JP2011520970A - 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類 - Google Patents

Abstract

本明細書で定義の式（Ｉ）の構造を有する縮合ピリジン系二環式化合物、それの製薬上許容される塩、製造、組成物およびそれによる疾患の治療。本要約は本発明を定義したり限定するものではない。

Description

本願は、２００８年５月１９日出願の米国特許出願第６１／０５４３４５号の優先権を主張するものであり、その出願の全内容は、この参照によって本明細書に組み込まれる。

本発明は、医薬品、チロシンキナーゼ阻害薬、ＡＣＫ１阻害薬、置換イミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類、それらの製造、医薬製剤および組成物、それによる疾患治療および癌治療に関する。

活性化ｐ２１ｃｄｃ４２Ｈｓ関連キナーゼ（ＡＣＫ１）遺伝子は、細胞内非受容体チロシンキナーゼをコードし、それはＧＴＰ結合型でｃｄｃ４２Ｈｓに結合し、細胞増殖に関与するＲａｓ様タンパク質ｐ２１ｃｄｃ４２の固有およびＧＴＰａｓｅ活性化の両方のタンパク質（ＧＡＰ）刺激ＧＴＰａｓｅ活性を阻害する。この結合には、ＳＨ３ドメインに対する４７アミノ酸Ｃ末端のポリペプチドが介在している。

ＡＣＫ１遺伝子は、チロシンキナーゼドメインを含み、チロシンキナーゼ活性を有すると報告されている。ＡＣＫ１は、複数の細胞外刺激（例えば、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ、ＴＧＦｂ、Ｇａｓ６、ＥＣＭ、ストレスなど）によって活性化される。活性化すると、ＡＣＫ１は、ＳＨ３、ＣＲＩＢまたは／およびプロリン豊富ドメインを介して下流エフェクタと直接相互作用し、それをリン酸化することでシグナル伝達系に介在する。

ＡＣＫ１キナーゼ活性は、細胞の接着および分離との関連で制御され、ある種の癌細胞は、接着、固定非依存性増殖および生存に関してＡＣＫＩのキナーゼ活性に依存する。ＡＣＫ１は、細胞運動、受容体エンドサイトーシスおよび腫瘍形成／転移の強化ならびに腫瘍細胞生存において示唆されている。ＡＣＫ１は、原発性ヒト腫瘍で増幅および過剰発現される。ＡＣＫ１は、数種類の転移腫瘍で増幅および過剰発現され、前立腺腫瘍形成を促進し、腫瘍抑制因子Ｗｗｏｘをリン酸化する。ＡＣＫ１キナーゼ活性またはＡＣＫ１発現レベルの低下により腫瘍増殖が低減され得る。

米国特許出願公開第２００３／０１７５７６３号明細書 米国特許出願公開第２００６／００１９９５７号明細書 米国特許出願公開第２００６／００８４６５４号明細書 米国特許出願公開第２００６／０２３５０３１号明細書 米国特許出願公開第２００７／０１１２００５号明細書 米国特許出願公開第２００７／０１４９５２１号明細書 米国特許出願公開第２００７／０２８０９２８号明細書 米国特許出願公開第２００８／００１４２００号明細書 米国特許出願公開第２００８／００７６９２１号明細書 米国特許出願公開第２００８／０１３９５８２号明細書 米国特許出願公開第２００８／０１０８６３６号明細書 国際公開第２００７／０７９１６４号

Ｎａｔｕｒｅ ３６３（６４２７）：３６４−３６７（１９９３） ＪＢＣ ２７４：８５２４（１９９９） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６５：１０５１４（２００５） ＰＮＡＳ １０２：１５９０１（２００５） ＰＮＡＳ １０３：９７９６（２００６） ＰＮＡＳ １０４：８４３８（２００７） Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：１０９１−９７（２００７）

癌など（それに限定されるものではない）の増殖性疾患での使用に有効なＡＣＫ１の阻害薬を確認することが望ましい。新たな抗癌医薬品が、現在もなお必要とされている。各種刊行物が、チロシンキナーゼ阻害薬としてのイミダゾピラジン類、トリアジン類および他の化合物について言及している。

さらなる背景技術が、Ｎａｔｕｒｅ ３６３（６４２７）：３６４−３６７（１９９３）；ＪＢＣ ２７４：８５２４（１９９９）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６５：１０５１４（２００５）；ＰＮＡＳ １０２：１５９０１（２００５）；ＰＮＡＳ １０３：９７９６（２００６）；ＰＮＡＳ １０４：８４３８（２００７）；Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：１０９１−９７（２００７）；ＵＳ２００３／０１７５７６３；ＵＳ２００６／００１９９５７；ＵＳ２００６／００８４６５４；ＵＳ２００６／０２３５０３１；ＵＳ２００７／０１１２００５；ＵＳ２００７／０１４９５２１；ＵＳ２００７／０２８０９２８；ＵＳ２００８／００１４２００；ＵＳ２００８／００７６９２１；ＵＳ２００８／０１３９５８２；ＵＳ２００８／０１０８６３６；およびＷＯ２００７／０７９１６４に記載されている。

本発明は、本明細書に記載の、ある種の置換イミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類、それらの塩、それらの製造、それらの医薬組成物および製剤ならびにそれらによる癌などの疾患の治療方法を含むものである。

本発明は、下記式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩を含むものである。

式中、ＡはＮまたはＣＨであることができ；Ｑ^１は−Ｘ^１−Ｙ^１−Ｚ^１であることができ；Ｘ^１はアリールまたは複素環などの環含有部分であることができ；Ｙ^１は結合または炭素、窒素、酸素または硫黄などの他の連結基であることができ；Ｚ^１は環含有部分であることができ；Ｒ^１は環含有部分、アルキルまたは他の基であることができる。上記のいずれも、さらに置換されていることができる。本発明の化合物は、ＡＣＫ１を阻害する。

化合物
本発明は、上記の式Ｉを含み、さらにはそれの下位群Ｉまたはそれの製薬上許容される塩を含む。
式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｑ^１は−Ｘ^１−Ｙ^１−Ｚ^１であり；
またはＱ^１は、

であり；
Ｘ^１は、１以上の独立に選択されるＧ^１基によって置換されていることができる_５−１０環状基であり；
Ｙ^１は、＞Ｃ（Ｒ^２）Ｒ^３、＞Ｃ（ＯＲ^２）Ｒ^３、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｃ（Ｒ^２）Ｒ^３、＞Ｃ＝ＮＲ^２、＞Ｃ＝ＮＯＲ^２、＞ＮＲ^２、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）_ｍまたは単結合から選択され；
Ｚ^１は、_５−１０環状基またはＣ_１−６アルコキシから選択され、それらのいずれも１以上の独立に選択されるＧ^１基によって置換されていることができ；
Ｙが＞Ｏであり、Ｒ^１がシクロブチルである場合、ＸまたはＺのうちの少なくとも一つが置換されており；
Ｇ^１の各場合は独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキル、_３−６環状基Ｃ_０−６アルキル、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４または−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５から選択され、それらのいずれも１以上の独立に選択されるＧ^２基で置換されていることができ；
Ｇ^２の各場合は独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、オキソ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３またはＣ_１−６アルキルから選択され、それらのいずれも、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル（下記のいずれも部分的または完全にハロゲン化されていることができる。）、−ＯＣ_１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ_１−６アルキルから独立に選択される１以上の基で置換されていることができ；
Ｇ^３の各場合は独立に、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、_３−６環状基Ｃ_０−６アルキル、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＯＲ^６、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｏ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＯＲ^６または−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され、それらのいずれも１以上の独立に選択されるＧ^２置換基によって置換されていることができ；
Ｒ^１は、−ＳＲ^２、Ｃ_１−６アルキル、５，６−二環式アリールまたは_３−６環状基から選択され、それらのいずれも、１以上の独立に選択されるＧ^３基によって置換されていることができ；
Ｒ^２およびＲ^３の各場合は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたは_３−６環状基Ｃ_０−６アルキルから選択され；Ｒ^４／Ｒ^５、Ｒ^６／Ｒ^７、Ｒ^８／Ｒ^９のいずれのペアも、それらが結合している原子とともに、Ｏ、Ｎ（Ｃ_０−３アルキル）またはＳ（Ｏ）_ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含むことができる_３−６環状基を形成していることができ；
各ｍは独立に、０から２から選択され；各ｎは独立に、０から４から選択される。

他の実施形態において、下位群２は、
Ｘ^１が、１から３個の独立に選択されるＧ^１基によって置換されていることができるフェニルであり；
Ｚ^１が、１から３個の独立に選択されるＧ^１基によって置換されていることができるフェニルであり；
Ｇ^１の各場合が独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、フェニルＣ_０−３アルキル、_５−６ヘテロアリールＣ_０−３アルキル、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４または−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５から選択され、それらのいずれも、１から３個の独立に選択されるＧ^２基によって置換されていることができ；
Ｇ^２の各場合が独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、オキソ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３またはＣ_１−４アルキルから選択され、それらのいずれも、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキル（部分的または完全にハロゲン化されていても良い）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ_１−６アルキル（部分的または完全にハロゲン化されていても良い）または−ＯＣ_１−４アルキル（部分的または完全にハロゲン化されていても良い）から独立に選択される１から３個の基によって置換されていることができ；
Ｇ^３の各場合が独立に、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、_５−６複素環Ｃ_０−３アルキル、フェニルＣ_０−３アルキル、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＯＲ^６、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｏ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＯＲ^６または−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され、それらのいずれも、１から３個の独立に選択されるＧ^２置換基によって置換されていることができ；
Ｒ^１が、Ｃ_３−１２アルキル、_３−６シクロアルキル、フェニル、_５−６複素環から選択され、それらのいずれも、１から３個の独立に選択されるＧ^３基によって置換されていることができ；
Ｒ^４およびＲ^５の各場合が、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、_５−６環状基Ｃ_０−３アルキルから独立に選択されることができ；各ｎが独立に、０から３から選択される、式Ｉおよび下位群１またはそれの製薬上許容される塩を含む。

他の実施形態において、下位群３は、
ＡがＣＨであり；
Ｘ^１が、１から２個の独立に選択されるＧ^１基によって置換されていることができるフェニルであり；
Ｙ^１が、＞Ｏ、＞Ｃ（Ｏ）、＞ＮＨ、＞Ｎ（ＣＨ_３）、＞Ｃ（ＯＲ^２）（Ｒ^３）、＞Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）、Ｓ（Ｏ）_ｍから選択され；
Ｚ^１が、１から２個の独立に選択されるＧ^１基によって置換されていることができるフェニルであり；
Ｇ^１の各場合が独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４または−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５から選択され、それらのいずれも、１から２個の独立に選択されるＧ^２基によって置換されていることができ；
Ｇ^２の各場合が独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、オキソ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３またはＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ^１が、フェニル、_５−６ヘテロアリール、_３−６シクロアルキルまたはＣ_３−６アルキルから選択され、それらのいずれも、１から２個の独立に選択されるＧ^３基によって置換されていることができ；
Ｒ^２およびＲ^３の各場合が独立に、Ｈ、ハロまたはＣ_１−３アルキルから選択され；
Ｒ^４およびＲ^５の各場合が独立に、ＨまたはＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ^８、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９の各場合が独立に、ＨまたはＣ_１−４アルキルから選択され；Ｒ^８／Ｒ^９またはＲ^８／Ｒ^７のペアのいずれも、それらが結合している原子とともに、Ｏ、Ｎ（Ｃ_０−３アルキル）またはＳ（Ｏ）_ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含むことができる３から６環状基を形成していることができ；
各ｎが独立に、０から２から選択される、式Ｉおよび下位群１から２のいずれか、またはそれの製薬上許容される塩を含む。

他の実施形態において、下位群４は、
Ｘ^１が、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、Ｃ_１−３アルコキシまたはＮＨ_２のうちの１から２個によって置換されていることができるフェニルであり；
Ｙ^１が、＞Ｓ、＞Ｏ、＞Ｃ（Ｏ）、＞Ｃ（ＯＲ^２）Ｒ^３または＞Ｃ（Ｒ^２）Ｒ^３から選択され；
Ｚ^１が、独立にハロ、メチル、−ＯＨまたはＮＨ_２から選択される１から２個によって置換されていることができるフェニルであり；
Ｒ^１が、_５−６ヘテロアリール、フェニルまたは_３−６シクロアルキルから選択され、それらのいずれも、独立に−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１−２アルキル、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨ_２、−Ｃ_１−２アルコキシＮＨ_２またはピペラジン−１−イルから選択される１から２個で置換されていることができ、いずれのアミン水素またはヒドロキシ水素もメチル、エチルまたは−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２で置き換わっていることができ；
Ｒ^２およびＲ^３の各場合が独立に、Ｈ、ハロ、メチルまたはＯＨから選択される、式Ｉおよび本明細書における下位群１から３のいずれか、またはそれの製薬上許容される塩を含む。

他の実施形態において、下位群５は、
ＡがＣＨであり；
Ｘ^１が、ハロ、ＮＨ_２、エトキシまたはメトキシのうちの１から２個で置換されていることができるフェニルであり；
Ｒ^２およびＲ^３が、独立にＨ、ハロ、ヒドロキシまたはメチルから選択され；
Ｚ^１が、ハロ、−ＯＨまたはＮＨ_２のうちの１から２個によって置換されていることができるフェニルであり；
Ｒ^１が、独立にメチル、ヒドロキシ、アミノメチルまたはヒドロキシメチルから選択される１から２個で置換されていることができるＣ_４−６シクロアルキルである、式Ｉおよび本明細書における下位群１から４のいずれか、またはそれの製薬上許容される塩を含む。

他の実施形態において、下位群６は、
Ｘ^１が、独立にハロ、ＮＨ_２またはメトキシから選択される１から２個で置換されていることができるフェニルであり；
Ｙ^１が、＞Ｏ、＞Ｃ（ＯＲ^２）Ｒ^３または＞Ｃ（Ｒ^２）Ｒ^３から選択され；
Ｒ^２およびＲ^３が独立にＨ、Ｆまたはメチルから選択され；
Ｚ^１がフェニルである、式Ｉおよび本明細書における下位群１から５のいずれか、またはそれの製薬上許容される塩を含む。

他の実施形態において、下位群７は、
Ｇ^１の各場合が独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、フェニルＣ_０−６アルキル、_５−６ヘテロアリールＣ_０−６アルキル、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５から選択され、それらのいずれも１以上の独立のＧ^２置換基で置換されていても良く；
Ｇ^２の各場合が、独立にハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、オキソ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニルまたはＣ_１−４アルキルから選択されることができ、それらのいずれも、独立にハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキル（部分的または完全にハロゲン化されていても良い）または−ＯＣ_１−４アルキル（部分的または完全にハロゲン化されていても良い）から選択される１から３個の基によって置換されていることができる、式Ｉおよび本明細書における下位群１から６のいずれか、またはそれの製薬上許容される塩を含む。

他の実施形態において、下位群８は、式Ｉおよび本明細書における下位群１から７のいずれか、またはそれの製薬上許容される塩を含み、

式中、Ｑ^１における各フェニルは２個以下のＧ^１置換基によって置換されていることができる。

他の実施形態において、下位群９は、Ｒ^１が、１から２個の独立のヒドロキシまたはメチルで置換されていることができるシクロブチルである式Ｉおよび本明細書における下位群１から８のいずれか、またはそれの製薬上許容される塩を含む。

他の実施形態において、下位群１０は、Ｒ^１が、置換されていても良い_３−６シクロアルキルである式Ｉおよび本明細書における下位群１から８のいずれか、またはそれの製薬上許容される塩を含む。

他の実施形態において、下位群１１は、Ｒ^１がシクロヘキシルまたはフェニルであり、そのいずれも４−メチルピペラジン−１−イル、−（ＣＨ_２）_１−３Ｎ（ＣＨ_２）_２または−Ｏ（ＣＨ_２）_１−３Ｎ（ＣＨ_２）_２で置換されていても良い、式Ｉおよび本明細書における下位群１から８のいずれか、またはそれの製薬上許容される塩を含む。

他の実施形態において、下位群１２は、Ｒ^１がフェニルまたは_５−６ヘテロアリールであり、そのいずれもＧ^３によって置換されていても良い、式Ｉおよび本明細書における下位群１から８のいずれか、またはそれの製薬上許容される塩を含む。

他の実施形態において、下位群１３は、Ｒ^１が_４−６複素環である、式Ｉおよび本明細書における下位群１から８のいずれか、またはそれの製薬上許容される塩を含む。

他の実施形態において、下位群１４はＲ^１が下記のもの：

である、式Ｉおよび本明細書における下位群１から８のいずれか、またはそれの製薬上許容される塩を含む。

他の実施形態において、下位群１５は、各Ｇ^３が独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−１２アルキル、複素環アルキルＣ_０−１２アルキル、アリールＣ_０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１２アルキル、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５または−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され、それらのいずれも１から３個の独立のＧ^２置換基で置換されていても良い、式Ｉおよび本明細書における下位群１から１４のいずれか、またはそれの製薬上許容される塩を含む。

他の実施形態において、下位群１６は、Ｒ^２およびＲ^３の各場合が独立に、Ｈ、ハロまたはＣ_１−３アルキルから選択される、式Ｉおよび本明細書における下位群１から１５のいずれか、またはそれの製薬上許容される塩を含む。

他の実施形態において、下位群１７は、式Ｉおよび下位群１またはそれの製薬上許容される塩を含む。

式中、Ｙ^１は＞Ｏまたは＞Ｃ（ＣＨ_３）ＯＨまたは＞ＣＦ_２であり；
各Ｇ^１基は独立に、Ｃ_１−３アルキル、ハロまたはＣ_１−３アルコキシから選択され；
Ｒ^１は、

から選択され：
Ｇ^３は−ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であり；Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルから選択される。

他の実施形態において、下位群１８は、式Ｉおよび下位群１またはそれの製薬上許容される塩を含む。

式中、
Ｙ^１は、＞Ｏまたは＞Ｃ（ＣＨ_３）ＯＨまたは＞ＣＦ_２であり；各Ｇ^１基は独立に、Ｃ_１−３アルキル、ハロまたはＣ_１−３アルコキシから選択され；Ｒ^１は、フェニルまたは_５−６ヘテロアリールから選択される。

一部の実施形態において、化合物は、本明細書に開示の実施例のいずれかまたはそれの製薬上許容される塩である。

上記で記載したものの一部の実施形態において、化合物またはそれの製薬上許容される塩は、実質的に純粋な形態で存在する。

これら記載したもののいずれにおいても、ＡはＣＨまたはＮから選択することができる。

上記の各可変要素の定義は、それのあらゆる下位集合を含むと理解されるものであり、式Ｉの化合物は、そのような可変要素または可変要素下位集合のあらゆる組み合わせを含む。

本発明は、実施例およびそれらのあらゆる製薬上許容される塩を含む、本明細書に記載の化合物を包含する。

記載の化合物は、１以上の不斉中心を含むことができることから、立体異性体を生じる可能性がある。本発明は、具体的に示されていなくとも、個別におよび混合物でのあらゆる立体異性体、幾何異性体およびそれら製薬上許容される塩を包含するものである。明確な立体化学なしに、化合物または立体中心について記載されているか示されている場合、それが全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含すると理解すべきである。従って、立体異性体の混合物を含む材料サンプルは、いずれかの立体異性体についての言及または明確な立体化学なしでの言及によって包含されるものと考えられる。製造可能な場合には、化合物のＮ−オキサイドも想定される。記載の化合物のシス／トランス異性体または互変異体も想到される。

前記化合物は、非晶質であることが可能であるか、各種結晶形態または溶媒和物および水和物などの多形体で存在または製造することができる。化合物自体の言及は、形態に無関係に、そして溶媒もしくは水と会合しているか否かは問わず、その化合物を包含するものと理解される。

本発明は、本明細書に記載のＡＣＫ１に対する生化学アッセイＩＣ_５０として約０．０５μＭ以下、０．１μＭ以下、０．２μＭ以下、０．５μＭ以下、１μＭ以下、または１０μＭ以下を示す、記載の化合物を含むものである。本発明は、本明細書に記載の中間体および方法を含むものである。

一般合成法
本発明の化合物は、当業者であれば熟知している有機化学の業界で公知の合成方法またはそれの変法および誘導体化とともに、下記の方法によって製造することができる。例えば、ＵＳ２００６／００８４６５４；ＵＳ２００６／０２３５０３１；ＵＳ２００７／０１２９５４７およびＵＳ２００７／０１４９５２１を参照する（これらは、合成方法など、全ての点に関して全体が本明細書に組み込まれる。）。式Ｉの化合物またはそれらの製薬上許容される塩は、下記で説明する反応図式に従って製造することができる。別段の断りがない限り、図式中の置換基は上記で定義の通りである。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者には公知の標準的な手順によって行われる。

方法Ａを用いて、図式１で下記に示したように、式Ｉ−ＡＡの化合物を製造した。

式中、Ｑ^１およびＲ^１は、式Ｉの化合物について前記で定義の通りである。式Ｉ−ＡＡの化合物の代表的な製造では、式ＩＩの化合物を、好適な溶媒中でアンモニアと反応させる。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はイソプロパノールおよびＴＨＦとイソプロパノールの混合物であった。上記方法を、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、８０℃から約１２０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、肉厚ガラス反応容器またはステンレス製パールボンベなど（これらに限定されるものではない）の密閉反応容器で行った。好ましくは、過剰量の反応物、すなわちアンモニアを用いた。

図式１の式ＩＩの化合物を、図式２で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１およびＲ^１は、式Ｉの化合物について前述で定義の通りである。

式ＩＩの化合物の代表的な製造では、式ＩＩＩの中間体を、好適な溶媒中にて好適な反応温度でＰＯＣｌ_３で処理した。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどなどのエーテル類；ＭｅＣＮ；およびＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じてこれら溶媒の混合物を用いたか、溶媒は用いなかった。好ましい溶媒には、ＤＣＭおよびＭｅＣＮなどがあった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、２０℃から約９５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

図式２の式ＩＩＩの化合物を、図式３で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１およびＲ^１は、式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^１＝ＯＨ、アルコキシまたはクロロもしくはイミダゾールなどの脱離基である。

式ＩＩＩの化合物の代表的な製造では、式ＩＶの化合物および式Ｖの化合物を好適なアミドカップリング条件下で反応さた。好適な条件には、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと組み合わせたＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング剤による式ＩＶおよびＶの化合物（Ａ^１＝ＯＨの場合）の処理などがあるが、これに限定されるものではない。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；クロロホルムまたはＤＣＭなどのハロゲン化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＤＣＭおよびＤＭＦであった。上記方法は、約０℃から約８０℃の温度で実施した。好ましくは、その反応は、ほぼ室温で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。別法として、式ＩＶおよびＶの化合物（Ａ^１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、ＤＭＡＰなどと組み合わせたＴＥＡまたはエチルジイソプロピルアミンなどの塩基と反応させた。この方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；クロロホルムまたはＤＣＭなどのハロゲン化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＤＣＭであった。上記方法は、約−２０℃から約４０℃の温度で実施した。好ましくは、上記反応は、０℃から２５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは、実質的に、等モル量の式ＩＶおよびＶの化合物（Ａ^１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と塩基ならびに化学量論量のＤＭＡＰを用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。さらに、式ＩＶの化合物の式ＩＩＩの化合物への変換に好適な他の反応条件は、ラロックの著作（Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２^ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ．１９４１−１９４９）にある。

図式３の式ＩＶの化合物を、図式４で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１は、式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^２＝フタルイミドまたはＮ^３である。式ＩＶの化合物の代表的な製造では、式ＶＩの化合物を、好適な反応条件下に好適な溶媒中にて反応させる。Ａ^２＝フタルイミドの場合、好適な条件には、好適な溶媒中でのヒドラジンによる式ＶＩの化合物の処理などがある。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；クロロホルムまたはＤＣＭなどのハロゲン化溶媒；ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨなどのアルコール系溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これらの溶媒の混合物を用いることができるが、好ましい溶媒はＥｔＯＨであった。上記方法は、約０℃から約８０℃の温度で実施した。好ましくは、その反応は、約２２℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。式ＶＩの化合物のＩＶへの変換において、Ａ^２＝Ｎ_３の場合、ＰＰｈ_３および水またはパラジウムなどの金属触媒存在下での水素化など（これらに限定されるものではない）の代表的なアジド還元条件を用いることが可能であることは、当業者には明らかであると考えられる。

図式４の式ＶＩの化合物は、図式５で下記に示した方法に従って製造することができる。

式中、Ｑ^１は、式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^２＝フタルイミドまたはＮ^３である。

式ＶＩの化合物の代表的な製造では（Ａ^２＝フタルイミドの場合）、式ＶＩＩの化合物を、代表的なミツノブ条件下に好適な溶媒中にて好適な反応物の存在下で、フタルイミドと反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ（ＣＨ_３ＣＮ）；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記の方法での使用に好適な反応物には、トリフェニルホスフィンなどおよびアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）などがあったが、これらに限定されるものではない。好ましい反応物はトリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ_３）およびＤＩＡＤであった。上記の方法は、約−７８℃から約１００℃の温度で行うことができる。好ましくは、その反応は、約２２℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。概して、１当量もしくは若干過剰の、１．１当量のトリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびフタルイミドを、式ＶＩＩの化合物１当量の当たりに用いた。さらに、式ＶＩＩの化合物をＴｓ_２Ｏ、Ｍｓ_２Ｏ、Ｔｆ_２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌまたはＳＯＣｌ_２と反応させることができ、その場合に、ヒドロキシ基は、それのそれぞれのトシレート、メシレート、トリフレートまたはクロロなどのハロゲンなどの脱離基に変換され、次にＮＨ（Ｂｏｃ）_２、フタルイミド、カリウムフタルイミドまたはアジ化ナトリウムなどのアミン等価体と反応させる。図式４に示したような酸性条件下（ＮＨ（Ｂｏｃ）_２）でのヒドラジン（フタルイミド）による処理またはトリフェニルホスフィン／水（アジド）による処理などの公知の方法によるアミン等価体の変換により、図式４に示した所望のアミンが得られる。

図式５の式ＶＩＩの化合物は、図式６に下記で示した方法に従い、アルデヒドＱ^１−ＣＨＯおよび２−クロロピラジンＶＩＩＩから製造した。

式中、Ｑ^１は、式Ｉの化合物について前述で定義の通りである。

式ＶＩＩの化合物の代表的な製造では、式ＶＩＩＩの化合物を、好適な反応条件下に好適な溶媒中で式Ｑ^１−ＣＨＯの化合物と反応させた。好適な条件には、リチウムテトラメチルピペリジド（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの塩基による式ＶＩＩＩの化合物の処理とそれに続く式Ｑ^１−ＣＨＯの化合物による処理などがあったが、これらに限定されるものではない。リチウムテトラメチルピペリジドは、−７８℃でテトラメチルピペリジンをｎ−ブチルリチウムと反応させ、昇温させて０℃とすることで製造することができる。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類などがあったが、これらに限定されるものではない。必要に応じて、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの極性溶媒を加えることができる。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記の方法は、約−８０℃から約２０℃の温度で行うことができる。好ましくは、その反応は、−７８℃から０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

本発明の式Ｉの化合物および本発明の化合物の合成に用いる中間体は、下記の方法に従って製造した。方法Ｂは、図式７で下記に示したように、式Ｉ−ＢＢの化合物から式Ｉ−ＡＡの化合物を製造する際に用いた。

式中、Ｑ^１およびＲ^１は、式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｂ（ＯＲ）_２＝好適なボロン酸／エステルである。

式Ｉ−ＡＡの化合物の代表的な製造では、式Ｉ−ＢＢの化合物を、好適な溶媒中、代表的なスズキカップリング手順を介して、好適なボロン酸／エステル（Ｑ^１−Ｂ（ＯＲ）_２）と反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライム、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；およびＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はジメトキシエタン／水であった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、６０℃から約１００℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。式Ｉ−ＢＢの化合物から式Ｉ−ＡＡの化合物を製造するのに別途方法を適用可能であることは、当業者であれば理解できよう。例えば、好適な溶媒中にて、代表的なスティルカップリング手順を介して、式Ｉ−ＢＢの化合物を好適な有機スズ試薬Ｑ^１−ＳｎＢｕ_３などと反応させることができると考えられる。

図式７の式Ｉ−ＢＢの化合物を、図式８で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｒ^１は、式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。

式Ｉ−ＢＢの化合物の代表的な製造では、式ＩＩ−ＢＢの化合物を、好適な溶媒中でアンモニアと反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；およびＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はイソプロパノールおよびＴＨＦとイソプロパノールの混合物であった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、８０℃から約１２０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、肉厚ガラス反応容器またはステンレス製パールボンベなど（これらに限定されるものではない）の密閉反応容器で実施した。好ましくは、過剰量の反応物であるアンモニアを使用した。

図式８の式ＩＩ−ＢＢの化合物を、図式９で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｒ^１は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。

式ＩＩ−ＢＢの化合物の代表的な製造では、中間体ＩＩＩ−ＢＢを、式ＩＩ−ＢＢ′の化合物に変換した。式ＩＩＩ−ＢＢの中間体を、好適な溶媒中好適な反応温度でＰＯＣｌ_３で処理した。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＭｅＣＮ；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いた。好ましい溶媒には、ＤＣＭおよびＭｅＣＮなどがあった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、２０℃から約９５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。式ＩＩＩ−ＢＢの化合物のＩＩ−ＢＢ′への変換では、Ｂｒ_２、Ｉ_２、Ｃｌ_２、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドなどの好適なハロゲン化剤を用いたが、これらに限定されるものではない。好ましいハロゲン化剤はＮ−ヨードコハク酸イミドであった。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは、上記反応は、４０℃から約７５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

図式９の式ＩＩＩ−ＢＢの化合物は、図式１０で下記に示した方法に従って製造することができる。

式中、Ｒ^１は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^１＝ＯＨ、アルコキシまたはクロロもしくはイミダゾールなどの脱離基である。

式ＩＩＩ−ＢＢの化合物の代表的な製造では、式ＩＶ−ＢＢの化合物および式Ｖの化合物を、好適なアミドカップリング条件下で反応させた。好適な条件には、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと組み合わせたＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング剤で式ＩＶ−ＢＢの化合物および式Ｖの化合物（Ａ^１＝ＯＨの場合）を処理するものなどがあるが、これらに限定されるものではない。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；クロロホルムまたはＤＣＭなどのハロゲン化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＤＣＭであった。上記方法は、約０℃から約８０℃の温度で実施した。好ましくは、その反応は、約２２℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。さらに、式ＩＶ−ＢＢの化合物が塩または二塩であった場合、好適な塩基が必要であり、それには、ＤＭＦまたはＴＥＡなどがあったが、これらに限定されるものではない。別法として、式ＩＶ−ＢＢの化合物および式Ｖの化合物（Ａ^１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、ＤＭＡＰなどと組み合わせたＴＥＡまたはエチルジイソプロピルアミンなどの塩基と反応させた。この方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；クロロホルムまたはＤＣＭなどのハロゲン化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＤＣＭであった。上記方法は、約−２０℃から約４０℃の温度で実施した。好ましくは、上記反応は、０℃から２５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に、等モル量の式ＩＶ−ＢＢの化合物および式Ｖの化合物（Ａ^１＝Ｆ、Ｃｋ、Ｂｒ、Ｉ）と塩基および化学量論量のＤＭＡＰを用いたが、所望に応じてそれより多い量または少ない量を用いた。さらに、アミン（式ＩＶ−ＢＢの化合物）のアミド（式ＩＩＩ−ＢＢの化合物）への変換に好適な他の反応条件は、ラロックの著作（Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２^ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ．１９４１−１９４９）にある。

図式１０の式ＩＶ−ＢＢの化合物を、図式１１で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ａ^２はフタルイミドまたはＮ^３である。

式ＩＶ−ＢＢの化合物の代表的な製造では、式ＶＩ−ＢＢの化合物を好適な反応条件下に好適な溶媒中で反応させる。Ａ^２＝フタルイミドの場合、好適な条件には、好適な溶媒中での式ＶＩ−ＢＢの化合物のヒドラジンによる処理などがある。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；クロロホルムまたはＤＣＭなどのハロゲン化溶媒；ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨどのアルコール系溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これらの溶媒の混合物を用いることができるが、好ましい溶媒はＥｔＯＨであった。上記方法は、約０℃から約８０℃の温度で実施した。好ましくは、その反応は、約２２℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

図式１１の式ＶＩ−ＢＢの化合物を、図式１２で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ａ^２＝フタルイミドまたはＮ^３である。

式ＶＩ−ＢＢの化合物（Ａ^２＝フタルイミドの場合）の代表的な製造では、式ＶＩＩ−ＢＢの化合物を、代表的なミツノブ条件下に好適な溶媒中にて好適な反応物の存在下でフタルイミドと反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ（ＣＨ_３ＣＮ）；ＤＣＭ（ＣＨ_２ＣＩ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記の方法での使用に好適な反応物には、トリフェニルホスフィンなどおよびアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）などがあったが、これらに限定されるものではない。好ましい反応物は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ_３）およびＤＩＡＤであった。上記の方法は、約−７８℃から約１００℃の温度で行うことができる。好ましくは、その反応は、約２２℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。概して、式ＶＩＩ−ＢＢの化合物１当量の当たりに、１．０または１．１当量のトリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびフタルイミドを用いた。さらに、式ＶＩＩ−ＢＢの化合物をＴｓ_２Ｏ、Ｍｓ_２Ｏ、Ｔｆ_２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌまたはＳＯＣｌ_２と反応させることができ、その際に、ヒドロキシ基がそれのそれぞれのトシレート、メシレート、トリフレートまたはクロロなどのハロゲンなどの脱離基に変換され、次にＮＨ（Ｂｏｃ）_２、フタルイミド、カリウムフタルイミドまたはアジ化ナトリウムなどのアミン等価体と反応させる。酸性条件下での図式１１に示したような（ＮＨ（Ｂｏｃ）_２）のヒドラジン（フタルイミド）による処理またはトリフェニル−ホスフィン／水（アジド）による処理などの公知の方法によるアミン等価体の変換により、図式１１に示した所望のアミンが得られる。

図式１２の式ＶＩＩ−ＢＢの化合物を、図式１３で下記に示す方法に従って、２−クロロピラジンＶＩＩＩから製造した。

式ＶＩＩ−ＢＢの化合物の代表的な製造では、式ＶＩＩＩの化合物を、好適な反応条件下に好適な溶媒中で反応させた。好適な反応条件には、リチウムテトラメチルピペリジド（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの塩基による式ＶＩＩＩの化合物の処理とそれに続くカルボニル等価体を含む試薬による処理とそれに続く好適な還元剤による処理などがあったが、これらに限定されるものではない。リチウムテトラメチルピペリジドは、−７８℃でテトラメチルピペリジンをｎ−ブチルリチウムと反応させ、昇温させて０℃とすることで製造することができる。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類などがあったが、これらに限定されるものではない。ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの極性溶媒を、必要に応じて加えても良い。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。好適なカルボニル等価体試薬には、ＤＭＦまたはクロルギ酸メチルもしくはエチルなどの好適なクロルギ酸エステルのようなホルムアミド類などがあるが、これらに限定されるものではない。好適なカルボニル等価体試薬を加えた後、反応液にＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど（これらに限定されるものではない）の極性プロトン性溶媒を加え、次に水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤による処理を行う。上記の方法は、約−８０℃から約２０℃の温度で行うことができる。好ましくは、その反応は、−７８℃から０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

本発明の式Ｉの化合物および本発明の化合物の合成で用いられる中間体は、下記の方法に従って製造した。図式１４で下記に示したように式Ｉ−ＣＣの化合物から式Ｉ−ＡＡの化合物を製造する際には、方法Ｃを用いた。

式中、Ｑ^１およびＲ^１は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｂ（ＯＲ）_２＝好適なボロン酸／エステルである。

式Ｉ−ＡＡの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中で代表的なスズキカップリング手順を介して、式Ｉ−ＣＣの化合物を好適なボロン酸／エステル（Ｒ^１−Ｂ（ＯＲ）_２）と反応させる。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライム、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はジメトキシエタン／水であった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、６０℃から約１００℃で実施した。本発明の化合物を製造する上記の方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

式Ｉ−ＣＣの化合物から式Ｉ−ＡＡの化合物を製造するのに、別途方法を適用可能であることは、当業者には明らかであろう。例えば、好適な溶媒中にて代表的なスティルカップリング手順を介して、好適な有機スズ試薬Ｒ^１−ＳｎＢｕ_３などと、式Ｉ−ＣＣの化合物を反応させることが可能であると考えられる。

図式１４の式Ｉ−ＣＣの化合物を、図式１５で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１は、式Ｉの化合物について前述で定義の通りである。

式Ｉ−ＣＣの化合物の代表的な製造では、式ＩＩ−ＣＣの化合物を、好適な溶媒中でアンモニアと反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；およびＤＣＭ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はイソプロパノールおよびＴＨＦとイソプロパノールの混合物であった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、８０℃から約１２０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、肉厚ガラス反応容器またはステンレス製パールボンベなど（これらに限定されるものではない）の密閉反応容器で行った。好ましくは、過剰量の反応物であるアンモニアを用いた。

図式１５の式ＩＩ−ＣＣの化合物は、図式１６で下記に示した方法に従って製造することができる。

式ＩＩ−ＣＣの化合物の代表的な製造では、最初に式ＩＩＩ−ＣＣの化合物をハロゲン化剤で処理した。Ｂｒ_２、Ｉ_２、Ｃｌ_２、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドなどの好適なハロゲン化剤を用いたが、これらに限定されるものではない。好ましいハロゲン化剤はＮ−ブロモコハク酸イミドであった。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、−２０℃から約４５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

図式１６の式ＩＩＩ−ＣＣの化合物を、図式１７で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１は、式Ｉの化合物について前述で定義の通りである。

式ＩＩＩ−ＣＣの化合物の代表的な製造では、式ＩＶ−ＣＣの中間体を好適な溶媒中好適な反応温度でＰＯＣｌ_３で処理した。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＭｅＣＮ；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたか、溶媒は用いなかった。好ましい溶媒には、ＤＣＭおよびＭｅＣＮなどがあった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくはその反応は、２０℃から約９５℃で行った。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

図式１７の式ＩＶ−ＣＣの化合物を、図式１８で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１は、式Ｉの化合物について前述で定義の通りである。

式ＩＶ−ＣＣの化合物の代表的な製造では、式ＩＶの化合物およびギ酸を、好適なアミドカップリング条件下で反応させた。好適な条件には、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと組み合わせたＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング剤による式ＩＶの化合物およびギ酸の処理などがあるが、これらに限定されるものではない。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；クロロホルムまたはＤＣＭなどのハロゲン化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＤＣＭおよびＤＭＦであった。上記方法は、約０℃から約８０℃の温度で実施した。好ましくはその反応は、ほぼ室温で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。さらに、式ＩＶの化合物の式ＩＶ−ＣＩの化合物への変換に好適な他の反応条件は、ラロックの著作（Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２^ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ．１９４１−１９４９）にある。

本発明の式Ｉの化合物および本発明の化合物の合成で用いた中間体は、下記の方法に従って製造した。図式１９で下記に示したように式Ｉ−ＤＤの化合物から式Ｉ−ＡＡの化合物を製造する場合は、方法Ｄを用いた。

式中、Ｘ^１、Ｚ^１、Ｑ^１およびＲ^１は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｚ^１１＝ＯＨ、ＳＨである。

式Ｉ−ＡＡの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中、塩基の存在および銅塩の触媒作用下にて、式Ｉ−ＤＤの化合物を、好適なカップリング相手Ｉ−ＤＤ′と反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライム、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＤＭＦ／ジオキサンであった。上記の方法での使用に好適な触媒には、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＣｕＳＯ_４、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２などがあったが、これらに限定されるものではない。しかしながら、好ましい触媒はＣｕＩであった。必要に応じて反応を促進するために、系に配位子を加えた。上記の方法での使用に好適な配位子には、Ｌ−プロリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩などがあったが、これらに限定されるものではない。しかしながら、好ましい配位子はＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩であった。上記の方法での使用に好適な塩基には、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、Ｋ_３ＰＯ_４などがあったが、これらに限定されるものではない。しかしながら、好ましい塩基はＣｓ_２ＣＯ_３であった。上記方法は、約−７８℃から約１５０℃の温度で実施した。必要に応じてマイクロ波照射を行った。好ましくは上記反応は、マイクロ波照射下に６０℃から約１３０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。さらに、式Ｉ−ＤＤの化合物の式Ｉ−ＡＡの化合物への変換に好適な他の反応条件は、マーらの報告（Ｍａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，３７９９）に記載されていた。

図式１９の式Ｉ−ＤＤの化合物は、図式２０で下記に示した方法に従って製造することができる。

式中、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｂ（ＯＲ）_２＝好適なボロン酸／エステルである。

式Ｉ−ＤＤの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中、代表的なスズキカップリング手順を介して、式ＩＩ−ＢＢの化合物を好適なボロン酸／エステルと反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライム、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はジメトキシエタン／水であった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、６０℃から約１００℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

式ＩＩ−ＢＢの化合物からの式Ｉ−ＤＤの化合物の製造に、別途方法を適用可能であることは、当業者には明らかであろう。例えば、好適な溶媒中で、代表的なスティルカップリング手順を介して、式ＩＩ−ＢＢの化合物を好適な有機スズ試薬などと反応させることができると考えられる。

本発明の式Ｉの化合物および本発明の化合物の合成で使用される中間体を、下記の方法に従って製造した。図式２１で下記に示したように、式Ｉ−ＥＥの化合物から式Ｉ−ＡＡの化合物を製造する場合、方法Ｅを用いた。

式中、Ｑ^１およびＲ^１は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^４＝ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆまたはクロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロのような脱離基である。

式Ｉ−ＡＡの化合物の代表的な製造では、式Ｉ−ＥＥの化合物を、好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下に好適なＡ^４−Ｙ^１−Ｚ^１と反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＥｔＯＨ、ブタノールなどのアルコール系溶媒、ＥｔＯＡｃ、酢酸メチルなどのエステル、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、アセトン、ＤＭＳＯなどがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いた。好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記の方法での使用に好適な塩基には、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、Ｋ_３ＰＯ_４、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミンなどがあったが、これらに限定されるものではない。しかしながら、好ましい塩基はジイソプロピルエチルアミンであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、０℃から約２５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。あるいは、好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

図式１９の式Ｉ−ＥＥの化合物を、図式２２で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｂ（ＯＲ）_２＝好適なボロン酸／エステルである。

式ＩＩ−ＥＥの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中で、代表的なスズキカップリング手順を介して、式ＩＩ−ＢＢの化合物を、好適なボロン酸／エステルと反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライム、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はジメトキシエタン／水であった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくはその反応は、６０℃から約１００℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

式ＩＩ−ＥＥの化合物からの式ＩＩ−ＢＢの化合物の製造に、別途方法を適用可能であることは、当業者には明らかであろう。例えば、好適な溶媒中、代表的なスティルカップリング手順を介して、式ＩＩ−ＢＢの化合物を好適な有機スズ試薬などと反応させることができると考えられる。

式Ｉ−ＥＥの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中にて、式ＩＩ−ＥＥの化合物を好適な酸で処理した。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライム、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はジオキサンであった。上記の方法での使用に好適な酸には、塩酸塩の水溶液、ジオキサン中の塩酸塩、ＴＦＡなどがあったが、これらに限定されるものではない。しかしながら好ましい酸は、ジオキサン中の塩酸塩であった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、１０℃から約２５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

本発明の式Ｉの化合物および本発明の化合物の合成で使用される中間体を、下記の方法に従って製造した。図式２３で下記に示したように、式Ｉ−ＦＦの化合物から式Ｉ−ＡＡの化合物を製造する場合には、方法Ｆを用いた。

式中、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｂ（ＯＲ）_２＝好適なボロン酸／エステルである。

式Ｉ−ＡＡの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中で、代表的なスズキカップリング手順を介して、式Ｉ−ＦＦの化合物を、好適なボロン酸／エステルＲ^１−Ｂ（ＯＲ）_２と反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライム、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はジメトキシエタン／水であった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、６０℃から約１００℃で実施した。その反応はＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。最初のカップリング反応の完了後、第２のカップリング反応用に、別の好適なボロン酸／エステルＱ^１−Ｂ（ＯＲ）_２を反応系に加えた。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

式Ｉ−ＦＦの化合物からの式Ｉ−ＡＡの化合物の製造に、別途方法を適用可能であることは、当業者には明らかであろう。例えば、好適な溶媒中、代表的なスティルカップリング手順を介して、式Ｉ−ＦＦの化合物を好適な有機スズ試薬などと反応させることができると考えられる。

図式２３の式Ｉ−ＦＦの化合物を、図式２４で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。

式Ｉ−ＦＦの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中、式ＩＩ−ＦＦの化合物をアンモニアと反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はイソプロパノールおよびＴＨＦとイソプロパノールの混合物であった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、８０℃から約１２０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は、好ましくは肉厚ガラス反応容器またはステンレス製パールボンベなど（これらに限定されるものではない）の密閉反応容器で行った。好ましくは、過剰量の反応物であるアンモニアを用いた。

図式２４の式ＩＩ−ＦＦの化合物を、図式２５で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。

式ＩＩ−ＦＦの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中、式ＩＩＩ−ＦＦの化合物を好適なハロゲン化剤と反応させた。上記の方法での使用に好適なハロゲン化剤には、Ｂｒ_２、Ｉ_２、Ｃｌ_２、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドなどがあったが、これらに限定されるものではない。好ましいハロゲン化剤は、Ｎ−ブロモコハク酸イミドであった。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、０℃から約４５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

図式２５の式ＩＩＩ−ＦＦの化合物を、図式２６で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。

式ＩＩＩ−ＦＦの化合物の代表的な製造では、好適な反応条件下に好適な溶媒中、式ＩＶ−ＦＦの化合物を好適なハロゲン化剤で処理した。好適な条件には、好適な塩基による式ＩＶ−ＦＦの化合物の処理とそれに続く好適なハロゲン化剤による処理などがあるが、それに限定されるものではない。上記の方法での使用に好適な塩基には、ｎ−ブチルリチウム、ＬＤＡ、リチウムテトラメチルピペリジド（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの有機リチウム塩基などがあったが、これらに限定されるものではない。上記の方法での使用に好適なハロゲン化剤には、Ｂｒ_２、Ｉ_２、Ｃｌ_２、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドなどがあったが、これらに限定されるものではない。好ましいハロゲン化剤はＮ−ヨードコハク酸イミドであった。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどなどのエーテル類などがあったが、これらに限定されるものではない。ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの極性溶媒を、必要に応じて加えることができる。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記の方法は、約−８０℃から約２０℃の温度で行うことができる。好ましくは、その反応は、−７８℃から０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

図式２６における式ＩＶ−ＦＦの化合物は、Ｒ^１＝Ｈである図式９における式Ｈ−ＢＢ′の化合物と等価である。

図式７の式ＸＩＶ−Ｚの化合物（Ｑ^１−Ｂ（ＯＲ）_２）を、図式２７で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^１１１＝ＯＴｆまたはＣｌ、ＢｒもしくはＩなどのハロゲンであり、Ｂ（ＯＲ）_２＝好適なボロン酸／エステルである。

式ＸＩＶ−Ｚの化合物（Ｑ^１−Ｂ（ＯＲ）_２）の代表的な製造では、式ＸＩＩＩ−Ｚの化合物（Ｑ^１−Ａ^１１１）を、好適な反応条件下に好適な金属触媒および好適なボロン酸化剤と反応させた。好適な金属触媒剤には、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロライドの存在下でＰｄ（ＯＡｃ）_２などがあったが、これらに限定されるものではない。好適なボロン酸化剤には、ビス（ピナコラト）ジボロンなどがあったが、これらに限定されるものではない。上記の方法での使用に好適な反応条件には、ＴＨＦなど（これらに限定されるものではない）好適な溶媒中でのＰｄ（ＯＡｃ）_２、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド、ＫＯＡｃおよびビス（ピナコール）ボランの混合物の加熱などがあったが、これらに限定されるものではない。上記の方法は、約２０℃から約１００℃の温度で行うことができる。好ましくは、その反応は６０℃から８０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは、２から３当量のＫＯＡｃ、１から１．５当量のビス（ピナコール）ボラン、０．０３から１当量のＰｄ（ＯＡｃ）_２および０．０９から３当量の１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロライドを用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。さらに、Ｑ^１−Ａ^１１１のＱ^１−Ｂ（ＯＲ）_２への変換に好適な他の反応条件は文献に記載されており、それには各種Ｑ^１−Ａ^１１１またはアリール／ヘテロアリールハライドおよび各種条件が関与する（Ｂｉｏｏｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，１２（２２），４００１；Ｂｉｏｏｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，１３（１８），３０５９；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ），２００３，２３，２９２４；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２，１７，２５０３；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄ．，２００２，４１（１６），３０５６；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００２，１２４（３），３９０；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４（４），５４１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７（４９），９８１３；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，６５（１），１６４；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，６２（１９），６４５８；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３，２５９（３），２６９）。場合によっては、式ＸＩＩＩ−Ｚの化合物（Ｑ^１−Ａ^１１１）および式ＸＩＶ−Ｚの化合物（Ｑ^１−Ｂ（ＯＲ）_２）は市販されているか、文献手順に従って合成される。いずれも利用できない場合、式ＸＩＩＩ−Ｚの化合物（Ｑ^１−Ａ^１１１）および式ＸＩＶ−Ｚの化合物（Ｑ^１−Ｂ（ＯＲ）_２）は、本明細書の実験セクションに記載の手順を介して合成した。

一部の場合で、本明細書に記載の化合物におけるＲ^１およびＱ^１のいずれも、さらに操作可能な官能基を含む。そのような官能基の操作が、主要な中間体または後段階の化合物で行うことが可能であることは、当業者には明らかであると考えられる。そのような官能基変換は、下記の図式２８から３６ならびに実験セクションに例示されているが、それらはそのような変換の範囲をいかなる形でも限定するものではない。さらに、図式２８から３６に示した化学は、Ｉ−ＢＢ、ＩＩ−ＢＢおよびＩＩ−ＢＢ′の化合物にも適用可能である。

式Ｉ−Ａの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＯＮＲ^２Ｒ^３である式Ｉ−ＡＡの化合物）を、図式２８で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^３＝水素またはメチルもしくはエチルなどのアルキルである。

式Ｉ−Ａの化合物の代表的な製造では、Ａ^３＝アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３がいずれもＨに等しい場合、好適な溶媒中での式ＩＩ−Ａの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＯ_２Ａ^３である式ＩＩの化合物）のアンモニアとの反応によって、式Ｉ−Ａの化合物を得た。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はイソプロパノールおよびイソプロパノール／ＴＨＦの混合物であった。上記の方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行った。好ましくは上記反応は、８０℃から約１２０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で行ったが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。さらに、式Ｉ−Ａの化合物の代表的な製造では、式ＩＩ−Ａの化合物（Ａ^３＝Ｈの場合）を、好適な溶媒中でＨＮＲ^２Ｒ^３と次にアンモニアと反応させた。Ａ^３＝Ｈの場合、図式３に記載の方法による代表的なカップリング手順（ＳＯＣｌ_２またはオキサリルクロライドでの処理によるＣＯ_２ＨのＣＯＣｌへの変換とそれに続くＨＮＲ^２Ｒ^３との反応またはＤＭＡＰ、ＨＯＢＴまたはＨＯＡｔなどと組み合わせたＥＤＣまたはＤＣＣによるＣＯ_２ＨおよびＨＮＲ^２Ｒ^３の処理）を用いて、カルボン酸のアミドへの変換を行った。Ａ^３＝メチルまたはエチルなどのアルキルの場合、Ａｌ（ＮＲ^２Ｒ^３）によるエステルの処理によって、ＣＯ_２Ａ^３をＣＯ（ＮＲ^２Ｒ^３）に変換した。次に、アンモニアで処理することで式Ｉ−Ａの化合物を得た。

式Ｉ−Ａ′の化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＯ_２Ａ^３である式Ｉ−ＡＡの化合物）および式Ｉ−Ａ″の化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＯ_２Ｈである式Ｉ−ＡＡの化合物）を、図式２９で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^３＝メチルまたはエチルなどのアルキルである。

式Ｉ−Ａ′の化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中で式ＩＩ−Ａの化合物をアンモニアと反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、１００℃から約１２０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。ほとんどの場合、その反応は密閉管中で行った。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。代表的には、過剰のアンモニアを用い、反応をモニタリングして、アンモニアのエステル部分への付加が感知されるほどに起こらないようにした。さらに、式Ｉ−Ａ″の化合物の代表的な製造では、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ中のＮａＯＨなどの代表的なケン化条件下で式Ｉ−Ａ′の化合物を反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物であった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、室温から約６０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

式ＩＩ−Ｂの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＨ_２ＯＨである式ＩＩの化合物）および式Ｉ−Ｂの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＨ_２ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）を、図式３０で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^３＝水素またはメチルもしくはエチルなどのアルキルである。

式Ｉ−Ｂの化合物の代表的な製造では、ＴＨＦなどの好適な溶媒中にて水素化リチウムアルミニウムなどの好適な還元剤で、式ＩＩ−Ａの化合物を処理することで、式ＩＩ−Ｂの化合物を得る。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いた。好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、０℃から約５０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。次に、前述の加アンモニア分解条件下での式ＩＩ−Ｂの化合物の処理（１２０℃での密閉管中でのイソプロパノール中アンモニア）を行うことで、式Ｉ−Ｂの化合物を得た。

式ＩＩ−Ｃの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＨ_２Ａ^４である式ＩＩの化合物）、式ＩＩ−Ｄの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＨ_２Ａ^５（Ｒ^２）（Ｒ^３）_ｄである式ＩＩの化合物）、式Ｉ−Ｂの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＨ_２ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）および式Ｉ−Ｃの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＨ_２Ａ^５（Ｒ^２）（Ｒ^３）_ｄである式Ｉ−ＡＡの化合物）を、図式３１で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり；Ａ^４＝ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆまたはクロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロのような好適な脱離基であり；ｄ＝０または１であり；Ａ^５＝Ｎ、ＯまたはＳである。

式Ｉ−Ｃの化合物の代表的な製造では、式ＩＩ−Ｂの化合物のヒドロキシ基を、ＳＯＣｌ_２またはＴｓ_２Ｏ、Ｍｓ_２ＯもしくはＴｆ_２Ｏとの反応によってＣｌまたはＯＴｓ、ＯＭｓもしくはＯＴｆなどの好適な脱離基Ａ^４に変換して、式ＩＩ−Ｃの化合物を得た。式ＩＩ−Ｃの化合物のＨＡ^５（Ｒ^２）（Ｒ^３）_ｄとの反応によって、式ＩＩ−Ｄの化合物を得た。次に、前述の加アンモニア分解条件下で式ＩＩ−Ｄの化合物を反応させることで、式Ｉ−Ｃの化合物を得た。さらに、図式３０で前述の方法に従い、式ＩＩ−Ｂの化合物を、式Ｉ−Ｂの化合物に変換した。式ＩＩ−Ｂの化合物の式ＩＩ−Ｃの化合物への変換および式ＩＩ−Ｃの化合物の式ＩＩ−Ｄの化合物へのさらなる変換（ＯＨのＡ^５（Ｒ^２）（Ｒ^３）_ｄへの最終的な変換）における前述の条件に従うことで、式Ｉ−Ｂの化合物の式Ｉ−Ｃの化合物へのさらなる変換を行った。さらに、ミツノブ反応を介して各種のアルキル化剤またはフェノール類で式ＩＩ−Ｂの化合物を処理することで、式ＩＩ−Ｂの化合物を式ＩＩ−Ｄの化合物に直接変換して、式のＩＩ−Ｄ化合物を得ることができる（Ｒ^１＝ＣＨ_２−Ｚ−Ａ^５（Ｒ^２）（Ｒ^３）_ｄである式ＩＩの化合物）（Ａ^５＝Ｏであり、ｄ＝０であり、Ｒ^２＝アルキルまたはアリールである。）。

式Ｉ−Ｃ′の化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＨ_２−Ａ^２である式Ｉ−ＡＡの化合物）、式Ｉ−Ｃ″の化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＨ_２−ＮＨ_２である式Ｉ−ＡＡの化合物）および式Ｉ−Ｃ″′の化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）を、図式３２で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^２＝フタルイミドまたはＮ_３である。

式Ｉ−Ｃ′、Ｉ−Ｃ″およびＩ−Ｃ″′の化合物の代表的な製造では、式ＶＩＩの化合物の式ＶＩの化合物への変換について図式５に記載の手順に従い、式Ｉ−Ｂの化合物のヒドロキシ基をＡ^２に変換した。図式４に記載の条件下での式Ｉ−Ｃ′の化合物の反応により、式Ｉ−Ｃ″の化合物を得た。各種アルキル化剤、還元的アミノ化条件下での各種アルデヒド／ケトン、無水酢酸、ベンゾイルクロライド類などの各種アシル化剤またはＨＯＢＴもしくはＨＯＡＴとともにＥＤＣもしくはＤＣＣの存在下でのカルボン酸類、またはＴｓ_２ＯまたはＭｅＳＯ_２Ｃｌなどのスルホニル化剤（これらに限定されるものではない）と式Ｉ−Ｃ″の化合物との反応によって、式Ｉ−Ｃ″の化合物を得た。例えば、式Ｉ−Ｃ″′の化合物の代表的な製造では、好適な塩基の存在下で、好適な溶媒中にて、好適なアシル化剤で式Ｉ−Ｃ″の化合物を処理する。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はクロロホルムであった。上記の方法での使用に好適な塩基には、ＤＭＦ、ＴＥＡなどのトリアルキルアミン類またはＰＳ−ＤＩＥＡなどの樹脂結合トリアルキルアミン類などがあったが、これらに限定されるものではない。好ましい塩基はＰＳ−ＤＩＥＡであった。好適なアシル化剤が無水酢酸であった場合、式Ｉ−Ｃ″の化合物の式Ｉ−Ｃ″の化合物（Ｒ^２＝ＨおよびＲ^３＝ＣＯＣＨ_３）への変換を行った。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、０℃から約２０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

式ＩＩ−Ｇの化合物（Ｒ^１＝Ｚ^３−ＯＨである式ＩＩの化合物）、式ＩＩ−Ｈの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−Ａ^５（Ｒ^２）（Ｒ^３）_ｄである式ＩＩの化合物）、式Ｉ−Ｆの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）および式Ｉ−Ｇの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−Ａ^５（Ｒ^２）（Ｒ^３）_ｄである式Ｉ−ＡＡの化合物）を、図式３３で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり；ｄ＝０または１であり；Ａ^５＝Ｎ、ＯまたはＳである。

式Ｉ−ＦおよびＩ−Ｇの化合物の代表的な製造では、下記の変換を行った。ＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な溶媒中の好適な還元剤で式ＩＩ−Ｆの化合物還元して、式ＩＩ−Ｇの化合物を得た。式ＩＩ−Ｇの化合物について前述の加アンモニア分解条件を行って、式Ｉ−Ｆの化合物を得た。さらに、還元的アミノ化条件（ＨＡ^５（Ｒ^２）（Ｒ^３）_ｄ（ｄ＝０であり、Ａ^５＝Ｎであり、Ｒ^２およびＲ^３は式Ｉの化合物について前述の通りである）とともにＮａＢＨ_３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）下に、式ＩＩ−Ｆの化合物を各種アミンと反応させて、ｄ＝０、Ａ^５＝ＮおよびＲ^２およびＲ^３が式Ｉの化合物について前述の通りである式ＩＩ−Ｈの化合物を得ることができる。次に、前述の加アンモニア分解条件での式ＩＩ−Ｈの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−Ａ^５（Ｒ^２）（Ｒ^３）_ｄ（ｄ＝０、Ａ^５＝ＮおよびＲ^２およびＲ^３が式Ｉの化合物について前述の通りである式ＩＩの化合物）の反応によって、式Ｉ−Ｇの化合物を得た。さらに、式ＩＩ−Ｇの化合物から式ＩＩ−Ｈの化合物および式Ｉ−Ｆの化合物から式Ｉ−Ｇの化合物を、それぞれＩＩ−ＢからＩＩ−Ｄ、そしてＩ−ＢからＩ−Ｃへの変換について図式３１に記載の条件に従って合成することができる。

式Ｉ−Ｃ″′の化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）を、図式３４で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^４＝Ｃｌ、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの好適な脱離基である。

式Ｉ−Ｃ″′の化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の代表的な製造では、下記の変換を行った。式ＩＩ−Ｊの化合物（Ｒ^１＝Ｚ＝ＣＨ_２である式ＩＩの化合物）をＴＨＦなどの好適な溶媒中でのジボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、カテコールボランなどの好適なハイドロボレーション剤と反応させ、次に塩基性水溶液中の過酸化水素またはＮａＢＯ_３・Ｈ_２Ｏなどの好適な酸化剤で処理することで、式ＩＩ−Ｂの化合物を得た。式ＩＩ−Ｂの化合物を前述の加アンモニア分解条件でさらに反応させることで、式Ｉ−Ｂの化合物を得た。次に、それぞれＴｓ_２Ｏ、Ｍｓ_２ＯまたはＴｆ_２Ｏと反応させることで、式Ｉ−Ｂの化合物のヒドロキシ基をＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの好適な脱離基Ａ^４に変換して、式Ｉ−Ｈの化合物を得た。式Ｉ−Ｈの化合物をＨＮ（Ｒ^２）（Ｒ^３）（Ｒ^２およびＲ^３は式Ｉの化合物について前述の通りである）とさらに反応させることで、式Ｉ−Ｃ″′の化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）を得た。

式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ^１＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）および式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＮＲ^２Ｒ^３である式Ｉ−ＡＡの化合物）を、図式３５で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式Ｉの化合物について前述で定義の通りである。

式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ^１＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）および式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＮＲ^２Ｒ^３である式Ｉ−ＡＡの化合物）の代表的な製造では、式ＩＩ−Ｊの化合物を、（Ｒ^１＝Ｚ＝ＣＨ_２である式ＩＩの化合物）下で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中でＮＭＯの存在下に、四酸化オスミウムなどの好適なジヒドロキシル化剤と反応させて、式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式ＩＩの化合物）をシス異性体およびトランス異性体の混合物として得た。式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式ＩＩの化合物）をＮａＩＯ_４など（これに限定されるものではない）の好適な酸化剤で処理してジオールをケトン部分に変換して、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ^１＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）を得た。次に、好適なアミン、ＨＮＲ^２Ｒ^３およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３もしくはＮａＢＨ（ＣＮ）_３など（これらに限定されるものではない）の好適な還元剤が関与する代表的な還元的アミノ化条件下で、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ^１＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）を処理して、式ＩＩ−Ｍの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＮＲ^２Ｒ^３である式ＩＩの化合物）を得た。式ＩＩ−Ｍの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＮＲ^２Ｒ^３である式ＩＩの化合物）を、加アンモニア分解条件下、１１０℃のステンレス製ボンベでのアンモニア／イソプロパノールで処理して、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＮＲ^２Ｒ^３である式Ｉ−ＡＡの化合物）を得た。さらに、式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式ＩＩの化合物）を、上記の加アンモニア分解条件下で処理して、式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）を異性体の混合物として得た。式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）をＮａＩＯ_４など（これに限定されるものではない）の好適な酸化剤で処理してジオールをケトン部分に変換し、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ^１＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）を得て、それを上記の代表的な還元的アミノ化条件下で処理して、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＮＲ^２Ｒ^３である式Ｉ−ＡＡの化合物）を得た。

式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ^１＝Ｚ^３−ＯＨ（Ｇ^１１）である式Ｉの化合物）を、図式３６で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｑ^１およびＧ^１１は、式Ｉの化合物について前述で定義の通りである。

式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ^１１）である式Ｉの化合物）の代表的な製造では、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ^１＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）のケトン部分を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中でＭｅＭｇＢｒまたはＭｅＬｉなどの好適な求核試薬と反応させて、式ＩＩ−Ｎの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ^１１）である式ＩＩの化合物）を得た。加アンモニア分解条件下に、１１０℃のステンレス製ボンベ中アンモニア／イソプロパノールで式ＩＩ−Ｎの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ^１１）である式ＩＩの化合物）を反応させることで、式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ^１１）である式Ｉの化合物）を得た。さらに、ＴＨＦなどの好適な溶媒中にて式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ^１＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）をＭｅＭｇＢｒまたはＭｅＬｉなどの好適な求核試薬と反応させることで、式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ^１＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ^１１）である式Ｉの化合物）を製造した。

状況によっては、同一であるか上記のいずれかの方法で修飾された官能基に対して同じ反応性を有する置換基について保護とそれに続く脱保護を行うことで、所望の生成物を得るとともに、望ましくない副反応を回避しなければならないことは、当業者には明らかであると考えられる。あるいは、本発明内に記載の方法の別のものを用いて、官能基の競合を回避することができる。好適な保護基やそれらの付加および脱離の方法の例が、文献（″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ″，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９８９）に記載されている。

式Ｉ−ＡＱの化合物は、Ｘ_１＝ＣＨ；Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_５＝Ｎ；Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７＝Ｃ；Ｊ＝ＨまたはＮＨ_２である式Ｉの化合物に等しい。

図式３７で下記に示した式Ｉ−ＡＱの化合物を製造する場合、方法ＡＱを用いた。

式中、Ｑ^１およびＲ^１は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲン；Ｂ（ＯＲ）_２＝好適なボロン酸／エステルである。

式Ｉ−ＡＱの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中で、代表的なスズキカップリング手順を介して、式ＩＩ−Ｑの化合物を好適なボロン酸／エステル（Ｑ^１−Ｂ（ＯＲ）_２）と反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、水、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はグライム／水であった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、８０℃から約１００℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。次に、好ましくは等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

式ＩＩ−Ｑの化合物からの式Ｉ−ＡＱの化合物の製造に、別途方法を適用可能であることは、当業者には明らかであろう。例えば、代表的なスティルカップリング手順を介して好適な溶媒中で好適な有機スズ試薬Ｑ^１−ＳｎＢｕ_３などと式ＩＩ−Ｑの化合物を反応させることができると考えられる。

図式３７の式ＩＩ−Ｑの化合物を、図式３８で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｒ^１は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。

式ＩＩ−Ｑの化合物の代表的な製造では、式ＩＩＩ−Ｑの化合物を、好適な溶媒中でオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）およびトリアゾールおよびピリジンと反応させ、次にアンモニア（ＮＨ_３）と反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記方法は、約−２０℃から約５０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、０℃から約２５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

図式３８の式ＩＩＩ−Ｑの化合物は、図式３９で下記に示した方法に従って製造することができる。

式中、Ｒ^１は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり；Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。

式ＩＩＩ−Ｑの化合物の代表的な製造では、中間体Ｖ−Ｑを、式ＩＶ−Ｑの化合物に変換した。好適な溶媒中好適な反応温度で、式Ｖ−Ｑの中間体をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）で処理した。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類、ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒、およびＭｅＣＮなどがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いた。好ましい溶媒はＭｅＣＮであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、４０℃から約９５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくは、ほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。式ＩＶ−Ｑの中間体を好適なハロゲン化剤と反応させることで、式ＩＩＩ−Ｑのための中間体を製造した。好適なハロゲン化剤には、Ｂｒ_２、Ｉ_２、Ｃｌ_２、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドなどがあったが、これらに限定されるものではない。好ましいハロゲン化剤はＮ−ヨードコハク酸イミドであった。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、４０℃から約７５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

Ｊ＝ＮＨ_２である式ＩＶ−ＱおよびＩＩＩ−Ｑの化合物はそれぞれ、当業者に公知のジアゾ化手順によって、Ｊ＝Ｈである式ＩＶ−ＱおよびＩＩＩ−Ｑの化合物に変換することができる。代表的な手順には、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中での亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルでＪ＝ＮＨ_２である式ＩＶ−ＱまたはＩＩＩ−Ｑの化合物による処理などがある。

図式３９の式の化合物Ｖ−Ｑを、図式４０で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｒ^１は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり；Ａ^１＝ＯＨ、アルコキシまたはクロロもしくはイミダゾールなどの脱離基である。

式Ｖ−Ｑの化合物の代表的な製造では、式ＶＩ−Ｑの化合物と式Ｖの化合物を、好適なアミド−カップリング条件下で反応させた。好適な条件には、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどまたはＥＥＤＱなどの試薬と組み合わせたＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング剤で式ＶＩ−Ｑの化合物および式Ｖの化合物（Ａ^１＝ＯＨである場合）を処理するものなどがあるが、これらに限定されるものではない。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；クロロホルムまたはＤＣＭなどのハロゲン化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＤＣＭであった。上記方法は、約０℃から約８０℃の温度で実施した。好ましくは、その反応は、約２２℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。あるいは、式ＶＩ−Ｑの化合物および式Ｖの化合物（Ａ^１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、ＤＭＡＰなどと組み合わせたＴＥＡまたはエチルジイソプロピルアミンなどの塩基と反応させた。この方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ピリジン；クロロホルムまたはＤＣＭなどのハロゲン化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記方法は、約−２０℃から約４０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、０℃から２５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の式ＶＩ−Ｑの化合物および式Ｖの化合物（Ａ^１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）と塩基および化学量論量のＤＭＡＰを用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。さらに、アミン（式ＶＩ−Ｑの化合物）のアミド（式Ｖ−Ｑの化合物）への変換に好適な他の反応条件が文献に記載されている（Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２^ｎｄｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ．１９４１−１９４９）。

図式４０の式ＶＩ−Ｑの化合物を、図式４１で下記に示した方法に従って製造した。

式ＶＩ−Ｑの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中で好適な反応条件下で式ＶＩＩ−Ｑの化合物を反応させる。好適な条件には、好適な溶媒中での式ＶＩＩ−Ｑの化合物のヒドラジンまたはメチルヒドラジンによる処理などがある。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；クロロホルムまたはＤＣＭなどのハロゲン化溶媒；ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨなどのアルコール系溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これらの溶媒の混合物を用いることができるが、好ましい溶媒はＥｔＯＨおよびＤＣＭであった。上記方法は、約０℃から約８０℃の温度で実施した。好ましくは、その反応は、約２２℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

Ｊ＝ＮＨ_２である式ＶＩ−Ｑの化合物は、文献（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，（１９８４），２１，６９７）に記載の手順に従って製造することができる。

図式４１の式ＶＩＩ−Ｑの化合物を、図式４２で下記に示した方法に従って製造した。

式ＶＩＩ−Ｑの化合物の代表的な製造では、式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を、好適な溶媒中でラネーニッケルと反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ（ＣＨ_３ＣＮ）；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＥｔＯＨであった。上記の方法は、ほぼ室温から約１００℃の温度で行うことができる。好ましくは、その反応は、約８０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。さらに、式ＶＩＩ−Ｑの化合物は、好適な溶媒中で式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を好適な酸化剤と反応させることで製造することができる。好適な酸化剤には、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などがあるが、これらに限定されるものではない。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＣＨ_３ＣＮ；およびＤＭＡ；ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＣＨＣｌ_３などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＤＭＡであった。上記の方法は、約０℃から１００℃の温度で行うことができる。好ましくは、その反応は、ほぼ室温から７０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

図式４２の式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を、図式４３で下記に示した方法に従って製造した。

式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中にて、式ＩＸ−Ｑの化合物をチオセミカルバジドおよび好適な塩基と反応させた。好適な塩基には、ＴＥＡ、エチルジイソプロピルアミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＡ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ（ＣＨ_３ＣＮ）；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＥｔＯＨであった。上記の方法は、ほぼ室温から約１００℃の温度で行うことができる。好ましくは上記反応は、約４０℃から８０℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。式ＩＸ−Ｑの化合物は、文献手順（Ｋｎｕｔｓｅｎ，Ｌａｒｓ Ｊ．Ｓ． ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９），１９８４，２２９−２３８）に従って製造することができる。

状況によっては、同一であるか上記の方法のいずれかで修飾された官能基に対して同じ反応性を有する置換基の保護とそれに続く脱保護を行うことで、所望の生成物を与え、望ましくない副反応を回避するようにしなければならないことは、当業者には明らかであると考えられる。あるいは、本発明内に記載の方法の別のものを用いて、競合する官能基を回避することができる。好適な保護基やそれらの付加および脱離の方法の例が、文献（″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ″，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９８９）に記載されている。

図式４４で下記に示した式ＩＩ−Ｑの化合物を製造する場合、方法ＡＷも用いた。

方法ＡＷ

式中、Ｑ^１およびＲ^１は式の化合物Ｉについて前述で定義の通りであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。

式ＩＩ−Ｑの化合物の代表的な製造では、式ＩＩＩ−Ｗの化合物を、好適な溶媒中アンモニアと反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記方法は、約０℃から約５０℃の温度で実施した。好ましくは、その反応は、０℃から約２２℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

図式４４の式ＩＩＩ−Ｗの化合物を、図式４５で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｒ^１は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。

式ＩＩＩ−Ｗの化合物の代表的な製造では、化合物Ｖ−Ｗを、式ＩＶ−Ｗの化合物に変換した。好適な溶媒中好適な反応温度で、式Ｖ−Ｗの化合物をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）または単離された「ビルスマイヤー塩」［ＣＡＳ番号３３８４２−０２−３］で処理した。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類、ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）およびＭｅＣＮ（ＣＨ_３ＣＮ）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いた。好ましい溶媒はＭｅＣＮであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは、その反応は、４０℃から約９５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。式ＩＶ−Ｗの化合物を好適なハロゲン化剤と反応させることで、式ＩＩＩ−Ｗの化合物を製造した。好適なハロゲン化剤には、Ｂｒ_２、Ｉ_２、Ｃｌ_２、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドなどがあったが、これらに限定されるものではない。好ましいハロゲン化剤はＮ−ヨードコハク酸イミドであった。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール類；ＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いたが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは、その反応は、４０℃から約７５℃で行った。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。好ましくは実質的に等モル量の反応物を用いたが、所望に応じてそれより多い量またはそれより少ない量を用いた。

図式４５の式Ｖ−Ｗの化合物は、図式４６で下記に示した方法に従って製造することができる。

式中、Ｒ^１は式Ｉの化合物について前述で定義の通りであり、Ｘ^１２＝アジドまたはモノもしくはジ保護アミノおよびＡ^１＝ＯＨ、アルコキシまたはクロロもしくはイミダゾールなどの脱離基である。

式Ｖ−Ｗの化合物の代表的な製造では、化合物ＶＩ−Ｗを、好適なアミドカップリング条件下で化合物Ｖと反応させた。好適な条件には、図式１０に示した化合物ＸＩＩＩの化合物ＸＩＩへの変換について記載のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。式ＶＩ−Ｗの化合物は、式ＶＩＩ−Ｗの化合物から製造した。式ＶＩＩ−Ｗの化合物の式ＶＩ−Ｗの化合物への変換に代表的な手順には、条件好適な溶媒中好適な反応温度での接触水素化など（これらに限定されるものではない）の還元条件でのＸ^１２＝アジドである式ＶＩＩ−Ｗの化合物の処理が関与する。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテル類、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどのアルコール系溶媒、ＥｔＯＡｃ、酢酸メチルなどのエステル類などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いた。好ましい溶媒はＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、４０℃から約９５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。あるいは、Ｘ^１２＝アジドである場合、式ＶＩ−Ｗの化合物への還元は、好適な溶媒中好適な反応温度で、水の存在下に、トリアリール−またはトリアルキルホスフィンで式ＶＩＩ−Ｗの化合物を処理することで行うことができると考えられる。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテル類、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどのアルコール系溶媒、ＥｔＯＡｃ、酢酸メチルなどのエステル類、ＤＭＦ、ＭｅＣＮおよびピリジンなどがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いた。好ましい溶媒はＴＨＦおよびＭｅＣＮであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、４０℃から約９５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。Ｘ^１２＝モノまたはジ保護アミノである場合、その脱保護は、当業者には公知で、文献（″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ″，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９８９）に開示の手順によって行うことができると考えられる。

図式４６の式ＶＩＩ−Ｗの化合物を、図式４７で下記に示した方法に従って製造した。

式中、Ｘ^１２は式ＶＩＩ−Ｗの化合物で定義の通りであり、Ａ^１２＝ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシレートまたは他の脱離基である。

Ｘ^１２＝アジドである式ＶＩＩ−Ｗの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中好適な反応温度で、化合物ＶＩＩＩ−Ｗをアジ化リチウムまたはナトリウムなどのアジド塩と反応させた。上記の方法での使用に好適な溶媒には、ＥｔＯＨ、ブタノールなどのアルコール系溶媒、ＥｔＯＡｃ、酢酸メチルなどのエステル類、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、アセトン、ＤＭＳＯなどがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いた。好ましい溶媒はアセトンおよびＤＭＦであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、４０℃から約９５℃で実施した。本発明の化合物を製造する上記の方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。あるいは、Ｘ^１２＝モノまたはジ保護アミノである場合、式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物を好適に保護したアミンと反応させたが、保護基は窒素の求核性が保持されるように選択するか、塩基などの試薬の作用によってそれを高めることができるものである。当業者であれば、そのような保護基に、ベンジル、トリチル、アリルならびにＢＯＣ、ＣＢＺおよびＦＭＯＣなどのアルキルオキシカルボニル誘導体などがある（これらに限定されるものではない）ことは明らかであろう。

Ａ^１２＝ハロゲンである式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物は、式ＸＩ−Ｗの化合物から製造される。代表的な手順では、好適な溶媒中にて好適な反応温度で、好ましくは過酸化ベンゾイル、アゾビスブチロニトリルまたは光などの１以上のラジカル源の存在下で、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ，Ｎ′−１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、臭素およびヨウ素など（これらに限定されるものではない）のハロゲン化試薬により、式ＸＩ−Ｗの化合物を処理する。上記の方法での使用に好適な溶媒には、四塩化炭素、ＤＣＭ、α，α，α−トリフルオロトルエンなどの塩素化溶媒、ギ酸メチル、酢酸メチルなどのエステル類、ＤＭＦ、ＭｅＣＮなどがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いた。好ましい溶媒は、四塩化炭素およびα，α，α−トリフルオロトルエンであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、４０℃から約９５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。

別法として、Ａ^１２＝トシレートまたはメシレートである式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物を、図式４８に示した方法に従って式Ｘ−Ｗの化合物から製造した。式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中にて好適な反応温度で、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下で、式Ｘ−Ｗの化合物をメタンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドなどのスルホニル化試薬と反応させた。上記反応での使用に好適な溶媒には、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタンなどの塩素化溶媒、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ＤＭＦおよびＭｅＣＮなどがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いた。好ましい溶媒は、ＴＨＦおよびＤＣＭであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、４０℃から約９５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。

式の化合物Ｘ−Ｗを、式ＸＩ−Ｗの化合物から製造した。式Ｘ−Ｗの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中好適な反応温度で、式ＸＩ−Ｗの化合物を、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムまたは水素化リチウムアルミニウムなど（これらに限定されるものではない）の還元試薬と反応させた。上記反応での使用に好適な溶媒には、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、イソプロパノールなどのアルコール類などがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いた。好ましい溶媒はＴＨＦおよびＭｅＯＨであった。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、４０℃から約９５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。

式ＸＩ−Ｗの化合物を、式ＸＩ−Ｗの化合物から製造した。式ＸＩ−Ｗの化合物の代表的な製造では、好適な溶媒中好適な反応温度で、式ＩＸ−Ｗの化合物を、二酸化セレン、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなど（これらに限定されるものではない）の酸化試薬と反応させた。上記の反応での使用に好適な溶媒には、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタンなどの塩素化溶媒、水、酢酸およびスルホランなどがあったが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、これら溶媒の混合物を用いた。上記方法は、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。好ましくは上記反応は、４０℃から約９５℃で実施した。本発明の化合物を製造するための上記方法は好ましくはほぼ大気圧で実施したが、所望に応じてそれより高い圧力またはそれより低い圧力を用いた。

式ＩＸ−Ｗの化合物が、文献（例えば、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ（１９７３），（６）（Ｐｔ．２），２１２６）に開示の経路によって製造可能であることは、当業者には明らかであろう。

化学的に不適合であるために直接導入することができない一部の官能基を使うための手段として、式Ｉ−ＡＱの化合物および／またはそれらの前駆体について各種官能基相互変換を行うことができる。式Ｉ−ＡＱの化合物およびそれらの前駆体に適用可能なそのような官能基操作の例は、図式２８から３６に記載のものと同様であるが、これらに限定されるものではない。

製造
４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸に代えてシクロブタンカルボン酸を用い、トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルおよびそれの前駆体トランス−４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルについて記載のものと同様の手順を用いて、８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを製造した。

８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１０５８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１１４６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に６時間にわたり６０℃で撹拌した。反応液をＤＣＭ（約４００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、ブライン）、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる粗取得物の精製（５０ｇカートリッジ、１０：１−８：１−７：１−６：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、淡黄色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（５重線、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３２−１．９８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３４．０（１００）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．３８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
ＩＰＡ（１００ｍＬ）中の８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（７５９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）が入ったパールボンベを、０℃で５分間にわたりＮＨ_３（気体）で飽和させ、密閉し、１１５℃で３８時間加熱した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｂｒ、２Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１５．９（１００）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．７５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

トランス−４−（８−アミノ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
トランス−４−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いた以外は３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンについて上述の手順に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ７．６５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、６Ｈ）ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４００．９８（１００）［Ｍ＋１］。

トランス−４−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを用いた以外は８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンについて上述の手順に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．６２−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．２６（ｍ、５Ｈ）、２．３０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１９．７１、４２１．７３［ＭＨ^＋］。

トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
トランス−４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸メチル（２９．００ｇ、９３．０２ｍｍｏｌ）を脱水ＭｅＣＮ（９３０ｍＬ）、脱水ＤＭＦ（９ｍＬ）およびＰＯＣｌ_３（１０．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）に溶かし、窒素下に５５℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、次に固体残留物をＤＣＭに取り、次に２Ｍアンモニア／イソプロパノールでｐＨ１０の塩基性とした。混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、次にＴＥＡ−塩基性としたシリカゲルに負荷した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（２：３ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離）、標題化合物を黄色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ１．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、１３．２、１３．２、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、１３．２、１３．２、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔｔ、Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９４．１７／２９６．１４（１００／８６）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．８５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

トランス−４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１５．１４ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１３．１８ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、次に（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミン・２塩酸塩（１６．００ｇ、７３．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１．５２ｇ、２４４．００ｍｍｏｌ、４２．５ｍＬ）を加えた。２０時間にわたり６０℃で撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルガラスカラムクロマトグラフィー（３：２ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、純粋な所望の生成物をやや黄色がかったクリーム状白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ１．４３−１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．０１−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、ｂｒ、−ＮＨ）、８．３２−８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１２．１７／３１４．１２（８４／３２）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．４４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

［３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］メタノール
１０分間にわたり−２０℃で緩やかなアンモニア流を流すことで、ｉ−ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中の［３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノール（６．９ｇ）をＮＨ_３（気体）で飽和させ、次にパールボンベにて１１０℃で２日間加熱した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、焼結ガラスで濾過し、固体残留物およびパール容器をｉ−ＰｒＯＨで数回洗った。濾液を減圧下に濃縮して、なおもＮＨ_４Ｃｌを含む橙赤色固体を得た。取得物を還流ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）に取り、熱濾過した。追加の熱ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）を用いて、その段階を繰り返した。合わせたＭｅＣＮ濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を橙赤色固体として得た。ＨＰＬＣ：（極性５分）０．５３および１．５１分；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．１（１００、Ｍ^＋＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．２７Ｈ、少量異性体）、６．９５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．２９Ｈ少量異性体と重複）６．６３（ｂｒ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．２７Ｈ、少量異性体）、４．５２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（５重線、Ｊ＝５．６ＨＺ．０．３２Ｈ、少量異性体）、３．５４（５重線、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、１Ｈ）。

［３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］−メタノール
ＮＩＳ（６．３１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液にアルゴン下にて、脱水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした乾燥［３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノール（６．６７ｇ）を加えた。［３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノールの入ったフラスコを、追加の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）で洗い、洗浄液を反応混合物に加えた。反応液を加熱して６０℃とし（室温−６０℃−３０分）、この温度で３時間撹拌した。次に、混合物を冷却して室温とし、１Ｍ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）およびＤＣＭ（１６０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮し、ＳｉＯ_２（０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して取得物を得たが、それはＴＬＣおよびＨＰＬＣの両方でのＵＶによって均一であったが、なおもＤＭＦを含んでいた。その取得物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、水で洗浄し（４０ｍＬで３回）、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ（極性５分）２．５２分；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）３６４．０（１００、Ｍ^＋＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．２２Ｈ、少量異性体）、７．２９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．２３Ｈ、少量異性体）、３．８３−３．８０（ｍ、０．７Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ、１−２Ｈ）。

［３−（８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］−メタノール
８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４．４８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５５ｍＬ）中溶液に、アルゴン下に−７８℃で、９−ＢＢＮ（６１．２ｍＬ、０．５ＭのＴＨＦ中溶液、３０．６ｍｍｏｌ）を８分間かけて滴下した（懸濁液）。冷却浴を氷−Ｈ_２Ｏと交換し、反応液を徐々に昇温させて室温とした。１７時間撹拌後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、５分後に、ＮａＢＯ_３・Ｈ_２Ｏ（１２．２ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を室温で５時間撹拌し、セライトで濾過した。セライトおよび残留固体をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して水溶液を得て、それをＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出液を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮して明黄色油状物を得て、それをＳｉＯ_２でのフラッシュクロマトグラフィー（９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を明黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ（質量分離ＨＰＬＣ、極性７分）２．５２分；ＭＳ（ＥＳ^＋）：２３８。その付加は、０℃で行うことができる。冷却浴の交換後に、ただちに懸濁液は透明となる。最終生成物は９−ＢＢＮから誘導された１，５−シス−オクタンジオールを含んでいた。^１Ｈ ＮＭＲに基づくと、粗い算出で、標的物６６％および副生成物３３％であった。粗生成物を粗取得物のまま次の段階に用い、生成物の立体選択性は^１Ｈ ＮＭＲによる判定で４−５：１であった。

（８−クロロ−３−（３−メチレン−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン）
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル）−アミド（５２．１ｇ、２１９．２ｍｍｏｌ）を脱水ＭｅＣＮ １．０リットルに溶かした。次に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＰＯＣｌ_３（１００ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して５５℃として３０分経過させながら、反応液にＮ_２を緩やかに吹き込んだ。次に、反応液を減圧下に濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を含む冷２．０Ｍ ＮＨ_３／ＩＰＡで塩基性とした。ＩＰＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下に濃縮し、塩を最少量の水に溶かし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（４回）。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し（１回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離］によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．２４−３．３０（４Ｈ、ｍ）、３．７８−３．８５（１Ｈ、ｍ）、４．８９−４．９４（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２０．２８／２２２．３０（１００／８０）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．８７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（３−クロロピラジン−２−イルメチル）アミド
Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミン・ビス−ＨＣｌ（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．３１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．４当量）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１４１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２５当量）およびＤＩＥＡ（２．４２ｍＬ、１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、３−メチレンシクロブタンカルボン酸（０．６２２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中溶液をＮ_２下に加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水（２回）、ＮａＨＣＯ_３（１回）、水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗標題化合物を褐色油状物として得た。その粗取得物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、１０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離］によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。さらに、標題化合物は下記の経路によって製造することができた。１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．８２４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）および３−メチレンシクロブタンカルボン酸（０．５７０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を脱水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、６０℃で２時間撹拌した。Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミン・ビス−ＨＣｌ（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．４２ｍＬ、１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３ｍＬ）中溶液を、その酸混合物に加え、反応液を６０℃でＮ_２下に終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ_３（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗標題化合物を褐色油状物として得た。粗取得物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、１０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離］によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ２．８６−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１９（ｍ、３Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝４．４、０．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９−４．８４（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、−ＮＨ）、８．３２−８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８．１９（９０）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．６７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿７分）。

シス−３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノール
パールの圧力リアクター中、３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブタノール（４．１５９ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）を２．０Ｍアンモニア／イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）で溶解させた。混合物を冷却して−２０℃とし、アンモニアで飽和させた。反応液を１１０℃で６３時間加熱し、その時点でそれを冷却し、減圧下に濃縮した。５％から８％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離を行うＨＰＦＣ Ｊｏｎｅｓ２５ｇシリカゲルカラムを用いて粗生成物を精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３０．８８（１００）［ＭＨ^＋］、３３１．８９（１０）［ＭＨ^＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝０．４８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ２．５５−２．７６（ｍ、２Ｈ）３．０６−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．３２−３．５０（ｍ、１Ｈ）４．５１−４．６９（ｍ、１Ｈ）６．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）。

シス−３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノール
３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブタノン（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３５．０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３５．０ｍＬ）の１：１混合物に溶かした。その溶液混合物に、ナトリウムテトラハイドロボレート（５６０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えたところ、ガス発生が認められた。室温で窒素下に４．５時間後、反応液を減圧下に濃縮した。粗混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃで溶離を行うＨＰＦＣ Ｊｏｎｅｓ５０グラムシリカゲルカラムを用いて精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．８１（１００）［ＭＨ^＋］、３５１．５０（３０）［ＭＨ^＋＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．４９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ２．４１−２．５４（ｍ、２Ｈ）２．７８−３．０５（ｍ、１Ｈ）３．１２−３．３２（ｍ、１Ｈ）４．０８−４．７５（ｍ、１Ｈ）５．３０（ｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）。

（１−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン）
２Ｎアンモニア／イソプロピルアルコール（３５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）の溶液を、パールボンベ中の８−クロロ−１−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１９．９１ｇ、０．０４６１２ｍｏｌ）に加え、冷却して−７８℃とした。アンモニアをその溶液に８から１０分間吹き込んだ。ボンベを密閉し、撹拌し、加熱して１１０℃として３日間経過させた。次に、溶媒を減圧下に留去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３で湿らせ、シリカとともに負荷して脱水し、８％（７Ｎ ＮＨ_３）ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶離）によって精製することで標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０１）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２５）、５．８３（２Ｈ、ｓ）、３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．０６（１Ｈ、ｍ）、２．７６（４Ｈ、ｍ）、２．６４（８Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１２．８９／４１３．９１（５０／１０）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝０．３１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

（８−クロロ−１−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン）
１，２−ジクロロエタン（１０９６．７ｍＬ、１３．８９２ｍｏｌ）中の１−メチルピペラジン（５．７５ｍＬ、０．０５１４ｍｏｌ）を、３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（１７．００ｇ、０．０４８９２ｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２１．８ｇ、０．０９７８ｍｏｌ）に加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。生成物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を急速シリカゲル層に通して（１００％ＣＨＣｌ_３で濡らし、８％（７Ｎ ＮＨ_３）ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶離）、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、３．４２（１Ｈ、ｍ）、２．９４（１Ｈ、ｍ）、２．６５（４Ｈ、ｍ）、２．４４（８Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３１．８５／４３３．８７（１００／４５）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．８２分。（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

シス−３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
脱水ＴＨＦ（７７．７８ｍＬ）中の３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（１．９５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で窒素の雰囲気下に、３．０ＭメチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ中溶液（５．９ｍＬ）でゆっくり処理した。溶液を−７８℃で３時間撹拌し、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（水との１：１混合物でのＮＨ_４Ｃｌ希釈）４０ｍＬで−７８℃にて反応停止し、昇温させて室温とした。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた抽出液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗固体を１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから４％ＭｅＯＨ／（１：１）ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．５４（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．６０（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝５．００Ｈｚ、１Ｈ）および７．８６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８．１５および２４０．１７［ＭＨ^＋］。

シス−３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
シス−３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール（２．２０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２．７１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３６．６ｍＬ、０．４７２ｍｏｌ）に溶かし、６０℃で４時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再生した。この溶液を重炭酸ナトリウムで洗浄し（２０ｍＬで２回）、これらの洗浄液をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗固体を、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．５９（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．９１Ｈｚ、１Ｈ）および７．６０（ｄ、Ｊ＝４．９６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６３．９５および３６５．９１［ＭＨ^＋］。

シス−３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
パールの圧力リアクターに入ったシス−３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール（２．７７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）に、２Ｍアンモニアのイソプロパノール（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を冷却して−７８℃とし、次にアンモニアガスを溶液に４から６分間吹き込んだ。リアクターを密閉してから、１１０℃で１５時間加熱した。次に、溶媒を減圧下に除去し、残留物を７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．５１（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．５２（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）および７．６２（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）。

３−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
８−クロロ−３−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを用いた以外は３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンについて上述の手順に従って製造した。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．８７分。（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ極性＿５分）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３５０．７４（１００）［ＭＨ^＋］。

８−クロロ−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブタノン（１５０．００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにジエチルアミノ硫黄・３フッ化物（０．１２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を０℃でゆっくり加えた。その撹拌混合物を昇温させて１時間以内で室温とし、室温で終夜撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止し、ＤＣＭによって抽出した。次に、溶媒を除去して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

３−（３−ジメチルアミノ−シクロブチル）−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
［３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］−ジメチル−アミンを用いた以外は３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンについて上述の手順に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．２５（ｂｒｓ、６Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝８．１７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝０．３６分。（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ極性＿５分）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３５７．７３（１００）［ＭＨ^＋］。

［３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］−ジメチル−アミン
ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中の３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブタノン（４００．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を入れた乾燥フラスコに、ＤＩＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．１９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５３９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の水溶液で抽出した（３０ｍＬで２回）。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（１００ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮して固体を得た。その取得物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４４．７３／３４５．８１（１００／１０）［ＭＨ^＋］。

（３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン）
３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチルシクロブタノール（４．０８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を昇温させて室温とし、５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９８Ｈｚ）、３．６４（５Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４７．８２および３４９．８５［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．８９分。（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチルシクロブタノール
不活性雰囲気下にＮ−ヨードコハク酸イミド（３．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）および３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチルシクロブタノール（３．１６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、６０℃で３．０時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して暗色油状物を得て、５％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離を行うＨＰＦＣ Ｊｏｎｅｓ２０ｇシリカゲルカラムによって精製して明褐色綿毛状固体を得て、それをジエチルエーテルおよびヘキサンで磨砕して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７９．８５および３８１．８０［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．３０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチルシクロブタノール
８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）、水（１８ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１７０ｍＬ）に、５０％Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドの水溶液（３．２ｍＬ）およびオスミウム酸カリウム無水物（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（８．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、３０分間撹拌し、その時点で反応液を減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃによって水層から抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水系洗浄液をＥｔＯＡｃで逆抽出した（５０ｍＬで５回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を粘稠オフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５４．１７（１００）［ＭＨ^＋］、ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．９５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

３−メチレン−シクロブタンカルボン酸
３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１００．０ｇ、１．０４２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．００リットル）および水（１．００リットル）中溶液に、水酸化カリウム（２３０．０ｇ、４．２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７時間還流加熱し、ＥｔＯＨを減圧下に除去し、溶液を冷却して０℃とし、濃ＨＣｌ（３００．０ｍＬ）によってｐＨ＝１の酸性とした。混合物をジエチルエーテルで抽出し（１リットルで４回）、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．６４−３．４４（ｍ、５Ｈ）、４．６０−４．９８（ｍ、２Ｈ）および１０．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）。

３−メチレンシクロブタンカルボン酸エチル
窒素の雰囲気下に、ヨードエタン（７．５ｍＬ、９３．０ｍｏｌ）を室温で、３−メチレンシクロブタンカルボン酸（１０．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５６．０ｇ、１７０．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５００．００ｍＬ）中混合物に加えた。反応液を１６時間撹拌し、ジエチルエーテル（１リットル）とブライン（１リットル）との間で分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し（５００ｍＬで３回）、合わせた有機相を水で洗浄し（１リットルで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．２６（ｔ、３Ｈ）、２．７１−３．２７（ｍ、５Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）および４．５３−４．９６（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−３−メチレンシクロブタンカルボキサミド
１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（８．２４ｇ、５０．８１ｍｍｏｌ）および３−メチレンシクロブタンカルボン酸（５．７０ｇ、５０．８１ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、６０℃で４時間撹拌した。混合物にＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミン・２塩酸塩（１０．０ｇ、４６．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２．３０ｍＬ、１８４．７６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中溶液を加え、反応液を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）水Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを５０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．９２−２．９４（２Ｈ、ｍ）、３．０５−３．１４（２Ｈ、ｍ）、４．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２４Ｈｚ）、４．８０−４．８４（２Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２２Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８および２４０［ＭＨ^＋］。

８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
脱水ＭｅＣＮ（１．０Ｌ）中のＮ−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−３−メチレンシクロブタンカルボキサミド（５２．１ｇ、２１９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＰＯＣｌ_３（１００ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）で処理し、混合物を緩やかなＮ_２気流下に５５℃で３０分間撹拌した。次に、反応液を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中で再生し、冷２．０Ｍ ＮＨ_３／ＩＰＡで処理した。この混合物を減圧下に濃縮し、水を加えて塩を溶かし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（６０ｍＬで４回）。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し（７０ｍＬで１回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（体積比＝２：１）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．２４−３．３０（４Ｈ、ｍ）、３７８−３．８５（１Ｈ、ｍ）、４．８９−４．９４（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ）および７．８２（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ２２０．２８、２２２．３０［ＭＨ^＋］。

１−ブロモ−３−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
パールボンベに入った１−ブロモ−８−クロロ−３−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２５０．００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにアンモニア水溶液（３５％）７ｍＬを加えた。得られた溶液を９５℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物を短いシリカゲルカラム（溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に通した。分画を回収し、合わせ、減圧下に溶媒を除去して残留物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ：３３８．８０、３４０．８１［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．６４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：極性＿５分）。

１−ブロモ−８−クロロ−３−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
８−クロロ−３−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（７３０．０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮＢＳ（５５７．９ｍｇ、３．１３ｍｏｌ）を０℃で３回に分けて加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、室温で２時間撹拌した。その混合物に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液３０ｍＬを加え、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機相を合わせおよび脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒留去して粗取得物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ：３５７．６８、３５９．６７、３６１．６８［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．２２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：極性＿５分）。

８−クロロ−３−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２００．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、０．６２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を窒素下に−７８℃でゆっくり加えた。得られた混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次に、この混合物に、ヨウ素（４２９．７ｍｇ、１．６９３ｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を１時間以内で昇温させて３０℃とした。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液２ｍＬによって反応停止した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４８（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝５．０５、１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ２７９．８６／２８１．９０［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．７０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
窒素で満たされた乾燥機乾燥したフラスコに、Ｎ−（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル）−ホルムアミド（３．０００ｇ、０．０１７４８ｍｏｌ）と次にＭｅＣＮ（６０ｍＬ）を加えた。ＰＯＣｌ_３（４．８９ｍＬ、０．０５２４ｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴下し、反応混合物を０℃で５分間撹拌してから、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えた。次に、混合物を昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。過剰のＰＯＣｌ_３を減圧下に除去し、高撹拌下に０℃で２Ｎ ＮＨ_３のｉ−ＰｒＯＨ中溶液による残留物の反応停止を行って、ｐＨを９に調節した。次に、粗反応混合物に水を加え、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３８（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）；ｍ／ｚ１５４．１３、１５６．０２［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．０２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿７分）。

Ｎ−（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル）−ホルムアミド
Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミン・２塩酸塩（６．０ｇ、００２７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．９ｇ、０．０４１ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４．２ｍＬ、０．１３９ｍｏｌ）、水和物（４００．０ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）およびギ酸（１．５７ｍＬ、０．０４１ｍｏｌ）を加えた。反応液を、窒素の雰囲気下に室温で１６時間撹拌状態に放置した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィー（５％ＤＣＭ／ヘキサン）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ４．７２（ｓ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１７２．１１、１７４．０９［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．５７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿７分）。

Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミン・２塩酸塩
２−（３−クロロピラジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２雰囲気下に室温で、ヒドラジン（２．８７ｍＬ、２．９３ｇ、９１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加え、溶液が均一となるまで反応液を加熱した。反応混合物を１９時間撹拌した。生成していた白色沈澱（２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン副生成物）を濾去し、エーテルで数回洗浄した。得られた透明濾液を減圧下に濃縮し、濃縮物をＥｔＯＡｃに溶かし、再度濾過して白色沈澱を除去した。すべての溶媒を除去して黄色油状物を得て、それをＥｔＯＡｃおよびエーテルに溶かし、ＨＣｌ（気体）を導入した。淡黄色固体の標題化合物が直ちに沈澱した。その標題化合物を４０℃の乾燥機で７２時間乾燥させて、標題化合物を暗黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ４．５５（２Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５２Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１４３．９６／１４５．９６（１００／６０）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝０．４１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿７分）。

１−｛［（３−オキソシクロブチル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン
窒素流管およびオーバーヘッド攪拌機を取り付けた５リットルリアクターに、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（２５０．０ｇ、２．１７２ｍｏｌ）および３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（２４８ｇ、２．１７ｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（３．４リットル）を加え、反応液を冷却して１６℃とした。２５％ＤＣＣのＥｔＯＡｃ中溶液（２．１７ｍｏｌ）を、反応混合物に７分間かけて滴下漏斗によりゆっくり加え、得られた混合物を４５℃で加熱した２時間後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで１回洗浄し（１リットルで１回）、減圧下に留去して乾固させて所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．８３（ｂｓ、４Ｈ）、３．３０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ、２Ｈ）および３．６７−３．７３（ｍ、１Ｈ）。

３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン
丸底一頸フラスコ（５リットル）に、３−オキソ−シクロブタンカルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（２１７．２ｇ、０．９３７ｍｏｌ）、Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（１５３．３ｇ、０．８５２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（７６０ｍＬ）を加えた。次に、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液（１．０７ｋｇ）を加え、２０分後に、層を分離させ、水層を除去した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（７００ｍＬで１回、３００ｍＬで１回）。合わせた有機層をブライン（３５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（９１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１３２ｍＬ）に再懸濁させ、その溶液を窒素の雰囲気下に置き、冷却して１０．５℃とした。次に、１５分間かけてオキシ塩化リン（１５９ｍＬ、１．７０ｍｏｌ）を加え、反応液を４５分間撹拌した。反応溶液を１０℃で２２％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液にゆっくり投入した。水（１リットル）を加え、層を分離した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１リットルで１回、０．５リットルで１回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、残る溶媒が約０．５リットルとなるまで減圧下に濃縮した。ヘプタンを加え、大半のＥｔＯＡｃが除去されるまで、得られたスラリーを減圧下に濃縮した。得られたスラリーを濾過して所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．５９−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９４（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）および７．８５（ｓ、１Ｈ）。

３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン
３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（４７．７ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下にＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶かし、冷却して−４℃とした。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４０．３ｇ、２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶かし、反応混合物にゆっくり加えた。５分後、水（４００ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過によって単離し、固体を水で洗浄して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ３．４５−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．１６（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）および８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

シス−３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
脱水ＴＨＦ（５５０ｇ、６２０ｍＬ）中の３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（５１．９８８ｇ、０．１７ｍｏｌ）を窒素下に−７８℃で、３．０ＭメチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ中溶液（１３０ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）で３０分間かけて処理した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、冷却浴を外し、混合物を１４％ＮＨ_４Ｃｌ（１３２ｇ）で反応停止した。ＥｔＯＡｃを水相に加え、２０％ＨＣｌでｐＨを約５に調節し、層を分離した。合わせた有機相を減圧下に濃縮してスラリーとし、トルエン０．５リットルを加え、ＥｔＯＡｃが除去されるまで混合物を減圧下に濃縮した。得られたスラリーを、均一になるまで加熱還流し、放冷して所望の生成物を得て、それを濾過によって単離し、真空乾燥した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ１．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．４９（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６、９．６、９．６、９．６Ｈｚ）、５．１８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）および８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）。

シス−３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
シス−３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール（２２．０ｇ、０．０６４６３ｍｏｌ）の２−ブタノール（８１ｍＬ）中懸濁液に、３５％アンモニア溶液（１３２ｍＬ、２．９モル）を加えた。混合物を圧力容器中にて９０℃で１５時間加熱し、濃縮して約１３０ｍＬとし、冷却して室温とし、固体を濾過によって回収した。この取得物を水で洗浄し（２２ｍＬで３回）、４０℃で真空乾燥させた。所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ７．５（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、６．６（ｂｓ、２Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、４Ｈ）および１．４（ｓ、３Ｈ）。

７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン
１，２，４−トリアゾール（１．２８ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（１０ｍＬ）中溶液にオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）（０．５７８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。この混合物に、７−シクロブチル−５−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（０．６５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（１４ｍＬ）中溶液を滴下し（３．５分）、１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、２Ｍ ＮＨ_３／イソプロパノール（ＩＰＡ）で塩基性となるまで反応停止し、室温とし、さらに２時間撹拌した。反応混合物をフリットブフナー漏斗で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー［３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離］によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ１．９３−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．６２（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１２（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１６．０８（１００）［ＭＨ^＋］、ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．５９分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、極性＿５分）。

７−シクロブチル−５−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
７−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（７８９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ、９３３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。追加の４当量のＮＩＳを加え、反応液を加熱して５５℃として６時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭとＨ_２Ｏとの間で分配し、分離した。水層をＤＣＭで洗浄し（３回）、合わせた有機分画を１Ｍチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３）（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。固体を２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで磨砕し、フリットブフナー漏斗で濾過して標題化合物をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１．８４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．４３（ｍ、４Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１７．０２（１００）［ＭＨ^＋］、ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．６２分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、極性＿５分）。

７−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
シクロブタンカルボン酸（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）アミド（１．３３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）（１０ｍＬ）中粗溶液を加熱して５５℃とした。反応液を２時間加熱し、減圧下に濃縮し、粗油状物を氷浴で冷却して０℃とし、若干塩基性となるまで２Ｍ ＮＨ_３／イソプロパノール（ＩＰＡ）で反応停止した。この粗反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭとＨ_２Ｏとの間で分配し、分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離］によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１．８６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ、１Ｈ）；２．２６−２．４６（ｍ、４Ｈ）；３．８７−４．００（ｍ、１Ｈ）；７．７１（ｓ、１Ｈ）；７．８７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）；１１．７（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９１．２７（１００）［ＭＨ^＋］、ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．０６分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、極性＿５分）。

シクロブタンカルボン酸（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）アミド
６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８２９ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ（２０ｍＬ）および脱水ピリジン（２ｍＬ）中溶液に、シクロブタンカルボニルクロライド（０．４５１ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、昇温させて室温とし、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー［５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍＬ）×１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（８００ｍＬ）で溶離］によって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１．７−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．９７−２．０７（ｍ、２Ｈ）；２．０７−２．１９（ｍ、２Ｈ）；３．５５−３．６７（ｍ、１Ｈ）；４．１９（ｄ、２Ｈ）；７．９７（ｂｒｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０９．２５（１００）［ＭＨ^＋］、ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．５６分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、極性＿５分）。

６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン
２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１：１）（１５０ｍＬ）中スラリーに脱水ヒドラジン（１．２３ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、オフホワイト固体を温ＣＨＣｌ_３で磨砕し、フリット漏斗で濾過した。次に、固体を熱沸騰ＭｅＯＨで磨砕し、フリット漏斗で濾過してオフホワイト固体を得た。取得物について前回の方法で２回目の磨砕を行い、終夜乾燥させて、標題化合物を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ３．８８（ｓ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１２７．０７（１００）［ＭＨ^＋］、ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝０．３４分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、極性＿５分）。

２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン
２−（５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中スラリーに過剰のラネーＮｉ（スパーテル３杯）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を小さいセライト層で熱濾過し、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（１００ｍＬ）の熱混合物で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ４．７５（ｓ、２Ｈ）、７８４−７．９８（ｍ、４Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５７．２２（１００）［ＭＨ^＋］。

２−（５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）インダン−１，３−ジオン
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中スラリーにチオセミカルバジド（６．９８ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）を１回で入れ、加熱して８０℃として２時間経過させた。反応混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２６．７ｍＬ、７６．５６ｍｍｏｌ）を加え、加熱して４０℃として６時間経過させ、室温でさらに１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、固体を熱ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を真空乾燥機（４０℃）で終夜乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ４．６８（ｓ、２Ｈ）、７．８５−７．９５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８９．２（１００）［ＭＨ^＋］。

トランス−４−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
１０％ＮａＯＨ水溶液（５５ｍＬ中５．６０ｇ）中のトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．００ｇ、０．０６３６１ｍｏｌ）を冷却して０℃とし、高撹拌下に１５分間かけてクロルギ酸ベンジル（１１ｍＬ、０．０７６ｍｏｌ）で処理した。１時間後、溶液を酸性とし（１Ｍ ＨＣｌ（水溶液））、得られた白色沈澱を濾過によって回収し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥機で終夜真空乾燥して、標題化合物１７．２３ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９３−０．９９（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９２［ＭＨ^＋］。

ベンジル［（トランス−４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カーバメート
Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミン塩酸塩（０．１００ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．３５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、（０．０７５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトランス−４−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。そうして単離した残留物について、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物０．１７３ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．００−１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１２（ｍ、３Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｂｒ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｂｒ、１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、５Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１７．１４［ＭＨ＋］。

ベンジル｛［トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カーバメート
ベンジル［（トランス−４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カーバメート（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．９ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０６８ｍＬ）中懸濁液に０℃で、ゆっくりＰＯＣｌ_３（０．０８２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を冷却して０℃とし、固体ＮａＨＣＯ_３を加えた。０℃でさらに１０分間、室温で２０分間撹拌後、混合物を再度冷却して０℃とし、水（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、抽出液を水（３０ｍＬで２回）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物０．０９６ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．１５−１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．９３−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｂｒ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９９．２６［ＭＨ^＋］。

ベンジル｛［トランス−４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カーバメート
ベンジル｛［トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カーバメート（１．４９ｇ、０．００３７４ｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（１．０ｇ、０．００４５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。そうして単離した粗混合物を、ヘキサン→ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１で溶離するシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物１．７ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２５．０１［ＭＨ^＋］。

ベンジル｛［トランス−４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カーバメート
ベンジル｛［トランス−４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カーバメート（１．７０ｇ、０．００３２４ｍｏｌ）のＩＰＡ（３０ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とし、３分間にわたりアンモニアガス流で処理し、パール容器にて１１０℃で終夜加熱した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を水で洗浄して、所望の生成物１．３７ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．０８−１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｂｒ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｂｒ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５．７．３６［ＭＨ^＋］。

４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミン・２塩酸塩（２．００ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）のＤＣＭ（２７．０ｍＬ）中溶液を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、（１．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）および１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸（３．８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。そうして得られた粗取得物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１で溶離するシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物３．３８ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．９２（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｂｒ、１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、５Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８９．１７［ＭＨ^＋］。

４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．９ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０６８ｍＬ）中懸濁液に０℃で、ＰＯＣｌ_３（０．０８２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で１時間撹拌後、混合物を冷却して０℃とし、固体ＮａＨＣＯ_３で処理した。混合物を室温で２０分撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を水（３０ｍＬで２回）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物２．０７ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．９８−２．０４（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．２０（ｍ、３Ｈ）、４．３０−４．３３（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７１．２２［ＭＨ＋］。

４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．３１ｇ、０．００３５４ｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（１．６ｇ、０．００７１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で２０時間撹拌させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬで２回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗反応混合物を、ヘキサン→ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１で溶離するシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、所望の生成物１．６３ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．９５−２．０４（ｍ、４Ｈ）、３．０２−３．１５（ｍ、３Ｈ）、４．２９−４．３２（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９７．０３［ＭＨ^＋］。

４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．５００ｇ、０．００１０１ｍｏｌ）のＩＰＡ（２０ｍＬ）中混合物を冷却して−７８℃とし、アンモニアガス流で３分間処理した。得られた溶液をパール容器にて１１０℃で加熱してから、減圧下に濃縮し、ＤＣＭ中に懸濁させ、セライト床で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物０．５０４ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．８８−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．１０（ｍ、３Ｈ）、４．２４−４．４１（ｍ、２Ｈ）、５．１５ｓ、２Ｈ）、６．０３（ｂｒ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７９．３３［ＭＨ^＋］。

１−ヨード−３−ピペリジン−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、０℃で濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶かした。反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し（３０ｍＬで３回）、水相を減圧下に除去して残留物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４３．７８［ＭＨ^＋］。

１−［４−（８−アミノ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン
１−ヨード−３−ピペリジン−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１．０００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノ−アセチルクロライド（０．３８９６７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにＤＩＥＡ（２．５８ｍＬ、１４．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２８．７４［ＭＨ^＋］。

１−ヨード−３−メチルスルファニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
８−クロロ−１−ヨード−３−メチルスルファニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２．６８ｇ、０．００８２３ｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中懸濁液に、−７８℃でＮＨ_３ガスを５分間吹き込み、混合物を１１０℃で終夜加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していることを示した。混合物を冷却して室温とし、水（１０ｍＬ）を加えた。オフホワイト固体を、濾過によって回収し、第１のバッチとして１．２０ｇを得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。粗取得物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に懸濁させ、オフホワイト固体を濾過によって回収して、第２のバッチとして７００ｍｇを得た。合計で１．９０ｇ、収率７５％であった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋．）：３０７［ＭＨ^＋］、^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．５５（ｓ、３Ｈ）、６．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）。

８−クロロ−１−ヨード−３−メチルスルファニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
８−クロロ−３−メチルスルファニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．７５ｇ、０．００８７６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（３．９４ｇ、０．０１７５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５５℃で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体（２．６８ｇ、収率９４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ２．７２（ｓ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）。

８−クロロ−３−メチルスルファニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル）−チオカルバミン酸Ｓ−メチルエステル（３．０５ｇ、０．０１４０ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素下にＤＭＦ（４．３ｍＬ、０．０５６ｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（５．２ｍＬ、０．０５６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、原料が完全に消費されたことを示していた。溶媒を減圧下に留去し、残留物を０℃で冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で反応停止した。混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０→７０：３０）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た（１．７５ｇ、収率６３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：２００／２０２（３／１）［ＭＨ^＋］および^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ２．７１（ｓ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）。

（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル）−チオカルバミン酸Ｓ−メチルエステル
Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（５．１３ｇ、０．０２８５ｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ、０．０８５ｍｏｌ）およびカルボノクロリドチオ酸Ｓ−メチルエステル（３．１５ｇ、０．０２８５ｍｏｌ）を０℃で加えた。５分後、混合物を昇温させて室温とし、終夜室温で維持した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０→５０：５０）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た（４．４ｇ、収率７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ２．４１（ｓ、３Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。

トランス−４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（６．１８ｇ、０．０５３７ｍｏｌ）およびトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．００ｇ、０．０５３７０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の（Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１．０８ｇ、０．０５３７ｍｏｌ）を入れた。この反応液を室温でさらに１６時間撹拌し、次に４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、まだ温かい間にフリット漏斗で濾過した。得られたケーキはＴＨＦでさらに３回洗浄し、濾液を減圧下に濃縮し、ｉ−ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）から結晶化させ、フリット漏斗で濾過して、標題化合物１１．８ｇ（収率７８％）を白色結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．４５−１．６９（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７１（ｍ、１Ｈ）２．８４（ｂｒｓ、４Ｈ）および３．６８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８４．０９［ＭＨ^＋］。

トランス−４−｛［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
３−アミノ−６−（アミノメチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，（１９８４），２１（３），６９７］（２．００ｇ、０．０１１３ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（６０．０ｍＬ、３．３３ｍｏｌ）中溶液を冷却して０℃とし、１．００Ｍ ＮａＨＣＯ_３のＨ_２Ｏ（２２．５ｍＬ）中溶液を滴下し、昇温させて室温とした。この混合物に、１：１ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中のトランス−４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（３．８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を入れた。３０分後、反応液中に沈澱が生成し始めた。これを室温でさらに１６時間撹拌し、フリット漏斗で濾過し、Ｈ_２Ｏ（２回）、ジエチルエーテル（２回）で洗浄し、真空濾過して、標題化合物２．９２ｇ（収率８４％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２４−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｓ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）および１１．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１０．０５［ＭＨ^＋］。

トランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
トランス−４−｛［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．００ｇ、０．００６４６ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１３０ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ_３（４．２ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）を入れ、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し（３回）、合わせた有機分画をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物１．４３ｇ（収率７６％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４３（ｑ、Ｊ＝１１．７９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｑ、Ｊ＝１２．５５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝１１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、６．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）および１０．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９２．２５［ＭＨ^＋］。

トランス−４−（２−アミノ−５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
トランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．２００ｇ、０．０００６８６ｍｏｌ）およびＮ−ヨードコハク酸イミド（０．２７８ｇ、０．００１２４ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、Ｈ_２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。水系取得物をＥｔＯＡｃ（３回）で再抽出し、合わせた有機分画をＨ_２Ｏ（２回）、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。水層をＣＨＣｌ_３で再抽出し、ＥｔＯＡｃ分画と合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物２２９ｍｇ（収率７９．９％）を明橙赤色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．８８−２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、６．１７（ｓ、２Ｈ）、１０．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１７．８２［ＭＨ^＋］。

トランス−４−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
トランス−４−（２−アミノ−５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．８８０ｇ、０．００２１１ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（７４ｍＬ）およびＤＭＦ（１３．２ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー［５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶離］によって精製して、標題化合物５７０ｍｇ（収率６７％）を淡橙赤色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４０−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．３６−２．４６（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）および１１．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０２．８６［ＭＨ^＋］。

トランス−４−（４−アミノ−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．８８１ｇ、０．０１２８ｍｏｌ）のピリジン（３．００ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ_３（０．３９６ｍＬ、０．００４２５ｍｏｌ）を入れ、室温で１５分撹拌した。この混合物に、ピリジン（６．００ｍＬ）中のトランス−４−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．５７０ｇ、０．００１４２ｍｏｌ）を滴下し、室温でさらに２．４５時間撹拌した。過剰の２Ｍ ＮＨ_３／ｉ−ＰｒＯＨ（４０．００ｍＬ）により０℃で反応停止し、室温でさらに３時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、分離した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（３回）、合わせた有機分画をブラインで洗浄した（１回）。水層を、ＣＨＣｌ_３で再抽出し（３回）、有機層をＥｔＯＡｃ分画に加えた。合わせた有機分画をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗褐色／赤色固体を、シリカゲルでのクロマトグラフィー［５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶離］によって精製して、標題化合物４３８ｍｇ（収率７６％）を明黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３９−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、６．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）および８４４（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０１．８５［ＭＨ^＋］。

シス−３−（４−アミノ−５−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチル−シクロブタノール
パールボンベ中にて終夜にわたり、２Ｍ ＮＨ_３／ｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中のシス−３−（５−ブロモ−４−メトキシイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチルシクロブタノール（０．２２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を６０℃で加熱した。反応液を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離］によって精製して、所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．６２（ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。

シス−３−（５−ブロモ−４−メトキシ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチル−シクロブタノール
丸底フラスコに、３−（５−ブロモ−４−メトキシイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロブタノン（１．３２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素下に脱水ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）に溶かした。フラスコを冷却して−７８℃とし、その時点で３．００ＭメチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（３．０ｍＬ）を、反応液に注射器で加えた。溶液を−７８℃で３時間撹拌した。−７８℃で、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液１０ｍＬによって反応停止し、水浴で昇温させて室温とした。白色沈澱が生成した。溶液は、かすかに黄色がかった色であった。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。水層をＤＣＭで数回逆抽出した。有機層を合わせ、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離］によって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１２．９１／３１４．９３（１００／１０）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．６２分。（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

３−（５−ブロモ−４−メトキシ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロブタノン
３−（４−メトキシ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロブタノン（６．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を０℃でＮ_２下に撹拌しながら、それにＮＢＳ（２．００ｇ、０．０１ｍｏｌ）を１回で加えた。それぞれ１５分後および３０分後に、さらにＮＢＳ（２．００ｇ、０．０１ｍｏｌ）を２回加えた。反応液を冷却しながら５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１リットル）とブライン（２００ｍＬ）との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗取得物を、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ３．４５−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．６６−３．７７（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）。

３−（４−メトキシ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロブタノン
Ｎ_２を充填した乾燥機で乾燥したフラスコ中、Ｎ−［（５−メトキシ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］−３−オキソシクロブタンカルボキサミド（２．４０ｇ、０．００８３３ｍｏｌ）を加え、次にＭｅＣＮ（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。０℃でＮ_２下に１０分間かけて、反応混合物にＰＯＣｌ_３（３．１ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、氷に投入し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨを７に調節した。混合物をＤＣＭで抽出した（１５０で３回）。有機抽出液を合わせ、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮して粗残留物を得て、それを溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（５−メトキシ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−アミド
Ｎ_２を充填したフラスコに、６−（アジドメチル）−５−メトキシ−１，２，４−トリアジン（１５．０ｇ、０．０９０３ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（３．２０ｇ）と次にＭｅＯＨ（４８０ｍＬ）を入れた。懸濁液をＮ_２でパージした。次に、反応液をＨ_２（１気圧）下にて室温で５時間撹拌した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、１−（５−メトキシ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−メチルアミンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

Ｎ_２を充填したフラスコに、１−（５−メトキシ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチルアミン（３．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、１−｛［（３−オキソシクロブチル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（５．０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。水に溶かした炭酸ナトリウム（２０ｇ、０．２ｍｏｌ）を反応混合物に０℃でゆっくり加えた。次に、反応液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して残留物を得た。この残留物に、ブライン（５００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮して粗残留物を得て、それを溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ３．１２−３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）。

実施例
実施例１から８を、方法Ａに従って合成した。

実施例１：３−シクロヘキシル−１−（４−フェノキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
８−クロロ−３−シクロヘキシル−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の２−ブタノール（０．９ｍＬ）中懸濁液に、２０Ｍ ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）を加えた。混合物を１０５℃に設定した油浴で終夜加熱した。この時点で反応を停止し、減圧下に濃縮した。３％［ＮＨ_３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによる精製によって、標題化合物４１．４ｍｇをオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２７−１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．９６（ｍ、５Ｈ）、１．９９−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．０２（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０１−７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８５．０３（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．８３分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ極性＿５分）。

８−クロロ−３−シクロヘキシル−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
Ｎ_２を充填した乾燥機乾燥したフラスコ中にて、シクロヘキサンカルボン酸［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（４−フェノキシフェニル）−メチル］−アミド（１００ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。ＰＯＣｌ_３を０℃で滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、その温度で終夜撹拌した。過剰のＰＯＣｌ_３を減圧下に除去し、残留物を０℃で高撹拌しながら、２Ｎ ＮＨ_３／ｉ−ＰｒＯＨで反応停止して、ｐＨを９に調節した。次に、粗反応混合物に水を入れ、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物８２ｍｇを黄色油状物として得た。化合物を次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０４．０９（１０Ｏ）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝４．４９分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ極性＿５分）。

シクロヘキサンカルボン酸［（３−クロロピラジン−２−イル）−（４−フェノキシフェニル）−メチル］−アミド
１０ｍＬフラスコ中、Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−（４−フェノキシフェニル）−メチルアミン（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（０．０９０ｇ、０．０００７０ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、０．００３２ｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１７ｇ、０．０００５３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌する。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と次にブラインで洗浄した。有機層を回収し、減圧下に濃縮して、上記化合物１６０ｍｇを黄色固体として得た。６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでの分取ＴＬＣによる精製によって、標題化合物１１０ｍｇを明黄色固体として得た。化合物を次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２２．１５（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．９７分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−（４−フェノキシフェニル）−メチルアミン
２−［（３−クロロピラジン−２−イル）−（４−フェノキシフェニル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．０４ｇ、０．００２３ｍｏｌ）および脱水ヒドラジン（０．２４７ｍＬ、０．００７８ｍｏｌ）のＤＣＭ（８．８ｍＬ）／ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。白色沈澱（フタル酸ヒドラジド）を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を回収し、減圧下に濃縮し、１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５７０ｍｇを橙赤色油状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、６．８９−７．０１（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、４Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９４．７２（９０）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．１５分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

２−［（３−クロロピラジン−２−イル）−（４−フェノキシフェニル）−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン
火炎乾燥したフラスコに入った（３−クロロピラジン−２−イル）−（４−フェノキシフェニル）−メタノール（１２．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１１．３０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０．１０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１５．２ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）は、原料が残っていないことを示した。次に、溶媒を留去して粗残留物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルでのカラムによって精製した。収量：１０．５ｇ（６１％）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．０１−７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．９４（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。

（３−クロロピラジン−２−イル）−（４−フェノキシフェニル）−メタノール
２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（１０ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン（５．３ｍＬ、０．０３１ｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。冷却浴を氷水浴に代えて３０分間経過させ、溶液を再度冷却して−７８℃とした。５分後、２−クロロピラジン（２．３ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加える。反応混合物は褐色に変わった。１０分後、４−ホルミルジフェニルエーテル（６．２ｇ、０．０３１ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を用いて−７８℃で反応停止した。室温まで昇温させた後、反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ、４Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９５．０８（１００）［Ｍ−１８］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．４６分（Ｏｐｅｎｌｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例２：３−シクロプロピル−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
８−クロロ−３−シクロプロピル−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の２−ブタノール（０．４ｍＬ）中懸濁液に、ＮＨ_３のＨ_２Ｏ中溶液（２０Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を１０５℃に設定した油浴で終夜加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（溶離液として４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５−１．２２（ｍ、４Ｈ）、１．９３−２．０９（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０２−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．３２−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３４３．１５（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．５２分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ極性＿５分）。

８−クロロ−３−シクロプロピル−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
Ｎ_２を充填した乾燥機乾燥したフラスコで、シクロプロパンカルボン酸［（３−クロロピラジン−２−イル）−（４−フェノキシフェニル）−メチル］−アミド（５５ｍｇ、０．０００１４ｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（４ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ、０．００９ｍｏｌ）を加えた。ＰＯＣｌ_３を０℃で滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、その温度で終夜撹拌した。過剰のＰＯＣｌ_３を減圧下に除去し、残留物をＮＨ_３のｉ−ＰｒＯＨ（２Ｎ）中溶液で高撹拌しながら０℃で反応停止して、ｐＨを９に調節した。粗反応混合物に水を加え、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

シクロプロパンカルボン酸［（３−クロロピラジン−２−イル）−（４−フェノキシフェニル）−メチル］−アミド
１０ｍＬフラスコで、Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−（４−フェノキシフェニル）−メチルアミン（１１０ｍｇ、０．０００３５ｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（０．０５６ｍＬ、０．０００７０ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、０．００３２ｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１７ｇ、０．０００５３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応液を週末にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を回収し、減圧下に濃縮して、化合物１６０ｍｇを黄色固体として得た。６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでの分取ＴＬＣによる精製によって、標題化合物５５ｍｇを黄色固体として得た。その化合物を次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３８０．０８（２０）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．５６分（Ｏｐｅｎｌｙｎｘ極性＿５分）。

実施例３：３−シクロペンチル−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
８−クロロ−３−シクロペンチル−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中懸濁液に、２０Ｍ ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。混合物を１０５℃に設定した油浴で終夜加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによる精製によって、標題化合物９ｍｇをオフホワイト固体として得た。その化合物を、ＯＳＩＰ７０００９９として登録した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６１−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０２−２．２３（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０３−７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３７０．８３（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．６１分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ極性＿５分）。

８−クロロ−３−シクロペンチル−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
Ｎ_２を充填した乾燥機乾燥したフラスコで、シクロペンタンカルボン酸［（３−クロロピラジン−２−イル）−（４−フェノキシフェニル）−メチル］−アミド（８０ｍｇ、０．２ｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．９ｍＬ）を加えた。ＰＯＣｌ_３を０℃で滴下した。反応液を昇温させて室温とし、その温度で終夜撹拌した。過剰のＰＯＣｌ_３を減圧下に除去し、残留物を０℃にて高撹拌しながら２Ｎ ＮＨ_３／ｉ−ＰｒＯＨで反応停止して、ｐＨを９に調節した。次に、粗反応混合物に水を入れ、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物４２ｍｇを黄色油状物として得た。その化合物を次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３８９．８８（３０）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝４．２９分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

シクロペンタンカルボン酸［（３−クロロピラジン−２−イル）−（４−フェノキシフェニル）−メチル］−アミド
１０ｍＬフラスコで、Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−（４−フェノキシフェニル）−メチルアミン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３８ｍＬ、０．００２２ｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１２ｇ、０．０００３６ｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して暗黄色固体を得た。５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる分取ＴＬＣによる精製によって、標題化合物８０ｍｇをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４０７．８６（５０）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．７５分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例４：３−アゼチジン−３−イル−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
０℃で丸底フラスコに、３−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．００００６ｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、懸濁液を０℃から室温で３から４時間で撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、１０％［ＮＨ_３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによる精製によって、化合物を黄色固体として得た。化合物をＭｅＯＨに溶かし、ＳＰＥカートリッジを通過させた。その化合物は、ＯＳＩＰ７００５８８ＡＡとして登録した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝４．１７−４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、３Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３５８．１２［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝０．６５分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

３−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［８−クロロ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）中懸濁液に２０Ｍ ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。混合物を１０５℃に設定された油浴で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４６７．８２（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．６６分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

３−［８−クロロ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ_２を充填した乾燥機乾燥したフラスコで、３−［（３−クロロピラジン−２−イル）−（４−フェノキシフェニル）−メチル］−カルバモイルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．０００２２ｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（３ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）を加えた。ＰＯＣｌ_３を０℃で滴下した。反応液を昇温させて室温とし、その温度で終夜撹拌した。過剰のＰＯＣｌ_３を減圧下に除去し、残留物を０℃にて高撹拌しながら２Ｎ ＮＨ_３／ｉ−ＰｒＯＨで反応停止して、ｐＨを９に調節した。粗反応混合物に水を入れ、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。３％［ＮＨ_３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによる精製によって、標題化合物４５ｍｇを黄色油状物として得た。その化合物を次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４７７．０２（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝４．１７分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

３−［（３−クロロピラジン−２−イル）−（４−フェノキシフェニル）−メチル］−カルバモイル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍＬフラスコで、Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−（４−フェノキシフェニル）−メチルアミン（８５ｍｇ、０．０００２７ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ、０．００１４ｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１３ｇ、０．０００４１ｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物１１０ｍｇを黄色油状物として得た。その化合物を次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４３８．９５（４０）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．７９分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例５：３−エチル−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．４４（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０３−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３３１．７９（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．１３分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例６：３−イソプロピル−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．４７（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）、３．１７−３．３７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）−ｍ／ｚ３４５．８９（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．４１分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例７：１−（４−フェノキシフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．９４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２６、１．８９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−２．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．２０（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３８６．７０（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．２６分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例８：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．５７（ｓ、９Ｈ）、５．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９７−７．１７（ｍ、６Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３５９．１１（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．５８分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例９から１３３を方法Ｂに従って合成した。

実施例９：３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
マイクロ波リアクター容器にて、１−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（３０．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）中混合物を撹拌しながら、それに４−フェノキシフェニルボロン酸（１８．６９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液に、窒素を５分間吹き込んだ。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．２ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３００ワット、１００℃で３０分間マイクロ波照射した。次に、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．７８（ｍ、１２Ｈ）、２．９１−３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．６６（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．６３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４５５．２４、［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．９４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

相当するＩ−ＢＢおよびボロン酸またはボロン酸エステルを用い、実施例９の合成について記載の手順に従って、実施例１０から１３、実施例１５から１８を合成した。

比較例５について記載の手順に従って、３−シクロブチル−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンおよび相当するボロン酸またはボロン酸エステルから、実施例２０から８７を合成した。

実施例８８：シス−｛４−［８−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−フェニル｝−フェニル−メタノン
シス−３−（８−アミノ−１−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−シクロブタノール（５０．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、４−ベンゾイルフェニルボロン酸（４１．８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９．８ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（体積比＝５：１、２ｍＬ）中混合物に、窒素下にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３００ワット、１００℃で３０分間マイクロ波処理した。溶媒を減圧下に除去し、取得物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。不溶物を濾過によって除去した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それをギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３９８．７８［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．０８分。（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例９４：シス−３−［８−アミノ−１−（２−メトキシ−４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノール
２−（２−メトキシ−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（８２．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、シス−３−（８−アミノ−１−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−シクロブタノール（６５．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０５．８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに窒素下に１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロライド（９．６０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、カップリング反応の完了を示した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４１−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、６．６２−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．４７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４１６．９１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．２５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例１０６：シス−３−｛８−アミノ−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１−メチル−シクロブタノール、（二つのエナンチオマーの１：１混合物）
１−フェニル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エタノール（８１．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、シス−３−（８−アミノ−１−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−シクロブタノール（６５．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０５．８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに窒素下に１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロライド（９．６０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、カップリング反応の完了を示した。次に、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）μ１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４１５．０２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．２０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例１０６Ａおよび１０６Ｂ

上記で得られた実施例１０６の取得物について、キラル分割のための超臨界液体クロマトグラフィー−質量分析システム（Ｆｒａｃｔｏｎｌｙｎｘソフトウェアが入ったＭａｓｓＬｙｎｘによって制御されるウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）３１００ＳＱＤ質量分析装置を搭載したＴｈａｒのＰｒｅｐ３０ＳＦＣ）を行った。実施例１０６Ａおよび実施例１０６Ｂは、エレクトロスプレーイオン化によって同定し、フラクションコレクターの質量トリガリングによって回収することで、エナンチオマー的に純粋な実施例１０６Ａ（ｔ_Ｒ＝９．５分）およびエナンチオマー的に純粋な実施例１０６Ｂ（ｔ_Ｒ＝１１．９分）を得た。

この試験におけるＳＦＣ条件は、ＳＦＣカラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）からのキラルパック（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｃｋ）ＩＡ ２１×２５０ｍｍ、５μ；調節剤：６０％のＨＰＬＣ用ＩＰＡ／ＭｅＯＨ８０／２０混合物；流量：３０ｍＬ／分；カラム温度：４℃；背圧：１５ＭＰａ（１５０バール）であった。この試験におけるＭＳ条件は、キャピラリー電圧３．０ｋＶ；コーン電圧３０Ｖ；ソース温度１５０℃；脱溶媒和温度４７５℃；脱溶媒和ガス流量６５０リットル／時；コーンガス流量６０リットル／時であった。

実施例１０６Ａおよび実施例１０６Ｂの両方の^１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳは、実施例１０６の^１Ｈ ＮＭＲと同一であった。

実施例８８について記載の手順に従って、シス−３−（８−アミノ−１−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−シクロブタノールおよび相当するボロン酸またはボロン酸エステルから実施例１４、実施例８９から１１７および実施例１１９から１３３を合成した。

実施例１１８：シス−３−｛８−アミノ−１−［４−（ジフルオロ−フェニル−メチル）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１−メチル−シクロブタノール
２−［４−（ジフルオロ−フェニル−メチル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（８２．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、シス−３−（８−アミノ−１−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−シクロブタノール（６５．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに窒素下に１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロライド（９．６０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、カップリング反応の完了を示した。次に、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１．５２（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．６８（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．５６（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．８０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４２０．９９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．５１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例１３４から１７０を、方法Ｃに従って合成した。

個々の合成例
実施例１３４：１−（４−フェノキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
３−ブロモ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（２０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（６．４６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１．８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ（体積比＝５：１、２ｍＬ）の混合物を３００ワット、１００℃で３０分間マイクロ波処理した。溶液を２０ｍＬバイアルに移し、ＤＭＦ１ｍＬを加えた。ＤＭＦのみが残るまで、溶液を減圧下に濃縮した。混合物を、シリンジフィルター層に通し、ギルソンＨＰＬＣ分離用に準備した。純粋な生成物を含む分画を回収し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．９９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６９．１０（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．３９分（ＺＱ３、極性＿５分）。

３−ブロモ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
ボンベ装置に入った^ｉＰｒＯＨ（９Ｍ、２０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ_３を１１０℃で２４時間加熱した。冷却して室温とし、溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒の留去によって残留物を得て、それをジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）で磨砕した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ、）δ６．２３（ｂｓ、２Ｈ）、７．０９−７．１９（ｍ、６Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。

３−ブロモ−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
８−クロロ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２．１０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に０℃でＮＢＳ（１．４０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。ＤＭＦを加圧下に除去し、水（７５ｍＬ）を加えた。生成した固体をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、水（４０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒の留去によって粗取得物を得て、それをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：２．０５ｇ（７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．１１−７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．６１−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。

８−クロロ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
ホルムアミドＮ−［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（４−フェノキシ−フェニル）−メチル］−ホルムアミド（１．８５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）およびＰＯＣｌ_３（１．５２ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間かけて昇温させて室温とした。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：１）は原料がないことを示した。反応混合物を留去して溶媒を除去した。残留物に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒の留去によって標題化合物を得た（１．６２ｇ、９２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ７．１３−７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．２９−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。

Ｎ−［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−（４−フェノキシ−フェニル）−メチル］−ホルムアミド
ギ酸（０．３８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．８４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中混合物に窒素下で、化合物Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｃ−（４−フェノキシフェニル）−メチルアミン（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）と次にＤＩＥＡ（２．２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：１）は、原料がないことを示した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（５０ｍＬで３回）、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒の留去によって所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：１．８５ｇ（８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ６．６１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−６．９９（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、４Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１３５：１−（４−フェノキシフェニル）−３−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
３−ブロモ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（２０．０ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）、３−チオフェニルボロン酸（７．３８ｍｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１．８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ／水（５：１）の混合物を３００ワット、１００℃で３０分間マイクロ波処理した。溶液を２０ｍＬバイアルに移し、ＤＭＦ １ｍＬを加えた。ＤＭＦのみが残るまで溶液を減圧下に濃縮した。混合物をシリンジフィルター層に通し、ギルソンＨＰＬＣ分離のための準備を行った。純粋な生成物を含む分画を回収し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．９６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８４．９４（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．５８分（極性＿５分）。

実施例１７１から２１６を方法Ｄに従って合成した。

実施例１７１：３−シクロブチル−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（３０．０ｍｇ、０．０８７４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（２９．４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および５：１ジオキサン：ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を１２０℃で４時間（ＣＥＭ；ＰｏｗｅｒＭＡＸ）マイクロ波処理した。混合物をシリンジフィルター層で濾過して固体粒子を除去し、減圧下に濃縮した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて固体を均一溶液とし、ギルソンＨＰＬＣを用いて精製を行った。生成物を含む分画をベンゼンスルホン酸ＳＰＥカートリッジに通し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨを用いて流した。取得物を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．９９−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８７（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０１−７．１３（ｍ、８Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７４．９８（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．５５分（ＺＱ３、極性＿５分）。

１−（４−ブロモフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
１０ｍＬのＲＢＦに、３−シクロブチル−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１００．０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼンボロン酸（６３．９ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３２ｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。別のＲＢＦで、ＤＭＥ（７．２ｍＬ、０．０７０ｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（２．４ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を合わせ、混合し、窒素で脱気した。反応液を９０から９５℃で３時間還流した。後処理のため、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ；１０ｇカラム；乾式負荷；４：６ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭでの濡らし；４：６ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ→５％ＭｅＯＨ／［４：６ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ］で溶離］によって精製して、所望の生成物５１ｍｇ（４６．７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．１５−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．８７（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４２．７９、３４４．６４［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．２３分。（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例１７１の合成について記載の手順に従って、１−（４−ブロモフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンから、実施例１７５から２０７を合成した。

実施例１７２：３−シクロブチル−１−［２−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンおよび２−フルオロ−フェノールを用いた以外は、実施例１７１について記載のものと同様の手順に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．０１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８７（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９２．８５（１００）［ＭＨ^＋］。

１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル−ボロン酸を用いた以外は１−（４−ブロモフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについて記載のものと同様の手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６０．９８、３６２．９１［ＭＨ^＋］。

実施例１７２の合成について記載の手順に従って、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンから実施例２１５および２１６を合成した。

実施例１７３：３−シクロブチル−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
１−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンおよび２−フルオロ−フェノールを用いた以外は、実施例１７１の合成について記載のものと同様の手順に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．０１−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、６９５−７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．０７−７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０４．９４（１００）［ＭＨ^＋］。

１−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
２−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを用いた以外は、１−（４−ブロモフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについて記載のものと同様の手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７２．９９、３７４．９６［ＭＨ^＋］。

２−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４−ブロモ−３−メトキシフェニルアミン（１．００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（４．０１ｍＬ）の混合物を、濃ＨＣｌ（３．０３ｍＬ）で処理したところ、反応物はスラリーとなった。アセトンを用いたドライアイス浴を維持することで混合物を−２０℃で冷却し、５Ｍ亜硝酸ナトリウムのＨ_２Ｏ溶液（１．０ｍＬ）を滴下した。１０分後、テトラフルオホウ酸溶液（４８重量％水溶液）（５２：４８、テトラフルオロホウ酸：Ｈ_２Ｏ、３．１８ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を凍結乾燥システムで１６時間濃縮して固体として、粗取得物を得た。それを脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン塩酸塩（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０４８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温でアルゴン下に１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、短いシリカゲルカラムに通した。溶媒を減圧下に除去して粗取得物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。同様の手順が文献（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００３，５（２４），４６３５−４６３８）に記載されている。

実施例１７４：３−シクロブチル−１−（３−メトキシ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
ベンゼンチオールを用いた以外は３−シクロブチル−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについて記載のものと同様の手順に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．９９−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、５．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０２．９６（１００）［ＭＨ^＋］。

実施例２０８：３−シクロブチル−１−（３−フルオロ−４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンおよび２−メチル−フェノールを用いた以外は、実施例１７１の合成について記載のものと同様の手順に従って製造した。

１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
４−ブロモ−フェニル−ボロン酸に代えて４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル−ボロン酸を用いた以外は、１−（４−ブロモフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについて記載のものと同様の手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６１．０４、３６３．０２［ＭＨ^＋］。

実施例２０８の合成について記載の手順に従って、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンから実施例２０９から２１３を合成した。

実施例２１４：３−シクロブチル−１−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
ベンゼンチオールを用いた以外は実施例１７１の合成について記載のものと同様の手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７３．０１［ＭＨ^＋］。

実施例２１７から２２２を、方法Ｅに従って合成した。

実施例２１７：［４−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−フェニルメタノン
３−シクロブチル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（２０．０ｍｇ、０．０７４２ｍｍｏｌ）、安息香酸（９．９７ｍｇ、０．０８１７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４７．７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６４７ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物について、ギルソンＨＰＬＣ精製を直接行った。純粋な生成物を含む分画を回収し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．９６−２．０６（ｍ、１Ｈ）２．０９−２．２３（ｍ、１Ｈ）２．４０−２．６３（ｍ、４Ｈ）２．７２−２．９３（ｍ、２Ｈ）３．５７−３．８８（ｍ、３Ｈ）３．９８−４．３４（ｍ、１Ｈ）４．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）５．１３−５．４５（ｍ、２Ｈ）５．７２−６．１４（ｍ、１Ｈ）７．０４−７．０８（ｍ、２Ｈ）７．４２−７．５１（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７４．０７（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．１３分（極性＿５分）。

実施例２１８：［４−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−シクロヘキシルメタノン
シクロヘキサンカルボン酸を用いた以外は［４−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−フェニルメタノンの合成について記載のものと同様の手順に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２５−１．４０（ｍ、３Ｈ）１．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）１．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．９７、２．６５Ｈｚ、５Ｈ）２．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、３．２８Ｈｚ、１Ｈ）２．１４−２．２７（ｍ、１Ｈ）２．４２−２．６４（ｍ、５Ｈ）２．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）３．６９−３．９７（ｍ、３Ｈ）４．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）６．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）６．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８０．０３（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．２７分（ＺＱ３、極性＿５分）。

実施例２１９：［４−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（２−フルオロフェニル）−メタノン
２−フルオロ安息香酸を用いた以外は［４−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−フェニルメタノンの合成について記載のものと同様の手順に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７５、８．８４、３．１６Ｈｚ、１Ｈ）２．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．４６，９．０３、５．５６Ｈｚ、１Ｈ）２．４１−２．６３（ｍ、４Ｈ）２．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）２．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）３．６４（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）３．７６（５重線、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）４．１１（ｔ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）４．５１（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）５．８２−６．１２（ｍ、１Ｈ）６．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）６．８７−６．９８（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．３１、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｔｄ、Ｊ＝８．９１、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ、０Ｈ）７４１−７．５０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９１．９６（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．１６分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例２２０：１−［４−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−フェニルエタノン
フェニル−酢酸を用いた以外は［４−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−フェニルメタノンの合成について記載のものと同様の手順に従って製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）２．１１−２．２５（ｍ、１Ｈ）２．４１−２．６０（ｍ、５Ｈ）２．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）３．６８−３．７８（ｍ、２Ｈ）３．８４（ｓ、２Ｈ）３．９３（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）４．１７（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）４．３５（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）５．７８−６．０８（ｍ、１Ｈ）６．８１（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．２２−７．４０（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８８．００（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．１９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例２２１：１−（１−ベンゼンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
３−シクロブチル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（２０．０ｍｇ、０．０７４２ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロライド（９．４８μＬ、０．０７４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６４７ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物について、ギルソンＨＰＬＣ精製を直接行った。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．０３（ｄｔ、Ｊ＝８．８４，２．６５Ｈｚ、１Ｈ）２．０９−２．２４（ｍ、１Ｈ）２．３９−２．５９（ｍ、４Ｈ）２．８１（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、２Ｈ）３．５０（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、２Ｈ）３．７２（５重線、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）３．８５（ｔ、Ｊ＝２．９１Ｈｚ，２Ｈ）５．９３（ｔ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６９（ｍ、３Ｈ）７．８６−７．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０９．９９（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．２９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例２２２：４−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（１００．００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５４．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．７０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１８．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液に、窒素を５分間吹き込んだ。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で３０分間還流させた。次に、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．９５−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．２１（ｍ、２Ｈ）、５．９４−６．００（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３６９．９４、［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．３３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

３−シクロブチル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
４−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１０℃でＨＣｌ（４Ｍジオキサン中溶液、１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：２７０．１３［ＭＨ^＋］、ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．６２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例２２３から２２６を、方法Ｆに従って合成した。

Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｂ（ＯＲ）_２＝好適なボロン酸／エステルである。

実施例２２３：（４−｛８−アミノ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−２−メトキシ−フェニル）−フェニル−メタノン
１−ブロモ−３−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（２０．００ｍｇ、０．０５９０１ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン（１７．８３ｍｇ、０．０５９０１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに炭酸カリウム（５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、窒素を５分間吹き込んでから、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．８２ｍｇ、０．００５９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９５℃で３時間撹拌した。次に、この混合物に、［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−フェニル−メタノン（２３．９５ｍｇ、０．０７０８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物の９５℃での撹拌を２時間続けた。次に、混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１−７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．６２−７．８９（ｍ、６Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ：５１８．９１［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．８６分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：極性＿５分）。

（４−｛８−アミノ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−２−メトキシ−フェニル）−フェニル−メタノンの合成について記載の手順と同様の手順に従って、１−ブロモ−３−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンおよび相当するボロン酸またはボロン酸エステルから、実施例２２４から２２６を合成した。

実施例２２７：トランス−４−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド
トランス−４−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸（１５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、２Ｍ ＮＨ_３／ｉ−ＰｒＯＨ（０．１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２２．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６４７ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、ギルソンＨＰＬＣ精製に用いた。純粋な生成物を含む分画を回収し、減圧下に濃縮して標題化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６３−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８６Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ．４２７．９６（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．１６分（極性＿５分）。

トランス−４−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸および相当するアミンから、実施例２２８から２３０を、実施例２２７の合成について記載のものと同様の手順に従って合成した。

実施例２３１：トランス−４−［８−アミノ−１−｛４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［８−アミノ−１−｛４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１５０．００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに水酸化ナトリウム（６７．８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．５００ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。次に、その混合物を室温で終夜撹拌した。次に、溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それをＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶かした。溶液をギ酸でｐＨ１の酸性とした。生成物が沈澱し、濾過によって回収し、高真空ポンプで乾燥させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１．５９−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．６３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２８．９７（ＭＨ^＋）。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．２５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例２３２：トランス−４−［８−アミノ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
トランス−４−（８−アミノ−１−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．００ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）および４−フェノキシフェニルボロン酸（１．４５４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２５．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８．３ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにフッ化カリウム・２水和物（１．８６５ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を５分間吹き込んでから、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で終夜還流させた。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ１．５９−１．８７（ｍ、４Ｈ）、２．０２−２．１８（ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、６．９４−７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．３２−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．６３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４４２．９７［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．４８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：極性＿５分）。

実施例２３３：トランス−３−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
トランス−｛４−［８−アミノ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（５０．００ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２．００ｍＬ）に０℃で溶かした。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し（２０ｍＬで４回）、水系溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それをさらにフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１．２８−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．９８−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４１４．００［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．９２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例２３４：トランス−３−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
トランス−｛４−［８−アミノ−１−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（８０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）を０℃で濃ＨＣｌ（３ｍＬ）に溶かした。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示している。反応混合物に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによって溶離）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．１３、３．２８Ｈｚ、２Ｈ）１．７４−１．８９（ｍ、２Ｈ）１．９０−１．９８（ｍ、２Ｈ）２．００−２．０９（ｍ、２Ｈ）２．５７（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２Ｈ）２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）６．８９−６．９５（ｍ、２Ｈ）６．９５−７．０４（ｍ、３Ｈ）７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．２１、１．８９Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．２１−７．２８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４４４．１７［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．８８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：極性＿５分）。

実施例２３５：トランス−｛４−［８−アミノ−１−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
トランス−［４−（８−アミノ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（８０．０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）、２−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（６７．０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７６ｇ、０．０００５５ｍｏｌ）のＤＭＥ（３．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５０ｍＬ）中混合物に、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロライドＤＣＭ（９．０ｍｇ、０．００００１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：５７７．９５［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．７２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：極性＿５分）。

実施例２３６：トランス−３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
トランス−トルエン−４−スルホン酸４−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチルエステル（１５．０ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ メチルアミン／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液を３００ワット、１００℃で１時間マイクロ波処理した。取得物を濃縮し、８％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離する分取ＴＬＣプレートによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．１０−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７−２．９７（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０４−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２７．８９（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．８９分（極性＿５分）。

トランス−トルエン−４−スルホン酸４−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシルメチルエステル
トランス−｛４−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール（１１０．０ｍｇ、０．２６５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）中溶液に−４０℃で、トルエン−４−スルホン酸無水物（９５．３ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭおよびピリジン中溶液を加え、混合物を終夜で昇温させて室温とした。溶液を再度冷却して−４０℃とし、ＤＣＭおよびピリジン中の１当量のトルエン−４−スルホン酸無水物を加えた。反応液を昇温させて室温とした。水（１ｍ）を加えて反応停止し、溶液を分液漏斗に移し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ_３を用いて抽出した。有機層をシリカゲルに乾式負荷し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。０％から２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離し、純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５６８．９１（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．９３分（極性＿５分）。

実施例２３７：トランス−｛４−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール
トランス−４−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１５０．０ｍｇ、０．３３９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中溶液を冷却して−７８℃とし、１．０Ｍ ＬｉＡｌＨ_４／ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）を滴下した。溶液を昇温させて室温とした。飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を加えて反応停止し、ＴＨＦを減圧下に除去した。ＤＣＭを加え、混合物を分液漏斗に移した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．１５−１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．６３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１６．３４（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．３４分（極性＿５分）。

実施例２３８：３−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
ジメチル−アミンを用いた以外は、トランス−３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンの合成について上述の手順に従って製造した。

実施例２３９：３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−シクロヘキシル］−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
１−メチル−ピペラジンを用いた以外は、トランス−３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンの合成について上述の手順に従って製造した。

シス−トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチルエステルおよびトランス−トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチルエステル

シス−およびトランス−｛３−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル｝−メタノール（８３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物の溶液に−４０℃で、トルエン−４−スルホン酸無水物（７７１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を終夜昇温させて室温とした。溶液を再度冷却して−４０℃とし、さらに１当量のトルエン−４−スルホン酸無水物を加えた。反応液を昇温させて０℃とした。この段階をさらに１回繰り返した。水（１０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をシリカゲルに乾式負荷し、０％から３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製を行った。純粋なシスおよびトランス異性体を含む分画を別個に回収して、標題化合物を明ピンク固体として得た。シス：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．２６−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、７．０３−７．１７（ｍ、７Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。トランス：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．２８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９９−７．１６（ｍ、７Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。

シス−およびトランス−｛３−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル｝−メタノール
（シス−およびトランス−）［３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］−メタノール（１．５０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（１．２１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ／水（５：１）の混合物を１００℃で４時間マイクロ波処理した。取得物を、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと次に１０％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭを用いてシリカゲル層に通した。ＤＣＭ濾液をシリカ上の乾式負荷し、その取得物を１％から３％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物（シス−およびトランス−）を白色固体として得た（８３０ｍｇ、収率９３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８７．０１（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．２２分（ＺＱ３、極性＿５分）。

実施例２４０：トランス−｛３−［８−アミノ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチル｝−メタノール
トランス−トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチルエステル（１０．０ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１０．４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の溶液を加熱して６０℃として終夜経過させた。混合物を２Ｍ ＨＣｌで磨砕してｐＨ２とした。ジオキサンを減圧下に除去した。ＤＣＭを加えて生成物を抽出した。有機層を合わせ、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に除去して残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８６．９４（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．２３分（極性＿５分）。

実施例２４１：シス−３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
封管中、シス−トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチルエステル（３０．０ｍｇ、０．０５５５ｍｍｏｌ）、２Ｍジメチルアミン／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）の混合物を加熱して６０℃として終夜経過させた。その取得物を減圧下に濃縮し、最少量のＭｅＯＨ／ＤＣＭに再溶解し、分取ＴＬＣプレートに負荷して、６％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離した。純粋な生成物を含む帯域を回収し、１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて生成物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、ヘキサンを加えた。混合物を、白色沈澱が砕けるまで超音波処理した。固体を濾過し、ヘキサンで数回洗浄して、標題化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．２３（ｓ、６Ｈ）、２．２６−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．７１（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、７．０３−７．１７（ｍ、７Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１４．１９（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．９８分（ＺＱ３、極性＿５分）。

実施例２４２：１−（４−フェノキシ−フェニル）−３−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
ピロリジンを用いた以外は、シス−３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについて上述の手順に従って製造した。

実施例２４３：３−（３−アミノメチル−シクロブチル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
アンモニアを用いた以外は、シス−３−（３−ジメチルアミノメチルシクロブチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについて上述の手順に従って製造した。

実施例２４４：トランス−３−（３−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
封管中、トランス−トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチルエステル（３０．０ｍｇ、０．０５５５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン／ＭｅＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を加熱して６０℃として終夜経過させた。取得物を減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１４．１９（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝０．６５分（極性＿５分）。

実施例２４５：１−（４−フェノキシ−フェニル）−３−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
ピロリジンを用いた以外は、トランス−３−（３−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについて上述の手順に従って製造した。

実施例２４６：シス−３−（３−メチルシクロブチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
シス−トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチルエステル（２０．０ｍｇ、０．０３７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に−７８℃で、１．０Ｍ ＬｉＡＩＨ_４／ＴＨＦ（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。反応が完結したら、飽和ＮＨ_４Ｃｌ数滴を加えて反応停止した。取得物を分液漏斗に移し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて抽出した。水層をＤＣＭで２回洗浄し、有機分画を合わせ、減圧下に濃縮した。取得物を最少量のＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、分取ＴＬＣプレートに負荷し、２％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離した。生成物を含む帯域を回収し、１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの洗浄によって取得物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．１４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１３−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０２−７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７６１−７．６６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７１．０６（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．６７分（極性＿５分）。

実施例２４７：トランス−３−（３−メチルシクロブチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
トランス−トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチルエステルを用いた以外は、シス−３−（３−メチルシクロブチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについて上述の手順に従って製造した。

実施例２４８：３−（３−メトキシメチル−シクロブチル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
シス−トルエン−４−スルホン酸３−［８−アミノ−１−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−シクロブチルメチルエステル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに２５重量％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２５：７５、ＭｅＯＮａ：ＭｅＯＨ、１３μＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．２８−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ、２Ｈ）。

実施例２４９：１−（４−ベンゼンスルフィニルフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
３−シクロブチル−１−（４−フェニルスルファニルフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１５．０ｍｇ、０．０４０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）中溶液に０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸（１０．４ｍｇ、０．０６０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて反応停止し、取得物を分液漏斗に移した。有機層を減圧下に濃縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）に再度溶かしてギルソンＨＰＬＣ分離に備えた。純粋な生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．９８−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．６８−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８９．０２（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．１７分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例２５０：５−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フェノキシベンゾニトリル
丸底フラスコに、５−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）、フェノール（０．０２３ｇ、０．０００２４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４０ｇ、０．０００２９ｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．８ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で４時間加熱した。ギルソンＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物１１．４ｍｇを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．９８−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄｑ、Ｊ＝８．７２、８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３８１．９４（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．５３分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例２５１：２−［４−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル
１０ｍＬ丸底フラスコに、４−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）フェノール（２０ｍｇ、０．００００７ｍｏｌ）、ベンゾニトリル、２−フルオロ−（０．０１７ｇ、０．０００１４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１５ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．６ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃で４時間加熱した。ギルソンＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物５．０ｍｇを白色固体として得た。化合物をＳＰＥカートリッジに通し、ＮＨ_３／ＭｅＯＨで洗浄して、ＴＦＡ塩を含まない所望の化合物４．８ｍｇを溶離した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３８１．９３（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．３９分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ極性＿５分）。

５−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
１０ｍＬマイクロ波容器中に、３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（１００ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ）、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．０６８ｇ、０．０００４１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．０００６３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４０ｍｇ、０．００００３ｍｏｌ）、ＤＭＥ／水（５：１）（５：１、ＤＭＥ：Ｈ_２Ｏ、１ｍＬ）を加え、容器をＮ_２で３回脱気した。反応液を３００ワット、１００℃で４５分間マイクロ波処理した。反応容器について、前記と同じ条件下に４５分間にわたってマイクロ波加熱を再度行った。４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離を２回行う分取ＴＬＣによる精製によって、標題化合物５４ｍｇを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３０８．１１（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．１４分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ極性＿５分）。

４−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェノール
４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いた以外は、５−（８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリルの合成について記載のものと同様のスズキカップリング手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ２８１．１７（１００）［ＭＨ^＋］。

実施例２５２：シス−（４−［８−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−フェニル｝−フェニル−メタノン
シス−３−（８−アミノ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブタノールを用いた以外は、シス−｛４−［８−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−フェニル｝−フェニル−メタノンについて記載のものと同様の手順に従って製造した。

実施例２５３：トランス−｛４−［８−アミノ−３−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−フェニル｝−フェニル−メタノン
トランス−［４−（８−アミノ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メタノールを用いた以外は、シス−｛４−［８−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−フェニル｝−フェニル−メタノンについて記載のものと同様の手順に従って製造した。

実施例２５４：シス−３−｛８−アミノ−１−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１−メチル−シクロブタノール
シス−｛４−［８−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−フェニル｝−フェニル−メタノン（１８．０ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によって反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、取得物をＤＣＭに溶かした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によって洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒留去して所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４００．８６［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．９７分。（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ極性＿５分）。

実施例２５５：シス−３−｛８−アミノ−１−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−シクロブタノール
シス−｛４−［８−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−フェニル｝−フェニル−メタノンを用いた以外は、シス−３−｛８−アミノ−１−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１−メチル−シクロブタノール記載のものと同様の手順に従って製造した。

実施例２５６：トランス−４−［８−アミノ−３−（４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−フェニル−フェニルメタノール
トランス−｛４−［８−アミノ−３−（４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−フェニル｝−フェニル−メタノンを用いた以外は、シス−３−｛８−アミノ−１−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１−メチル−シクロブタノールについて記載のものと同様の手順に従って製造した。

実施例２５７：１−［４−（３−アミノフェノキシ）−フェニル］−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
３−シクロブチル−１−［４−（３−ニトロフェノキシ）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、鉄（１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１００μＬ、０．００３ｍｏｌ）の混合物を１時間還流した。飽和ＮａＨＣＯ_３を加えて反応停止し、ＥｔＯＨを減圧下に除去した。混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭを用いて生成物を抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、最少量のＭｅＯＨ／ＤＣＭに再度溶かし、分取ＴＬＣプレートに負荷した。１０％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離後、純粋な生成物を含む帯域を回収し、取得物を１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．００−２．０８（ｍ、１Ｈ）２．１３−２．２４（ｍ、１Ｈ）２．４４−２．５５（ｍ、Ｊ＝８．９１、８．７５、８．７５、２．９１、２．７８Ｈｚ、２Ｈ）２．６４（５重線、Ｊ＝９．２８Ｈｚ、２Ｈ）３．７１（ｂｒｓ、２Ｈ）３．８２（ｄｑ、Ｊ＝８．８４、８．５９Ｈｚ、１Ｈ）５．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）６．３８（ｔ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）６．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．２６Ｈｚ、２Ｈ）７．０５−７．１６（ｍ、５Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７２．１０（２０）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．２２分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ．極性＿５分）。

実施例２５８：１−（３−アミノ−４−フェノキシ−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
３−シクロブチル−１−（３−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンを用いた以外は、１−［４−（３−アミノフェノキシ）−フェニル］−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについて記載のものと同様の手順に従って製造した。

実施例２５９：シス−３−［８−アミノ−１−（３−アミノ−４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノール
シス−３−［８−アミノ−１−（３−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノールを用いた以外は、１−［４−（３−アミノフェノキシ）−フェニル］−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについて記載のものと同様の手順に従って製造した。

実施例２６０：１−［４−（２−アミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
３−シクロブチル−１−［４−（２−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンを用いた以外は、１−［４−（３−アミノフェノキシ）−フェニル］−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについて記載のものと同様の手順に従って製造した。

実施例２６１：［２−アミノ−４−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−フェニル］−フェニル−メタノン
［４−（８−アミノ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］−フェニル−メタノンを用いた以外は、１−［４−（３−アミノフェノキシ）−フェニル］−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについて記載のものと同様の手順に従って製造した。

実施例２６２：シス−｛２−アミノ−４−［８−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−フェニル｝−フェニル−メタノン
シス−｛４−［８−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−２−ニトロ−フェニル｝−フェニル−メタノンを用いた以外は、１−［４−（３−アミノフェノキシ）−フェニル］−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについて記載のものと同様の手順に従って製造した
実施例２６３：１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン
１−（４−ブロモフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（３０．０ｍｇ、０．０８７４ｍｍｏｌ）、１−ベンゾチオフェン−２−イルボロン酸（１８．７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ、９ｍｍｏｌ）中混合物を脱気し、窒素を再度充填した（３回）。３００ワット、ＰｏｗｅｒＭＡＸ可能、１００℃で３０分間にわたり反応液をマイクロ波処理した。後処理のため、反応液を減圧下に濃縮して固体とし、ＤＣＭで濡らした１０ｇジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）クロマトグラフィーカラムによって精製し、生成物を乾式負荷し、ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］で溶離を行って、所望の生成物８．４ｍｇ（２４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．０３−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．８９（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０−７．９２（ｍ、４Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．７１分。（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ極性＿５分）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３７９．８０／３８０．９１（１００／６０）［ＭＨ^＋］。

相当するボロン酸またはボロン酸エステルを用い、１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニル）−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンについて記載のものと同様の手順に従って、実施例２６４から２６８を、１−（４−ブロモフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンからのスズキカップリング反応によって製造した。

実施例２６９：トランス−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
トランス−７−［（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．０９８７ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（２３．２ｍｇ、０．１０９ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（体積比＝５：１、２ｍＬ）中混合物を、３００ワット、１００℃で１時間にわたりマイクロ波照射した。その取得物を、ＤＣＭで溶離するシリカ層に通した。濾液を減圧下に濃縮し、４％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４９．２０（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．７７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例２７０：トランス−４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
トランス−４−（４−アミノ−５−ヨード−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いた以外は、トランス−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルについて前述したものと同様の手順に従って製造した。

実施例２７１：トランス−７−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−５−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン
トランス−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキシルメチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（２０．０ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液を終夜加熱還流した。溶液を減圧下に濃縮し、真空乾燥機で終夜乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２３−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９９（ｍ、３Ｈ）、２．０３−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４−３．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．００−８．１０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）。ｍ／ｚ４１５．０２（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．２６分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例２７２：トランス−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキシル｝−メタノール
トランス−４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１０５．０ｍｇ、０．２３６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ中溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）を−７８℃で加えた。溶液を昇温させて室温とし、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加え、ＴＨＦを減圧下に除去した。ＤＣＭを加え、混合物を分液漏斗に移した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１６．０９（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．１２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

実施例２７３：トランス−Ｎ−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
トルエン−４−スルホン酸４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキシルメチルエステル（５．０ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１ｍＬ、０．００９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液をマイクロ波リアクター中にて３００ワット、１００℃で２時間加熱した。溶媒および過剰のアミンを減圧下に除去し、取得物を５％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．９９分。（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４８６．１９（１００）［ＭＨ^＋］。

実施例２７４：トランス−７−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−５−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン
ジメチルアミンを用いた以外は、トランス−Ｎ−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンについて前述したものと同様の手順に従って製造した。

実施例２７５−トランス−２−（｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキシルメチル｝−アミノ）−エタノール
２−アミノ−エタノールを用いた以外は、トランス−Ｎ−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキシルメチル｝−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンについて前述したものと同様の手順に従って製造した。

実施例２７６から２８７を、スズキカップリング方法によって合成した。

実施例２７６：７−シクロブチル−５−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン
７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（１２０．０ｍｇ、０．３８０８ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（９７．８ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５．９３８ｍＬ、５７．１２ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）中混合物を脱気し、アルゴンを再充填した（３回）。反応液を、３００ワット、ＰｏｗｅｒＭＡＸ使用可能、１００℃で６０分間にわたりマイクロ波処理した。後処理のため、反応液を減圧下に濃縮して固体を得て、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．０８（１Ｈ、ｄ）２．１６−２．２６（１Ｈ、ｍ）２．４５−２．５３（２Ｈ、ｍ）２．６２−２．６９（２Ｈ、ｍ）４．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ）７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ）７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ）７．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ）７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ）７．７６（１Ｈ、ｓ）。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．５６分。（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３５７．８７（１００）［ＭＨ^＋］。

相当するボロン酸またはボロン酸エステルを用い、７−シクロブチル−５−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンについて前述のものと同様のスズキカップリング反応により、実施例２７７から２８７を製造した。

スズキカップリング方法により、実施例２８８から２９７を合成した。

実施例２８８：シス−３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−１−メチル−シクロブタノール
シス−３−（４−アミノ−５−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１−メチル−シクロブタノール（２０．０ｍｇ、０．０６７１ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（１５．８ｍｇ、０．０７３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７．８ｍｇ、０．２０１ｍＬ）のＤＭＥ／水（体積比＝５：１、２ｍＬ）中混合物を、３００ワット、１００℃で１時間マイクロ波照射した。取得物を、ＤＣＭで溶離するシリカ層に通した。濾液を減圧下に濃縮し、４％（７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８７．９５（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．９９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。

相当するボロン酸またはボロン酸エステルを用い、７−シクロブチル−５−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンについて前述のものと同様のスズキカップリング反応により、実施例２８９から２９７を製造した。

ボロン酸類およびボロン酸エステル類
相当するボロン酸またはボロン酸エステルを用い、７−シクロブチル−５−（４−フェノキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンについて前述のものと同様のスズキカップリング反応により、実施例２８９から２９７を製造した。

ボロン酸類およびボロン酸エステル類
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
１−ブロモ−２−メチル−４−フェノキシベンゼン（９０．００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１２．９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（１１７．５ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９．００ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）中混合物を撹拌しながら、それに（１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロライド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で窒素下に３時間撹拌した。この混合物を短いシリカゲルカラムに通して、不溶物を除去した。次に、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

１−ブロモ−２−メチル−４−フェノキシベンゼン
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−３−メチルフェノール（０９０ｇ、０．００４８ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、酢酸第二銅（１．４ｇ、０．００７７ｍｏｌ）およびＤＣＭ（４９．９９ｍＬ）を加えた。ＴＥＡ（４．０ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）と次に４Åモレキュラーシーブスを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．３５（ｓ、３Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）。

２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

４−ブロモ−１−（３−フルオロフェノキシ）−２−メトキシベンゼン
４−ブロモ−２−メトキシフェノール（１．４ｇ、０．００７１ｍｏｌ）、３−フルオロベンゼンボロン酸（５００ｍｇ、０００４ｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．０ｍＬ、０．０２１ｍｏｌ）、酢酸第二銅（１．０ｇ、０．００５７ｍｏｌ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ、０６ｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥機乾燥したフラスコに加え、反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．７１（ｓ、３Ｈ）、６．５２（ｄｔ、Ｊ＝１０．３６、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．３４、２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔｄ、Ｊ＝８．３４、６．８２Ｈｚ、１Ｈ）。

２−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−フェノキシベンゼン
４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノール（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．７３ｇ、０．００６０ｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）、酢酸第二銅（０．７０ｇ、０．００３８ｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥機乾燥したフラスコに加え、反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．８３（ｓ、３Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、７．５８Ｈｚ、２Ｈ）。

２−（３，５−ジメトキシ−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５、５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

５−ブロモ−１，３−ジメトキシ−２−フェノキシベンゼン
４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェノール｛５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．６５ｇ、０．００５４ｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．８ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）、酢酸第二銅（０．６２ｇ、０．００３４ｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）を加え１００ｍＬの乾燥機乾燥したフラスコに、反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．７７（ｓ、６Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、２Ｈ）。

２−（２，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−フェノキシベンゼン
４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（１．０ｇ、０．００４８ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．４ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．０ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）、酢酸第二銅（１．４ｇ、０．００７６ｍｏｌ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ、１ｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥機乾燥したフラスコに加え、反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２２、７．３３、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１６、６．８８、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、２Ｈ）。

２−（５−メトキシ−２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−４−フェノキシベンゼン
４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェノール（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．７０ｇ、０．００５８ｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．９ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）、酢酸第二銅（０．６７ｇ、０．００３７ｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を１００ｍＬの乾燥機乾燥したフラスコに加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．８８−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ、２Ｈ）。

２−（２−メトキシ−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−ブロモ−２−メトキシ−４−フェノキシベンゼン
４−ブロモ−３−メトキシフェノール（２．０ｇ、０．００９８ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、ＴＥＡ（８．２ｍＬ、０．０５９ｍｏｌ）、酢酸第二銅（２．９ｇ、０．０１６ｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を１００ｍＬの乾燥機乾燥したフラスコに加え、反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．８１（ｓ、３Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）。

２−（２−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−ブロモ−２−クロロ−４−フェノキシベンゼン（５９７３−２６）
４−ブロモ−３−クロロフェノール（２．０ｇ、０．００９６ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３．５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）、ＴＥＡ（８．１ｍＬ、０．０５８ｍｏｌ）、酢酸第二銅（３．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を１００ｍＬの乾燥機乾燥したフラスコに加え、反応液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）。

４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−フェノキシ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−ブロモ−４−フェノキシ−２−トリフルオロメトキシベンゼン
４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１．０ｇ、０．００３９ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１９００ｍｇ、０．０１６ｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．２ｍＬ、０．０２３ｍｏｌ）、酢酸第二銅（１．３ｇ、０．００７０ｍｏｌ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を１００ｍＬの乾燥機乾燥したフラスコに加え、反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．９７、２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝２．７８、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）。

２−（３−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

４−ブロモ−２−クロロ−１−フェノキシベンゼン
１００ｍＬ丸底フラスコに、フェノール、４−ブロモ−２−クロロ−（１．０ｇ、０．００４８ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、酢酸第二銅（１．４ｇ、０．００７７ｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０００ｍＬ）を加えた。次に、ＴＥＡ（４．０ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）。

２−（３−メトキシ−４−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

４−ブロモ−２−メトキシ−１−ｏ−トリルオキシベンゼン
４−ブロモ−２−メトキシフェノール（１．０ｇ、０．００４９ｍｏｌ）、（２−メチルフェニル）ボロン酸（１．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．１ｍＬ、０．０３０ｍｏｌ）、酢酸第二銅（１．４ｇ、０．００７９ｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を１００ｍＬの乾燥機乾燥したフラスコに加え、反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）。

２−（３−メトキシ−４−ｍ−トリルオキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

４−ブロモ−２−メトキシ−１−ｍ−トリルオキシベンゼン
４−ブロモ−２−メトキシフェノール（１．０ｇ、０．００４９ｍｏｌ）、３−メチルベンゼンボロン酸（１．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．１ｍＬ、０．０３０ｍｏｌ）、酢酸第二銅（１．４ｇ、０．００７９ｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を１００ｍＬの乾燥機乾燥したフラスコに加え、反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、６．６８−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）。

２−（２，５−ジフルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−フェノキシベンゼン
４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．７３ｇ、０．００６０ｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）、酢酸第二銅（０．７０ｇ、０．００３８ｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を１００ｍＬの乾燥機乾燥したフラスコに加え、反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．４８（ｍ、３Ｈ）。

［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−フェニル−メタノン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−フェニルメタノン
乾燥機乾燥したフラスコに、２−フルオロ−４−ブロモ安息香酸（１．０ｇ、０．００４６ｍｏｌ）、塩化チオニル（０．７７ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）およびＤＭＦ １滴を加え、反応液を２時間還流した。過剰の塩化チオニルを留去し、残留塩化チオニルを高真空ポンプで除去した。ベンゼン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（０．６７６ｇ、０．００５０７ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を氷および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）に投入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＯＨ水溶液、水で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．３２−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ２８０．７８（４０）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．８分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ極性＿５分）。

フェニル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−フェニル−メタノン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−フェニルメタノン
乾燥機乾燥したフラスコ中、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、０．００４６ｍｏｌ）、塩化チオニル（０．６５ｍＬ、０．００８９ｍｏｌ）およびＤＭＦ １滴を加え、反応液を２時間還流した。塩化チオニルを留去し、ベンゼン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（０．５７６ｇ、０．００４３２ｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応液を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を、氷および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）に投入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＯＨ水溶液、水で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．４５−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．２１、６．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ、２Ｈ）。

２−［４−（２，２−ジフルオロ−１−フェニル−ビニル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−ブロモ−４−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルビニル）−ベンゼン（５９７３−２０）
乾燥機乾燥したフラスコ中に、ジエチル（ジフルオロメタン）ホスホネート（０．７２ｇ、０．００３８ｍｏｌ）と次にＴＨＦ（３０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）を加え、フラスコを−７８℃に維持した。２Ｍ ＬＤＡ／ＴＨＦ（２ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を同じ温度で４５分間撹拌した。メタノン（４−ブロモフェニル）フェニル−（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液をカニューレを用いてゆっくり加え、反応液を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止し、１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．０５−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、２Ｈ）。

２−（２−エトキシ−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−ブロモ−２−エトキシ−４−フェノキシベンゼン
２−ブロモ−５−フェノキシフェノール（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（７ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに炭酸カリウム（０．３７５ｇ、２．７２ｍｏｌ）と、次にヨードエタン（０．０７２４ｍＬ、０．９０５ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ブラインで洗浄して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．３７（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、３Ｈ）、３．９５（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）。

２−ブロモ−５−フェノキシ−フェノール
１−ブロモ−２−メトキシ−４−フェノキシ−ベンゼン（１００．００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（０．１６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくり加えた。反応液をその温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ポンプで乾燥させた。粗反応混合物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。

２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール
２−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（５０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（０．１４５ｍＬ、０．００１５３ｍｏｌ）を−２０℃でゆっくり加えた。反応液をその温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ポンプで乾燥させた。粗反応混合物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。

（４−ジヒドロキシボラニル−フェニル）−フェニル−メタノンＯ−メチル−オキシム
４−ベンゾイルフェニルボロン酸（２２６．００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（１０１．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を１２５℃で２４時間還流した。次に、反応液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ２５６．００（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．１７分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ極性＿５分）。

２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

２−（４−ブロモフェノキシ）−１，３−ジフルオロベンゼン
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、４−ブロモフェノール（２．１９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（１．００ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（１．４ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。ＴＥＡ（４．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）と次に４Åモレキュラーシーブスを加え、空気風船で酸素を供給しながら、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を無色油状物として得た。

４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

４−ブロモ−２−メチル−１−フェノキシベンゼン
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、４−ブロモ−３−メチルフェノール（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（１．３０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（１．４ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。ＴＥＡ（４．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）と、次に４Åモレキュラーシーブス加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（２−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

２−（４−ブロモフェノキシ）−ニトロベンゼン
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、４−ブロモフェノール（２．０７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、２−ニトロフェニルボロン酸（１．００ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（１．４ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。ＴＥＡ（４．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）と次に４Åモレキュラーシーブスを加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

２−［４−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

２−（４−ブロモフェノキシ）−１−フルオロ−３−メトキシベンゼン
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、４−ブロモフェノール（２．０４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（１．４ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。ＴＥＡ（４．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）と次に４Åモレキュラーシーブスを加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピリジン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

２−（３−クロロ−５−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

５−ブロモ−１−クロロ−３−メチル−２−フェノキシベンゼン
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェノール（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（１．１０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（１．４ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。ＴＥＡ（４．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）と次に４Åモレキュラーシーブスを加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

４−ブロモ−２−ニトロ−１−フェノキシベンゼン
５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（１．１０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、フェノール（０．５２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３粉末（０．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔと水との間で分配した。分離した有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した後、溶媒を除去して所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−フェニル−メタノン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−フェニルメタノン
乾燥機乾燥したフラスコ中に、２−フルオロ−４−ブロモ安息香酸（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．７７ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）およびＤＭＦ １滴を加え、反応液を２時間還流した。過剰の塩化チオニルを留去し、残留塩化チオニルをポンプで除去した。ベンゼン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（０．６７６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を、氷および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）に投入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＯＨ水溶液、水で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−フェニル−メタノン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−フェニルメタノン
乾燥機乾燥したフラスコ中に、４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．７７ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）およびＤＭＦ １滴を加え、反応液を２時間還流した。過剰の塩化チオニルを留去し、残留塩化チオニルをポンプで除去した。ベンゼン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（０．６７６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。ＡｌＣｌ_３を加えると、反応混合物は黄色に変色した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を氷および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）に投入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＯＨ水溶液、水で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−フェニル−メタノン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−フェニルメタノン
乾燥機乾燥したフラスコに、４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．７７ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）およびＤＭＦ １滴を加え、反応液を２時間還流した。過剰の塩化チオニルを留去し、残留塩化チオニルをポンプで除去した。ベンゼン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（０．６７６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。ＡｌＣｌ_３を加えると反応混合物は黄色に変色した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を氷および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）に投入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＯＨ水溶液、水で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−フェニル−メタノン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−フェニルメタノン
乾燥機乾燥したフラスコに、４−ブロモ−３−クロロ安息香酸（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．７７ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）およびＤＭＦ １滴を加え、反応液を２時間還流した。過剰の塩化チオニルを留去し、残留塩化チオニルをポンプで除去した。ベンゼン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（０．６７６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。ＡｌＣｌ_３を加えると反応混合物は黄色に変色した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を氷および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）に投入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＯＨ水溶液、水で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−ブロモ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゼン
１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼン、（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ｏ−フェナントロリン（２５５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノール（１．５０ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにヨウ化銅（Ｉ）（１３５．００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．８７ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を封管中１５時間にわたり１２０℃で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンによって溶離）によって精製した。

２−（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−ブロモ−４−シクロヘキシルオキシ−ベンゼン
１−ブロモ−４−ヨード−ベンゼン（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ｏ−フェナントロリン（２５５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノール（１．７７０ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにヨウ化銅（Ｉ）（１３５ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．８７９ｇ、８．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を封管中１５時間にわたり１２０℃で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンによって溶離）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１．３２−１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．７７−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．３７（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ、２Ｈ）。

１−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って、５−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールから製造した。

４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
ホウ素化の一般手順ＩＩ：１−クロロ−２−ニトロ−４−フェノキシベンゼン（５８．００ｍｇ、０．２３２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６．７０ｍｇ、０．３０２０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７９．８０ｍｇ、０．８１３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で窒素下に１５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をシリカゲル層カラム（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に通して、無機塩を除去した。カラムからの分画を合わせ、ロータリーエバポレータ留去を行って粗取得物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

１−クロロ−２−ニトロ−４−フェノキシベンゼン
４−クロロ−３−ニトロフェノール（２．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３．５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．６ｍＬ、０．０６９ｍｏｌ）、酢酸第二銅（３．３ｇ、０．０１８ｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ、２ｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥機乾燥したフラスコに加え、反応液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。

２−（２−エチル−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法ＩＩに従って製造した。

１−クロロ−２−エチル−４−フェノキシベンゼン
３−エチル−４−クロロフェノール（２０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４．７ｇ、０．０３８ｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１ｍＬ、０．０７７ｍｏｌ）、酢酸第二銅（４．２ｇ、０．０２３ｍｏｌ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ、０．９ｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥機乾燥したフラスコに加え、反応液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。

［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−フェニル−メタノン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法ＩＩに従って製造した。

（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−フェニルメタノン
乾燥機乾燥したフラスコに、２−メトキシ−４−クロロ安息香酸（１．０ｇ、０．００５４ｍｏｌ）、塩化チオニル（０．７７ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）およびＤＭＦ １滴を加え、反応液を２時間還流した。塩化チオニルを留去し、ベンゼン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（０．６７６ｇ、０．００５０７ｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応液を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を氷および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）に投入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＯＨ水溶液、水で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．７４（ｓ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．８３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ２４６．８３（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．６６分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ極性＿５分）。

（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法ＩＩに従って製造した。

（４−クロロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メタノン
（４−クロロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メタノール（７０．００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮａＨＣＯ_３（２５９．４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペリヨージナン（１９６．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１．５２−２．０２（ｍ、６Ｈ）、３．６５−３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．８８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、２Ｈ）。

（４−クロロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メタノール
テトラヒドロ−ピラン−２−カルボアルデヒド（１１４．００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに４−クロロフェニルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍジエチルエーテル中溶液、１．５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離）によって精製した。

４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルスルファニル）−フェニル−ボロン酸
４−メルカプトフェニルボロン酸（２０．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにジヒドロピラン（０．０６１４０ｍＬ、０．６７３０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３．３８ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−テトラヒドロピラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法ＩＩに従って製造した。

２−（４−クロロ−ベンジル）−テトラヒドロピラン
（４−クロロフェニル）ジヒドロキシボラン（５２４．０ｍｇ、３．３５１ｍｍｏｌ）、２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（４２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ニッケル（８７．３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１０．００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにナトリウムヘキサメチルジシラザン（１．０７５ｇ、５．８６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、混合物を室温で５分間撹拌してから、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン（５００．００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた混合物を６０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１．２０−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．３２（ｍ、４Ｈ）。

１−フェニル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エタノール
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−（４−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−エタノール
（４−ブロモフェニル）フェニルメタノン（０．７５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５．００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに−７８℃でメチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ中溶液（３．００Ｍ、１．９１ｍＬ）を注射器によって加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。−７８℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液１０ｍＬで反応停止し、昇温させて室温とした。生成物をＥｔＯＡｃ（２回）およびブライン（２回）で抽出した。水層をＤＣＭで数回逆抽出した。有機層を合わせ、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．９０（３Ｈ、ｓ）７．１９−７．３３（５Ｈ、ｍ）７．３３−７．４３（４Ｈ、ｍ）。

［２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−フェニル−メタノン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−メタノン
乾燥機乾燥したフラスコに、４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸（１．３３ｇ、０．００５４ｍｏｌ）、塩化チオニル（０．７７ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）およびＤＭＦ １滴を加え、反応液を２時間還流した。塩化チオニルを留去し、ベンゼン（２０ｍＬ）および三塩化アルミニウム（０．６７６ｇ、０．００５１ｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応液を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を氷および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）に投入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＯＨ水溶液、水で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

フェニル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−１−イル］−メタノン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−フェニル−メタノン
乾燥機乾燥したフラスコに、４−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸（１．３６ｇ、０．００５４ｍｏｌ）、塩化チオニル（０．７７ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）およびＤＭＦ １滴を加え、反応液を２時間還流した。塩化チオニルを留去し、ベンゼン（２０ｍＬ）および三塩化アルミニウム（０．６７６ｇ、０．００５１ｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応液を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を氷および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）に投入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＯＨ水溶液、水で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

（４−ジヒドロキシボラニル−フェニル）−フェニル−メタノンオキシム
４−ベンゾイルフェニルボロン酸（２２６．００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（８４．００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を１２５℃で２４時間還流した。反応液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ２４１．８９（１００）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．５６分（Ｏｐｅｎ Ｌｙｎｘ極性＿５分）。

４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロラン
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェニルエステル（１１７．００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１２．９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（１１７．５ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９．００ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）中混合物を撹拌しながら、それに（１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロライド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で窒素下に３時間撹拌し、ＬＣＭＳは原料が消費されていることを示した。次に、この混合物を短いシリカゲルカラムに通して不溶物を除去した。次に、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

トリフルオロ−メタンスルホン酸４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェニルエステル
４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノール（０．８５０ｇ、０．００４０ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８１ｍＬ、０．００４８ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を１時間撹拌しながら、ゆっくり昇温させて室温とした。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止し、追加のＤＣＭで希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製した。

１−フェニル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロパン−１−オール
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−（４−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オール
エチルマグネシウムクロライド（１５３．１ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それに二塩化亜鉛（４７．０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）フェニルメタノン（３００．００ｍｇ、１．１４８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。

４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法ＩＩに従って製造した。

２−（４−クロロ−ベンジル）−テトラヒドロフラン
（４−クロロフェニル）ジヒドロキシボラン（５２４．０ｍｇ、３．３５１ｍｍｏｌ）、２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（４２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ニッケル（８７．３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１０．００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにナトリウムヘキサメチルジシラザン（１．０７５ｇ、５．８６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、混合物を室温で５分間撹拌してから、２−ブロモメチル−テトラヒドロフラン（４６０．００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた混合物を６０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）によって精製した。

２−［４−（ジフルオロ−フェニル−メチル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−ブロモ−４−（ジフルオロ−フェニル−メチル）−ベンゼン
文献（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００５（５），６５４−６５６）における方法に従って製造した。

フェニル−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

Ｎ−［２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ホルムアミド
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法ＩＩに従って製造した。

Ｎ−（５−クロロ−２−フェノキシ−フェニル）−ホルムアミド
１−アミノ−５−クロロ−２−フェノキシベンゼン（１．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．３４ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．４６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．３８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液２０ｍＬを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下に除去して粗残留物を得て、それを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

２−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

４−ブロモ−２−メトキシ−１−フェノキシ−ベンゼン
フェニルボロン酸（１．２０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシフェノール（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに酢酸第二銅（１．３４ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、粉末４ÅモレキュラーシーブスおよびＴＥＡ（３．４３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で大気圧下に２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ３．８１（ｓ、３Ｈ）、６．８４−６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．０１−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ、３Ｈ）。

２−（３−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

４−ブロモ−２−フルオロ−１−フェノキシ−ベンゼン
フェニルボロン酸（１．２０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロフェノール（０．９４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに酢酸第二銅（１．３４ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、粉末４ÅモレキュラーシーブスおよびＴＥＡ（３．４３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で大気圧下に２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。

４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−フェノキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−ブロモ−４−フェノキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
フェニルボロン酸（１．２０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェノール（１．１８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに酢酸第二銅（１．３４ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、粉末４ÅモレキュラーシーブスおよびＴＥＡ（３．４３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で大気圧下に２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。

２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１．３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

４−ブロモ−１−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼン
２−クロロ−フェニルボロン酸（１．５４ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシフェノール（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに酢酸第二銅（１．３４ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、粉末４ÅモレキュラーシーブスおよびＴＥＡ（３．４３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で大気圧下に４８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。

１−（３−フルオロ−フェニル）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エタノール
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法ＩＩに従って製造した。

１−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノール
（４−クロロフェニル）−（３−フルオロフェニル）−メタノン（２００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１．４Ｍメチルマグネシウムブロマイド／ＴＨＦ（１．８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応液を−７８℃で４時間撹拌した。−７８℃にて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止した。粗取得物をＤＣＭで抽出し、減圧下に濃縮して標題化合物を無色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

（４−クロロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
乾燥機乾燥したフラスコに、３−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（３ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ １滴を加え、反応液を２時間還流し、過剰の塩化チオニルを留去し、残留塩化チオニルをポンプで除去した。クロロベンゼン（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１．０５０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。ＡｌＣｌ_３を加えると反応混合物は黄色に変色した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を氷および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）に投入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＯＨ水溶液、水で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

１−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−フェニル−エタノール
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−フェニルエタノール
（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−フェニルメタノン（２００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１．４Ｍメチルマグネシウムブロマイド／ＴＨＦ（１．８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。反応液を−７８℃で４時間撹拌した。−７８℃にて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止した。粗取得物をＤＣＭで抽出し、減圧下に濃縮して標題化合物を無色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−フェニル−エタノール
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−フェニルエタノール
（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−フェニルメタノン（２００ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１．４Ｍメチルマグネシウムブロマイド／ＴＨＦ（１．８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。反応液を−７８℃で４時間撹拌した。−７８℃にて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止した。粗取得物をＤＣＭで抽出し、減圧下に濃縮して標題化合物を無色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

１−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−フェニル−エタノール
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１−フェニルエタノール
（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−フェニルメタノン（２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１．４Ｍメチルマグネシウムブロマイド／ＴＨＦ（１．８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。反応液を−７８℃で４時間撹拌した。−７８℃にて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止した。粗取得物をＤＣＭで抽出し、減圧下に濃縮して標題化合物を無色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

１−［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−フェニル−エタノール
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って製造した。

１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１−フェニルエタノール
（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−フェニルメタノン（２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１．４Ｍメチルマグネシウムブロマイド／ＴＨＦ（１．８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。反応液を−７８℃で４時間撹拌した。−７８℃にて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止した。粗取得物をＤＣＭで抽出し、減圧下に濃縮して標題化合物を無色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

１−（２−フルオロ−フェニル）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エタノール
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法ＩＩに従って製造した。

１−（４−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−エタノール
（４−クロロフェニル）−（２−フルオロフェニル）−メタノン（２００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１．４Ｍメチルマグネシウムブロマイド／ＴＨＦ（１．８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。反応液を−７８℃で４時間撹拌した。−７８℃にて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止した。粗取得物をＤＣＭで抽出し、減圧下に濃縮して標題化合物を無色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

（４−クロロ−フェニル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン
乾燥機乾燥したフラスコに、２−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（３ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ １滴を加え、反応液を２時間還流した。過剰の塩化チオニルを留去し、残留塩化チオニルをポンプで除去した。クロロベンゼン（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１．０５０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。ＡｌＣｌ_３を加えると反応混合物は黄色に変色した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を、氷および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）に投入した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＯＨ水溶液、水で洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機相を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

１−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１−フェニル−エタノール
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ニトロ−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法ＩＩに従って製造した。

１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノール
（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−フェニル−メタノン（１８０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１．４Ｍメチルマグネシウムブロマイド／ＴＨＦ（１．８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。反応液を−７８℃で４時間撹拌した。−７８℃にて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止した。粗取得物をＤＣＭで抽出し、減圧下に濃縮して標題化合物を無色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

ジエチル−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って、［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−ジエチル−アミンから製造した。

［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−ジエチル−アミン
４−ブロモフェノール（０．８７０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩酸塩（０９０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で合わせ、混合物を終夜加熱還流した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、２Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して褐色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。

ジメチル−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って、［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミンから製造した。

［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
（２−クロロ−エチル）−ジメチルアミン塩酸塩を用いた以外は［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−ジエチル−アミンについて前述したものと同様の手順に従って製造した。

ジメチル−｛２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造について前述のホウ素化の一般法Ｉに従って、［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミンから製造した。

［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
３−ブロモフェノール（０．８７０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−エチル）−ジメチルアミン塩酸塩（０．７９２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で合わせ、混合物を終夜加熱還流した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、２Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して褐色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。

４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（３２．２ｇ、０．１６０ｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２６．８ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１３．６ｍＬ、０．１７６ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２０ｇ、０．００１６ｍｏｌ）を窒素雰囲気下に０℃で加えた。得られた混合物をゆっくり昇温させて室温とし、同じ温度で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（８０ｍＬで３回）、ブライン（８０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾液を濃縮して、粗４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４４．７ｇを白色固体として得た（収率：１００％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。その生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。

４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０．０ｇ、０．１５４ｍｏｌ）、４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２．２ｇ、０．２００ｍｏｌ）および炭酸セシウム（８０．１ｇ、０．２４６ｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中混合物を１００℃で２４時間加熱した。冷却して室温とした後、ＤＭＦを高真空下に除去し、残留物を水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機相を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して橙赤色−褐色油状生成物を得て、それをジイソプロピルエーテルを用いる再結晶によって精製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ１．３３（ｓ、１２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．８５−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．３９（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。

別段の断りがない限り、全ての材料／試薬は、商業的供給者から入手し、さらなる精製を行わずに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ）および^１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）スペクトラムは、室温にてＴＭＳまたは残留溶媒ピークを内部標準として用いて、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）またはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）の装置で記録した。ライン位置または多重度はｐｐｍ（δ）で示し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位での絶対値として示す。^１Ｈ ＮＭＲスペクトラムにおける多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｍ_ｃ（中心のある多重線）、ｂｒもしくは広い（広がった）、ＡＡ′ＢＢ′という省略形としている。^１３Ｃ ＮＭＲスペクトラムにおける信号多重度は、ＤＥＰＴ１３５パルスシーケンスを用いて測定し、＋（ＣＨまたはＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）、Ｃ_{ｑｕａｒｔ}（Ｃ）という省略形としている。アルミニウム箔をプレコートしたシリカゲル６０Ｆ_２５４（０．２ｍｍ）での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応をモニタリングし、ＵＶ光で肉眼観察した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（４００から２３０メッシュ）を用いて実施した。分取ＴＬＣは、厚さ１０００μｍのワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＬＫ６Ｆシリカゲル６０Å（大きさ２０×２０ｃｍ）プレートで実施した。ハイドロマトリクス（Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ）（＝珪藻土）は、バリアンから購入した。化合物の質量ＨＰＬＣ精製は、２７６７サンプル・マネージャー（Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ）、２５２５バイナリー・グラディエント・モジュール（Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ）、６００コントローラ、２４８７デュアルλ吸光度検出器、イオン化のためのマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ２０００、移動相０．０１％ギ酸ＭｅＣＮ（Ａ）および０．０１％ギ酸／ＨＰＬＣ水（Ｂ）、流量２０ｍＬ／分および操作時間１３分でのフェノメネクス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ）５μＣ１８（２）１００Å１５０×２１．２ｍｍ ５μカラムから構成されるウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）システムで実施した。ＬＣ−ＭＳデータは、ＺＱ２、ＺＱ３（「ＯｐｅｎＬｙｎｘ」とも称される）またはＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹで収集した。ＺＱ２は、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５液体ハンドラー（Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ）、ギルソン８１９注入モジュールおよびイオン化のためのウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００を搭載したアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００ＨＰＬＣである。ＺＱ３は、ＨＰシリーズ１１００自動注入装置およびイオン化のためのウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００を搭載したアジレント１１００ＨＰＬＣである。いずれのシステムも、ＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８、粒径５μ、４．６×５０ｍｍ（ＭｅＣＮ（Ａ）および０．０１％ギ酸／ＨＰＬＣ水（Ｂ）の移動相）を使用する。流量は１．３ｍＬ／分であり、操作時間は５分間であり、勾配プロファイルは、極性＿５分（ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）の場合は０．００分間５％Ａ、３．００分間９０％Ａ、３．５０分間９０％Ａ、４．００分間５％Ａ、５．００分間５％Ａであり、非極性＿５分（ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）の場合は０．００分間２５％Ａ、３．００分間９９％Ａ、３．５０分間９９％Ａ、４．００分間２５％Ａ、５．００分間２５％Ａである。全てのウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００装置が、陽性モード（ＥＳ＋）または陰性モード（ＥＳ−）でのエレクトロスプレーイオン化を利用した。ＺＱ２およびＺＱ３からのウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００装置は、陽性モード（ＡＰ＋）または陰性モード（ＡＰ−）での大気圧化学イオン化を用いることもできる。ウォーターズＵＰＬＣ−ＡＣＱＵＩＴＹシステムは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱ ＭＳ検出器およびＡＣＱＵＩＴＹ ＰＤＡ検出器に取り付けられたＡＣＱＵＩＴＹサンプルマネージャーからなる。それは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ（登録商標）Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍカラム（移動相：０．１％ギ酸／水（Ａ）および０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ（Ｂ））を用いる。流量は１．０ｍＬ／分であり、操作時間は２分間であり、勾配プロファイルは、分析用で０．００分間９５％Ａ、１．５０分間１％Ａ、１．８５分間１％Ａ、２．０分間９５％Ａである。ＵＶ検出は２５４ｎｍでのものであり、ＭＳは陽性モード（ＥＳ＋）でのエレクトロスプレーイオン化を利用する。化合物のＨＰＬＣ精製は、２１５液体ハンドラー、８１９注入モジュール、３２２ポンプおよび２５４ｎｍおよび２１０ｎｍに設定された１５５ＵＶ／ＶＩＳ二重波長検出器からなるギルソンシステムで実施した。このシステムは、フェノメネクス・ルナＣ１８（２）、粒径５μ、５０×２１．２ｍｍまたは６０×２１．２ｍｍカラム（移動相：ＭｅＣＮおよび０．１％ギ酸／ＨＰＬＣ水）を用いる。流量は１５ｍＬ／分であり、操作時間は２５分間である。融点はいずれも、Ｍｅｌ−ＴｅｍｐＩＩ装置を用いて測定し、未補正である。元素分析は、アトランティック・マイクロラブ社（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）によって得られたものである。

下記の表は、分析ＨＰＬＣプログラムにおける移動相勾配（溶媒Ａ：ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ：０．０１％ギ酸酸／ＨＰＬＣ水）および流量を挙げたものである。

生理活性
タンパク質チロシンキナーゼの阻害薬としての本発明の実施例、式Ｉの化合物の効力を、多くの薬理学的イン・ビトロアッセイによって示し、確認した。下記のアッセイおよびそれらの個々の方法を、本発明による化合物で行うことができる。式Ｉの化合物が有する活性を、イン・ビボで示すことができる。

多様なアッセイ形式を用いて、本発明の化合物の活性を求めることが可能であることは、当業者には明らかであろう。例えば、アルファ・スクリーン（Ａｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ；増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ）技術を、下記に記載のキナーゼ類で用いた。本文には、個々のキナーゼについてのアッセイＡＴＰ濃度が含まれている。

本発明の化合物について、ＡＣＫ１阻害活性の試験を行った。４ｍＭ ＤＭＳＯ中１５倍で調製した化合物１μＬを、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４Ｐｌｕｓプレート（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）＃６００８２８０）における５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１％グリセリン、１．６６５ｍＭ ＭｎＣｌ_２およびポリ−（ＧＴ）−ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏ＃６１ＧＴＯＢＬＤ、１：１５００希釈）を含むアッセイ緩衝液中のＡＴＰ溶液９μＬと合わせた。最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％であり、ＡＴＰ最終濃度は１００μＭであった。５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、０．２４ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２４％Ｂｒｉｊ−３５、３ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡを含む酵素緩衝液中のＡＣＫ１溶液（Ｃａｒｎａ、アッセイにおける最終濃度１５ｐｇ／μＬ）５μＬを加えることで、反応を開始した。室温で振盪しながら、反応を２０分間行わせた。２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２５％ＢＳＡを含む検出緩衝液中１：１６０希釈でそれぞれを加えることで、抗ＰＴ６６受容体ビーズおよびストレプトアビジン供与体ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃６７６０６０２Ｒ）を調製した。作製したビーズをアッセイプレートに５μＬ／ウェルで加え、室温で２時間にわたり、振盪下に光から保護してインキュベートさせた。プレートをＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ読取装置で読み取った。結果を表１に示してある。

比較例化合物についても、ＡＣＫ１生化学アッセイでの試験を行った。

比較例１

比較例２

比較例３

比較例４

比較例５

比較例５の製造：マイクロ波リアクター容器中、３−シクロブチル−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン（２２．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）中混合物を撹拌しながら、それに４−フェノキシフェニルボロン酸（１８．６９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液に、窒素を５分間吹き込んだ。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．２ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３００ワット、１００℃で３０分間マイクロ波照射した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３５７．１３［ＭＨ^＋］。

本発明は、本明細書に記載のＡＣＫ１に対するＩＣ_５０約０．０５μＭ以下、０．１μＭ以下、０．２μＭ以下、０．５μＭ以下、または１μＭ以下、または１０μＭ以下を示す上記化合物を含む。

ＡＣＫ１（ａｋａＴＮＫ２）の阻害に関する細胞アッセイ：最初は非小細胞肺癌患者の腺癌由来であるＮＣＩ−Ｈ１７０３細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−５８８９）を用いる細胞ベース捕捉ＥＬＩＳＡで、化合物がＡＣＫ１キナーゼ活性を阻害する能力を求めた。そのアッセイは、ＮＣＩ−Ｈ１７０３細胞で内因的に発現されるＡＣＫ１のリン酸化（自己リン酸化を含む）を化合物が遮断する能力を測定するものである。完全成長培地において、各種濃度の化合物とともに、細胞を前インキュベートする。次に、細胞溶解物を調製し、ＡＣＫ１抗体をコーティングした９６ウェルＥＬＩＳＡプレート上にＡＣＫ１タンパク質を捕捉する。捕捉されたタンパク質内のチロシン残基でリン酸化ＡＣＫ１を認識する抗体の結合程度を定量することで、ＡＣＫ１タンパク質のホスホチロシン含有量をモニタリングする。使用する抗体は、共有結合的に結合したレポーター酵素（例：西洋わさびペルオキシダーゼ、ＨＲＰ）を有することで、適切なＨＲＰ基質とともにインキュベートすることでリン酸化ＡＣＫ１への抗体の結合を定量的に測定できるようになっている。

使用するストック試薬は、次の通りである。細胞溶解緩衝液（ＣＳＴ、カタログ番号９８０３）：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１ｍＭ Ｎａ_２ＥＤＴＡ；１ｍＭ ＥＧＴＡ；１％Ｔｒｉｔｏｎ；２．５ｍＭピロリン酸ナトリウム；１ｍＭμ−グリセロリン酸；１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４；１μｇ／ｍＬロイペプチン。抗−ＡＣＫ１抗体：５０ｍＭ重炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．２）中の０．５μｇ／ｍＬ抗ＡＣＫ１抗体（Ａｂｅａｍ、カタログ番号ａｂ３７３６７）。ＥＬＩＳＡアッセイプレート：ＥＬＩＳＡアッセイプレートは、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３９２２）の各ウェルに抗ＡＣＫ１抗体１００μＬを加え、次に４℃で終夜インキュベートすることで準備する。次に、ウェルを洗浄緩衝液３００μＬで３回洗浄する。プレート洗浄緩衝液：０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）。細胞アッセイ培地：ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ−Ｇｌｕｔ。抗ホスホチロシン（ＰＹ２０）抗体ＨＲＰ接合：３％ＢＳＡを含むＰＢＳＴでのＰＹ２０抗体（Ｚｙｍｅｄ、カタログ番号０３−７７２０）の１：３５００希釈。ＨＲＰ基質：ＥＬＩＳＡフェムト化学発光試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号３７０７５Ａ／Ｂ）。

アッセイプロトコール：１０％ウシ胎仔血清、１％Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウムおよび４．５ｇ／Ｌグルコースを含むＲＰＭＩ培地で増殖したＮＣＩ−Ｈ１７０３細胞の培養物をトリプシンＥＤＴＡによって取り出し、ＰＢＳで洗浄し、遠心によって回収した。次に、細胞を細胞アッセイ培地に懸濁させる。次に、細胞アッセイ培地１００μＬ中にて細胞５×１０^５個／ウェルで、９６ウェル平底プレートに細胞を接種し、ＣＯ_２インキュベータにて３７℃で終夜インキュベートする。

細胞アッセイ培地での希釈によって化合物希釈液を１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液から調製し、アッセイでのＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。化合物インキュベーションウェルに、試験化合物１０μＬを加え（化合物は、３０μＭから１ｎＭの各種濃度でアッセイする。）、陽性対照ウェルには、０．５％ＤＭＳＯを含む細胞アッセイ培地１０μＬを加えた。次に、細胞を３７℃で３時間にわたり、化合物とともにインキュベートした。培地を吸引によって除去し、氷冷細胞溶解緩衝液をウェル当たり１２０μＬ加えることで細胞を溶解させた。プレートを氷上に１５分間保持してから、各ウェルからの細胞溶解物１００μＬを捕捉ＥＬＩＳＡアッセイプレートのウェルに移し、４℃で終夜インキュベートした。

ＥＬＩＳＡプレートでの細胞溶解物のインキュベーション後、ウェルを洗浄緩衝液２００μＬで３回洗浄し、次にホスホチロシン（ＰＹ２０）抗体ＨＲＰ接合体溶液１００μＬを各ウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。次に、ウェルを洗浄緩衝液２００μＬで３回洗浄し、化学発光ＨＲＰ基質５０μＬを各ウェルに加えて、すでにプレートに結合しているホスホチロシン抗体の量の発光定量に供した。

化合物存在下で得られたアッセイシグナルの陽性対照および陰性対照（化合物も細胞溶解物も加えていない細胞）との比較により、チロシンリン酸化阻害の程度を広範囲の化合物濃度にわたって測定することが可能である。これらの阻害値をＳ字用量−応答阻害曲線に適合させて、ＩＣ_５０値（すなわち、ＡＣＫ１のチロシンリン酸化を５０％阻害する化合物の濃度）を求めた。

ＡＣＫ１細胞ＩＣ_５０データ：実施例１０６Ａ：ＩＣ５０＞４．０μＭ；実施例１０６Ｂ：ＩＣ５０＝０．２０μＭ。

医薬組成物
本発明は、少なくとも１種類の好適な賦形剤および／または担体を含むか含まず、別の活性薬剤を含むか含まない、治療上有効量の本発明の活性薬剤／化合物から製剤された医薬組成物を包含する。

その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）に好適な組成物などがあるが、所定の場合に最も好適な経路は特定の宿主ならびに有効成分が投与される状態の性質および重度によって決まる。医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供され、当業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。

本発明の活性薬剤は、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と組み合わせることができる。その担体は、例えば経口または非経口（静脈投与を含む）などの投与に所望の調製形態に応じて、非常に多様な形態を取ることができる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な個別の単位として提供することができる。

さらに組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液体中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、または油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤以外に、活性薬剤は、遅延放出、持続性放出または徐放を行う手段および／または投与機器によって投与することもできる。噴霧乾燥分散液も含まれる。組成物は、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる等のいずれかの製薬方法によって調製することができる。前記組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合することによって調製される。次に、生成物を簡便に成形して、所望の提供形態とすることができる。

用途
本発明は、他の活性薬剤を含んでも良い効果的な治療全体で、治療上有効量で１以上の本発明の活性薬剤／化合物を投与する段階を有する、活性などの非受容体タンパク質キナーゼ活性のようなタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を含む。

本発明は、上記に従っての、ＡＣＫ１または過剰発現するＡＣＫ１が介在する癌性腫瘍などの癌等の過剰増殖性障害の治療を含む。

本発明は、前記癌が固形腫瘍であり、その腫瘍が末期もしくは進行段階の腫瘍または転移腫瘍であることができる上記方法のいずれかを含むものである。

本発明は、前記癌が乳癌、食道癌、肺癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌または前立腺癌であることができる上記方法のいずれかを含むものである。

本発明は、他の活性薬剤を含んでも良い効果的な治療全体で、治療上有効量で１以上の本発明の活性薬剤／化合物を投与する段階を有する、腫瘍転移を緩和するか、癌の侵襲性を低下させる方法を含むものである。

本発明は、他の活性薬剤を含んでも良い効果的な治療全体で、治療上有効量で１以上の本発明の活性薬剤／化合物を投与する段階を有する、腫瘍における上皮から間葉への移行を阻害する方法を含むものである。

本発明は、本発明の化合物／活性薬剤を、別の活性薬剤と組み合わせて投与するか順次投与する併用治療を含むものである。ＥＧＦＲ阻害薬などの所望の適応症に有効な薬剤を用いることができる。

通常、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇの程度での投与レベルが、上記で示した状態の治療では有用である。しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける特定の疾患の重度などの多様な要素によって決まることは明らかである。

略称
文脈において別段の断りがない限り、下記の略称を用いることができる。
ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ：カルボベンジルオキシ
ＣＤＣｌ_３：重水素化クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ：重水素化メタノール
ＣＨＣｌ_３：クロロホルム
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩまたはＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｆｍｏｃ：フルオレンメチルオキシカルボニル
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＳ：質量分析
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｄ：日
ＲＴまたはｒｔ：室温
ｔ_Ｒ：保持時間。

一般的な定義
セクションのタイトルや小タイトルはいずれも、それを読む者の利便性または形式上の基準順守を目的としたものであって、本発明を限定するものではない。

文脈において別段の断りがない限り、下記の一般的定義が適用される。

言語および用語は、当業者が理解するそれの最も広い妥当な解釈を指す。

ある化合物の塩、溶媒和物または水和物が必ず、その化合物自体を含むという点で、化合物についての言及は、その化合物のそのような形態を包含するものである。

本発明の「活性薬剤」という用語は、塩、多形体、結晶、溶媒和物または水和物の形態での本発明の化合物を指す。

文脈において別段の断りがない限り（連結表現である「−」によるものなど）、化合物名部分の連結は、最も右に表記された部分で行われる。すなわち、置換基名は末端部分から始まり、いずれかの架橋部分に続き、連結部分で終わる。例えば、「ヘテロアリールチオＣ_１−４アルキル」は、チオ硫黄を介してＣ_１−４アルキルに連結されたヘテロアリール基であり、そのアルキルは置換基を有する化学種に連結されている。

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。

「アルキル」という用語は、分岐、直鎖、環状（二環式および多環式を含む）、架橋およびスピロ基またはこれらのいずれかの組み合わせを含む飽和炭化水素基を指す。「アルケニル」という用語は、エチレン不飽和の炭化水素基を指す。「アルキニル」という用語は、アセチレン不飽和の炭化水素を指す。「Ｃ_ｘ−ｙ」を、ある基における炭素数を定義するのに用いることができる。例えば、「Ｃ_０−１２アルキル」は、０から１２個の炭素を有するアルキルを意味し、その場合のＣ_０アルキルは連結基の場合には単一の共有化学結合を意味し、末端基の場合は水素を意味する。

「アルコキシ」という用語は、架橋する酸素原子を介して結合したアルキル基を指す。

「環状」という用語は、環系、すなわち炭素環または複素環を指す。環系の大きさは、「_ｘ−ｙ環状」などの用語を用いて記載することができ、それはｘからｙ個の環原子を有することができる環系を意味する。

「炭素環」という用語は、アリール、シクロアルキルまたは不飽和炭素環を指す。

「アリール」という用語は、芳香族性を有する全て炭素の単環式、二環式または多環式の基を指す。

「アリール−アルキル」または「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、末端アリールと架橋部分を形成するアルキルを指す。

「シクロアルキル」という用語は、飽和炭化水素環系を指す。それには、二環式および多環式アルキル、架橋系およびスピロ系などがある。

「不飽和炭素環」という用語は、アリールを含む不飽和炭化水素環系を指す。

「複素環」という用語は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは不飽和複素環系を指す。

「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上の環原子を有し、芳香族性を有する少なくとも１個の環を含む環系を指す。

「複素環アルキル」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上の環原子を有する少なくとも１個の環を含む飽和環系を指す。

「不飽和複素環」という用語は、炭素環、ヘテロアリールおよび複素環アルキルではない環系を指す。

「オキソ」が、そのオキソが結合する原子からの第２の結合を必要とすることは、当業者には明らかである。従って、オキソがアリールまたはヘテロアリール環上に置換できないことは明らかである。

Claims (25)

1. 下記式Ｉによる化合物または該化合物の製薬上許容される塩
   

   

   ［式中、
   ＡはＣＨまたはＮであり；
   Ｑ^１は−Ｘ^１−Ｙ^１−Ｚ^１であり；
   またはＱ^１は、
   

   

   であり；
   Ｘ^１は、１以上の独立に選択されるＧ^１基によって置換されていることができる_５−１０環状基であり；
   Ｙ^１は、＞Ｃ（Ｒ^２）Ｒ^３、＞Ｃ（ＯＲ^２）Ｒ^３、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｃ（Ｒ^２）Ｒ^３、＞Ｃ＝ＮＲ^２、＞Ｃ＝ＮＯＲ^２、＞ＮＲ^２、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）_ｍまたは単結合から選択され；
   Ｚ^１は、_５−１０環状基またはＣ_１−６アルコキシから選択され、それらのいずれも１以上の独立に選択されるＧ^１基によって置換されていることができ；
   Ｙが＞Ｏであり、Ｒ^１がシクロブチルである場合、ＸまたはＺのうちの少なくとも一つが置換されており；
   Ｇ^１の各場合は独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキル、_３−６環状基Ｃ_０−６アルキル、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４または−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５から選択され、それらのいずれも１以上の独立に選択されるＧ^２基で置換されていることができ；
   Ｇ^２の各場合は独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、オキソ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３またはＣ_１−６アルキルから選択され、それらのいずれも、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル（下記のいずれも部分的または完全にハロゲン化されていることができる。）、−ＯＣ_１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ_１−６アルキルから独立に選択される１以上の基で置換されていることができ；
   Ｇ^３の各場合は独立に、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、_３−６環状基Ｃ_０−６アルキル、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＯＲ^６、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｏ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＯＲ^６または−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され、それらのいずれも１以上の独立に選択されるＧ^２置換基によって置換されていることができ；
   Ｒ^１は、−ＳＲ^２、Ｃ_１−６アルキル、５，６−二環式アリールまたは_３−６環状基から選択され、それらのいずれも、１以上の独立に選択されるＧ^３基によって置換されていることができ；
   Ｒ^２およびＲ^３の各場合は独立に、Ｈ、ハロまたはＣ_１−６アルキルから選択され；
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたは_３−６環状基Ｃ_０−６アルキルから選択され；Ｒ^４／Ｒ^５、Ｒ^６／Ｒ^７、Ｒ^８／Ｒ^９のいずれのペアも、それらが結合している原子とともに、Ｏ、Ｎ（Ｃ_０−３アルキル）またはＳ（Ｏ）_ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含むことができる_３−６環状基を形成していることができ；
   各ｍは独立に、０から２から選択され；
   各ｎは独立に、０から４から選択される。］。
2. Ｘ^１が、１から３個の独立に選択されるＧ^１基によって置換されていることができるフェニルであり；
   Ｚ^１が、１から３個の独立に選択されるＧ^１基によって置換されていることができるフェニルであり；
   Ｇ^１の各場合が独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、フェニルＣ_０−３アルキル、_５−６ヘテロアリールＣ_０−３アルキル、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４または−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５から選択され、それらのいずれも、１から３個の独立に選択されるＧ^２基によって置換されていることができ；
   Ｇ^２の各場合が独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、オキソ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３またはＣ_１−４アルキルから選択され、それらのいずれも、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキル（部分的または完全にハロゲン化されていても良い）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ_１−６アルキル（部分的または完全にハロゲン化されていても良い）または−ＯＣ_１−４アルキル（部分的または完全にハロゲン化されていても良い）から独立に選択される１から３個の基によって置換されていることができ；
   Ｇ^３の各場合が独立に、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、_５−６複素環Ｃ_０−３アルキル、フェニルＣ_０−３アルキル、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＯＲ^６、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｏ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＯＲ^６または−（ＣＲ^８Ｒ^９）_ｎＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され、それらのいずれも、１から３個の独立に選択されるＧ^２置換基によって置換されていることができ；
   Ｒ^１が、Ｃ_３−１２アルキル、_３−６シクロアルキル、フェニル、_５−６複素環から選択され、それらのいずれも、１から３個の独立に選択されるＧ^３基によって置換されていることができ；
   Ｒ^４およびＲ^５の各場合が、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、_５−６環状基Ｃ_０−３アルキルから独立に選択されることができ；
   各ｎが独立に、０から３から選択される、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
3. ＡがＣＨであり；
   Ｘ^１が、１から２個の独立に選択されるＧ^１基によって置換されていることができるフェニルであり；
   Ｙ^１が、＞Ｏ、＞Ｃ（Ｏ）、＞ＮＨ、＞Ｎ（ＣＨ_３）、＞Ｃ（ＯＲ^２）（Ｒ^３）、＞Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）、Ｓ（Ｏ）_ｍから選択され；
   Ｚ^１が、１から２個の独立に選択されるＧ^１基によって置換されていることができるフェニルであり；
   Ｇ^１の各場合が独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４または−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５から選択され、それらのいずれも、１から２個の独立に選択されるＧ^２基によって置換されていることができ；
   Ｇ^２の各場合が独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、オキソ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３またはＣ_１−４アルキルから選択され；
   Ｒ^１が、フェニル、_５−６ヘテロアリール、_３−６シクロアルキルまたはＣ_３−６アルキルから選択され、それらのいずれも、１から２個の独立に選択されるＧ^３基によって置換されていることができ；
   Ｒ^２およびＲ^３の各場合が独立に、Ｈ、ハロまたはＣ_１−３アルキルから選択され；
   Ｒ^４およびＲ^５の各場合が独立に、ＨまたはＣ_１−４アルキルから選択され；
   Ｒ^８、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９の各場合が独立に、ＨまたはＣ_１−４アルキルから選択され；Ｒ^８／Ｒ^９またはＲ^８／Ｒ^７のペアのいずれも、それらが結合している原子とともに、Ｏ、Ｎ（Ｃ_０−３アルキル）またはＳ（Ｏ）_ｍから選択される１以上のヘテロ原子を含むことができる３−６環状基を形成していることができ；
   各ｎが独立に、０から２から選択される請求項１から２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
4. Ｘ^１が、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、Ｃ_１−３アルコキシまたはＮＨ_２のうちの１から２個によって置換されていることができるフェニルであり；
   Ｙ^１が、＞Ｓ、＞Ｏ、＞Ｃ（Ｏ）、＞Ｃ（ＯＲ^２）Ｒ^３または＞Ｃ（Ｒ^２）Ｒ^３から選択され；
   Ｚ^１が、独立にハロ、メチル、−ＯＨまたはＮＨ_２から選択される１から２個によって置換されていることができるフェニルであり；
   Ｒ^１が、_５−６ヘテロアリール、フェニルまたは_３−６シクロアルキルから選択され、それらのいずれも、独立に−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１−２アルキル、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨ_２、−Ｃ_１−２アルコキシＮＨ_２またはピペラジン−１−イルから選択される１から２個で置換されていることができ、いずれのアミン水素またはヒドロキシ水素もメチル、エチルまたは−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２で置き換わっていることができ；
   Ｒ^２およびＲ^３の各場合が独立に、Ｈ、ハロ、メチルまたはＯＨから選択される、請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
5. ＡがＣＨであり；
   Ｘ^１が、ハロ、ＮＨ_２、エトキシまたはメトキシのうちの１から２個で置換されていることができるフェニルであり；
   Ｒ^２およびＲ^３が、独立にＨ、ハロ、ヒドロキシまたはメチルから選択され；
   Ｚ^１が、ハロ、−ＯＨまたはＮＨ_２のうちの１から２個によって置換されていることができるフェニルであり；
   Ｒ^１が、独立にメチル、ヒドロキシ、アミノメチルまたはヒドロキシメチルから選択される１から２個で置換されていることができるＣ_４−６シクロアルキルである、請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
6. Ｘ^１が、独立にハロ、ＮＨ_２またはメトキシから選択される１から２個で置換されていることができるフェニルであり；
   Ｙ^１が、＞Ｏ、＞Ｃ（ＯＲ^２）Ｒ^３または＞Ｃ（Ｒ^２）Ｒ^３から選択され；
   Ｒ^２およびＲ^３が独立にＨ、Ｆまたはメチルから選択され；
   Ｚ^１がフェニルである、請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
7. Ｇ^１の各場合が独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、フェニルＣ_０−６アルキル、_５−６ヘテロアリールＣ_０−６アルキル、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５から選択され、それらのいずれも１以上の独立のＧ^２置換基で置換されていても良く；
   Ｇ^２の各場合が、独立にハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、オキソ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニルまたはＣ_１−４アルキルから選択されることができ、それらのいずれも、独立にハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキル（部分的または完全にハロゲン化されていても良い）または−ＯＣ_１−４アルキル（部分的または完全にハロゲン化されていても良い）から選択される１から３個の基によって置換されていることができる、請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
8. Ｑ^１が、下記のもののうちのいずれかである請求項１から７のうちのいずれか１項の記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
   

   

   ［式中、Ｑ^１における各フェニルは２個以下のＧ^１置換基によって置換されていることができる。］。
9. Ｒ^１が、１から２個の独立のヒドロキシまたはメチルで置換されていることができるシクロブチルである請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
10. Ｒ^１が、置換されていても良い_３−６シクロアルキルである請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
11. Ｒ^１がシクロヘキシルまたはフェニルであり、そのいずれも４−メチルピペラジン−１−イル、−（ＣＨ_２）_１−３Ｎ（ＣＨ_２）_２または−Ｏ（ＣＨ_２）_１−３Ｎ（ＣＨ_２）_２で置換されていても良い、請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
12. Ｒ^１がフェニルまたは_５−６ヘテロアリールであり、そのいずれもＧ^３によって置換されていても良い、請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
13. Ｒ^１が_４−６複素環である請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
14. Ｒ^１が下記のもの：
    

    

    である請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
15. 各Ｇ^３が独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−１２アルキル、複素環アルキルＣ_０−１２アルキル、アリールＣ_０−１２アルキル、ヘテロアリールＣ_０−１２アルキル、−ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＯＲ^６、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５または−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｎＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７から選択され、それらのいずれも１から３個の独立のＧ^２置換基で置換されていても良い、請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
16. Ｒ^２およびＲ^３の各場合が独立に、Ｈ、ハロまたはＣ_１−３アルキルから選択される、請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
17. 下記式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
    

    

    ［式中、Ｙ^１は＞Ｏまたは＞Ｃ（ＣＨ_３）ＯＨまたは＞ＣＦ_２であり；
    各Ｇ^１基は独立に、Ｃ_１−３アルキル、ハロまたはＣ_１−３アルコキシから選択され；
    Ｒ^１は、
    

    

    から選択され：
    Ｇ^３は−ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であり；Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルから選択される。］。
18. 下記式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
    

    

    ［式中、
    Ｙ^１は、＞Ｏまたは＞Ｃ（ＣＨ_３）ＯＨまたは＞ＣＦ_２であり；各Ｇ^１基は独立に、Ｃ_１−３アルキル、ハロまたはＣ_１−３アルコキシから選択され；Ｒ^１は、フェニルまたは_５−６ヘテロアリールから選択される。］。
19. 実施例１から２９７のうちのいずれかから選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
20. 実施例９０、９２、９４、１０６、１０６Ｂ、１０８、１１８、１２２、１２５、１２６、１３０、１３４、１４１、１４７、１４８、１５３、１５５、２３３、２３４、２３６、２３８、２５９のうちのいずれかから選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
21. 実質的に純粋な形態で存在する請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
22. ＡＣＫ１に対して約０．５μＭ以下の生化学ＩＣ_５０を有する請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
23. ＡＣＫ１に対して約１．０μＭ以下の生化学ＩＣ_５０を有する請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
24. １以上の製薬上許容される担体を用いてまたは用いずに製剤された、請求項１から２３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
25. 処置を必要とする患者に対して、別の活性薬剤とともに、または別の活性薬剤を伴わずに、有効量の請求項１から２３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、ＡＣＫ１が介在する癌の治療方法。