JP2008528486A - Her抗体の一定投薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法規則1.53(b)に基づき出願した非仮出願であり、米国特許法119条(e)に基づき2005年1月21日出願の米国特許仮出願番号60/645697の優先権を主張するものであり、その内容が出典明記により本明細書に組み込まれる。
本発明は、パーツズマブなどのHER抗体の一定投薬に関する。
HERレセプターとその抗体
レセプターチロシンキナーゼのHERファミリーは、細胞成長、分化及び生存の重要な介在物質である。該レセプターファミリーは、上皮細胞成長因子(EGFR又はErbB1又はHER1)、HER2(ErbB2又はp185neu)、HER3(ErbB3)、及びHER4(ErbB4又はtyro2)を含む4つの明らかなメンバーを含む。
erbB1遺伝子にコードされるEGFRは、ヒト悪性腫瘍の原因と示唆されている。特にEGRFの発現の増加は、乳房、膀胱、肺、頭部、首部及び胃癌、並びに膠芽細胞腫で観察されている。増大したEGFR発現は、自己分泌刺激経路によるレセプターの活性化となる、同じ腫瘍細胞によるEGFRリガンド、トランスフォーミング成長因子−アルファ(TGF-α)の生成の増加にしばしば関連していると報告されている。Baselga及びMendelson Pharmac Ther., 64:127-154 (1994))。EGFR、又はそのリガンドTGF-α及びEGFに対するモノクローナル抗体は、そのような悪性腫瘍の治療における治療剤として評価されている。例えば、Baselga及びMendelson 上掲;Masui等, Cancer Research, 44:1002-1007(1984);及びWu等, J. Clin. Invest., 95:1897-1905 (1995)参照。
Hudziak等, Mol. Cell. Biol. 9(3):1165-1172(1989)には、ヒトの乳房腫瘍株化細胞SK-BR-3を使用して特徴付けられたHER2抗体パネルの作成が記載されている。抗体への暴露に続いてSK-RB-3細胞の相対的細胞増殖が、72時間後の単層のクリスタルバイオレット染色により測定された。このアッセイを使用して、4D5と呼ばれる抗体により最大の阻害度が得られ、これは細胞増殖を56%阻害した。パネルの他の抗体は、このアッセイにおいてより少ない度合いで細胞増殖を低減した。さらに、抗体4D5は、TNF-αの細胞障害効果に対し、HER2過剰発現乳房腫瘍株化細胞を感作させることが見出されている。また、1997年10月14日に公開された米国特許第5,677,171号参照。Hudziak等 により検討されたHER2抗体は、Fendly等 Cancer Research 50:1550-1558(1990);Kotts等 In Vitro 26(3):59A(1990);Sarup等 Growth Regulation 1:72-82(1991);Shepard等 J. Clin. Immunol. 11(3):117-127(1991);Kumar等 Mol. Cell. Biol. 11(2):979-986(1991);Lewis等 Cancer Immunol. Immunother. 37:255-263(1993);Pietras等 Oncogene 9:1829-1838(1994);Vitetta等 Cancer Research 54:5301-5309(1994);Sliwkowski等 J. Biol. Chem. 269(20):14661-14665(1994);Scott等 J. Biol. Chem. 266:14300-5(1991);D'souza等 Proc. Natl. Acad. Sci. 91:7202-7206(1994);Lewis等 Cancer Research 56:1457-1465(1996);及びSchaefer等 Oncogene 15:1385-1394(1997)においてもさらに特徴付けられている。
様々な特性を有する他のHER2抗体は、Tagliabue等 Int. J. Cancer 47:933-937(1991);McKenzie等 Oncogene 4:543-548(1989);Maier等 Cancer Res. 51:5361-5369(1991);Bacus等 Molecular Carcinogenesis 3:350-362(1990);Stancovski等 PNAS(USA)88:8691-8695(1991);Bacus等 Cancer Research 52:2580-2589(1992);Xu等 Int. J. Cancer 53:401-408(1993);WO94/00136;Kasprzyk等 Cancer Research 52:2771-2776(1992);Hancock等 Cancer Res. 51:4575-4580(1991);Shawver等 Cancer Res. 54:1367-1373(1994);Arteaga等 Cancer Res. 54:3758-3765(1994);Harwerth等 J. Biol. Chem. 267:15160-15167(1992);米国特許第5,783,186号;及びKlapper等 Oncogene 14:2099-2109(1997)に記載されている。
HERレセプターが一般に、細胞内で様々な組み合わせで発見され、ヘテロ二量化は様々なHERリガンドに対する細胞応答の多様性を増加すると考えられる(Earp等 Breast Cancer Research and Treatment 35:115-132(1995))。EGFRは6つの異なるリガンド;上皮成長因子(EGF);トランスフォーミング成長因子アルファ(TGF-α)、アンフィレグリン、ヘパリン結合上皮細胞成長因子(HB-EGF)、ベータセルリン及びエピレグリンにより結合される(Groenenら Growth Factors 11:235-257(1994))。単一の遺伝子の選択的スプライシングから生じるヘレグリンタンパク質のファミリーはHER3及びHER4のリガンドである。ヘレグリンファミリーは、α、β及びγヘレグリン(Holmes等, Science, 256:1205-1210(1992);米国特許第5,641,869号;及びSchaeferら Oncogene 15:1385-1394(1997));neu分化因子(NDF)、グリア成長因子(CGF);アセチルコリンレセプター促進活性(ARIA);及び感覚、運動神経由来因子(SMDF)を含む。概説については、Groenenら Growth Factors 11:235-257(1994);Lemke, G. Molec. & Cell. Neurosci. 7:247-262(1996)及びLeeら Pharm. Rev. 47:51-85(1995)参照。最近になって更に3つのHERリガンドが同定された;HER3又はHER4のどちらかに結合すると報告されたニューレグリン-2(NRG-2)(Chang等 Nature 387 509-512(1997);及びCarraway等 Nature 387:512-516(1997));HER4に結合するニューレグリン-3(Zhang等 PNAS(USA)94(18):9562-7(1997));及びHER4に結合するニューレグリン-4(Harariら Oncogene 18:2681-89(1999))HB-EGF、ベータセルリン及びエピレグリンもまたHER4に結合する。
HER2抗体トラスツズマブで治療される患者は、HER2過剰発現/増幅に基づいた治療のために選択される。例として、国際公開公報99/31140 (Paton 等)、米国特許公開2003/0170234A1 (Hellmann, S.)及び米国特許公開2003/0147884 (Paton 等)、並びに国際公開公報01/89566、米国特許公開2002/0064785及び米国特許公開2003/0134344(Mass 等)を参照。また、HER2過剰発現及び増幅を検出するための免疫組織化学(IHC)及び蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)に関する米国特許公開2003/0152987(Cohen 等)を参照。
国際公開公報2004/053497 (Bacus 等)は、ハーセプチン(登録商標)治療への応答を決定するか又は予測することに関する。米国特許公開2004/013297A1 (Bacus 等)は、ABX0303 EGFR抗体療法への応答を決定するか又は予測することに関する。国際公開公報2004/000094 (Bacus 等)は、GW572016、小分子、EGFR-HER2チロシンキナーゼインヒビターへの応答を決定することに関する。国際公開公報2004/063709、Amler 等は、EGFRインヒビターであるエルロチニブHClに対する感受性を決定するためのバイオマーカー及び方法に関する。米国特許公開2004/0209290、Cobleigh 等は、乳癌予後のための遺伝子発現マーカーに関する。
Cronin 等, Am. J. Path. 164(1): 35-42 (2004)は、保存用のパラフィン包埋組織における遺伝子発現の測定を記述する。Ma 等 Cancer Cell 5:607-616 (2004)は、保存された一次生検から採取した腫瘍-組織切片から単離されたRNAを用いた遺伝子オリゴヌクレオチドマイクロアレイによる遺伝子プロファイリングを記述する。
抗癌薬の投薬について述べている文献は、Egorin, M. J Clin Oncol 2003; 21:182-3 (2003)、Baker 等 J Natl Cancer Inst 94:1883-8 (2002)、Felici 等 Eur J Cancer 38:1677-84 (2002)、Loos 等 Clin. Cancer Res. 6: 2685-9 (2000)、de Jongh 等 J. Clin Oncol. 19:3733-9 (2001)、Mathijssen 等 J. Clin Oncol. 20:81-7 (2002)、及びde Jong 等 Clin Cancer Res 10:4068-71 (2004)などがある。
一般的に、腫瘍学における細胞障害性小分子薬剤及び、市販のヒト化IgGモノクローナル抗体(すなわちトラスツズマブ、及びベバシズマブ、Genentech Inc., South San Francisco及びゲムツズマブオゾガマイシン、Wyeth Pharmaceuticals, Philadelphia)は、体重ベース(mg/kg)又は体表面積ベース(BSA)の投薬法で投与されている。
セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))は、EGFレセプターを結合する抗体であり、結腸直腸癌の治療について承認されている。結腸直腸癌において、セツキシマブ 400mg/m2は負荷投与量として2時間にわたる静脈内注入により投与される。この後、1時間以上の週1回250mg/m2の維持用量が続く。セツキシマブ処方の情報を参照。
また、トラスツズマブ投薬に関する、国際公開公報99/31140、米国特許公開2003/0147884A1、米国特許公開2003/0170234A1、米国特許公開2005/0002928A1、国際公開公報00/69460、国際公開公報01/15730及び米国特許第6,627,196号B1を参照。
パーツズマブ(別名組換えヒトモノクローナル抗体2C4、OMNITARGTM, Genentech, Inc, South San Francisco)は、 HER二量体化インヒビター(HDI)として公知の薬剤の新規のクラスにおいて、始めて表れ、他のHERレセプターとの活性なヘテロ二量体(例えば、EGFR/HER1、HER3及びHER4)を形成するHER2能を阻害するように機能して、HER2発現レベルに関係なく活性である。例として、Harari 及び Yarden Oncogene 19:6102-14 (2000)、Yarden 及び Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37 (2001)、Sliwkowski Nat Struct Biol 10:158-9 (2003)、 Cho 等 Nature 421:756-60 (2003)、及びMalik 等 Pro Am Soc Cancer Res 44:176-7 (2003)を参照。
パーツズマブは、進行癌患者の第Ia相臨床試験及び卵巣癌及び乳癌並びに前立腺癌患者の第II相臨床試験において、単剤として試験されている。第I相試験では、標準的な治療の間又はその後に進行した、不治の固形腫瘍患者、局所的に進行した固形腫瘍患者、再発性の固形腫瘍患者、又は転移性の固形腫瘍患者は、3週ごとのパーツズマブの静脈内投与により治療された。通常、パーツズマブは十分に通用した。腫瘍の再発は、応答について評価可能な20人の患者のうちの3人において、生じた。2人の患者は部分的な応答が確認できた。2.5か月以上の間持続する安定した疾患は、21人の患者のうちの6人に観察された(Agus 等 Pro Am Soc Clin Oncol 22:192 (2003))。2.0〜15mg/kgの用量のパーツズマブの薬物動態は直線的であり、2.69〜3.74mL/日/kgの範囲の平均クリアランスと、15.3〜27.6日の範囲の平均終末除去半減期であった。パーツズマブに対する抗体は検出されなかった(Allison 等 Pro Am Soc Clin Oncol 22:197 (2003))。パーツズマブは、第I相試験では重量基準(mg/kg)で投薬された。第II相試験は一定用量で開始されている。
本発明は、薬物動態学及び標的薬剤濃度に対する、ヒト化IgG1モノクローナル抗体の一定用量の影響及び有用性の最も重要な評価法を提供する。HER抗体パーツズマブのこの分析の第一目標は、1) 癌患者におけるパーツズマブの集団薬物動態学及び予測される共変動を評価すること、及び2) 一定用量、体重に基づく投薬、及び体表面積(BSA)ベースの投薬後の定常状態トラフ濃度及び曝露の多様性を調べることである。
したがって、第一の態様では、本発明は、一又は複数の一定用量のHER抗体が癌を治療するために有効な量でヒト患者に投与されることを含む、癌の治療方法を提供する。
他の態様では、本発明は、少なくとも一の一定用量のパーツズマブを患者に投与することを含み、該一定用量がパーツズマブのおよそ420mg、およそ525mg、およそ840mg及びおよそ1050mgからなる群から選択されるものである、ヒト患者の癌の治療方法を提供する。
また、本発明は、一定用量のHER抗体を包含してなるバイアルを具備する製造品であって、該一定用量がHER抗体のおよそ420mg、およそ525mg、およそ840mg及びおよそ1050mgからなる群から選択されるものである、製造品に関する。
I.定義
本明細書中の治療薬の「一定」又は「変わらない」用量は、患者の重量(WT)又は体表面積(BSA)にかかわらずヒト患者に投与される用量を指す。したがって、一定用量又は変わらない用量は、mg/kgの用量又はmg/m2用量としてでなく、むしろ治療薬の絶対的な量として投与されるものである。
本明細書において、「負荷」用量は、一般に、患者に投与される治療薬の初回の用量を含んでおり、その後一又は複数の維持用量が投与される。通常、単一の負荷用量が投与されるが、複数の負荷用量が本願明細書において、考慮される。通常、投与される負荷用量(一又は複数)の量は、投与される維持用量(一又は複数)の量を超えており/又は、負荷用量(一又は複数)が維持用量(一又は複数)よりも多く投与されることが多く、そのため、維持用量で達成されるよりも早く治療薬の所望の定常状態が達成される。
本明細書において、「維持」用量は、治療期間中に患者に投与される治療薬の一又は複数の用量を指す。通常、維持用量は、間をおいた治療間隔、例として、およそ毎週、およそ2週ごと、およそ3週ごと、又はおよそ4週ごとに投与される。
「ErbB1」、「HER1」「上皮成長因子レセプター」、及び「EGFR」という用語は、ここで、互換的に使用され、Carpenter等, Ann. Rev. Biochem. 56:881-914(1987)に開示されているようなEGFRに相当し、その自然発生突然変異体(例えば、Humphrey等, PNAS(USA) 87:4207-4211(1990)に記載されているような欠失変異体EGFR)を含む。erbB1は、EGFRタンパク質産物をコードする遺伝子に相当する。
HER2の細胞外ドメインは、4つのドメイン:「ドメインI」(およそ1−195のアミノ酸残基、配列番号:19)、「ドメインII」(およそ196−319のアミノ酸残基、配列番号:20)、「ドメインIII」(およそ320−488のアミノ酸残基:配列番号:21)及び「ドメインIV」(およそ489−630のアミノ酸残基、配列番号:22)(シグナルペプチドを含まない残基番号付け)を含む。Garrett 等 Mol. Cell.. 11: 495-505 (2003)、Cho 等 Nature 421: 756-760 (2003)、Franklin 等 Cancer Cell 5:317-328 (2004)、及びPlowman 等 Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 1746-1750 (1993)並びに本明細書中の図1を参照のこと。
ここでの用語「ErbB4」及び「HER4」は、例えば、欧州特許出願599,274;Plowman等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 1746-1750(1993);及びPlowman等, Nature 366: 473-475(1993)に開示されたレセプターポリペプチドに相当し、例えば1999年4月22日公開の国際公報99/19488に開示されているような、そのアイソフォームを含む。
「HERインヒビター」は、HER活性化又はHER機能を妨げる薬剤である。HERインヒビターの例には、HER抗体(例えばEGFR、HER2、HER3又はHER4抗体)、EGFR標的薬剤、小分子HERアンタゴニスト、HERチロシンキナーゼインヒビター、HER2及びEGFR二重チロシンキナーゼインヒビター、例えばラパチニブ/GW572016、アンチセンス分子(例として国際公開公報2004/87207参照)、及び/又は、下流のシグナル伝達分子と結合するか又はその機能を妨げる薬剤、例えば、MAPK又はAkt(図5を参照)が含まれる。HERインヒビターはHERレセプターと結合する抗体又は小分子であることが望ましい。
「HER活性化」は、何れか一又は複数のHERレセプターの活性化又はリン酸化を指す。通常、HER活性化により、シグナル伝達が生じる(例えば、HERレセプター又は基質ポリペプチドのチロシン残基をリン酸化するHERレセプターの細胞内キナーゼドメインによって、生じる)。HER活性化は、対象のHERレセプターを含んでなるHER二量体に、HERリガンドが結合することにより媒介されうる。HER二量体へのHERリガンドの結合により、二量体のHERレセプターの一又は複数のキナーゼドメインが活性化され、このことにより一又は複数のHERレセプターのチロシン残基のリン酸化、及び/又は更なる基質ポリペプチド(一又は複数)、例えばAkt又はMAPK細胞内キナーゼのチロシン残基のリン酸化が生じる。例として図5を参照のこと。
「HER二量体化を阻害する」抗体は、HER二量体の形成を阻害又は妨げる抗体である。好ましくは、このような抗体は、そのヘテロ二量体結合部位でHER2に結合する。本明細書中で最も好適な二量体化阻害抗体は、パーツズマブ又はMAb 2C4である。HER2のヘテロ二量体結合部位への2C4の結合を図4に例示する。HER二量体化を阻害する抗体の他の例には、EGFRと結合して、一又は複数の他のHERレセプターとEGFRとの二量体化を阻害する抗体(例えば、活性化されたEGFR又は放たれたEGFRに結合する、EGFRモノクローナル抗体806、MAb806、Johns 等, J. Biol. Chem. 279(29): 30375-30384 (2004)を参照)、HER3と結合して、一又は複数の他のHERレセプターとHER3との二量体化を阻害する抗体、及び、HER4と結合して、一又は複数の他のHERレセプターとHER4との二量体化を阻害する抗体が含まれる。
HER2抗体は、トラスツズマブより効果的に(例えば少なくとも2倍効果的に)「HRG-依存性AKTリン酸化を抑制」及び/又は「HRG-又はTGFα-依存性MAPKリン酸化」を抑制しうる(例えば、Agus 等 Cancer Cell 2: 127-137 (2002)及び国際公開公報01/00245を参照)。
HER2抗体は、HER2外部ドメイン切断を阻害しないものでありうる(Molina 等 Cancer Res. 61: 4744-4749(2001))。
HER2の「ドメインIIに結合する」抗体は、HER2のドメインIIの残基及び場合によってはHER2の他のドメイン、例えばドメインI及びIIIの残基に結合する。好ましくは、ドメインIIと結合する抗体は、HER2のドメインI、IIとIIIとの間の接合部と結合する。
ここでの「抗体」という用語は最も広義に使用され、特に完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの完全な抗体から形成された多重特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、及びそれらが所望の生物活性を示す限り抗体断片も含む。
「抗体断片」は、完全な抗体の一部、好ましくはその抗原結合又は可変領域が含んでなる。抗体断片の例には、Fab、Fab'、F(ab')2及びFv断片;ダイアボディー(diabodies);直鎖状抗体;単鎖抗体分子;及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれる。
「完全な抗体」は、2つの抗原結合領域と1つのFc領域を有するものである。好ましくは、完全な抗体は一又は複数のエフェクター機能を有する。
抗体「エフェクター機能」は抗体のFc領域(天然配列Fc領域又はアミノ酸配列変異体Fc領域)に帰因するこれらの生物学的活性に関する。抗体エフェクター機能の例は、Clq結合;補体依存性細胞障害活性;Fcレセプター結合;抗体依存性細胞媒介細胞障害活性(ADCC);食作用;細胞表面レセプターのダウンレギュレーション(B細胞レセプター;BCR)、等を含む。
「Fcレセプター」又は「FcR」という用語は、抗体のFc領域に結合するレセプターを記述するために使用される。好適なFcRは、天然配列ヒトFcRである。さらに好適なFcRは、IgG抗体(γレセプター)に結合し、FcγRI、FcγRII及びFcγRIIIサブクラスのレセプターを含むものであり、これらのレセプターの対立遺伝子変異体及び選択的スプライシング型を含む。FcγRIIレセプターは、FcγRIIA(「活性化レセプター」)及びFcγRIIB(「阻害レセプター」)を含み、それらは、主としてその細胞質ドメインにおいて異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化FcγRIIAは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシン−ベース活性化モチーフ(ITAM)を有する。阻害レセプターFcγRIIBは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシン−ベース活性化モチーフ(ITIM)を有する(Daeron, Annu. Rev. Immunol., 15:203-234(1997)に概説されている)。FcRはRavetch及びKinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991);Capel等, Immunomethods 4:25-34 (1994);及びde Has等, J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)において概説されている。将来同定されるものも含む他のFcRが、ここにおける「FcR」なる用語によって包含される。また、この用語は胎児への母性IgGsの移動の原因であり(Guyer等, J. Immumol. 117:587 (1976)及びKim等, J. Immunol. 24:249 (1994))、また免疫グロブリンのホメオスタシスを調節する新生児レセプターであるFcRnも含む。
「天然抗体」は、通常、2つの同一の軽(L)鎖及び2つの同一の重(H)鎖からなる、約150,000ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は一つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合しており、ジスルフィド結合の数は、異なった免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の中で変化する。また各重鎖と軽鎖は、規則的に離間した鎖間ジスルフィド結合を有している。各重鎖は、多くの定常ドメインが続く可変ドメイン(VH)を一端に有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン(VL)を、他端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは重鎖の第一定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖及び重鎖可変ドメイン間の界面を形成すると考えられている。
抗体のパパイン消化は、「Fab」断片と呼ばれる2つの同一の抗体結合断片を生成し、その各々は単一の抗原結合部位を持ち、残りは容易に結晶化する能力を反映して「Fc」断片と命名される。ペプシン処理はF(ab')2断片を生じ、それは2つの抗原結合部位を持ち、抗原を交差結合することができる。
またFab断片は、軽鎖の定常ドメインと重鎖の第一定常領域(CH1)を有する。Fab'断片は、抗体ヒンジ領域からの一又は複数のシステインを含む重鎖CH1領域のカルボキシ末端に数個の残基が付加している点でFab断片とは異なる。Fab'-SHは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を担持しているFab'に対するここでの命名である。F(ab')2抗体断片は、間にヒンジシステインを有するFab'断片の対として生産された。抗体断片の他の化学結合も知られている。
「一本鎖Fv」又は「scFv」抗体断片は、抗体のVH及びVLドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。好ましくは、FvポリペプチドはVH及びVLドメイン間にポリペプチドリンカーを更に含み、それはscFvが抗原結合に望まれる構造を形成するのを可能にする。scFvの概説については、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg及びMoore編, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)のPluckthunを参照のこと。HER2抗体scFv断片は国際公報93/16185;米国特許第5,571,894号;及び米国特許第5,587,458号に記載されている。
「ダイアボディ」なる用語は、二つの抗原結合部位を持つ小さい抗体断片を指し、その断片は同一のポリペプチド鎖(VH−VL)内で軽鎖可変ドメイン(VL)に重鎖可変ドメイン(VH)が結合してなる。非常に短いために同一鎖上で二つのドメインの対形成を可能にするリンカーを使用して、ドメインを他の鎖の相補ドメインと強制的に対形成させ、二つの抗原結合部位を創製する。ダイアボディーは、例えば、欧州特許第404,097号;国際公開公報93/11161;及びHollinger等, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90:6444-6448 (1993)に更に詳細に記載されている。
本明細書において、「トラスツズマブ」、「ハーセプチン」及び「huMAb4D5-8」は、それぞれ配列番号15及び16の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列を含んでなる抗体を指す。
本明細書において、「パーツズマブ」及び「OMNITARGTM」は、それぞれ配列番号13及び14の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列を含んでなる抗体を指す。
トラスツズマブとパーツズマブの機能の相違を図6に示す。
「裸の抗体」は、異種性の分子、例えば細胞障害性成分又は放射標識にコンジュゲートされない抗体である。
「親和性成熟」抗体は、その1つ以上の高頻度可変領域に1つ以上の変更を有する抗体であって、そのような変更を有しない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性を向上させる。好ましい親和性成熟抗体は、標的抗原に対して、ナノモル単位の、さらにはピコモル単位の親和性を有する。親和成熟抗体は、当技術分野において既知の方法により生産できる。Marks等は、Bio/Technology, 10:779-783(1992)において、VHドメインとVLドメインのシャフリングによる親和成熟を開示している。CDRおよび/またはフレームワーク残基のランダムな突然変異誘発が、Barbas等、Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813(1994);Schier等、Gene, 169:147-155 (1995);Yelton等、J. Immunol., 155:1994-2004 (1995);Jackson等, J. Immunol., 154(7):3310-9 (1995);及びHawkins等, J. Mol. Biol., 226:889-896 (1992)に開示されている。
本明細書において、「アミノ酸配列変異形」抗体は、主な種類の抗体と異なるアミノ酸配列を有する抗体である。通常、アミノ酸配列変異体は、主な種類の抗体と少なくともおよそ70%の相同性を有し、好ましくは、それらは主な種類の抗体と少なくともおよそ80%、好ましくは少なくともおよそ90%の相同性である。アミノ酸配列変異体は、主な種類の抗体のアミノ酸配列内の、又は主な種類の抗体のアミノ酸配列に隣接した、特定の位置で置換、欠失及び/又は付加を有する。本明細書中のアミノ酸配列変異体の例には、酸性の変異体(例えば脱アミド化された抗体変異体)、基本的な変異体、抗体の1又は2つの軽鎖上にアミノ末端リーダー伸展(例えばVHS)を有する抗体、抗体の1又は2つの重鎖上にC末端リジン残基を有する抗体などが含まれ、重鎖及び/又は軽鎖のアミノ酸配列に対する変異体の組合せが含まれる。本明細書中の特に対象とする抗体変異体は、抗体の1又は2つの軽鎖上にアミノ末端リーダー伸展を含んでなる抗体であり、場合によって、主な種類の抗体と関連して他のアミノ酸配列及び/又はグリコシル化の相違を更に含んでなる抗体である。
抗体がFc領域を有する場合、本明細書中の図9に示すオリゴ糖構造は、例えば残基299(残基のEu番号付けでは298)で、抗体の1又は2つの重鎖に接着してもよい。パーツズマブでは、G0は、パーツズマブ組成物中に少量見られる他のオリゴ糖構造、例えばG0-F、G-1、Man5、Man6、G1-1、G1(1-6)、G1(1-3)及びG2を有する主要なオリゴ糖構造であった。
本明細書中の「アミノ末端リーダー伸展」は、抗体の何れか一又は複数の重鎖ないし軽鎖のアミノ末端に存在するアミノ末端リーダー配列の一又は複数のアミノ酸残基を指す。例示的なアミノ末端リーダー伸展は、抗体変異体の一方又は両方の軽鎖に存在する3つのアミノ酸残基、VHSを含む、又はこれらから成る。
「脱アミド化」抗体は、抗体の一又は複数のアスパラギン残基が例えばアスパラギン酸、スクシンイミド又はイソ-アスパラギン酸に誘導体化されている抗体である。
本明細書において「患者」はヒト患者である。患者は「癌患者」、すなわち癌の一又は複数の症状に罹っているかかかるリスクにある患者であるか、又はHER抗体による治療により利益を得ることができた他の患者であってもよい。
「患者試料」は、患者、例えば癌患者から採取した試料を指す。
本明細書中の「腫瘍試料」は、患者の腫瘍から得た試料、又は患者の腫瘍からの腫瘍細胞を含む試料である。本明細書中の腫瘍試料の例には、限定するものではないが、腫瘍生検、循環する腫瘍細胞、循環する血漿タンパク質、腹水、腫瘍由来ないしは腫瘍様性質を表す一次細胞培養物ないし細胞株、並びに保存された腫瘍試料、例えばホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍試料又は凍結腫瘍試料が含まれる。
「固定した」腫瘍試料は、固定液を用いて組織学的に保存されたものである。
「ホルマリン固定」腫瘍試料は、固定液としてホルムアルデヒドを用いて保存されたものである。
「包埋された」腫瘍試料は、堅くて一般に硬質のメディウム、例えばパラフィン、ワックス、セロイジン又は樹脂によって、囲まれたものである。包埋は、顕微鏡試験のため、又は、組織マイクロアレイ(TMA)の生成のための薄切片の切り出しを可能にする。
本明細書中の「凍結」腫瘍試料は、凍るか、又は凍っている腫瘍試料を指す。
「HER発現、増幅又は活性化を表す」癌ないし生体の試料は、診断試験において、HERレセプターを発現(過剰発現を含む)するもの、HER遺伝子を増幅しているもの、及び/又は、そうでなければHERレセプターの活性化又はリン酸化を示すものである。このような活性化は、直接的に(例えばHERリン酸化を測定することによって、)決定されてもよいし、間接的に(本明細書中に記載のように、遺伝子発現プロファイリングによって、又はHERヘテロ二量体を検出することによって、)決定されてもよい。
「エピトープ4D5」は、抗体4D5(ATCC CRL 10463)及びトラスツズマブが結合するHER2の細胞外ドメイン中の領域である。このエピトープはHER2の膜貫通領域に近接しているか、及びHER2のドメインIV内にある。4D5エピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、例えばAntibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow及びDavid Lane編(1988)に記載の通常の交差ブロッキングアッセイを行うことができる。あるいは、抗体がHER2の4D5エピトープに結合するか否かを評価するために、エピトープマッピングを行うこともできる(例えば、シグナルペプチドを含めて残基番号付けした、HER2 ECDを含む、約残基529から約残基625までを含む領域における任意の一又は複数の残基)。
「治療」とは、治療的処置及び予防又は防止手段の両方を意味する。治療の必要があるものには、既に羅患しているもの、並びに疾患が予防されるべきものが含まれる。したがって、ここでの治療されるべき哺乳動物は、疾患を有すると診断されてもよく、又は疾患に罹りやすい又は敏感であると診断されていてもよい。
「進行のない生存」は、癌が悪化することなく生存している患者を指す。「奏効」は、完全寛解(CR)又は一部寛解(PR)を含む測定可能な応答を指す。
「完全寛解」又は「完全応答」は、治療に応答した癌のすべての徴候の消滅を意味する。これは、癌が治癒したことを常に意味するものではない。
「一部寛解」は、治療に応答して、一又は複数の腫瘍ないし病変のサイズ、又は、体内の癌の範囲の減少を指す。
ここで用いられる「細胞障害性剤」という用語は、細胞の機能を阻害又は阻止し及び/又は細胞破壊を生ずる物質を指す。この用語は、放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32及びLuの放射性同位体)、化学治療薬、及び毒素、例えばその断片及び/又は変異体を含む、細菌、糸状菌、植物又は動物起源の酵素的に活性な毒素又は小分子毒素を含むように意図されている。
「プラチナベースの化学療法剤」は、分子の不可欠な部分にプラチナを含有する有機化合物を含む。プラチナベースの化学療法剤の例には、カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチン(oxaliplatinum)が含まれる。
「プラチナベースの化学療法」とは、一又は複数のプラチナベースの化学療法剤による治療、場合によって、一又は複数の他の化学療法剤と組み合わせた治療を意図する。
「プラチナ耐性」癌とは、癌患者がプラチナベースの化学療法を受けているにもかかわらず進行している(すなわち、患者が「プラチナ抵抗性」である)、又は癌患者がプラチナベースの化学療法投薬を完了した後12か月以内(例えば、6か月以内)に進行していることを意味する。
「サイトカイン」という用語は、一つの細胞集団から放出されるタンパク質であって、他の細胞に対して細胞間メディエータとして作用するものの包括的な用語である。このようなサイトカインの例としては、リンフォカイン、モノカイン、及び伝統的なポリペプチドホルモンを挙げることができる。サイトカインには、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、N-メチオニルヒト成長ホルモン、及びウシ成長ホルモン;副甲状腺ホルモン;チロキシン;インスリン;プロインスリン;リラクシン;プロリラクシン;卵胞刺激ホルモン(FSH)のような糖タンパク質ホルモン、副甲状腺刺激ホルモン(TSH)、及び黄体形成ホルモン(LH);肝臓成長因子;繊維芽細胞成長因子;プロラクチン;胎盤ラクトゲン;腫瘍壊死因子-α及び-β;ミュラー阻害物質;マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;血管内皮成長因子;インテグリン;トロンボポエチン(TPO);NGF-β等の神経成長因子;血小板成長因子;TGF-αあるいはTGF-βのようなトランスフォーミング成長因子(TGF);インスリン様成長因子I及びII;エリスロポイエチン(EPO);オステオインダクティブ因子;インターフェロンα、β、γのようなインターフェロン;マクロファージCSF(M-CSF)のようなコロニー刺激因子(CSF);顆粒球マクロファージCSF(GM-CSF)及び顆粒球CSF(G-CSF);IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、 IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、 IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12等のインターロイキン(IL);腫瘍壊死因子、例えばTNF-α又はTNF-β;及びLIF及びキットリガンド(KL)を含む他のポリペプチド因子が含まれる。ここで使用される場合、サイトカインなる用語は天然源由来あるいは組換え細胞培養由来のタンパク質及び天然配列サイトカインの生物的に活性な等価物を含む。
調症候群、膠原病と関係する自己免疫疾患、リウマチ、神経病学的疾患、リンパ節炎、虚血性再灌流障害、血圧応答の減退、血管機能不全、antgiectasis、組織損傷、心血管乏血、痛覚過敏、脳虚血、及び脈管化を伴う疾患、アレルギー性過敏症疾患、糸球体腎炎、再灌流障害、心筋又は他の組織の再灌流損傷、急性炎症性成分を有する皮膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性疾患、眼性及び眼窩の炎症性疾患、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発性毒性、ナルコレプシー、急性重症炎症、慢性難治性炎症、腎盂炎、肺線維症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大動脈疾患、動脈内過形成、消化性潰瘍、弁膜炎、及び子宮内膜症などがある。
「呼吸器疾患」は呼吸器系に関与し、慢性気管支炎、急性喘息及びアレルギー性喘息を含む喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、アレルギー性又は他の鼻炎又は副鼻腔炎、α1-抗トリプシン欠乏症、咳、肺気腫、肺線維症又は過敏気道、慢性閉塞性肺疾患(pulmonary disease)、及び慢性閉塞性肺障害(lung disorder)を含む。
「子宮内膜症」は変質した血液を含む嚢胞をよく形成する子宮内膜組織の異所性発生を意味する。
ここでの「血管疾患又は障害」という用語は、心臓血管系を含む血管系に影響を与える様々な疾患又は障害を意味する。そのような疾患の例には、動脈硬化症、血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、術後血管狭窄、再狭窄、血管閉塞又は頸動脈閉塞性疾患、冠状動脈疾患、狭心症、小血管疾患、高コレステロール血症、高血圧症、及び血管内皮細胞の異常増殖又は機能を含む症状が含まれる。
「狭窄」という用語は体内の中空路(例えば管又は路)の狭小化又は狭窄を意味する。
「再狭窄」という用語は、見かけ上の成功を伴った最初の狭窄の治療後における狭窄の再発を意味する。例えば、血管狭窄の意味での「再狭窄」は、例えば血管形成術(例えば経皮経管冠動脈形成術)による脂肪性沈着物の除去、方向性冠動脈粥腫切除術又はステント等により、血管狭窄が見かけ上の成功を伴って治療された後のその再発を意味する。再狭窄の誘因の一つは内膜肥厚化である。「新生内膜過形成」及び「新生内膜形成」と同義に使用される「内膜肥厚化」という用語は、血管平滑筋細胞及び内皮細胞の過剰な増殖及び遊走の結果としての血管最内層の脈管内膜の肥厚化を意味する。再狭窄の間に生じる様々な変化はしばしば集合的に「血管壁リモデリング」と称される。
「高血圧」という用語は異常に高い血圧、つまり正常範囲の上限を超える血圧を意味する。
「ポリープ」は正常な表面レベルから外側又は上方に隆起又は突出する組織の塊を意味し、半球状、球状、又は細い茎又は比較的広い基部から広がる不規則なマウンド状構造として肉眼で可視できる。例には大腸、直腸及び鼻ポリープが含まれる。
「線維腺腫」は腺性上皮から誘導された良性腫瘍に関連し、そこには、増殖する線維芽細胞及び結合組織エレメントの明白な基質が存在する。これは胸部組織に共通して起こる。
「喘息」は呼吸困難を生じる症状である。気管支喘息は、気道の広範囲の狭窄がある肺の症状を意味し、平滑筋の収縮(攣縮)、粘膜の浮腫、又は気管支及び気管支梢の管腔中の粘液による場合がある。
「気管支炎」は気管支の粘膜の炎症を意味する。
「パッケージ挿入物」なる用語は効能、用法、用量、投与方法、禁忌及び/又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療薬の市販用パッケージに通常含まれる指示書を意味する。
本発明で使用されるHER抗体を製造するための例示的な技術を以下に説明する。抗体の製造に使用されるHER抗原は、例えば所望のエピトープを含むHERの細胞外ドメイン又はそれらの一部の可溶形態のものであってよい。あるいは、抗体を産生するために、その細胞表面にHERを発現する細胞(例えばHER2を過剰発現するように形質転換されたNIH-3T3細胞;又は癌腫株化細胞、例えばSK-BR-3細胞、Stancovski等, PNAS(USA)88:8691-8695(1991)を参照)を使用することもできる。抗体の産生に有用な他の形態のHERレセプターは当業者には明らかであろう。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原とアジュバントを複数回皮下(sc)又は腹腔内(ip)注射することにより動物に産生される。免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、又は大豆トリプシンインヒビターに関連抗原を、二官能性又は誘導体形成剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基による抱合)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基による)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、又はRとR1が異なったアルキル基であるR1N=C=NRにより抱合させることが有用である。
動物を、例えばタンパク質又はコンジュゲート100μg又は5μg(それぞれウサギ又はマウスの場合)を完全フロイントアジュバント3容量と併せ、この溶液を複数部位に皮内注射することによって、抗原、免疫原性コンジュゲート、又は誘導体に対して免疫化する。1ヶ月後、該動物を、完全フロイントアジュバントに入れた初回量の1/5ないし1/10のペプチド又はコンジュゲートを用いて複数部位に皮下注射することにより、追加免疫する。7ないし14日後に動物を採血し、抗体価について血清を検定する。動物は、力価がプラトーに達するまで追加免疫する。好ましくは、動物は、同じ抗原のコンジュゲートであるが、異なったタンパク質にコンジュゲートさせた、及び/又は異なった架橋剤によってコンジュゲートさせたコンジュゲートで追加免疫する。コンジュゲートはまたタンパク融合として組換え細胞培養中で調製することもできる。また、ミョウバンのような凝集化剤が、免疫反応の増強のために好適に使用される。
本明細書中のモノクローナル抗体を作製するための様々な方法が当分野で利用可能である。例えば、モノクローナル抗体は、Kohler等, Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、又は組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)によって作製することができる。
ハイブリドーマ法においては、マウス又はその他の適当な宿主動物、例えばハムスターを上記したようにして免疫し、免疫化に用いられるタンパク質と特異的に結合する抗体を生産するか又は生産することのできるリンパ球を導き出す。別法として、リンパ球をインビトロで免疫することもできる。次に、リンパ球を、ポリエチレングリコールのような適当な融剤を用いて骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice,59-103頁(Academic Press, 1986))。
好ましい骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定な高レベルの生産を支援し、HAT培地のような培地に対して感受性である細胞である。これらの中でも、好ましい骨髄腫株化細胞は、マウス骨髄腫系、例えば、ソーク・インスティテュート・セル・ディストリビューション・センター、サンディエゴ、カリフォルニア、USAから入手し得るMOPC-21及びMPC-11マウス腫瘍、及びアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックヴィル、メリーランド、USAから入手し得るSP-2又はX63-Ag8-653細胞から誘導されたものである。ヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫株化細胞もまたヒトモノクローナル抗体の産生のために開示されている(Kozbor, J.Immunol., 133:3001 (1984);Brodeur等, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えばMunsonほか, Anal. Biochem., 107:220 (1980)のスキャッチャード分析法によって測定することができる。
所望の特異性、親和性、及び/又は活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が確定された後、該クローンを限界希釈法によりサブクローニングし、標準的な方法により増殖させることができる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 59-103頁(Academic Press, 1986))。この目的に対して好適な培地には、例えば、D-MEM又はRPMI-1640培地が包含される。加えて、該ハイブリドーマ細胞は、動物において腹水腫瘍としてインビボで増殖させることができる。
サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体は、例えばプロテインA-セファロース、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、又はアフィニティークロマトグラフィーのような常套的な免疫グロブリン精製法により、培地、腹水、又は血清から好適に分離される。
更なる実施態様では、モノクローナル抗体又は抗体断片は、McCafferty等, Nature, 348:552-554 (1990)に記載された技術を使用して産生される抗体ファージライブラリから単離することができる。Clackson等, Nature, 352:624-628 (1991)及び Marks等, J.Mol.Biol., 222:581-597 (1991)は、ファージライブラリを使用したマウス及びヒト抗体の単離を記述している。続く刊行物は、鎖混合による高親和性(nM範囲)のヒト抗体の生産(Marks等, Bio/Technology, 10:779-783(1992))、並びに非常に大きなファージライブラリを構築するための方策としてコンビナトリアル感染とインビボ組換え(Waterhouse等, Nuc.Acids.Res., 21:2265-2266(1993))を記述している。従って、これらの技術はモノクローナル抗体の分離に対する伝統的なモノクローナル抗体ハイブリドーマ法に対する実行可能な別法である。
典型的には、このような非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常ドメインに置換され、又は抗体の1つの抗原結合部位の可変ドメインに置換されて、抗原に対する特異性を有する1つの抗原結合部位と異なる抗原に対する特異性を有するもう一つの抗原結合部位とを含むキメラ二価抗体を作り出す。
非ヒト抗体をヒト化する方法は従来からよく知られている。好ましくは、ヒト化抗体には非ヒト由来の一又は複数のアミノ酸残基が導入されている。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、典型的には「移入」可変ドメインから得られる「移入」残基と呼ばれる。ヒト化は、本質的にはヒト抗体の該当する高頻度可変領域配列を置換することによりウィンターと共同研究者の方法(Jonesほか, Nature, 321:522-525 (1986)、Riechmannほか, Nature, 332:323-327 (1988)、Verhoeyenほか, Science, 239:1534-1536(1988))を使用して実施することができる。よって、このような「ヒト化」抗体は、完全なヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の該当する配列で置換されたキメラ抗体(米国特許第4,816,567号)である。実際には、ヒト化抗体は、典型的にはいくらかの高頻度可変領域残基及び場合によってはいくらかのFR残基が齧歯類抗体の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
抗原性を低減するには、ヒト化抗体を生成する際に使用するヒトの軽重両方の可変ドメインの選択が非常に重要である。「ベストフィット法」では、齧歯動物抗体の可変ドメインの配列を既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリ全体に対してスクリーニングする。次に齧歯動物のものと最も近いヒト配列をヒト化抗体のヒトフレームワーク領域(FR)として受け入れる(Simsほか, J. Immunol., 151:2296 (1993);Chothia等, J. Mol. Biol., 196:901(1987))。他の方法では、軽又は重鎖の特定のサブグループのヒト抗体全てのコンセンサス配列から誘導される特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークをいくつかの異なるヒト化抗体に使用できる(Carterほか, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992);Prestaほか, J. Immunol., 151:2623(1993))。
国際公開公報01/00245には、HER2に結合し、HERレセプターのリガンド活性化を阻害する例示的なヒト化HER2抗体の作成が記載される。ここで特に対象とするヒト化抗体は、マウスモノクローナル抗体2C4(又はそのFab断片)と実質的に同じくらいの効果でEGF、TGF-α及び/又はHRG媒介活性化を阻害し、及び/又はマウスモノクローナル抗体2C4(又はそのFab断片)と実質的に同じくらいの効果でHER2に結合する。ここでのヒト化抗体は、例えば、ヒト可変重鎖ドメインに取り込まれた非ヒト高頻度可変領域を含んでいても良く、Kabat等, Sequences of Protains of Immunol Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(1991)に示す可変ドメインの番号付けに従って、69H、71H及び73Hからなる群から選択される位置で置換されたフレームワーク領域(FR)をさらに含んでいてもよい。ある実施態様では、ヒト化抗体は位置69H、71H及び73Hの内の2つ又は全てでFR置換を含む。
ヒト化抗体は、可変軽鎖ドメイン相補性決定残基KASQDVSIGVA(配列番号:10);SASYX1X2X3、ここでX1は好ましくはR又はL、X2は好ましくはY又はE、及びX3は好ましくはT又はS(配列番号:11);及び/又はQQYYIYPYT(配列番号:12)、例えば更に前段落の可変重鎖ドメインCDR残基を含んでなりうる。このようなヒト化抗体は、場合によっては、例えば、抗体の親和性を実質的に維持又は向上させるような前記CDR残基のアミノ酸修飾を含む。例えば、対象とする抗体変異体は、前記可変軽鎖CDR配列で約1から約7又は約5のアミノ酸置換を有していてもよい。このような抗体変異体は、例えば以下に記載されるような親和性成熟により調製されうる。もっとも好ましいヒト化抗体は、配列番号:3の可変軽鎖ドメインアミノ酸配列を含む。
ヒト化抗体又は親和性成熟抗体の様々な形態が、考えられる。例えば、ヒト化抗体又は親和性成熟抗体は、抗体断片、例えばFab、場合によっては免疫コンジュゲートを作成するために1又は複数の細胞障害剤でコンジュゲートされたものであってもよい。あるいは、ヒト化抗体又は、親和性成熟抗体は、完全な抗体、例えば完全なIgG1抗体であってもよい。好適な完全なIgG1抗体は配列番号13の軽鎖配列と配列番号14の重鎖配列を含んでなる。
ヒト化のための別法により、ヒト抗体を生産することができる。例えば、内因性の免疫グロブリン産生がなくともヒト抗体の全レパートリーを免疫化することで産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作ることが今は可能である。例えば、キメラ及び生殖系列突然変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子の同型接合除去が内因性抗体産生の完全な阻害をもたらすことが記載されている。このような生殖系列突然変異体マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子列の転移は、抗原投与時にヒト抗体の産生をもたらす。Jakobovits等, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:2551 (1993);Jakobovits等, Nature 362:255-258 (1993);Bruggerman等, Year in Immuno., 7:33 (1993);米国特許第5,591,669号、同第5,589,369号及び同第5,545,807号を参照されたい。
あるいは、ファージディスプレイ技術(McCafferty等, Nature 348:552-553(1990))を、非免疫化ドナーからの免疫グロブリン可変(V)ドメイン遺伝子レパートリーから、インビトロでヒト抗体及び抗体断片を産出させるために使用することができる。この技術によれば、抗体Vドメイン遺伝子は、繊維状バクテリオファージ、例えばM13の大きい又は小さいコートタンパク質遺伝子のいずれかにおいてイン-フレームをクローンする。繊維状粒子がファージゲノムの一本鎖のDNAコピーを含むので、抗体の機能特性に基づいた選択により、これらの特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択がなされる。よって、ファージはB細胞の特性のいくつかを模倣している。ファージディスプレイは多様な形式で行うことができる;例えばJohnson, Kevin S. 及びChiswell, David J., Current Opinion in Structural Biology 3:564-571(1993)を参照のこと。V-遺伝子セグメントのいくつかの供給源がファージディスプレイのために使用可能である。Clackson等, Nature, 352:624-628(1991)は、免疫化されたマウス脾臓から得られたV遺伝子の小ランダム組合せライブラリーからの抗オキサゾロン抗体の異なった配列を単離した。非免疫化ヒトドナーからのV遺伝子のレパートリーを構成可能で、抗原(自己抗原を含む)とは異なる配列の抗体を、Marks等, J. Mol. Biol. 222:581-597(1991)、又はGriffith等, EMBO J. 12:725-734(1993)に記載の技術に本質的に従って単離することができる。また、米国特許第5,565,332号及び同5,573,905号を参照のこと。
前記したように、またヒト抗体は、活性化B細胞によりインビトロで生産してもよい(例えば米国特許第5,567,610号及び同第5,229,275号を参照)。
ヒトHER2抗体は1998年6月30日発行の米国特許第5,772,997号;1997年1月3日公開の国際公報97/00271に記載されている。
一又は複数の抗原結合領域を含んでなる抗体断片を生産するために様々な技術が開発されている。伝統的には、これらの断片は、完全な抗体のタンパク分解性消化を介して誘導されていた(例えば、Morimoto等, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992)及びBrennan等, Science, 229:81(1985)を参照されたい)。しかし、これらの断片は現在は組換え宿主細胞により直接生産することができる。例えば、抗体断片は上述において検討した抗体ファージライブラリーから分離することができる。別法として、Fab'-SH断片は大腸菌から直接回収することができ、化学的に結合してF(ab')2断片を形成することができる(Carter等, Bio/Technology 10:163-167(1992))。他のアプローチ法では、F(ab')2断片を組換え宿主細胞培養から直接分離することができる。抗体断片の生産のための他の方法は当業者には明らかであろう。他の実施態様では、選択抗体は単鎖Fv断片(scFV)である。国際公開93/16185;米国特許第5,571,894号;及び米国特許第5,587,458号を参照のこと。また、抗体断片は、例えば米国特許第5,641,870号に記載されているような「直鎖状抗体」であってもよい。このような直鎖状抗体断片は単一特異性又は二重特異性であってよい。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、HER2タンパク質の2つの異なるエピトープに結合しうる。他のこのような抗体ではEGFR、HER3及び/又はHER4に対する結合部位と、HER2結合部位とが結合しうる。あるいは、HER2アームは、HER2発現細胞に細胞防御メカニズムを集中させるために、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)及びFcγRIII(CD16)等のIgG(FcγR)に対するFcレセプター、又はT細胞レセプター分子(例えばCD2又はCD3)等の白血球上のトリガー分子に結合するアームと結合しうる。また、二重特異性抗体はHER2を発現する細胞に細胞障害剤を局在化するためにも使用されうる。これらの抗体はHER2結合アーム及び細胞障害剤(例えば、サポリン(saporin)、抗インターフェロン-α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセート又は放射性同位体ハプテン)と結合するアームを有する。二重特異性抗体は全長抗体又は抗体断片(例えばF(ab')2二重特異性抗体)として調製することができる。
国際公報96/16673には、HER2/FcγRIII抗体が記載され、米国特許第5,837,234号には、二重特異性HER2/FcγRI抗体IDM1(Osidem)が開示されている。二重特異性HER2/Fcα抗体は国際公報98/02463、二重特異性HER2/CD3抗体を教示する米国特許第5,821,337号に示されている。MDX-210は二重特異性HER2-FcγRIII Abである。
異なったアプローチ法では、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン(抗原−抗体結合部位)を免疫グロブリン定常ドメイン配列と融合させる。該融合は好ましくは、少なくともヒンジの一部、CH2及びCH3領域を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとの融合である。軽鎖の結合に必要な部位を含む第一の重鎖定常領域(CH1)を、融合の少なくとも一つに存在させることが望ましい。免疫グロブリン重鎖の融合、望まれるならば免疫グロブリン軽鎖をコードしているDNAを、別個の発現ベクター中に挿入し、適当な宿主生物に同時トランスフェクトする。これにより、組立に使用される三つのポリペプチド鎖の等しくない比率が最適な収率をもたらす態様において、三つのポリペプチド断片の相互の割合の調節に大きな融通性が与えられる。しかし、少なくとも二つのポリペプチド鎖の等しい比率での発現が高収率をもたらすとき、又はその比率が特に重要性を持たないときは、2または3個全てのポリペプチド鎖のためのコード化配列を一つの発現ベクターに挿入することが可能である。
米国特許第5,731,168号に記載された他のアプローチ法によれば、一対の抗体分子間の界面を操作して組換え細胞培養から回収されるヘテロダイマーのパーセントを最大にすることができる。好適な界面は抗体定常ドメインのCH3ドメインの少なくとも一部を含む。この方法では、第1抗体分子の界面からの一又は複数の小さいアミノ酸側鎖がより大きな側鎖(例えばチロシン又はトリプトファン)と置き換えられる。大きな側鎖と同じ又は類似のサイズの相補的「キャビティ」を、大きなアミノ酸側鎖を小さいもの(例えばアラニン又はスレオニン)と置き換えることにより第2の抗体分子の界面に作り出す。これにより、ホモダイマーのような不要の他の最終産物に対してヘテロダイマーの収量を増大させるメカニズムが提供される。
抗体断片から二重特異性抗体を産生する技術もまた文献に記載されている。例えば、化学結合を使用して二重特異性抗体を調製することができる。Brennan等, Science, 229:81 (1985) は完全な抗体をタンパク分解性に切断してF(ab')2断片を産生する手順を記述している。これらの断片は、ジチオール錯体形成剤亜砒酸ナトリウムの存在下で還元して近接ジチオールを安定化させ、分子間ジスルヒド形成を防止する。産生されたFab'断片はついでチオニトロベンゾアート(TNB)誘導体に転換される。Fab'-TNB誘導体の一つをついでメルカプトエチルアミンでの還元によりFab'-チオールに再転換し、他のFab'-TNB誘導体の等モル量と混合して二重特異性抗体を形成する。作られた二重特異性抗体は酵素の選択的固定化用の薬剤として使用することができる。
組換え細胞培養から直接的に二重特異性抗体断片を作成し分離する様々な方法もまた記述されている。例えば、二重特異性抗体はロイシンジッパーを使用して生産された。Kostelny等, J.Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)。Fos及びJunタンパク質からのロイシンジッパーペプチドを遺伝子融合により二つの異なった抗体のFab'部分に結合させられた。抗体ホモダイマーはヒンジ領域で還元されてモノマーを形成し、ついで再酸化させて抗体ヘテロダイマーを形成する。この方法はまた抗体ホモダイマーの生産に対して使用することができる。Hollinger等, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)により記述された「ダイアボディ」技術は二重特異性抗体断片を作成する別のメカニズムを提供した。断片は、同一鎖上の2つのドメイン間の対形成を可能にするのに十分に短いリンカーにより軽鎖可変ドメイン(VL)に重鎖可変ドメイン(VH)を結合してなる。従って、一つの断片のVH及びVLドメインは他の断片の相補的VL及びVHドメインと強制的に対形成させられ、2つの抗原結合部位を形成する。単鎖Fv(sFv)ダイマーを使用する他の二重特異性抗体断片製造方策もまた報告されている。Gruber等, J.Immunol., 152:5368 (1994)を参照されたい。
二価より多い抗体も考えられる。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tuttら J.Immunol. 147:60(1991)。
ここで記載の抗体のアミノ酸配列の修飾を考察する。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性が改善されることが望ましい。抗体のアミノ酸配列変異体は、適当なヌクレオチド変化を抗体核酸に導入することにより、又はペプチド合成により調製される。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせは、最終構造物に達するまでなされるが、その最終構造物は所望の特徴を有する。また、アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数の変化などの抗体の翻訳後過程を変更しうる。
突然変異のための好ましい位置にある抗体の特定の残基又は領域の同定のために有用な方法は、Cunningham及びWells , Science 244: 1081-1085 (1989)に記載されているように「アラニンスキャンニング突然変異誘発」と呼ばれる。ここで、標的残基の残基又は基が同定され(例えば、arg, asp, his, lys,及びglu等の荷電残基)、中性又は負荷電アミノ酸(最も好ましくはアラニン又はポリペプチドアニリン)に置換され、アミノ酸と抗原との相互作用に影響を及ぼす。次いで置換に対する機能的感受性を示すこれらのアミノ酸の位置は、置換部位において又はそれに対して更に又は他の置換を導入することにより精密にされる。即ち、アミノ酸配列変異を導入する部位は予め決定されるが、変異自体の性質は予め決める必要はない。例えば、与えられた部位における変異の性能を分析するために、alaスキャンニング又はランダム突然変異誘発を標的コドン又は領域で実施し、発現された抗体変異体を所望の活性についてスクリーニングする。
他の型の変異体はアミノ酸置換変異体である。これらの変異体は、異なる残基によって置換された抗体分子に少なくとも一つのアミノ酸残基を有する。置換突然変異について最も対象となる部位は高度可変領域を含むが、FR変化も考慮される。保存的置換は、「好ましい置換」と題して表1に示す。これらの置換により生物学的活性に変化が生じる場合、表1に「例示的置換」と称した又はアミノ酸の分類を参照して以下に更に記載するような、より実質的な変化を導入し、生成物をスクリーニングしてよい。
(1) 非極性:Ala (A), Val (V), Leu (L), Ile (I), Pro (P), Phe (F), Trp (W), Met (M)
(2) 荷電のない極性:Gly (G), Ser (S), Thr (T), Cys (C), Tyr (Y), Asn (N), Gln (Q)
(3) 酸性:Asp (D), Glu (E)
(4) 塩基性:Lys (K), Arg (R), His(H)
あるいは、天然に生じる残基は共通の側鎖性質に基づくグループに分けられる:
(1) 疎水性:ノルロイシン, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 中性親水性:Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 酸性:Asp, Glu;
(4) 塩基性:His, Lys, Arg;
(5) 鎖配向に影響する残基:Gly, Pro;
(6) 芳香族:Trp, Tyr, Phe。
非保存的置換は、これらの分類の一つのメンバーを他の分類のものに交換することが必要であろう。
抗体の適切な配置の維持に含まれない任意のシステイン残基は、一般的にセリンで置換し、分子の酸化的安定性を向上させて異常な架橋を防止する。逆に、抗体にシステイン結合を付加して、その安定性を向上させてもよい(特に、抗体がFv断片などの抗体断片である場合)。
抗体のアミノ酸変異の他の型は、抗体の元のグリコシル化パターンを変更する。変更とは、抗体に見られる一又は複数の炭水化物部分の欠失、及び/又は抗体に存在しない一又は複数のグリコシル化部位の付加を意味する。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を、それが一又は複数の上述したトリペプチド配列(N-結合グリコシル化部位のもの)を含むように変化させることによって簡便に達成される。この変化は、元の抗体配列への一又は複数のセリン又はスレオニン残基の付加、又はこれによる置換によってもなされる(O-結合グリコシル化部位の場合)。
国際公開公報00/42072 (Presta, L.)はヒトエフェクター細胞の存在下にてADCC機能が向上した抗体を記述する。このとき、抗体はそのFc領域にアミノ酸置換を含有する。好ましくは、ADCCが向上した抗体は、Fc領域の位置298、333及び/又は334に置換を含有する。好ましくは、変更したFc領域は、これらの位置のうちの1、2又は3に置換を含有する又はからなるヒトIgG1 Fc領域である。
抗体の血清半減期を増加させるために、例えば米国特許第5,739,277号に記載されているようにして、抗体(特に抗体断片)にサルベージレセプター結合エピトープを導入してもよい。ここで用いられる場合、「サルベージレセプター結合エピトープ」なる用語は、IgG分子のインビボ血清半減期を向上させる原因となるIgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4)のFc領域のエピトープを意味する。
また、3以上(好ましくは4)の機能的な抗原結合部位を有する遺伝子操作した抗体も包含される(米国特許公開2002/0004587A1、Miller 等)。
抗体のアミノ酸配列変異体をコードする核酸分子は、当分野において、公知の様々な方法により調製される。これらの方法は、天然源からの単離(天然に生じるアミノ酸配列変異体の場合)、又は早期に調製した変異形ないしは非変異形の抗体のカセット突然変異誘発、PCR突然変異誘発及びオリゴヌクレオチド媒介性(又は、部位特異的な)突然変異誘発による調製を含むが、これに限定されるものではない。
抗体を生産するための技術は上述した。所望する、任意の生物学的特徴を有する抗体がさらに選択される。
HERレセプターのリガンド活性化を阻害する抗体を同定するために、HERレセプターを発現する細胞に結合するHERリガンドを阻害する抗体の能力(例えば、対象とするHERレセプターがHERヘテロ-オリゴマーを形成する他のHERレセプターとのコンジュゲーションで)が決定されうる。例えば、HERヘテロ-オリゴマーのHERレセプターを自然に発現する、又は発現するように形質移入された細胞を、抗体とインキュベートし、ついで標識したHERリガンドに暴露してもよい。次いで、抗体の、HERヘテロ-オリゴマーのHERレセプターに結合するリガンドを阻害する能力が評価されうる。
例えば、HER2抗体によりMCF7乳癌細胞株へのHRG結合の阻害は、国際公開公報01/00245に記載のような24ウェルプレートフォーマットでの氷上単層MCF7培地を用いて実施されてもよい。HER2モノクローナル抗体をそれぞれのウェルに加え、30分間インキュベートししてもよい。125I標識化rHRGβ1177-224(25pm)を、次に加え、インキュベーションを4から16時間続けてもよい。用量反応曲線が作成され、対象とする抗体のためにIC50値を算出する。一実施態様では、HERレセプターのリガンド活性化を阻害する抗体は、このアッセイで約50nM以下の、より好ましくは約10nM以下のMCF7細胞へのHRG結合抑制のIC50を有しうる。抗体が、Fab断片のような抗体断片である場合、このアッセイにおけるMCF7細胞へのHRG結合抑制のIC50は、例えば約100nM以下、より好ましくは50nM以下である。
一実施態様において、対象とするHER2抗体は、実質的にモノクローナル抗体4D5よりも効果的な、更に好ましくは実質的にモノクローナル抗体7F3よりも効果的な国際公開公報01/00245に記載されたような共免疫沈降実験で決定されているような、MCF7とSK-BR-3細胞両方のHER3を用いたHER2のヘレグリン依存性結合を阻害してもよい。
対象とする抗体により結合したHER2上のエピトープに結合する抗体をスクリーニングするため、Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Harlow及びDavid Lane編(1988)に記載されているような通常の交差ブロッキングアッセイを、抗体がHER2への2C4又はパーツズマブなどの抗体の結合を交差ブロッキングするかどうかを評価するために実施することができる。別法として、従来から公知の方法により、エピトープマッピングを実施すること、及び/又は、HER2のどのドメインが抗体に結合するかを見るために、抗体-HER2構造を調べることもできる(Franklin 等 Cancer Cell 5:317-328 (2004))。
HER2抗体組成物の一実施態様では、組成物は、主な種類のパーツズマブ抗体とその一又は複数の変異体の混合物を含んでなる。パーツズマブの主な種類の抗体の本明細書中の好適な実施態様は、配列番号3及び4の可変軽鎖及び可変重鎖アミノ酸配列を含有する抗体、最も好ましくは、配列番号13及び17から選択される軽鎖アミノ酸配列と配列番号14及び18から選択される重鎖アミノ酸配列を含有する抗体(これらの配列の脱アミド化及び/又は酸化した変異体を含む)である。一実施態様では、組成物は、主要な種のパーツズマブ抗体とアミノ末端リーダー伸展を含有するそのアミノ酸配列変異体との混合物を含有する。好ましくは、アミノ末端リーダー伸展は、抗体変異体の軽鎖に(例えば抗体変異体の1又は2つの軽鎖に)ある。主要な種のHER2抗体又は抗体変異体は、完全長抗体又は抗体断片(例えばF(ab')2断片のFab)であってもよいが、好ましくは、両方とも完全長抗体でありうる。本明細書中の抗体変異体は、抗体の重鎖又は軽鎖の何れか一又は複数にアミノ末端リーダー伸展を含有しうる。好ましくは、アミノ末端リーダー伸展は、抗体の1又は2つの軽鎖にある。アミノ末端リーダー伸展は、VHS-を含むかVHS-からなるのが好ましい。組成物のアミノ末端リーダー伸展の存在は、N末端配列分析、電荷不均一性のためのアッセイ(たとえば陽イオン交換クロマトグラフィ又はキャピラリーゾーン電気泳動法)、質量分析などを含むがこれに限らず様々な解析手法により検出されうる。一般に、組成物の抗体変異体の量は、変異体の検出に用いられる任意のアッセイ(好ましくはN末端配列分析)の検出限界を構成する量から、主な種類の抗体の量より少ない量までの範囲である。通常、組成物中の20%以下(例えばおよそ1%からおよそ15%まで、例えば5%からおよそ15%)の抗体分子がアミノ末端リーダー伸展を含有する。この量の割合は、定量的N末端配列分析又は陽イオン交換分析(好ましくは高解像度、弱陽イオン交換カラム、例えばPROPAC WCX-10TM陽イオンカラムを用いたもの)を使用して決定されるのが好ましい。さらに、アミノ末端リーダー伸展変異体のほかに、抗体の一方又は両方の重鎖にC末端リジン残基を含有する抗体、脱アミド化された抗体変異体などを含むがこれに限らず、主な種類の抗体及び/又は変異体のアミノ酸配列の変更が包含される。
組成物は、遺伝子操作した細胞株、例えばHER2抗体を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株から回収するか、又はペプチド合成によって、調製してもよい。
また本発明は、細胞障害剤、例えば化学療法剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物又は動物由来の酵素活性毒又は小分子毒素、それらの断片及び/又は変異形を含む)、又は放射性アイソトープ(すなわち、放射性コンジュゲート)にコンジュゲートした抗体を含有する免疫コンジュゲートに関する。
このような免疫コンジュゲートの生成に有用な化学療法剤は上述している。抗体のコンジュゲート及び一つ以上の小分子毒素、例えばカリケアミシン(calicheamicin)、マイタンシン(maytansine)(米国特許第5,208,020号)、トリコテン(trichothene)及びCC1065もここにおいて考慮される。
本発明のひとつの好ましい実施態様では、抗体は、一つ以上のマイタンシン(maytansine)分子(例えば、抗体分子当たり約1から約10のマイタンシン分子)と共役している。マイタンシンは、例えばMay-SH3へ還元されるMay-SS-Meへ変換され、修飾抗体(Chariら,Cancer Research 52:127-131(1992))と反応してマイタンシノイド(maytansinoids)−抗体免疫コンジュゲートを生じる。
その他の対象免疫コンジュゲートは、一つ以上のカリケアマイシン(calicheamicin)分子と共役している抗ErbB2抗体を包含する。抗体のカリケアマイシンファミリーは、サブピコモル濃度で、二重鎖DNAの割れ目を作ることができる。使用されるであろうカリケアマイシンの構造類似体は、限定されるものではないが、γ1 I、α2 I、α3 I、N−アセチルγ1 I、PSAG及びθI 1(Hinman等, Cancer Research 53:3336-3342(1993)及びLodeら,Cancer Research 58:2925-2928(1998))を含む。また、米国特許第5,714,586号;5,712,374号;5,264,586号;及び5,773,001号参照、文献明示によりここに取り込む。
本発明は、更に、抗体と核酸分解性活性(例えば、リボムクレアーゼ又はDNAエンドヌクレアーゼ、例えばデオキシリボヌクレアーゼ;DNA分解酵素)をともなう化合物との間に形成される免疫コンジュゲートについて考慮する。
種々の放射性核種が放射性コンジュゲートHER2抗体の生成に利用できる。具体例にはAt211、I131、I125、Y90、Re186、Sm153、Bi212、P32及びLuの放射線各種が含まれる。
あるいは、抗体及び細胞毒性剤を含んでなる融合タンパク質を、例えば組み換え技術又はペプチド合成で製造してもよい。
ここで開示されている抗体は、免疫リポソームとして処方することもできる。抗体を含有するリポソームは、例えばEpsteinら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688(1985);Hwangら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030(1980);及び米国特許第4,485,045号及び同4,544,545号に記載されているように、当該分野において既知の方法により調製される。循環時間が増したリポソームは米国特許第5,013,556号に開示されている。
特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール及びPEG-誘導体化ホスファチジルエタノールアミン(PEG-PE)を含有する脂質組成物を用いた逆相蒸発法により作製することができる。リポソームは孔径が定められたフィルターを通して押し出され、所望の直径を有するリポソームが得られる。本発明の抗体のFab'断片は、ジスルフィド交換反応を介して、Martinら,J. Biol. Chem. 257:286-288(1982)に記載されているようにしてリポソームにコンジュゲートすることができる。場合によっては、化学療法剤はリポソーム内に包含される。Gabizonら, J. National Cancer Inst. 81(19)1484(1989)を参照されたい。
本明細書において、患者は、場合によって、治療の前に診断検査を行う。例えば、診断検査は、HER(例えばHER2又はEGFR)の発現(過剰発現を含む)、増幅及び/又は活性化(リン酸化又は二量体化を含む)を評価してもよい。
通常、診断検査が実行される場合、治療を必要とする患者から試料を得てもよい。被検体が癌を有する場合、通常、試料は腫瘍試料である。この好適な実施態様では、腫瘍試料は、卵巣癌、腹膜の癌、卵管癌、転移性乳癌(MBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、前立腺癌、又は結腸直腸癌腫瘍試料由来のものである。
しかしながら、HER抗体について様々な他の非悪性の治療上の徴候を本明細書中に記載する。患者がこれらの非悪性の徴候について治療される場合、患者から好適な試料を入手して、本明細書中に記載のように診断用のアッセイを行うことができる。
本明細書中の生体試料は、固定試料、例えばホルマリン固定、パラフィン包埋(FFPE)試料又は凍結試料であってもよい。
腫瘍試料は、HER又はHER2活性化を示すとして、HER二量体の存在について評価できる。当分野で公知の任意の方法を用いて、腫瘍中のHER2二量体、例として、EGFR-HER2、HER2-HER3を検出してもよい。以下にいくつかの好適な方法について説明する。これらの方法は、非共有結合のタンパク質-タンパク質相互作用を検出するものであるか、そうでなければ対象のタンパク質間が近接していることを示す。
免疫親和性ベースの方法、例として、免疫沈降又はELISAは、HER二量体を検出するために用いてもよい。一実施態様では、HER2抗体を用いて、腫瘍細胞からHER2を含有してなる複合体を免疫沈降させ、次いで、結果として生じる免疫沈澱物をイムノブロッティングによって、EGFR又はHER3の存在について探索する。他の実施態様では、EGFR又はHER3抗体を免疫沈降工程に用いて、次いでHER2抗体によって、探索してもよい。更なる実施態様では、EGFR、HER3、EGFR/HER2複合体又はHER2/HER3複合体に特異的なHERリガンドを用いて複合体を沈殿させ、次いで、HER2の存在について探索する。例えば、リガンドは、ビオチンカラムで精製したアビジン及び複合体にコンジュゲートしてもよい。
また、化学結合又はUV架橋結合を用いて、生細胞の表面上で二量体を共有結合してもよい。Hunter 等, Biochem. J., 320:847-53。化学架橋剤の例には、ジチオビス(スクシンイミジル)プロピオナート(DSP)と、3,3'ジチオビス(スルホスクシンイミジル)プロピオナート(DTSSP)が含まれる。一実施態様では、化学的に架橋された腫瘍細胞からの細胞抽出物を、SDS-PAGEと、EGFR及び/又はHER3に対する抗体によるイムノブロットによって、分析する。HER2がEGFR及びHER3の好適な二量体化パートナーであるように、好適な分子量のスーパーシフトしたバンドはおそらくEGFR-HER2又はHER2-HER3二量体を表す。この結果は、その後のHER2抗体によるイムノブロットにより確認されうる。
また、個々の細胞におけるタンパク質-タンパク質相互作用を検出及び測定するために好適なFRETベースの技術は当分野で公知である。例えば、ドナー光退色蛍光共鳴エネルギー転移(pbFRET)電子顕微鏡法及び蛍光存続期間画像診断電子顕微鏡法(FLIM)を用いて、細胞表面レセプターの二量体化を検出してもよい。上掲のSelvin、Gadella & Jovin, J. Cell Biol., 129:1543-58 (1995)。一実施態様では、Nagy 等, Cytometry, 32:120-131 (1998)に記載のように、pbFRETを「懸濁液中」又は「インサイツ」の細胞に用いて、EGFR-HER2又はHER2-HER3二量体の形成を検出して、測定する。これらの技術は、エネルギー転移によるドナーの蛍光存続期間の減少を測定するものである。特定の実施態様では、Nagy 等, supra, and Brockhoff 等, Cytometry, 44:338-48 (2001)に記載のように、フローサイトメトリーFoerster型FRET技術(FCET)を用いて、EGFR-HER2及びHER2-HER3二量体化を調査してもよい。
本発明の一実施態様では、HER2抗体とEGFRないしHER3抗体は、例えば上掲のNagy 等に記載のように、2つの異なる蛍光体にて直接標識する。腫瘍細胞又は腫瘍細胞溶解物は、差次的に標識した抗体と接触させる。この抗体はEGFR-HER2又はHER2-HER3二量体の存在下にてFRETのドナー及びアクセプターとして機能する。あるいは、HER2とEGFRないしHER3に対する非標識の抗体を、ドナー及びアクセプターとして機能する差次的に標識した二次抗体とともに用いる。例えば、上掲のBrockhoff 等を参照。エネルギー転移が検出され、二量体の存在により標識が非常に近接して観察されることが確認される。
本発明のさらに他の実施態様では、腫瘍細胞の表面上の二量体の存在は、標準的な直接的又は間接的な免疫蛍光法及び共焦点レーザースキャニング電子顕微鏡法を用いたEGFRないしHER3とHER2の共局在性により示される。これに対して、Zuck 等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:11122-27 (1999)に記載のように、レーザースキャニング画像法(LSI)を用いて、ハイスループット形式、例えばマイクロウェルプレートにてEGFRないしHER3とHER2の共局在性及び抗体結合を検出する。
更なる実施態様では、EGFR-HER2及び/又はHER2-HER3二量体の存在は、二量体構成成分に依存する酵素活性を同定することにより決定される。HER2抗体は1の酵素とコンジュゲートし、EGFR又はHER3抗体は第二酵素とコンジュゲートしている。第一酵素のための第一基質を添加し、該反応により第二酵素のための第二基質が生産される。これにより、検出可能な化合物、例として染料を生産するための他の分子との反応が生じる。他の化学薬品の存在により第二の基質が分解されると、第一と第二の酵素、つまり2つの抗体が近傍になければ、第二の酵素との反応が阻害される。具体的な実施態様では、腫瘍細胞ないし細胞溶解物を、グルコースオキシダーゼとコンジュゲートしたHER2抗体と西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートしたHER3ないしHER1に反応させる。染料前駆体、例えばDAB及びカタラーゼとともに、グルコースを反応に加える。二量体の存在は、DABについて染色したときの発色により決定される。
好ましくは、第二結合化合物は、第二標的を特異的に認識する第二標的結合成分と切断試薬を含んでなる。また、第二標的結合成分は何れかの様式のものに限定されるものではなく、例えば、抗体ないし抗体断片又はHERレセプターリガンド又は結合適合性リガンド断片であってもよい。切断試薬は、第一結合化合物及び第二結合化合物が非常に近傍にある場合、第一結合化合物の連結基を切断するだけのものである。
一実施態様では、切断試薬は、連結基上で機能する活性な化学種である。例えば、切断試薬は、試料を光に曝すことによって、活性化してもよい。
他の実施態様では、eTagTMは第一標的結合成分としてEGFR又はHER3に対する抗体を用いて構築され、第二結合化合物はHER2に対する抗体から構築される。
さらに他の実施態様では、HER二量体は、二量体の何れかのHERレセプターへの結合と比較して、二量体に特異的又は優先して結合する抗体又は他の試薬を用いて検出される。
前段落に記載のように、EGFR、HER2又はHER3抗体による免疫沈降の後に、場合によって、イムノブロッティングの代替又は付加として、二量体についての機能的なアッセイを行ってもよい。一実施態様では、HER3抗体による免疫沈降の後に、免疫沈澱物中で活性なレセプターチロシンキナーゼについてのアッセイを行う。HER3が本来備っているチロシンキナーゼ活性を有さないので、免疫沈澱物中のチロシンキナーゼ活性の存在によりHER3がHER2とおそらく関係していることが示される。Graus-Porta 等, EMBO J., 16:1647-55 (1997)、Klapper 等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:4995-5000 (1999)。この結果は、HER2抗体によるイムノブロッティングにより確認されうる。他の実施態様では、HER2抗体による免疫沈降の後に、EGFRレセプターチロシンキナーゼ活性についてのアッセイを行う。このアッセイにおいて、免疫沈澱物は、EGFRによるHER2のリン酸基転移反応のインビボ部位に擬態するペプチド基質と放射性ATPに反応する。ペプチドのリン酸化は、共免疫沈降とそれによるHER2とEGFRの二量体化を示す。レセプターチロシンキナーゼ活性アッセイは当分野で周知であり、標的基質のリン酸化を、例えばホスホチロシン抗体、及び同族のシグナル伝達経路、例えばMAPK経路の活性化によって、検出するアッセイなどがある。
他の実施態様では、HER2(HER2)レセプターのリン酸化は、リン酸特異的なHER2抗体を用いた免疫組織化学により評価される(クローンPN2A、Thor 等, J. Clin. Oncol,18(18): 3230-3239 (2000))。
HERレセプター(一又は複数)のリン酸化を検出するための他の方法には、KIRA ELISA(米国特許第5,766,863号、同第5,891,650号、同第5,914,237号、同第6,025,145号、及び同第6,287,784号)、質量分析法(リン酸化及び非リン酸化HER2のサイズの比較)、及びHER(例えばHER2)抗体とリン酸特異的抗体ないしはリン酸-チロシン特異的抗体(例えば、Aclara BioSciences (Mountain View, CA)から市販のeTagTMアッセイキットを用いる)によるeタグ近傍アッセイが含まれるが、これに限定されるものではない。eTagアッセイの詳細は前述した。
また、細胞性アレイにリン酸特異的抗体を用いて、シグナル伝達タンパク質の細胞試料におけるリン酸化状態を検出してもよい(米国特許公開2003/0190689)。
一実施態様では、遺伝子発現分析は、HERリン酸化又は活性化を直接測定するための代用物として機能しうる。これは、HERリン酸化を確実に定量化するのが困難であり、試料が固定試料(例えば、パラフィン包埋、ホルマリン固定腫瘍試料)である場合に特に有用である。この方法によれば、試料中の一又は複数のHERリガンドと2以上のHERレセプターの発現が評価され、このとき、2以上のHERレセプターと一又は複数のHERリガンドの発現により試料中でのHERリン酸化又は活性化の陽性が示される。この方法の一実施態様では、試料中のβセルリン及び/又はアムフィレグリン(amphiregulin)の発現が測定され、このとき、βセルリン及び/又はアムフィレグリンの発現により試料中のHERリン酸化又は活性化の陽性が示される。
この方法によれば、患者の試料は、2以上のHERレセプター(好ましくは、EGFR、HER2及びHER3から選択される)と一又は複数のHERリガンド(好ましくは、βセルリン、アムフィレグリン、エピレグリン(epiregulin)及びTGF-αから選択される、最も好ましくはβセルリン又はアムフィレグリン)の発現について試験される。例えば、2以上のHERレセプターは、EGFRとHER2、又はHER2とHER3であってもよい。HER2とEGFRないしHER3、並びにβセルリン又はアムフィレグリンの発現を決定するのが好ましい。試料は、βセルリン又はアムフィレグリンのみの発現について、又は、2以上のHERレセプターの発現についての試験と組み合わせて試験されてもよい。確認された遺伝子(一又は複数)の発現の陽性により、患者がHER抗体、例えばパーツズマブによる治療の候補であることが示される。さらに、遺伝子(一又は複数)の発現の陽性により、該患者が、このような発現の陽性を有しない患者より、HER抗体による治療におそらく有利に応答することが示される。
遺伝子発現を決定するための様々な例示的な方法。mRNAの単離、精製、プライマー伸長及び増幅を含むRNA供与源として固定されたパラフィン包埋組織を用いた遺伝子発現のプロファイリングのための代表的なプロトコールの工程は、様々な出版された定期刊行物に挙げられる(例えば:Godfrey 等 J. Molec. Diagnostics 2: 84-91 (2000)、Specht 等, Am. J. Pathol. 158: 419-29 (2001))。簡潔に言えば、代表的な方法は、パラフィン包埋腫瘍組織試料をおよそ10マイクログラムの厚さの切片に切ることから始まる。次いでRNAを抽出し、タンパク質及びDNAを除去する。RNA濃度の分析の後、RNA修復及び/又は増幅工程が含まれ、必要に応じて、RNAは遺伝子特異的なプロモーターを用いて逆転写してPCRを行う。最後に、データを分析して、試験した腫瘍試料中で確認された特徴的な遺伝子発現パターンを元に、患者に有用な最高の治療選択肢(一又は複数)を決定する。
癌におけるHER発現又は増幅を決定するために、種々の診断/予後予測アッセイが利用可能である。一実施態様では、HER過剰発現は、例えばHERCEPTEST(登録商標) (Dako)を用いたIHCにより分析されうる。腫瘍生検からのパラフィン包埋組織切片をIHCアッセイへ供してもよいし、次のようなHER2タンパク質染色強度基準と合致させてもよい:
スコア0 - 染色が観察されないか、又は膜染色が腫瘍細胞の10%未満で観察される。
スコア1+ - わずかに/弱く認知できる程度の膜染色が腫瘍細胞の10%を越えて検出される。細胞はそれらの膜の一部のみが染色される。
スコア2+ - 弱いないしは中程度の完全な膜染色が腫瘍細胞の10%を越えて観察される。
スコア3+ - 中程度から強度の完全な膜染色が腫瘍細胞の10%を越えて観察される。
HER2過剰発現評価に関して0又は1+スコアの腫瘍は、HER2を過剰発現していないことを特徴としうるものであるのに対し、2+又は3+スコアの腫瘍はHER2を過剰発現していることを特徴としうる。
0=0〜10,000コピー/細胞、
1+=少なくともおよそ200,000コピー/細胞、
2+=少なくともおよそ500,000コピー/細胞、
3+=少なくともおよそ2,000,000コピー/細胞。
チロシンキナーゼのリガンド非依存性活性を引き起こす(Hudziak 等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:7159-7163 (1987))3+レベルのHER2過剰発現は乳癌のおよそ30%に生じ、これらの患者では、再発のない生存率及び全体の生存率が減少する(Slamon 等, Science, 244:707-712 (1989)、 Slamon 等, Science, 235:177-182 (1987))。
あるいは又は付加的に、FISHアッセイ、例えばINFORMTM(Ventana, Arizonaから販売)又はPATHVISIONTM(Vysis, Illinois)を、ホルマリン固定、パラフィン包埋された腫瘍組織で実施して、(生じているならば)腫瘍におけるHER2増幅の程度を測定してもよい。
一実施態様では、癌はEGFRを発現する(及び、過剰発現しうる)ものであり、このような発現は上記したように、HER2発現を評価するための方法として評価してもよい。
また、例えば検出される分子を結合し、検出可能な標識(例えば放射性同位体)が付加された分子(例えば抗体)を投与して、患者を標識の局在化について外部からスキャニングすることによるインビボ診断検査法を用いて、HERレセプター又はHERリガンドの過剰発現又は増幅を評価してもよい。
本発明に用いられる抗体の治療用製剤は、凍結乾燥された製剤又は水性溶液の形態で、好適な製薬上受容可能な担体、賦形剤又は安定剤と、所望の精製度を有する抗体とを混合することにより、保存用に調整される(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, A. Osol, Ed., (1980))。受容可能な担体、賦形剤又は安定剤は、用いる投与量及び濃度ではレシピエントに対して無毒性であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸等の緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンズアルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン類、例えばメチル又はプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(残基数10個未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性重合体;グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース又はデキストリン等の単糖類、二糖類又は他の炭水化物、EDTA等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);及び/又はTWEENTM、PLURONICSTM又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。凍結乾燥抗体の製剤は、国際公報97/04801に記載され、文献明示によりここに取り込む。
ここで、製剤は、治療される特定の効能に必要な一以上の活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有し得る。HER抗体と組み合わせうる様々な薬剤を以下の治療方法の項目に記載する。このような分子は、意図する目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。
また活性成分は、例えばコアセルベーション法又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ-(メチルメタクリレート)マイクロカプセルに、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)又はマクロエマルションに捕捉することができる。このような技術は上掲のRemington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に開示されている。
インビボ投与に使用される製剤は、無菌にしなければならない。これは無菌濾過膜を通して濾過することにより容易に成される。
HER抗体の一定用量で治療されうる様々な癌の例は、先の定義の項目に記載する。好適な癌の適応症には、卵巣癌、腹膜の癌、卵管癌、転移性乳癌(MBC)を含む乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)を含む肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、及び/又はHER発現、増幅及び/又は活性化を示す癌が含まれる。一実施態様では、治療される癌は、化学療法剤抵抗性の癌又はプラチナ抵抗性の癌である。抗体の一定用量(一又は複数)の投与により、癌の徴候又は症状が改善しうる。
疾患の予防又は治療のために、HER抗体の一定用量は、先に定義した治療される疾患の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の病歴及び抗体に対する応答、及び主治医の判断によるものである。一定用量は、1回又は一連の治療期間を通して患者に最適に投与される。好ましくは、一定用量は、およそ20mgからおよそ2000mgの範囲のHER抗体である。例えば、一定用量は、HER抗体のおよそ420mg、およそ525mg、およそ840mg又はおよそ1050mgでありうる。
一連の一定用量が投与される場合、例えば、およそ毎週、およそ2週間ごと、およそ3週間ごと又はおよそ4週間ごと、好ましくはおよそ3週間ごとに投与されうる。一定用量は、例えば、疾患の進行、副作用又は医師が決定する時まで投与され続けてもよい。例えば、およそ2、3又は4から最高およそ17回以上の一定用量が投与されてもよい。
本発明の好適な一実施態様では、およそ840mgのHER抗体(例えばパーツズマブ)の一定用量(負荷投与量)の後に、抗体のおよそ420mg(維持用量)の一又は複数の用量が投与される。維持用量は、合計で少なくとも2回から17回以上の投薬につき、およそ3週間ごとに投与されるのが好ましい。
本発明の他の好適な実施態様では、HER抗体(例えばパーツズマブ)のおよそ1050mgの一又は複数の一定用量が、例えば3週ごとに投与される。この実施態様では、1、2又はそれ以上の一定用量が、例えば最高1年間(17周期)、及び希望によりそれ以上の間投与される。
他の実施態様では、およそ1050mgのHER2抗体(例えばパーツズマブ)の一定用量は、負荷投与量として投与され、その後抗体のおよそ525mgの維持用量の一又は複数が投与される。この実施態様では、およそ1、2又はそれ以上の維持用量が3週間ごとに患者に投与されうる。
ゆえに、本発明は、少なくとも一の一定用量のパーツズマブが患者に投与されることを含む、ヒト患者の癌の治療方法であって、該一定用量がのおよそ420mg、およそ525mg、およそ840mg及びおよそ1050mgのパーツズマブである、治療方法を提供する。
HER抗体及び抗代謝性化学療法剤の他に、他の治療的投薬計画を組み合わせてもよい。例えば、第二(第三、第四など)の化学療法剤(一又は複数)が投与されてもよく、このとき、第二の化学療法剤は、その他の異なる抗代謝性化学療法剤ないしは代謝性でない化学療法剤の何れかである。例えば、第二の化学療法剤は、タキサン(例えばパクリタキセル又はドセタキセル)、カペシタビン、又はプラチナベースの化学療法剤(例としてカルボプラチン、シスプラチン又はオキサリプラチン)、アンスラサイクリン(例としてドキソルビシン、例えばリポソームドキソルビシン)、トポテカン、ペメトレキセド、ビンカアルカロイド(例えばビノレルビン)及びTLK 286でもよい。異なる化学療法剤の「混合液」が投与されてもよい。
上記の療法に加えて、患者は、癌細胞の外科的除去及び/又は放射線療法を受けてもよい。
投与される抗体は裸の抗体であることが望ましい。しかしながら、投与される抗体は、細胞障害性剤とコンジュゲートされてもよい。好ましくは、免疫コンジュゲート及び/又は結合する抗原は細胞に内部移行され、その結果、結合する癌細胞を殺す際の免疫コンジュゲートの治療的有効性が増加する。好適な実施態様では、細胞障害性剤は癌細胞の核酸を標的とするか又は癌細胞の核酸を妨げる。このような細胞障害性剤の例には、メイタンシノイド、カリケアマイシン、RNA分解酵素及びDNAエンドヌクレアーゼが含まれる。
抗体タンパク質の患者への投与の他に、本出願は、遺伝子治療による抗体又はタンパク質インヒビターの投与を考慮する。例として、細胞内抗体を生成するための遺伝子治療の使用に関しては、1996年3月14日に公開の国際公開公報96/07321を参照のこと。
現在インビボ核酸移入技術で好ましいのは、ウイルスベクター(例えば、アデノウイルス、単純ヘルペスIウイルス、又はアデノ関連ウイルス)、及び脂質ベースのシステム(例えば、遺伝子の脂質媒介移入に有用な脂質は、例えば、DOTMA、DOPE、及びDC-Cholである)での形質移入を含む。幾つかの状況では、核酸供給源を標的細胞をターゲティングする薬剤、例えば細胞表面膜タンパク質又は標的細胞、標的細胞上のレセプターのリガンドなどに特異的な抗体とともに提供するのが望ましい。リポソームが用いられる場合、エンドサイトーシスを伴う細胞表面膜タンパク質に結合するタンパク質を用いて、ターゲティング及び/又は取り込みを促す。そのタンパク質は、例えば、特定の細胞型向性のキャプシドタンパク質又はその断片、サイクリングにおいて、内部移行を受けるタンパク質の抗体、及び細胞内局在化をターゲティングし細胞内半減期を向上させるタンパク質である。レセプター媒介性エンドサイトーシスの技術は、例えば、Wu等, J. Biol. Chem., 262:4429-4432 (1987)、及びWagner等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 3410-3414 (1990)に記載されている。現在知られている遺伝子標識化及び遺伝子治療プロトコールの概説については、Anderson等, Science, 256:808-813 (1992)を参照のこと。また、国際公報 93/25673及びそこに引用された参考文献も参照。
本発明の他の実施態様では、癌の又は上記の他の疾患の治療のために有用な材料を具備する製造品が提供される。製造品は、一定用量のHER抗体を包含するバイアルと場合によって、パッケージ挿入物とを具備する。バイアルは、様々な材料、例えばガラス又はプラスチックから形成されてもよく、注射器によって、穴が開けられる栓により密封されていてもよい。例えば、バイアルは、DAIKYO GREYTMフルオロ樹脂ラミネート栓と20mmのフリップアルミニウムキャップを有するformal vitrum タイプIガラスバイアル(例えば420mgの一定用量に対しては20ccのバイアル又は1050mgの一定用量に対しては50ccのバイアル)であってもよい。さらに、製造品は、その他のバッファ、希釈液、フィルター、針及び注射器などを含む、商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
この好適な実施態様では、製造品はHER抗体(例えばパーツズマブ)の一定用量を包含するバイアルを具備しており、このとき、一定用量はおよそ420mg、およそ525mg、およそ840mg又はおよそ1050mgのHER抗体である。
一実施態様では、製造品は2つのバイアルを具備しており、このときの第一バイアルはおよそ840mgのパーツズマブの一定用量を包含し、第二バイアルはおよそ420mgのパーツズマブの一定用量を包含する。
他の実施態様では、製造品は2つのバイアルを具備しており、このときの第一バイアルはおよそ1050mgのパーツズマブの一定用量を包含し、第二はおよそ525mgのパーツズマブの一定用量を包含する。
以下のハイブリドーマ株化細胞を、アメリカ合衆国、バージニア20110−2209、マナッサス、ブールバード大学 10801、アメリカン・タイプ・カルチュア・コレクション(ATCC)に寄託した。
抗体名 ATCC 番号 寄託日
7C2 ATCC HB-12215 1996年10月17日
7F3 ATCC HB-12216 1996年10月17日
4D5 ATCC CRL 10463 1990年5月24日
2C4 ATCC HB-12697 1999年4月8日
本発明のさらなる詳細を、以下の非限定的な実施例により例証する。本明細書中で開示された全ての引用例は、出典明示によりここに特に取り入れている。
本実施例は、薬物動態学的(PK)集団およびHER抗体パーツズマブのための予測的共変量を評価して、一定の、体重に基づく投薬方法又はBSAに基づく投薬方法後の定常状態トラフ血清中濃度の変動性を調べた。パーツズマブは、体重に基づく用量(0.5〜15mg/kg)又は一定用量(420mg又は1050mg)の何れかの静脈内(IV)注入(q3週)により投与した。第Ia相及び2つの第II相試験(卵巣及び胸部)からのパーツズマブ血清中濃度データ(153人の患者と1458の濃度-時点を含む)をプールして、交互作用項(FOCE交互作用項)法による条件付き一次近似法によるNONMEMTMを用いて分析した。線形2-コンパートメント(区画)モデルは、最も良好にデータを示した。体重、血清アルブミン及び血清アルカリホスファターゼは、クリアランス(CL)に作用している有意な共変量であり、体表面積(BSA)は中央コンパートメント(Vc)で分布容積に作用している有意な変数であった。最終的なモデルにおいて、CL及びVcはそれぞれ、0.214L/日及び2.74Lであった。体重だけは、CLについて8.3%の患者間の変動性を示した。事後予測分布(posterior predictive check)を用いた最終的な集団PKモデルの評価は、良好な成績を示した。最終のモデルを用いた元のデータセットからブートストラップした1000のシミュレーションでは、一定の投薬、体重に基づく投薬及びBSAに基づく投薬を比較すると、定常状態トラフ濃度の集団変動性がそれぞれ6.2%及び5.8%減少していたのみであった。また、シミュレーションは、20mcg/mL以下の標的の予測定常状態トラフ濃度を有する被検体の割合が、一定投薬、体重に基づく投薬ないしBSAに基づく投薬後に同じであることを示した。ヒト化抗体は一般的に体重に応じて投薬されるが、この実施例の分析では、癌を治療するために一定用量により、HER抗体であるパーツズマブを投与することが望ましいことが示された。
研究及び患者
この分析で使用する3つすべての研究は、参加センターの適当な倫理委員会の承認を得た。すべての患者から書面でのインフォームドコンセントを得た。
研究1は、第Ia相、オープンラベル、多施設、用量増加試験であり、進行した固形悪性腫瘍を有する患者に単剤で静脈内投与されるパーツズマブの安全性、耐容性、及び薬物動態学的プロファイルを評価した。これらの患者に、第1サイクルでは90分の静脈内注入、その後のサイクルでは30分の注入として、3週間ごとに静脈経由で、ある用量のパーツズマブを投与した。3人又は6人の被検体コホートにおいて、最大耐量(MTD)が定められるまで、又は、最も高い服用レベルに達するまで、用量を増やしていった(0.5、2、5、10及び15mg/kg)。治療の第1サイクルの間、パーツズマブ濃度の測定のために血清試料を、連続した時点:投薬前、静注終了時、1.5時間後、4時間後及び9時間後、及び第2日目、第5日目、第8日目及び第15日目に採取した。第2治療サイクルの間、パーツズマブ濃度の測定のためのに血清試料を、投薬前、静注の開始から29分後及び第8日目に採取した。
パーツズマブの血清中濃度を、有効であると認められるレセプター-結合、酵素結合、吸着アッセイ(ELISA)で測定した。アッセイでは、血清試料からパーツズマブを捕捉するために、p185HER2細胞外ドメインを使用した。結合したパーツズマブは、マウス抗ヒトFc-西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP) (Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc.)にて検出し、テトラメチルベンジジン(TMB) (KPL, Inc.)を発色のための基質として用いて血清パーツズマブを定量化した。アッセイは、ヒト血清中パーツズマブについて0.25mcg/mLの最小定量化濃度であった。
集団非線形混合効果モデリングは、NM-TRAN及びPREDPP及びCompaqコンパイラー(バージョン6.5)を有するNONMEMTM(Boeckmann and Beal NONMEMTM User Guide. San Francisco: NONMEMTM Project Group, University of California, San Francisco (1994))ソフトウェア(バージョンV, Level 1.0)を用いて実施した。2の異なる基本的な構造モデルである、静脈注入による1及び2区画線形PKモデルを、血清パーツズマブ濃度-時間データにフィットさせた。η-ε相互作用による条件付き一次近似(FOCE)法を、モデル構築手順の全体にわたって用いた。
乗法的共変量回帰モデルは、以下の通りに行った:
このとき、ηipはith個体患者の「真の」パラメータ(Pi)と母集団の代表的な値(Pi(^付き))との比例的な差を示し、これは個体患者の値に等しい共変量の値に調整したものである。ηipは、平均ゼロで分散量ω2のランダムな効果である。θX及びθDは回帰係数であり、それぞれ、連続的共変量(例えばWT)又は二分した共変量(例えばSEXとRACE)を推定するものである。連続変数はそれらの中央の(med(X))値に集中しているため、θ1は中央の共変量を有する代表的な患者のクリアランス推定値を表す。二分した共変量は、0又は1を符号化した(例えば、雌の場合SEX=0、雄の場合SEX=1、コーカサス人の場合RACE=0、そしてその他の場合RACE=1)。比例加算性誤差モデルとして残差変動性をモデル化した:
Cpij=Cpij(^付き) (1+εij,prop)+εij,addであり、CpijとCpij(^付き)は、ith個体のそれぞれjthの測定濃度とモデル推定濃度であり、εij,propとεij,addは、ゼロ平均値と変動σprop 2とσadd 2内に分布した比例及び加算性の残差個体内ランダム誤差を表す。
代替構造モデルの比較と共変量モデルの構築は、代表的な適合度診断用プロット線と尤度比検定に基づいた。代替階層的なモデルを比較する場合、目的関数の値の相違は、自由度n内に分布したしたおよそのχ二乗である(nは完全モデルと減少モデルとの間のパラメータ又は数の相違である)。この近似値は、FOCE-INTERACTION評価方法のために信頼できることが示された(Wahlby 等 J Pharmacokinet Pharmacodyn 28:231-52 (2001))。2つの階層的なモデルを識別するために、7.9以上(自由度1)(p<0.005の有意水準に対応する)の目的関数の相違を用いた。
与えられたPKパラメータ(例えばCL)の回帰モデルの共変量により説明される個体間の分散の比率(%分散量)を、以下の通りに算出した:
このとき、ω2 CL,BASED及びω2 CL,FINALが、基本のPKモデルと最終PKモデルのそれぞれにおいて、クリアランスの個体間の分散量を表す。
この研究のモデル評価により、ブートストラップ再サンプリング技術を利用して、最終的なモデルの安定性を評価して、パラメータの信頼区間を推定した。このモデル評価技術は、まずNONMEMTM (N Holford, バージョン404, 2003年6月, Auckland, New Zealand)のソフトウェアパッケージWingsのブートストラップオプションを用いてデータセットを作製し、各々の反復データセットのパラメータ推定値を得ることからなる。1000の成功した実験から結果を得て、母集団パラメータについて平均及び2.5th及び97.5thパーセンタイル(95%の信頼区間を意味する)を決定し、元のデータの推定値と比較した。
このとき、引数が真性、さもなくば0の場合に、I(.)は値1をとる指標関数である。観察されたデータyによって、認められるので、T(y,θ)は観察される検定統計量の「現実値」である。T(yi rep, θ)は、シミュレーションされたデータセットiの検定統計量である(1から1000までの範囲) (上掲のGelman and Meng, (1996))。
加えて、シミュレーションしたデータの2.5th、5th、95th及び97.5th分位点を、個体患者の各々の時点について算出した。プールしたシミュレーションしたデータの2.5thと95.5thの分位点(95%の間隔)、5thと95thの分位点(90%の間隔)の境界内にある観察されたデータの数を決定した。
最終的な母集団PKモデルを用いて、定常状態トラフ濃度を測定して、一定投薬、BSAに基づく投薬及び重量ベースの投薬後に曝露した。血清中濃度-時間のプロファイルと1000の被検体のパーツズマブのクリアランスを、元のPKデータセットをブートストラッピング(置換によって、)することによって、得られたデータセットと最終的なモデルを用いて、一定投薬計画、BSAに基づく投薬計画、又は体重に基づく投薬計画についてシミュレーションした。すべてのシミュレーションした被検体に、第0日目に90分にわたる840mg、12.2mg/kg又は485mg/m2を静脈注入した後、第21、42及び63日目に30分にわたる420mg、6.1mg/kg又は242.5mg/m2を静脈注入した。次いで、異なる投薬計画後の第84日目(Csstrough)に得られた定常状態トラフ濃度を評価した。加えて、一定投薬、BSAに基づく投薬、又は体重に基づく投薬後の標的濃度(20mcg/ml)以下の定常状態トラフ濃度を有する被検体の割合を算出した。シミュレーションしたクリアランス値を用いて、以下の方程式に従って定常状態平均曝露(AUCss0-τ)を決定した:
このη項目を除去すると目的関数において、統計学的に有意に増加しなかったので(δ<7.88)、K12の個体間の変動性項目(η)を2-区画モデルから削除した。したがって、ηCL、ηVc及びηk21のみを最終的な基本のモデルに残した。
次いで、ηCL、ηVc及びηk21間の共分散項目の存在の効果を評価した。ηCL、ηVc及びηk21間の共分散項目の取込みによりフィッティングが改善した(δ=-23.2、df=3)。しかしながら、共分散項目は、十分に推定されず(%CV>100)、わずかに予測される相互関係を有し(rCL-Vc=0.37、r CL-K21=0.27、rVc-K21=0.42)、パラメータ評価にほとんど影響を及ぼさないことが明らかとなった(データは示さない)。したがって、共分散項目は、共変量効果モデル設定のために残さなかった。最終的な基本のモデルを用いた試験的な分析では、潜在的な共変量とηk21の見かけの関係は同定されなかった。したがって、ηk21に対する共変量効果は、共変量を有する最終モデルの開発の間、調べなかった。
表3 最終母集団薬物動態モデルのパラメータ推定値とブートストラップ確認手順を用いたパラメータの安定
a.%RSE:推定値のパーセント相対的標準誤差=SE/パラメータ推定値×100
事後予測モデルチェックを用いて、最終モデルの能力を評価して、観察されたデータを示した。最終的に一定のランダムな-効果パラメータを含む、最終的な母集団薬物動態モデルを用いて、1000の複製をシミュレーションした。次いで、この1000のシミュレーションしたデータセットの各々について検定統計量を算出した。図12A−Fは、垂直線で示される観察された検定統計量の「現実値」とともに、選択された検定統計量の1000のシミュレーションした値の棒グラフを示す。事後予測分布は、各々の検定統計量の0.05より大きい推定されたp値を有する実測値に近似していた。加えて、プールしたシミュレーションしたデータの90%と95%の分位点範囲内の観察されたパーツズマブ濃度のパーセントはそれぞれ、89.3%及び94.7%であった。これらの結果から、本モデルがかなり良好にデータを表し、予測できることが示唆された。
第84日目の予測されるパーツズマブ定常状態トラフ血清中濃度(Css,trough)を、方法の項目で概説される投薬スケジュールに従って一定投薬、体重に基づく投薬ないしはBSAに基づく投薬を行った最終モデルと元のPKデータセットからブートストラップした1000のシミュレーションした被検体から推定した。これらのデータは、一定用量と比較して、体重ベース及びBSAに基づく投薬によりCss,troughの母集団変動がそれぞれ6.17%及び5.76%減少したことを示した(図13及び表4)。
a一定用量から変化したパーセント分散量は、以下の方程式を用いて算出した:
典型的には、腫瘍学において、ヒト化IgGモノクローナル抗体及び細胞障害性小分子薬剤は、体重に基づく(mg/kg)又はBSAに基づく用量基準で投与されていた。パーツズマブは、進行癌患者の第Ia相試験と、卵巣、胸部、肺及び前立腺癌患者の第II相試験による臨床試験が行われていた。パーツズマブは、第I相試験では体重に基づいて(mg/kg)投与され、次いで、第II相試験では一定用量を用いて開始された。これら3つの試験で集められた人口統計学的データ及び血清パーツズマブ濃度-時点データを用いて、パーツズマブPKの予測的共変量を有する母集団PKモデルを本明細書において、構築した。次いで、このモデルを用いて、一定投薬法、体重に基づく投薬法及びBSAに基づく投薬法の後に定常状態濃度を調べた。
この分析から得られるパーツズマブPKは、腫瘍学において、用いられる他のヒト化モノクローナルIgG1剤についての報告と非常に類似していた(Harris 等 Proc Am Soc Clin Oncol 21:488a (2002)、Leyland-Jones 等 J Clin Oncol 21:3965-71 (2003)、及び Lu 等 Clin Pharmacol Ther 75:91 (2004))。
CLに対する体重の影響及びVcに対するBSAの影響は、パーツズマブが体重又はBSAに基づいて投与されうることを示唆した。しかしながら、モデルにおいて、体重単独及びBSA単独の共変量効果のみが、それぞれおよそ8.3%及び40%のCL及びVcの個体間効果を説明するのみであった。これは、体重がCLの予測因子であり、BSAがVcの予測因子であるのに対して、投与後のパーツズマブ曝露に対する体重及びBSAの影響は測定可能な程度ではあるが、さほど寄与しないことが示唆される。
したがって、パーツズマブPKがWT及びBSAに関連があると結論付けられる。しかしながら、WT及びBSAはCL及びVcの個体間変動の小さいパーセントだけを説明したのであって、WT及びBSAに基づく投薬はパーツズマブ定常状態曝露の予測性を向上させるものではないようであった。それは、癌患者のパーツズマブの一定投薬計画を応用することが推奨される。
Claims (40)
- 一又は複数の一定用量のHER抗体を癌を治療するために有効な量でヒト患者に投与することを含む、癌の治療方法。
- 前記抗体が、EGFR、HER2及びHER3からなる群から選択されるHERレセプターに結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体がHER2に結合する、請求項2に記載の方法。
- 前記HER2抗体がHER2細胞外ドメインのドメインIIに結合する、請求項3に記載の方法。
- 前記抗体がHER2細胞外ドメインのドメインIとIIとIIIとの結合部に結合する、請求項1ないし4の何れか一に記載の方法。
- 前記HER抗体がEGFR又はHER3とHER2とのヘテロ二量体化を阻害する、請求項1ないし5の何れか一に記載の方法。
- 前記HER抗体が、それぞれ配列番号3及び4の可変軽鎖及び可変重鎖のアミノ酸配列を含有してなる、請求項1ないし6の何れか一に記載の方法。
- 前記HER抗体がパーツズマブである、請求項1ないし7の何れか一に記載の方法。
- 前記の一定用量がおよそ20mgからおよそ2000mgの範囲のHER抗体である、請求項1ないし8の何れか一に記載の方法。
- 前記の一定用量が、HER抗体のおよそ420mg、およそ525mg、およそ840mg及びおよそ1050mgからなる群から選択されるものである、請求項1ないし9の何れか一に記載の方法。
- 前記の一定用量がおよそ420mgのHER抗体である、請求項10に記載の方法。
- 前記の一定用量がおよそ1050mgのHER抗体である、請求項10に記載の方法。
- HER抗体の一定用量が、およそ毎週、およそ2週間ごと、およそ3週間ごと又はおよそ4週間ごとに患者に投与される、請求項1ないし12の何れか一に記載の方法。
- 前記HER抗体の一定用量がおよそ3週間ごとに患者に投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記HER抗体が裸の抗体である、請求項1ないし14の何れか一に記載の方法。
- 前記HER抗体が完全な抗体である、請求項1ないし15の何れか一に記載の方法。
- 前記HER抗体が、抗原結合領域を含んでなる抗体断片である、請求項1ないし15の何れか一に記載の方法。
- 前記HER抗体がヒト化IgG1抗体又はヒトIgG1抗体である、請求項1ないし17の何れか一に記載の方法。
- 前記癌がHERの発現、増幅又は活性化を表す、請求項1ないし18の何れか一に記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌、腹膜癌又は卵管癌である、請求項1ないし19の何れか一に記載の方法。
- 前記癌が転移性乳癌(MBC)である、請求項1ないし19の何れか一に記載の方法。
- 前記癌が非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項1ないし19の何れか一に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項1ないし19の何れか一に記載の方法。
- 前記癌が結腸直腸癌である、請求項1ないし19の何れか一に記載の方法。
- 前記患者に第二の治療薬が投与されることを含む、請求項1ないし24の何れか一に記載の方法。
- 前記の第二の治療薬が、化学療法剤、異なるHER抗体、異なる腫瘍関連抗原に対する抗体、抗ホルモン化合物、心臓保護剤、サイトカイン、EGFR標的薬剤、抗血管形成剤、チロシンキナーゼインヒビター、COXインヒビター、非ステロイド系抗炎症薬、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、癌胎児性タンパク質CA 125を結合する抗体、HER2ワクチン、他のHER標的治療、Raf又はras癌遺伝子インヒビター、ドキソルビシンHCLリポソーム注射、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼインヒビター、TLK286、EMD-7200、嘔気を治療する医薬、皮膚発疹を予防又は治療する医薬又は標準的なざ瘡治療、体温減少医薬及び造血成長因子からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記の第二の治療薬が化学療法剤である、請求項26に記載の方法。
- 前記の化学療法剤が抗代謝性化学療法剤である、請求項27に記載の方法。
- 前記抗代謝性化学療法剤がゲムシタビンである、請求項28に記載の方法。
- 前記の第二の治療薬がトラスツズマブ、エルロチニブHCL、又はベバシズマブである、請求項26に記載の方法。
- 少なくとも一の一定用量のパーツズマブを患者に投与することを含み、該一定用量がパーツズマブのおよそ420mg、およそ525mg、およそ840mg及びおよそ1050mgからなる群から選択されるものである、ヒト患者の癌の治療方法。
- 一定用量のパーツズマブがおよそ3週間ごとに患者に投与される、請求項31に記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、転移性乳癌(MBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、前立腺癌及び結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項31又は請求項32に記載の方法。
- 一定用量のHER抗体を含有してなるバイアルを具備する製造品であって、該一定用量がHER抗体のおよそ420mg、およそ525mg、およそ840mg及びおよそ1050mgからなる群から選択されるものである、製造品。
- 前記HER抗体がパーツズマブである、請求項34に記載の製造品。
- さらに、使用者に一定用量を癌患者に投与することを指示するパッケージ挿入物を具備する請求項34又は請求項35に記載の製造品。
- 前記癌が、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、転移性乳癌(MBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、前立腺癌及び結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項36に記載の製造品。
- さらに、前記パッケージ挿入物が、使用者に、HER発現、増幅又は活性化を表す癌患者に一定用量を投与することを指示する、請求項36又は請求項37に記載の製造品。
- 第一のバイアルがおよそ840mgのパーツズマブの一定用量を包含しており、第二のバイアルがおよそ420mgのパーツズマブの一定用量を包含する、2つのバイアルを具備する請求項34ないし38の何れか一に記載の製造品。
- 第一のバイアルがおよそ1050mgのパーツズマブの一定用量を包含しており、第二のバイアルがおよそ525mgのパーツズマブの一定用量を包含する、2つのバイアルを具備する請求項34ないし38の何れか一に記載の製造品。
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