CZ20031927A3 - Farmaceutický prostředek na bázi inhibitorů receptoru tyrosinkinázy a inhibitorů angiogeneze - Google Patents
Farmaceutický prostředek na bázi inhibitorů receptoru tyrosinkinázy a inhibitorů angiogeneze Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031927A3 CZ20031927A3 CZ20031927A CZ20031927A CZ20031927A3 CZ 20031927 A3 CZ20031927 A3 CZ 20031927A3 CZ 20031927 A CZ20031927 A CZ 20031927A CZ 20031927 A CZ20031927 A CZ 20031927A CZ 20031927 A3 CZ20031927 A3 CZ 20031927A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- receptor
- agent
- antibody
- pharmaceutical composition
- integrin
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title abstract description 15
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 title description 15
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 title description 15
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 109
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 83
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims abstract description 75
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims abstract description 75
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims abstract description 60
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims abstract description 60
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 33
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 63
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 43
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 42
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 38
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 29
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 28
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 19
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical group N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 claims description 18
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 17
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 13
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 13
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 12
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 11
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 10
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 10
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 9
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 9
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 7
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 7
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 6
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002560 nonimmunologic effect Effects 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010002164 tyrosine receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims 3
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 claims 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 19
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 18
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 18
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 abstract description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 10
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 27
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 23
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 18
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 17
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 13
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 12
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 12
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 12
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 12
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 11
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 11
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 11
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 10
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 9
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 9
- -1 2,6-dichlorophenyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 7
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 7
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 7
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 7
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001715 Osteoblastoma Diseases 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 229940127449 Integrin Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 5
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 4
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 4
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 4
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 4
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 4
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 4
- 210000002050 maxilla Anatomy 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 3
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 3
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 3
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 108010045325 cyclic arginine-glycine-aspartic acid peptide Proteins 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- VXPSQDAMFATNNG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,5-dioxopyrrol-3-yl)phenyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(NC(=O)C=2)=O)=C1 VXPSQDAMFATNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 102100038778 Amphiregulin Human genes 0.000 description 2
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- 229940091518 ErbB antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 2
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGVPOXRFEPSFGH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2)=C1 RGVPOXRFEPSFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNRLFUSFKVQSK-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-6-(trimethylazaniumyl)hexanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCCCC(N)C([O-])=O MXNRLFUSFKVQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 75976-10-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 0.000 description 1
- QJTQKPNNQVLHHO-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole;1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 QJTQKPNNQVLHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108010031480 Artificial Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100454808 Caenorhabditis elegans lgg-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100217502 Caenorhabditis elegans lgg-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010048623 Collagen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- SWECWXGUJQLXJF-BTJKTKAUSA-N Dimetindene maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 SWECWXGUJQLXJF-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010057649 Endometrial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 101710147220 Ent-copalyl diphosphate synthase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 102400001329 Epiregulin Human genes 0.000 description 1
- 101800000155 Epiregulin Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 102000008607 Integrin beta3 Human genes 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 108010000851 Laminin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002297 Laminin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 208000036241 Liver adenomatosis Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100015391 Mus musculus Ralgds gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010051807 Pseudosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008183 Pulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 206010042553 Superficial spreading melanoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 description 1
- 102100037409 Sushi, von Willebrand factor type A, EGF and pentraxin domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710116672 Sushi, von Willebrand factor type A, EGF and pentraxin domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108070000030 Viral receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000012018 Yolk sac tumor Diseases 0.000 description 1
- 101710151579 Zinc metalloproteinase Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001256 adenosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000020415 coconut juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940107841 daunoxome Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000001991 endodermal sinus tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 description 1
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N ilomastat Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)CC(=O)NO)=CNC2=C1 NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000023578 negative regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002842 nonanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 201000005163 papillary serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024641 papillary serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940112824 paste Drugs 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000009163 protein therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030457 superficial spreading melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6957—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a device or a kit, e.g. stents or microdevices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
^temfainuvaná terapie zj použj_Li( *i nh i b i toru receptoru tyros i nk i názy a inhibitorů angiogeneze
Oblast techniky
Vynález se týká kombinované terapie k léčení nádorů a nádorových metastáz spočívající v podávání antagonistů/inhibitorů receptoru tyrosinkinázy, obzvláště antagonistů ErbB receptoru, výhodněji antagonistů EGF (Her 1) receptoru a antiangiogenních činidel, s výhodou antagonistů integrinu, popřípadě spolu s činidly nebo formami terapie, která -má aditivní nebo synergickou účinnost, je-li poskytována spolu s uvedenou kombinací antagonistů/inhibi torů, jako jsou podávání chenoterapeutických činidel a nebo radiační terapie. Výsledkem terapie může být synergický potenciální nárůst inhibi čního působení každého jednotlivého terapeutika na proliferaci nádoru a poskytování účinnějšího léčení než při podávání jednotlivých složek samotných.
Dosavadní stav techniky
Receptor epidermálního růstového faktoru (EGF receptor nebo EGFR), známý také jako c-erbBl/Herl, a produkt neu onkogenu (známého také jako c-erbB2/Her2) jsou členy superrodiny receptoru EFG, která patří do velké rodiny receptorových tyrosinkináz. Jsou v interakci se specifickými růstovými faktory na povrchu buněk nebo s přírodními ligandy, jako EGF nebo TGF at, takže aktivují receptorovou tyrosinkinázu. Kaskáda ve směru signalizujících proteinů je aktivována, což obecně vede ke změněné expresi genů a ke zvětšení rychlosti růstu.
C-erbB2 (Her2) je transmembránová tyrosinkináza mající molekulovou hmotnost přibližně 185000, s významnou homologií s receptorem EGF (Her 1), ačkoli specifický ligand pro Her2 nebyl dosud jasně identifikován.
• · ··· ···· ······ ·· · ·· · ·
Receptor EGF je transeeubránový glykoprotein, který má molekulovou hmotnost 170000 a nachází se na mnoha epitheliálních buněčných typech. Aktivuje se alespoň třemi ligandy ze souboru zahrnujícího EGF, TGF-ct (transformační růstový faktor alfa) a amphiregulin. Zjistilo se, že jak epidermální růstový faktor (EGF), tak transformační růstový faktor alfa (TGF-ct) vážou receptor EGF a vedou k buněčné proliferaci a růstu nádoru. Tyto růstové faktory nevážou HER2 (Ulrich a Schlesinger, Cell 61, str. 203, 1990). Na rozdíl od několika rodin růstových faktorů, které vyvolávají receptorovou dimerizaci působením své dinem i povahy (například PDGF), monomemí růstové faktory, jako EGF, obsahují dvě vazební místa pro své receptory, a proto mohou zesíťovat dva sousední EGF receptory (Lemraon a kol., EMBO J. 16, str. 281, 1997). Receptorová dimerizace je podstatná pro stimulaci vnitřní katalytické aktivity a pro autofosforylaci receptorů růstového faktoru. Receptorové proteinové tyrosinkinásy (PTK) jsou schopné homodimerizace a heterodimerizace.
Klinické studie naznačují, že jak receptor EGF, tak c-erbB2 jsou nadměrně expresovány v některých typech nádorů, obzvláště prsu, vaječníků, močového měchýře, tlustého střeva, ledvin, hlavy a krku a plochých karcinomů plic (Mendelsohn, Cancer Cells 7, str. 359, 1989; Mendelsohn, Cancer Biology 1, str.
339, 1990). Proto tato pozorováni stimulovala preklinické výzkumy zacílené na inhibici funkce 1idskéhoo receptoru EGF nebo c-erbB2 jako nové terapeutické přístupy k léčení rakoviny (například Baselga a kol., J. Clin. Oncol. 14, str. 737, 1996;
Fan a Mendelsohn Curr. Opin. Oncol. 10, str. 67, 1998). Uvádí se například, že protilátky receptoru EGF i protilátky anti HER2 vykazují hodnotné výsledky v terapii lidské rakoviny. Tak je již humanizovaná monoklonální protilátka 4D5 (hMAb 4D5, HERCEPTINR) obchodně dostupným produktem.
Bylo předvedeno, že protilátky anti-EGF receptoru při blokování vazby EGF a TGF-ct na receptor inhibují, jak se zdá, proliferaci nádorových buněk. Vzhledem k těmto poznatkům byla vyvinuta řada myších a krysích monoklonálních protilátek proti EGF receptoru a testována na schopnost inhibovat růst nádorových buněk in vitro a in vivo (Modjtahedi a Dean, J. Oncology 4, str. 277, 1994). Humanizovaná monoklonální protilátka 425 (hMAb 425) (americký patentový spis číslo 5 558864, evropský patentový spis číslo EP O 531472) a chiměrní monoklonální protilátka 225 (cMAb 225) (Naramura a kol., Cancer Immunol, Immunother. 37, str. 343 až 349, 1993; HO 96/40210), obě zaměřené na recerptor EGF, ukázaly svou účinnost v klinických pokusech. Ukázalo se, že protilátka C225 inhibuje EGF-zprostřekovaný růst nádorových buněk in vitro a inhibuje tvoření lidských nádorů in vivo u holých myší. Kromě toho se zdá, že působí kromě jiného synergicky s určitými chematerapeutickými činidly (například dexorubicin, adiamycin, taxol a cisplatin) k vykořenění lidských nádorů in vivo v myších modelech s xenoimplantáty. Ye a kol. (Oncogene 18, str. 731, 1999) uvádí, že lidské rakovinové vaječníkové buňky mohou být úspěšně léčeny s kombinací jak MAb 225 tak hMAb 4D5.
Angiogenese, neboli neovaskularizace, je proces tkáňové vaskularizace, která vyvolává prorůstání nových krevních cév do tkáně. Proces probíhá infiltrací endotheliálních buněk a buněk hladkého svalstva. Předpokládá se, že proces pokračuje jednou ze tří cest: (1) cévy mohou být výhonky stávajících cév; (2) nové vytváření cév může pocházet od prekursorových buněk (vaskulogenese); nebo (3) může se zvětšovat průměr stávajících malých cév (Blood a kol., Bioch. Biophys. Acta 1032, str. 89, 1990). Je známo, že cévní endotheliální buňky obsahuji alespoň pět integrinů závislých na RGD, včetně receptoru vitronektinu (ctv&3 nebo crvůs) , receptor kolagenu typu I a IV, receptor lamininu, receptor systému fibronektin/laminin/kolagen a receptor fibronektinu (Davies a kol., J. Cell. Biochem. 51, str. 206, 1993). Je známo, že buňky hladkého svalstva obsahují alespoň šest integrinů závislých na RGD včetně <χνβ3 a ofvPs ·
Inhibice adheze buněk in vitro za použití monoklonA1 ních protilátek, i aunospec i f i ckých pro různé integrinové ac nebo β podjednotky, ovlivňuje v i tronekt inový receptor «χνβ3 při buněčné adhe2i různých buněčných typů včetně mikrovaskulárních endotheliálních buněk (Davies a kol., J. Cell. Biol. 51, str. 206, 1993).
Integriny jsou třídou buněčných receptorů, o nichž je známo, že vážou proteiny extrabuněčné matrice a zprostředkovávají vzájemné působení systémů buňka-extracelulární matrice a buňka-buňka, označované obecně jako jevy buněčné adheze. Integrinové receptory tvoří rodinu proteinů s rozmanitými strukturálními charakteristikami nekovaletních heterodimerních glykoprotei nových komplexů, vytvořených z podjednotek λ a β. 0 vitronektinovém receptorů, pojmenovaným podle jeho originální vlastnosti preferenčního vázání na vitronektin, je nyní známo, že se týká tří různých integrinů, označovaných οίνβι, <ϊνβ3 a Λνβ5· Integrin «νβι váže fibronektin a vitronektin. Integrin «νβ3 váže velmi rozmanité ligandy, včetně fibrinu, fibrinogenu, lamíninu, thrombospondinu, v itronektinu a Wi 11ebrandova faktoru. Integrin <χνβ& váže vitronektin. Je zřejmé, že existují různé integriny s různými biologickými funkcemi, stejně jako různé integriny a podjednotky mající rozmanité biologické specifičnosti a funkce. Jedním významným poznávacím místem vligandu pro mnohé integriny je tripeptidová sekvence arginin-glycin-asparagová kyselina (RGD). RGD se nachází ve všech ligandech, definovaných shora, pro integriny receptorů vitronektinu. Toto poznávací místo RGD může být zastíněno lineárními a cyklickými (póly)peptidy, které obsahují sekvenci RGD. 0 takových peptidech RGD je známo, že jsou inhibitory nebo popřípadě antagonisty integrinové funkce. Je však důležité poznamenat, že v závislosti na sekvenci a struktuře peptidů RGD, může být specifičnost inhibice měněna na cílené specifické integriny.
·· ···· ·· ···· • · · · · · • · · · · ·
Různé polypeptidy RGD s proměnlivou integrinovou specifičností popsali například Cheresch a kol. (Cell 58, str.945, 1989): a
Aumaílley a kol. (FEBS Letts. 291, str. 50,1991) a jsou popsány v různé patentových spisech (například US číslo 4 517686, US 4 578079, US 4 589881, US 4614517, US 4 661111, US 4792525, EP 0 770622).
Vytváření nových krevních cév, neboli angiogeneze, má klíčovou úlohu v rozvoji maligní choroby a vzbudila mnoho zájmu ve vývoji činidel, která inhibují angiogenezi (například Holmgren a kol., Nátuře Medicine 1, 149, 1995: Folkman, Nátuře Medicine 1, str, 27, 1995: o'Reilly a kol., Cell 79, str. 315, 1994) . Použití antagonistů integrinu <xvp3 k inhibici angiogeneze je známé při způsobech inhibice růstu pevných nádorů snížením přísunu krve do pevného nádoru (například americké patentové spisy číslo US 5 753230 a US 5 766591, které popisují použití antagonistů otvP3, jako jsou syntetické polypeptidy, monoklonální protilátky a mime tiká ofVp3, která vážou receptor oív/33 a inhibují angiogenezi). Způsoby a látky k inhibici etvQs zprostředkované angiogeneze tkáni s použitím antagonistů vitronektinového receptoru oívPs jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 97/45447. Angiogeneze se vyznačuje invazí, migrací a proliferaci endotheliálních buněk, procesy, které závisejí na interakci buněk s extracelulárními složkami matrice. V tomto kontextu integrinové buněčné-matricové receptory zprostředkují rozšiřování a migracibuněk. Ukázalo se, že endotheliální adhesni receptory integrinu otvp3 jsou hlavními aktéry zajišťováním cévně-spécifického cíle pro strategie anti-angiogenního léčení (Brooks a kol. Science 264, str. 569, 1994:
Friedlander a kol., Science 270, 1995). Potřeba cévního integrinu oívp3 v angiogenezi byla předvedena několika modely in vivo, kdy generace nových krevních cév transplantovanými lidskými nádory byla úplně inhibována buď systémickým podáváním peptidových antagonistů integrinu ctvp3 a otvps, jak uvedeno shora, nebo alternativně protilátkou otvP3 LM609 (Brooks a kol., Cell ·· ··· · β
• · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · « • · · · · · ··· · • · · · · ··· · ······ ·· · «· 9 ·
79, str. 1157, 1994: ATCC HB 9537). Tato protilátka blokuje receptor integrinu otv03, jehož aktivace přírodními ligandy podporuje apoptózu proliferativních angiogenních cévních buněk a tím přerušuje dozrávání nově se tvořících krevních cév a v každém případě významně proliferaci nádorů. Nicméně se nedávno vyskytla zpráva, Se melanomové buňky by mohly tvořit pavučině podobné obrazce krevních cév i v nepřítomnosti endotheliálních buněk (Science 285, 14, 1999), což znamená, že nádory by byly schopny obejít se bez některých anti-angiogenních drog, které jsou účinné pouze v přítomnosti endotheliálni tkáně.
Četné molekuly stimulují endotheliální proliferaci, migraci a sdružování, včetně VEGF, Ang 1 a bFGF a jsou životně důežitými faktory přežití. VEGF (Vascular Endothelial Grown Factor) byl identifikován jako selektivní růstový faktor, který může stimulovat mitogenezi endotheliálních buněk. Zejména se má zato, že VEGF je hlavním zprostředkovatelem angiogeneze v primárním nádoru a v ischemických očních nemocech. VEGF je homodimer (molekulová hmotnost: 46 000) což je angiogenní faktor specifický pro endotheliální buňky (Ferrara a kol., Endocrin. Rev. 13, str. 18, 1992) a faktor vasopermeabi1 i ty (Senger a kol., Cancer Res. 465629, 1986), který se váže na vysoce afin i tni membránou-vázané receptory s aktivitou tyrosinkinázovou aktivitou (Jakeman a kol., J. Clin. Invest. 89, str. 244, 1992). Biopsie lidského nádoru vykazují zlepšenou expresi VEGF mRNA maligními buňkami a VEGF receptorem mRNA v sousedních endothel i ál nich buňkách. Exprese VEGF se jeví jako největší v oblastech nádorů sousedících s vaskulární oblastí nekrózy (Thomas a kol., J. Biol. Chem. 271(2), str. 603, 1996: Folkman, Nátuře Medicíně 1, str. 27, 1995). Podle světového patentového spisu číslo WO 97/45447 působí integrin civPs na neovaskularizaci, zejména vyvolanou WEGF, EGF a TGFoci a ve spise se uvádí, že antagonist ctvPs může inhibovat angiogenezi podporovanou VEGF. Účinné protinádorové terapie mohou tedy používat cíleného receptoru VEGF k inhibici angiogeneze za použití mo- 7 »· ··♦ · » · ··· · noklonálních protilátek (Witte a kol., Cancer hetastasis Rev. 17(2), str. 155, 1998). O Mab DC-101 je znáno, že inhibuje angiogenezi nádorových buněk.
Jak vyplývá z uvedeného souhrnu, je zřejmé, že EGF, VEGF a integriny dVÍJ3 a avfe a jejich receptory jsou podstatně zahrnuty v proliferaci a angiogenezi nádoru, a že účinné inhibitory, obzvláště monoklonální protilátky, zaměřené na receptor EGF a/nebo VEGF a/nebo integrinové receptory nebo kterékoli jiné receptory proteinové tyrosinkinázy jsou v zásadě vhodnými kandidáty pro nádorovou terapii. Zvláštní zájem se soustřeďuje na monoklonální protilátky, které mohou specificky rozeznat jejich antigenové epitopy na příslušných receptorech.
Avšak použití takových protilátek, které byly úspěšné in vitro a v živočišných modelech, nevykázaly dostatečnou účinnost u pacientů s monodrogovou terapií. Podobných výsledků bylo dosaženo, bylo-li při klinických pokusech použito jiných antiangiogennich nebo EGF receptorových antagonistů než protilátek. Zdá se, že nádory, je-li blokováno několik specifických míst, mohou použít jiných molekul povrchu buněk ke kompenzaci uvedeného původního blokování. Nádory se tudíž ve skutečnosti nescvrknou během různých anti-angiogenních nebo antiproliferativních terapií. Z těchto důvodů byly navrženy kombinované terapie k obejití tohoto problému, za použití monoklonálních protilátek společně s cytotoxickými nebo chemoterapeutickými činidly, nebo v kombinaci s radioterapií. A skutečně klinické pokusy ukázaly, že tyto kombinované terapie jsou účinnější než odpovídající aonopodávání. Tak například byla popsány proti1átková-cytoki nová fúzní proteinové terapie, která podporuje imunitní odezvou zprostředkovanou inhibici stávajících nádorů, jako jsou rakovinové metastázy. Například cytokinový interleukin 2 (IL-2) byl fúzován na specifické monoklonální protilátky KS1/4 a ch!4.18 zaměřené na s nádorem spojené antigeny adhezní molekuly epiteliální buňky (Ep-CAM, KSA, KS1/4 antigen) nebo disialogangliosid GD, k vytvoření fúzních proteinů chl4.18-IL-2 nebo KS1/4-IL-2 (americký patentový spis číslo US 5 650150). Jiný klinický přístup je založen na podávání monokl onálni protilátky c225 v kombinaci s HerceptineraR (Ye a kol. 1999 l.c.). Kromě toho kombinace anti-EGF receptorových protilátek spolu s neoplastickými činidly, jako je cisplát in nebo doxorubicin, jsou uvedeny v patentových spisech EP 0667 165 (Al) a US 6 217 866); podobná kombinace, obzvláště kombinace HerceptinuR s cisplatinem a s ostatními cytotoxickými faktory
770195). Synergické integrínu ocv a shora pozorovány je popsána v literatuře (Genentech, US účinky mezi antiangiogenním antagonistem zmíněnou fúzi proteinů proti 1átka-cytokin byly v nádorových metastázách (Lodě a kol, Proč. Nati. Acad. Sci. 96, str.1591, 1999; světový patentový spis číslo WO 00/47227).
Způsoby použití antagonistů integrínu společně s anti-neoplastickými činidly jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo W0 00/38665. Nedávno se zjistilo, že kombinace gemcitabinu se specifickou monoklonální protilátkou DC-101, která inhibuje angiogenezi, zvyšuje protinádorový efekt u rakoviny pankreasu myší ve srovnání s gemcitabinem samotným.V německém patentovém spise číslo DE 198 42415 se popisuje kombinace specifického cyklického peptidu RGD jako inhibitoru integrínu se specifickými antiangiogenezními činidly. Jiné přístupy navrhují podávání receptor EGF blokujících činidel, včetně protilátek, nebo antagonistů integrínu v kombinaci s ozařováním nebo sradioterapií (například světový patentový spis číslo W0 99/60023 a WO 00/0038715).
Nicméně, ačkoli jsou různé kombinace terapií ve výzkumném stádiu a v klinických pokusech, výstupy těchto terapií nejsou dostatečně produktivní. Je proto potřeba vyvíjet další kombinace, které mohou vykázat zvýšenou účinnost a snížené vedlejší účinky.
• · ·* »·*· ·« ···· ·· ·· * « · * · φ • · · · · · · · ·
111 111 11 1 ·· ··
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je faraaceutický prostředek obsahující alespoň jedno činidlo (i) blokující alespoň jeden receptor tyrosinkinázy a (i i) alespoň jedno činidlo inhibicující angiogenezi, přičemž toto činidlo nebo tato činidla nejsou cytokinovými inunokonjugáty, popřípadě spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
Vynález předně popisuje nové farmaceutické léčení založené na novém konceptu nádorové terapie podáváním pacientům v terapeuticky účinném množství činidlo, které blokuje nebo inhibuje receptorovou tyrosinkinázu, s výhodou receptor ErbB a výhodněji receptor EGF spolu s antiangiogenním činidlem. Popřípadě může prostředek podle vynálezu obsahovat další terapeuticky účinné složky, s výhodou volené ze souboru zahrnujícího cytotoxická činidla, chemoterapeutická činidla a jiné farmakologicky účinné sloučeniny, které mohou podporovat účinnost uvedených činidel nebo snižovat vedlejší účinky uvedených činidel.
Vynález se tedy týká farmaceutických prostředků obsahujících výhodné antagonisty receptoru ErbB a protilátku anti-EGFR (ErbB1/Her 1) a jako antiangiogenní činidlo inhibitor nebo antagonist receptorů integrinu ctvP3, <*νβε nebo ctv06, s výhodou lineární nebo cyklický peptid obsahující RGD. Zvláště se vynález týká, ve vhodném provedení, specifické kombinované terapie zahrnující protilátky anti-EGFR nebo anti-Her2, jako je humanizovaná monoklonální protilátka 425 (h425, EMD 72000), chimér ní monoklonální protilátka 225 (c225) nebo HerceptinR výhodně spolu s výhodně RGD obsahujícíni integrinovými inhibitory, nejvýhodněji s cyklickým peptidem cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), popřípadě s chemoterapeutickou sloučeninou.
Podle vynálezu mohou být terapeuticky aktivní činidla také «999
9 9 9 9
999 999 99 9 zajištěna pomocí farmaceutické soupravy, kitu, obsahujícího balíček obsahující jeden nebo několik antagonistů tyrosinkinázy, jedno nebo několik aniangiogenních činidel a popřípadě jedno nebo několik cytotoxických/chemoterapeutických činidel v samostatném balení nebo v oddělených kontěinerech. Terapie s těmito kombinacemi může zahrnovat popřípadě léčbu ozařováním
Vynález se však týká dále kombinované terapie sestávající z podávání pouze jedné ífúzní) molekuly, mající antireceptorovou tyrosinkinázu, s výhodou aktivitu anti-ErbB receptoru a antiangiogenní aktivitu, popřípadě spolu s jedním nebo s několika cytotoxickými/chemoterapeutickými činidly. Příkladem je anti-EGFR protilátka, jako h425 nebo c225, jak uvedeno shora, a níže, která je fúzována na C-terminálu své Fc části na antihormonílní činidlo známými rekombinantními nebo chemickými metodami. Dalším příkladem je bispeicifická protilátka, kde je jedna specifičnost zaměřena na nukleární hormonový receptor a druhá je zaměřena na receptor EGF.
V zásadě může být podávání provázeno radiační terapií, přičemž léčba ozařováním může probíhat v podstatě souběžně nebo před nebo po podání drogy. Podávání různých činidel kombinované terapie podle vynálezu může být také dosahováno v podstatě souběžně nebo následně. Nádory mající receptory na povrchu svých buněk účastnících se vývoje krevních cév v nádoru, mohou být úspěšně léčeny kombinovanou terapií podle vynálezu.
Je známo, že nádory vyhledávají alternativní cesty pro svůj rozvoj a růst. Je-li blokována jedna cesta, mají obvykle schopnost přepnout na jinou cestu expresováním a použitím jiných receptorů a signálních cest. Proto farmaceutické kombinace podle vynálezu mohou blokovat několik takových možných vývojových strategií nádoru a poskytnout v důsledku toho různé přednosti. Kombinace podle vynálezu se hodí k léčení a k prevenci nádorů, nádorům podobných neoplastických poruch a nádo11 rových metastáz, které se vyvíjejí a rostou aktivaci jejich relevantních hormonových receptorů, které se vyskytují na povrchu nádorových buněk, S výhodou se rŮ2ná kombinovaná činidla podle vynálezu podávají v kombinaci v dávkách nižších, nických situacích.
v malém dávkování, tedy než kterých bylo popřípadě použito v kliVýhodou snižování dávky sloučenin, prostředků a činidel a léčby podle vynálezu podáváním jedincům zahrnuje pokles nástupu škodlivých účinků spojených s vyššími dávkami. Například snížením dávky činidla popsaného shora a níže, se dosahuje snížení frekvence a závažnosti nevolnosti a zvracení ve srovnání s pozorováním při vyšších dávkách. Snížení nástupu škodlivých účinků je cílem zlepšení kvality života pacienta. Další výhodou snižování nástupu škodlivých účinků je zlepšeni pacientovy spolupráce, sníženi počtu hospitaizací potřebných ke zvládnutí škodlivých účinků a snížení podání anal getických činidel potřebných ke zmírnění bolesti spojené se škodlivými účinky. Alternativně mohou také způsoby a kombinace podle vynálezu maximalizovat terapeutický efekt při vyšších dávkách.
Nádory, obsahující (nadměrně expresované) receptory ErbB, s výhodou receptory ErbB 1 (Her 1, EGFR) nebo ErbB2 (Her2) na povrchu buněk, mohou být s úspěchem léčeny kombinací podle vynálezu. Kombinace v ránci farmaceutického léčení podle vynálezu vykazují překvapující synergické účinky. Při podávání kombinace drog je možno pozorovat reálné smršťování a rozpad nádoru během klinických studií, zatímco nebyly zjistitelné žádné významné škodlivé drogové reakce. Kromě toho vykazují třídrogové kombinace (receptor tyrosinkinázy, s výhodou činidlo blokujíc! receptor ErbB plus antiangiogenní činidlo plus chemoterapeutické činidlo) výtečnou účinnost. Avšak zda je chemoterapeutická droga synergicky účinná nebo není, závisí jen na droze samotné, na receptoru tyrosinkinázy, s výhodou na agonistu receptoru ErbB a na nádorové buňce, která je léčena uvedeným činidlem a musí se obvykle zkoušet případ od případu.
»· »·«· • «
- 12 Vynález se zvláště týká:
( i)
C i i) alespoň farmaceutického prostředku obsahujícího činidlo nebo činidla maj ící (i) alespoň jednu spéci fičí tu blokování/inhibice receptoru tyrosinkinázy a (ii) alespoň jednu specificitu blokování/inhibice angíogeneze, přičemž toto činidlo nebo tato činidla nejsou cytokinovými imunokonjugáty, popřípadě spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo recipientem;
jako první alternativy farnaceutika obsahujícího alespoň jedno činidlo blokující receptor tyrosinkinázy a jedno činidlo inhibující angiogenezi;
jako druhé alternativy farmaceutika obsahujícího činidlo blokující receptor tyrosinkinázy stejně jako inhibující angiogenezi , odpovídajících prostředků dále obsahujících alespoň jedno cytotoxické s výhodou chemoterapeutické činidlo, zvláště farmaceutického prostředku, přičemž činidlo (i) má ErbB receptorovou blokující/inhibiční specifičnost, odpovídajího farmaceutického prostředku, přičemž specifičnost receptoru ErbB uvedeného činidla je odvozena od receptoru EGF (ErbBl/Herl) nebo receptoru ErbB2/Her2, zvláště farmaceutického prostředku, přičemž činidlem je protilátka nebo její funkčně intaktní derivát, obsahující vazební místo, které se váže na epitop ErbBl (Herl) nebo receptoru Erb2(Her2), jako výhodného provedení, farmaceutického prostředku, ve kterém jsou protilátka nebo její funkčně intaktní derivát volen ze souboru zahrnujícího:
- humanizovanou monoklonální protilátku 4256 (h425),
- chimerní monoklonální protilátku 225 (c225),
- humanizovanou monoklonální protilátku Her2, včetně humanizované chimerní nebo deimunizované funkčně intaktní
9 « 9 | ♦ · » » | «•9 9 « | • · 9 * | • »9 | |
• | • · | • | • 9 | « | |
• 9 | • 99 | * · | > | 9« | • 9 |
-DPhe-NMeVal) kontě i nerech deriváty, odpovídajícího farmaceutického prostředku, kde uvedeným angiogenezním inhibičním činitelem je inhibitor integrinu otvP3, acvfis nebo otvAe, odpovídajících farmaceutických prostředků, přičemž uvedeným inhibitorem integrinu je RGD lineární nebo cyklický peptid, s výhodou cyklo <Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , jako specifického provedení farmaceutického prostředku, kde uvedenou protilátkou nebo funkčeně intaktním jejím derivátem je humanizovaná monoklonální protilátka 425 (h425) nebo chimerní monoklonální protilátka 225 <c225), včetně deimunizovaných forem a inhibitorem integrinu je cyklo-(Arg-Gly-Aspobsahující popřípadě, popřípadě v oddělených nebo obalech, chemoterapeutické činidlo, které je voleno ze souboru zahrnujícího cisplatin, doxorubicin, gemcitabin, docetaxel, paclitaxel a bleomycin, odpovídajících farmaceutických prostředků, přičemž uvedeným inhibitorem integrinu je protilátka nebo její funkčně intaktní derivát, obsahující vazební místo, které se váže na epitop receptorů integrinu, voleného s výhodou ze souboru zahrnujícího protilátky LM609, P1F6, 17E6, 14D9.F8, včetně jejich humanizovaných, chimerních nebo deimunizovaných verzí, farmaceutických prostředků, přičemž jedním z činidel je bispecifická protilátková nebo heteroproti 1átková molekula obsahující první vazební místo, které se váže na epitop nebo receptor tyrosinkinázy, s výhodou receptor ErbB a druhým vazebním místěna, které se váže na epitop receptorů angiogeneze je s výhodou receptor integrinu, specifického odpovídajícího farmaceutického prostředku, přičemž uvedené monoklonální protilátky jsou voleny ze souboru zahrnujícího: h425, c225 nebo Her2 a monoklonální protilátky LM609, P1F6 a 17E6, 14D9.F8, farmaceutického prostředku, přičemž jedním z činidel je imunokonjugát sestávající z protilátky nebo proti 1átkového fragmentu tvořícího jednu z uvedených blokujících spéci fič• · • · «··· ·«· nosti a ne imunologické molekuly fúzované na protilátku nebo fragment protilátky, tvořící druhou specifičnost, odpovídajícího farmaceutického prostředku, přičemž proti látková část nebo její fragment obsahuje vazební místo, které se váže na epitop receptorů ErbB, s výhodou receptorů EGF (Herl) a fúzovaná ne imunologická molekula obsahuje vazební místo, které se váže na epitop integrinového receptorů, jeho specifického farmaceutického prostředku, kde část protilátky, která se váže na epitop receptorů ErbB, je volena ze souboru monoklonálních protilátek zahrnujícího h425, c225 nebo Her2 a ne imunologickou části, která se váže na epitop integrinového receptorů je cyk1o-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), farmaceutického kitu obsahujícího (i) balíček obsahující alespoň jeden receptor tyrosinkinázy, inhibující s výhodou blokující činidlo receptorů ErbB, (i i) balíček obsahující alespoň jedno činidlo inhibující angiogenezi, s výhodou činidlo otvB3, otvBs nebo otvBe, inhibujíci integrinový receptor, výhodněji RGD obsahující lineární nebo cyklický peptid, zvláště cyklo-<Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), popřípadě dále obsahující cytotoxické činidlo v obalu, odpovídajícího farmaceutického kitu, kde činidlem blokujícím ErbB receptor je protilátka nebo její funkčně intaktní derivát, mající vazební místo, které se váže na epitop uvedeného receptortu, přičemž protilátka je s výhodou volena ze souboru protilátek zahrnujícího humanizované monoklonální protilátky 425 <h425), chimerní monoklonální protilátky 225 (c225) nebo humanizované monoklonální protilátky Her2, farmaceutického kitu, kde činidlem inhibujícím angiogenezi je protilátka nebo její aktivní derivát, s výhodou volený ze souboru protilátek zahrnujícího LM609, P1H6, 17E6 a 14D9.F8, jako specifického provedení vynálezu, specifického farmaceutického kitu obsahujícího (i) balíček obsahující humanizovanou monoklonální protilátku 425 (h425), chimerní monoklonální protilátku 225 (c225) nebo její funkčně intaktní derivát a (i i) baliček obsahující cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), popřípadě obsahující cheioterapeutické činidlo volené ze souboru zahrnujícího cisplatin, doxorubicin, gemcitabin, docetaxel, paclitaxel, bleomycin,
- použití farmaceutického prostředku nebo shora definovaného farmaceutického ki tu pro přípravu léčiva k léčení nádorů a nádorových aetastáz,
- farmaceutického léčení nebo způsobu léčení nádorů nebo nádorových metastáz u pacienta, spočívajícího v podávání pacientovi terapeuticky účinného množství činidla nebo činidel, maj ící ch (i) alespoň jednu specifičnost blokování receptoru tyrosinkinázy a (ii) alespoň jednu specifičnost inhibice angiogeneze, přičemž toto činidlo nebo tato činidla nejsou cytokinovými imunokonjugáty, popřípadě spolu s cytotoxickým, s výhodou chemoterapeutickým činidlem, přičemž je s výhodou toto činidlo (i) protilátka nebo její funkčně intaktní derivát, obsahující vazební místo, které se váže na epitop receptoru ErbB, s výhodou receptoru ErbB (Herl) nebo Erbn2(Her2) a uvedené činidlo (ii) integrinový inhibitor av&3, ctvíte nebo civíte, nebo činidlo blokující VEGF receptor a konečně se vynález týká
- odpovídajících způsobů, přičemž uvedená protilátka, zaměřená na receptor ErbB, je volena ze souboru zahrnujícího humanizovanou monoklonální protilátku 425 (h425), chiraerní monokl onál ní protilátku 225 (c225) nebo humanizovanou monoklonální protilátku Her2 a antiangiogenním činitelem je cyklo-( Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), popřípadě spolu s cytotoxickou drogou volenou ze souboru zahrnujícího cisplatin, doxorubicin, gemcitabin, docetaxel, paclitaxel a bleomycin.
Farmaceutické léčení s použitím farmaceutických prostředků a kitů podle vynálezu může být doprovázeno souběžně nebo ná·· ···· ·· ···· • · · · · · • · · · · ·
sledně radiační terapii.
Podle vynálezu lze rozlišit v zásadě čtyři kombinace farmaceutických prostředků:
(i) činidlo obsahující alespoň jeden receptor tyrosinkinázy, s výhodou s ErbB receptor blokující akt ivi tou/specifici tou, kombinované s činidlem obsahujícím alespoň jednu antiangiogenní aktivitu (dvoudrogová kombinace);
(ii) činidlo obsahující alespoň jeden receptor tyrosinkinázy, s výhodou s ErbB receptor blokující akt ivi tou/spécificitou, kombinované s činidlem obsahujícím alespoň jednu antiangiogenni aktivitu a kombinované s alespoň jedním chemoterapeutickým činidlem (třidrogová kombinace);
(iii) činidlo obsahující alespoň jeden receptor tyrosinkinázy, s výhodou s ErbB receptor blokující aktivi tou/specifici tou, kombinované s činidlem obsahujícím alespoň jednu antiangiogenní aktivitu kombinovanou v jedné molekule (jednodrogová kombinace mající dvoudrogovou aktivitu);
(iv) činidlo obsahující alespoň jeden receptor tyrosinkinázy, s výhodou s ErbB receptor blokující akt ivi tou/spec ificitou, kombinované s činidlem obsahujícím alespoň jednu antiangiogenní aktivitu kombinovanou v jedné molekule, kombinované s alespoň jedním chemoterapeutickým činidlem (dvoudrogová kombinace mající tří drogovou aktivitu).
Činidla se mohou podávat souběžně nebo postupně v kterémkoli z uvedených případů. Podle shora uvedeného, zahrnují způsoby podle vynálezu v zásadě následující kombinace podávání:
(i) činidlo obsahující alespoň jeden receptor tyrosinkinázy, s výhodou s ErbB receptor blokující akt i v i tou/spécifici tou, kombinované s činidlem obsahujícím alespoň jednu antiangiogenní aktivitu (dvóudrogové podání);
(ii) činidlo obsahující alespoň jeden receptor tyrosinkinázy, • « · · · ·
s výhodou s ErbB receptor blokující akt iv i tou/spécifici tou, kombinované s činidlem obsahujícím alespoň jednu antiangiogenní aktivitu (dvoudrogové podání) a radioterapie;
(iii) činidlo obsahující alespoň jeden receptor tyrosinkinázy, s výhodou s ErbB receptor blokující aktivi tou/spec ificitou, kombinované s činidlem obsahujícím alespoň jednu antiangiogenní aktivitu kombinované s alespoň jedním chemoterapeutíckýffi činidlem (třídrogové podáváni);
(iv) činidlo obsahující alespoň jeden receptor tyrosinkinázy, s výhodou s ErbB receptor blokující akt ivitou/spécificitou, kombinované s činidlem obsahujícím alespoň jednu antiangiogenní aktivitu kombinované s alespoň jednim chemoterapeutickým činidlem (třídrogové podávání) a radioterapie;
(v) činidlo obsahující alespoň jeden receptor tyrosinkinázy, s výhodou s ErbB receptor blokující akt iv i tou/spécificitou, kombinované s činidlem obsahujícím alespoň jednu antiangiogenní aktivitu kombinovanou v jedné molekule (jednodrogové podání majicí dvoudrogovou aktivitu);
(vi) činidlo obsahující alespoň jeden receptor tyrosinkinázy, s výhodou s ErbB receptor blokující aktivitou/specificitou, kombinované s činidlem obsahujícím alespoň jednu antiangiogenní aktivitu kombinovanou v jedné molekule (jednodrogové podání mající dvoudrogovou aktivitu“) a radioterapie, (vii) činidlo obsahující alespoň jeden receptor tyrosinkinázy, s výhodou s ErbB receptor blokující akt ivi tou/spec ifici tou, kombinované s činidlem obsahujícím alespoň jednu antiangiogenní aktivitu kombinovanou v jedné molekule, kombinované s alespoň jedním chemoterapeutickým činidlem (dvoudrogová kombinace mající třídrogovou aktivitu”):
(viii) činidlo obsahující alespoň jeden receptor tyrosinkinázy, s výhodou s ErbB receptor blokující akt iv i tou/specifici tou, kombinované s činidlem obsahujícím alespoň jednu antiangiogenní aktivitu kombinovanou v jedné molekule, kombinované s alespoň jedním chemoterapeutickým činidlem (dvoudrogová kombinace mající třídrogovou aktivitu) a radioterapie.
Farmaceutické kombinace a způsoby podle vynálezu poskytují různé přednosti. Kombinace podle vynálezu jsou vhodné k léčení a k prevenci nádorů, nádorům podobným a neoplasiovým nemocen. S výhodou se různá kombinová činidla podle vynálezu podávají v kombinaci v malých dávkách, tedy dávkách, než obvykle používané v klinických situacích.
které jsou nižší Výhodou snižování dávky sloučenin, prostředků a činidel a léčby podle vynálezu podáváné savcům je ných s vyššími dávkami tického činidla, jako pokles nástupu škodlivých účinků spojeNapříklad snížením dávky chemoterapeujsou methotrexát, doxorubicin, gemcitabin, docetaxel, paclitaxel, bleomycin a cisplatin, dochází ke snížení frekvence a závažnosti nevolnosti a zvracení ve srovnáni s pozorováním při vyšších dávkách. Podobné přednosti jsou pozorovány v případě sloučenin, prostředků, činidel a terapie v kombinaci s integrinovými antagonisty podle vynálezu. Snížení výskytu škodlivých účinků je cílem zlepšení kvality života pacienta. Dalši výhodou snižování výskytu škodlivých účinků je zlepšení pacientovy spolupráce, snížení počtu hospitalizací potřebných ke zvládnutí škodlivých účinků a sníženi podání analgetik potřebných ke zmírněni bolesti spojené se škodlivými účinky. Alternativně mohou také způsoby a kombinace podle vynálezu maximalizovat terapeutický efekt při vyšších dávkách.
Podrobný popis vynálezu
Pokud není jinak uvedeno používané výrazy a věty mají významy a definice dále popsané. Kromě toho tyto definice a významy popisují vynález podrobněji, včetně výhodných provedení.
Receptor nebo “receptorová molekule je rozpustný nebo na membránu vázaný/asociovaný protein nebo glykoprotein obsahující jednu nebo několik domén, ke kterým se ligand váže k vytvoření komplexu receptor-1 igand. Vazbou ligandu, kterým může být agonist nebo antagonist, je receptor aktivován nebo inaktivován a může iniciovat nebo blokovat signalizační dráhu.
Ligand“ nebo receptorový ligand” je přírodní nebo syntetická sloučenina, která váže receptorovou molekulu k vytvoření komplexu reptor-1igand. Pod pojmem ligand se rozumí agonisty, antagonisty a sloučeniny s parciálním agonistovýa/antagonistovýa působen i m.
Agonist“ nebo receptorový agonist je přírodní nebo syntetická sloučenina, která váže receptor k vytvoření receptor-agonistového komplexu aktivací receptoru a popřípadě receptor-agonistového komplexu, iniciujícího signalizaci dráhy a dalši biologické procesy.
Antagonist“ nebo “receptorový antagonist“ je přírodní nebo syntetická sloučenina majicí biologické působení opačné než agonist. Antagonist váže receptor a blokuje působení receptorového agonistu pro receptor. Antagonist je definován svou schopností blokovat působení agonistu. Receptorový» antagonistem může být také protilátka nebo jej i imunotherapeuticky účinný fragment. Seznam a pojednání o výhodných antagonistech podle vynálezu je v dalším textu.
“ErbB receptor“ je receptorová proteinová tyrosinkináza, která patří do rodiny ErbB receptorů a zahrnuje receptory EGFR (ErbBl), ErbB2, ErbB3 a ErbB4 a jiné členy této rodiny, které budou v budoucnosti definovány. Receptor ErbB obsahuje obvykle extracelulární doménu, která může vázat ligand ErbB; lipofilní transmembánovou doménu; konservovanou intracelulární doménu tyrosinkinázy: a karboxyl-terminálovou signalizující doménu zahrnující několik tyrosinových zbytků, které mohou být fosforylovány. Receptorem ErbB může být receptor ErbB “nativní sekvence“ nebo jeho “varianta sekvence aminokyselin. S výhodou je ErbB receptorem nativní sekvence lidského receptoru ErbB. ErbBl se týká genu kódujícího proteinový produkt EGFR. Nejvýhodnější je receptor EGF (Herl). Výrazů Herl a ErbBl“ se zde používá zaměnitelně a týkají se lidského proteinu Herl.
Výrazů “Her2” a ErbB2 se zde používá zaměnitelně a týkají se lidského proteinu Her2. Podle vynálezu se dává přednost receptorům ErbBl <EGFR).
“ErbB ligand je polypeptid, který se váže na receptor ErbB a/ nebo hoaktivuje. ErbB ligandy, které vážou EGFR zahrnují EGF, TGF-a, amphiregulin, betace11ulin, ΗΒ-EGF a epiregulin.
“Tyrosinkinázový antagonist/inhibitor” jsou přírodních nebo syntetická činidla, která jsou schopná inhibovat nebo blokovat tyrosinkinázy, včetně receptor tyrosinkinázy, které mají specifický význam pro vynález. Výraz zahrnuje ErbB receptorové antagonisty/inhibi tory” dále podrobněji definováné. S výjimkou těchto antagonistů, s výhodou anti-ErbB receptorové protilátky přídavně vhodné tyrosinokinázové antagonisty podle vynálezu jsou chemické sloučniny, které vykázaly účinnost v monodrogové terapii, například rakoviny prsu a prostaty. Vhodné inhibitory tyrosinkinásy indolkarbazolového typu lze získat za využití informací v patentové literatuře (například americký patentový spis číslo US 5 516771, US 5 654427,US 5 461146 a US 5 650407). V americkém patentovém spise číslo US 5 475110, US 5 591855 a US 5 594009 a ve světovém patentovém spise číslo WO 96/11933 jsou uvedeny inhibitory tyrosinkinázy pyrrolokarbazolového typu a rakovina prostaty. Výhodnými denními dávkami inhibitorů chemické tyrosinkinázy, definovaných shora, je 1 pg/kg až 1 g/kg tělesné hmotnosti. Výhodnější je dávkování inhibitorů tyrosinkinázy 0,01 mg/kg až 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně.
ErbB receptor antagonist/inhibitor je přírodní a syntetická molekula, která váže a blokuje nebo inhibuje receptor ErbB a je proto členem rodiny (receptor)tyrosin kinázový antagonist/ inhibitor. Tak blokování receptoru agonistů brání vazbě ErbB ligandu (agonist) a aktivaci receptorového komplexu agonist/ ligand. Antagonisty ErbB mohou být zaměřeny na Herl (nebo EGFR/Her1) nebo Her2. Výhodné antagonisty podle vynálezu jsou
ΦΦ ΦΦ · φ • · · φ Φ· φ zaměřeny na receptor EGF (EGFR, Herl). Antagonisty ErbB receptoru mohou být protilátka nebo její imunoterapeuticky účinný fragment nebo neimunobiologické molekuly, jako je peptid, polypeptidový protein. Zahrnuty jsou i chemické molekuly, avšak protilátky EGFR a anti-Her2 jsou výhodnými antagonisty podle vynálezu. Výhodnými protilátkami podle vynálezu jsou protilátky Herl a anti-Her2, výhodněji anti-Herl. Výhodnými anti-Herl protilátkami jsou MAb425, s výhodou humanizovaný Hab425 ( hNAb 425, americký patentový spis číslo US 5 558864, evropský patentový spis číslo EP O 531472) a chiměrní MAb225 ( cMAb 225, americký patentový spis číslo US 4 943533 a evropský patentový spis číslo EP O 359282). Nejvýhodnějí je monoklonální protilátka h425, která vykázala v monodrogové terapii vysokou účinnost se sníženými škodlivými a vedlejšími účinky. Nejvýhodnější anti-Her2 protilátkou je HERCEPTINr (obchodní produkt společnosti Genetěch/Roche).
Účinné EGF receptorové antagonisty podle vynálezu mohou být také jiné přírodní nebo syntetické chemické sloučeniny. Jakožto příklady výhodných molekul této kategorie se uvádějí organické sloučeniny, organokovové sloučeniny a soli organických a organokovových sloučenin. Účinnými anatagonisty receptoru ErbB podle vynálezu mohou být také malé molekuly. Malé molekuly podle vynálezu jsou nebiologické shora definované molekuly, mající molekulovou hmotnost přibližně nepřesahující 400. S výhodou nemají proteinovou nebo peptidovou strukturu a nejvýhodněji jsou to synteticky vyráběné chemické sloučeniny. Jakožto příklady výhodných malých molekul se uvádějí organické sloučeniny, organokovové sloučeniny, soli organických sloučenin a organokovových sloučenin.
Četné malé ci EGF receptoru vádě j í ·’ styrylem rický patentový molekuly byly popsaány jako úžitečné k inhibia/nebo receptoru Her2. Jakožto příklady se usubstituované heteroarylové sloučeniny (amespis číslo US 5 656655); bis monocyklické a/ • * ···· ·· ···· ♦ · · · · 9 • 99 999
nebo bicyklické arylovéheteroarylové, karbocyklické a heterokarbocyklické sloučeniny (americký patentový spis číslo US 5 646153); tricyklické pyrimidinové sloučeniny (americký patentový spis číslo US 5 679683); deriváty chinazolinu mající inhibiční aktivitu receptoru tyrosinkinázy (americký patentový spis číslo US 5 616582); heteroarylethenediylové nebo heteroar/1ethenediylarylvé sloučeniny (americký patentový spis číslo US 5 196446); sloučenina označená jako 6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-( 2-diethylaminoethoxy)fenylamino)-8-methyl-8H-pyrido(2,3)-5-pyrimidin-7-on (Pánek a kol. J. Pharmacol. Exp. Therap. 283, str. 1433, 1997) inhibující rodinu receptorů EGFR, PDGFR a FGFR.
Výrazem anti-angiogenní činidlo” se zde vždy míní přírodní nebo syntetická sloučenina, která blokuje, nebo do jisté míry ovlivňuje rozvoj krevních cév. Ant iangiogenní molekulou může být například biologická molekula, která se váže a blokuje angiogenní růstový faktor nebo receptor růstového faktoru. Výhodná antiangiogenní molekula se zde váže na receptor, s výhodou integrinový receptor nebo receptor VEGF. Pojem zahrnuje podle vynálezu také prodrogu uvedeného angiogenního činidla. Existuje mnoho molekul s různou strukturou a různého původu, které vykazují antiangiogenní vlastnosti. Nejzávažnějšimi třídami inhibujícími nebo blokujícími angiogenezi, které jsou vhodné podle vynálezu, jsou například:
(i) antimitotika, jako je flurouracíl, raytomycin-C, taxol;
(ii) metabolity estrogenu jako je 2-methoxyestradiol;
(iii) inhibitory matricové metaloproteinázy (MMP), které inhibují metaloproteinázy zinku (například betimastat, BB16, TIMPy, minocyklin, GM6001, nebo sloučeniny popsané v publikaci Inhibition of Matrix Metal 1oproteinases: Therapeutic Applications (Golub, Annals of the New York Academy of Science, sv. 878a; Greenwald, Zuzker (vydavatelé), 1999);
(iv) antiangiogenní multifunkční činidla a faktory, jako je IFNot (americký patentový spis číslo US 4 530901, US 4 503035, • 9 0 9
0
0
0
990 09«
0 0
9
0099
US 5 231176), angiostatin a plasminogenové fragmenty (například kringle 1-4, kringle 5, kringle 1-3 (0 Reilly, M.S. a kol., Cell (Cambridge, Mass.) 79(2) str. 315 až 328, 1994: Cao a kol., J. Biol. Chem. 271, str. 29461 až 29467, 1996: Cao a kol., J. Biol. Chem 272, str. 22924 až 22928, 1997), endostatin (OReilly, M.S. a kol., Cell 88 (2), 277, 1997 a světový patentový spis číslo WO 97/15666), thrombospondin (TSP-1: Frazier, Curr Opin Cell Biol. 3(5), str. 792, 1991): destičkový faktor 4 (PF4):
(v) inhibitory plasminogenové aktivátor/urokinázy;
(vi) antagonisty úrok inázového receptorů:
(vii) heparinázy:
(viii) analogy fumagilinu jako TNP-47O:
(ix) inhibitory tyrosinkinázy jako SUI 01 (četné shora a níže zmíněné ErbB receptorové antagonisty (antagonisty EGFR/Her2) jsou také inhibitory tyrosinkinázy a mohou proto vykazovat blokující aktivity anti-EGF receptorů, jejichž výsledkem je inhibice růstu nádoru i anti-angiogenní aktivita, která vede k inhibici vývoje krevních cév a endothei 1 iálηích buněk);
(x) suramin a analogy suraminu;
(xi) angi ostat ické steroidy:
(xii) antagonisty VEGF a bFGF;
(xi i i)antagonisty receptorů VEGF jako jsou protilátky receptorů anti-VEGF (DC-101):
(xiv) antagonisty flk-1 a flt-1;
(xv) inhibitory cyklooxygenázy-II jako COX-II:
(xvi) antagonisty integrinu a antagonisty receptorů integrinu, jako jsou antagonisty ctv a antagonisty receptorů ctv, například protilátky receptorů anti-otv a peptidy RGD. Antagon i stům integrinu (receptorů) je podle vynálezu se dává přednost.
Integrinové antagonisty/inhibitory nebo integrinové receptorové antagonisty/inhibitiony jsou přírodní nebo syntetické molekuly, které blokují a inhibují integrinový receptor. V některých případech zahrnuje tento pojem antagonisty zaměřené na
jsou látky antagonistů ligandy integrinového receptoru (jako pro avp3: vitronektin, fibrin, fibrinogen, von Willebrandův faktor, thrombospondin, laminin: pro «v 05 : vitronektin; pro ev0i : fibronektin a vitronektin; pro ctv06 ' fibronektin). Přednost se dává antagonistů» zaměřeným na receptory integrinu podle vynálezu. Antagonisty integrinu (receptoru) mohou být přírodní nebo syntetické peptidy, nepeptidy, peptidomimetika, iaunoglobuliny, jako jsou protilátky nebo jejich funkční fragmenty, nebo imunokonjugáty (fúzní proteiny). Výhodné inhibitory integrinu podle vynálezu jsou zaměřeny na integriny receptoru oív (například tíV03, ofv05, cív 06 a podtřídy). Výhodnými inhibitory integrinu jsou antagonisty tfV a obzvláště antagonisty «v03. Výhodnými antagonisty cív podle vynálezu jsou peptidy RGD, antagonisty pept idomimet ik (nepeptidů) a protilátky anti integri nových receprtorů, jako blokující receptory oív. Příklady ne imunol og i ckých cfv03 jsou popsány v americkém patentovém spise číslo US 5 753230 a US 5 766591. Výhodnými antagonisty jsou lineární a cyklické RGD obsahující peptidy. Cyklické peptidy jsou zpravidla stabilnější a vykazují zvýšený poločas životnosti séra. Nejvýhodnějšim integrinovým antagonistem podle vynálezu je však cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (EMD 121974, Ci1engitideR, Merck KgaA, Německo; evropský patentový spis číslo EP 0 770622), který je účinný v blokování integrinových receptorů cív03, otvPi, oív 06, cív03, cíiib03· Vhodné peptidyly i peptidomimet ika (nepeptidy), antagonisty integrinového receptoru cív03, cív05, cív06, jsou popsány ve vědecké i v patentové literatuře (například Hoekstra a Poulter Curr. Med. Chem 5, str. 195, 1998: světový patentový spis číslo WO 95/32710; WO
95/37655; WO 97/01540; W0 97/37655; W0 97/45137; W0 97/41844; W0 98/08840; W0 98/18460; W0 98/18461; W0 98/25892; W0 98/ 31359, W0 98/30542: W0 99/15506; W0 99/15507; W0 99/31061: W0 00/06169: evropský patentový spis číslo EP 0 853084; EP 0 854140: EP 0 854145; americký patentový spis číslo US 5780426; a US 6 048 861). Jakožto patentové spisy, týkající se benzazePi nových jakož také příbuzných benzdiazepinových a benzcyklo25
** | • Λ | ·« | • »0 0 • • | |||
• | • | • • | • • | |||
• | • | • | • | • | • · | |
0 * | 0 | * « | • 0 |
heptenových «νβ3 inlegrinových receptorových antagonistů, které jsou také vhodné k použiti podle vynálezu, se uvádějí světovýh patentový spis číslo WO 96/00574; WO 96/00730; W0 96/ 06087: W0 96/26190: W0 97/24119; W0 97/24122; W0 97/24124; WO 98/15278: W0 99/05107;W099/06049; W0 99/15170; W0:99/15178; WO 97/34865; WO 97/01540; WO 98/30542; WO 99/11626 a WO 99/15508. Jiné antagonisty integrinového receptoru způsobuj ící stahy konformačního prstence páteře jsou popsány rovněž v patentových spisech (světový patentový spis číslo W0 98/08840; W0 99/ 30709; W0 99/30713: W0 99/31099; W0 00/09503; US 5 919 792; americký patentový spis číslo US 5 925655; US 5 981546 a US 6 017926). V patentovém spise číslo US 6 048 861 a WO 00/72801 je popsána řada derivátů kyseliny nonanové, které jsou mocnými antagonisty integrinového receptoru av&3· Jiné chemické malé molekulové antagonisty integrinového receptoru (většinou antagonisty vitronektinu) jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo W0 00/38665. Ukázalo se, že i jiné anatagonisty receptoru <ϊνβ3 jsou účinné v inhibici angiogeneze. Například syntetické antagonisty receptoru jako (S)- 10, 11-dihydro-3-[3-(pyridin-2-ylamino)- 1-propyloxy]-5H-dibenzo[a, dlcyklohepten -10-octová kyselina (známá jako SB-265123) byly testovány v řadě savčích modelových systémů (Keenan a kol., Bioorg. Med. Chem. Let. 8(22), str. 3171, 1998; Ward a kol., Drug Metab.
Dispos. 27(11), str. 1232, 1999). Testy k identifikaci antagonistů integrinů vhodných k použití jako antagonistů popsal například Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267, 1990) a jsou v příslušné patentové literatuře. Protilátky receptoru anti - integri nu jsou také dobře známy. Vhodné monoklonální protilátky ant i integrinů (například dVŮ3, ctvůs, Λνβ©) mohou být modifikovány k zahrnutí jejich fragmentů vázajících antigen, včetně F(ab)2, Fab a upravené Fv nebo jednořetězcová protilátka. Jednou vhodnou a s výhodou používanou monoklonální protilátkou, zaměřenou proti integrinovému receptoru οίνβ3, je LM609 (Brooks a kol., Cell 79, str. 1157, 1994, ATCC HB 9537). Mocná specifická protilátka ant i - <ϊνβ5, P1F6 je popsána ve světovém
• | • | 000 ó | 00 | 0000 | |||
• | 0 · | 0 | • | 0 | • | 0 | Λ |
• | • | 0 | • | * | 0 | 0 | 0 |
• | • | 0 | • | 0 | • | 0 | 0 · |
0· | 0*0 | 0· | • | 00 | 00 |
patentovém spise číslo WO 97/45447, a také se jí dává přednost podle vynálezu. Další vhodnou selektivní ctvPs protilátkou je MAb 14D9.F8 (světový patentový spis číslo WO 99/37683, DSM ATCC2331, Merck KGaA,Německo) a MAb 17.E6 (evropský patentový spis číslo EP O 719859, DSM ACC2160, Merck KGaA,Německo), který je selektivně zaměřen na řetězec ctv integrinového receptoru. Jinou vhodnou anti integrinovou protilátkou je obchodně dostupný VitraxinR.
Výrazu “protilátka nebo “imunoglobulin“ se používá v nejširším významu a zvláště se týká intaktních monoklonálních protilátek, polyklonálnich protilátek, mul tispecifických protilátek (například bi specifických protilátek) tvořených z alespoň dvou intaktních protilátek a proti 1átkových fragmentu, pokud vykazují žádoucí biologickou aktivitu. Pojem zahrnuje obecně heteroproti 1átky, které se skládají ze dvou nebo z několika protilátek nebo z jejich fragmentů s různou vazební specifičností, které jsou spolu svázány. V závislosti na sekvenci aminokyselin jejich konstantních regionů, mohou být intaktní protilátky označeny jako odlišné “protilátkové(imunoglobulinové) třídy“. Existuje pět hlavních tříd intaktních protilátek: lgA, lgD, IgE, lgG a lgM a několik z nich se může dále dělit na “podtřídy (isotypy), například lgGl, lgG2, lgG3, lgG4, lgA a lgA2. Konstantní domény těžkého řetězce, které odpovídají různým třídám protilátek se označují, oř, delta, epsilon, gama a u . Výhodnou hlavní třídou podle vynálezu je lgG, zvláště lgGl a lgG2. Protilátky jsou obvykle glykoproteiny s molekulovou hmotností přibližně 150000 a sestávají ze dvou stejných lehkých (L) řetězců a ze dvou stejných těžkých (H) řetězců. Každý lehký řetězec je vázán na těžký řetězec kovalentní disulfidovou vazbou, zatímco počet disulfidových vazeb kolísá mezi těžkými řetězci různých imunoglobulinových isotypů. Každý lehký a těžký řetězec má také pravidelně vzdálené intrařetězcové disulfidové můstky. Každý těžký řetězec má na jednom konci proměnlivou doménu (VH) následovanou řadou konstantních domén.
Proměnlivé regiony obsahuji hypervariabilni regiony nebo regiony CDR, které obsahují antigenové vazební místo a zodpovídají za specifičnost protilátky a oblasti “FR“ , které jsou významné vzhledem k afinitě/aviditě protilátky. Hypervariabilni region obecně obsahuje zbytky aminokyselin z komplementaritu určujícího regionu (complementari ty determining region) nebo CDR“ (například zbytky 24-34 (LI), 50-56 (L2) a 89-97 (L3) ve variabilní doméně lehkého řetězce a 31-35 (Hl), 50-65 (H2) a
95-102 (H3) ve variabilní doméně těžkého řetězce: a/nebo vytvářej! tyto zbytky hypervariabilni smyčku (například zbytky 26-32 (LI), 50-52 (L2) a 91-96 (L3) ve variabilní doméně lehkého řetězce a 26-32 (Hl), 53-55 (H2) a 96-101 (H3) ve variabilní doméně těžkého řetězce (Chothia a Lesk J. Mol. Biol. 196, str. 901 až 917, 1987). Zbytky “FR (rámcový region) jsou zbytky variabilní domény jiné než zbytky hypervariabilniho regionu, jak definováno. Každrý lehký řetězec má variabilní doménu na konci (VL) a konstantní doménu na svém druhém konci. Konstantní doména lehkého řetězce přiléhá k první konstantní doméně těžkého řetězce a proměníivá doména lehkého řetězce přiléhá k proměnlivé doméně těžkého řetězce. Má se zato, že zvláštní zbytky aminokyselin tvoří mezivrstvu mezi variabilními doménami lehkého a těžkého řetězce. “Lehké řetězce protilátek od kteréhokoli druhu obratlovců mohou být zařazeny do dvou zřetelně odlišných typů, nazývaných kappa (k) a lambda (1) na základě sekvencí aminokyselin jejich konstantních domén
Monoklonální protilátkou se míní protilátku získaná z populace v podstatě homogenních protilátek, tedy jednotlivé protilátky představující populaci jsou stejné až na možné, přírodně se vyskytující mutace, které mohou být obsaženy v malých množstvích. Monoklonální protilátky jsou vysoce specifické, neboť jsou zaměřeny na jediné antigenní místo. Kromě toho na rozdíl od polyklonálních proti 1átkových prostředků, které obsahují různé protilátky, zaměřené proti různým determinantům (epitopům), je každá monoklonální protilátka zaměřena proti jednot28
livému determinantu na antigenů. Vedle své specifičnosti mají monoklonální protilátky výhodu v tom, še mohou být syntetizovány neznečištěné ostatními protilátkami. Způsoby přípravy monoklonálních protilátek zahrnují způsob hybridomy, který popsali Kohler a Milstein (Nátuře 256, str. 495, 1975) a které jsou popsány v knize Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas“ (vydavatel Burdon a kol., Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, sv. 13 Elsevier Science Publishers, Amsterdam) nebo se může provádět známými rekombinantními DNA způsoby (například americký patentový spis číslo US 4 816567). Monoklonální protilátky se mohou také izolovat z fagových proti látkových knihoven technikami, které popsal například Clackson a kol. (Nátuře 352, str. 624 aš 628, 1991) a Marks a kol. (J. Mol. Biol., 222:58, 1 až 597, 1991).
Výraz “chiměrní protilátka znamená protilátky, ve kterých je část těžkého a/nebo lehkého řetězce totožná se sekvencí nebo homologická k odpovídajícím sekvencím v protilátkách odvozených od zvláštních druhů nebo patřících ke zvláštní třídě nebo podtřidě protilátek, zatímco zbytek řetěšce (řetězců) je totožný nebo homologický s odpovídajícími sekvencemi v protilátkách odvozených z jiných druhů nebo patřících k třidě nebo podtřidě jiné protilátky, stejně jako fragmenty takových protilátek, pokud vykazují žádanou biologickou aktivitu (americký patentový spis číslo US 4 816567; Morrison a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. USA 81, str. 6851 aš 6855, 1984)). Způsoby přípravy chimerních a humanizovaných protilátek jsou v oboru také známy. Například způsoby přípravy chimerních protilátek jsou popsány v patentových spisech Boss (Celltěch) a Cabilly (Genentech) (americký patentový spis číslo US 4 816397, US 4 816567) “Humanizovanými protilátkami“ jsou zde míněny formy nelidské (například hlodavcové) chimerních protilátky, které obsahují minimální sekvenci odvozenou od nelidského imunoglobulinu.
Většinou jsou humanizovanými protilátkami lidské imunoglobul iny (recipient antibody), ve kterých jsou zbytky z hypervariabilního regionu (CDRy) recipientu narazeny zbytky hypervarlabilního regionu nelidských druhů (donorové protilátky), jako jsou myš, krysa, králík nebo nelidský primát, mající žádanou specifičnost, afinitu a kapacitu. V některých případech jsou úseky základní struktury (FR) lidského imunoglobulinu nahrazeny odpovídajícími nelidskými zbytky. Kromě toho humanizované protilátky mohou obsahovat zbytky, které se nenacházejí v recipientově protilátce nebo v donorové protilátce. Tyto modifikace se provádějí k dalšímu zjemněni proti látkové charakteristiky. Obecně humanizovaná protilátka bude obsahovat v podstatě alespoň jednu a zpravidla dvě proměnlivé domény, ve kterých všechny nebo téměř všechny ostatní hypervariabilni smyčky odpovídají smyčkám nelidského imunoglobulinu a všechny nebo v podstatě všechny FR jsou smyčkami lidské imunoglobulinové sekvence. Humanizovaná protilátka obsahuje popřípadě také alespoň jednu část imunoglobulinového konstantního regionu (Fc), zpravidla regionu lidského imunoglobulinu. Způsoby přípravy humanizovaných protilátek popsal například Winter (americký patentový spis číslo US 5 225539) a Boss (Celltěch, americký patentový spis číslo US 4 816397).
Proti 1átkové fragmenty jsou části intaktní protilátky, s výhodou obsahující její anti gen-vázající nebo variabilní region. Příklady proti 1átkových fragmentů jsou fragmenty Fab, Fab , F(ab )2, Fv a Fc, diabody“, lineární protilátky, jednořetězcové proti látkové molekuly; a multispecifické protilátky vytvořené z proti látkových fragmentů. “Intaktní je protilátka obsahující antigen-vázající variabilní region stejně jako konstantní doménu lehkého řetězce (CL) a konstantní domény těžkého řetězce, CH1, CH2 a CH3. S výhodou má intaktní protilátka jednu nebo několik efektorových funkcí. Papainová digesce protilátek produkuje dva identické antigen vázající fragmenty, nazývané fragmenty “Fab”, z nichž každý obsahuje jedno antigen • 4 444 4444 • 44444 44 · 44 44 vázající místo a region CL a CH1 a zbývající fragment “Fc“ , jehož jméno ukazuje na jeho schopnost pohotové krystalizace. Region “Fc protilátek obsahuje zpravidla CH2, CH3 a pantovou oblast hlavní proti látkové třídy IgGl nebo lgG2. Pantová oblast je skupina přibližně 15 aminokyselinových zbytků, které kombinují region CH1 s regionem CH2-CH3. Pepsinové zpracování poskytuje fragment “F(ab )2, který má dvě antigen-vázající místa a je stále schopen zesíťovat antigen. Fv je minimální antigenový fragment, který obsahuje úplné antigen-poznávací a antigen vázající místo. Tento region obsahuje dimer jednoho těžkého řetězce a variabilní doménu lehkého řetězce v těsném nekovalentním spojení. V této konfiguraci dochází k interakci tří hypervariabilnách regionů (CDR) každé variabilní domény k definování antigen-vázajícího místa na povrchu dimeru VH-VL. Společně propůjčuje šest hypervariabilnich regionů protilátce antigen-vázající specifičnost. Avšak i samotná variabilní doména (nebo polovina Fv obsahujícího pouze tři hypervariabilni regiony specifické pro antigen) má schopnost rozeznat a vázat antigen, ačkoli při nižší afinitě než celé vázací místo. Fragment Fab také obsahuje konstantní doménu lehkého řetězce a první konstantní doménu (CH1) těžkého řetězce. Fragmenty Fab' ” se liší od fragmentů Fab přidáním několika zbytků na karboxy zakončení domény CH1 těžkého řetězce včetně jednoho nebo několika cysteinů z pantové oblasti protilátky. Původně se fragmenty protilátky F(ab )2 připravují jako páry fragmentů Fab , které mají mezi sebou pantové cysteiny. Jsou známy i jiné chemické spoje fragmentů protilátek (například Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academie Press, 1996: americký patentový spis číslo US 4 342566). Jednořetězcové Fv“ nebo “scFv proti látkové fragmenty obsahují V a V, domény protilátky, přičemž tyto domény jsou přítomny v samotném polypeptidovém řetězci. S výhodou obsahuje polypeptid Fv dále polypeptidový spojovník mezi doménami VH a VL, což umožňuje scFv vytvářet žádanou strukturu pro vazbu antigenů. Jednořetězcové Fv protilátky jsou známé, například je popsal Pluckthun (The Pharmaco- 31
I · ···· · · · · · · • · · · « • · · · · logy of Monoclonal Antibodies, sv. 113, vydavatelé Rosenburg a ttoore, Springer-Verlag, New York, str. 269 až 315, 1994; světový patentový spis číslo HO 93/16185; americký patentový spis číslo US 5 571894; US 5 587458; Huston a kol., Proč. Nati. Acad. Sci 85, str. 5879, 1988; nebo Skerra a Plueckthun, Science 240, str. 1038, 1988).
“Bispecifické protilátky” jsou jednotlivé divalentní protilátky (nebo jejich imunoterapeuticky účinné fragmenty), které máji dvě místa specificky rozdílně vázající antigen. Například první místo vázající antigen je zaměřeno na receptor angiogeneze (například integrin nebo receptor VEEGF), zatímco druhé místo vázající antigen je zaměřeno na receptor ErbB (například EGFR nebo Her2). Bispecifické protilátky lze připravovat chemickými způsoby (Kranz a kol., Proč. Nat. Acad. Sci, USA 78, str. 5807, 1981), způoby polydomu (americký patentový spis
Číslo US 4 474893) nebo způsoby rekombinantní DNA, které jsou o sobě známy. Další způsoby jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo HO 91/00360, HO 92/05793 a HO 96/04305. Bispecifické protilátky lze také připravovat z jednořetězcových protilátek (například Huston a kol., Proč. Nati. Acad. Sci 85, str. 5879, 1988); Skerra a Plueckthun, Science 240, str. 1038,
1988). Jsou to analogy proti 1átkových variabilních regionů připravovaných jako samotný po1ypeptidový řetězec. K vytvoření bispecifického vazebního činidla mohou být spojeny dohromady jednořetězcové protilátky chemicky nebo v oboru známými metodami genového inženýrství. Je také možno připravovat bispecifické protilátky podle vynálezu použitím leucin zipových sekvenci. Použité sekvence se odvozují od leucinových zipových regionů transkripčních faktorů Fos a Jun (Landschulz a kol., Science 240, str. 1759, 1988; též Maniatis a Ábel, Nátuře 341, str. 24, 1989). Leucinové zipy jsou specifické aminokyselinové sekvence dlouhé přibližně 20 až 40 zbytků s leucinem na každém sedmém zbytku. Takové zipové sekvence tvoří amphipathické oe-smyčky s leuc i novým i zbytky na hydrofóbní straně d i měrové formace. Peptidy odpovídající leucinovým zipům proteinů Fos a Jun tvoří přednostně heterodimery (O Shea a kol., Science 245, str. 646, 1989). Zip obsahující bispecifické protilátky a způsoby jeho přípravy jsou také popsány ve světovém patentovém spise číslo WO 92/10209 a WO 93/11162. Bispecifickou protilátkou podle vynálezu mohou být protilátka zaměřená na VEGF receptor a «Vp3 receptor jak uvedeno shora, se zřetelem na protilátky mající samotnou specifičnost.
“Heteroproti 1átky jsou dvě nebo několik protilátek nebo protilátky vázající fragmenty, které jsou spolu vázány, přičemž každá má jinou vazební specifičnost. Heteroproti 1átky se mohou připravovat konjukcí dvou nebo několika protilátek nebo proti látkových fragmentů. Výhodné protilátky sestávají ze zesítěných fragmentu Fab/Fab’. Ke konjukci protilátek je možno použít řady kopulačních nebo zesíťujících činidel. Jako příklady se uvádějí protein A, karbodiimid, N-sukcinimidyl-S-acetylthioacetát (ŠATA) a N-sukcinimidy1 -3-(2-pyridyldithio)propionát (SPDP) (například Karpovsky a kol., J. Exp. Med. 160, str. 1686, 1984: Liu a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 82, str.
Jiné způsoby popsal Paulus (Behring Inst. Mitt. 118, 1985: Brennan a kol.. Science 30 m=81 1985:
nebo Glennie a kol., J.Immunol 139, str. 2367, 1987). Jiný způsob používá o-feny1endimaleimidu (oPDM) pro kopulaci volných fragmentů Fab' (světový patentový spis číslo WO 01/03493). Multispecifickými protilátky jsou podle vynálezu také vhodné a lze je připravit například podle světového patentového spisu číslo W0 94/13804 a W0 98/50431.
8648, 1985).
NO. 78, str.
Výrazem “fúzní protein“ se zde vždy mini přírodní nebo syntetická molekula sestávající z jednoho nebo z několika proteinů nebo peptidů nebo z jejich fragmentů majících různou specifičnost, které jsou spolu popřípadě fúzovány spojovníkovou molekulou. Jako specifické provedení zahrnuje výraz fúznované konstrukty, přičemž alespoň jeden protein nebo peptid je imu• · · · · · noglobulin nebo protilátka, popřípadě jejich části (“iaunokonjugáty”j.
nebo popř í pádě fragment, který
Výrazem imunokonjugát ” se zde míní protilátky imunoglobulin, nebo jeho imunologicky účinný je fúzován kovalentní vazbou na ne imunologicky účinnou molekulu. S výhodou je fúzním partnerem peptid nebo protein, ketrý může být glykosylováný. Neproti látková molekula může být vázána na C-zakončení konstantních těžkých řetězců protilátky nebo na H-zakončení variabilních lehkých a/nebo těžkých řetězců. Fúzní partneři mohou být vázány spojovníkovou molekulou, kterou je zpravidla 3 až 15 aminokyse1 inových zbytků obsahujících peptid. Imunokonjugáty podle vynálezu sestávají z imunoglobulinu nebo jeho imunoterapeuticky účinných fragmentů, zaměřených na receptor tyrosinkinázy, s výhodou na receptor ErbB (ErbBl/ErbB2) a na integrinový antagonistický peptid, nabo na angiogenní receptor, s výhodou na integrinový nebo VEGF receptor a na TNFcť nebo na fúzní protein sestávající v podstatě z TNFcť a IFNgama nebo na jiný vhodný cytokin, který je vázán s N-zakončením na C-zakončení uvedeného imunoglobulinu, s výhodou na jeho Fc-část. Pojem zahrnuje také odpovídající fúzní konstrukty obsahující bi specifické nebo aultispecifické imunoglobuliny (protilátky) nebo jejich fragmenty.
Výrazem funkčně intaktní derivát” se zde vždy míní fragment nebo část, modifikace, variant, homolog nebo deimunizovaná forma (modifikace, kde jsou odstraněny epitopy, které zodpovídají za. imunitní odezvy) sloučeniny, například peptidů, proteinu, protilátky (imunoglobulinu) a imunokonjugátu, které mají v zásadě stejnou biologickou a/nebo terapeutickou funkci v porovnání s původními sloučeninami, například peptidy, proteiny, protilátkami (imunoglobuliny) pojem zahrnuje také takové deriváty, nebo zlepšenou a imunokonjugáty. Avšak které vykazují sníženou účinnost.
··· 0
0·
Výřez cytokin” je generické označeni proteinů uvolňovaných jednou buněčnou populací, které působí na jinou buňku jako intercelulární mediátory. Příklady takových citokinú jsou lymfokiny, minokiny a tradiční polypeptidové hormony. K cytokinůra patří také růstový hormon, jako je lidský růstový hormon, N-methyonilový lidský růstový hormon a hovězí růstový hormon: parathyroidní hormon: thyroxin: insulin: proinsulin: relaxin: pro-relaxin: glykoproteinové hormony jako hormony stimulující folikuly (FSH), thyroid stimulující hormon (TSH) a lutenizující hormon (LH) : hepatický růstový faktor, fibroblastový růstový faktor: prolaktin: placentový laktogen: myší s gonadotropinem asociovaný peptid: inhibín: aktivin: vaskulární endotheliální růstový faktor (VEGF): integrin: trombopoietin (TPO): nervové růstové faktory jako NGFp: destičkový růstový faktor: transformační růstové faktory (TGF), jako je TGFot a TZGFp: erytropoie.tin ( EPO) ; interferony, jako IFNa,IFNp a IFNgama; kolonie stimulující faktory jako M-CSF, GM-CSF a G-CSF: interleukiny, jako IL-1, IL-la, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12 a TNFa nebo TNFp. Výhodnými cytokiny podle vynálezu jsou interferony a THFa.
Výrazem cytotoxické činidlo se vždy míní látka, která inhibuje nebo zabraňuje funkci buněk a/nebo způsobuje destrukci buněk. Tento výraz zahrnuje také radioaktivní isotopy, chemoterapeutická činidla a toxiny jako jsou enzymaticky aktivní toxiny bakterického, houbového nebo živočišného původu, nebo jejich fragmenty. Výraz může zahrnovat také členy cytokinové rodiny, s výhodou IFNgama stejně jako anti-neoplastická činidla mající také cytotoxickou aktivitu.
Výrazem chemoterapeutické činidlo“ nebo anti -neoplastické činidlo se zde vždy míní členy třídy cytotoxických činidel uvedené shora a zahrnuje chemická činidla, která působí antineoplasticky, to je zabraňují rozvoji, zrání nebo rozšíření neoplastických buněk, přímo na nádorové buňky, například cyto- 35 • ·· · statickými nebo cytotoxickými účinky a ne nepřímo mechanismy, jako je modifikace biologické odezvy. Vhodnými chemoterapeutickým i činidly podle vynálezu jsou s výhodou přírodní nebo syntetické chemické sloučeniny, avšak biologicklé molekuly, jako jsou například proteiny a polypeptidy nejsou výslovně vyloučeny. Existuje velký počet klinicky ověřených antineoplastických činidel obchodně dostupných a v předklinickém vývoji, které by mohly být zahrnuty do vynálezu pro léčeni nádoru/neoplasie kombinovanou terapií s TNFct a shora citovanými anti-angiogenickými činidly, popřípadě s jinými činidly jako jsou antagonisty EGF. Je třeba zdůraznit, še chemoterapeutická činidla je možno podávat popřípadě spolu s uvedenou kombinaci drog. Příklady chemoterapeutckých činidel jsou alkylační činidla, například raechlorethamin (nitrogen mustards“), ethyleniminové sloučeniny, alkylsulfonáty a ostatní sloučeniny s alkylačním působením, jako nitrosomočoviny, cisplatin a dakarbazini antimetabolity, například kyselina folová, antagonisty purinu nebo pyrimidinu: mitotické inhibitory, například vinca alkaloidy a deriváty podopyllotoxinu: cytotoxická antibiotika a deriváty cymptothecinu. Jakožto výhodná chemoterapeutická činidla nebo chemoterapie se uvádějí amifostin (ethyol), cisaplatin, decarbazin (DTIC), dactinomycin (DTIC), mechlorethamin (dusíková hořčic), streptozocin, cyklofosfamid, carrbnustin (BCNU), lomustin (CCNU), doxorubicin (adriamycin), doxorubicin lípo (doxil), gemcitabin (gemzar), daunorubiciη, daunorubicin lípo (daunoxome), prokarbazin, mitomycin, cytarabin, etoposid, methotrexát, 5-f1uorouraci 1 (5-FU), vinblastin, vincristin, bleomycin, paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotere), aldesleukin, asparagináze, busulfan, carboplatin, cladribin, camptotheci η, CPT-11, 10-hydroxy-7-ethylcamptothecin (SN38), dacarbazin, floxuridin, fludarabin, hydroxymočovina, ifosfamid, idarubicin, mesna, interferon alfa, interferon beta, irinotecan, mitoxantron, topotecan, leuprolid, megestrol, melphalan, merkaptopurin, plicamycin, mitotan, pegaspargase, pentostatin, pipobroman, plicamycin, streptozocin, tamoxifen, teniposid, těsto- 36
99·· lakton, thioguanin, thiotepa, uracilová hořčice, vinorelbin, chlorambuci 1 a jejich kombinace.
Nejvýhodnějšimi chemoterapeutickými činidly podle vynálezu jsou cisplatin, gemcitabin, doxorubicin, paclitaxel (taxo 1) a bleomycin.
Výrazem rakovina a nádor se zde vždy míní fyziologický stav savců, který je zpravidla charakterizován neregulovaným růstem buněk. Pomocí farmaceutických prostředků podle vynálezu se mohou léčit nádory, jako jsou nádory prsu, srdce, plic, tenkého a tlustého střeva, sleziny, ledvin, močového měchýře, hlavy a krku, vaječníků, prostaty, mozku, pankrreasu, pokožky, kostí, kostního morku, krve, brzlíku, dělohy, varlat, cervixu a jater. Zvláště jde o nádory ze souboru zahrnujícího adenom, angiosarkom, astrocyatom, epiteliální karcinom, germinom, glioblastom, gliom, hamartom, hemangioendotheliom, hemangiosarkom, hematom, hepatoblastom, leukemie, lymfom, medulloblastom, melanom, neuroblastom, osteosarkom, retinoblastom, rhabdomyosakom, sarcoma a teratom. Nádory ze souboru zahrnujícího akrální povrchní maligní melanom, radiační keratózu, edenokarcinom, adenoid cyst ický karcinom, adenomas, adenosarkoma, adenošupinatý karcinom, astrocyklické nádory, karcinom Bartholi niho žláz, karcinom bazálnich buněk, karconom bronchiální žlázy, kapilární karcinoidní karcinom, karcinosarcom, pórovitý cholangi©karcinom, chondosarkom, cévnatý papi lom/careinom, jasných buněk karcinom, cystadenoa, endodermální sinusový nádor, endometriální hyperplasie, endometrialní sarkom stroaatu, endometroidní adenokarcinom, ependymal, epitheloid, Evingův sarkom, fibrolamelární fokální nodulární hyperplasie, gastrinom, nádory zárodečných buněk, glioblastom, glukagonom, hermangiblastom, hemangioendotheliom, hemangiom, hepatický adenom, hepatická adenomatoza, hepatoce11ular karcinom, insulinom, intaepithelialní neoplasie, interepithelialní šupinatá buněčná neoplasie, invazivní šupinatý buněčný karcinom, karei ····
• · » · » · · ♦ ♦· ·
9999
9 * nom velkých buněk, 1eiomyosarkom, povrchní maligní melanom, maligní melanom, maligní mesothel iátlní nádory, medul1oblstom, medulloepithelialiom, melanom, meningeální mesotheliální metastatický karcinom, mucoepidermoidní karcinom, neuroblastom, neuroepitheliální adenokarcinomonový nodulární melanom, ovesný buněčný (oat cell) karcinom, oligodendrogliální osteosarkom, pancreatický polypeptide, papilární serózni adenokarcinom, epifizární buněčné hypofýzové nádory, plasmocytom, pseudosarkom, pulmonární blastom, karcinom ledvinových buněk, ret i nóbl astom, rhabdomyosarkom, sarkom, sérový karcinom, karcinom malých buněk, karcinom měkké tkáně, somatostatin sekretující nádor, šupinový nádor, karcinom šupinových buněk, subnesothe1 iální povrchový šířící se melanom, nediferencovaná karcinom, uveální melanom, kožní karcinom, vipoma, dobře diferencovaný karcinom a Wilmův nádor.
“Farmaceutické sloučeniny“ podle vynálezu mohou zahrnovat činidla, která snižují nebo vylučují vedlejší účinky spojené s kombinační terapií podle vynálezu (“adjunktivní terapií”) příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezeni činidla, která snižují toxické účinky protirakovi nových drog, například inhibitory kostní resorpce a kardioprotektivní činidla. Tato adjunkt ivní činidla zabraňmují výskytu nevolnosti a zvracení spojené s chemoterapií, radioterapií nebo operací, nebo snižují výskyt infekcí spojených s podáváním myelosupresivních proti rakov i nových drog. Adjunktivní činidla jsou v oboru dobře známa. Imunoterapeutická činidla podle vynálezu se mohou přídavně podávat s adjuvanty podle BCG a se stimulátory imunitního systému. Kromě toho mohou sloučeniny zahrnovat imunoterapeut ická činidla nebo chemoterapeutická činidla, která obsahují cytotoxicky účinné radiačně značené isotopy, nebo jiná cytotoxická činidla jako jsou cytotoxické peptidy (například cytokiny) nebo cytotoxické drogy a podobné.
Pojem farmaceutický kit k léčení nádorů nebo nádorových me38 • ·© ©·*· ©· ···· • · · · · ♦ · · • · · · · · © · ♦ · © · ♦·· ···· «·· «©· ·© · ©· *· tastáz je souprava a zpravidla instrukce k použití reakčnich činidel při způsobech léčení nádorů a nádorových metastáz. Reakční činidlo v kitu podle vynálezu je zpravidla formulováno jako terapeutický prostředek, jak popsáno, a proto může být v kterékoli z variant forem vhodných k distribuci v kitu. Takovými formami mohou být kapaliny, prášky, tablety, suspenze a podobné formulace k zajištění antagonistů a/nebo fúzniho proteinu podle vynálezu. Reakční činidla mohou být v oddělených obalech vhodných podávání odděleně podle uvedených způsobů nebo alternativně mohou být kombinovány v prostředku v samostatném konteineru v obalu. Obal může obsahovat množství postačující pro jednu nebo několik dávek reakčnich činidel podle popsaných způsobů léčení. Kit podle vynálezu obsahuje také instrukce pro použití materiálů obsažených v obalu.
anti-ErbBl angiogenezi
Pojem farmaceutické léčení se týká terapeutických metod podle vynálezu k ošetřování nádorových buněk v nádorech a nádorových metastázách, které jsou založeny na kombinovaném použití angiogenezi inhibující (anti-aniogenezní) terapie a protinádorové imunoterapie použitím činidel blokujících receptor tyrosinkinázy s výhodou antagonistů ErbB, především protilátek ( EGFR,Herl)/anti-ErbB2(Her2). Více než jeden typ inhubujícího činidla se může použít v kombinaci s více než jedním typem výhodně anti-ErbB receptor inhibujícího činidla. Kombinované použití může nastat současně, postupně nebo se zavedením časové prodlevy mezi ošetřením. Kterékoli ze specifických léčiv může být podáno více než jednou v průběhu ošetření. Způsob může spočívat v synergistickém inhibičnim účinku proliferace rakovinových buněk každého jednotlivého léčiva, poskytujícím účinnější ošetření než při podání jednotlivé složky samotné. Způsob podle vynálezu tedy zahrnuje podávání pacientovi v kombinaci množství antiangiogenického činidla a anti-ErbB receptoru (Her2/Her2), které nemohou vést k účinné inhibici angiogeneze, nebo aktivity protinádorových buněk, jsou-li podávána v témže množství samotná. Způsob podle vyná39 » · 9 9
99 lezu zahrnuje množství variant pro provádění jednotlivých kroků. Například činidlo podle vynálezu může být podáváno současně, postupně nebo odděleně. Kromě toho činidlo blokující receptor tyrosinkinázy a antiangiogenické činidlo se mohou podávat odděleně v časovém intervalu přibližně tří týdnů mezí jednotlivým podáním, tedy v podstatě bezprostředně po podání prvního aktivního činidla do až tří týdnů po podání prvního činidla. Způsob lze provádět po chirurgickém zákroku. Alternativně může být chirurgická zákrok prováděn v průběhu intervalu mezi podáním prvního a druhého aktivního činidla. Příkladem tohoto způsobu je kombinace současné metody s chirurgickým odstraněním nádoru. Při ošetřování podle vynálezu se zpravidla podává terapeutický prostředek v jednom nebo v několika cyklech podání. Například provádí-li se současné podání, terapeutický prostředek obsahující obě činidla se podává během časové periodě od dvou dnů do tří týdnů v jediném cyklu. Pak může být cyklus ošetření opakován podle posouzení ošetřujícího lékaře. Podobně při postupné aplikaci, může být doba podání pro každé jednotlivé ošetření stanovena upravidla k pokrytí téže časové periody. Interval mezi cykly kolísá od nuly do dvou měsíců. Monoklonální protilátky, polypeptidy nebo organická nimetika/ chemoterapeutika podle vynálezu mohou být podávány parenterálně injekcí nebo postupnou infúzí v průběhu času. Ačkoli tkáň, která má být ošetřována, může být zpravidla přístupná v těle pro systemické podávání, a proto nejčastěji ošetřena intraveterapeutických prostředků, v prostředky podání pokud je nózním podáním j i né tkáně a úvahu přicházejí pravděpodobné, že cílová tkáň obsahuje cílovou molekulu. Proto monoklonální protilátky, polypeptiody nebo lze podávat intraokulárně, intramuskulárně, subkutánně, ortotopickou injekcí a infúzí a mohou se podávat také peristaltickými prostředky. Terapeutické prostředky, obsahující například integrinový antagonist podle vynálezu, se podávají obvykle intravenozně v jedné dávce například jako injekce. Teorganická činidla podle vynálezu intravenozně, intraperitoneálně, intrakavitálně, transdermálně, rapeutické prostředky podle vynálezu obsahuji fyziologicky přijatelný nosič spolu s příslušným popsaným činidlem, rozpuštěným nebo dispergovaným jako účinná složka.
Výrazem farmaceuticky přijatelný a jeho gramatickými tvary se vždy míní prostředky, nosiče, ředidla a reakční činidla a tento výraz je používán záměnné a znamená, že materiály jsou schopné podání savcům bez vytváření nežádoucích fyziologických účinků, jako jsou například nevolnost, závratě a zažívací potíže. Příprava farmakologického prostředku, který obsahuje aktivní podíly rozpuštěné nebo dispergované je v oboru dosatatečně známa a nemusí být omezena v závislosti na formulaci. Zpravidla se takové prostředky připravují jako injekce buď jako tekuté roztoky nebo jako suspenze, mohou se však také připravovat pevné formy vhodné k rozpuštění nebo suspendováni v tekutině před použitím. Prostředek může být také emulgován. Účinnou složku je možno směšovat s excipienty, které jsou farmaceuticky přijatelné a kompatibilní s účinnou složkou a v množství vhodném k použití v léčebných způsobech podle vynálezu. Vhodnými excipienty jsou například voda, solanmka, dextróza, glycerol, ethanol a jejich směsi. Kromě toho může prostředek popřípadě obsahovat malá množství pomocných látek, jako jsou například smáčedla nebo emulgační činidla, pH pufry, které podporují účinnost účinných složek. Terapeutický prostředek podle vynálezu může obsahovat farmaceuticky přijatelné soli složek. Farmaceuticky přijatelnými solemi mohou být adiční soli s kyselinami (vytvářené s volnými aminoskupinami polypeptidu) ze souboru zahrnujícího anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo ortofosforečná, nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, vinná a mandlová. Soli, vytvořené s volnými karboxylovými skupinami, mohou být také odvozeny od anorganických zásad, jako jsou například hydroxid sodný, draselný, amonný, vápenatý nebo že lezitý a od organických zásad, jako je například isopropylamin, trimethylamin, 2-ethylaminoethanol, histidin a prokain. Obzvlášť výhodné
9999 • · t · · · t · * · t · · · • · 9 9 9 9 9
9 9 · · · · jsou soli kyseliny chlorovodíkové používané v přípravě cyklických polypeptidových αν antagonistů. Fyziologicky přijatelné nosiče jsou v oboru dobře známé. Příklady tekutých nosičů jsou sterilní vodné roztoky, které neobsahují žádné materiály přídavně k účinným látkám a voda nebo obsahující pufr jako je fosforečnan sodný o fyziologické hodnotě pH a nebo fyzioogická solanka, jako je solanka pufrovaná fosfátem. Vodné nosiče mohou však obsahovat více než jednu pufrovou sůl, stejně jako soli, jako jsou chlorid sodný nebo draselný, dextrózu, polyethylenglykol a jiné soluty. Tekuté prostředky mohou obsahovat také tekuté fáze přídavně s vodou nebo k vyloučení vody. Příklady takových přídavných tekutých fází jsou glycerin, rostlinné oleje, jako je kokosový olej a emulze voda-olej.
Zpravidla je terapeuticky účinné množství imunoterapeutického činidla ve formě například anti-ErbB receptorové protilátky nebo proti 1átkového fragmentu, nebo proti 1átkového konjugátu nebo antiangiogenní receptorové protilátky, fragmentu nebo konjugátu v množství takovém, že je-li podáno ve fyziologicky přijatelném prostředku je postačující k dosažení plasmové koncentrace v rozmezí přibližně 0,01 mikrogramu ( wg) na mililitr (ml) až přibližně 100 Mg/ml, s výhodou v rozmezí přibližně 1 ug/ml až přibližně 5 pg/ml a obvykle přibližně 5 jjg/ml . Jinak vyjádřeno může dávka kolísat v rozmezí přibližně 0,1 mg/kg až přibližně 300 mg/kg, s výhodou v rozmezí přibližně 0,2 mg/kg až přibližně 200 mg/kg, nejvýhodněji v rozmezí přibližně 0,5 mg/kg až přibližně 20 mg/kg v jedné nebo v několika denních dávkách po dobu jednoho několika dní. Pokud je imunoterapeutické činidlo ve formě fragmentu nebo konjugátu monoklonální protilátky, může se množství nastavit na základě hmoty fragment/konjugát vztaženo k hmotě protilátky jako celku. Výhodná koncentace v plasmě v molaritě je v rozmezí přibližně 2 mikromolární (mM) až přibližně 5 mi limolární (mM) a s výhodou v rozmezí 100 uM až 1 mM proti 1átkového antagonistu. Terapeuticky účinné nmožství činidla podle vynálezu, kte-
4 4 4 | 4 • 4 | 4444 4· 4 | 44 ·»·· 4 4 4 | |
- 42 - | • 4*4 | 4 »44 | 4 4 4 44 4 | 4 4 4 4 4« 44 |
rým je ne imunoterapeutický peptid nebo proteinový polypeptid (například IFN-alfa) nebo jiná malá molekula podobné velikosti je zpravidla takové množství polypeptidu, že při podání ve formě fyziologicky přijatelného prostředku postačí k dosažení koncentrace v plasmě v rozmezí přibližně na mililitr (Ml) až přibližně 200 pg/ml, přibližně 1 μ/ml až přibližně
0,2 mikrogramy (Mg) s výhodou v rozmezí Vztaženo na polypep150 Mg/ml tid mající hmotnost přibližně 500 g na mol, je výhodná plasmová koncentrace polypeptidového antagonistu v molaritě v rozmezí přibližně 2 mikromolární (mM) až přibližně 5 milimolární (mM) a s výhodou v rozmezí přibližně 100 mM až 1 mM. Zpravidla dávka účinného činidla, kterým je s výhodou chemický antagonist nebo (chemické) chemoterapeutické činidlo podle vynálezu (ani imunoterapeutické činidlo ani neimunoterapeutické peptid/ protein) je v rozmezí 10 mg až 1000 mg, s výhodou v rozmezí přibližně 20 až 200 mg a výhodněji v rozmezí 50 až 100 mg na kg tělesné hmotnosti za den.
Výraz terapeuticky účinné nebo terapeuticky účinné množství se týká množství drogy účinného k léčení nemoci nebo poruchy savce. V případě rakoviny muže terapeuticky účinné množství drogy snižovat počet rakovinnových buněk; snižovat velikost nádoru, inhibovat (například do jisté míry zpomalovat a s výhodou ukončit) metastázu nádoru; inhibovat do jisté míry růst nádoru a/nebo zmírnit do symptomů spojených s rakovinou.
jisté míry jeden nebo několik Droga může do jisté míry bránit růstu a/nebo zabít stávající rakovinové buňky může být cytostatická a/nebo cytotoxická. Pro terapii rakoviny, může být účinnost například měřena posouzením doby do progrese nemoci (TTP) a/nebo stanovení rychlosti odezvy (RR).
Vynález blíže objasňují výsledky klinických testů.
©9 *··· ι · * > © · ©« ·©·· • · * $ · ·
Příklady provedeni vynálezu
Následuje krátká zpráva o klinické zkoušce.
Pacient, 45 letý, původně trpěl progresivním karcinomem poloché buňky horní čelisti (“squattous cell carcinoma of the superior maxilla) superior maxilla.
EMD 72000= Monoklonální lidská protilátka 425 (h425), Merck KgaA, Německo
EMD 121974= Cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), CilengitideR, Merck KgaA, Německo
Chemoterapeutika: různá (například gemcitabin, cisplatin).
Historie případu a klinické nálezy/stav na začátku soucitného použití léčby:
se pacient poprvé dostal do německého ústavu Provedla se biopsie podezřelého velkého náHistologie ukázala karcinom ploV červenci 1997
V i rchov K1i n i kum. doru horní čelisti (maxily).
ché buňky klasifikovaný jako T4 NO MO. 5. srpna 1997 se provedla částečná resekce horní maxily a resekce regionálních mízních uzlin. Histologie ukázala, že nebylo dosaženo čistého zbytku, takže byla provedena další resekce během téže doby hospitalizace, v důsledku nepříznivé histologické klasifikace prodělal pacient pooperační radiační terapii až 50,4 Gray od září do října 1997. V červenci roku 1998 bylo podezření na postup nemoci, což vedlo k hospitalizaci. Histologie nyní ukázala adenokarcinom ploché buňky. Po konzultaci s radioterapeuty byla doporučena nová radioterapie, která se začala v srpnu 1998, Současně byl pacient léčen gemcitabinem (100 mg) jako radiosenzitizátorem. Šestitýdenní léčba vedla k úplné klinické remisi. Po kombinované radiochemoterapíi dostal pacient léčbu 1000 mg gemcitabinu (5 cyklů 16 podání).
V březnu 1999 se znovu objevil postup karcinomu, což vedlo k nové radiační terapii a palliativní resekci nádoru. V srpnu «
·9
9 •9 0900
0 000 090
0009
A · 0 • 09 • 09 • 0 9
0 9 ·
00
1999 znovu nádor postoupil a začalo se s chemoterapií cisplatinem (75 mg/m2) a dodetaxelem (75 mg/m2). Po třech podáních se terapie ukončila vzhledem k nedostatečnému účinku na růst nádoru.
Difúzní krvácení z velké hmoty nádoru vyžadovalo transfúzi erytrocytových koncentrátů.
Průběh soucitvného použití systému antiangiogenni činidlo/chemoterapeutické činidlo:
Po léčbě EMD 121974 (600 mg/m2) a gemcitabinem (Gemzar) (1000 mg/m2) v listopadu 1999 byla zjištěna regrese nádoru. Od poloviny ledna 2000 byl pacient schopen slyšet opět na své levé ucho a byl schopen otevírat ústa o 30 % více než v prosinci
1999. Povrch nádoru vykazoval známky granulace a hojení rány. Krvácení ustalo a transfúze již nebyly nutné.
Pacient byl léčen EMD 121974 a Gemzar od 17.11.1999 do 30.03.
2000. Od 06.04.2000 do 28.04.2000 byly pacientovi poskytovány EMD 121974, Gemzar a chemoterapie 5.FU, cisplát in a rescuvolin, jelikož se zjistila progrese nádoru. Léčení chemoterapií bylo ukončeno pro hematotoxicitu a pokračovalo se léčbou samotným Ci1engitinem. Od dubna do června 2000 dostával pacient 600 mg/m2 EMD 121974 dvakrát týdně, což vedlo pouze ke stabilní nemoci.
Pacientův stav se zhoršil po několika týdnech a pacient byl léčen zvýšenou dávkou 1200 mg/m2 EMD 121974 dvakrát týdně.
Léčení podáváním h425 + Cilengitidu + chemoterapeutika: EMD
72000 byl poprvé podáván v listopadu 2000 v dávce 200 mg (půlhodinová infúze) po premedikaci systémem dexamathason/dimetindenmalát (Fenistil) a ranitidinem (Zantic). 0 týden později pacient dostal přídavně gemcitabin (1000 mg/m2). Týdenní plán léčby byl: pondělí: 1200 mg/m2 Cilengitidu ( jednohodinová infúze), úterý 200 mg EMD 72000 (půlhodinová infúze) následovaný
• · ·· | ···· | ·· | ···· | |||||
·· | 4« | • * | • | « | • | • | ||
- 45 - | • | • | • · | 4 | • · | • • | ||
• | • | • 4 | • | • | • | 4 4 | ||
··· | ··· | ·· | • | ·· | ·· |
1000 mg/m2 geacitabin (jednohodinová infúze), pátek 1200 mg/m2 Cilengitid (jednohodinová infúze). Po tomto léčení byl pozorován rozpad hmoty nádoru. Hmoty nádoru byly chirurgicky odstraněny při několika příležitostech. Účinek kombinovaného léčení byl považován za výjimečně pozoruhodný ošetřovacím lékařem. Nebyly pozorovány žádné škodlivé reakce drogy v závislosti na
EMD 121974 a EMD 72000. Pacientův stav zůstal již nezměněn.
Claims (41)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje činidlo nebo činidla ze souboru zahrnujícího (i) alespoň jedno činidlo specificky blokující receptor tyrosinkinázu a (ii) alespoň jedno činidlo specificky inhibující angiogenezi, přičemž toto činidlo nebo tato činidla nejsou cytokinovými imunokonjugáty cytokinu, popřípadě spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje dále cytotoxické činidlo.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje (i) alespoň jedno činidlo specificky blokující receptor tyrosinkinázy a (ii) alespoň jedno činidlo specificky inhibující angiogenezi.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje činidlo specificky blokující receptor tyrosinkinázy jakož také specificky inhibující angiogeneze.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že činidlo (i) specificky blokuje receptor ErbB.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že specifičnost receptoru ErbB uvedeného činidla je ve vztahu k receptoru EGF (ErbBl/Hetrl) nebo receptoru ErbB2/Her2.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že činidloje protilátka nebo jej i funkčně intaktním derivát obsahující vazební místo, které se váže na epitop receptoru ErbBl (Herl) nebo Erb2(Her2).
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, Se je protilátka nebo její funkčně íntaktní derivát volen ze souboru zahrnujícího:- humanizovanou monoklonální protilátku 4256 (h425)- chimérickou monoklonální protilátku 225 (c225)- humanizovanou monoklonální protilátku Her2.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že uvedeným angiogeneznim inhibičním činitelem je integrinový inhibitor otvíSi, otv/3s nebo oívPď.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že inhibitorem integrinu je RGD obsahující lineární nebo cyklický peptid.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že peptidem je cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 a 9, vyznačující se tím, že protilátkou nebo jejím funkčeně intaktním derivátem je humanizovaná monoklonální protilátka 425 (h425) nebo chimérická monoklonální protilátka 225 (c225) a inhibitorem integrinu je cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje chemoterapeutické činidlo, kterým je jakákoliv sloučenina ze souboru zahrnujícího cisplatin, doxorubicin, gemcitabin, docetaxel, paclitaxel a bleomyci n.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, ěe inhibitorem integrinu je protilátka nebo její funkčně intaktní derivát, obsahující vazební místo, které se váže na epitop receptoru integrinu.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že protilátkou je LM609 nebo P1F6.
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že činidlem je bispecifická proti látková nebo heteroproti 1átková molekula obsahující první vazební místo, které se váže na epitop receptoru tyrosinok inázy a druhé vazební místo, které se váže na epitop receptoru angiogeneze.
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že bispecifická proti látková nebo heteroprot i 1 átková molekula obsahuje první vazební místo, které se váže na epitop receptoru ErbB a druhé vazební místo, které se váže na epitop integrinového receptoru.
- 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, v y z n a č ující se tím, že vazební místa, která vážou na epitop receptoru ErbB, jsou volena ze souboru zahrnujícího monoklonální protilátky h425, c3225 nebo Her 2 a vazební místa, která se vážou na epitop integrinového receptoru, jsou volena ze souboru zahrnujícího monoklonální protilátky LM609 a P1F6.
- 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, ěe činidle» je imunokonjugát sestávající z protilátky nebo z proti 1átkového fragmentu mající jednu z uvedených specifičností a z ne imunologické molekuly fúzované na protilátku nebo na fragtment protilátky mající druhou spéci f i čnost.• ·· · · · · ·· · · · · •φ ·· · · · ·
- 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že proti látková část nebo její fragment obsahuje vazební místo, které se váže na epitop receptorů ErbB a fúzovaná neimunologická molekula obsahuje vazební místo, které se váže na epitop integrinového receptorů,
- 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznač ující se tím, že proti látková část, která se váže na epitop receptorů ErbB, je volena ze souboru zahrnujícího monoklonální protilátku h425, c225 nebo Her 2 a ne imunologickou části, která se váže na epitop integrinového receptorů je cyklo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVa1).
- 22. Farmaceutický kit, vyznačuj ící se tím, že obsahuje (i) balíček obsahující alespoň jedno činidlo blokující receptor ErbB, (ii) balíček obsahující alespoň jedno činidlo inhibující ang i ogenez i.
- 23. Farmaceutický kit, podle nároku 22, vyznačuj ία í se t i m, že obsahuje balíček obsahující cytotoxické činidlo.
- 24. Farmaceutický kit, vyznačující se tím, že obsahuje (i) balíček obsahující alespoň jedno činidlo blokující receptor ErbB a alespoň jedno činidlo inhibující angiogenezi, (ii) balíček obsahující cytotoxické činidlo.
- 25. Farmaceutický kit, podle nároku 22 až 24, vyzná čující se tím, že činidlem blokujícím receptorErbB je protilátka nebo její funkčně intaktní derivát mající vazební místo, které se váže na epitop uvedeného receptorů.
- 26. Farmaceutický kit, podle nároku 25, vyznačuj íc í se tím, že protilátka nebo její funkčně intaktní derivát jsou voleny ze souboru zahrnujícího humanizovanou monoklonální protilátku 425 (h425), chimernl monoklonální protilátku 225 (c225) nebo humanizovanou monoklonální protilátku Her2.
- 27. Farmaceutický kit, podle nároku 22 až 26, vyzná čující se tím, že činidlem inhibujícim angiogenezi je inhibitor integrínu cťvíh, οίνβδ nebo <xv0628. Farmaceutický kit, podle nároku 27, vyznačuj íc í se tím, že integrinovým inhibitorem je RGD obsahující lineární nebo cyklický peptid.
- 29. Farmaceutický kit, podle nároku 28, vyznačuj ící se t i m, že peptidem je cykloíArg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
- 30. Farmaceutický kit, podle nároku 22 až 26, vyzná čující se tím, že činidlem inhibujícim angiogezi je protilátka nebo funkčně intaktní její derivát.
- 31. Farmaceutický kit, podle nároku 30, vyznačuj íc í se tím, že protilátkou je LM609 nebo P1F6.
- 32. Farmaceutický kit, podle nároku 22, vyznačuj íc í se tím, že obsahuje (i) balíček obsahující humanizovanou monoklonální protilátku 425 (h425), chimerní monoklonální protilátku 2256 )c225) nebo její funkční intaktní derivát, (ii) balíček obsahující cykloíArg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
- 33. Farmaceutický kit, podle nároku 32, vyznačuj íσ í se t í m, že dále obsahuje chemoterapeutické činidlo, kterým je jakákoliv sloučenina ze souboru zahrnujícího cispla510 0 00 0000 00 0000 • 0 ·· 0 0 0 · · 00 0 000 0000 000 000 00 0 00 00 tin, doxorubicin, gemcitabin, docetaxel, paclitaxel a bleomycin.
- 34. Použití farmaceutického prostředku nebo farmaceutického kitu definovaného v kterémkoliv z nároku 1 až 33 pro výrobu léčiva k léčení nádorů a nádorových metastáz.
- 35. Způsob ošetřování nádorů a nádorových metastáz pacienta, vyznačující se tím, že se pacientovi podává terapeuticky účinné množství činidla nebo činidel majících (i) alespoň jednu specifičnost blokování receptoru tyrosink i názy a (ii) alespoň jednu specifičnost inhibující angiogenezi, přičemž toto činidlo nebo činidla nejsou cytokinovým imunokonj ugátem.
- 36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že přídavně se pacientovi podává cytotoxické činidlo.
- 37. Způsob podle nároku 35 nebo 36, vyznačuj ící se tím, že činidlo nebo činidla mají specifičnost blokování receptoru tyrosinové kinázy.
- 38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se t í m, že specifičnost receptoru ErbB uvedeného činidla je ve vztahu k receptoru EGF (ErbBl/Herl) nebo ErbB2/Her2.
- 39. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že činidlem, je protilátka nebo její funčně intaktní derivát obsahující vazební místo, které se váže na epitop receptoru ErbBl(Herl) nebo ErbB2(her2).
- 40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že protilátka nebo její derivát jsou voleny ze souboru zahrnujícího humanizovanou monoklonální protilátku 425 (h425),
9 • 4« 4444 44 • 44 4 9 4 • 4 * • 4 4 4 4 • 4 4 4 9 • 4 • 4 • 4 4 4 9 4 · • 4 • * · 4 4 4 44 9 4 · 4 4 chimerní monoklonální protilátku 225 (c225) nebo humanizovanou monoklonální protilátku Her2. - 41. Způsob podle nároku 35 až 40, vyznačuj ící se tím, že činidlem inhibujícím angiogenezi je inhibitor integrinu «νβ3, tfvps nebo dv$6 nebo činidlo blokující receptor VEGF.
- 42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že se pacientovi podává terapeuticky účinné množství (i) humanzované monoklonální protilátky 425 (h425) nebo chimerní monoklonální protilátky 225 (c225), (ii) cykloíArg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , a popřípadě (iii) cisplatin, doxorubicin, gemcitabin, docetaxel, paclitaxel a bleomycin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01100507 | 2001-01-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20031927A3 true CZ20031927A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=8176174
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20031927A CZ20031927A3 (cs) | 2001-01-09 | 2001-12-21 | Farmaceutický prostředek na bázi inhibitorů receptoru tyrosinkinázy a inhibitorů angiogeneze |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20040052785A1 (cs) |
EP (1) | EP1349574A2 (cs) |
JP (2) | JP4364510B2 (cs) |
KR (2) | KR20030068205A (cs) |
CN (1) | CN100335132C (cs) |
AU (1) | AU2002219221B2 (cs) |
BR (1) | BR0116575A (cs) |
CA (1) | CA2436326C (cs) |
CZ (1) | CZ20031927A3 (cs) |
HU (1) | HUP0302544A3 (cs) |
MX (1) | MXPA03006121A (cs) |
PL (1) | PL206142B1 (cs) |
RU (1) | RU2292904C2 (cs) |
SK (1) | SK9072003A3 (cs) |
WO (1) | WO2002055106A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200306125B (cs) |
Families Citing this family (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA9811162B (en) | 1997-12-12 | 2000-06-07 | Genentech Inc | Treatment with anti-ERBB2 antibodies. |
US7029652B2 (en) * | 1998-09-16 | 2006-04-18 | The Regents Of The University Of California | Method of treating tumors |
US8871279B2 (en) * | 2000-03-09 | 2014-10-28 | Yale University | Use of the combination of PHY906 and a tyrosine kinase inhibitor as a cancer treatment regimen |
HUP0302332A3 (en) | 2000-05-19 | 2010-10-28 | Genetech | Gene detection method for improving the likelihood of an effective response to an erbb antagoist cancer therapy |
CZ20031927A3 (cs) * | 2001-01-09 | 2003-10-15 | Merck Patent Gmbh | Farmaceutický prostředek na bázi inhibitorů receptoru tyrosinkinázy a inhibitorů angiogeneze |
PA8578001A1 (es) * | 2002-08-07 | 2004-05-07 | Warner Lambert Co | Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas |
MXPA05003796A (es) | 2002-10-10 | 2006-02-22 | Merck Patent Gmbh | Anticuerpos anti-erb-b biespecificos y su uso en terapia de tumor. |
KR100872204B1 (ko) * | 2003-10-15 | 2008-12-09 | 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 이미다조피라진 티로신 키나제 억제제 |
AP2139A (en) * | 2004-04-02 | 2010-08-21 | Osi Pharm Inc | 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors. |
EP1761264A1 (en) * | 2004-06-03 | 2007-03-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with irinotecan (cpt-11) and an egfr-inhibitor |
KR100881043B1 (ko) * | 2004-06-03 | 2009-01-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 옥살리플라틴 및 egfr억제제로의 치료 |
BRPI0510657A (pt) | 2004-06-03 | 2007-12-04 | Hoffmann La Roche | tratamento com cisplatina e com um inibidor de egfr |
CN101094688B (zh) | 2004-09-13 | 2013-05-01 | 建新公司 | 多聚构建体 |
US20060084666A1 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-20 | Harari Paul M | Combined treatment with radiation and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
TWI441646B (zh) | 2005-01-21 | 2014-06-21 | Genentech Inc | 帕妥珠單抗(pertuzumab)用於製備治療人類病患癌症之藥物的用途 |
WO2006081985A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combined treatment with an n4-(substituted-oxycarbonyl)-5’-deoxy-5-fluorocytidine derivative and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
AU2006336468B2 (en) | 2005-02-11 | 2012-04-12 | University Of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges |
ZA200707078B (en) | 2005-02-23 | 2008-11-26 | Genentech Inc | Extending time to disease progression or survival in cancer patients |
US8575164B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-11-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy |
US20110165150A1 (en) * | 2006-01-18 | 2011-07-07 | Merck Patent Gmbh | Isolated organ perfusion combination therapy of cancer |
EP1973569B1 (en) * | 2006-01-18 | 2013-05-22 | Merck Patent GmbH | Specific therapy using integrin ligands for treating cancer |
US8008256B2 (en) * | 2006-05-01 | 2011-08-30 | University Of Southern California | Combination therapy for treatment of cancer |
US20080045589A1 (en) * | 2006-05-26 | 2008-02-21 | Susan Kelley | Drug Combinations with Substituted Diaryl Ureas for the Treatment of Cancer |
EP2101805B1 (en) * | 2007-01-18 | 2012-11-07 | Merck Patent GmbH | Integrin ligands for use in treating cancer |
WO2008101177A2 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | University Of Virginia Patent Foundation | Ige antibodies to chimeric or humanized igg therapeutic monoclonal antibodies as a screening test for anaphylaxis |
DE102007008419A1 (de) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate |
KR20150039212A (ko) | 2007-03-02 | 2015-04-09 | 제넨테크, 인크. | 낮은 her3 발현을 기초로 한 her 이량체화 억제제에 대한 반응 예측 |
CA2917355C (en) | 2007-06-08 | 2018-07-17 | Genentech, Inc. | Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment |
US9551033B2 (en) | 2007-06-08 | 2017-01-24 | Genentech, Inc. | Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment |
CA2949772A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Pfizer Inc. | Binding molecules to the human ox40 receptor |
US8454960B2 (en) | 2008-01-03 | 2013-06-04 | The Scripps Research Institute | Multispecific antibody targeting and multivalency through modular recognition domains |
JP5774851B2 (ja) * | 2008-01-03 | 2015-09-09 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | モジュラー認識ドメインを介してターゲティングする抗体 |
US8574577B2 (en) | 2008-01-03 | 2013-11-05 | The Scripps Research Institute | VEGF antibodies comprising modular recognition domains |
US8557243B2 (en) | 2008-01-03 | 2013-10-15 | The Scripps Research Institute | EFGR antibodies comprising modular recognition domains |
US8557242B2 (en) | 2008-01-03 | 2013-10-15 | The Scripps Research Institute | ERBB2 antibodies comprising modular recognition domains |
JP2011510018A (ja) * | 2008-01-18 | 2011-03-31 | オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド | 癌治療のためのイミダゾピラジノール誘導体 |
ES2396613T3 (es) * | 2008-05-19 | 2013-02-22 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Imidazopirazinas e imidazotriazinas sustituidas |
BRPI0812682A2 (pt) | 2008-06-16 | 2010-06-22 | Genentech Inc | tratamento de cáncer de mama metastático |
US8802394B2 (en) | 2008-11-13 | 2014-08-12 | Radu O. Minea | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
AR074439A1 (es) * | 2008-12-02 | 2011-01-19 | Pf Medicament | Anticuerpo anti-cmet (receptor c-met) |
WO2010083495A2 (en) | 2009-01-18 | 2010-07-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Polypeptides targeting vascular endothelial growth factor receptor-2 and alpha v beta 3 integrin |
JP2012520893A (ja) | 2009-03-18 | 2012-09-10 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | Egfr阻害薬及びigf−1r阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療 |
TW201544123A (zh) | 2009-03-20 | 2015-12-01 | Genentech Inc | 抗-her抗體 |
KR20120020099A (ko) | 2009-04-20 | 2012-03-07 | 오에스아이 파마슈티컬스, 엘엘씨 | C-피라진-메틸아민의 제조 |
EP2427192A1 (en) * | 2009-05-07 | 2012-03-14 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma |
CA2761280A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for her2 signaling in her2 expressing patients with gastric cancer |
WO2011083391A2 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-14 | Pfizer Inc. | Biomarkers for anti-igf-ir cancer therapy |
DK2524693T3 (da) | 2010-01-14 | 2014-08-25 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | Lægemiddel til forebyggelse eller behandling af lidelser ledsaget af okulær angiogenese og / eller forøget okulær vaskulær permeabilitet |
BR112012017405A2 (pt) | 2010-02-18 | 2018-08-14 | Genentech Inc | método para aumentar o tempo até a recorrência do tumor em paciente com câncer |
AU2011248088B2 (en) | 2010-05-04 | 2015-06-25 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies against epidermal growth factor receptor (EGFR) and uses thereof |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
WO2012009705A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Zyngenia, Inc. | Ang-2 binding complexes and uses thereof |
PT2601214T (pt) | 2010-08-06 | 2017-12-20 | Genzyme Corp | Composições de antagonistas de vegf e utilizações destes |
EP2614082B1 (en) | 2010-09-09 | 2018-10-03 | Pfizer Inc | 4-1bb binding molecules |
EP2643353A1 (en) | 2010-11-24 | 2013-10-02 | Novartis AG | Multispecific molecules |
JP5766296B2 (ja) | 2010-12-23 | 2015-08-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用 |
CN103391782A (zh) | 2011-02-02 | 2013-11-13 | 公立大学法人名古屋市立大学 | 用于预防或治疗伴有眼内血管新生及/或眼内血管渗透性过高的疾病的药物 |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
DK2714738T3 (en) | 2011-05-24 | 2019-01-28 | Zyngenia Inc | MULTIVALENT AND MONOVALENT MULTISPECIFIC COMPLEXES AND THEIR APPLICATIONS |
US8691231B2 (en) | 2011-06-03 | 2014-04-08 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment of tumors expressing predominantly high affinity EGFR ligands or tumors expressing predominantly low affinity EGFR ligands with monoclonal and oligoclonal anti-EGFR antibodies |
BR112014003431A2 (pt) | 2011-08-17 | 2017-06-13 | Genentech Inc | anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor |
US9327023B2 (en) | 2011-10-25 | 2016-05-03 | The Regents Of The University Of Michigan | HER2 targeting agent treatment in non-HER2-amplified cancers having HER2 expressing cancer stem cells |
KR20140098834A (ko) | 2011-11-30 | 2014-08-08 | 제넨테크, 인크. | 암에서의 erbb3 돌연변이 |
US9376715B2 (en) | 2011-12-09 | 2016-06-28 | Roche Molecular Systems, Inc | Methods for detecting mutations in the catalytic subunit of the phosphoinositol-3 kinase (PIK3CA) gene |
SG11201406079TA (en) | 2012-03-27 | 2014-10-30 | Genentech Inc | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
CN105457021A (zh) | 2012-05-04 | 2016-04-06 | 辉瑞公司 | 前列腺相关抗原及基于疫苗的免疫治疗疗法 |
BR112015012644A2 (pt) | 2012-11-30 | 2017-12-19 | Hoffmann La Roche | método para determinar a necessidade de um paciente com câncer, método de tratamento do câncer, composição farmacêutica, uso de um ácido nucleico ou anticorpo e kit; |
EP3424530A1 (en) | 2013-03-15 | 2019-01-09 | Zyngenia, Inc. | Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses |
EP2968443B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-09-29 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Hepcidin analogues and uses thereof |
US20140294902A1 (en) * | 2013-04-02 | 2014-10-02 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Novel a4b7 peptide antagonists |
US20140294901A1 (en) * | 2013-04-02 | 2014-10-02 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Novel a4b7 peptide dimer antagonists |
KR102060540B1 (ko) | 2013-04-03 | 2019-12-31 | 삼성전자주식회사 | 항 c-Met 항체 및 항 Ang2 항체를 포함하는 병용 투여용 약학 조성물 |
MA39599A (fr) | 2014-05-14 | 2016-10-05 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | Dosage et administration d'agents thérapeutiques anti-egfr |
SG10201810321PA (en) | 2014-05-16 | 2018-12-28 | Protagonist Therapeutics Inc | α4β7 INTEGRIN THIOETHER PEPTIDE ANTAGONISTS |
AU2015289642B2 (en) | 2014-07-17 | 2021-02-25 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases |
WO2016054445A1 (en) | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Novel cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity |
CA2962642A1 (en) | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Novel .alpha.4.beta.7 peptide monomer and dimer antagonists |
US10787490B2 (en) | 2015-07-15 | 2020-09-29 | Protaganist Therapeutics, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
WO2017117411A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives |
CA3017926C (en) | 2016-03-23 | 2023-10-10 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Methods for synthesizing .alpha.4.beta.7 peptide antagonists |
EP3454863A1 (en) | 2016-05-10 | 2019-03-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
WO2019036855A1 (en) | 2017-08-21 | 2019-02-28 | Adagene Inc. | Anti-cd137 molecules and use thereof |
TW201920234A (zh) | 2017-09-11 | 2019-06-01 | 美商領導醫療有限公司 | 類鴉片促效劑肽及其用途 |
WO2019148445A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Adagene Inc. | Precision/context-dependent activatable antibodies, and methods of making and using the same |
WO2019148444A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Adagene Inc. | Anti-ctla4 antibodies and methods of making and using the same |
WO2019157268A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Protagonist Therapeutics, Inc. | Conjugated hepcidin mimetics |
TN2019000004A1 (fr) * | 2019-01-08 | 2020-07-15 | Ghidhaoui Abir | Vita, le traitement chimio thérapeutique pour plusieurs types de cancer et sans les effets indésirables majeurs et moyens. |
CN116082455A (zh) | 2019-07-10 | 2023-05-09 | 领导医疗有限公司 | 白细胞介素-23受体的肽抑制剂及其用于治疗炎症性疾病的用途 |
US12018057B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-25 | Janssen Biotech, Inc. | Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases |
MX2022008741A (es) | 2020-01-15 | 2022-10-03 | Janssen Biotech Inc | Inhibidores de peptidos del receptor de interleucina-23 y su uso para tratar enfermedades inflamatorias. |
TW202237167A (zh) | 2020-11-20 | 2022-10-01 | 比利時商健生藥品公司 | 介白素-23受體之肽抑制劑組合物 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5342945A (en) * | 1986-12-02 | 1994-08-30 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-neoplastic, anti-viral or anti-retroviral spermine derivatives |
JP3040121B2 (ja) * | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
US5470571A (en) * | 1988-01-27 | 1995-11-28 | The Wistar Institute | Method of treating human EGF receptor-expressing gliomas using radiolabeled EGF receptor-specific MAB 425 |
WO1992015683A1 (en) * | 1991-03-06 | 1992-09-17 | MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung | Humanized and chimeric monoclonal antibodies |
US5679683A (en) * | 1994-01-25 | 1997-10-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
US7053041B1 (en) * | 1996-05-31 | 2006-05-30 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis |
DE19534177A1 (de) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
DE19842415A1 (de) * | 1998-09-16 | 2000-03-23 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
IL126953A0 (en) * | 1998-11-08 | 1999-09-22 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives |
MXPA03001983A (es) * | 2000-09-08 | 2003-06-24 | Pharmacia Italia Spa | Exemestano como agente quimiopreventivo. |
CZ20031927A3 (cs) * | 2001-01-09 | 2003-10-15 | Merck Patent Gmbh | Farmaceutický prostředek na bázi inhibitorů receptoru tyrosinkinázy a inhibitorů angiogeneze |
MXPA05003796A (es) * | 2002-10-10 | 2006-02-22 | Merck Patent Gmbh | Anticuerpos anti-erb-b biespecificos y su uso en terapia de tumor. |
-
2001
- 2001-12-21 CZ CZ20031927A patent/CZ20031927A3/cs unknown
- 2001-12-21 MX MXPA03006121A patent/MXPA03006121A/es active IP Right Grant
- 2001-12-21 BR BR0116575-5A patent/BR0116575A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 WO PCT/EP2001/015241 patent/WO2002055106A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-21 SK SK907-2003A patent/SK9072003A3/sk unknown
- 2001-12-21 KR KR10-2003-7009205A patent/KR20030068205A/ko not_active Ceased
- 2001-12-21 CN CNB018218784A patent/CN100335132C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 RU RU2003123781/15A patent/RU2292904C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 CA CA2436326A patent/CA2436326C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 PL PL362407A patent/PL206142B1/pl unknown
- 2001-12-21 JP JP2002555839A patent/JP4364510B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 US US10/250,783 patent/US20040052785A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-21 AU AU2002219221A patent/AU2002219221B2/en not_active Ceased
- 2001-12-21 EP EP01273120A patent/EP1349574A2/en not_active Withdrawn
- 2001-12-21 HU HU0302544A patent/HUP0302544A3/hu unknown
- 2001-12-21 KR KR1020097006396A patent/KR100983997B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-07 ZA ZA2003/06125A patent/ZA200306125B/en unknown
-
2008
- 2008-12-19 JP JP2008323085A patent/JP2009102359A/ja active Pending
-
2010
- 2010-09-15 US US12/882,541 patent/US20110223167A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA03006121A (es) | 2003-09-10 |
SK9072003A3 (en) | 2003-11-04 |
HUP0302544A3 (en) | 2012-09-28 |
JP4364510B2 (ja) | 2009-11-18 |
JP2004520344A (ja) | 2004-07-08 |
HK1060056A1 (en) | 2004-07-30 |
BR0116575A (pt) | 2004-01-06 |
RU2292904C2 (ru) | 2007-02-10 |
KR100983997B1 (ko) | 2010-09-28 |
ZA200306125B (en) | 2005-01-26 |
JP2009102359A (ja) | 2009-05-14 |
KR20030068205A (ko) | 2003-08-19 |
WO2002055106A2 (en) | 2002-07-18 |
KR20090038037A (ko) | 2009-04-17 |
CN100335132C (zh) | 2007-09-05 |
EP1349574A2 (en) | 2003-10-08 |
AU2002219221B2 (en) | 2007-05-17 |
PL362407A1 (en) | 2004-11-02 |
US20110223167A1 (en) | 2011-09-15 |
WO2002055106A3 (en) | 2003-03-06 |
PL206142B1 (pl) | 2010-07-30 |
CA2436326A1 (en) | 2002-07-18 |
CA2436326C (en) | 2012-08-14 |
CN1486191A (zh) | 2004-03-31 |
US20040052785A1 (en) | 2004-03-18 |
HUP0302544A2 (hu) | 2003-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20031927A3 (cs) | Farmaceutický prostředek na bázi inhibitorů receptoru tyrosinkinázy a inhibitorů angiogeneze | |
KR101088661B1 (ko) | Erb-b1 수용체를 표적으로 하는 약학적 조성물 | |
AU2002219221A1 (en) | Combination therapy using receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors | |
CZ20033226A3 (en) | Combination therapy using anti-egfr antibodies and anti-hormonal agents | |
CN100408097C (zh) | 双特异性抗erb-b抗体及其在肿瘤治疗中的用途 | |
HK1060056B (en) | Pharmaceutical composition and kit comprising receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors | |
HK1081448B (en) | Bispecific anti-erb-b antibodies and their use in tumor therapy | |
HK1081449B (en) | Pharmaceutical compositions directed to erb-b1 receptors | |
ZA200503706B (en) | Pharmaceutical compositions directed to Erb-B1 receptors |