ES2246502T3 - Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. - Google Patents
Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.Info
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Abstract
UN RATON TRANSGENICO QUE POSEE UN GENOMA QUE COMPRENDE UN TRANSGEN DEL MINILOCUS DE LA CADENA PESADA DE INMUNOGLOBULINA HUMANA, SIENDO CAPAZ EL TRANSGEN DE REORDENARSE Y ACTIVARSE EN EL RATON, DE MODO QUE SE PRODUCEN DOS O MAS ISOTIPOS DE CADENA PESADA HUMANA REORDENADOS.
Description
Animales no humanos transgénicos capaces de
producir anticuerpos heterólogos.
La invención se refiere a ratones transgénicos
capaces de producir anticuerpos heterólogos. También se describen en
este documento transgenes usados para producir tales animales
transgénicos, células B inmortalizadas capaces de producir
anticuerpos heterólogos, métodos y vectores para romper loci de
inmunoglobulinas endógenas, métodos para generar un repertorio de
segmentos génicos de región variable de inmunoglobulinas sintéticas
y métodos para inducir la producción de anticuerpos heterólogos.
Uno de los impedimentos principales con los que
se enfrenta el desarrollo de aplicaciones in vivo para
anticuerpos monoclonales en seres humanos es la inmunogenicidad
intrínseca de inmunoglobulinas no humanas. Los pacientes responden a
dosis terapéuticas de anticuerpos monoclonales de roedores
fabricando anticuerpos contra las secuencias de inmunoglobulina de
roedor. Estos anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA)
neutralizan los anticuerpos terapéuticos y pueden producir toxicidad
aguda. La respuesta de HAMA es menos dramática en pacientes
inmunodeficientes. Por lo tanto, la inmunogenicidad intrínseca no ha
impedido el uso de anticuerpos monoclonales de roedor para el
tratamiento del rechazo de injertos, lo cual implica la atenuación
temporal de la respuesta inmune del paciente. Los anticuerpos de
roedor también pueden ser útiles para tratar ciertos linfomas que
implican inmunodeficiencias. Sin embargo, incluso los pacientes
inmunodeficientes pueden crear una respuesta de HAMA que conduce a
una reducción de la seguridad y la eficacia.
La presente tecnología para generar anticuerpos
monoclonales implica la pre-exposición, o cebado, de
un animal (normalmente una rata o ratón) con un antígeno. Esta
pre-exposición conduce a la formación de células B
esplénicas que secretan moléculas de inmunoglobulina con alta
afinidad por el antígeno. Después se fusionan células de bazo de un
animal cebado con células de mieloma para formar células de
hibridoma inmortales, secretoras de anticuerpo. Se seleccionan
clones de hibridoma individuales para identificar las células que
producen inmunoglobulinas dirigidas contra un antígeno
particular.
Se ha propuesto la modificación por ingeniería
genética de genes de anticuerpo individuales. Se ha informado sobre
dos estrategias de ingeniería genética: anticuerpos quiméricos y
trasplante de regiones determinantes de complementariedad (CDR). La
estrategia más simple, los anticuerpos quiméricos, se aprovechan del
hecho de que las porciones variable y constante de una molécula de
anticuerpo están codificadas por exones distintos. Por medio de una
simple fusión de exones de las regiones variables de un gen de un
anticuerpo de ratón reorganizado con exones de una región constante
humana, se puede obtener un gen de anticuerpo híbrido (Morrison,
S.L., et al. (1984), Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
81, 6851-6855). El principal problema que
surge con esta estrategia es que aunque se elimina la región Fc de
ratón altamente inmunogénica, las secuencias Fab de ratón restantes
siguen siendo inmunogénicas (Bruggemann, et al. (1989), J.
Exp. Med., 170, 2153-2157). La estrategia
de transplante de CDR usa un modelo de ordenador para generar un
anticuerpo completamente artificial en el cual las únicas regiones
de ratón son las implicadas en la unión del antígeno (Riechmann, L.,
et al. (1988), Nature, 322,
323-327). Cada una de estas estrategias requiere la
caracterización previa de un anticuerpo monoclonal de roedor
dirigido contra el antígeno de interés, y ambas requieren la
generación de una línea celular transfectada estable que produzca
altos niveles del anticuerpo modificado por ingeniería genética.
Otra estrategia para la producción de anticuerpos
humanos es una propuesta que implica la construcción de bibliotecas
de expresión bacteriana que contienen secuencias de ADNc de
inmunoglobulinas (Orlandi, et al. (1989), Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 86, 3833-3837, y Huse,
et al. (1989), Science, 246,
1275-1281). Esta técnica supuestamente sólo se ha
usado para generar fragmentos de anticuerpo derivados de secuencias
de ADNc de ratón.
Varios experimentos han informado sobre el uso de
líneas celulares transfectadas para determinar las secuencias de ADN
específicas requeridas para el reorganización de genes de Ig
(revisado por Lewis y Gellert (1989), Cell, 59,
585-588). Estos informes han identificado secuencias
probables y han concluido que la accesibilidad de estas secuencias a
los enzimas recombinasas usados para la reorganización está modulada
por la trascripción (Yancopoulos y Alt (1985), Cell,
40, 271-281). Las secuencias para la unión
V(D)J, según se dice, constan de un heptámero casi
palindrómico altamente conservado y un nanómero rico en AT peor
conservado separados por un espaciador de 12 o 23 pares de bases
(pb) (Tonegawa (1983), Nature, 302,
575-581; Hesse, et al. (1989), Genes in
Dev., 3, 1053-1061). Según parece, sólo
tiene lugar una recombinación eficaz entre sitios que contienen las
secuencias señal de recombinación con regiones espaciadores de
diferente longitud.
También se ha informado sobre la producción de
ratones transgénicos que contienen diversas formas de genes de
inmunoglobulinas. Se han usado genes de cadena pesada o de cadena
ligera de inmunoglobulinas de ratón reorganizados para producir
ratones transgénicos. Estos transgenes, según parece, son capaces de
excluir el reorganización de genes de Ig endógena. Véase, por
ejemplo, Weaver et al. (1985), Cell, 42,
117-127; Iglesias, et al. (1987),
Nature, 330, 482-484; Storb et
al. (1985), Banbury Reports, 20,
197-207; Neuberger et al. (1989),
Nature, 338, 350-352 ; Hagman et
al. (1989), J. Exp. Med., 169,
1911-1929; y Storb (1989) en Immunoglobulin Genes,
Academic Press, T. Honjo, F.W. Alt y T.H. Rabbitts eds. páginas
303-326. Además, se han expresado genes de Ig humana
funcionalmente reorganizados que incluyen la región constante \mu
o \gammal en ratones transgénicos. Yamamura et al. (1986),
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83,
2152-2156; Nussenzweig, et al. (1987),
Science, 236, 816-819. En el caso del
gen de la cadena pesada reorganizado \mu, se ha informado sobre la
exclusión alélica de loci de genes de inmunoglobulinas
endógenas.
Sin embargo, no siempre se produce exclusión
alélica en todas las células B transgénicas. Véase, por ejemplo,
Rath, et al, (1989), J. Immunol., 143,
2074-2080 (construcción del gen \mu reorganizado);
Manz, et al. (1988), J. Exp. Med., 168,
1363-1381 (transgenes \mu que carecían de exones
transmembrana no previnieron el reorganización de los genes
endógenos); Ritchie, et al. (1984), Nature,
312, 517-520 y Storb, et al. (1986),
Immunol. Rev., 89, 85-102 (ratones transgénicos que
expresan el transgen \kappa reorganizado capaz de formar un
complejo de cadena pesada/ligera estable sólo reorganizan los genes
\kappa endógenos en células B que no pueden reorganizar
correctamente el gen de la cadena pesada endógena); y Manz, et
al. (1988), J. Exp. Med., 168,
1363-1381 (ratones transgénicos que contienen el gen
\kappa que codifica una cadena ligera incapaz de combinarse con
cadenas pesadas, muestran sólo un bajo nivel de exclusión alélica).
Véase también, Nussenzweig, et al. (1988), Nature,
336, 446-450); Durdik, et al. (1989),
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86,
2346-2350; y Shimizu, et al. (1989), Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 86, 8020-8023.
También se ha informado sobre una mutación
somática en una construcción del gen \kappa de ratón de 15 kb en
ratones transgénicos hiperinmunizados (O'Brien, et al.
(1987), Nature, 326, 405-409; Storb
(1989) en Immunoglobulin Genes, Academic Press, T. Honjo, F.W. Alt,
y T.H. Rabbitts, eds. páginas 303-326) y en la
porción variable del transgen de cadena pesada \mu (Durdik, et
al, (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86,
2346-2350).
El reorganización de genes de Ig, aunque se ha
estudiado en células de cultivo de tejidos, no se ha examinado de
forma extensa en ratones transgénicos. Sólo se han publicado un
puñado de informes que describen construcciones de ensayo de
reorganización introducidas en ratones [Buchini, et al.
(1987), Nature, 326, 409-411 (transgen
\gamma de pollo no reorganizado); Goodhart, et al. (1987),
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84,
4229-4233) (gen \kappa de ratón no reorganizado);
y Bruggemann, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 86, 6709-6713 (cadena pesada
ratón-humano híbrida)]. Sin embargo, los resultado
de estos experimentos han sido variables produciendo, en algunos
casos, reorganizaciones incompletas o mínimas del transgen.
En base a lo anterior, está claro que existe la
necesidad de anticuerpos monoclonales heterólogos, por ejemplo,
anticuerpos de origen humano, derivados de una especie distinta de
la humana. De esta manera, es un objeto de la presente invención
proporcionar una fuente de anticuerpos monoclonales que pueda usarse
desde un punto de vista terapéutico en la especie en particular para
la cual se han diseñado.
De acuerdo con el objeto anterior, se
proporcionan ratones transgénicos que son capaces de producir un
anticuerpo humano.
También pueden proporcionarse células B a partir
de estos ratones transgénicos que son capaces de expresar anticuerpo
heterólogos. Estas células B pueden inmortalizarse para proporcionar
una fuente de anticuerpo monoclonal específico para un antígeno
particular.
De acuerdo con lo anterior, pueden obtenerse
células de hibridoma que son capaces de producir estos anticuerpos
monoclonales heterólogos.
Los ratones transgénicos de la invención se
producen proporcionando transgenes de cadena pesada de
inmunoglobulina no reorganizados heterólogos.
Además, para producir los ratones transgénicos de
la invención pueden emplearse métodos para romper loci de
inmunoglobulina endógena en los ratones transgénicos.
La producción de anticuerpos heterólogos en los
ratones transgénicos mencionados anteriormente puede inducirse por
métodos descritos en este documento.
Pueden construirse uno o más transgenes adecuados
para la invención usando un repertorio de segmentos génicos de
región variable de inmunoglobulina generado de acuerdo con métodos
descritos en este documento.
De acuerdo con los objetos anteriores, la
invención proporciona un ratón transgénico que tiene un genoma que
incluye un transgen que comprende secuencias de ADN que codifican
las regiones variable humana (V), de diversidad (D), de unión (J) y
constante de una proteína Ig humana, estando dichas secuencias
unidas de forma operativa a secuencias reguladoras de la
transcripción y capaces de experimentar un reorganización génico
in vivo, cuando se integran en un animal transgénico no
humano, para producir un gen reorganizado que codifica un
polipéptido de cadena pesada humana, comprendiendo también dicha
construcción una región donadora de cambio \mu en posición 5' con
respecto a una región constante \mu y una región aceptora de
cambio \gamma humana entre la región constante \mu y una región
constante \gamma humana, estando dichas secuencias de cambio
unidas de forma operativa para efectuar el cambio in vivo y
para la producción de una cadena polipeptídica pesada \gamma
humana. En las células B del ratón transgénico se encuentran
transgenes de cadena pesada de inmunoglobulina heterólogos
reorganizados de forma funcional.
Pueden introducirse transgenes de inmunoglobulina
no reorganizados de cadena pesada y/o ligera heterólogos en un ratón
hospedador para producir un animal no humano transgénico que
contenga un gen de inmunoglobulina heterólogo de cadena pesada y
ligera o un animal intermedio que contenga uno o el otro transgen.
Cuando se incorporan dentro de la línea germinal de estos animales
intermedios, los cruces entre uno que contiene el transgen de cadena
pesada y otro que contiene el transgen de cadena ligera producen
animales no humanos transgénicos que contienen los dos transgenes de
inmunoglobulina heterólogos de cadena pesada y ligera.
Los transgenes de la invención incluyen un
transgen de cadena pesada que comprende ADN que codifica al menos un
segmento génico variable, un segmento génico de diversidad, un
segmento génico de unión y un segmento génico de región constante.
El transgen de cadena ligera de inmunoglobulina comprende ADN que
codifica al menos un segmento génico variable, un segmento génico de
unión y un segmento génico de región constante. Los segmentos
génicos que codifican la cadena ligera y los segmentos génicos de
cadena pesada son heterólogos al ratón transgénico, ya que proceden
de, o corresponden a un ADN que codifica segmentos génicos de cadena
pesada y ligera de inmunoglobulina humana (es decir, proceden de una
especie que no es el ratón transgénico). De acuerdo con la presente
invención, el transgen se construye de modo que los segmentos
génicos individuales no estén reorganizados, es decir, no estén
reorganizados para codificar una cadena pesada de inmunoglobulina
funcional. Estos transgenes no reorganizados permiten la
recombinación de los segmentos génicos (reorganización funcional) y
la mutación somática de las cadenas pesadas de inmunoglobulina
reorganizadas resultantes dentro del ratón transgénico cuando se
expone al antígeno.
En estas construcciones transgénicas, las
diferentes secuencias reguladoras, por ejemplo, secuencias
promotores, potenciadores, regiones de cambio de clase, señales de
recombinación y similares, comprenden secuencias correspondientes
derivadas del ADN humano heterólogo. De forma alternativa, estas
secuencias reguladoras pueden incorporarse en el transgen procedente
de la misma especie o de una especie relacionada con el ratón usado
en la invención. Por ejemplo, pueden combinarse segmentos génicos de
inmunoglobulina humana en un transgen con una secuencia potenciadora
de inmunoglobulina de roedor para uso en el ratón transgénico.
Los ratones transgénicos de acuerdo con la
invención pueden emplearse para obtener anticuerpos de alta afinidad
como se indica a continuación. El ratón transgénico que contiene
transgenes de cadena ligera y pesada de inmunoglobulina no
reorganizados en la línea germinal - que experimentan unión VDJ
durante la diferenciación de las células D - se pone en contacto con
un antígeno para inducir la producción de un anticuerpo heterólogo
en una célula B de repertorio secundario. Esta inducción causa
mutación somática en los transgenes de cadena pesada reorganizados
contenidos en las células B de repertorio primario para producir un
anticuerpo heterólogo que tiene alta afinidad y especificidad por el
antígeno.
Estas células B productoras de anticuerpo pueden
inmortalizarse por transformación con un virus o con un oncogen que
contenga una construcción de ADN, o de forma alternativa, pueden
inmortalizarse por fusión con una línea celular de mieloma para
forma hibridomas secretores de anticuerpo. En cualquier caso, pueden
seleccionarse clones que tengan suficiente afinidad y especificidad
por un antígeno particular para proporcionar una fuente de
anticuerpo monoclonal que tenga baja inmunogenicidad en la especie
de la que proceden los segmentos génicos de inmunoglobulina de los
transgenes (es decir, humanos).
En este documento se describen vectores y métodos
para romper los loci de inmunoglobulinas endógenas en el animal no
humano que se usará en la invención. Estos vectores y métodos
utilizan un transgen, preferiblemente un vector de selección
positiva-negativa, que se construye de modo que se
dirija a la rotura funcional de una clase de segmentos génicos que
codifican una cadena pesada de inmunoglobulina endógena para el
ratón usando en la invención. Estos segmentos génicos endógenos
incluyen segmentos génicos de la región de diversidad, de la región
de unión y de la región constante. El vector de selección
positiva-negativa se pone en contacto con al menos
una célula madre embrionaria del ratón, después de lo cual pueden
seleccionarse células en las que se haya integrado el vector de
selección positiva-negativa en el genoma del ratón
por medio de recombinación homóloga. Después del trasplante, el
ratón transgénico resultante es substancialmente incapaz de dar
origen a una respuesta inmune mediada por inmunoglobulina como
resultado de la integración homóloga del vector. Estos animales no
humanos con inmunodeficiencia posteriormente pueden usarse para
estudios de deficiencias inmunes o pueden usarse como los receptores
de transgenes de cadena ligera y pesada de inmunoglobulinas
heterólogas.
También se describen métodos para generar un
repertorio de segmentos génicos de región variable sintética que se
usarán en los transgenes adecuados para uso en la invención. El
método comprende generar una población de ADN de segmentos V de
inmunoglobulina, donde cada uno de los ADN de los segmentos V
codifica un segmento V de inmunoglobulina y contiene en cada extremo
un sitio de reconocimiento de escisión de una endonucleasa de
restricción. La población de los ADN de segmentos V de
inmunoglobulina posteriormente se concatena para formar un
repertorio de segmentos V de inmunoglobulina sintética.
Los ratones transgénicos adicionalmente pueden
contener transgenes de cadena ligera de inmunoglobulina heterólogos
reorganizados de forma funcional en la línea germinal del animal
transgénico. Estos animales contienen células B de repertorio
primario que expresan estos transgenes de cadena ligera
reorganizados. Estas células B son capaces de experimentar mutación
somática cuando entran en contacto con un antígeno para formar un
anticuerpo heterólogo con alta afinidad y especificidad por el
antígeno.
De esta manera, la invención también incluye
ratones transgénicos que contienen células de la línea germinal con
transgenes de cadena pesada y ligera, donde el transgen reorganizado
es un transgen de cadena ligera de inmunoglobulina y el transgen no
reorganizado es un transgen de cadena pesada de inmunoglobulina.
Pueden emplearse métodos para producir
anticuerpos heterólogos en un ratón transgénico que contenga células
B de repertorio primario con transgenes de cadenas pesada y ligera
de inmunoglobulinas heterólogos reorganizados. Estos ratones
transgénicos puede obtenerse a partir de cualquier ratón transgénico
mencionado anteriormente. De esta manera, los ratones transgénicos
que contienen transgenes de cadena pesada y ligera no reorganizados,
y los ratones transgénicos que contienen transgenes de cadena ligera
reorganizados y transgenes de cadena pesada no reorganizados en la
línea germinal del animal, contienen, cada uno, células B de
repertorio primario que tienen transgenes de cadena pesada y ligera
de inmunoglobulina heterólogos. Puede producirse un primer
anticuerpo heterólogo deseado que sea capaz de unirse a un primer
antígeno. Se sabe que los transgenes de las cadenas pesada y ligera
de inmunoglobulina reorganizados en las células B de repertorio
primario de estos animales producen anticuerpos de repertorio
primario que tienen suficiente afinidad por un segundo antígeno
conocido. En este método, el ratón transgénico puede entrar en
contacto, de forma secuencial o simultánea, con el primer y el
segundo antígeno para inducir la producción del primer anticuerpo
heterólogo por mutación somática de los transgenes reorganizados.
Las células B de repertorio secundario producidas de esta manera se
manipulan después como se ha descrito previamente para inmortalizar
la producción del anticuerpo monoclonal deseado capaz de unirse al
primer antígeno.
Para generar el ratón transgénico de acuerdo con
la presente invención pueden emplearse plásmidos. Estos plásmidos
son útiles para clonar fragmentos de ADN grandes (por ejemplo,
fragmentos genómicos de inmunoglobulinas), y tienen un origen de
replicación (ORI), una región de control de copias (por ejemplo,
ROP, o la región de control de copias de pACYC177, u otros conocidos
por los especialistas en la técnica), y un sitio de clonación. Los
plásmidos también incluyen un terminador de la transcripción (por
ejemplo, trpR u otros conocidos por los especialistas en la
técnica) cadena abajo de los promotores derivados del plásmido
endógenos tales como el gen de resistencia a la ampicilina
(amp^{R}). El terminador de la trascripción se localiza
cadena arriba del sitio de clonación, de manera que los transcritos
que se originan en el motor terminan cadena arriba del sitio de
clonación. Preferiblemente, el sitio de clonación está flanqueado
por sitios de restricción poco frecuentes, que son sitios
constituidos por 7, 8 o más nucleótidos, en lugar de los 6 o menos
nucleótidos que forman los sitios de restricción más comunes; por
ejemplo, Not I, Sfi I y Pac I. Los sitios de restricción poco
comunes también incluyen sitios que contienen secuencias de
nucleótidos que aparecen con poca frecuencia en las secuencias de
ADN de origen natural; es decir, con una frecuencia menor de
aproximadamente una vez cada 8.000- 10.000 nucleótidos.
La figura 1 representa las regiones determinantes
de complementariedad CDR1, CDR2 y CDR3 y las regiones estructurales
FR1, FR2, FR3 y FR4 en el ADN genómico no reorganizado y en el ARN
mensajero expresado a partir de un gen de cadena pesada de
inmunoglobulina reorganizado.
La figura 2 representa el locus de la cadena
\lambda humana.
La figura 3 representa el locus de la cadena
\kappa humana.
La figura 4 representa el locus de la cadena
pesada humana.
Las figuras 5 y 6 representan la estrategia para
la generación de un repertorio de segmentos V sintéticos.
La figura 7 representa la estrategia de rotura
funcional de loci de inmunoglobulina endógenos.
La figura 8 representa la respuesta secundaria
mediada por células T que conduce a la maduración de las células
B.
La figura 9 representa la mutación somática y la
expansión clonal de células B en respuesta a dos antígenos
diferentes.
La figura 10 representa una construcción
transgénica que contiene un gen de IgM reorganizado ligado a un
fragmento de 25 kb que contiene las regiones constantes \gamma3 y
\gamma1 humana seguidas de un fragmento de 700 pb que contiene la
secuencia potenciadora 3' de la cadena de rata.
La figura 11 es un mapa de restricción del locus
de la cadena \kappa humana que representa los fragmentos a usar
para formar un transgen de cadena ligera por medio de recombinación
homóloga in vivo.
La figura 12 representa la construcción de
pGP1.
La figura 13 representa la construcción del
polienlazador contenido en pGP1.
La figura 14 representa los fragmentos usados
para construir un transgen de cadena pesada humana de la
invención.
La figura 15 representa la construcción de pHIG1
y pCON1.
La figura 16 representa los fragmentos C\gamma1
humanos que se insertan en pRE3 (potenciador 3' de rata) para formar
pREG2.
La figura 17 representa la construcción de pHIG3'
y PCON.
La figura 18 representa el fragmento que contiene
los segmentos de la región D humana usado en la construcción de los
transgenes de la invención.
La figura 19 representa la construcción de pHIG2
(plásmido que contiene el segmento D).
La figura 20 representa los fragmentos que cubren
los segmentos génicos humano J\kappa y humano C\kappa usados en
la construcción de un transgen de la invención.
La figura 21 representa la estructura de
pE\mu.
La figura 22 representa la construcción de
pKapH.
Las figuras 23A a 23D representan la construcción
de un vector de selección positiva-negativo para la
rotura funcional del locus de cadena pesada de inmunoglobulina
endógeno de ratón.
Las figuras 24A a 24C representan la construcción
de un vector de selección positiva-negativa para la
rotura funcional de loci de cadena ligera de inmunoglobulina
endógena en ratón.
Las figuras 25a a e representan la estructura de
un vector dirigido hacia la cadena ligera kappa.
Las figuras 26a a f representan la estructura de
un vector dirigido a la cadena pesada de ratón.
La figura 27 representa el mapa del vector
pGPE.
La figura 28 representa la estructura del vector
pJM2.
La figura 29 representa la estructura del vector
pCOR1.
La figura 31 representa la estructura de
p\gammae2.
La figura 32 representa la estructura de
pVGE1.
La figura 33 representa los resultados del ensayo
de expresión de Ig humana en un ratón transgénico pHC1.
La figura 34 representa la estructura de
pJCK1.
La figura 35 representa la construcción de una
región variable de cadena pesada sintética.
La tabla 1 representa la secuencia del vector
pGPe.
La tabla 2 representa la secuencia del gen
V_{H}49.8.
El diseño de un ratón transgénico que responda a
la estimulación por antígenos extraños con un repertorio de
anticuerpos humanos heterólogos, requiere que los transgenes de
inmunoglobulina heterólogos contenidos en el animal transgénico
funcionen correctamente a lo largo de la vía del desarrollo de
células B. Como consecuencia, los transgenes se construyen de manera
que produzcan uno o todos los puntos siguientes: (1) alto nivel de
expresión y específica del tipo celular, (2) reorganización génica
funcional, (3) activación y respuesta a la exclusión alélica, (4)
expresión de un repertorio primario suficiente, (5) transducción de
señales, (6) cambio de clase, (7) hipermutación somática, y (8)
dominio del locus del anticuerpo transgénico durante la respuesta
inmune.
Como será evidente a partir de la siguiente
descripción, no es necesario cumplir todos los criterios anteriores.
Por ejemplo, en los ratones transgénicos en los que los loci de
inmunoglobulina endógena se rompen de forma funcional, el transgen
no necesita activar la exclusión alélica. Además, cuando el transgen
comprende un gen de cadena ligera de inmunoglobulina reorganizado de
manera funcional, el segundo criterio del reorganización génica
funcional es innecesario para ese transgen de cadena ligera que ya
está reorganizado. Como antecedentes sobre inmunología molecular,
véase, Fundamental Immunology, 2ª edición (1989), Paul
William E., ed. Raven. Press, N.Y.
Las inmunoglobulinas, también conocidas como
anticuerpos, son un grupo de glicoproteínas presentes en el suero y
en los fluidos tisulares de todos los mamíferos. Se producen en
grandes cantidades por células plasmáticas (también denominadas en
este documento "células B de repertorio secundario") que se
desarrollan a partir de linfocitos B precursores (denominados en
este documento "células B de repertorio primario"). Estas
células B de repertorio primario llevan unida a su membrana una
inmunoglobulina que es similar a la producida por las células B de
repertorio secundario completamente diferenciadas. Se requiere el
contacto entre las células B de repertorio primario y un antígeno
extraño para la inducción de la formación de anticuerpos.
La estructura básica de todas las
inmunoglobulinas se basa en una unidad que consta de dos cadenas
polipeptídicas ligeras idénticas y dos cadenas polipeptídicas
pesadas idénticas unidas a través de puentes disulfuro. Cada cadena
ligera comprende dos regiones conocidas como la región variable de
la cadena ligera y la región constante de la cadena ligera. De forma
similar, la cadena pesada de la inmunoglobulina comprende dos
regiones denominadas región variable de la cadena pesada y región
constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena
pesada o ligera está codificada por secuencias genómicas denominadas
segmentos génicos de región constante de cadena pesada o ligera. El
uso de un segmento génico de cadena pesada particular define la
clase de inmunoglobulina. Por ejemplo, en humanos, los segmentos
génicos de la región constante \mu definen la clase IgM de
anticuerpos, mientras que el uso de un segmento génico de la región
constante \gamma, \gamma2, \gamma3 o \gamma4 define las
clases IgG de anticuerpos así como las subclases de IgG desde la
IgG1 a la IgG4.
Las regiones variables de las cadenas pesada y
ligera de las inmunoglobulinas conjuntamente contienen el dominio de
unión al antígeno del anticuerpo. Debido a la necesidad de
diversidad en esta región del anticuerpo para permitir la unión a
una amplia serie de antígenos, el ADN que codifica la región
variable del repertorio primario o inicial comprende varios
segmentos de ADN diferentes derivados de familias de segmentos
génicos de región variable específicos. En el caso de la región
variable de la cadena ligera, estas familias comprenden segmentos
génicos variables (V) y segmentos génicos de unión (J). De esta
manera, la región variable inicial de la cadena ligera está
codificada por un segmento génico V y un segmento génico J, estando
seleccionado cada uno entre la familia de segmentos génicos V y J
contenidos en el ADN genómico del organismo. En el caso de la región
variable de la cadena ligera, el ADN que codifica la región variable
del repertorio inicial o primario de la cadena pesada comprende un
segmento génico V de cadena pesada, un segmento génico de diversidad
de la cadena pesada (D) y un segmento génico J, estando seleccionado
cada uno entre las familias de segmentos génicos de inmunoglobulinas
V, D y J apropiados en el ADN genómico.
El proceso para la generación del ADN que
codifica los genes de las cadenas pesada y ligera de las
inmunoglobulinas tiene lugar principalmente durante el desarrollo de
las células B. Antes de la unión de los diversos segmentos génicos
de las inmunoglobulinas, los segmentos génicos V, D, J y constante
(C) se encuentran, en la mayor parte de los casos, en grupos de
segmentos génicos V, D, J y C en los precursores de células B de
repertorio primario. Generalmente, todos los segmentos génicos de
una cadena pesada o ligera están localizados relativamente próximos
en un único cromosoma. Este ADN genómico antes de la recombinación
de los diversos segmentos génicos de inmunoglobulinas se denomina en
este documento ADN genómico "no reorganizado". Durante la
diferenciación de las células B, se recombina uno de cada uno de los
miembros de la familia apropiada de los segmentos génicos V, D, J (o
sólo V y J en el caso de los genes de cadena ligera) para formar
genes de inmunoglobulina de cadena pesada y ligera reorganizados de
forma funcional. Esta reorganización funcional es de los segmentos
de región variable para formar ADN que codifica una región variable
funcional. Este proceso de reorganización de segmentos génicos
parece ser secuencial. Primero se realiza la unión entre D y J de
cadena pesada, seguido de uniones de V a DJ de cadena pesada y de
uniones de V a J de cadena ligera. El ADN que codifica esta forma
inicial de una región variable funcional en una cadena ligera y/o
pesada se denomina "ADN reorganizado funcionalmente" o "ADN
reorganizado". En el caso de la cadena pesada, este ADN se
denomina "ADN de cadena pesada reorganizado" y en el caso de la
cadena ligera, este ADN se denomina "ADN de cadena ligera
reorganizado". Se usa una terminología similar para describir las
reorganizaciones funcionales de los transgenes de la invención.
La recombinación de segmentos génicos de la
región variable para formar regiones variables de las cadenas pesada
y ligera funcionales está mediada por secuencias señal de
recombinación (RSS) que flanquean a segmentos V, D y J competentes
desde un punto de vista recombinatorio. Las RSS necesarias y
suficientes para dirigir la recombinación comprenden un heptámero
simétrico en díadas, un nonámero rico en AT y una región espaciadora
intermedia de 12 o 23 pares de bases. Estas señales están
conservadas entre los diferentes loci y especies que realizan
recombinación D-J (o V-J) y son
funcionalmente intercambiables. Véase Oettinger, et al.
(1990), Science, 248, 1517-1523 y
referencias citadas en dicho texto. El heptámero comprende la
secuencia CACAGTG o su análogo seguida de un espaciador de secuencia
no conservada y después de un nonámero que tiene la secuencia
ACAAAAACC o su análogo. Estas secuencias se encuentran en el
segmento génico J o en el lado cadena abajo de cada segmento génico
V y D. De nuevo, inmediatamente antes de los segmentos D y J de la
línea germinal hay dos secuencias señal de recombinación, primero el
nonámero y después otra vez el heptámero separado de nuevo por una
secuencia no conservada. Las secuencias heptamérica y nonamérica que
siguen a un segmento V_{J},V_{H} o D son complementarias a las
que preceden a los segmentos J_{L}, D o J_{H} con los que se van
a recombinar. Los espaciadores entre las secuencias heptamérica y
nonamérica tienen una longitud de doce pares de bases o tienen una
longitud comprendida entre 22 y 24 pares de bases.
Además de la reorganización de los segmentos V, D
y J, se genera una diversidad adicional en el repertorio primario de
cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina por medio de una
recombinación variable entre los segmentos V y J en la cadena ligera
y entre los segmentos D y J de la cadena pesada. Esta recombinación
variable se genera por una variación en el lugar exacto en el cual
se unen dichos segmentos. Esta variación en la cadena ligera ocurre
típicamente en el último codón del segmento génico V y en el primer
codón del segmento J. Se produce una imprecisión similar en la unión
en el cromosoma de la cadena pesada entre los segmentos D y J_{H}
y puede tener una extensión de hasta 10 nucleótidos. Además, pueden
insertarse varios nucleótidos entre los segmentos génicos D y
J_{H} y entes los segmentos génicos V_{H} y D que no estén
codificados por el ADN genómico. La adición de estos nucleótidos es
conocida como diversidad de la región N.
Tras la reorganización de VJ y/o VDJ, la
transcripción de la región variable reorganizada y uno o más
segmentos génicos de la región constante localizados cadena abajo de
la región variable reorganizada produce un transcrito de ARN
primario que después del ayuste de ARN apropiado tiene como
resultado un ARNm que codifica una cadena ligera o pesada de
inmunoglobulina de longitud completa. Estas cadenas pesada y ligera
incluyen una secuencia señal líder para que tenga lugar la secreción
y/o inserción de la inmunoglobulina en la región de transmembrana de
la célula B. El ADN que codifica esta secuencia señal está contenido
en el primer exón del segmento V usado para formar la región
variable de la cadena pesada o ligera de la inmunoglobulina. En el
ARNm también están presentes secuencias reguladoras apropiadas para
controlar la traducción del ARNm para producir los polipéptidos de
cadena pesada y ligera de inmunoglobulina codificados que, tras la
asociación apropiada entre sí, formarán una molécula de
anticuerpo.
El efecto neto de estas reorganizaciones en los
segmentos génicos de región variable y la recombinación variable que
puede tener lugar durante esta unión es la producción de un
repertorio de anticuerpos primarios. Generalmente, cada célula B que
se ha diferenciado hasta este estado produce un sólo anticuerpo de
repertorio primario. Durante este proceso de diferenciación, tienen
lugar sucesos celulares que suprimen la reorganización funcional de
los segmentos génicos que no están contenidos en los genes de Ig
reorganizados de forma funcional. El proceso por el cual las células
B diploides mantienen esta mono-especificidad se
denomina exclusión alélica.
Inmediatamente están disponibles clones de
células B que expresan inmunoglobulinas procedentes del conjunto de
secuencias que comprenden el repertorio primario para responder a
antígenos extraños. Debido a la diversidad limitada generada por la
unión simple VJ y VDJ, los anticuerpos producidos por la denominada
respuesta primaria tienen una afinidad relativamente baja. Dos tipos
diferentes de células B constituyen esta repuesta inicial: los
precursores de las células formadoras de anticuerpos primarios y los
precursores del células B de repertorio secundario (Linton, et
al. (1989), Cell, 59, 1049-1059).
El primer tipo de células B madura produciendo células plasmáticas
secretoras de IgM en respuesta a ciertos antígenos. Las otras
células B responden a la exposición inicial al antígeno entrando en
una vía de maduración dependiente de células T. Es durante esta
maduración de las células B dependiente de células T cuando se
genera un segundo nivel de diversidad por un proceso denominado
mutación somática (también denominado algunas veces hipermutación).
Estas células B de repertorio primario usan las moléculas de
inmunoglobulina presentes en sus superficies para unir e
internalizar el antígeno extraño. Si el antígeno extraño es una
proteína o esta unido físicamente a otro antígeno proteico, ese
antígeno proteico se procesa y se presenta en la superficie celular
por una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) a
una célula T auxiliar que, a su vez, induce la maduración de las
células B. Lanzavecchia (1985), Nature, 314, 537. Esta
maduración general de la célula B se conoce como la respuesta
secundaria.
Durante la maduración dependiente de células T de
clones de células B estimulados por antígeno, la estructura de la
molécula de anticuerpo en la superficie celular cambia de dos
maneras: la región constante cambia a un subtipo no IgM y la
secuencia de la región variable se modifica por substituciones
múltiples de un solo aminoácido para producir una molécula de
anticuerpo de mayor afinidad. Es este proceso de mutación somática,
seguido de la selección de clones de mayor afinidad, el que genera
inmunoglobulinas altamente específicas y que se unen fuertemente
caracterizadas por la respuesta inmune mediada por Ig.
Como se ha indicado previamente, cada región
variable de una cadena pesada o ligera de Ig contiene un dominio de
unión al antígeno. Se ha determinado por secuenciación de
aminoácidos y de ácidos nucleicos que la mutación somática durante
la respuesta secundaria tiene lugar a través de la región V,
incluyendo las 3 regiones determinantes de complementariedad (CDR1,
CDR2 y CDR3) también denominadas regiones hipervariables 1, 2 y 3.
La CDR1 y CDR2 están localizadas dentro del segmento génico
variable, mientras que la CDR3 es en gran parte el resultado de la
recombinación entre segmentos génicos V y J o segmentos génicos V, D
y J. Las porciones de la región variable que no constan de CDR1, 2 o
3 normalmente se denominan regiones estructurales designadas FR1,
FR2, FR3 y FR4. Véase la figura 1. Durante la hipermutación, el ADN
reorganizado muta para dar origen a nuevos clones con moléculas de
Ig alteradas. Los clones con mayores afinidades por el antígeno
extraño se expanden selectivamente por células T auxiliares, dando
lugar a la maduración de afinidad del anticuerpo expresado. La
selección clonal típicamente tiene como resultado la expresión de
clones que contienen la nueva mutación en las regiones CDR1, 2 y/o
3. Sin embargo, también pueden ocurrir mutaciones fuera de estas
regiones que influyen sobre la especificidad y la afinidad del
dominio de unión al antígeno.
Pueden producirse ratones transgénicos de la
invención introduciendo al menos uno de los transgenes de
inmunoglobulina descritos más adelante en este documento en un
cigoto o en un embrión en sus primeras fases de desarrollo de un
ratón. Los ratones que se usan en la invención son capaces de
reorganizar segmentos génicos de inmunoglobulinas para producir una
respuesta primaria de anticuerpos que, además, son capaces de
producir una respuesta secundaria por medio de mutación somática de
estos genes de Ig reorganizados. Los ratones son particularmente
útiles ya que su sistema inmune se ha estudiado mucho, incluyendo la
organización genómica de los loci de las cadenas pesadas y ligeras
de las inmunoglobulinas de ratón. Véase, por ejemplo, Immunoglobulin
Genes, Academic Press, T. Honjo, F.W. Alt y T. H. Rabbitts, eds.
(1989).
Como se usa en este documento, el término
"anticuerpo" se refiere a una glicoproteína que comprende al
menos dos cadenas polipeptídicas ligeras idénticas y dos cadenas
polipeptídicas pesadas idénticas unidas por medio de puentes
disulfuro. Cada una de las cadenas polipeptídicas pesadas y ligeras
contiene una región variable (generalmente la porción amino terminal
de la cadena polipeptídica) que contiene un dominio de unión que
interacciona con el antígeno. Cada una de las cadenas polipeptídicas
pesadas o ligeras también comprende una región constante de las
cadenas polipeptídicas (generalmente la porción carboxilo terminal)
de la que algunas secuencias median la unión de la inmunoglobulina a
tejidos del hospedador incluyendo diversas células del sistema
inmune, algunas células fagocíticas y el primer componente (C1q) del
sistema clásico del complemento.
Como se usa en este documento, un "anticuerpo
heterólogo" se define en relación al organismo transgénico no
humano productor de dicho anticuerpo. Se define como un anticuerpo
que tiene una secuencia de aminoácidos o una secuencia de ADN
codificante correspondiente a la encontrada en un organismo que no
es el animal transgénico no humano. De esta forma, antes de la
reorganización de un transgen que contiene diversos segmentos
génicos de cadena pesada o ligera, estos segmentos génicos pueden
identificarse fácilmente, por ejemplo, por hibridación o
secuenciación de ADN, como procedentes de una especie de organismo
diferente de la del animal transgénico. Por ejemplo, de acuerdo con
la presente invención, se usan diversos segmentos génicos del genoma
humano en transgenes de cadena pesada en una forma no reorganizada.
Estos transgenes se introducen en ratones. Los segmentos génicos no
reorganizados del transgen de cadena pesada tienen secuencias de ADN
únicas para la especie humana que son distinguibles de los segmentos
génicos de inmunoglobulina endógena en el genoma del ratón. Pueden
detectarse fácilmente en su forma no reorganizada en la línea
germinal y en células somáticas que no son células B y en su forma
reorganizada en las células B.
Ciertos segmentos específicos de transgenes de
cadena ligera de inmunoglobulina reorganizados correspondientes a
segmentos VJ reorganizados de manera funcional, contienen secuencias
de ADN de inmunoglobulinas que son también fácilmente distinguibles
de los segmentos génicos de inmunoglobulinas endógenas de ratón.
Estas diferencias en la secuencia de ADN también
se reflejan en la secuencia de aminoácidos codificada por dichos
transgenes de inmunoglobulina humana en comparación con los
codificados por células B de ratón. De esta manera, pueden
detectarse secuencias de aminoácidos de inmunoglobulina humana en
los animales transgénicos no humanos de la invención con anticuerpos
específicos para epítopos de inmunoglobulina codificados por
segmentos génicos de inmunoglobulina humana.
Las células B transgénicas que contienen
transgenes no reorganizados de origen humano recombinan de forma
funcional los segmentos génicos apropiados para formar regiones
variables de las cadenas ligeras y pesadas reorganizadas de forma
funcional. Debe entenderse que la mayor parte del ADN de estos
transgenes reorganizados no corresponderá exactamente con la
secuencia de ADN de los segmentos génicos a partir de los que se
obtuvieron estos transgenes reorganizados. Esto se debe
principalmente a las variaciones introducidas durante la
recombinación variable y debido a las mutaciones introducidas por
hipermutación durante la respuesta secundaria. Independientemente de
estas modificaciones en la secuencia de ADN (así como en la de
aminoácidos), será fácilmente evidente que el anticuerpo codificado
por estos transgenes reorganizados tiene una secuencia de ADN y/o de
aminoácidos que es heteróloga a la que se encuentra normalmente en
el ratón usado para la práctica de la invención.
La expresión "identidad substancial", cuando
se refiere a polipéptidos, indica que el polipéptido o la proteína
en cuestión muestra al menos una identidad de aproximadamente el 30%
con una proteína entera de origen natural o una porción de la misma,
normalmente una identidad de al menos aproximadamente el 70%, y
preferiblemente una identidad de al menos aproximadamente el 95%.
Como se usa en este documento, las expresiones "aislado",
"substancialmente puro" y "substancialmente homogéneo" se
usan de forma intercambiable en este documento y describen una
proteína polipeptídica que se ha separado de componentes que la
acompañan de forma natural. Típicamente, una proteína monomérica es
substancialmente pura cuando al menos aproximadamente del 60 al 75%
de una muestra presenta un solo esqueleto polipeptídico. Pequeñas
variantes o modificaciones químicas típicamente comparten la misma
secuencia polipeptídica. Una proteína substancialmente pura
constituirá típicamente más de aproximadamente un
85-90% de una muestra de proteína, más habitualmente
aproximadamente un 95% y preferiblemente tendrá una pureza mayor de
aproximadamente el 99%. La pureza u homogeneidad de la proteína
puede indicarse de varias maneras bien conocidas en la técnica,
tales como electroforesis en gel de poliacrilamida de una muestra de
proteína, seguido de visualización de una única banda polipeptídica
en un gel de poliacrilamida después de la tinción. Para ciertos
fines, será necesaria una alta resolución y se utilizará HPLC o un
medio similar de purificación. Un polipéptido carece
substancialmente de componentes que se asocian con él naturalmente
cuando está separado de los contaminantes nativos que lo acompañan
en su estado natural. De esta manera, un polipéptido que se
sintetiza en un sistema celular diferente de la célula de la que
procede de manera natural carecerá substancialmente de los
componentes con los que está asociado de forma natural.
Según se usa en este documento, un "transgen de
cadena pesada de inmunoglobulina no reorganizado" comprende ADN
que codifica al menos un segmento génico variable, un segmento
génico de diversidad, un segmento génico de unión y un segmento
génico de región constante. Cada uno de los segmentos génicos de
dicho transgen de cadena pesada derivan de, o tiene una secuencia
que corresponde al ADN que codifica segmentos génicos de cadena
pesada de inmunoglobulina de una especie que no es el animal no
humano en el que se introduce dicho transgen. De forma similar, como
se usa en este documento, un "transgen de cadena ligera de
inmunoglobulina no reorganizado" comprende ADN que codifica al
menos un segmento génico variable, un segmento génico de unión y al
menos un segmento génico de región constante en el que cada segmento
génico de dicho transgen de cadena ligera deriva de, o tiene una
secuencia correspondiente al ADN que codifica segmentos génicos de
cadena ligera de inmunoglobulina de una especie que no es el animal
no humano en el que se introduce dicho transgen de cadena
ligera.
Estos transgenes de cadena pesada y ligera en
este aspecto de la invención contienen los segmentos génicos
identificados anteriormente en una forma no reorganizada. De esta
manera, entre los segmentos V, D y J en el transgen de cadena pesada
y entre los segmentos V y J del transgen de cadena ligera se
encuentran interpuestas secuencias señal de recombinación (RSS)
apropiadas. Además, estos transgenes también incluyen señales de
ayuste de ARN apropiadas para unir un segmento génico de región
constante a la región variable reorganizada VJ o VDJ.
En la medida en que el transgen de cadena pesada
contiene más de un segmento génico de región C, por ejemplo C\mu y
C\gammal procedente del genoma humano, como se explica más
adelante, se incorporan "regiones de cambio" cadena arriba de
cada uno de los segmentos génicos de región constante y cadena abajo
de los segmentos génicos de región variable para permitir la
recombinación entre estas regiones constantes para permitir un
cambio de clase de inmunoglobulina, por ejemplo, de IgM a IgG. Estos
transgenes de cadena pesada y ligera de inmunoglobulina también
contienen secuencias de control de la transcripción que incluyen
regiones promotoras situadas cadena arriba de los segmentos génicos
de región variable que contienen motivos OCTA y TATA.
Además de promotores, se usan otras secuencias
reguladoras con función principalmente en las células de la línea B.
De esta manera, por ejemplo, se usa una secuencia potenciadora de
cadena ligera situada preferiblemente entre los segmentos génicos J
y de región constante en el transgen de cadena ligera para potenciar
la expresión del transgen, facilitando de esta manera la exclusión
alélica. En el caso del transgen de cadena pesada, también se
emplean potenciadores reguladores.
Aunque las secuencias de control reguladoras
promotoras y potenciadoras anteriores se han descrito de forma
genérica, estas secuencias reguladoras pueden ser heterólogas al
ratón procediendo del ADN genómico humano del cual se obtienen los
segmentos génicos de inmunoglobulina del transgen heterólogo. De
forma alternativa, estos segmentos génicos reguladores proceden de
las secuencias reguladoras correspondientes del genoma de ratón que
contiene el transgen de cadena pesada y ligera. Estas secuencias
reguladoras se usan para maximizar la transcripción y la traducción
del transgen para inducir la extrusión alélica y para proporcionar
niveles relativamente altos de expresión transgénica.
De acuerdo con la invención, cada uno de los
segmentos génicos de inmunoglobulina contenidos en los transgenes de
Ig de cadena pesada procede de, o tiene secuencias correspondientes
al ADN genómico, ADNc o porciones del mismo de un ser humano. De
esta manera, estos segmentos génicos son heterólogos al ratón en el
cual se va a introducir el transgen. Como consecuencia, cuando estos
segmentos génicos se reorganizan funcionalmente e hipermutan en el
ratón transgénico, el anticuerpo heterólogo codificado por estos
transgenes pesados tendrá una secuencia de aminoácidos y una
estructura secundaria y terciaria general que proporciona una
utilidad específica contra un antígeno deseado cuando se usa
terapéuticamente en seres humanos. Además, estos anticuerpos
muestran una inmunogenicidad substancialmente reducida en
comparación con anticuerpos que son "extraños" para el "ser
humano".
Los ratones transgénicos que llevan estos
transgenes de cadena pesada y ligera son capaces de organizar una
respuesta inmune mediada por Ig contra un antígeno específico
administrado al animal. Dentro del ratón se producen células B que
son capaces de producir anticuerpos humanos heterólogos. Tras la
inmortalización, y la selección de un anticuerpo monoclonal
apropiado (Mab), por ejemplo, un hibridoma, se proporciona una
fuente de anticuerpo monoclonal humano terapéutico. Estos Mab
humanos tienen una inmunogenicidad reducida significativamente
cuando se administran terapéuticamente a seres humanos.
Los ejemplos de antígenos que pueden usarse para
generar anticuerpos heterólogos en los animales transgénicos de la
invención que contienen transgenes de inmunoglobulina humana
incluyen antígenos bacterianos, antígenos virales y antígenos
tumorales, así como antígenos humanos de células B y T particulares
asociados con el rechazo de injertos o autoinmunidad.
El uso de regiones constantes \mu o \delta se
determina principalmente por un ayuste alternativo, permitiendo que
se coexpresen IgM e IgD en una sola célula. Los otros isotipos de
cadena pesada (\gamma, \alpha y \varepsilon) sólo se expresan
de forma nativa tras un suceso de reorganización génica que elimina
los exones C\mu y C\delta. Este proceso de reorganización
génica, denominado cambio de clase, se produce por recombinación
entre los denominados segmentos de cambio localizados inmediatamente
cadena arriba de cada gen de cadena pesada (excepto \delta). Los
segmentos de cambio individuales tienen una longitud comprendida
entre 2 y 10 kb, y consisten principalmente en secuencias repetidas
cortas. El punto exacto de recombinación es diferente para cada
suceso individual de cambio de clase.
La capacidad de una construcción transgénica para
cambiar isotipos durante la maduración de las células B no se ha
ensayado directamente en ratones transgénicos; sin embargo, los
transgenes deberían realizar esta función. Durdik et al.
(1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86,
2346-2350) microinyectaron una construcción génica
de cadena pesada \mu de ratón reorganizada y descubrieron que en
cuatro líneas de ratón independientes, una alta proporción de las
células B transgénicas expresaban la región variable codificada por
el transgen asociada con IgG en lugar de con IgM. De esta manera,
parece ser que el cambio de isotipo se ha producido entre el
transgen y la región constante \delta endógena presente en otro
cromosoma.
Según se usa en este documento, por lo tanto, la
expresión secuencia de cambio se refiere a las secuencias de ADN
responsables de la recombinación de cambio. Una secuencia
"donadora de cambio", típicamente una región de cambio \mu,
estará en posición 5' (es decir, cadena arriba) de la región de la
construcción a eliminar durante la recombinación de cambio. La
región "aceptora de cambio" estará entre la región de la
construcción que se elimina y la región constante de reemplazo (por
ejemplo, \mu, \varepsilon, etc.). Como no hay un sitio
específico donde tenga lugar siempre la recombinación, la secuencia
génica final típicamente no será predecible a partir de la
construcción.
La región de cambio (S) del gen \mu, S, se
localiza aproximadamente de 1 a 2 kb en posición 5' con respecto a
la secuencia codificante y está compuesta de numerosas repeticiones
en tándem de secuencias de la forma (GAGCT)_{n} (GGGGT),
donde n normalmente es de 2 a 5, pero puede variar hasta 17.
(Véase T. Nikaido, et al. (1981): Nature,
292: 845-848).
Se han encontrado secuencias de cambio similares
repetidas internamente que abarcan varios kilobases en posición 5'
de los otros genes C_{H}. La región S_{\alpha} se secuenciado y
se ha descubierto que consta de unidades de homología de 80 pb
repetidas en tándem, mientras que S_{\gamma2a}, S_{\gamma2b} y
S_{\gamma3} contienen unidades de homología de 49 pb repetidas muy
similares entre sí. (Véase, P. Szurek, et al. (1985): J.
Immunol, 135:620-626 y T. Nikaido, et
al (1982): J. Biol. Chem., 257
:7322-7329). Todas las regiones S secuenciadas
incluyen numerosas apariciones de los pentámeros GAGCT y GGGGT que
son los elementos básicos repetidos del gen S_{\mu} (T. Nikaido,
et al. (1982): J. Biol. Chem., 257:
7322-7329); en las otras regiones S estos pentámeros
no se repiten en tándem de forma tan precisa como en S_{\mu}, sino
que en su lugar se incluyen en unidades repetidas mayores.
La región S_{\gamma1} tiene una estructura
adicional de orden mayor: dos secuencias repetidas directas rodean a
cada uno de dos grupos de repeticiones en tándem de 49 pb.
(Véase M. R. Mowatt, et al (1986): J. Immunol., 136:
2674-2683). Se han encontrado regiones de cambio de
genes de cadena H humana muy similares a sus homólogas de ratón.
Generalmente, a diferencia de lo que ocurre con la maquinaria
enzimática de recombinación V-J, la maquinaria de
cambio aparentemente puede acomodar diferentes alineaciones de las
regiones homólogas repetidas de precursores S de la línea germinal y
después unir las secuencias en diferentes posiciones dentro de la
alineación. (Véase, T. H. Rabbits, et al. (1981): Nucleic
Acid Res., 9:4509-4524 y J. Ravetch,
et al. (1980): Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
77:6734-6738).
La inducción del cambio de clase parece estar
asociada con transcritos estériles que se inician cadena arriba de
los segmentos de cambio (Lutzker et al., 1988 Mol. Cell.
Biol., 8, 1849; Stavnezer et al. 1988. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 85, 7704; Esser y Radbruch 1989
EMBO J., 8, 483; Berton et al. 1989 Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 86, 2829; Rothman et al.
1990 Int. Immunol. 2, 621). Por ejemplo, la inducción
observada del transcrito estéril de \gamma1 por
IL-4 y la inhibición por
IFN-\gamma se correlacionan con la observación de
que IL-4 promueve el cambio de clase a \gamma1 en
células B en cultivo, mientras que IFN-\gamma
inhibe la expresión de \gamma1. Entonces, idealmente, las
construcciones transgénicas que se pretende que experimenten un
cambio de clase deberían incluir todas las secuencias de actuación
cis necesarias para regular estos transcritos estériles. Un método
alternativo para la obtención de cambio de clase en ratones
transgénicos (\delta\mu y \varepsilon\mu) implica la
inclusión de las secuencias de repetición directa de 400 pb que
flanquean al gen \mu humano (Yasui et al. 1989 Eur. J.
Immunol., 19, 1399). La recombinación homóloga entre
estas dos secuencias elimina el gen \mu en células B que solo
expresan IgD.
Pueden obtenerse anticuerpos monoclonales por
diversas técnicas con las que estarán familiarizados los
especialistas en la técnica. En resumen, se inmortalizan células de
bazo de un animal inmunizado con un antígeno deseado, normalmente
por fusión con una célula de mieloma (véase Kohler y Milstein,
Eur. J. Immunol., 6:511-519 (1976)).
Los métodos alternativos de inmortalización incluyen la
transformación con el virus de Epstein Barr, oncogenes o retrovirus,
u otros métodos bien conocidos en la técnica. Las colonias que
surgen de células únicas inmortalizadas se seleccionan para la
producción de anticuerpos de especificidad y afinidad deseada por el
antígeno, y la producción de los anticuerpos monoclonales producidos
por estas células puede potenciarse por diversas técnicas,
incluyendo la inyección en la cavidad peritoneal de un hospedador
vertebrado. En Harlow y Lane, Antibodies: A Laboratory
Manual, Cold Spring Harbor, New York (1988), por ejemplo, se
describen diversas técnicas útiles en estos campos, incluyendo:
inmunización de animales para producir inmunoglobulinas; producción
de anticuerpos monoclonales; marcaje de inmunoglobulinas para su uso
como sondas; purificación por inmunoafinidad; e inmunoensayos.
Un importante requisito para la función
transgénica es la generación de un repertorio de anticuerpos
primario que sea suficientemente diverso como para desencadenar una
respuesta inmune secundaria frente a una amplia serie de antígenos.
El tamaño de los loci de inmunoglobulina humana que codifican los
diversos segmentos génicos de las cadenas pesada y ligera es
bastante grande. Por ejemplo, en el genoma humano, los tres loci
separados para el locus de cadena ligera \lambda, el locus de
cadena ligera \kappa y el locus de cadena pesada juntos ocupan más
de 5 Mb de ADN o casi el 0,2% del genoma completo. Cada locus consta
de múltiples segmentos variables que se recombinan durante el
desarrollo de las células B con un segmento de región de unión (y el
locus de cadena pesada con segmentos de región de diversidad) para
formar exones de la región V completos. Estos genes de cadena ligera
reorganizados constan de 3 exones: un exón péptido señal, un exón de
región variable y un exón de región constante. El gen de cadena
pesada reorganizado es algo más complejo. Consta de un exón de
péptido señal, un exón de región variable y una serie en tándem de
regiones de región constante de múltiples dominios, estando
codificada cada una de ellas por varios exones. Cada uno de los
genes de región constante codifica la porción constante de una clase
de inmunoglobulinas diferente. Durante el desarrollo de las células
B, las regiones constantes próximas a la región V se eliminan
llevando a la expresión de nuevas clases de la cadena pesada. Para
cada clase de cadena pesada, el ayuste de patrones alternativos de
ARN da lugar tanto a inmunoglobulinas transmembrana como a
inmunoglobulinas secretadas.
Aproximadamente el 40% de las moléculas de
anticuerpo de suero humano contienen cadenas ligeras \lambda. La
estructura de este locus, que se localiza en el cromosoma 22, es la
menos caracterizada (fig. 2). Consta de un número desconocido de
segmentos V cadena arriba de una serie en tándem de 6 genes de
región constante, cada uno de los cuales está unido a un solo
segmento J. Además, se han aislado dos segmentos más de región
constante con segmentos J asociados, aunque su unión con el resto
del grupo \lambda no se ha establecido y no se sabe si se usan. E.
Selsing, et al., "Immunoglobulin Genes", Academic Press,
T. Honjo, F.W. Alt y T.H. Rabbitts, eds. (1989).
El locus de cadena ligera \kappa se extiende
sobre tres grupos en el cromosoma 2 (fig. 3). Los dos primeros
grupos, que cubren 850 y 250 kb respectivamente, contienen sólo
segmentos génicos de región variable. El tercer grupo, que abarca
aproximadamente 1 Mb, contiene aproximadamente 40 segmentos génicos
V cadena arriba de un grupo de 5 segmentos J seguidos de un único
segmento génico de región constante. Se han identificado un total de
84 segmentos génicos V, y se cree que aproximadamente la mitad de
ellos son pseudogenes (Zachau (1989) en Immunoglobulin Genes,
Academic Press, T. Honjo, F. W. Alt y T.H. Rabbitts, eds. páginas
91-110).
Aproximadamente 25 kb cadena abajo de la región
CK hay un "elemento de deleción \kappa" (\kappade). La
secuencia de \kappade recombina con secuencias que están cadena
arriba, causando la deleción de la región constante \kappa en
células B que expresan la cadena ligera \lambda. Esto da lugar a
la exclusión isotípica en células que reorganizan de forma
satisfactoria tanto los genes \kappa como los \lambda.
El locus de cadena pesada humana es el más largo
y el más diverso. Consta de aproximadamente de 200 segmentos génicos
V que abarcan 2 Mb, aproximadamente 30 segmentos génicos D que
abarcan aproximadamente 40 kb, 6 segmentos J agrupados dentro de una
extensión de 3 kb y 9 segmentos génicos de región constante que se
extienden sobre aproximadamente 300 kb. El locus completo abarca
aproximadamente 2,5 Mb de la porción distal del brazo largo del
cromosoma 14 (fig. 4). Los segmentos V de cadena pesada pueden
agruparse en 6 familias basándose en la similitud de secuencia. Hay
aproximadamente 60 miembros de la familia V_{H}1, 30 segmentos
V_{H}2, 80 segmentos V_{H}3, 30 segmentos V_{H}1, 3 segmentos
V_{H}5 y un segmento V_{H}6. Berman, J. E., et al.
(1988), EMBO J., 7, 727-738. En el
locus de cadena pesada humana, los miembros de las familias V
individuales están entremezclados, a diferencia de lo que ocurre en
el locus de ratón donde los segmentos V relacionados están
agrupados. El único miembro de la familia V_{H}6 es el más próximo
a los segmentos V, localizándose dentro de 90 kb de los segmentos
génicos de región constante. Sato, T., et al. (1988),
Biochem. Biophys. Res. Comm., 154,
265-271. Parece ser que todos los segmentos
funcionales D y J están en esta región de 90 kb (Siebenlist, et
al. (1981), Nature, 294, 631-635;
Matsuda, et al. (1988), EMBO J., 7,
1047-1051; Buluwela, et al. (1988), EMBO
J., 7, 2003-2010; Ichihara, et al.
(1988), EMBO J., 7, 4141-4150; Berman,
et al. (1988), EMBO J., 7,
727-738).
De acuerdo con la invención, los ratones
transgénicos tiene un genoma que incluye o un transgen de cadena
pesada de inmunoglobulina que comprende ADN genómico no reorganizado
de seres humanos. Preferiblemente, el transgen de cadena pesada
comprende un fragmento NotI que tiene una longitud comprendida entre
670 y 830 kb. La longitud de este fragmento es ambigua porque el
sitio de restricción 3' no se ha mapeado de forma precisa. Sin
embargo, se sabe que está situado entre los segmentos génicos
\alpha1 y \Psi\alpha (véase la figura 4). Este fragmento
contiene miembros de las 6 familias de V_{H} conocidas, los
segmentos génicos D y J, así como las regiones constantes \mu,
\delta, \gamma3, \gamma1 y \alpha1. Berman, et al.
(1988), EMBO J., 7, 727-738. Una línea de ratón
transgénico que contiene este transgen expresa correctamente todas
las clases de cadena pesada requeridas para el desarrollo de las
células B así como un repertorio suficientemente grande de regiones
variables para desencadenar una respuesta secundaria para la mayoría
de los antígenos.
De forma similar, puede construirse un fragmento
genómico que contenga todos los segmentos génicos necesarios y las
secuencias reguladoras de un locus de cadena ligera humana. Esta
construcción se describe en los ejemplos.
No es necesario aislar todo o parte del locus de
cadena pesada en un solo fragmento de ADN. De esta forma, por
ejemplo, el fragmento NotI de 670-830 kb del locus
de cadena pesada de inmunoglobulina humana puede formarse in
vivo en el ratón durante la transgénesis. Esta construcción
transgénica in vivo se produce introduciendo dos o más
fragmentos de ADN solapantes dentro de un núcleo embrionario del
animal no humano. Las porciones solapantes de los fragmentos de ADN
tienen secuencias de ADN que son substancialmente homólogas. Tras la
exposición a las recombinasas contenidas en el núcleo embrionario,
los fragmentos de ADN solapantes se recombinan de forma homóloga en
la orientación apropiada para formar el fragmento de cadena pesada
NotI de 670-830 kb.
Sin embargo, debe entenderse que la construcción
transgénica in vivo puede usarse para formar cualquier número
de transgenes de inmunoglobulina que debido a su tamaño son
difíciles o imposibles de obtener de otra manera o de manipular por
la presente tecnología. De esta manera, la construcción de
transgenes in vivo es útil para generar transgenes de
inmunoglobulina que son mayores que los fragmentos de ADN que pueden
manipularse por vectores YAC (Murray y Szostak (1983),
Nature, 305, 189-193). Esta
construcción de transgenes in vivo puede usarse para
introducir en un animal no humano substancialmente los loci de
inmunoglobulina completos procedentes de una especie que no es el
animal transgénico no humano. De esta manera, aunque varios grupos
han construido satisfactoriamente bibliotecas que contienen
fragmentos de ADN de 50-200 kb en vectores YAC
(Burke, et al. (1987), Science, 236,
806-812; Traver, et al. (1989), Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5898-5902) y
han usado condensación de poliamina para producir bibliotecas YAC
con un tamaño que varía de 200 a aproximadamente 1000 kb (McCormick,
et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86,
9991-9995), es de esperar que múltiples fragmentos
solapantes que cubren substancialmente más que el fragmento NotI de
670-830 kb de los loci de región constante de
inmunoglobulina humana produzcan fácilmente transgenes mayores por
los métodos descritos en este documento.
Además de formar transgenes de inmunoglobulina
genómicos, también puede utilizarse la recombinación homologa in
vivo para formar transgenes de "minilocus" como se describe
en los ejemplos.
Cuando se utiliza la construcción transgénica
in vivo, cada fragmento de ADN solapante preferiblemente
tiene una secuencia de ADN substancialmente homóloga solapante entre
la porción final de un fragmento de ADN y la porción final de un
segundo fragmento de ADN. Estas porciones solapantes de los
fragmentos de ADN preferiblemente comprenden de aproximadamente 500
pb a aproximadamente 2000 pb, más preferiblemente de 1,0 kb a 2,0
kb. También se describe la recombinación homóloga de fragmentos de
ADN solapantes para formar transgenes in vivo en la Solicitud
de Patente de Estados Unidos cedida comúnmente titulada
"Intracelular Generation of DNA by Homologous Recombination of DNA
Fragments" ("Generación Intracelular de ADN por Recombinación
Homóloga de Fragmentos de ADN") presentada el 29 de agosto de
1990, bajo U.S.S.N. 07/574.747.
Según se usa en este documento, la expresión
"minilocus de inmunoglobulina" se refiere a una secuencia de
ADN (que puede estar dentro de una secuencia mayor), normalmente de
menos de aproximadamente 150 kb, típicamente con una longitud
comprendida entre aproximadamente 25 y 100 kb, que contiene al menos
uno de cada uno de los siguientes: un segmento génico variable (V)
funcional, un segmento de región de unión (J) funcional, un segmento
génico de región constante (C) funcional, y si es un minilocus de la
cadena pesada, un segmento de región de diversidad (D) funcional, de
modo que dicha secuencia de ADN contenga al menos una discontinuidad
substancial (por ejemplo, una deleción, normalmente de al menos
aproximadamente 2 a 5 kb, preferiblemente de 10-25
kb o más, con respecto a la secuencia de ADN genómico homólogo). Un
transgen de minilocus de cadena ligera será al menos de 25 kb de
longitud, típicamente de 50 a 60 kb. Un transgen de cadena pesada
típicamente será de aproximadamente 70 a 80 kb de longitud,
preferiblemente de al menos aproximadamente 60 kb, con dos regiones
constantes unidas de forma operativa a regiones de cambio, frente a
al menos aproximadamente 30 kb con una sola región constante y
regiones de cambio incompletas. Además, los elementos individuales
del minilocus preferiblemente están en la configuración de la línea
germinal y pueden experimentar reorganización génica en las células
pre-B de un animal transgénico para expresar
moléculas de anticuerpo funcionales con diversas especificidades de
antígeno codificadas completamente por los elementos del
minilocus.
De acuerdo con la presente invención, los
transgenes de cadena pesada de inmunoglobulina usados comprenden uno
o más de cada uno de los siguientes segmentos génicos: V, D, J y C.
En el transgen de minilocus se incorpora al menos uno de cada
segmento génico del tipo apropiado. Con respecto a los segmentos C
para el transgen de cadena pesada, el transgen contiene al menos un
segmento génico \mu y al menos un segmento génico \lambda, más
preferiblemente \lambda3 o \lambda1. Esta preferencia es para
permitir el cambio de clase entre las formas IgM e IgG de la
inmunoglobulina codificada para proporcionar mutación somática y la
producción de una forma secretable de inmunoglobulina no IgM de alta
afinidad. También pueden usarse otros segmentos génicos de región
constante tales como los que codifican para la producción de IgD,
IgA e IgE.
Los segmentos de la región J de cadena pesada en
el ser humano comprenden 6 segmentos J funcionales y 3 pseudogenes
agrupados en un tramo de ADN de 3 kb. Dado su tamaño relativamente
compacto y la capacidad de aislar estos segmentos junto con el gen
\mu y la porción 5' del gen \delta en un solo fragmento
SFiI/SpeI de 23 kb (Sado, et al. (1988), Biochem. Biophys.
Res. Comm., 154, 264271), es preferible usar todos los
segmentos génicos de la región J en la construcción del
mini-locus. Como este fragmento abarca la región
entre los genes \mu y \delta, es probable que contenga todos los
elementos reguladores unidos en cis en 3' requeridos para la
expresión de \mu. Además, como este fragmento incluye la región J
completa, contiene el potenciador de cadena pesada y la región de
cambio \mu (Mills, et al. (1983), Nature,
306, 809; Yancopoulos y Alt (1986), Ann. Rev.
Immunol., 4, 339-368). También contiene
los sitios de inicio de la transcripción que desencadenan la unión
de VDJ para formar células B de repertorio primario (Yancopoulos y
Alt (1985), Cell, 40, 271-281). De
forma alternativa, puede usarse un fragmento BssHII/SpeIl de 36 kb,
que incluye parte de la región D, en lugar del fragmento SfiI/SpeIl
de 23 kb. El uso de este fragmento aumenta la cantidad de secuencias
flanqueantes 5' para facilitar la unión eficaz de D a J.
La región D humana consta de 4 a 5 subregiones
homólogas de 9 kb, unidas en tándem (Siebenlist, et al.
(1981), Nature, 294, 631-635). Cada
subregión contiene hasta 10 segmentos D individuales. Algunos de
estos segmentos se han localizado en el mapa cromosómico y se
muestran en la fig. 4. Se usan dos estrategias diferentes para
generar una región D de minilocus. La primera estrategia implica
usar solo los segmentos D localizados en un tramo corto contiguo de
ADN que incluye una o dos de las subregiones D repetidas. Un
candidato es un solo fragmento de 15 kb que contiene 12 segmentos D
individuales. Esta pieza de ADN consta de 2 fragmentos EcoRI
contiguos y se ha secuenciado por completo (Ichihara, et al.
(1988), EMBO J., 7, 4141-4150). Doce
segmentos D deberían ser suficientes para un repertorio primario.
Sin embargo, dada la naturaleza dispersa de la región D, una
estrategia alternativa es ligar conjuntamente varios fragmentos que
contienen el segmento D no contiguos para producir una pieza menor
de ADN con un mayor número de segmentos.
Para construir el transgen de minilocus de cadena
pesada se usa al menos uno, y preferiblemente más de un segmento
génico V. Se aísla una pieza de ADN de 10-15 kb que
contiene uno o dos segmentos V no reorganizados conjuntamente con
secuencias flanqueantes. Se selecciona un clon que contenga este ADN
usando una sonda generada a partir de secuencias 5' únicas
determinadas a partir de la región V transcrita de un hibridoma
humano caracterizado de modo que produce un anticuerpo
anti-citomegalovirus (Newkirk et al. (1988)
J. Clin. Invest., 81, 1511-1518). Se
usa la secuencia 5' no traducida del ARNm de cadena pesada para
construir una sonda nucleotídica única (preferiblemente de
aproximadamente 40 nucleótidos de longitud) para aislar el segmento
V de la línea germinal original que generó este anticuerpo. El uso
de un segmento V que se sabe que se incorpora en un anticuerpo
contra un antígeno conocido no sólo asegura que este segmento V es
funcional, sino que ayuda en el análisis de la participación del
transgen en repuestas inmunes secundarias. Este segmento V se
fusiona con la región D de minilocus y fragmentos de la región
constante, descritos previamente, para producir un transgen de
minilocus de cadena pesada.
De forma alternativa, puede aislarse un tramo
contiguo y grande de ADN que contenga múltiples segmentos de región
V a partir de una biblioteca YAC. En piezas de ADN de diferente
tamaño que contienen diferentes números de segmentos de región V,
puede ensayarse la capacidad para proporcionar un repertorio de
anticuerpos humanos en la construcción del transgen de minilocus.
También es posible construir un fragmento grande a partir de varios
fragmentos que contienen segmentos V no contiguos usando vectores
YAC (Murray y Szostak (1983), Nature, 305,
189-193), plásmidos basados en el factor F
(O'Conner, et al. (1989), Science, 244,
1307-1312) o la construcción in vivo
mencionada anteriormente usando recombinación de fragmentos
solapantes. De forma alternativa, puede usarse un repertorio
sintético de región V (descrito a continuación en este
documento).
De forma similar, puede construirse un transgen
de minilocus de cadena ligera a partir del locus de inmunoglobulina
\lambda o \kappa humana. La construcción de un minilocus de
cadena ligera \kappa es muy similar a la construcción del
minilocus de cadena pesada, excepto porque es mucho más simple
debido a su menor tamaño y a su menor complejidad. El locus \kappa
humano contiene sólo un segmento de región constante, y este
segmento, junto con los potenciadores 5' y 3' y los cinco segmentos
J funcionales, puede aislarse en un solo fragmento de ADN de 10 kb.
Este fragmento se inyecta conjuntamente con una región V de
minilocus construida como se describe para el minilocus de cadena
pesada.
De esta manera, por ejemplo, puede formarse una
construcción de un transgen de minilocus de cadena pesada de
inmunoglobulina, por ejemplo, de aproximadamente 75 kb, que codifica
las secuencias de las regiones V, D, J y de la región constante, a
partir de una pluralidad de fragmentos de ADN, de los que al menos
2, 3 o 4 son una secuencia de la región V, una secuencia de la
región D, una secuencia de las regiones J y constante, una secuencia
de las regiones D, J y constante o una secuencia de la región
constante, siendo cada secuencia substancialmente homóloga a
secuencias génicas humanas. Las secuencias están unidas de forma
operativa a secuencias reguladoras de la transcripción y pueden
experimentar reorganización. También se produce recombinación de
cambio con dos o más secuencias de región constante (es decir, \mu
y \gamma) situadas de manera apropiada y regiones de cambio. Una
construcción transgénica de cadena ligera ejemplar formada de forma
similar a partir de una pluralidad de fragmentos de ADN,
substancialmente homólogos a ADN humano y capaces de experimentar
reorganización, incluirá al menos dos, tres o cuatro fragmentos de
ADN que codifican las regiones V, D y constante, comprendiendo cada
fragmento una secuencia de la región V, una secuencia de la región J
y de la región constante, o una secuencia de la región
constante.
De las diversas familias de segmentos génicos, es
decir, segmentos génicos de las regiones V, D, J y C, el número de
segmentos génicos V generalmente supera en mucho al número de
segmentos génicos correspondientes para los segmentos génicos de las
regiones D, J y C. Por analogía con el sistema de conejo en el que
un único segmento génico V se utiliza por aproximadamente el 90% de
los anticuerpos producidos (Knight y Becker (1990), Cell,
60, 963-970), es posible producir transgenes
pesados y ligeros que contienen un número limitado de segmentos
génicos de la región V, y nada más que un segmento génico de la
región V. Por lo tanto, es deseable disponer de un método para
determinar qué segmentos génicos de la región V se utilizan en un
organismo en particular, tal como el ser humano, cuando se genera
una respuesta inmune mediada por inmunoglobulina. De acuerdo con
esta estrategia, un solo segmento génico V, cuando se combina con
los segmentos génicos J o DJ, es capaz de proporcionar suficiente
diversidad en CDR3 para la generación de un repertorio primario que,
tras una mutación somática, puede proporcionar una diversidad
adicional a lo largo de la región variable, por ejemplo, en CDR1 y
CDR2, para la producción de anticuerpos de alta afinidad.
De esta manera, pueden usarse métodos y vectores
para determinar qué segmentos del gen V se utilizan comúnmente en un
organismo durante una respuesta inmune. Este método se basa en la
determinación de los segmentos V que se encuentran en el ADNc
sintetizado a partir del ARN poliA+ de células B. Estos métodos y
vectores también pueden usarse para facilitar la construcción de un
repertorio de segmentos V sintéticos.
En las figuras 5 y 6 se representa el perfil de
esta estrategia para identificar segmentos V de cadena pesada y para
generar un repertorio de segmentos V sintéticos. Esto es aplicable
de forma similar para identificar segmentos V de cadena ligera con
una modificación apropiada. La primera etapa es la construcción de
un vector de clonación. El material de partida preferido es un
fragmento de ADN (de aproximadamente 2 kb) que contiene un segmento
V no reorganizado junto con las secuencias flanqueantes 5' y 3'.
Este fragmento se clona en un plásmido, tal como pGP1 o pGP2
descritos a continuación que contienen un sitio de polienlazador
flanqueado por sitios de restricción de corte poco frecuente
denominados "w" y "z" en las figuras 5 y 6 (los
polienlazadores y los sitios de restricción de pGP1 y de pGP2 se
describen en los ejemplos). Después se usa mutagénesis dirigida a
oligonucleótidos para introducir dos nuevos sitios de restricción
"x" e "y" (generalmente, cada uno de aproximadamente 6
nucleótidos de longitud). El sitio de restricción "x" se sitúa
a aproximadamente 20 nucleótidos del extremo 3' del intrón, entre la
señal y el exón del segmento V. El sitio de restricción "y" se
sitúa a aproximadamente 20 nucleótidos en dirección 3' de la unión
con el segmento V, dentro del espaciador de 23 pb entre las
secuencias señal de recombinación heptamérica y nonamérica. Cortando
el plásmido resultante con los enzimas "x" e "y" se retira
el segundo exón (segmento V), dejando las secuencias flanqueantes
5', el promotor de la región V, el exón del péptido señal, el
intrón, un hueco flanqueado por extremos "x" e "y", la
mitad exterior de la secuencia señal de recombinación y las
secuencias flanqueantes 3'. Este plásmido se denomina pVH1.
La segunda etapa es la síntesis de cuatro
conjuntos de cebadores oligonucleotídicos, de P1 a P4. P1 y P2 son
oligómeros no únicos que tienen aproximadamente 50 nucleótidos cada
uno y que se usan para cebar la síntesis de ADNc de doble cadena. P1
empieza (yendo de 5' a 3') con aproximadamente 20 nucleótidos de
secuencia homóloga a la cadena antisentido de la secuencia señal de
recombinación en pVH1 (incluyendo la secuencia de reconocimiento del
enzima de restricción "y"), y continúa con aproximadamente 30
nucleótidos de secuencia antisentido que hibridan con
aproximadamente los últimos 30 nucleótidos de la región estructural
3 de VH (FR3). Se incorporan bases aleatorias en aproximadamente los
últimos 30 nucleótidos para generar de ese modo un conjunto de
cebadores que hibridan con todas las diferentes familias de VH. El
segundo oligonucleótido, P2, está en la orientación con sentido, y
es homólogo a aproximadamente 50 nucleótidos empezando desde el
sitio de restricción "x" en pVH1. Esto incluye el sitio de
restricción "x", aproximadamente los últimos 20 nucleótidos del
intrón y aproximadamente los primeros 30 nucleótidos de FR1. De
nuevo, aproximadamente los últimos 30 nucleótidos no son únicos,
para acomodar diferentes segmentos de la región VH. Los
oligonucleótidos P3 y P4 son homólogos a aproximadamente los
primeros 20 nucleótidos de P1 y P2, respectivamente. Estos oligos
son únicos, de manera que impiden la introducción de nuevas
mutaciones en los segmentos V y se usan para amplificar el ADNc de
doble cadena por medio de la reacción en cadena de la polimerasa
(PCR).
Las porciones 3' terminales de los cebadores P1 y
P2 que son capaces de hibridar y de cebar la síntesis de los
segmentos variables de locus de cadena pesada o ligera de
inmunoglobulina pueden determinarse fácilmente por un especialista
en la técnica. Por ejemplo, se han publicado las secuencias de
nucleótidos de varios genes VH humanos, véase por ejemplo Berman, J.
E., et al. (1988), EMBO J., 7,
727-738 y Kabat, E.A., et al. (1987),
Sequences of Protein of Immunological Interests, Departamento
de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, Washington, D.C. De
forma similar, cuando se usan para identificar y/o generar segmentos
V del locus de cadena ligera de inmunoglobulina humana, las
porciones de secuencia apropiadas en posición 3' de los cebadores P1
y P2 pueden determinarse fácilmente a partir de las secuencias
publicadas. Véase, por ejemplo, Kabat, E.A., et al.,
supra. En general, las posiciones de nucleótidos que están
conservadas entre diversos segmentos V también están conservadas en
la porción 3' de los cebadores P1 y P2. Para las posiciones
nucleotídicas en las que se observa variación entre segmentos
variables, estas posiciones nucleotídicas en los correspondientes
cebadores P1 y P2 se han variado de forma similar para proporcionar
cebadores P1 y P2 que comprenden un grupo de cebadores capaces de
hibridar con diferentes segmentos VH o VL.
La siguiente etapa es usar estos cebadores
oligonucleotídicos para generar una biblioteca de secuencias de ADNc
de la región V de cadena pesada humana en el vector pHV1. P1 se usa
para cebar la síntesis de la primera cadena de ADNc a partir del ARN
poliA+ de células B humanas. El ARN se somete a hidrólisis básica, y
la síntesis de la segunda cadena se ceba con P2. Después se purifica
el ADNc de doble cadena de longitud completa en un gel de
acrilamida, se electroeluye y se usa como plantilla para la
amplificación por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
usando los cebadores oligonucleotídicos P3 y P4. De forma
alternativa, el ADNc se sintetiza primero por métodos convencionales
y este ADNc se usa como plantilla para el reactor cebado con P1.
Después, el producto amplificado (aproximadamente 0,3 kb) se
purifica en gel, se escinde con enzimas de restricción "x" e
"y" y se clona en pVH1.
La biblioteca de ADNc resultante representa una
biblioteca genómica sintética de segmentos de región variable y
ofrece tres ventajas sobre una biblioteca genómica convencional de
segmentos variables. En primer lugar, esta biblioteca no contiene
pseudogenes, mientras que una biblioteca convencional podría
contener hasta el 50% de secuencias de pseudogenes. En segundo
lugar, la biblioteca sintética es más compacta que una biblioteca
convencional, conteniendo un segmento V funcional por cada 2 kb de
ADN, en lugar de un segmento funcional por cada 20 kb. Finalmente,
esta estrategia deja las secuencias promotoras del segmento V
accesibles para su manipulación.
Esta biblioteca de ADNc puede sesgarse hacia
segmentos V de la línea germinal particulares debido a la expresión
diferencial. Las dos fuentes de sesgo son: (i) proporciones
diferenciales de recombinación del segmento V, y (ii) selección
diferencial de clones de células B que expresan el segmento V. La
primera fuente de sesgo se trata de dos formas. En primer lugar, se
elimina el tejido fetal como fuente de ARN de células B, ya que el
sesgo es más pronunciado en el repertorio de inmunoglobulinas
fetales. En segundo lugar, los cebadores semialeatorios, P1 y P2, se
dividen en grupos, de los que cada uno presenta hibridación cruzada
selectivamente con diferentes familias del segmento V. Después,
estos cebadores se usan para generar de 4 a 6 bibliotecas
separadas, asegurando de este modo que están representadas todas las
familias de la región V. La segunda fuente de sesgo, la selección
diferencial de clones de células B, también se trata de dos maneras
análogas. En primer lugar, se usa una fuente de ARN que incluye la
fracción mínima de células B seleccionadas por antígeno. Se evitan
los ganglios linfáticos y el bazo. La médula ósea adulta es una
fuente de células B no seleccionadas. Sin embargo, puede contener
una alta proporción de secuencias de pseudogenes transcritas a
partir de células pre-B. Otra fuente de ARN es la
sangre entera. El noventa por ciento de las células B en circulación
son células inmaduras que expresan \mu o \mu y \delta, y han
migrado recientemente a la médula ósea. Sin embargo, el nivel de
células que expresan IgG seleccionadas por antígeno puede variar
dependiendo del estado inmune del individuo. Por lo tanto, en el ARN
poliA+ aislado se comprueban las secuencias de células B
seleccionadas por hibridación de la transferencia de Northern con
sondas específicas. En caso de que sea más práctico usar ARN de
bazo, y si este ARN contiene una alta fracción de secuencias de IgG,
se usa una segunda estrategia para minimizar el sesgo de la
selección. La síntesis de la primera cadena de ADNc se ceba con un
cebador de aproximadamente 40 nucleótidos del exón 2 de la región
constante que es específico para los transcritos de IgM. Después, la
síntesis de la segunda cadena se ceba con P2, y una tercera vuelta
de síntesis se ceba con P1. El ADNc de esta tercera vuelta de
síntesis proporciona la plantilla para la amplificación por PCR
usando P3 y P4.
Una vez que se ha generado la biblioteca de
región variable, pueden identificarse los segmentos V usados en la
presente invención por técnicas convencionales, por ejemplo, por
medio de secuenciación y/o hibridación con oligonucleótidos con
especificidad de familia o de segmento, así como por amplificación
diferencial por métodos de PCR. Esta caracterización de la
biblioteca de segmentos V proporciona información sobre la
frecuencia y la distribución de la utilización de segmentos V en un
organismo particular y, como consecuencia, la identificación de
segmentos V que pueden usarse en la construcción de los diversos
transgenes de la invención. De esta manera, en la construcción del
transgen de minilocus descrito anteriormente pueden usarse uno o más
segmentos génicos V predominantes. Adicionalmente, los clones
seleccionados a partir de esta biblioteca pueden usarse para
identificar fragmentos genómicos que contienen segmentos V usados
frecuentemente para facilitar la identificación de fragmentos
genómicos que contienen un segmento V deseado particular.
Además, puede construirse un repertorio de
segmentos V sintéticos por concatenación de las secuencias de la
biblioteca. En la producción de ratones transgénicos comúnmente se
generan grandes series en tándem de transgenes repetidos que
contienen cientos de copias de la secuencia inyectada. Estas series
en tándem normalmente son bastante estables. Sin embargo, para
asegurar la estabilidad de la región V sintética, preferiblemente se
introducen bloques de ADN aleatorio entre cada segmento de región V
de 2 kb. Estos bloques de ADN aleatorio se preparan digiriendo y
después religando ADN genómico, para prevenir de este modo la
inserción de elementos reguladores dominantes. El ADN genómico
preferiblemente se digiere con cuatro enzimas de restricción de
corte frecuente: AluI, DpnI, HaeIII y RsaI. Esta digestión produce
fragmentos de extremos romos con una longitud media de 64
nucleótidos. Se eluyen fragmentos en el intervalo de tamaños de 50 a
100 nucleótidos de un gel de acrilamida y se religan. El ADN
religado se digiere parcialmente con MboI y se fracciona por
tamaños. Los fragmentos en el intervalo de 0,5 a 2 kb se clonan en
el sitio BamHI o BglII del polienlazador del vector usado para
generar pVH1.
La biblioteca de secuencia aleatoria se combina
con la biblioteca de segmentos V sintéticos para crear un repertorio
de segmentos V sintéticos. Los insertos de la biblioteca de
secuencias aleatorias se liberan con los enzimas "w" y
"z", y se purifican a partir de secuencias del vector. Los
insertos procedentes de la biblioteca de segmentos V sintéticos se
aíslan cortando con "w" y "z". Antes de purificar los
insertos del segmento V, este ADN se trata con fosfatasa intestinal
de ternero, para prevenir el autoligamiento. Los insertos del
segmento V después se ligan conjuntamente con los insertos
aleatorios para generar una serie en tándem alternativa que
comprende un repertorio de segmentos V sintéticos. Esta mezcla de
ligamiento se selecciona por tamaños en un gradiente de sacarosa, y
la fracción de 50-100 kb
se microinyecta conjuntamente con, por ejemplo, una construcción de microlocus D-J-constante. Inyectando directamente el repertorio de segmentos V sintéticos sin que intervenga una etapa de clonación, es posible aprovechar el hecho de que las series en tándem de fragmentos inyectados se inserten en un sitio único. En este caso, estas series en tándem no son completamente redundantes, sino que conducen a una diversidad adicional. De forma alternativa, el repertorio de segmentos V sintéticos puede combinarse con un minilocus D-J-C para formar un transgen de cadena pesada.
se microinyecta conjuntamente con, por ejemplo, una construcción de microlocus D-J-constante. Inyectando directamente el repertorio de segmentos V sintéticos sin que intervenga una etapa de clonación, es posible aprovechar el hecho de que las series en tándem de fragmentos inyectados se inserten en un sitio único. En este caso, estas series en tándem no son completamente redundantes, sino que conducen a una diversidad adicional. De forma alternativa, el repertorio de segmentos V sintéticos puede combinarse con un minilocus D-J-C para formar un transgen de cadena pesada.
De forma similar, puede construirse un repertorio
de segmentos de cadena ligera de inmunoglobulina sintéticos usando
los cebadores apropiados para el locus de cadena ligera.
Se espera que la expresión de transgenes de
cadena pesada y ligera de inmunoglobulina reorganizados
satisfactoriamente tenga un efecto dominante por medio de la
supresión de la reorganización de los genes de inmunoglobulina
endógena en el animal transgénico no humano. Sin embargo, otra forma
para generar un animal no humano carente de anticuerpos endógenos es
por mutación de los loci de inmunoglobulina endógena. Usando la
tecnología de células madre embrionarias y recombinación homóloga,
se puede eliminar fácilmente el repertorio de inmunoglobulinas
endógenas. A continuación se describe la descripción funcional de
los loci de inmunoglobulinas de ratón. Los vectores y métodos
descritos, sin embargo, pueden adaptarse fácilmente para su uso en
otros animales no humanos.
En resumen, esta tecnología implica la
inactivación de un gen, por recombinación homóloga, en una línea
celular pluripotente que es capaz de diferenciarse en tejido celular
germinal. Una construcción de ADN que contiene una copia alterada de
un gen de inmunoglobulina de ratón se introduce en los núcleos de
células madre embrionarias. En una porción de las células, el ADN
introducido se recombina con la copia endógena del gen de ratón,
substituyendo ésta por la copia alterada. Las células que contienen
la lesión genética nuevamente introducida por ingeniería genética se
inyectan en un embrión de ratón hospedador, que se reimplanta en una
hembra receptora. Algunos de estos embriones desarrollan ratones
quiméricos que poseen células germinales completamente derivadas de
la línea celular mutante. De esta manera, cruzando los ratones
quiméricos es posible obtener una nueva línea de ratones que
contenga la lesión genética introducida (revisado por Capecchi
(1989),Science, 244, 1288-1292).
Debido a que el locus \lambda de ratón
contribuye sólo al 5% de las inmunoglobulinas, es suficiente la
inactivación de la cadena pesada y/o de los loci de cadena ligera
\kappa. Hay tres formas para romper cada uno de estos loci:
deleción de la región J, deleción del potenciador del intrón
J-C y rotura de secuencias codificantes de la región
constante por la introducción de un codón de terminación (codón
stop). La última opción es la más directa en términos del diseño de
construcciones de ADN. La eliminación del gen \mu interrumpe la
maduración de las células B, impidiéndose de este modo el cambio de
clase a cualquiera de los segmentos de cadena pesada funcional. La
estrategia para anular estos loci se resume a continuación.
Para romper los genes \mu y \kappa de ratón,
se han usado vectores de dirección basados en el diseño empleado por
Jaenisch y colaboradores (Zijlstra, et al., (1989)
Nature, 342, 435-438) para la
interrupción satisfactoria del gen de la
\beta2-microglobulina de ratón. El gen de
resistencia a la neomicina (neo) del plásmido pMCIneo se inserta en
la región codificante del gen diana. La inserción de pMCIneo usa una
secuencia hibrida promotor/potenciador viral para dirigir la
expresión de neo. Este promotor es activo en células madre
embrionarias. Por lo tanto, neo puede usarse como un marcador
seleccionable para la integración de la construcción de anulación
(knock-out). El gen de la timidina quinasa (tk) de
HSV se añade al extremo de la construcción como marcador de
selección negativa contra sucesos de inserción aleatoria (Zijlstra,
et al., supra).
Los vectores de dirección para la rotura del
locus de cadena pesada se ilustran en la figura 7. La estrategia
primaria para la rotura del locus de cadena pesada es la eliminación
de la región J. Esta región es bastante compacta en el ratón,
abarcando sólo 1,3 kb. Para construir un vector de dirección a un
gen, se aísla un fragmento KpnI de 15 kb que contiene todos los
exones de región constante A secretada a partir de una biblioteca
genómica de ratón. La región J de 1,3 kb se reemplaza por el inserto
de 1,1 kb de pMCIneo. Después se añade el gen tk de HSV en el
extremo 5' del fragmento KpnI. La integración correcta de esta
construcción, por medio de recombinación homóloga, dará lugar a la
substitución de la región J_{H} de ratón por el gen neo (figura
7). Los recombinantes se seleccionan por PCR usando un cebador
basado en el gen neo y un cebador homólogo a las secuencias 5' de
ratón del sitio KpnI en la región D.
De forma alternativa, el locus de cadena pesada
se anula por rotura de la región codificante del gen \mu. Esta
estrategia implica el mismo fragmento KpnI de 15 kb usado en la
estrategia anterior. El inserto de 1,1 kb de pMCIneo se inserta en
el único sitio BamHI del exón II, y se añade el gen tk de HSV al
extremo 3' de KpnI. Después se seleccionan los sucesos de doble
entrecruzamiento a ambos lados del inserto neo, que eliminan el gen
tk. Éstos se detectan a partir de grupos de clones seleccionados por
amplificación por PCR. Uno de los cebadores de PCR deriva de
secuencias de neo y el otro de secuencias de ratón fuera del vector
de dirección. La rotura funcional de los loci de inmunoglobulina de
ratón se presenta en los ejemplos.
\newpage
Una premisa subyacente de los ratones
transgénicos descritos previamente que contienen transgenes de
minilocus de Ig no reorganizados es que es posible generar un
repertorio de anticuerpos completo sin incluir todos los segmentos
génicos variables encontrados en el locus de inmunoglobulina
natural. Teóricamente, es posible reducir el número de secuencias
diferentes que contribuyen al repertorio primario sin reducir el
repertorio secundario. Siempre que haya suficiente diversidad en el
repertorio primario para desencadenar una respuesta dependiente de
células T para cualquier antígeno determinado, la hipermutación
somática debe ser capaz de suministrar un anticuerpo de alta
afinidad contra este antígeno.
Este concepto se considera una fase adicional en
las circunstancias descritas a continuación sólo con fines de
referencia donde se genera un repertorio completo de anticuerpos
heterólogos completamente por mutación somática. El sitio de
combinación con el antígeno se crea por la interfase entre el
dominio amino terminal de cadena pesada y el domino amino terminal
de cadena ligera. Los restos CDR1, 2 y 3 de cada uno de estos
dominios que interaccionan con el antígeno están localizados en tres
bucles diferentes que conectan cadenas \beta. Como se ha descrito
previamente, estas regiones tienen la mayor diversidad de secuencia
entre diferentes moléculas de anticuerpo que reconocen diferentes
antígenos. De esta manera, el repertorio de anticuerpos se determina
por diversidad de secuencia en CDR1, 2 y 3. La diversidad en CDR1, 2
y 3 que da lugar a un repertorio de anticuerpos completo se origina
a partir de tres fuentes: diversidad recombinatoria, diversidad de
unión y mutación somática. La diversidad recombinatoria en CDR1 y
CDR2 se origina a partir de la elección de segmentos V diferentes
que contienen diferentes secuencias CDR1 y CDR2. La diversidad
recombinatoria en CDR3 se origina por la elección de diferentes
segmentos D y J. La diversidad de unión contribuye sólo a la
diversidad de CDR3, mientras que la mutación somática, que actúa a
lo largo de la región V completa, contribuye a la diversidad en las
tres regiones determinantes de complementariedad. La diversidad
recombinatoria y de unión conjuntamente constituyen la diversidad
del repertorio primario (figura 1). De esta forma, la unión VDJ
genera un conjunto de células B primarias que expresan IgM.
Cualquier repertorio primario de células B que
expresan una molécula de IgM en la superficie celular con una cierta
afinidad mínima por un antígeno extraño, internaliza este antígeno
como IgM y termina el ciclo en la superficie celular. Después, el
antígeno se procesa y los péptidos asociados se presentan en la
superfície celular por moléculas del MHC de clase II. Si se presenta
suficiente antígeno extraño en la superficie de la célula, éste
desencadena una respuesta de células T que, a su vez, desencadena la
maduración de las células B dependiente de células T. Ésta es la
denominada respuesta secundaria (figura 8). Parte de esta respuesta
implica la hipermutación de la porción variable de los genes de
inmunoglobulina. De esta manera, un clon de células B que
experimenta una respuesta secundaria constantemente produce nuevos
clones con moléculas de inmunoglobulina alterada. Los clones con
mayores afinidades por el antígeno extraño se expanden de forma
selectiva debido a las células T auxiliares, dando lugar a la
maduración de la afinidad del anticuerpo expresado. Debido a que la
hipermutación somática tiene lugar a lo largo de la región V
completa, no hay limitación teórica para el proceso de maduración de
afinidad.
Teniendo en cuenta lo anterior, la diversidad de
CDR1 y 2 no es necesaria para generar una respuesta de anticuerpos
completa. Es más, la diversidad en CDR3, creada por la unión VJ y
VDJ, proporciona la afinidad mínima suficiente para desencadenar la
maduración dependiente de células T para producir anticuerpos de
alta afinidad para un gran número de antígenos diferentes. De esta
manera, pueden emplearse métodos para generar un amplio repertorio
de anticuerpos sin diversidad primaria. Esta diversidad se basa en
la mutación somática para la generación de diversidad de
anticuerpos. Durante el proceso de maduración de la afinidad, la
mutación somática produce un gran número de clones con afinidades
menores, en lugar de mayores, para el antígeno de estimulación. La
mayoría de estos clones no se seleccionan y mueren. Sin embargo, si
uno de estos clones tiene afinidad por un antígeno nuevo que también
está presente, este clon se expande y experimenta una maduración de
la afinidad por el nuevo antígeno (figura 9). En consecuencia, un
ratón transgénico con cadenas pesadas y ligeras humanas
reorganizadas se combina para formar un anticuerpo que tiene una
baja afinidad por un antígeno conocido. Si a este animal se le
inyecta el antígeno conocido, sus células B experimentan una
respuesta secundaria que conduce a la producción de anticuerpos de
alta afinidad por ese antígeno. Sin embargo, si a este ratón se le
inyecta primero una mezcla del antígeno conocido y un nuevo
antígeno, y entonces se expone posteriormente al nuevo antígeno
solo, se producen anticuerpos de alta afinidad contra el nuevo
antígeno por el proceso de ramificación descrito anteriormente. Esta
estrategia tiene dos ventajas principales: en primer lugar, las
construcciones transgénicas son fáciles de generar; y en segundo
lugar, los transgenes reorganizados son capaces de excluir alélica e
isotípicamente la reorganización de los genes endógenos de ratón,
haciendo de esta manera que no sea necesario eliminar esos genes por
recombinación homóloga como se ha descrito previamente.
La primera etapa de esta estrategia es el
aislamiento de genes de cadena pesada y ligera reorganizados a
partir de un hibridoma humano que expresa un anticuerpo IgM dirigido
contra un antígeno conocido. El hibridoma ideal reconoce un antígeno
fácilmente disponible que es capaz de generar una buena respuesta de
células T de ratón. En la actualidad hay varios de estos hibridomas
humanos, incluyendo varios que reaccionan con antígenos prometedores
tales como el toxoide tetánico, pseudomonas o bacterias gram
negativas (revisado por James y Bourla (1987), J. Immunol.
Methods., 100, 5-40). El gen de cadena
pesada reorganizado completo se aísla en una pieza única de ADN (de
aproximadamente 20 kb), mientras que el gen de cadena ligera
\kappa reorganizado, incluyendo el potenciador 3', se aísla en un
segundo fragmento de ADN (de aproximadamente 20 kb). Cada uno de
estos fragmentos se reconstruye a partir de clones aislados de una
biblioteca del fago \lambda obtenida a partir de ADN aislado del
hibridoma. Se generan dos construcciones, una construcción de cadena
pesada y una construcción de cadena ligera.
La construcción de cadena pesada (figura 10)
comprende el fragmento del hibridoma de 20 kb, que contiene el gen
de IgM reorganizado, ligado a un fragmento de 25 kb que contiene las
regiones constantes \gamma3 y \gamma1 humanas seguidas de un
fragmento de 700 pb que contiene el potenciador 3' de cadena pesada
de rata (Petterson et al. (1990), Nature, 344,
165-168). La construcción de cadena ligera consta de
la pieza de ADN de 20 kb intacta que contiene la cadena \kappa
reorganizada y el potenciador 3'. Estas dos construcciones se
inyectan conjuntamente de manera que se integran en un solo sitio
del genoma de ratón. La expresión del ARNm del transgen se ensaya en
los ratones transgénicos por análisis de transferencia de Northern.
Después se realiza el análisis por FACS en muestras de sangre de la
cola del ratón para detectar la expresión en la superficie de las
células de la proteína codificada por el transgen. Después, los
ratones se inmunizan con el antígeno reconocido por el hibridoma
original. Se realizan análisis por ELISA y por FACS con sangre de la
cola para detectar el cambio de clase. Finalmente, se ensaya la
capacidad de los ratones para responder a varios antígenos
diferentes por medio de la coinyección de un panel de antígenos
conjuntamente con el antígeno original. Se analiza sangre de la cola
por ELISA para detectar la producción de anticuerpos IgG humanos de
alta afinidad dirigidos contra antígenos individuales.
Para usar este ratón transgénico para generar
anticuerpos humanos dirigidos contra un antígeno determinado,
preferiblemente ese antígeno primero se inyecta conjuntamente con el
antígeno asociado con el hibridoma a partir del cual se aislaron los
genes. Este antígeno asociado con hibridoma se denomina coantígeno
(algunas veces antígeno secundario) y el nuevo antígeno simplemente
el antígeno (o antígeno primario). Si es posible, el antígeno
secundario se entrecruza químicamente con el antígeno primario antes
de la inyección. Esto hace que el primer antígeno se internalice y
se presente por las células B presentadoras del transgen primario,
asegurando de esta manera la existencia de un grupo de células T
auxiliares activadas que reconocen el primer antígeno. Un programa
de inmunización típico es el siguiente. Día 1: se les inyecta a los
ratones i.p. el primer antígeno mezclado con, o entrecruzado con, el
segundo antígeno en adyuvante completo de Freund. Día 14: se inyecta
el primer antígeno (sin el segundo antígeno) i.p. en adyuvante
incompleto de Freund. Día 35: se repite la inyección con el primer
antígeno en adyuvante incompleto de Freund. Día 45: ensayo de la
respuesta de anticuerpos por ELISA en muestras de sangre de la cola.
Día 56: se repite la inyección de los animales que responden bien
con el antígeno en adyuvante incompleto de Freund. Día 59: fusión de
los bazos de los animales con buena respuesta.
De forma alternativa, el antígeno reconocido por
el hibridoma a partir del cual se aislaron los genes de Ig, se usa
como inmunógeno. Después se aíslan nuevos hibridomas transgénicos a
partir del animal inmunizado que expresa versiones mutadas
somáticamente del anticuerpo original. Estos nuevos anticuerpos
tendrán una afinidad mayor por el antígeno original. Este
procedimiento de "remodelación" del anticuerpo también puede
aplicarse a genes de anticuerpo generados por injerto de CDR (Pub.
P.E. Nº. 239400, publicada el 30 de septiembre de 1987) o aislados a
partir de bibliotecas de expresión bacterianas (W. D. Huse et
al (1989) Science, 246, 1275) o de fagos (T.
Clackson et al. (1991) Nature, 352, 624).
Las realizaciones previas describían el uso de
transgenes de cadena pesada y ligera de inmunoglobulina
completamente reorganizados o completamente no reorganizados para
producir animales transgénicos no humanos capaces de producir un
anticuerpo heterólogo. Sin embargo, la presente invención también
incluye ratones transgénicos que contienen al menos un transgen de
inmunoglobulina reorganizado y al menos un transgen de
inmunoglobulina no reorganizado y pueden producirse utilizando
cualquiera de los transgenes no reorganizados y reorganizados
mencionados anteriormente en combinación para proporcionar
transgenes de cadena pesada y ligera al ratón transgénico. En este
aspecto, el transgen no reorganizado comprende un transgen genómico
o de minilocus de cadena pesada de inmunoglobulina y el transgen
reorganizado comprende un transgen de cadena ligera de
inmunoglobulina reorganizado.
La combinación del transgen reorganizado y el
transgen no reorganizado proporciona un nivel intermedio de
diversidad dentro de las células B de repertorio primario. De esta
manera, aunque la diversidad primaria en CD1, CD2 y CD3 en el
transgen reorganizado se fija en la célula B de repertorio primario,
la diversidad primaria en CDR1, CDR2 y CDR3 producidas por la
reorganización del transgen no reorganizado proporciona una
población de repertorio primario de células B que tienen una mayor
diversidad potencial que el clon de células B obtenido cuando se
usan transgenes de cadena pesadas y ligera reorganizados. Esta
diversidad primaria proporciona una diversidad secundaria ampliada
cuando estas células responden a un antígeno extraño por medio de
mutación somática.
En los ácidos nucleicos, la expresión
"homología substancial" indica que dos ácidos nucleicos, o
secuencias designadas de los mismos, cuando se alinean óptimamente y
se comparan, son idénticos, con inserciones o deleciones de
nucleótidos apropiadas, en al menos aproximadamente el 80% de los
nucleótidos, normalmente en al menos aproximadamente del 90 al 95%,
y más preferiblemente en al menos aproximadamente del 98 al 99,5% de
los nucleótidos. De forma alternativa, existe una homología
substancial cuando los segmentos hibridan en condiciones de
hibridación selectiva con el complementario de la cadena. Los ácidos
nucleicos pueden estar presentes en células enteras, en un lisado
celular o en una forma parcialmente purificada o substancialmente
pura. Un ácido nucleico está "aislado" o es "substancialmente
puro" cuando se purifica de otros componentes celulares o de
otros contaminantes, por ejemplo, otros ácidos nucleicos o proteínas
celulares, por técnicas convencionales, incluyendo tratamiento
alcalino/SDS, bandeo con CsCl, cromatografía en columna,
electroforesis en gel de agarosa y otros métodos bien conocidos en
la técnica. Véase, F. Ausubel, et al., Current
Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and
Wiley-Interscience, Nueva York (1987).
Las composiciones de ácidos nucleicos de la
presente invención, aunque a menudo están en una secuencia nativa
(con la excepción de sitios de restricción modificados y similares)
procedente de ADNc, ADN genómico o mezclas de éstos, pueden estar
mutadas de acuerdo con técnicas convencionales para proporcionar
secuencias génicas. En el caso de las secuencias codificantes, estas
mutaciones pueden afectar a la secuencia de aminoácidos cuando se
desee. En particular, se contemplan secuencias de ADN
substancialmente homólogas o derivadas de secuencias nativas V, D,
J, constantes, de cambio y otras secuencias descritas en este
documento (en las que "derivado" indica que una secuencia es
idéntica o se ha modificado a partir de otra secuencia).
Un ácido nucleico está "unido de forma
operativa" cuando está situado en una relación funcional con otra
secuencia de ácido nucleico. Por ejemplo, un promotor o potenciador
se une de forma operativa a una secuencia codificante si afecta a la
transcripción de la secuencia. Con respecto a las secuencias
reguladoras de la transcripción, unido de forma operativa significa
que las secuencias de ADN que se están uniendo están contiguas y,
cuando es necesario unir dos regiones codificantes de proteínas,
están contiguas y en fase de lectura. En el caso de las secuencias
de cambio, unidas de forma operativa indica que las secuencias son
capaces de efectuar recombinación de cambio.
Una realización preferida de la invención es un
ratón que contiene una sola copia del transgen descrito en el
ejemplo 14 (pHC2) cruzado con un ratón que contiene una sola copia
del transgen descrito en el ejemplo 16, y la descendencia cruzada
con el animal en el que se ha delecionado JH descrito en los
ejemplos 9 y 12. Los animales se cruzan hasta la homocigosis para
cada una de estos tres rasgos. Estos animales tienen el siguiente
genotipo: una copia única (por serie haploide de cromosomas) de un
minilocus no reorganizado de cadena pesada humana (descrito en el
ejemplo 14), una copia única (por serie haploide de cromosomas) de
una construcción de cadena ligera \kappa humana reorganizada
(descrita en el ejemplo 16), y una deleción en cada locus de cadena
pesada de ratón endógena que elimina todos los segmentos JH
funcionales (descrita en los ejemplos 9 y 12). Estos animales se
cruzan con ratones que son homocigotos para la deleción de los
segmentos JH (ejemplos 9 y 12) para producir una descendencia que es
homocigota para la deleción JH y hemicigota para las construcciones
de cadena pesada y ligera humanas. A los animales resultantes se les
inyectan antígenos y se usan para la producción de anticuerpos
monoclonales humanos contra estos antígenos.
Las células B aisladas de dicho animal son
monoespecíficas con respecto a las cadenas pesadas y ligeras humanas
ya que contienen sólo una única copia de cada gen. Además, serán
monoespecíficas con respecto a las cadenas pesadas humanas o de
ratón, ya que ninguna de las copias endógenas de los genes de cadena
pesada de ratón es funcional en virtud de la deleción que abarca la
región JH introducida como se describe en los ejemplos 9 y 12.
Además, una fracción substancial de las células B será
monoespecífica con respecto a las cadenas ligeras humanas o de
ratón, ya que la expresión de la copia única del gen de cadena
ligera \kappa humana reorganizada excluirá alélica e
isotípicamente la reorganización de los genes de cadena \kappa y
lambda de ratón endógenos en una fracción significativa de células
B.
Los ratones transgénicos de la realización
preferida mostrarán producción de inmunoglobulina con un repertorio
significativo, de forma ideal substancialmente similar al de un
ratón nativo. De esta manera, por ejemplo, cuando los genes de Ig
endógena se han inactivado, los niveles de inmunoglobulina total
varían de aproximadamente 0,1 a 10 mg/ml de suero, preferiblemente
de 0,5 a 5 mg/ml, idealmente son de al menos aproximadamente 1,0
mg/ml. Cuando en el ratón transgénico se ha introducido un transgen
capaz de efectuar un cambio de IgM a IgG, la relación en el suero
del ratón adulto entre IgG e IgM es preferiblemente de
aproximadamente 10:1. Por supuesto, la relación entre IgG e IgM será
mucho menor en el ratón inmaduro. En general, más de aproximadamente
el 10%, preferiblemente del 40 al 80% de las células B de bazo y de
ganglio linfático expresan exclusivamente proteína IgG humana.
Idealmente, el repertorio se aproximará al
mostrado por un ratón no transgénico, normalmente será al menos
aproximadamente un 10% mayor, preferiblemente del 25 al 50% o más.
Generalmente, se producirán al menos aproximadamente un millar de
inmunoglobulinas diferentes (de manera ideal IgG), preferiblemente
de 10^{4} a 10^{6} o más, dependiendo principalmente del número
de regiones V, J y D diferentes introducidas en el genoma de ratón.
Estas inmunoglobulinas reconocerán típicamente aproximadamente la
mitad o más de las proteínas altamente antigénicas, incluyendo, pero
no de forma limitante: citocromo C de paloma, lisozima de pollo,
mitógeno de fitolaca, albúmina de suero bovino, hemocianina de lapa
californiana, hemaglutinina del virus de la influenza, proteína A de
Staphylococcus, mioglobina de esperma de ballena, neuraminidasa del
virus de la influenza y proteína represora lambda. Algunas de las
inmunoglobulinas mostrarán una afinidad por antígenos
preseleccionados de al menos aproximadamente 10^{-7}
M^{-1}, preferiblemente de 10^{-8} M^{-1} a
10^{-9} M^{-1} o mayor.
Aunque lo anterior describe una realización
preferida del ratón transgénico de la invención, se definen otras
realizaciones por la descripción de este documento y, más
particularmente, por los transgenes descritos en los ejemplos. La
presente invención abarca dos de las siguientes categorías (I y II)
de ratones transgénicos, mientras que las otras dos categorías
adicionales (III y IV) se proporcionan sólo como referencia.
I. Ratones transgénicos que contienen un transgen
de inmunoglobulina de cadena pesada no reorganizada y cadena ligera
reorganizada.
II. Ratones transgénicos que contienen un
transgen de inmunoglobulina de cadena pesada no reorganizada y
cadena ligera no reorganizada.
III. Ratones transgénicos que contienen un
transgen de inmunoglobulina de cadena pesada reorganizada y cadena
ligera no reorganizada, y
IV. Ratones transgénicos que contienen transgenes
de inmunoglobulina de cadena pesada reorganizada y cadena ligera
reorganizada.
De estas categorías de animal transgénico, el
orden de preferencia con respecto a la invención es el
siguiente
I > II.
I > II.
Dentro de cada una de estas categorías de animal
transgénico, se prevén varias combinaciones posibles. Estas
combinaciones comprenden las siguientes:
Categoría
I
(a) Animal de los ejemplos 1 y 2 o 19 y 20
cruzado con animal del ejemplo 7 o 16.
(b) Fragmento del ejemplo 1 o 19 inyectado
conjuntamente con el fragmento del ejemplo 7 o 16.
(c) Animal del ejemplo 5 (H, I o J) o 14, 17 o 21
cruzado con animal del ejemplo 7 o 16.
(d) Construcción del ejemplo 5(H) o 14
coinyectada con la construcción del ejemplo 7 o 16.
(e) Todos los anteriores cruzados con el animal
del ejemplo 9 o 11, o 12 o 13. Son realizaciones particularmente
preferidas todos los cruces anteriores con animales del ejemplo 9,
12 o 13.
Categoría
II
(a) Animal del ejemplo 1, 2, 19 o 20 cruzado con
el animal del ejemplo 6, 3, 4, 16, 22 o 23.
(b) Fragmento del ejemplo 1 o 19 inyectado
conjuntamente con el fragmento del ejemplo 2 o 20.
(c) Animales de los ejemplos 5 (H, I o J) o 14,
17 o 21 cruzado con el animal del ejemplo 6 (B, C o D) o 16.
(d) Construcción 5(H) o 14 inyectada
conjuntamente con la construcción 6(B) o 16.
(e) Animal del ejemplo 1, 2, 19 o 20 cruzado con
el animal del ejemplo 6 (B, C o D) o 16.
(f) Animal del ejemplo 3, 4, 22 o 23 cruzado con
el animal del ejemplo 5 (H, I o J) o 14, 17 o 21.
(g) Todos los anteriores cruzados con el animal
del ejemplo 9, 10, 11, 12 o 13.
Categoría
III
(a) Animal del ejemplo 3, 4, 22 o 23 cruzado con
el animal del ejemplo 8 o 15.
(b) Fragmento 3 o 23 inyectado conjuntamente con
el fragmento del ejemplo 8 o 15.
(c) Animal del ejemplo 6 (B, C o D) o 16 cruzado
con el animal del ejemplo 8 o 15.
(d) Construcción del ejemplo 6 (B) o 15 inyectada
conjuntamente con la construcción del ejemplo 8 o 15.
(e) Todos los anteriores cruzados con el animal
del ejemplo 9 a 13.
Categoría
IV
(a) Animal del ejemplo 7 o 16 cruzado con el
animal del ejemplo 8 o 15.
(b) Construcción del ejemplo 7 o 16 inyectado
conjuntamente con la construcción del ejemplo 8 o 15.
(c) Todos los anteriores cruzados con el animal
del ejemplo 9 a 13.
Lo que viene a continuación se presenta a modo de
ejemplo y no debe considerarse una limitación del alcance de las
reivindicaciones.
Los ratones transgénicos se obtienen de acuerdo
con Hogan, et al., "Manipulating the Mouse Embryo: A
Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory.
Las células madre embrionarias se manipulan de
acuerdo con procedimientos publicados (Teratocarcinomas and
embryonic stem cells: a practical approach, E.J. Robertson, ed. IRL
Press, Washington, D.C., 1987; Zjilstra, et al., (1989),
Nature, 342, 435-438; y Schwartzberg,
P., et al. (1989), Science, 246,
799-803).
Los procedimientos de clonación de ADN se
realizan de acuerdo con J. Sambrook, et al. en Molecular
Cloning: A Laboratory Manual, 2ª Ed., 1989, Cold Spring Harbor
Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.
Los oligonucleótidos se sintetizan en un
sintetizador de oligonucleótidos de Applied Bio Systems de acuerdo
con las especificaciones proporcionadas por el fabricante.
Las células de hibridoma y los anticuerpos se
manipulan de acuerdo con "Antibodies: A Laboratory Manual", Ed
Harlow y David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory (1988).
Este ejemplo describe la clonación y
microinyección de un transgen genómico de cadena pesada de
inmunoglobulina humana que se microinyecta en un cigoto murino.
Se aíslan núcleos a partir de tejido de placenta
humana recién obtenida como describen Marzluff, W.F., et al.
(1985), "Transcription and Translation. A Practical Approach",
B.D. Hammes y S.J. Higgins, eds, pág. 89-129, IRL
Press, Oxford). Los núcleos aislados (o espermatocitos humanos
lavados con PBS) se incluyen en una matriz de agarosa de bajo punto
de fusión y se lisan con EDTA y proteinasa \kappa para exponer el
ADN de alto peso molecular, que se digiere después en la agarosa con
el enzima de restricción NotI como describe M. Finney en Current
Protocolos in Molecular Biology (F. Ausubel, et al., eds.
John Wiley & Sons, Supl. 4, 1988, Sección 2.5.1).
Después, el ADN digerido con NotI se fracciona
por electroforesis en gel de campo pulsado como se describe en
Anand, R. et al., (1989), Nucl. Acids Res., 17,
3425-3433. Se ensayan fracciones enriquecidas en el
fragmento NotI por hibridación de Southern para detectar una o más
de las secuencias codificadas por este fragmento. Estas secuencias
incluyen los segmentos de cadena pesada D, segmentos J y regiones
constantes \mu y \gamma1 junto con representantes de las 6
familias VH (aunque Berman, et al. (1988), supra
identifican este fragmento como un fragmento de 670 kb procedente de
células HeLa, nosotros hemos descubierto que es un fragmento de 830
kb procedente de ADN de placenta y esperma humano). Las fracciones
que contienen este fragmento NotI (véase la figura 4) se juntan y se
clonan en el sito NotI del vector pYACNN en células de levadura. El
plásmido pYACNN se prepara por digestión de pYAC-4
Neo (Cook, H. et al. (1988), Nucleic Acids Res.,
16, 11817) con EcoRI y por ligamiento en presencia del
oligonucleótidos 5' -AAT TGC GGC CGC - 3'.
Los clones YAC que contienen el fragmento NotI de
cadena pesada se aíslan como se describe en Brownstein, et
al. (1989), Science, 244,
1348-1351, y Green, E., et al. (1990),
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87,
1213-1217. El inserto NotI clonado se aísla del ADN
de levadura de alto peso molecular por electroforesis en gel de
campo pulsado como se describe en M. Finney, op. cit.. El ADN se
condensa por la adición de espermina 1 mM y se microinyecta
directamente en el núcleo de embriones de una sola célula descritos
previamente.
Un fragmento SpeI de 110 kb de ADN genómico
humano que contiene VH6, segmentos D, segmentos J, la región
constante \mu y parte de la región constante \gamma (véase la
figura 4) se aísla por clonación en YAC como se describe en el
ejemplo 1.
Se aísla un fragmento NotI de 570 kb cadena
arriba del fragmento NotI de 670-830 kb descrito
anteriormente, que contiene múltiples copias de VI hasta V5, como se
ha descrito (Berman, et al. (1988), supra). Se
detectan dos fragmento NotI de 570 kb. Cada uno de ellos contiene
múltiples segmentos V).
Los dos fragmentos se inyectan conjuntamente en
el núcleo de un embrión de una sola célula de ratón como se describe
en el ejemplo 1.
La inyección conjunta de dos fragmentos de ADN
diferentes normalmente dará lugar a la integración de los dos
fragmentos en el mismo sitio de inserción dentro del cromosoma. Por
lo tanto, aproximadamente el 50% de los animales transgénicos
resultantes que contienen al menos una copia de cada uno de los dos
fragmentos tendrá el fragmento del segmento V insertado cadena
arriba del fragmento que contiene la región constate. De estos
animales, el 50% realizará la unión de V a DJ por inversión de ADN y
el 50% lo hará por deleción, dependiendo de la orientación del
fragmento NotI de 570 kb en relación con la posición del fragmento
SpeI de 110 kb. El ADN se aísla a partir de los animales
transgénicos resultantes y se ensaya la capacidad para expresar
moléculas de inmunoglobulina humana de los animales que, según se ha
descubierto, contienen los dos transgenes por hibridación de
transferencia de Southern (especialmente, los animales que contienen
tanto segmentos V humanos múltiples como genes de la región
constante humana).
En Lorenz, W., et al. (1987), Nucl.
Acids Res., 15, 9667-9677 se ha descrito
un mapa de la cadena ligera \kappa humana y se representa en la
figura 11.
Se aísla un fragmento (a) de XhoI a NotI de 450
kb que incluye todos los siguientes: C\kappa, el potenciador 3',
todos los segmentos J y al menos cinco segmentos V diferentes (a) y
se microinyecta en el núcleo de embriones de una sola célula como se
describe en el ejemplo 1.
Se aísla como se describe en el ejemplo 1 (véase
la figura 11) un fragmento (b) de MluI a NotI de 750 kb que incluye
todo lo anterior más al menos 20 segmentos V más y se digiere con
BssHII para producir un fragmento de aproximadamente 400 kb (c).
El fragmento (a) de XhoI a NotI de 450 kb más el
fragmento (c) de MluI a BssHII de 400 kb tienen una secuencia
solapada definida por los sitios de restricción BssHII y XhoI
mostrados en la figura 11. La recombinación homóloga de estos dos
fragmentos tras la microinyección de un cigoto de ratón da lugar a
un transgen que contiene al menos unos 15-20
segmentos V adicionales además de los encontrados en el fragmento
XhoI/NotI de 450 kb (ejemplo 3).
Se digiere pBR322 con EcoRI y con StyI y se liga
con los oligonucleótidos siguientes para generar pGP1 que contiene
un inserto de 147 pares de bases con los sitios de restricción
mostrados en la figura 13. El solapamiento general de estos oligos
también se muestra en la figura 13.
Los oligonucleótidos son:
Este plásmido contiene un polienlazador grande
flanqueado por sitios de corte NotI raros para construir grandes
insertos que pueden aislarse a partir de secuencias del vector para
microinyección. El plásmido se basa en pBR322 que tiene un número
relativamente bajo de copias en comparación con los plásmidos
basados en pUC (pGP1 retiene la región de control de número de
copias de pBR322 cerca del origen de replicación). Un número bajo de
copias reduce la toxicidad potencial de las secuencias insertadas.
Además, pGP1 contiene una secuencia de terminación de la
transcripción fuerte derivada de trpA (Christie, G.E., et al.
(1981), Proc. Natl .Acad. Sci. USA) insertada entre el gen de
resistencia a ampicilina y el polienlazador. Esto además reduce la
toxicidad asociada con ciertos insertos previniendo la transcripción
en translectura iniciada a partir de los promotores de
ampicilina.
El plásmido pGP2 deriva de pGP1 introduciendo un
sitio de restricción adicional (SfiI) en el polienlazador. pGP1 se
digiere con MluI y SpeI para cortar las secuencias de reconocimiento
en la porción de polienlazador del plásmido.
Al pGP1 digerido de esta manera se ligan los
siguientes oligopéptidos adaptadores para formar pGP2.
pGP2 es idéntico a pGP1 excepto porque contiene
un sitio Sfi I adicional localizado entre los sitios MluI y SpeI.
Esto permite que los insertos se escindan por completo con SfiI así
como con NotI.
En las construcciones de cadena pesada se incluye
una secuencia potenciadora localizada cadena abajo de la región
constante de rata.
Se aísla y se clona el potenciador 3' de la
región de cadena pesada descrito por S. Pettersson, et al.,
(1990), Nature, 344, 165-168). La
secuencia potenciadora 3' de IGH de rata se amplifica por PCR usando
los siguientes oligonucleótidos:
El ADN de doble cadena formado de esta manera que
codifica el potenciador 3' se corta con BamHI y SphI y se clona en
pGP2 cortado con BamHI/SphI para producir pRE3 (potenciador 3' de
rata).
Se clona una porción substancial de esta región
combinando dos o más fragmentos aislados a partir de insertos del
fago lambda. Véase la figura 14.
Se aísla un fragmento BamHI/HindIII de 6,3 kb que
incluye todos los segmentos J humanos (Matsuda, et al.,
(1988), EMBO J., 7, 1047-1051;
Ravetech, et al. (1981), Cell, 27,
583-591) a partir de una biblioteca de ADN genómico
humano usando el oligonucleótido GGA CTG TGT CCC TGT GTG ATG CTT TTG
ATG TCT GGG GCC AAG.
De forma similar, se aísla un fragmento
HindIII/BamII de 10 kb adyacente que contiene el potenciador, y los
exones codificantes de la región de cambio y la región constante
(Yasui, et al. (1989), Eur. J. Immunol., 19,
1399-1403) usando el oligonucleótido:
CAC CAA GTT GAC CTG CCT GGT CAC AGA CCT GAC CAC
CTA TGA
De manera similar, se aísla un fragmento BamHI 3'
adyacente de 1,5 kb usando el inserto del clon pMUM como sonda (pMUM
es un fragmento EcoRI/HindIII de 4 kb aislado a partir de una
biblioteca de ADN genómico humano con el oligonucleótido:
exón 1 de membrana mu) y se clona
en
pUC19.
pGP1 se digiere con BamHI y con BglII seguido de
tratamiento con fosfatasa alcalina intestinal de ternero.
Los fragmentos (a) y (b) de la figura 14 se
clonan en el pGP1 digerido. Después se aísla un clon que está
orientado de modo que el sitio BamHI 5' se destruya por la fusión
BamHI/Bgl. Se identifica como pMU (véase la figura 15). pMU se
digiere con BamHI y se inserta el fragmento (c) de la figura 14. La
orientación se comprueba por digestión con HindIII. El plásmido
resultante pHIG1 (figura 15) contiene un inserto de 18 kb que
codifica segmentos J y C\mu.
pGP1 se digiere con BamHI y con HindIII seguido
del tratamiento con fosfatasa alcalina intestinal de ternero (figura
14). El fragmento (b) de la figura 14 tratado de esta manera y el
fragmento (c) de la figura 14 se clonan en pGP1 cortado con
BamHI/HindIII. La orientación apropiada del fragmento (c) se
comprueba por digestión con HindIII para forman pCON1 que contiene
un inserto de 12 kb que codifica la región C\mu.
Considerando que pHIG1 contiene segmentos J,
secuencias de cambio y secuencias \mu en su inserto de 18 kb con
un sitio SfiI 3' y un sitio SpeI 5' en un polienlazador flanqueado
por sitios NotI, se usará para segmentos VDJ reorganizados. pCON1 es
idéntico excepto porque carece de región J y contiene sólo un
inserto de 12 kb. Más adelante se describirá el uso de pCON1 en la
construcción de un fragmento que contiene segmentos VDJ
reorga-
nizados.
nizados.
La clonación de la región humana
\gamma-1 se representa en la figura 16.
Yamamura, et al. (1986), Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 83, 2152-2156 informaron
sobre la expresión de \gamma-1 humana unida a la
membrana a partir de una construcción transgénica que se había
delecionado parcialmente en la integración. Sus resultados indican
que el sitio BamHI 3' delimita una secuencia que incluye la copia
transmembrana reorganizada y cambiada del gene gamma con un intrón
V-C de menos de 5 kb. Por lo tanto, en el gen no
reorganizado ni cambiado, la región de cambio completa se incluye en
una secuencia que empieza a menos de 5 kb del extremo 5' del primer
exón constante de \gamma-1. Por lo tanto, se
incluye en el fragmento HindIII 5' de 5,0 kb (Ellison, J.W., et
al. (1982), Nucleic Acids Res., 10,
4071-4079). Takahashi, et al., (1982),
Cell, 29, 671-679 también notifican
que este fragmento contiene la secuencia de cambio, y este fragmento
conjuntamente con el fragmento de HindIII a BamHI de 7,7 kb debe
incluir todas las secuencias que necesitamos para la construcción
transgénica.
Se identifican clones de fagos que contienen la
región \gamma-1 y se aíslan usando el siguiente
oligonucleótido que es específico para el tercer exón de
\gamma-1 (CH3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un fragmento de HindIII a BglII de 7,7 kb
(fragmento (a) de la figura 16) se clona en pRE3 cortado con
HIndIII/BglII para formar pREG1. El fragmento HindIII cadena arriba
de 5,3 kb (fragmento (b) de la figura 16) se clona en pREG1 digerido
con HindIII para formar pREG2. La orientación correcta se confirma
por digestión con BamHI/SpeI.
El plásmido pHIG1 descrito previamente contiene
segmentos J humanos y los exones de la región constante C\mu. Para
proporcionar un transgen que contenga los segmentos del gen de
región constante C\mu, se digirió pHIG1 con SfiI (figura 15). El
plásmido pREG2 también se digirió con SfiI para producir un inserto
de 13,5 kb que contenía exones de la región C\gamma humana y la
secuencia potenciadora 3' de rata. Estas secuencias se combinaron
para producir el plásmido pHIG3' (figura 17) que contenía los
segmentos J humanos, la región constante C\mu humana, la región
constante C\gamma1 humana y el potenciador 3' de rata contenidos
en un inserto de 31,5 kb.
Se construye un segundo plásmido que codifica
C\mu humana y C\gamma1 humana sin los segmentos J digiriendo
pCON1 con SfiI y combinándolo con el fragmento SfiI que contiene la
región C\gamma humana y el potenciador 3' de rata por digestión de
pREG2 con SfiI. El plásmido resultante, pCON (figura 17) contiene un
inserto NotI/SpeI de 26 kb que contiene C\mu humana, \gamma1
humana y la secuencia del potenciador 3' de rata.
La estrategia para clonar los segmentos D humanos
se representa en la figura 18. Se identifican clones de fago de la
biblioteca genómica humana que contiene los segmentos D y se aíslan
usando sondas específicas para secuencias de la región de diversidad
(Y. Ichihara, et al., (1988), EMBO J., 7,
4141-4150). Se usan los siguientes
oligonucleótidos:
Un fragmento XhoI de 5,2 kb (fragmento (b) de la
figura 18) que contiene DLR1, DXP1, DXP'1 y DA1, se aísla a partir
de un clon de fago identificado con el oligo DXP1.
Un fragmento XbaI de 3,2 kb (fragmento (c) en la
figura 18) que contiene DXP4, DA4 y DK4 se aísla a partir de un clon
de fago identificado con el oligo DXP4.
Los fragmentos (b), (c) y (d) de la figura 18 se
combinan y se clonan en el sitio XbaI/XhoI de pGP1 para formar pHIG2
que contiene un inserto de 10,6 kb.
Esta clonación se realiza de forma secuencial. En
primer lugar, el fragmento (b) de 5,2 kb de la figura 18 y el
fragmento (d) de 2,2 kb de la figura 18 se tratan con fosfatasa
alcalina intestinal de ternero y se clonan en pGP1 digerido con XhoI
y con XbaI. Los clones resultantes se seleccionan con los insertos
de 5,2 y 2,2 kb. La mitad de los clones con un resultado positivo en
los ensayos con los insertos de 5,2 y 2,2 kb tienen el inserto 5,2
kb en la orientación adecuada según se determina por digestión con
BamHI. Después, se clona el fragmento XbaI de 3,2 kb de la figura 18
en este plásmido intermedio que contiene los fragmentos (b) y (d)
para formar pHIG2 (figura 9). Este plásmido contiene segmentos de
diversidad clonados en el polienlazador con un sitio único SfiI 5' y
un sitio único SpeI 3'. El polienlazador completo está flanqueado
por sitios NotI.
A continuación se describe la construcción de un
minilocus de cadena pesada humana que contiene uno o más segmentos
V.
Se aísla un segmento V no reorganizado
correspondiente al identificado como el segmento V contenido en el
hibridoma de Newkirk, et al. (1988), J. Clin. Invest.,
81, 1511-1518, usando el siguiente
oligonucleótido:
\vskip1.000000\baselineskip
Se determina un mapa de restricción del segmento
V no reorganizado para identificar los sitios de restricción únicos
que proporcionan tras la digestión un fragmento de ADN que tiene una
longitud aproximada de 2 kb que contiene el segmento V no
reorganizado junto con las secuencias flanqueantes 5' y 3'. Las
secuencias cebadoras 5' incluirán promotores y otras secuencias
reguladoras, mientras que la secuencia flanqueante 3' proporciona
secuencias de recombinación necesarias para la unión
V-DJ. Este inserto del segmento V de aproximadamente
3,0 kb se clona en el polienlazador de pGB2 para formar pVH1.
pVH1 se digiere con SfiI y el fragmento
resultante se clona en el sitio SfiI de pHIG2 para formar pHIG5'.
Puesto que pHIG2 contiene sólo segmentos D, el plásmido resultante
pHIG5' contiene un único segmento V junto con segmentos D. El tamaño
del inserto contenido en pHIG5 es de 10,6 kb más el tamaño de el
inserto del segmento V.
El inserto de pHIG5 se escinde por digestión con
NtoI y SpeI y se aísla. pHIG3', que contiene segmentos J, C\mu y
C\gamma1, se digiere con SpeI y con NotI y se aísla el fragmento
3' de ... kb que contiene estas secuencias y la secuencia del
potenciador 3' de rata. Estos dos fragmentos se combinan y se ligan
en pGP1 digerido con NotI para producir pHIG que contiene el inserto
que codifica un segmento V, nueve segmentos D, seis segmentos J
funcionales, C\mu, C\gamma y el potenciador 3' de rata. El
tamaño de este inserto es de aproximadamente 43 kb más el tamaño del
inserto del
segmento V.
segmento V.
Como se indica en la sección previa, el inserto
de pHIG es de aproximadamente 43 a 45 kb cuando se emplea un único
segmento V. Ese tamaño de inserto está en el límite o cerca del
límite de los que pueden clonarse fácilmente en vectores
plasmídicos. Para proporcionar el uso de un número mayor de
segmentos V, a continuación se describe la recombinación homóloga
in vivo de fragmentos de ADN solapantes que tras
recombinación homóloga en un cigoto o en una célula ES forman un
transgen que contiene la secuencia potenciadora 3' de rata, la
C\mu humana, la C\gamma1 humana, los segmentos J humanos,
segmentos D humanos y una multiplicidad de segmentos V humanos.
Un fragmento BamHI/HindIII de 6,3 kb que contiene
los segmentos J humanos (véase el fragmento (a) de la figura 14) se
clona en pHIG5' digerido con MluI/SpeI usando los siguientes
adaptadores:
El resultante es un plásmido denominado pHIG5'O
(solapamiento). El inserto contenido en este plásmido contiene
segmentos V, D y J humanos. Cuando se usa el segmento único V de
pVH1, el tamaño de este inserto es de aproximadamente 17 kb más 2
kb. Este inserto se aísla y se combina con el inserto de pHIG3' que
contiene las secuencias humanas J, C\mu, \gamma1 y del
potenciador 3' de rata. Ambos insertos contienen segmentos J humanos
que proporcionan aproximadamente 6,3 kb de solapamiento entre los
dos fragmentos de ADN. Cuando se inyectan conjuntamente en el cigoto
de ratón, tiene lugar una recombinación homóloga in vivo que
genera un transgen equivalente al inserto contenido en pHIG.
Esta estrategia proporciona la adición de una
multiplicidad de segmentos V dentro del transgen formado in
vivo. Por ejemplo, en lugar de incorporar un único segmento V en
pHIG5', se clonan una multiplicidad de segmentos V contenidos en (1)
ADN genómico aislado, (2) ADN ligado derivado de ADN genómico, o (3)
ADN que codifica un repertorio de segmentos V sintéticos; dentro de
pHIG2 en el sitio SfiI para generar pHIG5' V_{N}. Después, se
clona el fragmento (a) de segmentos J de la figura 14 en pHIG5'
V_{N} y se aísla el inserto. Este inserto contiene ahora una
multiplicidad de segmentos V y de segmentos J que solapan con los
segmentos J contenidos en el inserto aislado a partir de pHIG3'.
Cuando se introducen conjuntamente en el núcleo de un cigoto de
ratón, tiene lugar una recombinación homóloga para generar in
vivo el transgen que codifica segmentos V múltiples y segmentos
J múltiples, segmentos D múltiples, la región C\mu, la región
C\gamma1 (todas de origen humano) y la secuencia potenciadora 3'
de rata.
Se generan fragmentos sintéticos de la región
V_{H} y se aíslan como se ha descrito previamente. Estos
fragmentos se inyectan conjuntamente con el inserto NotI purificado
del plásmido pHIG (o una versión de pHIG que no contiene ningún
segmento V). Los fragmentos de ADN inyectados conjuntamente se
insertan en un único sitio en el cromosoma. Algunos de los animales
transgénicos resultantes contendrán insertos transgénicos que tienen
las regiones V sintéticas localizadas en posición adyacente y cadena
arriba de las secuencias de la construcción pHIG. Esos animales
tendrán un repertorio primario de cadena pesada humana mayor que los
animales descritos en el ejemplo 5 (H).
La construcción de pE\mu1 se representa en la
figura 21. El potenciador de la cadena pesada de ratón se aísla del
fragmento de XbaI a EcoRI de 678 pb (J. Banerji, et al.
(1983), Cell, 33, 729-740) a partir de
clones de fago usando el oligo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este fragmento E\mu se clona en pGP1 digerido
con EcoRV/XbaI rellenando los extremos romos en el sitio EcoRI. El
plásmido resultante se denomina pEmu1.
La construcción \kappa contiene al menos un
segmento V\kappa humano, los cinco segmentos J\kappa humanos, el
potenciador J-C\kappa humano, el exón de la región
constante \kappa humana y, de forma ideal, el potenciador 3'
\kappa humano (K. Meyer, et al. (1989), EMBO J.,
8, 1959-1964). El potenciador \kappa en el
ratón está a 9 kb cadena abajo de C\kappa. Sin embargo, aún no se
ha identificado en el ser humano. Además, la construcción contiene
una copia de los potenciadores J-C\mu de la cadena
pesada de ratón.
El minilocus se construye a partir de cuatro
fragmentos componentes:
(a) un fragmento SmaI de 16 kb que contiene el
exón C\kappa humano y el potenciador humano 3' por analogía con el
locus de ratón (fragmento (a) en la figura 20);
(b) un fragmento SmaI 5' adyacente de 5 kb, que
contiene los cinco segmentos J (fragmento (b) en la figura 20);
(c) el potenciador intrónico de cadena pesada de
ratón aislado a partir de pE\mu1 (esta secuencia se incluye para
inducir la expresión de la construcción de cadena ligera lo antes
posible en el desarrollo de las células B. Como los genes de la
cadena pesada se transcriben antes que los genes de la cadena
ligera, este potenciador de cadena pesada presumiblemente está
activo en una etapa anterior que el potenciador intrónico \kappa);
y
(d) un fragmento que contiene uno o más segmentos
V.
La preparación de esta construcción es como
sigue. Se digiere ADN de placenta humana con SmaI y se fracciona en
gel de agarosa por electroforesis. De forma similar, se digiere ADN
de placenta humana con BamHI y se fracciona por electroforesis. La
fracción de 16 kb se aísla a partir del gel digerido con SmaI y la
región de 11 kb se aísla de forma similar a partir del gel que
contiene el ADN digerido con BamHI.
La fracción SmaI de 16 kb se clona en lambda FIX
II (Stratagene, La Jolla, California) que se ha digerido con XhoI, y
se trata con el fragmento klenow de la ADN polimerasa para rellenar
el producto de la digestión de restricción de XhoI. El ligamiento de
la fracción SmaI de 16 kb destruye los sitios SmaI y deja intactos
los sitios XhoI.
La fracción BamHI de 11 kb se clona en \lambda
EMBL3 (Stratagene, La Jolla, California) que se digiere con BamHI
antes de la clonación.
Los clones de cada biblioteca se sondaron con el
oligo específico de C\kappa:
un inserto XhoI de 16 kb que se subclonó en
pE\mu1 cortado con XhoI, de manera que C\kappa está adyacente al
sitio SmaI. El plásmido resultante se denominó pKap1. Véase la
figura 22.
El oligonucleótido específico de C\kappa
anterior se usa para sondar la biblioteca \lambda EMBL3/BamHI para
identificar un clon de 11 kb correspondiente al fragmento (d) de la
figura 20. Un fragmento SmaI de 5 kb (fragmento (b) de la figura 20)
se subclona y posteriormente se inserta en pKap1 digerido con SmaI.
Los plásmidos que contienen la orientación correcta de los segmentos
J, C\kappa y el potenciador E\mu se denominan pKap2.
Después de esto, se subclonan uno o más segmentos
V\kappa en el sitio MluI de pKap2 para producir el plásmido pKapH
que codifica los segmentos V\kappa humanos, los segmentos
J\kappa humanos, los segmentos C\kappa humanos y el potenciador
E\mu humano. Este inserto se escinde por digestión de pKapH con
NotI y se purifica por electroforesis en gel de agarosa. El inserto
purificado de esta manera se microinyecta en el pronúcleo de un
cigoto de ratón como se ha descrito previamente.
El fragmento BamHI de 11 kb (fragmento (d) de la
figura 20) se clona en pGP1 digerido con BamHI de manera que el
extremo 3' esté hacia el sitio SfiI. El plásmido resultante se
denomina pKAPint. Uno o más segmentos V\kappa se insertan en el
polienlazador entre los sitios BamHI y SpeI en pKAPint para formar
pKapHV. El inserto de pKapHV se escinde por digestión con NotI y se
purifica. El inserto de pKap2 se escinde por digestión con NotI y se
purifica. Cada uno de estos fragmentos contiene regiones de
homología, ya que el fragmento de pKapHV contiene una secuencia de 5
kb de ADN que incluye los segmentos J\kappa que es
substancialmente homóloga al fragmento SmaI de 5 kb contenido en el
inserto obtenido a partir de pKap2. De este modo, estos insertos son
capaces de recombinarse de forma homóloga cuando se microinyectan en
un cigoto de ratón para formar un transgen que codifica V\kappa,
J\kappa y C\kappa.
Se generan fragmentos sintéticos de la región
V\kappa y se aíslan como se ha descrito previamente. Estos
fragmentos de ADN se inyectan conjuntamente con el inserto NotI
purificado del plásmido pKap2 o del plásmido pKapH. Los fragmentos
de ADN inyectados conjuntamente se insertan en un único sitio del
cromosoma. Algunos de los transgénicos resultantes contendrán
insertos del transgen que tienen regiones V sintéticas localizadas
adyacentes y cadena arriba de las secuencias en la construcción
pKap2 o pKapH. Estos animales tendrán un repertorio primario de
cadena ligera \kappa humana mayor que los descritos en el ejemplo
6(B).
Este ejemplo describe la clonación de genes de
cadena ligera \kappa de inmunoglobulina desde células cultivadas
que expresan una inmunoglobulina de interés. Estas células pueden
contener múltiples alelos de un gen de inmunoglobulina determinado.
Por ejemplo, un hibridoma podría contener cuatro copias del gen de
cadena ligera \kappa, dos copias de la línea celular compañera de
fusión y dos copias de la célula B original que expresa la
inmunoglobulina de interés. De estas cuatro copias, sólo una
codifica la inmunoglobulina de interés, a pesar del hecho de que
varias de ellas pueden haberse reorganizado. El procedimiento
descrito en este ejemplo permite la clonación selectiva de la copia
expresada de cadena ligera \kappa.
Se usan células del hibridoma humano, o del
linfoma, o de otra línea celular que sintetice la forma de
superficie celular o secretada o ambas de IgM con una cadena ligera
\kappa para el aislamiento del ARN poli A+. Después, el ARN se usa
para la síntesis de ADNc cebado con oligo dT usando el enzima
transcriptasa inversa. Después, se aísla el ADNc monocatenario y se
añaden restos G al extremo 3' usando el enzima polinucleótido
terminal transferasa. Después se purifica el ADNc monocatenario con
cola G y se usa como plantilla para la síntesis de la segunda cadena
(catalizada por el enzima ADN polimerasa) usando el siguiente
oligonucleótido como cebador:
El ADNc de doble cadena se aísla y se usa para
determinar la secuencia de nucleótidos del extremo 5' de los ARNm
que codifican las cadenas ligera y pesada de la molécula de
inmunoglobulina expresada. Después se aíslan los clones genómicos de
estos genes expresados. El procedimiento para clonar el gen de
cadena ligera expresado se describe en la parte B presentada a
continuación.
El ADNc de doble cadena descrito en la parte A se
desnaturaliza y se usa como plantilla para un tercer ciclo de
síntesis de ADN usando el siguiente cebador oligonucleotídico:
Este cebador contiene secuencias específicas para
la porción constante del mensajero de cadena ligera \kappa (TCA
TCA GAT GGC GGG AAG ATG AAG ACA GAT GGT GCA) así como secuencias
únicas que pueden usarse como cebador para la amplificación por PCR
de la cadena de ADN de nueva síntesis (GTA CGC CAT ATC AGC TGG ATG
AAG). La secuencia se amplifica por PCR usando los dos cebadores
oligonucleotídicos siguientes:
Después se purifica la secuencia amplificada por
PCR por electroforesis en gel y se usa como plantilla para
reacciones de secuenciación didesoxi usando el siguiente
oligonucleótido como cebador:
5' - GAG GTA CAC TGA CAT ACT GGC ATG - 3'
Después se usarán los primeros 42 nucleótidos de
la secuencia para sintetizar una sonda única para el aislamiento del
gen a partir del cual se transcribió el mensajero de la
inmunoglobulina. Este segmento de ADN sintético de 42 nucleótidos se
denominará a partir de ahora o-kappa.
Después, una mancha de transferencia de Southern
del ADN aislado a partir de la línea celular que expresa la
inmunoglobulina y digerido de forma individual y en combinaciones de
parejas con varias endonucleasas de restricción diferentes,
incluyendo SmaI, se sonda con el oligonucleótido
o-kappa único marcado con ^{32}P. Se identifica un
único sitio para la endonucleasa de restricción cadena arriba del
segmento V reorganizado.
Posteriormente, el ADN de la línea celular que
expresa la Ig se corta con SmaI y con un segundo enzima (BamHI o
KpnI si hay un sitio SmaI dentro del segmento V). Cualquier extremo
no romo resultante se trata con el enzima ADN polimerasa de T4 para
dar extremos romos a las moléculas de ADN. Después se añaden
enlazadores que codifican sitios de restricción (BamHI, EcoRI o XhoI
dependiendo de qué sitio no existe en el fragmento) y se cortan con
el correspondiente enzima de enlazador para dar fragmentos de ADN
con extremos BamHI, EcoRI o XhoI. Después el ADN se fracciona por
tamaño en electroforesis en gel de agarosa y la fracción que incluye
el fragmento de ADN que cubre los segmentos V expresados se clona en
lambda EMBL3 o en lambda FIX (Stratagene, La Jolla, California). Los
clones que contienen el segmento V se aíslan usando la sonda única
o-kappa. El ADN se aísla a partir de clones
positivos y se subclona en el polienlazador de pKap1. El clon
resultante se denomina pRKL.
Este ejemplo describe la clonación de genes \mu
de cadena pesada de inmunoglobulina a partir de células cultivadas
que expresan una inmunoglobulina de interés. El procedimiento
descrito en este ejemplo permite la clonación selectiva de la copia
expresada de un gen de cadena pesada \mu.
Se prepara ADNc de doble cadena y se aísla como
se describe en la parte A del ejemplo 7. El ADNc de doble cadena se
desnaturaliza y se usa como plantilla para un tercer ciclo de
síntesis de ADN usando el siguiente cebador oligonucleotídico:
Este cebador contiene secuencias específicas para
la porción constante del mensajero de cadena pesada \mu (ACA GGA
GAC GAG GGG GAA AAG GGT TGG GGC GGA TGC) así como secuencias únicas
que pueden usarse como cebador para la amplificación por PCR de la
cadena de ADN de nueva síntesis (GTA CGC CAT ATC AGC TGG ATG AAG).
La secuencia se amplifica por PCR usando los dos cebadores
oligonucleotídicos siguientes:
Después se purifica la secuencia amplificada por
PCR por electroforesis en gel y se usa como plantilla para
reacciones de secuenciación didesoxi usando el siguiente
oligonucleótido como cebador:
5' - GAG GTA CAC TGA CAT ACT GGC ATG - 3'
Después se usan los primeros 24 nucleótidos de la
secuencia para sintetizar una única sonda para el aislamiento del
gen a partir del cual se transcribió el mensajero de la
inmunoglobulina. Este segmento de 42 nucleótidos sintético de ADN se
denominará a partir de ahora o-mu.
Después, una transferencia de Southern de ADN
aislado a partir de la línea celular que expresa Ig y digerido
individualmente y en combinaciones de parejas con varias
endonucleasas de restricción diferentes incluyendo MluI (MluI es un
enzima de corte poco frecuente que escinde entre el segmento J y mu
CH1), se sonda con el oligonucleótido único o-mu
marcado con ^{32}P. Se identifica un único sitio de restricción
para endonucleasa cadena arriba del segmento V reorganizado.
Después, el ADN procedente de la línea celular
que expresa Ig se corta con MluI y un segundo enzima. Después, los
enlazadores adaptadores MluI o SpeI se ligan en los extremos y se
cortan para convertir el sitio cadena arriba en un sitio MluI o
SpeI. Después, el ADN se fracciona por tamaño por electroforesis en
gel de agarosa y la fracción que incluye el fragmento de ADN que
abarca el segmento V expresado se clona directamente en el plásmido
pGPI. Los clones que contienen el segmento V se aíslan usando la
sonda única o-mu, y el inserto se subclona en el
plásmido pCON2 cortado con MluI o con MluI/SpeI. El plásmido
resultante se denomina pRMGH.
Este ejemplo describe la deleción del gen de
cadena pesada de ratón endógena por recombinación homóloga en
células madre embrionarias (ES) (Zjilstra, et al. (1989),
Nature, 342, 435-438) seguido del
transplante de esas células ES en un embrión en estado de
blastocisto de ratón de modo que las células ES colonicen la línea
germinal del ratón quimérico resultante (Teratocarcinomas and
embryonic stem cells: a practical approach, E.J. Robertson, ed., IRL
press, Washington, D.C., 1987).
La construcción de una secuencia de ADN que
recombinará de forma homóloga en el cromosoma del ratón de manera
que se delecionen los segmentos J de cadena pesada, eliminándose de
este modo la posibilidad de una reorganización génica satisfactoria
en el locus de la cadena pesada. El diseño de esta construcción se
describe a continuación.
El plásmido pGP1 se digiere con las endonucleasas
de restricción BamHI y BglII y los fragmentos resultantes se religan
para formar el plásmido pGP1d1. Después, este plásmido se usa para
construir la denominada construcción génica knockout.
Para obtener secuencias homólogas a la región
diana deseada del genoma de ratón, se aíslan clones genómicos de
ratón a partir de una biblioteca de fagos derivada de tejido no
linfoide (tal como hígado) usando la sonda oligonucleotídica
específica de J_{H}:
Se aísla un fragmento de KpnI a EcoRI de 3,5 kb
que hibrida con esta sonda a partir del ADN derivado de clones de
fago positivos. Este fragmento se subclona en pGP1d1 digerido con
KpnI/EcoRI para formar el plásmido pMKO1.
Después se aíslan los genes de resistencia a
neomicina (Neo) y de la timidina quinasa (TK) del virus del herpes
simple para selección por fármacos de recombinantes (M. Capecchi
(1989), Science, 244, 1288-1292) como
sigue. El plásmido pGEM7 (KJ1) (M.A. Rudnicki, 3/15/89) se digiere
con HindIII y los extremos se convierten en romos con la forma
klenow de la ADN polimerasa I. Después, el ADN se corta con EcoRI y
el fragmento pGKneo se aísla y se clona en pMKO1 cortado con
SphI/NaeI usando el siguiente oligonucleótido como adaptador:
5' - AATTGTAC - 3'
El plásmido resultante se denomina pMKO2. Este
plásmido contiene el gen de resistencia a neomicina flanqueado por
secuencias que flanquean los segmentos J_{H} de ratón. Este
plásmido solo puede usarse para la deleción del gen de cadena
pesada. De forma alternativa, puede añadirse el gen TK del herpes a
la construcción para mejorar la frecuencia de sucesos de
recombinación homóloga en clones resistentes a Neo (M. Capecchi
(1989), Science, 244, 1288-1292). Esto
se hace como sigue. Se aísla el fragmento PGKTK de EcoRI a HindIII
del plásmido pGEM7 (TK) (M. A. Rudnicki) y se clona en el sitio KpnI
de pMKO2 usando los siguientes oligonucleótidos como
adaptadores:
El plásmido resultante se denomina pMKO3.
Para mejorar de forma adicional la eficacia total
de la recombinación homóloga, se añade después a la construcción un
segmento grande de ADN que es homólogo a la secuencia diana. Un
fragmento de EcoRI de 13 kb que hibrida con el oligonucleótido
específico de C\mu descrito a continuación:
Este fragmento de 12 kb incluye los exones que
codifican C\mu, o una porción substancial de este fragmento que
incluye el extremo EcoRI 5', aislado a partir de una biblioteca de
fagos genómica de ratón y subclonado en el sitio EcoRI de pMKO3. El
plásmido resultante se denomina pMKO4.
El inserto de pMKO4 se aísla por digestión con
NotI y se introduce por electroporación en células ES. Se aíslan los
clones recombinantes homólogos usados para generar un ratón
delecionado en J_{H} como se describe en Zjilstra, et al.
(1989), Nature, 342, 435-438.
Este ejemplo describe la deleción del gen de
cadena ligera de ratón endógena por recombinación homóloga en
células madre embrionarias (véase el ejemplo previo).
Se construye una secuencia de ADN que recombina
de forma homóloga dentro del cromosoma de ratón para delecionar el
exón de la región constante de cadena ligera \kappa. El diseño de
esta construcción se describe a continuación.
Se aísla un fragmento de timidina quinasa de
BamHII a EcoRI de 2 kb obtenido a partir de
pGEM7(TK)Sal (M. A. Rudnicki, Whitehead Institute) y
se subclona en pGP1 digerido con BamHI/SfiI usando el siguiente
adaptador oligonucleotídico:
5' - AATTTTG - 3'
El plásmido resultante se denomina pKKO1.
Para obtener secuencias homólogas a la región
diana deseada del genoma de ratón, se aíslan clones genómicos de
ratón a partir de una biblioteca de fagos derivada de tejido no
linfoide (tal como hígado) usando el oligo específico de cadena
ligera \kappa de ratón denominado o-MKC presentado
a continuación:
Se aísla ADN a partir de un clon positivo y se
aísla un fragmento BglII de 2,3 kb (P.S. Neumaier y H.G. Zachau
(1983), Nucl. Acids. Res., 11,
3631-3656) que hibrida con la sonda
o-MK3. La secuencia de la sonda
o-MK3 es la siguiente:
Este fragmento BglII de 2,3 kb se subclona en
pKKO1 digerido con BamHI de modo que el extremo 3' del fragmento
esté adyacente al sitio SfiI del polienlazador. El plásmido
resultante se denomina pKKO2.
El fragmento de ADN de SphI a Hpa I de 4 kb que
hibrida con el oligonucleótido o-MKC se aísla a
partir de un clon de fago positivo y se subclona en el plásmido
pKKO2 digerido con EcoRV y SPhI. El plásmido resultante se denomina
pKKO3.
Se aísla un fragmento de SalI a EcoRI de 2 kb de
pGEM7(KJ1) Sal (M. A. Rudnicki, 3/15/89) y se clona en el
sitio BssHII del plásmido pKKO3 usando adaptadores de enlazadores.
Esto se realiza ligando en primer lugar una mezcla de los tres
siguientes oligonucleótidos con el fragmento de SalI a EcoRI de 2
kb:
Después, la mezcla de ligamiento se digiere con
el enzima BssHII y se liga al plásmido pKKO3 digerido con BssHII. El
plásmido resultante se denomina pKKO4.
El inserto de pKKO4 se aísla digiriendo con NotI
y se introduce por electroporación en células ES. Se aíslan clones
de recombinación homóloga y se usan para generar un ratón en el que
se ha delecionado C\kappa como se describe en Zjilstra, et
al. (1989), Nature, 342,
435-438.
Este ejemplo describe la inactivación del locus
kappa endógeno de ratón por recombinación homóloga en células madre
embrionarias (ES) seguido de la introducción del gen mutado en la
línea germinal de ratón por inyección de células ES diana que llevan
un alelo kappa inactivo en embriones de ratón en estadio temprano
(blastocistos).
La estrategia es delecionar J\kappa y C\kappa
por recombinación homóloga con un vector que contiene secuencias de
ADN homólogas al locus kappa de ratón en el que se deleciona un
segmento de 4,5 kb del locus, que abarca el gen J\kappa y los
segmentos C\kappa, y se substituye por el marcador seleccionable
neo.
El plásmido pGEM7 (KJ1) (M. A. Rudnicki,
Whitehead Institute) contiene el gen de resistencia a neomicina
(neo), usado para la selección por fármaco de células ES
transfectadas, bajo el control transcripcional del promotor de la
fosfoglicerato quinasa de ratón (pgk) (fragmento XbaI/I/TaqI; Adra,
C. N. et al., (1987) Gene, 60,
65-74) en el vector de clonación
pGEM-72f(+). El plásmido también incluye un sitio de
poliadenilación heterólogo para el gen neo derivado de la región 3'
del gen pgk de ratón (fragmento PvuII/HindIII; Boer, P. H., et
al., (1990) Biochemical Genetics, 28,
299-308). Este plásmido se usó como punto de partida
para la construcción del vector de dirección a kappa. La primera
etapa fue la inserción de secuencias homólogas al locus kappa 3' del
casete de expresión de neo.
Se aislaron secuencias de cadena kappa de ratón
(figura 25a) a partir de una biblioteca de fago genómica derivada de
ADN de hígado usando sondas oligonucleotídicas específicas para el
locus C\kappa:
5' - GGC TGA TGC TGC ACC AAC TGT ATC CAT CTT CCC
ACC ATC CAG - 3'
y para el segmento génico J\kappa5:
5'- CTC ACG TTC GGT GCT GGG ACC AAG CTG GAG CTG
AAA CGT AAG - 3'
Se aisló un fragmento BglII/SacI de 8 kb que se
extendía en posición 3' del segmento C\kappa de ratón a partir de
un clon de fago positivo en dos piezas, como un fragmento BglII/SacI
de 1,2 kb y un fragmento SacI de 6,8 kb, y se subclonó en pGEM7
(KJ1) digerido con BglII/SacI para generar el plásmido
pNEO-K3' (figura 25b).
También se aisló un fragmento EcoRI/SphI de 1,2
kb que se extendía en posición 5' de la región J\kappa a partir de
un clon de fago positivo. Se ligó un adaptador SphI/XbaI/BglII/EcoRI
en el sitio SphI de este fragmento y el fragmento EcoRI resultante
se ligó en pNEO-K3' digerido con EcoRI, en la misma
orientación de 5' a 3' que el gen neo y las secuencias kappa 3'
cadena abajo, para generar pNEO-K5'3' (figura
25c).
Después se incluyó en la construcción el gen de
la timidina quinasa (TK) del virus del herpes simple (HSV) para
permitir el enriquecimiento de clones ES que llevaban recombinantes
homólogos, según se describe en Mansour et al. ((1988)
Nature, 336, 348-352). El cassette TK
de HSV se obtuvo a partir del plásmido pGEM7 (TK) (M. A. Rudnicki),
que contiene las secuencias estructurales para el gen TK de HSV
separado por el promotor pgk de ratón y secuencias de
poliadenilación como se ha descrito anteriormente para pGEM7 (KJ1).
El sitio EcoRI de pGEM7 (TK) se modificó para obtener un sitio BamHI
y después se escindió el cassette TK como un fragmento BamHI/HindIII
y se subclonó en pGP1b para generar pGP1b-TK. Este
plásmido se linealizó en el sitio XhoI y el fragmento XhoI de
pNEO-K5'3', que contenía el gen neo flanqueado por
secuencias genómicas 5'de J\kappa y 3' de C\kappa, se insertó en
pGP1b-TK para generar el vector de dirección J/C KI
(figura 25d). La supuesta estructura del locus kappa genómico
después de la recombinación homóloga con J/C K1 se muestra en la
figura 25e.
Se cultivaron células ES AB-1
sobre capas de células nodrizas SNL76/7 mitóticamente inactivas
(McMahon, A. P. y Bradley, A. (1990) Cell, 62,
1073-1085) esencialmente como se ha descrito
(Robertson, E. J., (1987) en Teratocarcinomas and Embryonic Stem
Cells: A Practical Approach. E. J. Robertson, ed. (Oxford: IRL
Press), pág. 71-112).
El vector J/C K1 de inactivación de cadena kappa
se digirió con NotI y se introdujo por electroporación en células
AB-1 por los métodos descritos (Hasty, P. R., et
al. (1991) Nature, 350, 243-246).
Las células sometidas a electroporación se dispusieron en placas de
100 mm de diámetro a una densidad de 2-5 x 10^{6}
células/placa. Después de 24 horas, se añadió al medio G418 (200
\mug/ml de componente activo) y FIAU (0,5 \muM), y se permitió
que los clones resistentes al fármaco se desarrollaran durante
10-11 días. Se seleccionaron clones, se
tripsinizaron, se dividieron en dos porciones y se expandieron de
forma adicional. Después se congeló la mitad de las células
derivadas de cada clon y en la otra mitad se analizó la
recombinación homóloga entre el vector y las secuencias diana.
El análisis de ADN se realizó por hibridación de
transferencia de Southern. El ADN se aisló a partir de los clones
como se ha descrito (Laird, P. W. et al., (1991) Nucl.
Acids. Res., 19) digiriendo con XbaI y sondado con el
fragmento EcoRI/XbaI de 800 pb indicado en la figura 25e como sonda
de diagnóstico. Esta sonda detecta un fragmento XbaI de 3,7 kb en el
locus de tipo silvestre y una banda diagnóstica de 1,8 kb en un
locus que se ha recombinado de forma homóloga con el vector de
dirección (véanse las figuras 25a y 25e). De los 358 clones
resistentes a G418 y FIAU analizados por análisis de transferencia
de Southern, 4 mostraron la banda XbaI de 1,8 kb indicativa de una
recombinación homóloga en el locus kappa. Estos 4 clones se
digirieron adicionalmente con los enzimas BglII, SacI y PstI para
verificar que el vector se integraba de forma homóloga en uno de los
alelos kappa. Cuando se sondaba con el fragmento de diagnóstico
EcoRI/XbaI de 800 pb, los productos de digestión BglII, SacI y PstI
del ADN de tipo silvestre producían fragmentos de 4,1, 5,4 y 7 kb,
respectivamente, mientras que la presencia de un alelo kappa
dirigido podría estar indicada por los fragmentos de 2,4, 7,5 y 5,7
kb, respectivamente (véanse las figuras 25a y 25e). Los 4 clones
positivos detectados por la digestión con XbaI mostraron los
fragmentos de restricción BglII, SacI y PstI esperados, diagnósticos
de una recombinación homóloga en cadena ligera kappa.
Los 4 clones de ES dirigidos descritos en la
sección previa se inyectaron en blastocistos C57Bl/6J como se ha
descrito (Bradley, A. (1987) en Teratocarcinomas and Embryonic
Stem Cells: A Practical Approach. E.J. Robertson, ed. (Oxford:
IRL Press), pág. 113-151) y se transfirieron a los
úteros de hembras pseudopreñadas para generar ratones quiméricos que
representen una mezcla de células derivadas de la aportación de las
células ES y del blastocisto hospedador. Los animales quiméricos se
identifican visualmente por la presencia de coloración del pelaje
agouti, derivada de la línea celular ES, sobre el fondo negro de
C57Bl/6J. Las células ES AB1 son una línea celular XY, de esta
manera, las quimeras machos se cruzan con hembras C57BL/BJ y se
controla en la descendencia la presencia del color del pelaje agouti
dominante. La descendencia agouti es indicativa de la transmisión en
la línea germinal del genoma ES. La heterocigosis de la descendencia
agouti para la inactivación de cadena kappa se verifica por análisis
de transferencia de Southern de ADN a partir de biopsias de la cola
usando la sonda diagnóstica utilizada para identificar clones ES
diana. Después se realizan emparejamientos entre hermanos y hermanas
de heterocigotos para generar ratones homocigotos para la mutación
de la cadena kappa.
Este ejemplo describe la inactivación del locus
de cadena pesada de inmunoglobulina murina endógena por
recombinación homóloga en células madre embrionarias (ES). La
estrategia es delecionar los segmentos J de cadena pesada endógena
por recombinación homóloga con un vector que contiene secuencias de
cadena pesada en el que se ha delecionado la región J_{H} y se ha
substituido por el gen del marcador seleccionable neo.
Se aislaron secuencias de cadena pesada de ratón
que contenían la región J_{H} (figura 26a) a partir de una
biblioteca genómica de fago derivada de la línea celular ES D3
(Gossler, et al., (1986) Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A.; 83, 9065-9069) usando una sonda
oligonucleotídica específica de J_{H}4:
5' - ACT ATG CTA TGG ACT ACT GGG GTC AAG GAA CCT
CAG TCA CCG -3'
Se aisló un fragmento genómico SacI/StuI de 3,5
kb, que abarcaba la región JH, a partir de un clon de fago positivo
y se subclonó en puc18 digerido con SacI/SmaI. El plásmido
resultante se denominó puc18 J_{H}. El gen de resistencia a
neomicina (neo), usado para la selección por fármaco de células ES
transfectadas, se obtuvo a partir del plásmido pGEM7 (KJ1). El sitio
HindIII en pGEM7 (KJ1) se convirtió en un sitio SalI por la adición
de un adaptador sintético, y el cassette de expresión de neo se
escindió por digestión con XbaI/SalI. Después, los extremos del
fragmento neo se convirtieron en romos por tratamiento con la forma
Klenow de la ADN polI y el fragmento neo se subclonó en el sitio
NaeI de puc18 J_{H}, generando el plásmido puc18
J_{H}-neo (figura 26b).
Se realizó una construcción adicional del vector
de dirección en un derivado del plásmido pGP1b. pGP1b se digirió con
el enzima de restricción NotI y se ligó con el siguiente
oligonucleótido como adaptador:
5' - GGC CGC TCG ACG ATA GCC TCG AGG CTA TAA ATC
TAG AAG AAT TCC AGC AAA GCT TTG
GC - 3'
GC - 3'
El plásmido resultante, denominado pGMT, se usó
para preparar la construcción de dirección a la cadena pesada de
inmunoglobulina de ratón.
En la construcción se incluyó el gen de la
timidina quinasa (TK) del virus del herpes simple (HSV) para
permitir el enriquecimiento en clones ES que llevan recombinantes
homólogos, como se describe en Mansour et al. ((1988)
Nature 336, 348-352). El gen TK de HSV
se obtuvo a partir del plásmido pGEM7 (TK) por digestión con EcoRI y
HindIII. El fragmento ADN de TK se subclonó entre los sitios EcoRI y
Hind III de pGMT, creando el plásmido pGMT-TK
(figura 26c).
Para proporcionar una amplia región de homología
con la secuencia diana, se obtuvo un fragmento XbaI/XhoI genómico de
5,9 kb, situado en posición 5' de la región J_{H},a partir de un
clon de fago genómico positivo por digestión limitada del ADN con
XhoI y digestión parcial con XbaI. Según se destaca en las figuras
26a y 26b, este sitio XbaI no está presente en el ADN genómico, sino
que más bien deriva de las secuencias del fago que flanquean
directamente el inserto de cadena pesada genómica clonada en el clon
de fago positivo. El fragmento se subclonó en
pGMT-TK digerido con XbaI/XhoI, para generar el
plásmido pGMT-TK-J_{H}5' (figura
26d).
La etapa final de la construcción implicó la
escisión del fragmento EcoRI de 3 kb de puc18
J_{H}-neo que contenía el gen neo y secuencias
genómicas flanqueantes. Este fragmento se hizo romo por la
polimerasa de Klenow y se subclonó en el sitio XhoI de
pGMT-TK-J_{H}5' convertido en romo
de forma similar. La construcción resultante, J_{H}K01 (figura
26e), contiene 6,9 kb de las secuencias genómicas que flanquean el
locus J_{H}, con una deleción de 2,3 kb que ocupa la región
J_{H} en la que se ha insertado el gen neo. La figura 25f muestra
la estructura de un alelo de cadena pesada endógena tras la
recombinación homóloga con la construcción de dirección.
\newpage
Se cultivaron células ES AB-1
(McMahon, A.P. y Bradley, A. (1990) Cell 62,
1073-1085) en capas de células nodriza SNL76/7
mitóticamente inactivas esencialmente como se ha descrito
(Robertson, E.J. (1987) Teratocarcinomas and Embryonic Stem
Cells: A Practical Approach. E.J. Robertson, ed. (Oxford: IRL
Press), pág. 71-112).
El vector de inactivación de cadena pesada
J_{H}K01 se digirió con NotI y se introdujo por electroporación en
células AB-1 por los métodos descritos (Hasty, P.R.,
et al. (1991) Nature 350,
243-246). Las células sometidas a electroporación se
pusieron en placas de 100 mm a una densidad de 2-5 x
10^{6} células/placa. Después de 24 horas, se añadieron al medio
G418 (200 mg/ml de componente activo) y FIAU (0,5 mM), y se permitió
que los clones resistentes al fármaco se desarrollaran durante
8-10 días. Se escogieron clones, se tripsinizaron,
se dividieron en dos porciones y se expandieron adicionalmente.
Después, la mitad de las células obtenidas a partir de cada clon se
congelaron y se analizó la recombinación homóloga entre las
secuencias del vector y diana en la otra mitad de las células.
El análisis del ADN se realiza por hibridación de
transferencia de Southern. Se aísla ADN a partir de los clones como
se ha descrito (Laird, P.W. et al., (1991) Nucl. Acids
Res., 19), se digiere con HindIII y se sonda con el
fragmento EcoRI/StuI de 500 pb denominado sonda de diagnóstico en la
figura 26f. Esta sonda detecta un fragmento HindIII de 2,3 kb en el
locus de tipo silvestre, mientras que una banda de 5,3 kb es
diagnóstica de un locus diana que se ha recombinado de forma
homóloga con el vector de dirección (véanselas figuras 26a y f). Se
realizan digestiones adicionales con los enzimas SpeI, StuI y BamHI
para verificar la rotura dirigida del alelo de la cadena pesada.
El plásmido pBR322 se digirió con EcoRI y con
StyI y se ligó con los siguientes oligonucleótidos:
El plásmido resultante, pGP1a, se diseña para
clonar construcciones de ADN muy grandes que pueden escindirse por
el enzima de restricción de corte poco frecuente NotI. Contiene un
sitio de restricción NotI cadena abajo (en relación con el gen de
resistencia a ampicilina, AmpR) de una señal de terminación de la
transcripción fuerte derivada del gen trpA (Christie, G.E. et
al. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78, 4180).
Esta señal de terminación reduce la toxicidad potencial de
secuencias codificantes insertadas en el sitio NotI eliminando la
transcripción en translectura desde el gen AmpR. Además, este
plásmido es de bajo número de copias en relación con los plásmidos
pUC, ya que retiene la región de control del número de copias de
pBR322. El bajo número de copias reduce adicionalmente la toxicidad
potencial de secuencias insertadas y reduce la selección frente a
insertos grandes debido a la replicación del ADN.
pGP1a se digirió con NotI y se ligó con los
siguientes oligonucleótidos:
\newpage
El plásmido resultante, pGP1b, contiene una corta
región de polienlazador corta flanqueada por sitios NotI. Esto
facilita la construcción de insertos grandes que pueden escindirse
por digestión con NotI.
Los siguientes oligonucleótidos:
se usaron para amplificar el
potenciador 3' de cadena pesada de inmunoglobulina (S. Petterson,
et al. (1990) Nature, 344, 165-168) a partir
de ADN de hígado de rata por la técnica de reacción en cadena de la
polimerasa.
El producto amplificado se digirió con BamHI y
con SphI y se clonó en pNN03 digerido con BamHI/SphI (pNN03 es un
plásmido derivado de pUC que contiene un polienlazador con los
siguientes sitios de restricción, enumerados por orden: NotI, BamHI,
NcoI, ClaI, EcoRV, XbaI, SacI, XhoI, SphI, PstI, BglII, EcoRI, SmaI,
KpnI, HindIII y NotI). El plásmido resultante, pRE3, se digirió con
BamHI y con HindIII, y el inserto que contenía el potenciador 3' de
la cadena pesada de Ig de rata se clonó en pGP1b digerido con
BamHI/HindIII. El plásmido resultante, pGPe (figura 27 y tabla 1),
contiene varios sitios de restricción únicos en los cuales pueden
clonarse secuencias y posteriormente escindirse conjuntamente con el
potenciador 3' por digestión con NotI.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se analizó una biblioteca de ADN genómico de
placenta humana clonado en el vector de fago \lambdaEMBL3/
SP6/T7 (Clonetech Laboratories, Inc., Palo Alto, CA) con el oligonucleótido específico de región J de cadena pesada humana:
SP6/T7 (Clonetech Laboratories, Inc., Palo Alto, CA) con el oligonucleótido específico de región J de cadena pesada humana:
y se aisló el clon de fago
\lambda1.3. Se aisló un fragmento HindIII/KpnI de este clon de 6
kb, que contenía los seis segmentos J así como el segmento D DHQ52 y
el potenciador intrónico J-\mu de cadena pesada.
La misma biblioteca se analizó con el oligonucleótido específico de
\mu
humano:
y se aisló el clon de fago
\lambda2.1. A partir de este clon se aisló un fragmento
HindIII/XhoI de 10,5 kb que contenía la región de cambio \mu y
todos los exones de la región constante \mu. Estos dos fragmentos
se ligaron conjuntamente con pNN03 digerido con KpnI/XhoI para
obtener el plásmido
pJM1.
Se aisló un fragmento XhoI de 4 kb a partir del
clon de fago \lambda2.1 que contiene secuencias inmediatamente
cadena abajo de las secuencias en pJM1, incluyendo el denominado
elemento \Sigma\mu implicado en la deleción de \mu en ciertas
células B que expresan IgD (H. Yasui et al. (1989) Eur. J.
Immunol. 19, 1399). Este fragmento se trató con el
fragmento Klenow de la ADN polimerasa I y se ligó con pJM1 cortado
con XhoI y tratado con Klenow. El plásmido resultante, pJM2 (figura
28), había perdido el sitio interno XhoI pero conservaba el sitio
NhoI 3' debido a la reacción incompleta del enzima Klenow. pJM2
contiene la región J humana completa, el potenciador intrónico
J-\mu de cadena pesada, la región de cambio \mu
y todos los exones de la región constante \mu, así como las dos
repeticiones directas de 0,4 kb, \sigma\mu y \Sigma\mu,
implicadas en la deleción de \mu.
Se usó el siguiente oligonucleótido específico de
la región D humana:
para seleccionar los clones de la
región D de la biblioteca genómica de placenta humana. Se aislaron
los clones de fago \lambda4.1 y \lambda4.3. Se aisló un
fragmento XhoI de 5,5 kb, que incluía los elementos D,
D_{\kappa1}, D_{N1} y D_{M2} (Y. Ichihara et al. (1988)
EMBO J., 7, 4141) a partir del clon del fago
\lambda4.1. Se aisló un fragmento adyacente cadena arriba de 5,2
kb, que incluía los elementos D, D_{LR1}, D_{XP1},
D_{XP-1} y D_{A1}, a partir del clon de fago
\lambda4.3. Cada uno de estos fragmentos XhoI de región D se clonó
en el sitio Sa1I del vector plasmídico pSP72 (Promega, Madison, WI)
para destruir así el sitio XhoI que unía las dos secuencias. Después
se escindió el fragmento cadena arriba con XhoI y SmaI, y el
fragmento cadena abajo con EcoRV y XhoI. Los fragmentos aislados
resultantes se ligaron entre sí con pSP72 digerido con SalI para dar
el plásmido pDH1. pDH1 contiene un inserto de 10,6 kb que incluye al
menos 7 segmentos D y puede escindirse con XhoI (5') y EcoRV
(3').
El plásmido pJM2 se digirió con Asp718 (un
isoesquizómero de KpnI) y el saliente se rellenó con el fragmento
Klenow de la ADN polimerasa I. Después, el ADN resultante se digirió
con ClaI y se aisló el inserto. Este inserto se ligó con el inserto
XhoI/EcoRV de pDH1 y con pGPe digerido con XhoI/ClaI para generar
pCOR1 (figura 29).
Un fragmento genómico HindIII de 10,3 kb que
contenía los dos segmentos de región variable de cadena pesada
humana V_{H}251 y V_{H}105 (C.G. Humphries et al. (1988)
Nature 331, 446) se subclonó en pSP72 para dar el plásmido
pVH251.
El plásmido pCOR1 se digirió parcialmente con
XhoI y el inserto XhoI/SalI aislado de pVH251 se clonó en el sito
XhoI cadena arriba para generar el plásmido pIGM1. pIGM1 contiene 2
segmentos de región variable humana funcionales, al menos 8
segmentos D humanos, los 6 segmentos J_{H} humanos, el potenciador
de J-\mu humano, el elemento \sigma\mu humano,
la región de cambio \mu humana, todos los exones que codifican
\mu humana y el elemento \Sigma\mu humano, conjuntamente con
el potenciador 3' de cadena pesada de rata, de modo que todos estos
elementos de secuencia pueden aislarse en un único fragmento a
partir de las secuencias del vector por digestión con NotI y
microinyectarse en pronúcleos de embriones de ratón para generar
animales transgénicos.
\newpage
El siguiente oligonucleótido, específico para
genes de región constante g de Ig humana:
se usó para analizar la biblioteca
genómica humana. Se aislaron los clones de fago 129.4 y
\lambda29.5. Un fragmento HindIII de 4 kb del clon de fago
\lambda29.4, que contenía una región de cambio \gamma, se usó
para sondar una biblioteca de ADN genómico de placenta humana
clonado en el vector de fago lambda FIX^{TM} II (Stratagene, La
Jolla, CA). Se aisló el clon de fago \lambdaSg1.13. Para
determinar la subclase de los diferentes clones \gamma, se
realizaron reacciones de secuenciación didesoxi usando subclones de
cada uno de los tres clones de fago como molde y el siguiente
oligonucleótido como
cebador:
oligo-67 5'-tga
gcc cag aca ctg gac -3'
Se determinó que los dos clones de fago
\lambda29.5 y \lambdaS\gamma1.13 eran de subclase
\gamma1.
Un fragmento HindIII de 7,8 kb del clon de fago
\lambda29.5, que contenía la región codificante \gamma1, se
clonó en pUC18. El plásmido resultante, pLT1, se digirió con XhoI,
se trató con Klenow y se religó para destruir el sitio XhoI interno.
El clon resultante, pLT1xk, se digirió con HindIII, se aisló el
inserto y se clonó en pSP72 para generar el clon plasmídico pLT1xks.
La digestión de pLT1xks en un sitio XhoI del polienlazador y en un
sitio BamHI derivado de secuencia humana genera un fragmento de 7,6
kb que contiene los exones que codifican la región constante
\gamma1. Este fragmento XhoI/BamHI de 7,6 kb se clonó
conjuntamente con un fragmento BamHI adyacente de 4,5 kb cadena
abajo del clon de fago \lambda29.5 en pGPe digerido con XhoI/BamHI
para generar el clon plasmídico p\gammae1. p\gammae1 contiene
todos los exones que codifican la región constante \gamma1, junto
con 5 kb de secuencias cadena abajo, unidas al potenciador 3' de
cadena pesada de rata.
Un fragmento HindIII de 5,3 kb que contiene la
región de cambio \gamma1 y el primer exón del transcrito
improductivo previo al cambio (P. Sideras et al. (1989)
International Immunol. 1, 631) se aisló a partir del
clon de fago \lambdaS\gamma1.13 y se clonó en pSP72 con el sitio
XhoI del polienlazador adyacente al extremo 5' del inserto, para
generar el clon plasmídico pS\gamma1s. El inserto XhoI/SalI de
pS\gamma1s se clonó en p\gammae1 digerido con XhoI para generar
el clon plasmídico p\gammae2 (figura 31). p\gammae2 contiene
todos los exones codificantes de la región constante \gamma1, y
los exones de la región de cambio cadena arriba y del transcrito
improductivo, junto con 5 kb de secuencias cadena abajo, unidos al
potenciador 3' de cadena pesada de rata. Este clon contiene un sitio
único XhoI en el extremo 5' del inserto. El inserto completo, junto
con el sitio XhoI y el potenciador 3' de rata, pueden escindirse a
partir de las secuencias del vector por digestión con NotI.
El plásmido pIGM1 se digirió con XhoI y el
inserto de 43 kb se aisló y se clonó en pge2 digerido con XhoI para
generar el plásmido pHC1. pHC1 contiene 2 segmentos de región
variable humana funcionales, al menos 8 segmentos D humanos, los 6
segmentos J_{H} humanos, el potenciador J-\mu
humano, el elemento \sigma\mu humano, la región de cambio \mu
humana, todos los exones codificantes de la región \mu humana, el
elemento \Sigma\mu humano y la región constante \gamma1
humana, incluyendo la región de cambio asociada y los exones
asociados al transcrito improductivo, conjuntamente con el
potenciador 3' de cadena pesada de rata, de modo que todos estos
elementos de secuencia pueden aislarse en un solo fragmento a partir
de las secuencias del vector por digestión con NotI y
microinyectarse en pronúcleos de embrión de ratón para generar
animales transgénicos.
La biblioteca lambda de ADN genómico de placenta
humana (FIX^{TM} II, Stratagene, La Jolla, CA) se analizó con el
siguiente oligonucleótido específico de la familia VH1 humana:
Se aisló el clon de fago \lambda49.8 y un
fragmento XbaI de 6,1 kb que contenía el segmento variable VH49.8 se
subclonó en pNNO3 (de modo que el sitio ClaI del polienlazador está
cadena abajo de VH49.8 y el sitio XhoI del polienlazador está cadena
arriba) para generar el plásmido pVH49.8. Se secuenció una región de
800 pb de este inserto y se descubrió que VH49.8 tenía una fase de
lectura abierta y señales de ayuste y de recombinación intactas,
indicando de esta manera que el gen es funcional (tabla 2).
Un fragmento genómico XbaI de 4 kb que contenía
el gen V_{H}4-21 de la familia V_{H}IV humana
(I. Sanz et al. (1989) EMBO J., 8, 3741),
subclonado en el plásmido pUC12, se escindió con SmaI y con HindIII,
y se trató con el fragmento Klenow de la polimerasa I. Después, el
fragmento de extremos romos se clonó en pVH49.8 digerido con ClaI y
tratado con Klenow. El plásmido resultante, pV2, contiene el gen de
cadena pesada humana VH49.8 unido cadena arriba de
VH4-21 en la misma orientación, con un sitio único
SalI en el extremo 3' del inserto y un sitio único XhoI en el
extremo 5'.
Un fragmento XbaI/HindIII de 0,7 kb (que
representa secuencias inmediatamente cadena arriba, y adyacentes, al
fragmento que contiene la región de cambio \gamma1 de 5,3 kb en el
plásmido p\gammae2) conjuntamente con el fragmento XbaI de 3,1 kb
cadena arriba próximo se aislaron a partir del clon de fago
\lambdaSg1.13 y se clonaron en el vector pUC18 digerido con
HindIII/XbaI. El plásmido resultante,
pS\gamma1-5', contiene un inserto de 3,8 kb que
representa secuencias cadena arriba del sitio de iniciación del
transcrito improductivo encontrado en células B antes del cambio al
isotipo \gamma1 (P. Sideras et al. (1989) International
Immunol., 1, 631). Como el transcrito está implicado en la
iniciación del cambio de isotipo, y las secuencias de actuación en
cis a menudo son importantes para la regulación de la transcripción,
estas secuencias se incluyen en las construcciones transgénicas para
promover la expresión correcta del transcrito improductivo y la
recombinación de cambio asociada.
El inserto pS\gamma1-5' se
escindió con SmaI y con HindIII, se trató con el enzima Klenow y se
ligó con el siguiente oligonucleótido enlazador:
5' - ccg gtc gac cgg - 3'
El producto de ligamiento se digirió con SalI y
se ligó a pV2 digerido con SalI. El plásmido resultante, pVP,
contiene 3,8 kb de secuencias 5' flanqueantes de cambio \gamma1
unidas cadena abajo de los dos segmentos génicos variables humanos
VH49.8 y VH4-21 (véase la tabla 2). El inserto pVP
se aísla por digestión parcial con SalI y digestión completa con
XhoI, seguido de purificación del fragmento de 15 kb en un gel de
agarosa. Después, el inserto se clona en el sitio XhoI de
p\gammae2 para generar el clon plasmídico pVGE1 (figura 32). pVGE1
contiene dos segmentos génicos variables de cadena pesada humana
cadena arriba del gen constante \gamma1 humano y la región de
cambio asociada. Puede usarse un sitio único SalI entre las regiones
variable y constante para la clonación en segmentos génicos D, J y
\mu. El potenciador 3' de cadena pesada de rata está unido al
extremo 3' del gen \gamma1 y el inserto entero está flanqueado por
sitios NotI.
El clon plasmídico pVGE1 se digiere con SalI y el
inserto XhoI de pIGM1 se clona en él. El clon resultante, pHC2,
contiene 4 segmentos de región variable humana funcionales, al menos
8 segmentos D humanos, los 6 segmentos J_{H} humanos, el
potenciador J-m humano, el elemento \sigma\mu
humano, la región de cambio \mu humana, todos los exones que
codifican \mu humana, el elemento \Sigma\mu humano y la región
constante \gamma1 humana, incluyendo la región de cambio asociada
y los exones asociados al transcrito improductivo, conjuntamente con
secuencias flanqueantes de 4 kb cadena arriba del sitio de
iniciación del transcrito improductivo. Estas secuencias humanas se
unen al potenciador 3' de cadena pesada de rata, de modo que todos
los elementos de secuencia pueden aislarse en un fragmento único a
partir de las secuencias del vector por digestión con NotI, y
microinyectarse en pronúcleos de embrión de ratón para generar
animales transgénicos. Puede usarse un sitio único XhoI en el
extremo 5' del inserto para la clonación en segmentos génicos
variables humanos adicionales para expandir adicionalmente la
diversidad recombinatoria de este minilocus de cadena pesada.
Los insertos NotI de los plásmidos pIGM1 y pHC1
se aislaron de las secuencias de los vectores por electroforesis en
gel de agarosa. Los insertos purificados se microinyectaron en los
pronúcleos de embriones de ratón (C57BL/6 x CBA)F2
fertilizados y los embriones supervivientes se transfirieron a
hembras pseudopreñadas como se describe en Hogan et al. (B.
Hogan, F. Costantini y E. Lacy, Methods of Manipulating the Mouse
Embryo, 1986, Cold Spring Harbor Laboratory, Nueva York). En los
ratones que se desarrollaron a partir de los embriones inyectados,
se analizó la presencia de secuencias transgénicas por análisis de
transferencia de Southern del ADN de la cola. El número de copias
del transgen se estimó por la intensidad de la banda en relación con
patrones de control que contenían cantidades conocidas de ADN
clonado. Entre las 3 y las 8 semanas de edad, se aisló el suero de
estos animales y se ensayó la presencia de las IgM e IgG1 humanas
codificadas por el transgen por ELISA como describen Harlow y Lane
(E. Harlow y D. Lane. Antibodies: A Laboratory Manual, 1988, Cold
Spring Harbor Laboratory, Nueva York). Se recubrieron pocillos de
placas de microvaloración con anticuerpos monoclonales de ratón
específicos para IgM humana (clon AF6, =0285, AMAC, Inc. Westbrook,
ME) y para IgG1 humana (clon JL512, =0280, AMAC, Inc. Westbrook,
ME). Se diluyeron de forma seriada muestras de suero en los pocillos
y se detectó la presencia de inmunoglobulinas específicas con Ig
(polivalente) de cabra anti-humana conjugada con
fosfatasa alcalina y aislada por afinidad que se había adsorbido
previamente para minimizar la reactividad cruzada con
inmunoglobulinas de ratón. La figura 33 muestra los resultados de un
ensayo de ELISA para la presencia de IgM e IgG1 humanas en el suero
de dos animales desarrollados a partir de embriones inyectados con
el inserto transgénico del plásmido pHC1. Uno de los animales (nº
18) resultó negativo para el transgen por análisis de transferencia
de Southern, y no mostró niveles detectables de IgM o de IgG1
humanas. El segundo animal (nº 38) contenía aproximadamente 5 copias
del transgen, según se evaluó por transferencia de Southern, y
mostró niveles detectables tanto de IgM como de IgG1 humanas. Los
resultados de los ensayos ELISA de 11 animales desarrollados a
partir de embriones en los que se había inyectado el transgen se
resumen en la siguiente tabla (tabla 3).
Nº copias aproximadas | ||||
N^{o} del animal | transgen inyectado | del transgen (por célula) | IgM humana | IgG1 humana |
6 | pIGM1 | 1 | ++ | - |
7 | pIGM1 | 0 | - | - |
9 | pIGM1 | 0 | - | - |
10 | pIGM1 | 0 | - | - |
12 | pIGM1 | 0 | - | - |
15 | pIGM1 | 10 | ++ | - |
18 | pHC1 | 0 | - | - |
19 | pHC1 | 1 | - | - |
21 | pHC1 | < 1 | - | - |
26 | pHC1 | 2 | ++ | + |
38 | pHC1 | 5 | ++ | + |
La tabla 3 muestra una correlación entre la
presencia de ADN transgénico integrado y la presencia de
inmunoglobulinas codificadas por el transgen en el suero. Dos de los
animales que, según se descubrió, contenían el transgen pHC1 no
expresaban niveles detectables de inmunoglobulinas humanas. Ambos
eran animales con un bajo número de copias y puede que no
contuvieran copias completas de los transgenes, o los animales
podían ser mosaicos genéticos (indicado por la copia < 1 estimada
para el animal nº 21), y las células que contienen el transgen
pueden no haber poblado la estirpe hematopoyética. De forma
alternativa, los transgenes pueden haberse integrado en
localizaciones genómicas que no conducen a su expresión. La
detección de IgM humana en el suero de transgénicos pIGM1, y de IgM
e IgG1 humanas en los transgénicos pHC1, indica que las secuencias
transgénicas funcionan correctamente para dirigir la unión VDJ, la
transcripción y el cambio de isotipo.
Dos bibliotecas de ADN genómico de leucocitos
humanos clonado en el vector de fago 1EMBL3/SP6/T7 (Clonetech
Laboratories, Inc., Palo Alto, CA) se analizan con un fragmento
PacI/HindIII de \lambda1.3 de 1 kb que contiene el potenciador
intrónico J-\mu de cadena pesada humana. Los
clones positivos se ensayan por hibridación con una mezcla de los
siguientes oligonucleótidos específicos de V_{H}:
Los clones que hibridan con las dos sondas V y
J-\mu se aíslan y se determina la secuencia de ADN
del segmento VDJ reorganizado.
Se subclonan fragmentos que contienen segmentos
VJ funcionales (fase de lectura abierta y señales de ayuste) en el
vector plasmídico pSP72 de modo que el sitio XhoI derivado del
plásmido sea adyacente al extremo 5' de la secuencia del inserto. Un
subclon que contiene un segmento VDJ funcional se digiere con XhoI y
PacI (PacI, un enzima de corte poco habitual, que reconoce un sitio
próximo al potenciador intrónico J-m) y el inserto
se clona en pHC2 digerido con XhoI/PacI para generar una
construcción transgénica con un segmento VDJ funcional, el
potenciador intrónico J-\mu, el elemento de cambio
\mu, los exones que codifican la región constante \mu y la
región constante \gamma1, incluyendo las secuencias asociadas con
el transcrito improductivo, la secuencia de cambio \gamma1 y los
exones codificantes. Esta construcción transgénica se escinde con
NotI y se microinyecta en los pronúcleos de embriones de ratón para
generar animales transgénicos como se ha descrito anteriormente.
El vector plasmídico pGP1a se digiere con NotI y
se liga con los siguientes oligonucleótidos en:
El plásmido resultante, pGP1c, contiene un
polienlazador con sitios de restricción XmaI, XhoI, SalI, HindIII y
BamHI flanqueados por sitios NotI.
El vector plasmídico pGP1a se digiere con NotI y
se liga con los siguientes oligonucleótidos en:
El plásmido resultante, pGP1d, contiene un
polienlazador con sitios de restricción SalI, HindIII, ClaI, BamHI y
XhoI flanqueados por sitios NotI.
Una biblioteca de ADN genómico de placenta humana
clonada en el vector de fago \lambdaEMBL3/SP6/T7 (Clonetech
Laboratories, Inc. Palo Alto, CA) se analizó con el oligonucleótido
específico de región J de cadena ligera kappa humana:
y se aislaron los clones de fago 136.2 y 136.5.
Un fragmento XhoI de 7,4 kb que incluía el segmento J\kappa1 se
aisló a partir de 136.2 y se subclonó en el plásmido pNN03 para
generar el clon plasmídico p36.2. Un fragmento XhoI cercano de 13 kb
que incluye los segmentos JK de 2 a 5 conjuntamente con el segmento
génico C\kappa se aisló a partir del clon de fago 136.5 y se
subclonó en el plásmido pNN03 para generar el clon plasmídico p36.5.
Estos dos clones conjuntamente incluyen la región que empieza 7,2 kb
cadena arriba de J\kappa1 y acaba 9 kb cadena abajo de
C\kappa.
El inserto XhoI de 13 kb del clon plasmídico
p36.5 que contiene el gen C\kappa, conjuntamente con 9 kb de
secuencias cadena abajo, se clona en el sitio SalI del vector
plasmídico pGP1c con el extremo 5' de el inserto adyacente al sitio
XhoI del plásmido. El clon resultante pCK1 puede aceptar fragmentos
clonados que contienen segmentos VJ\kappa reordenados en el sitio
único XhoI 5'. Después, el transgen puede escindirse con NotI y
purificarse a partir de las secuencias del vector por electroforesis
en gel. La construcción transgénica resultante contendrá el
potenciador intrónico J-C\kappa humano y puede
contener el potenciador 3' \kappa humano.
Un fragmento XbaI de 0,9 kb de ADN genómico de
ratón que contiene el potenciador intrónico J-\mu
de cadena pesada de ratón (J. Banerji et al., (1983) Cell 33,
729-740) se subclonó en pUC18 para generar el
plásmido pJH22.1. Este plásmido se linealizó con SphI y los extremos
se rellenaron con el enzima klenow. Después, el ADN tratado con
klenow se digirió con HindIII y se ligó a un fragmento
MluI(klenow)/HindIII del clon de fago \lambda1.3 (ejemplo
anterior), que contenía el potenciador intrónico
J-\mu de cadena pesada humana (A. Hayday et
al., (1984) Nature 307, 334-340). El plásmido
resultante, pMHE1, que consta de los potenciadores intrónicos
J-\mu de cadena pesada de ratón y humana se ligó
conjuntamente con pUC18 de modo que se escindieran en un único
fragmento BamHI/HindIII. Este fragmento de 2,3 kb se aisló y se
clonó en pGP1c para generar pMHE2. pMHE2 se digirió con SalI y en él
se clonó el inserto XhoI de p36.5 de 13 kb. El plásmido resultante,
pCK2, es idéntico a pCK1, excepto porque los potenciadores
intrónicos J-\mu de cadena pesada de ratón y
humana están fusionados al extremo 3' del inserto del transgen. Para
modular la expresión del transgen final, pueden generarse
construcciones análogas con diferentes potenciadores, es decir, el
potenciador 3' kappa o de cadena pesada de ratón o de rata (K. Meyer
y M.S. Neuberger, (1989) EMBO J., 8,
1959-1964; S. Petterson, et al. (1990)
Nature, 344, 165-168).
Se analizaron dos bibliotecas de ADN genómico de
leucocito humano clonadas en el vector de fago
\lambdaEMBL3/
SP6/T7 (Clonetech Laboratories, Inc., Palo Alto, CA), conteniendo la región J de cadena ligera kappa humana el fragmento XhoI/SmaI de p36.5 de 3,5 kb. Se ensayó la hibridación de los clones positivos con el siguiente oligonucleótido específico de V\kappa:
SP6/T7 (Clonetech Laboratories, Inc., Palo Alto, CA), conteniendo la región J de cadena ligera kappa humana el fragmento XhoI/SmaI de p36.5 de 3,5 kb. Se ensayó la hibridación de los clones positivos con el siguiente oligonucleótido específico de V\kappa:
Se aislaron los clones que hibridaban tanto con
la sonda V como con la sonda J y se determinó la secuencia de ADN
del segmento VJ\kappa reorganizado.
Se subclonan fragmentos que contienen segmentos
VJ funcionales (fase de lectura abierta y señales de ayuste) en los
sitios únicos XhoI de los vectores pCK1 y pCK2 para generar
transgenes de cadena ligera kappa reorganizados. Las construcciones
transgénicas se aíslan a partir de secuencias del vector por
digestión con NotI. El inserto purificado en gel de agarosa se
microinyecta en pronúcleos de embriones de ratón para generar
animales transgénicos. Los animales que expresan cadena kappa humana
se cruzan con animales transgénicos que contienen minilocus de
cadena pesada (ejemplo 14) para generar ratones que expresen
anticuerpos completamente humanos.
Como no todas las combinaciones VJ\kappa pueden
ser capaces de formar complejos de cadena
pesada-ligera estables con un espectro amplio de
combinaciones VDJ de cadena pesada diferentes, se generan varias
construcciones transgénicas de cadena ligera diferentes, usando cada
una un clon VJ\kappa reorganizado diferente, y los ratones
transgénicos resultado de estas construcciones se cruzan con ratones
que expresan el transgen de minilocus de cadena pesada. Se aíslan
linfocitos de sangre periférica, bazo y ganglio linfático de los
animales transgénicos dobles (con construcciones tanto para cadena
ligera como para cadena pesada), se tiñen con anticuerpos
fluorescentes específicos para cadenas pesadas y ligeras de
inmunoglobulinas humanas y de ratón (Pharmingen, San Diego, CA) y se
analizan por citometría de flujo usando un analizador FACScan
(Becton Dickinson, San Jose, CA). Para la generación de anticuerpos
monoclonales humanos, se seleccionan construcciones de transgenes de
cadena ligera reorganizados que producen el nivel más alto de
complejos de cadenas pesada/ligera humanas en la superficie del
mayor número de células B, y no afectan negativamente al
compartimiento celular inmune (ensayado por análisis por citometría
de flujo con anticuerpos específicos de las subpoblaciones de
células B y T).
El inserto XhoI de p36.5 de 13 kb que contiene
C\kappa se trata con el enzima klenow y se clona en el plásmido
pGP1d digerido con HindIII y tratado con klenow. Se selecciona un
clon plasmídico de modo que el extremo 5' del inserto sea adyacente
al sitio ClaI derivado del vector. El plásmido resultante,
p36.5-1d, se digiere con ClaI y se trata con klenow.
Después, el inserto XhoI de p36.2 de 7,4 kb que contiene J\kappa1
se trata con klenow y se clona en p36.5-1d tratado
con ClaI y con klenow. Se selecciona un clon en el que el inserto
p36.2 esté en la misma orientación que el inserto p36.5. Este clon,
pJCK1 (figura 34), contiene la región J\kappa humana completa y
C\kappa, conjuntamente con 7,2 kb de secuencias cadena arriba y 9
kb de secuencias cadena abajo. El inserto también contiene el
potenciador intrónico J-C\kappa humano y puede
contener un potenciador 3' \kappa humano. El inserto está
flanqueado por un sitio único SalI 3' con el fin de clonar
secuencias flanqueantes 3' adicionales tales como potenciaciones de
cadena pesada o de cadena ligera. Un sitio único XhoI se localiza en
el extremo 5' del inserto con el fin de clonar en él segmentos
génicos de V\kappa no reorganizados. Los sitios únicos SalI y XhoI
están flanqueados a su vez por sitios NotI que se usan para aislar
la construcción transgénica completa de las secuencias del
vector.
El oligonucleótido específico de V\kappa,
oligo-65 (descrito anteriormente), se usa como sonda
de una biblioteca de ADN genómico de placenta humana clonada en el
vector de fago 1EMBL3/SP6/T7 (Clonetech Laboratories, Inc. Palo
Alto, CA). Se secuencian los segmentos de genes variables de los
clones resultantes y se seleccionan los clones que parecen ser
funcionales. Los criterios para juzgar la funcionalidad incluyen:
fases de lectura abierta, secuencias aceptoras y donadoras de ayuste
intactas y secuencia de recombinación intacta. Se clonan fragmentos
de ADN que contienen segmentos génicos variables seleccionados en el
sitio único XhoI del plásmido pJCK1 para generar construcciones de
minilocus. Los clones resultantes se digieren con NotI, se aíslan
los insertos y se inyectan en pronúcleos de embrión de ratón para
generar animales transgénicos. Los transgenes de estos animales
experimentarán unión de V a J en células B en desarrollo. Los
animales que expresan cadena kappa humana se cruzan con animales
transgénicos que contienen el minilocus de cadena pesada (ejemplo
14) para generar ratones que expresen anticuerpos completamente
humanos.
Este ejemplo se resume en la figura 35.
El plásmido pGP1a (ejemplo previo) se digiere con
NotI y los siguientes oligonucleótidos se ligan con él:
El plásmido resultante, pGP1f, contiene sitios
SphI, XhoI e HindIII flanqueados por sitios NotI y SfiI.
El segmento génico variable V_{H}251 de la
familia V_{H}-V humana (C.G. Humphries et
al. (1988) Nature, 331, 446) conjuntamente con
aproximadamente 2,4 kb de secuencias flanqueantes 5' y
aproximadamente 1,4 kb de secuencias flanqueantes 3', se aisló en un
fragmento SphI/HindIII de 4,2 kb del clon plasmídico pVH251 (ejemplo
previo) y se clonó en el vector plasmídico
pSelect^{TM}-1 (Promega Corp. Madison, WI). Las
secuencias flanqueantes 5', conjuntamente con el promotor, el primer
exón y el primer intrón de V_{H}251, se amplifican por reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) a partir esta plantilla usando los
siguientes oligonucleótidos:
Las secuencias flanqueantes 3' se amplifican por
PCR usando los siguientes oligonucleótidos:
Las secuencias 5' amplificadas se digieren con
SphI y con XhoI, y las secuencias 3' se digieren con HindIII y con
XhoI. Los fragmentos resultantes se clonan conjuntamente en el
plásmido pGP1f para generar el plásmido pVHf. El plásmido pVHf
contiene los elementos reguladores de actuación cis que controlan la
transcripción de V_{H}251, conjuntamente con la secuencia señal
que codifica el primer exón. pVHf se usa como un cassette de
expresión para secuencias variables de cadena pesada. Estas
secuencias se clonan en el plásmido digerido con KasI/XhoI como se
describe más adelante.
Se aísla ARN poli(A)^{+} a partir
de linfocitos de sangre periférica (PBL) humana. La primera cadena
del ADNc se sintetiza con la transcriptasa inversa, usando como
cebador oligo-(dT). La primera cadena del ADNc se aísla y se le
introduce una cola con oligo (dG) usando la terminal transferasa.
Después, se amplifican específicamente las secuencias 5' de los
transcritos de IgM por una modificación del método de Frohman et
al., (1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 8998).
El oligo-(dC)13 y el siguiente oligonucleótido:
oligo-69 5' -gga att ctc aca
gga gac gag - 3'
se usan como cebadores 5' y 3',
respectivamente, en una reacción en cadena de la polimerasa con la
primera cadena de ADNc de PBL con cola de dG. El
oligo-69 es complementario a secuencias que
codifican los aminoácidos 11-17 del dominio
constante de IgM. Por lo tanto, estos cebadores amplificarán
fragmentos de ADN de aproximadamente 0,6 kb que incluyen secuencias
de genes V_{H}
expresadas.
El siguiente oligonucleótido:
se hibrida con secuencias 5' de IgM
amplificadas por PCR y desnaturalizadas. El oligo-"c" incluye
una secuencia no degenerada de 21 nucleótidos que incluye un sitio
KasI, seguida de una secuencia degenerada de 30 nucleótidos que es
homóloga al extremo 5' del segundo exón de muchos segmentos V_{H}
humanos (Genbank; Los Alamos, NM). El cebador se prolonga con la ADN
polimerasa y el producto se aísla del cebador no usado por
fraccionamiento por tamaño. Después se desnaturaliza el producto y
se hibrida con el siguiente
oligonucleótido:
El oligo-"d" incluye una secuencia no
degenerada de 30 nucleótidos que incluye un sitio XhoI y parte de la
secuencia de recombinación de V con DJ, seguido de una secuencia
degenerada de 21 nucleótidos que es complementaria a la secuencia
que codifica los siete últimos aminoácidos de la región estructural
tres de muchos segmentos génicos variables humanos. Después, se
prolonga el oligonucleótido hibridado con ADN polimerasa y el
producto se aísla del cebador no usado por fraccionamiento por
tamaño. Se realizan ciclos individuales de síntesis de ADN seguido
de la eliminación de los cebadores para asegurar la integridad de la
secuencia de fragmentos génicos variables individuales. El producto
de la extensión del cebador oligo-"d" se amplifica por PCR
usando los dos oligonucleótidos siguientes como cebadores:
El producto de PCR resultante de 0,36 kb se
purifica por electroforesis en gel y se digiere con los enzimas de
restricción KasI y XhoI. Después, los productos de digestión se
clonan en pVHf digerido con KasI/XhoI para generar una biblioteca de
secuencias génicas variables expresadas en configuración de línea
germinal. El ligamiento en el sito KasI de pVHF reproduce el sitio
aceptor de ayuste del extremo 5' del segundo exón, mientras que el
ligamiento en el sitio XhoI reproduce la señal de recombinación del
extremo 3' del segmento del gen variable. Se usan versiones
alternativas de oligonucleótidos degenerados "c" y "d"
para amplificar poblaciones diferentes de genes variables y para
generar bibliotecas en configuración de línea germinal que
representan las diferentes poblaciones (Genbank; Los Alamos,
NN).
Se desarrolla la biblioteca completa de genes
V_{H} sintéticos en configuración germinal conjuntamente y se
aíslan el ADN plasmídico. El plásmido pVHf de número medio de
copias, que incluye un potente terminador de la transcripción entre
el gen de resistencia a ampicilina y el sitio de clonación, se
diseña para minimizar la expansión de clones particulares dentro de
la biblioteca. El ADN plasmídico se digiere con SfiI, se trata con
fosfatasa intestinal de ternero para retirar los grupos fosfato 5',
y después se digiere con NotI. La fosfatasa intestinal de ternero se
retira antes de la digestión con NotI, de modo que sólo se
desfosforilan los extremos SfiI. Después el ADN digerido se aísla de
las secuencias del vector por electroforesis en gel de agarosa y se
liga con los oligonucleótidos siguientes:
El oligo-"h" está fosforilado mientras que
el oligo-"g" no está fosforilado a la izquierda. La reacción de
ligamiento se realiza con un gran exceso molar de oligonucleótidos
de modo que todos los extremos NotI del fragmento génico V se
ligarán con los oligonucleótidos y no con otros fragmentos de región
V. Debido a que los extremos SfiI no son compatibles entre sí, los
segmentos V se concatenarán en la misma orientación, de modo que
cada segmento V estará separado del siguiente segmento V por una
única unidad espaciadora oligonucleotídica.
Los concatómeros grandes se separan por tamaño en
electroforesis y se aíslan en geles de agarosa. Después, los
concatómeros fraccionados por tamaño se inyectan de forma conjunta
directamente en pronúcleos de embrión de ratón conjuntamente con los
fragmentos de ADN que contienen
D-J-C (tales como las inserciones
pHC1 o pHC2) para generar animales transgénicos con repertorios
primarios grandes. De forma alternativa, los concatómeros se clonan
en un vector plasmídico tal como pGPf.
La inoculación de ratones con inmunoglobulinas
(receptores de células B) xenogénicas (es decir, humanas) o con
receptores de células T conduce predominantemente a la generación de
anticuerpos de ratón dirigidos contra epítopos particulares
(epítopos dominantes) compartidos por todas o la mayoría de las
inmunoglobulinas o de los receptores de células T de una especie
determinada, pero que difieren entre especies. Por lo tanto, es
difícil aislar anticuerpos que distingan entre subpoblaciones
particulares de receptores de células B o T (por ejemplo, idiotipos
o familias de región variable). Sin embargo, el ratón transgénico
que exprese inmunoglobulinas humanas (descrito en los ejemplos
anteriores) será inmunológicamente tolerante a los epítopos de
células B compartidos y, por lo tanto, será útil para la generación
de anticuerpos que distingan entre subpoblaciones de
inmunoglobulinas humanas. Este concepto se extiende a la generación
de ratones transgénicos que expresan secuencias que codifican el
receptor de células T humanas y al cruce de estos ratones con el
ratón transgénico para inmunoglobulina humana. En estos ratones se
inoculan aislados que contienen proteínas del receptor de células T
humanas y se generan anticuerpos monoclonales que reconocen
subpoblaciones de receptores de células T.
Ciertos estudios han demostrado que hay una
variabilidad limitada de receptores de antígenos de células T
implicados en ciertas enfermedades autoinmunes (T.F. Davies et
al. (1991) New England J. Med., 325, 238). Debido
a esta variabilidad limitada, es posible generar anticuerpos
monoclonales humanos que reconozcan específicamente la subpoblación
de células T humanas que es autorreactiva.
En ratones transgénicos que expresan
inmunoglobulina humana se inoculan inmunoglobulinas aisladas a
partir de un donante sano o de un paciente con una malignidad de
células B que expresa un alto nivel de un único tipo de
inmunoglobulina (Miller et al., (1982) New Eng. J. Med. 306,
517-522). Se generan hibridomas secretores de
anticuerpos monoclonales como describen Harlow y Lane (E. Harlow y
D. Lane. Antibodies: A Laboratory Manual, 1988. Cold Spring Harbor
Laboratory, Nueva York). Se seleccionan hibridomas individuales que
secretan anticuerpos humanos que reconocen de forma específica
subpoblaciones de células B.
Se coinyectan fragmentos de ADN que contienen los
genes \alpha y \beta del receptor de células T humanas (TCR)
intacto y completamente reorganizado en pronúcleos de embrión de
ratón para generar animales transgénicos. Se ensaya la expresión en
los animales transgénicos de ambos transgenes en la superficie de
sus células T por análisis FACS. Se seleccionan los animales que
expresan sólo bajos niveles de cadenas \alpha y \beta de TCR en
una fracción de sus células T. Sólo se requieren bajos niveles de
expresión para obtener tolerancia inmunológica, y un alto nivel de
expresión podría desestabilizar el sistema inmune del animal e
interferir con la capacidad para generar una respuesta inmune
requerida para la generación de anticuerpos monoclonales. De forma
alternativa, debido a que no se requiere una correcta expresión
específica de tejido o de tipo celular para obtener tolerancia
inmunológica, se insertan clones de ADNc de cadenas \alpha y
\beta de TCR en cassettes de expresión transgénica (T. Choi et
al., (1991) Mol. Cell. Biol., 11;
3070-3074) bajo el control de señales de
transcripción distintas a las de TCR. Las construcciones
transgénicas de ADNc de cadenas \alpha y \beta de TCR se
inyectan conjuntamente en pronúcleos de embrión de ratón para
generar animales transgénicos. La expresión ectópica de las cadenas
de TCR no tendrá como resultado la expresión en la superficie
celular, ya que el TCR es un complejo multicadena (H. Clevers et
al., 1988 Ann. Rev. Immunol., 6,
629-662); sin embargo, no se requiere la expresión
en la superficie celular para la presentación antigénica (Townsend
et al., (1986) Nature, 324,
575-577) ni para la inducción de tolerancia.
Se cruzan ratones transgénicos para las cadenas
\alpha y \beta del receptor de células T con ratones
transgénicos que expresan inmunoglobulina humana para generar
ratones útiles para generar anticuerpos monoclonales humanos que
reconozcan subpoblaciones específicas de células T humanas. Estos
ratones se inoculan con proteínas derivadas de células T aisladas a
partir de un donante sano o de un paciente con una malignidad de
células T que expresa un solo tipo de TCR. Se generan hibridomas que
secretan anticuerpos monoclonales y se seleccionan hibridomas
individuales que secretan anticuerpos humanos que reconocen
específicamente subpoblaciones de células B.
Este ejemplo describe la clonación de un transgen
genómico de cadena pesada de inmunoglobulina humana que después se
introduce en la línea germinal murina por medio de microinyección en
cigotos o por integración en células ES.
Se aíslan núcleos a partir de tejido de placenta
humana recién obtenida como describen Marzluff, W.F., et al.
(1985), Transcription and Translation: A Practical Approach,
B.D. Hammes y S.J. Higgins, eds, pág. 89-129, IRL
Press, Oxford). Los núcleos aislados (o espermatozoides humanos
lavados con PBS) se incluyen en bloques de agarosa de bajo punto de
fusión al 0,5% y se lisan con proteinasa K a 1 mg/ml en EDTA 500 mM,
SDS al 1% para los núcleos, o con proteinasa K a 1 mg/ml en EDTA 500
mM, SDS al 1%, DTT 10 mM para los espermatozoides a 50ºC durante 18
horas. La proteinasa K se inactiva incubando los bloques en PMSF a
40 \mug/ml en TE durante 30 minutos a 50ºC, y después lavando
extensamente con TE. Después, se digiere el ADN en la agarosa con el
enzima de restricción NotI como describe M. Finney en Current
Protocols in Molecular Biology (F. Ausubel et al., eds.
John Wiley & Sons, supl. 4, 1988, por ejemplo, Sección
2.5.1).
Después, el ADN digerido con NotI se fracciona
por electroforesis en gel de campo pulsado como describen Anand, R.
et al. (1989), Nucl. Acids Res., 17,
3425-3433. Las fracciones enriquecidas en el
fragmento NotI se ensayan por hibridación de Southern para detectar
una o más de las secuencias codificadas por este fragmento. Estas
secuencias incluyen los segmentos D de cadena pesada, los segmentos
J y las regiones constantes \gamma1 conjuntamente con
representantes de las 6 familias de V_{H} (aunque este fragmento
se identifica como el fragmento de 670 kb de células HeLa de Berman
et al. (1988), supra, hemos descubierto que éste es un
fragmento de 830 kb del ADN de placenta humana y de esperma). Las
fracciones que contienen este fragmento NotI (véase la figura 4) se
ligan en el sitio de clonación NotI del vector pYACNN como se ha
descrito (McCormick, M. et al. (1990), Technique
2, 65-71). El plásmido pYACNN se prepara por
digestión de pYACneo (Clontech) con EcoRI y ligamiento en presencia
del oligonucleótido 5' - AAT TGC GGC CGC - 3'
Los clones YAC que contienen el fragmento NotI de
cadena pesada se aíslan como se describe en Traver et al.
(1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86,
5898-5902. El inserto NotI clonado se aísla a partir
del ADN de levadura de alto peso molecular por electroforesis en gel
de campo pulsado como se describe en M. Finney, op. cit. El ADN se
condensa por la adición de espermina 1 mM y se microinyecta
directamente en el núcleo de embriones de una sola célula descritos
previamente. De forma alternativa, el ADN se aísla por
electroforesis en gel de campo pulsado y se introduce en células ES
por lipofección (Gnirke et al. (1991), EMBO J.,
10, 1629-1634), o el YAC se introduce en
células ES por fusión de esferoplastos.
Un fragmento SpeI de 85 kb de ADN genómico
humano, que contiene V_{H}6, segmentos D, segmentos J, la región
constante \mu y parte de la región constante \gamma (véase la
figura 4), se ha aislado por clonación en YAC esencialmente como se
describe en el ejemplo 1. Se aísla como se ha descrito un YAC que
lleva un fragmento de la región variable de la línea germinal, tal
como un fragmento NotI de 570 kb cadena arriba del fragmento NotI de
670-830 kb descrito anteriormente que contiene
múltiples copias de V_{1} a V_{5}. (Berman et al. (1988),
supra. detectaron dos fragmentos Notl de 570 kb, que
contenían cada uno múltiples segmentos V.) Los dos fragmentos se
inyectan conjuntamente en el núcleo de un embrión de una sola célula
de ratón como se describe en el ejemplo 1.
Típicamente, la inyección conjunta de dos
fragmentos de ADN diferentes da lugar a la integración de ambos
fragmentos en el mismo sitio de inserción en el cromosoma. Por lo
tanto, aproximadamente el 50% de los animales transgénicos
resultantes que contienen al menos una copia de cada uno de los dos
fragmentos tendrá el fragmento del segmento V insertado cadena
arriba del fragmento que contiene la región constante. De estos
animales, aproximadamente el 50% realizará la unión de V a DJ por
inversión de ADN y aproximadamente el 50% por deleción, dependiendo
de la orientación del fragmento NotI de 570 kb en relación con la
posición de fragmento SpeI de 85 kb. Se aísla ADN de los animales
transgénicos resultantes y, en los animales en los que se descubre
por hibridación de transferencia de Southern que contienen ambos
transgenes (especialmente, los animales que contienen tanto
múltiples segmentos V humanos como genes de la región constante
humana), se ensaya la capacidad para expresar moléculas de
inmunoglobulina humana de acuerdo con técnicas convencionales.
Dos YAC que llevan una región de solapamiento se
unen en una levadura por recombinación meiótica como se describe en
Silverman et al. (1990), Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
87, 9913-9917, para obtener secuencias que
llevan un único YAC grande a partir de los dos YAC más pequeños. Los
dos YAC se alinean con respecto a los brazos, de modo que el YAC
unido contendrá un brazo del vector centromérico y un bazo del
vector no centromérico. Si es necesario, el inserto se clona de
nuevo en el vector usando sitios de restricción únicos en los
extremos del inserto. Si el inserto no es un fragmento de
restricción único, se insertan sitios únicos en los brazos del
vector por transformación oligonucleotídica de levaduras, como se
describe en Guthrie y Fink, op. cit. Para la unión de YAC que llevan
secuencias no contiguas que no solapan, se crea un solapamiento como
sigue. La región 3' terminal del YAC 5' y la región 5' terminal del
YAC 3' se subclonan, se unen in vitro para crear un fragmento de
unión y se reintroducen en uno o en los dos YAC por recombinación
homóloga (Guthrie y Fink, op. cit.). Después, los dos YAC se
recombinan meióticamente como se describe en Silverman et
al., op. cit. Los YAC unidos se introducen en ratones, por
ejemplo, como en el ejemplo 1.
En Lorenz W. et al. (1987), Nucl. Acids
Res., 15, 9667-9677 se ha descrito un
mapa de la cadena ligera humana \kappa que se representa en la
figura 11. Se aísla un fragmento de XhoI a NotI de 450 kb que
incluye toda la C\kappa, el potenciador 3', todos los segmentos J
y al menos cinco segmentos V diferentes (a), o un fragmento de MluI
a Notl de 750 kb que incluye todo lo anterior más al menos 20
segmentos V más (b) y se introduce en cigotos o en células ES como
se describe en el ejemplo 1.
El fragmento de MluI a NotI de 750 kb se digiere
con BssHII para producir un fragmento de aproximadamente 400 kb (c).
El fragmento de XhoI a NotI de 450 kb (a) y el fragmento de MluI a
BssHII de aproximadamente 400 kb (c) tienen una secuencia solapante
definida por los sitios de restricción BssHII y XhoI mostrados en la
figura 11. La recombinación homóloga de estos dos fragmentos tras la
microinyección en un cigoto de ratón da lugar a un transgen que
contiene al menos unos 15-20 segmentos V adicionales
más que los encontrados en el fragmento XhoI/NotI de 450 kb (ejemplo
22).
Se usa un antígeno de interés para inmunizar
(véase Harlow y Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold
Spring Harbor, Nueva York (1988)) un ratón con los siguientes rasgos
genéticos: homocigosis en el locus de cadena pesada endógena para
una deleción de J_{H} (ejemplos 9 y 12); hemicigosis para una
única copia de transgen de minilocus de cadena pesada humana
reorganizado (ejemplos 5 y 14); y hemicigosis para una sola copia de
un transgen de cadena ligera kappa humana reorganizada (ejemplos 7 y
16).
Tras el programa de inmunización, se retira el
bazo y se usan las células esplénicas para generar hibridomas. Se
usan células de un clon de hibridoma individual que secreta
anticuerpos reactivos con el antígeno de interés para preparar ADN
genómico. Se digiere una muestra del ADN genómico con varios enzimas
de restricción diferentes que reconocen secuencias únicas de seis
pares de bases y se fraccionan en un gel de agarosa. Se usa
hibridación de transferencia de Southern para identificar dos
fragmentos de ADN en el intervalo de 2-10 kb, uno de
los cuales contiene la copia única de las secuencias VDJ de cadena
pesada humana reorganizadas y el otro contiene la copia única de la
secuencia VJ de cadena ligera humana reorganizada. Estos dos
fragmentos se fraccionan por tamaño en gel de agarosa y se clonan
directamente en pUC18. Después, los insertos clonados después se
subclonan respectivamente en cassettes de expresión de cadena pesada
y ligera que contienen secuencias de región constante.
El clon plasmídico p\gammae1 (ejemplo 14) se
usa como un cassette de expresión de cadena pesada y las secuencias
VDJ reorganizadas se clonan en el sitio XhoI. El clon plasmídico
pCK1 se usa como cassette de expresión de cadena ligera y las
secuencias VJ reorganizadas se clonan en el sitio XhoI. Los clones
resultantes se usan conjuntamente para transfectar células SP_{0}
para producir anticuerpos que reaccionen con el antígeno de interés
(M.S. Co et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
88: 2869).
De forma alternativa, se aísla ARNm a partir de
las células de hibridoma clonadas descritas anteriormente, y se usa
para sintetizar ADNc. Después, las secuencias VDJ y VJ de cadena
pesada y ligera humana expresadas se amplifican por PCR y se clonan
(J.W. Larrich et al. (1989) Biol. Technology,
7:934-938). Después de haber determinado la
secuencia de nucleótidos de estos clones, se sintetizan
oligonucleótidos que codifican los mismos polipéptidos y se generan
vectores de expresión sintéticos como se describe en C. Queen et
al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,
84:5454-5458.
Por lo anterior, será obvio que de acuerdo con la
invención se proporciona un ratón transgénico que tiene un genoma
que incluye un transgen que comprende secuencias de ADN que
codifican las regiones variable (V), de diversidad (D), de unión (J)
y constante humanas de una proteína Ig humana, estando dichas
secuencias unidas de forma operativa a secuencias reguladoras de la
transcripción y capaces de experimentar reorganización génica in
vivo, cuando se integran en un animal transgénico no humano,
para producir un gen reorganizado que codifica un polipéptido de
cadena pesada humana, comprendiendo también dicha construcción una
región 5' donadora de cambio \mu procedente de una región
constante \mu y una región aceptora de cambio \gamma humana
entre la región constante \mu y una región constante \gamma
humana, estando dichas secuencias de cambio unidas de forma
operativa para efectuar un cambio de clase in vivo y para la
producción de polipéptidos de cadena pesada \gamma humana.
Claims (1)
1. Un ratón transgénico que tiene un genoma que
incluye una construcción transgénica que comprende secuencias de ADN
que codifican las regiones variable (V), de diversidad (D), de unión
(J) y constante humanas de una proteína Ig humana, estando dichas
secuencias unidas de forma operativa a secuencias reguladoras de la
transcripción y capaces de experimentar reorganización génica in
vivo, cuando se integran en un animal transgénico no humano,
para producir un gen reorganizado que codifica un polipéptido de
cadena pesada humana, comprendiendo también dicha construcción una
región 5' donadora de cambio \mu procedente de una región
constante \mu y una región aceptora de cambio \gamma humana
entre la región constante \mu y una región \gamma humana,
estando dichas secuencias de cambio unidas de forma operativa para
efectuar el cambio de clase in vivo y la producción de
polipéptidos de cadena pesada \gamma humana.
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