JP2007509060A - イミダゾピラジンチロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
イミダゾピラジンチロシンキナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007509060A JP2007509060A JP2006535379A JP2006535379A JP2007509060A JP 2007509060 A JP2007509060 A JP 2007509060A JP 2006535379 A JP2006535379 A JP 2006535379A JP 2006535379 A JP2006535379 A JP 2006535379A JP 2007509060 A JP2007509060 A JP 2007509060A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkenyl
- pyrazin
- imidazo
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CN(*1)P1(C)=O Chemical compound CN(*1)P1(C)=O 0.000 description 8
- VLWNXLHKDPTEKQ-UHFFFAOYSA-N C=CCC(C1)(CC1c1nc(C2=CC(OCc3ccccc3)=CCC2)c2[n]1ccnc2Cl)O Chemical compound C=CCC(C1)(CC1c1nc(C2=CC(OCc3ccccc3)=CCC2)c2[n]1ccnc2Cl)O VLWNXLHKDPTEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDFCDSYLBLONJ-UHFFFAOYSA-N CC(CN=C1C(c(cccc2OCc3ccccc3)c2F)O)N=C1Cl Chemical compound CC(CN=C1C(c(cccc2OCc3ccccc3)c2F)O)N=C1Cl CSDFCDSYLBLONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZVSQVQVLUTSP-UHFFFAOYSA-N CC1(C(COc2cc(-c3c(c(N)ncc4)[n]4c(C4CCC4)n3)ccc2)=CC=CC1)[N+]([O-])=O Chemical compound CC1(C(COc2cc(-c3c(c(N)ncc4)[n]4c(C4CCC4)n3)ccc2)=CC=CC1)[N+]([O-])=O KRZVSQVQVLUTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N CCN1CCCC1 Chemical compound CCN1CCCC1 ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N CCN1CCCCC1 Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXWZKQQZPAWNMB-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1-c1cc(-c2c(c(N)ncc3)[n]3c(C3CCC3)n2)ccc1 Chemical compound Cc(cc1)ccc1-c1cc(-c2c(c(N)ncc3)[n]3c(C3CCC3)n2)ccc1 MXWZKQQZPAWNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VINHHWSYGHTALB-UHFFFAOYSA-N Clc1ncc[n]2c1c(-c1cccc(OCc3ccccc3)c1)nc2Cc1ccccc1 Chemical compound Clc1ncc[n]2c1c(-c1cccc(OCc3ccccc3)c1)nc2Cc1ccccc1 VINHHWSYGHTALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSGVTCJEEFLFAX-UHFFFAOYSA-N NC(c1cc(COc2cc(-c3c(c(N)ncc4)[n]4c(C4CCC4)n3)ccc2)ccc1)=O Chemical compound NC(c1cc(COc2cc(-c3c(c(N)ncc4)[n]4c(C4CCC4)n3)ccc2)ccc1)=O CSGVTCJEEFLFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQFVDHNTTRWVQD-DKXQDJALSA-N Nc1ncc[n]2c1c(-c1cccc(OCc3ccccc3)c1)nc2[C@H]1C[C@@H](CN2CCCC2)C1 Chemical compound Nc1ncc[n]2c1c(-c1cccc(OCc3ccccc3)c1)nc2[C@H]1C[C@@H](CN2CCCC2)C1 CQFVDHNTTRWVQD-DKXQDJALSA-N 0.000 description 1
- PQXGSLRFGFQNRF-UHFFFAOYSA-N O=C(c1c2cccc1)N(C(c1ccccc1)c1nccnc1Cl)C2=O Chemical compound O=C(c1c2cccc1)N(C(c1ccccc1)c1nccnc1Cl)C2=O PQXGSLRFGFQNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHROYILOSDISK-KESTWPANSA-N OC[C@H](CC1)CC[C@@H]1c1nc(-c2cccc(OCc3ccccc3)c2)c2[n]1ccnc2Cl Chemical compound OC[C@H](CC1)CC[C@@H]1c1nc(-c2cccc(OCc3ccccc3)c2)c2[n]1ccnc2Cl VDHROYILOSDISK-KESTWPANSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Abstract
Description
本発明は、式I:
本発明は、式I:
R1は、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロアルキルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されており;
G1およびG41は、各々独立して、ハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2、−NR2R3(R3a)j1、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−NO2、−CN、−S(O)j1R2、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−(C=S)OR2、−(C=O)SR2、−NR2(C=NR3)NR2aR3a、−NR2(C=NR3)OR2a、−NR2(C=NR3)SR3a、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、−O(C=O)SR2、−S(C=O)OR2、−S(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333(R333a)j1a、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−NO2、−CN、−S(O)j1aR222、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−(C=S)OR222、−(C=O)SR222、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、−NR222(C=NR333)OR222a、−NR222(C=NR333)SR333a、−O(C=O)OR222、−O(C=O)NR222R333、−O(C=O)SR222、−S(C=O)OR222、または−S(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);または−(X1)n−(Y1)m−R4;またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333(R333a)j2a、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−NO2、−CN、−S(O)j2aR222、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、−(C=S)OR222、−(C=O)SR222、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、−NR222(C=NR333)OR222a、−NR222(C=NR333)SR333a、−O(C=O)OR222、−O(C=O)NR222R333、−O(C=O)SR222、−S(C=O)OR222、または−S(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333(R333a)j3a、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−NO2、−CN、−S(O)j3aR222、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、−(C=S)OR222、−(C=O)SR222、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、−NR222(C=NR333)OR222a、−NR222(C=NR333)SR333a、−O(C=O)OR222、−O(C=O)NR222R333、−O(C=O)SR222、−S(C=O)OR222、または−S(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている)であり;
G11は、ハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR21、−NR21R31(R3a1)j4、−C(O)R21、−CO2R21、−CONR21R31、−NO2、−CN、−S(O)j4R21、−SO2NR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−(C=S)OR21、−(C=O)SR21、−NR21(C=NR31)NR2a1R3a1、−NR21(C=NR31)OR2a1、−NR21(C=NR31)SR3a1、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、−O(C=O)SR21、−S(C=O)OR21、−S(C=O)NR21R31、−P(O)OR21OR31、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、−P(O)OR2221OR3331、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている);またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j5a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j5aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、−P(O)OR2221OR3331、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j6a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j6aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、−P(O)OR2221OR3331、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている)であるか;G11は、これが結合している炭素と一緒になって、R5およびG111で置換されている二重結合を形成し;
R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331、およびR333a1は、各々独立して、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上のG111置換基で場合により置換されている);またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上のG111置換基で場合により置換されている)に相当し;または、−NR2R3(R3a)j1または−NR222R333(R333a)j1aまたは−NR222R333(R333a)j2aまたは−NR2221R3331(R333a1)j3aまたは−NR2221R3331(R333a1)j4aまたは−NR2221R3331(R333a1)j5aまたは−NR2221R3331(R333a1)j6aの場合、R2およびR3またはR222およびR333またはR2221およびR3331は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3−10員飽和環、不飽和環、複素環式飽和環または複素環式不飽和環を形成し、この場合、前記環は、1個またはそれ以上のG111置換基で場合により置換されており;
X1およびY1は、各々独立して、−O−、−NR7−、−S(O)j7−、−CR5R6−、−N(C(O)OR7)−、−N(C(O)R7)−、−N(SO2R7)−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2N(R7)−、−CH(NR7)−、−CH2N(C(O)R7)−、−CH2N(C(O)OR7)−、−CH2N(SO2R7)−、−CH(NHR7)−、−CH(NHC(O)R7)−、−CH(NHSO2R7)−、−CH(NHC(O)OR7)−、−CH(OC(O)R7)−、−CH(OC(O)NHR7)−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=NOR7)−、−C(O)−、−CH(OR7)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−−OC(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)N(R7)−、−NR7C(O)O−、−S(O)N(R7)−、−S(O)2N(R7)−、−N(C(O)R7)S(O)−、−N(C(O)R7)S(O)2−、−N(R7)S(O)N(R7)−、−N(R7)S(O)2N(R7)−、−C(O)N(R7)C(O)−、−S(O)N(R7)C(O)−、−S(O)2N(R7)C(O)−、−OS(O)N(R7)−、−OS(O)2N(R7)−、−N(R7)S(O)O−、−N(R7)S(O)2O−、−N(R7)S(O)C(O)−、−N(R7)S(O)2C(O)−、−SON(C(O)R7)−、−SO2N(C(O)R7)−、−N(R7)SON(R7)−、−N(R7)SO2N(R7)−、−C(O)O−、−N(R7)P(OR8)O−、−N(R7)P(OR8)−、−N(R7)P(O)(OR8)O−、−N(R7)P(O)(OR8)−、−N(C(O)R7)P(OR8)O−、−N(C(O)R7)P(OR8)−、−N(C(O)R7)P(O)(OR8)O−、−N(C(O)R7)P(OR8)−、−CH(R7)S(O)−、−CH(R7)S(O)2−、−CH(R7)N(C(O)OR7)−、−CH(R7)N(C(O)R7)−、−CH(R7)N(SO2R7)、−CH(R7)O−、−CH(R7)S−、−CH(R7)N(R7)−、−CH(R7)N(C(O)R7)−、−CH(R7)N(C(O)OR7)−、−CH(R7)N(SO2R7)−、−CH(R7)C(=NOR7)−、−CH(R7)C(O)−、−CH(R7)CH(OR7)−、−CH(R7)C(O)N(R7)−、−CH(R7)N(R7)C(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)2−、−CH(R7)OC(O)N(R7)−、−CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)−、−CH(R7)NR7C(O)O−、−CH(R7)S(O)N(R7)−、−CH(R7)S(O)2N(R7)−、−CH(R7)N(C(O)R7)S(O)−、−CH(R7)N(C(O)R7)S(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)−、−CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)−、−CH(R7)C(O)N(R7)C(O)−、−CH(R7)S(O)N(R7)C(O)−、−CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)−、−CH(R7)OS(O)N(R7)−、−CH(R7)OS(O)2N(R7)−、−CH(R7)N(R7)S(O)O−、−CH(R7)N(R7)S(O)2O−、−CH(R7)N(R7)S(O)C(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)−、−CH(R7)SON(C(O)R7)−、−CH(R7)SO2N(C(O)R7)−、−CH(R7)N(R7)SON(R7)−、−CH(R7)N(R7)SO2N(R7)−、−CH(R7)C(O)O−、−CH(R7)N(R7)P(OR8)O−、−CH(R7)N(R7)P(OR8)−、−CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)O−、−CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)O−、−CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R7)P(O)(OR8)O−、または−CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)−であるか;
X1およびY1は、各々独立して、次の構造式:
R10は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミドと一緒になって、5、6または7員アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環構造となり;
R5、R6およびG111は、各々独立して、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR77、−NR77R87、−C(O)R77、−CO2R77、−CONR77R87、−NO2、−CN、−S(O)j5aR77、−SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、−(C=S)OR77、−(C=O)SR77、−NR77(C=NR87)NR78R88、−NR77(C=NR87)OR78、−NR77(C=NR87)SR78、−O(C=O)OR77、−O(C=O)NR77R87、−O(C=O)SR77、−S(C=O)OR77、−P(O)OR77OR87、または−S(C=O)NR77R87置換基で場合により置換されている);またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR77、−NR77R87、−C(O)R77、−CO2R77、−CONR77R87、NO2、−CN、−S(O)j5aR77、−SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、−(C=S)OR77、−(C=O)SR77、−NR77(C=NR87)NR78R88、−NR77(C=NR87)OR78、−NR77(C−NR87)SR78、−O(C=O)OR77、−O(C=O)NR77R87、−O(C=O)SR77、−S(C=O)OR77、−P(O)OR77OR87、または−S(C=O)NR77R87置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上のハロ、−CF3、−OCF3、−OR77、−NR77R87、−C(O)R77、−CO2R77、−CONR77R87、−NO2、−CN、−S(O)j5aR77、−SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、−(C=S)OR77、−(C=O)SR77、−NR77(C=NR87)NR78R88、−NR77(C=NR87)OR78、−NR77(C=NR87)SR78、−O(C=O)OR77、−O(C=O)NR77R87、−O(C=O)SR77、−S(C=O)OR77、−P(O)OR77OR87、または−S(C=O)NR77R87置換基で場合により置換されている)であり;またはR5とR6は、これらが結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、3−10員飽和もしくは不飽和環(この場合、前記環は、R69で場合により置換されている)を形成し;またはR5とR6は、これらが結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、3−10員飽和もしくは不飽和複素環(この場合、前記環は、R69で場合により置換されている)を形成し;
R7およびR8は、各々独立して、H、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上のG111置換基によって場合により置換されており;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上のG41置換基によって場合により置換されており;
R69は、ハロ、−OR78、−SH、−NR78R88、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)j8R78、−SO2NR78R88、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、−SO2NR778R888、または−NR778R888置換基で場合により置換されている);またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888、または−NR778R888置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888、または−NR778R888置換基で場合により置換されている);またはモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキルもしくは−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリール(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888、もしくは−NR778R888置換基で場合により置換されている)に相当し;または、−NR78R88の場合、R78およびR88は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3−10員飽和環、不飽和環、複素環式飽和環または複素環式不飽和環を形成し、この場合、前記環は、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR778R888、または−NR778R888置換基で場合により置換されており;
R77、R78、R87、R88、R778およびR888は、各々独立して、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルカルボニル、C2−10アルケニルカルボニル、C2−10アルキニルカルボニル、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルコキシカルボニルC1−10アルキル、モノC1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニルもしくはC1−10アルキル(アリール)アミノカルボニル
(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロC1−10アルコキシ、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている);またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−10アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている);またはモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキルもしくは−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリール(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている)であり;ならびに
n、m、j1、j1a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7およびj8は、各々独立して、0、1または2に相当する)
の化合物またはこの医薬的に許容される塩に関する。
G1が、ハロ、−OR2、−NR2R3、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニルもしくはヘテロシクリル−C0−10アルキルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルケニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);または−(X1)n−(Y1)m−R4;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているアリール−C0−10アルキル;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているヘタリール−C0−10アルキルであり;
ならびに他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
G1が、ハロ、−OR2、−NR2R3、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニルまたはヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されており;または−(X1)n−(Y1)m−R4;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
X1およびY1は、各々独立して、−O−、−NR7−、−CR5R6−、−S(O)j7−または−C(O)−に相当し;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
X1およびY1は、各々独立して、−O−または−CR5R6−に相当し;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
X1およびY1は、各々独立して、−O−または−CH2−に相当し;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
R4は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG41置換基によって場合により置換されており;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
R4は、1個またはそれ以上の独立したG41置換基によって場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
R4は、1個またはそれ以上のG11置換基によって場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
G11が、−OR21、−NR21R31(R31a)j4、−C(O)R21、−CO2R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルケニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基によって場合により置換されている);またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j5a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j5aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j6a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j6aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている)であり;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
G11が、−OR21、−NR21R31、−CO2R21、−C(O)R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基によって場合により置換されており;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
G11は、−OH、−NH2、−N(CH3)2、−NHAc、−NH(CO)NHCH3、−NH(CO)OCH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHAc、CO2H、CONH2、−CH2N(CH3)2、−CH2NH(CO)NHMe、−CH2NH(CO)OCH3、CO2CH3、CONHCH3、
G11は、−OH、−NH2、−N(CH3)2、−NHAc、−NH(CO)NHCH3、−NH(CO)OCH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHAc、CO2H、CONH2、−CH2N(CH3)2、−CH2NH(CO)NHMe、−CH2NH(CO)OCH3、CO2CH3、CONHCH3、
Q1は、1から5個の独立したG1によって置換されているアリール1であり;前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;nおよびmは、両方とも1に相当し;
X1は、−O−であり;
Y1は、−CH2−であり;
R4は、1個またはそれ以上のG41置換基によって場合により置換されているアリールであり;
R1は、G11によってこの4位が置換されているシス−またはトランス−シクロへキシルであり;
G11は、−OH、−NH2、−N(CH3)2、−NHAc、−NH(CO)NHCH3、−NH(CO)OCH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHAc、CO2H、CONH2、−CH2N(CH3)2、−CH2NH(CO)NHMe、−CH2NH(CO)OCH3、CO2CH3、CONHCH3、
Q1は、1から5個の独立したG1によって置換されているアリール1であり;前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;nおよびmは、両方とも1に相当し;
X1は、−O−であり;
Y1は、−CH2−であり;
R4は、1個またはそれ以上のG41置換基によって場合により置換されているアリールであり;
R1は、G11によってこの3位が置換されているシス−またはトランス−シクロブチルであり;G11は、−OH、−NH2、−N(CH3)2、−NHAc、−NH(CO)NHCH3、−NH(CO)OCH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHAc、CO2H、CONH2、−CH2N(CH3)2、−CH2NH(CO)NHMe、−CH2NH(CO)OCH3、CO2CH3、CONHCH3、
G1が、ハロ、−OR2、−NR2R3、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニルもしくはヘテロシクリル−C0−10アルキルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルケニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);または−(X1)n−(Y1)m−R4;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているアリール−C0−10アルキル;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているヘタリール−C0−10アルキルであり;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
G1が、ハロ、−OR2、−NR2R3、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニルまたはヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基;または−(X1)n−(Y1)m−R4で場合により置換されており;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
X1およびY1は、各々独立して、−O−、−NR7−、−CR5R6−、−S(O)j7−、または−C(O)−に相当し;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
X1およびY1は、各々独立して、−O−または−CR5R6−に相当し;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
X1およびY1は、各々独立して、−O−または−CH2−に相当し;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
R4は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG41置換基によって場合により置換されており;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
R4は、1個またはそれ以上の独立したG41置換基によって場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
R4は、1個またはそれ以上のG41置換基によって場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
R1は、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり;
G11が、−OR21、−NR21R31(R31a)j4、−C(O)R21、−CO2R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルケニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基によって場合により置換されている);またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j5a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j5aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j6a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j6aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている)であり;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
R1は、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり;
G11が、−OR21、−NR21R31、−CO2R21、−C(O)R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基によって場合により置換されており;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
R1は、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されているフェニルであり;および
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
Q1は、1から5個のG1置換基によって置換されているアリール1であり;前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
X1は、−O−であり;
Y1は、−CH2−であり;
R4は、1個またはそれ以上のG41置換基によって場合により置換されているアリールであり;
R1は、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって置換されているフェニルであり;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
G1が、ハロ、−OR2、−NR2R3、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニルもしくはヘテロシクリル−C0−10アルキルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルケニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);または−(X1)n−(Y1)m−R4;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているアリール−C0−10アルキル;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているヘタリール−C0−10アルキルであり;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
G1が、ハロ、−OR2、−NR2R3、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニルまたはヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基;または−(X1)n−(Y1)m−R4で場合により置換されており;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
X1およびY1は、各々独立して、−O−、−NR7−、−CR5R6−、−S(O)j7−、または−C(O)−に相当し;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
X1およびY1は、各々独立して、−O−または−CR5R6−に相当し;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
X1およびY1は、各々独立して、−O−または−CH2−に相当し;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
R4は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG41置換基によって場合により置換されており;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
R4は、1個またはそれ以上の独立したG41置換基によって場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4であり;
R4は、1個またはそれ以上のG41置換基によって場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
R1は、構造式:
構造式:
この式中のG11は、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−SO2NR2R3、−S(O)j1R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニルもしくはヘテロシクリル−C0−10アルキルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルケニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);または−(X1)n−(Y1)m−R4;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているアリール−C0−10アルキル;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているヘタリール−C0−10アルキルに相当し;
ならびに他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
構造式:
この式中のG11は、−C(O)R2、−CO2R、−CONR2R3、−SO2NR2R3、−S(O)j1R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニルまたはヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルに相当し、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されており;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
式中、R1は、
構造式:
この式中のG11は、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−SO2NR2R3、−S(O)j1R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニルもしくはヘテロシクリル−C0−10アルキルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルケニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);または−(X1)n−(Y1)m−R4;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているアリール−C0−10アルキル;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているヘタリール−C0−10アルキルに相当し;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
この式中のG11は、−C(O)R2、−CO2R、−CONR2R3、−SO2NR2R3、−S(O)j1R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニルまたはヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルに相当し、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NRR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されており;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で説明したとおり説明される)またはこの医薬的に許容される塩によって表される。
Q1は、アリール1もしくはヘテロアリール1であり、これらのいずれもが、1個もしくはそれ以上の独立したG1置換基によって場合により置換されており;または
Q1は、ヘテロアリール1であり、これらのいずれもが、1個もしくはそれ以上の独立したG1置換基によって場合により置換されており;または
Q1は、アリール1であり、これらのいずれもが、1個もしくはそれ以上の独立したG1置換基によって場合により置換されており;または
G1が、ハロ、−CF3、−OCF3、−OR2、NR2R3、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−S(O)j1R2、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333(R333a)j1a、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−NO2、−CN、−S(O)j1aR222、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−(C=S)OR222、−(C=O)SR222、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、−NR222(C=NR333)OR222a、−NR222(C=NR333)SR333a、−O(C=O)OR222、−O(C=O)NR222R333、−O(C=O)SR222、−S(C=O)OR222、または−S(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);または−(X1)n−(Y1)m−R4;またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333(R333a)j2a、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−NO2、−CN、−S(O)j2aR222、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、−(C=S)OR222、−(C=O)SR222、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、−NR222(C=NR333)OR222a、−NR222(C=NR333)SR333a、−O(C=O)OR222、−O(C=O)NR222R333、−O(C=O)SR222、−S(C=O)OR222、または−S(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333(R333a)j3a、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−NO2、−CN、−S(O)j3aR222、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、−(C=S)OR222、−(C=O)SR222、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、−NR222(C=NR333)OR222a、−NR222(C=NR333)SR333a、−O(C=O)OR222、−O(C=O)NR222R333、−O(C=O)SR222、−S(C=O)OR222、または−S(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている)であり;または
G1が、ハロ、−OR2、−NR2R3、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニルもしくはヘテロシクリル−C0−10アルキルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルケニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);または−(X1)n−(Y1)m−R4;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているアリール−C0−10アルキル;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているヘタリール−C0−10アルキルであり;または
G1が、ハロ、−OR2、−NR2R3、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニルもしくはヘテロシクリル−C0−10アルキルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルケニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);または−(X1)n−(Y1)m−R4;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているアリール−C0−10アルキル;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているヘタリール−C0−10アルキルであり;または
G1が、ハロ、−OR2、−NR2R3、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニルまたはヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基;または−(X1)n−(Y1)m−R4で場合により置換されており;または
X1およびY1は、各々独立して、−O−、−NR7−、−S(O)j7−、−CR5R6−、−N(C(O)OR7)−、−N(C(O)R7)−、−N(SO2R7)−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2N(R7)−、−CH(NR7)−、−CH2N(C(O)R7)−、−CH2N(C(O)OR7)−、−CH2N(SO2R7)−、−CH(NHR7)−、−CH(NHC(O)R7)−、−CH(NHSO2R7)−、−CH(NHC(O)OR7)−、−CH(OC(O)R7)−、−CH(OC(O)NHR7)−、−C(O)−、−CH(OR7)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−−OC(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)N(R7)−、−NR7C(O)O−、−S(O)N(R7)−、−S(O)2N(R7)−、−N(C(O)R7)S(O)−、−N(C(O)R7)S(O)2−、−N(R7)S(O)N(R7)−、−N(R7)S(O)2N(R7)−、−C(O)N(R7)C(O)−、−S(O)N(R7)C(O)−、−S(O)2N(R7)C(O)−、−OS(O)N(R7)−、−OS(O)2N(R7)−、−N(R7)S(O)O−、−N(R7)S(O)2O−、−N(R7)S(O)C(O)−、−N(R7)S(O)2C(O)−、−SON(C(O)R7)−、−SO2N(C(O)R7)−、−N(R7)SON(R7)−、−N(R7)SO2N(R7)−、−C(O)O−、−CH(R7)S(O)−、−CH(R7)S(O)2−、−CH(R7)N(C(O)OR7)−、−CH(R7)N(C(O)R7)−、−CH(R7)N(SO2R7)−、−CH(R7)O−、−CH(R7)S−、−CH(R7)N(R7)−、−CH(R7)N(C(O)R7)−、−CH(R7)N(C(O)OR7)−、−CH(R7)N(SO2R7)−、−CH(R7)C(=NOR7)−、−CH(R7)C(O)−、−CH(R7)CH(OR7)−、−CH(R7)C(O)N(R7)−、−CH(R7)N(R7)C(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)2−、−CH(R7)OC(O)N(R7)−、−CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)−、−CH(R7)NR7C(O)O−、−CH(R7)S(O)N(R7)−、−CH(R7)S(O)2N(R7)−、−CH(R7)N(C(O)R7)S(O)−、−CH(R7)N(C(O)R7)S(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)−、−CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)−、−CH(R7)C(O)N(R7)C(O)−、−CH(R7)S(O)N(R7)C(O)−、−CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)−、−CH(R7)OS(O)N(R7)−、−CH(R7)OS(O)2N(R7)−、−CH(R7)N(R7)S(O)O−、−CH(R7)N(R7)S(O)2O−、−CH(R7)N(R7)S(O)C(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)−、−CH(R7)SON(C(O)R7)−、−CH(R7)SO2N(C(O)R7)−、−CH(R7)N(R7)SON(R7)−、−CH(R7)N(R7)SO2N(R7)−、または−CH(R7)C(O)O−
であり;または
Q1は、1から5個の独立したG1置換基によって置換されており、この場合、前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4(この式中、X1およびY1は、各々独立して−O−、−NR7−、−CR5R6−、−S(O)j7−、または−C(O)−に相当し、nおよびmは、両方とも、1に相当し、ならびにj7は、1もしくは2に相当する)であり;または
Q1は、1から5個の独立したG1置換基によって置換されており、この場合、前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4(この式中、X1およびY1は、各々独立して、−O−もしくはCR5R6−であり、ならびにnおよびmは、両方とも、1に相当する)であり;または
R1は、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロビシクロアルキルであり、これらのいずれもが、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されており;または
R1は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであり、これらのいずれもが、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されており;または
R1は、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、これらのいずれもが、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されており;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されているヘテロシクリルであり;または
R1は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり、これらのいずれもが、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されており;または
R1は、アリールもしくはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されており;または
G11が、−OR21、−NR21R31(R31a)j4、−C(O)R21、−CO2R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルケニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基によって場合により置換されている);またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j5a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j5aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j6a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j6aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている)であり;または
G11が、−OR21、−NR21R31、−CO2R21、−C(O)R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基によって場合により置換されており;または
R4は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、1個もしくはそれ以上の独立したG41置換基よって場合により置換されており;または
R4は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、1個もしくはそれ以上の独立したG41置換基よって場合により置換されており;または
R4は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、1個もしくはそれ以上の独立したG41置換基よって場合により置換されており;またはQ1は、1から5個の独立したG1置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4(この式中、n=1;X1は、3−(−O−)であり;m=1;Y1は、−(−CH2−)であり;およびR4は、1個またはそれ以上の独立したG41置換基によって場合により置換されているアリールである)であり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり;または
G11が、−OR21、−NR21R31、−CO2R21、−C(O)R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基によって場合により置換されており;または
Q1は、前記1から5個の独立したG1置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4(この式中、n=1;X1は、4−(−O−)であり;m=1;Y1は、−(−CH2−)であり;およびR4は、1個またはそれ以上の独立したG4置換基によって場合により置換されているアリールである)であり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり;または
G11が、−OR21、−NR21R31、−CO2R21、−C(O)R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基によって場合により置換されており;または
Q1は、前記1から5個の独立したG1置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4(この式中、n=1;X1は、3−(−O−)であり;m=0;およびR4は、1個またはそれ以上の独立したG4置換基によって場合により置換されている、(C0−C8)アルキルまたはシクロアルキルである)であり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されているシクロアルキルであり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり;または
G11が、−OR21、−NR21R31、−CO2R21、−C(O)R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基によって場合により置換されており;または
R4は、(C0−C6)アルキルであり;または
R4は、Hもしくはメチルであり;または
R4は、Hもしくはであり;または
Q1は、前記1から5個の独立したG1置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4(この式中、n=1;X1は、3−(−O−)であり;m=0;およびR4は、1個またはそれ以上の独立したG4置換基によって場合により置換されているアリールである)であり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり;または
G11が、−OR21、−NR21R31、−CO2R21、−C(O)R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基によって場合により置換されており;または
R4は、G41で場合により置換されているフェニルであり;または
Q1は、前記1から5個の独立したG1置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4(この式中、n=1;X1は、3−または4−(−NH−)であり;m=1;Y1は、−(−SO2−)であり;およびR4は、1個またはそれ以上の独立したG4置換基によって場合により置換されているアリールである)であり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルもしくヘテロシクリルであり;または
R1は、1個もしくはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり;または
G11が、−OR21、−NR21R31、−CO2R21、−C(O)R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基によって場合により置換されており;または
R1は、G11によってこの3位が置換されているシス−またはトランス−シクロブチルであり、この場合のG11は、−OH、−NH2、−N(CH3)2、−NHAc、−NH(CO)NHCH3、−NH(CO)OCH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHAc、CO2H、CONH2、−CH2N(CH3)2、−CH2NH(CO)NHMe、−CH2NH(CO)OCH3、CO2CH3、CONHCH3
R1は、G11によってこの4位が置換されているシス−またはトランス−シクロブチルであり、この場合のG11は、−OH、−NH2、−N(CH3)2、−NHAc、−NH(CO)NHCH3、−NH(CO)OCH3、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHAc、CO2H、CONH2、−CH2N(CH3)2、−CH2NH(CO)NHMe、−CH2NH(CO)OCH3、CO2CH3、CONHCH3
式Iの化合物は、
[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン]、
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−フェニル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
3−ベンジル−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−ナフタレン−1−イル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−ナフタレン−2−イル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロペンチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロヘキシル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロヘプチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
トランス−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブタノール、
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
シス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸アミド、
トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸アミド、
シス−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシル}−メタノール、
トランス−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシル}−メタノール、
シス−2−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−イソインドール−1,3−ジオン、
トランス−2−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−イソインドール−1,3−ジオン、
シス−3−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
トランス−3−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
シス−N−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−アセトアミド、または
トランス−N−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−アセトアミド
から成る群より選択され;ならびに
他の可変項は、式Iについて上で定義したとおりである。
インスリン様成長因子−1受容体(IGF−1R)の阻害剤としての本発明の実施例、式Iの化合物の効能を、多数の薬理学的インビトロアッセイによって立証し、確認した。本発明の化合物を用いて、以下のアッセイおよびこれらのそれぞれの方法を実施した。式Iの化合物が有する活性をインビボで立証することができる。
式Iの化合物のIGF−1R阻害性は、Sf9細胞において発現されたヒトIGF−1Rの細胞質キナーゼドメインを含有する精製GST融合蛋白質を使用するチロシンキナーゼアッセイで証明することができる。このアッセイは、1μg/ウエルの基質ポリ−Glu−Tyr(比率4:1)が予め被覆されているImmulon−4 96ウエルプレート(Thermo Labsystem)において、キナーゼ緩衝液(50mM Hepes(pH7.4)、125mM NaCl、24mM MgCl2、1mM MnCl2、1%グリセロール、200μM Na3VO4、および2mM DTT)中、1から100nM(比活性に依存)を含有する最終量90μLで行う。100μMの最終濃度でATPを添加することにより酵素的反応を開始させた。室温で30分間インキュベートした後、0.02% Tween−20を含有する2mM イミダゾール緩衝食塩液でプレートを洗浄した。次いで、このプレートを、3%ウシ血清アルブミン(BSA)、0.5% Tween−20および200μM Na3VO4を含有するリン酸緩衝食塩液(PBS)中で希釈した167ng/Lでの、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)とコンジュゲートした抗ホスホチロシンマウスモノクローナル抗体pY−20(Calbiochem)とともに、室温でインキュベートした。250μLで3回洗浄した後、結合した抗ホスホチロシン抗体を、30分間、室温での100μL/ウエル ABTS(Kirkegaard & Perry Labs,Inc.)とのインキュベーションによって検出した。100μL/ウエルの1% SDSの添加により反応を停止させ、ホスホチロシン依存性シグナルをプレートリーダーにより405/490nmで測定した。
完全長ヒトIGF−1Rを安定的に発現するNIH 3T3細胞を、96ウエルプレートにおいて、1ウエルにつき、0.1mLの10%ウシ胎仔血清(GFC)補足ダルベッコ最小必須培地(DMEM)に、細胞数1x104/ウエルで接種した。2日目、培地を2時間、飢餓培地(0.5%FCSを含有するDMEM)と交換し、化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈し、二重での6種の最終濃度(20、6.6、2.2、0.74、0.25および0.082μM)で前記細胞に添加し、37℃でさらに2時間インキュベートした。組換えヒトIGF−1(100ng/mL)を37℃で15分かけて添加した後、培地を除去し、細胞をPBS(リン酸緩衝食塩液)で一回洗浄し、この後、150mM NaCl、1.5mM MgCl、1mM EDTAおよび新鮮なプロテアーゼを補足した冷TGH緩衝液(1% Triton−100、10%グリセロール、50mM Hepes[pH7.4])、ならびにホスファターゼ阻害剤[10μg/mL ロイペプチン、25μg/mL アプロチニン、1mM フェニルメチルスルホニルフッ化物(PMSF)、および200μM Na3VO4]で溶解した。10ng/ウエルのIGF−1R抗体(Clbiochem、Cat#GR31L)を被覆した96ウエルマイクロライト2プレート(Corning CoStar #3922)に細胞溶解産物を移し、4℃で一晩インキュベートした。TGH緩衝液で洗浄した後、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)とコンジュゲートした抗ホスホチロシンマウスモノクローナル抗体pY−20ととももにプレートを2時間、室温でインキュベートした。この後、オートホスホチロシンを、Super Signal ELISA Femto Maimum Sensitivity Substrate(Pierce)の添加により検出し、化学発光をWallac Victor2 1420 Multilabel Counterで読み取った。ExcelFitプログラムを使用して化合物のIC50曲線をプロットした。
下の図式1から13ならびに後続の実施例は、本発明の化合物を合成するための方法を示すものであり、以下の略記:メチルにはMe、エチルにはEt、イソプロピルにはiPrまたはiPr、n−ブチルにはn−Bu、t−ブチルにはt−Bu、アセチルにはAc、フェニルにはPh、4−クロロフェニルには、4Cl−Phまたは(4Cl)Ph、4−メチルフェニルには、4Me−Phまたは(4Me)Ph、p−メトキシフェニルには(p−CH3O)Ph、p−ニトロフェニルには(p−NO2)Ph、4−ブロモフェニルには4Br−Phまたは(4Br)Ph、2−トリフルオロメチルフェニルには2−CF3−Phまたは(2CF3)Ph、4−(ジメチルアミノ)ピリジンにはDMAP、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドにはDCC、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドにはEDC、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールにはHOBt、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾニトリルにはHOAt、1,1’−カルボニルジイミダゾールにはCDI、4−メチルモルホリンN−オキシドにはNMO、アゾジカルボン酸ジエチルにはDEAD、アゾジカルボン酸ジイソプロピルにはDIAD、アゾジカルボン酸ジ−t−ブチルにはDBAD、高速フラッシュクロマトグラフィーにはHPFC、室温にはrt、分にはmin、時間にはh、およびベンジルにはBnを使用する。
方法A
図式3
(図式中、Q1およびR1は、式Iの化合物について前に定義したとおりであり、およびA1=OH、アルコキシまたは脱離基、例えばクロロもしくはイミダゾール)。
特に述べない限り、すべてのHPLC分析は、Micromassシステムを用い、XTERRA MS C18 5μ 4.6x50mmカラムで、254nmでの検出で、行った。下の表Aに移動相、流量および圧力を記載する。
「Gilson HPLCによって精製した」と示す場合、この対象化合物は、Phenomenex Luna 5μ C18(2)60x21 20MM 5μ カラムおよびGilson 215 liquid handlerを具備する分取/セミ分取 Gilson HPLC ワークステーション(806マノメータモジュール、811Cダイナミックミキサー、254nmでの検出)によって精製した。表Bに勾配、流量、時間および圧力を記載する。
[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン](R1=シクロブチル、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式Iの化合物):封管内の1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=シクロブチル、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)(47.0mg、0.12mmol)のメタノール溶液(1.0mL)にMeOH中の7N NH3(3.0mL)を加え、48時間、110℃に加熱した。この反応物を真空下で濃縮し、CH2Cl2に吸収させ、2g Jonesシリカゲルカラム(30%EtOAc:Hex)でのHPFCを使用して精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として生じさせた;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.99−2.18(m,2H),2.47−2.52(m,2H),2.61−2.66(m,2H),3.81(q,1H,J=8.6Hz),5.15(s,4H),7.02−7.05(m,2H),7.10(d,1H,J=5.0Hz),7.24−7.52(m,8H);MS(ES)371.30(M+1),372.31(M+2),373.31(M+3)。
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−フェニル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イル(R1=フェニルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式Iの化合物)は、上の実施例1について説明した手順に従って調製したが、1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=シクロブチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)の代わりに1−(3−ベンジルオキシフェニル)−8−クロロ−3−フェニルイミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=フェニルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)を用いた;白色の固体;1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ5.12(s,2H),6.12(bs,2H),7.04−7.06(m,2H),7.20(d,1H,J=7.6Hz),7.25−7.55(m,10H),7.70(d,1H,J=4.8Hz),7.79(d,2H,J=8.0Hz)。
3−ベンジル−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(R1=ベンジルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式Iの化合物)は、上の実施例1について説明した手順に従って調製したが、1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=シクロブチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)の代わりに3−ベンジル−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=ベンジルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)を用いた;白色の固体;1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ4.40(s,2H),5.12(s,2H),6.08(bs,2H),7.03(d,1H,J=4.8Hz),7.08(ddd,1H,J=1.2,2.8,8.2Hz),7.19−7.49(m,13H),7.57(d,1H,J=5.2Hz)。
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−ナフタレン−1−イル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(R1=ナフタレン−1−イルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式Iの化合物)は、上の実施例1について説明した手順に従って調製したが、1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=シクロブチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)の代わりに1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−ナフタレン−1−イル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=ナフタレン−1−イルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)を用いた;白色の固体;1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ5.20(s,2H),6.27(bs,2H),7.05(d,1H,J=4.8Hz),7.13(m,1H),7.21(d,1H,J=5.2Hz),7.33−7.51(m,8H),7.55−7.65(m,3H),7.70−7.72(m,1H),7.82−7.85(m,2H),8.09(d,1H,J=7.6Hz),8.16(d,1H,J=8.4Hz)。
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−ナフタレン−2−イル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(R1=ナフタレン−2−イルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式Iの化合物)は、上の実施例1について説明した手順に従って調製したが、1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=シクロブチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)の代わりに1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−ナフタレン−2−イル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=ナフタレン−2−イルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)を用いた;白色の固体;1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ5.18(s,2H),6.18(bs,2H),7.11−7.47(m,9H),7.58−7.61(m,2H),7.94−8.10(m,5H),8.44(s,2H)。
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロペンチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(R1=シクロペンチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式Iの化合物)を上の実施例1について説明した手順に従って調製したが、1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=シクロブチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)の代わりに1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロペンチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=シクロペンチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)を用いた;MS(ES)385.5(M+1)。
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロヘキシル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(R1=シクロヘキシルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式Iの化合物)は、上の実施例1について説明した手順に従って調製したが、1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=シクロブチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)の代わりに1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロヘキシル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=シクロヘキシルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)を用いた;MS(ES)399.3(M+1)。
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロヘプチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(R1=シクロヘプチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式Iの化合物)は、上の実施例1について説明した手順に従って調製したが、1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=シクロブチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)の代わりに1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロヘプチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=シクロヘプチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)を用いた;MS(ES)413.3(M+1)。
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(R1=テトラヒドロフラン−3−イルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式Iの化合物)は、上の実施例1について説明した手順に従って調製したが、1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=シクロブチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)の代わりに1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=テトラヒドロフラン−3−イルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)を用いた;MS(ES)387.5(M+1)。
トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸アミド(Z=シクロヘキシル、C(=O)NR2R3=4−トランス−C(=O)NH2、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−Aの化合物)を次のように調製した:15mL封管内のトランス−4−[1−(3−ベンジルオキシフェニル)−8−クロロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(Z=シクロヘキシル、CO2A3=4−トランス−CO2Me、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式II−Aの化合物)(150mg、0.32mmol)の0.2M 2−プロパノール溶液を−78℃に冷却し30秒間アンモニアを充填した。この反応物を4日間、110℃に加熱し、この後、この反応混合物にEtOAcおよび飽和NaHCO3を加えた。EtOAc層を飽和NaHCO3(3x)およびブライン(1x)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。この生成物をドライロードし、2%MeOH/CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた白色の固体をCH2Cl2、CH3CNおよびヘキサンで再結晶させて、表題化合物を白色の粉末として得た;1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ1.57−1.66(m,4H),1.86−1.88(m,2H),1.98−2.00(m,2H),2.17−2.23(m,1H),3.07−3.13(m,1H),5.17(s,1H),6.02(bs,2H),6.70(bs,2H),7.03(d,1H,J=5.2Hz),7.07(ddd,1H,J=0.8,2.4,8.4Hz),7.18(d,1H,J=7.6Hz),7.21−7.22(m,1H),7.32−7.37(m,1H),7.40(d,1H,J=1.6Hz),7.41−7.44(m,2H),7.46(s,1H),7.50(d,1H,J=1.6Hz),7.66(d,1H,J=4.8Hz);MS(ES)442.5(M+1)。
トランス−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシル}−メタノール(Z=シクロヘキシルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−Bの化合物)は、4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸アミドの合成について説明した手順に従って調製したが、トランス−4−[1−(3−ベンジルオキシフェニル)−8−クロロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(Z=シクロヘキシル、CO2A3=4−トランス−CO2Me、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式II−Aの化合物)の代わりに{4−[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシル}−メタノール(Z=シクロヘキシルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式II−Bの化合物)を用いた;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.21(ddd,2H,J=25.2Hz,12.8Hz,3.6Hz),1.65−1.71(m,1H),1.91(ddd,2H,J=29.6Hz,13.2Hz,3.6Hz),2.00−2.05(m,2H),2.12−2.16(m,2H),2.93(tt,1H,J=11.6Hz,4.0Hz),3.56(d,2H,J=6.0Hz),5.11(bs,2H),5.16(s,2H),7.05(ddd,1H,J=8.0Hz,2.8Hz,1.2Hz),7.07(d,1H,J=5.2Hz),7.20−7.22(m,2H),7.23−7.24(m,2H),7.31−7.35(m,1H),7.36−7.41(m,2H),7.42−7.45(m,2H);MS(ES)429.5(M+1)。
シス−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブタノール(Z3=シス−3−シクロブチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−Fの化合物):3−[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブタノール(Z3=シス−3−シクロブチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式II−Gの化合物)(84.0mg、0.2mmol)を封管に入れ、MeOH中の7N NH3(3.0mL)を加え、60時間、110℃に加熱した。この反応物を真空下で濃縮し、CH2Cl2に吸収させ、5g Jonesシリカゲルカラム(2%MeOH:CH2Cl2)でのHPFCを用いて精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として生じさせた;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.45−2.51(m,2H),2.90−2.97(m,2H),3.31(q,1H,J=8.0Hz),4.39(q,1H,J=7.0Hz),5.03(brs,1H),5.15(s,2H),7.03−7.13(m,2H),7.23−7.52(m,9H);MS(ES)387.3(M+1),389.3(M+3)。
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(R1=4−N−メチルピペリジンおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式Iの化合物)は、上の実施例1について説明した手順に従って調製したが、1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=シクロブチルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)の代わりに1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(R1=4−N−メチルピペリジンおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式IIの化合物)を用いた;白色の固体;Gilson HPLCによって精製して、ギ酸塩としての所望の生成物を無色のゴムとして生じさせた;1H NMR(CD3OD,400MHz)δ2.24−2.27(m,4H),2.94(s,3H),3.24(m,1H),3.55−3.66(m,4H),5.17(s,2H),7.05−7.49(m,10H),7.65(d,1H,J=5.1Hz);MS(ES)414.3(M+1)。
シス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸アミド(Z=シクロヘキシル、C(=O)NR2R3=4−シス−C(=O)NH2、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−Aの化合物)は、実施例10について説明した手順に従って調製したが、トランス−4−[1−(3−ベンジルオキシフェニル)−8−クロロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(Z=シクロヘキシル、CO2A3=4−トランス−CO2Me、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式II−Aの化合物)の代わりにシス−4−[1−(3−ベンジルオキシフェニル)−8−クロロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(Z=シクロヘキシル、CO2A3=4−シス−CO2MeおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式II−Aの化合物)を用いた;MS(ES)442.4(M+1)。
シス−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシル}−メタノール(Z=シクロヘキシルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−Bの化合物)は、トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸アミドの合成について説明した手順に従って調製したが、シス−4−[1−(3−ベンジルオキシフェニル)−8−クロロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(Z=シクロヘキシル、CO2A3=4−シス−CO2Me、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式II−Aの化合物)の代わりに、{4−[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシル}−メタノール(Z=シクロヘキシルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式II−Bの化合物)を用いた;MS(ES)429.2(M+1)。
シス−2−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−イソインドール−1,3−ジオン(Z=シス−1,4−シクロヘキシル、A2=フタルイミド、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−C’の化合物)は、次のように調製した:シス−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシル}−メタノール(Z=シス−1,4−シクロヘキシルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−Bの化合物)(175mg、0.41mmol)、フタルイミド(72mg、0.49mmol)および樹脂結合トリフェニルホスフィン(PS−Ph3P[Argonaut、2.33mmol/g])(263mg)を2mLのTHFに溶解し、排気し、窒素雰囲気下に置き、DIAD(97μL、0.49mmol)を加えた。16時間攪拌した後、この反応混合物をコットンピペットプラグにより濾過し、EtOAcで6回洗浄し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/へキサンから70%EtOAc/へキサンへの濃度勾配)によって精製して、所望の生成物を黄色の泡沫状固体として得た;MS(ES+):m/z558.5(M+1)。
トランス−2−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル]−イソインドール−1,3−ジオン(Z=4−トランス−シクロヘキシル、A2=フタルイミド、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−C’の化合物)を上に実施例16に従って調製したが、シス−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシル]−メタノールの代わりに、トランス−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシル}−メタノールを用いた;MS(ES+):m/z558.4[MH+]。
シス−3−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(Z=シス−1,4−シクロヘキシルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−C”の化合物)は、次のように調製した:シス−2−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−イソインドール−1,3−ジオン(Z=シス−1,4−シクロヘキシル、A2=フタルイミド、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−C’の化合物)(490mg、0.92mmol)のエタノール溶液に過剰なヒドラジン(10μL)を加え、室温で16時間、攪拌させておいた。この溶液をガラス漏斗により濾過し、固体をEtOH(4x)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、この粗生成物を高速フラッシュクロマトグラフィー(HPFC)(ドライロード、CH2Cl2から、MeOH/CH2Cl2中、2% 〜7N NH2の濃度勾配)によって精製して、所望の生成物を白色の泡沫状固体として得た;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.66−1.72(m,4H),1.77−1.86(m,4H),2.00−2.07(m,3H),2.75(d,2H,J=8.0Hz),3.10−3.13(m,1H),5.10(bs,2H),5.14(s,2H),7.00−7.04(m,2H),7.18−7.25(m,3H),7.33−7.46(m,6H);MS(ES+):m/z428.4[MH+]。
トランス−3−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(Z=トランス−1,4−シクロヘキシルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−C”の化合物)は、上のシス−3−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(Z=シス−1,4−シクロヘキシルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−C”の化合物)の合成について説明した手順に従って調製したが、シス−2−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−イソインドール−1,3−ジオン(Z=シス−1,4−シクロヘキシル、A2=フタルイミド、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−C’の化合物)の代わりに、トランス−2−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−イソインドール−1,3−ジオン(Z=トランス−1,4−シクロヘキシル、A2=フタルイミド、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−C’の化合物)を用いた;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(ddd,2H,J=25.2Hz,12.8Hz,3.6Hz),1.31−1.52(m,3H),1.88(ddd,2H,J=29.6Hz,13.2Hz,3.6Hz),2.00−2.05(m,2H),2.12−2.16(m,2H),2.62(d,2H,J=6.4Hz),2.93(tt,1H,J=11.6Hz,4.0Hz),5.02(bs,2H),5.14(s,2H),7.01(ddd,1H,J=8.0Hz,2.8Hz,1.2Hz),7.04(d,1H,J=5.2Hz),7.21−7.22(m,2H),7.23−7.24(m,2H),7.34−7.36(m,1H),7.36−7.41(m,2H),7.42−7.45(m,2H);MS(ES)428.5(M+1)。
シス−N−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−アセトアミド(Z=シス−1,4−シクロヘキシル、R2=H、R3=C(=O)CH3、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−C”’の化合物)は、次のように調製した:シス−3−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(Z=シス−1,4−シクロヘキシルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−C”の化合物)(10.8mg、0.03mmol)を0.3mLのクロロホルムに溶解し、PS−DIEA(10mg、0.04mmol)、続いて無水酢酸(2.1μL、0.02mmol)を加え、0.5時間、攪拌させておいた。この溶液をコットンピペットプラグにより濾過し、固体をクロロホルム(4x)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2中、2% 〜7N NH3)によって精製して、所望の生成物を白色の泡沫状固体として得た;MS(ES)470.5(M+1)。
トランス−N−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−アセトアミド(Z=トランス−1,4−シクロヘキシル、R2=H、R3=C(=O)CH3、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−C”’の化合物)は、上のシス−N−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−アセトアミド(Z=シス−1,4−シクロヘキシル、R2=H、R3=C(=O)CH3、およびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−C”’の化合物)について説明した手順に従って調製したが、シス−3−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(Z=シス−1,4−シクロヘキシルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−C”の化合物)の代わりに、トランス−3−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(Z=トランス−1,4−シクロヘキシルおよびQ1=Ph−(3−OBn)の場合の式I−C”の化合物)を用いた;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(ddd,2H,J=25.2Hz,12.8Hz,3.6Hz),1.60−1.66(m,1H),1.85(ddd,2H,J=29.6Hz,13.2Hz,3.6Hz),1.94−1.98(m,2H),2.01(s,3H),2.08−2.12(m,2H),2.90(tt,1H,J=11.6Hz,4.0Hz),3.20(dd,2H,J=6.4Hz,6.4Hz),5.07(bs,2H),5.14(s,2H),5.49(m,1H),7.02(ddd,1H,J=8.0Hz,2.8Hz,1.2Hz),7.04(d,1H,J=5.2Hz),7.19−7.22(m,2H),7.23−7.24(m,2H),7.31−7.36(m,1H),7.36−7.41(m,2H),7.43−7.46(m,2H);MS(ES)470.5(M+1)。
1−ビフェニル−3−イル−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従って調製した、白色の固体、MS(ES)341.38(M+1)。
1−(3−ブロモ−フェニル)−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従って調製した、淡いピンク色の固体、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.02−2.21(m,2H),2.45−2.65(m,4H),3.81(p,1H,J=8.8Hz),5.03(bs,2H),7.07(d,1H,J=4.8Hz),7.13(d,1H,J=4.8Hz),7.33−7.37(m,1H),7.53(d,1H,J=7.2Hz),7.60(d,1H,J=7.2Hz),7.88(d,1H,J=1.6Hz)。
1−(4’−t−ブチルビフェニル−3−イル)−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:淡褐色の固体、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.34(s,9H),2.02−2.21(m,2H),2.45−2.68(m,4H),3.83(p,1H,J=8.8Hz),5.18(bs,2H),7.06(d,1H,J=5.2Hz),7.13(d,1H,J=5.2Hz),7.50−7.65(m,7H),7.89(d,1H,J=1.6Hz)。
3−シクロブチル−1−(4’−メチルビフェニル−3−イル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:オフホワイトの固体、MS(ES)355.37(M+1)。
3−シクロブチル−1−(4’−メトキシビフェニル−3−イル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:白色の固体、MS(ES)371.21(M+1)。
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−シクロペンチルメチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従って調製した、透明な油、MS(ES)399.20(M+1)。
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従って調製した、白色の固体、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.07−1.27(m,5H),1.64−1.73(m,5H),1.83−1.93(m,1H),2.86(d,1H,J=6.8Hz),5.02(bs,2H),5.15(s,2H),7.01−7.06(m,2H),7.19(d,1H,J=2.0Hz,4.8Hz),7.23−7.25(m,2H),7.33−7.46(m,7H)。
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従って調製した、白色の固体、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.09(bs,2H),5.15(s,2H),7.05−7.10(m,3H),7.34−7.45(m,8H),8.11(s,1H)。
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従って調製した、ピンク色の固体、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.15(s,2H),5.25(bs,2H),7.08−7.11(m,1H),7.23−7.29(m,3H),7.34−7.45(m,6H),7.54(d,1H,J=4.8Hz)。
4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−ベンズアミド:1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従って調製した、黄色の固体、1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ5.20(s,2H),6.23(bs,2H),7.12(dd,1H,J=2.4Hz,8.2Hz),7.16(d,1H,J=2.4Hz),7.27(d,1H,J=7.6Hz),7.32−7.50(m,8H),7.85(d,1H,J=5.2Hz),7.96(d,2H,J=8.8Hz),8.07(d,2H,J=8.8Hz),8.14(bs,1H)。
3−シクロブチル−1−フェニルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:気体NH3を、圧力管で、体積が倍になるまで、NH3/i−PrOH(2M、15mL)中の8−クロロ−3−シクロブチル−1−フェニルイミダゾ[1,5−a]ピラジン(602.9mg、2.125mmol)の冷却(−78℃)溶液中に凝縮させた。この管を封止し、2日間、110℃に加熱した。過剰なNH3/i−PrOHを真空下で除去した後、残留物をCH2Cl2(3x30mL)で抽出し、併せた有機層をブライン(3x30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた材料(670mg)をEtOAcから再結晶させることによって、393.3mg(70%、1.488mmol)の表題化合物を淡いピンク色の結晶として得た。母液を真空下で約50%に減少させ、再びEtOAcから再結晶させることによって、追加の38.4mg(7%、0.145mmol)の表題化合物をピンク色の結晶として得た;HPLCにより、純度>99%;融点164から166℃;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.98−2.09(m,1H),2.11−2.23(m,1H),2.44−2.54(m,2H),2.58−2.70(m,2H),3.82(5重線、J=8.4Hz,1H),5.02(s,br,−NH2),7.05(d,J=4.8Hz,1H),7.12(d,J=5.2Hz,1H),7.38−7.43(m,1H),7.46−7.53(m,2H),7.65−7.70(m,2H)。13C NMR(CDCl3,100.6MHz,DEPT135):δ18.87(−),26.94(2C,−),31.48(+),106.61(+),113.93(C4重線),127.43(+),128.08(+),128.81(2C,+),129.67(2C,+),134.87(C4重線),135.32(C4重線),143.90(C4重線),151.75(C4重線)。MS(ES+):m/z265.2(100)[MH+]。
(トランス−3−(4−アゼチジン−1−イルメチル−シクロヘキシル)−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:MS(ES+):m/z468.1。
トランス−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(4−ピロリジン−1−イルメチル−シクロヘキシル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:MS(ES+):m/z482.3。
トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル:封管内のトランス−4−[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(4.00g、8.4mmol)のイソプロパノール溶液(42mL)を−78℃に冷却した。アンモニアを2分間、この溶液に通してバブリングし、この管に蓋をし、1日、110℃に加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAcと水とで分配した。有機層を水(2x)、ブライン(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、黄色の油に濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー[Jones Flashmaster、20g/70mLカートリッジ;50%EtOAc/へキサンから、MeOH/EtOAc中2% 〜7N NH3で溶離]によって精製して、トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを黄褐色の泡沫として得(1.50g、39%);トランス−4−[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを回収した(1.20g、30%);MS(ES+):m/z457.1。
(トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸):トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(1.50g、3.28mmol)のTHF溶液(11mL)に10M NaOH(1.64mL、16.42mmol)を加え、少量のメタノールを添加して、反応混合物を均質にした。この反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を固体に濃縮し、2M HClでpH5に酸性化した。生じたpptを濾過し、水で洗浄し、真空下で一晩、50℃で乾燥させて、トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸をオフホワイトの固体として得た(1.10g、76%):MS(ES+):m/z443.1。
(トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド:MS(ES+):m/z456.3。
4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルアミド:MS(ES+):m/z470.4。
3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブタンカルボアルデヒド(225mg、565mmol)をジクロロエタン(DCE)(4.0mL)に溶解し、この後、樹脂結合BH(OAc)3(562mg、1.129mmol)、AcOH(70μL、1.186mmol)およびピロリジン(0.14mL、1.694mmol)を添加した。24時間、室温で攪拌した後、樹脂を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、濾液を併せ、真空下で濃縮した。この粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH中、2から5% 〜7N NH3:CH2Cl2)によって精製して、所望の化合物を生じさせた。極性が大きいほうのスポットがシス異性体であり、これが主異性体である。
トランス−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:一般還元アミノ化条件に従った;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.75(brs,4H),2.35(brs,2H),2.66(brm,9H),3.68−3.75(m,1H),4.94(brs,2H),5.08(s,2H),6.98−6.99(m,3H),7.20−7.42(m,8H);MS(ES+):454.15(M+1),455.15(M+2),456.17(M+3);
シス−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:一般還元アミノ化条件に従った;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.88−1.91(m,4H),2.39−2.43(m,2H),2.64−2.82(m,9H),3.73−3.90(m,1H),5.20(brs,2H),5.26(s,2H),7.13−7.15(m,1H),7.22(d,1H,J=5.0Hz),7.35−7.57(m,8H);MS(ES+):454.11(M+1),455.06(M+2),456.20(M+3);
トランス−3−(3−アゼチジン−1−イルチルシクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:一般還元アミノ化条件に従った;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.07−2.11(m,2H),2.20−44(m,2H),2.51(brm,1H),2.63−2.71(m,4H),3.25(t,4H,J=7.04Hz),3.71−3.75(m,1H),5.00(brs,2H),5.11(s,2H),6.98−6.99(m,3H),7.20−7.42(m,8H)。
シス−3−(3−アゼチジン−1−イルチルシクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:一般還元アミノ化条件に従った;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.98−2.02(m,2H),2.18−2.21(m,2H),2.44−2.54(m,4H),3.12(t,4H,J=7.0Hz),3.52−3.57(m,1H),4.98(brs,4H),6.95−6.97(m,2H),7.03(d,1H,J=5.0Hz),7.16−7.45(m,8H);MS(ES+):440.08(M+1),441.08(M+2),442.13(M+3)。また、シス−3−(3−アゼチジン−1−イルメチルシクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンは、次のように調製することができた:THF(3mL)中のトルエン−4−スルホン酸3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブチルメチルエステル(15mg、0.027mmol)の溶液が入っている封管にアゼチジン(0.04mL、0.54mmol)を加え、封止し、50℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2x10mL)およびブライン(2x10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。
トルエン−4−スルホン酸3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブチルメチルエステル:乾燥塩化メチレン(3mL)中の{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブチル}メタノール(23mg、0.057mmol)の溶液に、−20℃、N2雰囲気下で、ピリジン(0.1mL)およびTs2O(21mg、0.063mmol)を加えた。この混合物を一晩かけてゆっくりと室温に温めた。水(1mL)で反応を停止させ、酢酸エチル(20mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(10mL)およびブライン(2x10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、この粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=98:2→96:4で溶離)により精製することによって、表題化合物を白色の固体として生じさせた。一部のトランス異性体をクロマトグラフィーによって除去し、シス異性体とトランス異性体の比率を8:1に上げた;MS(ES,Pos.):m/z555[MH+]。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.27−2.35(m,2H),2.41(s,3H),2.55−2.62(m,2H),2.80(m,1H),3.66(m,1H),4.07(d,J=6.7Hz,2H),5.01(brs,2H,NH2),5.15(s,2H),7.02−7.85(m,15H)。C31H30N4O4S・1/3H2Oについての計算値:C,66.41;H,5.51;N,9.99。実験値:C,66.43;H,5.44;N,10.07。
{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブチル}メタノール:5mLの2N NH3/iPrOH中の{3−[1−(3−ベンジルオキシフェニル)−8−クロロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブチル}メタノール(40mg、0.095mmol)の溶液を−78℃に冷却し、NH3ガスを1分間、充填した。この封管にテフロンO−リングを装着し、封止し、110℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、蓋を取り外した。溶液を減圧下で濃縮し、この粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル→EtOAc:iPrOH=80:20で溶離)により精製することによって、表題化合物を白色の固体、シス異性体とトランス異性体の混合物、として生じさせた。MS(ES,Pos.):m/z401[MH+]。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.37−2.44(m,2H),2.61−2.74(m,3H),3.65−3.82(m,3H),5.03(brs,2H,NH2),5.14(s,2H),7.01−7.46(m,11H)。
3−[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブタノン(100mg、248mol)を不活性雰囲気下で乾燥THF(1.0mL)に溶解し、−78℃に冷却した。トルエン:THF(75:25)中のMeMgBr(40μL、322mol)の溶液をこの冷却溶液にゆっくりと添加した。室温で24時間反応させた後、反応物を0℃に冷却し、NH4Cl飽和水溶液で反応を停止させ、水性層をEtOAc(x2)で洗浄した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製油をシリカゲルクロマトグラフィー[Jones Flashmaster、10g/70mLカートリッジ;2から5%(MeOH中の(7N NH3)):CH2Cl2で溶離]によって精製して、3−[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−メチル−シクロブタノールを褐色の固体として生じさせた。
3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−メチル−シクロブタノール:1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従って調製した、淡褐色の結晶、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(s,3H),2.49−2.64(m,4H),3.27−3.32(m,1H),5.07(s,2H),6.96−7.38(m,11H);MS(ES+):401.34(M+1),402.41(M+2),403.43(M+3)。
3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−エチル−シクロブタノール:1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従って調製した、淡黄色のゴム(7.9mg、22%)淡褐色の結晶、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.94(t,3H,J=7.2Hz),1.66(q,2H,J=7.4Hz),2.41−2.46(m,2H),2.60−2.65(m,2H),3.26−3.32(m,1H),5.06(s,2H),6.95−6.97(m,2H),7.05(d,1H,J=5.1Hz),7.26−7.38(m,8H);MS(ES+):415.27(M+1),416.34(M+2),417.40(M+3)。
1−アリル−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブタノール:1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従って調製した、淡黄色の泡沫(8.2mg、34%)、1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.41(d,2H,J=7.2Hz),2.47−2.52(m,2H),2.63−2.68(m,2H),3.29−3.33(m,1H),5.07(s,2H),5.13−5.18(m,2H),5.86−5.92(m,1H),6.95−6.97(m,2H),7.05(d,1H,J=5.0Hz),7.26−7.38(m,8H);MS(ES+):427.28(M+1),428.34(M+2),429.38(M+3)。
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−t−ブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:気体NH3を、圧力管で、体積が倍になるまで、iPrOH(2mL)中の1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−t−ブチル−8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン(61.8mg、0.158mmol)の冷却(ドライアイス/アセトン)溶液中に凝縮させ、この後、この管を封止し、一晩、110℃(浴温)に加熱する。この間に封止から漏れが発生してしまい、LCは、転化率≒50%を示す。故に、アンモニアを凝縮し、前で説明したように管を加熱する。この粗製材料を、CH2Cl2中1%のMeOHで1回、この後、ヘキサン:EtOAc 3:1で3回溶離する分取TLC(1000μm シリカゲル層、20x20cmプレート)によって精製する。表題化合物を薄黄色の固体として得る;HPLCにより、純度>95%;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.57(s,9H),5.06(brs,2H),5.14(s,2H),6.99−7.04(m,2H),7.22−7.26(m,2H),7.31−7.42(m,4H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=5.3Hz,1H)。MS(ES+):m/z373.1(100)[MH+]。
シス−1−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−[(3−ジメチルアミノ)シクロブチル]イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:15mL封管内のシス−[3−(8−クロロ−1−フェニル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル)−シクロブチル]−ジメチルアミン(0.21mmol、90mg)の淡黄色イソプロパノール溶液(5.0mL)を−78℃に冷却した。この溶液に90秒間アンモニアを通してバブリングし、管に蓋をし、10時間、114℃に加熱した。この封管を室温に冷却し、この後、−78℃に冷却した後、蓋を外した。この反応混合物をブフーナー漏斗により濾過して、NH4Cl塩を濾過し、残留固体をEtOAc(15mLx2)およびMeOH(15mLx2)で洗浄した。併せた濾液を濃縮して、淡黄色のべとべとした化合物(90mg)を得、これを質量に従う(mass−directed)HPLC(濃度勾配:pH9で、6分間で、水中、5%から60%のCH3CN)によって精製した。表題化合物は、純度>95%で、オフホワイトの固体として得た;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.41−7.31(m,4H),7.26−7.22(m,2H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),7.04(d,J=4.0Hz,1H),7.01(d,J=2.4Hz,1H),5.11(d,J=24Hz,2H),3.41(p,J=8.0Hz,1H),2.80(p,J=8.0Hz,1H),2.68−2.62(m,2H),2.49−2.41(m,2H)。MS(ES+):m/z414(100)[MH+]。
3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノール:ジオキサン中4MのHCl(20mL)中の1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(1.82g、4.92mmol)の溶液を封管内で1.5時間、75℃に加熱した。この反応物を放置して室温に冷却し、ジオキサンをデカントで除去し、褐色のゴム状残留物を氷浴内で0℃に冷却し、塩基性になるまでMeOH中7NのNH3を加えた。この反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAcおよびCHCl3と研和し、NH4Cl塩を濾過して除去した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(CHCl3中8%のMeOH)により精製することによって、オフホワイトの固体を得た:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ1.84−1.99(m,1H),2.00−2.16(m,1H),2.34−2.48(m,4H),3.86−4.00(m,1H),6.08(brs,2H),6.81(dd,1H,J=8.4Hz,8.0Hz),6.95−7.06(m,3H),7.30(t,1H,J=8.4Hz);7.41(d,1H,J=5.2Hz),9.63(brs,1H);MS(ES+):m/z281.39[MH+]。
3−シクロブチル−1−[3−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノール(50mg、0.179mmol)およびK2CO3(27mg、0.197mmol)の無水DMF(2mL)溶液に1−ブロモメチル−4−フルオロ−ベンゼン(7)(24μL、0.197mmol)を加え、12時間、40℃で攪拌した。この反応混合物をCHCl3とH2Oとで分配し、分離した。水性層をCHCl3で再抽出し(3X)、併せた有機画分をH2O(1X)、ブライン(1X)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製混合物をMDPにより精製することによって、淡い黄褐色/蝋様の固体を得た;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.99−2.08(m,1H),2.11−2.25(m,1H),2.44−2.55(m,2H),2.58−2.70(m,2H),3.75−3.88(m,1H),5.06(brs,2H),5.10(s,2H),6.98−7.15(m,5H);7.20−7.34(m,3H),7.35−7.47(m,3H);MS(ES+):m/z389.14。
トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ヒドロキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル:ジオキサン中4MのHCl(2mL)中のトランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(50mg、0.110mmol)の溶液を油浴内で〜2時間、75℃に加熱した。この反応混合物を放置して室温に冷却し、ジオキサンをデカントで除去し、反応混合物をメタノール溶液(〜2mL)中の7NのNH3で反応停止させた。この粗製混合物を真空下で濃縮することによって、79mgのオフホワイトの固体(NH4Cl塩を含有)を得た。この粗製材料をフラッシュシリカクロマトグラフィー(CHCl3中10%のMeOH中7N NH3)により精製することによって、オフホワイトの固体を得た;1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ1.51−1.78(m,4H),1.95−2.08(m,4H),2.38−2.48(m,1H),3.07−3.20(m,1H),3.63(s,3H),6.06(brs,2H),6.76−6.89(m,1H),6.95−7.05(m,3H),7.29(t,1H,J=7.8Hz),7.65(d,1H,J=5.1Hz),9.62(brs,1H);MS(ES+):m/z367.26[MH+]。
3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−ベンズアミド:気体NH3を、圧力管内で、体積が倍になるまで、NH3/i−PrOH(2M、3mL)中の3−[1−(3−ベンジルオキシフェニル)−8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−安息香酸メチルエステル(102mg、0.216mmol)の冷却(−78℃)溶液中に凝縮させた。この管を封止し、2日間、110℃に加熱した。過剰なNH3/i−PrOHを真空下で除去し、この粗製材料をCH2Cl2に吸収させ、Hydromatrixに吸着させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー[Jones Flashmaster、5g/25mLカートリッジ;MeOH:CH2Cl2 1%→5%で溶離]により精製することによって、表題化合物をオフホワイトの固体として生じさせた;1H NMR(d−DMSO,400MHz)δ5.18(s,2H),6.30(s,br,−NH2),7.10−7.18(m,2H),7.25−7.58(m,9H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=4.4Hz,1H),8.00(d,J=7.6Hz,2H),8.16(s,1H),8.31(s,1H);MS(ES+):m/z436.0(100)[MH+]。
{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−フェニル}−メタノール:気体NH3を、圧力管内で、体積が倍になるまで、NH3/i−PrOH(2M、5mL)中の{3−[1−(3−ベンジルオキシフェニル)−8−クロロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−フェニル}−メタノール(366mg、0.829mmol)の冷却(−78℃)溶液中に凝縮させた。この管を封止し、19時間、110℃に加熱した。過剰なNH3/i−PrOHを真空下で除去した後、残留物をCH2Cl2と水の間で懸濁させ、層を分離し、水性層をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3x30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過した。この粗製材料を、5%MeOH:CH2Cl2(400mL)で溶離するシリカゲルのプラグにより濾過することによって精製し、真空下で濃縮することにより、311.5mg(89%、0.737mmol)の表題化合物を黄色の固体として得た;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.80(s,2H),5.09(s,−NH2),5.16(s,2H),7.05−7.09(m,1H),7.11(d,J=4.8Hz,1H),7.29−7.37(m,3H),7.37−7.48(m,5H),7.47−7.51(m,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=4.8Hz,1H),7.73−7.78(m,1H),7.86(s,1H);MS(ES+):m/z423.0(100)[MH+]。
3−(3−アミノメチルフェニル)−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:CH2Cl2(4mL)中の2−{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−ベンジル」−イソインドール−1,3−ジオン(328mg、0.594mmol)の溶液に、N2H4(56μL、57mg、1.78mmol)を添加し、この反応物を室温で17時間、N2雰囲気下でボルテックスにかけた。追加のN2H4(40μL、41mg、1.27mmol)およびCH2Cl2(10mL)を添加し、3日間、ボルテックスを継続した。この懸濁液を濾過し、固体をCH2Cl2で広範に洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。この粗製材料(273mg)をシリカゲルでのクロマトグラフィー[Jones Flashmaster、5g/25mLカートリッジ;MeOH(7N NH3):CH2Cl2 5%→10%で溶離]により精製することによって、0.18当量のDMFを含有する107.4mg(43%、0.255mmol)の表題化合物を黄色の固体として得た。混合画分も回収し、0.8当量のDMFを含有する追加の67.4mg(最大16%、0.159mmol)の表題化合物を黄色の固体として得た;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.88(s,br,−NH2),3.97(s,2H),5.15(s,4H),7.05−7.09(m,1H),7.10(d,J=4.8Hz,1H),7.29−7.47(m,9H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=5.2Hz,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.81(s,1H);MS(ES+):m/z422.0(14)[MH+]。
2−{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−ベンジル」−イソインドール−1,3−ジオン:0℃に冷却した無水THF(15mL)中の{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−フェニル}−メタノール(312mg、0.737mmol)、イソインドール−1,3−ジオン(130mg、0.885mmol)およびPS−PPh3(負荷量2.12mmol/g;696mg、1.47mmol)の溶液/懸濁液に、DIAD(218μL、224mg、1.11mmol)をN2雰囲気下で一滴ずつ添加した。10分後、冷却浴を取り外し、この反応混合物を周囲温度で3日間攪拌した。樹脂をガラスフリット(多孔度M)で濾過して除去し、大量のTHFで洗浄し、この後、CH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、Hydromatrixに吸着させ、この粗製材料(0.6843g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー[Jones Flashmaster、20g/70mLカートリッジ;MeOH:CH2Cl2 0.5%→3%で溶離]により精製することによって、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMRによると、サンプルは、≒0.3当量の還元DIADを含有する;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.94(s,2H),5.07(s,2H),5.16(s,2H),7.07(ddd,J=8.4,2.8,1.2Hz,1H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),7.28−7.33(m,3H),7.33−7.36(m,1H),7.37−7.43(m,2H),7.43−7.47(m,2H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.53−7.56(m,1H),7.62(d,J=5.2Hz,1H),7.72(dd,J=5.6,2.8Hz,2H),7.74−7.77(m,1H),7.86(dd,J=5.2,3.2Hz,2H),7.92(s,1H);MS(ES+):m/z552.3(100)[MH+]。
4−{8−アミノ−1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル:3−シクロブチル−1−[3−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順を適用した;MS(ES+):m/z493.16[MH+]。
4−{8−アミノ−1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル}−シクロヘキサンカルボン酸:トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸の合成に適用した鹸化手順を、4−{8−アミノ−1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに適用して、表題化合物を得た;MS(ES+):m/z479.10[MH+]。
シス−3−(3−ジメチルアミノメチル−シクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン;THF(3mL)中のシス−トルエン−4−スルホン酸3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブチルメチルエステル(100mg、0.18mmol)の溶液が入っている封管に、ジメチルアミン溶液(1.8mL、3.6mmol、THF中2.0M)を加え、封止し、50℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2x15mL)およびブライン(2x15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を再結晶させて、白色の固体を得た;LC−MS(ES,Pos.):m/z428[MH+];1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.23(s,6H),2.24−2.32(m,2H),2.42(d,J=6.1Hz,2H),2.61−2.69(m,3H),3.64(m,1H),4.98(brs,2H,NH2),5.15(s,2H),7.00−7.04(m,2H),7.12(d,J=5.0Hz,1H),7.23−7.27(m,2H),7.31−7.46(m,6H)。
シス−3−(3−アゼチジン−1−イルメチルシクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:3−(3−ジメチルアミノメチル−シクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従ったが、ジメチルアミンの代わりにアゼチジンを用いた;LC−MS(ES,Pos.):m/z440[MH+]。
シス−3−(3−ピロリジン−1−イルメチルシクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:3−(3−ジメチルアミノメチル−シクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従ったが、ジメチルアミンの代わりにピロリジンを用いた;LC−MS(ES,Pos.):m/z454[MH+]。
シス−3−(3−アジドメチル−シクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:DMF(2mL)中のシス−トルエン−4−スルホン酸3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブチルメチルエステル(100mg、0.18mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(35mg、0.54mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を水(5mL)で希釈し、この後、酢酸エチル(3x10mL)で抽出し、併せた有機相を水(2x10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチルで溶離)により精製することによって、表題化合物を白色の固体として生じさせた;LC−MS(ES,Pos.):m/z426[MH+];1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.36−2.44(m,2H),2.63−2.79(m,3H),3.37(d,J=6.7Hz,2H),3.69(m,1H),5.14(s,4H,−OCH2−および−NH2),7.02−7.05(m,2H),7.10(d,J=5.0Hz,1H),7.25−7.45(m,8H)。
シス−3−(3−アミノメチル−シクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:シス−3−(3−アジドメチル−シクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(35mg、0.082mmol)をエタノール(5mL)に加熱により溶解し、この混合物を室温に冷却し、リンドラー触媒(30mg)を加えた。この混合物を室温で、一晩、水素化した。LC−MSは、反応が完了し、反応物が純粋であることを示した。触媒をセライトのパッドによる濾過によって除去し、濾液を濃縮し、残留物を質量に従う精製によって精製して、白色の固体を得た;LC−MS(ES,Pos.):m/z400[MH+];1H NMR(CD3OD,400MHz)δ2.17−2.24(m,2H),2.56−2.67(m,3H),2.79(d,J=6.5Hz,2H),3.84(m,1H),5.17(s,2H),6.98(d,J=5.1Hz,1H),7.15−7.47(m,10H)。
シス−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブタンカルボン酸アミド:4mLのiPrOH中のシス−3−[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブタン−カルボン酸メチルエステル(115mg、0.26mmol)の溶液を−78℃に冷却し、2分間、NH3ガスを充填した。この封管にテフロンO−リングを装着し、封止し、110℃で一晩加熱した。この混合物を−78℃に冷却し、蓋を取り外した。この混合物EtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液をを減圧下で濃縮し、この粗生成物を質量に従う精製によって精製して、オフホワイトの固体を得た;LC−MS(ES,Pos.):m/z414[MH+];1H NMR(CD3OD,400MHz)δ2.65−2.73(m,4H),3.24(m,1H),3.87(m,1H),5.17(s,2H),6.99(d,J=5.2Hz,1H),7.10−7.48(m,10H)。
トランス−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブタンカルボン酸アミド:表題化合物は、上のシス−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブタンカルボン酸アミドについて説明した手順に従って調製した;LC−MS(ES,Pos.):m/z414[MH+];1H NMR(CD3OD,400MHz)δ2.70−2.78(m,4H),3.28(m,1H),4.03(m,1H),5.18(s,2H),6.99(d,J=5.1Hz,1H),7.10−7.48(m,10H)。
3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−ヒドロキシメチル−シクロブタノール:THF(21mL)および水(7mL)中の1−(3−ベンジルオキシフェニル)−8−クロロ−3−(3−メチレンシクロブチル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(1.0g、2.5mmol)の溶液に、NMO(1.0mL、5.0mmol、50%水溶液)およびK2OsO4・H2O(46mg、0.125mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。Na2SO3(1.60g、12.5mmol)で反応を停止させた。水(15mL)を添加して塩を溶解し、有機相を分離した。水性相をEtOAc(3x25mL)で抽出し、併せた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)によると、約3:2の比率での二つの異性体の混合物。LC−MS(ES,Pos.):m/z 436/438(3/1)[MH+]。5mLのiPrOH中の上記ジオール(260mg、0.6mmol)の溶液を−78℃に冷却し、1分間、NH3ガスを充填した。この封管にテフロンO−リングを装着し、封止し、一晩、110℃に加熱した。この混合物を−78℃に冷却し、蓋を取り外した。この混合物を塩化メチレン(30mL)で希釈し、塩を濾過して除去した。濾液を減圧下で濃縮し、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル→EtOAc:MeOH=95:5から90:10)によって精製した。淡色の固体としての表題化合物、約3:2の比率での二つの異性体の混合物;LC−MS(ES,Pos.):m/z417[MH+];1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.54−2.80(m,4H),2.80,3.85(2xm,1H,2:3比率),3.67,3.71(2xs,2H,3:2比率),5.06(brs,2H),5.14(s,2H),7.03−7.45(m,11H)。
および
(実施例68)
シスおよびトランス−トルエン−4−スルホン酸3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル:乾燥塩化メチレン(10mL)およびピリジン(3mL)中の3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−ヒドロキシメチル−シクロブタノール(500mg、1.2mmol)の溶液に、−40℃、N2雰囲気下で、塩化メチレン(3mL)中のTs2O(470mg、1.44mmol)の溶液を加えた。この混合物をゆっくりと室温に温めた。TLCは、反応が完了したことを示した。水(2mL)で反応を停止させ、塩化メチレン(40mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2x15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、この粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=50:50→30:70→100%酢酸エチル、この後、5% MeOH/EtOAcで溶離)により精製することによって、純粋な各異性体を得た。シス−トルエン−4−スルホン酸3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル:極性が低いほうの異性体、淡黄色の固体、LC−MS(ES,Pos.):m/z571[MH+];1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.46(s,3H),2.50−2.55(m,2H),2.79−2.84(m,2H),3.41(m,1H),4.10(s,2H),5.06(brs,2H),5.14(s,2H),7.03−7.11(m,3H),7.21−7.23(m,2H),7.33−7.45(m,8H),7.85(d,J=8.3Hz,2H)。トランス−トルエン−4−スルホン酸3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル:淡黄色の固体、LC−MS(ES,Pos.):m/z571[MH+];1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.37(s,3H),2.60−2.70(m,4H),3.85(m,1H),4.24(s,2H),5.08(brs,2H),5.17(s,2H),6.99−7.08(m,3H),7.20−7.27(m,3H),7.33−7.47(m,7H),7.71(d,J=8.3Hz,2H)。
トランス−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブタノール:THF(5mL)中のトランス−トルエン−4−スルホン酸3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル(100mg、0.18mmol)の溶液が入っている封管に、アゼチジン(0.24mL、3.6mmol)を加え、封止し、一晩、50℃で加熱した。この混合物を濃縮し、残留物を質量に従う精製によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た;LC−MS(ES,Pos.):m/z456[MH+];1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.05−2.12(m,2H),2.50−2.63(m,6H),3.30(t,J=7.0Hz,4H),3.96(m,1H),4.15(brs,1H,−OH),5.15(s,4H,−OCH2−および−NH2),7.03−7.09(m,3H),7.25−7.46(m,8H)。
シス−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブタノール:表題化合物は、上のトランス−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブタノールについて説明した手順に従って調製した、白色の固体;LC−MS(ES,Pos.):m/z456[MH+];1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.05−2.17(m,2H),2.56−2.68(m,4H),2.70(s,2H),3.30(m,1H),3.39(t,J=7.0Hz,4H),4.29(brs,1H,−OH),5.10(brs,2H),5.14(s,2H),7.01−7.05(m,2H),7.13(d,J=5.0Hz,1H),7.22−7.26(m,2H),7.33−7.46(m,6H)。
1−[3−(4−t−ブトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:DMF(3.5mL)中の3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノール(200mg、0.71mmol)の溶液にCs2CO3(348mg、1.07mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。0.5mLのDMF中の1−ブロモメチル−4−t−ブトキシ−ベンゼン(162mg、0.71mmol)の溶液をこの反応混合物に添加した。LC/MS分析によると、15時間後、反応は完了した。生成物は、橙色/褐色の固体であった。この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフ[Jones Flashmaster、5gカートリッジ;10%酢酸エチルで溶離]に付した。この後、生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて再結晶させることによって、表題化合物を白色の固体として生じさせた;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.36(s,9H),2.11−2.23(m,2H),2.45−2.52(m,2H),2.59−2.69(m,2H),3.77−3.85(m,1H),5.08(s,2H),5.49(brs,2H),7.01−7.04(m,3H),7.05(dd,J=4.00Hz,1H),7.10(d,J=5.02Hz,1H),7.23−7.25(m,1H),7.29(q,J=40Hz,1H),7.34−7.36(m,2H),7.41(t,J=16Hz,1H);MS(ES+):m/z443.04(100)[MH+]。
2−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル:DMF(8.9mL)中の3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノール(500mg、1.78mmol)の溶液にCs2CO3(871mg、2.68mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。DMF中の臭化2−シアノベンジル(500mg、1.78mmol)の溶液をこの反応混合物に添加した。室温で24時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフ[Jones Flashmaster、10gカートリッジ;50%EtOAc:ヘキサンから100%EtOAcで溶離]に付した。この後、生成物を、CH2Cl2およびヘキサンを用いて再結晶させることによって、表題化合物を淡赤色の固体として生じさせた;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.02−2.06(m,1H),2.11−2.33(m,1H),2.45−2.53(m,2H),2.59−2.69(m,2H),3.77−3.86(m,1H),5.33(s,2H),7.02−7.04(m,1H),7.05(dd,J=2.4Hz,1H),7.10(d,J=5.2Hz,1H),7.29−7.30(m,1H),7.33(q,J=3.6,1H),7.40−7.64(m,2H),7.61−7.66(m,1H),7.70−7.72(m,2H);MS(ES+):m/z395.99(100)[MH+]。
3−シクロブチル−1−[3−(2−ニトロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:DMF(36.7mL)中の3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノール(2.00g、7.13mmol)の溶液にCs2CO3(3.48g、10.7mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。この後、臭化2−ニトロベンジル(1.54g、7.13mmol)のDMF溶液をこの反応混合物に添加した。窒素下、室温で3.5時間、反応を進行させた。TLC分析は、反応が完了したことを示した。この生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2中、1から3%NH3)を用いて精製した。最終生成物を黄色の固体に濃縮した;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.00−2.08(m,1H),2.11−2.23(m,1H),2.45−2.53(m,2H),2.59−2.69(m,2H),3.77−3.86(m,1H),5.57(s,2H),7.01−7.05(m,2H),7.11(d,J=5.6HZ,1H),7.27−7.30(m,1H),7.32−7.33(m,1H),7.42(t,J=16.4Hz,1H),7.48−7.52(m,1H),7.67−7.71(m,1H),7.92(dd,J=8.0Hz,1H),8.17(d,J=9.5Hz,1H);MS(ES+):m/z416.01(100)[MH+]。
1−[3−(2−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル]−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:DMF(1.8mL)中の3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノール(100mg、0.36mmol)の溶液にCs2CO3(174mg、0.54mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。この後、DMF中の臭化2−ブロモベンジル(89.2mg、0.36mmol)の溶液をこの反応混合物に添加した。反応混合物を窒素下、室温で一晩、攪拌した。この粗生成物を2時間、高真空下で放置してDMFを除去した。この後、生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH中、3%NH3):CH2CH2によって精製して、表題化合物を褐色/赤色の固体として生じさせた;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.02−2.08(m,1H),2.14−2.21(m,1H),2.45−2.53(m,2H),2.59−2.69(m,2H),3.77−3.85(m,1H),5.21(s,2H),7.00(d,J=5.6Hz,1H),7.04−7.07(m,1H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),7.18−7.23(m,1H),7.25−7.30(m,2H),7.33−7.37(m,1H),7.42(t,J=16Hz,1H),7.55−7.61(m,2H);MS(ES+):m/z450.81(100)[MH+]。
1−[3−(3−アミノメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:2−{3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−ベンジル}−イソインドール−1,3−ジオン(100mg、0.19mmol)をEtOH(0.76mL)に溶解し、ヒドラジン(60mg、1.89mmol)を加え、一晩、室温で攪拌した。この白色pptを濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルをCH2Cl2に添加し、固体に濃縮した。この生成物をシリカゲルでのクロマトグラフ[Jones Flashmaster、2gカートリッジ;〜2%7N NH3 MeOH:CH2Cl2で溶離]に付し、表題化合物を黄色の固体として単離した;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.84−1.92(m,1H),1.97−2.09(m,1H),2.34−2.40(m,2H),2.44−2.46(m,2H),3.69(s,2H),3.84−3.92(m,1H),5.10(s,2H),6.96(d,J=5.2Hz,1H),7.01−7.03(m,1H),7.13−7.16(m,1H),7.18−7.19(m,1H),7.23−7.32(m,3H),7.35−7.40(m,3H);MS(ES+):m/z400.17(100)[MH+]。
3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル。DMF中の3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノール(2.87g、10.2mmol)の溶液にCs2CO3(4.98g、15.3mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。この後、(3−ブロモメチル)安息香酸メチル(2.33g、10.2mmol)のDMF溶液をこの反応混合物に添加した。反応混合物を窒素下、室温で一晩、攪拌した。この粗生成物を高真空下に置いて、残留DMFを除去した。この後、生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2中、1%NH3)を用いて精製した。この生成物を、CH2Cl2およびヘキサンを用いて再結晶させて、表題化合物を白色の固体として生じさせた;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.00−2.07(m,1H),2.11−2.22(m,1H),2.45−2.52(m,2H),2.58−2.68(m,2H),3.76−3.85(m,1H),3.93(s,3H),5.18(s,2H),7.01−7.04(m,2H),7.10−7.11(m,1H),7.24−7.29(m,2H),7.38−7.49(m,2H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),8.13(s,1H);MS(ES+):m/z429.18(100)[MH+]。
3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−ベンズアミド:3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル(150mg、0.35mmol)を、封管内で、MeOH中7NのNH3(2.0mL)を用いて溶解し、一晩、60℃に加熱した。LC/MS分析は、反応が完了したことを示し、故に、NH3ガスをこの溶液中でバブリングし、100mL Parr圧力容器内で、100℃で反応を実行した。この生成物をシリカゲルでのクロマトグラフ[Jones Flashmaster、5gカートリッジ;MeOH:CH2Cl2中2%のNH3で溶離]に付して、表題化合物を白色の固体として生じさせた;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.99−2.08(m,1H),2.13−2.25(m,1H),2.46−2.55(m,2H),2.55−2.65(m,2H),3.78−3.87(m,1H),5.21(s,2H),6.95(d,J=5.2Hz,1H),7.08−7.11(m,1H),7.13(d,J=5.6Hz,1H),7.22−7.24(m,2H),7.42−7.51(m,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.80−7.83(m,1H),7.94s,1H);MS(ES+):m/z414.21(100)[MH+]。
{3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−メタノール:THF中の3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル(600mg、1.40mmol)の溶液を、アセトン/ドライアイス浴内で、5.0分間、−78℃に冷却した。この反応物を窒素でパージし、1Mの水素化アルミニウムリチウム(LAH)(1.40mL)を加えた。LAHをすべて添加した後、この溶液を前記浴から取り出し、放置して室温(rt)に温めた。溶液が温まるにつれて、フラスコの側面上で白色の固体が形成した。この後、この反応混合物に酢酸エチル、Na2SO4・10H2Oおよびシリカを加えた。この後、この溶液を真空下で固体に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフ[Jones Flashmaster、50gカートリッジ;MeOH:CH2Cl2中2%のNH3で溶離]に付して、表題化合物を白色の固体として生じさせた;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.99−2.07(m,1H),2.11−2.22(m,1H),2.44−2.52(m,2H),2.58−2.68(m,2H),3.76−3.84(m,1H),4.69(s,2H),5.16(s,2H),6.98(d,J=13.2Hz,1H),7.02−7.05(m,1H),7.08(d,J=4.8Hz,1H),7.16−7.17(m,1H),7.25−7.28(m,1H),7.35−7.43(m,5H);MS(ES+):m/z401.19(100)[MH+]。
2−{3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−ベンジル}−イソインドール−1,3−ジオン:フタルイミド(44mg、0.25mmol)、PS−トリフェニルホスフィン(169mg、0.37mmol)および{3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−メタノール(100mg、0.25mmol)を乾燥rbfに添加し、THF(1.25mL)を用いて溶解し、この後、これを排気し、窒素で三回パージした。DIAD(61mg、0.30mmol)をこの反応混合物にゆっくりと添加し、24時間、室温でゆっくりと攪拌させておいた。LC/MS分析は、反応がほぼ完了し、多少の出発原料が残留するが、殆どが生成物であることを示した。故に、0.2当量のDIADおよびフタルイミドを添加し、反応を進行させた。この反応混合物をガラスフリットにより濾過し、CH2Cl2で何回も洗浄した。濾液を赤色/褐色の油に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2中、1%NH3)を用いて精製して、表題化合物を得た;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.00−2.09(m,1H),2.11−2.23(m,1H),2.45−2.53(m,2H),2.59−2.69(m,2H),3.77−3.85(m,1H),4.87(s,2H),5.11(s,2H),6.99−7.02(m,2H),7.10(d,J=5.2Hz,1H),7.23−7.26(m,2H),7.35−7.42(m,4H),7.49(s,1H),7.69−7.73(m,2H),7.82−7.87(m,2H);MS(ES+):m/z530.14(100)[MH+]。
3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸:3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル(600mg、1.40mmol)の5mLのメタノール溶液と5mLのTHFに、5mLの10N NaOHを加え、この反応混合物を60℃に加熱した。1時間後、この反応物を放置して室温に冷却し、この反応混合物のpHを3から4に低下させた。白色の沈殿が形成し、これを濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色の粉末として得た;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.90−1.97(m,1H),2.04−2.15(m,1H),2.36−2.56(m,4H),3.60−3.79(m,1H),5.10(s,2H),6.84(d,J=5.2Hz,1H),6.97−7.01(m,1H),7.07(d,J=5.6Hz,1H),7.12−7.15(m,2H),7.32−7.40(m,2H),7.54(d,J=7.2Hz,1H),7.91(d,J=7.6Hz,1H),8.02(s,1H);MS(ES+):m/z415.15(100)[MH+]。
3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−N−メチル−ベンズアミド:DMF(1.2mL)中の3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸(100mg、0.24mmol)およびメチルアミン・HCl(163mg、2.41mmol)の溶液に、DIEA(0.42mL、2.41mmol)、HOBt(37.0mg、0.24mmol)およびEDC(69.0mg、0.36mmol)を加えた。この褐色の反応混合物を18時間攪拌させておいた。LC/MSは、反応がほぼ完了したことを示した。この反応物を50℃に加熱し、さらに18時間反応させた。DMFを真空下で除去し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフ[Jones Flashmaster、5gカートリッジ;2% 7N NH3 MeOH:CH2Cl2で溶離]に付して、表題化合物をピンク色の固体として生じさせた;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.99−2.07(m,1H),2.11−2.20(m,1H),2.44−2.50(m,2H),2.57−2.67(m,2H),3.01(d,J=5.2Hz,3H),3.76−3.85(m,1H),5.17(s,2H),6.99−7.02(m,2H),7.10(d,J=5.2Hz,1H),7.24−7.27(m,2H),7.37−7.46(m,2H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.85(s,1H);MS(ES+):m/z428.17(100)[MH+]。
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(3−メトキシメチレン−シクロブチル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従って調製した;淡褐色の泡沫;1H NMR(CD3OD,400MHz)δ3.27−3.29(m,4H),3.58(s,3H),3.85(q,1H,J=7.7Hz),5.13(s,2H),5.93(s,1H),7.26−7.66(m,11H);MS(ES)413.15(M+1),414.11(M+2),415.12(M+3)。
3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブタンカルバルデヒド:1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(3−メトキシメチレン−シクロブチル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン(287.0mg、0.696mmol)の塩化メチレン溶液(6.0mL)に、CF3CO2H(0.11mL、1.392mmol)を添加し、この後、H2O(0.5mL)を添加した。この反応混合物を1時間、室温で反応させた。この後、K2CO3(192.3mg、1.392mmol)のエタノール溶液(5.0mL)をこの反応物に添加し、室温でさらに2時間、攪拌させておいた。この反応混合物を水とEtOAcとで抽出した。有機層をブライン(1X)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を褐色の固体として生じさせた;1H NMR(CDCl3,400MHz)(シス異性体とトランス異性体の混合物)δ2.45−2.84(m,4H),3.25−3.32(m,1H),3.74−3.79(m,1H),5.22(s,2H),6.84−6.85(m,1H),7.00−7.17(m,5H),7.27−7.39(m,6H),9.69(s,1H),9.88(s,1H);MS(ES)399.07(M+1),400.0(M+2),401.0(M+3)。
(実施例84−Aおよび84−B)
シス/トランス−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従って調製した;84−A(シス異性体):オフホワイトの固体、1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.59−2.11(m,5H),2.12−2.21(brm,3H),3.01(m,1H),3.35(s,3H),3.56(brs,1H),5.15(s,2H),6.92(d,1H,J=5.4Hz),7.09(dd,1H,J=0.9Hz),7.20−7.52(m,9H);MS(ES)430.16(M+1),431.11(M+2),432.12(M+3)。84−B(トランス異性体):オフホワイトの固体,1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.30−1.34(m,4H),1.80−2.22(brm,6H),2.85(tt,1H,J=3.6Hz),3.18−3.31(m,1H),3.33(s,3H),5.03(s,2H),6.93(d,2H,J=5.4Hz),7.19−7.38(m,9H);
({3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブチル}オキシ)酢酸シス−t−ブチル:1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従って調製した;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48−7.31(m,7H),7.26(t,J=1.6Hz,1H),7.20(td,J=1.2,6.4Hz,1H),7.13(dd,J=4,8Hz,1H),6.99(d,J=5.2Hz,1H),5.18(s,2H),4.21(p,J=6.8Hz,1H),3.99(s,2H),3.43−3.35(m,1H),2.87−2.81(m,2H)2.49−2.41(m,2H),1.49(s,9H)。MS(ES+):m/z501(100)[MH+]。
シス−2−{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブトキシ}エタノール:({3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブチル}オキシ)酢酸シス−t−ブチル(0.4mmol、200mg)をTHF(2mL)に溶解し、−78℃でLiAlH4(4mmol、4mL、THF中1M)を加え、室温で1時間攪拌した後、この反応混合物を16時間、50℃に加熱した。この混合物にEtOAcを加え、室温で10分間攪拌させておき、この後、Na2SO4・10H2Oを添加した。この反応混合物をCeliteのパッドに通し、減圧下で濃縮した。この粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Jones Flashmaster、20g/70mLカートリッジ;DCM中1から3%のMeOHで溶離)により精製することによって、表題化合物を無色の油として生じさせた;NMR1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(td,2H),7.43−7.42(m,1H),7.39−7.36(m,2H),7.33−7.29(m,1H),7.25(t,J=2.0Hz,1H),7.19(td,J=1.2Hz,8Hz,1H),7.13(dd,J=2.4Hz,8.0Hz,1H),6.98(d,J=4.8Hz,1H),5.17(s,2H),4.16(p,J=7.2Hz,1H),3.66−3.65(m,2H),3.51(t,J=2.4Hz,2H),3.50−3.43(m,1H),2.88−2.81(m,2H),2.46−2.38(m,2H)。MS(ES+):m/z431(100)[MH+]。
シス−トルエン−4−スルホン酸2−{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブトキシ}エチルエステル:前に記載したトルエン−4−スルホン酸3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブチルメチルエステルについて説明したトシル化手順に従った;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85−7.76(m,2H),7.47−7.29(m,9H),7.21−7.06(m,4H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.20−4.10(m,3H),3.65−3.60(m,2H),3.34−3.27(m,1H),2.84−2.80(m,2H),2.57−2.44(m,2H),2.44−2.41(m,4H)。MS(ES+):m/z585(100)[MH+]。
シス−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−シクロブチル]イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:実施例33および34において説明した一般手順に従った;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47−7.44(m,3H),7.42−7.35(m,3H),7.33−7.28(m,1H),7.25−7.24(m,1H),7.19(td,J=0.8Hz,8.0Hz,1H),7.12(ddd,J=0.8Hz,2.8Hz,8.0Hz,1H),6.98(d,J=5.2Hz,1H),5.17(s,2H),4.12(q,J=8.0Hz,1H),3.55(t,J=5.2Hz,2H),3.49−3.40(m,1H),2.85−2.82(m,2H),2.61(t,J=5.6Hz,2H),2.42−2.39(m,2H),2.32(s,6H)。MS(ES+):m/z458(100)[MH+]。
シス−{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブトキシ}酢酸:({3−[8−クロロ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブチル}オキシ)酢酸シス−t−ブチル(0.1mmol、50mg)を1mLのDCMに溶解し、氷浴内で冷却し、この時、これにEt3SiH(0.1mmol、15μL)および1mLのTFAを加えた。この反応混合物を1時間の間、室温に温め、さらに1時間、室温で攪拌した。反応混合物を10mLのDCMで希釈し、K2CO3(20mL)水溶液で反応を停止させた。所望の生成物を水性層から抽出し、反応不純物は、有機相に残した。水性相をpH3に酸性化した後、これをDCM(3x15mL)で洗浄した。DCM溶液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製油をさらに精製せずに次の段階に持っていった;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.52−7.45(m,4H),7.40−7.36(m,2H),7.34−7.32(m,2H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.25−7.19(m,2H),6.96(d,J=6.4Hz,1H),5.18(s,2H),4.25(p,J=6.8Hz,1H),3.50(p,J=6.8Hz,1H),2.90−2.83(m,2H),2.55−2.46(m,2H)。MS(ES+):m/z445(100)[MH+]。
シス−2−{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブトキシ}−N−メチルアセトアミド:実施例37において説明した一般手順に従った;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47−7.41(m,4H),7.37(t,J=7.6Hz,2H),7.32−7.28(m,1H),7.25(t,J=1.6Hz,1H),7.20(d,J=8Hz,1H),7.13(td,J=1.2Hz,8Hz,1H),6.99(d,J=5.2Hz,1H),5.17(s,2H),4.18(p,J=8Hz,1H),3.91(s,2H),3.46(p,J=8Hz,1H),2.88−2.79(m,2H),2.76(s,3H),2.50−2.43(m,2H)。MS(ES+):m/z458(100)[MH+]。
シス−2−{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブトキシ}アセトアミドは、1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンについての手順に従って、({3−[8−クロロ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブチル}オキシ)酢酸シス−t−ブチルから調製した;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34−7.21(m,6H),7.15−7.10(m,3H),6.96−6.93(m,1H),6.91(d,J=4.8Hz,1H),6.50(b,1H),5.74(b,1H),5.19(b,2H),5.04(s,2H),4.02(p,J=0.8Hz,1H),3.71(s,2H),3.25(p,J=2Hz,1H),2.72−2.65(m,2H),2.31−2.26(m,2H)。MS(ES+):m/z444(100)[MH+]。
1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:ドライアイス/アセトン浴内で−78℃に冷却した1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)−8−クロロ−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン(290mg、87%、0.601mmol)のiPrOH(5mL)/DCM(4mL)溶液に、15分にわたって液体NH3を加えた。この封管にテフロン洗浄器を装着し、封止し、14時間、110℃に加熱した。この後、過剰なNH3および溶媒を蒸発させた。残存材料をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色の油として得た。従来の方法(例えばTLC、HPLCなど)によって除去することができなかった不純物は、SCXカラム(7mLのDCM、7mLのMeOH、および7mLのMeOH中2N NH3で洗浄)によって除去した;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.00−2.24(m,2H),2.42−2.66(m,4H),3.78(4重線,1H,J=8.4Hz),3.95(s,3H),4.95(brs,2H),5.23(s,2H),6.98−7.02(m,2H),7.07(d,1H,J=5.2Hz),7.17(d,1H,J=2.0Hz),7.23(dd,1H,J=2.0および8.0Hz),7.29−7.45(m,5H);MS(ES):401.1(M+1)。
1−(3−ベンジルオキシ−4−フルオロフェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:実施例92において説明した一般アンモニア分解に従った;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.98−2.24(m,2H),2.44−2.66(m,4H),3.78(4重線,1H,J=8.4Hz),5.22(s,2H),7.01(d,1H,J=4.8Hz),7.10(d,1H,J=5.2Hz),7.20−7.46(m,8H);MS(ES):389.1(M+1)。
1−(3−ベンジルオキシ−4−イソプロポキシフェニル)−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:実施例92において説明した一般アンモニア分解に従った;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.40(d,6H,J=6.0Hz),1.98−2.21(m,2H),2.43−2.67(m,4H),3.77(4重線,1H,J=8.0Hz),4.60(7重線,1H,J=6.1Hz),4.88(brs,2H),5.21(s,2H),7.00(d,1H,J=5.2Hz),7.04−7.0−8(m,2H),7.17−7.22(m,2H),7.29−7.45(m,5H);MS(ES):429.1(M+1)。
1−(3−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン:実施例92において説明した一般アンモニア分解に従った;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.50(t,3H,J=7.0Hz),1.99−2.19(m,2H),2.42−2.67(m,4H),3.78(4重線,1H,J=8.4Hz),4.19(q,2H,J=6.9Hz),4.83(brs,2H),5.23(s,2H),6.98−7.47(m,10H)。;MS(ES):415.1(M+1)。
4−(8−アミノ−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−ベンジルオキシフェノール:ホスホルアミド酸2−ベンジルオキシ−4−(8−クロロ−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェニルエステルイソプロピルエステル(300mg、0.569mmol)をiPrOH中2NのNH3(3mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴内で液体NH3(1mL)を加えた。この後、封管内の上記混合物を封止し、110℃で加熱した。14時間攪拌した後、過剰なNH3および溶媒を蒸発させた。0℃、N2下で、THF(3mL)を添加し、続いてLiAlH4(88.0mg、2.28mmol)を添加した。この後、この混合物を室温で26時間攪拌した。この後、この反応混合物をAcOH水溶液(5%、15mL)に注入し、EtOAc(3x20mL)で抽出した。抽出物をH2O(3x15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。真空下で濃縮した後、褐色の油(50mg)を得、これを、3%MeOH/CH2Cl2で溶離するTLCによって精製して、4−(8−アミノ−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−ベンジルオキシフェノールをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.96−2.22(m,2H),2.44−2.68(m,4H),3.80(4重線,1H,J=8.6Hz),5.06(brs,2H),5.19(s,2H),7.01(d,1H,J=5.2Hz),7.05(d,1H,J=8.0Hz),7.09(d,1H,J=5.2Hz),7.17(dd,1H,J=1.6&8.4Hz),7.25(d,1H,J=2.0Hz),7.35−7.44(m,5H);MS(ES):387.0(M+1)。
4−{8−アミノ−1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル}−シクロヘキサンカルボン酸アミド:トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸アミドについての手順を、4−{8−アミノ−1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに適用して、表題化合物を得た;MS(ES+):m/z478.02[MH+]。
4−{8−アミノ−1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル}シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド:(トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸アミドの合成に適用したアミドカップリング手順を、4−{8−アミノ−1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル}シクロヘキサンカルボン酸に適用して、表題化合物を得た;MS(ES+):m/z492.12[MH+]。
NMRスペクトルは、400MHzで動作するVarian Mercury 400スペクトロメータまたは500MHzで動作するBruker AMX2 500スペクトロメータを用い、27℃で得た。フローインジェクションサンプルは、Bruker AMX2 500スペクトロメータ、Gilson 215オートサンプラー、加熱型移送流路およびBruker 4mm FI−SEI NMRプローブを具備するBruker BESTを用いて試験した。このBESTシステムをXWINNMRソフトウエア V2.6によって制御した。
HPLC濃度勾配:
溶媒A − HPLC用の水+0.1%ギ酸
溶媒B − HPLC用のアセトニトリル+0.1%ギ酸
流量 0.85mL/分
0から0.3分 100%A
0.3から4.25分 100%Aから10%A
4.25から4.40分 10%Aから0%A
4.40から4.90分 100%Bで保持
4.90から5.00分 0%Aから100%A
5.00から6.00分 再平衡のために100%Aで保持
カラム:Water Atlantis C18 3u 2.1x30mmとPhenomenex Polar RP 4.0x2.0mm Guardカラム;UV検出:220nm;MS条件:80から700原子質量スキャン;サンプルコーン 30V;キャピラリ 3.2kV;
Waters 1525 Binary HPLCポンプ
4つのJasco PU−1585ポンプ
4つのインジェクションバルブを備えたCTC HTS Pal Autosampler
Waters 2488 UV検出器
5チャンネルMUXインターフェースを備えたMicromass LCT
Masslynx V4.0を使用して獲得したデータ
質量検出精製
Micromass Platform LC
Masslynx V3.5
Waters 600 HPLCポンプ
Waters Reagent manager
Waters 2700 Autosampler
Wateres Fraction Collector II
Waters 996 PDA検出器
流量 20mL/分
8分間かけて実行する濃度勾配でのアセトニトリル/水+0.1%ギ酸。
Waters Xterra Prep MC C18カラム 19x50mm
UV検出精製
Biotage Parallex Flex 4 Channel UV prep システム
220および254nmでのUV検出
Waters Xterra Prep MS C18カラム 19x50mm
10分間かけて実行する95%水性から100%有機性への濃度勾配でのアセトニトリル/水+0.1%ギ酸。
Flexソフトウエア V2.9
N−{3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−アセトアミド
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン
DMF(0.5mL)中のトルエン−4−スルホン酸4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチルエステル(29mg、0.05mmol)の溶液に、アニリン(23μL、0.25mmol)を添加した。この反応物にマイクロ波を照射し(200W、150℃、10m)、この後、蒸発乾固させた。この粗製反応生成物をMeOH(2mL)に溶解し、予湿潤MCXカートリッジ(6mL/500mg)に添加した。このカートリッジをMeOH(10mL)で洗浄し、この後、MeOH中1%のNH3(15mL)を使用して生成物を溶離した。質量に従うHPLCを使用して、この生成物をさらに精製して、1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(4−フェニルアミノメチル−シクロヘキシル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン・ギ酸塩(7.8mg、31%)をオフホワイトの固体として得た;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),7.60(d,1H,J=5.5Hz),7.48−7.41(m,3H),7.36(t,2H,J=7.3Hz),7.33−7.27(m,1H),7.25−7.22(m,1H),7.18(d,1H,J=7.4Hz),7.13(dd,1H,J=5.5Hz,2.3Hz),7.08(t,2H,J=7.8Hz),6.97(d,1H,J=5.5Hz),6.63(d,2H,J=7.4Hz),6.58(t,1H,J=7.4Hz),5.16(s,2H),3.12(m,1H),3.00(d,2H,J=6.7Hz),2.06(br.d,4H,J=11.7Hz),1.88−1.70(m,3H),1.30−1.22(m,2H),3Hの実測なし(NH2およびNH);MS(ES+)m/z504.24[MH+]Rt 3.47分。
4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル」−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジエチルアミノ−エチル)アミド
MeCN(0.4mL)中の2−(ジメチルアミノ)エチルアミン(11.6mg、0.1mmol)の攪拌溶液に、1,4−ジオキサン(0.1mL、0.4mmol)中4MのHClを添加した。1時間、室温で攪拌した後、DMF(1mL)中の4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸(22mg、0.05mmol)の溶液を添加し、この後、DMF(0.5mL)中のEDCI・HCl(14.3mg、0.075mmol)、HOAt(10.2mg、0.075mmol)および触媒量のDMAPの溶液を添加した。DIPEA(0.087mL、0.5mmol)を添加し、この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(10mL)に注入し、EtOAc(2x10mL)で抽出した。併せた有機部分をブライン(3x10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物を、質量に従うHPLCを使用して精製して、4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸(2−ジエチルアミノ−エチル)−アミド・二ギ酸塩(10.8mg、40%)をオフホワイトの固体として得た;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,2H),7.60(d,1H,J=5.4Hz),7.47−7.43(m,3H),7.37(t,2H,J=7.4Hz),7.33−7.28(m,1H),7.24(s,1H),7.19(d,1H,J=7.4Hz),7.15−7.13(dd,1H,J=5.3Hz,2.4Hz),6.99(d,1H,5.5Hz),5.17(s,2H),3.56(t,2H,J=6.1Hz),3.32−3.24(m,6H),3.18(t,1H,J=10.0Hz),2.38(t,1H,J=8.4Hz),2.10(dd,2H,J=7.9Hz,2.4Hz),2.01(dd,2H,J=6.7Hz,2.7Hz),1.89−1.66(m,4H),1.34(t,6H,J=7.4Hz),3Hの実測なし(NH2&NH);LCMS(ES+)m/z541.01[MH+]Rt 2.99分。
2−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル」−フェノキシ」−エタノール
無水DMF(1mL)中の3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノール(28mg、0.1mmol)の溶液に、炭酸セシウム(49mg、0.15mmol)を添加し、この後、DMF(0.5mL)中の2−ブロモエタノール(12.5mg、0.1mmol)の溶液を添加した。この反応物を60℃で一晩、攪拌した。この反応物を飽和NaHCO3(10mL)に注入し、EtOAc(2x10mL)で抽出した。併せた有機部分を水(10mL)およびブライン水溶液(3x10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。質量に従うHPLCによる精製によって、2−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル」−フェノキシ」−エタノール・ギ酸塩(4.0mg、12%)をオフホワイトの固体として得た:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),7.48−7.41(m,2H),7.13−7.09(m,2H),7.01(d,1H,J=10.3Hz),6.93(d,1H,J=5.8Hz),4.14(t,2H,J=4.9Hz),4.03−3.97(m,1H),3.92(t,2H,J=4.9Hz),2.61−2.51(m,4H),2.15−2.10(m,1H),2.06−2.01(m,1H),3Hの実測なし(NH2&OH);LCMS(ES+)m/z325.08[MH+]Rt 2.39分。
3−シクロブチル−1−[3−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン
無水DMF(1mL)中の3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノール(28mg、0.1mmol)の溶液に、炭酸セシウム(49mg、0.15mmol)を添加し、この後、DMF(0.5mL)中の臭化3−メトキシベンジル(20mg、0.1mmol)の溶液を添加した。室温で一晩、反応物を攪拌した。この反応物を飽和NaHCO3(10mL)に注入し、EtOAc(2x10mL)で抽出した。併せた有機部分を水(10mL)およびブライン水溶液(3x10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、3−シクロブチル−1−[3−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミンを褐色の固体(24.1mg、60%)として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(t,1H,J=7.8Hz),7.35−7.27(m,3H),7.13(d,1H,J=5.1Hz),7.08−7.03(m,4H),6.90(d,1H,J=8.6Hz),5.17(s,2H),3.84(s,3H),3.86−3.79(m,1H,不明瞭),2.72−2.62(m,2H),2.56−2.47(m,2H),2.25−2.14(m,1H),2.11−2.02(m,1H),2Hの実測なし(NH2);LCMS(ES+)m/z401.34[MH+]Rt 3.20分。
[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−イソプロピル−アミン
NMP(0.4mL)中の1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(30mg、0.075mmol)の溶液に、イソプロピルアミン(44mg、0.75mmol)を添加した。この反応物にマイクロ波を照射し(200W、150℃、5分)、この後、水(10mL)に注入し、EtOAc(2x10mL)で抽出した。併せた有機部分をブライン(3x10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固させた。質量検出HPLCによる精製によって、[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イル]−イソプロピル−アミン・ギ酸塩(11.0mg、36%)を無色の固体として得た:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.49(d,3H,J=8.2Hz),7.44−7.31(m,4H),7.29(s,1H),7.24−7.17(m,2H),7.04(d,1H,J=5.1Hz),5.21(s,2H),4.24−4.11(m,1H),4.04−3.94(m,1H),2.64−2.47(m,4H),2.28−2.17(m,1H),2.10−2.01(m,1H),1.14(d,6H,J=6.7Hz),1Hの実測なし(NH);LCMS(ES+)m/z413.21[MH+]Rt 3.40分。
8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−2−フルオロフェニル)−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン:塩化メチレン中の1−(3−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−8−クロロ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン(500mg、1.2mmol)をParr圧力反応器の中に入れ、氷塩浴内で冷却し、2−プロパノール中のNH3の飽和溶液(10mL)を加えた。この圧力反応器を125℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、この粗製反応混合物を蒸発させ、塩化メチレンと研和し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離剤 CH2Cl2:ヘキサン(70:30)]によって精製して、表題化合物(350mg、75%)を得た;FAB−MS:m/z388.9(M+H)+。
Claims (100)
- 式I:
Q1は、アリール1、ヘテロアリール1、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、1から5個の独立したG1置換基によって場合により置換されており、
R1は、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロアルキルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されており;
G1およびG41は、各々独立して、ハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2、−NR2R3(R3a)j1、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−NO2、−CN、−S(O)j1R2、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−(C=S)OR2、−(C=O)SR2、−NR2(C=NR3)NR2aR3a、−NR2(C=NR3)OR2a、−NR2(C=NR3)SR3a、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、−O(C=O)SR2、−S(C=O)OR2、−S(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333(R333a)j1a、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−NO2、−CN、−S(O)j1aR222、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−(C=S)OR222、−(C=O)SR222、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、−NR222(C=NR333)OR222a、−NR222(C=NR333)SR333a、−O(C=O)OR222、−O(C=O)NR222R333、−O(C=O)SR222、−S(C=O)OR222、または−S(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);または−(X1)n−(Y1)m−R4;またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333(R333a)j2a、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−NO2、−CN、−S(O)j2aR222、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、−(C=S)OR222、−(C=O)SR222、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、−NR222(C=NR333)OR222a、−NR222(C=NR333)SR333a、−O(C=O)OR222、−O(C=O)NR222R333、−O(C=O)SR222、−S(C=O)OR222、または−S(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333(R333a)j3a、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−NO2、−CN、−S(O)j3aR222、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、−(C=S)OR222、−(C=O)SR222、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、−NR222(C=NR333)OR222a、−NR222(C=NR333)SR333a、−O(C=O)OR222、−O(C=O)NR222R333、−O(C=O)SR222、−S(C=O)
OR222、または−S(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている)であり;
G11は、ハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR21、−NR21R31(R3a1)j4、−C(O)R21、−CO2R21、−CONR21R31、−NO2、−CN、−S(O)j4R21、−SO2NR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−(C=S)OR21、−(C=O)SR21、−NR21(C=NR31)NR2a1R3a1、−NR21(C=NR31)OR2a1、−NR21(C=NR31)SR3a1、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、−O(C=O)SR21、−S(C=O)OR21、−S(C=O)NR21R31、−P(O)OR21OR31、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、−P(O)OR2221OR3331、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている);またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j5a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j5aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、−P(O)OR2221OR3331、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j6a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j6aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、−P(O)OR2221OR3331、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている)であるか;G11は、これが結合している炭素と一緒になって、R5およびG111で置換されている二重結合を形成し;
R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331、およびR333a1は、各々独立して、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上のG111置換基で場合により置換されている);またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル、ヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上のG111置換基で場合により置換されている)に相当し;または、−NR2R3(R3a)j1または−NR222R333(R333a)j1aまたは−NR222R333(R333a)j2aまたは−NR2221R3331(R333a1)j3aまたは−NR2221R3331(R333a1)j4aまたは−NR2221R3331(R333a1)j5aまたは−NR2221R3331(R333a1)j6aの場合、R2およびR3またはR222およびR333またはR2221およびR3331は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3−10員飽和環、不飽和環、複素環式飽和環または複素環式不飽和環を形成し、この場合、前記環は、1個またはそれ以上のG111置換基で場合により置換されており;
X1およびY1は、各々独立して、−O−、−NR7−、−S(O)j7−、−CR5R6−、−N(C(O)OR7)−、−N(C(O)R7)−、−N(SO2R7)−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2N(R7)−、−CH(NR7)−、−CH2N(C(O)R7)−、−CH2N(C(O)OR7)−、−CH2N(SO2R7)−、−CH(NHR7)−、−CH(NHC(O)R7)−、−CH(NHSO2R7)−、−CH(NHC(O)OR7)−、−CH(OC(O)R7)−、−CH(OC(O)NHR7)−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=NOR7)−、−C(O)−、−CH(OR7)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−−OC(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)N(R7)−、−NR7C(O)O−、−S(O)N(R7)−、−S(O)2N(R7)−、−N(C(O)R7)S(O)−、−N(C(O)R7)S(O)2−、−N(R7)S(O)N(R7)−、−N(R7)S(O)2N(R7)−、−C(O)N(R7)C(O)−、−S(O)N(R7)C(O)−、−S(O)2N(R7)C(O)−、−OS(O)N(R7)−、−OS(O)2N(R7)−、−N(R7)S(O)O−、−N(R7)S(O)2O−、−N(R7)S(O)C(O)−、−N(R7)S(O)2C(O)−、−SON(C(O)R7)−、−SO2N(C(O)R7)−、−N(R7)SON(R7)−、−N(R7)SO2N(R7)−、−C(O)O−、−N(R7)P(OR8)O−、−N(R7)P(OR8)−、−N(R7)P(O)(OR8)O−、−N(R7)P(O)(OR8)−、−N(C(O)R7)P(OR8)O−、−N(C(O)R7)P(OR8)−、−N(C(O)R7)P(O)(OR8)O−、−N(C(O)R7)P(OR8)−、−CH(R7)S(O)−、−CH(R7)S(O)2−、−CH(R7)N(C(O)OR7)−、−CH(R7)N(C(O)R7)−、−CH(R7)N(SO2R7)、−CH(R7)O−、−CH(R7)S−、−CH(R7)N(R7)−、−CH(R7)N(C(O)R7)−、−CH(R7)N(C(O)OR7)−、−CH(R7)N(SO2R7)−、−CH(R7)C(=NOR7)−、−CH(R7)C(O)−、−CH(R7)CH(OR7)−、−CH(R7)C(O)N(R7)−、−CH(R7)N(R7)C(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)2−、−CH(R7)OC(O)N(R7)−、−CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)−、−CH(R7)NR7C(O)O−、−CH(R7)S(O)N(R7)−、−CH(R7)S(O)2N(R7)−、−CH(R7)N(C(O)R7)S(O)−、−CH(R7)N(C(O)R7)S(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)−、−CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)−、−CH(R7)C(O)N(R7)C(O)−、−CH(R7)S(O)N(R7)C(O)−、−CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)−、−CH(R7)OS(O)N(R7)−、−CH(R7)OS(O)2N(R7)−、−CH(R7)N(R7)S(O)O−、−CH(R7)N(R7)S(O)2O−、−CH(R7)N(R7)S(O)C(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)−、−CH(R7)SON(C(O)R7)−、−CH(R7)SO2N(C(O)R7)−、−CH(R7)N(R7)SON(R7)−、−CH(R7)N(R7)SO2N(R7)−、−CH(R7)C(O)O−、−CH(R7)N(R7)P(OR8)O−、−CH(R7)N(R7)P(OR8)−、−CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)O−、−CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)O−、−CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R7)P(O)(OR8)O−、または−CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)−であるか;
X1およびY1は、各々独立して、次の構造式:
R10は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミドと一緒になって、5、6または7員アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環構造となり;
R5、R6およびG111は、各々独立して、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR77、−NR77R87、−C(O)R77、−CO2R77、−CONR77R87、−NO2、−CN、−S(O)j5aR77、−SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、−(C=S)OR77、−(C=O)SR77、−NR77(C=NR87)NR78R88、−NR77(C=NR87)OR78、−NR77(C=NR87)SR78、−O(C=O)OR77、−O(C=O)NR77R87、−O(C=O)SR77、−S(C=O)OR77、−P(O)OR77OR87、または−S(C=O)NR77R87置換基で場合により置換されている);またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立した
ハロ、−CF3、−OCF3、−OR77、−NR77R87、−C(O)R77、−CO2R77、−CONR77R87、NO2、−CN、−S(O)j5aR77、−SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、−(C=S)OR77、−(C=O)SR77、−NR77(C=NR87)NR78R88、−NR77(C=NR87)OR78、−NR77(C−NR87)SR78、−O(C=O)OR77、−O(C=O)NR77R87、−O(C=O)SR77、−S(C=O)OR77、−P(O)OR77OR87、または−S(C=O)NR77R87置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上のハロ、−CF3、−OCF3、−OR77、−NR77R87、−C(O)R77、−CO2R77、−CONR77R87、−NO2、−CN、−S(O)j5aR77、−SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、−(C=S)OR77、−(C=O)SR77、−NR77(C=NR87)NR78R88、−NR77(C=NR87)OR78、−NR77(C=NR87)SR78、−O(C=O)OR77、−O(C=O)NR77R87、−O(C=O)SR77、−S(C=O)OR77、−P(O)OR77OR87、または−S(C=O)NR77R87置換基で場合により置換されている)であり;またはR5とR6は、これらが結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、3−10員飽和もしくは不飽和環(この場合、前記環は、R69で場合により置換されている)を形成し;またはR5とR6は、これらが結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、3−10員飽和もしくは不飽和複素環(この場合、前記環は、R69で場合により置換されている)を形成し;
R7およびR8は、各々独立して、H、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上のG111置換基によって場合により置換されており;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上のG41置換基によって場合により置換されており;
R69は、ハロ、−OR78、−SH、−NR78R88、−CO2R78、−CONR78R88、−NO2、−CN、−S(O)j8R78、−SO2NR78R88、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、−SO2NR778R888、または−NR778R888置換基で場合により置換されている);またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888、または−NR778R888置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888、または−NR778R888置換基で場合により置換されている);またはモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキルもしくは−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリール(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OR778、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CONR778R888、−SO2NR778R888、もしくは−NR778R888置換基で場合により置換されている)に相当し;または、−NR78R88の場合、R78およびR88は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3−10員飽和環、不飽和環、複素環式飽和環または複素環式不飽和環を形成し、この場合、前記環は、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−10アルコキシ、−SO2NR778R888、または−NR778R888置換基で場合により置換されており;
R77、R78、R87、R88、R778およびR888は、各々独立して、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルカルボニル、C2−10アルケニルカルボニル、C2−10アルキニルカルボニル、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルコキシカルボニルC1−10アルキル、モノC1−6アルキルアミノカルボニル、ジC1−6アルキルアミノカルボニル、モノ(アリール)アミノカルボニル、ジ(アリール)アミノカルボニルもしくはC1−10アルキル(アリール)アミノカルボニル
(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロC1−10アルコキシ、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている);またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−10アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている);またはモノ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、モノ(アリール)アミノC1−6アルキル、ジ(アリール)アミノC1−6アルキルもしくは−N(C1−6アルキル)−C1−6アルキル−アリール(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−O(C0−4アルキル)、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、C1−4アルコキシカルボニル、−CON(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、または−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)置換基で場合により置換されている)であり;ならびに
n、m、j1、j1a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7およびj8は、各々独立して、0、1または2に相当する)
によって表される化合物またはこの医薬的に許容される塩。 - Q1が、アリール1またはヘテロアリール1であり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上のG1置換基によって場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Q1が、ヘテロアリール1であり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG1置換基によって場合により置換されている、請求項2に記載の化合物。
- Q1が、アリール1であり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG1置換基によって場合により置換されている、請求項3に記載の化合物。
- G1が、ハロ、−CF3、−OCF3、−OR2、NR2R3、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−S(O)j1R2、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC2−10アルキニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキルC2−10アルキニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルキニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333(R333a)j1a、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−NO2、−CN、−S(O)j1aR222、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−(C=S)OR222、−(C=O)SR222、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、−NR222(C=NR333)OR222a、−NR222(C=NR333)SR333a、−O(C=O)OR222、−O(C=O)NR222R333、−O(C=O)SR222、−S(C=O)OR222、または−S(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);または−(X1)n−(Y1)m−R4;またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333(R333a)j2a、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−NO2、−CN、−S(O)j2aR222、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、−(C=S)OR222、−(C=O)SR222、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、−NR222(C=NR333)OR222a、−NR222(C=NR333)SR333a、−O(C=O)OR222、−O(C=O)NR222R333、−O(C=O)SR222、−S(C=O)OR222、または−S(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333(R333a)j3a、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−NO2、−CN、−S(O)j3aR222、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、−(C=S)OR222、−(C=O)SR222、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、−NR222(C=NR333)OR222a、−NR222(C=NR333)SR333a、−O(C=O)OR222、−O(C=O)NR222R333、−O(C=O)SR222、−S(C=O)OR222、または−S(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている)である、請求項1に記載の化合物。
- G1が、ハロ、−OR2、−NR2R3、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC2−10アルケニル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、シクロC3−8アルキルC1−10アルキル、シクロC3−8アルケニルC1−10アルキル、シクロC3−8アルキルC2−10アルケニル、シクロC3−8アルケニルC2−10アルケニルもしくはヘテロシクリル−C0−10アルキルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルケニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);または−(X1)n−(Y1)m−R4;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているアリール−C0−10アルキル;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているヘタリール−C0−10アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- G1が、ハロ、−OR2、−NR2R3、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニルもしくはヘテロシクリル−C0−10アルキルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルケニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);または−(X1)n−(Y1)m−R4;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているアリール−C0−10アルキル;または1個もしくはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、もしくは−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されているヘタリール−C0−10アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- G1が、ハロ、−OR2、−NR2R3、−C(O)R2、−CO2R2、−CONR2R3、−SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、−O(C=O)OR2、−O(C=O)NR2R3、C0−10アルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルキルチオC1−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニルまたはヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したオキソ、−CF3、−OCF3、−OR222、−NR222R333、−C(O)R222、−CO2R222、−CONR222R333、−SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、−NR222(C=NR333)NR222aR333a、または−O(C=O)NR222R333置換基で場合により置換されている);または−(X1)n−(Y1)m−R4である、請求項1に記載の化合物。
- X1およびY1が、各々独立して、−O−、−NR7−、−S(O)j7−、−CR5R6−、−N(C(O)OR7)−、−N(C(O)R7)−、−N(SO2R7)−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2N(R7)−、−CH(NR7)−、−CH2N(C(O)R7)−、−CH2N(C(O)OR7)−、−CH2N(SO2R7)−、−CH(NHR7)−、−CH(NHC(O)R7)−、−CH(NHSO2R7)−、−CH(NHC(O)OR7)−、−CH(OC(O)R7)−、−CH(OC(O)NHR7)−、−C(O)−、−CH(OR7)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−OC(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)N(R7)−、−NR7C(O)O−、−S(O)N(R7)−、−S(O)2N(R7)−、−N(C(O)R7)S(O)−、−N(C(O)R7)S(O)2−、−N(R7)S(O)N(R7)−、−N(R7)S(O)2N(R7)−、−C(O)N(R7)C(O)−、−S(O)N(R7)C(O)−、−S(O)2N(R7)C(O)−、−OS(O)N(R7)−、−OS(O)2N(R7)−、−N(R7)S(O)O−、−N(R7)S(O)2O−、−N(R7)S(O)C(O)−、−N(R7)S(O)2C(O)−、−SON(C(O)R7)−、−SO2N(C(O)R7)−、−N(R7)SON(R7)−、−N(R7)SO2N(R7)−、−C(O)O−、−CH(R7)S(O)−、−CH(R7)S(O)2−、−CH(R7)N(C(O)OR7)−、−CH(R7)N(C(O)R7)−、−CH(R7)N(SO2R7)−、−CH(R7)O−、−CH(R7)S−、−CH(R7)N(R7)−、−CH(R7)N(C(O)R7)−、−CH(R7)N(C(O)OR7)−、−CH(R7)N(SO2R7)−、−CH(R7)C(=NOR7)−、−CH(R7)C(O)−、−CH(R7)CH(OR7)−、−CH(R7)C(O)N(R7)−、−CH(R7)N(R7)C(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)2−、−CH(R7)OC(O)N(R7)−、−CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)−、−CH(R7)NR7C(O)O−、−CH(R7)S(O)N(R7)−、−CH(R7)S(O)2N(R7)−、−CH(R7)N(C(O)R7)S(O)−、−CH(R7)N(C(O)R7)S(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)−、−CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)−、−CH(R7)C(O)N(R7)C(O)−、−CH(R7)S(O)N(R7)C(O)−、−CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)−、−CH(R7)OS(O)N(R7)−、−CH(R7)OS(O)2N(R7)−、−CH(R7)N(R7)S(O)O−、−CH(R7)N(R7)S(O)2O−、−CH(R7)N(R7)S(O)C(O)−、−CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)−、−CH(R7)SON(C(O)R7)−、−CH(R7)SO2N(C(O)R7)−、−CH(R7)N(R7)SON(R7)−、−CH(R7)N(R7)SO2N(R7)−、または−CH(R7)C(O)O−である、請求項1に記載の化合物。
- Q1が、前記1から5個の独立したG1置換基によって置換されており、この場合、前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4(式中、X1およびY1は、各々独立して、−O−、−NR7−、−CR5R6−、−S(O)j7−、または−C(O)−に相当し、nおよびmは、両方とも1に相当し、ならびにj7は、1または2に相当する)である、請求項1に記載の化合物。
- Q1が、前記1から5個の独立したG1置換基によって置換されており、この場合、前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4(式中、X1およびY1は、各々独立して、−O−または−CR5R6−であり、ならびにnおよびmは、1に相当する)である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロアルキルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1が、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されているシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されているヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1が、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- G11が、−OR21、−NR21R31(R31a)j4、−C(O)R21、−CO2R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルもしくはヘテロシクリル−C2−10アルケニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基によって場合により置換されている);またはアリール−C0−10アルキル、アリール−C2−10アルケニルもしくはアリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j5a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j5aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている);またはヘタリール−C0−10アルキル、ヘタリール−C2−10アルケニルもしくはヘタリール−C2−10アルキニル(これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j6a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j6aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている)である、請求項1に記載の化合物。
- G11が、−OR21、−NR21R31、−CO2R21、−C(O)R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基によって場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R4が、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG41置換基よって場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R4が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG41置換基よって場合により置換されている、請求項10に記載の化合物。
- R4が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したG41置換基よって場合により置換されている、請求項11に記載の化合物。
- Q1が、前記1から5個の独立したG1置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4(この式中、n=1;X1は、3−(−O−)であり;m=1;Y1は、−(−CH2−)であり;およびR4は、1個またはそれ以上の独立したG41置換基によって場合により置換されているアリールである)である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項24に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項25に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されているシクロアルキルである、請求項26に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項27に記載の化合物。
- G11が、−OR21、−NR21R31、−CO2R21、−C(O)R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている、請求項27に記載の化合物。
- Q1が、前記1から5個の独立したG1置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4(この式中、n=1;X1は、4−(−O−)であり;m=1;Y1は、−(−CH2−)であり;およびR4は、1個またはそれ以上の独立したG41置換基によって場合により置換されているアリールである)である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項30に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項31に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されているシクロアルキルである、請求項32に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項33に記載の化合物。
- G11が、−OR21、−NR21R31、−CO2R21、−C(O)R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている、請求項33に記載の化合物。
- Q1が、前記1から5個の独立したG1置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4(この式中、n=1;X1は、3−(−O−)であり;m=0;およびR4は、1個またはそれ以上の独立したG41置換基によって場合により置換されている、(C0−C8)アルキルまたはシクロアルキルである)である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項36に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項37に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されているシクロアルキルである、請求項38に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項39に記載の化合物。
- G11が、−OR21、−NR21R31、−CO2R21、−C(O)R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている、請求項39に記載の化合物。
- R4が、(C0−C6)アルキルである、請求項36に記載の化合物。
- R4が、(C0−C6)アルキルである、請求項41に記載の化合物。
- R4が、Hまたはメチルである、請求項36に記載の化合物。
- R4が、Hまたはメチルである、請求項43に記載の化合物。
- Q1が、前記1から5個の独立したG1置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4(この式中、n=1;X1は、3−(−O−)であり;m=0;およびR4は、1個またはそれ以上の独立したG41置換基によって場合により置換されているアリールである)である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項46に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項46に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項48に記載の化合物。
- G11が、−OR21、−NR21R31、−CO2R21、−C(O)R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている、請求項48に記載の化合物。
- R4が、G41で場合により置換されているフェニルである、請求項46に記載の化合物。
- Q1が、前記1から5個の独立したG1置換基によって置換されているフェニルであり、この場合、前記G1置換基の少なくとも一つは、−(X1)n−(Y1)m−R4(この式中、n=1;X1は、3−または4−(−NH−)であり;m=1;Y1は、−(−SO2−)であり;およびR41は、1個またはそれ以上の独立したG41置換基によって場合により置換されているアリールである)である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項52に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項53に記載の化合物。
- R1が、1個またはそれ以上の独立したG11置換基によって場合により置換されている、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項54に記載の化合物。
- G11が、−OR21、−NR21R31、−CO2R21、−C(O)R21、−CONR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、−O(C=O)OR21、−O(C=O)NR21R31、C0−10アルキル、シクロC3−8アルキル、シクロC3−8アルケニル、ヘテロシクリル−C0−10アルキルまたはヘテロシクリル−C2−10アルケニルであり、これらのいずれもが、1個またはそれ以上の独立したハロ、オキソ、−CF3、−OCF3、−OR2221、−NR2221R3331(R333a1)j4a、−C(O)R2221、−CO2R2221、−CONR2221R3331、−NO2、−CN、−S(O)j4aR2221、−SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、−(C=S)OR2221、−(C=O)SR2221、−NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、−NR2221(C=NR3331)OR222a1、−NR2221(C=NR3331)SR333a1、−O(C=O)OR2221、−O(C=O)NR2221R3331、−O(C=O)SR2221、−S(C=O)OR2221、または−S(C=O)NR2221R3331置換基で場合により置換されている、請求項54に記載の化合物。
- [1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン]、
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−フェニル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
3−ベンジル−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−ナフタレン−1−イル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−ナフタレン−2−イル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロペンチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロヘキシル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−シクロヘプチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
トランス−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブタノール、
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
シス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸アミド、
トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸アミド、
シス−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシル}−メタノール、
トランス−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシル}−メタノール、
シス−2−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−イソインドール−1,3−ジオン、
トランス−2−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−イソインドール−1,3−ジオン、
シス−3−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
トランス−3−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
シス−N−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−アセトアミド、または
トランス−N−{4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−アセトアミド
から成る群より選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩を投与することを含む、プロテインキナーゼ活性の阻害方法。
- 前記プロテインキナーゼが、IGF−IRである、請求項60に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼの活性が、高増殖性障害に影響を及ぼす、請求項60に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼの活性が、脈管形成、血管透過性、免疫応答、細胞アポトーシス、腫瘍成長、または炎症に影響を及ぼす、請求項60に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態に罹患している患者を治療する方法。
- 前記プロテインキナーゼが、IGF−IRである、請求項64に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態が、高増殖性障害である、請求項64に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼの活性が、脈管形成、血管透過性、免疫応答、細胞アポトーシス、腫瘍成長、または炎症に影響を及ぼす、請求項64に記載の方法。
- プロテインキナーゼが、プロテインセリン/トレオニンキナーゼまたはプロテインチロシンキナーゼである、請求項64に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態が、一つまたはそれ以上の潰瘍である、請求項64に記載の方法。
- 単数もしくは複数の潰瘍が、細菌もしくは真菌感染によって生じる;または単数もしくは複数の潰瘍が、モーレン潰瘍である;または単数もしくは複数の潰瘍が、潰瘍性大腸炎の症状である、請求項69に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態が、ライム病;単純疱疹ウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原生動物による敗血症もしくは感染;またはトキソプラズマ症である、請求項64に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態が、フォン・ヒッペル−リンダウ病、類天疱瘡、乾癬、ページェット病、または多発性嚢胞腎症である、請求項64に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態が、線維症、サルコイドーシス、硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、滲出液、腹水、胸水、肺水腫、脳浮腫、または熱傷、外傷、照射、卒中、低酸素もしくは虚血後の浮腫である、請求項64に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態が、卵巣過剰刺激症候群、子癇前症、機能性子宮出血または子宮内膜症である、請求項64に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態が、慢性炎症、全身性狼瘡、腎炎、滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、腎炎、関節リウマチおよび変形性関節症、多発性硬化症、または移植片拒絶反応である、請求項64に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態が、鎌状赤血球貧血である、請求項64に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態が、眼の状態である、請求項64に記載の方法。
- 眼の状態が、眼球もしくは黄斑浮腫、眼の血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、ガラス体炎、近視、眼陥凹、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、シュタルガルト病、イールズ病、網膜症、または黄斑変性である、請求項77に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態が、心臓血管の状態である、請求項64に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態が、アテローム性硬化症、再狭窄、虚血/再潅流障害、血管閉塞、静脈奇形、または頚動脈閉塞性疾患である、請求項79に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態が、癌である、請求項64に記載の方法。
- 癌が、充実性腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血性悪性病変、または悪性腹水である、請求項81に記載の方法。
- 癌が、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、または白血病である、請求項82に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態が、クロウ−深瀬(POEMS)症候群または糖尿病性状態である、請求項64に記載の方法。
- 糖尿病性状態が、インスリン依存性糖尿病緑内障、糖尿病性網膜症、または細小血管障害である、請求項84に記載の方法。
- プロテインキナーゼ活性が、T細胞活性化、B細胞活性化、肥満細胞脱顆粒、単球活性化、シグナル伝達、アポトーシス、炎症性応答増強、またはこれらの組合せに関与する、請求項64に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩;および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩;および抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗血管形成薬または化学療法薬を含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩;および細胞毒性癌治療薬を含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩;および血管形成阻害性癌治療薬を含む組成物。
- 請求項87に記載の医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、プロテインキナーゼ活性によって媒介される状態に罹患している患者を治療する方法。
- トランス−N−{4−8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキシルメチル}−アセトアミド、
1−ビフェニル−3−イル−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ブロモ−フェニル)−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(4’−t−ブチルビフェニル−3−イル)−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
3−シクロブチル−1−(4’−メチルビフェニル−3−イル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
3−シクロブチル−1−(4’−メトキシビフェニル−3−イル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−シクロペンチルメチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−シクロヘキシルメチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−トリフルオロメチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−ベンズアミド、
3−シクロブチル−1−フェニルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
(トランス−3−(4−アゼチジン−1−イルメチル−シクロヘキシル)−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
トランス−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(4−ピロリジン−1−イルメチル−シクロヘキシル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、
(トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸、
(トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド、
4−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロヘキサンカルボン酸エチルアミド、
トランス−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
シス−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
トランス−3−(3−アゼチジン−1−イルメチルシクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
シス−3−(3−アゼチジン−1−イルメチルシクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
トルエン−4−スルホン酸3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブチルメチルエステル、
{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブチル}メタノール、
3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−メチルシクロブタノール、
3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−エチルシクロブタノール、
1−アリル−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブタノール、
1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−t−ブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
シス−1−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−[3−(ジメチルアミノ)シクロブチル]イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−アミン、
3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノール、
3−シクロブチル−1−[3−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
トランス−4−[8−アミノ−1−(3−ヒドロキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、
3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−ベンズアミド、
{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−フェニル}−メタノール、
3−(3−アミノメチルフェニル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
2−{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−ベンジル}−イソインドール−1,3−ジオン、
4−{8−アミノ−1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル}シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、
4−{8−アミノ−1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル}シクロヘキサンカルボン酸、
シス−3−(3−ジメチルアミノメチル−シクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
シス−3−(3−アゼチジン−1−イルメチルシクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
シス−3−(3−ピロリジン−1−イルメチルシクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
シス−3−(3−アジドメチル−シクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
シス−3−(3−アミノメチル−シクロブチル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
シス−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブタンカルボン酸アミド、
トランス−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブタンカルボン酸アミド、
3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−ヒドロキシメチル−シクロブタノール、
シス−トルエン−4−スルホン酸3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル、
トランス−トルエン−4−スルホン酸3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−ヒドロキシ−シクロブチルメチルエステル、
トランス−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブタノール、
シス−3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−1−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブタノール、
1−[3−(4−t−ブトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
2−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル、
3−シクロブチル−1−[3−(2−ニトロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−[3−(2−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル]−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−[3−(3−アミノメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸メチルエステル、
3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−ベンズアミド、
{3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−メタノール、
2−{3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−ベンジル}−イソインドール−1,3−ジオン、
3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸、
3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−N−メチルベンズアミド、
1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(3−メトキシメチレン−シクロブチル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブタンカルボアルデヒド、
シス−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
トランス−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
({3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブチル}オキシ)酢酸シス−t−ブチル、
シス−2−{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブトキシ}エタノール、
シス−トルエン−4−スルホン酸2−{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]シクロブトキシ}エチルエステル、
シス−1−(3−ベンジルオキシフェニル)−3−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−シクロブチル]イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
シス−{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブトキシ}酢酸、
シス−2−{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシフェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブトキシ}−N−メチルアセトアミド、
シス−2−{3−[8−アミノ−1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル]−シクロブトキシ}アセトアミド、
1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシ−4−フルオロフェニル)−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシ−4−イソプロポキシフェニル)−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
1−(3−ベンジルオキシ−4−エトキシフェニル)−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−イルアミン、
4−(8−アミノ−3−シクロブチルイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−2−ベンジルオキシフェノール、
4−{8−アミノ−1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル}シクロヘキサンカルボン酸アミド、
4−{8−アミノ−1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]イミダゾ[1,5−a]ピラジン−3−イル}シクロヘキサンカルボン酸メチルアミド、
N−{3−[3−(8−アミノ−3−シクロブチル−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−フェニル}−アセトアミド
から成る群より選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51171203P | 2003-10-15 | 2003-10-15 | |
US60/511,712 | 2003-10-15 | ||
PCT/US2004/034219 WO2005037836A2 (en) | 2003-10-15 | 2004-10-14 | Imidazo ‘1, 5 - a ! pyrazine tyrosine kinase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007509060A true JP2007509060A (ja) | 2007-04-12 |
JP2007509060A5 JP2007509060A5 (ja) | 2007-11-15 |
JP4916883B2 JP4916883B2 (ja) | 2012-04-18 |
Family
ID=34465267
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006535379A Expired - Fee Related JP4916883B2 (ja) | 2003-10-15 | 2004-10-14 | イミダゾピラジンチロシンキナーゼ阻害剤 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7459554B2 (ja) |
EP (1) | EP1675860B1 (ja) |
JP (1) | JP4916883B2 (ja) |
KR (1) | KR100872204B1 (ja) |
CN (1) | CN1898240B (ja) |
AP (1) | AP2006003620A0 (ja) |
AR (1) | AR046337A1 (ja) |
AT (1) | ATE525377T1 (ja) |
AU (1) | AU2004282219C1 (ja) |
BR (1) | BRPI0415395A (ja) |
CA (1) | CA2542481A1 (ja) |
ES (1) | ES2372694T3 (ja) |
IL (1) | IL174948A0 (ja) |
NO (1) | NO20062136L (ja) |
RU (1) | RU2405784C2 (ja) |
SG (1) | SG132683A1 (ja) |
TW (1) | TW200530238A (ja) |
UA (1) | UA83509C2 (ja) |
WO (1) | WO2005037836A2 (ja) |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009038012A1 (ja) * | 2007-09-18 | 2009-03-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 複素環化合物 |
JP2010526833A (ja) * | 2007-05-09 | 2010-08-05 | アボット・ラボラトリーズ | タンパク質キナーゼ阻害薬としての縮合複素環化合物 |
JP2011520970A (ja) * | 2008-05-19 | 2011-07-21 | オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド | 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類 |
JP2012524119A (ja) * | 2009-04-20 | 2012-10-11 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | C−ピラジン−メチルアミンの調製 |
JP2012525400A (ja) * | 2009-04-29 | 2012-10-22 | ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピロロトリアジン化合物 |
JP2013504543A (ja) * | 2009-09-10 | 2013-02-07 | ノバルティス アーゲー | 二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体 |
JP2013518854A (ja) * | 2010-02-08 | 2013-05-23 | エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー | 8−メチル−1−フェニル−イミダゾル[1,5−a]ピラジン化合物 |
JP2013253089A (ja) * | 2007-03-28 | 2013-12-19 | Pharmacyclics Inc | ブルトンチロシンキナーゼインヒビター |
JP2015500315A (ja) * | 2011-12-15 | 2015-01-05 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよび癌の処置におけるその使用 |
JP2015532287A (ja) * | 2012-09-26 | 2015-11-09 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | Ire1の調節 |
JP2020500909A (ja) * | 2016-12-07 | 2020-01-16 | ベイジーン リミテッド | PI3Kδ阻害剤としてのイミダゾ[1,5−a]ピラジン誘導体 |
JP2020534259A (ja) * | 2017-09-08 | 2020-11-26 | ベイジーン リミテッド | PI3Kδ阻害剤としてのイミダゾ[1,5−a]ピラジン誘導体 |
Families Citing this family (110)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1664042A1 (en) * | 2003-09-03 | 2006-06-07 | Galapagos N.V. | IMIDAZO 1,5-a PYRIDINE OR IMIDAZO 1,5-a PIPERIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENT AGAINST 5-HT2A RECEPTOR-RELATED DISORDERS |
AU2004282219C1 (en) * | 2003-10-15 | 2009-12-17 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo [1, 5 - a] pyrazine tyrosine kinase inhibitors |
PT1740591E (pt) * | 2004-04-02 | 2009-09-24 | Osi Pharm Inc | Inibidores da proteína quinase heterobicíclicos em substituição de anel bicíclico 6,6 |
CR9465A (es) * | 2005-03-25 | 2008-06-19 | Surface Logix Inc | Compuestos mejorados farmacocineticamente |
WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
JP5335432B2 (ja) * | 2005-11-17 | 2013-11-06 | オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | 縮合2環系mTOR阻害剤 |
AR057960A1 (es) | 2005-12-02 | 2007-12-26 | Osi Pharm Inc | Inhibidores de proteina quinasa biciclicos |
TW200730529A (en) * | 2005-12-07 | 2007-08-16 | Osi Pharm Inc | Process to prepare substituted imidazopyrazine compounds |
US8575164B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-11-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy |
EP1973917B1 (en) * | 2005-12-29 | 2015-06-10 | AbbVie Inc. | Protein kinase inhibitors |
TW200738725A (en) * | 2006-01-25 | 2007-10-16 | Osi Pharm Inc | Unsaturated mTOR inhibitors |
KR20090026288A (ko) * | 2006-05-31 | 2009-03-12 | 갈라파고스 엔.브이. | 퇴행성 및 염증성 질환의 치료에 유용한 트리아졸로피라진 화합물 |
WO2008022060A2 (en) * | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Novartis Ag | Imidazo-pyridine derivatives for modulating protein kinase activity |
US8809273B2 (en) | 2007-03-28 | 2014-08-19 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
WO2008141140A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Abbott Laboratories | Condensed heterocyclic compounds as inhibitors of protein kinases |
US8124759B2 (en) | 2007-05-09 | 2012-02-28 | Abbott Laboratories | Inhibitors of protein kinases |
WO2008138842A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Galapagos N.V. | Imidazopyrazines and triazolopyrazine for the treatment of joint degenerative and inflammatory diseases |
JP2010540960A (ja) | 2007-10-03 | 2010-12-24 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | インスリン様成長因子−1受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応を予測する生物学的マーカー |
US8048621B2 (en) | 2007-10-03 | 2011-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
WO2009091939A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers |
EA018144B1 (ru) * | 2008-03-19 | 2013-05-30 | Оси Фармасьютикалз, Инк. | СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА mTOR |
EP2313102A2 (en) | 2008-07-03 | 2011-04-27 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
WO2010054264A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Triact Therapeutics, Inc. | Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
JP2012519170A (ja) | 2009-02-26 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 生体内の腫瘍細胞のemtステータスをモニターするためのinsitu法 |
WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP2012520893A (ja) | 2009-03-18 | 2012-09-10 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | Egfr阻害薬及びigf−1r阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療 |
EP2427192A1 (en) * | 2009-05-07 | 2012-03-14 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma |
US20120220595A1 (en) | 2009-11-12 | 2012-08-30 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Deuterated Tyrosine Kinase Inhibitors |
US9765037B2 (en) | 2010-01-28 | 2017-09-19 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Compositions and methods for treating toxoplasmosis, cryptosporidiosis, and other apicomplexan protozoan related diseases |
EP2528919B1 (en) * | 2010-01-28 | 2016-11-02 | University of Washington | Compositions and methods for treating toxoplasmosis. cryptosporidiosis and other apicomplexan protozoan related diseases |
EP2542893A2 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
US20130005733A1 (en) | 2010-03-09 | 2013-01-03 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
AR080754A1 (es) * | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
NZ772688A (en) | 2010-06-03 | 2022-09-30 | Pharmacyclics Llc | The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk) |
WO2011157793A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
EP2582680A1 (en) | 2010-06-17 | 2013-04-24 | Novartis AG | Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
WO2012106556A2 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | Amgen Inc. | Methods and compositons relating to inhibition of igf-1r |
WO2012116040A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
CN103492390A (zh) | 2011-03-08 | 2014-01-01 | 诺瓦提斯公司 | 氟苯基双环杂芳基化合物 |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
AU2012283775A1 (en) | 2011-07-13 | 2014-01-23 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
MY192354A (en) * | 2011-07-19 | 2022-08-17 | Merck Sharp & Dohme | 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk-inhibitors |
EP2548877A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-23 | MSD Oss B.V. | 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors |
AU2012335541B2 (en) | 2011-11-11 | 2017-07-06 | Duke University | Combination drug therapy for the treatment of solid tumors |
US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
WO2013124316A1 (en) * | 2012-02-23 | 2013-08-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
NZ702548A (en) | 2012-06-04 | 2015-11-27 | Pharmacyclics Llc | Crystalline forms of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor |
US8980259B2 (en) | 2012-07-20 | 2015-03-17 | Novartis Ag | Combination therapy |
KR20180088926A (ko) | 2012-07-24 | 2018-08-07 | 파마싸이클릭스 엘엘씨 | 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이 |
JP2015537033A (ja) | 2012-11-15 | 2015-12-24 | ファーマサイクリックス,インク. | キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 |
TW201441234A (zh) * | 2013-01-23 | 2014-11-01 | Merck Sharp & Dohme | Btk抑制劑 |
WO2014113942A1 (en) | 2013-01-23 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Btk inhibitors |
CA2941010A1 (en) | 2013-02-26 | 2014-09-04 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
WO2014189947A1 (en) | 2013-05-20 | 2014-11-27 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | 5-aminopyrazole-4-carboxamide inhibitors of cdpk1 from t. gondii and c. parvum |
EP3816155A1 (en) * | 2013-08-23 | 2021-05-05 | Virginia Commonwealth University | Ester nitrates derivatives of aromatic aldehydes with multiple pharmalogic properties to treat sickle cell disease |
CA2923667A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
AU2014324532A1 (en) | 2013-09-30 | 2016-04-21 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
WO2015057992A1 (en) | 2013-10-16 | 2015-04-23 | Izumi Raquel | Btk inhibitors for hematopoietic mobilization |
CA2922058A1 (en) * | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Medivation Technologies, Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use |
AU2014358868A1 (en) | 2013-12-05 | 2016-06-09 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combination of a PI3K inhibitor and a BTK inhibitor |
WO2015095102A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Btk inhibitors |
EP3082809B1 (en) | 2013-12-20 | 2021-01-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Btk inhibitors |
US10272083B2 (en) | 2014-01-21 | 2019-04-30 | Acerta Pharma B.V. | Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor |
JP6162904B2 (ja) * | 2014-02-03 | 2017-07-12 | カディラ ヘルスケア リミティド | 新規複素環式化合物 |
US9665633B2 (en) | 2014-02-19 | 2017-05-30 | Snowflake Computing, Inc. | Data management systems and methods |
CA2942528A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Pharmacyclics Inc. | Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations |
US9937171B2 (en) | 2014-04-11 | 2018-04-10 | Acerta Pharma B.V. | Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2015185998A2 (en) | 2014-04-11 | 2015-12-10 | Acerta Pharma B.V. | Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase |
TW201613644A (en) | 2014-06-17 | 2016-04-16 | Acerta Pharma Bv | Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor, and/or a JAK-2 inhibitor |
AU2015296215A1 (en) | 2014-08-01 | 2017-03-23 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
BR112017002231A2 (pt) | 2014-08-07 | 2018-07-17 | Pharmacyclics Llc | novas formulações de um inibidor de tirosina cinase de bruton |
AR101476A1 (es) | 2014-08-07 | 2016-12-21 | Acerta Pharma Bv | Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk) |
TW201618773A (zh) | 2014-08-11 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | Btk抑制劑、pi3k抑制劑、jak-2抑制劑、及/或cdk4/6抑制劑的治療組合物 |
HRP20211813T1 (hr) | 2014-08-11 | 2022-03-04 | Acerta Pharma B.V. | Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2 |
TW201618774A (zh) | 2014-08-11 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | 使用btk抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之方法 |
HRP20220738T1 (hr) | 2014-08-11 | 2022-08-19 | Acerta Pharma B.V. | Terapijske kombinacije inhibitora btk, inhibitora pd-1 i/ili inhibitora pd-l1 |
WO2016087994A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Acerta Pharma B.V. | Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment |
WO2016106624A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors |
WO2016106626A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazopyrazine analogs with 3-tertiary carbon substitutions as btk inhibitors |
WO2016106623A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzamide imidazopyrazine btk inhibitors |
WO2016106628A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Btk inhibitors |
WO2016106629A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Btk inhibitors |
WO2016106652A1 (en) * | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biarylether imidazopyrazine btk inhibitors |
SG10202102078VA (en) | 2015-03-03 | 2021-04-29 | Pharmacyclics Llc | Pharmaceutical formulations of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor |
EP3613745B1 (en) | 2015-07-02 | 2021-09-01 | Acerta Pharma B.V. | Solid forms and formulations of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide |
WO2017033113A1 (en) | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor |
MA44909A (fr) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Acerta Pharma Bv | Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk |
US20190022092A1 (en) | 2015-09-15 | 2019-01-24 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist |
PL3402503T3 (pl) | 2016-01-13 | 2021-04-19 | Acerta Pharma B.V. | Kombinacje terapeutyczne antyfolianu oraz inhibitora btk |
WO2017129763A1 (en) | 2016-01-28 | 2017-08-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer |
CN110545826A (zh) | 2016-12-03 | 2019-12-06 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 用于与激酶抑制剂组合使用治疗性t细胞的方法和组合物 |
CN106831789A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-06-13 | 南京亘泰医药技术有限公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
CR20200214A (es) | 2017-10-18 | 2020-07-25 | Incyte Corp | ALCOHOLES TERCIARIOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-y |
MX2020007799A (es) | 2018-01-29 | 2020-09-18 | Merck Patent Gmbh | Inhibidores de cinasa no derrepresible de control de aminoacido general 2 (gcn2) y sus usos. |
CN110964016B (zh) | 2018-09-29 | 2021-05-28 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 氨基降茨烷衍生物及其制备方法与应用 |
MA53188A1 (fr) * | 2018-10-11 | 2021-12-31 | Basf As | Composés aromatiques et leurs utilisations pharmaceutiques |
WO2020186291A1 (en) * | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Alterity Therapeutics Limited | Compounds for and methods of treating diseases |
CN114364798A (zh) | 2019-03-21 | 2022-04-15 | 欧恩科斯欧公司 | 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合 |
WO2021038540A1 (en) | 2019-08-31 | 2021-03-04 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors |
CN114761006A (zh) | 2019-11-08 | 2022-07-15 | Inserm(法国国家健康医学研究院) | 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN113620957B (zh) * | 2020-05-08 | 2022-04-19 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种胺甲基吡嗪类化合物的制备方法 |
US11155547B1 (en) | 2020-06-18 | 2021-10-26 | Alterity Therapeutics Limited | Compounds for and methods of treating diseases |
WO2023014817A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-09 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating lymphomas with a cdk7 inhibitor in combination with a btk inhibitor |
CN114920745A (zh) * | 2022-03-28 | 2022-08-19 | 深圳海博为药业有限公司 | 一种咪唑并吡嗪类化合物及其作为igf1r抑制剂的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001072751A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
WO2002092599A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Novartis Ag | 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo (2,3-d) pyrimidine derivatives |
JP2007531754A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-08 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | 6,6−二環置換されたヘテロ二環式タンパク質キナーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5217999A (en) | 1987-12-24 | 1993-06-08 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase |
US5302606A (en) | 1990-04-16 | 1994-04-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
US6645969B1 (en) | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
EP0586608A1 (en) | 1991-05-29 | 1994-03-16 | Pfizer Inc. | Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors |
MX9304801A (es) | 1992-08-06 | 1997-06-28 | Warner Lambert Co | 2-toindoles (selenoidoles) disulfuros (seleniduros) relacinados, los cuales inhiben a las proteinas tirosina cinasas y los cuales tienen propiedades anti-tumorales. |
GB9226855D0 (en) | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Erba Carlo Spa | Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation |
US20030108545A1 (en) * | 1994-02-10 | 2003-06-12 | Patricia Rockwell | Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
US6514971B1 (en) | 1996-03-15 | 2003-02-04 | Zeneca Limited | Cinnoline derivatives and use as medicine |
US6232299B1 (en) | 1996-05-01 | 2001-05-15 | Eli Lilly And Company | Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
US6713474B2 (en) * | 1998-09-18 | 2004-03-30 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents |
US6337338B1 (en) | 1998-12-15 | 2002-01-08 | Telik, Inc. | Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists |
EP2042194A3 (en) * | 1999-05-14 | 2009-04-22 | Imclone Systems, Inc. | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists |
US6982265B1 (en) | 1999-05-21 | 2006-01-03 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
US7087613B2 (en) * | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
GB0008368D0 (en) * | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
GB0017635D0 (en) * | 2000-07-18 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor combined therapy |
WO2002045653A2 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | Uab Research Foundation | Combination radiation therapy and chemotherapy in conjuction with administration of growth factor receptor antibody |
AU2002219221B2 (en) * | 2001-01-09 | 2007-05-17 | Merck Patent Gmbh | Combination therapy using receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors |
WO2002060492A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Cytopia Pty Ltd | Methods of inhibiting kinases |
MXPA03008560A (es) | 2001-03-22 | 2004-06-30 | Abbot Gmbh & Co Kg | Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. |
BR0209147A (pt) * | 2001-05-08 | 2004-06-08 | Merck Patent Gmbh | Terapia combinada que usa anticorpos anti-egfr e agentes anti-hormonais |
SE0102168D0 (sv) | 2001-06-19 | 2001-06-19 | Karolinska Innovations Ab | New use and new compounds |
AU2002315389A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof |
US6939874B2 (en) | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
US7115617B2 (en) | 2001-08-22 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
GB0122560D0 (en) | 2001-09-19 | 2001-11-07 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
SE0104140D0 (sv) | 2001-12-07 | 2001-12-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
US20050215564A1 (en) | 2002-02-14 | 2005-09-29 | Stiles Charles D | Methods and compositions for treating hyperproliferative conditions |
ATE353650T1 (de) * | 2002-04-16 | 2007-03-15 | Astrazeneca Ab | Kombinationstherapie zur behandlung von krebs |
DE10230604A1 (de) | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine |
DE10230605A1 (de) | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Substituierte Imidazotriazine |
TW200501960A (en) * | 2002-10-02 | 2005-01-16 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic kits and compositions for treating cancer |
UA80171C2 (en) | 2002-12-19 | 2007-08-27 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolopyrimidine derivatives |
US7157460B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-01-02 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
PL378749A1 (pl) | 2003-03-12 | 2006-05-15 | Pfizer Products Inc. | Azabicykliczne pochodne pirydyloksymetylowe i benzoizoksazolowe |
AU2004282219C1 (en) * | 2003-10-15 | 2009-12-17 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo [1, 5 - a] pyrazine tyrosine kinase inhibitors |
JP2007514759A (ja) * | 2003-12-19 | 2007-06-07 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
EP1758601A1 (en) * | 2004-06-03 | 2007-03-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with cisplatin and an egfr-inhibitor |
WO2007075554A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent |
US8575164B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-11-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy |
-
2004
- 2004-10-14 AU AU2004282219A patent/AU2004282219C1/en not_active Ceased
- 2004-10-14 KR KR1020067009419A patent/KR100872204B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-10-14 AP AP2006003620A patent/AP2006003620A0/xx unknown
- 2004-10-14 UA UAA200605222A patent/UA83509C2/uk unknown
- 2004-10-14 TW TW093131193A patent/TW200530238A/zh unknown
- 2004-10-14 EP EP04795392A patent/EP1675860B1/en active Active
- 2004-10-14 ES ES04795392T patent/ES2372694T3/es active Active
- 2004-10-14 CA CA002542481A patent/CA2542481A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-14 WO PCT/US2004/034219 patent/WO2005037836A2/en active Application Filing
- 2004-10-14 JP JP2006535379A patent/JP4916883B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 AT AT04795392T patent/ATE525377T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-10-14 BR BRPI0415395-2A patent/BRPI0415395A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-14 CN CN2004800372564A patent/CN1898240B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 US US10/965,182 patent/US7459554B2/en active Active
- 2004-10-14 AR ARP040103731A patent/AR046337A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-14 SG SG200703772-4A patent/SG132683A1/en unknown
- 2004-10-14 RU RU2006116503/04A patent/RU2405784C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-11 IL IL174948A patent/IL174948A0/en unknown
- 2006-05-12 NO NO20062136A patent/NO20062136L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-07-18 US US12/175,801 patent/US20090181940A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001072751A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
WO2002092599A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Novartis Ag | 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo (2,3-d) pyrimidine derivatives |
JP2007531754A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-08 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | 6,6−二環置換されたヘテロ二環式タンパク質キナーゼ阻害剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6010058146, Knutsen, Lars J. S., "Synthesis of imidazo−fused bridgehead−nitrogen C−nucleosides via dehydrative coupling reactions of 2", Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio−Organic Chemistry (1972−199, 1984, (2), 229−38 * |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013253089A (ja) * | 2007-03-28 | 2013-12-19 | Pharmacyclics Inc | ブルトンチロシンキナーゼインヒビター |
JP2010526833A (ja) * | 2007-05-09 | 2010-08-05 | アボット・ラボラトリーズ | タンパク質キナーゼ阻害薬としての縮合複素環化合物 |
WO2009038012A1 (ja) * | 2007-09-18 | 2009-03-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 複素環化合物 |
JP2011520970A (ja) * | 2008-05-19 | 2011-07-21 | オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド | 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類 |
JP2012524119A (ja) * | 2009-04-20 | 2012-10-11 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | C−ピラジン−メチルアミンの調製 |
JP2012525400A (ja) * | 2009-04-29 | 2012-10-22 | ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピロロトリアジン化合物 |
JP2013504543A (ja) * | 2009-09-10 | 2013-02-07 | ノバルティス アーゲー | 二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体 |
JP2013518854A (ja) * | 2010-02-08 | 2013-05-23 | エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー | 8−メチル−1−フェニル−イミダゾル[1,5−a]ピラジン化合物 |
JP2015500315A (ja) * | 2011-12-15 | 2015-01-05 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよび癌の処置におけるその使用 |
JP2015532287A (ja) * | 2012-09-26 | 2015-11-09 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | Ire1の調節 |
JP2020500909A (ja) * | 2016-12-07 | 2020-01-16 | ベイジーン リミテッド | PI3Kδ阻害剤としてのイミダゾ[1,5−a]ピラジン誘導体 |
JP7064495B2 (ja) | 2016-12-07 | 2022-05-10 | ベイジーン リミテッド | PI3Kδ阻害剤としてのイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体 |
JP2020534259A (ja) * | 2017-09-08 | 2020-11-26 | ベイジーン リミテッド | PI3Kδ阻害剤としてのイミダゾ[1,5−a]ピラジン誘導体 |
JP7128264B2 (ja) | 2017-09-08 | 2022-08-30 | ベイジーン リミテッド | PI3Kδ阻害剤としてのイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体 |
US11905294B2 (en) | 2017-09-08 | 2024-02-20 | Beigene, Ltd. | Imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives as PI3Kδ inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080227788A9 (en) | 2008-09-18 |
AR046337A1 (es) | 2005-12-07 |
SG132683A1 (en) | 2007-06-28 |
AP2006003620A0 (en) | 2006-06-30 |
ATE525377T1 (de) | 2011-10-15 |
CA2542481A1 (en) | 2005-04-28 |
WO2005037836A2 (en) | 2005-04-28 |
EP1675860A2 (en) | 2006-07-05 |
TW200530238A (en) | 2005-09-16 |
KR100872204B1 (ko) | 2008-12-09 |
AU2004282219A1 (en) | 2005-04-28 |
CN1898240B (zh) | 2011-08-03 |
US7459554B2 (en) | 2008-12-02 |
IL174948A0 (en) | 2006-08-20 |
US20060084654A1 (en) | 2006-04-20 |
NO20062136L (no) | 2006-06-26 |
US20090181940A1 (en) | 2009-07-16 |
UA83509C2 (en) | 2008-07-25 |
RU2006116503A (ru) | 2007-11-20 |
CN1898240A (zh) | 2007-01-17 |
BRPI0415395A (pt) | 2006-12-12 |
KR20060086987A (ko) | 2006-08-01 |
AU2004282219B2 (en) | 2009-07-30 |
AU2004282219C1 (en) | 2009-12-17 |
JP4916883B2 (ja) | 2012-04-18 |
RU2405784C2 (ru) | 2010-12-10 |
EP1675860B1 (en) | 2011-09-21 |
ES2372694T3 (es) | 2012-01-25 |
WO2005037836A3 (en) | 2005-06-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4916883B2 (ja) | イミダゾピラジンチロシンキナーゼ阻害剤 | |
JP4918038B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピラジン | |
RU2379308C2 (ru) | 6, 6-бициклические кольцевые замещенные гетеробициклические ингибиторы протеинкиназ | |
EP1957496B1 (en) | Bicyclic protein kinase inhibitors | |
US20070208053A1 (en) | Fused heterobicyclic kinase inhibitors | |
SK3852001A3 (en) | 4-Aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors | |
CN1520298A (zh) | 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类 | |
SK3842001A3 (en) | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors (revised) | |
WO2006044687A2 (en) | Kinase inhibitors | |
WO2003051886A1 (en) | Pyrazolopyridazine derivatives | |
JP2009506009A (ja) | p38MAPキナーゼ阻害剤及びその使用方法 | |
US20110046144A1 (en) | Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers | |
MXPA06004245A (en) | Imidazopyrazine tyrosine kinase inhibitors | |
MXPA01002784A (en) | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070927 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070927 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100915 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101012 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110112 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110119 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110411 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110726 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111025 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120110 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120125 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150203 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |