KR100872204B1

KR100872204B1 - 이미다조피라진 티로신 키나제 억제제

Info

Publication number: KR100872204B1
Application number: KR1020067009419A
Authority: KR
Inventors: 패트리시아 앤 벡; 카라 케사리오; 매튜 콕스; 한-칭 동; 케네스 포먼; 마크 조셉 멀비힐; 안소니 이노센조 니그로; 리디아 서로글로우; 아르노 게. 슈타이니히; 잉추안 선; 칭후아 웡; 더글라스 워너; 로빈 윌크스; 조나단 윌리암스
Original assignee: 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Priority date: 2003-10-15
Filing date: 2004-10-14
Publication date: 2008-12-09
Also published as: ATE525377T1; EP1675860B1; WO2005037836A2; CN1898240A; RU2405784C2; US20060084654A1; JP4916883B2; ES2372694T3; IL174948A0; JP2007509060A; CA2542481A1; US20090181940A1; US7459554B2; NO20062136L; AU2004282219A1; AU2004282219B2; CN1898240B; BRPI0415395A; SG132683A1; KR20060086987A

Abstract

하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 IGF-1R 효소를 억제하며, 티로신 키나제의 억제에 의한 치료에 반응하는 다양한 질병 및 이상의 치료 및/또는 예방에 유용하다:

화학식 I

상기 식에서, Q¹ 및 R¹은 본 발명에 정의된 바와 같다.

IGF-1R 효소, 티로신 키나제

Description

이미다조피라진 티로신 키나제 억제제{IMIDAZOPYRAZINE TYROSINE KINASE INHIBITORS}

본 발명은 신규의 이미다조피라진, 그의 염 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간을 포함한 동물에서 각종 질병 및 이상, 예를 들어 암의 치료 및/또는 예방을 위한, 티로신 키나제 효소를 억제하는 신규의 티로신 키나제 억제제로서 이미다조피라진에 관한 것이다.

포스포릴 트랜스퍼라제는 하나의 기질에서 또 다른 기질로 인 함유 그룹을 전달하는 큰 효소 계열이다. 키나제는 포스포릴 전달의 촉매화에 작용하는 효소 군이다. 인산화는 대개는 포스페이트 그룹을 ATP에서 단백질 기질로 전달하는 반응이다. 거의 모든 키나제들은 유사한 250 내지 300 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 단백질 키나제들은, 400 개 이상이 동정되었으며, 구조적으로 관련된 포스포릴 트랜스퍼라제의 가장 큰 하위 계열을 구성하고 광범위하게 다양한 세포 내 신호 전달 과정들의 조절에 기여한다. 상기 단백질 키나제를 상기가 인산화하는 기질에 따라 계열 분류할 수 있다(예를 들어 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌 등). 이들 각각의 키나제 계열에 일반적으로 상응하는 단백질 키나제 서열 동기들이 동정되었다. 지질 키나제(예를 들어 PI3K)는 단백질 키나제와 구조적으로 유사한 별도의 키나제 그룹을 구성한다.

"키나제 도메인"은 다양한 기능들을 제공하는 다수의 폴리펩티드 중에 나타난다. 상기와 같은 폴리펩티드로는 예를 들어 막 통과 수용체, 세포 내 수용체 결합된 폴리펩티드, 세포질에 위치한 폴리펩티드, 핵에 위치한 폴리펩티드 및 세포 하에 위치한 폴리펩티드가 있다. 단백질 키나제의 활성은 다양한 기전들에 의해 조절되며 임의의 개별적인 단백질은 하나보다 많은 기전에 의해 조절될 수도 있다. 상기와 같은 기전으로는 예를 들어 자동인산화, 다른 키나제들에 의한 트랜스인산화, 단백질-단백질 상호작용, 단백질-지질 상호작용, 단백질-폴리뉴클레오티드 상호작용, 리간드 결합 및 번역 후 변경이 있다.

표적 단백질의 인산화는 다양한 세포 외 신호들(호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자 등), 세포 주기 사건, 환경적 또는 영양적 스트레스 등에 반응하여 일어난다. 단백질 및 지질 키나제는 포스페이트 그룹을 표적, 예를 들어 단백질 또는 지질에 첨가함으로써 다수의 상이한 세포 과정들을 조절한다. 상기와 같은 세포 과정에는 예를 들어 증식, 성장, 분화, 대사, 세포 주기 사건, 세포사멸, 운동성, 전사, 번역 및 다른 신호전달 과정들이 포함된다. 키나제 촉진된 인산화는 분자 온/오프 스위치로서 작용하여 표적 단백질의 생물학적 작용을 조정 또는 조절한다. 따라서, 단백질 및 지질 키나제는 신호전달 경로에서 표적의 활성을 활성화 또는 불활성화, 또는 조정하는 작용(직접적으로 또는 간접적으로)을 할 수 있다. 이러한 표적은 예를 들어 대사 효소, 조절 단백질, 수용체, 세포골격 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사 인자를 포함할 수 있다.

단백질 키나제의 부분적인 목록으로는 ab1, AKT, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDKS, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSFir, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, 1GF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ron, tie, tie2, TRK, Yes, 및 Zap70이 있다. 따라서, 단백질 키나제는 광범위하게 다양한 세포 과정들의 조절에 중심적인 역할을 하여 세포 기능에 대한 조절을 유지하는 큰 단백질 계열을 나타낸다. 단백질 인산화의 결함 조절로 인한 조절되지 않은 신호전달은 다수의 질병과 질병 이상들, 예를 들어 염증, 암, 알러지/천식, 면역계의 질병 및 이상, 충추 신경계(CNS)의 질병 및 이상, 심혈관 질병, 피부병 및 혈관형성에 연루되어 왔다.

약물학적 표적으로서 단백질 키나제에 대한 초기의 관심은 많은 바이러스성 종양유전자들이 기본구성 효소 활성과 함께 구조적으로 변경된 세포 단백질 키나제를 암호화한다는 발견에 의해 활기를 띠게 되었다. 한가지 초기의 예는 감염된 닭들에서 동일한 유형의 매우 악성인 종양 또는 육종을 일으키는 라우스 육종 바이러스(RSV) 또는 조류 육종 바이러스(ASV)였다. 후속적으로, 다양한 기전으로부터 발생하는 조절해제된 단백질 키나제 활성이 다수의 중요한 인간 질환들, 예를 들어 암, CNS 이상 및 면역학적으로 관련된 질병의 병태 생리학에 연루되었다. 따라서 이상 단백질 키나제 활성으로부터 발생하는 질병 병리상태 및/또는 증상들을 차단할 수 있는 선택적인 단백질 키나제 억제제의 개발이 중요한 치료 표적이 되고 있 다.

단백질 티노신 키나제(PTK)는 세포 단백질에서 특정한 티로신 잔기의 인산화를 촉진하는 효소이다. 상기와 같은 기질 단백질, 종종 효소 자신의 번역 후 변경은 세포 증식, 활성화 또는 분화를 조절하는 분자 스위치로서 작용한다(고찰을 위해 문헌[Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:383-391]을 참조하시오). 이상 또는 과잉 PTK 활성이 양성 및 악성 증식 질환뿐만 아니라 면역계의 부적합한 활성화로부터 발생하는 질병(예를 들어 자가면역 질환), 동종이식편 거부 및 이식편 대 숙주 병을 포함한 다수의 질병 상태에서 관찰되었다. 또한, 내피세포 특이성 수용체 PTK, 예를 들어 KDR 및 Tie-2는 혈관형성 과정을 매개하며, 따라서 암, 및 부적합한 혈관화를 수반하는 다른 질병(예를 들어 당뇨성 망막병증, 나이 관련된 황반 변성으로 인한 맥락막 혈관신생, 건선, 관절염, 미숙아 망막병증, 영아 혈관종)의 진행을 지원하는데 관련된다.

티로신 키나제는 수용체-유형(세포 외, 막 통과 및 세포 내 도메인을 갖는다) 또는 비-수용체 유형(전적으로 세포 내에 있다)의 것일 수 있다. 상기 수용체 티로신 키나제(RTK)는 다양한 생물 활성을 갖는 19 개 이상의 독특한 RTK 하위 계열을 갖는 막 통과 수용체의 큰 계열을 포함한다. 상기 RTK 계열은 다양한 세포 유형의 성장 및 분화에 결정적인 수용체들을 포함한다(Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57:433-478, 1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990). RTK의 고유 기능은 리간드 결합 시 활성화되어, 상기 수용체 및 다수의 세포 기질들을 인산화시키고 후속적으로 다양한 세포 반응들을 생성시킨 다(Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61:203-212). 따라서, RTK 매개된 신호 전달은 특정한 성장 인자(리간드)와의 세포 외 상호작용, 전형적으로는 이어서 수용체 이량체화, 고유 단백질 티로신 키나제 활성의 자극 및 수용체 트랜스인산화에 의해 개시된다. 이에 의해 세포 내 신호 전달 분자에 대한 결합 부위가 생성되고 적합한 세포 반응들, 예를 들어 세포 분열, 분화, 대사 사건들 및 세포 외 미세환경의 변화를 촉진시키는 일정 범위의 세포질 신호전달 분자와의 복합체가 형성된다(Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:1-20 참조).

SH2(src 상동성-2) 또는 포스포티로신 결합(PTB) 도메인을 갖는 단백질은 활성화된 티로신 키나제 수용체 및 그의 기질과 높은 친화성으로 결합하여 신호를 세포 내로 전달한다. 상기 두 도메인은 모두 포스포티로신을 인식한다(Fantl et al., 1992, Cell 69:413-423; Songyang et al., 1994, Mol. Cell. Biol. 14:2777-2785; Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778; and Koch et al., 1991, Science 252:668-678; Shoelson, Curr Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227-234; Cowburn, Curr Opin. Struct. Biol. (1997), 7(6), 835-838). RTK와 회합하는 다수의 세포 내 기질 단백질이 동정되었다. 이들을 2 개의 주 그룹으로 나눌 수 있다: (1) 촉매 도메인을 갖는 기질; 및 (2) 상기와 같은 도메인은 없지만 연결기로서 작용하고 촉매 활성 분자와 회합하는 기질(Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778). 수용체 또는 단백질과 이들의 기질의 SH2 또는 PTB 도메인간의 상호작용에 대한 특이성은 상기 인산화된 티로신 잔기 바로 주변의 아미노산 잔기에 의해 결정된다. 예를 들어, SID 도메인과 특정한 수용체 상의 포스포티로신 잔기 주변의 아미노산 서열간의 결합 친화성의 차이는 이들의 기질 인산화 프로파일에서 관찰되는 차이와 상관이 있다(Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778). 관찰은 각 수용체 티로신 키나제의 기능이 그의 발현 패턴 및 리간드 유용성에 의해서뿐만 아니라 특정한 수용체에 의해 활성화되는 하부 신호 전달 경로의 배열 및 상기와 같은 자극의 타이밍과 지속기간에 의해 결정됨을 시사한다. 따라서, 인산화는 특정한 성장 인자 수용체뿐만 아니라 분화 인자 수용체에 의해 모집되는 신호전달 경로의 선택성을 결정하는 중요한 조절 단계를 제공한다.

다수의 수용체 티로신 키나제, 예를 들어 FGFR-1, PDGFR, Tie-2 및 c-Met, 및 이들에 결합하는 성장 인자들은, 일부가 혈관형성을 간접적으로 촉진시킬 수도 있지만, 혈관형성에 중요한 역할을 하는 것으로 제시되었다(Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). "태아 간 키나제 1"(FLK-1)으로서 공지된 하나의 상기와 같은 수용체 티로신 키나제는 RTK의 III 유형 하위 군의 일원이다. 인간 FLK-1은 또한 "키나제 삽입 도메인 함유 수용체"(KDR)로서 공지되어 있다(Terman et al., Oncogene 6:1677-83, 1991). 상기를 또한 "혈관 내피 세포 성장 인자 수용체 2"(VEGFR-2)라 칭하는데, 왜냐하면 상기가 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF)와 고도의 친화성으로 결합하기 때문이다. FLK-1/VEGFR-2의 쥐 버전을 또한 NYK가 칭하였다(Oelrichs et al., Oncogene 8(1):11-15, 1993). 다수의 연구들(예를 들어 상기 문헌[Millauer et al.]에 보고된 것들)은 VEGF 및 FLK-1/KDR/VEGFR-2가 혈관 내피 세포의 증식(혈관형성), 및 혈관의 형성과 발아(혈관신생)에 중요한 역할을 하는 리간드-수용체 쌍임을 제시한다. 따라서, VEGF는 정상 및 병적인 혈관형성을 모두 자극하는 역할을 한다(Jakeman et al., Endocrinology 133:848-859, 1993; Kolch et al., Breast Cancer Research and Treatment 36:139-155, 1995; Ferrara et al., Endocrine Reviews 18(1); 4-25, 1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis(ed. LD. Goldberg and E.M. Rosen), 209-232, 1997). 또한, VEGF는 혈관 투과성의 조절 및 향상에 관련되었다(Connolly, et al., Biol. Chem. 264:20017-20024, 1989; Brown et al., Regulation of Angiogenesis(ed. LD. Goldberg and E.M. Rosen), 233-269, 1997).

FLK-1/KDR과 관련된 또 다른 유형 III의 하위 군 RTK(DeVries et al., Science 255:989-991, 1992; Shibuya et al., Oncogene 5:519-524, 1990)를 "fms-유형 티로신 키나제-I"(Flt-1)이며, 또한 "혈관 내피 세포 성장 인자 수용체 1"(VEGFR-1)라 칭한다. FLK-1/KDR/VEGFR-2 및 Flt-1/VEGPR-1 하위 계열의 일원들은 주로 내피 세포 상에서 발현된다. 이들 하위 군의 일원들은 VEGF 계열의 리간드의 구성원들에 의해 특이적으로 자극된다(Klagsbum and D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259270, 1996). VEGF는 Flt-1에, FLK-1/KDR보다 더 높은 친화성으로 결합하고 혈관 내피 세포에 대해 분열촉진적이다(상기 Terman et al., 1992; Mustonen et al.; DeVries et al., 의 문헌들). Flt-1은 혈관 발생 중에 내피 구성에 필수적인 듯 하다. Flt-1 발현은 쥐 배아에서 조기 혈관 발생과 관련이 있으며 상처 치유 중의 혈관신생과도 관련이 있다(상기 Mustonen and Alitalo). 단핵구, 파골세포 및 골모세포뿐만 아니라 성인 조직, 예를 들어 신장 사구체에서 Flt-1의 발현은 세포 성장과 관련되지 않은 상기 수용체에 대한 추가적 인 기능을 암시한다(상기 Mustonen and Alitalo).

태반 성장 인자(P1GF)는 상기 VEGF 서열과 중요한 상동성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는다(Park et al., 1. Biol. Chem. 269:25646-54, 1994; Maglione et al. Oncogene 8:925-31, 1993). VEGF의 경우와 같이, P1GF의 상이한 종들은 mRNA의 또 다른 짜집기로부터 발생하며 상기 단백질은 이량체 형태로 존재한다(상기 Park et al.). P1GF-1 및 P1GF-2는 높은 친화성으로 Flt-1에 결합하며, P1GF-2는 또한 뉴로필린-1에도 열심히 결합하지만(Migdal et al., 1. Biol. Chem. 273(35):22272-22278), 상기 중 어느 것도 FLK-1/KDR에는 결합하지 않는다(상기 Park et al.). P1GF는 VEGF가 저 농도로 존재할 때 내피 세포에 대한 VEGF의 혈관 투과성과 유사분열 효과를 모두 강화시키는 것으로 보고되었다(이종이량체 형성에 기인하는 것이라고들 한다)(상기 Park et al.).

VEGF-B는 유로키나제 유형 플라스미노겐 활성화제 및 플라스미노겐 활성화제 억제제 1의 발현 및 활성 조절을 통해 세포 외 기질 분해, 세포 유착 및 이동을 조절하는데 한 역할을 하는 것으로 여겨진다(Pepper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.(1998), 95(20):11709-11714).

VEGF-C는 또한 KDR/VEGFR-2에 결합하여 생체 외에서 내피 세포의 증식 및 이동을 자극하고 생체 내 모델에서 혈관형성을 자극한다(Lymboussaki et al., Am. J Pathol.(1998), 153(2):395-403; Witzenbichler et al., Am. J. Pathol.(1998), 153(2), 381-394). VEGF-C의 트랜스제닉 과발현은 오직 림프관의 증식 및 확대를 일으키는 반면, 혈관은 영향을 받지 않는다. VEGF와 달리, VEGF-C의 발현은 저산 소증을 유발시키지 않는다(Ristimaki et al., J. Biol. Chem.(1998), 273(14), 8413-8418).

구조적으로 VEGF-C와 유사한 VEGF-D는 2 개 이상의 VEGFR, VEGFR-3/Flt-4 및 KDR/VEGFR-2와 결합하여 이들을 활성화시키는 것으로 보고된다. 상기는 원래 섬유모세포에 대한 c-fos 유도성 미토젠으로서 클로닝되었으며 폐 및 피부의 중간엽 세포에서 가장 현저하게 발현된다(Achen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.(1998), 95(2), 548-553 및 그의 참고문헌들). VEGF, VEGF-C 및 VEGF-D는 피부 조직에 주입 시 마일스(Miles) 분석에서 생체 내 혈관 투과성의 증가를 유도하는 것으로 특허 청구되었다(PCT/US97/14696; WO98/07832, 상기 Witzenbichler et al.). 발현되는 조직에서의 혈관 과투과성과 내피 반응의 조절에 있어서 상기 리간드의 생리적인 역할 및 중요성은 확인되지 않은 채로 있다.

Tie-2(TEK)는 중요한 혈관형성 과정들, 예를 들어 혈관 분지화, 발아, 재형성, 성숙 및 안정성에 관여하는 새로 발견된 내피 세포 특이성 RTK 계열의 일원이다. Tie-2는 작용물질 리간드(예를 들어 안지오포이에틴 1("Ang1"), 수용체 자동산화 및 신호 전달을 자극한다)와 길항물질 리간드(예를 들어 안지오포이에틴 2("Ang2")) 모두가 동정된 최초의 포유동물 RTK이다. 현재의 모델은 Ang1 리간드에 의한 Tie-2 키나제의 자극이 새로운 혈관의 분지화, 발아 및 성장, 및 혈관 완전성을 유지하고 무 활동을 유도하는데 중요한 내피 주위 지지 세포의 모집 및 상호작용에 직접적으로 관련됨을 제시한다. Tie-2의 Ang1 자극의 부재 또는 Ang2(혈관 퇴화 부위에서 높은 수준으로 생성됨)에 의한 Tie-2 자동인산화의 억제 는 특히 성장/생존 자극의 부재 하에서, 혈관 구조의 손실 및 기질 접촉을 야기하여 내피 세포 사를 일으킬 수 있다. 최근에, Tie-2 발현의 중요한 상향 조절이 인간 관절의 혈관 윤활 판누스 내에서 발견되었고, 이는 부적합한 혈관신생에서의 역할과 일치하며, Tie-2가 류마티스성 관절염의 진행에 한 역할을 함을 암시한다. Tie-2의 구성적으로 활성화된 형태를 생성시키는 점 돌연변이가 인간 정맥 기형 질환과 관련이 있는 것으로 확인되었다. 따라서, Tie-2 억제제는 상기와 같은 질환의 치료 및 부적합한 혈관신생의 다른 상황 하에서 유용하다.

비-수용체 티로신 키나제는 세포 외 및 막 통과 서열이 결여된 세포 효소들의 수집물을 나타낸다(Bohlen, 1993, Oncogene 8:2025-2031). 11 개의 하위 계열(Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 및 LIMK)을 포함하는 24 개 이상의 개별적인 비-수용체 티로신 키나제들이 동정되었다. 비-수용체 티로신 키나제의 Src 하위 계열은 가장 큰 수의 PTK로 구성되며, Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk를 포함한다. 상기 효소의 Src 하위 계열은 종양 발생 및 면역 반응에 연계되었다.

Plk-1은 세포 주기 진행의 중요한 조절제인 세린/트레오닌 키나제이다. 상기는 유사분열 방추 장치의 조립 및 동적인 기능에 중요한 역할을 한다. Plk-1 및 관련 키나제가 또한 다른 세포 주기 조절제, 예를 들어 사이클린-의존성 키나제의 활성화 및 불활성화에 밀접하게 관련되는 것으로 나타났다. 높은 수준의 Plk-1 발현은 세포 증식 활성과 관련이 있다. 상기는 종종 다양한 기원의 악성 종양에서 발견된다. Plk-1의 억제제는 유사분열 방추 및 부적합하게 활성화된 사이클 린-의존성 키나제를 수반하는 과정들을 붕괴시켜 암 세포 증식을 차단하는 것으로 예상된다.

Cdc2(cdk1)/사이클린 B는 사이클린-의존성 키나제(cdks) 계열에 속하는 또 다른 세린/트레오닌 키나제 효소이다. 상기 효소는 세포 주기 진행의 다양한 기들 간의 중요한 전이와 관련된다. 암임을 나타내는 조절되지 않은 세포 증식은 상기 세포에서 상승된 cdk 활성에 의존하는 것으로 여겨진다. cdk 조절의 조절 상실은 과증식성 질병 및 암에서 빈번한 사건이다(Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148(1992); Lees, CurrentOpinion in Cell Biology, 7:773-780(1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582(1994)). cdc2/사이클린 B 키나제 억제제에 의한 암 세포에서의 상승된 cdk 활성의 억제는 증식을 억제시킬 수 있었으며 세포 주기 진행의 정상적인 조절을 복원시킬 수 있다.

악성 세포는 하나 이상의 세포 주기 요소에 대한 조절 상실과 관련된다. 이러한 요소는 세포 표면 수용체에서, 인슐린형 성장 인자, 인슐린 성장 인자-1(IGF-1) 및 인슐린 성장 인자-2(IGF-2)를 포함한 전사 및 번역의 조절제에 이른다[M.J. Ellis, "인슐린 형 성장 인자 네트워크와 유방암", Breast Cancer, Molecular Genetics, Pathogenesis and Therapeutics, Humana Press 1999]. 상기 인슐린 성장 인자 시스템은 리간드, 인슐린 성장 인자 결합 단백질 및 수용체의 계열들로 이루어진다.

상기 IGF-1 시스템의 주요한 생리적 역할은 정상적인 성장 및 재생의 촉진이며, 과발현된 IGF-1R은 유사분열을 개시시키고 리간드-의존성 신생물 형질전환을 촉진시킬 수 있다. 더욱 또한, IGF-1R은 악성 표현형의 확립 및 유지에 중요한 역할을 한다.

IFG-1R은 다수의 디설파이드 가교를 갖는 이종이량체로서 존재한다. 티로신 키나제 촉매 부위 및 ATP 결합 부위는 베타 서브유닛의 세포질 부분에 위치한다. 상피 성장 인자(EGF) 수용체와 달리, IGF-1R의 어떠한 돌연변이 종양 유전자 형도 확인되지 않았다. 그러나, 다수의 종양 유전자들이 IGF-1 및 IGF-1R 발현에 영향을 미치는 것으로 입증되었다. IGF-1R 발현의 감소와 형질전환 내성 간에 상관성이 확인되었다. 세포의 IGF-1R RNA에 대한 mRNA 안티센스에의 노출은 다수의 인간 종양 세포 주의 연질 아가 성장을 방지한다.

세포사멸은 다세포 유기체에서 손상되거나 불필요한 세포를 제거하는데 사용되는 어디에나 존재하는 생리 과정이다. 세포사멸의 조절 해제는 많은 인간 질병의 발병에 연루되는 것으로 여겨진다. 세포사멸성 세포 사의 실패는 각종 암뿐만 아니라 자가면역 질환과 관련되었다. 환언하면, 증가된 세포사멸은 신경퇴행성 질환 및 AIDS 등의 세포 손실을 포함하는 다양한 질병들과 관련된다. 세포사멸의 조절인자는 그 자체가 중요한 치료 표적이다. 현재 종양 생존의 주요 방식은 세포사멸로부터의 이탈인 것으로 확립되어 있다. IGF-1R은 생체 내 및 생체 외 모두에서 세포사멸로의 진행을 폐기시킨다. 또한 IGF-1R 수준의 야생형 수준 아래로의 감소는 생체 내에서 종양 세포의 세포사멸을 유발시키는 것으로 나타났다. 세포사멸을 일으키는 IGF-1R 붕괴 능력은 정상적인 비 종양발생 세포에서 감소되는 것으로 보인다.

부적합하게 높은 단백질 키나제 활성은 비정상적인 세포 기능으로부터 발생하는 다수의 질병들과 관련지어져 왔다. 이는 키나제의 돌연변이, 과 발현 또는 부적합한 활성화와 관련된 상기 효소에 대한 적합한 조절 기전의 실패에 의해서; 또는 상기 키나제의 상부 또는 하부로의 신호 전달에 또한 관여하는 사이토킨 또는 성장 인자의 과- 또는 저 생산에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 발생할 수 있다. 이러한 모든 경우에, 상기 키나제 작용의 선택적인 억제는 유리한 효과를 가질 것으로 예상할 수 있다.

유형 1의 인슐린형 성장 인자 수용체(IGF-1R)는 주로 IGF-1에 결합하지만 IGF-II 및 인슐린에도 또한 보다 낮은 친화성으로 결합하는 막 통과 RTK이다. IGF-1의 그의 수용체에의 결합은 수용체 올리고머화, 티로신 키나제의 활성화, 분자간 수용체 자동인산화 및 세포 기질(주요 기질은 IRS1 및 Shc이다)의 인산화를 생성시킨다. 상기 리간드-활성화된 IGF-1R은 정상 세포에서 유사분열 활성을 유도하고 비정상적인 성장에 중요한 역할을 한다.

다수의 임상 보고서들은 인간 종양 발생에서 IGF-1 경로의 중요한 역할을 강조한다: 1) IGF-1R 과발현이 다양한 종양들(유방, 결장, 폐, 육종)에서 흔히 발견되며 종종 공격적인 표현형과 관련된다. 2) 높은 순환 IGF1 농도가 전립선, 폐 및 유방 암 위험성과 강한 상관성을 갖는다. 더욱 또한, IGF-1R은 생체 외 및 생체 내에서 형질전환된 표현형의 확립 및 유지에 필요하다(Baserga R. Exp. Cell. Res., 1999, 253, 1-6). IGF-1R의 키나제 활성은 여러 종양 유전자, 즉 EGFR, PDGFR, SV40 T 항원, 활성화된 Ras, Raf, 및 v-Src의 형질전환 활성에 필수적이다. 정상적인 섬유모세포에서 IGF-1R의 발현은 신생물 표현형을 유도하며, 상기 표현형은 이어서 생체 내에서 종양을 형성할 수 있다. IGF-1R 발현은 부착-독립적인 성장에서 중요한 역할을 한다. IGF-1R은 또한 화학요법-, 방사선- 및 사이토킨-유발되는 세포사멸로부터 세포를 보호하는 것으로 나타났다. 환언하면, 우세한 음성 IGF-1R, 삼중 나선 형성 또는 안티센스 발현 벡터에 의한 내생적인 IGF-1R의 억제는 생체 외에서 형질전환 활성을 억제하고 동물 모델에서 종양 성장을 억제하는 것으로 나타났다.

티로신 키나제들 중 다수는, 이들이 RTK이든 또는 비-수용체 티로신 키나제이든 상관없이, 다수의 병적인 이상, 예를 들어 암, 건선 및 다른 과증식성 질환 또는 과다면역 반응에 연루된 세포 신호전달 경로에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기와 같은 질병을 치료하기 위해서 질병 상태를 매개하거나 유지하는 것과 관련이 있는 키나제들의 억제제에 대한 많은 연구가 진행 중이다. 상기와 같은 키나제 연구에 대한 예로는 예를 들어 (1) 암에서 c-Src(Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3:401-406(1992); Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5:236-246(1994), raf(Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95(1994)) 및 사이클린-의존성 키나제(CDK) 1, 2 및 4(Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148(1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780(1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582(1994))의 억제, (2) 재 협착증에서 CDK2 또는 PDGF-R 키나제의 억제(Buchdunger et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 92:2258-2262(1995)), (3) 알쯔하이머 병에서 CDK5 및 GSK3 키나제의 억제(Hosoi et al., Journal of Biochemistry(Tokyo), 117:741-749(1995); Aplin et al., Journal of Neurochemistry, 67:699-707(1996), (4) 골다공증에서 c-Src 키나제의 억제(Tanaka et al., Nature, 383:528-531(1996), (5) 2형 당뇨병에서 GSK-3 키나제의 억제(Borthwick et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 210:738-745(1995), (6) 염증에서 p38 키나제의 억제(Badger et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279:1453-1461(1996)), (7) 혈관형성을 수반하는 질병에서 VEGF-R 1-3 및 TIE-1 및 2 키나제의 억제(Shawver et al., Drug Discovery Today, 2:50-63(1997)), (8) 바이러스 감염에서 UL97 키나제의 억제(He et al., Journal of Virology, 71:405-411(1997)), (9) 뼈 및 조혈성 질병에서 CSF-1R 키나제의 억제(Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:421-424(1997), 및 (10) 자가면역 질병 및 이식 거부에서 Lck 키나제의 억제(Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:417-420(1997)).

특정한 키나제들의 억제제는 상기 키나제가 잘못 조절되지 않은 경우 질병의 치료에 유용할 수 있지만, 그럼에도 불구하고 상기는 상기 질병 상태의 유지에 필수적이다. 이 경우, 상기 키나제 활성의 억제는 상기 질병의 치유제로서 또는 완화제로서 사용될 것이다. 예를 들어, 많은 바이러스들, 예를 들어 인 유두종 바이러스는 세포 주기를 붕괴시키고 세포를 상기 세포 주기의 S-기로 몰아간다(Vousden, FASEB Journal, 7:8720879(1993)). CDK2와 같이 필수적인 S-기 개시 활성의 억제에 의해 바이러스 감염 후 세포가 DNA 합성에 참가하는 것을 방지하는 것은 바이러스 복제를 방지함으로써 상기 바이러스 생활사를 붕괴시킬 수 있다. 이와 동일한 원리를 사용하여 정상적인 체 세포를 주기-특이적인 화학요법제의 독성으로부터 보호할 수 있다(Stone et al., Cancer Research, 56:3199-3202(1996); Kohn et al., Journal of Cellular Biochemistry, 54:44-452(1994)). CDK 2 또는 4의 억제는 정상 세포에서 상기 주기 내로의 진행을 방지할 것이며 S-기, G2 또는 유사분열에서 작용하는 세포독성제의 독성을 제한할 것이다.

더욱 또한, CDK2/사이클린 E 활성은 또한 NF-kB를 조절하는 것으로 나타났다. CDK2 활성의 억제는 p300 공동-활성제와의 상호작용을 통해 매개되는 사건인 NF-kB-의존성 유전자 발현을 자극한다(Perkins et al., Science, 275:523-527(1997)). NF-kB는 염증 반응에 관여하는 유전자(예를 들어 조혈 성장 인자, 케모카인 및 백혈구 부착 분자)를 조절하며(Baeuerle and Henkel, Annual Review of Immunology, 12:141-179(1994)) 세포 내에서 세포사멸 신호의 억제에 관여할 수도 있다(Beg and Baltimore, Science, 274:782-784(1996); Wang et al., Science, 274:784-787(1996); Van Antwerp et al., Science, 274:787-789(1996)). 따라서, CDK2의 억제는 NF-kB를 수반하는 기전을 통해 세포독성 약물에 의해 유발되는 세포사멸을 억제할 수 있으며 NF-kB의 조절이 질병의 병인에 한 역할을 하는 경우 유용할 수 있다.

키나제 억제의 유용성에 대한 추가의 예는 진균 감염이다: 아스퍼질러스 증은 면역 손상 환자에 통상적인 감염이다(Armstrong, Clinical Infectious Diseases, 16:1-7(1993)). 아스퍼질러스 키나제 Cdc2/CDC28 또는 Nim A의 억제(Osmani et al., EMBO Journal, 10:2669-2679(1991); Osmani et al., Cell, 67:283-291(1991))는 진균의 생육 정지 또는 사망을 일으켜 상기 감염을 유효하게 치료할 수 있다.

따라서 수용체 및 비-수용체 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 활성을 조정하여 신호 전달 및 세포 증식을 특이적으로 억제시켜 이상 또는 부적합한 세포 증식, 분화 또는 대사를 조절 및 조정하기에 유효한 작은 화합물들을 동정하는 것이 바람직하다. 특히, 부종, 복수, 삼출, 삼출물 및 거대분자 혈관 밖 유출 및 기질 침착뿐만 아니라 관련 질환들을 유발시키는 혈관형성 과정 또는 혈관 과다투과성의 형성에 필수적인 티로신 키나제의 작용을 특이적으로 억제하는 방법 및 화합물의 동정이 이로울 것이다.

세포 증식의 억제, 조절 및 조정 및 이상 세포 증식과 관련된 질병 및 질환에 대한 PTK의 중요성에 비추어, 돌연변이 리간드(미국 특허 제 4,966,849 호), 가용성 수용체 및 항체(국제 특허 공보 제 WO94/10202 호; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci 90:10705-09; Kim et al., 1993, Nature 362:841-844), RNA 리간드(Jellinek, et al., Biochemistry 33:1045056; Takano, et al., 1993, Mol. Bio. Cell 4:358A; Kinsella, et al. 1992, Exp. Cell Res. 199:56-62; Wright, et al., 1992, 1. Cellular Phys. 152:448-57) 및 티로신 키나제 억제제(국제 특허 공보 제 WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808 호; 미국 특허 제 5,330,992 호; Mariani, et al., 1994, Froc. Am. Assoc. Cancer Res. 35:2268)의 사용을 포함하는 다양한 접근법들을 사용하여 수용체 및 비-수용체 티로신 키나제 억제제를 동정하고자 많은 시도들이 수행되었다.

보다 최근에, 티로신 키나제 억제제로서 작용하는 작은 분자를 동정하기 위한 시도가 수행되었다. 비스-, 모노-사이클릭, 비사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴 화합물(국제 특허 공보 제 WO 92/20642 호) 및 비닐렌-아자인돌 유도체(국제 특허 공보 제 WO 94/14808 호)가 일반적으로 티로신 키나제 억제제로서 개시되었다. 스티릴 화합물(미국 특허 제 5,217,999 호), 스티릴-치환된 피리딜 화합물(미국 특허 제 5,302,606 호), 몇몇 퀴나졸린 유도체(EP 출원 제 0566266 A1; Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4):475-478), 셀레노인돌 및 셀레나이드(국제 특허 공보 제 WO 94/03427 호), 트리사이클릭 폴리하이드록실 화합물(국제 특허 공보 제 WO 92/21660 호 및 벤질포스폰산 화합물(국제 특허 공보 제 WO 91/15494 호)이 암 치료에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제로서 사용되는 화합물로서 개시되었다. 아닐리노신놀린(PCT WO 97/34876) 및 퀴나졸린 유도체 화합물(국제 특허 공보 제 WO 97/22596 호; 국제 특허 공보 제 WO97/42187 호)은 혈관형성 및 혈관 투과성의 억제제로서 개시되었다. 비스(인돌릴말레이미드) 화합물은 신호 전달 작용이 VEGF-관련 질병에서 변경된 혈관 투과성과 관련된 특정한 PKC 세린/트레오닌 키나제 동형을 억제하는 것으로 개시되었다(국제 특허 공보 제 WO 97/40830 호및 WO 97/40831 호).

IGF-1R은 세포 분열, 발달 및 대사에서 중요한 역할을 수행하며, 그의 활성화된 상태에서는 종양 발생 및 세포사멸의 억제에 한 역할을 한다. IGF-1R은 다 수의 암 세포 주에서 과 발현되는 것으로 공지되어 있다(IGF-1R 과발현은 말단비대증 및 전립선암과 이어져 있다). 대조적으로, IGF-1R 발현의 하향 조절은 종양 발생의 억제 및 종양 세포의 증가된 세포사멸을 일으키는 것으로 입증되었다.

국제 특허 공보 제 WO 03/018021 및 WO 03/018022 호에는 IGF-1R 관련 질환의 치료를 위한 피리미딘이 개시되어 있고, 국제 특허 공보 제 WO 02/102804 및 WO 02/102805 호에는 사이클로리그난 및 IGF-1R 억제제로서 사이클로리그난이 개시되어 있으며, 국제 특허 공보 제 WO 02/092599 호에는 IGF-1R 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질병의 치료를 위한 피롤로피리미딘이 개시되어 있고, 국제 특허 공보 제 WO 01/72751 호에는 티로신 키나제 억제제로서 피롤로피리미딘이 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제 WO 00/71129 호에는 키나제의 피롤로트리아진 억제제가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제 WO 97/28161 호에는 피롤로[2,3-d]피리미딘 및 티로신 키나제 억제제로서 그의 용도가 개시되어 있다.

패리자스(Parrizas) 등은 생체 외 및 생체 내 IGF-1R 억제 활성을 갖는 트리포스틴을 개시하고(Endocrinology, 138:1427-1433(1997)), 국제 특허 공보 제 WO 00/35455 호에는 IGF-1R 억제제로서 헤테로아릴-아릴 우레아가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제 WO 03/048133 호에는 IGF-1R의 조절제로서 피리미딘 유도체가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제 WO 03/024967 호에는 키나제 단백질에 대해 억제 효과를 갖는 화학적 화합물이 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제 WO 03/068265 호에는 과증식 이상의 치료를 위한 방법 및 조성물이 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제 WO 00/17203 호에는 단백질 키나제 억제제로서 피롤로피리미딘 이 개시되어 있다. 일본 특허 공보 제 JP 07/133280 호에는 세펨 화합물, 그의 제조 및 항균 조성물이 개시되어 있다. 문헌[A. Albert et al., Journal of the Chemical Society, 11:1540-1547(1970)]에는 프테리딘 연구 및 4 번 위치에서 치환되지 않은 프테리딘, 3,4-디하이드로프테리딘을 통한 피라진으로부터의 합성이 개시되어 있다. 문헌[A. Albert et al., Chem. Biol. Pteridines Proc. Int. Symp. 4th, 4:1-5(1969)]에는 3,4-디하이드로프테리딘을 통한, 피라진으로부터 프테리딘(4 번 위치가 치환되지 않음)의 합성이 개시되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:

화학식 I의 화합물은 IGF-1R 효소를 억제하고 IGF-1R의 억제에 의한 치료에 반응하는 다양한 질병 및 이상의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물은 세린/트레오닌 및 티로신 키나제의 억제제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 과 증식성 질병, 특히 암에 중요한 티로신 키나제의 억제제로서 유용하다.

화학식 I

상기 식에서,

Q¹은 아릴¹, 헤테로아릴¹, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 중 어느 것이든 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 임의로 치환되며;

R¹은 알킬, 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로비사이클로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되며;

G¹ 및 G⁴¹은 각각 독립적으로 할로, 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR², -NR²R³(R^3a)_j1, -C(O)R², -CO₂R², -CONR²R³, -NO₂, -CN, -S(O)_j1R², -SO₂NR²R³, NR²(C=O)R³, NR²(C=O)OR³, NR²(C=O)NR²R³, NR²S(O)_j1R³, -(C=S)OR², -(C=O)SR², -NR²(C=NR³)NR^2aR^3a, -NR²(C=NR³)OR^2a, -NR²(C=NR³)SR^3a, -O(C=O)OR², -O(C=O)NR²R³, -O(C=O)SR², -S(C=O)OR², -S(C=O)NR²R³, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C_1-10알콕시C_2-10알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _-10알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C_3-8알킬C_1-10알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C_3-8알케닐C_2-10알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C_0-10알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^333a)_j1a, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j1aR³³³, -(C=S)OR²²², -(C=O)SR²²², -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²(C=NR³³³)OR^222a, -NR²²²(C=NR³³³)SR^333a, -O(C=O)OR²²², -O(C=O)NR²²²R³³³, -O(C=O)SR²²², -S(C=O)OR²²², 또는 -S(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴; 또는 아릴-C_0-10알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^333a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j2aR³³³, -(C=S)OR²²², -(C=O)SR²²², -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²(C=NR³³³)OR^222a, -NR²²²(C=NR³³³)SR^333a, -O(C=O)OR²²², -O(C=O)NR²²²R³³³, -O(C=O)SR²²², -S(C=O)OR²²², 또는 -S(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤트아릴-C₂ _-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^333a)_j3a, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j3aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j3aR³³³, -(C=S)OR²²², -(C=O)SR²²², -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²(C=NR³³³)OR^222a, -NR²²²(C=NR³³³)SR^333a, -O(C=O)OR²²², -O(C=O)NR²²²R³³³, -O(C=O)SR²²², -S(C=O)OR²²², 또는 -S(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;

G¹¹은 할로, 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^3a1)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -CONR²¹R³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4R²¹, -SO₂NR²¹R³¹, NR²¹(C=O)R³¹, NR²¹(C=O)OR³¹, NR²¹(C=O)NR²¹R³¹, NR²¹S(O)_j4R³¹, -(C=S)OR²¹, -(C=O)SR²¹, -NR²¹(C=NR³¹)NR^2a1R^3a1, -NR²¹(C=NR³¹)OR^2a1, -NR²¹(C=NR³¹)SR^3a1, -O(C=O)OR²¹, -O(C=O)NR²¹R³¹, -O(C=O)SR²¹, -S(C=O)OR²¹, -S(C=O)NR²¹R³¹, -P(O)OR²¹OR³¹, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_1-10알콕시C_1-10알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C_2-10알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C_3-8알케닐C_1-10알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C_3-8알킬C_2-10알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C_2-10알케닐, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j4a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹, 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 아릴-C_2-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹, 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C_2-10알케닐, 또는 헤트아릴-C_2-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j6a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j6aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j6aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹, -P(O)OR²²²¹OR³³³¹, 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나; 또는 G¹¹은 상기가 결합된 탄소와 함께 R⁵ 및 G¹¹¹에 의해 치환되는 이중 결합을 형성하고;

R², R^2a, R³, R^3a, R²²², R^222a, R³³³, R^333a, R²¹, R^2a1, R³¹, R^3a1, R²²²¹, R^222a1, R³³³¹ 및 R^333a1은 각각 독립적으로 C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C_1-10알콕시C_2-10알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _-10알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C_3-8알킬C_1-10알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C_3-8알케닐C_2-10알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C_0-10알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 G¹¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 아릴-C_0-10알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐, 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C_2-10알케닐, 또는 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 G¹¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나; 또는 -NR²R³(R^3a)_j1 또는 -NR²²²R³³³(R^333a)_j1a 또는 -NR²²²R³³³(R^333a)_j2a 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j3a 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j4a 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j5a 또는 -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j6a의 경우에, R² 및 R³ 또는 R²²² 및 R³³³ 또는 R²²²¹ 및 R³³³¹은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 10 원의 포화된 고리, 불포화된 고리, 헤테로사이클릭 포화된 고리, 또는 헤테로사이클릭 불포화된 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 하나 이상의 G¹¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되며;

X¹ 및 Y¹은 각각 독립적으로

이거나; 또는

X¹ 및 Y¹은 각각 독립적으로 하기 화학식들 중 하나로 나타내고:

R¹⁰은 포스핀아미드 또는 포스폰아미드와 함께 5-, 6- 또는 7-원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리 시스템이고;

R⁵, R⁶ 및 G¹¹¹은 각각 독립적으로 C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C_1-10알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _-10알킬티오C_2-10알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C_2-10알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤테로사이클릴-C_2-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR⁷⁷, -NR⁷⁷R⁸⁷, -C(O)R⁷⁷, -CO₂R⁷⁷, -CONR⁷⁷R⁸⁷, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷, NR⁷⁷(C=O)R⁸⁷, NR⁷⁷(C=O)OR⁸⁷, NR⁷⁷(C=O)NR⁷⁸R⁸⁷, NR⁷⁷S(O)_j5aR⁸⁷, -(C=S)OR⁷⁷, -(C=O)SR⁷⁷, -NR⁷⁷(C=NR⁸⁷)NR⁷⁸R⁸⁸, -NR⁷⁷(C=NR⁸⁷)OR⁷⁸, -NR⁷⁷(C=NR⁸⁷)SR⁷⁸, -O(C=O)OR⁷⁷, -O(C=O)NR⁷⁷R⁸⁷, -O(C=O)SR⁷⁷, -S(C=O)OR⁷⁷, -P(O)OR⁷⁷OR⁸⁷, 또는 -S(C=O)NR⁷⁷R⁸⁷ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 아릴-C_2-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR⁷⁷, -NR⁷⁷R⁸⁷, -C(O)R⁷⁷, -CO₂R⁷⁷, -CONR⁷⁷R⁸⁷, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷, NR⁷⁷(C=O)R⁸⁷, NR⁷⁷(C=O)OR⁸⁷, NR⁷⁷(C=O)NR⁷⁸R⁸⁷, NR⁷⁷S(O)_j5aR⁸⁷, -(C=S)OR⁷⁷, -(C=O)SR⁷⁷, -NR⁷⁷(C=NR⁸⁷)NR⁷⁸R⁸⁸, -NR⁷⁷(C=NR⁸⁷)OR⁷⁸, -NR⁷⁷(C=NR⁸⁷)SR⁷⁸, -O(C=O)OR⁷⁷, -O(C=O)NR⁷⁷R⁸⁷, -O(C=O)SR⁷⁷, -S(C=O)OR⁷⁷, -P(O)OR⁷⁷OR⁸⁷, 또는 -S(C=O)NR⁷⁷R⁸⁷ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤트아릴-C_2-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR⁷⁷, -NR⁷⁷R⁸⁷, -C(O)R⁷⁷, -CO₂R⁷⁷, -CONR⁷⁷R⁸⁷, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR⁷⁷, -SO₂NR⁷⁷R⁸⁷, NR⁷⁷(C=O)R⁸⁷, NR⁷⁷(C=O)OR⁸⁷, NR⁷⁷(C=O)NR⁷⁸R⁸⁷, NR⁷⁷S(O)_j5aR⁸⁷, -(C=S)OR⁷⁷, -(C=O)SR⁷⁷, -NR⁷⁷(C=NR⁸⁷)NR⁷⁸R⁸⁸, -NR⁷⁷(C=NR⁸⁷)OR⁷⁸, -NR⁷⁷(C=NR⁸⁷)SR⁷⁸, -O(C=O)OR⁷⁷, -O(C=O)NR⁷⁷R⁸⁷, -O(C=O)SR⁷⁷, -S(C=O)OR⁷⁷, -P(O)OR⁷⁷OR⁸⁷, 또는 -S(C=O)NR⁷⁷R⁸⁷ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나; 또는 R⁵ 및 R⁶은 이들이 결합된 각각의 탄소 원자와 함께 3 내지 10 원의 포화되거나 불포화된 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 R⁶⁹에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R⁵ 및 R⁶은 이들이 결합된 각각의 탄소 원자와 함께 3 내지 10 원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 R⁶⁹에 의해 임의로 치환되고;

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 H, 아실, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 G¹¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되며;

R⁴는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 G⁴¹ 치환체에 의해 임의로 치환되며;

R⁶⁹는 할로, -OR⁷⁸, -SH, -NR⁷⁸R⁸⁸, -CO₂R⁷⁸, -CONR⁷⁸R⁸⁸, -NO₂, -CN, -S(O)_j8R⁷⁸, -SO₂NR⁷⁸R⁸⁸, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C_1-10알콕시C_2-10알케닐, C_1-10알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C_2-10알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C_0-10알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -OR⁷⁷⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, 또는 NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 아릴-C₂ _-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -OR⁷⁷⁸, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C_2-10알키닐, -COOH, C₁ _- ₄알콕시카보닐, -CONR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, 또는 -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤트아릴-C_2-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -OR⁷⁷⁸, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C_2-10알키닐, -COOH, C₁ _- ₄알콕시카보닐, -CONR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, 또는 -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 모노(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 디(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 모노(아릴)아미노C₁ _- ₆알킬, 디(아릴)아미노C₁ _- ₆알킬, 또는 -N(C₁ _- ₆알킬)-C₁ _-6알킬-아릴[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -OR⁷⁷⁸, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, C₁ _- ₄알콕시카보닐, -CONR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, 또는 -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나; 또는 -NR⁷⁸R⁸⁸의 경우에, R⁷⁷ 및 R⁸⁸은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 10 원의 포화된 고리, 불포화된 고리, 헤테로사이클릭 포화된 고리 또는 헤테로사이클릭 불포화된 고리를 형성하고, 이때 상기 고리는 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, C₁ _- ₁₀알콕시, -SO₂NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸, 또는 -NR⁷⁷⁸R⁸⁸⁸ 치환체에 의해 임의로 치환되고;

R⁷⁷, R⁷⁸, R⁸⁷, R⁸⁸, R⁷⁷⁸ 및 R⁸⁸⁸은 각각 독립적으로 C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_2-10알키닐, C_1-10알콕시C_1-10알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _-10알킬티오C_2-10알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C_3-8알케닐C_2-10알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로사이클릴-C_2-10알키닐, C₁ _- ₁₀알킬카보닐, C₂ _- ₁₀알케닐카보닐, C₂ _- ₁₀알키닐카보닐, C₁ _-10알콕시카보닐, C₁ _- ₁₀알콕시카보닐C₁ _- ₁₀알킬, 모노C₁ _- ₁₀알킬아미노카보닐, 디C₁ _- ₁₀알킬아미노카보닐, 모노(아릴)아미노카보닐, 디(아릴)아미노카보닐 또는 C₁ _-10알킬(아릴)아미노카보닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, C₁ _- ₁₀알콕시, -SO₂N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬), 또는 -N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬)치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐 또는 아릴-C₂ _- ₁₀알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -O(C₀ _- ₄알킬), C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, C₁ _- ₄알콕시카보닐, -CON(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬), -SO₂N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬), 또는 -N(C_0-4알킬)(C₀ _- ₄알킬)치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐 또는 헤트아릴-C₂ _-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -O(C₀ _- ₄알킬), C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C_1-10알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, C₁ _- ₄알콕시카보닐, -CON(C₀ _- ₄알킬)(C_0-4알킬), -SO₂N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬), 또는 -N(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬)치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 모노(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 디(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 모노(아릴)아미노C_1-6알킬, 디(아릴)아미노C₁ _- ₆알킬, 또는 -N(C₁ _- ₆알킬)-C₁ _- ₆알킬-아릴[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 시아노, 니트로, -O(C₀ _- ₄알킬), C₁ _- ₁₀알킬, C_2-10알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, 할로C₁ _- ₁₀알킬, 할로C₂ _- ₁₀알케닐, 할로C₂ _- ₁₀알키닐, -COOH, C₁ _- ₄알콕시카보닐, -CON(C₀ _- ₄알킬)(C₀ _- ₁₀알킬), -SO₂N(C₁ _- ₄알킬)(C₀ _- ₄알킬), 또는 -N(C₀ _- ₄알킬)(C_0-4알킬)치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;

n, m, j1, j1a, j2a, j3a, j4, j4a, j5a, j6a, j7 및 j8은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.

본 발명의 태양에서, R¹이 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되며, 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

본 발명의 두 번째 태양에서, R¹이 하나 이상의 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이고, 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 두 번째 태양의 실시태양에서, R¹이 하나 이상의 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이고; Q¹이 아릴¹ 또는 헤테로아릴¹이고, 이들 중 어느 것이든 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

G¹은 할로, -OR², -NR²R³, -C(O)R², -CO₂R², -CONR²R³, -SO₂NR²R³, NR²(C=O)R³, NR²(C=O)OR³, NR²(C=O)NR²R³, NR²S(O)_j1R³, -O(C=O)OR², -O(C=O)NR²R³, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j1aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴; 또는 아릴-C₀ _- ₁₀알킬[상기는 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j2aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _-10알킬[상기는 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j3aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;

다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같다.

상기 두 번째 태양의 또 다른 실시태양에서, R¹이 하나 이상의 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이고; Q¹이 아릴¹ 또는 헤테로아릴¹이고, 이들 중 어느 것이든 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

G¹은 할로, -OR², -NR²R³, -C(O)R², -CO₂R², -CONR²R³, -SO₂NR²R³, NR²(C=O)R³, NR²(C=O)OR³, NR²(C=O)NR²R³, NR²S(O)_j1R³, -O(C=O)OR², -O(C=O)NR²R³, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _-10알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j1aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고, 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같다.

상기 두 번째 태양의 또 다른 실시태양에서, R¹이 하나 이상의 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이고; Q¹이 아릴¹ 또는 헤테로아릴¹이고, 이들 중 어느 것이든 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환되고;

상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고;

X¹ 및 Y¹이 각각 독립적으로 -O-, -NR⁷-, -CR⁵R⁶-, -S(O)_j7- 또는 -C(O)-이고;

다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고;

X¹ 및 Y¹이 각각 독립적으로 -O- 또는 -CR⁵R⁶-이고;

상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고;

X¹ 및 Y¹이 각각 독립적으로 -O- 또는 -CH₂-이고;

상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고;

R⁴가 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G⁴¹ 치환체에 의해 임의로 치환되고;

상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고;

R⁴가 하나 이상의 독립적인 G⁴¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고;

R⁴가 하나 이상의 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

상기 두 번째 태양의 또 다른 실시태양에서, R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이고;

G¹¹이 -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^31a)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -CONR²¹R³¹, NR²¹(C=O)R³¹, NR²¹(C=O)OR³¹, NR²¹(C=O)NR²¹R³¹, NR²¹S(O)_j4R³¹, -O(C=O)OR²¹, -O(C=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C_3-8알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤테로사이클릴-C_2-10알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^333a)_j4a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹ 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 아릴-C₂ _-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹ 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤트아릴-C_2-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j6a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j6aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j6aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹ 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;

G¹¹이 -OR²¹, -NR²¹R³¹, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -CONR²¹R³¹, NR²¹(C=O)R³¹, NR²¹(C=O)OR³¹, NR²¹(C=O)NR²¹R³¹, NR²¹S(O)_j4R³¹, -O(C=O)OR²¹, -O(C=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C_3-8알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤테로사이클릴-C_2-10알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^333a)_j4a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹ 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;

상기 두 번째 태양의 또 다른 실시태양에서, R¹이 3 번 위치에서 G¹¹에 의해 치환된 시스- 또는 트랜스-사이클로부틸이고;

G¹¹이

또는

이고;

상기 두 번째 태양의 또 다른 실시태양에서, R¹이 4 번 위치에서 G¹¹에 의해 치환된 시스- 또는 트랜스-사이클로헥실이고;

G¹¹이

또는

이고;

상기 두 번째 태양의 또 다른 실시태양에서,

Q¹이 1 내지 5 개의 독립적인 G¹에 의해 치환된 아릴¹이고; 상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_m-(Y¹)_m-R⁴이고; n 및 m이 모두 1이고;

X¹이 -O-이고;

Y¹이 -CH₂-이고;

R⁴가 하나 이상의 G⁴¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴이고;

R¹이 4 번 위치에서 G¹¹에 의해 치환된 시스- 또는 트랜스-사이클로헥실이고;

G¹¹이

또는

이고;

상기 두 번째 태양의 또 다른 실시태양에서,

X¹이 -O-이고;

Y¹이 -CH₂-이고;

R¹이 3 번 위치에서 G¹¹에 의해 치환된 시스- 또는 트랜스-사이클로부틸이고;

G¹¹이

또는 이고;

본 발명의 세 번째 태양에서, R¹이 하나 이상의 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 세 번째 태양의 실시태양에서, R¹이 하나 이상의 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴이고; Q¹이 아릴¹ 또는 헤테로아릴¹이고, 이들 중 어느 것이든 1 내지 5 개의 G¹ 치환체에 의해 치환되고;

G¹이 할로, -OR², -NR²R³, -C(O)R², -CO₂R², -CONR²R³, -SO₂NR²R³, NR²(C=O)R³, NR²(C=O)OR³, NR²(C=O)NR²R³, NR²S(O)_j1R³, -O(C=O)OR², -O(C=O)NR²R³, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _-10알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j1aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴; 또는 아릴-C₀ _-10알킬[상기는 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j2aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _-10알킬[상기는 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j3aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;

상기 세 번째 태양의 또 다른 실시태양에서, R¹이 하나 이상의 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴이고; Q¹이 아릴¹ 또는 헤테로아릴¹이고, 이들 중 어느 것이든 1 내지 5 개의 G¹ 치환체에 의해 치환되고;

G¹이 할로, -OR², -NR²R³, -C(O)R², -CO₂R², -CONR²R³, -SO₂NR²R³, NR²(C=O)R³, NR²(C=O)OR³, NR²(C=O)NR²R³, NR²S(O)_j1R³, -O(C=O)OR², -O(C=O)NR²R³, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _-10알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j1aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고, 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다..

상기 세 번째 태양의 또 다른 실시태양에서, R¹이 하나 이상의 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴이고; Q¹이 아릴¹ 또는 헤테로아릴¹이고, 이들 중 어느 것이든 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환되고;

상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고;

X¹ 및 Y¹이 각각 독립적으로 -O- 또는 -CR⁵R⁶-이고;

상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고;

X¹ 및 Y¹이 각각 독립적으로 -O- 또는 -CH₂-이고;

상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고;

상기 세 번째 태양의 또 다른 실시태양에서, R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이고;

G¹¹이 -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^31a)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -CONR²¹R³¹, NR²¹(C=O)R³¹, NR²¹(C=O)OR³¹, NR²¹(C=O)NR²¹R³¹, NR²¹S(O)_j4R³¹, -O(C=O)OR²¹, -O(C=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C_3-8알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤테로사이클릴-C_2-10알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^333a)_j4a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹ 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 아릴-C₂ _-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹ 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C_2-10알케닐, 또는 헤트아릴-C₂ _-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j6a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j6aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j6aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹ 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;

G¹¹이 -OR²¹, -NR²¹R³¹, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -CONR²¹R³¹, NR²¹(C=O)R³¹, NR²¹(C=O)OR³¹, NR²¹(C=O)NR²¹R³¹, NR²¹S(O)_j4R³¹, -O(C=O)OR²¹, -O(C=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C_3-8알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬 또는 헤테로사이클릴-C_2-10알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j4a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹ 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 세 번째 태양의 또 다른 실시태양에서, R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;

상기 세 번째 태양의 또 다른 실시태양에서, Q¹이 1 내지 5 개의 G¹ 치환체에 의해 치환된 아릴¹이고; 상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고;

X¹이 -O-이고;

Y¹이 -CH₂-이고;

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;

본 발명의 네 번째 태양에서, R¹이 하나 이상의 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.

상기 네 번째 태양의 실시태양에서, R¹이 하나 이상의 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; Q¹이 아릴¹ 또는 헤테로아릴¹이고, 이들 중 어느 것이든 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환되고;

상기 네 번째 태양의 또 다른 실시태양에서, R¹이 하나 이상의 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; Q¹이 아릴¹ 또는 헤테로아릴¹이고, 이들 중 어느 것이든 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환되고;

G¹이 할로, -OR², -NR²R³, -C(O)R², -CO₂R², -CONR²R³, -SO₂NR²R³, NR²(C=O)R³, NR²(C=O)OR³, NR²(C=O)NR²R³, NR²S(O)_j1R³, -O(C=O)OR², -O(C=O)NR²R³, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _-10알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j1aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고, 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.다.

상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고;

X¹ 및 Y¹이 각각 독립적으로 -O- 또는 -CR⁵R⁶-이고;

상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고;

X¹ 및 Y¹이 각각 독립적으로 -O- 또는 -CH₂-이고;

상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고;

상기 네 번째 태양의 또 다른 실시태양에서, Q¹이 아릴¹ 또는 헤테로아릴¹이고, 이들 중 어느 것이든 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환되고;

상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴이고;

상기 네 번째 태양의 또 다른 실시태양에서,

R¹이 하기 화학식으로 나타내는 헤테로사이클릴이고:

상기 네 번째 태양의 또 다른 실시태양에서, R¹이 하기 화학식으로 나타내는 헤테로사이클릴이고:

G¹¹이 -C(O)R², -CO₂R², -CONR²R³, -SO₂NR²R³, S(O)_j1R³, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_1-10알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j1aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 -(X¹)_m-(Y¹)_m-R⁴; 또는 아릴-C₀ _- ₁₀알킬[상기는 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j2aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬[상기는 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j3aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;

G¹¹이 -C(O)R², -CO₂R², -CONR²R³, -SO₂NR²R³, S(O)_j1R³, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_1-10알콕시C_1-10알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C_0-10알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _-10알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j1aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 -(X¹)_m-(Y¹)_m-R⁴이고;

G¹¹이 -C(O)R², -CO₂R², -CONR²R³, -SO₂NR²R³, S(O)_j1R³, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_1-10알콕시C_1-10알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C_0-10알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _-10알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j1aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 -(X¹)_m-(Y¹)_m-R⁴; 또는 아릴-C₀ _-10알킬[상기는 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j2aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _-10알킬[상기는 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j3aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이고;

상기 네 번째 태양의 더욱 또 다른 실시태양에서, R¹이 하기 화학식으로 나타내는 헤테로사이클릴이고:

본 발명의 화합물은

Q¹이 아릴¹ 또는 헤테로아릴¹이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

Q¹이 헤테로아릴¹이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

Q¹이 아릴¹이고, 상기 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

G¹이 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR², -NR²R³, -C(O)R², -CO₂R², -CONR²R³, -S(O)_j1R², -SO₂NR²R³, NR²(C=O)R³, NR²(C=O)OR³, NR²(C=O)NR²R³, NR²S(O)_j1R³, -O(C=O)OR², -O(C=O)NR²R³, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C_1-10알콕시C_2-10알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C_2-10알키닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₂ _- ₁₀알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C_3-8알케닐C_1-10알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C_3-8알킬C_2-10알키닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알키닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤테로사이클릴-C_2-10알케닐, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^333a)_j1a, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j1aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j1aR³³³, -(C=S)OR²²², -(C=O)SR²²², -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²(C=NR³³³)OR^222a, -NR²²²(C=NR³³³)SR^333a, -O(C=O)OR²²², -O(C=O)NR²²²R³³³, -O(C=O)SR²²², -S(C=O)OR²²², 또는 -S(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 -(X¹)_n-(Y¹)_m-R⁴; 또는 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 아릴-C_2-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^333a)_j2a, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j2aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j2aR³³³, -(C=S)OR²²², -(C=O)SR²²², -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²(C=NR³³³)OR^222a, -NR²²²(C=NR³³³)SR^333a, -O(C=O)OR²²², -O(C=O)NR²²²R³³³, -O(C=O)SR²²², -S(C=O)OR²²², 또는 -S(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C_2-10알케닐, 또는 헤트아릴-C₂ _-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³(R^333a)_j3a, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -NO₂, -CN, -S(O)_j3aR²²², -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j3aR³³³, -(C=S)OR²²², -(C=O)SR²²², -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, -NR²²²(C=NR³³³)OR^222a, -NR²²²(C=NR³³³)SR^333a, -O(C=O)OR²²², -O(C=O)NR²²²R³³³, -O(C=O)SR²²², -S(C=O)OR²²², 또는 -S(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나; 또는

G¹이 할로, -OR², -NR²R³, -C(O)R², -CO₂R², -CONR²R³, -SO₂NR²R³, NR²(C=O)R³, NR²(C=O)OR³, NR²(C=O)NR²R³, NR²S(O)_j1R³, -O(C=O)OR², -O(C=O)NR²R³, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C_2-10알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C_3-8알케닐C_1-10알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬C₂ _- ₁₀알케닐, 사이클로C₃ _- ₈알케닐C₂ _- ₁₀알케닐, 헤테로사이클릴-C_0-10알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j1aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 -(X¹)_m-(Y¹)_m-R⁴; 또는 아릴-C₀ _- ₁₀알킬[상기는 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j2aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _-10알킬[상기는 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j3aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나; 또는

G¹이 할로, -OR², -NR²R³, -C(O)R², -CO₂R², -CONR²R³, -SO₂NR²R³, NR²(C=O)R³, NR²(C=O)OR³, NR²(C=O)NR²R³, NR²S(O)_j1R³, -O(C=O)OR², -O(C=O)NR²R³, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j1aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 -(X¹)_m-(Y¹)_m-R⁴; 또는 아릴-C₀ _-10알킬[상기는 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j2aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _-10알킬[상기는 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j3aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나; 또는

G¹이 할로, -OR², -NR²R³, -C(O)R², -CO₂R², -CONR²R³, -SO₂NR²R³, NR²(C=O)R³, NR²(C=O)OR³, NR²(C=O)NR²R³, NR²S(O)_j1R³, -O(C=O)OR², -O(C=O)NR²R³, C₀ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알킬티오C₁ _- ₁₀알킬, 사이클로C₃ _- ₈알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 또는 헤테로사이클릴-C₂ _- ₁₀알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²², -NR²²²R³³³, -C(O)R²²², -CO₂R²²², -CONR²²²R³³³, -SO₂NR²²²R³³³, NR²²²(C=O)R³³³, NR²²²(C=O)OR³³³, NR²²²(C=O)NR²²²R³³³, NR²²²S(O)_j1aR³³³, -NR²²²(C=NR³³³)NR^222aR^333a, 또는 -O(C=O)NR²²²R³³³ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 -(X¹)_m-(Y¹)_m-R⁴이거나; 또는

X¹ 및 Y¹이 각각 독립적으로

또는

이거나; 또는

Q¹이 상기 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환되고, 이때 상기 G¹ 치환체 중 하나 이상은 -(X¹)_m-(Y¹)_m-R⁴이고, 이때 X¹ 및 Y¹은 각각 독립적으로 -O-, -NR⁷-, -CR⁵R⁶-, -S(O)_j7- 또는 -C(O)-이고, m 및 n은 모두 1이고 j7은 1 또는 2이거나; 또는

Q¹이 상기 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환되고, 이때 상기 G¹ 치환체 중 하나 이상은 -(X¹)_m-(Y¹)_m-R⁴이고, 이때 X¹ 및 Y¹은 각각 독립적으로 -O- 또는 -CR⁵R⁶-이고, m 및 n은 1이거나; 또는

R¹이 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로비사이클로알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

R¹이 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

R¹이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이거나; 또는

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는

R¹이 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

R¹이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

G¹¹이 -OR²¹, -NR²¹R³¹(R^31a)_j4, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -CONR²¹R³¹, NR²¹(C=O)R³¹, NR²¹(C=O)OR³¹, NR²¹(C=O)NR²¹R³¹, NR²¹S(O)_j4R³¹, -O(C=O)OR²¹, -O(C=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C_3-8알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 또는 헤테로사이클릴-C_2-10알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^3331a)_j4a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹, 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 아릴-C₂ _-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j5a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j5aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j5aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹, 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]; 또는 헤트아릴-C₀ _- ₁₀알킬, 헤트아릴-C₂ _- ₁₀알케닐, 또는 헤트아릴-C_2-10알키닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j6a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j6aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j6aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹, 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나; 또는

G¹¹이 -OR²¹, -NR²¹R³¹, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, , -CONR²¹R³¹, NR²¹(C=O)R³¹, NR²¹(C=O)OR³¹, NR²¹(C=O)NR²¹R³¹, NR²¹S(O)_j4R³¹, -O(C=O)OR²¹, -O(C=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C_3-8알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 또는 헤테로사이클릴-C_2-10알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^333a1)_j4a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹, 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나; 또는

R⁴가 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G⁴¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

R⁴가 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G⁴¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는

R⁴가 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G⁴¹ 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는 Q¹이 상기 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환된 페닐이고, 이때 상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_m-(Y¹)_m-R⁴이고, n이 1이고 X¹이 3-(-O-)-이고, m이 1이고 Y¹이 -(-CH₂-)이고, R⁴가 하나 이상의 독립적인 G⁴¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴이거나; 또는

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이거나; 또는

Q¹이 상기 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환된 페닐이고, 이때 상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_m-(Y¹)_m-R⁴이고, n이 1이고 X¹이 4-(-O-)이고, m이 1이고 Y¹이 -(-CH₂-)이고, R⁴가 하나 이상의 독립적인 G⁴¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴이거나; 또는

G¹¹이 -OR²¹, -NR²¹R³¹, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, , -CONR²¹R³¹, NR²¹(C=O)R³¹, NR²¹(C=O)OR³¹, NR²¹(C=O)NR²¹R³¹, NR²¹S(O)_j4R³¹, -O(C=O)OR²¹, -O(C=O)NR²¹R³¹, C₀ _- ₁₀알킬, 사이클로C_3-8알킬, 사이클로C₃ _- ₈알케닐, 헤테로사이클릴-C₀ _- ₁₀알킬, 또는 헤테로사이클릴-C_2-10알케닐[이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 할로, 옥소, -CF₃, -OCF₃, -OR²²²¹, -NR²²²¹R³³³¹(R^3331a)_j4a, -C(O)R²²²¹, -CO₂R²²²¹, -CONR²²²¹R³³³¹, -NO₂, -CN, -S(O)_j4aR²²²¹, -SO₂NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹(C=O)R³³³¹, NR²²²¹(C=O)OR³³³¹, NR²²²¹(C=O)NR²²²¹R³³³¹, NR²²²¹S(O)_j4aR³³³¹, -(C=S)OR²²²¹, -(C=O)SR²²²¹, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)NR^222a1R^333a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)OR^222a1, -NR²²²¹(C=NR³³³¹)SR^333a1, -O(C=O)OR²²²¹, -O(C=O)NR²²²¹R³³³¹, -O(C=O)SR²²²¹, -S(C=O)OR²²²¹, 또는 -S(C=O)NR²²²¹R³³³¹ 치환체에 의해 임의로 치환된다]이거나; 또는

Q¹이 상기 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환된 페닐이고, 이때 상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_m-(Y¹)_m-R⁴이고, n이 1이고 X¹이 3-(-O-)이고, m이 0이고, R⁴가 하나 이상의 독립적인 G⁴¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 (C₀-C₈)알킬 또는 사이클로알킬이거나; 또는

R⁴가 (C₀-C₆)알킬이거나; 또는

R⁴가 H 또는 메틸이거나; 또는

Q¹이 상기 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환된 페닐이고, 이때 상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_m-(Y¹)_m-R⁴이고, n이 1이고 X¹이 3-(-O-)이고, m이 0이고, R⁴가 하나 이상의 독립적인 G⁴¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴이거나; 또는

R⁴가 G⁴¹에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는

Q¹이 상기 1 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환된 페닐이고, 이때 상기 G¹ 치환체 중 하나 이상이 -(X¹)_m-(Y¹)_m-R⁴이고, n이 1이고 X¹이 3- 또는 4-(-NH-)이고, m이 1이고, Y¹이 -(-SO₂-)이고, R⁴가 하나 이상의 독립적인 G⁴¹ 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴이거나; 또는

R¹이 3 번 위치에서 G¹¹에 의해 치환된 시스- 또는 트랜스-사이클로부틸이고, 이때 G¹¹이

또는

이거나; 또는

R¹이 4 번 위치에서 G¹¹에 의해 치환된 시스- 또는 트랜스-사이클로헥실이고, 이때 G¹¹이

또는

이거나; 또는

[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민],

1-(3-벤질옥시페닐)-3-페닐-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

3-벤질-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-나프탈렌-1-일-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-나프탈렌-2-일-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-사이클로펜틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-사이클로헥실-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-사이클로헵틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-(테트라하이드로-푸란-3-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

트랜스-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올,

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

시스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 아미드,

트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 아미드,

시스-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올,

트랜스-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올,

시스-2-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-이소인돌-1,3-디온,

트랜스-2-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-이소인돌-1,3-디온,

시스-3-(4-아미노메틸-사이클로헥실)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

트랜스-3-(4-아미노메틸-사이클로헥실)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

시스-N-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아세트아미드, 및

트랜스-N-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아세트아미드

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적인 염을 포함한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성의 억제 방법을 포함한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 IGF-1R 활성의 억제 방법을 포함한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 단백질 키나제 활성의 억제 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제의 활성은 과증식 질환에 영향을 미친다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 단백질 키나제 활성의 억제 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제의 활성은 혈관형성, 혈관 투과성, 면역 반응, 세포 사멸, 종양 성장, 또는 염증에 영향을 미친다.

본 발명은 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 포함한다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, IGF-1R 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함한다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 과증식 질환이 있는 환자의 치료 방법을 포함한다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제의 활성은 혈관형성, 혈관 투과성, 면역 반응, 세포 사멸, 종양 성장, 또는 염증에 영향을 미친다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제는 단백질 세린/트레오닌 키나제 또는 단백질 티로신 키나제이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 하나 이상의 궤양이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 하나 이상의 궤양이고, 상기 궤양이 세균 또는 진균 감염에 의해 유발하거나; 또는 상기 궤양이 무어렌 궤양이거나; 또는 상기 궤양이 궤양 결장염의 증상이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 라임 병, 패혈증, 또는 단순 헤르페스, 대상포진, 인간 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스, 원생동물, 또는 주혈원충병에 의한 감염이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 폰 히펠 린다우 병, 유사 물집증, 건선, 파제씨 병, 또는 다낭성 신장병이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 섬유증, 사르코이드증, 경화증, 갑상선염, 과다점성 증후군, 오슬러-웨버-렌두 병, 만성 폐쇄성 폐 질병, 천식, 삼출물, 복수, 흉수, 폐 부종, 뇌 부종, 또는 화상, 외상, 방사선, 발작, 저산소증 또는 허혈에 따른 부종이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 난소 과다자극 증후군, 자간전증, 불규칙 과다월경, 또는 자궁내막염이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 만성 염증, 전신 루프스, 사구체신염, 윤활막염, 염증성 장 질병, 크론병, 사구체신염, 류마티스성 관절염 및 골관절염, 다발성 경화증 또는 이식편 거부이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 낫적혈구빈혈이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 안구 이상이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 안구이상이며, 상기 안구 이상은 안구 또는 반상 부종, 안구 신생혈관병, 셀레리티스(seleritis), 방사상 각막절개, 포도막염, 유리체염, 근시, 눈 오목, 만성 망막 박리, 레이저 치료 후 합병증, 결막염, 스타가트 병, 일스 병, 망막병증, 또는 황반변성이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 심혈관 이상이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 죽상경화증, 재 협착증, 허혈/재 관류 손상, 혈관 폐쇄, 정맥 기형, 또는 목 동맥 폐쇄 병이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 암이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 암이고, 여기에서 상기 암은 충실성 종양, 육종, 섬유육종, 골육종, 흑색종, 망막모세포종, 횡문근육종, 아교모세포종, 신경모세포종, 기형암종, 조혈 암, 또는 암성 복수이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 암이고, 여기에서 상기 암은 카포시 육종, 호지킨 병, 림프종, 골수종 또는 백혈병이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 크로우-후카제(Crow-Fukase)(POEMS) 증후군 또는 당뇨성 이상이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상은 크로우-후카제(POEMS) 증후군 또는 당뇨성 이상이고, 여기에서 상기 당뇨성 이상은 인슐린 의존성 당뇨병성 녹내장, 당뇨병성 망막병증, 또는 미세혈관병증이다.

본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자의 치료 방법을 포함하며, 이때 상기 단백질 키나제 활성은 T 세포 활성화, B 세포 활성화, 비만 세포 탈과립, 단핵구 활성화, 신호 전달, 세포사멸, 염증 반응의 상승작용 또는 이들의 조합과 관련된다.

본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.

본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 신생물 억제, 종양 억제, 혈관형성 억제 또는 화학요법제를 포함하는 조성물을 포함한다.

본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 세포독성 암 치료제를 포함하는 조성물을 포함한다.

본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 혈관형성 억제성 암 치료제를 포함하는 조성물을 포함한다.

본 발명은 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 이상이 있는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는 상기 환자의 치료 방법을 포함한다.

달리 나타내지 않는 한, 화합물 명칭 잔기들의 연결은 가장 오른쪽에 인용된 잔기에 있다. 즉 치환체 명칭은 말단 잔기에서 시작하여, 임의의 가교 잔기들에서 계속되어 연결 잔기에서 끝난다. 예를 들어 헤트아릴티오C₁ _- ₄알킬은 티오 황을 통해 치환체를 포함하고 있는 화학 종에 연결하는 C₁ _- ₄알킬에 연결된 헤테로아릴 그룹을 갖는다.

예를 들어 본 발명에 사용된 "C₀ _- ₄알킬"은 탄소수 0 내지 4, 즉 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소를 직쇄 또는 분지된 형태로 갖는 알킬을 의미하는데 사용된다. 탄소를 갖지 않는 알킬은 상기 알킬이 가교(연결) 그룹인 경우 직접 결합이다.

본 발명의 모든 실시태양에서, "알킬"이란 용어는 분지 쇄 및 직쇄 알킬 그룹 모두를 포함한다. 전형적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, 이소옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실, 에이코실 등이다.

"할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.

"할로알킬"이란 용어는 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 클로로메틸, 2-브로모에틸, 3-요오도프로필, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로프로필, 8-클로로노닐 등을 지칭한다.

"사이클로알킬"이란 용어는 알킬, 하이드록시 및 할로에 의해 임의로 치환된 환상 지방족 고리 구조, 예를 들어 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-하이드록시사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-클로로사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 지칭한다.

"알킬카보닐옥시알킬"이란 용어는 에스테르 잔기, 예를 들어 아세톡시메틸, n-부티릴옥시에틸 등을 지칭한다.

"알키닐카보닐"이란 용어는 알키닐케토 작용기, 예를 들어 프로피노일 등을 지칭한다.

"하이드록시알킬"이란 용어는 하나 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 하이드록시메틸, 2,3-디하이드록시부틸 등을 지칭한다.

"알킬설포닐알킬"이란 용어는 알킬설포닐 잔기에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 메실메틸, 이소프로필설포닐에틸 등을 지칭한다.

"알킬설포닐"이란 용어는 알킬 그룹에 의해 치환된 설포닐 잔기, 예를 들어 메실, n-프로필설포닐 등을 지칭한다.

"아세틸아미노알킬"이란 용어는 아미드 잔기에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 아세틸아미노메틸 등을 지칭한다.

"아세틸아미노알케닐"이란 용어는 아미드 잔기에 의해 치환된 알케닐 그룹, 예를 들어 2-(아세틸아미노)비닐 등을 지칭한다.

"알케닐"이란 용어는 하나 또는 2 개의 에틸렌 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지된 쇄의 에틸렌형으로 불포화된 탄화수소 그룹, 예를 들어 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소프로페닐, 2-펜테닐 등을 지칭한다.

"할로알케닐"이란 용어는 하나 이상의 할로 그룹에 의해 치환된 알케닐 그룹을 지칭한다.

"사이클로알케닐"이란 용어는 하나 또는 2 개의 에틸렌 결합을 갖는, 알킬, 하이드록시 및 할로에 의해 임의로 치환된 사이클릭 지방족 고리 구조, 예를 들어 메틸사이클로프로페닐, 트리플루오로메틸사이클로프로페닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 1,4-사이클로헥사디에닐 등을 지칭한다.

"알키닐"이란 용어는 하나 또는 2 개의 아세틸렌 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지된 불포화 탄화수소 그룹, 예를 들어 에티닐, 프로파길 등을 지칭한다.

"할로알키닐"이란 용어는 하나 이상의 할로 그룹에 의해 치환된 알키닐 그룹을 지칭한다.

"할로카보닐"이란 용어는 알킬케토 작용기, 예를 들어 아세틸, n-부틸 등을 지칭한다.

"알케닐카보닐"이란 용어는 알케닐케토 작용기, 예를 들어 프로페노일 등을 지칭한다.

"아릴"이란 용어는 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 전형적인 아릴 치환체로는 비 제한적으로 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3-니트로페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메틸-3-메톡시페닐, 2,4-디브로모페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 4-메톡시페닐, 나프틸, 2-클로로나프틸, 2,4-디메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 및 2-요오도-4-메틸페닐이 있다.

"아릴"이란 용어는 임의로 치환될 수 있는 페닐을 지칭한다. 전형적인 아릴¹ 치환체로는 비 제한적으로 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3-니트로페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메틸-3-메톡시페닐, 2,4-디브로모페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 및 2-요오도-4-메틸페닐이 있다.

"헤테로아릴" 또는 "헤트아릴"이란 용어는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 비 치환된 5- 또는 6-원 불포화 고리, 또는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 하나의 헤테로원자를 포함하는 원자 수 10 이하의 비사이클릭 불포화 고리 시스템을 지칭한다. 헤트아릴의 예로는 비 제한적으로 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 및 벤조티에닐이 있다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 2 개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.

"헤테로아릴" 또는 "헤트아릴"이란 용어는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 비 치환된 5- 또는 6-원 불포화 고리를 지칭한다. 헤트아릴¹의 예로는 비 제한적으로 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴이 있다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 2 개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.

"아릴-알킬" 또는 "아릴알킬"이란 용어는 알킬 쇄가 앞서 정의된 바와 같이, 아릴 부분과 함께 분지되거나 또는 직쇄일 수 있으며 아릴-알킬 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹을 개시하는데 사용된다. 아릴-알킬 그룹의 예로는 비 제한적으로 임의로 치환된 벤질, 펜에틸, 펜프로필 및 펜부틸, 예를 들어 4-클로로벤질, 2,4-디브로모벤질, 2-메틸벤질, 2-(3-플루오로페닐)에틸, 2-(4-메틸페닐)에틸, 2-(4-트리플루오로메틸)페닐)에틸, 2-(2-메톡시페닐)에틸, 2-(3-니트로페닐)에틸, 2-(2,4-디클로로페닐)에틸, 2-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 3-페닐프로필, 3-(3-클로로페닐)프로필, 3-(2-메틸페닐)프로필, 3-(4-메톡시페닐)프로필, 3-(4-트리플루오로메틸)페닐)프로필, 3-(2,4-디클로로페닐)프로필, 4-페닐부틸, 4-(4-클로로페닐)부틸, 4-(2-메틸페닐)부틸, 4-(2,4-디클로로페닐)부틸, 4-(2-메톡시페닐)부틸 및 10-페닐데실이 있다.

"아릴-사이클로알킬" 또는 "아릴사이클로알킬"이란 용어는 아릴 그룹이 사이클로알킬 그룹에 결합된 그룹, 예를 들어 페닐사이클로펜틸 등을 개시하는데 사용된다.

"아릴-알케닐" 또는 "아릴알케닐"이란 용어는 알케닐 쇄가 앞서 정의된 바와 같이, 아릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있으며, 아릴알케닐 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 스티릴 (2-페닐비닐), 펜프로페닐 등을 개시하는데 사용된다.

"아릴-알키닐" 또는 "아릴알키닐"이란 용어는 알키닐 쇄가 앞서 정의된 바와 같이, 아릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있으며, 아릴알키닐 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 3-페닐-1-프로피닐 등을 개시하는데 사용된다.

"아릴-옥시" 또는 "아릴옥시"란 용어는 가교 산소 원자에 결합된 말단 아릴 그룹을 개시하는데 사용된다. 전형적인 아릴-옥시 그룹으로는 페녹시, 3,4-디클로로페녹시 등이 있다.

"아릴-옥시알킬" 또는 "아릴옥시알킬"이란 용어는 알킬 그룹이 아릴-옥시 그룹에 의해 치환된 그룹, 예를 들어 펜타플루오로페녹시메틸 등을 개시하는데 사용된다.

"헤트아릴-옥시" 또는 "헤테로아릴-옥시" 또는 "헤트아릴옥시" 또는 "헤테로아릴옥시"란 용어는 가교 산소 원자에 결합된 말단 헤트아릴 그룹을 개시하는데 사용된다. 전형적인 헤트아릴-옥시 그룹으로는 4,6-디메톡시피리미딘-2-일옥시 등이 있다.

"헤트아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤트아릴-알킬" 또는 "헤테로아릴-알킬"이란 용어는 알킬 쇄가 앞서 정의된 바와 같이 헤테로아릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있고, 상기 헤테로아릴 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 3-푸릴메틸, 테닐, 푸르푸릴 등을 개시하는데 사용된다.

"헤트아릴알케닐" 또는 "헤테로아릴알케닐" 또는 "헤트아릴-알케닐" 또는 "헤테로아릴-알케닐"이란 용어는 알케닐 쇄가 앞서 정의된 바와 같이 헤테로아릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있고, 상기 헤테로아르알케닐 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 3-(4-피리딜)-1-프로페닐을 개시하는데 사용된다.

"헤트아릴알키닐" 또는 "헤테로아릴알키닐" 또는 "헤트아릴-알키닐" 또는 "헤테로아릴-알키닐"이란 용어는 알키닐 쇄가 앞서 정의된 바와 같이 헤테로아릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있고, 상기 헤테로아르알키닐 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 4-(2-티에닐)-1-부티닐을 개시하는데 사용된다.

"헤테로사이클릴"이란 용어는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 비 치환된 5- 또는 6-원 포화 고리, 또는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 하나의 헤테로원자를 포함하는 원자 수 10 이하의 비사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 이때 상기 헤테로원자 함유 고리는 포화된다. 헤테로사이클릴의 예로는 비 제한적으로 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티올라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 인돌리닐, 5-메틸-6-크로마닐 및

이있다.

"헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴-알킬"이란 용어는 알킬 쇄가 앞서 정의된 바와 같이 헤테로사이클릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있고, 상기 헤테로사이클릴알킬 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 3-피페리디닐메틸 등을 개시하는데 사용된다.

"헤테로사이클릴알케닐" 또는 "헤테로사이클릴-알케닐"이란 용어는 알케닐 쇄가 앞서 정의된 바와 같이 헤테로사이클릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있고, 상기 헤테로사이클릴알케닐 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 2-모르폴리닐-1-프로페닐을 개시하는데 사용된다.

"헤테로사이클릴알키닐" 또는 "헤테로사이클릴-알키닐"이란 용어는 알키닐 쇄가 앞서 정의된 바와 같이 헤테로사이클릴 부분과 함께 분지되거나 직쇄일 수 있고, 상기 헤테로사이클릴알키닐 잔기의 가교 부분을 형성하는 그룹, 예를 들어 2-피롤리디닐-1-부티닐을 개시하는데 사용된다.

"카복실알킬"이란 용어는 카복실(-COOH) 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 분지 및 직쇄 알킬 그룹 모두를 포함한다.

"카복실알케닐"이란 용어는 카복실(-COOH) 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 분지 및 직쇄 알케닐 그룹 모두를 포함한다.

"카복실알키닐"이란 용어는 카복실(-COOH) 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 분지 및 직쇄 알키닐 그룹 모두를 포함한다.

"카복실사이클로알킬"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 사이클릭 지방족 고리 구조에 결합된 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복실사이클로알케닐"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 하나 또는 2 개의 에틸렌 결합을 갖는 사이클릭 지방족 고리 구조에 결합된 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"사이클로알킬알킬" 또는 "사이클로알킬-알킬"이란 용어는 알킬 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실에틸 등을 지칭한다.

"사이클로알킬알케닐" 또는 "사이클로알킬-알케닐"이란 용어는 알케닐 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로헥실비닐, 사이클로헵틸알릴 등을 지칭한다.

"사이클로알킬알키닐" 또는 "사이클로알킬-알키닐"이란 용어는 알키닐 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로프로필프로파길, 4-사이클로펜틸-2-부티닐 등을 지칭한다.

"사이클로알케닐알킬" 또는 "사이클로알케닐-알킬"이란 용어는 알킬 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 그룹, 예를 들어 2-(사이클로펜텐-1-일)에틸 등을 지칭한다.

"사이클로알케닐알킬" 또는 "사이클로알케닐-알킬"이란 용어는 알케닐 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 그룹, 예를 들어 1-(사이클로헥센-3-일)알릴 등을 지칭한다.

"사이클로알케닐알키닐" 또는 "사이클로알케닐-알키닐"이란 용어는 알키닐 그룹에 결합된, 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 그룹, 예를 들어 1-(사이클로헥센-3-일)프로파길 등을 지칭한다.

"카복시사이클로알킬알킬"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬알킬 그룹의 사이클로알킬 고리 부분에 결합된 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복시사이클로알킬알케닐"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬알케닐 그룹의 사이클로알킬 고리 부분에 결합된 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복시사이클로알킬알키닐"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬알키닐 그룹의 사이클로알킬 고리 부분에 결합된 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복시사이클로알케닐알킬"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐알킬 그룹의 사이클로알케닐 고리 부분에 결합된 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복시사이클로알케닐알케닐"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐알케닐 그룹의 사이클로알케닐 고리 부분에 결합된 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"카복시사이클로알케닐알키닐"이란 용어는 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐알키닐 그룹의 사이클로알케닐 고리 부분에 결합된 카복실(-COOH) 그룹을 지칭한다.

"알콕시"란 용어는 가교 산소 원자에 결합된 분지 및 직쇄 말단 알킬 그룹 모두를 포함한다. 전형적인 알콕시 그룹으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 3급-부톡시 등이 있다.

"할로알콕시"란 용어는 하나 이상의 할로 그룹에 의해 치환된 알콕시 그룹, 예를 들어 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 퍼플루오로이소부톡시 등을 지칭한다.

"알콕시알콕시알킬"이란 용어는 알콕시 잔기에 의해 치환되고, 차례로 제 2 알콕시 잔기에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 메톡시메톡시메틸, 이소프로폭시메톡시에틸 등을 지칭한다.

"알킬티오"란 용어는 가교 황 원자에 결합된 분지 및 직쇄 알킬 그룹 모두, 예를 들어 메틸티오를 포함한다.

"할로알킬티오"란 용어는 하나 이상의 할로 그룹에 의해 치환된 알킬티오 그룹, 예를 들어 트리플루오로메틸티오를 지칭한다.

"알콕시알킬"이란 용어는 알콕시 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 이소프로폭시메틸을 지칭한다.

"알콕시알케닐"이란 용어는 알콕시 그룹에 의해 치환된 알케닐 그룹, 예를 들어 3-메톡시알릴을 지칭한다.

"알콕시알키닐"이란 용어는 알콕시 그룹에 의해 치환된 알키닐 그룹, 예를 들어 3-메톡시프로파길을 지칭한다.

"알콕시카보닐알킬"이란 용어는 알콕시카보닐에 의해 치환된 직쇄 또는 분지된 알킬, 예를 들어 에톡시카보닐메틸, 2-(메톡시카보닐)프로필 등을 지칭한다.

"알콕시카보닐알케닐"이란 용어는 알콕시카보닐에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알케닐, 예를 들어 4-(에톡시카보닐)-2-부테닐 등을 지칭한다.

"알콕시카보닐알키닐"이란 용어는 알콕시카보닐에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알키닐, 예를 들어 4-(에톡시카보닐)-2-부티닐 등을 지칭한다.

"할로알콕시알킬"이란 용어는 할로알콕시에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알킬, 예를 들어 2-클로로에톡시메틸, 트리플루오로메톡시메틸 등을 지칭한다.

"할로알콕시알케닐"이란 용어는 할로알콕시에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알케닐, 예를 들어 4-(클로로메톡시)-2-부테닐 등을 지칭한다.

"할로알콕시알키닐"이란 용어는 할로알콕시에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알키닐, 예를 들어 4-(2-플루오로에톡시)-2-부티닐 등을 지칭한다.

"알킬티오알킬"이란 용어는 알킬티오 그룹에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알킬, 예를 들어 메틸티오메틸, 3-(이소부틸티오)헵틸 등을 지칭한다.

"알킬티오알케닐"이란 용어는 알킬티오 그룹에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알케닐, 예를 들어 4-(메틸티오)-2-부테닐 등을 지칭한다.

"알킬티오알키닐"이란 용어는 알킬티오 그룹에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알키닐, 예를 들어 4-(에틸티오)-2-부티닐 등을 지칭한다.

"할로알킬티오알킬"이란 용어는 할로알킬티오 그룹에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알킬, 예를 들어 2-클로로에틸티오메틸, 트리플루오로메틸티오메틸 등을 지칭한다.

"할로알킬티오알케닐"이란 용어는 할로알킬티오 그룹에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알케닐, 예를 들어 4-(클로로메틸티오)-2-부테닐 등을 지칭한다.

"할로알킬티오알키닐"이란 용어는 할로알킬티오 그룹에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지된 알키닐, 예를 들어 4-(2-플루오로에틸티오)-2-부티닐 등을 지칭한다.

"디알콕시포스포릴알킬"이란 용어는 옥소 치환체를 함유하고, 이는 차례로 알킬에 결합된, 5 가 인 원자에 결합된, 지금까지 정의된 바와 같은 2 개의 직쇄 또는 분지된 알콕시 그룹, 예를 들이 디에톡시포스포릴메틸을 지칭한다.

"올리고머"란 용어는 수 평균 분자량이 전형적으로는 약 5000 g/몰 미만이고, 중합도(쇄 당 단량체 단위의 평균 수)가 1 초과, 전형적으로는 약 50 이하인 저 분자량 중합체를 지칭한다.

본 발명에 개시된 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 따라서 부분 입체 이성질체 및 광학 이성질체를 제공할 수 있다. 본 발명은 모든 상기와 같은 가능한 부분 입체 이성질체뿐만 아니라 그의 라세미 혼합물, 그의 실질적으로 순수한 분리된 거울상 이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한다. 상기 화학식 I을 특정 위치에 한정적인 입체 화학 없이 나타낸다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체 이성질체 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 더욱이, 입체 이성질체들의 혼합물뿐만 아니라 단리된 특정한 입체 이성질체들을 또한 포함한다. 상기와 같은 화합물의 제조에 사용되는 합성 과정 도중에, 또는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 라셈화 또는 에피머화 과정을 사용하는 중에, 상기와 같은 과정의 생성물들은 입체 이성질체들의 혼합물일 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

바람직하게는 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 무독성 치료 유효량의 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염)로 이루어진다.

더욱이, 상기 바람직한 실시태양 내에서, 본 발명은 키나제를 억제함으로써 질병을 치료하기 위한, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 무독성 치료 유효량의 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염)을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 그의 상응하는 염은 편의상 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기, 예를 들어 무기 염기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 상기와 같은 무기 염기로부터 유도된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제 1 및 제 2), 제 1 철, 제 2 철, 리튬, 마그네슘, 망간(제 1 및 제 2), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염이 포함된다. 특히 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 바람직하다. 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염으로는 1 차, 2 차 및 3 차 아민 뿐만 아니라 환상 아민 및 치환된 아민, 예를 들어 천연 및 합성 치환된 아민의 염이 있다. 염을 형성할 수 있는 다른 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기는 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.

본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 그의 상응하는 염을 편의상 약학적으로 허용 가능한 무독성 산, 예를 들어 무기 및 유기산으로부터 제조할 수 있다. 상기와 같은 산에는 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 시트르산, 브롬화수소산, 포름산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 포름산 및 염산이다.

본 발명의 약학 조성물은 유효 성분으로서 화학식 I의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염), 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로 다른 치료 성분 또는 보조제를 포함한다. 상기 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비 경구(피하, 근육 내 및 정맥 내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 소정의 경우에 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 및 상기 유효 성분이 투여되는 이상의 성질 및 중증도에 따라 변할 것이다. 상기 약학 조성물을 편의상 단위 투여형으로 제공할 수 있으며 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.

실제로, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 전구약물, 또는 대사산물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 통상적인 약학적 배합 기법에 따라 약학 담체와 긴밀히 혼합하여 배합시킬 수 있다. 상기 담체는 투여를 원하는 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태, 예를 들어 경구 또는 비 경구(정맥 내 포함) 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물을 경구 투여에 적합한 분리된 단위, 예를 들어 소정 량의 상기 유효 성분을 함유하는 캡슐, 향낭 또는 정제로서 제공할 수 있다. 더욱이, 상기 조성물을 분말, 과립, 용액, 수성 액체 중의 현탁액, 비 수성 액체, 수중 유적형 유화액, 또는 유중 수적형 액체 유화액으로서 제공할 수 있다. 사기 나타낸 통상적인 투여 형들 이외에, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 또한 조절된 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여할 수도 있다. 상기 조성물을 임의의 제약 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기와 같은 방법은 유효 성분을 하나 이상의 필요한 성분들을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물을 상기 유효 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 혼합하여 제조한다. 이어서 생성물을 편의상 목적하는 외양으로 성형시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 또한 하나 이상의 다른 치료학적으로 유효한 화합물과 함께 약학 조성물 중에 포함시킬 수 있다.

사용되는 약학 담체는 예를 들어 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토오즈, 백토, 슈크로즈, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아라비아 고무, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산이 있다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 및 물이다. 기상 담체의 예로는 이산화 탄소 및 질소가 있다.

경구 투여형 조성물의 제조에서, 임의의 편리한 약학 매질을 사용할 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제, 착색제 등을 사용하여 경구 액체 제제, 예를 들어 현탁액, 엘릭서 및 용액을 제조할 수 있는 반면; 전분, 당, 미정질 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용하여 경구 고체 제제, 예를 들어 분말, 캡슐 및 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐이 그들의 투여 용이성으로 인해 바람직한 경구 투여 단위이며, 따라서 고체 약학 담체가 사용된다. 임의로, 정제를 표준 수성 또는 비 수성 기법으로 코팅시킬 수도 있다.

본 발명의 조성물을 함유하는 정제를 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 보강제와 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착 정제는 적합한 기계에서 유효 성분을 자유 유동 형태, 예를 들어 분말 또는 과립으로, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시켜 제조할 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 g의 유효 성분을 함유하고 각각의 향낭 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 g의 유효 성분을 함유한다.

예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 전체 조성물의 약 5 내지 약 95%로 변할 수 있는 적합하고 편리한 양의 담체 물질과 함께, 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g의 활성제를 함유할 수 있다. 단위 투여형은 일반적으로는 약 1 ㎎ 내지 약 2 g, 전형적으로는 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎, 600 ㎎, 800 ㎎ 또는 1000 ㎎의 유효 성분을 함유할 것이다.

비 경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물을 수중 유효 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조할 수 있다. 적합한 계면활성제, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로즈를 포함시킬 수 있다. 분산액을 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중의 이들의 혼합물 중에서 제조할 수 있다. 더욱이, 보존제를 미생물의 유해 생육을 방지하기 위해 포함시킬 수 있다.

주사용으로 적합한 본 발명의 약학 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 더욱 또한, 상기 조성물은 상기와 같은 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제제 용의 멸균 분말의 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종적인 주사 가능한 형태는 멸균되어야 하며, 용이한 주사성을 위해 유효하게는 유체이어야 한다. 상기 약학 조성물은 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하며; 따라서 바람직하게는 세균, 진균 등의 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 상기 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 국소용으로 적합한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 분진 분말 등일 수 있다. 더욱이, 상기 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 제형들을 통상적인 가공 방법을 통해 본 발명의 화학식 I 화합물 또는 그의 약학적을 허용 가능한 염을 사용하여 제조할 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고를, 친수성 물질과 물을 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 화합물과 함께 혼합하여 목적하는 점조도를 갖는 크림 또는 연고를 제조함으로써 제조한다.

본 발명의 약학 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있으며, 이때 상기 담체는 고체이다. 상기 혼합물이 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당해 분야에 통상적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 상기 좌약을 편의상 먼저 상기 조성물은 연화되거나 용융된 담체(들)와 함께 혼합한 다음 냉각시키고 금형에서 성형시켜 제조할 수 있다.

상기 언급한 담체 성분들 이외에, 상술한 약학 제형은 경우에 따라 하나 이상의 추가의 담체 성분, 예를 들어 희석제, 완충제, 풍미제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(산화 방지제 포함) 등을 포함할 수 있다. 더욱 또한, 다른 보조제를 포함시켜 상기 제형을 의도하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만들 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물을 또한 분말 또는 액체 농축물의 형태로 제조할 수 있다.

일반적으로, 상기 사용이 지시된 이상의 치료에는 약 0.01 내지 약 150 ㎎/체중 ㎏/일, 또는 한편으로 환자당 하루에 약 0.5 ㎎ 내지 약 7 g 정도의 투여 수준이 유용하다. 예를 들어, 염증, 암, 알러지/천식, 면역계 질병 및 이상, 중추 신경계(CNS) 질병 및 이상, 심혈관 질병, 피부병 및 혈관형성은 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.01 내지 50 ㎎의 화합물, 또는 한편으로 하루에 환자당 약 0.5 ㎎ 내지 약 3.5 g을 투여하여 유효하게 치료될 수 있다.

그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정한 용량 수준은 다양한 인자들, 예를 들어 연령, 체중, 일반적인 건당, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 분비 속도, 약물 조합 및 치료 중인 특정 질병의 중증도에 따라 변할 것임은 물론이다.

본 발명에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며 따라서 부분 입체 이성질체 및 광학 이성질체를 제공할 수 있다. 본 발명은 모든 상기와 같은 가능한 부분 입체 이성질체뿐만 아니라 그의 라세미 혼합물, 그의 실질적으로 순수한 분리된 거울상 이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한다. 상기 화학식 I을 특정 위치에 한정적인 입체 화학 없이 나타낸다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체 이성질체 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 더욱이, 입체 이성질체들의 혼합물뿐만 아니라 단리된 특정한 입체 이성질체들을 또한 포함한다. 상기와 같은 화합물의 제조에 사용되는 합성 과정 도중에, 또는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 라셈화 또는 에피머화 과정을 사용하는 중에, 상기와 같은 과정의 생성물들은 입체 이성질체들의 혼합물일 수 있다.

생물학적 분석

인슐린형 성장 인자-1 수용체(IGF-1R)의 억제제로서, 본 발명의 실시예, 화학식 I 화합물의 효능을 다수의 약물학적 생체 외 분석에 의해 입증 및 확인하였다. 하기의 분석들 및 이들 각각의 방법을 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 수행하였다. 화학식 I의 화합물이 가지고 있는 활성을 생체 내에서 입증할 수 있다.

생체 외 티로신 키나제 분석

화학식 I 화합물의 IGF-1R 억제를 Sf9 세포에서 발현된 인간 IGF-1R의 세포질 키나제 도메인을 함유하는 정제된 GST 융합 단백질을 사용하여 티로신 키나제 분석에서 입증할 수 있다. 상기 분석을 키나제 완충액(50 mM Hepes, pH 7.4, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl₂, 1 mM MnCl₂, 1% 글리세롤, 200 μM Na₃VO₄, 및 2 mM DTT) 중의 기질 폴리-glu-Tyr(4:1 비)의 1 ㎍/웰로 예비 코팅한 Immulon-496-웰 플레이트(Thermo Labsystems) 중에서 1 내지 100 nM(비 활성에 따라)을 함유하는 90 ㎕의 최종 부피에서 수행한다. 효소 반응을, ATP를 100 μM의 최종 농도로 첨가하여 개시시켰다. 실온에서 30 분 동안 배양한 후에, 상기 플레이트를 0.02% 트윈-20과 함께 2 mM 이미다졸 완충 염수로 세척하였다. 이어서 상기 플레이트를 실온에서 2 시간 동안, 3% 소 혈청 알부민(BSA), 0.5% 트윈-20 및 200 μM Na₃VO₄를 함유하는 인산염 완충 염수(PBS)로 희석된 167 ng/㎖의 양고추 냉이 퍼옥시다제(HRP)(Calbiochem)가 공액 결합된 항-포스포티로신 쥐 단클론 항체 pY-20과 배양하였다. 3 x 250 ㎕ 세척을 수행한 후에, 결합된 항-포스포티로신 항체를 실온에서 30 분 동안 100 ㎕/웰의 ABTS(Kirkegaard & Perry Labs, Inc.)와 함께 배양하여 검출하였다. 100 ㎕/웰의 1% SDS를 가하여 상기 반응을 중지시키고 포스포티로신 의존 신호를 플레이트 판독기에 의해 405/490 ㎚에서 측정하였다.

실시예 1 내지 21은 IGF-1R의 억제를 나타내었다. 실시예 1 내지 21은 생화학적 분석에서 IGF-1R의 억제에 의한 효능 및 활성을 나타내었으며, 이때 IC₅₀ 값은 15 μM 미만이었다. 바람직하게는 상기 IC₅₀ 값은 5 μM 미만이다. 보다 유리하게는 상기 IC₅₀ 값은 1 μM 미만이다. 훨씬 더 유리하게는 상기 IC₅₀ 값은 200 nM 미만이다.

가장 바람직한 실시예는 IGF-1R에 대한 선택성이다.

세포 기준 자가포스포티로신 분석

완전한 길이의 인간 IGF-1R을 안정하게 발현하는 NIH 3T3 세포를 96-웰 플레이트에서 웰 당 10% 송아지 태아 혈청(FCS)을 보충한 0.1 ㎖ 둘베코 최소 필수 배지(DMEM) 중에 1 x 10⁴ 세포/웰로 시딩하였다. 2 일째에, 상기 배지를 기아 배지(0.5% FCS를 함유하는 DMEM)로 2 시간 동안 교환하고 화합물을 100% 디메틸 설폭사이드(DMSO)로 희석하고, 상기 세포에 6 개의 최종 농도로 중복 첨가하고(20, 6.6, 2.2, 0.74, 0.25 및 0.082 μM), 37 ℃에서 추가로 2 시간 동안 배양하였다. 37 ℃에서 15 분 동안 재조합 인간 IGF-1(100 ng/㎖)을 첨가한 다음, 상기 배지를 제거하고 세포를 PBS(인산염 완충 염수)로 1 회 세척하고, 이어서 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl, 1 mM EDTA 및 신선한 프로테아제 및 포스파타제 억제제[10 ㎕/㎖ 류펩틴, 25 ㎕/㎖ 아프로티닌, 1 mM 페닐 메틸 포스포닐 플루오라이드(PMSF) 및 200 μM Na₃VO₄]를 보충한 냉 TGH 완충액(1% 트리톤-100, 10% 글리세롤, 50 mM Hepes[pH 7.4])으로 용해시켰다. 세포 용해물을 IGF-1R 항체(Calbiochem, Cat#GR31L) 10 ng/웰로 코팅시킨 96-웰 마이크로라이트(microlite)2 플레이트(Corning CoStar #3922)로 옮기고 4 ℃에서 밤새 배양하였다. TGF 완충제로 세척한 다음, 상기 플레이트를 양고추 냉이 퍼옥시다제(HRP)가 공액 결합된 항-포스포티로신 쥐 단클론 항체 pY-20과 함께 2 시간 동안 실온에서 배양시켰다. 이어서 상기 자가포스포티로신을 슈퍼 시그날 ELISA 펨토 맥시멈 감도 기질(Super Signal ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate)(Pierce)을 첨가하여 검출하고 화학발광을 월락 빅터(Wallac Victor)² 1420 멀티레벨 카운터 상에서 판독하였다. 상기 화합물들의 IC₅₀ 곡선을 ExcelFit 프로그램을 사용하여 플롯팅하였다.

하기의 실시예들은 상기 분석에서 IGF-1R의 억제에 의한 효능 및 활성을 나타내었으며, 이때 IC₅₀ 값은 100 μM 내지 약 800 nM이고, 인슐린 수용체에 대한 선택성은 1 내지 15 배의 범위로 예상되었다. 상기 선택성은 바람직하게는 5 배, 훨씬 더 바람직하게는 10 배이다. 바람직하게는 상기 IC₅₀ 값은 5 μM 미만이다. 보다 유리하게는 상기 IC₅₀ 값은 1 μM 미만이다. 훨씬 더 유리하게는 상기 IC₅₀ 값은 200 nM 미만이다. 인슐린 수용체 자가포스포티로신 분석을 필수적으로 상기 IGF-1R 세포 기준 분석에 대해 개시한 바와 같이 수행하나, 활성화 리간드로서 인슐린(10 nM) 및 포획 항체로서 인슐린 수용체 항체를 사용하며, 이때 HepG2 세포는 내생적인 인간 인슐린 수용체를 발현한다.

실험

하기 반응식 1 내지 13 및 하기의 실시예들은 본 발명의 화합물을 합성하는 방법을 나타내며, 하기의 약어들을 사용한다: Me, 메틸; Et, 에틸; ⁱPr 또는 ⁱ Pr, 이소프로필; n-Bu, n-부틸; t-Bu, 3급-부틸; Ac, 아세틸; Ph, 페닐; 4Cl-Ph, 또는 (4Cl)Ph, 4-클로로페닐; 4Me-Ph 또는 (4Me)Ph, 4-메틸페닐; (p-CH₃O)Ph, p-메톡시페닐; (p-NO₂)Ph, p-니트로페닐; 4Br-Ph 또는 (4Br)Ph, 4-브로모페닐; 2-CF₃-Ph 또는 (2CF₃)Ph, 2-트리플루오로메틸페닐; DMAP, 4-(디메틸아미노)피리딘; DCC, 1,3-디사이클로헥실카보디이미드; EDC, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; HOBt, 1-하이드록시벤조트리아졸; HOAt, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸; CDI, 1,1'-카보닐디이미다졸; NMO, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드; DEAD, 디에틸릴 아조디카복실레이트; DIAD, 디이소프로필 아조디카복실레이트; DBAD, 디-3급-부틸 아조디카복실레이트; HPFC, 고성능 플래시 크로마토그래피; rt, 실온; min, 분; h, 시간; 및 Bn, 벤질.

따라서, 하기는 IGF-1R 억제 실시예의 형성에서 중간체로서 유용한 화합물들이다.

본 발명의 화학식 I 화합물 및 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 중간체들을 하기 방법에 따라 제조하였다. 방법 A는 하기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이 화학식 I의 화합물을 제조할 때 사용되었다:

방법 A:

(상기에서, Q¹ 및 R¹은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같다).

화학식 I 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 II의 화합물을 적합한 용매 중에서 암모니아와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들 의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 이소프로판올이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 80 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

반응식 1의 화학식 II 화합물을 하기 반응식 2에서 나타낸 바와 같이 제조하였다:

화학식 II 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 III의 중간체를 적합한 반응 온도에서 적합한 용매 중의 POCl₃로 처리하였다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 염화 메틸렌이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 40 ℃ 내지 약 70 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

반응식 2의 화학식 III 화합물을 하기 반응식 3에서 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹ 및 R¹은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고 A¹은 OH, 알콕시, 또는 이탈 그룹, 예를 들어 클로로 또는 이미다졸이다).

화학식 III 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 적합한 아미드 커플링 조건 하에서 반응시켰다. 적합한 조건은 비 제한적으로 화학식 IV 및 V의 화합물(A¹ = OH일 때)을 커플링제, 예를 들어 DCC 또는 EDC로 DMAP, HOBt, HOAt 등과 함께 처리함을 포함한다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌 또는 클로로포름을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 염화 메틸렌이었다. 상기 과정을 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 22 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 또한, RNH₂를 CONHR로 전환시키기 위한 다른 적합한 반응 조건들을 문헌[Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949]에서 찾을 수 있다.

반응식 3의 화학식 IV 화합물을 하기 반응식 4에서 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹은 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같고 A²는 프탈이미도 또는 N³이다).

화학식 IV 화합물의 전형적인 제조에서, 화학식 VI의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 반응 조건 하에서 반응시킨다. A²가 프탈이미도인 경우, 적합한 조건은 화학식 VI 화합물의 적합한 용매 중에서 히드라진에 의한 처리를 포함한다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 할로겐화된 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 염화 메틸렌; 알콜류 용매, 예를 들어 메탄올 및 에탄올을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 에탄올이었다. 상기 과정을 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 22 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

반응식 3의 화학식 IV 화합물을 하기 반응식 4a에서 나타낸 바와 같이 달리 제조할 수 있다:

(상기에서, Q¹은 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같다).

화학식 IV 화합물의 전형적인 제조에서, 알데히드 Q¹-CHO를 적합한 용매 중에서 적합한 반응 조건 하에 리튬 헥사메틸디실라지드와 반응시켜 N-TMS 이민 Q¹-C=N-Si(CH₃)₃을 제공하였다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등을 포함한다. 바람직한 용매는 THF이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 20 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직한 온도는 약 0 ℃이었다. 이어서 상기와 같이 수득한 이민 Q¹-C=N-Si(CH₃)₃을 약 -78 ℃로 냉각시키고 적합한 반응 조건 하에 적합한 용매 중에서 리튬화시킨 2-클로로피라진으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 제공하였다. 리튬화된 2-클로로피라진은 2-클로로피라진을 리튬 테트라메틸피페리딘(Li-TMP) 등의 염기로 처리하여 수득할 수 있다. 리튬 테트라메틸피페리디드는 테트라메틸피페리딘을 -78 ℃에서 n-부틸리튬과 반응시키고 0 ℃로 가온하여 제조할 수 있다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하 이드로푸란(THF), 글라임 등을 포함하였다. 필요에 따라 극성 용매, 예를 들어 헥사메틸포스포아미드(HMPA), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 등을 가할 수도 있다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 THF이었다. 상기 과정을 약 -80 ℃ 내지 약 20 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 -78 ℃ 내지 0 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

반응식 4의 화학식 VI 화합물을 하기 반응식 5에서 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹은 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같고 A² = 프탈이미도 또는 N³이다).

화학식 VI 화합물(A² = 프탈이미도인 경우)의 전형적인 제조에서, 화학식 VII의 화합물을 적합한 반응물들의 존재 하에 적합한 용매 중에서 전형적인 미츠노부 조건 하에 프탈이미드와 반응시켰다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴(CH₃CN); 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 THF이었다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 반응물은 비 제한적으로 트리페닐포스핀 등 및 아조디카복실레이트(DIAD, DEAD, DBAD)를 포함하였다. 목적하는 반응물은 트리페닐포스핀 및 DIAD이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 22 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 일반적으로, 화학식 VII 화합물의 당량 당 1 당량의 트리페닐포스핀, DIAD 및 프탈이미드를 사용하였다. 화학식 VII의 화합물을 공지된 과정(Ple, N.; et al., Tetrahedron, 1998, 54, 9701-9710)에 따라 알데히드 Q¹-CHO로부터 제조하였다. 또한, 화학식 VII의 화합물을 Ts₂O, Ms₂O, Tf₂O, TsCl, MsCl, 또는 SOCl₂와 반응시킬 수 있으며, 이때 상기 하이드록시 그룹은 이탈 그룹, 예를 들어 그의 각각의 토실레이트, 메실레이트 트리플레이트 또는 할로겐, 예를 들어 클로로로 전환되고, 이 를 후속적으로 아민 등가물, 예를 들어 NH(Boc)₂, 프탈이미드 또는 아지드와 반응시킨다. 공지된 방법에 의해, 예를 들어 반응식 4에 나타낸 바와 같이 산성 조건(NH(Boc)₂) 하에서 히드라진(프탈이미드)으로 처리하거나 또는 트리페닐포스핀/물(아지드)으로 처리하여 아민 등가물을 전환시키면 반응식 4에 나타낸 바와 같은 목적하는 아민이 수득될 것이다.

화학식 I-A 화합물(R¹ = Z-CONR²R³인 화학식 I의 화합물)을 하기 반응식 6에서 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹, R² 및 R³은 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같고 A³은 수소 또는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다).

화학식 I-A 화합물(R¹ = Z-CONR²R³인 화학식 I의 화합물)의 전형적인 제조에서, A³ = 알킬이고 R² 및 R³이 모두 H인 경우, 화학식 II-A의 화합물을 적합한 용매 중에서 암모니아와 반응시켜 화학식 I-A의 화합물을 수득하였다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 이소프로판올이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 80 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다. 또한, 화학식 I-A의 화합물(R¹ = Z-CONR²R³인 화학식 I의 화합물)의 전형적인 제조에서, 화학식 II-A의 화합물(R¹ = Z-CO₂A³인 화학식 I의 화합물)을 HNR²R³과 반응시킨 다음 적합한 용매 중에서 암모니아와 반응시켰다. A³ = H인 경우, 반응식 3에 개시된 전형적인 커플링 과정(SOCl₂ 또는 염화 옥살릴에 의한 처리에 이어서 HNR²R³과의 반응 또는 DMAP, HOBT 또는 HOAt 등과 함께 EDC 또는 DCC에 의한 CO₂H 및 HNR²R³의 처리를 통한 CO₂H의 COCl로의 전환)을 사용하여 카복실산 을 아미드로 전환시켰다. A³ = 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸인 경우, 상기 에스테르를 Al(NR²R³)로 처리하여 CO₂A³을 CO(NR²R³)로 전환시켰다. 암모니아에 이한 후속 처리는 화학식 I-A의 화합물을 제공하였다.

화학식 II-B(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 II의 화합물) 및 I-B(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 I의 화합물)의 화합물을 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹은 앞서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, A³ = 수소 또는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다).

화학식 I-B의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 I의 화합물)의 전형적인 제조에서, 화학식 II-A의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 II의 화합물)을 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에서 적합한 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리 하여 화학식 II-B의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 II의 화합물)을 수득하였다. 후속적으로 화학식 II-B의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 II의 화합물)을 적합한 용매 중의 암모니아로 처리하여 화학식 I-B의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 I의 화합물)을 수득하였다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴; 알콜류, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 트리플루오로에탄올 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매들의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 이소프로판올이었다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 80 ℃ 내지 약 100 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

화학식 II-B(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 II의 화합물), II-C(R¹ = Z-CH₂A⁴인 화학식 II의 화합물), II-D(R¹ = Z-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 II의 화합물) 및 I-C(R¹ = Z- A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 I의 화합물)의 화합물들을 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹, R² 및 R³은 앞서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고; A⁴는 적합한 이탈 그룹, 예를 들어 OTs, OMs, OTf 또는 할로, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도이고; d는 0 또는 1이고; A⁵는 N, O 또는 S이다).

화학식 I-C의 화합물(R¹ = Z-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 I의 화합물)의 전형적인 제 조에서, 화학식 II-B의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 I의 화합물)의 하이드록시 그룹을 SOCl₂ 또는 Ts₂O, Ms₂O 또는 Tf₂O와의 반응에 의해 적합한 이탈 그룹 A⁴, 예를 들어 Cl 또는 OTs, OMs, 또는 OTf로 전환시켜 화학식 II-C의 화합물(R¹ = Z-CH₂A⁴인 화학식 II의 화합물)을 수득하였다. 화학식 II-C의 화합물(R¹ = Z-CH₂A⁴인 화학식 II의 화합물)을 HA⁵(R²)(R³)_d와 반응시켜 화학식 II-D의 화합물((R¹ = Z-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 II의 화합물)을 수득하였다. 이어서 화학식 II-D의 화합물(R¹ = Z-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 II의 화합물)을 적합한 용매, 예를 들어 이소프로판올 또는 메탄올 중에서 암모니아와 반응시켜 화학식 I-C의 화합물(R¹ = Z-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 I의 화합물)을 수득하였다. 또한, 화학식 II-B의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 II의 화합물)을 반응식 7에서 상술한 바와 같이 화학식 I-B의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 I의 화합물)로 전환시켰다. 화학식 I-B의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 I의 화합물)의 화학식 I-C의 화합물(R¹ = Z-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 I의 화합물)과 의 추가 반응을 앞서 화학식 II-B의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 II의 화합물)의 화학식 II-C의 화합물(R¹ = Z-CH₂A⁴인 화학식 II의 화합물)로의 전환 및 화학식 II-C 화합물(R¹ = Z-CH₂A⁴인 화학식 II의 화합물)의 화학식 II-D의 화합물(R¹ = Z-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 II의 화합물)로의 전환(OH의 A⁵(R²)(R³)_d로의 최종 전환에서)에 대해 개시한 조건에 따라 수행하였다. 더욱 또한, 화학식 II-B의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 II의 화합물)을, 상기 화학식 II-B의 화합물을 다양한 알킬화제 또는 페놀과 미츠노부 반응을 통해 처리하여 화학식 II-D의 화합물(R¹ = Z-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 II의 화합물)(이때 A⁵는 O이고, d는 0이고, R²는 알킬 또는 아릴이다)을 수득함으로써 화학식 II-D의 화합물(R¹ = Z-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 II의 화합물)로 직접 전환시킬 수 있다.

화학식 I-C'(R¹ = Z-CH₂-A²인 화학식 I의 화합물), 화학식 I-C"(R¹ = Z-CH₂-NH₂인 화학식 I의 화합물) 및 I-C"'(R¹ = Z-CH₂-N(R²)(R³)인 화학식 I의 화합물)의 화합물들을 하기 반응식 8a에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹, R² 및 R³은 앞서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, A²는 프탈이미도이다).

화학식 I-C'(R¹ = Z-CH₂-A²인 화학식 I의 화합물), 화학식 I-C"(R¹ = Z-CH₂-NH₂인 화학식 I의 화합물) 및 I-C"'(R¹ = Z-CH₂-N(R²)(R³)인 화학식 I의 화합물)의 화합물들의 전형적인 제조에서, 화학식 I-B의 화합물(R = Z-CH₂OH인 화학식 I의 화합물)의 하이드록시 그룹을, 화학식 VII 화합물의 화학식 VI 화합물로의 전환에 대해 반응식 5에 개시된 바와 같은 과정에 따라 A₂, 프탈이미드 그룹으로 전환시켰다. 화학식 I-C'의 화합물을 반응식 4에 개시된 조건 하에서 반응시켜 화학식 I-C"의 화합물을 수득하였다. 화학식 I-C"의 화합물을, 비 제한적으로 다양한 알킬화제, 환원적 아민화 조건 하에서 다양한 알데히드/케톤, 다양한 아실화제, 예를 들어 아세트산 무수물, 염화 벤조일과, 또는 HOBT 또는 HOAT와 함께 EDC 또는 DCC의 존재 하에서 카복실산과, 또는 설포닐화제, 예를 들어 Ts₂O 또는 MeSO₂Cl과 반응시켜 화 학식 I-C"'의 화합물을 수득하였다. 예를 들어, 화학식 I-C"'의 화합물(R¹ = Z-CH₂-N(R²)(R³)인 화학식 I의 화합물)의 전형적인 제조에서, 화학식 I-C"의 화합물을 적합한 용매 중의 적합한 염기의 존재 하에서 적합한 아실화제로 처리한다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 용매는 비 제한적으로 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF), 글라임 등; 및 염소화된 용매, 예를 들어 염화 메틸렌(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)을 포함하였다. 경우에 따라, 이들 용매의 혼합물을 사용하였으나, 바람직한 용매는 클로로포름이었다. 상기 과정에 사용하기에 적합한 염기는 비 제한적으로 트리알킬아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 또는 수지-결합된 트리알킬아민, 예를 들어 PS-DIEA를 포함하였다. 바람직한 염기는 PS-DIEA이었다. 상기 적합한 아실화제가 아세트산 무수물인 경우에, 화학식 I-C" 화합물의 화학식 I-C"' 화합물(이때 R² = H이고, R³ = COCH₃이다)로의 전환을 수행하였다. 상기 과정을 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행하였다. 바람직하게는, 상기 반응을 0 ℃ 내지 약 20 ℃에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법을 바람직하게는 약 대기압에서 수행하였으나, 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 압력도 사용되었다. 실질적으로는, 동 몰 량의 반응물들을 사용하는 것이 바람직하지만 경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 양도 사용되었다.

화학식 I-D(R¹ = Z²-H이고 Z²가 H에 결합된 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 고리인 화학식 I의 화합물) 및 I-E(R¹ = Z²-R²이고, Z²가 R²에 결합된 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 고리인 화학식 I의 화합물)의 화합물들을 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹ 및 R²는 앞서 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, G¹은 C(=O)A⁶ 또는 CO₂A⁶이고, A⁶은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다).

화학식 I-E의 화합물(R¹ = Z²-R²이고, Z²가 R²에 결합된 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 고리인 화학식 I의 화합물)의 전형적인 제조에서, 화학식 II-E의 화합물(R¹ = Z²-G¹이고, Z²가 G¹에 결합된 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 고리인 화학식 II의 화합물)을 G¹을 H로 탈보호시킬 수 있는 적합한 시약으로 처리하고 따라서 화학식 I-D의 화합물(R¹ = Z²-H이고, Z²가 H에 결합된 질소 원자를 함유 하는 헤테로사이클릴 고리인 화학식 I의 화합물)을 수득한다. 예를 들어 화학식 II-E의 화합물(R¹ = Z²-G¹이고, Z²가 G¹에 결합된 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 고리인 화학식 II의 화합물)을 G¹이 C(=O)CF₃ 인 경우 메탄올 중의 암모니아로 처리하여 화학식 I-D의 화합물(R¹ = Z²-H이고, Z²가 H에 결합된 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 고리인 화학식 I의 화합물)을 수득한다. 화학식 I-D의 화합물(R¹ = Z²-H이고, Z²가 H에 결합된 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 고리인 화학식 I의 화합물)에 다양한 조건들, 예를 들어 비 제한적으로 환원적 아민화, 알킬화 및 아르(헤트아르)일화, 및 아실화를 가하여 아미드, 우레아, 구아니딘, 카바메이트, 티오카바메이트, 및 다양하게 치환된 질소 부가물을 수득하여 최종적으로 NH를 NR²로 전환시킬 수 있다.

화학식 II-G(R¹ = Z³-OH인 화학식 II의 화합물), II-H(R¹ = Z³-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 II의 화합물), I-F(R¹ = Z³-OH인 화학식 I의 화합물), 및 I-G(R¹ = Z³-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 I의 화합물)의 화합물들을 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹, R² 및 R³은 앞서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고; d는 0 또는 1이고; A⁵는 N, O 또는 S이다).

I-F(R¹ = Z³-OH인 화학식 I의 화합물) 및 I-G(R¹ = Z³-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 I의 화합물)의 화합물의 전형적인 제조에서, 하기의 전환들이 일어났다: 화학식 II-F의 화합물(R¹ = Z³-C=O인 화학식 I의 화합물)을 적합한 용매 중의 적합한 환원제, 예를 들어 메탄올 중의 붕수소화 나트륨으로 환원시켜 화학식 II-G의 화합물(R¹ = Z³-OH인 화학식 II의 화합물)을 수득하였다. 화학식 II-G의 화합물(R¹ = Z³-OH인 화학식 II의 화합물)에 메탄올 중의 암모니아를 가하여 화학식 I-F의 화합물(R¹ = Z³-OH인 화학식 I의 화합물)을 수득하였다. 또한, 화학식 II-F의 화합물(R¹ = Z³-C=O인 화학식 I의 화합물)을 환원적 아민화 조건 하에서 다양한 아민과 반응시켜(NaBH₃CN과 HA⁵(R²)(R³)_d(이때 d는 0이고, A⁵는 N이고, R² 및 R³은 앞서 화학식 I의 화합물에 대해 개시된 바와 같다) 화학식 II-H의 화합물(R¹ = Z³-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 II의 화합물, 이때 d는 0이고, A⁵는 N이고, R² 및 R³은 앞서 화학식 I의 화합물에 대해 개시된 바와 같다)을 수득할 수 있다. 이어서 화학식 II-H의 화합물(R¹ = Z³-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 II의 화합물, 이때 d는 0이고, A⁵는 N이고, R² 및 R³은 앞서 화학식 I의 화합물에 대해 개시된 바와 같다)을 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜 화학식 I-G의 화합물(R¹ = Z³-A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 I의 화합물)을 수득하였다. 더욱 또한, 화학식 II-G로부터 II-H 및 I-F로부터 I-G의 화합물들을 각각 II-B의 II-D 및 I-B의 I-C로의 전환에 대해 반응식 8에 개시된 조건에 따라 합성할 수 있다.

화학식 II-F(R¹ = Z³=O인 화학식 II의 화합물) 및 II-B(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 II의 화합물)의 화합물을 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹은 앞서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다).

화학식 II-F의 화합물(R¹ = Z³=O인 화학식 II의 화합물)의 전형적인 제조에서, 화학식 II-J의 화합물(R¹ = Z³=CH₂인 화학식 II의 화합물)을 적합한 산화 조건 하에서 처리하여 엑소사이클릭 메틸렌 잔기를 그의 각각의 케톤으로 전환시켰다(실시예 섹션에서 3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부타논(Z³ = 3-사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-F의 화합물) 참조). 또한, 화학식 II-B의 화합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 II의 화합물)을 적합한 붕수소화-산화 조건 하에서 화학식 II-J의 화합물(R¹ = Z³=CH₂인 화학식 II의 화합물)들을 반응시켜 제조할 수 있다(실시예 섹션에서 {3-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸}메탄올 참조). 화학식 II-B의 화 합물(R¹ = Z-CH₂OH인 화학식 II의 화합물)을 실시예 65(a) 내에 개시된 바와 같은 적합한 산화 조건 하에서 처리하여 화학식 II-A의 화합물(R¹ = Z-CO₂A³인 화학식 II의 화합물)을 수득할 수 있다.

화학식 I-H(R¹ = Z³-OH(CH₂OH)인 화학식 I의 화합물), I-J(R¹ = Z³-OH(CH₂A⁴)인 화학식 I의 화합물), 및 I-K(R¹ = Z³-OH(CH₂A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 I의 화합물)의 화합물들을 하기 반응식 12에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹, R² 및 R³은 앞서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고; A⁴는 적합한 이탈 그룹, 예를 들어 OTs, OMs, 또는 OTf이고; d는 0 또는 1이고; A⁵는 N, O 또는 S이다).

화학식 I-H(R¹ = Z³-OH(CH₂OH)인 화학식 I의 화합물), I-J(R¹ = Z³-OH(CH₂A⁴)인 화학식 I의 화합물), 및 I-K(R¹ = Z³-OH(CH₂A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 I의 화합물)의 화합물들의 전형적인 제조에서, 화학식 II-J의 화합물(R¹ = Z³=CH₂인 화학식 II의 화합물)의 엑소사이클릭 올레핀 잔기를 적합한 용매, 예를 들어 THF 중의 NMO의 존재 하에서 오스뮴 테트라옥사이드와 같은 적합한 디하이드록실화제와 반응시켜 시스와 트랜스 이성질체들의 혼합물로서 화학식 II-K의 화합물(R¹ = Z³-OH(CH₂OH)인 화학식 II의 화합물)을 수득하였다. 화학식 II-K의 화합물(R¹ = Z³-OH(CH₂OH)인 화학식 II의 화합물)을 110 ℃에서 밀폐된 압력 용기에서 이소프로판올과 같은 적합한 용매 중에서 가 암모니아분해 조건 하에서 반응시켜 화학식 I-H의 화합물(R¹ = Z³-OH(CH₂OH)인 화학식 I의 화합물)을 수득하였다. 화학식 I-H의 화합물(R¹ = Z³-OH(CH₂OH)인 화학식 I의 화합물)의 1차 하이드록시 그룹을 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필아민 또는 피리딘 및 용매, 예를 들어 THF 또는 염화 메틸렌의 존재 하에서 Ts₂O, Ms₂O 또는 Tf₂O와의 반응에 의해 적합한 이탈 그룹 A⁴, 예를 들어 Cl 또는 OTs, OMs, 또는 OTf로 전환시켜 화학식 I-J의 화합물(R¹ = Z³-OH(CH₂A⁴)인 화학식 I의 화합물)을 수득하였다. 화학식 I-J의 화합물(R¹ = Z³-OH(CH₂A⁴)인 화학식 I의 화합물)을 적합한 용매, 예를 들어 THF 또는 염화 메틸렌 중에서 HA⁵(R²)(R³)_d과 반응시켜 화학식 I-K의 화합물(R¹ = Z³-OH(CH₂A⁵(R²)(R³)_d인 화학식 I의 화합물)을 수득하였다.

화학식 I-L의 화합물(R¹ = Z³-OH(G¹¹)인 화학식 I의 화합물)을 하기 반응식 13에 나타낸 바와 같이 제조하였다:

(상기에서, Q¹ 및 G¹¹은 앞서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다).

화학식 I-L의 화합물(R¹ = Z³-OH(G¹¹)인 화학식 I의 화합물)의 전형적인 제조에서, 화학식 II-F의 화합물(R¹ = Z³=O인 화학식 II의 화합물)의 케톤 잔기를 적합한 친핵성 시약, 예를 들어 MeMgBr 또는 MeLi와, THF와 같은 적합한 용매 중에서 반응시켜 시스와 트랜스 이성질체들의 혼합물로서 화학식 II-L의 화합물(R¹ = Z³-OH(G¹¹)인 화학식 II의 화합물)을 수득하였다. 화학식 II-L의 화합물(R¹ = Z³-OH(G¹¹)인 화학식 II의 화합물)을 110 ℃에서 밀폐된 압력 용기에서 앞서 개시된 가 암모니아분해 조건 하에서 반응시켜 화학식 I-L의 화합물(R¹ = Z³-OH(G¹¹)인 화학식 I의 화합물)을 수득하였다.

당해 분야의 숙련가들은 일부 상황에서, 상기 방법들 중 하나에서 변경된 작용기와 동일하거나 같은 반응성을 갖는 치환체를 보호에 이어서 탈보호를 수행하여 목적하는 생성물은 수득하고 원치않는 부 반응들은 피해야 함을 인식할 것이다. 한편으로, 본 발명 내에 개시된 방법들 중 또 다른 방법을 작용기들의 경쟁을 피하기 위해 사용할 수 있다. 적합한 보호 그룹 및 그의 첨가 및 제거 방법에 대한 예를 하기 문헌["T.W. Green and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Syntheses", John Wiley and Sons, 1989]에서 찾을 수 있다.

하기의 실시예들은 본 발명을 예시하고자 하며 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.

분석학적 HPLC 조건:

달리 나타내지 않는 한, 모든 HPLC 분석을 XTERRA MS C18 5 μ 4.6 x 50 ㎜ 컬럼을 갖는 마이크로매스 시스템상에서 실시하고 254 ㎚에서 판독하였다. 하기 표 A는 이동 상, 유속 및 압력을 나타낸다.

시간(분)	% CH₃CN	H₂O % 중의 0.01% HCOOH	유속(㎖/분)	압력(psi)
0.00	5	95	1.3	400
4.00	100	0	1.3	400
5.50	100	0	1.3	400
6.00	5	95	1.3	400
7.00	5	95	1.3	400

반 예비 HPLC 조건:

"길슨(Gilson) HPLC에 의해 정제된"으로서 나타내는 경우, 관심 화합물을 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5 μ C18(2)60 x 21 20 MM 5 μ 컬럼 및 길슨 215 액체 취급기(806 압력계 모듈, 811C 동적 혼합기, 254 ㎚에서 검출)가 있는 예비/반 예비 길슨 HPLC 워크 스테이션에 의해 정제하였다. 하기 표 B는 구배, 유속, 시간 및 압력을 나타낸다.

시간(분)	% CH₃CN	H₂O % 중의 0.01% HCOOH	유속(㎖/분)	압력(psi)
0.00	5	95	15	1000
15.00	60	40	15	1000
15.10	100	0	15	1000
19.00	100	0	15	1000
20.00	5	95	15	1000

실시예 1:

[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민](R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I의 화합물):

밀폐된 튜브 중의 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)(47.0 ㎎, 0.12 밀리몰)의 메탄올 용액(1.0 ㎖)에 MeOH 중의 7N NH₃ 3.0 ㎖을 충전하고 48 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 상기 반응물을 진공 하에서 농축시키고, CH₂Cl₂에 용해시키고, 2 g 존스 실리카 겔 컬럼을 사용하는 HPFC(30% EtOAc:Hex)를 사용하여 정제시켜 회색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

a) 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물):

사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(100.0 ㎎, 0.25 밀리몰)를 POCl₃(0.8 ㎖) 및 CH₂Cl₂(0.2 ㎖)에 용해시키고 45 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 황색 오일로 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 냉 포화된 NaHCO₃로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc(3 x)로 추출하고 합한 유기 층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 황색 검으로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

b) 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물):

사이클로부탄카복실산(21.2 ㎎, 0.2 밀리몰), EDC(61.0 ㎎, 0.3) 및 HOBt(32.5 ㎎, 0.2 밀리몰)를 CH₂Cl₂(1.0 ㎖)에 용해시키고 실온에서 10 분 동안 교반하였다. C-(3-벤질옥시-페닐)-C-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸아민(Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 IV의 화합물)의 CH₂Cl₂ 용액(1.0 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고 실온에서 24 시간 동안 반응시켰다. 5 g 존스 실리카겔 컬럼을 사용하는 HPFC(30% EtOAc:Hex)를 통해 정제시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

c) C-(3-벤질옥시-페닐)-C-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸아민(Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 IV의 화합물):

2-[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온(Q¹ = Ph-(3-OBn)이고 A² = 프탈이미도인 화학식 IV의 화합물)(2.76 g, 6.05 밀리몰)을 N₂H₄(0.57 ㎖, 18.16 밀리몰)로 충전시킨 EtOH(12 ㎖) 및 CH₂Cl₂(4 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 형성된 백색 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액 및 유기 세척물을 진공 하에서 농축시키고 100 g 존스 실리카겔 컬럼을 사용하는 HPFC(50% EtOAc:Hex 내지 5% MeOH:CH₂Cl₂)를 통해 정제시켜 적색을 띤 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

상기 화합물의 또 다른 제법은 하기와 같다: 빙/수로 냉각시킨, 무수 THF(5 ㎖) 중의 3-벤질옥시벤즈알데히드(Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 Q¹-CHO의 화합물) 용액에 LiHMDS(THF 중의 1M 용액; 4.8 ㎖, 4.8 밀리몰)를 가하였다. 0 ℃에서 30 분 후에, 상기 (3-벤질옥시벤질리덴)-트리메틸실릴아민(Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 Q¹-C=N-Si(CH₃)₃의 화합물)의 용액을 CO₂(s)/아세톤에 의해 냉각시켰다. CO₂(s)/아세톤에 의해 냉각시킨, 무수 THF(10 ㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.90 ㎖, 0.75 g, 5.3 밀리몰) 용액에 nBuLi(헥산 중의 2.5 M; 2.2 ㎖, 5.5 밀리몰)를 가하였다. 상기 냉각 욕을 빙/수욕으로 15 분 동안 대체하고, 이어서 상기 용액을 -78 ℃로 재냉각시켰다. 15 분 후에, 2-클로로피라진(0.39 ㎖, 0.50 g, 4.4 밀리몰)을 가하였다. (3-벤질옥시벤질리덴)-트리메틸실릴아민의 냉각된 용액(상기 참조)을 30 분 후에 캐뉼라에 의해 상기 리티오클로로피라진 2의 용액으로 옮기고, 상기 혼합물을 -78 ℃에서 2.5 시간 및 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 물 및 EtOAc를 가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(4 x 30 ㎖)로 추출하고, 합한 EtOAc추출물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 조물질을 하이드로매트릭스(Hydromatrix) 상에 흡착시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 50 g/150 ㎖ 카트리지, 헥산:EtOAc 4:1(1-44) → 1:1(45-64) → EtOAc(65-97)] 오렌지색 폼으로서 표적 화합물을 수득하였다.

d) 2-[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온(Q¹ = Ph-(3-OBn)이고 A² = 프탈이미도인 화학식 IV의 화합물):

(3-클로로-피라진-2-일)-(3-벤질옥시-페닐)-메탄올(2.00 g, 6.12 밀리몰), 트리페닐포스핀(1.80 g, 6.70 밀리몰) 및 프탈이미드(986 ㎎, 6.70 밀리몰)를 실온에서 THF(20.0 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 DIAD(1.30 ㎖, 6.70 밀리몰)를 적가하여 충전시키고 실온에서 24 시간 동안 반응시켰다(TLC 분석(20% EtOAc:Hex)). 조생성물을, 100 g 존스 실리카겔 컬럼을 사용하는 HPFC(20% EtOAc:Hex)를 적용시켜 정제하여 담황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

e) (3-클로로-피라진-2-일)-(3-벤질옥시-페닐)-메탄올[Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 VII의 화합물]:

사이클로헥산 중의 2M n-BuLi의 THF(20 ㎖) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.8 ㎖, 10.48 밀리몰)으로 충전시켰다. 반응 용기를 냉각 욕으로부터 제거하고 0 ℃로 15 분 동안 가온시키고, 이어서 다시 -78 ℃로 냉각시키고 2-클로로피라진(1.0 g, 8.73 밀리몰)으로 적가 충전시켰다. 상기 반응물을 15 분 동안 반응시키고, 3-벤질옥시벤즈알데히드(2.0 g, 9.60 밀리몰)의 10.0 ㎖ THF 용액을 -78 ℃에서 서서히 충전시켰다. 상기 반응물을 2 시간 동안 반응시키고(TLC 분석(30% EtOAc:Hex)) HCl_conc _.(2.0 ㎖) 및 H₂O(30.0 ㎖)로 급냉시켰다. 조 생성물을 수성/THF 층으로부터 CH₂Cl₂로 4 회 추출하였다. 유기 층들을 합하고 1 x H₂O, 1 x 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 70 g 존스 실리카겔 컬럼을 사용하는 고성능 플래시 크로마토그래피(HPFC)(30% EtOAc:Hex)를 적용하여 담황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 2:

1-(3-벤질옥시페닐)-3-페닐-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R¹ = 페닐이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I의 화합물)을, 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물) 대신에 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-페닐이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 페닐이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 실시예 1에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다; 백색 고체,

a) 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-페닐이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 페닐이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드 대신에 N-[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]벤즈아미드(R¹ = 페닐이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다; 황색 고체,

b) N-[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]벤즈아미드(R¹ = 페닐이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산 대신에 벤조산을 사용함을 제외하고 상기 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

실시예 3:

3-벤질-1-(3-벤질옥시페닐)-3-페닐-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R¹ = 벤질이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I의 화합물)을, 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물) 대신에 3-벤질-1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 벤질이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 실시예 1에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다; 백색 고체,

a) 3-벤질-1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 벤질이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드 대신에 N-[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]-1-페닐아세트아미드(R¹ = 벤질이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다; 황색 고체,

b) N-[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]2-페닐아세트아미드(R¹ = 벤질이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산 대신에 페닐아세트산을 사용함을 제외하고 상기 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

실시예 4:

1-(3-벤질옥시페닐)-3-나프탈렌-1-일-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R¹ = 나프탈렌-1-일이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I의 화합물)을, 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물) 대신에 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-나프탈렌-1-일이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 나프탈렌-1-일이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 실시예 1에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다; 백색 고체,

a) 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-나프탈렌-1-일-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 나프탈렌-1-일이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드 대신에 나프탈렌-1-카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(R¹ = 나프탈렌-1-일이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

b) 나프탈렌-1-카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(R¹ = 나프탈렌-1-일이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산 대신에 1-나프탄산을 사용함을 제외하고 상기 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다; 백색 고체;

실시예 5:

1-(3-벤질옥시페닐)-3-나프탈렌-2-일-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R¹ = 나프탈렌-2-일이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I의 화합물)을, 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물) 대신에 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-나프탈렌-2-일이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 나프탈렌-2-일이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 실시예 1에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다; 백색 고체,

a) 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-나프탈렌-2-일-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 나프탈렌-2-일이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드 대신에 나프탈렌-2-카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(R¹ = 나프탈렌-2-일이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

b) 나프탈렌-2-카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(R¹ = 나프탈렌-2-일이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산 대신에 2-나프탄산을 사용함을 제외하고 상기 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다; 회색 고체,

실시예 6:

1-(3-벤질옥시페닐)-3-사이클로펜틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R¹ = 사이클로펜틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I의 화합물)을, 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물) 대신에 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로펜틸이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로펜틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 실시예 1에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

a) 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로펜틸이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로펜틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드 대신에 사이클로펜탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(R¹ = 사이클로펜틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

b) 사이클로펜탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(R¹ = 사이클로펜틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산 대신에 사이클로펜탄 카복실산을 사용함을 제외하고 상기 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

실시예 7:

1-(3-벤질옥시페닐)-3-사이클로헥실-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R¹ = 사이클로헥실이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I의 화합물)을, 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물) 대신에 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로헥실-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로헥실이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 실시예 1에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

a) 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로헥실이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로헥실이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드 대신에 사이클로헥실카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(R¹ = 사이클로헥실이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

b) 사이클로헥산 카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(R¹ = 사이클로헥실이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산 대신에 사이클로헥산 카복실산을 사용함을 제외하고 상기 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

실시예 8:

1-(3-벤질옥시페닐)-3-사이클로헵틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R¹ = 사이클로헥실이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I의 화합물)을, 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물) 대신에 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로헵틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로헵틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 실시예 1에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

a) 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로헵틸이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로헵틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드 대신에 사이클로헵틸카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(R¹ = 사이클로헵틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

b) 사이클로헵탄 카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(R¹ = 사이클로헵틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산 대신에 사이클로헵탄 카복실산을 사용함을 제외하고 상기 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

실시예 9:

1-(3-벤질옥시페닐)-3-(테트라하이드로-푸란-3-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R¹ = 테트라하이드로-푸란-3-일이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I의 화합물)을, 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물) 대신에 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-(테트라하이드로-푸란-3-일)-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 테트라하이드로푸란-3-일이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 실시예 1에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

a) 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-(테트라하이드로-푸란-3-일)-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 테트라하이드로푸란-3-일이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드 대신에 테트라하이드로-푸란-3-카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(R¹ = 테트라하이드로푸란-3-일이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

b) 테트라하이드로-푸란-3-카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(R¹ = 3-테트라하이드로푸라닐이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산 대신에 테트라하이드로-푸란-3-카복실산을 사용함을 제외하고 상기 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

실시예 10:

트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 아미드(Z = 사이클로헥실이고, C(=O)NR²R³ = 4-트랜스-C(O)NH₂이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-A의 화합물)를 하기와 같이 제조하였다: 15 ㎖의 밀폐된 튜브 중의 트랜스-4-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르(Z = 사이클로헥실이고, CO₂A³ = 4-트랜스-CO₂Me이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-A의 화합물)(150 ㎎, 0.32 밀리몰)의 0.2M 2-프로판올 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 암모니아를 30 초 동안 충전시켰다. 상기 반응물을 4일 동안 110 ℃로 가열하고, 그 후에 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화된 NaHCO₃로 충전시켰다. 상기 EtOAc 층을 포화된 NaHCO₃(3x) 및 염수(1x)로 세척하고 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 회색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 건조-적재하고 2% MeOH/CH₂Cl₂에서 5% MeOH/CH₂Cl₂로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성된 백색 고체를 CH₂Cl₂, CH₃CN 및 헥산으로 재결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다;

a) 트랜스-4-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸(Z = 사이클로헥실이고, CO₂A³ = 4-트랜스-CO₂Me이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-A의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물) 대신에 트랜스-4-{[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-카바모일}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(R¹ = 트랜스-4-사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

b) 트랜스-4-{[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-카바모일}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(R¹ = 트랜스-4-사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산 대신에 트랜스-사이클로헥산-1,4-디카복실산 모노메틸 에스테르를 사용함을 제외하고 상기 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

실시예 11:

트랜스-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올(Z = 사이클로헥실이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-B의 화합물)을, 트랜스-4-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르(Z = 사이클로헥실이고, CO₂A³ = 4-트랜스-CO₂Me이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-A의 화합물) 대신에 {4-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올(Z = 사이클로헥실이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-B의 화합물)을 사용함을 제외하고 4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 아미드의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

a) 트랜스-{4-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올(Z = 사이클로헥실이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-B의 화합물):

트랜스-4-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르(800 ㎎, 1.68 밀리몰)의 0.2M THF 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 LiAlH₄(63.8 ㎎, 1.68 밀리몰)를 나누어 충전시키고; 반응 용기를 -78 ℃ 냉각 욕으로부터 회수하여 실온으로 가온시켰다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc, Na₂SO₄·10HO 및 실리카겔로 충전시키고 진공 하에서 황색 고체로 농축시켰다. 상기 물질을 EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 12:

시스-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올(Z³ = 시스-3-사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-F의 화합물):

3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올(Z³ = 시스-3-사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-G의 화합물)(84.0 ㎎, 0.2 밀리몰)을 밀폐된 튜브에 넣고 MeOH 중의 7N NH₃ 3.0 ㎖을 충전시키고 60 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시키고, CH₂Cl₂에 용해시키고, 5 g 존스 실리카겔 컬럼을 사용하는 HPFC(2% MeOH:CH₂Cl₂)를사용하여 정제시켜 회색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

a) 시스-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부탄올(Z³ = 시스-3-사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-G의 화합물):

3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부타논(Z³ = 시스-3-사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-F의 화합물)(80.0 ㎎, 0.2 밀리몰)의 메탄올-CH₂Cl₂ 용액(1.0 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고 MP-붕수소화물(200.0 ㎎, 2.0 당량)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 24 시간의 기간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 수지-결합된 환원제를 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에서 농축시켜 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

b) 3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부타논(Z³ = 3-사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-F의 화합물):

3-옥소-사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-아미드(R¹ = 3-사이클로부타논이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)(614.0 ㎎, 1.5 밀리몰)를 POCl₃(8.0 ㎖) 및 CH₂Cl₂(2.0 ㎖)에 용해시키고 55 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 황색 고체로 농축시키고, 냉 EtOAc에 용해시키고, 냉 포화된 NaHCO₃로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하고 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 20 g 존스 실리카겔 컬럼을 사용하는 HPFC(50% EtOAc:Hex 에서 1% MeOH:CH₂Cl₂)를 사용하여 정제시킨 다음 고온 EtOH로부터 재결정화시켜 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

. 한편으로, 3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부타논을 하기와 같이 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-(3-메틸렌사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진(실시예 44b)으로부터 제조할 수 있다: THF(3 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-(3-메틸렌사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진(100 ㎎, 0.25 밀리몰) 용액에 NMO(0.1 ㎖, 0.5 밀리몰, 50% 수용액) 및 K₂OsO₄·H₂O(5 ㎎, 0.013 밀리몰)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 상기 반응이 완료되었음을 보였다. 반응물을 Na₂SO₄(160 ㎎, 1.25 밀리몰)로 급냉시키고, 이어서 EtOAc(40 ㎖) 및 물(5 ㎖)로 희석하고, 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 황색 고체로서 3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시메틸-사이클로부탄올(100 ㎎)을 수득하였다. LC-MS(ES, Pos.): m/z 436/438(3/1)[MH⁺]. THF(3 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시메틸-사이클로부탄올 용액을 0 ℃로 냉각시키고 나트륨 퍼요오데이트(64 ㎎, 0.3 밀리몰)를 충전시켰다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 서서히 가온시켰다. TLC는 상기 반응이 완료되었음을 보였다. 상기 혼합물을 EtOAc(40 ㎖) 및 물(5 ㎖)로 희석하고, 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 50:50 → 30:70)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(70 ㎎, 2 단계에 걸쳐 70% 수율);

c) 3-옥소-사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-아미드(R¹ = 3-사이클로부타논이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물):

3-옥소-사이클로부탄카복실산(184.2 ㎎, 1.8 밀리몰), EDC(529.1 ㎎, 2.8 밀리몰) 및 HOBt(281.8 ㎎, 1.8 밀리몰)를 CH₂Cl₂(18.0 ㎖)에 용해시키고 실온에서 10 분 동안 교반하였다. C-(3-벤질옥시-페닐)-C-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸아민(600.0 ㎎, 1.8 밀리몰)의 CH₂Cl₂ 용액(1.0 ㎖)을 상기 반응 혼합물에 적가하고, 이를 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 20 g 존스 실리카겔 컬럼을 사용하는 HPFC(30% EtOAc:Hex에서 50% EtOAc:Hex)를 통해 정제시켜 백색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 13:

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R¹ = 4-N-메틸피페리딘이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I의 화합물)을, 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물) 대신에 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 4-N-메틸피페리딘이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 실시예 1에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다; 백색 고체, 길슨 HPLC에 의해 정제시켜 무색 검으로서 포름산 염으로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

a) 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 4-N-메틸피페리딘이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드 대신에 1-메틸-피페리딘-4-카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(R¹ = 4-N-메틸피페리딘이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

b) 1-메틸-피페리딘-4-카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(R¹ = 4-N-메틸피페리딘이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산 대신에 1-메틸-피페리딘-4-카복실산을 사용함을 제외하고 상기 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

실시예 14:

시스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 아미드(Z = 사이클로헥실이고, C(=O)NR²R³ = 4-트랜스-C(O)NH₂이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-A의 화합물)를, 트랜스-4-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르(Z = 사이클로헥실이고, CO₂A³ = 4-트랜스-CO₂Me이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-A의 화합물) 대신에 시스-4-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르(Z = 사이클로헥실이고, CO₂A³ = 4-트랜스-CO₂Me이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-A의 화합물)를 사용함을 제외하고, 상기 실시예 10에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

a) 시스-4-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(Z = 사이클로헥실이고, CO₂A³ = 4-시스-CO₂Me이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-A의 화합물)를, 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물) 대신에 시스-4-{[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-카바모일}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(R¹ = 트랜스-4-사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)를 사용함을 제외하고 상기 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II의 화합물)에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

b) 시스-4-{[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-카바모일}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(R¹ = 시스-4-사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)을, 사이클로부탄카복실산 대신에 시스-사이클로헥산-1,4-디카복실산 모노메틸 에스테르를 사용함을 제외하고 상기 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드(R¹ = 사이클로부틸이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 III의 화합물)의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

실시예 15:

시스-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올(Z = 사이클로헥실이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-B의 화합물)을, 시스-4-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르(Z = 사이클로헥실이고, CO₂A³ = 4-시스-CO₂Me이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-A의 화합물) 대신에 {4-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥실}-메탄올(Z = 사이클로헥실이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-B의 화합물)을 사용함을 제외하고, 상기 트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 아미드의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

a) 시스-4-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올(Z = 사이클로헥실이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-B의 화합물)를, 트랜스-4-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르 대신에 시스-4-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산 카복실산 메틸 에스테르를 사용함을 제외하고 트랜스-{4-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올(Z = 트랜스-1,4-사이클로헥실이고 Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 II-B의 화합물)에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

실시예 16:

시스-2-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-이소인돌-1,3-디온(Z = 시스-1,4-사이클로헥실이고, A² = 프탈이미도이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-C'의 화합물)을 하기와 같이 제조하였다: 시스-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올(Z = 시스-1,4-사이클로헥실이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-B의 화합물)(175 ㎎, 0.41 밀리몰), 프탈이미드(72 ㎎, 0.49 밀리몰) 및 수지-결합된 트리페닐포스핀(PS-Ph₃P[Argonaut, 2.33 밀리몰/g])(263 ㎎)을 THF 2 ㎖에 용해시키고, 배기시키고, 질소 분위기 하에 놓고 DIAD(97 ㎕, 0.49 밀리몰)를 충전시켰다. 16 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 면 피펫 플러그를 통해 여과하고, 6X EtOAc로 세척하고, 진공 하에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산에서 70% EtOAc/헥산의 구배)에 의해 정제시켜 발포성 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 17:

트랜스-2-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-이소인돌-1,3-디온(Z = 4-트랜스-사이클로헥실이고, A² = 프탈이미도이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-C'의 화합물)을, 시스-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올 대신에 시스-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올을 사용함을 제외하고 상기 실시예 16에 개시된 과정에 따라 제조하였다;

실시예 18:

시스-3-(4-아미노메틸-사이클로헥실)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(Z = 시스-1,4-사이클로헥실이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-C"의 화합물)을 하기와 같이 제조하였다: 시스-2-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-이소인돌-1,3-디온(Z = 시스-1,4-사이클로헥실이고, A² = 프탈이미도이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-C'의 화합물)(490 ㎎, 0.92 밀리몰)의 에탄올 용액을 과잉의 히드라진(10 ㎕)으로 충전시키고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 프릿화한 유리 깔때기를 통해 여과하고, 상기 고체를 EtOH(4x)로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고 조 생성물을 고압 플래시 크로마토그래피(HPFC)(건조 적재, CH₂Cl₂에서 MeOH/CH₂Cl₂ 중의 2% ∼7N NH₃의 구배)에 의해 정제시켜 백색 발포성 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 19:

트랜스-3-(4-아미노메틸-사이클로헥실)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(Z = 트랜스-1,4-사이클로헥실이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-C"의 화합물)을, 시스-2-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-이소인돌-1,3-디온(Z = 시스-1,4-사이클로헥실이고, A² = 프탈이미도이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-C'의 화합물) 대신에 트랜스-2-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-이소인돌-1,3-디온(Z = 트랜스-1,4-사이클로헥실이고, A² = 프탈이미도이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-C'의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 시스-3-(4-아미노메틸-사이클로헥실)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(Z = 시스-1,4-사이클로헥실이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-C"의 화합물)의 합성에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

실시예 20:

시스-N-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아세트아미드(Z = 시스-1,4-사이클로헥실이고, R² = H이고, R³ = C(=O)CH₃이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-C"'의 화합물)를 하기와 같이 제조하였다: 시스-3-(4-아미노메틸-사이클로헥실)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(Z = 시스-1,4-사이클로헥실이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-C"의 화합물)(10.8 ㎎, 0.03 밀리몰)을 클로로포름 0.3 ㎖에 용해시키고 PS-DIEA(10 ㎎, 0.04 밀리몰)로 충전시킨 다음 아세트산 무수물(2.1 ㎕, 0.02 밀리몰)로 충전시키고 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 면 피펫 플러그를 통해 여과하고 고체를 클로로포름(4x)으로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(MeOH/CH₂Cl₂ 중의 2% ∼7N NH₃)에 의해 정제시켜 발포성 백색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 21:

트랜스-N-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아세트아미드(Z = 트랜스-1,4-사이클로헥실이고, R² = H이고, R³ = C(=O)CH₃이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-C"'의 화합물)를, 시스-3-(4-아미노메틸-사이클로헥실)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(Z = 시스-1,4-사이클로헥실이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-C"의 화합물) 대신에 트랜스-3-(4-아미노메틸-사이클로헥실)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(Z = 트랜스-1,4-사이클로헥실이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-C"의 화합물)을 사용함을 제외하고 상기 시스-N-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아세트아미드(Z = 시스-1,4-사이클로헥실이고, R² = H이고, R³ = C(=O)CH₃이고, Q¹ = Ph-(3-OBn)인 화학식 I-C"'의 화합물)에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

하기의 실시예들을 달리 나타내지 않는 한 실시예 1 내지 22에 개시된 과정에 따라 합성하였다.

실시예 22:

1-비페닐-3-일-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민: 1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정에 따라 제조됨, 백색 고체,

a) 1-비페닐-3-일-8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진: 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진에 대한 과정에 따라 제조됨, 황색 고체,

b) 사이클로부탄카복실산[비페닐-3-일-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드: 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드에 대한 과정에 따라 제조됨, 회색 오일,

c) C-비페닐-3-일-C-(3-클로로피라진-2-일)-메틸아민: C-(3-벤질옥시-페닐)-C-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸아민에 대한 과정에 따라 제조됨, 오렌지색 오일,

d) 2-[비페닐-3-일-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온: 2-[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온에 대한 과정에 따라 제조됨, 오렌지색 오일,

e) 비페닐-3-일-C-(3-클로로피라진-2-일)-메탄올: (3-클로로-피라진-2-일)-(3-벤질옥시-페닐)-메탄올에 대한 과정에 따라 제조됨, 오렌지색 오일,

f) 비페닐-3-카브알데히드: Pd(PPh₃)₄, K₂CO₃, 4:1 DMF:H₂O를 사용하여 3-브로모-벤즈알데히드 및 페닐보론산으로부터(실시예 24 내지 26에서 스즈키 동족체에 대한 일반적인 합성 하의 상세한 설명 참조) 하기 참고문헌에 개시된 바와 같은 표준 스즈키 커플링 과정에 따라 제조됨: Strongin, R.M.; et al. Org. Lett., 2000, 20, 3201-3204; 등명한 오일,

실시예 23:

1-(3-브로모-페닐)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민: 1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정에 따라 제조됨, 밝은 분홍색 고체,

a) 1-(3-브로모페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진: 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진에 대한 과정에 따라 제조됨, 황색 고체,

b) 사이클로부탄카복실산[(3-브로모페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드: 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드에 대한 과정에 따라 제조됨, 백색 고체,

c) C-(3-브로모페닐)-C-(3-클로로피라진-2-일)-메틸아민: C-(3-벤질옥시-페닐)-C-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸아민에 대한 과정에 따라 제조됨, 오렌지색 오일,

d) 2-[(3-브로모페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온: 2-[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온에 대한 과정에 따라 제조됨, 오렌지색 오일,

e) (3-브로모페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메탄올: (3-클로로-피라진-2-일)-(3-벤질옥시-페닐)-메탄올에 대한 과정에 따라 제조됨, 밝은 황색 고체,

스즈키 동족체에 대한 일반적인 합성 실시예 24 내지 26b

4:1의 DMF:H₂O 용액을 반응에 앞서 45 분 동안 N₂로 퍼징시켰다. 1-(3-브로모-페닐)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(1.0 당량), 적합한 보론산(1.1 당량), K₂CO₃(2.25 당량) 및 PS-Pd(Ph₃)₄(0.05 당량)을 충분한 4:1 DMF:H₂O에 슬러리화시켜 0.25M 용액을 수득하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하면서 밤새 90 ℃로 가열하고, 냉각시키고, CH₂Cl₂로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 수지를 추가의 CH₂Cl₂로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, DCM에 재 용해시키고, 크로마토그래피에 의해 정제시켜(Jones Flashmaster Personal, 50:50 헥산:EtOAc에서 100% EtOAc) 목적하는 이미다조피라진 실시예 24 내지 26을 수득하였다.

실시예 24:

1-(4'-t-부틸비페닐-3-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민: 밝은 갈색 고체,

실시예 25:

3-사이클로부틸-1-(4'-메틸비페닐-3-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민: 회색 고체,

실시예 26:

3-사이클로부틸-1-(4'-메톡시비페닐-3-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민: 백색 고체,

실시예 27:

1-(3-벤질옥시페닐)-3-사이클로펜틸메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민: 1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정에 따라 제조됨, 등명한 오일,

a) 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로펜틸메틸이미다조[1,5-a]피라진: 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진에 대한 과정에 따라 제조됨, 황색 오일,

b) N-[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-2-사이클로펜틸-아세트아미드: 사이클로부탄카복실산 [(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드에 대한 과정에 따라 제조됨, 백색 고체,

실시예 28:

1-(3-벤질옥시페닐)-3-사이클로헥실메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민: 1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정에 따라 제조됨, 백색 고체,

a) 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-사이클로헥실메틸이미다조[1,5-a]피라진: 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진에 대한 과정에 따라 제조됨, 황색 오일,

b) N-[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-2-사이클로헥실-아세트아미드: 사이클로부탄카복실산 [(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드에 대한 과정에 따라 제조됨, 백색 고체,

실시예 29:

1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민: 1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정에 따라 제조됨, 백색 고체,

a) 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진: 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진에 대한 과정에 따라 제조됨, 황색 오일,

b) N-[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-포름아미드: 사이클로부탄카복실산 [(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드에 대한 과정에 따라 제조됨, 백색 고체,

실시예 30:

1-(3-벤질옥시페닐)-3-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민: 1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정에 따라 제조됨, 분홍색 고체,

a) 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]피라진: 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진에 대한 과정에 따라 제조됨, 황색 오일,

b) N-[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드: 사이클로부탄카복실산 [(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드에 대한 과정에 따라 제조됨, 백색 고체,

실시예 31:

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-벤즈아미드: 1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정에 따라 제조됨, 황색 고체,

a) 4-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-벤조산 메틸 에스테르: 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진에 대한 과정에 따라 제조됨, 황색 고체,

b) N-[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-테레프탈산 메틸 에스테르: 사이클로부탄카복실산 [(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]아미드에 대한 과정에 따라 제조됨, 황색 고체,

실시예 32:

3-사이클로부틸-1-페닐이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

기상 NH₃을 부피가 2배로 될 때까지 압력 튜브에서 NH₃/i-PrOH(2M, 15 ㎖) 중의 8-클로로-3-사이클로부틸-1-페닐이미다조[1,5-a]피라진(602.9 ㎎, 2.125 밀리몰)의 냉각된(-78 ℃) 용액으로 응축시켰다. 상기 튜브를 밀폐시키고 2일 동안 110 ℃로 가열하였다. 과잉의 NH₃/i-PrOH를 진공 하에서 제거한 후에, 잔사를 CH₂Cl₂(3 x 30 ㎖)로 추출하고 합한 유기 층들을 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 수득된 물질(670 ㎎)을 EtOAc로부터 재 결정화시켜 표제 화합물 393.3 ㎎(70%, 1.488 밀리몰)을 옅은 분홍색 결정으로서 수득하였다. 모액을 진공 하에서 약 50%로 감소시키고 다시 EtOAc로부터 재결정화시켜 표제 화합물 38.4 ㎎(7%, 0.145 밀리몰)을 분홍색 결정으로서 수득하였다, HPLC에 의해 >99% 순수함;

a) 8-클로로-3-사이클로부틸-1-페닐이미다조[1,5-a]피라진:

사이클로부탄카복실산[(3-클로로피라진-2-일)-페닐메틸]-아미드(710 ㎎, 2.35 밀리몰) 및 POCl₃(15 ㎖, 25 g, 163 밀리몰)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 21 시간 동안 55 ℃로 가열하였다. POCl₃을 진공 하에서 증발시키고, i-PrOH(2M, 15 ㎖) 중의 NH₃의 저온 용액을 pH가 염기성이 될 때까지 가하고, 회전 증발을 이용하여 과잉의 용매를 제거하였다. 조 물질을 EtOAc와 dH₂O 사이에 현탁시키고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(4 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 NaHCO₃ 포화 수용액(2 x 50 ㎖) 및 염수(1 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 샘플을 10% EtOAc:CH₂Cl₂(250 ㎖)로 실리카겔 플러그를 통해 여과에 의해 정제시키고 여액을 진공 하에서 농축시켜, 금색 고체로서 ∼ 0.5 당량의 환원된 DIAD 및 ≤0.06 당량의 사이클로부탄카복실산[(3-클로로피라진-2-일)-페닐메틸]-아미드(4)를 함유하는 2.9 ㎎(90%, 2.125 밀리몰)의 표제 화합물을 수득하였다;

b) 사이클로부탄카복실산[(3-클로로피라진-2-일)-페닐메틸]-아미드:

0 ℃로 냉각시킨, 무수 CH₂Cl₂(10 ㎖) 중의 C-(3-클로로피라진-2-일)-C-페닐메틸아민(610.7 ㎎, 2.780 밀리몰), DMAP(17 ㎎, 0.139 밀리몰) 및 (iPr)₂EtN(726 ㎕, 539 ㎎, 4.17 밀리몰)의 용액에 N₂ 분위기 하에서 사이클로부탄카보닐 클로라이드(350 ㎕, 363 ㎎, 3.058 밀리몰)를 가하고, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 dH₂O로 급냉시키고, CH₂Cl₂(3 x 20 ㎖)에 용해시키고, 0.25 M 시트르산(pH 2-3), dH₂O, NaHCO₃ 포화 수용액 및 염수로 세척하고(각각 1 x 30 ㎖), 무수MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과하였다. 샘플을 10% EtOAc:CH₂Cl₂(250 ㎖)로 실리카겔 플러그를 통해 여과에 의해 정제시키고 여액을 진공 하에서 농축시켜 금색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

c) C-(3-클로로피라진-2-일)-C-페닐메틸아민:

EtOH(10 ㎖) 중의, ∼0.77 당량의 환원된 DIAD를 함유하는 2-[(3-클로로피라진-2-일)-페닐메틸]-이소인돌-1,3-디온(7.70 g, 22 밀리몰) 및 공 용매 CH₂Cl₂(15 ㎖)의 용액에 N₂H₄(10 ㎖, 7.91 g, 0.172 몰)를 가하고 반응 용액을 실온에서 N₂ 하에 1일 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 오렌지색 고체를 CH₂Cl₂로 수 회 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 HCl(2M)/EtOAc 사이에 현탁시키고 EtOAc 층은 버렸다. 수성 층을 NaOH를 사용하여 염기성 pH로 만들고 CH₂Cl₂(5 x 60 ㎖)로 추출하고, 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 오일로서 ∼0.1 당량의 환원된 DIAD를 함유하는 표제 화합물 2.1923 g(45%; 9.9795 밀리몰)을 수득하였다;

C-(3-클로로피라진-2-일)-C-페닐메틸아민 하이드로클로라이드(2·HCl):

1,4-디옥산(≤5 ㎖) 중의 C-(3-클로로피라진-2-일)-C-페닐메틸아민(1.582 g, 7.20 밀리몰) 용액에 HCl(2 ㎖, 7.55 밀리몰, 1,4-디옥산 중의 4M 용액)을 가하고 대략 5 분 동안 방치시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 1,4-디옥산으로 수 회 세척하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 샘플은 ¹H NMR에 의하면 ∼0.1 당량의 1,4-디옥산을 함유한다;

d) 2-[(3-클로로피라진-2-일)-페닐메틸]이소인돌-1,3-디온:

2-[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온에 대한 과정에 따라 제조됨, 황색 오일,

e) (3-클로로피라진-2-일)-페닐메탄올:

(3-클로로-피라진-2-일)-(3-벤질옥시-페닐)-메탄올에 대한 과정에 따라 제조됨, 황색 고체,

실시예 33 및 34에 대한 일반적인 과정

밀폐된 튜브 중의 트랜스-톨루엔-4-설폰산 4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸 에스테르(200 ㎎, 0.34 밀리몰)의 THF 용액(3 ㎖)을 아제티딘(8.92 밀리몰, 510 ㎎)으로 충전시키고 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 EtOAc와 포화된 NaHCO₃ 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화된 NaHCO₃(2 x), 물(1 x), 염수(1 x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 황색 오일로 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[Jones Flashmaster, 5 g/25 ㎖ 카트리지, CH₂Cl₂에서 MeOH/CH₂Cl₂ 중의 2% ∼ 7N NH₃로 용출시킴]시켜 트랜스-3-(4-아제티딘-1-일메틸-사이클로헥실)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민을 백색 고체(130 ㎎, 82%)로서 수득하였다.

실시예 33:

(트랜스-3-(4-아제티딘-1-일메틸-사이클로헥실)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

실시예 34:

트랜스-1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-피롤리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민):

a) 트랜스-톨루엔-4-설폰산 4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸 에스테르:

트랜스-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥실}-메탄올(2.00 g, 4.67 밀리몰)의 피리딘 용액(23 ㎖)을 -20 ℃로 냉각시키고 TsO(1.52 g, 4.67 밀리몰)로 충전시켰다. 반응물을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 갈색 폼으로 농축시키고 CHCl₃과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 1M NaOH(2 x), 물(1 x), 염수(1 x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 갈색 폼으로 농축시켰다. 조 물질을 시리카겔 컬럼 크로마토그래피[Jones Flashmaster, 50 g/150 ㎖ 카트리지, 50% EtOAc/헥산에서 5% MeOH/EtOAc로 용출시킴]에 의해 정제시켜 갈색 폼으로서 트랜스-톨루엔-4-설폰산 4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥실메틸 에스테르(1.90 g, 70%)를 수득하였다;

실시예 35:

트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르:

밀폐된 튜브 중의 트랜스-4-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산 메틸 에스테르(4.00 g, 8.4 밀리몰)의 이소프로판올 용액(42 ㎖)을 -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 암모니아를 2 분간 발포시키고; 상기 튜브를 닫고 110 ℃로 1일간 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물(1 x), 염수(1 x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 황색 오일로 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, 50% EtOAc/헥산에서 MeOH/EtOAc 중의 2% ∼ 7 N NH₃로 용출시킴] 갈색 폼으로서 트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(1.50 g, 39%)를 수득하고, 트랜스-4-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(1.20 g, 30%)을 회수하였다;

실시예 36:

(트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산):

트랜스-4-[8-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(1.50 g, 3.28 밀리몰)의 THF 용액(11 ㎖)을 10 M NaOH(1.64 ㎖, 16.42 밀리몰)로 충전시키고; 최소량의 메탄올을 가하여 반응 혼합물을 균질하게 만들었다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시키고 2M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 ppt를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 50 ℃에서 건조시켜 회색 고체로서 산 트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(1.10 g, 76%)을 수득하였다;

실시예 37 내지 38에 대한 일반적인 과정:

밀폐된 용기 중의 산 트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(100 ㎎, 0.23 밀리몰) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(153 ㎎, 2.26 밀리몰)의 DMF 용액(2 ㎖)을 DIEA(394 ㎕, 2.26 밀리몰), DMF(377 ㎕, 0.23 밀리몰) 중의 0.6M HOAt 및 이어서 EDC(65 ㎎, 0.34 밀리몰)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시키고, CH₂Cl₂에 용해시키고, 실리카를 충전시키고 갈색 고체로 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, MeOH/CH₂Cl₂ 중의 2% ∼ 7 N NH₃에서 MeOH/EtOAc 중의 5% ∼ 7 N NH₃로 용출시킴] 회색 고체로서 트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(60 ㎎, 57%)를 수득하였다.

실시예 37:

(트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드;

실시예 38:

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 에틸아미드:

일반적인 환원적 아민화 과정:

3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄카브알데히드(225 ㎎, 565 밀리몰)를 디클로로에탄(DCE)(4.0 ㎖)에 용해시킨 다음 수지 결합된-BH(OAc)(562 ㎎, 1.129 밀리몰), AcOH(70 ㎕, 1.186 밀리몰) 및 피롤리딘(0.14 ㎖, 1.694 밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 수지를 여과하고 CH₂Cl₂로 세척하고 여액을 합하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH₂Cl₂ 중의 2-5% 7N NH₃)시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 보다 극성인 반점이 시스 이성체이며, 주 이성체이다.

실시예 39:

트랜스-1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

일반적인 환원적 아민화 조건에 따랐다;

실시예 40:

시스-1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

일반적인 환원적 아민화 조건에 따랐다;

실시예 41:

트랜스-3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

일반적인 환원적 아민화 조건에 따랐다;

실시예 42:

시스-3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

일반적인 환원적 아민화 조건에 따랐다;

한편으로, 시스-3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민을 하기와 같이 제조할 수 있었다: THF(3 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸메틸 에스테르(15 ㎎, 0.027 밀리몰)의 용액을 함유하는 밀폐된 튜브를 아제티딘(0.04 ㎖, 0.54 밀리몰)으로 충전시키고, 밀폐시키고, 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO₃(2 x 10 ㎖) 및 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다.

실시예 43:

톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸메틸 에스테르:

무수 염화 메틸렌(3 ㎖) 중의 {3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸}메탄올(23 ㎎, 0.057 밀리몰) 용액을 피리딘(0.1 ㎖) 및 Ts₂O(21 ㎎, 0.063 밀리몰)로 N₂ 분위기 하에 -20 ℃ \에서 충전시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 가온시켰다. 반응물을 물(1 ㎖)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO₃(10 ㎖) 및 염수(2 x 10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:MeOH = 98:2 → 96:4로 용출)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 부분적인 트랜스 이성체를 크로마토그래피에 의해 제거하고 시스 및 트랜스 이성체들의 비를 8:1로 상승시켰다;

실시예 44:

{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸}메탄올:

2N NH₃/iPrOH 5 ㎖ 중의 {3-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸}메탄올(40 ㎎, 0.095 밀리몰) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 NH₃ 기체로 1 분 동안 충전시켰다. 상기 밀폐된 튜브에는 테플론 O-링이 구비되어 있으며, 110 ℃에서 밤새 밀봉 및 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 뚜껑을 제거하였다. 상기 용액을 감압 하에서 농축시키고 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트 → EtOAc:iPrOH = 80:20)에 의해 정제시켜, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물인 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

a) {3-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸}메탄올:

무수 THF(5 ㎖) 중의 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-(3-메틸렌사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진(345 ㎎, 0.86 밀리몰) 용액에 질소 분위기 하에 0 ℃에서 9-BBN(2.6 ㎖, 1.3 밀리몰, THF 중의 0.5M)을 적가하였다. 온도를 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 이때 TLC는 반응이 완료되었음을 보였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2 ㎖ 1N 수성 NaOH 및 0.4 ㎖ 30% 수성 H₂O₂를 가하고, 생성 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(60 ㎖)로 희석하고, 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제시켜, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물인 황색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다;

b) 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-(3-메틸렌사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진:

3-메틸렌사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드(190 ㎎, 0.45 밀리몰) 및 POCl₃(2 ㎖)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에 55 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 0 ℃에서 냉각시키고, 2N NH₃/iPrOH로 pH>10으로 급냉시키고, 상기 고체를 여과하고 염화 메틸렌으로 세척하였다. 여액을 농축시키고 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 80:20 → 60:40으로 용출시킴)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

c) 3-메틸렌사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]아미드:

메틸렌 디클로라이드(10 ㎖) 중의 C-(3-벤질옥시페닐)-C-(3-클로로피라진-2-일)메틸아민 하이드로클로라이드(724 ㎖, 2.0 몰)의 용액에 Pr₂NEt(1.7 ㎖, 10.0 밀리몰)를 가하고, 이때 고체를 용해시켰다. 반응물을 3-메틸렌사이클로부탄카복실산(560 ㎎, 5.0 밀리몰), EDC(1.15 g, 6.0 밀리몰) 및 HOBt(270 ㎎, 2.0 밀리몰)로 충전시키고 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO₃(2 x 20 ㎖) 및 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 80:20 → 60:40으로 용출시킴)에 의해 정제시켜 밝은 황색 점성 오일로서 표제 생성물을 수득하였다;

d) 3-메틸렌사이클로부탄카복실산:

에탄올(100 ㎖) 및 물(100 ㎖) 중의 3-메틸렌사이클로부탄카보니트릴(10.0 g, 107.4 밀리몰) 용액에 수산화 칼륨(28.0 g, 430 밀리몰, 85% 순수함)을 가하고; 생성 혼합물을 8 시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 감압 하에서 제거하고, 이어서 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고 농 HCl로 pH = 1로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르(4 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시켜 무색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

일반적인 그리냐르 반응 과정:

3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄온(100 ㎎, 248 몰)을 불활성 분위기 하에서 무수 THF(1.0 ㎖)에 용해시키고 -78 ℃로 냉각시켰다. 톨루엔:THF(75:25) 중의 MeMgBr(40 ㎕, 322 몰) 용액을 상기 냉각된 용액에 서서히 가하였다. 실온에서 24 시간 반응 후에, 상기 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 NH₄Cl 포화 수용액으로 급냉시키고 수성 층을 EtOAc(2 x)로 세척하였다. 유기층들을 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지, 2-5%(MeOH 중의 (7N NH₃)):CH₂Cl₂로 용출시킴]에 의해 정제시켜 갈색 고체로서 3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-메틸-사이클로부탄올을 수득하였다.

실시예 45:

3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-메틸-사이클로부탄올:

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정에 따라 제조됨, 밝은 갈색 결정,

a) 3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-메틸-사이클로부탄올을 일반적인 그리냐르 반응 과정에 따라 제조하였다;

실시예 46:

3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-에틸-사이클로부탄올:

a) 3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-에틸-사이클로부탄올을 일반적인 그리냐르 반응 과정에 따라 제조하였다;

실시예 47:

1-알릴-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올:

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정에 따라 제조됨, 밝은 황색 폼,

a) 1-알릴-3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올을 일반적인 그리냐르 반응 과정에 따라 제조하였다;

실시예 48:

1-(3-벤질옥시페닐)-3-3급-부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

기상 NH₃를 부피가 2배로 될 때까지 압력 튜브에서 iPrOH(2 ㎖) 중의 1-(3-벤질옥시페닐)-3-3급-부틸-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진(61.8 ㎎, 0.158 밀리몰)의 냉각된(드라이 아이스/아세톤) 용액으로 응축시키고, 이어서 상기 튜브를 밀폐시키고 밤새 110 ℃(욕 온도)로 가열하였다. 상기 시간 동안 상기 밀폐가 새어, LC는 ∼50% 전환율을 가리키며; 따라서 암모니아를 농축시키고 튜브를 앞서 개시한 바와 같이 가열하였다. 조 물질을 예비 TLC(1000 ㎛ 실리카겔 층, 20 x 20 ㎝ 플레이트)(CH₂Cl₂ 중의 1% MeOH로 1 회 및 이어서 헥산:EtOAc3:1로 3 회 용출시킴)에 의해 정제시켰다. 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다, HPLC에 의해 >95% 순수함;

a) 1-(3-벤질옥시페닐)-3-3급-부틸-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진:

N-[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-2,2-디메틸프로피온아미드(109 ㎎, 0.266 밀리몰) 및 POCl₃(3 ㎖, 5 g, 33 밀리몰)의 혼합물을 6일 동안 55 ℃로 가열하였다. POCl₃을 증발시키고, iPrOH(2M, 5 ㎖) 중의 NH₃의 저온 용액을 가하고, 현탁액을 여과하고, 고체를 iPrOH로 세척하였다. 조 물질은 합한 여액 중에 함유되었으며 세척물을 하이드로매트릭스 상에 흡착시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 10 g/70 ㎖ 카트리지, 헥산:EtOAc 10:1(1-22) → 5:1(23-40)으로 용출시킴] 서서히 고화하는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다;

b) N-[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-2,2-디메틸프로피온아미드:

빙/수로 냉각시킨, CH₂Cl₂(5 ㎖) 중의 조 C-(3-벤질옥시페닐)-C-(3-클로로피라진-2-일)-메틸아민(444 ㎎, 최대 1.36 밀리몰) 용액에 NEt(210 ㎕, 152 ㎎, 1.51 밀리몰), MDAP(8 ㎎, 0.07 밀리몰) 및 피발로일 클로라이드(185 ㎕, 181 ㎎, 1.50 밀리몰)를 가하고, 이어서 냉각 욕을 제거하고, 반응 용액을 주변 온도에서 4.5 시간 동안 교반한다. 추가의 피발로일 클로라이드(90 ㎕, 88 ㎎, 0.37 밀리몰) 및 NEt₃(100 ㎕, 73 ㎎, 0.72 밀리몰)을 가하고 또한 추가로 2.5 시간 후에, 상기 용액을 밤새 주변 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc(35 ㎖)에 용해시키고, 희석된 HCl, 물, NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시킨다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 50 g/150 ㎖ 카트리지, 헥산:EtOAc 10:1(1-17) → 3:1(18-41) → 2:1(42-56)로 용출시킴] 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 49:

시스-1-[3-(벤질옥시)페닐]-3-[3-(디메틸아미노)사이클로부틸]이미다조[1,5-a]피라진-8-아민:

15 ㎖의 밀폐된 튜브 중의 시스-[3-(8-클로로-1-페닐-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-사이클로부틸]-디메틸아민(0.21 밀리몰, 90 ㎎)의 밝은 황색 이소프로판올 용액(5.0 ㎖)을 -78 ℃로 냉각시켰다. 암모니아를 상기 용액에 90 초 동안 발포시키고; 상기 튜브를 뚜껑을 닫아 10 시간 동안 114 ℃로 가열하였다. 상기 밀폐된 튜브를 실온으로 냉각시키고 이어서 -78 ℃로 냉각시킨 후에 뚜껑을 열었다. 반응 혼합물을 부흐너 깔때기를 통해 여과하여 NH₄Cl 염을 제거하고 나머지 고체를 EtOAc(15 ㎖ x 2) 및 MeOH(15 ㎖ x 2)로 세척하였다. 합한 여액을 농축시켜 밝은 황색의 기름진 화합물(90 ㎎)을 수득하고, 이를 질량 지시된 HPLC(구배: 5%에서 60%의 수중 CH₃CN, pH 6, 6 분)에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 >95% 순도로 회색 고체로서 수득하였다;

a) 시스-[3-(8-클로로-1-페닐-이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-사이클로부틸]-디메틸-아민:

3-{1-[3-(벤질옥시)페닐]-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일}사이클로부타논의 DCE 용액을 디메틸아민(0.37 밀리몰, 0.19 ㎖) 및 이어서 촉매 량의 AcOH(7 ㎕)로 충전시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에 수지-결합된 트리아세톡시보로하이드라이드(0.5 밀리몰, 240 ㎎)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에 상기 용액을 부흐너 깔때기를 통해 여과하고 상기 수지를 제거하였다. 상기 여액을 농축시키고 수득된 오일을 DCM(15 ㎖)에 용해시키고, 포화된 NaHCO 용액(2 x 15 ㎖) 및 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하였다. 용매를 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 표제 화합물을 황색의 기름진 오일로서 수득하였다;

실시예 50:

3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페놀:

디옥산(20 ㎖) 중의 4M HCl 중의 1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(1.82 g, 4.92 밀리몰) 용액을 밀폐된 튜브에서 1.5 시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디옥산을 경사분리시키고, 갈색 검 잔사를 빙-욕에서 0 ℃로 냉각시키고 염기성으로 될 때까지 7N NH₃으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, EtOAc 및 CHCl₃로 연마하고, NH₄Cl 염을 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고 플래시 실리카 크로마토그래피(CHCl₃ 중의 8% MeOH)에 의해 정제시켜 회색 고체를 생성시켰다;

실시예 51:

3-사이클로부틸-1-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페놀(50 ㎎, 0.179 밀리몰) 및 K₂CO₃(27 ㎎, 0.197 밀리몰)의 무수 DMF(2 ㎖) 용액을 1-브로모메틸-4-플루오로-벤젠(7)(24 ㎕, 0.197 밀리몰)으로 충전시키고 40 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl₃과 H₂O 사이에 분배시키고 분리시켰다. 수성 층을 CHCl₃(3 x)으로 재 추출하고 합한 유기 분획들을 H₂O(1 x), 염수(1 x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 혼합물을 MDP에 의해 정제시켜 밝은 갈색/왁스형 고체를 생성시켰다;

실시예 52:

트랜스-4-[8-아미노-1-(3-하이드록시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르:

디옥산(2 ㎖) 중의 4M HCl 중의 트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(50 ㎎, 0.110 밀리몰)의 용액을 오일 욕에서 ∼2 시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디옥산을 경사분리시키고, 반응 혼합물을 MeOH 용액(∼2 ㎖) 중의 7N NH₃로 급냉시켰다. 상기 조 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 회색 고체(NH₄Cl 염 함유)79 ㎎을 생성시켰다. 조 물질을 플래시 실리카 크로마토그래피(CHCl₃ 중의 MeOH 중의 10% 7N NH₃)에 의해 정제시켜 회색 고체를 생성시켰다;

실시예 53:

3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-벤즈아미드:

기상 NH₃을 부피가 2 배로 될 때까지 압력 튜브에서 NH₃/i-PrOH(2M, 3 ㎖) 중의 3-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-벤조산 메틸 에스테르(102 ㎎, 0.216 밀리몰)의 냉각된(-78 ℃) 용액으로 응축시켰다. 상기 튜브를 밀폐시키고 2일 동안 110 ℃로 가열하였다. 과잉의 NH₃/i-PrOH를 진공 하에서 제거한 후에, 조 물질을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 하이드로매트릭스 상에 흡착시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피[Jones Flashmaster, 5 g/25 ㎖ 카트리지, MeOH:CH₂Cl₂ 1% → 5%로 용출시킴]에 의해 정제시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다;

a) 3-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-벤조산 메틸 에스테르:

0 ℃로 냉각시킨, THF(5 ㎖) 중의 N-[(3-벤질옥시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-이소프탈람산 메틸 에스테르(610 ㎎, 1.25 밀리몰) 용액에 KOtBu(1.6 ㎖, 1M, 1.6 밀리몰)를 N₂ 분위기 하에서 가하고, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 첨가 시, 상기 용액의 색상이 황색에서 갈색으로 변하였다. THF를 감압 하에서 증발시키고, POCl₃(10 ㎖, 17 g, 109 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 55 ℃에서 와동시켰다. POCl₃을 진공 하에서 제거하고, NH₃/i-PrOH(2M, 10 ㎖)의 저온 용액을 가하고, 과잉의 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(4 x 30 ㎖)에 용해시키고, NaHCO₃ 포화 수용액(2 x 20 ㎖) 및 염수(1 x 20 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 하이드로매트릭스 상에 흡착시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피[Jones Flashmaster, 50 g/150 ㎖ 카트리지 EtOAc:CH₂Cl₂ 1% → 5%로 용출시킴]에 의해 정제시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;

실시예 54:

{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-페닐}-메탄올:

기상 NH₃을 부피가 2 배로 될 때까지 압력 튜브에서 NH₃/i-PrOH(2M, 5 ㎖) 중의 {3-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-페닐}-메탄올(366 ㎎, 0.829 밀리몰)의 냉각된(-78 ℃) 용액으로 응축시켰다. 상기 튜브를 밀폐시키고 19 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 과잉의 NH₃/i-PrOH를 진공 하에서 제거한 후에, 잔사를 CH₂Cl₂과 물 사이에 현탁시키고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 물질을 5% MeOH:CH₂Cl₂(400 ㎖)로 용출시키면서 실리카겔 플러그를 통해 여과에 의해 정제시키고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;

a) {3-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-페닐}-메탄올:

0 ℃로 냉각시킨, THF(25 ㎖) 중의 3-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일]벤조산 메틸 에스테르(552 ㎎, 1.17 밀리몰) 용액에 1M LiAlH₄(880 ㎕, 797 ㎎, 0.880 밀리몰)를 N₂ 하에서 가하고, 반응 용액을 2 시간 동안 와동시켰다. 첨가 시, 반응 혼합물의 색상이 황색에서 짙은 녹색으로 변하였다. 반응물을 칼륨 나트륨 타르트레이트 포화 수용액(25 ㎖)으로 급냉시키고, EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하고, 염수(1 x40 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과하였다. 조 물질을 실리카겔 플러그를 통해 여과에 의해 정제시키고[EtOAc:CH₂Cl₂ 1:1(400 ㎖)으로 용출시킴], 농축시켜 표제 화합물 366.6 ㎎(71%, 0.829 밀리몰)을 황색 고체로서 수득하였다;

실시예 55:

3-(3-아미노메틸페닐)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

CH₂Cl₂(4 ㎖) 중의 2-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]벤질}-이소인돌-1,3-디온(328 ㎎, 0.594 밀리몰) 용액에 N₂H₄(56 ㎕, 57 ㎎, 1.78 밀리몰)를 가하고 반응물을 실온에서 N₂ 분위기 하에 17 시간 동안 와동시켰다. 추가의 N₂H₄(40 ㎕, 41 ㎎, 1.27 밀리몰) 및 CH₂Cl₂(10 ㎖)를 가하고 3일 동안 계속 와동시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 CH₂Cl₂로 광범위하게 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 조 물질(273 ㎎)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피[Jones Flashmaster, 5 g/25 ㎖ 카트리지, MeOH(7N NH₃):CH₂Cl₂ 5% → 10%로 용출시킴]에 의해 정제시켜, 0.18 당량의 DMF를 함유하는 황색 고체로서 표제 화합물 107.4 ㎎(43%, 0.255 밀리몰)을 수득하였다. 혼합된 분획들을 또한 수거하여, 0.8 당량의 DMF를 함유하는 황색 고체로서 표제 화합물 67.4 ㎎(최대 16%, 0.159 밀리몰)을 추가로 수득하였다;

실시예 56:

2-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-벤질}-이소인돌-1,3-디온:

0 ℃로 냉각된, 무수 THF(15 ㎖) 중의 {3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]페닐}-메탄올(312 ㎎, 0.737 밀리몰), 이소인돌-1,3-디온(130 ㎎, 0.885 밀리몰) 및 PS-PPh₃(2.12 밀리몰/g 적재; 696 ㎎, 1.47 밀리몰)의 용액/현탁액에 DIAD(218 ㎕, 224 ㎎, 1.11 밀리몰)를 N₂ 분위기 하에서 적가하였다. 10 분 후에, 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 3일 동안 교반하였다. 수지를 유리 프릿(다공도 M) 상에서 여과하고 다량의 THF 및 이어서 CH₂Cl₂로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 하이드로매트릭스 상에 흡착시키고, 조 물질(0.6843 g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피[Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, MeOH:CH₂Cl₂ 0.5% → 3%로 용출시킴]에 의해 정제시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 샘플은 ¹H NMR에 의해 환원된 DIAD의 0.3당량까지 포함한다;

실시예 57

4-{8-아미노-1-[3-(2,6-디플르오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-3-일}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르:

3-사이클로부틸-1-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정을 적용시켰다;

실시예 58:

4-{8-아미노-1-[3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-3-일}-사이클로헥산카복실산:

트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산의 합성에 적용된 비누화 과정을 4-{8-아미노-1-[3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-3-일}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르에 적용시켜 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 59:

시스-3-(3-디메틸아미노메틸-사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

THF(3 ㎖) 중의 시스-톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸메틸 에스테르(100 ㎎, 0.18 밀리몰)의 용액을 함유하는 밀폐된 튜브를 디메틸아민 용액(1.8 ㎖, 3.6 밀리몰, THF 중의 2.0M)을 충전시키고, 밀폐시키고, 밤새 50 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트(40 ㎖)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO₃(2 x 15 ㎖) 및 염수(2 x 15 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 재결정화시켜 백색 고체를 수득하였다;

실시예 60:

3-(3-디메틸아미노메틸-사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정을, 디메틸아민 대신에 아제티딘을 사용하여 수행하였다;

실시예 61:

시스-3-(3-피롤리딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

3-(3-디메틸아미노메틸-사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정을, 디메틸아민 대신에 피롤리딘을 사용하여 수행하였다;

실시예 62:

시스-3-(3-아지도메틸-사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

DMF(2 ㎖) 중의 시스-톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸메틸 에스테르(100 ㎎, 0.18 밀리몰)의 용액을 나트륨 아지드(35 ㎎, 0.54 밀리몰)로 충전시키고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 상들을 물(2 x 10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 63: 시스-3-(3-아미노메틸-사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

시스-3-(3-아지도메틸-사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(35 ㎎, 0.082 밀리몰)을 가열 시 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 린들라 촉매(30 ㎎)로 충전시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 수소화시켰다. LC-MS는 반응이 완료되고 순수함을 보였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시키고 잔사를 질량 지시된 정제에 의해 정제시켜 백색 고체를 수득하였다;

실시예 64:

시스-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄-카복실산 아미드:

PrOH 4 ㎖ 중의 시스-3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄-카복실산 메틸 에스테르(115 ㎎, 0.26 밀리몰) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 NH₃ 기체로 2 분 동안 충전시켰다. 상기 밀폐된 튜브에는 테플론 O-링이 구비되어 있으며, 110 ℃에서 밤새 밀봉 및 가열하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 뚜껑을 제거하였다. 상기 용액을 EtOAc(30 ㎖)로 희석하고 염수(15 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 조 생성물을 질량 지시된 정제에 의해 정제시켜 회색 고체를 수득하였다;

실시예 65:

트랜스-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄-카복실산 아미드:

표제 화합물을 상기 시스-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄-카복실산 아미드에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다;

a) 시스 및 트랜스-3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄-카복실산 메틸 에스테르:

무수 염화 메틸렌(20 ㎖) 중의 (COCl)₂(3.17 g, 2.2 ㎖, 25.0 밀리몰) 용액을 질소 하에 -78 ℃에서 염화 메틸렌(10 ㎖) 중의 DMSO(3.90 g, 50.0 밀리몰) 용액을 적가하여 충전시켰다. 생성 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 염화 메틸렌(15 ㎖) 중의 {3-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라다진-3-일]사이클로부틸}메탄올을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 Et₃N(17.5 ㎖, 125 밀리몰)으로 급냉시키고 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 염화 메틸렌(100 ㎖)으로 희석하고, 이어서 물(30 ㎖), 포화된 수성 NaHCO₃(2 x 30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. TLC는 반응이 완료되었고 목적하는 알데히드(트랜스 이성질체가 시스 이성질체보다 덜 극성이다)가 생성되었음을 보였다. 증발에 의해 황색 오일로서 조 생성물을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 무수 메탄올(50 ㎖) 중의 상기 알데히드 용액을 NIS(6.75 g, 30 밀리몰) 및 탄산 칼륨(4.14 g, 30 밀리몰)을 충전시키고, 생성 혼합물을 실온, 암실에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 거의 완료되었음을 보였다. 반응물을 물 20 ㎖로 급냉시키고 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 이어서 포화된 수성 Na₂S₂O₃(2 x 30 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헥산:EtOAc= 70:30 → 60:40 → 50:50으로 용출시킴) 2 개의 이성질체를 분리시켰다. 시스-3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄-카복실산 메틸 에스테르: 황색 오일;

실시예 66:

3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시메틸-사이클로부탄올:

THF(21 ㎖) 및 물(7 ㎖) 중의 1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로-3-(3-메틸렌사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진(1.0 g, 2.5 밀리몰) 용액에 NMO(1.0 ㎖, 5.0 밀리몰, 50% 수용액) 및 KOsO·H₂O(46 ㎎, 0.125 밀리몰)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보였다. 반응물을 Na₂SO₃(1.60 g, 12.5 밀리몰)로 급냉시켰다. 물(15 ㎖)을 가하여 염을 용해시키고 유기 상을 분리시켰다. 수성 상을 EtOAc(3 x 25 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 상들을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜, ¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)에 의해 약 3:2의 비로 2 개 이성질체의 혼합인 황색 고체를 수득하였다. LC-MS(ES, Pos.): m/z 436/438(3/1)[MH⁺]. iPrOH 5 ㎖ 중의 상기 디올(260 ㎎, 0.6 밀리몰) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 NH₃ 기체로 1 분 동안 충전시켰다. 상기 밀폐된 튜브에는 테플론 O-링이 구비되어 있으며, 110 ℃에서 밤새 밀봉 및 가열하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 뚜껑을 제거하였다. 상기 혼합물을 염화 메틸렌(30 ㎖)으로 희석하고 염을 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트 → EtOAc:MeOH = 95:5에서 90:10)에 의해 정제시켜, 약 3:2 비의 2 개 이성체의 혼합물인 옅은 색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 67 및 68:

시스- 및 트랜스-톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시-사이클로부틸메틸 에스테르:

무수 염화 메틸렌(10 ㎖) 및 피리딘(3 ㎖) 중의 3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시메틸-사이클로부탄올(500 ㎎, 1.2 밀리몰)을 N₂ 분위기 하에 -40 ℃에서 염화 메틸렌(3 ㎖) 중의 Ts₂O(470 ㎎, 1.44 밀리몰) 용액으로 충전시켰다. 상기 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보였다. 반응물을 물(2 ㎖)로 급냉시키고, 염화 메틸렌(40 ㎖)으로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO₃(2 x 15 ㎖) 및 염수(15 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 50:50 → 30:70 → 100% 에틸 아세테이트, 이어서 5% MeOH/EtOAc로 용출시킴)에 의해 정제시켜 각각의 순수한 이성체를 수득하였다. 시스-톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시-사이클로부틸메틸 에스테르: 덜 극성인 이성체, 밝은 황색 고체,

트랜스-톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시-사이클로부틸메틸 에스테르: 덜 극성인 이성체, 밝은 황색 고체,

실시예 69:

트랜스-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-아제티딘-1-일메틸-사이클로부탄올:

THF(5 ㎖) 중의 트랜스-톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시-사이클로부틸메틸 에스테르(100 ㎎, 0.18 밀리몰)의 용액을 함유하는 밀폐된 튜브를 아제티딘(0.24 ㎖, 3.6 밀리몰)으로 충전시키고, 밀폐시키고, 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 질량 지시된 정제에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 70:

시스-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-아제티딘-1-일메틸-사이클로부탄올:

표제 화합물을 상기 트랜스-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-아제티딘-1-일메틸-사이클로부탄올에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다, 백색 고체;

실시예 71:

1-[3-(4-3급-부톡시-벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

DMF(3.5 ㎖) 중의 3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페놀(200 ㎎, 1.07 밀리몰) 용액을 Cs₂CO₃(348 ㎎, 1.07 밀리몰)로 충전시키고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DMF 0.5 ㎖ 중의 1-브로모메틸-4-3급-부톡시-벤젠(162 ㎎, 0.71 밀리몰) 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 15 시간 후에, LC/MS 분석 시 반응이 완료되었다. 생성물은 오렌지/갈색 고체이었다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다[Jones Flashmaster, 5 g 카트리지, 10% 에틸 아세테이트로 용출시킴]. 이어서 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 72:

2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]벤조니트릴:

DMF(8.9 ㎖) 중의 3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페놀(500 ㎎, 1.78 밀리몰) 용액을 Cs₂CO₃(871 ㎎, 2.68 밀리몰)로 충전시키고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DMF 중의 2-시아노벤질 브로마이드(500 ㎎, 1.78 밀리몰) 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 실온에서 24 시간 후에 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다[Jones Flashmaster, 10 g 카트리지, 50% EtOAc:헥산에서 100% EtOAc로 용출시킴]. 이어서 생성물을 CH₂Cl₂ 및 헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물을 밝은 적색 고체로서 수득하였다;

실시예 73:

3-사이클로부틸-1-[3-(2-니트로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

DMF(36.7 ㎖) 중의 3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페놀(2.00 g, 7.13 밀리몰) 용액을 Cs₂CO₃(3.48 g, 10.7 밀리몰)로 충전시키고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 2-니트로벤질 브로마이드(1.54 g, 7.13 밀리몰)의 DMF 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 반응을 실온에서 질소 하에 3.5 시간 동안 진행시켰다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH₂Cl₂ 중의 1 내지 3% NH₃)를 사용하여 정제시켰다. 최종 생성물을 황색 고체로 농축시켰다;

실시예 74:

1-[3-(2-브로모-벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

DMF(1.8 ㎖) 중의 3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페놀(100 ㎎, 0.36 밀리몰) 용액을 Cs₂CO₃(174 ㎎, 0.54 밀리몰)로 충전시키고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DMF 중의 2-브로모벤질 브로마이드(89.2 ㎎, 0.36 밀리몰) 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 조 생성물을 고 진공 하에서 방치시켜 DMF를 2 시간 동안 제거하였다. 이어서 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH 중의 3% NH₃)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 갈색/적색 고체로서 수득하였다;

실시예 75:

1-[3-(3-아미노메틸-벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

2-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-벤질}-이소인돌-1,3-디온(100 ㎎, 0.19 밀리몰)을 EtOH(0.76 ㎖)에 용해시키고 히드라진(60 ㎎, 1.89 밀리몰)으로 충전시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 ppt를 여과하고 EtOH로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, 실리카겔을 CH₂Cl₂에 가하고, 고체로 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고[Jones Flashmaster, 2 g 카트리지, ∼2% 7N NH₃ MeOH:CH₂Cl₂] 표제 화합물을 황색 고체로서 단리시켰다;

실시예 76:

3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-벤조산 메틸 에스테르:

DMF 중의 3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페놀(2.87 g, 10.2 밀리몰) 용액을 Cs₂CO₃(4.98 g, 15.3 밀리몰)로 충전시키고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 메틸(3-브로모메틸)벤조에이트(2.33 g, 10.2 밀리몰)의 DMF 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 질소 하에 교반하였다. 조 생성물을 고 진공 하에 두어 잔류 DMF를 제거하였다. 이어서 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH₂Cl₂ 중의 1% NH₃)를 사용하여 정제시켰다. 최종 생성물을 CH₂Cl₂ 및 헥산으로 재결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 77:

3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-벤즈아미드:

3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(150 ㎎, 0.35 밀리몰)를 밀폐된 튜브 중에서 MeOH 중의 7N NH₃ 2.0 ㎖로 용해시키고 밤새 60 ℃로 가열하였다. LC/MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었고, 따라서 NH₃ 기체를 상기 용액에 발포시키고 반응을 100 ℃에서 100 ㎖ 파르 압력 용기 중에서 실행시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 5 g 카트리지, MeOH:CH₂Cl₂ 중의 2% NH₃로 용출시킴] 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 78:

{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-메탄올:

THF 중의 3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(600 ㎎, 1.40 밀리몰) 용액을 아세톤/드라이 아이스 욕에서 5.0 분 동안 -78 ℃로 냉각시켰다. 반응물을 질소 퍼징시키고 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH)(1.40 ㎖)로 적가 충전시켰다. LAH를 모두 가한 후에, 상기 용액을 상기 욕으로부터 제거하고 실온으로 가온시켰다. 용액이 가온됨에 따라, 백색 고체가 상기 플라스크의 측면 상에 형성되었다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, NaSO₄·10H₂O 및 실리카로 충전시켰다. 이어서 상기 용액을 진공 하에서 고체로 농축시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 50 g 카트리지, MeOH:CH₂Cl₂ 중의 2% NH₃로 용출시킴] 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 79:

2-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-벤질}-이소인돌-1,3-디온:

프탈이미드(44 ㎎, 0.25 밀리몰), PS-트리페닐포스핀(169 ㎎, 0.37 밀리몰) 및 {3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-메탄올(100 ㎎, 0.25 밀리몰)을 건조 rbf에 가하고 THF(1.25 ㎖)에 용해시키고, 이어서 상기를 비우고 질소로 3 회 퍼징시켰다. DIAD(61 ㎎, 0.30 밀리몰)를 반응 혼합물에 서서히 가하고 실온에서 24 시간 동안 서서히 교반하였다. LC/MS 분석은 반응이 약간의 출발 물질을 남기고 대개는 생성물로, 거의 완료되었음을 가리켰다. 따라서, 0.2 당량의 DIAD 및 프탈이미드를 가하고 반응을 진행시켰다. 반응 혼합물을 유리 프릿을 통해 여과하고 CH₂Cl₂로 수 회 세척하였다. 여액을 적/갈색 오일로 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH₂Cl₂ 중의 1% NH₃)를 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 80: 3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-벤조산:

THF 5 ㎖ 중의 3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-벤조산 메틸 에스테르(600 ㎎, 1.40 밀리몰)의 메탄올 용액 5 ㎖을 10N NaOH 5 ㎖로 충전시키고 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 1 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고 반응 혼합물의 pH를 3 내지 4로 낮추었다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고 헥산으로 세척하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 81:

3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-N-메틸-벤즈아미드:

DMF(1.2 ㎖) 중의 3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]벤조산(100 , 0.24 밀리몰) 및 메틸아민 HCl(163 ㎎, 2.41 밀리몰) 용액을 DIEA(0.42 ㎖, 2.41 밀리몰), HOBt(37.0 ㎎, 0.24 밀리몰) 및 EDC(69.0 ㎎, 0.36 밀리몰)로 충전시켰다. 갈색 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. LC/MS 분석은 반응이 거의 완료되었음을 가리켰다. 반응물을 50 ℃로 가열하고 추가로 18 시간 동안 반응시켰다. DMF를 진공 하에서 제거하고 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜[Jones Flashmaster, 5 g 카트리지, 2% 7N NH₃ MeOH:CH₂Cl₂로 용출시킴] 분홍색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 82:

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-메톡시메틸렌-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정에 따라 제조됨; 밝은 갈색 폼;

a) 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-(3-메톡시메틸렌-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진:

벤젠(37 ㎖) 중의 Ph₃PCH₂OMeCl(2.6 g, 7.44 밀리몰) 용액에 벤젠(9.0 ㎖) 중의 나트륨 3급-아밀레이트(819.0 ㎎, 7.44 밀리몰) 용액을 실온에서 가하였다. 짙은 적색 용액을 실온에서 10 분 동안 교반시키고 이 시점에서 벤젠(30.0 ㎖) 중의 3-[1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부타논 용액을 실온에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 70 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 NH₄Cl 포화 수용액으로 급냉시키고 디에틸 에테르(3 x)로 추출하였다. 유기 층들을 H₂O(1 x), 염수(1 x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 50 g 존스 실리카겔 컬럼(30% EtOAc:Hex)을 사용하여 HPFC를 통해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 83:

3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부탄카브알데히드:

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-메톡시메틸렌-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(287.0 ㎎, 0.696 밀리몰)의 염화 메틸렌 용액(6.0 ㎖)에 CF₃CO₂H(0.11 ㎖, 1.392 밀리몰)를 가한 다음 H₂O(0.5 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 그 후에 K₂CO₃(192.3 ㎎, 1.392 밀리몰)의 에탄올 용액(5.0 ㎖)을 반응물에 가하고 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 추출하였다. 유기 층들을 염수(1 x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 갈색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다;

실시예 84-A 및 84-B:

시스/트랜스-1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-메톡시-사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정에 따라 제조됨;

84-A(시스 이성체): 회색 고체;

84-B(트랜스 이성체): 회색 고체;

a) 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-(4-메톡시-사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

4-메톡시-사이클로헥산카복실산[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-아미드(331.0 ㎎, 0.71 밀리몰), POCl(3.0 ㎖)을 사용하여 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진에 대한 과정에 따라 제조됨; 황색 오일;

b) 4-메톡시-사이클로헥산카복실산[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-아미드:

4-메톡시-사이클로헥산카복실산(145.7 ㎎, 0.92 밀리몰), EDC(264.8 ㎎, 1.38 밀리몰), HOBt(141.1 ㎎, 0.92 밀리몰) 및 C-(3-벤질옥시-페닐)-C-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸아민(300.0 ㎎, 0.92 밀리몰)을 사용하여 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸] 아미드에 대한 과정에 따라 제조됨; 5 g 존스 실리카 컬럼을 사용하여 정제시켜(30% EtOAc:Hex) 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 85:

시스-3급-부틸({3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸}옥시)아세테이트:

a) 시스-3급-부틸({3-[8-클로로-1-(3-벤질옥시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸}옥시)아세테이트:

시스-3-[1-(3-벤질옥시페닐)-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부탄올(1.58 밀리몰, 640 ㎎)을 THF(8 ㎖)에 용해시키고 -78 ℃로 냉각시키고 이때 상기를 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드(2.37 밀리몰, 2.37 ㎖)로 충전시킨 다음 3급-부틸 브로모아세테이트(3.15 밀리몰, 0.47 ㎖)를 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃ 하에서 30 분 및 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 실온으로 서서히 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, DCM에 용해시키고; 물(3 x 15 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 조 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Jones Flashmaster, 50 g/150 ㎖ 카트리지, EtOAc:헥산(2:3)으로 용출시킴)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 86:

시스-2-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부톡시}에탄올:

시스-3급-부틸({3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸}옥시)아세테이트(0.4 밀리몰, 200 ㎎)를 THF(2 ㎖)에 용해시키고 LiAlH₄(4 밀리몰, 4 ㎖, THF 중의 1 M)로 -78 ℃에서 충전시키고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 50 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 충전시키고 실온에서 10 분 동안 교반한 다음 Na₂SO₄·10H₂O를 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Jones Flashmaster, 20 g/70 ㎖ 카트리지, DCM 중의 1-3% MeOH로 용출시킴)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 87:

시스-톨루엔-4-설폰산 2-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부톡시}에틸 에스테르:

앞서 개시된 톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸메틸 에스테르에 대해 개시된 토실화 과정에 따라 제조됨;

실시예 88:

시스-1-(3-벤질옥시페닐)-3-[3-(2-디메틸아미노에톡시)-사이클로부틸]이미다조[1,5-a]피라진-8-일 아민:

실시예 33 및 34에 개시된 일반적인 과정에 따라 제조됨;

실시예 89:

시스-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부톡시}아세트산:

시스-3급-부틸({3-[8-클로로-1-(3-벤질옥시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸}옥시)아세테이트(0.1 밀리몰, 50 ㎎)를 1 ㎖ DCM에 용해시키고 빙 욕에서 냉각시키고 이때 상기를 Et₃SiH(0.1 밀리몰, 15 ㎕) 및 1 ㎖ TFA로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 1 시간 동안 가온시키고 추가로 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ㎖ DCM으로 희석하고 K₂CO₃(20 ㎖) 수용액으로 급냉시켰다. 목적하는 생성물은 수성 층으로 추출하고 반응 불순물은 유기 상 중에 남겨두었다. 상기 수성 상을 pH 3으로 산성화한 후에 DCM(3 x 15 ㎖)으로 세척하였다. DCM 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 오일을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다;

실시예 90:

시스-2-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부톡시}-N-메틸아세트아미드:

실시예 37에 개시된 일반적인 과정에 따라 제조됨;

실시예 91:

시스-2-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부톡시}아세트아미드를 1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민에 대한 과정에 따라 시스-3급-부틸({3-[8-클로로-1-(3-벤질옥시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸}옥시)아세테이트로부터 제조하였다;

실시예 92:

1-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

드라이 아이스/아세톤 욕 중의, -78 ℃로 냉각된, 1-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진(290 ㎎, 87%, 0.601 밀리몰)의 iPrOH(5 ㎖)/DCM(4 ㎖) 용액을 액체 NH₃으로 15 분 동안 충전시켰다. 밀폐된 튜브에는 테플론 세척기가 구비되어 있으며, 상기를 밀폐시키고 110 ℃로 14 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 과잉의 NH₃ 및 용매를 증발시켰다. 나머지 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 통상적인 방법(예를 들어 TLC, HPLC 등)에 의해 제거될 수 없었던 불순물들은 SCX 컬럼에 의해 제거하였다(DCM 7 ㎖, MeOH 7 ㎖ 및 MeOH 중의 2N NH₃ 7 ㎖로 세척함);

(a) 1-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진:

사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]아미드(308 ㎎, 0.703 밀리몰)를 POCl₃(5 ㎖)에 용해시키고 55 ℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 과잉의 POCl₃을 진공 하에서 제거하고, 나머지 혼합물을 NH₃(iPrOH 중의 2N)으로 염기성으로 만들었다. 형성된 침전물을 여과하고 CH₂Cl₂로 세척하고, 여액을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황갈색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(LC-MS에 의해 87% 순도);

(b) 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-아미드:

C-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-C-(3-클로로피라진-2-일)-메틸아민(290 ㎎, 0.815 밀리몰), 사이클로부탄카복실산(156 ㎕, 2 당량) 및 Et₃N(342 ㎕, 3 당량)의 DMF(6 ㎖) 용액에 EDC 하이드로클로라이드(469 ㎎, 3 당량) 및 HOBt 모노하이드레이트(250 ㎎, 2 당량)를 실온에서 N₂ 하에 가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 포화된 Na₂CO₃(10 ㎖) 및 H₂O(10 ㎖)에 붓고, EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 H₂O(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시킨 후에, 갈색 시럽(363 ㎎)을 수득하고 이어서 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-아미드의 갈색 시럽을 수득하였다;

(c) C-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-C-(3-클로로피라진-2-일)-메틸아민:

EtOH(6 ㎖)/CH₂Cl₂(2 ㎖) 중의 2-[(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온(400 ㎎, 0.823 밀리몰) 및 H₂NNH₂(64.0 ㎕, 3 당량)의 혼합물을 실온에서 N₂ 하에 65 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 회색 고체를 여과하고, 용매 및 과잉의 히드라진을 진공 하에서 제거하여 C-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-C-(3-클로로피라진-2-일)-메틸아민의 갈-적색 오일을 수득하였다;

(d) 2-[(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온:

DIAD(515 ㎕, 1.1 당량)를 MS-PPh₃(2.12 밀리몰/g, 1.24 g, 1.1 당량), (3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메탄올(849 ㎎, 2.38 밀리몰) 및 프탈이미드(385 ㎎, 1.1 당량)의 THF 용액(14 ㎖)에 0 ℃에서 N₂ 하에 5 분 동안 적가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실리카겔 상에서 증분적으로 0%, 20%, 30%, 40% 및 50% EtOAc/헥산 400 ㎖로 용출키면서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-[(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온의 밝은 황색 오일을 수득하였다;

(e) (3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메탄올 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1775 ㎕, 1.2 당량)을 5 분에 걸쳐 n-BuLi(사이클로헥산 중의 2.5 M, 4.2 ㎖, 1.2 당량)의 THF(20 ㎖) 용액에 적가하고 이를 드라이 아이스/아세톤 욕에서 냉각시켰다. 반응 용기를 냉각 욕으로부터 제거하고, 0 ℃로 15 분 동안 가온시키고, 이어서 -78 ℃로 다시 냉각시키고 클로로피라진(780 ㎕, 8.733 밀리몰)을 5 분에 걸쳐 적가 충전하였다. 반응물을 15 분 동안 반응시키고, 3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데히드(2328 ㎎, 1.1 당량)의 THF(10 ㎖) 용액을 10 분에 걸쳐 충전시켰다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 수성 HCl(1N, 15 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시킨 후에, 조 흑색 오일(3.163 g)을 수득하고 이어서 실리카겔 상에서 크로마토그래피(10%, 30%, 40%, 50% 및 60% EtOAc/헥산 500 ㎖)에 의해 정제시키고 (3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메탄올의 갈색 오일을 수득하였다;

실시예 93:

1-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

실시예 92에 개시된 일반적인 가 암모니아분해에 따라 제조됨;

(a) 1-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진:

실시예 92-(a)에 개시된 일반적인 환화에 따라 제조됨;

(b) 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-아미드:

실시예 92-(b)에 개시된 일반적인 아미드 형성에 따라 제조됨;

(c) C-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-C-(3-클로로피라진-2-일)-메틸아민:

실시예 92-(c)에 개시된 일반적인 1 차 아민 형성에 따라 제조됨;

(d) 2-[(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온:

실시예 92-(d)에 개시된 일반적인 미츠노부 반응에 따라 제조됨;

(e) (3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메탄올:

실시예 92-(e)에 개시된 일반적인 리튬화에 따라 제조됨;

(f) 3-벤질옥시-4-플루오로벤즈알데히드:

벤질 브로마이드(1062 ㎕, 1.050 당량), 탄산 칼륨(1500 ㎎, 1.274 당량), 4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드(1193 ㎎, 8.515 밀리몰) 및 아세톤(50 ㎖)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 물(40 ㎖)을 가하여 무기 고체를 용해시키고 아세톤을 진공 하에서 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 수성 아세트산(5%, 40 ㎖), 물(2 x 40 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시킨 후에, 3-벤질옥시-4-플루오로벤즈알데히드의 갈색 오일을 수득하였다;

(g) 4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드:

BBr₃(125 ㎖, 3.383 당량, CH₂Cl₂ 중의 1 M)을 N₂ 하에 0 ℃에서 30 분 동안 CH₂Cl₂(50 ㎖) 중의 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(5.695 g, 36.95 밀리몰) 용액에 가하였다. 실온에서 19 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 빙/수(250 ㎖)에 서서히 부었다. 분리 후에, 오일 상을 수성 NaOH(2N, 2 x 150 ㎖)로 추출하였다. 염기성 추출물을 pH<2까지 수성 HCl(37%)에 의해 산성화시키고, 이어서 CH₂Cl₂(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(100 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시킨 후에, 4-플루오로-3-하이드록시벤즈알데히드의 황-갈색 고체를 수득하였다;

실시예 94:

1-(3-벤질옥시-4-이소프로폭시페닐)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

(a) 1-(3-벤질옥시-4-이소프로폭시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진: 정량적인 수율:

실시예 92-(a)에 개시된 일반적인 환화에 따라 제조됨;

(b) 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-4-이소프로폭시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-아미드:

(c) C-(3-벤질옥시-4-이소프로폭시페닐)-C-(3-클로로피라진-2-일)-메틸아민:

(d) 2-[(3-벤질옥시-4-이소프로폭시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온:

(e) (3-벤질옥시-4-이소프로폭시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메탄올:

실시예 92-(e)에 개시된 일반적인 리튬화에 따라 제조됨;

(f) 3-벤질옥시-4-이소프로폭시벤즈알데히드:

DMF(5 ㎖) 중의 3-벤질옥시-4-하이드록시벤즈알데히드(1297 ㎎, 5.683 밀리몰) 및 Cs₂CO₃(2777 ㎎, 1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 N₂ 하에 30 분 동안 교반하고, 이어서 2-브로모프로판(800 ㎕, 1.5 당량)을 가하고 75 ℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여기에 H₂O(20 ㎖)를 가하고, 이어서 EtOAc(4 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 H₂O(3 x 20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시킨 후에, 3-벤질옥시-4-이소프로폭시벤즈알데히드의 갈색 오일을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

(g) 3-벤질옥시-4-하이드록시벤즈알데히드:

AcOH(20 ㎖) 중의 3-벤질옥시-4-(4-메톡시벤질옥시)-벤즈알데히드(2593 ㎎, 7.443 밀리몰)의 용액을 27 시간 동안 가열 환류시켰다(150 ℃). 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 EtOAc(20 ㎖)에 용해시켰다. 유기 용액을 H₂O(20 ㎖) 및 수성 NaOH(0.5N, 5 x 20 ㎖)로 세척하였다. 염기성 추출물을 합하고, 수성 HCl(2N)로 pH = 2 내지 3으로 산성화시키고, EtOAc(2 x 30 ㎖)로 역-추출하였다. 유기 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 고체로서 3-벤질옥시-4-하이드록시벤즈알데히드를 수득하였다;

(h) 3-벤질옥시-4-(4-메톡시벤질옥시)-벤즈알데히드:

벤질 브로마이드(5.84 ㎖, 1.1 당량)를 실온에서 N₂ 하에 15 분 동안 DMF(75 ㎖) 중의 3-하이드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)-벤즈알데히드(11.5 g, 44.6 밀리몰) 및 세슘 카보네이트(8.73 g, 0.6 당량)의 혼합물에 적가하였다. 실온에서 70 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물(150 ㎖)에 붓고 이어서 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(100 ㎖)로 세척하고, 수성 NaOH(0.5M, 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시킨 후에, 3-벤질옥시-4-(4-메톡시벤질옥시)-벤즈알데히드의 조 갈색 고체를 수득하였다;

(i) 3-하이드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)-벤즈알데히드:

4-메톡시벤질 클로라이드(11.9 g, 1.05 당량)를 실온에서 N₂ 하에 15 분 동안 DMF(100 ㎖) 중의 3,4-디하이드로벤즈알데히드(10.0 g, 72.4 밀리몰), (n-C₄H₉)₄NI(21.4 g, 0.8 당량) 및 탄산 세슘(17.7 g, 0.75 당량)의 혼합물에 적가하였다. 실온에서 67 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물(200 ㎖)에 붓고 이어서 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 HCl(0.5M, 200 ㎖), 물(4 x 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시킨 후에, 조 황-갈색 고체(18.0 g)를 수득하였으며, 이어서 에틸 아세테이트/헥산(75 ㎖/150 ㎖)으로 연마시켜 3-하이드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)-벤즈알데히드의 황-갈색 고체를 수득하였다;

실시예 95:

1-(3-벤질옥시-4-에톡시페닐)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민:

(a) 1-(3-벤질옥시-4-에톡시페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진: 정량적인 수율:

실시예 92-(a)에 개시된 일반적인 환화에 따라 제조됨;

(b) 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-4-에톡시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-아미드:

DMF(2 ㎖) 중의 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-4-하이드록시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-아미드(162 ㎎, 0.382 밀리몰) 및 Cs₂CO₃(187 ㎎, 0.573 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 N₂ 하에 30 분간 교반하고 이어서 EtI(45.9 ㎕, 0.573 밀리몰)를 가하고 50 ℃에서 5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여기에 H₂O(15 ㎖)를 가하고 이어서 EtOAc(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 H₂O(3 x 15 ㎖) 및 염수(15 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시킨 후에, 3 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-4-에톡시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-아미드의 갈색 오일을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 보다 순수한 샘플을 LC-MS 및 HPLC에 대한 길슨 HPLC 정제에 의해 수득하였다;

(c) 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-4-하이드록시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-아미드:

AcOH(10 ㎖) 중의 사이클로부탄카복실산[[3-벤질옥시-4-(4-메톡시벤질옥시)-페닐]-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-아미드(300 ㎎, 0.551 밀리몰)의 용액을 7 시간 동안 가열 환류시켰다(150 ℃). 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 EtOAc(15 ㎖)에 용해시켰다. 유기 용액을 포화된 NaHCO₃(10 ㎖), H₂O(2 x 10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 오일을 실리카겔(2%, 4%, 6% MeOH/CH₂Cl₂로 용출시킴)에 의해 정제시켜 사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-4-하이드록시페닐)-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-아미드의 밝은 황색 오일을 수득하였다;

(d) 사이클로부탄카복실산[[3-벤질옥시-4-(4-메톡시벤질옥시)-페닐]-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-아미드:

(e) C-(3-벤질옥시-4-(4-메톡시벤질옥시)-페닐]-C-(3-클로로피라진-2-일)-메틸아민:

(f) 2-[[3-벤질옥시-4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온:

(g) [3-벤질옥시-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-(3-클로로피라진-2-일)-메탄올:

실시예 92-(e)에 개시된 일반적인 리튬화에 따라 제조됨;

실시예 96:

4-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-벤질옥시페놀:

포스포아미드산 2-벤질옥시-4-(8-클로로-3-사이클로부틸아미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페닐 에스테르 이소프로필 에스테르(300 ㎎, 0.569 밀리몰)를 iPrOH(3 ㎖) 중의 2N NH₃에 용해시키고 드라이 아이스/아세톤 욕 중의 액체 NH₃(1 ㎖)로 충전시켰다. 이어서 상기 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밀폐시키고 110 ℃ 0에서 가열하였다. 14 시간 동안 교반한 후에, 과잉의 NH₃ 및 용매를 증발시켰다. THF(3 ㎖)를 가한 다음 0 ℃에서 N₂ 하에 LiAlH₄(88.0 ㎎, 2.28 밀리몰)를 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온에서 26 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 수성 AcOH(5%, 15 ㎖)에 붓고 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 H₂O(3 x 15 ㎖), 염수(15 ㎖)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시킨 후에, 갈색 오일(50 ㎎)을 수득하고, 이를 3% MeOH/CH₂Cl₂로 용출시키면서 TLC에 의해 정제시켜 회색 고체로서 4-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-벤질옥시페놀을 수득하였다;

(a) 포스포아미드산 2-벤질옥시-4-(8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페닐 에스테르 이소프로필 에스테르:

실시예 92-(a)에 개시된 일반적인 환화에 따라, 사이클로부탄카복실산[[3-벤질옥시-4-(4-메톡시벤질옥시)-페닐]-(3-클로로피라진-2-일)-메틸]-아미드를 POCl₃로 처리하고 이어서 iPrOH 중의 2N NH₃로 급냉시켜 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 97:

4-{8-아미노-1-[3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-3-일}-사이클로헥산카복실산 아미드:

트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄카복실산 아미드에 대한 과정을 4-{8-아미노-1-[3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-3-일}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르에 적용시켜 표제 화합물을 수득하였다;

실시예 98:

4-{8-아미노-1-[3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-3-일}-사이클로헥산카복실산 메틸아미드:

(트랜스-4-{8-[아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드의 합성에 적용된 아미드 커플링 과정을 4-{8-아미노-1-[3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-3-일}-사이클로헥산카복실산에 적용시켜 표제 화합물을 수득하였다;

하기의 분석 조건 및 장치를 실시예 99 내지 293에 사용하였다:

NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 작동하는 배리안 머큐리(Varian Mercury) 400 분광계 또는 500 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) AMX2 500 분광계 상에서 27 ℃에서 획득하였다. 유동-주입 샘플을 상기 브루커 AMX2 500 분광계, 길슨 215 자동 샘플러, 가열된 전달 라인 및 브루커 4 ㎜ FI-SEI NMR 탐침을 포함하는 브루커 BEST 시스템상에서 실행시켰다. 상기 BEST 시스템은 XWINNMR 소프트웨어 V2.6에 의해 제어하였다.

분석 LC/MS: 샘플들을 5 채널 MUX 인터페이스를 갖는 마이크로매스 LCT 질량 분광계, 워터스 1525 2상 HPLC 펌프, 4 재스코(Jasco) PU-1585 펌프, 4 개의 주입 밸브를 갖는 CTC HTS PAL 자동 샘플러, 워터스 2488 UV 검출기 및 4 개의 워터스 아틀란티스 C18 컬럼(3.1x30 ㎜, 3 ㎛)으로 이루어진 복합 LC/MS 시스템 상에서 분석하였다. 6 분의 주기 시간 및 0.85 ㎖/분의 유속으로 물/아세토니트릴 + 0.1% 포름산 구배를 사용하여 화합물들을 용출시켰다. UV 검출기를 220 ㎚로 고정시켰다. 상기 시스템은 MassLynx 4.0 소프트웨어에 의해 제어하였다.

질량-지시된 정제: 질량-지시된 정제 시스템은 마이크로매스 플랫폼 LC 질량 분광계, 워터스 600 HPLC 펌프, 워터스 시약 처리기, 워터스 2700 자동 샘플러, 워터스 996 PDA 검출기, 워터스 분획 수거기 II 및 워터스 익스테라 프레프(Xterra Prep) MS C18 컬럼(19 x 50 ㎜)으로 이루어졌다. 화합물을 8 분의 기간에 걸쳐 흐르는 가변적인 물/아세토니트릴 + 0.1% 포름산 구배로 용출시켰다. 유속은 20 ㎖/분이었다. 상기 시스템은 MassLynx 및 FractionLynx 소프트웨어 V3.5에 의해 제어하였다.

UV-지시된 정제: UV-지시된 정제를 4 개의 워터스 익스테라 프레프 MS C18 컬럼(19x50 ㎜)이 구비된 4 채널 바이오테이지 파라렉스 플렉스 시스템(Biotage Parallex Flex system) 상에서 수행하였다. 화합물을 10 분의 주기 시간 및 20 ㎖/분의 유속으로 물/아세토니트릴 + 0.1% 포름산 구배를 사용하여 용출시켰다. UV 검출은 220 ㎚ 및 254 ㎚에서 수행하였다. 상기 시스템은 바이오테이지 파라렉스 플렉스 소프트웨어 V2.9에 의해 제어하였다.

분석 LC/MS: 화합물들을 하기의 매개변수들을 사용하여 LC/MS 방법에 의해 분석한다:

HPLC 구배:

용매 A - HPLC 등급 물 + 0.1% 포름산

용매 B - HPLC 등급 아세토니트릴 + 0.1% 포름산

유속 0.85 ㎖/분

0 - 0.3 분 100% A

0.3 - 4.25 분 100% A에서 10% A

4.25 - 4.40 분 10% A에서 0% A

4.40 - 4.90 분 100% B에서 유지

4.90 - 5.00 분 0% A에서 100% A

5.00 - 6.00 분 재-평형을 위해 100% A에서 유지

컬럼: 페노메넥스(Phenomenex) 극성 RP 4.0x2.0 ㎜ 가드 컬럼이 있는 워터스 아틀란티스 C18 3u 2.1x30 ㎜; UV 검출: 220 ㎚; MS 조건: 80 - 700 amu 스캔; 샘플 콘 30 V; 모세관 3.2 kV;

방법들을 하기의 장치를 사용하여 실행한다:

워터스 1525 2 상 HPLC 펌프

4 x 재스코 PU-1585 펌프

4 개의 주입 밸브가 있는 CTC HTS Pal 자동 샘플러

워터스 2488 UV 검출기

5 채널 MUX 인터페이스를 갖는 마이크로매스 LCT

Masslynx V4.0을 사용하여 획득된 데이터

질량 지시된 정제

마이크로매스 플랫폼 LC

Masslynx V3.5

워터스 600 HPLC 펌프

워터스 시약 처리기

워터스 2700 자동 샘플러

워터스 분획 수거기 II

워터스 996 PDA 검출기

유속 20 ㎖/분

8 분의 기간에 걸쳐 흐르는 구배의 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산

워터스 익스테라 프레프 MS C18 컬럼 19x50 ㎜

UV-지시된 정제

바이오테이지 파라렉스 플렉스 4 채널 UV 프레프 시스템.

UV 검출: 220 및 254 ㎚

워터스 익스테라 프레프 MS C18 컬럼 19x50 ㎜

10 분의 기간에 걸쳐 95% 수성에서 100% 유기물로 흐르는 구배의 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산

플렉스 소프트웨어 V2.9

실시예 99:

N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아세트아미드

아르곤을 두꺼운 벽의 5 ㎖ 마이크로웨이브 튜브 중의 디옥산(0.5 ㎖) 중의 1-[3-(3-브로모벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(1,25 ㎎, 0.056 밀리몰), 탄산 칼륨(15 ㎎, 0.109 밀리몰), 구리(I) 요오다이드(10 ㎎, 0.052 밀리몰), 아세트아미드(40 ㎎, 0.68 밀리몰) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(5 ㎎, 0.057 밀리몰)의 현탁액을 통해 발포시켰다. 상기 튜브를 밀폐시키고 최대 전력 250 W의 CEM 디스커버(Kiscover) 전자레인지를 사용하여 2 시간 동안 170 ℃로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(3 ㎖)과 에틸 아세테이트(3 ㎖) 사이에 분배시키고 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 3 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 3 ㎖) 및 염수(3 ㎖)로 세척하고, 이어서 진공 하에서 증발시켰다. 증발 후의 잔사를 메탄올에 용해시키고 1 g SCX 카트리지 상에 적재하고, 이어서 메탄올 및 메탄올/암모니아(메탄올 중의 농축된 수성 암모니아, 3% v/v)로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 증발시켜 회색 고체(10 ㎎, 0.023 밀리몰, 42%, 85% 순수)로서 N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아세트아미드를 수득하였다. 상기를 예비 질량 지시된 HPLC 정제(조건)를 사용하여 추가로 정제시켜 회색 고체(6.3 ㎎, 0.015 밀리몰, 27%; (M+H)⁺ m/z 428.2; 체류 시간; 2.87 분)로서 2를 수득하였다;

하기의 실시예들을 {3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아세트아미드에 대해 개시된 방법에 따라 합성하였다.

하기의 화합물들을 출발 물질로서 이성체성 1-[3-(2-브로모벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민을 사용하여 동일한 방식으로 합성하였다.

톨루엔-4-설폰산 4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸 에스테르 및 톨루엔-4-설폰산 4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-에틸]-2-에틸-부틸 에스테르와 아민과의 알킬화 반응에 대한 일반적인 과정

실시예 124:

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-페닐아미노메틸-사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민

DMF(0.5 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸 에스테르(29 ㎎, 0.05 밀리몰)의 용액에 아닐린(23 ㎕, 0.25 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 전자레인지(200 W, 150 ℃, 10 m)에서 조사하고, 이어서 증발 건고시켰다. 조 반응 생성물을 MeOH(2 ㎖)에 용해시키고 예비-습윤시킨 MCX 카트리지(6 ㎖, 500 ㎎)에 가하였다. 상기 카트리지를 MeOH(10 ㎖)로 세척하고 이어서 생성물을 MeOH 중의 1% NH₃(15 ㎖)을 사용하여 용출시켰다. 생성물을 질량-지시된 HPLC를 사용하여 추가로 정제시켜 회색 고체로서 1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-페닐아미노메틸-사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민 포름산 염(7.8 ㎎, 31%)을 수득하였다;

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산과 아민과의 아미드 커플링에 대한 일반적인 과정

실시예 175:

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(2-디에틸아미노-에틸)-아미드

MeCN(0.4 ㎖) 중의 2-(디메틸아미노)에틸아민(11.6 ㎎, 0.1 밀리몰)의 교반된 용액에 1,4-디옥산(0.1 ㎖, 0.4 밀리몰) 중의 4M HCl을 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, DMF(1 ㎖) 중의 4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(22 ㎎, 0.05 밀리몰) 용액을 가한 다음, DMF(0.5 ㎖) 중의 EDCI.HCl(14.3 ㎎, 0.075 밀리몰), HOAt(10.2 ㎎, 0.075 밀리몰) 및 촉매 량의 DMAP를 가하였다. DIPEA(0.087 ㎖, 0.5 밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액(10 ㎖)에 붓고 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물들을 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 질량-지시된 HPLC를 사용하여 정제시켜 회색 고체로서 4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(2-디에틸아미노-에틸)-아미드 비스-포름산 염(10.8 ㎎, 40%)을 수득하였다;

3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페놀과 알킬 할라이드와의 페놀 알킬화에 대한 일반적인 과정

실시예 211:

2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시]-에탄올

무수 DMF(1 ㎖) 중의 3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시]-에탄올

무수 DMF(1 ㎖) 중의 3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페놀(28 ㎎, 0.1 밀리몰) 용액에 탄산 세슘(49 ㎎, 0.15 밀리몰)에 이어서 DMF(0.5 ㎖) 중의 2-브로모에탄올(12.5 ㎎, 0.1 밀리몰) 용액을 가하였다. 반응물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO₃(10 ㎖)에 붓고 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물들을 물(10 ㎖) 및 수성 염수 용액(3 x 10 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 질량-지시된 HPLC에 의해 정제시켜 회색 고체로서 2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시]-에탄올 포름산 염(4.0 ㎎, 12%)을 수득하였다:

3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)페놀과 벤질 할라이드와의 페놀 알킬화에 대한 일반적인 과정

실시예 236:

3-사이클로부틸-1-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민

무수 DMF(1 ㎖) 중의 3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페놀(28 ㎎, 0.1 밀리몰) 용액에 탄산 세슘(49 ㎎, 0.15 밀리몰)에 이어서 DMF(0.5 ㎖) 중의 3-메톡시벤질 브로마이드(20 ㎎, 0.1 밀리몰) 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO₃(10 ㎖)에 붓고 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물들을 물(10 ㎖) 및 수성 염수 용액(3 x 10 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공 하에서 농축시켜 갈색 고체로서 3-사이클로부틸-1-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(24.1 ㎎, 60%)을 수득하였다:

1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진과 아민과의 S_NAr 반응에 대한 일반적인 과정

실시예 281:

[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-이소프로필-아민

NMP(0.4 ㎖) 중의 1-(3-벤질옥시-페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(30 ㎎, 0.075 밀리몰) 용액에 이소프로필아민(44 ㎎, 0.75 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 전자레인지(200 W, 150 ℃, 5 분)에서 조사하고, 이어서 물(10 ㎖)에 붓고 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 증발 건고시켰다. 질량-지시된 HPLC를 사용하여 정제시켜 무색 고체로서 [1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-이소프로필 아민 포름산 염(11.0 ㎎, 36%)을 수득하였다;

실시예 294:

8-아미노-1-(3-벤질옥시-2-플루오로페닐)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진:

염화 메틸렌 중의 1-(3-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진(500 ㎎, 1.2 밀리몰)을 파르 압력 반응기에 넣고, 빙 염 욕에서 냉각시키고 2-프로판올(10 ㎖) 중의 NH₃ 포화 용액으로 충전시켰다. 상기 압력 반응기를 125 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 조 반응 혼합물을 증발시키고 염화 메틸렌으로 연마하고 여과하였다. 여액을 증발 건고시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용출제 CH₂Cl₂:헥산(70:30)]에 의해 정제시켜 표제 화합물(350 ㎎, 75%)을 수득하였다;

a) 1-(3-벤질옥시-2-플루오로페닐)-8-클로로-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진:

사이클로부탄카복실산[(3-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-아미드(0.850 g, 2 밀리몰)를 POCl₃(6 ㎖)에 용해시키고 55 ℃에서 밤새 가열하였다. 과잉의 POCl₃을 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 0 ℃로 냉각시키고 2-프로판올(6 ㎖) 중의 NH₃ 포화 용액으로 충전시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치시켰다. 이어서 분리된 고체를 여과하고 염화 메틸렌으로 세척하였다. 여액을 증발 건조시키고 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트(60:40)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(615 ㎎, 75%)을 수득하였다;

b) N-[(3-벤질옥시-2-플루오로페닐)-(3-클로로피라진-2-일)메틸]사이클로부틸카복스아미드:

염화 메틸렌(10 ㎖) 중의 C-(3-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-C-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸아민(1.1 g, 3.2 밀리몰) 용액에 질소 분위기 하에서 디이소프로필에틸아민(1.1 ㎖, 6.4 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 빙 욕에서 냉각시키고 사이클로부탄카복실산 클로라이드(0.55 ㎖, 4.8 밀리몰)를 한 번에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 물(10 ㎖)로 급냉시켰다. 유기층을 분리시키고 10% 수성 NaHCO₃로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트(60:40)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(911 ㎎, 67%)을 수득하였다;

c) (3-벤질옥시-2-플루오로페닐)(3-클로로피라진-2-일)아미노메탄:

에탄올(30 ㎖) 및 염화 메틸렌(10 ㎖) 중의 2-[(3-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온(1.63 g, 3.45 밀리몰) 및 히드라진(0.270 ㎖, 8.6 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 65 시간 후에, 분리된 프탈라진-1,4-디온 고체를 여과하고, 고체 케이크를 염화 메틸렌으로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 목적하는 표제 화합물을 포함하는 적색 오일을 수득하였으며, 상기는 정치 시 고형화되었다(1.0 g, 85%).

d) 2-[(3-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-(3-클로로-피라진-2-일)-메틸]-이소인돌-1,3-디온:

N₂-유입구 및 온도계가 구비된 250 ㎖ 3 목 플라스크에, THF(30 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(3.28 g, 12.5 밀리몰)을 넣었다. 상기 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 온도를 0 내지 3 ℃에서 유지시키면서 DEAD(1.97 ㎖, 12.5 밀리몰)를 15 분간 서서히 가하였다. 동일한 온도에서 추가로 30 분간 교반을 계속하였다. 이어서 상기 저온 용액에 THF(30 ㎖) 중의 (3-벤질옥시-2-플루오로페닐)(3-클로로피라진-2-일)카비놀(1.96 g, 5.685 밀리몰) 및 프탈이미드(8, 1.0 g, 6.8 밀리몰)의 용액을 0 내지 5 ℃에서 10 분에 걸쳐 가하였다. 온도를 서서히 실온으로 상승시키고 이어서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트(70:30)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 목적하는 생성물을 수득하였다.

e) (3-벤질옥시-2-플루오로페닐)(3-클로로피라진-2-일)카비놀:

N₂-유입구 및 온도계가 구비된 100 ㎖ 3 목 플라스크에, THF(28 ㎖)를 넣었다. 상기를 -40 ℃로 냉각시키고, 헥산 중의 n-BuLi(11.52 ㎖, 28.8 밀리몰)의 2.5 M 용액에 이어서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(4.84 ㎖, 28.8 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물의 온도를 0 ℃로 상승시키고 -5 내지 0 ℃에서 30 분 동안 교반을 계속하였다. 이어서 상기 혼합물을 -70 ℃로 냉각시키고 클로로피라진(1.28 ㎖, 14.4 밀리몰)을 15 분간 서서히 가하고 30 분 동안 계속해서 교반하였다. 이어서 THF(7 ㎖) 중의 3-벤질옥시-2-플루오로벤즈알데히드(3.04 g, 13.2 밀리몰)의 용액을 -70 ℃에서 가하고 -70 내지 -60 ℃에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 그 후에 온도를 1 시간에 걸쳐 실온으로 상승시켰다. 반응 혼합물을 2N HCl(6 ㎖)로 급냉시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 회전 증발기 상에서 증발시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 에틸 아세테이트(20 ㎖)를 상기 잔사에 가하였다. 유기층을 분리시키고, 물(10 ㎖)로 세척하고, 최종적으로 염수(10 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 수득된 조 잔사는 4.4 g이었다. 상기 반응을 4 회 반복하고 생성물들을 합하였다. 상기를 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(30:70)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고 표제 화합물(3.8 g, 21%)을 수득하였다.

f) 3-벤질옥시-2-플루오로벤즈알데히드:

3-하이드록시-2-플루오로벤즈알데히드{문헌[Kirk et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 1982]에 보고됨}(15 g, 107 밀리몰)를 NaOH 수용액(수(50 ㎖) 중의 5.14 g, 128 밀리몰)에 가하고 혼합물을 5 분 동안 교반하여 용해를 완료시켰다. 여기에 염화 메틸렌(75 ㎖) 중의 벤질 브로마이드(16.46 g, 96.3 밀리몰) 용액을 가한 다음 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.5 g, 1.35 밀리몰) 및 밤새 계속 격렬히 교반하였다. 유기층을 분리시키고 수성 층을 염화 메틸렌(100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층들을 5% NaOH 수용액(2 x 25 ㎖)으로 세척한 다음 물(50 ㎖) 및 최종적으로 염수(20 ㎖)로 세척하였다. 상기 용액을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 생성된 밝은 황색의 조 고체를 사이클로헥산(150 ㎖)으로부터 결정화시켜 표제 화합물(16.5 g, 75%)을 수득하였다; mp 88-89 ℃.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Q¹은 페닐, 바이페닐, 또는 벤질옥시페닐이고, 이들 중 어느 것이든 하기에서 정의되는 G¹으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있으며;

R¹은 H, C_1-10알킬, 사이클로C_3-10알킬, 사이클로C_3-10알킬C_1-10알킬, 할로C_1-10알킬, 페닐C_1-10알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C_1-10알킬, 또는 -NR²²²¹R³³³¹이고, 이들 중 어느 것이든 하기에서 정의되는 G¹¹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있으며;

G¹은 H, 할로, -NO₂, -CN, -OR², 카르복시산, C_1-10알킬, 할로C_1-10알킬, 히드록시C_1-10알킬, C_1-10알킬NR²²²¹R³³³¹, -C(O)NR²²²¹R³³³¹, -C(O)O(C_1-10알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1-10알킬, 헤테로사이클릴C_1-10알킬, -NR²(C=O)R³, 또는 -NR²SO₂R³이며;

G¹¹은 H, 옥소, -OR²¹, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, C_1-10알킬, 사이클로C_3-10알킬, 사이클로C_3-10알킬C_1-10알킬, C_2-10알케닐, 히드록시C_1-10알킬, 아지도C_1-10알킬, C_1-10알콕시C_1-10알킬, C_1-10알콕시C_2-10알케닐, 헤테로아릴C_1-10알킬, 헤테로사이클릴C_1-10알킬, 헤테로사이클릴, 톨루엔설포네이토C_1-10알킬, -NR²²²¹R³³³¹, C_1-10알킬NR²²²¹R³³³¹, 또는 -NR²²²¹C_1-10알킬R³³³¹이며;

R²는 H, C_1-10알킬, C_2-10알케닐, 사이클로C_3-10알킬, 사이클로C_3-10알킬C_1-10알킬, 히드록시C_1-10알킬, 시아노C_1-10알킬, 할로C_1-10알킬, C_1-10알콕시C_1-10알킬, C_1-10알킬NR²²²¹R³³³¹, C_1-10알킬C(O)C_1-10알킬, C_1-10알킬C(O)헤테로사이클로C_3-10알킬, C_1-10알킬C(O)OC_1-10알킬, C_1-10알킬C(O)NR²²²¹R³³³¹, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C_1-10알킬, 헤테로아릴C_1-10알킬, 페닐, 페닐C_1-10알킬, 또는 나프틸C_1-10알킬이고;

R³은 H, 히드록시, C_1-10알킬, 히드록시C_1-10알킬, C_1-10알콕시, C_1-10알콕시C_1-10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C_1-10알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C_1-10알킬, 또는 페닐이며;

R²¹은 H, 히드록시, C_1-10알킬, C_1-10알콕시, 히드록시C_1-10알킬, C_1-10알킬C(O)OR²²²¹, 톨루엔설포네이토C_1-10알킬, NR²²²¹R³³³¹, C_1-10알킬C(O)NR²²²¹R³³³¹, 또는C_1-10알킬NR²²²¹R³³³¹이며;

R²²²¹는 H, 또는 C_1-10알킬이며;

R³³³¹는 H, 히드록시, 카르복시산, C_1-10알킬, 사이클로C_3-10알킬, 히드록시C_1-10알킬, C_1-10알콕시C_1-10알킬, C_1-10알킬NH₂, C_1-10알킬NH(C_1-10알킬), C_1-10알킬N(C_1-10알킬)₂, C(O)C_1-10알킬, 아세토아미노C_1-10알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C_1-10알킬, 헤테로아릴C_1-10알킬, 페닐, 또는 페닐C_1-10알킬이며,

상기 정의에 사용된 헤테로아릴은 피리딘, 이소인돌-1,3-디온, 이미다졸, 이속사졸, 트리아졸, 벤조옥사디아졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 및 프탈이미도로 이루어진 군으로부터 선택되며;

상기 정의에 사용된 헤테로사이클릴은 몰포린, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 2-옥소피롤리딘, 아제티딘, 아제판, 2,5-디히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 및 2-옥소피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

또한, 페닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 각각 할로, -CN, -OH, 옥소, -COOH, C_1-10알킬, 히드록시C_1-10알킬, C_1-10알콕시, 할로C_1-10알킬, 할로C_1-10알콕시, 벤젠설포닐C_1-10알킬, 페닐, 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있다.
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제 1 항에 있어서,

G¹이 H, 할로, -CF₃, -OR², -C(O)OC_1-10알킬, -C(O)NR²²²¹R³³³¹, NR²(C=O)R³, NR²SO₂R³, C_1-10알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C_1-10알킬이고, 상기 헤테로사이클릴은 할로, -CN, -OH, 옥소, -COOH, C_1-10알킬, 히드록시C_1-10알킬, C_1-10알콕시, 할로C_1-10알킬, 할로C_1-10알콕시, 벤젠설포닐C_1-10알킬, 페닐, 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 화합물.
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제 1 항에 있어서,

R¹이 사이클로C_3-10알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹이 사이클로C_3-10알킬, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 화합물.
제 1 항에 있어서,

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 사이클로C_3-10알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R¹이 몰포린, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 2-옥소피롤리딘, 아제티딘, 아제판, 2,5-디히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 및 2-옥소피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 화합물.
제 1 항에 있어서,

R¹이 페닐, 벤질, 또는 나프틸이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 화합물.
삭제
제 1 항에 있어서,

G¹¹이 H, -OR²¹, -NR²²²¹R³³³¹, C_1-10알킬NR²²²¹R³³³¹, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, C_1-10알킬, 히드록시C_1-10알킬, 사이클로C_3-8알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C_1-10알킬이고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 할로, -CN, -OH, 옥소, -COOH, C_1-10알킬, 히드록시C_1-10알킬, C_1-10알콕시, 할로C_1-10알킬, 할로C_1-10알콕시, 벤젠설포닐C_1-10알킬, 페닐, 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 화합물.
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제 15 항에 있어서,

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
제 28 항에 있어서,

G¹¹이 H, -OR²¹, -NR²²²¹R³³³¹, C_1-10알킬NR²²²¹R³³³¹, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, C_1-10알킬, 히드록시C_1-10알킬, 사이클로C_3-8알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C_1-10알킬이고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 할로, -CN, -OH, 옥소, -COOH, C_1-10알킬, 히드록시C_1-10알킬, C_1-10알콕시, 할로C_1-10알킬, 할로C_1-10알콕시, 벤젠설포닐C_1-10알킬, 페닐, 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 화합물.
제 1 항에 있어서,

Q¹이 1 내지 5 개의 G¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐이고, 상기 G¹치환체 중 하나 이상이 4-(OR²¹)인 화합물.
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제 1 항에 있어서,

Q¹이 1 내지 5 개의 G¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐이고, 상기 G¹치환체 중 하나 이상이 3-(OR²¹)인 화합물.
제 36 항에 있어서,

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐, 벤질, 나프틸, 사이클로C_3-8알킬 또는 헤테로사이클릴인 화합물.
제 37 항에 있어서,

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 사이클로C_3-8알킬 또는 헤테로사이클릴인 화합물.
제 38 항에 있어서,

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 사이클로C_3-8알킬인 화합물.
제 39 항에 있어서,

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
제 39 항에 있어서,

G¹¹이 H, -OR²¹, -NR²²²¹R³³³¹, C_1-10알킬NR²²²¹R³³³¹, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, C_1-10알킬, 히드록시C_1-10알킬, 사이클로C_3-8알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C_1-10알킬이고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 할로, -CN, -OH, 옥소, -COOH, C_1-10알킬, 히드록시C_1-10알킬, C_1-10알콕시, 할로C_1-10알킬, 할로C_1-10알콕시, 벤젠설포닐C_1-10알킬, 페닐, 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 화합물.
제 36 항에 있어서,

G¹¹이 -OH, -OC_1-10알킬, 또는 히드록시C_1-10알킬인 화합물.
제 41 항에 있어서,

G¹¹이 -OH, -OC_1-10알킬, 또는 히드록시C_1-10알킬인 화합물.
제 36 항에 있어서,

G¹¹이 -OH 또는 -OCH₃인 화합물.
제 43 항에 있어서,

G¹¹이 -OH 또는 -OCH₃인 화합물.
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제 1 항에 있어서,

Q¹이 하나 내지 5 개의 독립적인 G¹ 치환체에 의해 치환된 페닐이고, 이때 상기 G¹ 치환체들 중 하나 이상이 3- 또는 4-(NHSO₂R³)인 화합물.
제 52 항에 있어서,

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐, 페닐C_1-10알킬, 나프틸, 사이클로C_3-10알킬 또는 헤테로사이클릴인 화합물.
제 53 항에 있어서,

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 사이클로C_3-10알킬 또는 헤테로사이클릴인 화합물.
제 54 항에 있어서,

R¹이 하나 이상의 독립적인 G¹¹ 치환체로 치환 또는 비치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
제 54 항에 있어서,

G¹¹이 H, -OR²¹, -NR²²²¹R³³³¹, C_1-10알킬NR²²²¹R³³³¹, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, C_1-10알킬, 히드록시C_1-10알킬, 사이클로C_3-8알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C_1-10알킬이고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 각각 할로, -CN, -OH, 옥소, -COOH, C_1-10알킬, 히드록시C_1-10알킬, C_1-10알콕시, 할로C_1-10알킬, 할로C_1-10알콕시, 벤젠설포닐C_1-10알킬, 페닐, 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 화합물.
제 56 항에 있어서,

R¹이 3 번 위치에서 G¹¹에 의해 치환된 시스- 또는 트랜스-사이클로부틸이고, 이때 G¹¹이

,
또는
인 화합물.
제 56 항에 있어서,

R¹이 4 번 위치에서 G¹¹에 의해 치환된 시스- 또는 트랜스-사이클로헥실이고, 이때 G¹¹이

,
또는
인 화합물.
[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민],

1-(3-벤질옥시페닐)-3-페닐-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

3-벤질-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-나프탈렌-1-일-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-나프탈렌-2-일-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-사이클로펜틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-사이클로헥실-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-사이클로헵틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-(테트라하이드로-푸란-3-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

트랜스-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올,

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

시스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 아미드,

트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 아미드,

시스-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올,

트랜스-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-메탄올,

시스-2-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-이소인돌-1,3-디온,

트랜스-2-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-이소인돌-1,3-디온,

시스-3-(4-아미노메틸-사이클로헥실)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

트랜스-3-(4-아미노메틸-사이클로헥실)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

시스-N-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아세트아미드, 및

트랜스-N-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아세트아미드

로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
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트랜스-N-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아세트아미드,

1-비페닐-3-일-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-브로모-페닐)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(4'-t-부틸비페닐-3-일)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

3-사이클로부틸-1-(4'-메틸비페닐-3-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

3-사이클로부틸-1-(4'-메톡시비페닐-3-일)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-사이클로펜틸메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-사이클로헥실메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-벤즈아미드,

3-사이클로부틸-1-페닐이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

(트랜스-3-(4-아제티딘-1-일메틸-사이클로헥실)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

트랜스-1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-피롤리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민),

트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르,

(트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산),

(트랜스-4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 메틸아미드,

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 에틸아미드,

트랜스-1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

시스-1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-피롤리딘-1-일메틸-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

트랜스-3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

시스-3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1, 5-a]피라진-8-일아민,

톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸메틸 에스테르,

{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부틸}메탄올,

3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-메틸-사이클로부탄올,

3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-에틸-사이클로부탄올,

1-알릴-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄올,

1-(3-벤질옥시페닐)-3-3급-부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

시스-1-[3-(벤질옥시)페닐]-3-[3-(디메틸아미노)사이클로부틸]이미다조[1,5-a]피라진-8-아민,

3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페놀,

3-사이클로부틸-1-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

트랜스-4-[8-아미노-1-(3-하이드록시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르,

3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-벤즈아미드,

{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-페닐}-메탄올,

3-(3-아미노메틸페닐)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

2-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-벤질}-이소인돌-1,3-디온,

4-{8-아미노-1-[3-(2,6-디플르오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-3-일}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르,

4-{8-아미노-1-[3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-3-일}-사이클로헥산카복실산,

시스-3-(3-디메틸아미노메틸-사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

시스-3-(3-아제티딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

시스-3-(3-피롤리딘-1-일메틸사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

시스-3-(3-아지도메틸-사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

시스-3-(3-아미노메틸-사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

시스-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클 로부탄-카복실산 아미드,

트랜스-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부탄-카복실산 아미드,

3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시메틸-사이클로부탄올,

시스-톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시-사이클로부틸메틸 에스테르,

트랜스-톨루엔-4-설폰산 3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-하이드록시-사이클로부틸메틸 에스테르,

트랜스-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-아제티딘-1-일메틸-사이클로부탄올,

시스-3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1-아제티딘-1-일메틸-사이클로부탄올,

1-[3-(4-3급-부톡시-벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]벤조니트릴,

3-사이클로부틸-1-[3-(2-니트로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-[3-(2-브로모-벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8- 일아민,

1-[3-(3-아미노메틸-벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-벤조산 메틸 에스테르,

3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-벤즈아미드,

{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-메탄올,

2-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-벤질}-이소인돌-1,3-디온,

3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-벤조산,

3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-N-메틸-벤즈아미드,

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-메톡시메틸렌-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부탄카브알데히드,

시스-1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-메톡시-사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라 진-8-일아민,

트랜스-1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-메톡시-사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

시스-3급-부틸({3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸}옥시)아세테이트,

시스-2-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부톡시}에탄올,

시스-톨루엔-4-설폰산 2-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부톡시}에틸 에스테르,

시스-1-(3-벤질옥시페닐)-3-[3-(2-디메틸아미노에톡시)-사이클로부틸]이미다조[1,5-a]피라진-8-일 아민,

시스-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부톡시}아세트산,

시스-2-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부톡시}-N-메틸아세트아미드,

시스-2-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일]사이클로부톡시}아세트아미드,

1-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일 아민,

1-(3-벤질옥시-4-이소프로폭시페닐)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

1-(3-벤질옥시-4-에톡시페닐)-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민,

4-(8-아미노-3-사이클로부틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-벤질옥시페놀,

4-{8-아미노-1-[3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-3-일}-사이클로헥산카복실산 아미드,

4-{8-아미노-1-[3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-3-일}-사이클로헥산카복실산 메틸아미드,

N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아세트아미드

로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-벤즈아미드(
),

N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-부티르아미드(
),

N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-2-하이드록시-프로피온아미드(
),

N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-2-모르폴린-4-일-아세트아미드(
),

N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-2-메톡시-프로피온아미드(
),

테트라하이드로-푸란-2-카복실산 {3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다 조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아미드(
),

피롤리딘-2-카복실산 {3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아미드(
),

N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-메탄설폰아미드(
),

N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-니코틴아미드(
),

N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트아미드(
),

N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-2-피리딘-4-일-아세트아미드(
),

N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-2-피리딘-2-일-아세트아미드(
),

N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-벤젠설폰아미드(
),

N-{3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-이소니코틴아미드(
),

피리딘-2-카복실산 {3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진- 1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아미드(
),

1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아미드(
)

로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
N-{2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-벤즈아미드(
),

N-{2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-2-모르폴린-4-일-아세트아미드(
),

N-{2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-2-메톡시-프로피온아미드(
),

테트라하이드로-푸란-2-카복실산 {2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-아미드(
),

N-{2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-2-하이드록시-프로피온아미드(
),

N-{2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-니코틴아미드(
),

N-{2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메 틸]-페닐}-2-피리딘-2-일-아세트아미드(
),

N-{2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-페닐}-이소니코틴아미드(
)

로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
(*는 결합 지점이다)

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-페닐아미노메틸-사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-모르폴린-4-일메틸-사이클로헥실)-이미다조[1,5- a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-디에틸아미노메틸-사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-피페리딘-4-올(R1=
),

3-(4-아제판-1-일메틸-사이클로헥실)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-{4-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-사이클로헥실}-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로 헥실메틸}-피페리딘-3-올(R1=
),

N-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민(R1=
),

2-({4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-메틸-아미노)-에탄올(R1=
),

4-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-피페라진-2-온(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-사이클로헥실]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-프로필아미노메틸-사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-[4-(벤질아미노-메틸)-사이클로헥실]-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-[4-(이소프로필아미노-메틸)-사이클로헥실]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-부틸아미노메틸-사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

N-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민(R1=
),

2-({4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아미노)-에탄올(R1=
),

(1-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-피페리딘-3-일)-메탄올(R1=
),

(1-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-피페리딘-4-일)-메탄올(R1=
),

1-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-피롤리딘-3-올(R1=
),

1-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-피롤리딘-3-올(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-{[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

N-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민(R1=
),

1-({4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아미노)-프로판-2-올(R1=
),

3-({4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아미노)-프로판-1-올(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-{[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸}사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-{4-[(2-피롤리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-사이클로헥실}-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

N-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로 헥실메틸}-N',N'-디에틸-에탄-1,2-디아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-{4-[(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-메틸]-사이클로헥실}-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

N-[2-({4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실메틸}-아미노)-에틸]-아세트아미드(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
)

으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
(*는 결합 지점이다)

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-페닐아미노메틸-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피 라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-사이클로부틸}-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-사이클로부틸]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-피페리딘-1-일메틸-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-부틸아미노메틸-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-[3-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-사이클로부틸]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-(3-아제판-1-일메틸-사이클로부틸)-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-프로필아미노메틸-사이클로부틸)-이미다조[1,5-a] 피라진-8-일아민(R1=
),

4-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸메틸}-피페라진-2-온(R1=
),

3-[3-(벤질아미노-메틸)-사이클로부틸]-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-사이클로부틸]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

2-({3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸메틸}-메틸-아미노)-에탄올(R1=
),

1-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸메틸}-피페리딘-4-올(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-[3-(이소프로필아미노-메틸)-사이클로부틸]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-(3-모르폴린-4-일메틸-사이클로부틸)-이미다조[1,5- a]피라진-8-일아민(R1=
),

N-[2-({3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸메틸}-아미노)-에틸]-아세트아미드(R1=
),

1-{3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸메틸}-피페리딘-3-올(R1=
),

2-({3-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로부틸메틸}-아미노)-에탄올(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-사이클로부틸]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
)

으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
(*는 결합 지점이다)

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(2-디에틸아미노-에틸)-아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(2-메톡시-에틸)-아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드(R1=
),

{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-모르폴린-4-일-메탄온(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 벤질아미드(R1=
),

{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥 실}-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미드(R1=
),

{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-아제판-1-일-메탄온(R1=
),

{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-피페리딘-1-일-메탄온(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 부틸아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(2-아세틸아미노-에틸)-아미드(R1=
),

{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥 산카복실산(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 에틸-메틸-아미드(R1=
),

{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-피롤리딘-1-일-메탄온(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 사이클로프로필아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 페닐아미드(R1=
),

{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(R1=
),

4-{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카보닐}-피페라진-2-온(R1=
),

{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(R1=
),

{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-메탄온(R1=
),

{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온(R1=
),

{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(피리딘-2-일메틸)-아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥 산카복실산(2-하이드록시-프로필)-아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(3-하이드록시-프로필)-아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(피리딘-3-일메틸)-아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(피리딘-4-일메틸)-아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드(R1=
),

{4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥실}-아제티딘-1-일-메탄온(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥 산카복실산[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 프로필아미드(R1=
),

4-[8-아미노-1-(3-벤질옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-사이클로헥산카복실산 이소부틸-아미드(R1=
)

로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
(*는 결합 지점이다)

2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시]-에탄올(R1=
),

3-사이클로부틸-1-(3-펜에틸옥시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-(3-이소부톡시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-(3-사이클로헥실메톡시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시]-아세트산 3급-부틸 에스테르(R1=
),

1-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시]-부탄-2-온(R1=
),

[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시]-아세트 산 메틸 에스테르(R1=
),

3-사이클로부틸-1-(3-메톡시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시]-아세토니트릴(R1=
),

3-사이클로부틸-1-(3-사이클로헥실메톡시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시]-아세트아미드(R1=
),

3-사이클로부틸-1-(3-사이클로프로필메톡시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-(3-사이클로펜틸메톡시-페닐)-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(3-메틸-부톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시]-1-모르폴린-4-일-에탄온(R1=
),

2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시]-1-피롤리딘-1-일-에탄온(R1=
),

2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시]-N-프로필 아세트아미드(R1=
),

2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시]-N-메 틸-아세트아미드(R1=
)

로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
(*는 결합 지점이다)

3-사이클로부틸-1-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-[3-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-[3-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8- 일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-[3-(비페닐-4-일메톡시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-[3-(2-벤젠설포닐-벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-[3-(4-3급-부틸-벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-[3-(비페닐-2-일메톡시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

4-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]- 벤조니트릴(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(3,5-디메틸-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(3-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

2-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-벤조니트릴(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-[3-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(3,4,5-트리플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(4-디플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-[3-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일메톡시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-[3-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라 진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(나프탈렌-1-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

1-[3-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐]-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(2,3,6-트리플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a] 피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(2-플루오로-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(2-디플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(3-디플루오로메톡시-벤질옥시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(퀴놀린-8-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(1-페닐-에톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-[3-(8-아미노-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-페녹시메틸]-벤조산(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(피리딘-2-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
),

3-사이클로부틸-1-[3-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,5-a]피라진-8-일아민(R1=
)

으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
(*는 결합 지점이다)

[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-이소프로필-아민(R1=
),

[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-에틸-아 민(R1=
),

알릴-[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-아민(R1=
),

[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-프로프-2-이닐-아민(R1=
),

[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-프로필-아민(R1=
),

[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-사이클로프로필메틸-아민(R1=
),

벤질-[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-아민(R1=
),

[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-페닐-아민(R1=
),

[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-메틸-아 민(R1=
),

[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-(2-메톡시-에틸)-아민(R1=
),

1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-8-모르폴린-4-일-이미다조[1,5-a]피라진(R1=
),

[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-디에틸-아민(R1=
),

[1-(3-벤질옥시-페닐)-3-사이클로부틸-이미다조[1,5-a]피라진-8-일]-(2-메톡시-에틸)-아민(R1=
)

으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.