RU2379308C2 - 6, 6-бициклические кольцевые замещенные гетеробициклические ингибиторы протеинкиназ - Google Patents

6, 6-бициклические кольцевые замещенные гетеробициклические ингибиторы протеинкиназ Download PDF

Info

Publication number
RU2379308C2
RU2379308C2 RU2006138624/04A RU2006138624A RU2379308C2 RU 2379308 C2 RU2379308 C2 RU 2379308C2 RU 2006138624/04 A RU2006138624/04 A RU 2006138624/04A RU 2006138624 A RU2006138624 A RU 2006138624A RU 2379308 C2 RU2379308 C2 RU 2379308C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
10alkyl
optionally substituted
represent
cycloc
Prior art date
Application number
RU2006138624/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006138624A (ru
Inventor
Ли Д. АРНОЛЬД (US)
Ли Д. Арнольд
Кара СЕСАРИО (US)
Кара Сесарио
Хитер КОУТ (US)
Хитер Коут
Эндрю Филип КРЮ (US)
Эндрю Филип Крю
Ханьцин ДУН (US)
Ханьцин Дун
Кеннет ФОРМАН (US)
Кеннет Форман
Аяко ХОНДА (US)
Аяко Хонда
Радослав ЛАУФЕР (US)
Радослав Лауфер
Ань-Ху Ли (US)
Ань-Ху Ли
Кристен Мишель МАЛВИХИЛЛ (US)
Кристен Мишель Малвихилл
Марк Джозеф МАЛВИХИЛЛ (US)
Марк Джозеф Малвихилл
Энтони НАЙГРО (US)
Энтони Найгро
Биджой ПАНИКЕР (US)
Биджой Паникер
Арно Г. ШТАЙНИГ (US)
Арно Г. Штайниг
Инчуань СУНЬ (US)
Инчуань Сунь
Цинхуа ВЭН (US)
Цинхуа Вэн
Дуглас С. ВЕРНЕР (US)
Дуглас С. Вернер
Майкл Дж. УАЙЛ (US)
Майкл Дж. Уайл
Тао ЧЖАН (US)
Тао Чжан
Original Assignee
Оси Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оси Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Оси Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2006138624A publication Critical patent/RU2006138624A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2379308C2 publication Critical patent/RU2379308C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям,где X1 - СН; X2 - N или СН; Q1 представляет собой ! , ! где Х11 - СН или С-галоген; Х12 - СН, С-галоген или С-СF3; Х13 - СН; Х14 - С-Е11, и Е11 представляет собой С0-10алкил или С0-10алкокси; X15 - СН или N; X16 - N или N+-O-; G1 - фенил или 5-6-членое ненасыщенное кольцо, содержащее один гетероатом N или S; R1 - С0-10алкил, циклоС3-10алкил или пиперидинил, любой из которых необязательно замещен 1-2 независимыми заместителями G11, или R1 представляет собой фенил; G11 выбирают из: OR21, где R21 представляет собой С0-10алкил; -оксо; -циклоС3-8алкила; -С0-10алкила, необязательно замещенного группой N(С0-10алкил)(С0-10алкил), в которой С0-10алкил необязательно замещен группой N(C0-10алкил)С(O)C0-10алкил; группой OR2221, где R2221 - C0-10алкил; группой N(C0-10алкил)С(O)C0-10алкил; группой N(C0-10алкил)SO2(C0-10алкил); группой N(C0-10алкил)С(O)N(C0-10алкил)(C0-10алкил); группой N(C0-10алкил)С(=O)R3331, где R3331 - С1-10алкоксиС1-10алкил или тетрагидрофуранил; -N(R21)R31, где R21 и R31 независимо представляют собой C0-10алкил, необязательно замещенный тиофенилом, морфолинилом, фуранилом; циклоС3-8алкил; С1-10алкоксиС1-10алкил; тетрагидропиранил; пиперидилC0-10алкил; или пиперидил, необязательно замещенный C0-10алкилом; или R21 и R31, необязательно, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, необязательно замещенное одним или более независимыми заместителями G1111 и необязательно включающее один или более гетероатомов, отличных от азота, к которому присоединены R21 и R31; где G1111 - C0-10алкил, необязательно замещенный группой OR77, где R77 - C0-10алкил, или G1111 представляет собой С1-10алкоксиС1-10алкил, пиримидинил, пиразинил, имидазолилмети�

Description

По данной заявке испрашивается приоритет согласно заявке США No. 60/559250, поданной 2 апреля 2004 г.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение направлено на новые гетеробициклические соединения, их соли и содержащие их композиции. В частности, настоящее изобретение направлено на новые гетеробициклические соединения, которые ингибируют активность тирозинкиназных ферментов у животных, включая человека, для лечения и/или профилактики различных заболеваний и состояний, таких как рак.
Протеинтирозинкиназы (PTK) представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование специфических тирозиновых остатков в различных клеточных белках, участвующих в регуляции клеточной пролиферации, активации или дифференциации (Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:383-391). Было показано, что аномальная, избыточная или неконтролируемая активность PTK приводит к неконтролируемому клеточному росту и наблюдается при таких заболеваниях, как доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения, а также при заболеваниях, возникающих в результате неадекватной активации иммунной системы (например, аутоиммунных нарушениях), отторжении аллотрансплантата и болезни трансплантат против хозяина. Кроме того, специфичные для эндотелиальных клеток рецепторы PTK, такие как KDR и Tie-2, опосредуют ангиогенный процесс и, таким образом, участвуют в поддержании развития раковых и других заболеваний с вовлечением неадекватной васкуляризации (например, диабетической ретинопатии, хороидальной неоваскуляризации из-за возрастной дегенерации желтого пятна, псориаза, артрита, ретролентальной фиброплазии, детских гемангиом).
Тирозинкиназы могут быть рецепторного типа (содержащие внеклеточный, трансмембранный и внутриклеточный домены) или нерецепторного типа (являясь полностью внутриклеточными). Рецепторные тирозинкиназы (RTK) включают большое семейство трансмембранных рецепторов с, по меньшей мере, девятнадцатью отдельными подсемействами RTK, обладающими различной биологической активностью. Семейство RTK включает рецепторы, которые являются ключевыми для роста и дифференциации множества типов клеток (Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57:433-478, 1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990). Присущая RTK функция активируется после связывания лиганда, что приводит к фосфорилированию рецептора и многочисленных клеточных субстратов и впоследствии ведет к множеству клеточных ответов (Ullrich & Schlessinge, 1990, Cell 61:203-212). Таким образом, опосредуемое RTK проведение сигнала инициируется внеклеточным взаимодействием со специфическим фактором роста (лигандом), обычно сопровождающимся димеризацией рецептора, стимуляцией присущей ему протеинтирозинкиназной активности и трансфосфорилированием рецептора. Таким путем создаются сайты связывания для молекул проведения внутриклеточного сигнала и это ведет к образованию комплексов с рядом цитоплазматических игнальных молекул, что облегчает соответствующий клеточный ответ, такой как клеточное деление, дифференциация, метаболическое действие и изменения во внеклеточном микроокружении (Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:1-20).
Злокачественные клетки связаны с утратой контроля над одним или более элементами клеточного цикла. Эти элементы варьируют от рецепторов клеточной поверхности до регуляторов транскрипции и трансляции, включая инсулинподобные факторы роста, инсулиноподобный фактор роста-I (IGF-I), инсулиноподобный фактор роста-II (IGF-II) (M.J. Ellis, “The Insulin-Like Growth Factor Network and Breast cancer”, Breast Cancer, Molecular Genetics, Pathogenesis and Therapeutics, Humana Press 1999). Система факторов роста инсулина состоит из семейств лигандов, белков, связывающих инсулиновые факторы роста, и рецепторов.
Основная физиологическая роль системы IGF-I заключается в стимуляции нормального роста и регенерации. Гиперэкспрессия IGF-1R (тип 1 рецептора инсулинподобного фактора роста) может инициировать митогенез и вызывать зависимую от лиганда неопластическую трансформацию. Более того, IGF-1R играет важную роль в установлении и поддержании злокачественного фенотипа.
IGF-1R существует в виде гетеродимера с несколькими дисульфидными мостиками. Тирозинкиназный каталитический сайт и сайт связывания АТФ локализованы на цитоплазматической части бета-субъединицы. В отличие от рецептора эпидермального фактора роста (EGF) не было обнаружено мутантных онкогенных форм IGF-1R. Однако было показано, что ряд онкогенов влияет на экспрессию IGF-1 и IGF-1R. Была обнаружена корреляция между снижением экспрессии IGF-1R и резистентностью к трансформации. Экспозиция клеток с антисмысловой мРНК по отношению к РНК IGF-1R предотвращает рост нескольких линий опухолевых клеток человека в полутвердом агаре.
Апоптоз представляет собой повсеместный физиологический процесс, используемый для уничтожения поврежденных или нежелательных клеток в многоклеточных организмах. Полагают, что нарушение регуляции апоптоза вовлечено в патогенез многих заболеваний человека. Было показано участие недостаточности апоптотической гибели клеток в различных формах рака, а также аутоиммунных нарушениях. Напротив, усиленный апоптоз связан с множеством заболеваний, включающих утрату клеток, таких как нейродегенеративные нарушения и СПИД. В результате регуляторы апоптоза стали важным объектом терапии. В настоящее время установлено, что основным способом выживания опухоли является ускользание от апоптоза. IGF-1R блокирует продвижение в апоптоз как in vivo, так и in vitro. Было показано, что снижение уровня IGF-1R ниже уровня дикого типа вызывает апоптоз опухолевых клеток in vivo. Разрушение IGF-1R способно вызывать апоптоз, но эта способность, по-видимому, снижена в нормальных, неопухолевых клетках.
Было показано участие неадекватно высокой протеинкиназной активности во многих заболеваниях из-за аномальной клеточной функции. Это могло быть следствием либо прямой, либо непрямой недостаточности адекватных контрольных механизмов киназы, связанных с мутацией, гиперэкспрессией или неадекватной активацией фермента; или гипер-, или гипопродукцией цитокинов или факторов роста, участвующих в проведении сигналов в положение апстрим или даунстрим относительно киназы. Во всех таких случаях можно ожидать благоприятного действия селективного ингибирования действия киназы.
IGF-1R представляет собой трансмембранную RTK, которая связывает преимущественно IGF-1, а также IGF-II и инсулин с низкой аффинностью. Связывание IGF-1 со своим рецептором приводит к олигомеризации рецептора, активации тирозинкиназы, межмолекулярному аутофосфорилированию рецептора и фосфорилированию клеточных субстратов (основными субстратами являются IRS1 и Shc). Активированный лигандом IGF-1R вызывает митогенную активность в нормальных клетках и играет важную роль в аномальном росте.
Путь IGF-1 в развитии опухоли у человека играет важную роль: 1) гиперэкспрессия IGF-1R часто обнаруживается в различных опухолях (молочной железы, ободочной кишки, легкого, саркоме) и часто связана с агрессивным фенотипом. 2) Высокая концентрация циркулирующего IGF-1 существенно коррелирует с риском рака предстательной железы, легкого и молочной железы. Более того, IGF-1R необходим для установления и поддержания трансформированного фенотипа in vitro и in vivo (Baserga R. Exp. Cell. Res., 1999, 253, 1-6). Киназная активность IGF-1R существенна для трансформирующей активности ряда онкогенов: EGFR, PDGFR, SV40 T антигена, активированных Ras, Raf и v-Src. Экспрессия IGF-1R в нормальных фибробластах индуцирует неопластические фенотипы, которые затем могут образовывать опухоли in vivo. Экспрессия IGF-1R играет важную роль в росте независимом от заякоревания. Было также показано, что IGF-1R защищает клетки от индуцированного химиотерапией, облучением и цитокинами апоптоза. Напротив, было показано, что ингибирование эндогенного IGF-1R доминантно негативным IGF-1R, образованием тройной спирали или антисмысловым экспрессионным вектором подавляет трансформирующую активность in vitro и опухолевый рост на животных моделях.
Было обнаружено, что многие тирозинкиназы либо RTK, либо нерецепторные тирозинкиназы участвуют в путях клеточной сигнализации, вовлеченных в различные нарушения, включая рак, псориаз, фиброз, атеросклероз, рестеноз, аутоиммунное заболевание, аллергию, астму, отторжение трансплантата, воспаление, тромбоз, заболевания нервной системы и другие гиперпролиферативные нарушения или гипериммунные ответы. Желательно обеспечить новыми ингибиторами киназ, участвующих в опосредовании или поддержании патологических состояний, для лечения таких заболеваний.
Таким образом, желательно выявление эффективных низкомолекулярных соединений, которые специфично ингибируют проведение сигнала и клеточную пролиферацию путем модуляции активности рецепторных и нерецепторных тирозин- и серин/треонинкиназ для регуляции и модуляции аномальных или неадекватных клеточной пролиферации, дифференциации или метаболизма. В частности, полезно выявить способы и соединения, которые специфически ингибируют функцию тирозинкиназы, необходимую для процессов ангиогенеза или для образования сосудистой сверхпроницаемости, ведущей к отеку, асцитам, излияниям, экссудатам, макромолекулярной экстравазии из сосудов, отложению матрикса и связанным с ними нарушениям.
Было установлено, что ингибиторы протеинтирозинкиназ пригодны в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток млекопитающих. Например, недавно управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США был одобрен Gleevec™ (известный также как иматиниба мезилат или STI571), 2-фенилпиримидиновый ингибитор тирозинкиназы, который ингибирует киназную активность продукта слитого гена BCR-ABL, для лечения CML. Указанное соединение, кроме ингибирования киназы BCR-ABL, ингибирует также киназу KIT и рецепторную киназу PDGF, хотя не эффективно в отношении всех мутантных изоформ киназы KIT. В недавних клинических исследованиях по применению Gleevec™ для лечения пациентов GIST, заболевания, при котором киназа KIT участвует в трансформации клеток, у многих пациентов было выявлено значительное клиническое улучшение. Другие киназные ингибиторы обнаруживают даже более высокую селективность. Например, 4-анилинохиназолиновое соединение Tarceva™ ингибирует с высокой эффективностью только рецепторную киназу EGF, хотя оно может ингибировать проведение сигнала других рецепторных киназ, возможно, благодаря гетеродимеризации таких рецепторов с рецептором EGF.
В свете важности PTK для контроля, регуляции и модуляции клеточной пролиферации, а также заболеваний и нарушений, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, было предпринято много попыток выявить низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ. В качестве тирозинкиназных ингибиторов в целом были описаны бис-, моноциклические, бициклические или гетероциклические арильные соединения (международная патентная публикация No. WO 92/20642) и производные виниленазаиндола (международная патентная публикация No. WO 94/14808). В качестве соединений для использования в качестве ингибиторов тирозинкиназ для применения при лечении рака были описаны стирильные соединения (патент США No. 5217999), замещенные стирилом пиридильные соединения (патент США No. 5302606), некоторые производные хиназолина (заявка EP No. 0566266 A1; Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4):475-478), селеноиндолы и селениды (международная патентная публикация WO 94/03427), трициклические полигидроксильные соединения (международная патентная публикация WO 92/21660) и соединения бензилфосфоновой кислоты (международная патентная публикация WO 91/15495). В качестве ингибиторов ангиогенеза и проницаемости сосудов были описаны анилиноциннолины (PCT WO 97/34876) и соединения-производные хиназолина (международная патентная публикация WO 97/22596; международная патентная публикация WO 97/42187). В качестве ингибиторов отдельных изоформ PKC, серин/треониновой киназы, функция проведения сигнала которой связана с нарушенной проницаемостью сосудов при связанных с VEGF заболеваниях, были описаны бис(индолилмалеимидные) соединения (международные патентные публикации № WO 97/40830 и WO 97/40831).
В международных патентных публикациях № WO 03/018021 и WO 03/018022 описаны пиримидины для лечения связанных с IGF-1R нарушений, в международных патентных публикациях № WO 02/102804 и WO 02/102805 описаны циклолигнаны и циклолигнаны в качестве ингибиторов IGF-1R, в международной патентной публикации WO 02/092599 описаны пирролопиримидины для лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование тирозинкиназы IGF-1R, в международной патентной публикации WO 01/72751 описаны пирролопиримидины в качестве тирозинкиназных ингибиторов. В международной патентной публикации WO 00/71129 описаны пирролотриазиновые ингибиторы киназ. В международной патентной публикации WO 97/28161 описаны пирроло[2,3-d]пиримидины и их применение в качестве тирозинкиназных ингибиторов.
Parrizas et al. описывают тирфостины, обладающие ингибирующей активностью in vitro и in vivo в отношении IGF-1R (Endocrinology, 138:1427-1433 (1997)), и в международной патентной публикации WO 00/35455 описаны гетероариларильные производные мочевины в качестве ингибиторов IGF-1R. В международной патентной публикации WO 03/048133 описаны пиримидиновые производные в качестве модуляторов IGF-1R. В международной патентной публикации WO 03/024967 описаны химические соединения с ингибирующим действием в отношении киназных белков. В международной патентной публикации WO 03/068265 описаны способы и композиции для лечения гиперпролиферативных состояний. В международной патентной публикации WO 00/17203 описаны пирролопиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ. В японской патентной публикации No. JP 07/133280 описывается соединение цефема, его получение и противомикробная композиция. A. Albert et al., Journal of the Chemical Society, 11:1540-1547 (1970) описывают исследования птеридина и птеридинов, не замещенных в положении 4, синтез из пиразинов через 3,4-дигидроптеридина. A. Albert et al., Chem. Biol. Pteridines Proc. Int. Symp., 4th, 4:1-5 (1969) описывают синтез птеридинов (незамещенных в положении 4) из пиразинов через 3-4-дигидроптеридины.
IGF-1R выполняет важные функции в клеточном делении, развитии и метаболизме и в своем активированном состоянии играет роль в онкогенезе и подавлении апоптоза. Известно, что IGF-1R гиперэкспрессируется в ряде раковых клеточных линий (гиперэкспрессия IGF-1R связана с акромегалией и раком предстательной железы). Напротив, было показано, что сниженная экспрессия IGF-1R приводит к ингибированию онкогенеза и повышению апоптоза опухолевых клеток.
Хотя описанные выше противораковые соединения внесли существенный вклад в данную область, имеется постоянная потребность в данной области в улучшении противораковых фармацевтических агентов с большей селективностью или эффективностью, сниженной токсичностью или с меньшими побочными эффектами.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы I ингибируют фермент IGF-1R и полезны для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, воспаление, псориаз, аллергия/астма, заболевания и состояния иммунной системы, заболевания и состояния центральной нервной системы.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X1 и X2, каждый независимо представляет собой N или C-(E1)aa;
X5 представляет собой N, C-(E1)aa или N-(E1)aa;
X3, X4, X6 и X7, каждый независимо представляет собой N или C;
где, по меньшей мере, один из X3, X4, X5, X6 и X7 независимо представляет собой N или N-(E1)aa;
Q1 представляет собой
Figure 00000003
X11, X12, X13, X14, X15 и X16, каждый независимо представляет собой N, C-(E11)bb или N+-O-;
где, по меньшей мере, один из Xl1, X12, X13, X14, X15 и X16 представляет собой N или N+-O-;
R1 отсутствует, представляет собой C0-10алкил, циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11;
E1, E11, G1 и G41, каждый независимо представляет собой галоген, -CF3, -OCF3, -OR2, -NR2R3(R2a)j1, -C(=O)R2, -CO2R2,
-CONR2R3, -NO2, -CN, -S(O)j1R2, -SO2NR2R3, -NR2C(=O)R3,
-NR2C(=O)OR3, -NR2C(=O)NR3R2a, -NR2S(O)j1R3, -C(=S)OR2, -C(=O)SR2,
-NR2C(=NR3)NR2aR3a, -NR2C(=NR3)OR2a, -NR2C(=NR3)SR2a, -OC(=O)OR2,
-OC(=O)NR2R3, -OC(=O)SR2, -SC(=O)OR2, -SC(=O)NR2R3, C0-10алкил,
C2-10алкенил, C2-10алкинил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
C1-10алкоксиC2-10алкенил, C1-10алкоксиC2-10алкинил,
C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-10алкилтиоC2-10алкенил,
C1-10алкилтиоC2-10алкинил, циклоC3-8алкил, циклоC3-8алкенил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, циклоC3-8алкенилC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC2-10алкенил, циклоC3-8алкенилC2-10алкенил,
циклоC3-8алкилC2-10алкинил, циклоC3-8алкенилC2-10алкинил,
гетероциклил-C0-10алкил, гетероциклил-C2-10алкенил или
гетероциклил-C2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j1a,
-C(=O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(=O)j1aR222,
-SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a,
-NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222,
-OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333;
или El, E11 или G1 необязательно представляют собой -(W1)n-(Y1)m-R4;
или El, E11, G1 или G41 необязательно независимо представляют собой арил-C0-10алкил, арил-C2-10алкенил, арил-C2-10алкинил, гетарил-C0-10алкил, гетарил-C2-10алкенил или гетарил-C2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3,
-OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2,
-CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333;
G11 представляет собой галоген, оксо, -CF3, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -NO2, -CN,
-S(O)j4R21, -SO2NR21R31, -NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31,
-NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31, -C(=S)OR21, -C(=O)SR21,
-NR21C(=NR31)NR2a1R3a1, -NR21C(=NR31)OR2a1, -NR21C(=NR31)SR2a1,
-OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R31, -OC(=O)SR21, -SC(=O)OR21,
-SC(=O)NR21R31, -P(O)OR21OR31, C1-10алкилиден, C0-10алкил,
C2-10алкенил, C2-10алкинил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
C1-10алкоксиC2-10алкенил, C1-10алкоксиC2-10алкинил,
C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-10алкилтиоC2-10алкенил,
C1-10алкилтиоC2-10алкинил, циклоC3-8алкил, циклоC3-8алкенил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, циклоC3-8алкенилC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC2-10алкенил, циклоC3-8алкенилC2-10алкенил,
циклоC3-8алкилC2-10алкинил, циклоC3-8алкенилC2-10алкинил,
гетероциклил-C0-10алкил, гетероциклил-C2-10алкенил или
гетероциклил-C2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a,
-C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221,
-SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой арил-C0-10алкил,
арил-C2-10алкенил, арил-C2-10алкинил, гетарил-C0-10алкил,
гетарил-C2-10алкенил или гетарил-C2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,
-CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221,
-C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331,
-NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1,
-NR2221S(O)j5aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R5 и G111;
R2, R2a, R3, R3a, R222, R222a, R333, R333a, R21, p2al, R31, R3a1, R2221, R222a1, R3331 и R333a1, каждый независимо представляет собой C0-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
C1-10алкоксиC2-10алкенил, C1-10алкоксиC2-10алкинил,
C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-10алкилтиоC2-10алкенил,
C1-10алкилтиоC2-10алкинил, циклоC3-8алкил, циклоC3-8алкенил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, циклоC3-8алкенилC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC2-10алкенил, циклоC3-8алкенилC2-10алкенил,
циклоC3-8алкилC2-10алкинил, циклоC3-8алкенилC2-10алкинил,
гетероциклил-C0-10алкил, гетероциклил-C2-10алкенил,
гетероциклил-C2-10алкинил, арил-C0-10алкил, арил-C2-10алкенил или
арил-C2-10алкинил, гетарил-C0-10алкил, гетарил-C2-10алкенил или
гетарил-C2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G111;
или в случае -NR2R3(R2a)j1, или -NR222R333(R222a)j1a, или -NR222R333(R222a)j2a, или -NR21R31(R2a1)j4, или -NR2221R3331(R222a1)j4a, или -NR2221R3331(R222a1)j5a, тогда R2 и R3, или R222 и R333, или R2221 и R3331, соответственно, необязательно, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более независимыми заместителями G1111, и где указанное кольцо необязательно включает один или более гетероатомов, отличных от азота, к которому присоединены R2 и R3, или R222 и R333, или R2221 и R3331;
W1 и Y1, каждый независимо представляет собой -O-, -NR7-,
-S(O)j7-, -CR5R6-, -N(C(O)OR7)-, -N(C(O)R7)-, -N(SO2R7)-, -CH2O-,
-CH2S-, -CH2N(R7)-, -CH(NR7)-, -CH2N(C(O)R7)-, -CH2N(C(O)OR7)-,
-CH2N(SO2R7)-, -CH(NHR7)-, -CH(NHC(O)R7)-, -CH(NHSO2R7)-,
-CH(NHC(O)OR7)-, -CH(OC(O)R7)-, -CH(OC(O)NHR7)-, -CH=CH-, -C≡C-,
-C(=NOR7)-, -C(O)-, -CH(OR7)-, -C(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)-,
-N(R7)S(O)-, -N(R7)S(O)2- -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)N(R8)-,
-NR7C(O)O-, -S(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(C(O)R7)S(O)-,
-N(C(O)R7)S(O)2-, -N(R7)S(O)N(R8)-, -N(R7)S(O)2N(R8)-,
-C(O)N(R7)C(O)-, -S(O)N(R7)C(O)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -OS(O)N(R7)-,
-OS(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)O-, -N(R7)S(O)2O-, -N(R7)S(O)C(O)-,
-N(R7)S(O)2C(O)-, -SON(C(O)R7)-, -SO2N(C(O)R7)-, -N(R7)SON(R8)-,
-N(R7)SO2N(R8)-, -C(O)O-, -N(R7)P(OR8)O-, -N(R7)P(OR8)-,
-N(R7)P(O)(OR8)O-, -N(R7)P(O)(OR8)-, -N(C(O)R7)P(OR8)O-,
-N(C(O)R7)P(OR8)-, -N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-, -N(C(O)R7)P(OR8)-,
-CH(R7)S(O)-, -CH(R7)S(O)2-, -CH(R7)N(C(O)OR8)-,
-CH(R7)N(C(O)R8)-, -CH(R7)N(SO2R8)-, -CH(R7)O-, -CH(R7)S-,
-CH(R7)N(R8)-, -CH(R7)N(C(O)R8)-, -CH(R7)N(C(O)OR8)-,
-CH(R7)N(SO2R8)-, -CH(R7)C(=NOR8)-, -CH(R7)C(O)-, -CH(R7)CH(OR8)-,
-CH(R7)C(O)N(R8)-, -CH(R7)N(R8)C(O)-, -CH(R7)N(R8)S(O)-,
-CH(R7)N(R8)S(O)2-, -CH(R7)OC(O)N(R8)-, -CH(R7)N(R8)C(O)N(R7a)-,
-CH(R7)NR8C(O)O-, -CH(R7)S(O)N(R8)-, -CH(R7)S(O)2N(R8)-,
-CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-, -CH(R7)N(C(O)R8)S(O)-,
-CH(R7)N(R8)S(O)N(R7a)-, -CH(R7)N(R8)S(O)2N(R7a)-,
-CH(R7)C(O)N(R8)C(O)-, -CH(R7)S(O)N(R8)C(O)-,
-CH(R7)S(O)2N(R8)C(O)-, -CH(R7)OS(O)N(R8)-,
-CH(R7)OS(O)2N(R8)-, -CH(R7)N(R8)S(O)O-, -CH(R7)N(R8)S(O)2O-,
-CH(R7)N(R8)S(O)C(O)-, -CH(R7)N(R8)S(O)2C(O)-,
-CH(R7)SON(C(O)R8)-, -CH(R7)SO2N(C(O)R8)-, -CH(R7)N(R8)SON(R7a)-,
-CH(R7)N(R8)SO2N(R7a)-, -CH(R7)C(O)O-, -CH(R7)N(R8)P(OR7a)O-,
-CH(R7)N(R8)P(OR7a)-, -CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)O-,
-CH(R7)N(R8)P(O)(OR7a)-, CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)O-,
-CH(R7)N(C(O)R8)P(OR7a)-, -CH(R7)N(C(O)R8)P(O)(OR7a)O- или
-CH(R7)N(C(O)R8)p(OR7a)-;
R5, R6, G111 и G1111, каждый независимо представляет собой C0-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
C1-10алкоксиC2-10алкенил, C1-10алкоксиC2-10алкинил,
C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-10алкилтиоC2-10алкенил,
C1-10алкилтиоC2-10алкинил, циклоC3-8алкил, циклоC3-8алкенил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, циклоC3-8алкенилC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC2-10алкенил, циклоC3-8алкенилC2-10алкенил,
циклоC3-8алкилC2-10алкинил, циклоC3-8алкенилC2-10алкинил,
гетероциклил-C0-10алкил, гетероциклил-C2-10алкенил,
гетероциклил-C2-10алкинил, арил-C0-10алкил, арил-C2-10алкенил,
арил-C2-10алкинил, гетарил-C0-10алкил, гетарил-C2-10алкенил или
гетарил-C2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,
-CF3, -OCF3, -OR77, -NR77R87, -C(O)R77, -CO2R77, -C(O)NR77R87, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR77, -SO2NR77R87, -NR77C(=O)R87, -NR77C(=O)OR87,
-NR77C(=O)NR78R87, -NR77S(O)j5aR87, -C(=S)OR77, -C(=O)SR77,
-NR77C(=NR87)NR78R88, -NR77C(=NR87)OR78, -NR77C(=NR87)SR78,
-OC(=O)OR77, -OC(=O)NR77R87, -OC(=O)SR77, -SC(=O)OR77 , -P(O)OR77OR87
или -SC(=O)NR77R87;
или R5 с R6, необязательно взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более независимыми заместителями R69, и где указанное кольцо необязательно включает один или более гетероатомов;
R7, R7a и R8, каждый независимо представляет собой ацил, C0-10алкил, C2-10алкенил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоC3-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G111;
R4 представляет собой C0-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, арил, гетероарил, циклоC3-10алкил, гетероциклил, циклоC3-8алкенил или гетероциклоалкенил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G41;
R69 представляет собой галоген, -OR78, -SH, -NR78R88, -CO2R78,
-C(=O)NR78R88, -NO2, -CN, -S(O)j8R78, -SO2NR78R88, C0-10алкил,
C2-10алкенил, C2-10алкинил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
C1-10алкоксиC2-10алкенил, C1-10алкоксиC2-10алкинил,
C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-10алкилтиоC2-10алкенил,
C1-10алкилтиоC2-10алкинил, циклоC3-8алкил, циклоC3-8алкенил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, циклоC3-8алкенилC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC2-10алкенил, циклоC3-8алкенилC2-10алкенил,
циклоC3-8алкилC2-10алкинил, циклоC3-8алкенилC2-10алкинил,
гетероциклил-C0-10алкил, гетероциклил-C2-10алкенил или
гетероциклил-C2-10алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, -OR778, -SO2NR778R888 или -NR778R888;
или R69 представляет собой арил-C0-10алкил,
арил-C2-10алкенил, арил-C2-10алкинил, гетарил-C0-10алкил,
гетарил-C2-10алкенил, гетарил-C2-10алкинил,
моно(C1-6алкил)аминоC1-6алкил,
ди(C1-6алкил)аминоC1-6алкил, моно(арил)аминоC1-6алкил,
ди(арил)аминоC1-6алкил или -N(C1-6алкил)-C1-6алкил-арил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, -OR778,
C1-10алкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, галогенC1-10алкила,
галогенC2-10алкенила, галогенC2-10алкинила, -COOH,
C1-4алкоксикарбонила, -C(=O)NR778R888, -SO2NR778R888 или -NR778R888;
или в случае -NR78R88, R78 и R88, необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, нитро, C1-10алкокси, -SO2NR778R888 или -NR778R888, и где указанное кольцо необязательно включает один или более гетероатомов, отличных от азота, к которому присоединены R78 и R88;
R77, R78, R87, R88, R778 и R888, каждый независимо представляет собой C0-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
C1-10алкоксиC2-10алкенил, C1-10алкоксиC2-10алкинил,
C1-10алкилтиоC1-10алкил, C1-10алкилтиоC2-10алкенил,
C1-10алкилтиоC2-10алкинил, циклоC3-8алкил, циклоC3-8алкенил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, циклоC3-8алкенилC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC2-10алкенил, циклоC3-8алкенилC2-10алкенил,
циклоC3-8алкилC2-10алкинил, циклоC3-8алкенилC2-10алкинил,
гетероциклил-C0-10алкил, гетероциклил-C2-10алкенил,
гетероциклил-C2-10алкинил, C1-10алкилкарбонил,
C2-10алкенилкарбонил,
C2-10алкинилкарбонил, C1-10алкоксикарбонил,
C1-10алкоксикарбонилC1-10алкил, моноC1-6алкиламинокарбонил,
диC1-6алкиламинокарбонил, моно(арил)аминокарбонил,
ди(арил)аминокарбонил или C1-10алкил(арил)аминокарбонил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, нитро,
C1-10алкокси, -SO2N(C0-4алкил)(C0-4алкила) или
-N(C0-4алкил)(C0-4алкила);
или R77, R78, R87, R88, R778 и R888, каждый независимо представляет собой арил-C0-10алкил, арил-C2-10алкенил,
арил-C2-10алкинил, гетарил-C0-10алкил, гетарил-C2-10алкенил,
гетарил-C2-10алкинил, моно(C1-6алкил)аминоC1-6алкил,
ди(C1-6алкил)аминоC1-6алкил, моно(арил)аминоC1-6алкил,
ди(арил)аминоC1-6алкил или -N(C1-6алкил)-C1-6алкил-арил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро,
-O-(C0-4алкила), C1-10алкила C2-10алкенила, C2-10алкинила,
галогенC1-10алкила, галогенC2-10алкенила, галогенC2-10алкинила,
-COOH, C1-4алкоксикарбонила, -CON(C0-4алкил)(C0-10алкила),
-SO2N(C0-4алкил)(C0-10алкила) или -N(C0-4алкил)(C0-10алкила);
n, m, j1, j1a, j2a, j4, j4a, j5a, j7 и j8, каждый независимо равен 0, 1 или 2; и
aa и bb, каждый независимо равен 0 или 1.
В одном аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X3 представляет собой N; X1, X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X4, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
Во втором аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X4 представляет собой N; X1, X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; и X3, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В третьем аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X5 представляет собой N-(E1)aa; X1 и X2 представляют собой C-(E1)aa; X3, X4, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В четвертом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X6 представляет собой N; X1, X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3, X4 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В пятом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X7 представляет собой N; X1, X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3, X4 и X6 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В шестом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X1 и X3 представляют собой N; X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X4, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В седьмом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X1 и X4 представляют собой N; X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В восьмом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X1 представляет собой N; X5 представляет собой N-(E1)aa; X2 представляет собой C-(E1)aa; X3, X4, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В девятом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X1 и X6 представляют собой N; X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3, X4 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В десятом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X1 и X7 представляют собой N; X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3, X4 и X6 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В одиннадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X2 и X3 представляют собой N; X1 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X4, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В двенадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X2 и X4 представляют собой N; X1 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В тринадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X2 представляет собой N; X5 представляет собой N-(E1)aa; X1 представляет собой C-(E1)aa; X3, X4, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В четырнадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X2 и X6 представляют собой N; X1 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3, X4 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В пятнадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X2 и X7 представляют собой N; X1 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3, X4 и X6 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В шестнадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X3 и X4 представляют собой N; X1, X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X6 и X7 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В семнадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X3 и X5 представляют собой N; X1 и X2 представляют собой C-(E1)aa; X4, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В восемнадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X4 и X5 представляют собой N; X1 и X2 представляют собой C-(E1)aa; X3, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В девятнадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X4 и X6 представляют собой N; X1, X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3 и X7 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В двадцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X4 и X7 представляют собой N; X1, X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3 и X6 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В двадцать первом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X5 и X6 представляют собой N; X1 и X2 представляют собой C-(E1)aa; X3, X4 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В двадцать втором аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X5 и X7 представляют собой N; X1 и X2 представляют собой C-(E1)aa; X3, X4 и X6 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В двадцать третьем аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X2, X3 и X4 представляют собой N; X1 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X6 и X7 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В двадцать четвертом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X2, X3 и X5 представляют собой N; X1 представляет собой C-(E1)aa; X4, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В двадцать пятом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X3, X4 и X5 представляют собой N; X1 и X2 представляют собой C-(E1)aa; X6 и X7 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В двадцать шестом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X1, X3 и X4 представляют собой N; X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X6 и X7 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В двадцать седьмом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X1, X4 и X5 представляют собой N; X2 представляет собой C-(E1)aa; X3, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В двадцать восьмом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X2, X4 и X5 представляют собой N; X1 представляет собой C-(E1)aa; X3, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В двадцать девятом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X1, X5 и X6 представляют собой N; X2 представляет собой C-(E1)aa; X3, X4 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В тридцатом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X2, X5 и X6 представляют собой N; X1 представляет собой C-(E1)aa; X3, X4 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В тридцать первом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X4, X5 и X6 представляют собой N; X1 и X2 представляют собой C-(E1)aa; X3 и X7 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В тридцать втором аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X1, X3 и X5 представляют собой N; X2 представляет собой C-(E1)aa; X4, X6 и X7 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В тридцать третьем аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X1, X4 и X6 представляют собой N; X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3 и X7 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В тридцать четвертом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X1, X5 и X7 представляют собой N; X2 представляет собой C-(E1)aa; X3, X4 и X6 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В тридцать пятом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X1, X4 и X7 представляют собой N; X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3 и X6 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В тридцать шестом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X2, X4 и X6 представляют собой N; X1 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3 и X7 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В тридцать седьмом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X2, X4 и X7 представляют собой N; X1 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3 и X6 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В тридцать восьмом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X2, X5 и X7 представляют собой N; X1 представляет собой C-(E1)aa; X3, X4 и X6 представляют собой C; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В тридцать девятом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X1, X4, X5 и X6 представляют собой N; X2 представляет собой C-(E1)aa; X3 и X7 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В сороковом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X2, X4, X5 и X6 представляют собой N; X1 представляет собой C-(E1)aa; X3 и X7 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В сорок первом аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X1, X3, X4 и X5 представляют собой N; X2 представляет собой C-(E1)aa; X6 и X7 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
В сорок втором аспекте настоящего изобретения соединение представлено формулой I или его солью, где X2, X3, X4 и X5 представляют собой N; X1 представляет собой C-(E1)aa; X6 и X7 представляют собой C; R1 отсутствует; и другие переменные описаны выше для формулы I.
Следующие варианты осуществления относятся ко всем сорока двум аспектам, указанным выше:
В одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11, X12 и X13 представляют собой N; X14, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11, X12 и X14 представляют собой N; X13, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11, X12 и X15 представляют собой N; X13, X14 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11, X12 и X16 представляют собой N; X13, X14 и X15 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11, X13 и X14 представляют собой N; X12, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11, X13 и X15 представляют собой N; X12, X14 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11, X13 и X16 представляют собой N; X12, X14 и X15 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11, X14 и X15 представляют собой N; X12, X13 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11, X14 и X16 представляют собой N; X12, X13 и X15 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11, X15 и X16 представляют собой N; X12, X13 и X14 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X12, X13 и X14 представляют собой N; X11, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X12, X13 и X15 представляют собой N; X11, X14 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X12, X13 и X16 представляют собой N; X11, X14 и X15 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X12, X14 и X15 представляют собой N; X11, X13 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X12, X14 и X16 представляют собой N; X11, X13 и X15 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X12, X15 и X16 представляют собой N; X11, X13 и X14 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X13, X14 и X15 представляют собой N; X11, X12 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X13, X14 и X16 представляют собой N; X11, X12 и X15 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X14, X15 и X16 представляют собой N; X11, X12 и X13 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X13, X15 и X16 представляют собой N; X11, X12 и X14 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11 и X12 представляют собой N; X13, X14, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11 и X13 представляют собой N; X12, X14, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11 и X14 представляют собой N; X12, X13, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11 и X15 представляют собой N; X12, X13, X14 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11 и X16 представляют собой N; X12, X13, X14 и X15 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X12 и X13 представляют собой N; X11, X14, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X12 и X14 представляют собой N; X11, X13, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X12 и X15 представляют собой N; X11, X13, X14 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X12 и X16 представляют собой N; X11, X13, X14 и X15 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X13 и X14 представляют собой N; X11, X12, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X13 и X15 представляют собой N; X11, X12, X14 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X13 и X16 представляют собой N; X11, X12, X14 и X15 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X14 и X15 представляют собой N; X11, X12, X13 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X14 и X16 представляют собой N; X11, X12, X13 и X15 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X15 и X16 представляют собой N; X11, X12, X13 и X14 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11 представляет собой N; X12, X13, X14, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X12 представляет собой N; X11, X13, X14, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X13 представляет собой N; X11, X12, X14, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В другом варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X14 представляет собой N; X11, X12, X13, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X15 представляет собой N; X11, X12, X13, X14 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
В еще одном варианте осуществления каждого из указанных выше аспектов соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X16 представляет собой N; X11, X12, X13, X14 и X15 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
Преимущественные варианты осуществления указанных выше аспектов включают:
Вариант осуществления каждого из указанных выше аспектов, где соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11 и X16 представляют собой N; X12, X13, X14 и X15 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
Вариант осуществления каждого из указанных выше аспектов, где соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X14 и X16 представляют собой N; X11, X12, X13 и X15 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
Вариант осуществления каждого из указанных выше аспектов, где соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X15 и X16 представляют собой N; X11, X12, X13 и X14 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
Вариант осуществления каждого из указанных выше аспектов, где соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X11 представляет собой N; X12, X13, X14, X15 и X16 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
Вариант осуществления каждого из указанных выше аспектов, где соединение представлено формулой I или его фармацевтически приемлемой солью, где X16 представляет собой N; X11, X12, X13, X14 и X15 представляют собой C-(E11)bb; и другие переменные представляют собой описанное в каждом из указанных выше аспектов.
Соединения настоящего изобретения включают соединения, представленные формулой I выше, или их фармацевтически приемлемые соли, и
где X3 представляет собой N; X1, X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; и X4, X6 и X7 представляют собой C; или
где X4 представляет собой N; X1, X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; и X3, X6 и X7 представляют собой C; или
где X5 представляет собой N-(E1)aa; X1 и X2 представляют собой C-(E1)aa; и X3, X4, X6 и X7 представляют собой C; или
где X6 представляет собой N; X1, X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; и X3, X4 и X7 представляют собой C; или
где X7 представляет собой N; X1, X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; и X3, X4 и X6 представляют собой C; или
где X1 и X3 представляют собой N; X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; и X4, X6 и X7 представляют собой C; или
где X1 и X4 представляют собой N; X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; и X3, X6 и X7 представляют собой C; или
где X1 представляет собой N; X5 представляет собой N-(E1)aa; X2 представляет собой C-(E1)aa; и X3, X4, X6 и X7 представляют собой C; или
где X1 и X6 представляют собой N; X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; и X3, X4 и X7 представляют собой C; или
где X1 и X7 представляют собой N; X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; и X3, X4 и X6 представляют собой C; или
где X2 и X3 представляют собой N; X1 и X5 представляют собой C-(E1)aa; и X4, X6 и X7 представляют собой C; или
где X2 и X4 представляют собой N; X1 и X5 представляют собой C-(E1)aa; и X3, X6 и X7 представляют собой C; или
где X2 представляет собой N; X5 представляет собой N-(E1)aa; X1 представляет собой C-(E1)aa; и X3, X4, X6 и X7 представляют собой C; или
где X2 и X6 представляют собой N; X1 и X5 представляют собой C-(E1)aa; и X3, X4 и X7 представляют собой C; или
где X2 и X7 представляют собой N; X1 и X5 представляют собой C-(E1)aa; и X3, X4 и X6 представляют собой C; или
где X3 и X4 представляют собой N; X1, X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X6 и X7 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
где X3 и X5 представляют собой N; X1 и X2 представляют собой C-(E1)aa; и X4, X6 и X7 представляют собой C; или
где X4 и X5 представляют собой N; X1 и X2 представляют собой C-(E1)aa; и X3, X6 и X7 представляют собой C; или
где X4 и X6 представляют собой N; X1, X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3 и X7 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
где X4 и X7 представляют собой N; X1, X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3 и X6 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
где X5 и X6 представляют собой N; X1 и X2 представляют собой C-(E1)aa; и X3, X4 и X7 представляют собой C; или
где X5 и X7 представляют собой N; X1 и X2 представляют собой C-(E1)aa; и X3, X4 и X6 представляют собой C; или
где X2, X3 и X4 представляют собой N; X1 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X6 и X7 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
где X2, X3 и X5 представляют собой N; X1 представляет собой C-(E1)aa; и X4, X6 и X7 представляют собой C; или
где X3, X4 и X5 представляют собой N; X1 и X2 представляют собой C-(E1)aa; X6 и X7 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
где X1, X3 и X4 представляют собой N; X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X6 и X7 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
где X1, X4 и X5 представляют собой N; X2 представляет собой C-(E1)aa; и X3, X6 и X7 представляют собой C; или
где X2, X4 и X5 представляют собой N; X1 представляет собой C-(E1)aa; и X3, X6 и X7 представляют собой C; или
где X1, X5 и X6 представляют собой N; X2 представляет собой C-(E1)aa; и X3, X4 и X7 представляют собой C; или
где X2, X5 и X6 представляют собой N; X1 представляет собой C-(E1)aa; и X3, X4 и X7 представляют собой C; или
X4, X5 и X6 представляют собой N; X1 и X2 представляют собой C-(E1)aa; X3 и X7 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
где X1, X3 и X5 представляют собой N; X2 представляет собой C-(E1)aa; и X4, X6 и X7 представляют собой C; или
где X1, X4 и X6 представляют собой N; X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3 и X7 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
где X1, X5 и X7 представляют собой N; X2 представляет собой C-(E1)aa; и X3, X4 и X6 представляют собой C; или
где X1, X4 и X7 представляют собой N; X2 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3 и X6 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
где X2, X4 и X6 представляют собой N; X1 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3 и X7 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
где X2, X4 и X7 представляют собой N; X1 и X5 представляют собой C-(E1)aa; X3 и X6 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
где X2, X5 и X7 представляют собой N; X1 представляет собой C-(E1)aa; и X3, X4 и X6 представляют собой C; или
где X1, X4, X5 и X6 представляют собой N; X2 представляет собой C-(E1)aa; X3 и X7 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
где X2, X4, X5 и X6 представляют собой N; X1 представляет собой C-(E1)aa; X3 и X7 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
где X1, X3, X4 и X5 представляют собой N; X2 представляет собой C-(E1)aa; X6 и X7 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
X2, X3, X4 и X5 представляют собой N; X1 представляет собой C-(E1)aa; X6 и X7 представляют собой C; и R1 отсутствует; или
где любой один из X11-16 представляет собой N; или
где любые два из X11-16 представляют собой N; или
где любые три из X11-16 представляют собой N; или
где любой из Xl1, X14, X15 или X16 представляет собой N; или
где любые два из Xll, X14, X15 или X16 представляют собой N; или
где любые два из X14, X15 или X16 представляют собой N; или
где X16 представляет собой N; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где G1 представляет собой -OR2, -NR2R3(R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222,
-NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN,
-S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,
-CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,
-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(=O)j2aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a,
-NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222,
-OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333; или
где G1 представляет собой C0-10алкил, циклоC3-8алкил или гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222,
-CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a,
-NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222,
-OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333; или G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR222,
-NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN,
-S(=O)j2aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или
где G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3,
-OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2,
-CN, -S(=O)j2aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X16 представляет собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой C0-10алкил, гетероаралкил или аралкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой гетероциклил или гетеробициклоC5-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой арил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой C0-10алкил, циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где X16 представляет собой N; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a,
-C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221,
-SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R5 и G111; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR2221 или -NR2221R3331(R222a1)j4a; или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3,
-OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221,
-C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331,
-NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или
где G11 представляет собой оксо, -OR21, -NR21R31(R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331,
-NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или
где G11 представляет собой оксо, -OR21, -NR21R31(R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR2221 или -NR2221R3331(R222a1)j4a; или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3,
-OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221,
-C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331,
-NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1,
-NR2221S(O)j5aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1,
-NR2221C(=NR3331)OR222a1, -NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221,
-OC(=O)NR2221R3331, -OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или
-SC(=O)NR2221R3331; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a,
-C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221,
-SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R5 и G111; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где G1 представляет собой -OR2, -NR2R3(R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222,
-NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN,
-S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,
-CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,
-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222,
-C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a,
-NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222,
-SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333; или
где любой один из X11-16 представляет собой N; или
где любые два из X11-16 представляют собой N; или
где любые три из X11-16 представляют собой N; или
где любой один из X11, X14, X15 или X16 представляет собой N; или
где любые два из X11, X14, X15 или X16 представляют собой N; или
где любые два из X14, X15 или X16 представляют собой N; или
где X16 представляет собой N; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где G1 представляет собой -OR2, -NR2R3(R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222,
-NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN,
-S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,
-CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,
-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222,
-C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a,
-NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222,
-SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333; или
где G1 представляет собой C0-10алкил, циклоC3-8алкил или гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222,
-CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a,
-NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222,
-OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333;
или G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3,
-OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2,
-CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или
где G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3,
-OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,
-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X16 представляет собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой C0-10алкил, гетероаралкил или аралкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой гетероциклил или гетеробициклоC5-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой арил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой C0-10алкил, циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где X16 представляет собой N; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a,
-C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221,
-SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R5 и G111; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR2221 или -NR2221R3331(R222a1)j4a; или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3,
-OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221,
-C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331,
-NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или
где G11 представляет собой оксо, -OR21, -NR21R31(R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331,
-NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или
где G11 представляет собой оксо, -OR21, -NR21R31(R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR2221 или -NR2221R3331(R222a1)j4a; или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3,
-OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221,
-C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331,
-NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1,
-NR2221S(O)j5aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1,
-NR2221C(=NR3331)OR222a1, -NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221,
-OC(=O)NR2221R3331, -OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или
-SC(=O)NR2221R3331; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331,
-NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1,
-NR2221C(=NR3331)OR222a1, -NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221,
-OC(=O)NR2221R3331, -OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или
-SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R5 и G111; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где G1 представляет собой -OR2, -NR2R3(R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222,
-NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN,
-S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,
-CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,
-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a,
-NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222,
-OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333;
или
где любой один из X11-16 представляет собой N; или
где любые два из X11-16 представляют собой N; или
где любые три из X11-16 представляют собой N; или
где любой один из X11, X14, X15 или X16 представляет собой N; или
где любые два из X11, X14, X15 или X16 представляют собой N; или
где любые два из X14, X15 или X16 представляют собой N; или
где X16 представляет собой N; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где G1 представляет собой -OR2, -NR2R3(R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222,
-NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN,
-S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,
-CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,
-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a,
-NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222,
-OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333; или
где G1 представляет собой C0-10алкил, циклоC3-8алкил или гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222,
-CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a,
-NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222,
-OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333; или G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3,
-OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2,
-CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или
где G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3,
-OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,
-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X16 представляет собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой C0-10алкил, гетероаралкил или аралкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой гетероциклил или гетеробициклоC5-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой арил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой C0-10алкил, циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где X16 представляет собой N; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a,
-C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221,
-SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R5 и G111; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR2221 или -R2221R3331(R222a1)j4a; или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или
где G11 представляет собой оксо, -OR21, -NR21R31(R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331,
-NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или
где G11 представляет собой оксо, -OR21, -NR21R31(R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR2221 или -NR2221R3331(R222a1)j4a; или G11 представляет собой гетарил-C0-0алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331,
-NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221, -NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1,
-NR2221C(=NR3331)OR222a1, -NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221,
-OC(=O)NR2221R3331, -OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или
-SC(=O)NR2221R3331; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a,
-C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221,
-SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R5 и G111; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где G1 представляет собой -OR2, -NR2R3(R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222,
-NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN,
-S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,
-CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,
-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a,
-NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222,
-OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333;
или
где любой один из X11-16 представляет собой N; или
где любые два из X11-16 представляют собой N; или
где любые три из X11-16 представляют собой N; или
где любой из X11, X14, X15 или X16 представляет собой N4 или
где любые два из X11, X14, X15 или X16 представляют собой N; или
где любые два из X14, X15 или X16 представляют собой N; или
где X16 представляет собой N; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где G1 представляет собой -OR2, -NR2R3(R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222,
-NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN,
-S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,
-CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,
-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222,
-C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a,
-NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222,
-SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333; или
где G1 представляет собой C0-10алкил, циклоC3-8алкил или гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222,
-CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a,
-NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222,
-OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333;
или
G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3,
-OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2,
-CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или
где G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3,
-OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,
-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X16 представляет собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой C0-10алкил, гетероаралкил или аралкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой гетероциклил или гетеробициклоC5-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой арил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой C0-10алкил, циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где X16 представляет собой N; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a,
-C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221,
-SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R5 и G111; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR2221 или -R2221R3331(R222a1)j4a; или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331,
-NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или
где G11 представляет собой оксо, -OR21, -NR21R31(R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331,
-NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или
где G11 представляет собой оксо, -OR21, -NR21R31(R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR2221 или -NR2221R3331(R222a1)j4a; или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3,
-OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221,
-C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331,
-NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1,
-NR2221S(O)j5aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1,
-NR2221C(=NR3331)OR222a1, -NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221,
-OC(=O)NR2221R3331, -OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или
-SC(=O)NR2221R3331; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a,
-C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221,
-SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R5 и G111; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где G1 представляет собой -OR2, -NR2R3(R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222,
-NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN,
-S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,
-CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,
-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222,
-C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a,
-NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222,
-SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333; или
где любой один из X11-16 представляет собой N; или
где любые два из X11-16 представляют собой N; или
где любые три из X11-16 представляют собой N; или
где любой один из X11, X14, X15 или X16 представляет собой N; или
где любые два из X11, X14, X15 или X16 представляют собой N; или
где любые два из X14, X15 или X16 представляют собой N; или
где X16 представляет собой N; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где G1 представляет собой -OR2, -NR2R3(R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222,
-NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN,
-S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,
-CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,
-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222,
-C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a,
-NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222,
-SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333; или
где G1 представляет собой C0-10алкил, циклоC3-8алкил или гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222,
-CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a,
-NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222,
-OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333;
или
G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3,
-OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2,
-CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или
где G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3,
-OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,
-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X16 представляет собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой C0-10алкил, гетероаралкил или аралкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой гетероциклил или гетеробициклоC5-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой арил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где R1 представляет собой C0-10алкил, циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где X16 представляет собой N; или
где X14 и X16 представляют собой N; или
где X15 и X16 представляют собой N; или
где X11 и X16 представляют собой N; или
где X11 представляет собой N; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a,
-C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221,
-SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R5 и G111; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR2221 или -NR2221R3331(R222a1)j4a; или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3,
-OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221,
-C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331,
-NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или
где G11 представляет собой оксо, -OR21, -NR21R31(R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331,
-NO2, -CN, -S(O)j4aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или
где G11 представляет собой оксо, -OR21, -NR21R31(R2a1)j4, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, C0-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -OR2221 или -NR2221R3331(R222a1)j4a; или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3,
-OCF3, -OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221,
-C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331,
-NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1,
-NR2221S(O)j5aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1,
-NR2221C(=NR3331)OR222a1, -NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221,
-OC(=O)NR2221R3331, -OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221 , -P(O)OR2221OR3331 или
-SC(=O)NR2221R3331; или
где G11 представляет собой оксо, -OCF3, -OR21,
-NR21R31(R2a1)j4, -C(O)R21, -CO2R21, -C(=O)NR21R31, -CN, -SO2NR21R31,
-NR21C(=O)R31, -NR21C(=O)OR31, -NR21C(=O)NR31R2a1, -NR21S(O)j4R31,
-OC(=O)NR21R31, C0-10алкил, C1-10алкоксиC1-10алкил,
циклоC3-8алкилC1-10алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3,
-OR2221, -NR2221R3331(R222a1)j4a,
-C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2, -CN, -S(O)j4aR2221,
-SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331, -NR2221C(=O)OR3331,
-NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j4aR3331, -C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -OR2221,
-NR2221R3331(R222a1)j5a, -C(O)R2221, -CO2R2221, -C(=O)NR2221R3331, -NO2,
-CN, -S(O)j5aR2221, -SO2NR2221R3331, -NR2221C(=O)R3331,
-NR2221C(=O)OR3331, -NR2221C(=O)NR3331R222a1, -NR2221S(O)j5aR3331,
-C(=S)OR2221, -C(=O)SR2221,
-NR2221C(=NR3331)NR222a1R333a1, -NR2221C(=NR3331)OR222a1,
-NR2221C(=NR3331)SR222a1, -OC(=O)OR2221, -OC(=O)NR2221R3331,
-OC(=O)SR2221, -SC(=O)OR2221, -P(O)OR2221OR3331 или -SC(=O)NR2221R3331;
или G11 представляет собой C, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, с образованием C=C двойной связи, которая замещена R5 и G111; или
где R1 представляет собой циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, арил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; или
где G1 представляет собой -OR2, -NR2R3(R2a)j1, -S(O)j1R2, C0-10алкил, циклоC3-8алкил, гетероциклил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена, оксо, -CF3, -OCF3, -OR222,
-NR222R333(R222a)j1a, -C(=O)R222, -CO2R222, -C(=O)NR222R333, -NO2, -CN,
-S(=O)j1aR222, -SO2NR222R333, -NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333,
-NR222C(=O)NR333R222a, -NR222S(O)j1aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222,
-NR222C(=NR333)NR222aR333a, -NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a,
-OC(=O)OR222, -OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или
-SC(=O)NR222R333; или G1 представляет собой арил-C0-10алкил или гетарил-C0-10алкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями, выбранными из галогена,
-CF3, -OCF3, -OR222, -NR222R333(R222a)j2a, -C(O)R222, -CO2R222,
-C(=O)NR222R333, -NO2, -CN, -S(O)j2aR222, -SO2NR222R333,
-NR222C(=O)R333, -NR222C(=O)OR333, -NR222C(=O)NR333R222a,
-NR222S(O)j2aR333, -C(=S)OR222, -C(=O)SR222, -NR222C(=NR333)NR222aR333a,
-NR222C(=NR333)OR222a, -NR222C(=NR333)SR222a, -OC(=O)OR222,
-OC(=O)NR222R333, -OC(=O)SR222, -SC(=O)OR222 или -SC(=O)NR222R333; и
где в каждом случае другие переменные представляют собой определенное выше для формулы I.
Соединения настоящего изобретения включают любое из
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
или
Figure 00000018
;
или
Figure 00000019
или
Figure 00000020
или
Figure 00000021
Figure 00000022
или
Figure 00000023
или их фармацевтически приемлемую соль.
Соединения настоящего изобретения включают любое из
Figure 00000024
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000025
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
X Y Z
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000026
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000028
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000029
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000030
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000031
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000032
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000033
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000034
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000035
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000036
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000037
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000038
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000039
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000040
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000041
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000042
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000043
,где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000044
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000045
, где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000046
,где
X Y Z
CH H H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000047
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000048
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000049
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000050
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000051
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000052
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000053
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000054
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000055
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000056
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000057
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000058
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000059
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
где
Figure 00000060
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000061
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000062
, где
X Y Z G
CH H H C-CH3
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000063
, где
X Y Z G
CH H H C-CH3
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000064
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000065
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000066
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000067
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
или
Figure 00000068
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
CF CH3 F N
или
Figure 00000069
, где
X Y Z G
CH H H CH
CH CH3 H CH
CH H F CH
CH CH3 F CH
N H H CH
N CH3 H CH
N H F CH
N CH3 F CH
CF H H CH
CF CH3 H CH
CF H F CH
CF CH3 F CH
CH H H N
CH CH3 H N
CH H F N
CH CH3 F N
N H H N
N CH3 H N
N H F N
N CH3 F N
CF H H N
CF CH3 H N
CF H F N
или
Figure 00000070
X Y Z R
CH CH3 F CH3
N H H CH3
N CH3 H CH3
N H F CH3
N CH3 F CH3
CF H H CH3
CF CH3 H CH3
CF H F CH3
CF CH3 F CH3
CH H H Ac
CH CH3 H Ac
CH H F Ac
CH CH3 F Ac
N H H Ac
N CH3 H Ac
N H F Ac
N CH3 F Ac
CF H H Ac
CF CH3 H Ac
CF H F Ac
CF CH3 F Ac
CH H H CO(CF3)
CH CH3 H CO(CF3)
CH H F CO(CF3)
CH CH3 F CO(CF3)
N H H CO(CF3)
N CH3 H CO(CF3)
N H F CO(CF3)
N CH3 F CO(CF3)
CF H H CO(CF3)
CF CH3 H CO(CF3)
CF H F CO(CF3)
CF CH3 F CO(CF3)
CH H H CO(CH2CH3)
CH CH3 H CO(CH2CH3)
CH H F CO(CH2CH3)
CH CH3 F CO(CH2CH3)
N H H CO(CH2CH3)
N CH3 H CO(CH2CH3)
N H F CO(CH2CH3)
N CH3 F CO(CH2CH3)
CF H H CO(CH2CH3)
CF CH3 H CO(CH2CH3)
CF H F CO(CH2CH3)
CF CH3 F CO(CH2CH3)
CH H H CO(NMe2)
CH CH3 H CO(NMe2)
CH H F CO(NMe2)
CH CH3 F CO(NMe2)
N H H CO(NMe2)
N CH3 H CO(NMe2)
N H F CO(NMe2)
N CH3 F CO(NMe2)
CF H H CO(NMe2)
CF CH3 H CO(NMe2)
CF H F CO(NMe2)
CF CH3 F CO(NMe2)
CH H H CO(iPr)
CH CH3 H CO(iPr)
CH H F CO(iPr)
CH CH3 F CO(iPr)
N H H CO(iPr)
N CH3 H CO(iPr)
N H F CO(iPr)
N CH3 F CO(iPr)
CF H H CO(iPr)
CF CH3 H CO(iPr)
CF H F CO(iPr)
CF CH3 F CO(iPr)
CH H H CO(CH2OCH3)
CH CH3 H CO(CH2OCH3)
CH H F CO(CH2OCH3)
CH CH3 F CO(CH2OCH3)
N H H CO(CH2OCH3)
N CH3 H CO(CH2OCH3)
N H F CO(CH2OCH3)
N CH3 F CO(CH2OCH3)
CF H H CO(CH2OCH3)
CF CH3 H CO(CH2OCH3)
CF H F CO(CH2OCH3)
CF CH3 F CO(CH2OCH3)
CH H H CO(CH2NMe2)
CH CH3 H CO(CH2NMe2)
CH H F CO(CH2NMe2)
CH CH3 F CO(CH2NMe2)
N H H CO(CH2NMe2)
N CH3 H CO(CH2NMe2)
N H F CO(CH2NMe2)
N CH3 F CO(CH2NMe2)
CF H H CO(CH2NMe2)
CF CH3 H CO(CH2NMe2)
CF H F CO(CH2NMe2)
CF CH3 F CO(CH2NMe2)
CH H H CO2CH3
CH CH3 H CO2CH3
CH H F CO2CH3
CH CH3 F CO2CH3
N H H CO2CH3
N CH3 H CO2CH3
N H F CO2CH3
N CH3 F CO2CH3
CF H H CO2CH3
CF CH3 H CO2CH3
CF H F CO2CH3
CF CH3 F CO2CH3
CH H H CO2CH2CH3
CH CH3 H CO2CH2CH3
CH H F CO2CH2CH3
CH CH3 F CO2CH2CH3
N H H CO2CH2CH3
N CH3 H CO2CH2CH3
N H F CO2CH2CH3
N CH3 F CO2CH2CH3
CF H H CO2CH2CH3
CF CH3 H CO2CH2CH3
CF H F CO2CH2CH3
CF CH3 F CO2CH2CH3
CH H H Et
CH CH3 H Et
CH H F Et
CH CH3 F Et
N H H Et
N CH3 H Et
N H F Et
N CH3 F Et
CF H H Et
CF CH3 H Et
CF H F Et
CF CH3 F Et
или
Figure 00000071
, где
X Y Z R
N H H CH3
N CH3 H CH3
N H F CH3
N CH3 F CH3
CF H H CH3
CF CH3 H CH3
CF H F CH3
CF CH3 F CH3
CH H H Ac
CH CH3 H Ac
CH H F Ac
CH CH3 F Ac
N H H Ac
N CH3 H Ac
N H F Ac
N CH3 F Ac
CF H H Ac
CF CH3 H Ac
CF H F Ac
CF CH3 F Ac
CH H H CO(CF3)
CH CH3 H CO(CF3)
CH H F CO(CF3)
CH CH3 F CO(CF3)
N H H CO(CF3)
N CH3 H CO(CF3)
N H F CO(CF3)
N CH3 F CO(CF3)
CF H H CO(CF3)
CF CH3 H CO(CF3)
CF H F CO(CF3)
CF CH3 F CO(CF3)
CH H H CO(CH2CH3)
CH CH3 H CO(CH2CH3)
CH H F CO(CH2CH3)
CH CH3 F CO(CH2CH3)
N H H CO(CH2CH3)
N CH3 H CO(CH2CH3)
N H F CO(CH2CH3)
N CH3 F CO(CH2CH3)
CF H H CO(CH2CH3)
CF CH3 H CO(CH2CH3)
CF H F CO(CH2CH3)
CF CH3 F CO(CH2CH3)
CH H H CO(NMe2)
CH CH3 H CO(NMe2)
CH H F CO(NMe2)
CH CH3 F CO(NMe2)
N H H CO(NMe2)
N CH3 H CO(NMe2)
N H F CO(NMe2)
N CH3 F CO(NMe2)
CF H H CO(NMe2)
CF CH3 H CO(NMe2)
CF H F CO(NMe2)
CF CH3 F CO(NMe2)
CH H H CO(iPr)
CH CH3 H CO(iPr)
CH H F CO(iPr)
CH CH3 F CO(iPr)
N H H CO(iPr)
N CH3 H CO(iPr)
N H F CO(iPr)
N CH3 F CO(iPr)
CF H H CO(iPr)
CF CH3 H CO(iPr)
CF H F CO(iPr)
CF CH3 F CO(iPr)
CH H H CO(CH2OCH3)
CH CH3 H CO(CH2OCH3)
CH H F CO(CH2OCH3)
CH CH3 F CO(CH2OCH3)
N H H CO(CH2OCH3)
N CH3 H CO(CH2OCH3)
N H F CO(CH2OCH3)
N CH3 F CO(CH2OCH3)
CF H H CO(CH2OCH3)
CF CH3 H CO(CH2OCH3)
CF H F CO(CH2OCH3)
CF CH3 F CO(CH2OCH3)
CH H H CO(CH2NMe2)
CH CH3 H CO(CH2NMe2)
CH H F CO(CH2NMe2)
CH CH3 F CO(CH2NMe2)
N H H CO(CH2NMe2)
N CH3 H CO(CH2NMe2)
N H F CO(CH2NMe2)
N CH3 F CO(CH2NMe2)
CF H H CO(CH2NMe2)
CF CH3 H CO(CH2NMe2)
CF H F CO(CH2NMe2)
CF CH3 F CO(CH2NMe2)
CH H H CO2CH3
CH CH3 H CO2CH3
CH H F CO2CH3
CH CH3 F CO2CH3
N H H CO2CH3
N CH3 H CO2CH3
N H F CO2CH3
N CH3 F CO2CH3
CF H H CO2CH3
CF CH3 H CO2CH3
CF H F CO2CH3
CF CH3 F CO2CH3
CH H H CO2CH2CH3
CH CH3 H CO2CH2CH3
CH H F CO2CH2CH3
CH CH3 F CO2CH2CH3
N H H CO2CH2CH3
N CH3 H CO2CH2CH3
N H F CO2CH2CH3
N CH3 F CO2CH2CH3
CF H H CO2CH2CH3
CF CH3 H CO2CH2CH3
CF H F CO2CH2CH3
CF CH3 F CO2CH2CH3
CH H H Et
CH CH3 H Et
CH H F Et
CH CH3 F Et
N H H Et
N CH3 H Et
N H F Et
N CH3 F Et
CF H H Et
CF CH3 H Et
CF H F Et
CF CH3 F Et
или
Figure 00000072
, где
X Y Z R
CH CH3 F CH3
CH H F CH3
N H H CH3
N CH3 H CH3
N H F CH3
N CH3 F CH3
CF H H CH3
CF CH3 H CH3
CF H F CH3
CF CH3 F CH3
CH H H Ac
CH CH3 H Ac
CH H F Ac
CH CH3 F Ac
N H H Ac
N CH3 H Ac
N H F Ac
N CH3 F Ac
CF H H Ac
CF CH3 H Ac
CF H F Ac
CF CH3 F Ac
CH H H CO(CF3)
CH CH3 H CO(CF3)
CH H F CO(CF3)
CH CH3 F CO(CF3)
N H H CO(CF3)
N CH3 H CO(CF3)
N H F CO(CF3)
N CH3 F CO(CF3)
CF H H CO(CF3)
CF CH3 H CO(CF3)
CF H F CO(CF3)
CF CH3 F CO(CF3)
CH H H CO(CH2CH3)
CH CH3 H CO(CH2CH3)
CH H F CO(CH2CH3)
CH CH3 F CO(CH2CH3)
N H H CO(CH2CH3)
N CH3 H CO(CH2CH3)
N H F CO(CH2CH3)
N CH3 F CO(CH2CH3)
CF H H CO(CH2CH3)
CF CH3 H CO(CH2CH3)
CF H F CO(CH2CH3)
CF CH3 F CO(CH2CH3)
CH H H CO(NMe2)
CH CH3 H CO(NMe2)
CH H F CO(NMe2)
CH CH3 F CO(NMe2)
N H H CO(NMe2)
N CH3 H CO(NMe2)
N H F CO(NMe2)
N CH3 F CO(NMe2)
CF H H CO(NMe2)
CF CH3 H CO(NMe2)
CF H F CO(NMe2)
CF CH3 F CO(NMe2)
CH H H CO(iPr)
CH CH3 H CO(iPr)
CH H F CO(iPr)
CH CH3 F CO(iPr)
N H H CO(iPr)
N CH3 H CO(iPr)
N H F CO(iPr)
N CH3 F CO(iPr)
CF H H CO(iPr)
CF CH3 H CO(iPr)
CF H F CO(iPr)
CF CH3 F CO(iPr)
CH H H CO(CH2OCH3)
CH CH3 H CO(CH2OCH3)
CH H F CO(CH2OCH3)
CH CH3 F' CO(CH2OCH3)
N H H CO(CH2OCH3)
N CH3 H CO(CH2OCH3)
N H F CO(CH2OCH3)
N CH3 F CO(CH2OCH3)
CF H H CO(CH2OCH3)
CF CH3 H CO(CH2OCH3)
CF H F CO(CH2OCH3)
CF CH3 F CO(CH2OCH3)
CH H H CO(CH2NMe2)
CH CH3 H CO(CH2NMe2)
CH H F CO(CH2NMe2)
CH CH3 F CO(CH2NMe2)
N H H CO(CH2NMe2)
N CH3 H CO(CH2NMe2)
N H F CO(CH2NMe2)
N CH3 F CO(CH2NMe2)
CF H H CO(CH2NMe2)
CF CH3 H CO(CH2NMe2)
CF H F CO(CH2NMe2)
CF CH3 F CO(CH2NMe2)
CH H H CO2CH3
CH CH3 H CO2CH3
CH H F CO2CH3
CH CH3 F CO2CH3
N H H CO2CH3
N CH3 H CO2CH3
N H F CO2CH3
N CH3 F CO2CH3
CF H H CO2CH3
CF CH3 H CO2CH3
CF H F CO2CH3
CF CH3 F CO2CH3
CH H H CO2CH2CH3
CH CH3 H CO2CH2CH3
CH H F CO2CH2CH3
CH CH3 F CO2CH2CH3
N H H CO2CH2CH3
N CH3 H CO2CH2CH3
N H F CO2CH2CH3
N CH3 F CO2CH2CH3
CF H H CO2CH2CH3
CF CH3 H CO2CH2CH3
CF H F CO2CH2CH3
CF CH3 F CO2CH2CH3
CH H H Et
CH CH3 H Et
CH H F Et
CH CH3 F Et
N H H Et
N CH3 H Et
N H F Et
N CH3 F Et
CF H H Et
CF CH3 H Et
CF H F Et
CF CH3 F Et
или
Figure 00000073
, где
X Y Z R
CH CH3 F CH3
N H H CH3
N CH3 H CH3
N H F CH3
N CH3 F CH3
CF H H CH3
CF CH3 H CH3
CF H F CH3
CF CH3 F CH3
CH H H iPr
CH CH3 H Ac
CH H F Ac
CH CH3 F Ac
N H H Ac
N CH3 H Ac
N H F Ac
N CH3 F Ac
CF H H Ac
CF CH3 H Ac
CF H F Ac
CF CH3 F Ac
CH H H CO(CF3)
CH CH3 H CO(CF3)
CH H F CO(CF3)
CH CH3 F CO(CF3)
N H H CO(CF3)
N CH3 H CO(CF3)
N H F CO(CF3)
N CH3 F CO(CF3)
CF H H CO(CF3)
CF CH3 H CO(CF3)
CF H F CO(CF3)
CF CH3 F CO(CF3)
CH H H CO(CH2CH3)
CH CH3 H CO(CH2CH3)
CH H F CO(CH2CH3)
CH CH3 F CO(CH2CH3)
N H H CO(CH2CH3)
N CH3 H CO(CH2CH3)
N H F CO(CH2CH3)
N CH3 F CO(CH2CH3)
CF H H CO(CH2CH3)
CF CH3 H CO(CH2CH3)
CF H F CO(CH2CH3)
CF CH3 F CO(CH2CH3)
CH H H CO(NMe2)
CH CH3 H CO(NMe2)
CH H F CO(NMe2)
CH CH3 F CO(NMe2)
N B, H CO(NMe2)
N CH3 H CO(NMe2)
N H F CO(NMe2)
N CH3 F CO(NMe2)
CF H H CO(NMe2)
CF CH3 H CO(NMe2)
CF H F CO(NMe2)
CF CH3 F CO(NMe2)
CH H H CO(iPr)
CH CH3 H CO(iPr)
CH H F CO(iPr)
CH CH3 F CO(iPr)
N H H CO(iPr)
N CH3 H CO(iPr)
N H F CO(iPr)
N CH3 F CO(iPr)
CF H H CO(iPr)
CF CH3 H CO(iPr)
CF H F CO(iPr)
CF CH3 F CO(iPr)
CH H H CO(CH2OCH3)
CH CH3 H CO(CH2OCH3)
CH H F CO(CH2OCH3)
CH CH3 F CO(CH2OCH3)
N H H CO(CH2OCH3)
N CH3 H CO(CH2OCH3)
N H F CO(CH2OCH3)
N CH3 F CO(CH2OCH3)
CF H H CO(CH2OCH3)
CF CH3 H CO(CH2OCH3)
CF H F CO(CH2OCH3)
CF CH3 F CO(CH2OCH3)
CH H H CO(CH2NEt2)
CH CH3 H CO(CH2NMe2)
CH H F CO(CH2NMe2)
CH CH3 F CO(CH2NMe2)
N H H CO(CH2NMe2)
N CH3 H CO(CH2NMe2)
N H F CO(CH2NMe2)
N CH3 F CO(CH2NMe2)
CF H H CO(CH2NMe2)
CF CH3 H CO(CH2NMe2)
CF H F CO(CH2NMe2)
CF CH3 F CO(CH2NMe2)
CH H H CO2CH3
CH CH3 H CO2CH3
CH H F CO2CH3
CH CH3 F CO2CH3
N H H CO2CH3
N CH3 H CO2CH3
N H F CO2CH3
N CH3 F CO2CH3
CF H H CO2CH3
CF CH3 H CO2CH3
CF H F CO2CH3
CF CH3 F CO2CH3
CH H H CO2CH2CH3
CH CH3 H CO2CH2CH3
CH H F CO2CH2CH3
CH CH3 F CO2CH2CH3
N H H CO2CH2CH3
N CH3 H CO2CH2CH3
N H F CO2CH2CH3
N CH3 F CO2CH2CH3
CF H H CO2CH2CH3
CF CH3 H CO2CH2CH3
CF H F CO2CH2CH3
CF CH3 F CO2CH2CH3
CH H H Et
CH CH3 H Et
CH H F Et
CH CH3 F Et
N H H Et
N CH3 H Et
N H F Et
N CH3 F Et
CF H H Et
CF CH3 H Et
CF H F Et
CF CH3 F Et
или
Figure 00000074
X Y Z R
CH CH3 F CH3
N H H CH3
N CH3 H CH3
N H F CH3
N CH3 F CH3
CF H H CH3
CF CH3 H CH3
CF H F CH3
CF CH3 F CH3
CH H H iPr
CH CH3 H Ac
CH H F Ac
CH CH3 F Ac
N H H Ac
N CH3 H Ac
N H F Ac
N CH3 F Ac
CF H H Ac
CF CH3 H Ac
CF H F Ac
CF CH3 F Ac
CH H H CO(CF3)
CH CH3 H CO(CF3)
CH H F CO(CF3)
CH CH3 F CO(CF3)
N H H CO(CF3)
N CH3 H CO(CF3)
N H F CO(CF3)
N CH3 F CO(CF3)
CF H H CO(CF3)
CF CH3 H CO(CF3)
CF H F CO(CF3)
CF CH3 F CO(CF3)
CH H H CO(CH2CH3)
CH CH3 H CO(CH2CH3)
CH H F CO(CH2CH3)
CH CH3 F CO(CH2CH3)
N H H CO(CH2CH3)
N CH3 H CO(CH2CH3)
N H F CO(CH2CH3)
N CH3 F CO(CH2CH3)
CF H H CO(CH2CH3)
CF CH3 H CO(CH2CH3)
CF H F CO(CH2CH3)
CF CH3 F CO(CH2CH3)
CH H H CO(NMe2)
CH CH3 H CO(NMe2)
CH H F CO(NMe2)
CH CH3 F CO(NMe2)
N H H CO(NMe2)
N CH3 H CO(NMe2)
N H F CO(NMe2)
N CH3 F CO(NMe2)
CF H H CO(NMe2)
CF CH3 H CO(NMe2)
CF H F CO(NMe2)
CF CH3 F CO(NMe2)
CH H H CO(iPr)
CH CH3 H CO(iPr)
CH H F CO(iPr)
CH CH3 F CO(iPr)
N H H CO(iPr)
N CH3 H CO(iPr)
N H F CO(iPr)
N CH3 F CO(iPr)
CF H H CO(iPr)
CF CH3 H CO(iPr)
CF H F CO(iPr)
CF CH3 F CO(iPr)
CH H H CO(CH2OEt)
CH CH3 H CO(CH2OCH3)
CH H F CO(CH2OCH3)
CH CH3 F CO(CH2OCH3)
N H H CO(CH2OCH3)
N CH3 H CO(CH2OCH3)
N H F CO(CH2OCH3)
N CH3 F CO(CH2OCH3)
CF H H CO(CH2OCH3)
CF CH3 H CO(CH2OCH3)
CF H F CO(CH2OCH3)
CF CH3 F CO(CH2OCH3)
CH H H CO(CH2NEt2)
CH CH3 H CO(CH2NMe2)
CH H F CO(CH2NMe2)
CH CH3 F CO(CH2NMe2)
N H H CO(CH2NMe2)
N CH3 H CO(CH2NMe2)
N H F CO(CH2NMe2)
N CH3 F CO(CH2NMe2)
CF H H CO(CH2NMe2)
CF CH3 H CO(CH2NMe2)
CF H F CO(CH2NMe2)
CF CH3 F CO(CH2NMe2)
CH H H CO2CH3
CH CH3 H CO2CH3
CH H F CO2CH3
CH CH3 F CO2CH3
N H H CO2CH3
N CH3 H CO2CH3
N H F CO2CH3
N CH3 F CO2CH3
CF H H CO2CH3
CF CH3 H CO2CH3
CF H F CO2CH3
CF CH3 F CO2CH3
CH H H CO2CH2CH3
CH CH3 H CO2CH2CH3
CH H F CO2CH2CH3
CH CH3 F CO2CH2CH3
N H H CO2CH2CH3
N CH3 H CO2CH2CH3
N H F CO2CH2CH3
N CH3 F CO2CH2CH3
CF H H CO2CH2CH3
CF CH3 H CO2CH2CH3
CF H F CO2CH2CH3
CF CH3 F CO2CH2CH3
CH H H CH2CH2OCH3
CH CH3 H Et
CH H F Et
CH CH3 F Et
N H H Et
N CH3 H Et
N H F Et
N CH3 F Et
CF H H Et
CF CH3 H Et
CF H F Et
CF CH3 F Et
или
Figure 00000075
, где
X Y Z
CH Et H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000076
, где
X Y Z
CH Et H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000077
, где
X Y Z
CH Et H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000078
, где
X Y Z
CH Et H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000079
, где
X Y Z
CH Et H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000080
, где
X Y Z
CH Et H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000081
, где
X Y Z
CH Et H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000082
, где
X Y Z
CH Et H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000083
, где
X Y Z
CH Et H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000084
, где
X Y Z
CH Et H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или
Figure 00000085
, где
X Y Z
CH Et H
CH CH3 H
CH H F
CH CH3 F
N H H
N CH3 H
N H F
N CH3 F
CF H H
CF CH3 H
CF H F
CF CH3 F
или их фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение включает способ ингибирования активности протеинкиназы в соответствии с настоящим изобретением, который включает введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Способ включает, когда протеинкиназа представляет собой IGF-IR. Способ включает, когда активность протеинкиназы влияет на гиперпролиферативные нарушения. Способ включает, когда активность протеинкиназы влияет на ангиогенез, проницаемость сосудов, иммунный ответ, апоптоз клеток, опухолевый рост или воспаление.
Способ настоящего изобретения лечения пациента, страдающего состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Способ включает, когда протеинкиназа представляет собой IGF-IR. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой гиперпролиферативное нарушение. Способ включает, когда активность протеинкиназы влияет на ангиогенез, проницаемость сосудов, иммунный ответ, апоптоз клеток, опухолевый рост или воспаление. Способ включает, когда протеинкиназа представляет собой протеинсерин/треонинкиназу или протеинтирозинкиназу. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой одну или более язв. Способ включает, когда язва или язвы вызваны бактериальной или грибковой инфекцией; или язва или язвы представляют собой язвы Мурена; или язва или язвы являются симптомами язвенного колита. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой болезнь Лайма, сепсис или инфекцию, вызванную простым герпесом, герпесом Зостера, вирусом иммунодефицита человека, парапоксвирусом, простейшими, или токсоплазмоз. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой болезнь Гиппеля-Линдау, пемфигоид, псориаз, болезнь Педжета или поликистозное заболевание почек. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой фиброз, саркоидоз, цирроз, тиреоидит, синдром повышенной вязкости, болезнь Ослера-Вебера-Ренду, хроническое окклюзивное заболевание легких, астму, экссудаты, асциты, плевральные выпоты, отек легких, отек мозга или отек после ожогов, травму, облучение, удар, гипоксию или ишемию. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой синдром гиперстимуляции яичников, преэклампсию, менометроррагию или эндометриоз. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой хроническое воспаление, системную волчанку, гломерулонефрит, синовит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, гломерулонефрит, ревматоидный артрит и остеоартрит, множественный склероз или отторжение трансплантата. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой серповидно-клеточную анемию. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой офтальмологическое состояние. Способ включает, когда офтальмологическое состояние представляет собой отек глаз или желтого пятна, заболевание с неоваскуляризацией глаз, селерит, радиальную кератотомию, увеит, витрит, миопию, ямки диска зрительного нерва, хроническое отслоение сетчатки, осложнения после лазерного лечения, конъюнктивит, болезнь Старгардта, болезнь Илеса, ретинопатию или дегенерацию желтого пятна. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой сердечно-сосудистое состояние. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой атеросклероз, рестеноз, нарушение при ишемии/реперфузии, окклюзию сосудов, порок развития вен или обструктивное каротидное заболевание. Способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой рак. Способ включает, когда рак представляет собой солидную опухоль, саркому, фибросаркому, остеому, меланому, ретинобластому, рабдомиосаркому, глиобластому, нейробластому, тератокарциному, злокачественный гемопоез или злокачественные асциты. Способ включает, когда рак представляет собой саркому Капоши, болезнь Ходжкина, лимфому, миелому или лейкоз. Далее, способ включает, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой синдром Кроу-Фукаса (POEMS) или диабетическое состояние. Способ включает, когда диабетическое состояние представляет собой глаукому при инсулинзависимом сахарном диабете, диабетическую ретинопатию или микроангиопатию. Способ также включает, когда протеинкиназная активность вовлечена в активацию Т-клеток, активацию В-клеток, дегрануляцию тучных клеток, активацию моноцитов, передачу сигнала, апоптоз, потенцирование воспалительного ответа или их сочетание.
Настоящее изобретение включает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование клеточной пролиферации, зависимой от IGF-IR.
Настоящее изобретение включает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование тирозинкиназы IGF-IR.
Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение включает способ ингибирования активности протеинкиназы, который включает введение такой фармацевтической композиции. Изобретение включает способ лечения пациента, страдающего от состояния, опосредованного активностью протеинкиназы, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества такой фармацевтической композиции.
Последующее включает ядра структур настоящего изобретения, где, по меньшей мере, один из X3-X7 представляет необязательно замещенный N и ядро структуры может иметь заместители Q1 и R1, как определено выше (заместитель представляет собой водород, где специально указан водород):
Структура Название незамещенного ядра с NH2 группой
Figure 00000086
 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-4-иламин
Figure 00000087
 1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-иламин
Figure 00000088
 2H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-иламин
Figure 00000089
 пирроло[1,2-a]пиразин-1-иламин
Figure 00000090
 пирроло[1,2-c]пиримидин-1-иламин
Figure 00000091
 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000092
 5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000093
 6H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000094
 пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин
Figure 00000095
 пирроло[1,2-a][1,3,5]триазин-4-иламин
Figure 00000096
 1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-4-иламин
Figure 00000097
 1H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-иламин
Figure 00000098
 1-метил-6H-пирроло[3,4-d]-пиридазин
Figure 00000099
 пирроло[1,2-d][1,2,4]триазин-1-иламин
Figure 00000100
 пирроло[1,2-d][1,2,4]триазин-4-иламин
Figure 00000101
 1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-иламин
Figure 00000102
 1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-7-иламин
Figure 00000103
 1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-иламин
Figure 00000104
 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000105
 1H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-7-иламин
Figure 00000106
 1H-пиразоло[3,4-d]пиридазин-4-иламин
Figure 00000107
 имидазо[1,5-c]пиримидин-5-иламин
Figure 00000108
 имидазо[1,5-d][1,2,4]триазин-4-иламин
Figure 00000109
 имидазо[1,5-a][1,3,5]триазин-4-иламин
Figure 00000110
 имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000110
 имидазо[1,5-d][1,2,4]триазин-1-иламин
Figure 00000111
 имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин
Последующее включает ядра структур настоящего изобретения, где R1 отсутствует, по меньшей мере, один из X3-X7 является необязательно замещенным N и ядро структуры может иметь заместитель Q1, как определено выше (заместитель представляет собой водород, где специально указан водород):
Структура Название незамещенного ядра с NH2 группой
Figure 00000112
 пиразоло[1,5-a]пиразин-4-иламин
Figure 00000113
 пиразоло[1,5-d][1,2,4]триазин-4-иламин
Figure 00000114
 1,5,7,7a-тетраазаинден-4-иламин
Figure 00000115
 3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-иламин
Figure 00000116
 3H-имидазо[4,5-d]пиридазин-4-иламин
Figure 00000117
 7H-пурин-6-иламин
Figure 00000118
 имидазо[1,2-c]пиримидин-5-иламин
Figure 00000119
 имидазо[1,2-d][1,2,4]триазин-5-иламин
Figure 00000120
 имидазо[1,2-a][1,3,5]триазин-4-иламин
Figure 00000121
 3H-[1,2,3]триазоло[4,5-c]пиридин-4-иламин
Figure 00000122
 3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиридазин-4-иламин
Figure 00000123
 1H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-иламин
Figure 00000124
 [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиразин-4-иламин
Figure 00000125
 1,2,5,6,7a-пентаазаинден-4-иламин
Figure 00000126
 1,2,5,7,7a-пентаазаинден-4-иламин
Соединения настоящего изобретения включают:
3-циклобутил-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-циклобутил-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-циклобутил-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)хинолин-2-ил]фениламин;
1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-6-хлорхинолин-2-ил]фениламин;
3-циклобутил-1-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-циклобутил-1-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-циклобутил-1-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-циклобутил-1-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-8-фторхинолин-2-ил]фениламин;
3-циклобутил-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-циклобутил-1-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-циклобутил-1-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-4-метилхинолин-2-ил]фениламин;
3-циклобутил-1-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин-4-ил]метиламин;
[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[I,5-a]пиразин-1-ил)-2-пиридин-2-илхинолин-4-ил]метиламин;
[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-тиофен-2-илхинолин-4-ил]метиламин;
[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-феноксихинолин-4-ил]метиламин;
7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-N4-метил-N2-фенилхинолин-2,4-диамин;
3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(6-хлор-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(8-фтор-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
{7-[8-амино-3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]хинолин-2-ил}фениламин;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
{7-[8-амино-3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-6-хлорхинолин-2-ил}фениламин;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
{7-[8-амино-3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-4-метилхинолин-2-ил}фениламин;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
{7-[8-амино-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]хинолин-2-ил}фениламин;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
{7-[8-амино-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-6-хлорхинолин-2-ил)фениламин;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
{7-[8-амино-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-4-метилхинолин-2-ил}фениламин;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
амид 4-[8-амино-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(4-метил-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[8-амино-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[8-амино-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[8-амино-1-(2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[8-амино-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
3-(4-аминометилциклогексил)-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(4-аминометилциклогексил)-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(4-аминометилциклогексил)-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
{7-[8-амино-3-(4-аминометилциклогексил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]хинолин-2-ил}фениламин;
7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-циклобутил-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-циклобутил-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
[7-(4-амино-7-циклобутил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)хинолин-2-ил]фениламин;
7-циклобутил-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7-циклобутил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7-циклобутил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7-циклобутил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7-циклобутил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
[7-(4-амино-7-циклобутил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-6-хлорхинолин-2-ил]фениламин;
3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(2-фениламинохинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(6-хлор-2-фениламинохинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(8-фтор-2-фениламинохинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
7-циклобутил-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-циклобутил-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-циклобутил-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-циклобутил-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
[7-(4-амино-7-циклобутил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-8-фторхинолин-2-ил]фениламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]хинолин-2-ил}фениламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-6-хлорхинолин-2-ил}фениламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-8-фторхинолин-2-ил}фениламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-4-метилхинолин-2-ил}фениламин;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фенилхинолин-4-ил}метиламин;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-пиридин-2-илхинолин-4-ил}метиламин;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-тиофен-2-илхинолин-4-ил}метиламин;
7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-N4-метил-N2-фенилхинолин-2,4-диамин;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-феноксихинолин-4-ил}метиламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
{7-[4-амино-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]хинолин-2-ил}фениламин;
5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
{7-[4-амино-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-6-хлорхинолин-2-ил}фениламин;
5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
амид 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
амид 4-[4-амино-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
1-циклобутил-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-циклобутил-3-(2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-циклобутил-3-(2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-циклобутил-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-циклобутил-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-циклобутил-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-циклобутил-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-циклобутил-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
3-[4-амино-3-(2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3-(2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1-(3-диметиламинометилциклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1-(3-диметиламинометилциклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1-(3-диметиламинометилциклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1-(3-диметиламинометилциклобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин;
3-циклобутил-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-[8-амино-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
амид 4-[8-амино-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[8-амино-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[8-амино-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
3-циклобутил-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-[8-амино-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-[3-(2-метоксиэтокси)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(2-метоксиэтокси)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-[3-(2-метоксиэтокси)циклобутил]-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
1-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил}этанон;
3-бицикло[3.1.0]гекс-6-ил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
6-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]бицикло[3.1.0]гексан-3-ол;
7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-циклобутил-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-циклобутил-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-циклобутил-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)- имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
амид 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7-циклобутилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
3-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламин;
3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил]циклобутанол;
7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-иламин;
7-фенил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин;
3-изопропил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-трет-бутил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
5-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пирролидин-3-ол;
3-циклобутил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)-2H-имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
амид транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиловый эфир транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновая кислота;
метиламид транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
транс-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол;
транс-2-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1,3-дион;
транс-3-(4-аминометилциклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин и
{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол.
Если не указано иное, связи частей обозначаемого соединения располагаются в крайней справа цитируемой части. Это означает, что название заместителя начинается с концевой части, продолжается с любыми мостиковыми частями и заканчивается связывающей частью. Например, гетарилтиоC1-4алкил имеет гетероарильную группу, связанную через серу тиогруппы с C1-4алкилом, который связывается с химическими группами, несущими заместитель.
Применяемый в данном описании термин, например, «C0-4алкил» используют для обозначения алкила, имеющего 0-4 углерода, то есть 0, 1, 2, 3 или 4 углерода в линейной или разветвленной конфигурации. Алкил, не имеющий углерода, представляет собой водород, когда алкил является концевой группой. Алкил, не имеющий углерода, представляет собой прямую связь, когда алкил является мостиковой (связывающей) группой. Далее, C0алкил включает связь, способную к замещению, то есть, например, -X-Y-Z представляет собой -C(O)-C2-4алкил, когда X представляет собой C0алкил, Y представляет собой C0алкил, и Z представляет собой C(O)-C2-4алкил.
Во всех вариантах осуществления данного изобретения термин «алкил» включает алкильные группы как с разветвленной, так и с линейной цепью. Типичные алкильные группы представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, н-гептил, изооктил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, гексадецил, октадецил, эйкозил и тому подобное.
Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или иоду.
Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, замещенной одной или более группами галогена, например, хлорметилу, 2-бромэтилу, 3-иодпропилу, трифторметилу, перфторпропилу, 8-хлорнонилу и тому подобное.
Термин «ацил» относится к структуре -C(=O)-R, где R представляет собой обычно переменную-заместитель, такой как, например, R1, описанный выше. Примеры включают, но не ограничиваются ими, (би)(цикло)алкилкето, (цикло)алкенилкето, алкинилкето, арилкето, гетарилкето, гетероциклилкето, гетеробициклоалкилкето, спироалкилкето.
Если не указано иное, термин «циклоалкил» относится к циклической алифатической кольцевой структуре из 3-8 углеродов, необязательно замещенной, например, алкилом, гидрокси, оксо и галогеном, такой как циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, 2-гидроксициклопентил, циклогексил, 4-хлорциклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное.
Термин «бициклоалкил» относится к структуре, состоящей из двух циклоалкильных частей, которые имеют два или более атомов совместно. Если циклоалкильные части имеют совместно точно два атома, они, как считается, являются «конденсированными». Примеры включают, но не ограничиваются ими, бицикло[3.1.0]гексил, пергидронафтил и тому подобное. Если циклоалкильные части имеют совместно более двух атомов, они, как считается, являются «соединенными мостиком». Примеры включают, но не ограничиваются ими, бицикло[2.2.1]гептил («норборнил»), бицикло[2.2.2]октил и тому подобное.
Термин «спироалкил» относится к структуре, состоящей из двух циклоалкильных частей, которые имеют ровно один совместный атом. Примеры включают, но не ограничиваются ими, спиро[4.5]децил, спиро[2.3]гексил и тому подобное.
Термин «гетеробициклоалкил» относится к бициклоалкильной структуре, в которой, по меньшей мере, один углеродный атом земенен гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, азота и серы.
Термин «гетероспироалкил» относится к спироалкильной структуре, где, по меньшей мере, один углеродный атом земенен гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, азота и сера.
Термин «алкилкарбонилоксиалкил» относится к сложноэфирной части, например, ацетоксиметилу, н-бутирилоксиэтилу и тому подобное.
Термин «алкинилкарбонил» относится к алкинилкето функциональной группе, например, пропиноилу и тому подобное.
Термин «гидроксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной одной или более гидроксильными группами, например, гидроксиметилу, 2,3-дигидроксибутилу и тому подобное.
Термин «алкилсульфонилалкил» относится к алкильной группе, замещенной алкилсульфонильной частью, например, мезилметилу, изопропилсульфонилэтилу и тому подобное.
Термин «алкилсульфонил» относится к сульфонильной части, замещенной алкильной группой, например, мезилу, н-пропилсульфонилу и тому подобное.
Термин «ацетиламиноалкил» относится к алкильной группе, замещенной амидной частью, например, ацетиламинометилу и тому подобное.
Термин «ацетиламиноалкенил» относится к алкенильной группе, замещенной амидной частью, например, 2-(ацетиламино)винилу и тому подобное.
Термин «алкенил» относится к ненасыщенной углеводородной группе этиленового ряда с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1 или 2 этиленовых связи, например, винилу, аллилу, 1-бутенилу, 2-бутенилу, изопропенилу, 2-пентенилу и тому подобное.
Термин «галогеналкенил» относится к алкенильной группе, замещенной одной или более галогеновыми группами.
Если не указано иное, термин «циклоалкенил» относится к циклической алифатической 3-8-членной кольцевой структуре, необязательно замещенной алкилом, гидрокси и галогеном, имеющей 1 или 2 этиленовых связи, такой как метилциклопропенил, трифторметилциклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, 1,4-циклогексадиенил и тому подобное.
Термин «алкинил» относится к ненасыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей, по меньшей мере, одну ацетиленовую связь, например, этинил, пропаргил и тому подобное.
Термин, «галогеналкинил» относится к алкинильной группе, замещенной одной или более независимыми группами галогена.
Термин «алкилкарбонил» относится к алкилкето функциональной группе, например, ацетилу, н-бутирилу и тому подобное.
Термин «алкенилкарбонил» относится к алкенилкето функциональной группе, например, пропеноилу и тому подобное.
Термин «арил» относится к фенилу или нафтилу, которые могут быть необязательно замещены. Примеры арила включают, но не ограничиваются ими, фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-бромфенил, 3-нитрофенил, 2-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 2-метил-3-метоксифенил, 2,4-дибромфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-диметилфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 4-метоксифенил, нафтил, 2-хлорнафтил, 2,4-диметоксифенил, 4-(трифторметил)фенил и 2-иод-4-метилфенил.
Термины «гетероарил», или «гетарил», или «гетероар-», или «гетар-» относятся к замещенному или незамещенному 5- или 6-членному ненасыщенному кольцу, содержащему один, два, три или четыре независимо выбранных гетероатома, предпочтительно один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, или к бициклической ненасыщенной кольцевой системе, содержащей до 10 атомов, включая, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы. Примеры гетарилов включают, но не ограничиваются ими, 2-, 3- или 4-пиридинил, пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензофуранил и бензотиенил. Гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями.
Термины «арил-алкил», или «арилалкил», или «аралкил» используются для описания группы, в которой алкильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть с концевым арилом, определенным выше, арил-алкильной части. Примеры арил-алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, необязательно замещенный бензил, фенетил,
фенпропил и фенбутил, такие как 4-хлорбензил, 2,4-дибромбензил,
2-метилбензил, 2-(3-фторфенил)этил, 2-(4-метилфенил)этил,
2-(4-(трифторметил)фенил)этил, 2-(2-метоксифенил)этил,
2-(3-нитрофенил)этил, 2-(2,4-дихлорфенил)этил,
2-(3,5-диметоксифенил)этил, 3-фенилпропил,
3-(3-хлорфенил)пропил, 3-(2-метилфенил)пропил,
3-(4-метоксифенил)пропил, 3-(4-(трифторметил)фенил)пропил,
3-(2,4-дихлорфенил)пропил, 4-фенилбутил, 4-(4-хлорфенил)бутил,
4-(2-(метилфенил)бутил, 4- (2,4-дихлорфенил)бутил,
4-(2-метоксифенил)бутил и 10-фенилдецил.
Термины «арилциклоалкил» или «арилциклоалкил» используют для описания группы, в которой концевая арильная группа присоединена к циклоалкильной группе, например, фенилциклопентилу и тому подобное.
Термины «арил-алкенил», или «арилалкенил», или «аралкенил» используют для описания группы, в которой алкенильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть аралкенильной части с концевой арильной частью, как определено выше, например, стирила (2-фенилвинила), фенпропенила и тому подобное.
Термины «арил-алкинил», или «арилалкинил», или «аралкинил» используют для описания группы, в которой алкинильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть арил-алкинильной части с концевой арильной частью, как определено выше, например, 3-фенил-1-пропинила и тому подобное.
Термины «арил-окси», или «арилокси», или «арокси» используют для описания концевой арильной группы, присоединенной к мостиковому атому кислорода. Типичные арил-окси группы включают фенокси, 3,4-дихлорфенокси и тому подобное.
Термины «арил-оксиалкил», или «арилоксиалкил», или «ароксиалкил» используют для описания группы, в которой алкильная группа замещена концевой арил-оксигруппой, например, пентафторфеноксиметила и тому подобное.
Термин «гетероциклоалкенил» относится к циклоалкенильной структуре, в которой, по меньшей мере, один углеродный атом заменен гетероатомом, выбранным из кислорода, азота и серы.
Термины «гетарил-окси», или «гетероарил-окси», или «гетарилокси», или «гетероарилокси», или «гетарокси», или «гетероарокси» используют для описания концевой гетарильной группы, присоединенной к мостиковому атому кислорода. Типичные гетарил-оксигруппы включают 4,6-диметоксипиримидин-2-илокси и тому подобное.
Термины «гетарилалкил», или «гетероарилалкил», или «гетарил-алкил», или «гетероарил-алкил», или «гетаралкил», или «гетероаралкил» используют для описания группы, в которой алкильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероаралкильной части с концевой гетероарильной частью, как определено выше, например, 3-фурилметила, тенила, фурфурила и тому подобное.
Термины «гетарилалкенил», или «гетероарилалкенил», или «гетарил-алкенил», или «гетероарил-алкенил», или «гетаралкенил», или «гетероаралкенил» используют для описания группы, в которой алкенильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероаралкенильной части с концевой гетероарильной частью, как определено выше, например, 3-(4-пиридил)-1-пропенила.
Термины «гетарилалкинил», или «гетероарилалкинил», или «гетарил-алкинил», или «гетероарил-алкинил», или «гетаралкинил», или «гетероаралкинил» используют для описания группы, в которой алкинильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероаралкинильной части с гетероарильной частью, как определено выше, например, 4-(2-тиенил)-1-бутинила.
Термин «гетероциклил» или «гетциклил» относится к замещенному или незамещенному 4-, 5- или 6-членному насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему один, два или три гетероатома, предпочтительно один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; или к бициклической кольцевой системе, содержащей до 10 атомов, включая, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, азота и серы, где кольцо, содержащее гетероатом является насыщенным. Примеры гетероциклилов включают, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуранил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пиперидинил, 4-пиранил, тетрагидропиранил, тиоланил, морфолинил, пиперазинил, диоксоланил, диоксанил, индолинил и 5-метил-6-хроманил.
Термины «гетероциклилалкил», или «гетероциклил-алкил», или «гетциклилалкил», или «гетциклил-алкил» используют для описания группы, в которой алкильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероциклилалкильной части с концевой гетероциклильной частью, как определено выше, например, 3-пиперидинилметила и тому подобное.
Термины «гетероциклилалкенил», или «гетероциклил-алкенил», или «гетциклилалкенил», или «гетциклил-алкенил» используют для описания группы, в которой алкенильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероциклилалкенильной части с концевой гетероциклильной частью, как определено выше, например, 2-морфолинил-1-пропенила и тому подобное.
Термины «гетероциклилалкинил», или «гетероциклил-алкинил», или «гетциклилалкинил», или «гетциклил-алкинил» используют для описания группы, в которой алкинильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероциклилалкинильной части с концевой гетероциклильной частью, как определено выше, например, 2-пирролидинил-1-бутинила и тому подобное.
Термин «карбоксилалкил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к алкильным группам с разветвленной или линейной цепью, как определено выше.
Термин «карбоксилалкенил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к алкенильным группам с разветвленной или линейной цепью, как определено выше.
Термин «карбоксилалкинил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к алкинильным группам с разветвленной или линейной цепью, как определено выше.
Термин «карбоксилциклоалкил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклической алифатической кольцевой структуре, как определено выше.
Термин «карбоксилциклоалкенил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклической алифатической кольцевой структуре, имеющей этиленовые связи, как определено выше.
Термины «циклоалкилалкил» или «циклоалкил-алкил» относятся к концевой циклоалкильной группе, как определено выше, присоединенной к алкильной группе, например, циклопропилметилу, циклогексилэтилу и тому подобное.
Термины «циклоалкилалкенил» или «циклоалкил-алкенил» относятся к концевой циклоалкильной группе, как определено выше, присоединенной к алкенильной группе, например, циклогексилвинилу, циклогептилаллилу и тому подобное.
Термины «циклоалкилалкинил» или «циклоалкил-алкинил» относятся к концевой циклоалкильной группе, как определено выше, присоединенной к алкинильной группе, например, циклопропилпропаргилу, 4-циклопентил-2-бутинилу и тому подобное.
Термины «циклоалкенилалкил» или «циклоалкенил-алкил» относятся к концевой циклоалкенильной группе, как определено выше, присоединенной к алкильной группе, например, 2-(циклопентен-1-ил)этилу и тому подобное.
Термины «циклоалкенилалкенил» или «циклоалкенил-алкенил» относятся к концевой циклоалкенильной группе, как определено выше, присоединенной к алкенильной группе, например, 1-(циклогексен-3-ил)аллилу и тому подобное.
Термины «циклоалкенилалкинил» или «циклоалкенил-алкинил» относятся к концевой циклоалкенильной группе, как определено выше, присоединенной к алкинильной группе, например, 1-(циклогексен-3-ил)пропаргилу и тому подобное.
Термин «карбоксилциклоалкилалкил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклоалкильной кольцевой части циклоалкилалкильной группы, как определено выше.
Термин «карбоксилциклоалкилалкенил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклоалкильной кольцевой части циклоалкилалкенильной группы, как определено выше.
Термин «карбоксилциклоалкилалкинил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклоалкильной кольцевой части циклоалкилалкинильной группы, как определено выше.
Термин «карбоксилциклоалкенилалкил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклоалкенильной кольцевой части циклоалкенилалкильной группы, как определено выше.
Термин «карбоксилциклоалкенилалкенил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклоалкенильной кольцевой части циклоалкенилалкенильной группы, как определено выше.
Термин «карбоксилциклоалкенилалкинил» относится к концевой карбоксильной (-COOH) группе, присоединенной к циклоалкенильной кольцевой части циклоалкенилалкинильной группы, как определено выше.
Термин «алкокси» включает концевые алкильные группы как с разветвленной, так и с линейной цепью, присоединенные к мостиковому атому кислорода. Типичные алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет-бутокси и тому подобное.
Термин «галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной одной или более группами галогена, например, хлорметокси, трифторметокси, дифторметокси, перфторизобутокси и тому подобное.
Термин «алкоксиалкоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной частью алкокси, которая в свою очередь замещена второй частью алкокси, например, метоксиметоксиметилу, изопропоксиметоксиэтилу и тому подобное.
Термин «алкилтио» включает алкильные группы как с разветвленной, так и с линейной цепью, присоединенные к мостиковому атому серы, например, метилтио и тому подобное.
Термин «галогеналкилтио» относится к алкилтиогруппе, замещенной одной или более группами галогена, например, трифторметилтио и тому подобное.
Термин «алкоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной алкоксигруппой, например, изопропоксиметилу и тому подобное.
Термин «алкоксиалкенил» относится к алкенильной группе, замещенной алкоксигруппой, например, 3-метоксиаллилу и тому подобное.
Термин «алкоксиалкинил» относится к алкинильной группе, замещенной алкоксигруппой, например, 3-метоксипропаргилу.
Термин «алкоксикарбонилалкил» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному алкоксикарбонилом, например, этоксикарбонилметилу, 2-(метоксикарбонил)пропилу и тому подобное.
Термин «алкоксикарбонилалкенил» относится к алкенилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкоксикарбонилом, например, 4-(этоксикарбонил)-2-бутенилу и тому подобное.
Термин «алкоксикарбонилалкинил» относится алкинилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкоксикарбонилом, например, 4-(этоксикарбонил)-2-бутинилу и тому подобное.
Термин «галогеналкоксиалкил» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкокси, например, 2-хлорэтоксиметилу, трифторметоксиметилу и тому подобное.
Термин «галогеналкоксиалкенил» относится к алкенилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкокси, например, 4-(хлорметокси)-2-бутенилу и тому подобное.
Термин «галогеналкоксиалкинил» относится к алкинилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкокси, например, 4-(2-фторэтокси)-2-бутинилу и тому подобное.
Термин «алкилтиоалкил» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкилтиогруппой, например, метилтиометилу, 3-(изобутилтио)гептилу и тому подобное.
Термин «алкилтиоалкенил» относится к алкенилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкилтиогруппой, например, 4-(метилтио)-2-бутенилу и тому подобное.
Термин «алкилтиоалкинил» относится к алкинилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкилтиогруппой, например, 4-(этилтио)-2-бутинилу и тому подобное.
Термин «галогеналкилтиоалкил» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкилтиогруппой, например, 2-хлорэтилтиометилу, трифторметилтиометилу и тому подобное.
Термин «галогеналкилтиоалкенил» относится к алкенилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкилтиогруппой, например, 4-(хлорметилтио)-2-бутенилу и тому подобное.
Термин «галогеналкилтиоалкинил» относится к алкинилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкилтиогруппой, например, 4-(2-фторэтилтио)-2-бутинилу и тому подобное.
Термин «диалкоксифосфорилалкил» относится к двум алкоксигруппам с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, присоединенным к пятивалентному атому фосфора, содержащему оксо заместитель, который в свою очередь присоединен к алкилу, например, диэтоксифосфорилметилу и тому подобное.
Специалисту в данной области понятно, что «оксо» требует второй связи от атома, к которому присоединен оксо. Соответственно, понятно, что оксо не может быть заместителем на арильном или гетероарильном кольце.
Термин «олигомер» относится к полимеру с низкой молекулярной массой, чья средняя величина молекулярной массы составляет обычно менее приблизительно 5000 г/моль и чья степень полимеризации (среднее число мономерных единиц на цепь), выше, чем один и обычно равна или менее приблизительно 50.
Описанные соединения могут содержать один или более центров асимметрии и могут, таким образом, образовывать диастереомеры и оптические изомеры. Настоящее изобретение включает все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые растворимые энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Представленная выше формула I показана без определения стереохимии в определенных положениях. Настоящее изобретение включает все стереомеры формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Далее, включаются также смеси стереоизомеров, а также выделенные конкретные изомеры. В процессе осуществления методов синтеза, применяемых для получения таких соединений, или при применении методов рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области, продукты таких методов могут быть смесью стереоизомеров.
Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, которая состоит из соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Предпочтительно, композиция включает фармацевтически приемлемый носитель и нетоксическое, терапевтически эффективное количество соединения формулы I, как описано выше (или его фармацевтически приемлемой соли).
Более того, в пределах этого предпочтительного варианта осуществления изобретение охватывает фармацевтическую композицию для лечения заболевания путем ингибирования киназ, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и нетоксическое, терапевтически эффективное количество соединения формулы I, как описано выше (или его фармацевтически приемлемую соль).
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение настоящего изобретения является кислотным, соответствующая ему соль может быть легко получена из фармацевтически приемлемых, нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, производные таких неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (двухвалентной и одновалентной), трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, марганца (трехвалентного и двухвалентного), калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, происходящие от фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как существующие в природе и синтезированные замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксические основания, из которых могут быть образованы соли, включают ионно-обменные смолы, такие как, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N',N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, н-этилморфолин, н-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.
Когда соединение настоящего изобретения является основным, соответствующая ему соль может быть легко получена из фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и тому подобное. Предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, муравьиная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты. Особенно предпочтительными являются муравьиная и хлористоводородная кислоты.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат соединение, представленное формулой I (или его фармацевтически приемлемую соль), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты или адъюванты. Композиции включают композиции, пригодные для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий путь в любом конкретном случае будет зависеть от конкретного хозяина и природы и тяжести состояний, при которых будет вводиться активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут быть подходящим образом представлены в единичной дозированной форме и получены с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармацевтики.
На практике соединения, представленные формулой I, или пролекарство, или метаболит, или их фармацевтически приемлемая соль данного изобретения могут быть объединены в качестве активного ингредиента при тщательном смешивании с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми способами приготовления фармацевтических составов. Носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы желаемого препарата для введения, например, пероральной или парентеральной (включая внутривенную). Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут присутствовать в качестве дискретных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, облатки или таблетки, причем каждая содержит предварительно определенное количество активного ингредиента. Далее, композиции могут быть представлены в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии масло в воде или в виде жидкой эмульсии вода в масле. В дополнение к обычным дозированным формам, представленным выше, соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль могут также вводиться с помощью методов контролируемого высвобождения и/или устройств для доставки. Композиции могут быть получены с помощью любого из способов фармацевтики. В общем, такие методы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более необходимых ингредиентов. В общем, композиции получают с помощью однородного и тщательного смешения активного ингредиента с жидкими носителями или с тонко измельченными твердыми носителями, или с обоими. Продукту можно затем легко придать форму желаемого вида.
Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения могут включать фармацевтически приемлемый носитель и соединение или фармацевтически приемлемую соль формулы I. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут также включаться в фармацевтические композиции в сочетании с одним или терапевтически более активными соединениями.
Используемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым, жидким или газообразным. Примеры твердых носителей включают лактозу, белую глину, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают диоксид углерода и азот.
При получении композиций для пероральной дозированной формы может быть использована любая удобная фармацевтическая среда. Например, вода, гликоли, масла, спирты, флаворанты, консерванты, окрашивающие агенты и тому подобное могут быть использованы для образования пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы; в то время как носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие агенты, дезинтеграторы и тому подобное могут быть использованы для образования пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки. Из-за легкости их введения таблетки и капсулы являются предпочтительными пероральными дозированными формами, в соответствии с чем используют твердые фармацевтические носители. Таблетки могут быть необязательно покрыты с помощью стандартных водных и неводных способов.
Таблетка, содержащая композицию данного изобретения, может быть получена с помощью прессования или формования, необязательно с одним или более добавочными ингредиентами или адъювантами. Спрессованные таблетки могут быть изготовлены с помощью прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены с помощью формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента и каждая облатка или капсула предпочтительно содержит приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента.
Например, композиция, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 5 г активного агента, составленного с соответствующим и подходящим количеством материала носителя, которое может варьировать приблизительно от 5 до 95 процентов от всей композиции. Единичные дозированные формы обычно содержат приблизительно от 1 мг до приблизительно 2 г активного ингредиента, обычно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для парентерального введения, могут быть получены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Может быть включено подходящее поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут быть также получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Далее, может быть включен консервант для предотвращения нежелательного роста микроорганизмов.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для применения в виде инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Более того, композиции могут быть в форме стерильных порошков для приготовления непосредственно перед введением таких стерильных растворов или дисперсия для инъекций. Во всех случаях конечная форма для инъекции должна быть стерильной и должна быть фактически текучей для легкого введения с помощью шприца. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях производства и хранения; таким образом, предпочтительно должны быть предохранены от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой среду для растворения или диспергирования, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, полиэтиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, опудривающее средство или тому подобное. Кроме того, композиции могут быть в форме, подходящей для применения в устройствах для чрескожного введения. Такие композиции могут быть получены при использовании соединения, представленного формулой I, данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли с помощью общепринятых способов переработки. В качестве примера, крем или мазь получают с помощью смешивания гидрофильного материала и воды вместе с приблизительно от 5 мас.% до приблизительно 10 мас.% соединения для получения крема или мази, имеющих желаемую консистенцию.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в форме, подходящей для ректального введения, где носитель является твердым. Предпочтительно, чтобы смесь образовывала единичную дозу суппозиториев. Подходящие носители включают масло-какао и другие материалы, обычно применяемые в данной области. Суппозитории могут быть легко образованы с помощью первоначального смешивания композиции с размягчающимся(щимися) или расплавляющимся(щимися) носителем(лями) с последующим застыванием и приданием формы в формовочных формах.
В дополнение к указанным выше ингредиентам носителя фармацевтические композиции, описанные выше, могут включать как подходящие один или более дополнительных ингредиентов носителя, таких как разбавители, буферы, флаворанты, связующие агенты, поверхностно-активные агенты, загустители, лубриканты, консерванты (включая антиоксиданты) и тому подобное. Кроме того, могут быть включены другие адъюванты для придания композиции изотоничности с кровью предполагаемого пациента. Композиции, содержащие соединение, описанное формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть также получены в порошковой или жидкой концентрированной форме.
Обычно уровни дозировки порядка приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг веса тела в сутки пригодны для лечения указанных выше состояний или, альтернативно, приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 7 г на пациента в сутки. Например, воспаление, рак, псориаз, аллергию/астму, заболевание или состояния иммунной системы, заболевание или состояния центральной нервной системы (ЦНС) можно эффективно лечить с помощью введения приблизительно от 0,01 до 50 мг соединения на килограмм массы тела в сутки или, альтернативно, приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 3,5 г на пациента в сутки.
Понятно, однако, что конкретный уровень дозировки для любого конкретного пациента будет зависеть от разнообразных факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения, скорость выведения, сочетание лекарств и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого лечению.
Биологические тесты
Эффективность примеров соединений изобретения формулы I в качестве ингибиторов рецептора инсулинподобного фактора роста (IGF-1R) продемонстрирована и подтверждена с помощью ряда фармакологических тестов in vitro. Следующие тесты и соответствующие им методы могут быть осуществлены с соединениями по изобретению. Активность, которой обладают соединения формулы I может быть продемонстрирована in vivo.
Тирозинкиназный тест in vitro
Ингибирование IGF-1R соединением формулы I может быть показано в тирозинкиназном тесте с применением очищенного слитого белка GST, содержащего цитоплазматический киназный домен IGF-1R человека, экспрессированного в клетках Sf9. Этот тест выполняют в конечном объеме 90 мкл, содержащем 1-100 нМ (в зависимости от специфической активности) в 96-луночном планшете Immulon-4 (Thermo Labsystems), предварительно покрытом 1 мкг/лунка субстратом poly-glu-tyr (отношение 4:1) в киназном буфере (50 мМ Hepes, pH 7,4, 125 мМ NaCl, 24 мМ MgCl2, 1 мМ MnCl2, 1% глицерин, 200 мкМ Na3VO4 и 2 мМ DTT). Ферментативную реакцию инициируют добавлением АТФ в конечной концентрации 100 мкМ. После инкубации при комнатной температуре в течение 30 мин планшеты промывают забуференным физиологическим раствором с 2 мМ имидазола и с 0,02% Твин-20. Затем планшет инкубируют с мышиным моноклональным антителом pY-20 против фосфотирозина, конъюгированным с пероксидазой хрена (HRP) (Calbiochem), в концентрации 167 нг/мл, разведенном в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS), содержащем 3% бычий сывороточный альбумин (BSA), 0,5% Твин-20 и 200 мкМ Na3VO4, в течение 2 час при комнатной температуре. После промываний 3х250 мкл связанное антитело против фосфотирозина определяли путем инкубации с 100 мкл/лунка ABTS (Kirkegaard & Perry Labs, Inc.) в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 100 мкг/лунка 1% SDS-Na и зависимый от фосфотирозина сигнал измеряли на планшет-ридере при 405/490 нм.
Для всех соединений примеров показано ингибирование IGF-1R. Последующие соединения примеров показали эффективность и активность ингибирования IGF-1R в биохимическом тесте с величинами IC50 от менее 50 мкМ до менее 50 нМ. Предпочтительно, величина IC50 составляет менее 5 мкМ. Преимущественно величина IC50 составляет менее 1 мкМ. Более преимущественно величина IC50 составляет менее 200 нМ. Даже более преимущественно величина IC50 составляет менее 100 нМ. Еще более преимущественно величина IC50 составляет менее 50 нМ.
Наиболее предпочтительные соединения примеров селективны в отношении IGF-1R.
Тест на аутофосфотирозин на основе клеток
Клетки NIH 3T3, стабильно экспрессирующие полноразмерный IGF-1R человека, высевали в количестве 1×104 клеток/лунка в 0,1 мл минимальной основной среды Дульбекко (DMEM) с добавлением 10% фетальной сыворотки теленка (FCS) на лунку в 96-луночные планшеты. На 2 день среду заменяли на минимальную среду (DMEM, содержащую 0,5% FCS) на 2 час и соединение разводили в 100% диметилсульфоксиде (ДМСО), добавляли к клеткам в шести конечных концентрациях в двух параллельных пробах (20, 6,6, 2,2, 0,74, 0,25 и 0,082М) и инкубировали при 37ºС в течение дополнительных 2 час. После добавления рекомбинантного IGF-1 человека (100 нг/мл) при 37ºС в течение 15 мин среду затем удаляли и клетки промывали один раз PBS (забуференным фосфатом физиологическим раствором), затем лизировали холодным буфером TGH (1% тритон-100, 10% глицерин, 50 мМ HEPES [pH 7,4]) с добавлением 150 мМ NaCl, 1,5 мМ MgCl2, 1 мМ EDTA и свежих ингибиторов протеаз и фосфатаз [10 мкг/мл леупептина, 25 мкг/мл апротинина, 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF) и 200 мкМ Na3VO4]. Лизаты клеток переносили в 96-луночный планшет microlite2 (Corning CoStar #3922), покрытый 10 нг/лунка антителом против IGF-1R (Calbiochem, Cat#GR31L), и инкубировали при 4ºС в течение ночи. После отмывания буфером TGH планшет инкубировали с мышиным моноклональным антителом pY-20 против фосфотирозина, конъюгированным с пероксидазой хрена (HRP), в течение 2 час при комнатной температуре. Аутофосфотирозин затем определяли при добавлении субстрата с максимальной чувствительностью Super Signal ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate (Pierce) и хемолюминисценцию считывали на счетчике WallacVictor2 1420 Multilabel Counter. Кривые IC50 наносили с применением программы ExcelFit.
Для предпочтительных соединений примеров показано ингибирование IGF-1R в тесте на основе клеток. Последующие соединения примеров показали эффективность и активность ингибирования IGF-1R с величинами IC50 менее 50 мкМ с селективностью по отношению к рецептору инсулина, как ожидалось, но без ограничения, в диапазоне 1-30 раз. Предпочтительно, величина IC50 составляет менее 5 мкМ. Более преимущественно величина IC50 составляет менее 1 мкМ. Даже более преимущественно величина IC50 составляет менее 200 нМ. Тесты на аутофосфотирозин рецептора инсулина осуществляли по существу как описано выше для тестов для IGF-1R на основе клеток, но использовали инсулин (10 нМ) в качестве активирующего лиганда и антитело против рецептора инсулина как захватывающее антитело с использованием HepG2 клеток, экспрессирующих эндогенный рецептор инсулина человека.
Соединение формулы I-AA соответствует соединению формулы I, где X1 и X2 означает CH, X3 и X5 означает N и X4, X6 и X7 означает C:
Figure 00000127
Экспериментальная часть
Схемы 1-43, примеры и промежуточные продукты служат для демонстрации как синтезировать соединения данного изобретения, но никаким образом не ограничивают изобретение. Кроме того, использованы следующие сокращения: Me для метила, Et для этила, iPr или iPr для изопропила, n-Bu для н-бутила, t-Bu для трет-бутила, Ac для ацетила, Ph для фенила, 4Cl-Ph или (4Cl)Ph для 4-хлорфенила, 4Me-Ph или (4Me)Ph для 4-метилфенила, (p-CH3O)Ph для п-метоксифенила, (p-NO2)Ph для п-нитрофенила, 4Br-Ph или (4Br)Ph для 4-бромфенила, 2-CF3-Ph или (2CF3)Ph для 2-трифторметилфенила, DMAP для 4-(диметиламино)пиридина, DCC для 1,3-дициклогексилкарбодиимида, EDC для гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, HOBt для 1-гидроксибензотриазола, HOAt для 1-гидрокси-7-азабензотриазола, TMP для тетраметилпиперидина, n-BuLi для н-бутиллития, CDI для 1,1'-карбонилдиимидазола, DEAD для диэтилазодикарбоксилата, PS-PPh3 для полистиролтрифенилфосфина, DIEA для диизопропилэтиламина, DIAD для диизопропилазодикарбоксилата, DBAD для ди-трет-бутилазодикарбоксилата, ВЭФХ для высокоэффективной флэш-хроматографии, кт или КТ для комнатной температуры, мин для минуты, час для часа, Bn для бензила и LAH для гидрида алюмолития.
Соответственно, следующими являются соединения, которые пригодны в качестве промежуточных соединений при получении соединений примеров, ингибирующих IGF-1R.
Соединения формулы I данного изобретения и промежуточные соединения, используемые в синтезе соединений данного изобретения, получали в соответствии со следующими способами. Способ A применяли при получении соединений формулы I-AA, как показано ниже на схеме 1:
Способ A
Схема 1
Figure 00000128
где Q1 и R1 являются такими, как определено выше для соединения формулы I.
При конкретном получении соединений формулы I-AA, соединение формулы II подвергали реакции с аммиаком в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительными растворителями были изопропанол и смесь ТГФ и изопропанола. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре приблизительно от 80ºС до 120ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли в запаянном реакционном сосуде, таком как, но, не ограничиваясь ими, толстостенная стеклянная реакционная колба или аппарат под давлением Парра из нержавеющей стали. Предпочтительно использовали избыточное количество реагента, аммиака.
Соединения формулы II схемы 1 получали, как показано ниже на схеме 2.
Схема 2
Figure 00000129
где Q1 и R1 являются такими, как определено выше для соединения формулы I.
При конкретном получении соединения формулы II промежуточное соединение формулы II обрабатывали POC13 в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; ацетонитрил; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей или растворитель не использовали. Предпочтительные растворители включали метиленхлорид и ацетонитрил. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре приблизительно от 20ºС до 95ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы III схемы 2 получали, как показано ниже на схеме 3:
Схема 3
Figure 00000130
где Q1 и R1 являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A1 означает OH, алкокси или уходящую группу, такую как хлор или имидазол.
При конкретном получении соединения формулы III соединение формулы IV и соединение формулы V подвергали реакции в подходящих условиях сочетания амида. Подходящие условия включают, но не ограничиваются ими, обработку соединений формулы IV и V (где A1 означает OH) агентами сочетания, такими как DCC или EDC в сочетании с DMAP, HOBt, HOAt и тому подобное. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительные растворители представляли собой метиленхлорид и ДМФА. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0ºС до 80ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при комнатной температуре. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Альтернативно, соединения формулы IV и V (где A1 означает F, Cl, Br, I) подвергали реакции с основаниями, такими как триэтиламин или этилдиизопропиламин и тому подобное в сочетании с DMAP и тому подобное. Подходящие растворители для применения в данном способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -20ºС до 40ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 0ºС и 25ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества соединений формулы IV и V (где A1 означает F, Cl, Br, I) и основания и субстехиометрические количества DMAP, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, другие подходящие условия реакции для превращения соединения формулы IV в соединение формулы II можно найти у Larock, R.C. в Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949.
Соединения формулы IV схемы 3 получали, как показано ниже на схеме 4:
Схема 4
Figure 00000131
где Q1 является таким, как определено выше для соединения формулы I и A2 означает фталимидо или N3.
При конкретном получении соединения формулы IV соединение формулы VI подвергают реакции в подходящих реакционных условиях в подходящем растворителе. Когда A2 означает фталимидо, подходящие условия включают обработку соединения формулы VI гидразином в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол. Если желательно, могут быть использованы смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой этанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0ºС до 80ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 22ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. При превращении соединения формулы VI в IV, если A2 означает N3, специалисту в данной области известно, что могут быть применены типичные условия восстановления азида, включая, но, не ограничиваясь ими, PPh3 и воду или гидрогенизирование в присутствии металлического катализатора, такого как палладий.
Соединения формулы VI схемы 4 получали, как показано ниже на схеме 5:
Схема 5
Figure 00000132
где Q1 является таким, как определено выше для соединения формулы I и A2 означает фталимидо или N3.
При конкретном получении соединения формулы VI (где A2 означает фталимидо) соединение формулы VII подвергали реакции с фталимидом в типичных условиях Митцуноби в подходящем растворителе в присутствии подходящих реагентов. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (CH3CN); хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, трифенилфосфин и тому подобное и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD). Предпочтительные реагенты представляли собой трифенилфосфин или связанный со смолой трифенилфосфин (PS-PPh3) и DIAD. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -78ºС до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 22ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Обычно один эквивалент или небольшой избыток, 1,1 эквивалента, трифенилфосфина, DIAD и фталимида использовали на эквивалент соединения формулы VII. Кроме того, соединение формулы VII может быть подвергнуто реакции с Ts2O, Ms2O, Tf2O, TsCl, MsCl или SOC12, где его гидроксигруппа превращается в уходящую группу, такую как его соответствующий тозилат, мезилат, трифлат или галоген, такой как хлор, и затем его подвергают реакции с эквивалентом амина, таким как NH(Boc)2, фталимид, фталимид калия или азид натрия. Превращение эквивалентов амина с помощью известных методов, таких как обработка в кислотных условиях (NH(Boc)2) гидразином (фталимидом), как показано на схеме 4, или смесью трифенилфосфин/вода (азид), будет давать желаемый амин, как показано на схеме 4.
Соединения формулы VII схемы 5 получали из альдегидов Q1-CHO и 2-хлорпиразина VIII, как показано ниже на схеме 6:
Схема 6
Figure 00000133
где Q1 является таким, как определено выше для соединения формулы I.
При конкретном получении соединения формулы VII соединение формулы VIII подвергали реакции в подходящих условиях реакции в подходящем растворителе с соединением формулы Q1-CHO. Подходящие условия включали, но не ограничивались ими, обработку соединений формулы VIII основанием, таким как тетраметилпиперидид лития (Li-TMP), с последующей обработкой соединениями формулы Q1-CHO. Тетраметилпиперидид лития может быть получен взаимодействием тетраметилпиперидина с н-бутиллитием при -78ºС и нагревании до 0ºС. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное. Если необходимо, могут быть добавлены полярные растворители, такие как гексаметилфосфорамид (HMPA), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)пиримидинон (DMPU) и тому подобное. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -80ºС до 20ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от -78ºС до 0ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы I данного изобретения и промежуточные соединения, применяемые в синтезе соединений данного изобретения, получали в соответствии со следующими способами. Способ AA применяли при получении соединений формулы I-AA из соединения формулы AAA, как показано ниже на схеме 7:
Способ AA:
Схема 7
Figure 00000134
где Q1 и R1 являются такими, как определено выше для соединения формулы I, A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I, и B(OR)2 означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.
При конкретном получении соединений формулы I-AA, соединение формулы I-AAA подвергали реакции с подходящими кислотой/сложным эфиром (Q1-B(OR)2) в подходящем растворителе через обычные методики сочетания Сузуки. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля, диоксан, диметоксиэтан и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой диметоксиэтан/вода. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 60ºС до 100ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Специалисту в данной области понятно, что могут быть применены альтернативные способы получения соединений формулы I-AA из I-AAA. Например, соединение формулы I-AAA может быть подвергнуто реакции с подходящим оловоорганическим реагентом Q1-SnBu3 или тому подобное в подходящем растворителе, используя обычные методики сочетания Стилла.
Соединения формулы I-AAA схемы 7 получали, как показано ниже на схеме 8.
Схема 8
Figure 00000135
где Q1 является таким, как определено выше для соединения формулы I и A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I.
При конкретном получении соединения формулы I-AAA соединение формулы II-Z подвергали реакции с аммиаком в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительными растворителями были изопропанол и смесь ТГФ и изопропанола. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 80ºС до 120ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли в запаянном реакционном сосуде, таком как, но, не ограничиваясь ими, толстостенная стеклянная реакционная колба или аппарат под давлением Парра из нержавеющей стали. Предпочтительно использовали избыточное количество реагента, аммиака.
Соединения формулы II-Z схемы 8 получали, как показано ниже на схеме 9.
Схема 9
Figure 00000136
где R1 является таким, как определено выше для соединения формулы I и A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I.
При конкретном получении соединения формулы II-Z промежуточный продукт III-Z превращали в соединение формулы II-Z'. Промежуточный продукт формулы III-Z обрабатывали POCl3 в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; ацетонитрил; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей. Предпочтительные растворители включали метиленхлорид и ацетонитрил. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 20ºС до 95ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. При превращении соединения формулы III-Z в II'-Z использовали подходящий галогенирующий агент, но, не ограничиваясь ими, Br2, I2, Cl2, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или N-иодсукцинимид. Предпочтительным галогенирующим агентом был N-иодсукцинимид. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ДМФА. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 40ºС до 75ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы III-Z схемы 9 получали, как показано ниже на схеме 10.
Схема 10
Figure 00000137
где R1 является таким, как определено выше для соединения формулы I и A1 означает OH, алкокси или уходящую группу, такую как хлор или имидазол.
При конкретном получении соединения формулы III-Z соединение формулы IV-Z и соединение формулы V подвергали реакции в подходящих условиях сочетания амида. Подходящие условия включают, но не ограничиваются ими, обработку соединений формулы IV-Z и V (где A1 означает OH) агентами сочетания, такими как DCC или EDC, в комбинации с DMAP, HOBt, HOAt и тому подобное. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0ºС до 80ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 22ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, если соединение формулы IV-Z было солью или бис-солью, требовалось и включалось подходящее основание, такое как диизопропилэтиламин или триэтиламин, но не ограничивалось ими. Альтернативно, соединения формул IV-Z и V (где A1 означает F, Cl, Br, I) подвергали реакции с основаниями, такими как триэтиламин или этилдиизопропиламин и тому подобное в сочетании с DMAP и тому подобное. Подходящие растворители для применения в данном способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -20ºС до 40ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 0ºС и 25ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества соединений формулы IV-Z и V (где A1 означает F, Cl, Br, I) и основания и субстехиометрические количества DMAP, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, другие подходящие условия реакции для превращения амина (соединения формулы IV-Z) в амид (соединение формулы III-Z) можно найти у Larock, R.C. в Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, p. 1941-1949.
Соединения формулы IV-Z схемы 10 получали, как показано ниже на схеме 11:
Схема 11
Figure 00000138
A2 представляет собой фталимидо или N3.
При конкретном получении соединения формулы IV-Z соединение формулы VI-Z подвергают реакции в подходящих реакционных условиях в подходящем растворителе. Когда A2 означает фталимидо, подходящие условия включают обработку соединения формулы VI-Z гидразином в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол. Если желательно, могут быть использованы смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой этанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0ºС до 80ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 22ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы VI-Z схемы 11 получали, как показано ниже на схеме 12:
Схема 12
Figure 00000139
где A2 означает фталимидо или N3.
При конкретном получении соединения формулы VI-Z (где A2 означает фталимидо) соединение формулы VII-Z подвергали реакции с фталимидом в типичных условиях Митцуноби в подходящем растворителе в присутствии подходящих реагентов. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (CH3CN); хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, трифенилфосфин и тому подобное и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD). Предпочтительные реагенты представляли собой трифенилфосфин или связанный со смолой трифенилфосфин (PS-PPh3) и DIAD. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -78ºС до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 22ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Обычно 1,0 или 1,1 эквивалента трифенилфосфина, DIAD и фталимида использовали на эквивалент соединения формулы VII-Z. Кроме того, соединение формулы VII-Z может быть подвергнуто реакции с Ts2O, Ms2O, Tf2O, TsCl, MsCl или SOC12, где его гидроксигруппа превращается в уходящую группу, такую как его соответствующий тозилат, мезилат, трифлат или галоген, такой как хлор, и затем его подвергают реакции с эквивалентом амина, таким как NH(Boc)2, фталимид, фталимид калия или азид натрия. Превращение эквивалентов амина с помощью известных методов, таких как обработка в кислотных условиях (NH(Boc)2) гидразином (фталимидом), как показано на схеме 4, или смесью трифенилфосфин/вода (азид), будет давать желаемый амин, как показано на схеме 4.
Соединения формулы VII-Z схемы 12 получали из 2-хлорпиразина VIII, как показано ниже на схеме 13:
Схема 13
Figure 00000140
При конкретном получении соединения формулы VII-Z соединение формулы VIII подвергали реакции в подходящих условиях реакции в подходящем растворителе. Подходящие условия включали, но не ограничивались ими, обработку соединений формулы VIII основанием, таким как тетраметилпиперидид лития (Li-TMP), с последующей обработкой реагентом, содержащим карбонильный эквивалент, с последующей обработкой подходящим восстанавливающим агентом. Тетраметилпиперидид лития может быть получен взаимодействием тетраметилпиперидина с н-бутиллитием при -78ºС и нагревании до 0ºС. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное. Если необходимо, могут быть добавлены полярные растворители, такие как гексаметилфосфорамид (HMPA), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)пиримидинон (DMPU) и тому подобное. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты, карбонильные эквиваленты, включают, но не ограничиваются ими, формамиды, такие как ДМФА, или подходящий хлорформиат, такой как метиловый или этиловый хлорформиат. После добавления подходящего реагента, карбонильного эквивалента, если в реакционную смесь добавляют полярный протонный растворитель, такой как, но, не ограничиваясь ими, метанол или этанол, потом следует обработка подходящим восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -80ºС до 20ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от -78ºС до 0ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы X-Z(Q1-CHO) схемы 6 получали, как показано ниже на схеме 14:
Схема 14
Figure 00000141
где Q1 является таким, как определено выше для соединения формулы I.
При конкретном получении соединения формулы X-Z(Q1-CHO) соединение формулы IX-Z(Q1-CH3) подвергали реакции с подходящим окисляющим агентом в подходящих условиях реакции. Подходящие окисляющие агенты включали, но не ограничивались ими, диоксид селена. Подходящие условия реакции для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, нагревание смеси диоксида селена и соединений формулы IX-Z(Q1-CH3) в чистом виде или в подходящем растворителе, таком как, но, не ограничиваясь ими, хлорбензол или сульфолан. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от 120ºС до 180ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 150ºС до 165ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали 1-1,5 эквивалентов диоксида селена, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Альтернативно, соединение формулы IX-Z(Q1-CH3) подвергали реакции сначала с галогенирующим агентом и инициатором радикалов в подходящих условиях реакции в подходящем растворителе с получением соединения формулы Q1-CH2-Hal (где Hal означает Cl или Br), которое затем далее реагировало с ДМСО и основанием в подходящих условиях реакции с получением соединения формулы X-Z(Q1-CHO). Подходящие галогенирующие агенты включали, но не ограничивались ими, бром, N-бромсукцинимид и хлор. Предпочтительно использовали N-бромсукцинимид. Подходящие инициаторы радикалов включали, но не ограничивались ими, 2,2'-азобисизобутиронитрил (AIBN) и УФ свет. Предпочтительно использовали AIBN. Предпочтительно в качестве растворителя на стадии галогенирования использовали тетрахлорид углерода, хотя могут быть добавлены другие галогенизированные растворители. Галогенирование может быть осуществлено при температуре приблизительно от 60ºС до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 80ºС. Подходящие основания включали, но не ограничивались ими, гидрогенкарбонат натрия, дигидрогенкарбонат натрия, гидрогенфосфат динатрия и коллидин. Предпочтительно использовали гидрогенкарбонат натрия. В качестве растворителя предпочтительно использовали ДМСО, хотя могут быть добавлены другие растворители. Вторая стадия может быть осуществлена при температуре приблизительно от 40ºС до 140ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 90ºС. Дополнительно другие подходящие условия реакции для превращения Q1-CH3 в Q1-CHO могут быть найдены у Larock, R.C. в Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, p. 1205-1207 and 1222-1224.
Соединения формулы IX-ZA (соединение формулы IX-Z, где X16 означает N, X14 и X15 означает C-E11 и X11-X13 означает N или C-El1) схемы 14 получали, как показано ниже на схеме 15:
Схема 15
Figure 00000142
где Hal означает Cl, Br или I; и E11 и G1 являются такими, как определено выше для соединения формулы I.
При конкретном получении соединения формулы IX-ZA соединение формулы XI-Z подвергали реакции сначала с литийорганическим агентом Li-G1 или реагентом Гриньяра Hal-Mg-G1 в подходящем растворителе с получением соединения формулы XII-Z, которое затем далее подвергали реакции с окисляющим агентом в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения на первой стадии указанного выше способа включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -60ºС до 66ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при температуре от 0ºС до 25ºС. Подходящие окисляющие агенты включали, но не ограничивались ими, воздух, серу и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ). Предпочтительными окисляющими агентами были воздух и DDQ. Подходящие растворители для этого способа включали, но не ограничивались ими, сложные эфиры, такие как этилацетат, простые эфиры, такие как ТГФ, ароматические растворители, такие как толуол. Данный способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от 0ºС до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при температуре от 20ºС до 25ºС. Альтернативно, соединение формулы XII-Z или смесь соединений формулы XII-Z и IX-ZA прямо подвергали способу, описанному на схеме 14, с получением соединений формулы X-Z(Q1-CHO).
Соединения формулы XIV-Z(Q1-B(OR2) схемы 7 получали, как показано ниже на схеме 16:
Схема 16
Figure 00000143
где Q1 является таким, как определено выше для соединения формулы I, A111 означает OTf или галоген, такой как Cl, Br или I и B(OR)2 означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.
При конкретном получении соединения формулы XIV-Z(Q1-B(OR)2), соединение формулы XIII-Z(Q1-A111) подвергали реакции с подходящим металлическим катализатором и подходящим боронизирующим агентом в подходящих условиях реакции. Подходящие агенты, металлические катализаторы, включали, но не ограничивались ими, Pd(OAc)2 в присутствии хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия. Подходящие боронизирующие агенты включали, но не ограничивались ими, бис(пинаколато)диборон. Подходящие условия реакции для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, нагревание смеси Pd(OAc)2, хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия, KOAc, и бис(пинакол)борана в подходящем растворителе, таком как, но, не ограничиваясь ими, ТГФ. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от 20ºС до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 60ºС до 80ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали 2-3 эквивалента KOAc, 1-1,5 эквивалента бис(пинакол)борана, 0,03-1 эквивалент Pd(OAc)2 и 0,09-3 эквивалентов хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, другие подходящие условия реакции для превращения Q1-A111 в Q1-B(OR)2, которые включают разнообразные Q1-A111 или арил/гетероарилгалогены и различные условия, могут быть найдены в литературе (Biooganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 12(22), 4001; Biooganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13(18), 3059; Chemical Communications (Cambridge, UK), 2003, 23, 2924; Synthesis, 2002, 17, 2503; Angewandte Chemie, International Ed., 2002, 41(16), 3056; Journal of the American Chemical Society, 2002, 124(3), 390; Organic Letters, 2002, 4(4), 541; Tetrahedron, 2001, 57(49), 9813; Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(1), 164; Journal of Organic Chemistry, 1997, 62(19), 6458; Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 259(3), 269). В некоторых случаях соединения формул XIII-Z(Q1-A111) и XIV-Z(Q1-B(OR)2) коммерчески доступны или могут быть синтезированы в соответствии с литературными способами. В случаях, когда они недоступны, соединения формул XIII-Z(Q1-A111) и XIV-Z(Q1-B(OR)2) синтезировали способами, описанными в данном описании в экспериментальной части.
Как R1, так и Q1, в описанных в данном описании соединениях в некоторых примерах содержат функциональные группы, с которыми можно дополнительно манипулировать. Специалистам в данной области будет понятно, что такая манипуляция с функциональными группами может быть осуществлена с ключевыми промежуточными соединениями или с соединениями на поздней стадии. Такие превращения функциональных групп иллюстрируются на последующих схемах 17-27, а также в экспериментальной части, но они ни коим образом не ограничивают объем таких превращений. Кроме того, химические превращения, представленные на схемах 17-27, могут быть также применены к соединениям I-AAA, II-Z и II-Z'.
Соединения формулы I-A (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-CONR2R3) получали, как показано ниже на схеме 17:
Схема 17
Figure 00000144
где Q1, R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A3 означает водород или алкил, такой как метил или этил.
При конкретном получении соединений формулы I-A, где A3 означает алкил и R2 и R3 оба являются H, соединение формулы II-A (соединения формулы II, где R1 означает Z-CO2A3), взаимодействие с аммиаком в подходящем растворителе дает соединение формулы I-A. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительными растворителями были изопропанол и смесь изопропанол/ТГФ. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 80ºС до 120ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, при конкретном получении соединения формулы I-A, соединение формулы II-A (где A3 является H) подвергали реакции с HNR2R3, затем с аммиаком в подходящем растворителе. Когда A3 означает H, применяли типичные способы сочетания, как описано на схеме 3 (превращение CO2H в COCl путем обработки SOCl2 или оксалилхлоридом с последующим взаимодействием с HNR2R3 или обработка CO2H и HNR2R3 EDC или DCC в сочетании с DMAP, HOBT или HOAt и тому подобное), для достижения превращения карбоновой кислоты в амид. Когда A3 означает алкил, такой как метил или этил, обработка сложного эфира A1(NR2R3) давала превращение CO2A3 в CO(NR2R3). Последующая обработка аммиаком давала соединения формулы I-A.
Соединения формулы I-A' (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-CO2RA3) и I-A'' (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-CO2H) получали, как показано ниже на схеме 18:
Схема 18
Figure 00000145
где Q1 являются такими, как определено выше для соединений формулы I и A3 означает алкил, такой как метил или этил.
При конкретном получении соединения формулы I-A', соединение формулы II-A подвергали реакции с аммиаком в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительными растворителями был изопропанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 100ºС до 120ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. В большинстве случаев реакции происходили в запаянной пробирке. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Обычно использовали избыток аммиака и за реакцией следили для того, чтобы убедиться, что не происходит присоединение аммиака к эфирной части в заметной степени. Дополнительно при конкретном получении соединения формулы I-A'', соединение формулы I-A' подвергали реакции в обычных условиях сапонификации, таких как NaOH в смеси ТГФ/H2O/MeOH. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем была смесь ТГФ/H2O/MeOH. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от комнатной температурой до 60ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы II-B (соединения формулы II, где R1 означает Z-CH2OH) и I-B (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-CH2OH) получали, как показано ниже на схеме 19:
Схема 19
Figure 00000146
где Q1 являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A3 означает водород или алкил, такой как метил или этил.
При конкретном получении соединения формулы I-B, соединение формулы II-A обрабатывали подходящим восстанавливающим агентом, таким как гидрид алюмолития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы II-B. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей. Предпочтительным растворителем был ТГФ. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 0ºС до 50ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Последующая обработка соединения формулы II-B в описанных выше условиях аммонолиза (аммиак в изопропаноле в запаянной пробирке при 120ºС) давала соединение формулы I-B.
Соединения формулы II-C (соединения формулы II, где R1 означает Z-CH2A4), II-D (соединения формулы II, где R1 означает Z-CH2A5(R2)(R3)d), I-B (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-CH2OH) и I-C (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-CH2A5(R2)(R3)d) получали, как показано ниже на схеме 20:
Схема 20
Figure 00000147
где Q1, R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединения формулы I; A4 означает подходящую уходящую группую, такую как OTs, OMs, OTf или галоген, такой как хлор, бром, или иод; d=0 или 1; и A5 означает N, O или S.
При конкретном получении соединения формулы I-C, гидроксигруппу соединения формулы II-B превращали в подходящую уходящую группу, A4, такую как Cl или OTs, OMs или OTf, взаимодействием с SOCl2 или Ts2O, Ms2O или Tf2O с получением соединения формулы II-C. Реакция соединения формулы II-C с HA5(R2)(R3)d давала соединение формулы II-D. Последующая реакция соединения формулы II-D в описанных выше условиях аммонолиза давала соединение формулы I-C. Дополнительно соединение формулы II-B превращали в соединение формулы I-B, как описано выше на схеме 19. Дальнейшее превращение соединения формулы I-B в соединение формулы I-C осуществляли, следуя описанным выше условиям превращения соединения формулы II-B в соединение формулы II-C, и дальнейшим превращением соединения формулы II-C в соединение формулы II-D (в чистом превращении OH в A5(R2)(R3)d). Далее, соединение формулы II-B может быть прямо превращено в соединение формулы II-D обработкой соединения формулы II-B различными алкилирующими агентами или фенолами с помощью реакции Митцунобу с получением соединений формулы II-D (соединений формулы II, где R1 означает CH2-Z-A5(R2)(R3)d), где A5 означает O, d=0 и R2 означает алкил или арил).
Соединения формулы I-C' (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-CH2-A2), I-C'' (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-CH2-NH2) и I-C''' (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-CH2-N(R2)(R3)) получали, как показано ниже на схеме 21:
Схема 21
Figure 00000148
где Q1, R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A2 означает фталимидо или N3.
При конкретном получении соединений формул I-C', I-C'' и I-C''' гидроксигруппу соединения формулы I-B превращали в A2, следуя способам, описанным на схеме 5 для превращения соединения формулы VII в соединение формулы VI. Реакция соединения формулы I-C' в условиях, описанных на схеме 4, давала соединение формулы I-C''. Реакция соединения формулы I-C'' с, но, не ограничиваясь ими, различными алкилирующими агентами, различными альдегидами/кетонами в условиях восстановительного аминирования, различными ацилирующими агентами, такими как уксусный ангидрид, бензоилхлориды, или с карбоновыми кислотами в присутствии EDC или DCC с HOBT или HOAT, или с сульфонилирующими агентами, такими как Ts2O или MeSO2Cl, давала соединения формулы I-C'''. Например, при конкретном получении соединений формулы I-C''' соединение формулы I-C'' обрабатывают подходящим ацилирующим агентом в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был хлороформ. Подходящие основания для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, триалкиламины, такие как диизопропилэтиламин, триэтиламин или связанные со смолой триалкиламины, такие как PS-DIEA. Предпочтительное основание представляло собой PS-DIEA. В случае, когда подходящим ацилирующим агентом был уксусный ангидрид, осуществляли превращение соединения формулы I-C'' в соединение формулы I-C''', где R2 означает H и R3 означает COCH3. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 0ºС до 20ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы I-D (соединения формулы I-AA, где R1 означает (CH2)n-Z2-H и Z2 представляет собой гетероциклильное кольцо, содержащее атом азота, связанный с H) и I-E (соединения формулы I-AA, где R1 означает (CH2)n-Z2-R2 и Z2 представляет собой гетероциклильное кольцо, содержащее атом азота, связанный с R2) получали, как показано ниже на схеме 22:
Схема 22
Figure 00000149
где Q1 и R2 являются такими, как определено выше для соединения формулы I, G99a представляет собой C(=O)A6 или CO2A6, n=0-5 и A6 означает алкил, арил или аралкил.
При конкретном получении соединения формулы I-E соединение формулы II-E обрабатывали подходящими реагентами, способными превращать N-G99a в N-H и, следовательно, давать соединение формулы I-D. Например, обработка соединения формулы II-E (когда G99a означает CO2Bn) в описанных выше условиях аммонолиза с последующей обработкой концентрированной HCl и обработкой подходящим основанием дает соединение формулы I-D. Соединение формулы I-D может быть обработано в различных условиях, включая, но, не ограничиваясь ими, восстановительное аминирование, алкилирование и ар(гетар)илирование, и ацилирование с получением амидов, производных мочевины, гуанидинов, карбаматов, тиокарбаматов, сульфонамидов и по-разному замещенных продуктов присоединения азота с получением чистого превращения NH в NR2.
Соединения формулы II-G (соединения формулы II, где R1 означает Z3-OH), II-H (соединения формулы II, где R1 означает Z-A5(R2)(R3)d), I-F (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-OH) и I-G (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-A5(R2)(R3)d) получали, как показано ниже на схеме 23:
Схема 23
Figure 00000150
где Q1, R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединения формулы I; d=0 или 1; и A5 означает N, O или S.
При конкретном получении соединения формулы I-F и I-G осуществляли следующие превращения: соединение формулы II-F восстанавливали подходящим восстанавливающим агентом в подходящем растворителе, таком как боргидрид натрия в метаноле с получением соединение формулы II-G. Соединение формулы II-G подвергали описанным ранее условиям аммонолиза с получением соединения формулы I-F. Дополнительно соединения формулы II-F могут быть подвергнуты реакции с различными аминами в условиях восстановительного аминирования (NaBH3CN или NaBH(OAc)3 с HA5(R2)(R3)d, где d=0, A5 означает N и R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединения формулы I) с получением соединений формулы II-H, где d=0, A5 означает N и R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединения формулы I. Последующее взаимодействие соединений формулы II-H (соединения формулы II, где R1 означает Z-A5(R2)(R3)d), где d=0, A5 означает N и R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединения формулы I) в описанных выше условиях аммонолиза давало соединения формулы I-G. Более того, соединения формулы II-H могут быть синтезированы из II-G и I-G в соответствии с условиями, описанными на схеме 20 для превращений II-B в II-D и I-B в I-C, соответственно.
Соединения формулы I-C''' (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-CH2-N(R2)(R3)) получали, как показано ниже на схеме 24:
Схема 24
Figure 00000151
где Q1, R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A4 означает подходящую уходящую группу, такую как Cl, OTs, OMs или OTf.
При конкретном получении соединения формулы I-C''' (соединений формулы I-AA, где R1 означает Z-CH2-N(R2)(R3)) осуществляли следующие превращения: соединения формулы II-J (соединения формулы II, где R1 означает Z=CH2) подвергали реакции с подходящим гидроборатирующим агентом, таким как диборан, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN), катехолборан и тому подобное, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с последующей обработкой подходящим окисляющим агентом, таким как пероксид водорода в водном растворе основания или NaBO3·H2O с получением соединений формулы II-B. Далее, взаимодействие соединений формулы II-B в описанных выше условиях аммонолиза давало соединения формулы I-B. Гидроксигруппу соединений формулы I-B затем превращали в подходящую уходящую группу, A4, такую как OTs, OMs или OTf, взаимодействием с Ts2O, Ms2O или Tf2O, соответственно, с получением соединений формулы I-H. Дальнейшее взаимодействие соединений формулы I-H с HN(R2)(R3), где R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединений формулы I, давало соединение формулы I-C''' (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-CH2-N(R2)(R3)).
Соединения формулы I-J (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-OH(CH2OH)), I-K (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z=O) и I-L (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-NR2R3) получали, как показано ниже на схеме 25:
Схема 25
Figure 00000152
где Q1, R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединения формулы I.
При конкретном получении соединения формулы I-J (соединений формулы I-AA, где R1 означает Z-OH(CH2OH)), I-K (соединений формулы I-AA, где R1 означает Z=O) и I-L (соединений формулы I-AA, где R1 означает Z-NR2R3) соединение формулы II-J (соединения формулы II, где R1 означает Z=CH2) подвергали реакции с подходящим дигидроксилирующим агентом, таким как тетраоксид осмия, в присутствии NMO в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы II-K (соединения формулы II, где R1 означает Z-OH(CH2OH)) в виде цис- и транс-изомеров. Соединения формулы II-K (соединения формулы II, где R1 означает Z-OH(CH2OH)) обрабатывали подходящим окисляющим агентом, таким как, но, не ограничиваясь ими, NaIO4, превращая диол в кетоновую часть, с получением соединения формулы II-L (соединения формулы II, где R1 означает Z=O). Соединения формулы II-L (соединения формулы II, где R1 означает Z=O) затем обрабатывали в обычных условиях восстановительного аминирования с включением подходящего амина, HNR2R3 и подходящего восстанавливающего агента, такого как, но, не ограничиваясь ими, NaBN(OAc)3 или NaBN(CN)3, с получением соединения формулы II-M (соединения формулы II, где R1 означает Z-NR2R3). Соединение формулы II-M (соединения формулы II, где R1 означает Z-NR2R3) обрабатывали в условиях аммонолиза аммиаком в изопропаноле в баллоне из нержавеющей стали при 110ºС с получением соединения формулы I-L (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-NR2R3). Более того, соединения формулы II-K (соединения формулы II, где R1 означает Z-OH(CH2OH)) обрабатывали в условиях аммонолиза, описанных выше, с получением соединения формулы I-J (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-OH(CH2OH)) в виде смеси изомеров. Соединение формулы I-J (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-OH(CH2OH)) обрабатывали подходящим окисляющим агентом, таким как, но, не ограничиваясь ими, NaIO4, превращая диол в кетоновую часть, с получением соединения формулы I-K (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z=O), которое обрабатывали в обычных условиях восстановительного аминирования, описанных выше, с получением соединения формулы I-L (соединения формулы I-АА, где R1 означает Z-NR2R3).
Соединения формулы I-N (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-OH(CH2NR2R3)) получали, как показано ниже на схеме 26:
Схема 26
Figure 00000153
где Q1, R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединения формулы I; A4 означает подходящую уходящую группу, такую как OTs, OMs или OTf.
При конкретном получении соединений формулы I-N (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-OH(CH2NR2R3)) первичную гидроксигруппу соединения формулы I-J (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-OH(CH2OH)) превращали в подходящую уходящую группу, A4, такую как OTs, OMs или OTf, взаимодействием с Ts2O, Ms2O или Tf2O в присутствии подходящего основания, такого как диизопропиламин или пиридин, и растворителя, такого как ТГФ или метиленхлорид, с получением соединения формулы I-M (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z-OH(CH2A4)). Взаимодействие соединения формулы I-M (соединений формулы I-AA, где R1 означает Z-OH(CH2A4)) с HN(R2)(R3) в подходящем растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, давало соединение формулы I-N (соединения формулы I, где R1 означает Z-OH(CH2NR2R3)).
Соединения формулы I-O (соединения формулы I, где R1 означает Z3-OH(G11)) получали, как показано ниже на схеме 27:
Схема 27
Figure 00000154
где Q1 и G11 являются такими, как определено выше для соединения формулы I.
При конкретном получении соединений формулы I-O (соединения формулы I, где R1 означает Z-OH(G11)) кетонную часть соединений формулы II-L (соединения формулы II, где R1 означает Z=O) подвергали реакции с подходящим нуклеофильным реагентом, таким как MeMgBr или MeLi, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы II-N (соединения формулы II, где R1 означает Z-OH(G11)). Соединение формулы II-N (соединения формулы II, где R1 означает Z-OH(G11)) подвергали реакции в условиях аммонолиза с аммиаком в изопропаноле в баллоне из нержавеющей стали при 110°С с получением соединения формулы I-O (соединения формулы I, где R1 означает Z-OH(G11)). Дополнительно соединение формулы I-O (соединения формулы I, где R1 означает Z-OH(G11)) получали взаимодействием соединения формулы I-K (соединения формулы I-AA, где R1 означает Z=O) с подходящим нуклеофильным реагентом, таким как MeMgBr или MeLi, в подходящем растворителе, таком как ТГФ.
Соединение формулы I-AB соответствует соединению формулы I, где X1 означает CH, X2, X4 и X5 означает N, и X3, X6 и X7 означает C; Q1 представляет собой определенное выше для соединения формулы I; R1 представляет собой C0-10алкил, циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; и G11 представляет собой определенное для соединения формулы I:
Figure 00000155
Способ AB применяли при получении соединений формулы I-AB, как показано ниже на схеме 28:
Способ АВ:
Схема 28
Figure 00000156
где Q1 и R1 являются такими, как определено выше для соединения формулы I-AB, A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I, и Q1-B(OR)2 означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.
При конкретном получении соединений формулы I-AB, соединение формулы I-ABA подвергали реакции с подходящими бороновой кислотой/сложным эфиром формулы XIV-Z (Q1-B(OR)2) в подходящем растворителе с помощью обычных методик сочетания Сузуки. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительные системы растворителей представляли собой смеси ТГФ/вода и ДМФА/вода. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 20ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 80ºС до 100ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Специалисту в данной области понятно, что могут быть применены альтернативные способы получения соединений формулы I-AB из I-ABA. Например, соединение формулы I-ABA может быть подвергнуто реакции с подходящим оловоорганическим реагентом Q1-SnBu3 или тому подобное в подходящем растворителе, используя обычные методики сочетания Стилла.
Соединения формулы I-ABA, где R1 представляет собой C1-10алкил, циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11, схемы 28, получали, как показано ниже на схеме 29:
Схема 29
Figure 00000157
где R1 представляет собой C1-10алкил, циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; G11 является таким, как определено выше для соединения формулы I; и A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I.
При конкретном получении соединения формулы I-ABA соединение формулы I-ABB подвергали реакции со спиртом R1-OH в типичных условиях Митцуноби в подходящем растворителе в присутствии подходящих реагентов. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (CH3CN); хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, трифенилфосфин и тому подобное и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD). Предпочтительные реагенты представляли собой трифенилфосфин или связанный со смолой трифенилфосфин и DIAD. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -78ºС до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от приблизительно 0ºС и 25ºC. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Обычно один эквивалент трифенилфосфина, DIAD и R1-OH использовали на эквивалент соединения формулы I-ABB.
Альтернативно, соединения формулы I-ABA могут быть получены алкилированием соединений формулы I-ABB алкилирующим агентом R1-LG, где LG представляет собой уходящую группу, включая, но, не ограничиваясь ими, хлорид, бромид, иодид, тозилат, мезилат, трифторметансульфонат, в обычных условиях алкилирования, известных специалистам в данной области.
Предпочтительно в соединениях формулы I-ABА All означает Br и I. Эти соединения известны (All означает I: H.B. Cottam et al., J. Med. Chem. 1993, 36(22), 3424-3430; A=Br: T.S. Leonova et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, (7), 982-984).
Соединение формулы I-AC соответствует соединению формулы I, где X1 и X5 означает CH, X2 и X4 означает N, и X3, X6 и X7 означает C; Q1 представляет собой определенное для соединения формулы I; R1 представляет собой C0-10алкил, циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; и G11 представляет собой определенное для соединения формулы I:
Figure 00000158
Способ AC применяли при получении соединений формулы I-AB, как показано ниже на схеме 30:
Способ AC:
Схема 30
Figure 00000159
где Q1 и R1 являются такими, как определено выше для соединения формулы I-AC, A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I, и Q1-B(OR)2 означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.
При конкретном получении соединений формулы I-AC, соединение формулы I-ACA подвергали реакции с подходящими бороновой кислотой/сложным эфиром XIV-Z (Q1-B(OR)2) в подходящем растворителе с помощью обычных методик сочетания Сузуки. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительные системы растворителей представляли собой смеси ТГФ/вода и ДМФА/вода. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 20ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 80ºС до 100ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Специалисту в данной области понятно, что могут быть применены альтернативные способы получения соединений формулы I-AC из I-ACA. Например, соединение формулы I-ACA может быть подвергнуто реакции с подходящим оловоорганическим реагентом Q1-SnBu3 или тому подобное в подходящем растворителе, используя обычные методики сочетания Стилла.
Соединения формулы I-ACA схемы 30 получали, как показано ниже на схеме 31:
Схема 31
Figure 00000160
где R1 является таким, как определено выше для соединения формулы I-AC; и A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I.
При конкретном получении соединений формулы I-ACA, соединение формулы XV подвергали реакции с аммиаком в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой изопропанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 80ºС до 100ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли в стеклянной напорной трубке или реакционном аппарате из нержавеющей стали. Предпочтительно использовали избыток аммиака.
Соединения формулы XVA (соответствуют соединениям формулы XV схемы 31, где R1 представляет собой C1-10алкил, циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11) получали, как показано ниже на схеме 32:
Схема 32
Figure 00000161
где R1 представляет собой C1-10алкил, циклоC3-10алкил, бициклоC5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоC5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями G11; G11 является таким, как определено выше для соединения формулы I; и A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I.
При конкретном получении соединения формулы XVA соединение формулы XVI подвергали реакции со спиртом R1-OH в типичных условиях Митцуноби в подходящем растворителе в присутствии подходящих реагентов. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (CH3CN); хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, трифенилфосфин и тому подобное и азодикарбоксилат (DIAD, DEAD, DBAD). Предпочтительные реагенты представляли собой трифенилфосфин или связанный со смолой трифенилфосфин и DIAD. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -78ºС до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от приблизительно 0ºС и 25ºC. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Обычно один эквивалент трифенилфосфина, DIAD и R1-OH использовали на эквивалент соединения формулы XVI.
Альтернативно, соединения формулы XVA могут быть получены алкилированием соединений формулы XVI алкилирующим агентом R1-LG, где LG представляет собой уходящую группу, включая, но, не ограничиваясь ими, хлорид, бромид, иодид, тозилат, мезилат, трифторметансульфонат, в обычных условиях алкилирования, известных специалистам в данной области.
Соединения формулы XVB (соответствуют соединениям формулы XV схемы 31, где R1 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или более независимыми заместителями G11) получали, как показано ниже на схеме 33:
Схема 33
Figure 00000162
где R1 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или более независимыми заместителями G11, G11 является таким, как определено выше для соединения формулы I; и A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I.
При конкретном получении соединений формулы XVB соединение формулы XVI подвергали реакции с подходящей бороновой кислотой формулы R1-B(OH)2 в подходящем растворителе с помощью обычных методик сочетания, опосредуемых медью(II). Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля, 1,4-диоксан и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); N-метилпирролидон (NMP); хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой метиленхлорид (CH2Cl2). Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, ацетат меди(II) (Cu(OAc)2), трифлат меди(II) (Cu(OTf)2) и тому подобное и основание (пиридин и тому подобное). Предпочтительные реагенты представляли собой Cu(OAc)2 и пиридин. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении на воздухе, хотя, если это желательно, может быть применено более высокое или более низкое давление. Предпочтительно, реакцию осуществляли при приблизительно 22ºC. Обычно применяли 1,5 экв. Ацетата меди(II), 2 экв. пиридина и 2 экв. бороновой кислоты формулы R1-B(OH)2 на эквивалент соединения формулы XVI.
Все соединения формулы XVI известны из литературы (All=I: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 1984-92; All=Br, Cl: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2086-2092). Предпочтительно All означает Br и I.
Как R1, так и Q1, в описанных в данном описании соединениях в некоторых примерах содержат функциональные группы, с которыми можно дополнительно манипулировать. Специалистам в данной области будет понятно, что такая манипуляция с функциональными группами может быть осуществлена с ключевыми промежуточными соединениями или с соединениями на поздней стадии. Такие превращения функциональных групп иллюстрируются на последующих схемах 34-35, а также в экспериментальной части, но они ни коим образом не ограничивают объем таких превращений.
Соединения формулы I-ACA' (соответствуют соединениям формулы I-ACA, где R1 означает Z-CONR2R3) получали из соединений формулы XV' (соответствуют соединениям формулы XV, где R1 означает Z-CO2A3), как показано ниже на схеме 34:
Схема 34
Figure 00000163
где R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединения формулы I; A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I; и A3 означает водород или алкил, такой как метил или этил.
При конкретном получении соединения формулы I-ACA', где A3 означает алкил и R2 и R3 оба являются H, взаимодействие соединения формулы XV' с аммиаком в подходящем растворителе давало соединение формулы I-ACA'. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой изопропанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 80ºС до 100ºC. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли в стеклянной напорной трубке или реакционном аппарате из нержавеющей стали. Предпочтительно использовали избыток аммиака. Дополнительно при конкретном получении соединения формулы I-ACA' (соединения формулы I-ACA, где R1 означает Z-CONR2R3) соединение формулы XV' (соединения формулы XV', где R1 означает Z-CO2A3) подвергали реакции с HNR2R3, затем с аммиаком в подходящем растворителе. Когда A3 означает H, типичные способы присоединения (такие как превращение -CO2H в -COCl путем обработки SOCl2 или оксалилхлоридом с последующим взаимодействием с HNR2R3 или обработка -CO2H и -HNR2R3 EDC или DCC в сочетании с DMAP, HOBT или HOAt и тому подобное) применяли для достижения превращения карбоновой кислоты в амид. Когда A3 означает алкил, такой как метил или этил, обработка сложного эфира A1(NR2R3) давала превращение -CO2A3 в -CO(NR2R3). Последующая обработка аммиаком давала соединения формулы I-ACA'.
Химия, представленная на схеме 34, может быть также применена к соединениям с Q1 вместо A11.
Соединения формулы XVIII (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R1 означает Z-CH2OH), XIX (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R1 означает Z-CH2LG) и XX (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R1 означает Z-CH2A5(R2)(R3)d) получали, как показано ниже на схеме 35:
Схема 35
Figure 00000164
где Q1, R2 и R3 являются такими, как определено выше для соединения формулы I; LG означает подходящую уходящую группу, такую как тозилат, мезилат, трифторметансульфонат или галоген, такой как хлор, бром или иод; d=0 или 1; A3 означает водород или алкил, такой как метил или этил; A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I; A12 означает Cl или NH2; A13 означает A11 или Q1; и A5 означает N, O или S.
На следующей таблице представлены взаимоотношения между соединениями формул XVII-XX, A12, A13, соединениями формул I-AC, I-ACA и XV и R1.
Соединение формулы где A12 означает и A13 = соответствует формуле где R1 означает
XVII Cl A11 XV Z-CO2A3
XVII NH2 A11 I-ACA Z-CO2A3
XVII NH2 Q1 I-AC Z-CO2A3
XVIII Cl A11 XV Z-CH2OH
XVIII NH2 A11 I-ACA Z-CH2OH
XVIII NH2 Q1 I-AC Z-CH2OH
XIX Cl A11 XV Z-CH2LG
XIX NH2 A11 I-ACA Z-CH2LG
XIX NH2 Q1 I-AC Z-CH2LG
XX Cl A11 XV Z-CH2A5R2(R3)d
XX NH2 A11 I-ACA Z-CH2A5R2(R3)d
XX NH2 Q1 I-AC Z-CH2A5R2(R3)d
При конкретном получении соединения формулы XVIII (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R1 означает Z-CH2OH) соединение формулы XVII (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R1 означает Z-CO2A3) обрабатывают подходящим восстанавливающим агентом, таким как гидрид алюмолития или гидрид диизобутилалюминия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, с получением соединения формулы XVIII. При конкретном получении соединения формулы XX (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R1 означает Z-CH2A5(R2)(R3)d) гидроксигруппу соединения формулы XVIII превращали в подходящую уходящую группу, LG, такую как Cl или тозилат, мезилат или трифлат, с помощью реакции с SOCl2 или Ts2O, Ms2O или Tf2O с получением соединения формулы XIX (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R1 означает Z-CH2LG). Реакция соединения формулы XIX с H5(R2)(R3)d давала соединение формулы XX. Далее, соединение формулы XVIII может быть прямо превращено в соединение формулы XX обработкой соединения формулы XVIII различными алкилирующими агентами или в обычных условиях реакции Митцунобу с получением соединений формулы XX (соединения формулы XV, I-ACA или I-AC, где R1 означает Z-CH2A5(R2)(R3)d), в которых A5 означает O, d=0 и R2 означает алкил или арил). Специалист в данной области сможет выбрать наиболее подходящую стадию в последовательности, представленной на схеме 35, для превращения A12 означает Cl в A12 означает NH2, как описано на схеме 31, и для превращения A13, означающий A11, в A13, означающий Q1, как описано на схеме 30, если это применимо.
Альтернативное получение соединений формулы I-AC представлено на схеме 36.
Схема 36
Figure 00000165
где Q1 и R1 являются такими, как определено выше для соединения формулы I; и A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I.
Соединения формулы XXI могут быть получены из альдегидов Q1-CHO (для их получения см. схему 14) путем добавления метиллития или метильного реагента Гриньяра с последующим окислением полученного спирта до кетона формулы XXI. Другие соединения коммерчески доступны или могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области, см.: Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, 1197ff. Взаимодействие соединений формулы XXI в обычных условиях галогенирования с обычными галогенирующими агентами, включающими, но, не ограничиваясь ими, Br2, NBS, пербромид пиридиния или CuBr2 (для A11 означает Cl), дает соединения формулы XXII. Их взаимодействие с аминами формулы H2N-R1 дает аминокетоны формулы XXIII, которые превращаются в аминоцианопирролы формулы XXIV путем реакции с малононитрилом в щелочных условиях. Наконец, взаимодействие соединений формулы XXIV в обычных условиях циклизации дает соединения формулы I-AC. Условия для этой кристаллизации включают, но не ограничиваются ими, нагревание с формамидом; нагревание с формамидом и аммиаком; последовательную обработку триалкилортоформиатом, аммиаком и основанием; последовательную обработку формамидином и аммиаком.
Специалисту в данной области будет понятно, что в некоторых ситуациях заместитель, который является идентичным или имеет ту же самую реакционную способность, что и функциональная группа, которая модифицировалась в одном из указанных выше способов, должен быть защищен с последующим снятием защиты, для получения желаемого продукта и избежания нежелательных побочных реакций. Альтернативно, может быть применен другой из способов, описанных в данном изобретении, для того, чтобы избежать конкуренции функциональных групп. Примеры подходящих защитных групп и методы их добавления и удаления могут быть найдены в следующей ссылке: «Protective Groups in Organic Syntheses», T.W. Greene and P.G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1989.
Соединение формулы I-AQ соответствует соединению формулы I, где X1 означает CH, X2, X3 и X5 означает N, и X4, X6 и X7 означает C:
Figure 00000166
Способ AQ применяли при получении соединений формулы I-AQ, как показано ниже на схеме 37:
Способ AQ:
Схема 37
Figure 00000167
где Q1 и R1 являются такими, как определено выше для соединения формулы I-AC, A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I, и B(OR)2 означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.
При конкретном получении соединений формулы I-AQ, соединение формулы II-Q подвергали реакции с подходящими бороновой кислотой/сложным эфиром (Q1-B(OR)2) в подходящем растворителе с помощью обычных методик сочетания Сузуки. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, воду, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем была смесь метиловый эфир гликоля/вода. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 80ºС до 100ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Специалисту в данной области понятно, что могут быть применены альтернативные способы получения соединений формулы I-AQ из II-Q. Например, соединение формулы II-Q может быть подвергнуто реакции с подходящим оловоорганическим реагентом Q1-SnBu3 или тому подобное в подходящем растворителе, используя обычные методики сочетания Стилла.
Соединения формулы II-Q схемы 37 получали, как показано ниже на схеме 38.
Схема 38
Figure 00000168
где R1 являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I.
При конкретном получении соединений формулы II-Q, соединение формулы III-Q подвергали реакции с оксихлоридом фосфора (POCl3) и триазолом и пиридином с последующим добавлением аммиака (NH3) в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был изопропанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -20ºС до 50ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 0ºС до 25ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы III-Q схемы 38 получали, как показано ниже на схеме 39.
Схема 39
Figure 00000169
где R1 являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A11 означает галоген, такой как Cl, Br или I.
При конкретном получении соединений формулы III-Q, промежуточное соединение V-Q превращали в соединение формулы IV-Q. Промежуточное соединение формулы V-Q обрабатывали оксихлоридом фосфора (POCl3) в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное, хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3) и ацетонитрил. Если желательно, использовали смеси таких растворителей. Предпочтительным растворителем был ацетонитрил. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 40ºС до 95ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Промежуточное соединение формулы III-Q получали взаимодействием промежуточного соединения формулы IV-Q с подходящим галогенирующим агентом. Подходящие галогенирующие агенты включали, не ограничивались ими, Br2, I2, Cl2, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или N-иодсукцинимид. Предпочтительный галогенирующий агент представлял собой N-иодсукцинимид. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был ДМФА. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78ºС до 120ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 40ºС до 75ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы V-Q схемы 39 получали, как показано ниже на схеме 40:
Схема 40
Figure 00000170
где R1 являются такими, как определено выше для соединения формулы I и A1 означает OH, алкокси или уходящая группа, такая как хлор или имидазол.
При конкретном получении соединения формулы V-Q соединение формулы VI-Q и соединение формулы V подвергали реакции в подходящих условиях сочетания амида. Подходящие условия включают, но не ограничиваются ими, обработку соединений формулы VI-Q и V (где A1 означает OH) агентами сочетания, такими как DCC или EDC, в комбинации с DMAP, HOBt, HOAt и тому подобное. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0ºС до 80ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 22ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Альтернативно, соединения формулы VI-Q и V (где A1 означает F, Cl, Br, I) подвергали реакции с основаниями, такими как триэтиламин или этилдиизопропиламин и тому подобное, в сочетании с DMAP и тому подобное. Подходящие растворители для применения в данном способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; пиридин; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был ДМФА. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -20ºС до 40ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять при температуре от 0ºС и 25ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества соединений формулы VI-Q и V (где A1 означает F, Cl, Br, I) и основания и субстехиометрические количества DMAP, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, другие подходящие условия реакции для превращения амина (соединения формулы VI-Q) в амид (соединение формулы V-Q) можно найти у Larock, R.C. в Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, p. 1941-1949.
Соединения формулы VI-Q схемы 40 получали, как показано ниже на схеме 41:
Схема 41
Figure 00000171
При конкретном получении соединения формулы VI-Q соединение формулы VII-Q подвергали реакции в подходящих условиях в подходящем растворителе. Подходящие условия включают обработку соединения формулы VII-Q гидразином в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол. Если желательно, могут быть использованы смеси таких растворителей, однако, предпочтительные растворители представляли собой этанол и метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0ºС до 80ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 22ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы VII-Q схемы 41 получали, как показано ниже на схеме 42:
Схема 42
Figure 00000172
При конкретном получении соединения формулы VII-Q соединение формулы VIII-Q подвергали реакции с никелем Ранея в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (CH3CN); спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой этанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от комнатной температуры до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при 80ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Альтернативно, соединение формулы VII-Q может быть получено взаимодействием соединения формулы VIII-Q с подходящим окисляющим агентом в подходящем растворителе. Подходящий окисляющий агент включает, но не ограничивается ими, пероксид водорода (H2O2), 3-хлорпероксибензойную кислоту (mCPBA) и тому подобное. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; ДМФА; ДМСО; CH3CN; и диметилацетамид (DMA); хлорированные растворители, такие как CH2Cl2 или CHCl3. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой DMA. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от 0ºС и 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при температуре от комнатной до 70ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы VIII-Q схемы 42 получали, как показано ниже на схеме 43:
Схема 43
Figure 00000173
При конкретном получении соединения формулы VIII-Q соединение формулы IX-Q подвергали реакции с тиосемикарбазидом и подходящим основанием в подходящем растворителе. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, триэтиламин, этилдиизопропиламин и тому подобное. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и тому подобное; диметилформамид (ДМФА); диметилацетамид (DMA); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (CH3CN); спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и тому подобное; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (CH2Cl2) или хлороформ (CHCl3). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой этанол. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от комн. темп. до 100ºС. Предпочтительно, реакцию осуществлять приблизительно при температуре от 40ºС до 80ºС. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали по существу эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Соединение формулы IX-Q может быть получено в соответствии с литературными методиками Knutsen, Lars J.S. et. al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1984, 229-238.
Специалисту в данной области будет понятно, что в некоторых ситуациях заместитель, который является идентичным или имеет ту же самую реакционную способность, что и функциональная группа, которая модифицировалась в одном из указанных выше способов, должен быть защищен с последующим снятием защиты, для получения желаемого продукта и избежания нежелательных побочных реакций. Альтернативно, может быть применен другой из способов, описанных в данном изобретении, для того, чтобы избежать конкуренции функциональных групп. Примеры подходящих защитных групп и методы их добавления и удаления могут быть найдены в следующей ссылке: «Protective Groups in Organic Syntheses», T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1989.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Общая экспериментальная информация:
Все точки плавления были определены на приборе Mel-Temp II и являются нескорректированными. Коммерчески доступные безводные растворители и растворители с чистотой для ВЭЖХ использовали без дополнительной очистки. Спектры 1H-ЯМР и 13C-ЯМР записывали на приборах Varian или Bruker (400 МГц для 1H, 100,6 МГц для 13C) при температуре окружающей среды с TMS или остаточным пиком растворителя в качестве внутренних стандартов. Положения линий или мультиплетов даны в м.д. (δ) и константы взаимодействия (J) даны в виде абсолютных величин в Герцах, тогда как мультиплеты в спектрах 1H-ЯМР сокращаются следующим образом: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), квинт (квинтет), м (мультиплет), цм (центрированный мультиплет), уш (уширенный), AA'BB'. Множественные сигналы в спектрах 13C-ЯМР определяли с использованием последовательности импульсов DEPT135 и сокращали следующим образом: +(CH или CH3), -(CH2), Cкварт (C). ЖХ/МС анализ осуществляли с использованием автоматического прибора Gilson 215 для отбора проб и автоинжектора Gilson 819, присоединенных к Hewlett Packard HP 1100 и Micromass ZQ масс-спектрометру (также обозначаемому как «OpenLynx») или к Hewlett Packard HP 1050 и Micromass Platform II масс-спектрометру. В обеих установках использовали колонки XTERRA MS C18 5 мк 4,6×50 мм с детекцией при 254 нм и ионизацией электрораспылением в положительном режиме. Для МС-управляемой очистки (MDP) использовали систему Waters/Micromass.
В таблице ниже перечислены градиенты подвижных фаз (растворитель A: ацетонитрил; растворитель B: 0,01% муравьиная кислота в воде ВЭЖХ) и объемный расход для программ аналитической ВЭЖХ.
Полярный_5 мин
Время A% B% Объемный расход (мл/мин) MicromassZQ Объемный расход (мл/мин) Platform II
0,00 5 95 1,3 1,3
3,00 90 10 1,3 1,3
3,50 90 10 1,3 1,3
4,00 5 95 1,3 1,3
5,00 5 95 1,3 1,3
Неполярный_5 мин
Время A% B% Объемный расход (мл/мин) MicromassZQ Объемный расход (мл/мин) Platform II
0,00 25 75 1,3 1,3
3,00 99 1 1,3 1,3
3,50 99 1 1,3 1,3
4,00 25 75 1,3 1,3
5,00 25 75 1,3 1,3
Пример 1: 3-Циклобутил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)-2H-имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000174
Газообразный NH3 конденсировали в охлажденный (сухой лед/ацетон) раствор 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)хинолина (160,0 мг, 0,389 ммоль) в 2М NH3/iPrOH (4 мл) в напорной трубке до удвоения объема, затем трубку запаивали и нагревали до 110ºC (температура бани) в течение 15 час. Растворители выпаривали и неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж l0 г/70 мл, элюирование CH2Cl2 (1-7)→1% MeOH в CH2Cl2 (8-23)→2% MeOH в CH2Cl2 (24-46)], с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 400 MГц) δ 2,01-2,12 (м, 1H), 2,13-2,27 (м, 1H), 2,47-2,58 (м, 2H), 2,62-2,73 (м, 2H), 3,85 (квинт., J=8,0 Гц, 1H), 6,00 (ушир.с, 2H), 7,04 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,91 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 8,18-8,22 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,42 (д, J=0,8 Гц, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100,6 MГц, DEPT135): δ=18,89 (-), 26,92 (2C, +), 31,50 (+), 106,62 (+), 114,32 (Cкварт), 119,26 (+), 126,55 (Cкварт), 127,56 (3C, +), 128,06 (+), 128,15 (+), 128,83 (2C, +), 129,44 (+), 129,67 (+), 134,56 (Cкварт.), 136,42 (Cкварт), 136,53 (+), 139,44 (Cкварт), 144,40 (Cкварт), 148,18 (Cкварт), 151,62 (Cкварт), 157,94 (Cкварт). МС (ES+): m/z 392,0 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,7 мин (MicromassZQ, неполярный_5 мин).
7-(8-Хлор-3-циклобутил-2H-имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин
Figure 00000175
Смесь POCl3 (5 мл, 8 г, 55 ммоль) и [(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты [275 мг, 0,583 ммоль] нагревали до 70ºC в течение 21,5 час. POCl3 выпаривали, добавляли холодный раствор NH3 в iPrOH (2М, 11 мл, 22 ммоль), суспензию суспендировали с помощью ультразвука, твердое вещество отфильтровывали и промывали iPrOH. Твердое вещество суспендировали в CHCl3, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,04-2,15 (м, 1H), 2,15-2,28 (м, 1H), 2,50-2,60 (м, 2H), 2,64-2,76 (м, 2H), 3,89 (квинт., J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 3H), 7,89-7,93 (м, 3H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,27 (дд, 6,80 J=0,8, 8,8 Гц, 1H), 8,53 (д, J=0,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 410,9/412,9 (100/39) [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,7 мин (MicromassZQ, неполярный_5 мин).
[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000176
К раствору NEt(iPr)2 (150 мкл, 111 мг, 0,861 ммоль), DMAP (5 мг, 0,04 ммоль) и C-(3-хлорпиразин-2-ил)-C-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламина (202 мг, 0,583 ммоль) в безводном CH2Cl2 (5 мл), охлажденном смесью лед/вода, добавляли циклобутанкарбонилхлорид (75 мкл, 78 мг, 0,66 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×15 мл). Объединенные CH2Cl2 слои промывали водой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества в виде желтой пены, которую использовали для следующей стадии без очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,81-1,90 (м, 1H), 1,90-2,02 (м, 1H), 2,11-2,23 (м, 2H), 2,23-2,35 (м, 2H), 3,12 (квинт., J=8,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43-7,48 (м, 1H), 7,48-7,54 (м, 2H), 7,73 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,07-8,12 (м, 2H), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 429,0/431,0(38/13) [MH+], 469,8/471,8(6/2) [MH++MeCN]. ВЭЖХ: tR=3,6 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
C-(3-Хлорпиразин-2-ил)-C-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламин
Figure 00000177
Раствор 2-[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]изоиндол-1,3-диона (1,536 г, 3,22 ммоль) и безводного гидразина (335 мкл, 342 мг, 10,7 ммоль) в EtOH (2 мл)/CH2Cl2 (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся белый осадок (гидразид фталевой кислоты) отфильтровывали и промывали CH2Cl2. Объединенные фильтрат и смывы концентрировали в вакууме, остаток суспендировали в CDCl3 и фильтровали (размер пор 0,45 мкм) и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены, которую использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,4 (ушир.c, 2H), 5,79 (c, 1H), 7,43-7,55 (м, 3H), 7,61 (дд, J=1,8, 8,6 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,10-8,15 (м, 2H), 8,19 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 347,0/349,0 (30/10) [MH+], 330,0/332,0 (18/6) [MH+-NH3]. ВЭЖХ: tR=2,1 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
2-[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]изоиндол-1,3-дион
Figure 00000178
К суспензии (3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метанола (1,215 г, 3,49 ммоль), фталимида (566 мг, 3,85 ммоль) и PS-PPh3 (загрузка 2,12 ммоль/г; 3,29 г, 6,97 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл), охлажденном смесью вода/лед, добавляли DIAD (830 мкл, 852 мг, 4,22 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и колбу встряхивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Добавляли еще фталимид (50 мг, 0,34 ммоль), PS-PPh3 (300 мг, 0,636 ммоль) и DIAD (80 мкл, 82 мг, 0,41 ммоль) и встряхивание продолжали в течение 2 дней. Смолу фильтровали на стеклянной фритте (пористость M) и промывали CH2Cl2. Объединенные фильтраты и смывы концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование CH2Cl2 (1-22)→2% EtOAc в CH2Cl2 (23-38)→5% (39-61)], смешанные фракции объединяли и вновь хроматографировали [картридж 50 г/150 мл, элюирование CH2Cl2 (1-22)→2% EtOAc в CH2Cl2 (23-33)→3% (34-55)→5% (56-68)] с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,14 (c, 1H), 7,43-7,55 (м, 3H), 7,72-7,79 (м, 3H), 7,82-7,90 (м, 4H), 8,09 (c, 1H), 8,09-8,14 (м, 2H), 8,22 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 476,9/478,9 (100/38) [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,5 мин (MicromassZQ, неполярный_5 мин).
(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метанол
Figure 00000179
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,820 мл, 0,686 г, 4,86 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл), охлажденном CO2(с)/ацетоном, добавляли nBuLi (2,5М в гексанах; 1,95 мл, 4,88 ммоль). Охлаждающую баню заменяли баней лед/вода на 15 мин и затем раствор вновь охлаждают до -78ºC. Через 5 мин добавляли раствор 2-хлорпиразина (0,370 мл, 0,475 г, 4,14 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Через 25 мин медленно в течение 5 мин добавляли раствор 2-фенилхинолин-7-карбальдегида (890 мг, 3,82 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) из шприца, который затем ополаскивали ТГФ (1 мл), и смесь перемешивали при -78ºC в течение 2 час, затем нагревали до 0ºC в течение 0,5 час. Реакцию гасят добавлением лимонной кислоты (0,25М водный раствор). Смесь экстрагировали EtOAc (4×30 мл), объединенные EtOAc экстракты промывали водой, раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50г/150 мл, элюирование CH2Cl2 (4×50 мл, затем 1-16)→2% EtOAc в CH2Cl2 (17-30)→5% (31-59)→7% (60-85)→10% (86-110)] с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой пены.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4,80 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,25 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,43-7,56 (м, 3H), 7,58 (дд, J=1,8, 8,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (ушир.c, 1H), 8,10-8,15 (м, 2H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 348,0/350,0 (100/37) [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,3 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
2-Фенилхинолин-7-карбальдегид
Figure 00000180
Смесь 7-метил-2-фенилхинолина (2,49 г, 11,4 ммоль) и диоксида селена (1,92 г, 17,3 ммоль, 1,5 экв.) нагревали до 160ºC (температура бани) в течение 22 час. Охлажденный расплав суспендировали в CH2Cl2 с помощью ультразвука и фильтровали через целит, а затем через слой силикагеля. Это эффективно удаляет красную окраску и основные более низко расположенные пятна. Полученное таким образом вещество кристаллизуют из смеси гексаны/CHCl3 с получением бледно-бежевого твердого вещества, т.пл. 108ºC. Маточный раствор концентрировали и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование гексаны: CH2Cl2 1:1 (1-25)→1:3 (26-53)→CH2Cl2 (54-73)→3% EtOAc в CH2Cl2 (74-85)] с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 109ºC.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48-7,60 (м, 3H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,01-8,05 (м, 2H), 8,18-8,23 (м, 2H), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,64 (c, 1H), 10,26 (c, 1H). МС (ES+): m/z 234,2 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,0 мин (MicromassZQ, неполярный_5 мин); 13C ЯМР (CDCl3, 100,6 МГц, DEPT135) δ 121,22 (+), 122,80 (+), 127,51 (2C, +), 128,65 (+), 128,94 (2C, +), 129,83 (+), 130,69 (Cкварт), 135,84 (+), 136,68 (+), 137,21 (Cкварт), 138,79 (Cкварт), 147,91 (Cкварт), 158,48 (Cкварт), 192,14 (+); ИК (пленка): v=3059 cм-1, 3034, 2824, 2717, 1954, 1812, 1684, 1601, 1554, 1510, 1491, 1448, 1420, 1392, 1320, 1280, 1168, 1145, 1120, 1075, 1052, 1025, 971, 926, 897, 850, 812, 787, 757, 692, 673, 627.
7-Метил-2-фенилхинолин
Figure 00000181
К раствору 7-метилхинолина (1,63 г, 11,4 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденном смесью вода/лед, добавляли фениллитий (1,9М в смеси циклогексан/эфир 70/30, 6,0 мл, 11,4 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Через 15 мин охлаждающую баню удаляли и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 час. Реакцию гасят добавлением MeOH и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли воду, смесь экстрагировали EtOAc (3×35 мл) и объединенные экстракты сушили над MgSO4. Осушающий агент отфильтровывали и раствор барботировали воздухом в течение 7 дней. Растворитель выпаривали; остаток растворяют горячей смеси (≈50ºC) EtOAc/гексаны и подвергают горячему фильтрованию. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое непосредственно используют для следующей стадии. Возможна дополнительная очистка хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, элюирование смесью гексаны:EtOAc 3:1→2:1→1:1).
1H ЯМР (CDCl3) 400 МГц) δ 2,58 (c, 3H), 7,31 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,36-7,49 (м, 1H), 7,52 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,96 (c, 1H), 8,16 (т, J=8,0 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 220,3 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,7 мин (Platform II, неполярный_5 мин).
Кроме того, 2-фенилхинолин-7-карбальдегид можно получить следующим образом: К раствору (2-фенилхинолин-7-ил)метанола (75 мг, 0,319 ммоль) в хлороформе (1 мл) добавляли MnO2 (277 мг, 3,19 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 час и фильтровали через слой целлита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (1% MeOH в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50-7,59 (м, 3H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 2H), 8,19-8,22 (м, 2H), 8,31 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,69 (c, 1H), 10,26 (c, 1H). МС (ES+): m/z 234 [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,59 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
(2-Фенилхинолин-7-ил)метанол
Figure 00000182
В атмосфере N2 к раствору гидрохлорида 2-фенилхинолин-7-карбоновой кислоты (144 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли LiAlH4 (95 мг, 2,5 ммоль) двумя порциями. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 час, гасили водой (1 мл) и фильтровали через слой целита, который промывали EtOAc (30 мл). Объединенные фильтраты сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (5% MeOH в дихлорметане) с получением желаемого продукта.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4,93 (c, 2H), 7,46-7,57 (м, 4H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,14-8,18 (м, 3H), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 236 [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,72 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Гидрохлорид 2-фенилхинолин-7-карбоновой кислоты
Figure 00000183
К раствору метилового эфира 4-формил-3-нитробензоата (8,04 г, 38,4 ммоль) в EtOH (100 мл) последовательно добавляли порошок железа (21,05 г, 377 ммоль), воду (8 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (0,63 мл, ~7,5 ммоль). Смесь перемешивали при 95ºC в течение 1,5 час. Затем осторожно добавляли ацетофенон (4,4 мл, 37,7 ммоль) и твердый KOH (6,344 г, 113 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 95ºC еще в течение 5 час. Неорганические твердые вещества отфильтровывали горячими и фильтрат подкисляли до pH~1,0 4н. HCl (водн.). Растворители удаляли и добавляли воду (10 мл). Продукт экстрагировали в ТГФ (100 мл×3), сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали с получением желаемого продукта в виде соли HCl;
1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ 7,73-7,80 (м, 3H), 8,17-8,20 (м, 2H), 8,40-8,48 (м, 3H), 9,02 (д, J=0,8 Гц, 1H), 9,17 (д, J=8,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 250 [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,18 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 2: транс-4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты амид
Figure 00000184
Раствор (20 мл) метилового эфира транс-4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (2,0 г, 4,0 ммоль) в изопропаноле в запаянной пробирке охлаждали до -78ºC. В раствор барботировали аммиак а течение 5 мин; пробирку закрывали и нагревали до 110ºC в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между CHCl3 и водой. Водный слой экстрагировали CHCl3 (5×), объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и концентрировали до желтого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование 5%-7н. NH3 в MeOH, 5% MeOH/CHCl3]. Очищенное вещество перекристаллизовывали из смеси MeOH/CHCl3/диэтиловый эфир с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 1,56-1,73 (м, 4H), 1,85-1,91 (м, 2H), 2,01-2,06 (м, 2H), 2,17-2,25 (м, 1H), 3,12-3,20 (м, 1H), 6,35 (c, 2H), 6,70 (c, 1H), 7,09 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,26 (c, 1H), 7,51-7,59 (м, 3H), 7,73 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=2,0 Гц, 8,4 Гц), 8,09 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,18 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,23 (c, 1H), 8,30 (д, 2H, J=1,6 Гц), 8,51 (д, 1H, J=8,4 Гц). МС (ES+): m/z 463,0 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,1 мин (Micromass Platform II, полярный_5 мин).
Метиловый эфир транс-4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты
Figure 00000185
К раствору метилового эфира транс-4-{[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}циклогексанкарбоновой кислоты (2,3 г, 4,5 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) в круглодонной колбе, снабженной холодильником, добавляли POCl3 (15 мл) и перемешивали при 80ºC в течение 72 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до пены, охлаждали до 0ºC и добавляли холодный 2М NH3 в изопропаноле до щелочного pH. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали водой (1×), насыщенным раствором соли (1×), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до коричневого масла. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (от CH2Cl2 до 1% ~7н. NH3 в MeOH/CH2Cl2) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества;
1H ЯМР (CDCl3, 400М Гц) δ 1,62-1,73 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,15-2,27 (м, 4H), 2,44-2,60 (м, 1H), 2,99-3,08 (м, 1H), 3,72 (c, 3H), 7,39 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,45-7,50 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 2H), 7,61 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,85-7,93 (м, 3H), 8,19 (д, 2H, J=1,6 Гц), 8,27 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,50 (c, 1H). МС (ES+): m/z 496,9 [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,6 мин (Micromass Platform II, неполярный_5 мин).
Метиловый эфир транс-4-{[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил)циклогексанкарбоновой кислоты
Figure 00000186
Раствор в ТГФ (15 мл) CDI (1,2 г, 7,3 ммоль) и транс-4- карбометоксициклогексан-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 6,6 ммоль) перемешивали при 60ºC в течение 16 час. К реакционной смеси добавляли C-(3-хлорпиразин-2-ил)-C-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламин (соединение формулы IV, где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил) (2,3 г, 6,6 ммоль) и перемешивали при 60ºC в течение 20 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, забирали в EtOAc и промывали водой (2×) и насыщенным раствором соли (1×). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (от смеси 20% EtOAc/гексаны до 100% EtOAc) с получением желаемого продукта в виде оранжевой пены.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,48-1,55 (м, 4H), 1,95-2,06 (м, 4H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,26-2,33 (м, 1H), 3,66 (c, 3H), 6,77 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,36-7,41 (м, 1H), 7,45-7,55 (м, 3H), 7,72-7,77 (м, 1H), 7,81-7,89 (м, 2H), 8,11 (д, 2H, J=7,2 Гц), 8,20-8,25 (м, 1H), 8,39 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,60 (д, 1H, J=2,8 Гц). МС (ES+): m/z 515,0 [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,1 мин (Micromass Platform II, неполярный_5 мин).
Пример 3: метиловый эфир транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты
Figure 00000187
Раствор метилового эфира транс-4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (2,0 г, 4,0 ммоль) в пропаноле (20 мл) в запаянной пробирке охлаждали до -78ºC. В раствор барботировали аммиак в течение 5 мин; пробирку закрывали и нагревали до 110ºC в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между CHCl3 и водой. Водный слой экстрагировали CHCl3 (5×), объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и концентрировали до в виде желтого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование 2% ~7н. NH3 в MeOH/CHCl3] с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,62-1,73 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,15-2,27 (м, 4H), 2,44-2,60 (м, 1H), 2,99-3,08 (м, 1H), 3,72 (c, 3H), 5,25 (c, 2H), 7,13 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,27-7,28 (м, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,89-7,96 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,40-8,42 (м, 1H). МС (ES+): m/z 478,0 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,5 мин (Micromass Platform II, полярный_5 мин).
Пример 4: транс-4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновая кислота
Figure 00000188
К раствору в ТГФ (2 мл) метилового эфира транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты добавляли 10М NaOH (0,31 мл, 3,1 ммоль); добавляли минимальное количество метанола для придания гомогенности реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь концентрировали до твердого состояния и подкисляли до pH 5 2М HCl. Водный слой экстрагировали CHCl3 (5×), и объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения в виде оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,62-1,73 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,15-2,27 (м, 4H), 2,44-2,60 (м, 1H), 2,99-3,08 (м, 1H), 3,72 (c, 3H), 5,25 (c, 2H), 6,91 (д, 1H, J=6,0 Гц), 7,29-7,33 (м, 1H), 7,51-7,59 (м, 3H), 7,81 (дд, 1H, J=2,0 Гц, 8,4 Гц), 8,00-8,05 (м, 2H), 8,21-8,23 (м, 2H), 8,32 (д, 1H, J=9,2 Гц), 8,41-8,42 (м, 1H). МС (ES+): m/z 464,0 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,3 мин (Micromass Platform II, полярный_5 мин).
Пример 5: Метиламид транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[I,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты
Figure 00000189
К раствору в ДМФА (3 мл) транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (260 мг, 0,56 ммоль) и гидрохлорида метиламина (379 мг, 5,6 ммоль) в запаянной пробирке добавляли DIEA (0,98 мл, 5,6 ммоль), 0,6М HOAt в ДМФА (0,93 мл, 0,56 ммоль) и затем EDC (161 мг, 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь концентрировали до твердого вещества, забирали в CH2Cl2, добавляли диоксид кремния и концентрировали до коричневого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование 2% ~7н. NH3 в смеси MeOH/CH2Cl2]. Очищенное вещество перекристаллизовывали из смеси MeOH/CH2Cl2/диэтиловый эфир с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 1,56-1,73 (м, 4H), 1,85-1,91 (м, 2H), 2,01-2,06 (м, 2H), 2,17-2,25 (м, 1H), 2,52 (д, 3H, J=4,4 Гц), 3,12-3,20 (м, 1H), 6,17 (c, 2H), 7,09 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,51-7,59 (м, 4H), 7,73 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=2,0 Гц, 8,4 Гц), 8,09 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,18 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,23 (c, 1H), 8,30 (д, 2H, J=7,6 Гц), 8,51 (д, 1H, J=8,4 Гц). МС (ES+): m/z 477,0 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,1 мин (Micromass Platform II, полярный_5 мин).
Пример 6: транс-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол
Figure 00000190
Раствор в ТГФ (8 мл) метилового эфира транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты охлаждали до -78ºC и добавляли 1М LiAlH4 в ТГФ (1,5 мл, 1,5 ммоль) по каплям; реакционную колбу удаляли из охлаждающей бани -78ºC и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 час. К реакционной смеси добавляли EtOAc, Na2SO4·10H2O и силикагель и концентрировали в вакууме до желтого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование 1% ~7н. NH3 в смеси MeOH/CH2Cl2] с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,17-1,29 (м, 2H), 1,63-1,73 (м, 2H), 1,87-2,07 (м, 4H), 2,12-2,23 (м, 2H), 2,92-3,02 (м, 1H), 3,56 (д, 2H, J=6,0 Гц), 5,25 (c, 2H), 7,13 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,27-7,28 (м, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,89-7,96 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,40-8,42 (м, 1H). МС (ES+): m/z 450,0 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,4 мин (Micromass Platform II, полярный_5 мин).
Пример 7: транс-2-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-l,3-дион
Figure 00000191
транс-(4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол (290 мг, 0,47 ммоль), фталимид (82 мг, 0,56 ммоль) и связанный со смолой трифенилфосфин (PS-Ph3P [Argonaut, 2,16 ммоль/г]) (324 мг) растворяли в 2,5 мл ТГФ, вакуумировали, помещали в атмосферу азота и добавляли DIAD (0,11 мл, 0,56 ммоль). После перемешивания в течение 16 час смолу фильтровали, промывали CH2Cl2 (5×) и концентрировали до окрашенного в оранжевый цвет масла. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование смесью от 1% MeOH/CH2Cl2 до 2% ~7н. NH3 в MeOH/CH2Cl2] с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,17-1,29 (м, 2H), 1,60-1,61 (м, 1H), 1,87-2,07 (м, 4H), 2,12-2,23 (м, 2H), 2,92-3,02 (м, 1H), 3,64 (д, 2H, J=6,8 Гц), 5,25 (c, 2H), 7,11 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,24-7,26 (м, 1H), 7,45-7,49 (м, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 1,12-1,IS (м, 2H), 7,86-7,95 (м, 5H), 8,17-8,20 (м, 2H), 8,25 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,38-8,39 (м, 1H). МС (ES+): m/z 579,0 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,9 мин (Micromass Platform II, неполярный_5 мин).
Пример 8: транс-3-(4-Аминометилциклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000192
К этанольному раствору транс-2-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметил)изоиндол-1,3-диона (265 мг, 0,46 ммоль) добавляли избыток гидразина (0,14 мл, 4,6 ммоль) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 час. Раствор фильтровали через воронку со стеклянной фриттой и твердое вещество промывали EtOH (4×). Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование от 2% ~7н. NH3 в MeOH/CH2Cl2 до 4% ~7н. NH3 в MeOH/CH2Cl2]. Очищенное вещество перекристаллизовывали из смеси CH2Cl2/гексаны с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,16-1,26 (м, 2H), 1,58-1,65 (м, 1H), 1,87-1,99 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 2,13-2,22 (м, 2H), 2,72 (д, 2H, J=6,4 Гц), 2,92-3,01 (м, 1H), 7,10 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,25-7,28 (м, 1H), 7,42-7,55 (м, 3H), 7,89-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,24 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,39-8,41 (м, 1Н). МС (ES+): m/z 449,0 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,0 мин (Micromass Platform II, неполярный_5 мин).
Пример 9: 3-Метил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000193
7-(8-Хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин растворяли в 10,0 мл 2,0М NH3 в IPA и 5,0 мл CH2Cl2. Реакционную смесь нагревали до 110ºC в течение 64 час. Соли отфильтровывали и промывали CH2Cl2. Очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г, элюирование смесью 1% MeOH: EtOAc] с получением темно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,71 (c, 3H), 5,61 (ушир.c, 2H), 7,13 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,2 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,89-7,97 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,39 (c, 1H). МС (ES+): 352,06 (M+1), 353,07 (M+2), 354,09 (M+3).
7-(8-Хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин
Figure 00000194
N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]ацетамид (273,0 мг, 0,702 ммоль) растворяли в 20 мл POCl3. Реакционную смесь нагревали до 80ºC в течение 24 час. Избыток POCl3 удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали подщелачиванием холодным 2,0М NH3 в IPA с последующим добавлением CH2Cl2 и воды. Водный слой промывали CH2Cl2 (2×). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,77 (c, 3H), 7,41-7,59 (м, 4H), 7,70-7,72 (м, 1H), 7,88-7,93 (м, 3H), 8,19-8,28 (ушир.м, 3H), 8,55 (ушир.c, 1H). МС (ES+): 370,96 (M+1), 372,97 (M+3), 373,98 (M+4).
N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]ацетамид
Figure 00000195
C-(3-Хлорпиразин-2-ил)-C-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламин (250 мг, 0,72 ммоль) растворяли в 4,0 мл CH2Cl2 и добавляли DIPEA (139,8 мг, 1,08 ммоль) и DMAP (8,8 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0ºC и добавляли ацетилхлорид (68 мг, 0,87 ммоль) для получения однородной реакционной смеси. Через 3 час реакция заканчивалась. Добавляли воду и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (1×), H2O и насыщенным раствором соли. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г, элюирование 2% MeOH: CH2Cl2] с получением темного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,08 (c, 3H), 6,80 (д, 1H, J=7,9 Гц), 7,26-7,23 (м, 4H), 7,70-7,92 (м, 4H), 8,09-8,11 (м, 2H), 8,17 (д, 1H, J=8,60 Гц), 8,37 (д, 1H, J=2,40 Гц), 8,57 (д, 1H, J=2,49 Гц). МС (ES+): 430,84 (M+1), 432,83 (M+3), 433,92 (M+4).
Пример 10: 3-Изопропил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000196
3-Изопропил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин получали, применяя методики, аналогично описанным для примера 9, за исключением того, что вместо ацетилхлорида использовали изобутирилхлорид.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,24 (д, 6H, J=7,04 Гц), 2,47-2,53 (м, 1H), 6,80 (д, 1H, J=7,83 Гц), 7,26-7,23 (м, 4H), 7,70-7,92 (м, 4H), 8,09-8,11 (м, 2H), 8,17 (д, 1H, J=8,60 Гц), 8,37 (д, 1H, J=2,50 Гц), 8,57 (д, 1H, J=2,49 Гц). МС (ES+): 486,91 (M+1), 488,86 (M+3), 489,94 (M+4).
Пример 11: 1-(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000197
1-(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин и его промежуточные продукты получали в соответствии с методиками, описанными для примера 1, за исключением того, что вместо 2-фенилхинолин-7-карбальдегида использовали 6-хлор-2-фенилхинолин-7-карбальдегид.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,02-2,24 (м, 2H), 2,48-2,70 (м, 4H), 3,87 (квинтет, 1H, J=8,6 Гц), 4,80 (ушир.c, 2H), 7,09 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,19 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,98 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,02 (c, 1H), 8,16-8,22 (м, 3H), 8,35 (c, 1H). МС (ES+): 426,0/427,9 (M/M+2).
6-Хлор-7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин
Figure 00000198
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,01-2,22 (м, 2H), 2,48-2,70 (м, 4H), 3,91 (квинтет, 1H, J=8,6 Гц), 7,36 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,45-7,58 (м, 4H), 7,93-7,97 (м, 2H), 8,15-8,22 (м, 3H), 8,33 (c, 1H). МС (ES+): 444,9/446,9 (M/M+2).
[(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000199
1H NMR (CDC13, 400 MГц) δ 1,85-1,98 (м, 2H), 2,15-2,38 (м, 4H), 3,13 (квинтет, 1H, J=8,4 Гц), 6,63 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,15 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,46-7,53 (м, 3H), 7,82 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,93 (с, 1H), 8,06-8,08 (м, 2H), 8,15 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,38 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,58 (д, 1H, J=2,4 Гц). МС (ES+): 462,8/464,8 (M/M+2).
C-(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-C-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламин
Figure 00000200
1H ЯМР (CDCl3,400 МГц) δ 6,11 (c, 1H), 7,44-7,53 (м, 3H), 7,80 (c, 1H), 7,89 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,91 (c, 1H), 8,06-8,09 (м, 2H), 8,15 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,37 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,60 (д, 1H, J=2,4 Гц). МС (ES+): 380,9/383,0 (M/M+2).
2-[(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-дион
Figure 00000201
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,36 (c, 1H), 7,43-7,55 (м, 3H), 7,76-7,78 (м, 2H), 7,82-7,94 (м, 5H), 8,05-8,07 (м, 2H), 8,18 (д, 1H, J=5,6 Гц), 8,41 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,55 (д, 1H, J=2,0 Гц). МС (ES): 510,8/512,7 (M/M+2).
(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метанол
Figure 00000202
1H ЯМР (CDCl3,400 МГц) δ 4,67 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,64 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,46-7,53 (м, 3H), 7,70 (c, 1H), 7,90 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,95 (c, 1H), 8,05-8,07 (м, 2H), 8,16 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,47 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,65 (д, 1H, J=2,4 Гц). МС(ES): 381,9/383,9 (M/M+2).
6-Хлор-2-фенилхинолин-7-карбальдегид
Figure 00000203
Раствор 6-хлор-7-метил-2-фенилхинолина (753,3 мг, 2,969 ммоль), AIBN (48,8 мг, 0,1 экв.) и NBS (898,4 мг, 1,7 экв.) в CCl4 (45 мл) нагревали при 80ºC в атмосфере N2 в течение 8 час. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в EtOAc (60 мл), промывали последовательно H2O (30 мл), насыщенным NaS2O3 (30 мл), H2O (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органический экстракт затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДМСО (105 мл), затем добавляли NaHCO3 (2495 мг, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90ºC в течение 3 час. Добавляли воду (140 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические экстракты промывали H2O (4×60 мл) и насыщенным раствором соли (60 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси CHCl3/гексан (20:80, 10 мл) с получением 6-хлор-2-фенилхинолин-7-карбальдегида в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,51-7,58 (м, 3H), 7,93 (c, 1H), 8,03 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,18-8,20 (м, 3H), 8,75 (c, 1H), 10,63 (c, 1H). МС (ES+): 268,1/270,0 (M/M+2).
6-Хлор-7-метил-2-фенилхинолин
Figure 00000204
К раствору 6-хлор-7-метилхинолина (1000 мг, 5,644 ммоль) в ТГФ (5 мл), который был охлажден на бане лед/вода в атмосфере N2, добавляли PhLi (1,9M в ТГФ, 2,971 мл) по каплям в течение 5 мин. После перемешивания при 0ºC в течение 15 мин баню лед/вода удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 4 часа добавляли MeOH (5 мл) для гашения реакции и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ацетонитриле (30 мл), добавляли DDQ (1282 мг) и раствор перемешивали в атмосфере N2 при комнатной температуре в течение 24 час. Затем реакционную смесь выливали в водный NaOH (3н, 50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Экстракты промывали водным NaOH (3н, 2×50 мл), водой (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,60 (c, 3H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,83-7,86 (м, 2H), 8,04 (c, 1H), 8,10-8,16 (м, 3H). МС(ES): 254,1/256,1 (M/M+2).
Пример 12: 3-трет-Бутил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000205
Газообразный NH3 конденсировали в охлажденном (-78ºC) растворе 7-(3-трет-бутил-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолина (92,5 мг, 0,224 ммоль) в NH3/i-PrOH (2М, 5 мл) в напорной трубке до удвоения объема. Трубку запаивали и нагревали до 110ºC в течение 21 час. После удаления избытка NH3 и i-PrOH в вакууме остаток распределяли между CH2Cl2 и водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3×25 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование MeOH (7н. NH3):CH2Cl2 1%→2%] с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,25 (c, 9H), 5,18 (c, -NH2), 7,08 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 3H), 7,90-7,97 (м, 3H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,42-8,44 (м, 1H). МС (ES+): m/z 394,1 (25) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,5 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
7-(3-трет-бутил-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин
Figure 00000206
К раствору N-[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]-2,2-диметилпропионамида (264 мг, 0,612 ммоль) в ТГФ (3 мл), охлажденному до 0ºC, добавляли KOtBu (800 мкл, 1М, 0,796 ммоль), охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, в атмосфере N2. ТГФ удаляли в вакууме, к остатку добавляли POCl3 (25 мл, 42 г, 0,273 моль) и реакционную смесь перемешивали при 70ºC, в атмосфере N2 в течение 5 дней. POCl3 выпаривали (2 час в высоком вакууме), добавляли холодный раствор NH3/i-PrOH (2М, 10 мл), суспензию фильтровали и твердое вещество промывали несколько раз i-PrOH. Фильтрат концентрировали, экстрагировали CH2Cl2 (3×30 мл), промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в CH2Cl2, адсорбировали на гидроматрикс и очищали хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование смесью EtOAc:CH2Cl2 2%→5%], с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,26 (c, 9H), 7,33 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,50-7,58 (м, 2H), 7,87-7,94 (м, 4H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,24-8,30 (м, 1H), 8,51 (c, 1H). МС (ES+): m/z 412,9/414,9 (100/38)[MH+]; ВЭЖХ: tR=4,3 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]-2,2-диметилпропионамид
Figure 00000207
К раствору C-(3-хлорпиразин-2-ил)-C-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламина (231,4 мг, 0,6672 ммоль), DMAP (4 мг, 0,033 ммоль) и (iPr)2EtN (174 мкл, 129 мг, 1 ммоль) в безводном CH2Cl2 (5 мл), охлажденному до 0ºC, добавляли хлорангидрид триметилуксусной кислоты (90 мкл, 89 мг, 0,734 ммоль) в атмосфере N2, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 час. Реакцию гасили H2O и экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл). Объединенные CH2Cl2 слои промывали (1×30 мл каждого из) 0,25М лимонной кислотой (pH 2-3), H2O, NaHCO3 насыщенным водным раствором и насыщенным раствором соли, сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Образец очищали фильтрованием через слой силикагеля, элюируя смесью EtOAc:CH2Cl2 10:1→5:1 (300 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, содержащего приблизительно 10% бис-ацетилированного вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,23 (c, 9H), 6,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,43-7,48 (м, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,60 (ушир.д. J=7,6 Гц, NH), 7,72-7,77(м, 1H), 7,81-7,89 (м, 2H), 7,90 (c, 1H), 8,07-8,14 (м, 2H), 8,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,0 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 430,9/432,9 (100/37) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,5 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 13: 3-Циклобутил-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000208
К охлажденному (лед/вода) раствору 3-циклобутил-1-хинолин-7-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (52,7 мг, 0,167 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 2-тиениллитий (1М в ТГФ; 0,6 мл, 0,6 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и раствор перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Через 1 день и 2 дня дополнительно добавляли 2-тиениллитий (0,2 мл, 0,2 ммоль) и перемешивание продолжали. Реакцию гасили добавлением воды и насыщенного раствора NH4Cl, смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл), объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. В раствор в течение 8 час барботировали воздух. Неочищенное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование CH2Cl2 (1-6)→1% MeOH в CH2Cl2 (7-21)→2% MeOH в CH2Cl2 (22-43)] с получением желтой пленки. Дополнительная очистка препаративной ТСХ (20×20 см пластины силикагеля, толщина 500 мкм, элюирование 3% MeOH в CH2Cl2 четыре раза) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,01-2,12 (м, 1H), 2,13-2,27 (м, 1H), 2,47-2,58 (м, 2H), 2,62-2,73 (м, 2H), 3,85 (квинт., J=8,0 Гц, 1H), 5,40 (ушир.c, 2H), 7,08 (ушир.д, J=4,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=3,6, 5,2 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=1,2, 3,6 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88-7,91 (м, 2H), 8,28 (дд, J=8,8, 0,8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=0,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 398,0 (60) [MH+].
3-Циклобутил-1-хинолин-7-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000209
Газообразный NH3 конденсировали в охлажденный (сухой лед/ ацетон) раствор 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)хинолина (203,2 мг, 0,607 ммоль) в 2М NH3/iPrOH (6 мл) в напорной трубке до удвоения объема, затем трубку запаивали и нагревали при 110ºC (температура бани) в течение 19 час. Аммиак выпаривали, неочищенное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH2Cl2 1:1 (1-6)→2% MeOH в CH2Cl2 (7-27)→4% MeOH в CH2Cl2 (28-37)→5% MeOH в CH2Cl2 (38-53)→7% MeOH в CH2Cl2 (54-67)], с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, чистота >98% по данным ВЭЖХ, т.пл. 94-96ºC.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,00-2,10 (м, 1H), 2,12-2,25 (м, 1H), 2,47-2,57 (м, 2H), 2,61-2,73 (м, 2H), 3,85 (квинт., J=8,4 Гц, 1H), 5,23 (ушир.c, 2H), 7,10 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=4,2, 8,2 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,36 (c, 1H), 8,95-9,00 (м, 1H). МС (ES+): m/z 316,2 (30) [MH+].
7-(8-Хлор-3-циклобутилимидазо [1,5-a]пиразин-1-ил)хинолин
Figure 00000210
Смесь POCl3 (8 мл, 13 г, 87 ммоль) и [(3-хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (566 мг, 1,60 ммоль) нагревали при 55ºC в течение 21,5 час и при 70ºC в течение 6 час. POCl3 выпаривали, добавляли холодный раствор NH3 в iPrOH (2М, 10 мл), суспензию фильтровали и твердое вещество промывали iPrOH. Неочищенное вещество, содержащее объединенные фильтрат и смывы, адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:EtOAc 1:1 (1-13)→1:3 (14-38)], с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,05-2,14 (м, 1H), 2,16-2,28 (м, 1H), 2,50-2,60 (м, 2H), 2,63-2,75 (м, 2H), 3,89 (квинт., J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=4,2, 8,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,46 (c, 1H), 8,98 (дд, J=1,6, 4,2 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 335,1/337,1 (100/44) [MH+].
[(3-Хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметил]амид циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000211
К раствору NEt(iPr)2 (520 мкл, 386 мг, 2,99 ммоль), DMAP (12 мг, 0,098 ммоль) и C-(3-хлорпиразин-2-ил)-C-хинолин-7-илметиламина (соединения формулы IV, где Q1 означает хинолин-7-ил) (608 мг, 1,97 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл), охлажденном смесью вода/лед, добавляли циклобутанкарбонилхлорид (250 мкл, 260 мг, 2,19 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 час. Добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл). Объединенные CH2Cl2 слои промывали разбавленной HCl(pH ≈2), водой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:EtOAc 1:1 (1-21)→1:3 (22-44)→EtOAc (45-56)] с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,81-1,91 (м, 1H), 1,91-2,03 (м, 1H), 2,11-2,23 (м, 2H), 2,23-2,35 (м, 2H), 3,12 (квинт., J=8,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,83 (c, 1H), 8,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,87 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 353,1/355,0 (100/39) [MH+].
C-(3-Хлорпиразин-2-ил)-C-хинолин-7-илметиламин
Figure 00000212
Раствор 2-[(3-хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметил]изоиндол-1,3-диона (789 мг, 1,97 ммоль) и безводного гидразина (63 мкл, 64 мг, 2,0 ммоль) в смеси EtOH (4 мл)/CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 дня. Добавляли дополнительно гидразин (93 мкл, 95 мг, 3,0 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 дней. Образовавшееся твердое вещество (фталевый гидразид) отфильтровывали, промывали EtOH, объединенные фильтрат и смывы сушили с получением красного липкого твердого вещества. Полученное твердое вещество суспендировали в CH2Cl2, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой смолы.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,4 (ушир.с, 2H), 5,79 (c, 1H), 7,39 (дд, J=4,2, 8,2 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=1,8, 8,6 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=0,8, 8,0 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,90 (дд, J=1,6, 4,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 271,0/273,0 (30/10) [MH+], 254,1/256,1 (30/10) [MH+-NH3].
2-[(3-Хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметил]изоиндол-1,3-дион
Figure 00000213
К суспензии (3-хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметанола (600 мг, 2,21 ммоль), фталимида (356 мг, 2,42 ммоль) и PS-PPh3 (внесение 2,12 ммоль/г; 1,56 г, 3,31 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл), охлажденном смесью вода/лед, добавляли DIAD (480 мкл, 493 мг, 2,44 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли, колбу встряхивали при температуре окружающей среды в течение 21,5 час. Добавляли еще PS-PPh3 (520 мг, 1,10 ммоль) и DIAD (160 мкл, 164 мг, 0,81 ммоль) и встряхивание продолжали в течение 6,5 час. Смолу фильтровали и промывали ТГФ и CH2Cl2. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:EtOAc 3:1 (1-14)→2:1 (15-29)→1:1 (30-65)→1:2 (66-80)], с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,12 (c, 1H), 7,41 (дд, J=4,4, 8,0 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,72-7,78 (м, 2H), 7,81-7,89 (м, 3H), 8,01 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=0,8, 8,4 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,90 (дд, J=1,6, 4,2 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 401,0/402,9 (100/38) [MH+].
(3-Хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметанол
Figure 00000214
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,64 мл, 0,54 г, 3,8 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденном смесью CO2(с)/ацетон, добавляли nBuLi (2,5М в гексанах; 1,6 мл, 4,0 ммоль). Охлаждающую баню заменяли баней лед/вода на 15 мин, затем раствор вновь охлаждали до -78ºC. Через 10 мин добавляли 2-хлорпиразин (0,29 мл, 0,37 г, 3,2 ммоль). Через 30 мин раствор хинолин-7-карбальдегида (500 мг, 3,18 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), охлажденном смесью CO2(с)/ацетон, переносили в раствор литийхлорпиразина с помощью канюли, смесь перемешивали при -78ºC в течение 2,5 час и при 0ºC в течение 0,5 час. Реакцию гасили добавлением водной HCl (2 мл 2М раствора) и затем водного раствора NH4Cl. Смесь экстрагировали EtOAc (4×30 мл), объединенные EtOAc экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:EtOAc 2:1 (1-21)→1:1 (22-32)→1:4 (33-62)→EtOAc (63-66)], с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,02 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=0,8, 8,4 Гц, 1H), 8,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,91 (дд, J=1,6, 4,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 272,1/274,1 (100/38) [MH+].
Пример 14: Амид цис-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000215
Через суспензию цис-метил-3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-илимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанкарбоксилата (153 мг, 0,32 ммоль) в изопропаноле (15 мл) в аппарате Парра при -70ºC барботировали аммиак в течение 2 минут. Сосуд запаивали, температуру увеличивали до 110ºC и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 час. Реакционную смесь затем охлаждали на бане с сухим льдом, переносили в круглодонную колбу и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя MDP, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
МС (ES+): m/z 435,29 (80) [MH+]. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСO-d6) δ 2,54-2,59 (м, 4H) 3,04-3,12 (м, 1H) 3,84-3,92 (м, 1H) 6,23 (ушир.c, 1H) 6,82 (ушир.c, 1H) 7,10 (д, J=4,8 Гц, 1H) 7,52-7,59 (м, 4H) 7,94 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 1H) 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H) 8,18 (д, J=9,2 Гц, 1H) 8,24-8,25 (м, 1H) 8,30-8,32 (м, 2H) 8,51 (д, J=8 Гц, 1H).
Метиловый эфир цис-3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты и метиловый эфир транс-3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты
К раствору 3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-илимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанкарбальдегида (3,274 г, неочищенного, 7,43 ммоль) в MeOH (125 мл) добавляли NIS (10 г, 44,55 ммоль) и карбонат калия (6,2 г, 44,55 ммоль). Реакционную колбу заворачивали в алюминиевую фольгу и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 20 час. Смесь затем гасили водой (100 мл), разбавляли DCM, последовательно промывали тиосульфатом натрия, насыщенным раствором соли и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (1:1 EtOAc:гексаны) с получением раздельных цис и транс-продуктов в виде желтых твердых веществ.
Метиловый эфир транс-3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000216
МС (ES+): m/z 469,2 (100) [MH+]. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,76-2,84 (м, 2H) 2,94-3,01 (м, 2H) 3,27-3,40 (м, 1H) 3,72 (c, 3H) 3,79-3,87 (м, 1H) 7,38 (д, J=5,2 Гц, 1H) 7,45-7,49 (м, 1H) 7,52-7,56 (м, 2H) 7,63 (д, J=4,8 Гц, 1H) 7,89-7,93 (м, 3H) 8,18-8,20 (м, 2H) 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1H) 8,51 (c, 1H).
Метиловый эфир цис-3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000217
МС (ES+): m/z 469,2 (100) [MH+]; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,81-2,86 (м, 2H) 2,92-2,99 (м, 2H) 3,33-3,41 (м, 1H) 3,77 (c, 3H) 4,04-4,10 (м, 1H) 7,38 (д, J=5,2 Гц, 1H) 7,45-7,49 (м, 1H) 7,52-7,56 (м, 2H) 7,63 (д, J=4,8 Гц, 1H) 7,89-7,93 (м, 3H) 8,18-8,20 (м, 2H) 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1H) 8,51 (c, 1H).
3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбальдегид
Figure 00000218
К раствору оксалилхлорида (1,87 мл, 21,4 ммоль) в безводном DCM (17,3 мл) добавляли раствор ДМСО (3,1 мл, 42,9 ммоль) в DCM (8,58 мл) при -72ºC. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут перед добавлением [3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-илимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанола (1,9 г, 4,29 ммоль) в DCM (20 мл) при той же температуре. Через 30 минут реакцию гасили триэтиламином (15 мл, 107,2 ммоль) и медленно нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли DCM (50 мл), промывали водой, NaHCO3 (насыщ.), насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, с получением смеси изомеров.
МС (ES+): m/z 441,1 (80) [MH+].
Пример 15: Амид транс-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000219
Указанное соединение получали, применяя методики, аналогично описанным для примера 14, за исключением того, что вместо цис-метил-3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-илимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанкарбоксилата использовали транс-метил-3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-илимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанкарбоксилат.
МС (ES+): m/z 435,29 (40) [MH+]; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСO-d6) δ 2,53-2,70 (м, 4H), 3,16-3,20 (м, 1H), 3,90-3,97 (м, 1H), 6,24 (ушир.c, 2H), 6,84 (ушир.с, 1H), 7,09 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,31 (ушир.c, 1H), 7,45 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,50-7,60 (м, 3H), 7,96 (дд, J=6,6, 1,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,28 (c, 1H), 8,30-8,33 (м, 2H), 8,52 (д, J=9,1 Гц, 1H).
Пример 16: цис-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000220
Указанное соединение получали, применяя методики, аналогично описанным для синтеза амида цис-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты, за исключением того, что реакцию отслеживали через короткие интервалы для минимизации образования амида. Реакция давала смесь сложного эфира и амида (2:1), которую обрабатывали NaOH (0,15 мл) в ТГФ (0,95 мл) и MeOH (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 час. Смесь концентрировали в вакууме, разбавляли DCM и промывали водой. Продукт очищали, используя MDP, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
МС (ES+): m/z 436,27 (40) [MH+]; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСO-d6) δ 2,62-2,67 (м, 5H), 3,16 (c, 1H), 3,90-3,91 (м, 1H), 6,21 (c, 1H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,50-7,59 (м, 4H), 7,93 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,25 (c, 1H), 8,30-8,33 (м, 2H), 8,51 (д, J=8,4 Гц, 1H).
Пример 17: 1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000221
Бензиловый эфир 4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,6 г, 2,8 ммоль) суспендировали в растворе 2М NH3 в изопропаноле (200 мл) в 300-мл аппарате Парра и охлаждали до -78ºC. В раствор барботировали газообразный аммиак в течение 6 мин, затем сосуд закрывали и нагревали до 115ºC в течение 24 час. Раствор охлаждали до комнатной температуры и переносили в круглодонную колбу. Добавляли гидроматрикс, смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 25 г/150 л, элюирование 5% 7н. NH3 в смеси метанол/CH2Cl2) с получением смеси бензилового эфира 4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты и 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина в виде желтого твердого вещества. Смесь растворяли в 37% HCl (45,0 мл) и нагревали до 60ºC в течение 2 мин. Охлаждали до комнатной температуры, раствор разбавляли водой и промывали эфиром (2×) и CH2Cl2 (1×). К водному раствору добавляли 5н. NaOH до подщелачивания и отфильтровывали 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин в виде желтого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 2 г/12 мл, элюирование 5% 7н. NH3 в смеси метанол/CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц): δ 1,72-1,88 (м, 4H), 2,65-2,71 (м, 2H), 3,05 (д, 2H, J=12,0 Гц), 3,22-3,33 (м, 2H), 6,21 (ушир.с, 2H), 7,09 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,50-7,59 (м, 3H), 7,70 (д, 1H, J=5,2 Гц), 7,92 (дд, 1H, J=8,4, 1,6 Гц), 8,09 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,17 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,24 (ушир.c, 1H), 8,31 (дд, 2H, J=8,8, 1,6 Гц), 8,51 (д, 1H, J=8,4 Гц). МС (ES+): m/z 421 (10) [MH+]; ВЭЖХ: tR=1,7 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Бензиловый эфир 4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000222
Бензиловый эфир 4-([(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,1 г, 3,6 ммоль) растворяли в CH3CN (126,0 мл) и ДМФА (0,4 мл) в круглодонной колбе, снабженной холодильником. К реакционной смеси добавляли POCl3 (1,7 мл, 17,9 ммоль) и перемешивали при 55ºC в течение 3 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, вновь растворяли в DCM, охлаждали до 0ºC и добавляли 2М NH3 в изопропаноле до щелочного pH. Добавляли гидроматрикс, смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование от 100% CH2Cl2 до 2% CH3CN/CH2Cl2) с получением бензилового эфира 4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.
МС (ES+): m/z 574 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=4,2 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Бензиловый эфир 4-{[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000223
К раствору (111,0 мл) в CH2Cl2 C-(3-хлорпиразин-2-ил)-C-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламина (1,9 г, 5,5 ммоль) и PS-DIPEA (2,8 г, 11,1 ммоль) в круглодонной колбе в атмосфере N2 добавляли бензиловый эфир 4-хлоркарбонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,4 г, 5,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 час. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование от 100% CH2Cl2 до 10% CH3CN/CH2Cl2) с получением бензилового эфира 4-{[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (ES+): m/z 592/594 (100/50) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,7 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 18: 1-(4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пиперидин-1-ил}этанон
Figure 00000224
Трис-HCl соль 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (59,0 мг, 0,1 ммоль) растворяли в триэтиламине (1,0 мл) и ДМФА (0,5 мл). Добавляли уксусный ангидрид (12,0 мкл, 0,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и хроматографией очищали на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 2 г/12 мл, элюирование 2% 7н. NH3 в смеси метанол/CH2Cl2). Образец дополнительно очищали, используя MDPS, с получением 1-(4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пиперидин-1-ил}этанона в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,95 (ддд, 1H, J=22,4, 11,2, 4,0 Гц), 2,03-2,23 (м, 6H), 2,90 (ддд, 1H, J=13,6,13,6, 2,8 Гц), 3,19-3,32 (м, 2H), 4,01 (ушир.д, 1H, J=13,6 Гц), 4,64 (ушир.д, 1H, J=13,2 Гц), 5,44 (ушир.с, 2H), 7,11 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,24 (д, 1H, J=5,6 Гц), 7,46 (ддд, 1H, J=6,0, 2,4, 0,8 Гц), 7,50-7,54 (м, 2H), 7,86-7,94 (м, 3H), 8,16 (ддд, 2H, J=7,2, 3,6, 1,6 Гц), 8,24 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,38 (c, 1H). МС (ES+): m/z 463 (10) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,1 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 19: 4-(8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a)пиразин-3-ил)-N-этилпиперидин-1-карбоксамид
Figure 00000225
4-(8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)-N-этилпиперидин-1-карбоксамид синтезировали по методике, аналогично описанной для 1-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]пиперидин-1-ил)этанона, за исключением того, что вместо уксусного ангидрида использовали этилизоцианат; желтый порошок; МС(ES+): m/z 492,10 (70) [MH+], 493,11 (45) [MH+2], 211,41 (100) [MH-280]; ВЭЖХ: tR=2,08 мин (полярный-5 мин/openlynx).
Пример 20: 3-{l-[(Диметиламино)ацетил]пиперидин-4-ил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Figure 00000226
К раствору 3-пиперидин-4-ил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амина в CH2Cl2 (2 мл) добавляли хлорацетилхлорид (73 мг, 0,64 ммоль, 51 мкл) и PS-DIEA (384 мг, 1,43 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь абсорбировали на силикагель и очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 25 г/150 мл, элюирование 100% от CH2Cl2 до 5% 7н. [NH3/CH3OH]/CH2Cl2] с получением желаемого хлоркетонного промежуточного продукта, который переносили в стеклянную напорную реакционную колбу и растворяли в 2М растворе диметиламина в ТГФ (9 мл). Реакционную смесь нагревали при 80ºC в течение 18 час. Реакционную смесь абсорбировали на силикагель и очищали [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование от 100% CH2Cl2 до 5% 7н. [NH3/CH3OH]/CH2Cl2] с получением желаемого продукта. Продукт дополнительно очищали растиранием с 10% ДМСО в смеси 1:1 ТГФ/CH3OH с получением желаемого продукта в виде светло-желтого порошка.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 8,42 (дд, J=1,0, 1,0 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,20 (м, 2H), 7,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,29 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,30 (ушир.д, J=4,0 Гц, 1H), 4,66 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,76 (м, 2H), 3,33-3,22 (м, 4H), 2,97 (м, 1H), 2,38 (c, 6H), 2,30-1,90 (м, 5H), 1,86 (м, 1H). МС (ES+): m/z 56,12 (20) [MH+], 507,09 (10) [MH+2], 421,13 (50) [M-85], 253,85 (100) [MH-252]; ВЭЖХ tR=1,73 мин (полярный-5 мин/openlynx).
Пример 21: (Бензиловый эфир (4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты)
Figure 00000227
Бензиловый эфир бензил-4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,50 г, 2,55 ммоль) растворяли в безводном 2-пропаноле (70,0 мл, 916 ммоль) в аппарате под давлением Парра. Раствор охлаждали до -78ºC и в раствор барботировали аммиак в течение 4 мин. Баллон закрывали, перемешивали и нагревали до 110ºC в течение 3 дней. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью 25 г силикагеля Jones (элюирование смесью 5% MeOH/EtOAc), что давало желаемый продукт.
1H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,41 (1H, д, J=8,4), 8,30 (1H, д, J=8,64 Гц), 8,21 (2H, дд, J=1,58 Гц, J=1,18), 8,00 (2H, м), 7,84 (1H, дд, J=1,74, J=1,74), 7,54 (3H, м), 7,37 (5H, c), 7,24 (1H, д, J=5,54), 7,00 (1H, д, J=5,53), 5,13 (2H, c), 4,23 (2H, м), 2,96 (2H, д, J=7,08), 2,82 (2H, м), 2,04 (1H, м), 1,80 (2H, м), 1,31 (2H, м). МС (ES+): m/z 569,17/570,16 (100/65) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,56 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
(Бензиловый эфир 4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты)
Figure 00000228
К раствору бензилового эфира 4-({[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в безводном ацетонитриле (165 мл) добавляли POCl3 (2,03 мл, 21,84 ммоль) и ДМФА (2,15 мл) и нагревали до 55ºC в атмосфере N2. Проведенный через 2 час ЖХ/МС и ТСХ анализ показал завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли CH2Cl2 и гасили 2н. (7н. NH3) в 2-пропаноле до pH 9. 2-Пропанол удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (уравновешенном смесью 40% EtOAc/гексаны, разделение смесью 50% EtOAc/гексаны→80% EtOAc/гексаны), что давало желаемый продукт.
1H ЯМР (400 MГц, ДMСO-d) δ м.д. 8,53 (1H, д, J=8,52), 8,45 (1H, д, J=5,00), 8,31 (3H, м), 8,21 (1H, д, J=8,66), 8,08 (1H, д, J=8,47), 7,56 (3H, м), 7,49 (1H, д, J=5,00), 7,34 (5H, м), 5,07 (2H, c), 4,02 (2H, д, J=12,8), 3,32 (2H, c), 3,11 (2H, д, J=6,92), 2,82 (1H, м), 2,13 (1H, м), 1,73 (2H, д, J=12,26), 1,21 (2H, м). МС (ES+): m/z 589,97 (5) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,72 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
(Бензиловый эфир 4-({[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты)
Figure 00000229
(3-Хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7-ил)метанамин (120,00 мг, 0,35 ммоль), EDC (100,64 мг, 0,53 ммоль) и HOBt (47,29 мг, 0,35 ммоль) суспендировали в CH2Cl2 (2 мл) и добавляли DIEA (122,00 мкл, 0,70 ммоль) и затем 1-N-Cbz-4-пиперидинуксусную кислоту (127,56 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (10 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (2×20 мл) и насыщенным раствором соли (2×20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью 10 г силикагеля Jones (смоченного 50% смесью EtOAc/гексан, после высушивания наносили на диоксид кремния и разделяли смесью 60% EtOAc/гексаны→70% EtOAc/гексаны) с получением желаемого продукта.
1H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,56 (1H, д, J=2,47), 8,39 (1H, д, J=2,50), 8,23 (1H, д, J=4,77), 8,11 (2H, д, J=7,06), 7,85 (3H, дд, J=8,60, J=8,38), 7,74 (1H, c), 7,50 (3H, м), 7,32 (6H, м), 6,78 (1H, д, J=7,76), 5,10 (2H, c), 4,11 (2H, м), 2,75 (2H, м), 2,21 (2H, д, J=7,00), 2,01 (1H, м), 1,67 (2H, м), 1,15 (2H, д, J=8,921). МС (ES+): m/z 605,96/606,98/608,93(100/40/15) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,33 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин).
Пример 22: (1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илметилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин)
Figure 00000230
Бензиловый эфир 4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,94 г, 3,41 ммоль) смешивали с 37% HCl (90,00 мл, 3,96 моль), нагревали до 60ºC и продолжали перемешивание в течение 5 мин. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, промывали эфиром (2×90 мл) и затем CH2Cl2 (2×90 мл). Водный слой постепенно подщелачивали 5н. NaOH и экстрагировали CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью 25 г силикагеля Jones (элюирование 10% (7н. NH3) в смеси MeOH/EtOAc) с получением желаемого продукта.
1H ЯМР (400 MГц, метанол-d) δ 8,38 (1H, д, J=8,68), 8,24 (1H, д, J=0,74 Гц), 8,08 (2H, дд, J=1,55 Гц, J=1,19), 8,00 (2H, м), 7,80 (1H, дд, J=1,68, J=1,70), 7,51 (1H, д, J=5,14), 7,44 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=5,10), 2,99 (2H, д, J=12,60), 2,94 (2H, д, J=7,20), 2,55 (2H, т), 2,01 (1H, м), 1,66 (2H, д, J=12,72), 1,29 (2H, м). МС (ES+): m/z 435,12/436,10 (15/5) [MH+]; ВЭЖХ: tR=1,71 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 23: (3-(1-Этилпиперидин-4-илметил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин)
Figure 00000231
Ацетальдегид (6,76 мг, 0,15 ммоль) в дихлорэтане (5 мл, 2 экв.) добавляли к 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илметилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламину (100,00 мг, 0,23 ммоль) и триацетоксиборгидриду натрия (65,0 мг, 306,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля Jones (к сухому добавляли диоксид кремния, увлажняли 100% CH2Cl2, элюировали 100% CH2Cl2→3% (7н. NH3) в смеси MeOH/CH2Cl2→6% (7н. NH3) в смеси MeOH/CH2Cl2) с получением желаемого продукта.
1H ЯМР (400 MГц, метанол-d) δ 8,38 (1H, д, J=8,66), 8,25 (1H, c), 8,08 (2H, дд, J=1,64 Гц, J=1,08), 8,00 (2H, м), 7,79 (1H, дд, J=2,06, J=1,70), 7,51 (1H, д, J=5,15), 7,44 (3H, м), 7,00 (1H, д, J=5,12), 3,06 (2H, д, J=10,88), 2,97 (2H, д, J=7,08), 2,54 (2H, д, J=5,80), 2,18 (2H, м), 1,98 (1H, м), 1,75 (2H, д, J=13,12), 1,43 (2H, м), 1,07 (3H, т). МС (ES+): m/z 435,12/436,10 (15/5) [MH+]; ВЭЖХ: tR=1,71 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 24: (1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-ил}этанон)
Figure 00000232
1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илметилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (100,00 мг, 0,23 ммоль) в сухом 10-мл круглодонной колбе растворяли в 1,7 мл метиленхлорида и добавляли PS-DIEA (117,95 мг, 0,46 ммоль). Одной порцией добавляли уксусный ангидрид (Ac2O) (11 мкл, 0,51 экв.). Через 15 мин добавляли еще 5,5 мкл AC2O (0,25 экв.). Спустя 15 мин добавляли еще 2,64 мкл AC2O (0,12 экв.). Спустя 15 мин добавляли еще 11 мкл AC2O (0,51 экв.). Реакционную смесь фильтровали через воронку с фриттой и смолы многократно промывали метиленхлоридом. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (увлажненном 100% EtOAc, элюирование 5% (7н. NH3) в смеси MeOH/EtOAc) с получением желаемого продукта.
1H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,41 (1H, д, J=1,68), 8,28 (1H, д, J=8,20), 8,19 (2H, дд, J=1,51 Гц, J=1,18), 7,93 (3H, м), 7,53 (3H, м), 7,23 (1H, д, J=5,10), 7,12 (1H, д, J=5,76), 5,55 (2H, м), 4,67 (1H, д, J=13,28), 3,83 (1H, д, J=12,26), 3,06 (1H, м), 2,96 (2H, м), 2,56 (1H, м), 2,27 (1H, м), 2,10 (3H, c), 1,85 (2H, т), 1,31 (2H, м). МС (ES+): m/z 477,11/478,08 (40/20) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,11 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 25: (1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-ил}-2-метоксиэтанон)
Figure 00000233
1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илметилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (110,00 мг, 0,25 ммоль) в сухом 15-мл круглодонной колбе растворяли в 2,00 мл CH2Cl2 и добавляли PS-DIEA (150 мг, 0,46 ммоль). Одной порцией добавляли метоксиацетил (10 мкл, 0,44 экв.). Через 10 мин добавляли еще 10 мкл метоксиацетила (0,44 экв.). Спустя 10 мин добавляли еще 5 мкл метоксиацетила (0,22 экв.). Реакционную смесь фильтровали через воронку с фриттой и смолы многократно промывали CH2Cl2. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля Jones (увлажненного 100% этилацетатом, элюирование 5% (7н. NH3) в смеси MeOH/EtOAc) с получением желаемого продукта.
1H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,41 (1H, д, J=0,80), 8,35 (1H, д, J=43,15), 8,23 (2H, м), 7,97 (2H, м), 7,88 (1H, дд, J=1,47, 1,73), 7,53 (3H, м), 7,23 (1H, д, J=5,19), 7,11 (1H, д, J=5,20), 5,77 (2H, м), 4,64 (1H, д, J=13,8), 3,90 (1H, д, 15,80), 3,49 (2H, c), 3,50 (3H, c), 3,04 (1H, д, J=13,08), 2,97 (2H, дд, J=2,44, J=2,72), 2,62 (1H, т), 2,29 (1H, м), 1,97 (2H, д, J=65,04), 1,37 (2H, м). МС (ES+): m/z 507,08/508,09 (50/30) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,07 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 26: (3-(1-Метансульфонилпиперидин-4-илметил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин)
Figure 00000234
1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-(пиперидин-4-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин (110,00 мг, 0,25 ммоль) в сухом 15-мл круглодонной колбе растворяли в 2,00 мл CH2Cl2 и добавляли PS-DIEA (150,00 мг, 0,46 ммоль). Одной порцией добавляли метансульфонилхлорид (10 мкл, 0,47 экв.). Через 10 мин добавляли еще 5 мкл метансульфонилхлорида (0,24 экв.). Спустя 10 мин, добавляли еще 2,1 мкл метансульфонилхлорида (0,1 экв.). Реакционную смесь фильтровали через воронку с фриттой и смолы многократно промывали CH2Cl2. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля Jones (увлажненного 100% CH2Cl2, к сухому добавляли диоксид кремния, элюировали 2% (7н. NH3) в смеси MeOH/CH2Cl2→5% (7н. NH3) в смеси MeOH/CH2Cl2) с получением желаемого продукта.
1H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,41 (1H, д, J=0,85), 8,29 (1H, д, J=8,86), 8,20 (2H, дд, J=1,51, J=1,12), 7,97 (2H, м), 7,86 (1H, дд, J=1,72, J=1,72), 7,53 (4H, м), 7,24 (1H, д, J=5,26), 7,08 (1H, д, J=6,75), 3,85 (2H, д, J=11,88), 2,98 (2H, д, J=7,08), 2,68 (2H, т), 2,20 (1H, м), 1,94 (2H, д, J=10,92), 1,50 (2H, м). МС (ES+): m/z 513,02/514,03 (80/70)[MH+]; ВЭЖХ: tR=2,17 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 27: (1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-ил}-2-хлорэтанон)
Figure 00000235
1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-(пиперидин-4-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин (110,00 мг, 0,25 ммоль) в сухом 15-мл круглодонной колбе растворяли в 2,00 мл метиленхлорида и добавляли PS-DIEA (150 мг, 0,46 ммоль). Одной порцией добавляли хлорацетилхлорид (10 мкл, 0,42 экв.). Через 10 мин добавляли еще 5 мкл хлорацетилхлорида (0,21 экв.). Спустя 10 мин добавляли еще 2,5 мкл метоксиацетила (0,11 экв.). Реакционную смесь фильтровали через воронку с фриттой, и смолы многократно промывали метиленхлоридом. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля Jones (к сухому добавляли диоксид кремния, увлажняли 100% этилацетатом и элюировали 5% NH3 в смеси MeOH/этилацетат) с получением желаемого продукта.
1Н ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,74 (1H, c), 8,30 (1H, д, J=8,68), 8,21 (2H, д, J=7,01), 7,98 (2H, м), 7,86 (1H, дд, J=1,70, J=1,70), 7,53 (3H, м), 7,24 (1H, д, J=5,34), 7,08 (1H, д, J=5,31), 4,63 (1H, д, J=13,24), 3,90 (1H, д, J=13,2), 3,15 (1H, т), 2,97 (2H, д, J=5,64), 2,70 (1H, т), 2,34 (1H, м), 2,05 (2H, c), 1,92 (2H, м), 1,42 (2H, м). МС (ES+): m/z 511,06/513,02 (50/25) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,20 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 28: (1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-I-ил)-2-диметиламиноэтанон)
Figure 00000236
1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-ил}-2-хлорэтанон (77,00 мг, 0,15 ммоль) переносили в напорную реакционную колбу и растворяли в 3,15 мл 2М растворе диметиламина в ТГФ. Реакционную смесь нагревали при 80ºC в течение ночи. Неочищенный продукт затем конденсировали и очищали с помощью 5 г силикагеля Jones (к сухому добавляли диоксид кремния; элюировали 100% CH2Cl2→2% (7н. NH3) в смеси MeOH/CH2Cl2→5% (7н. NH3) в смеси MeOH/CH2Cl2) с получением желаемого продукта.
1H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,41 (1H, д, J=0,80), 8,28 (1H, д, J=8,23), 8,19 (2H, дд, J=2,04, J=1,55), 7,93 (3H,м), 7,53 (3H, дд, J=1,70, J=1,70), 7,53 (3H, м), 7,23 (1H, д, J=5,08), 7,15 (1H, д, 5,06), 5,52 (2H, м), 4,63 (1H, д, J=14,08), 4,04 (1H, д, J=11,88), 2,43 (2H, кв), 2,97 (4H, д, J=6,08), 2,60 (1H, т), 2,43 (6H, c), 2,29 (1H, м), 1,86 (2H, д, J=12,96), 1,30 (2H, м). МС (ES+): m/z 520,11 (5) [MH+]; ВЭЖХ: tR=1,73 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 29: (Этиламид 4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты)
Figure 00000237
1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-(пиперидин-4-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин (110,00 мг, 0,25 ммоль) в сухом 15-мл круглодонной колбе растворяли в 2,00 мл CH2Cl2. Через четыре 15-минутных интервала по каплям добавляли, соответственно, 10 мкл (0,47 экв.), 5 мкл (0,24 экв.), 2,1 мкл (0,1 экв.) и 2,1 мкл (0,1 экв.) этилизоцианата. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля Jones (увлажняли 100% CH2Cl2; к сухому добавляли диоксид кремния, элюировали 2% (7н. NH3) в смеси MeOH/CH2Cl2→5% (7н. NH3) в смеси MeOH/CH2Cl2) с получением желаемого продукта.
1H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 8,41 (1H, д, J=1,64), 8,29 (1H, д, J=8,38), 8,20 (2H, дд, J=1,52, J=1,10), 7,97 (2H, м), 7,87 (1H, дд, J=1,71, J=1,71), 7,53 (4H, м), 7,24 (1H, д, J=5,26), 7,08 (1H, д, J=5,23), 4,38 (1H, т), 3,97 (2H, д, J=13,44), 3,28 (2H, м), 2,96 (2H, д, J=7,12), 2,79 (2H, т), 2,20 (1H, м), 1,80 (2H, д, J=10,60), 1,36 (2H, м). МС (ES+): m/z 506,07/507,08 (50/25) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,17 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 30: цис-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол
Figure 00000238
Указанное соединение получали, применяя методики, аналогично описанным для примера 1, за исключением того, что вместо 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)хинолина использовали 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,42 (c, 1H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,96-7,92 (м, 3H), 7,58-7,46 (м, 3H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,27 (ушир., 2H), 4,42 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,36 (п, J=8,0 Гц, 1H), 3,02-2,95 (м, 2H), 2,57-2,50 (м, 2H). МС (ES+): m/z 408 (100) [MH+].
цис-3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол
Figure 00000239
К суспензии (20 мл) 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанона (2,5 ммоль) в этаноле добавляли NaBH4 (2,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин до установления прозрачности реакционного раствора. Реакционную смесь гасили добавлением Na2SO4·10H2O и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь растворяли в DCM, промывали водой (3×15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,52 (c, 1H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,93-7,87 (м, 3H), 7,58-7,52 (м, 3H), 7,47-7,45 (м, 1H), 7,37 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,44 (ушир., 1H), 3,37 (p, J=8,0 Гц, 1H), 3,03-2,96 (м, 2H), 2,60-2,53 (м, 2H). МС (ES+): m/z 427 (100) [MH+].
Пример 31: цис-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол получали следующим образом
Figure 00000240
Указанное соединение получали, применяя методики, аналогично описанным для примера 1, за исключением того, что вместо 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)хинолина использовали 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,40 (c, 1H), 8,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,19-8,17 (м, 2H), 7,92-7,88 (м, 3H), 7,56-7,45 (м, 3H), 7,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,29 (b, 2H), 3,46-3,49 (м, 1H), 2,72-2,61 (м, 4H), 1,50 (c, 3H). МС (ES+): 422 (M+l).
Кроме того, цис-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол получали следующим образом: К раствору 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанона (148 мг, 0,36 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 10ºC добавляли метиллитий и перемешивали при 10ºC в течение 10 мин. Реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали DCM (3×25 мл). Объединенный DCM слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества; МС (ES+): m/z 422,33 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,09 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 32: транс-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол
Figure 00000241
К раствору 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметилового эфира толуол-4-сульфокислоты (98 мг, 0,165 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -78ºC добавляли LAH в ТГФ (0,66 мл, 1М раствор) и смеси давали нагреться до 0ºC. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония (1 мл), разбавляли DCM (20 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% метанола в DCM в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,42 (т, J=0,6 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,16-8,19 (м, 2H), 7,90-7,96 (м, 3H)5 7,45-7,55 (м, 3H), 7,10 (дд, J=6,6, 5,0 Гц, 2H), 5,25 (ушир.с, 2H), 3,88-3,92 (м, 1H), 2,60-2,74 (м, 4H), 1,47 (c, 3H). МС (ES+): m/z 422,35 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,13 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
цис-3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол получали следующим образом
Figure 00000242
3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанон растворяли в безводном ТГФ (4,0 мл) в атмосфере N2 и охлаждали до -78ºC. К охлажденному раствору медленно добавляли раствор CH3Li (1М в Et2O, 270 мкл, 0,268 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78ºC в течение 30 мин и затем давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0ºC и гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl, и водный слой промывали DCM (3×). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное масло очищали препаративной ТСХ (силикагель, 1000 мкм), разделяли смесью EtOAc:гексаны (6:4) и EtOAc:гексаны (7:3), с получением указанных в заголовке соединений в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,50 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=0,8 Гц, 8,0 Гц, 1H), 8,19 (тд, J=0,8 Гц, 8,0 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (c, 2H), 7,56-7,44 (м, 4H), 7,34 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,64 (ушир., 1H), 3,41 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 2,72-2,63 (м, 4H), 1,50 (c, 3H). МС (ES+): 441 (M+1); ВЭЖХ: tR=3,37 мин (Openlynx ЖХ-МС, полярный_5 мин).
Цис и транс-3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо(1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол
К раствору 7-[8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолина (75 мг, 0,177 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли ацетат ртути (59 мг, 0,185 ммоль) и воду (3 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли гидроксид натрия (2 мл, 3н. раствор) и затем 0,5н. NaBH4 в 3н. NaOH (2 мл), и смесь разбавляли DCM. Водный слой удаляли и слой DCM фильтровали через слой целита и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% метанола в DCM в качестве элюента с получением цис- и транс-3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанола.
Транс-3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол
Figure 00000243
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,52-8,53 (м, 1H), 8,26 (дд, J=8,5, 0,7 Гц, 1H), 8,16-8,19 (м, 2H), 7,89 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,88 (ушир.c, 2H), 7,44-7,55 (м, 4H), 7,33 (д, J=4,9 Гц, 1H), 3,88-3,94 (м, 1H), 2,61-2,74 (м, 4H), 2,08 (c, 1H), 1,46 (c, 3H). МС (ES+): m/z 441,26 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,42 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметиловый эфир цис-толуол-4-сульфокислоты
Figure 00000244
К раствору 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола (114 мг, 0,25 ммоль) в DCM (4 мл) при -30ºC добавляли Et3N (101 мг, 1 ммоль) и тозилхлорид (52 мг, 0,275 ммоль) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали DCM (3×25 мл). Объединенный DCM слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,49 (c, 1H), 8,28 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,18-8,21 (м, 2H), 7,85-7,94 (м, 3H), 7,70 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,45-7,55 (м, 4H), 7,33 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,21 (c, 2H), 3,90-3,95 (м, 1H), 2,62-2,71 (м, 4H), 2,27 (c, 3H). МС (ES+): m/z 611,2 (100) [M+]; ВЭЖХ: tR=3,85 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметиловый эфир цис и транс-метансульфокислоты
К раствору 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола (229 мг, 0,50 ммоль) в DCM (3 мл) при -30ºC добавляли Et3N (101 мг, 1 ммоль) и мезилхлорид (69 мг, 0,6 ммоль), оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали DCM (3×25 мл). Объединенный DCM слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением соответствующих цис- и транс- изомеров в виде твердых веществ желтого цвета.
3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметиловый эфир цис-метансульфокислоты
Figure 00000245
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,42 (ушир.c, 1H), 8,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,09-8,12 (м, 2H), 7,79-7,86 (м, 3H), 7,38-7,49 (м, 4H), 7,31 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,40 (c, 2H), 3,91-3,95 (м, 1H), 2,99-3,04 (м, 1H), 2,99 (c, 3H), 2,64-2,77 (м, 4H). МС (ES+): m/z 535,19 (100) [M+]; ВЭЖХ: tR=3,37 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметиловый эфир транс-метансульфокислоты
Figure 00000246
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,43 (ушир.c, 1H), 8,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,09-8,12 (м, 2H), 7,78-7,87 (м, 3H), 7,41-7,49 (м, 4H), 7,34 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,29 (c, 2H), 3,41-3,53 (м, 1H), 3,06 (c, 3H), 2,85-2,90 (м, 2H), 2,60-2,65 (м, 2H). МС (ES+): m/z 535,19 (100) [M+]; ВЭЖХ: tR=3,40 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 33: 3-(3-Метиленциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000247
Газообразный аммиак барботировали в IPA (5 мл, содержащий 2н. NH3) при -78ºC, до удвоения объема (10 мл) и полученный раствор добавляли к взвеси 7-[8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолина (500 мг) в IPA (2 мл, содержащий 2н. NH3) при -78ºC. Реакционную смесь нагревали в баллоне высокого давления при 120ºC в течение 24 час. Реакционную смесь охлаждали до -78ºC, затем давали нагреться до комнатной температуры, разбавляли DCM (50 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
МС (ES+): m/z 404,34 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,49 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 34: цис-3-[3-(Азидометил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Figure 00000248
К раствору {3-[8-Амино-1-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (500 мг, 0,87 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли азид натрия (169 мг, 2,6 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 50ºC в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), объединенные органические фазы промывали водой (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na2SO4). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл) (элюирование 100% этилацетатом), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,42-8,41 (м, 1H), 8,26 (дд, J=8,0 Гц, 0,8 Гц, 1H), 8,21-8,18 (м, 2H), 7,97-7,92 (м, 3H), 7,57-7,48 (м, 3H), 7,17 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,20 (ушир., 2H), 3,79-3,71 (м, 1H), 3,40 (д, J=2,8 Гц, 1H), 2,92 (дд, J=2,8 Гц, 0,4 Гц, 1H), 2,74-2,69 (м, 3H), 2,46-2,43 (м, 2H). МС (ES+): m/z 447,14 (60) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,48 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 35: цис-3-[3-(Аминометил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Figure 00000249
3-[3-(Азидометил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин (0,81 ммоль, 360 мг) растворяли в горячем этаноле (15 мл) и добавляли катализатор Линдлара (0,14 ммоль, 362 мг). Реакционную смесь продували N2, вакуумировали и наполняли H2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение 16 час. Суспензию фильтровали через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Часть неочищенного вещества (200 мг из 300 мг) очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 5 г/70 мл) элюирование 3% MeOH (7н. NH3) в DCM. Конечное соединение перекристаллизовывали из EtOAc и гексана с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,42-8,41 (м, 1H), 8,27 (дд, J=8,0 Гц, 0,4 Гц, 1H), 8,21-8,19 (м, 2H), 7,95-7,92 (м, 3H), 7,57-7,48 (м, 3H), 7,19 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,20 (ушир., 2H), 3,73-3,69 (м, 1H),2,81 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,66-2,62 (м, 2H), 2,58-2,48 (м, 1H), 2,36-2,30 (м, 2H). МС (ES+): m/z 421,13 (40) [MH+]; ВЭЖХ: tR=1,69 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 36: цис-N-{[3-(8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метил}ацетамид
Figure 00000250
К суспензии 3-[3-(аминометил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амина (0,237 ммоль, 100 мг) в DCM (6 мл) добавляли DIEA (0,475 ммоль, 83 мкл) и Ac2O (0,237 ммоль, 22,43 мкл) при -40ºC. Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере N2 в течение 1,5 час. Реакцию гасили водой (3 мл), разбавляли метиленхлоридом (20 мл), промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Na2SO4). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл), элюирование 3% MeOH (7н. NH3) в DCM, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Образец перекристаллизовывали из DCM (минимальное количество) и EtOAc. Конечный продукт получали в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,43-8,42 (м, 1H), 8,28 (дд, J=8,0 Гц, 0,4 Гц, 1H), 8,20-8,18 (м, 2H), 7,97-7,92 (м, 3H), 7,57-7,48 (м, 3H), 7,15 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,19 (ушир., 2H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,38 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,77-2,66 (м, 3H), 2,42-2,34 (м, 2H), 1,87 (c, 3H). МС (ES+): m/z 463 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,06 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 37: цис-N-{[3-(8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метил}метансульфонамид
Figure 00000251
3-[3-(Аминометил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин (0,17 ммоль, 70 мг) растворяли в DCM (4 мл), обрабатывали DIEA (1 ммоль, 0,742 мл) и затем частями добавляли ангидрид метансульфокислоты (0,2 ммоль, 34,7 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Реакцию гасили водой (5 мл), разбавляли метиленхлоридом (30 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (40 мл) и насыщенным раствором соли (40 мл) и сушили (Na2SO4). Неочищенный продукт очищали, используя MDP (кислые условия). Очищенный продукт растворяли в DCM и промывали насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,42-8,41 (м, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,20-8,18 (м, 2H), 7,96-7,91 (м, 3H), 7,56-7,48 (м, 3H), 7,11-7,08 (м, 2H), 5,35 (ушир., 2H), 3,71-3,67 (м, 1H), 3,25 (д, J=6,4 Гц, 1H), 2,94 (c, 3H), 2,75-2,63 (м, 3H), 2,39-2,33 (м, 3H). МС (ES+): m/z 499 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,11 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 38: цис-3-(4-Метоксициклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000252
Раствор цис-8-хлор-3-(4-метоксициклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразина (200 мг, 0,43 ммоль) в 2-пропаноле (40 мл) в аппарате под давлением Парра охлаждали до -78ºC. В полученный раствор барботировали газообразный аммиак в течение 3 мин. Баллон закрывали и нагревали до 110ºC в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры 2-пропанол удаляли и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (70%→100% EtOAc в гексанах) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 1,58-1,66 (м, 2H), 1,83-1,87 (м, 2H), 2,12-2,28 (м, 4H), 3,03-3,11 (м, 1H), 3,36 (c, 3H), 3,55-3,57 (м, 1H), 7,08 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,90-7,56 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). МС (ES+): m/z 450 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,37 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 39: транс-3-(4-Метоксициклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000253
Получали в соответствии с методиками, описанными для синтеза цис-3-(4-метоксициклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 1,37-1,47 (м, 2H), 1,91-1,98 (м, 2H), 2,15-2,19 (м, 2H), 2,27-2,31 (м, 2H), 2,94-3,00 (м, 1H), 3,27-3,35 (м, 1H), 3,48 (c, 3H), 7,10 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,87-7,97 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). МС (ES+): m/z 450 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,35 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
7-[8-Хлор-3-(4-метоксициклогексил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин
Круглодонную колбу, наполненную карбонилдиимидазолом (252,2 мг, 1,55 ммоль) и 4-метоксициклогексанкарбоновой кислотой (смесь цис/транс изомеров) (242,9 мг, 1,54 ммоль), вакуумировали и наполняли азотом. Добавляли ТГФ (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60ºC в течение 16 час. Затем добавляли гидрохлоридную соль (3-хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7-ил)метиламина (500 мг, 1,10 ммоль) и перемешивание продолжали при 60ºC еще в течение 20 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 20 мл EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3 (3×30 мл) и затем насыщенным раствором соли (3×30 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (60% EtOAc в гексане→100% EtOAc). N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7-ил)метил]-4-метоксициклогексанкарбоксамид получали в виде желтого твердого вещества. К раствору N-[(3-хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7-ил)метил]-4-метоксициклогексанкарбоксамида (440 мг, 0,91 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли POCl3 (0,17 мл, 1,69 ммоль) и ДМФА (0,3 мл). Полученную смесь нагревали до 55ºC в атмосфере N2 в течение 2 час, концентрировали при пониженном давлении и гасили 2н. NH3 в 2-пропаноле до pH 9. 2-Пропанол удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и воде (30 мл). Слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (2%→6% CH3CN в дихлорметане) с получением отдельных цис- и транс-изомеров.
цис-7-[8-Хлор-3-(4-метоксициклогексил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин
Figure 00000254
1H ЯМР (CDCl3j 400 MГц) δ 1,59-1,66 (м, 2H), 1,82-1,87 (м, 2H), 2,13-2,27 (м, 4H), 3,08-3,16 (м, 1H), 3,35 (c, 3H), 3,56-3,57 (м, 1H), 7,35 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,69 (д, J=5,2, 1H), 7,88-7,91 (м, 3H), 7,18-8,20 (м, 2H), 8,26 (дд, J=0,8 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 8,51 (д, J=1,2 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 469 [MH+]; ВЭЖХ: tR=4,07 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
транс-7-[8-Хлор-3-(4-метоксициклогексил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин
Figure 00000255
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 1,25-1,47 (м, 2H), 1,90-2,01 (м, 2H), 2,14-2,17 (м, 2H), 2,27-2,31 (м, 2H), 2,96-3,04 (м, 1H), 3,26-3,35 (м, 1H), 3,41 (c, 3H), 7,37 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,44-7,55 (м, 3H), 7,67 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,85-7,91 (м, 3H), 8,16-8,19 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,50 (c, 1H). МС (ES+): m/z 469 [MH+]; ВЭЖХ: tR=4,00 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 40: 3-Циклобутил-1-(1-окси-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000256
К охлажденному (лед-H2O) раствору 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолина (197 мг, 0,48 ммоль) в ClCH2CH2Cl (20 мл) добавляли mCPBA (97 мг, макс. 0,43 ммоль, макс. 77% Aldrich) одной порцией. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, затем ему давали нагреться до комнатной температуры путем удаления охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре (2 час). Реакционную смесь вновь охлаждали (лед-H2O) и обрабатывали еще одной порцией mCPBA (107 мг, max 0,48 ммоль), перемешивали в течение 30 мин при той же температуре и затем в течение ночи при комнатной температуре (15 час). Затем неочищенную смесь фильтровали через гидроматрикс (25 мл), предварительно обработанный 2М водным NaOH (10 мл). Колонку гидроматрикса промывали DCM (~100 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный желтый остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (картридж 70 г, 0→0,75→4% MeOH в DCM) с получением 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолина 1-оксида в виде желтой смолы. Охлажденный (-10ºC) раствор 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолина-1-оксида (50 мг) в i-PrOH (15 мл) в аппарате под давлением Парра насыщали NH3 (газ) в течение 3 мин. Сосуд закрывали и нагревали при 100-110ºC (температура бани) в течение 2 дней. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-4% MeOH+2% ~6М NH3 в MeOH. Растирание с гексанами (3×) давало указанное в заголовке вещество в виде ярко-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,12 (c, 1H), 8,16 (дд, J=8,2 Гц, 1,8 Гц, 1H), 8,04-7,96 (м, 3H), 7,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,57-7,43 (м, 4H), 7,16 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,13 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,30 (c, 2H), 3,85 (квинтет, J=8,2 Гц, 1H), 2,69-2,60 (м, 2H), 2,55-2,50 (м, 2H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 1H). МС (ES+): m/z 408,13 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,14 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 41: 7-Циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин
Figure 00000257
В колбу, куда помещали 7-циклобутил-5-иодимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин (30 мг, 0,095 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин (38 мг, 0,110 ммоль) и карбонат натрия (Na2CO3) (30 мг, 0,286 ммоль), вакуумировали и заполняли азотом (N2) (3×). К полученной смеси быстро добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), вакуумировали и заполняли N2 (2×). К полученной смеси добавляли предварительно дегазированный растворитель DME/H2O (5:1) (2 мл) и нагревали в течение ночи при 75ºC. Реакционную смесь фильтровали через отдельную воронку (фритта 0,45 мкм) и промывали MeOH (3×). Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали системой МС-управляемой очистки (MDP), что давало указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 1,96-2,10 (м, 1H), 2,10-2,25 (м, 1H); 2,40-2,56 (м, 2H); 2,60-2,78 (м, 2H); 4,12-4,29 (м, 1H); 5,99 (ушир.c, 2H); 7,42-7,58 (м, 3H); 7,84-8,05 (м, 4H); 8,18 (д, J=7,2 Гц, 2H); 8,28 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,39 (c, 1H). МС (ES+): m/z 393,14 (100) [MH+], ВЭЖХ: tR=3,51 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
Пример 42: 7-Циклобутил-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин
Figure 00000258
7-Циклобутил-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин получали по методикам, аналогично описанным для 7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламина, за исключением того, что вместо 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина использовали 2-пиридин-2-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин.
1Н ЯМР (ДMСO-d6, 400 MГц) δ 1,88-2,00 (м, 1H), 2,02-2,16 (м, 1H); 2,32-2,44 (м, 2H); 2,44-2,58 (м, 2H); 4,00-4,16 (м, 1H); 6,76 (ушир.c, 2H); 7,45-7,59 (м, 1H); 7,94 (c, 1H); 7,94-8,05 (м, 2H); 8,13 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,24-8,32 (м, 1H); 8,51-8,68 (м, 3H); 8,72-8,80 (м, 1H). МС (ES+): m/z 394,08 (100) [MH+], ВЭЖХ: tR=3,14 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
Пример 43: 7-Циклобутил-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин
Figure 00000259
7-Циклобутил-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин получали по методикам, аналогично описанным для 7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламина, за исключением того, что вместо 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина использовали 4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин, и вместо 3 эквивалентов карбоната натрия использовали 2 эквивалента карбоната цезия.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,06 (м, 1H), 2,17 (м, 1H); 2,47-2,52 (м, 2H); 2,67-2,72 (м, 2H); 2,82 (д, J=0,8 Гц, 3H); 4,14-4,25 (м, 1H); 5,78 (ушир.c, 2H); 7,46-7,56 (м, 3H); 7,77 (д, J=0,8 Гц, 1H); 7,92 (c, 1H); 7,98 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H); 8,15-8,18 (м, 3H); 8,39 (д, J=1,6 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 407,03 (100) [MH+], ВЭЖХ: tR=3,54 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
Пример 44: 7-Циклобутил-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин
Figure 00000260
Перемешиваемый раствор 7-циклобутил-5-иодимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламина (40 мг, 0,1 ммоль), 8-фтор-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (52 мг, 0,15 ммоль) и карбоната цезия (50 мг, 0,15 ммоль) в диметоксиэтане (DME) (1,67 мл) и H2O (0,33 мл) дегазировали в течение 10 минут N2. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (7 мг, 0,006 ммоль), реакционную смесь нагревали до 75ºC и поддерживали при этой температуре в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (NaHCO3) (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушили над сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Вещество очищали хроматографией на силикагеле [элюирование 100% DCM→0,4% MeOH в DCM], что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,06-1,99 (м, 1H), 2,10-2,20 (м, 1H), 2,42-2,52 (м, 2H), 2,62-2,71 (м, 2H), 4,14-4,21 (м, 1H), 7,45-7,56 (м, 3H), 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=6,3 Гц, 6,3 Гц, 1H), 7,87 (c, 1H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,21 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,27 (д, J=7,6 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 411,00 (100) [MH+], ВЭЖХ: tR=3,53 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
7-Циклобутил-5-иодимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-иламин
Figure 00000261
К раствору 1,2,4-триазола (1,28 г, 18,59 ммоль) в безводном пиридине (10 мл) добавляли оксихлорид фосфора (POCl3) (0,578 мл, 6,20 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученной смеси по каплям добавляли (3,5 мин) раствор 7-циклобутил-5-иод-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она (0,653 мг, 2,07 ммоль) в безводном пиридине (14 мл) и перемешивали в течение 1,5 час. Реакционную смесь охлаждали до 0ºC и гасили 2М NH3 в изопропаноле (IPA) до щелочной реакции, затем давали достичь комнатной температуры и перемешивали еще в течение 2 час. Реакционную смесь фильтровали через бюхнеровскую воронку с фриттой и промывали DCM. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле [элюирование 30% EtOAc в DCM], что давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 1,93-2,04 (м, 1H), 2,05-2,18 (м, 1H), 2,35-2,45 (м, 2H), 2,49-2,62 (м, 2H), 4,00-4,12 (м, 1H), 7,82 (c, 1H). МС (ES+): m/z 316,08 (100) [MH+], ВЭЖХ: tR=2,59 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
7-Циклобутил-5-иод-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он
Figure 00000262
Раствор 7-циклобутил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она (789 мг, 4,15 ммоль) и N-иодсукцинимида (933 мг, 4,15 ммоль) в безводном ДМФА (40 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли еще 4 экв. NIS и реакционную смесь нагревали до 55ºC в течение 6 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между DCM и H2O и разделяли. Водный слой промывали DCM (3×), объединенные органические фракции промывали 1М тиосульфатом натрия (Na2S2O3) (1×), насыщенным раствором соли (1×), сушили над сульфатом натрия (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали с 20% EtOAc в DCM и фильтровали через бюхнеровскую воронку с фриттой, что давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДMСO-d6 400 MГц) δ 1,84-1,96 (м, 1H), 1,98-2,13 (м, 1H), 2,25-2,43 (м, 4H), 3,84-3,96 (м, 1H), 7,87 (c, 1H). МС (ES+): m/z 317,02 (100) [MH+], ВЭЖХ: tR=2,62 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
7-Циклобутил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он
Figure 00000263
Неочищенный раствор (5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазин-6-илметил)амида циклобутанкарбоновой кислоты (1,33 г, 6,39 ммоль) оксихлориде фосфора (POCl3) (10 мл) нагревали до 55ºC. Реакционную смесь нагревали в течение 2 час, затем концентрировали в вакууме, неочищенное масло охлаждали до 0ºC на ледяной бане и гасили 2M NH3 в изопропаноле (IPA) до слабого подщелачивания. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между DCM и H2O и разделяли. Водный слой экстрагировали DCM (3×), объединенные органические фракции сушили над сульфатом натрия (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле [элюирование 5% MeOH в DCM], что давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 MГц) δ 1,86-1,96 (м, 1H), 2,00-2,13 (м, 1H); 2,26-2,46 (м, 4H); 3,87-4,00 (м, 1H); 7,71 (c, 1H); 7,87 (д, J=3,6 Гц, 1H); 11,7 (ушир.c, 1H). МС (ES+): m/z 191,27 (100) [MH+], ВЭЖХ: tR=2,06 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
(5-Оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазин-6-илметил)амид циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000264
К раствору 6-аминометил-4H-[1,2,4]триазин-5-она (500 мг, 3,96 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (DIEA) (0,829 мл, 4,76 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (ДМФА) (20 мл) и безводном пиридине (2 мл) по каплям добавляли циклобутанкарбонилхлорид (0,451 мл, 3,96 ммоль) при 0ºC, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1,5 час. Реакционную смесь гасили H2O (2 мл) и концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле [элюирование 5% MeOH в DCM (200 мл)→10% MeOH в DCM (800 мл)], что давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (ДМСО- d6, 400 MГц) δ 1,7-1,82 (м, 1H), 1,70-1,92 (м, 1H); 1,97-2,07 (м, 2H); 2,07-2,19 (м, 2H); 3,55-3,67 (м, 1H); 4,19 (д, 2H); 7,97 (ушир.т, J=5,6 Гц, 1H); 8,67 (c, 1H). МС (ES+): m/z 209,25 (100) [MH+], ВЭЖХ: tR=1,56 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
6-Аминометил-4H-[1,2,4]триазин-5-он
Figure 00000265
К взвеси 2-(5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазин-6-илметил)изоиндол-1,3-диона (4 г, 15,6 ммоль) в DCM/EtOH (1:1) (150 мл) добавляли безводный гидразин (1,23 мл, 39,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, твердое вещество не совсем белого цвета растирали с теплым CHCl3 и фильтровали через воронку с фриттой. Твердое вещество затем растирали с горячим кипящим метанолом (MeOH) и фильтровали через воронку с фриттой, что давало не совсем белое твердое вещество. Вещество растирали повторно, как указано выше, и сушили в течение ночи, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 MГц) δ 3,88 (c, 2H), 8,31 (2, 1H). МС (ES+): m/z 127,07 (100) [MH+], ВЭЖХ: tR=0,34 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
2-(5-Оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазин-6-илметил)изоиндол-1,3-дион
Figure 00000266
К взвеси 2-(5-оксо-3-тиоксо-2,3,4,5-тетрагидро[1,2,4]триазин-6-илметил)изоиндол-1,3-диона (1,0 г, 3,47 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли избыток Ni Ренея (3 шпателя) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 час. Реакционную смесь фильтровали горячей через небольшой слой целита, промывали горячей смесью EtOH/ТГФ (1:1) (100 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме, что давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 MГц) δ 4,75 (c, 2H), 7,84-7,98 (м, 4H), 8,66 (c, 1H). МС (ES+): m/z 257,22 (100) [MH+], ВЭЖХ: tR=2,08 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
2-(5-Оксо-3-тиоксо-2,3,4,5-тетрагидро[1,2,4]триазин-6-илметил)индан-1,3-дион
Figure 00000267
К взвеси этилового эфира 3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-оксопропионовой кислоты (20 г, 76,6 ммоль) в безводном EtOH (300 мл) добавляли тиосемикарбазид (6,98 г, 76,6 ммоль) одной порцией и нагревали до 80ºC в течение 2 час. К реакционной смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIEA) (26,7 мл, 76,56 ммоль) и нагревали до 40ºC в течение 6 час, затем перемешивали при комнатной температуре еще в течение 10 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, твердое вещество растирали с горячей смесью EtOH/EtOAc, фильтровали и промывали EtOAc. Твердое вещество сушили в течение ночи в вакуумной печи (40ºC) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 4,68 (с, 2H), 7,85-7,95 (м, 4H); МС (ES+): m/z 289,2 (100) [MH+], ВЭЖХ: tR=2,50 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
Пример 45: 7-Циклобутил-5-(2-фенилхиназолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Figure 00000268
В колбу, снабженную обратным холодильником, вносили 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин (67 мг, 0,20 ммоль), 7-циклобутил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (64 мг, 0,20 ммоль) и Na2CO3 (56 мг, 0,51 ммоль). Реакционную установку вакуумировали и заполняли Ar (3×). Немедленно добавляли Pd (PPh3)4 (24 мг, 0,021 ммоль) для сведения к минимуму соприкосновение с воздухом, систему вакуумировали и вновь заполняли Ar (3×). Добавляли дегазированную смесь растворителей H2O-ДМФА (1:5 об./об., 5 мл) и реакционную смесь нагревали при 80ºC в течение 42 час. Полученный раствор оранжево-светло-коричневого цвета распределяли между DCM (~80 мл) и H2O (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении (125 мг). Очистка флэш-хроматографией (силикагель, 25 г, 0-2% MeOH в DCM) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. Позднее вещество также растирали (гексан 2×, Et2O 1×).
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,46 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,65-8,58 (м, 2H), 8,35 (c, 1H), 8,16 (c, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=2,0 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,56-7,46 (м, 3H), 7,39 (c, 1H), 5,44 (ушир., 2H), 5,33 (квинтет, J=8,2 Гц, 1H), 2,67-2,40 (м, 4H), 2,17-1,89 (м, 2H). МС (ES+): m/z 393,1 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,91 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 46: 3-Циклобутил-1-(4-метокси-2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Figure 00000269
Синтезировали, как 7-циклобутил-5-(2-фенилхиназолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин из (78 мг, 0,25 ммоль) 3-циклобутил-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-8-амина. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (картридж 70 г, 0-2% MeOH в DCM) с последующими перекристаллизацией (EtOAc-гексаны) и растиранием (Et2O). Очистка маточной жидкости с помощью ВЭЖХ давала дополнительное количество указанного в заголовке соединения (светло-оранжевое твердое вещество).
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,65-8,60 (м, 2H), 8,31-8,25 (м, 2H), 7,94 (дд, J=1,6 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,57-7,48 (м, 3H), 7,18 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,13 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,18 (ушир., 2H), 4,34 (c, 3H), 3,86 (квинтет, J=8,6 Гц, 1H), 2,75-2,60 (м, 2H), 2,58-2,47 (м, 2H), 2,26-2,12 (м, 1H), 2,11-2,00 (м, 1H). МС (ES+): m/z 423,0 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,62 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 47: 3-Циклобутил-1-(4-метил-2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000270
Синтезировали, как 7-циклобутил-5-(2-фенилхиназолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин из 1-бром-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-амина (16 мг, 0,06 ммоль). Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (силикагель, 5% MeOH в DCM) с последующими перекристаллизацией (EtOAc) и растиранием (гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ES+): m/z 407,1 (100); ВЭЖХ: tR (мин) 2,44 (OpenLynx, полярный 5 мин).
Пример 48: 3-Циклобутил-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Figure 00000271
Раствор 7-(8-хлор-3-циклобутил-7,8-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхиноксалина (61 мг, 0,15 ммоль) в DCM выпаривали досуха струей N2. Остаток суспендировали в безводном i-PrOH (4 мл) и суспензию насыщали газообразным NH3 при 0ºC (2 мин). Реакционную колбу закрывали и нагревали до 100ºC (внешняя температура) в течение 63 час. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 0-5% MeOH в DCM) и затем препаративной ТСХ (4% MeOH в CH3CN) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,36 (д, J=4 Гц, 1H), 8,43 (c, 1H), 8,30-8,25 (м, 4H), 7,65-7,50 (м, 3H), 7,15 (м, 2H), 5,26 (ушир., 2H), 3,86 (квинтет, J=8 Гц, 1H), 2,75-2,60 (м, 2H), 2,60-2,45 (м, 2H), 2,20 (кв, J=8 Гц, 1H), 2,07 (ушир., 1H). МС (ES+): m/z 393,1 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,30 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
7-(8-Хлор-3-циклобутил-7,8-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фенилхиноксалин
Figure 00000272
N-[(3-хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метил]циклобутанкарбоксамид (56 мг, 0,13 ммоль) нагревали в POCl3 (5 мл) в атмосфере Ar при 70ºC в течение 26 час. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали при пониженном давлении и затем в высоком вакууме. К неочищенному веществу, охлажденному на бане лед-H2O в атмосфере Ar, добавляли раствор NH3 в i-PrOH (2M, 10 мл). Смесь перемешивали, суспендировали с помощью ультразвука и фильтровали. Твердое вещество и реакционную колбу многократно промывали i-PrOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Светло-желтый остаток распределяли между DCM (60 мл) и H2O (20 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2×). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили (Na2SO4) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CD3CN) δ 9,40 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,32-8,25 (м, 2H), 8,13-8,11 (м, 2H), 7,77 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,63-7,51 (м, 3H), 7,32 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,97 (квинт., J=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1H), 2,60-2,45 (м, 4H), 2,05-1,95 (м, 2H). МС (ES+): m/z 412,0 (40) [MH+]; ВЭЖХ: tR=4,10 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метил]циклобутанкарбоксамид
Figure 00000273
(3-Хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метиламин (106 мг, 0,30 ммоль) и циклобутанкарбоновую кислоту (51 мг, 0,46 ммоль) растворяли в DCM (10 мл). Последовательно добавляли EDC (93 мг, 0,49 ммоль), гидрат HOBt (62 мг, 0,46 ммоль) и затем N,N-диизопропилэтиламин (0,15 мл, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ar в течение 24 час, затем упаривали досуха и очищали флэш-хроматографией (0-1,5% MeOH в DCM) с получением красноватого масла. Вещество растворяли в DCM (50 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (2×), H2O (1×), насыщенным раствором соли (1×), сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении (светло-желтое масло). Очистка флэш-хроматографией (силикагель, от 33% до 65% EtOAc в гексанах) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CD3CN) δ 9,40 (c, 1H), 8,60 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,30-8,25 (м, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,02 (c, 1H), 7,80 (дд, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,85-7,75 (м, 3H), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,20 (квинтет, J=8,4 Гц, 1H), 2,25-2,05 (м, 4H), 1,85-1,75 (м, 2H). МС (ES+): m/z 430,0 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,40 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
(3-Хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метиламин
Figure 00000274
колбу, содержащую неочищенный (3-хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метанол (153 мг, ~0,44 ммоль), продували Ar и добавляли фталимид (71 мг, 0,48 ммоль), трифенилфосфин (130 мг, 0,48 ммоль) и безводный ТГФ (10 мл). Медленно по каплям при комнатной температуре добавляли DIAD (0,1 мл, 0,48 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 5% EtOAc в DCM до 10%), что давало 2-[(3-хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дионовое соединение в виде твердого вещества кремового цвета. К перемешиваемому раствору неочищенного 2-[(3-хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (147 мг, 0,31 ммоль) в безводном EtOH (12 мл) и безводном DCM (2 мл) в атмосфере Ar добавляли безводный гидразин (0,03 мл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 час. Смесь 1:1 продукта и частично разрушенного фталимида концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре и сушили в высоком вакууме в течение ночи. Твердый остаток светло-желтого цвета растворяли в безводном i-PrOH (6 мл) и безводном CHCl3 (3 мл) и нагревали в атмосфере Ar при 50ºC в течение 16 час. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали досуха и растирали с DCM. Аликвоты DCM фильтровали через слой целита, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CD3OD/CDCl3) δ 9,37 (c, 1H), 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,23 (д, J=6,8 Гц, 2H), 8,12 (c, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=0,8 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,62-7,52 (м, 3H), 5,81 (c, 1H). МС (ES+): m/z 348,0 (40) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,08 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
(3-Хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метанол
Figure 00000275
К перемешиваемому раствору TMP (0,11 мл, 0,62 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) при -8ºC по каплям добавляли n-BuLi (1,6M в гексанах, 0,36 мл, 0,58 ммоль). После перемешивания при температуре от -15 до -8ºC (наружная температура) в течение 10 мин смесь охлаждали до -78ºC и по каплям добавляли хлорпиразин (64 мг, 0,58 ммоль) в виде раствора в ТГФ (0,2 мл) на протяжении 8 мин. Содержащую реагенты колбу ополаскивали дополнительным количеством ТГФ (0,1 мл) и смыв добавляли к реакционной смеси на протяжении 5 мин. Полученную смесь оранжево-коричневого цвета перемешивали в течение 20 мин и затем обрабатывали 3-фенилхиноксалин-6-карбальдегидом (112 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) (добавление по каплям на протяжении 20 мин). Реакционную смесь перемешивали при -75ºC (наружная температура) в течение 2 час. Затем одной порцией добавляли 0,25M водную лимонную кислоту (10 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры после немедленного удаления охлаждающей бани. Реакционную смесь периодически встряхивали для улучшения перемешивания. Экстракция EtOAc (3×), промывка (насыщенным NaHCO3, насыщенным раствором соли) и сушка (Na2SO4) давали неочищенное вещество, которое очищали флэш-хроматографией (SiO2, 0-100% EtOAc в DCM) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ES+): m/z 349,0 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,10 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
3-Фенилхиноксалин-6-карбальдегид
Figure 00000276
К раствору N-метокси-N-метил-3-фенилхиноксалин-6-карбоксамида (198 мг, 0,67 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере N2 на протяжении 10 мин при -78ºC добавляли DIBAL (1,0M в ТГФ, 2,0 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 час при той же температуре, затем добавляли насыщенный раствор калий-натрийтартрата (соли Рошелль). После добавления охлаждающую баню немедленно удаляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, что превращало ее в прозрачный оранжевый раствор. Неочищенную смесь экстрагировали DCM (3×), промывали (насыщенной солью Рошелль, насыщенным раствором соли), сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (SiO2, 0-1,5% MeOH в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 10,27 (c, 1H), 9,43 (c, 1H), 8,63 (c, 1H), 8,26-8,20 (м, 4H), 7,65-7,52 (м, 3H). МС (ES+): m/z 235,1 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,38 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
N-Метокси-N-метил-3-фенилхиноксалин-6-карбоксамид
Figure 00000277
Суспензию 3-нитро-4-[(2-оксо-2-фенилэтил)амино]бензойной кислоты (889 мг, 3,0 ммоль), Pd-C (10% в Pd, 50% в H2O, 315 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (25 мл) и MeOH (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (3,3 атм.) в течение 22 час. Реакционную смесь фильтровали через целит. Слой целлита многократно промывали MeOH. Фильтрат выпаривали досуха, и полученное твердое вещество растирали с горячим MeOH с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества. Остаток вещества перекристаллизовывали из EtOH с получением дополнительного количества 3-фенилхиноксалин-6-карбоновой кислоты. К перемешиваемому раствору 3-фенилхиноксалин-6-карбоновой кислоты (4736-68, 217 мг, 0,87 ммоль) в безводном ТГФ (18 мл) добавляли CDI (212 мг, 1,3 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55ºC в течение 2 час, затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали последовательно N,N-диизопропилэтиламином (0,47 мл, 2,6 ммоль) и Me(MeO)NH·HCl (248 мг, 2,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 час. ТГФ удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в DCM, промывали (H2O (2×), насыщенным раствором соли), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке вещества в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,35 (c, 1H), 8,46 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,22-8,15 (м, 2H), 8,12 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=1,6 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 3H), 3,57 (c, 3H), 3,42 (c, 3H). МС (ES+): m/z 294,1 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,03 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
3-Нитро-4-[(2-оксо-2-фенилэтил)амино]бензойная кислота
Figure 00000278
Суспензию 4-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]-3-нитробензойной кислоты (1,0 г, 3,3 ммоль) в DCM (50 мл) обрабатывали периодинанным реагентом Десса-Мартина (1,5 г, 3,5 ммоль) при комнатной температуре одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Твердое вещество отфильтровывали и промывали DCM с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (ушир., 1H), 9,08 (т, J=4,4 Гц, 1H), 8,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,01 (дд, J=1,6 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,72 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,14 (д, J=4,8 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 301,1 (40) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,10 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
4-[(2-Гидрокси-2-фенилэтил)амино]-3-нитробензойная кислота
Figure 00000279
Через колбу, содержащую 4-фтор-3-нитробензойную кислоту (8,00 г, 43,2 ммоль) и 2-амино-1-фенилэтанол (8,89 г, 64,8 ммоль), растворенные в EtOH (80 мл), продували N2. Добавляли безводный N,N-диизопропилэтиламин (19 мл, 108 ммоль), и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 час. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток растворяли в EtOAc, промывали (1М водной HCl (3×), H2O (2×), насыщенным раствором соли), сушили (Na2SO4) и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ 12,80 (c, 1H), 8,67 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,92 (ддд, J=0,4 Гц, 2,0 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,28 (тт, J=1,2 Гц, 6,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,89 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,91 (кв, J=3,6 Гц, 1H), 3,72-3,63 (м, 1H), 3,53-3,45 (м, 1H). МС (ES+): m/z 285,1 (100) [MH+-18]; ВЭЖХ: tR=2,80 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 49: 3-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенил-4-трифторметилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000280
1-Иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (120 мг; 0,00029 моль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4-трифторметилхинолин (230 мг, 0,00058 моль), карбонат цезия (330 мг, 0,0010 моль), 1,2-диметоксиэтан (6 мл, 0,06 моль) и воду (1 мл) смешивали в 25-мл круглодонной колбе с помощью магнитной мешалки. Сосуд подвергали трем циклам вакуумирования и заполнения аргоном и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(O) (35 мг, 0,000030 моль). Колбу вновь подвергали трем циклам вакуумирования и заполнения аргоном. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 75ºC (наружная температура) в течение ночи. Смесь продуктов концентрировали в вакууме, затем оставляли в вакууме в течение 1 час. Смесь продуктов затем хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида, метанола, концентрированного гидроксида аммония (140:10:1). Лишь наиболее чистые фракции объединяли, и концентрирование в вакууме с помещением в вакуум на 30 минут давало указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексаны/эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CD3OD, 400 MГц) δ 2,14-2,62 (м, 15H), 2,78-2,82(кв, 1H, J=7,9 Гц), 3,62-3,67 (кв, 1H, J=7,9H), 6,32 (ушир.c, 2H), 7,12-7,14 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,58-7,64 (м, 4H), 8,16-8,22 (м, 2H), 8,39-8,42 (м, 3H), 8,48 (c, 1H). 19F ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 60,15. МС (ES+): 557,98 (10) [MH+]; ВЭЖХ tR 3,408 мин. (100%) (полярный_15 мин).
Пример 50: 3-Циклобутил-1-(2-пиридин-4-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000281
В перемешиваемую смесь 1-бром-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (48 мг, 0,18 ммоль), 2-пиридин-4-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (90 мг, 0,27 ммоль), Pd(PPh3)4 (12,5 мг, 0,0108 ммоль) и Na2CO3 (48 мг, 0,45 ммоль) в смеси ДМФА/H2O (5/1, 6 мл) барботировали N2 в течение 5 мин. Полученную смесь затем перемешивали при 80ºC в атмосфере N2 в течение 40 час. Растворители удаляли; остаток растворяли в MeOH и подвергали очистке системой МС-управляемой очистки с получением желаемого продукта.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,02-2,10 (м, 1H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,50-2,57 (м, 2H), 2,62-2,70 (м, 2H), 3,84-3,89 (м, 1H), 5,45 (ушир.с, 2H), 7,10 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,17 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,00-8,01 (м, 2H), 8,10 (д, J=6,0 Гц, 2H), 8,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,45 (c, 1H), 8,80 (д, J=4,8 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 393 [MH+]; ВЭЖХ: tR=1,94 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 51: 3-Циклобутил-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000282
Смесь 3-циклобутил-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (62,8 мг, 0,200 ммоль), 2-пиридин-2-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (79,1 мг, 1,2 экв.), Pd(PPh3)4 (14,0 мг, 6% экв.) и Na2CO3 (53,0 мг, 2,5 экв.) в смеси ДМФА (5 мл)/H2O (1 мл) продували N2 в течение 30 мин при комнатной температуре и нагревали при 80ºC в течение 16 час в атмосфере N2. Затем реакционную смесь обрабатывали H2O (20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2×25 мл). Экстракты промывали H2O (2×20 мл) и сушили над MgSO4. После отфильтровывания твердого вещества и удаления растворителя в вакууме неочищенное желтое масло (105 мг) очищали системой МС-управляемой очистки с получением 3-циклобутил-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,05-2,09 (м, 1H), 2,15-2,22 (м, 1H), 2,48-2,56 (м, 2H), 2,62-2,72 (м, 2H), 3,85 (квинтет, 1H, J=8,4 Гц), 5,27 (c, 2H), 7,09-7,10 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,15-7,16 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,36-7,39 (м, 1H), 7,86-7,90 (м, 1H), 7,97(м, 2H), 8,31-8,33 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,43 (c, 1H), 8,59-8,61 (д, 1H, J=8,8 Гц), 8,67-8,69 (д, 1H, J=7,6 Гц), 8,75-8,76 (д, 1H, J=4,0 Гц). МС (ES+): 393,4 (M+1), tR (полярный-5 мин)=2,2 мин.
Пример 52: 3-Циклобутил-1-(2-пиридин-3-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000283
Получали в соответствии с описанными выше методиками для 3-циклобутил-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,03-2,11 (м, 1H), 2,14-2,23 (м, 1H), 2,49-2,56 (м, 2H), 2,57-2,72 (м, 2H), 3,82-3,91 (квинтет, 1H, J=8,4 Гц), 5,18 (c, 2H), 7,11-7,12 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,17-7,18 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,46-7,49 (м, 1H), 7,92-7,94 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,98-7,99 (м, 2H), 8,31-8,33 (дд, 1H, J=0,4 и 8,4 Гц), 8,44 (т, 1H, J=0,8 Гц), 8,54-8,57 (м, 1H), 8,71-8,73 (дд, 1H, J=1,6 и 4,8 Гц), 9,38 (дд, 1H, J=0,8 и 2,4 Гц). МС (ES+): 393,3 (M+1); tR (полярный-5 мин)=2,0 мин.
Пример 53: Циклобутил-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000284
К смеси 3-циклобутил-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (80 мг, 0,23 ммоль), 4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолина (100 мг, 0,30 ммоль) и основания (Na2CO3 (74 мг, 0,70 ммоль) в атмосфере Ar добавляли Pd(PPh3)4 (14 мг, 0,013 ммоль) при минимальном соприкосновении с воздухом. Затем колбу вакуумировали и вновь заполняли Ar перед добавлением дегазированных DME (2,2 мл) и H2O (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80ºC в течение 27 час, концентрировали при пониженном давлении и очищали, используя SPE (MP-TsOH, 500 мг, 6 мл, Argonaut партия 31562735HA) с загрузкой в виде суспензии в DCM суспензию и элюированием 2М NH3 в MeOH, с получением неочищенного вещества, которое очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,21-8,15 (м, 2H), 8,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,57-7,45 (м, 3H), 7,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,19 (c, 2H), 3,88 (квинтет, J=8,4 Гц, 1H), 2,81 (c, 3H), 2,72-2,61 (м, 2H), 2,57-2,48 (м, 2Н), 2,26-2,12 (м, 1H), 2,11-2,02 (м, 1H). МС (ES+): m/z 406,2 (75) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,38 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметиловый эфир цис- и транс-толуол-4-сульфокислоты получали следующим образом: К суспензии {3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанола (125 мг, 0,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (5 мл) и пиридине (2 мл) добавляли раствор Ts2O (108 мг, 0,33 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) при -40ºC в атмосфере N2. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили водой (1 мл), разбавляли метиленхлоридом (40 мл), промывали насыщенным водным NaHCO3 (2×10 мл) и насыщенным раствором соли (2×10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование 100% этилацетат→смесь EtOAc:MeOH=98:2→96:4) с получением индивидуальных указанных в заголовке соединений в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 54: 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметиловый эфир цис-толуол-4-сульфокислоты
Figure 00000184
МС (ES+): m/z 576 [MH+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,31-2,37 (м, 2H), 2,40 (c, 3H), 2,58-2,66 (м, 2H), 2,82 (м, 1H), 3,73 (м, 1H), 4,10 (д, J=6,7 Гц, 2H), 5,23 (ушир. c, 2H, NH2), 7,08-7,13 (м, 2H), 8,31 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,90-7,97 (м, 3H), 8,19-8,21 (м, 2H), 8,28 (д, J==8,5 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H).
Пример 55: 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметиловый эфир транс-толуол-4-сульфокислоты
Figure 00000285
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,41 (т, J=0,8 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,20-8,17 (м, 2H), 7,94-7,91 (м, 3H), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,54-7,47 (м, 3H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,27 (ушир., 2H), 4,20 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,80 (p, J=4 Гц, 1H), 2,88-2,81 (м, 1H), 2,77-2,70 (м, 2H), 2,46 (c, 3H), 2,43-2,30 (м, 2H). МС (ES+): m/z 576 (100) [MH+].
Пример 56: {3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол
Figure 00000286
Раствор {3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанола (соединения формулы II-B, где Z означает циклобутил и Q означает 2-фенилхинолин-7-ил) (265 мг, 0,6 ммоль) в 5 мл iPrOH охлаждали до -78ºC и добавляли газообразный NH3 в течение 1 мин. Закрываемую пробирку снабжали тефлоновым O-кольцом, закрывали и нагревали при 110ºC в течение 3 дней. Смесь охлаждали до -78ºC и крышку удаляли. Соль отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование 100% этилацетат→смесь EtOAc:MeOH=90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества, смеси цис- и транс-изомеров в соотношении 5:1; МС (ES+): m/z 422 [MH+].
1H ЯМР (CDCl3, 400MГц): δ 2,42-2,48 (м, 2H), 2,66-2,74 (м, 3H), 3,71-3,85 (м, 3H), 5,25 (ушир. c, 2H), 7,10-7,19 (м, 2H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,91-7,97 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,42, 8,44 (2×c, 1H, 5:1 соотношение).
Пример 57: цис-{3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол
Figure 00000287
Раствор цис-3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметил-4-нитробензоата (20 г, 33,9 ммоль) в 2-пропаноле (200 мл) в аппарате под давлением Парра охлаждали до -78ºC. В полученный раствор в течение 8 мин барботировали газообразный аммиак. Баллон закрывали и нагревали при 110ºC в течение 5 дней. После охлаждения до комнатной температуры твердый осадок собирали фильтрованием и многократно промывали водой. Твердое вещество сушили в вакуумной печи в течение ночи, что давало желаемый продукт. Фильтрат концентрировали, и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (100% EtOAc→5% MeOH в EtOAc→10% MeOH в EtOAc) с получением другой порции указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 MГц) δ 2,15-2,25 (м, 2H), 2,43-2,50 (м, 2H, перекрывание сигналом от ДМСО), 3,43 (c, 2H), 3,78-3,86 (м, 1H), 4,54 (т, J=5,2 Гц 1H), 6,28 (ушир. c, 2H), 7,09 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,48-7,59 (м, 4H), 7,93 (дд, J=1,2 Гц, 8,0 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,25 (c, 1H), 8,31 (д, J=7,2 Гц, 2H), 8,51 (д, J=8,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 422 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,02 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
цис-3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметил-4-нитробензоат
Figure 00000288
К раствору {3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанола (46,52 г, 105,5 ммоль) и 4-нитробензоилхлорида (23,55 г, 126,9 ммоль) в метиленхлориде (260 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (55,17 мл, 316,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 час. Желтый осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,70-2,78 (м, 4H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,81-3,86 (м, 1H), 4,41 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,37 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,51-7,55 (м, 2H), 7,58 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,88-7,96 (м, 5H), 8,16-8,19 (м, 2H), 8,26-8,29 (м, 2H), 8,33 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,54 (c, 1H). МС (ES+): m/z 590 [MH+]; ВЭЖХ: tR=4,37 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
(3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол
Figure 00000289
К раствору 7-[8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолина (338 мг, 0,8 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли 9-BBN (2,4 мл, 1,2 ммоль, 0,5М в ТГФ) по каплям при 0ºC в атмосфере азота. Температуру медленно поднимали до комнатной температуры в течение ночи. Смесь охлаждали до 0ºC, добавляли 3 мл 1н. водный NaOH и 0,6 мл 30% водный H2O2, полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли метиленхлоридом (30 мл), промывали насыщенным раствором соли (2×20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:EtOAc=50:50→100% этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, смеси цис- и транс-изомеров в соотношении 5:1.
МС (ES+): m/z 441/443 (3/1) [MH+]; 1Н ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,44-2,64 (м, 6H), 3,65-3,76 (м, 3H), 7,31, 7,33 (2×д, J=5,0 Гц, 1H, 1:5 соотношение), 7,39-7,57 (м, 4H), 7,86-7,98 (м, 3H), 8,18 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,51, 8,53 (2×c, 1H, 5:1 соотношение).
7-[8-Хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин
Figure 00000290
N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7-ил)метил]-3-метиленциклобутанкарбоксамид (0,02 ммоль, 10 г) растворяли в 150 мл POCl3 в 250-мл круглодонной колбе, добавляли 0,1 мл ДМФА и нагревали до 55ºC при постоянном продувании N2 в течение 1 час (реакционную смесь сливали с помощью иглы). Избыток POCl3 удаляли при пониженном давлении и остаток гасили 2н. NH3 в изопропаноле (250 мл) при 0ºC и водой. Водный слой промывали DCM (100 мл×2), и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (флэш-колонка), элюируя 20-50% EtOAc в гексане. Концентрирование в вакууме обогащенных продуктом фракций давало желаемый продукт в виде желтого твердого вещества.
МС (ES, Pos.): m/z 423 (100) [MH+]; 1Н ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 3,28-3,31 (м, 2H), 3,39-3,42 (м, 2H), 3,85-3,93 (м, 1H), 4,94 (p, J=2,4 Гц, 2H), 7,38 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,42-7,57 (м, 4H), 7,89-7,92 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (дд, J=8,6 Гц, 0,8 Гц, 1H), 8,53 (c, 1H).
[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]амид 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000291
C-(3-Хлорпиразин-2-ил)-C-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламин (690 мг, 1,99 ммоль) растворяли в 6,0 мл CH2Cl2, затем добавляли EDC (600 мг, 2,98 ммоль) и HOBT (300 мг, 1,99 ммоль). 3-Метиленциклобутанкарбоновую кислоту (300 мг, 2,59 ммоль) растворяли в 1,0 мл CH2Cl2 и добавляли к гомогенной реакционной смеси. Через 24 час реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в EtOAc и органический слой промывали насыщенным NaHCO3. Органический слой промывали H2O и насыщенным раствором соли. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г, элюирование 50% EtOAc:Hex] с получением желаемого продукта в виде белого пушистого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 2,82-2,92 (м, 2H), 2,99-3,06 (м, 2H), 4,77-4,80 (м, 2H), 6,81 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,45-7,54 (м, 3H), 7,83-7,88 (м, 3H), 8,10 (д, 2H, J=7,1 Гц), 8,22-8,23 (ушир.м, 1H), 8,39 (д, 1H, J=1,79 Гц), 8,59 (д, 1H, J=2,5 Гц). МС (ES+): 440,93 (M+1), 442,91 (M+3).
Способ X7
Общая методика синтеза соединений формулы I-C'''.3 (соединение формулы I-C''', где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил, и Z означает цис-1,3-циклобутил) из соединений формулы I-H.2 (соединение формулы I-H, где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил, и Z означает цис-1,3-циклобутил). В закрытую пробирку, содержащую раствор 3-[8-амино-1(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметилового эфира цис-толуол-4-сульфокислоты (85 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (3 мл), добавляли HNR2R3 (3,6 ммоль), закрывали и нагревали при 50ºС в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали системой МС-управляемой очистки с получением желаемого продукта.
Figure 00000292
Пример Структура Наименование HNR2R3 МС 1H-ЯМР
58
Figure 00000293
 цис-3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000294
 m/z 461 [MH+] (CDCl3, 400 MГц): δ=2,01-2,11 (м, 2H), 2,31-2,36 (м, 2H), 2,49-2,74 (м, 5H), 3,23-3,25 (м, 4H), 3,68 (м, 1H), 5,18 (ушир.c, 2H, NH2), 7,10 (м, 1H), 7,18 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,19-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,43 (c, 1H).
59
Figure 00000295
 цис-3-{[3-диметиламино)метил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000296
 m/z 449,34 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,75 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)  
60
Figure 00000297
 цис-N-[2-({[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метил}
амино)этил]ацетамид
Figure 00000298
 m/z 506,39 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,73 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)  
61
Figure 00000299
 цис-1-{[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метил}
пиперидин-4-карбоксамид
Figure 00000300
 m/z 532,40 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,72 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)  
62
Figure 00000301
 цис-3-[3-(морфолин-4-илметил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000302
 m/z 491,33 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,75 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)  
63
Figure 00000303
 цис-3-{3-[(диэтиламино)метил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000304
 МС (ES+):
m/z 477,12 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,86 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)		  
64
Figure 00000305
 цис-3-[3-(пирролидин-1-илметил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000306
 m/z 475,17 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,73 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)  
65
Figure 00000307
 цис-3-{3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]
циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000308
 m/z 504,18 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,65 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)  
Соединения формулы I-C'''.4 (соединение формулы I-C''', где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил, и Z означает транс-1,3-циклобутил) получали из соединений формулы I-H.3 (соединение формулы I-H, где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил, и Z означает транс-1,3-циклобутил): согласно способу X7, за исключением того, что вместо 3-[8-амино-1(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметилового эфира цис-толуол-4-сульфокислоты использовали 3-[8-амино-1(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметиловый эфир транс-толуол-4-сульфокислоты:
Figure 00000309
Пример Структура Наименование HNR2R3 МС 1H-ЯМР
66
Figure 00000310
 транс-3-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000311
 m/z 461 [MH+] (400 MГц, CDCl3): δ=8,43 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=0,4, 8,0 Гц, 1H), 8,21-8,18 (м, 2H), 7,95 (д, J=0,8 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,47 (м, 3H), 7,10 (c, 2H), 5,20 (ушир., 2H), 3,82 (п, J=2,0 Гц, 1H), 3,26 (т, J=6,8 Гц, 4H), 2,76-2,73 (м, 2H), 2,67 (д, J=8,0 Гц, 2H), 2,68-2,65 (м, 1H), 2,31-2,29 (м, 2H), 2,13 (p, J=7,2 Гц, 2H).
67
Figure 00000312
 транс-3-{3-[(Диметиламино)метил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000313
 m/z 449,37 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,75 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)  
68
Figure 00000314
 транс-3-[3-(Морфолин-4-илметил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000315
 МС (ES+): m/z 491,37 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,78 мин (OpenLynx, полярный_5 мин)  
транс- и цис-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметил-п-толуолсульфонаты получали следующим образом: К раствору 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола (500 мг, 1,14 ммоль), молекулярных сит 4Å (30 мг) и пиридина (0,92 мл, 11,4 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли раствор Ts2O (558 мг, 1,71 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) при -40ºC в атмосфере N2 с помощью шприца. Смесь медленно нагревали до комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили водой (10 мл), разбавляли метиленхлоридом (30 мл), промывали насыщенным водным NaHCO3 (3×30 мл) и сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:EtOAc=50:50→30:70→100% этилацетат, затем 2% MeOH/EtOAc) с получением желаемых раздельных цис и транс-продуктов:
Пример 69: цис-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметил-п-толуолсульфонат
Figure 00000316
Желтое твердое вещество.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,32 (c, 3H), 2,60-2,69 (м, 4H), 3,85-3,93 (м, 1H), 4,26 (c, 2H), 7,05 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,90-7,99 (м, 3H), 8,19-8,21 (м, 2H), 8,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). МС (ES+): m/z 592 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,42 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 70: транс-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметил-п-толуолсульфонат
Figure 00000317
Желтое твердое вещество.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц: δ 2,46 (c, 3H), 2,56-2,61 (м, 2H), 2,82-2,87 (м, 2H), 3,44-3,49 (м, 1H), 4,12 (c, 2H), 5,24 (ушир., NH), 7,14-7,17 (м, 2H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,84-7,95 (м, 5H), 8,17-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). МС (ES+): m/z 592 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,53 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 71: 3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанол
Figure 00000318
Газообразный аммиак барботировали в IPA (5 мл, содержащий 2н. NH3) при -78ºC до удвоения объема (10 мл) и полученный раствор добавляли к взвеси 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола в IPA (2 мл, содержащем 2н. NH3) при -78ºC. Реакционную смесь нагревали в баллоне высокого давления при 120ºC в течение 36 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
МС (ES+): m/z 438,02 [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,52 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанол
Figure 00000319
7-[8-Хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин (0,26 ммоль, 110 мг) растворяли в 8 мл раствора (ТГФ:H2O=3:1) и добавляли NMO (0,52 ммоль, 0,18 мл, 50% водный раствор) и K2OsO4·H2O (0,26 ммоль, 9,6 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили Na2SO3 (1,30 ммоль, 164 мг), разбавляли EtOAc (40 мл), промывали насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
МС (ES+): m/z 457/396 (10/1) [MH+].
Соединения формулы I-N.1 (соединение формулы I-N, где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил, и Z означает транс-1,3-циклобутил) получали из соединений формулы I-M.1 (соединение формулы I-M, где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил, A4 означает OTs и Z означает цис-1,3-циклобутил) согласно способу X7, за исключением того, что вместо 3-[8-амино-1(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметилового эфира транс-толуол-4-сульфокислоты использовали цис-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметил-п-толуолсульфонат.
Figure 00000320
Пример Структура Наименование HNR2R3 Аналитические данные
72
Figure 00000321
 транс-[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-(азеетидин-1-илметил)циклобутанол
Figure 00000322
 m/z 477 [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,72 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,08-2,12 (м, 2H), 2,55-2,67 (м, 6H), 3,32 (т, J=6,8 Гц, 4H), 3,98-4,02 (м, 1H), 5,19 (ушир., 2H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,92-7,96 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,44 (c, 1H).
73
Figure 00000323
 транс-[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-(диметиламино-1-илметил)циклобутанол
Figure 00000324
 m/z 465 [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,72 мин (OpenLynx, полярный_5 мин);
74
Figure 00000325
 транс-[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-(пирролидин-1-илметил)циклобутанол
Figure 00000326
 m/z 491 [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,76 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 1,75-1,79 (м, 4H), 2,58-2,63 (м, 4H), 2,66-2,72 (м, 6H), 4,00-4,05 (м, 1H), 5,19 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,91-7,97 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,43 (c, 1H).
75
Figure 00000327
 транс-[2-({[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)-1-гидроксициклобутил]метил}амино)этил]ацетамид
Figure 00000328
 m/z 465 [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,72 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Соединения формулы I-N.2 (соединение формулы I-N, где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил, и Z означает цис-1,3-циклобутил) получали из соединений формулы I-M.2 (соединение формулы I-M, где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил, A4 означает OTs и Z означает транс-1,3-циклобутил) согласно способу X7, за исключением того, что вместо 3-[8-амино-1(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутилметилового эфира цис-толуол-4-сульфокислоты использовали транс-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметил-п-толуолсульфонат.
Figure 00000329
Пример Структура Наименование HNR2R3 Аналитические данные
76
Figure 00000330
 цис-[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-(азетидин-1-илметил)циклобутанол
Figure 00000331
 m/z 477 [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,77 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,12-2,19 (м, 2H), 2,61-2,73 (м, 4H), 2,73 (c, 2H), 3,35-3,43 (м, 5H), 5,23 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (дд, J=0,8 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (д, J=1,2 Гц, 1H).
77
Figure 00000332
 цис-[3-(8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-(пирролидин-1-илметил)циклобутанол
Figure 00000333
 m/z 491 [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,76 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 1,79-1,83 (м, 4H), 2,66-2,71 (м, 6H), 2,80-2,85 (м, 4H), 3,35-3,39 (м, 1H), 5,22 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,22 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=1,2 Гц, 2H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (дд, J=0,4 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Способ X5: Общая методика синтеза соединений формулы I-C'''.1 (соединение формулы I-С''', где Ql означает 2 фенилхинолин-7-ил и R означает H) из соединений формулы I-C''.1 (соединение формулы I-C'', где Q1 означает 2- фенилхинолин-7-ил):
Figure 00000334
транс-3-(4-Аминометилциклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (1,00 г, 2,23 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (17 мл) и добавляли PS-DIEA (1,20 г, загрузка 3,72 ммоль/г, 4,46 ммоль). Затем в атмосфере N2 одной порцией добавляли реагент C (1,11 ммоль). Через 15 мин реакцию отслеживали с помощью ТСХ и добавляли дополнительное количество реагента C (0,56 ммоль). На протяжении следующих 30 мин добавляли дополнительное количество реагента C двумя отдельными порциями (0,27 ммоль и 0,11 ммоль). Когда по данным ЖХ/МС реакция была уже почти закончена, реакционную смесь фильтровали и смолы многократно промывали CH2Cl2, хлороформом, 10% CH3OH/CH2Cl2. Фильтрат концентрировали и твердое вещество ярко-оранжевого/желтого цвета растворяли в CH2Cl2, затем наносили на гидроматрикс. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/75 мл, от 100% CH2Cl2 до 2% 7н. аммония в CH3OH/CH2Cl2] с получением желаемого продукта с чистотой >90% по данным ЖХ/МС. Продукт дополнительно очищали перекристаллизацией из смеси ТГФ/диэтиловый эфир с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Когда реагент C был карбоновой кислотой, использовали следующую методику: транс-3-(4-аминометилциклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин (100 мг, 0,223 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (1 мл) и добавляли реагент C (0,22 ммоль), EDC (64 мг, 0,33 ммоль) и PS-DIEA (120 мг, 0,45 ммоль, загрузка 3,9 ммоль/г). По данным контроля за ходом реакции с помощью ЖХ/МС спустя 15 мин реакционная смесь состояла из исходного амина, моноацилированных и диацилированных продуктов (16%, 74% и 10%, соответственно). Реакционную смесь фильтровали и смолы многократно промывали CH2Cl2, хлороформом, 10% CH3OH/CH2Cl2. Твердое вещество ярко-оранжево-желтого цвета растворяли в метаноле и очищали, используя MDP, с получением желаемого продукта в виде желтого порошка.
Соединения формулы I-C'''.1 (соединение формулы I-C''', где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил, и R2 означает H) получали из соединений формулы I-C''.1 (соединение формулы I-C'', где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил) согласно способу X5:
Figure 00000335
Пример Структура Наименование Реагент C Аналитические данные
78
Figure 00000327
 N-({транс-4-[8-амино(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метил)ацетамид Ac2O m/z 491,31 (15) [MH+], 246,44 (100) [MH-244]; 1H ЯМР (CD3OD, 400 MГц) δ 8,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=0,8, 0,8 Гц, 1H), 8,18 (м, 2H), 8,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,60-7,48 (м, 3H), 7,06 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,16 (м, 1H), 3,12 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,1 (м, 2H), 1,83 (ддд, J=25,2, 12,8, 2,4 Гц, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,26 (ддд, J=25,2, 12,8, 2,4 Гц, 1H).
79
Figure 00000336
 N-({транс-4-[8-амино(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метил)-N'-этилмочевина EtNCO m/z 520,42 (100) [MH+], 521,41 (55) [M+2], 522,39 (15) [M+3]
80
Figure 00000337
 N-({транс-4-[8-амино(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метил)-2-метоксиацетамид
Figure 00000338
 m/z 522,13 (40) [MH+], 523,14 (20) [M+2], 524,16 (10) [M+3], 261,8 (100) [M-259].
81
Figure 00000339
 N-({транс-4-[8-амино(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метил)тетрагидрофуран-3-карбоксамид
Figure 00000340
 m/z 547,10 (40) [MH+], 548,12 (70) [MH+2], 549,13 (35) [MH+3], 550,12 (10) [MH+4], 450,13 (30) [M-97], 274,70 (100) [MH-272]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 8,41 (ддд, J=0,8, 0,8 Гц, 1H), 8,39 (…1H), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,20 (м, 2H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 7,24 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,74 (т, J=2,8 Гц, 1H), 3,97 (ддд, J=8,8, 7,2, 7,2 Гц, 1H), 3,93 (квинт. J=7,2 Гц, 2H), 3,83 (ддд, J=8,4, 7,2, 7,2 Гц, 1H),3,22 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,92 (м, 2H), 2,30-2,10 (м, 4H), 2,00-1,50 (м, 4H), 1,64 (м, 1H), 1,22 (м, 2H).
82
Figure 00000341
 N-({транс-4-[8-амино(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид
Figure 00000342
 m/z 547,17 (65) [MH+], 548,17 (60) [MH+2], 549,13 (20) [MH+3], 550,14 (5) [MH+4], 449,13 (35) [M-98], 274,78 (100) [MH-272].
Способ X6: Общая методика синтеза соединений формулы I-C'''.2 (соединение формулы I-C''', где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил) из соединений формулы I-H.1 (соединение формулы I-H, где Q означает 2-фенилхинолин-7-ил):
Figure 00000343
К раствору 4-[8-амино-1-(3-бензоилоксифенил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексилметилового эфира транс-толуол-4-сульфокислоты (100 мг, 0,17 ммоль) в безводном ТГФ (1,5 мл) в закрытой пробирке добавляли HNRR (8,28 ммоль) и перемешивали при 60ºC в течение 72 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между EtOAc и насыщенным NaHCO3. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3 (2×), водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме до желтого масла. Неочищенное вещество очищали, используя MDPS, с получением желаемого продукта в виде светло-желтого порошка.
Соединения формулы I-C'''.2 (соединение формулы I-C''', где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил) получали из соединений формулы I-H.1 (соединение формулы I-H, где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил) согласно способу X6:
Figure 00000344
Пример Структура Наименование HNR2R3 Аналитические данные
83
Figure 00000345
 (транс-3-[4-(диметиламино)метилциклогексил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000346
 m/z 477,,19 (25) [MH+], 478,20 (10) [MH+2], 239,51 (100) [MH-237]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 8,41 (дд, J=0,8, 0,8 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 0,4 Гц, 1H), 8,19 (м, 2H), 7,97-7,85 (м, 3H), 7,54 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,29 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,19 (ушир. c, 2H), 2,97 (тт, J=12,2, 3,4 Гц, 1H), 2,40-2,10 (м, 9H), 2,15 (м, 2H), 1,95 (ддд, J=27,2, 12,4, 3,2 Гц, 2H), 1,16 (м, 2H).
84
Figure 00000347
 (транс-3-{4-[этил(метил)амино]метилциклогексил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000348
 m/z 491,16 (30) [MH+], 492,17 (15) [MН+2], 246,52 (100) [MH-244].
85
Figure 00000349
 {транс-3-[4-(пирролидиниламино) метилциклогексил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000350
 m/z 503,18 (20) [MН+], 504,19 (10) [MH+2], 252,52 (100) [MH-250].
86
Figure 00000351
 {транс-3-[4-(морфолиниламино)метилциклогексил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000352
 m/z 519,16 (20) [MH+], 520,17 (10) [MH+2], 260,47 (100) [MH-258].
87
Figure 00000353
 {транс-3-[4-(азетидиниламино) метилциклогексил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000354
 m/z 489,13 (30) [MH+], 490,14 (10) [MH+2], 245,50 (100) [MH-243].
88
Figure 00000355
 {транс-3-[4-(4-метилпиперидиниламино)метил-циклогексил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000356
 m/z 532,19 (20) [MН+], 533,20 (10) [MH+2], 267,00 (100) [MH-245].
89
Figure 00000357
 N-({транс-4-[8-амино(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метил)пиперидин-4-карбоксамид
Figure 00000358
 m/z 560,20 (10) [MH+], 561,21 (5) [MH+2], 280,90 (100) [MH-279].
Пример 90: (транс-3-[4-(Диметиламино)метилциклогексил]-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000359
Получали согласно способу X6, где HNR2R3 представляет собой диметиламин.
1H ЯМР (d6-ДМСО, 400 MГц) δ 8,35-8,25 (м, 2H), 8,23 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (c, 1H), 7,91 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,60-7,45 (м, 3H), 7,09 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,19 (ушир. c, 2H), 3,13 (тт, J=11,8, 3,2, 1H), 2,81 (c, 3H), 2,13 (c, 6H), 2,07 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,71 (ддд, J=25,4, 12,6, 2,4 Гц, 2H), 1,56 (м, 1H), 1,10 (м, 2H); m/z 491,02 (5) [MH+], 246,29 (100) [MH-244]; tR (полярный-5 мин/openlynx)=1,85 мин.
Пример 91: (транс-3-(4-[Этил(метил)амино]метилциклогексил)-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000360
Получали согласно способу X6, где HNR2R3 представляет собой метилэтиламин.
1H ЯМР (d6-ДМСО, 400 MГц) δ 8,30 (д, J=1,6 Гц, 2H), 8,23 (c, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (c, 1H), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,2, 7,2 Гц, 2H), 7,50 (дд, J=7,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,18 (ушир. c, 2H), 3,12 (м, 1H), 2,81 (c, 3H), 2,34 (м, 2H), 2,20-2,05 (м, 5H), 2,01 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,91 (д, J=11,6 Гц, 2H), 1,70 (дд, J=24,0, 11,6 Гц, 2H),1,58 (м, 1H), 1,29 (м, 2H), 1,10 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,0 Гц, 3H); m/z 505,06 (10) [MH+], 253,36 (100) [MH-251]; tR (полярный-5 мин/openlynx)=1,88 мин.
Пример 92: {транс-3-[4-(Пирролидиниламино)метилциклогексил}-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000361
Получали согласно способу X6, где HNR2R3 представляет собой пирролидин.
1H ЯМР (d6-ДМСО, 400 MГц) δ 8,35-8,26 (м, 2H), 8,23 (д, J=1,2 Гц, 1H), 9,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,06 (c, 1H), 7,91 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,2, 7,2 Гц, 2H), 7,51 (дд, J=7,4, 7,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,19 (ушир. c, 2H), 3,13 (м, 1H), 2,80 (c, 3H), 2,41 (м, 4H), 2,27 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 1,80-1,62 (м, 6H), 1,55 (м, 1H), 1,12 (м, 2H); m/z 517,01 (10) [MH+], 259,33 (100) [MH-257]; tR (полярный-5 мин/openlynx)=1,89 мин.
Пример 93: транс-{4-[8-Амино-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанолметил-4-метилбензолсульфонат
Figure 00000362
транс-{4-[8-Амино-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол (200 мг, 0,43 ммоль) и ангидрид толуол-4-сульфокислоты (150 мг, 0,47 ммоль) растворяли в безводном пиридине (8,7 мл) в атмосфере азота и оставляли стоять при -10ºC в течение 24 час. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), затем перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органический экстракт отделяли, промывали еще раз бикарбонатом натрия (водный) и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster; колонка 10 г, нанесение высушенным с силикагелем; элюирование 100% DCM до 1:1 EtOAc/DCM до 10% (7н. аммиак/MeOH)/хлороформ] с получением желаемого монотозилированного продукта в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (d6-ДМСО, 400 МГЦ) δ 8,29 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 2H), 8,22 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,06 (c, 1H), 7,90 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,82 (м, 2H), 7,69 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,563 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,08 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,19 (ушир. c, 2H), 3,92 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,10 (м, 1H), 2,08 (c, 3H), 2,44 (c, 3H), 2,00 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,66 (м, 2H), 1,20 (м, 2H). МС (ES+): m/z 618,32 (40) [MH+], 426,21 (60) [M-191], 412,52 (100) [M-205]; tR (полярный-5 мин/MDPS) 3,03 мин.
Пример 94: транс-{4-[8-Амино-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол
Figure 00000363
Смесь [4-(8-амино-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексил]метанола (500 мг, 1,34 ммоль), 4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (510,2 мг, 1,48 ммоль) и карбоната цезия (875 мг, 2,69 ммоль) растворяли в смеси 1:1 1,2-диметоксиэтана и воды (10 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (155 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь вновь дегазировали, затем смесь нагревали при 75ºC в течение 18 час. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Желтый остаток очищали хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster; колонка 20 г; элюирование 100% хлороформом до 4% MeOH/хлороформ до 4% (7н. аммиак/MeOH/хлороформ] с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Продукт был загрязнен PPh3 (0,053 экв. по данным 1H ЯМР) и пинаколом (0,549 экв. по данным 1H ЯМР). Продукт дополнительно очищали обработкой водными кислотой-основанием. Твердое вещество желтого цвета забирали в дихлорметан (30 мл), затем желаемый продукт переводили в водный слой 1н. водным HCl (30 мл). Кислый водный слой промывали дихлорметаном, затем подщелачивали твердым бикарбонатом натрия до ~pH 9 до 10. Щелочной водный слой экстрагировали дихлорметаном, затем дважды хлороформом. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и сушили в печи в течение 18 час с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (d6-ДМСО, 400 МГц) δ 8,30 (м, 2H), 8,23 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,07 (c, 1H), 7,92 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,09 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,19 (ушир. c, 2H), 3,31 (c, 3H), 3,12 (м, 1H), 2,81 (c, 3H), 2,03 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,49 (м, 1H), 1,16 (м, 2H); m/z 464,03 (30) [MH+], 465,02 (10) [MH+2], 232,90 (100) [M-231]; tR (полярный-5 мин/openlynx) 2,20 мин.
транс-[4-(8-Амино-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексил]метанол
Figure 00000364
транс-[4-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексил]метанол (26,50 г, 67,66 ммоль) помещали в 400-мл стальной баллон и растворяли в 2М NH3 в изопропаноле (300 мл) и безводном ТГФ (10 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78ºC. В раствор интенсивно барботировали газообразный аммиак в течение 8 мин; затем баллон плотно закрывали и нагревали до 120ºC в течение 20 час. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток реакционной смеси забирали в MeOH/CHCl3, наносили на силикагель. Смесь очищали колоночной (стекло) хроматографией на силикагеле [элюирование смесью 1:1 CH2Cl2/EtOAc до 10% ~7н. NH3 в MeOH/CHCl3] с получением желаемого продукта в виде бледно-кремово-белого твердого вещества.
МС (ES+): m/z 373,01 (100) [MH+], 373,98 (50) [MH+2]; tR (полярный-5 мин/openlynx) 1,57 мин.
транс-[4-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексил]метанол
Figure 00000365
транс-[4-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексил]метанол (18,00 г, 67,74 ммоль) и N-иодсукцинимид (19,81 г, 88,06 ммоль) в безводном ДМФА (360 мл) перемешивали при 60ºC в атмосфере N2 в течение 6 час. Реакционную смесь разбавляли DCM (~600 мл), промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na2SO4 и затем концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 1:2 EtOAc/DCM до 1:1 EtOAc/DCM) с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. По данным 1H ЯМР анализа, продукт был загрязнен 0,35 экв. NIS-загрязнением. Продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
МС (ES+): m/z 391,92 (100) [MH+], 393,88 (50) [MH+2], 394,89 (10) [MH+3]; tR (полярный-5 мин/openlynx) 2,79 мин.
транс-[4-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексил]метанол
Figure 00000366
Раствор транс-метил-4-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксилата (29,70 г, 101,1 ммоль) в ТГФ (1,00 л) охлаждали до -78ºC и добавляли LAH (1М в ТГФ, 25,3 ммоль, 25,3 мл) по каплям. Спустя 30 мин к реакционной смеси добавляли дополнительное количество LAH (25,3 ммоль) при -78ºC, затем оставляли перемешиваться при -78ºC в течение 1,5 час. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 30 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат, Na2SO4·10H2O и силикагель и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества оранжевого цвета. Неочищенную смесь очищали колоночной (стекло) хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 2:3 EtOAc/DCM до 100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде слегка окрашенного желтым белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 1,14-1,30 (м, 2H), 1,61-1,75 (мC, 1H), 1,84 (ддд, J=13,2, 13,2,13,2, 3,2 Гц, 2H), 1,98-2,13 (м, 4H), 2,19 (ушир. c.-OH), 2,94 (тт, J=11,6, 3,2 Гц, 1H), 3,56 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,31 (д, J=5,2 Гц, 7,64 (дд, J=5,2, 1,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=0,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 266,21/268,17 (100/89) [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,38 мин (OpenLynx, полярный_5 мин). МС (ES+): m/z 266,21 (100) [MH+], 268,17 (80) [MH+2}, 289,18 (20) [MH+3]; tR (полярный_5 мин /openlynx) 2,36 мин.
транс-Метил-4-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксилат
Figure 00000367
транс-Метил-4-({[(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амино}карбонил)циклогексанкарбоксилат (29,00 г, 93,02 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (930 мл) и безводном ДМФА (9 мл) и нагревали при 55ºC в атмосфере азота в течение 3 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем твердый остаток забирали в DCM, затем подщелачивали до pH 10 2М аммонием в изопропаноле. Смесь концентрировали в вакууме, вновь растворяли в DCM, затем наносили на подщелаченный TEA силикагель. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 2:3 EtOAc/DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 1,63 (ддд, J=13,2, 13,2, 13,2, 3,2 Гц, 2H), 1,85 (ддд, J=13,2, 13,2, 13,2, 2,8 Гц, 2H), 2,10 (дд, J=14,4, 3,2 Гц, 2H), 2,19 (дд, J=14,0, 3,2 Гц, 2H), 2,46 (тт, J=12,4, 3,6 Гц, 1H), 2,96 (тт, J=11,6, 3,2 Гц, 1H), 3,70 (c, 3H), 7,33 (дд, J=5,2, 1,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,79 (c, 1H). МС (ES+): m/z 294,17/296,14 (100/86) [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,85 мин (OpenLynx, полярный~5 мин).
транс-Метил-4-(([(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амино)карбонил)циклогексанкарбоксилат
Figure 00000368
Раствор 4-(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (15,14 г, 81,30 ммоль) и CDI (13,18 г, 81,30 ммоль) в ТГФ (370 мл) помещали в атмосферу азота и перемешивали при 60ºC в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли бис-гидрохлоридную соль (3-хлорпиразин-2-ил)метиламина (16,00 г, 73,91 ммоль) и DIPEA (31,52 г, 244,00 ммоль, 42,5 мл). После перемешивание при 60ºC в течение 20 час реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь очищали колоночной (стекло) хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 3:2 DCM/EtOAc) с получением чистого желаемого продукта в виде слегка желтоватого кремово-белого порошка.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 1,43-1,65 (м, 4H), 2,01-2,14 (м, 4H), 2,25 (тт, J=12,0, 3,6 Гц, 1H), 2,34 (тт, J=11,6, 3,2 Гц, 1H), 3,68 (c, 3H), 4,70 (д, J=4,4 Гц, 2H), 6,81 (ушир.c,-NH), 8,32-8,36 (м, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 312,17/314,12 (84/32) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,44 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 95: 7-(транс-3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000369
Раствор транс-3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметилового эфира толуол-4-сульфокислоты и азетидина (0,30 мл, 254 мг, 4,5 ммоль) в ТГФ (4 мл) нагревали в закрытой пробирке до 50ºC в течение ночи. Добавляли дополнительное количество азетидина (0,30 мл, 254 мг, 4,5 ммоль) и нагревание продолжали в течение ночи. ТГФ выпаривали, добавляли воду и насыщенный раствор NaHCO3, смесь экстрагировали CH2Cl2 (5×20 мл), объединенные CH2Cl2 экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование CH2Cl2 (1-9)→5% MeOH в CH2Cl2 (10-31)→6,6% MeOH в CH2Cl2 (32-55)→6,6% MeOH в CH2Cl2+NH3 (0,05М) (56-86)], с получением указанного в заголовке соединения в виде очень вязкого желтого масла. Полученное масло растворяли в CDCl3 (0,7 мл), добавляли tBuOMe и не совсем белый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением желаемого продукта.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,15 (квинт., J=12 Гц, 2H), 2,33-2,54 (м, 4H), 2,57-2,70 (м, 3H), 2,73 (д, J=7,4 Гц, 2H), 3,33 (т, J=7,2 Гц, 4H), 5,26 (ушир.c, 2H), 5,44 (квинт., J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (c, 1H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,70 (дд, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,28-8,31 (м, 1H), 8,35 (c, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100,6 MГц, DEPT135) δ 17,73 (-), 27,06 (+), 33,60 (2C,-), 46,72 (+), 55,51 (2C,-), 63,99 (-), 101,05 (Cкварт), 116,12 (Cкварт), 118,85 (+), 120,57 (+), 125,86 (Cкварт), 127,29 (+), 127,45 (2C, +), 128,18 (+), 128,34 (+), 128,76 (2C, +), 129,41 (+), 136,31 (Cкварт), 136,46 (+), 139,30 (Cкварт), 148,38 (Cкварт), 150,73 (Cкварт), 151,83 (+), 157,07 (Cкварт), 157,95 (Cкварт). МС (ES+): m/z 461,2 (11) [MH+], 338,2 (14) [MH+-C4H5CH2 азетидин]. ВЭЖХ: tR=2,0 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 96: транс-3-[4-Амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутилметиловый эфир толуол-4-сульфокислоты
Figure 00000370
К суспензии транс-(3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанола (105,7 мг, 0,251 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) и пиридина (1 мл), охлажденной на бане сухой лед/ацетон, добавляли раствор Ts2O (92 мг, 0,28 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) в течение 5 мин, затем реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 час. Добавляли дополнительное количество Ts2O (70 мг, 0,21 ммоль) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 4,5 час. Реакционный раствор разбавляли CH2Cl2 (25 мл), добавляли воду и насыщенный раствор NaHCO3, слои разделяли, водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×25 мл), объединенные CH2Cl2 экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. Фильтрование и концентрирование после добавления толуола (10 мл; для удаления оставшегося пиридина в виде азеотропа) давали желаемый продукт. До следующей стадии очистку не производили.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,43-2,51 (м, 2H), 2,47 (c, 2H), 2,67-2,86 (м, 3H), 4,22 (д, J=6,6 Гц, 2H), 5,19 (ушир., 2H), 5,36 (квинт., J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (c, 1H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,68 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 7,83-7,87 (м, 2H), 7,92 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,25-8,29 (м, 2H), 8,33 (c, 1H). МС (ES+): m/z 576,1 (54) [MH+], 338,2 (10) [MH+ -циклобутен-CH2OTs]. ВЭЖХ: tR=2,8 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин).
Общая методика сочетания Сузуки с 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолином
Через смесь 5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина (0,10 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (34 мг, 0,10 ммоль; 1 экв.), Na2CO3 (26 мг, 0,25 ммоль; 2,5 экв.) и Pd(PPh3)4 (7 мг, 0,006 ммоль; 6 моль%) в ДМФА (2,5 мл)/вода (0,5 мл) в течение 2-5 мин при температуре окружающей среды барботировали азот, затем смесь нагревали до 80ºC в течение ночи в атмосфере азота, после чего реакция обычно заканчивается. Растворители выпаривали и добавляли воду и CH2Cl2. При необходимости смесь фильтровали через диатомовую землю для удаления осадка черного палладия. Слои разделяли, водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Если это представляется необходимым, проводили предварительную очистку на колонке SCX, обеспечивающую удаление неосновных загрязнений. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле или ВЭЖХ.
Пример 97: транс-{3-[4-Амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутил)метанол
Figure 00000371
В соответствии с общей методикой сочетания Сузуки транс-[3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанол (139,2 мг, 0,4045 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолином (141 мг, 0,426 ммоль), Na2CO3 (107 мг, 1,01 ммоль) и Pd(PPh3)4 (30 мг, 0,026 ммоль) в смеси ДМФА (10 мл)/вода (2 мл). Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH2Cl2 (1-7)→2% MeOH в CH2Cl2 (8-22)→5% MeOH в CH2Cl2 (23-1)→7% MeOH в CH2Cl2 (42-51)] с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,42-2,60 (м, 3H), 2,60-2,73 (м, 3H), 3,88 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,19 (ушир., 2H), 5,44-5,53 (м, 1H), 7,39 (c, 1H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,71 (дд, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,94 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,29-8,32 (м, 1H), 8,36 (c, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100,6 MГц, DEPT135) δ 30,62 (+), 32,16 (2C (-), 46,70 (+), 65,12 (-), 101,04 (Cкварт), 116,13 (Cкварт), 118,88 (+), 120,64 (+), 125,82 (Cкварт), 127,27 (+), 127,45 (2C, +), 128,17 (+), 128,21 (+), 128,71 (2C, +), 129,40 (+), 136,23 (Cкварт), 136,49 (+), 139,23 (Cкварт), 148,28 (Cкварт), 150,47 (Cкварт), 151,57 (+), 157,09 (Cкварт), 157,97 (Cкварт). МС (ES+): m/z 422,1 (51) [MH+], 338,2 (39) [MH+-циклобутен-CH2OH]. ВЭЖХ: tR=2,4 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
транс-[3-(4-Амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанол
Figure 00000372
Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в суспензию транс-[3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанола (172,6 мг, 0,475 ммоль) в диоксане (3 мл) и iPrOH (3 мл) в закрываемой стеклянной пробирке, охлажденной смесью сухой лед/ацетон, до увеличения объема на ~2 мл, затем пробирку закрывали и нагревали до 90ºC в течение ночи. Растворители выпаривали, к остатку добавляли воду, бледно-желтое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,41-2,52 (м, 2H), 2,52-2,64 (м, 3H), 3,83 (д, J=6,3 Гц, 2H), 5,30-5,40 (mc, 1H), 5,60 (ушир.c, 2H), 7,29 (c, 1H), 8,26 (c, 1H). МС (ES+): m/z 345,1 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,9 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
транс-[3-(4-Хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанол
Figure 00000373
К раствору метилового эфира транс-3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7- ил)циклобутанкарбоновой кислоты (транс/цис=5:1) (116,5 мг, 0,297 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), охлажденному смесью сухой лед/ацетон, добавляли DIBAL (1М в толуоле, 0,65 мл, 0,65 ммоль). Через 40 мин баню сухой лед/ацетон заменяли баней лед/вода. Реакцию гасили через 2 час добавлением раствора калий-натрийтартрата, смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл), объединенные экстракты промывали раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения в виде смеси 5:1 транс/цис. Полученное вещество хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование CH2Cl2 (1-8)→CH2Cl2:EtOAc 9:1 (9-19)→CH2Cl2:EtOAc 5:1 (20-47)→CH2Cl2:EtOAc 3:1 (48-60)] с получением указанного в заголовке соединения при соотношении транс/цис=25:1. Выделяли также предшествующую фракцию, обогащенную цис-изомером.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,42-2,57 (м, 2H), 2,58-2,72 (м, 3H), 3,85 (ушир.c, 2H), 5,36-5,48 (м, 1H), 7,61 (c, 1H), 8,60 (c, 1H). МС (ES+): m/z 363,9/365,9 (100/36) [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,0 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Метиловый эфир транс-3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000374
К смеси 4-хлор-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (полученного согласно: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-92) (280 мг, 1,00 ммоль), метилового эфира цис-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты (транс/цис=1:5) (180 мг, 1,38 ммоль) и PS-PPh3 (загрузка 2,02 ммоль/г; 951 мг, 2,02 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли DIAD (295 мкл, 303 мг, 1,50 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали (220 об/мин) в течение 2 дней. Смолу фильтровали и тщательно промывали ТГФ (≈80 мл), фильтрат и смывы объединяли, концентрировали и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование CH2Cl2 (1-14)→5% EtOAc в CH2Cl2 (15-30)], содержащие продукт фракции объединяли и вновь хроматографировали в тех же условиях. Полученное вещество суспендировали в iPrOH (≈1,5 мл), нагревали до 75ºC в течение 10 мин и охлаждали до -20ºC в течение 2 час. Твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным (-20ºC) iPrOH и сушили в вакууме, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, транс/цис =5:1.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,83-2,97 (м, 4H), 3,23-3,32 (м, 1H), 3,79 (c, 3H), 5,50 (квинт., J=8,7 Гц, 1H), 7,51 (c, 1H), 8,61 (c, 1H). МС (ES+): m/z 391,9/393,9 (100/35) [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,5 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 98: цис-7-(3-Диметиламинометилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000375
В смесь 7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина (891,5 мг, 2,401 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (795 мг, 2,40 ммоль), Na2CO3 (634 мг, 5,98 ммоль) и Pd(PPh3)4 (171 мг, 0,148 ммоль; 6 моль%) в ДМФА (40 мл)/воде (8 мл) в течение 5 мин при температуре окружающей среды барботировали азот, затем смесь нагревали до 80ºC (температура бани) в течение 4,5 час. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали CH2Cl2 (4×30 мл), объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. Неочищенное вещество (желтое масло) хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование CH2Cl2 (1-28)→5% MeOH в CH2Cl2 (29-56)→10% MeOH в CH2Cl2 (57-80)→10% MeOH в CH2Cl2 с 0,07М NH3 (81-130)]. Смешанные фракции вновь хроматографировали [картридж 5 г/25 мл, элюирование CH2Cl2 (1-5)→5% MeOH в CH2Cl2 (6-24)→10% MeOH в CH2Cl2 с 0,07М NH3 (25-40)]. Целевое соединение получали в виде бежевого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 2,10-2,23 (mc, 2H), 2,27 (c, 6H), 2,35-2,46 (mc, 1H), 2,49 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,77-2,86 (мc, 2H), 5,17 (ушир.c, 2H), 5,20-5,30 (м, 1H), 7,31 (c, 1H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,70 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,30 (ушир.c, 1H), 8,36 (c, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100,6 MГц, DEPT135): δ 27,13 (+), 36,50 (2C, -), 45,26 (+), 45,73 (2C, +), 66,10 (-), 101,20 (Cкварт), 116,07 (Cкварт), 119,00 (+), 120,74 (+), 125,98 (Cкварт), 127,38 (+), 127,55 (2C, +), 128,28 (+), 128,47 (+), 128,86 (2C, +), 129,52 (+), 136,45 (Cкварт), 136,55 (+), 139,41 (Cкварт), 148,51 (Cкварт), 150,92 (Cкварт), 152,04 (+), 156,99 (Cкварт), 158,13 (Cкварт). МС (ES+): m/z 449,2 (23) [MH+], 404,1 (4) [MH+-HN(CH3)2], 338,2 (4) [MH+-C4H5CH2N(CH3)2]. ВЭЖХ: tR=2,0 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
7-(3-Диметиламинометилциклобутил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000376
Смесь 3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутилметилового эфира цис-толуол-4-сульфокислоты (1,50 г, 3,01 ммоль) и 2М раствора диметиламина в ТГФ (30 мл, 60 ммоль) нагревали до 55ºC в течение 23 час в стеклянной напорной трубке. Растворитель выпаривали добавляли воду, смесь экстрагировали CH2Cl2 (4×40 мл), экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH2Cl2 (1-8)→5% MeOH в CH2Cl2 (9-24)→10% MeOH в CH2Cl2 (25-35)→10% MeOH в CH2Cl2 с 0,07М NH3 (36-48)], содержащие продукт фракции объединяли и сушили в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3,400 MГц): δ 2,01-2,11 (мс, 2H), 2,26 (c, 6H), 2,30-2,43 (мc, 1H), 2,46 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,69-2,77 (мc, 2H), 5,05-5,15 (мc, 1H), 5,59 (ушир.c, 2H), 7,20 (c, 1H), 8,26 (c, 1H). МС (ES+): m/z 372,1 (20) [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,3 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
3-(4-Амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутилметиловый эфир цис-толуол-4-сульфокислоты
Figure 00000377
К суспензии цис-[3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанола (1322 мг, 3,842 ммоль) в CH2Cl2 (55 мл) добавляли по каплям пиридин (6749 мкл, 21,7 экв.) при -78ºC в атмосфере N2 в течение 10 мин, затем добавляли раствор Ts2O (1568 мг, 1,25 экв.) в CH2Cl2 (35 мл) на протяжении 20 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 час реакционную смесь обрабатывали насыщенным NaHCO3 и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 (50 мл). Объединенные органические фазы промывали H2O (2×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над MgSO4. После удаления растворителя получали коричневую пасту (2050 мг). Коричневую пасту очищали хроматографией на силикагеле (50-г предварительно упакованная колонка) и элюировали CH2Cl2 (600 мл), 2% MeOH/ CH2Cl2 (600 мл) и 4% MeOH/CH2Cl2 (600 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневой пены.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 2,20-2,28 (м, 2H), 2,47 (c, 3H), 2,47-2,52 (м, 1H), 2,57-2,64 (м, 2H), 4,12-4,13 (д, 2H, J=5,2 Гц), 5,07-5,11 (м, 1H), 5,63 (ушир.c, 2H), 7,14 (c, 1H), 7,37-7,39 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,81-7,84 (м, 2H), 8,22 (c, 1H). МС (ES+): m/z 498,9 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,0 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
цис-[3-(4-Амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанол
Figure 00000378
Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) барботировали в суспензию цис-[3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанола (406,8 мг, 1,12 ммоль) в диоксане (10 мл) и iPrOH (10 мл) в аппарате под давлением Парра, охлажденной смесью сухой лед/ацетон, в течение 5 мин, затем сосуд закрывали и нагревали до 90ºC в течение ночи. ЖХ/МС спустя 17 час показала неполное превращение. В смесь барботировали дополнительное количество аммиака и нагревание до 90ºC продолжали. Через 1 день превращение было полным. Растворители выпаривали, к остатку добавляли воду, бледно-желтое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Соединение использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Водный фильтрат экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл), объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое медленно затвердевало. Очистка с помощью ВЭЖХ давала аналитически чистое вещество.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 2,40-2,57 (м, 4H), 2,57-2,66 (м, 2H), 3,73 (д, J=4,4 Гц, 2H), 5,03 (квинт., J=8,4 Гц, 1H), 5,62 (ушир.c, 2H), 7,21 (c, 1H), 8,26 (c, 1H). 13C ЯМР (ДМСО-d6, 100,6 MГц, DEPT135): δ=29,96 (+), 32,70 (2C,-), 44,42 (+), 50,25 (Cкварт), 64,16 (-), 102,98 (Cкварт), 126,94 (+), 149,41 (Cкварт), 151,72 (+), 157,13 (Cкварт). МС (ES+): m/z 345,0 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,7 мин (OpenLynx, полярный_5 мин). C11H13IN4O·2/3 H2O: C: вычислено 37,10, найдено 36,92; H: вычислено 4,06, найдено 3,88; N: вычислено 15,73, найдено 16,07.
цис-[3-(4-Хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанол
Figure 00000379
К раствору метилового эфира цис-3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (2,15 г, 5,49 ммоль) в CH2Cl2 (85 мл), охлажденному смесью сухой лед/ацетон, добавляли DIBAL (1М в толуоле, 12,4 мл, 12,4 ммоль) в течение 5 мин. Следует отметить, что при низкой температуре эфир начинал осаждаться, но после добавления раствора DIBAL образовывался прозрачный бледно-желтый раствор. Через 50 мин баню сухой лед/ацетон заменяли баней лед/вода. Реакцию гасили через 2,5 час добавлением Na2SO4·10H2O. Происходило очень медленное образование газа, даже при интенсивном перемешивании или обработке ультразвуком. При температуре окружающей среды добавляли MeOH (2 мл) и медленно образовывался осадок, который отфильтровывали и промывали 150 мл 10% MeOH в CH2Cl2. Объединенные фильтрат и смывы концентрировали, полученное твердое вещество суспендировали в 80 мл 10% MeOH/CH2Cl2, недолго нагревали до 45ºC и охлаждали до -20ºC в течение ночи. Белое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Содержащий алюминий осадок суспендировали в растворе калий-натрийтартрата и экстрагировали CH2Cl2 (3×100 мл), объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и объединяли с маточной жидкостью белого твердого вещества. Полученное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH2Cl2 (1-7)→CH2Cl2:EtOAc 5:1 (8-32)→CH2Cl2:EtOAc 4:1 (33-43)] с получением второй порции указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 1,79 (ушир.c, 1H), 2,40-2,53 (м, 3H), 2,59-2,71 (м, 2H), 3,74 (ушир.c, 2H), 5,13-5,23 (мc, 1H), 7,60 (c, 1H), 8,60 (c, 1H). МС (ES+): m/z 364,0/366,0 (100/40) [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,9 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
метиловый эфир цис-3-(4-Хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000380
К смеси 4-хлор-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (полученного согласно: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-92) (2,10 г, 7,51 ммоль), метилового эфира транс-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты (транс/цис=5:1) (1,11 г, 8,53 ммоль) и PS-PPh3 (загрузка 2,21 ммоль/г; 6,80 г, 15,0 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли DIAD (2,20 мл, 2,26 г, 11,2 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали (150 об/мин) в течение ночи. Смолу фильтровали и тщательно промывали ТГФ (≈400 мл), фильтрат и смывы объединяли, концентрировали и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование CH2Cl2 (1-16)→5% EtOAc в CH2Cl2 (17-40)]. Фракции 3-32 объединяли, концентрировали и суспендировали в iPrOH (10 мл). Суспензию нагревали до 85ºC в течение 20 мин и охлаждали до -20ºC в течение 2 час, твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным (-20ºC) iPrOH и сушили в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое вещество с соотношением цис/транс=50:1 имело температуру плавления 168-169ºC.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 2,66-2,78 (м, 2H), 2,81-2,93 (м, 2H), 3,06 (квинт, J=8,7 Гц, 1H), 3,76 (c, 3H), 5,32 (квинт, J=8,7 Гц, 1H), 7,68 (c, 1H), 8,60 (c, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100,6 MГц, DEPT135): δ 30,93 (+), 34,09 (2C, -), 44,65 (+), 51,58 (Cкварт), 52,19 (+), 117,07 (Cкварт), 131,87 (+), 150,48 (Cкварт), 150,72 (+), 152,69 (Cкварт), 174,31 (Cкварт). МС (ES+): m/z 391,9/393,9 (100/38) [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,5 мин (OpenLynx, полярный_5 мин). C12H11ClIN3O2 (391,60): C: вычислено 36,81, найдено 36,88/36,78; H: вычислено 2,83, найдено 2,81/2,76; N: вычислено 10,73, найдено 10,59/10,50.
Метиловый эфир транс-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000381
К раствору метилового эфира транс-3-ацетоксициклобутанкарбоновой кислоты (транс/цис=5:1) (4,70 г, 27,3 ммоль) в безводном метаноле (45 мл) добавляли метоксид натрия (25 мас.% раствор в MeOH, 0,62 мл, 2,7 ммоль) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 1 час и 2 час добавляли дополнительное количество раствора NaOMe (0,31 мл, 2,4 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. Основную часть метанола выпаривали, добавляли воду (≈100 мл) и смесь экстрагировали CH2Cl2 (6×60 мл). Объединенные органические слои промывали раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали (вакуум ниже ≈40 мбар) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, транс/цис=5:1 по данным 1H-ЯМР. Полученное таким образом вещество использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,17-2,27 (м, 2H), 2,54-2,64 (м, 2H), 3,00-3,09 (мc, 1H), 3,70 (c, 3H), 4,53-4,62 (мc, 1H).
Метиловый эфир транс-3-ацетоксициклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000382
Смесь ацетата калия (16,9 г, 172 ммоль) и метилового эфира цис-3-(толуол-4-сульфонилокси)циклобутанкарбоновой кислоты (9,8 г, 34 ммоль; транс/цис=1:5) в безводном ДМФА (50 мл) нагревали до 120ºC в течение 21 час. ДМФА частично отгоняли (≈30 мл), добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc (6×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×), насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, транс/цис=5:1 по данным 1H-ЯМР. Полученное таким образом вещество использовали без дополнительной очистки.
Метиловый эфир транс-3-ацетоксициклобутанкарбоновой кислоты:
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,044 (c, 3H), 2,31-2,41 (м, 2H), 2,62-2,71 (м, 2H), 3,09-3,17 (мc, 1H), 3,71 (c, 3H), 5,15-5,23 (мc, 1H).
Метиловый эфир цис-3-ацетоксициклобутанкарбоновой кислоты:
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,035 (c, 3H), 2,31-2,41 (м, 2H), 2,62-2,71 (м, 2H), 2,71-2,80 (мC, 1H), 3,70 (c, 3H), 4,88-4,96 (мc, 1H).
цис-3-(Толуол-4-сульфонилокси)циклобутанкарбоновой кислоты метиловый сложный эфир
Figure 00000383
Охлажденный на ледяной бане раствор метилового эфира цис-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты (4,00 г, 31,0 ммоль; преимущественно цис) в метиленхлориде (80,0 мл) добавляли пиридин (3,00 мл, 37,0 ммоль) и Ts2O (11,1 г, 34,0 ммоль). Через 45 мин анализ ТСХ (EtOAc) показал отсутствие исходного вещества (окраска KMnO4 на малое количество спирта). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, ресуспендировали в эфире (50,0 мл) и промывали 0,5н. HCl (2×25 мл), насыщенным бикарбонатом (2×25 мл), водой (2×25 мл), насыщенным раствором соли (1×25 мл), затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, преимущественно цис.
1Н ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 2,44-2,55 (м, 7H), 2,56-2,65 (м, 1H), 3,65 (c, 3H), 4,59-4,77 (м, 1H), 7,33 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,77 (д, 2H, J=8,0 Гц).
цис-3-Гидроксициклобутанкарбоновой кислоты метиловый сложный эфир
Figure 00000384
К раствору 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты в метаноле (210 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли порциями боргидрид натрия (4,66 г, 123 ммоль). После перемешивания в течение 2 час реакцию по данным ТСХ (10% MeOH/CH2Cl2, окраска KMnO4) считали завершенной. К реакционной смеси добавляли 2н. HCl в эфире до кислой реакции pH раствора (pH 2). Реакционную смесь разбавляли 400 мл метанола и нагревали до 75ºC в течение 16 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, ресуспендировали в CH2Cl2 (100 мл), промывали водой (2×50 мл), насыщенным бикарбонатом (1×50 мл), водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл), затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта в виде масла (преимущественно цис). ИК (пленка) 3406, 2989, 2949, 1727, 1720 см-1.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,97 (д, 1H, J=7,2 Гц), 2,13-2,21 (м, 2H), 2,56-2,64 (м, 3H), 3,67-3,70 (м, 3H), 4,17-4,20 (м, 1H).
3-Оксоциклобутанкарбоновая кислота
Figure 00000385
Диизопропиловый эфир 3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты (0,1 ммоль, 30 г) нагревали при кипении с обратным холодильником в 20% водном растворе HCl в течение 60 час. Часть водного раствора HCl выпаривали в высоком вакууме, и оставалось окрашенное в светло-коричневый цвет масло. Масло растворяли EtOAc и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над NaSO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества после перекристаллизации из хлороформа.
Диизопропиловый эфир 3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты
Figure 00000386
В 1-л, двугорлую колбу, содержащую 95% NaH (5,04 г, 210 ммоль) добавляли 75 мл ДМФА, вакуумировали, помещали в атмосферу азота и охлаждали на ледяной бане. Осторожно по каплям через капельную воронку при положительном токе азота (реакционную смесь продували через иглу, помещенную в перегородку второго горла колбы) добавляли диизопропилмалонат (34,0 мл, 191 ммоль). После добавления малоната раствор становился очень густым и желтым по цвету. После перемешивания в течение 1 час к реакционной смеси добавляли 1,3-дибром-2,2-диметоксипропан (25,0 г, 95,4 ммоль) одной порцией и реакционную смесь нагревали до 140ºC в течение 24 час, в результате чего реакционная смесь становилась густой и оранжевой по цвету. Добавляли насыщенный хлорид аммония (300 мл) и смесь экстрагировали гексанами (3×, 500 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (2×, 500 мл), насыщенным бикарбонатом (2×, 500 мл), водой (2×, 500 мл) и насыщенным раствором соли (1×, 500 мл), затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до масла. Быстрая отгонка (4-5 торр, температура масляной бани от 60ºC до 143ºC) давала указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,24 (д, 12H, J=6,0 Гц), 2,70 (c, 4H), 3,15 (c, 6H), 5,06 (м, 2H).
Пример 99 7-Циклопропилметил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000387
В соответствии с общей методикой сочетания Сузуки, 7-циклопропилметил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин (94,0 мг, 0,299 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолином (104 мг, 0,314 ммоль), Na2CO3 (79,0 мг, 0,745 ммоль) и Pd(PPh3)4 (21 мг, 0,018 ммоль) в смеси ДМФА (7,5 мл)/вода (1,5 мл). Неочищенное вещество очищали на колонке SCX (2 г/6 мл цилиндр) и затем колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH2Cl2 (1-14)→1% MeOH в CH2Cl2 (15-34)→2% MeOH в CH2Cl2 (35-56)] с получением указанного в заголовке соединения в виде беловато-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3,400 MГц): δ 0,44-0,50 (м, 2H), 0,63-0,71 (м, 2H), 1,29-1,39 (м, 1H), 4,15 (д, J=7,2 Гц, 2H), 5,20 (ушир.c, 2H), 7,29 (c, 1H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,71 (дд, J=1,8, 8,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,29-8,32 (м, 1H), 8,36 (c, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100,6 MГц, DEPT135): δ 4,05 (2C, -), 11,31 (+), 48,99 (-), 100,98 (Cкварт), 115,67 (Cкварт), 118,96 (+), 123,30 (+), 125,94 (Cкварт), 127,46 (+), 127,55 (2C, +), 128,23 (+), 128,47 (+), 128,87 (2C, +), 129,50 (+), 136,50 (Cкварт), 136,55 (+), 139,45 (Cкварт), 148,52 (Cкварт), 150,97 (Cкварт), 152,04 (+), 156,99 (Cкварт), 158,12 (Cкварт). МС (ES+): m/z 392,1 (100) [MH+], 338,2 (22) [MH+-C4H6]. ВЭЖХ: tR=2,9 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
7-Циклопропилметил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000388
Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в суспензию 4-хлор-7-циклопропилметил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (394,8 мг, 1,184 ммоль) в диоксане (3 мл) и iPrOH (2 мл) в закрываемой стеклянной пробирке, охлажденной смесью сухой лед/ацетон, до увеличения объема на ≈l мл, затем пробирку закрывали и нагревали до 100ºC в течение ночи. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл), объединенные CH2Cl2 экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 0,36-0,43 (м, 2H), 0,58-0,66 (м, 2H), 1,19-1,29 (м, 1H), 4,03 (д, J=6,8 Гц, 2H), 5,63 (ушир.c, 2H), 7,19 (c, 1H), 8,27 (c, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100,6 MГц, DEPT135): δ 4,02 (2C, -), 11,28 (+), 48,46 (Cкварт), 49,19 (-), 103,96 (Cкварт), 128,70 (+), 150,03 (Cкварт), 152,05 (+), 156,88 (Cкварт). МС (ES+): m/z 315,1 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,3 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
4-Хлор-7-циклопропилметил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин
Figure 00000389
К смеси 4-хлор-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (полученного согласно: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-92) (419 мг, 1,50 ммоль), циклопропилметанола (165 мкл, 147 мг, 2,04 ммоль) и PS-PPh3 (2,12 ммоль/г; 1,41 г, 2,99 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли DIAD (440 мкл, 452 мг, 2,23 ммоль; 1,5 экв.), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Смолу фильтровали, тщательно промывали ТГФ, фильтрат и смывы объединяли и концентрировали. Хроматография на силикагеле полученного таким образом неочищенного вещества (Jones Flashmaster, 2 колонки, картридж 10 г/70 мл для каждой, элюирование CH2Cl2) давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 0,41-0,47 (м, 2H), 0,63-0,69 (м, 2H), 1,20-1,31 (м, 1H), 4,12 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,52 (c, 1H), 8,61 (c, 1H). МС (ES+): m/z 333,9/335,9 (100/38) [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,7 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 100: 7-Циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000390
В соответствии с общей методикой сочетания Сузуки, 7-циклобутил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин (142,5 мг, 0,4536 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолином (150,2 мг, 0,4533 ммоль), Na2CO3 (120 мг, 1,13 ммоль) и Pd(PPh3)4 (32 мг, 0,028 ммоль) в смеси ДМФА (10 мл)/вода (2 мл). Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH2Cl2 (1-12)→1% MeOH в CH2Cl2 (13-37)→2% MeOH в CH2Cl2 (38-61)] с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3,400 MГц): δ 1,88-2,00 (м, 2H), 2,44-2,56 (м, 2H), 2,56-2,65 (м, 2H), 5,27 (ушир.c, 2H), 5,35 (квинт., J=8,6 Гц, 1H), 7,35 (c, 1H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,70 (дд, J=1,8, 8,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,17-8,22 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,28-8,31 (м, 1H), 8,36 (c, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100,6 MГц, DEPT135): δ 15,03 (-), 31,11 (2C, +), 48,26 (+), 101,15 (Cкварт), 115,99 (Cкварт), 118,99 (+), 120,86 (+), 125,97 (Cкварт), 127,42 (+), 127,55 (2C, +), 128,26 (+), 128,48 (+), 128,87 (2C, +), 129,52 (+), 136,49 (Cкварт), 136,55 (+), 139,43 (Cкварт), 148,52 (Cкварт), 150,79 (Cкварт), 151,97 (+), 156,97 (Cкварт), 158,12 (Cкварт). МС (ES+): m/z 392,1 (17) [MH+], 338,2 (22) [NH+-циклобутен]. ВЭЖХ: tR=3,0 мин (OpenLynx,полярный_5 мин).
7-Циклобутил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000391
Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в суспензию 4-хлор-7-циклобутил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (70,7 мг, 0,8115 ммоль) в диоксане (2 мл) и iPrOH (2 мл) в закрываемой стеклянной пробирке, охлажденную смесью сухой лед/ацетон, до увеличения объема на ≈2 мл, затем пробирку закрывали и нагревали до 100ºC в течение ночи. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×30 мл), объединенные CH2Cl2 экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 1,83-1,95 (м, 2H), 2,34-2,47 (м, 2H), 2,48-2,58 (м, 2H), 5,22 (квинт., J=8,7 Гц, 1H), 5,63 (ушир.c, 2H), 7,26 (c, 1H), 8,26 (c, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100,6 MГц, DEPT135): δ 14,92 (-), 31,05 (2C, -), 48,50 (+), 48,82 (Cкварт), 104,11 (Cкварт), 126,39 (+), 149,82 (Cкварт), 152,00 (+), 156,94 (Cкварт). МС (ES+): m/z 315,0 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,4 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
4-Хлор-7-циклобутил-S-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин
Figure 00000392
К смеси 4-хлор-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (полученного согласно: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-92) (419 мг, 1,50 ммоль), циклобутанола (160 мкл, 147 мг, 2,04 ммоль) и PS-PPh3 (2,12 ммоль/г; 1,41 г, 2,99 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли DIAD (440 мкл, 452 мг, 2,23 ммоль; 1,5 экв.), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Смолу фильтровали, тщательно промывали ТГФ, фильтрат и смывы объединяли и концентрировали. Полученное таким образом неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле (Jones Flashmaster, 2 колонки, картридж 10 г/70 мл для каждой, элюирование CH2Cl2) с получением 10:1 смеси указанного в заголовке соединения и 4-хлор-7-циклопропилметил-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (раздельный синтез см. выше) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 1,88-2,01 (м, 2H), 2,41-2,65 (м, 4H), 5,28 (квинт., J=8,6 Гц, 1H), 7,58 (c, 1H), 8,60 (c, 1H). МС (ES+): m/z 333,9/335,9 (100/38) [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,8 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 101: цис-7-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000393
К раствору препарата цис-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина в ДМФА добавляли 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин (40 мг, 0,12 ммоль), Na2CO3 (27 мг, 0,25 ммоль), Pd(PPh3)4 (7 мг, 0,006 ммоль) и воду (0,6 мл). Раствор продували азотом в течение 10 мин и нагревали до 80ºC в течение 16 час. К охлажденному реакционному раствору добавляли насыщенный раствор Na2CO3 (10 мл), смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), объединенные органические слои промывали водой (3×15 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Очистка с помощью ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 2,06-2,26 (м, 5H), 2,56-2,57 (д, 2H, J=6,2), 2,71-2,77 (м, 2H), 3,21-3,24 (м, 4H), 5,17 (ушир.с, 2H), 5,19-5,26 (м, 1H), 7,31 (c, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,69-7,71 (дд, 1H, J=1,6 и 8,4 Гц), 7,90-7,94 (м, 2H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,26-8,29 (м, 2H), 8,35 (c, 1H). МС (ES+): 461,2 [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,0 мин (полярный_5 мин).
цис-7-(3-Азетидин-1-илметилциклобутил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000394
Раствор 3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутилметилового эфира цис-толуол-4-сульфокислоты (его получение см. выше) (63 мг, 80% чистоты, 0,10 ммоль) и азетидина (12 мг, 2 экв.) в ДМФА (3 мл) перемешивали при 50ºC в течение ночи в закрытой пробирке. Реакционную смесь непосредственно использовали для следующей реакции. МС (ES+): 384,1 [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,4 мин (полярный_5 мин). Для 1H-ЯМР анализа отбирали небольшой образец для очистки с помощью ВЭЖХ.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 MГц): δ 1,99-2,06 (квинтет, 2H, J=6,9 Гц), 2,08-2,22 (м, 3H), 2,49-2,53 (м, 2H), 2,54-2,56 (д, 2H, J=6,4 Гц), 3,15-3,19 (д, 4H, J=7,2 Гц), 5,01-5,10 (квинтет, 2H, J=8,7 Гц), 6,69 (ушир.c, 2H), 7,80 (c, 1H), 8,16 (c, 1H).
Пример 102: Амид транс-3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000395
Смесь амида транс-3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (119 мг, 0,333 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (133 мг, 0,402 ммоль), Na2CO3 (88,3 мг, 0,833 ммоль), Pd(PPh3)4 (23,1 мг, 0,0200 ммоль), ДМФА (5 мл) и воды (1 мл) продували азотом в течение 30 мин и нагревали до 80ºC в течение 22 час. К охлажденному реакционному раствору добавляли воду (10 мл), смесь экстрагировали EtOAc (3×15 мл), объединенные органические слои промывали водой (2×10 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с MeOH с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Хроматография маточной жидкости на силикагеле (8 г, элюирование 2%→4%→6%→8%→10% MeOH в CH2Cl2) давала дополнительную порцию. Обе порции содержали небольшое количество соответствующего цис-изомера (см. ниже его отдельный анализ).
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 2,70-2,78 (м, 2H), 2,97-3,08 (м, 2H), 3,21-3,26 (м, 1H), 5,66-5,72 (квинтет, 1H, J=8,4 Гц), 6,54 (ушир.с, 2H), 7,08 (c, 1H), 7,59 (c, 1H), 7,68-7,78 (м, 3H), 7,94-7,98 (м, 1H), 8,12 (c, 1H), 8,26-8,28 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,32-8,37 (м, 3H), 8,48-8,53 (м, 2H), 8,66-8,68 (д, 1H, J=8,8 Гц). МС (ES+): 435,2 [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,3 мин (полярный_5 мин).
Амид транс-3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000396
Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в раствор метилового эфира цис-3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (его получение см. выше) (134,7 мг, 0,344 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) и 2M NH3 в iPrOH (4 мл) в аппарате под давлением Парра из нержавеющей стали, охлажденный смесью сухой лед/ацетон, до приблизительно удвоения объема, затем реактор закрывали, нагревали до температуры окружающей среды в течение ночи и нагревали до 110ºC в течение 8 час. После охлаждения растворители выпаривали; остаток промывали водой и CH2Cl2 и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. Водный фильтрат концентрировали, растворяли в EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением второй порции указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. Обе порции объединяли для следующей стадии.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 MГц): δ 2,50 (м, 2H), 2,66-2,74 (м, 2H), 2,97-3,02 (м, 1H), 5,33-5,39 (квинтет, 1H, J=8,4 Гц), 6,60 (ушир.c, 2H), 6,89 (c, 1H), 7,39 (c, 1H), 7,78 (c, 1H), 8,09 (c, 1H). МС (ES+): 357,9 [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,1 мин (полярный_5 мин).
Пример 103: Амид цис-3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000397
Смесь амида цис-3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (131 мг, 0,367 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (146 мг, 0,441 ммоль), Na2CO3 (97,2 мг, 0,917 ммоль), Pd(PPh3)4 (25,5 мг, 0,0221 ммоль), ДМФА (5 мл) и воды (1 мл) продували азотом в течение 30 мин и нагревали до 80ºC в течение 18 час. К охлажденному реакционному раствору добавляли воду (15 мл), смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), объединенные органические слои промывали водой (2×15 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с MeOH с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 2,60-2,70 (м, 4H), 2,84-2,90 (м, 1H), 5,14-5,23 (квинтет, 1H, J=8,7 Гц), 6,31 (ушир.c, 2H), 6,92 (c, 1H), 7,40 (c, 1H), 7,50-7,62 (м, 3H), 7,78-7,82 (м, 2H), 8,08-8,10 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,15-8,23 (м, 3H), 8,30-8,37 (м, 2H), 8,49-8,51 (д, 1H, J=8,4 Гц). МС (ES+): 435,0 [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,4 мин (полярный_5 мин).
Амид цис-3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000398
Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в раствор метилового эфира цис-3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (его получение см. выше) (200 мг, 0,511 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) и 2М NH3 в iPrOH (3 мл) в аппарате под давлением Парра из нержавеющей стали, охлажденный смесью сухой лед/ацетон, до приблизительно удвоения объема, затем реактор закрывали, нагревали до температуры окружающей среды в течение ночи и нагревали до 115ºC в течение 8 час. После охлаждения растворители выпаривали; остаток промывали водой и CH2Cl2 и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Водный фильтрат экстрагировали EtOAc (2×60 мл), объединенные EtOAc экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением второй порции указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. Обе порции объединяли для следующей стадии.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 MГц): δ 2,64-2,70 (м, 4H), 2,88-2,96 (квинтeт, 1H, J=8,5 Гц), 5,10-5,19 (квинтeт, 1H, J=8,6 Гц), 6,64 (ушир.c, 2H), 7,00 (c, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,72 (c, 1H), 8,19 (c, 1H). МС (ES+): 358,1 [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,7 мин (полярный_5 мин).
Пример 104: цис-{4-[4-Амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексил}метанол
Figure 00000399
К раствору этилового эфира цис-4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (13,3 мг, 0,0271 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли по каплям LiAlH4 (1M в ТГФ, 203 мкл, 0,75 экв.) при 0ºC в атмосфере N2. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором калий-натрийтартрата (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Экстракты промывали H2O (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над MgSO4. Осушающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное таким образом неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (силикагель, элюирование 7% MeOH/CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого порошка.
1H ЯМР (CDCl3,400 MГц): δ 1,77-2,02 (м, 9H), 3,77-3,78 (д, 2H, J=7,2 Гц), 4,77-4,82 (м, 1H), 5,30 (ушир.c, 2H), 7,24 (c, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,67-7,70 (дд, 1H, J=1,6 и 8,4 Гц), 7,89-7,93 (м, 2H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,25-8,28 (м, 2H), 8,36 (c, 1H). МС (ES+): 450,2 [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,5 мин (полярный_5 мин).
Пример 105: Этиловый эфир цис-4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты
Figure 00000400
Раствор этилового эфира цис-4-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (16,2 мг 0,0391 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (15,6 мг, 1,2 экв.), Pd(PPh3)4 (2,7 мг, 0,06 экв.) и Na2CO3 (10,4 мг, 2,5 экв.) в смеси ДМФА (2,5 мл)/H2O (0,5 мл) продували N2 в течение 30 мин при комнатной температуре и нагревали при 80ºC в течение 16 час в атмосфере азота. Затем реакционную смесь обрабатывали H2O и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали H2O (2×5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над MgSO4. Осушающий агент отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенное желтое масло очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 1,29-1,36 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,74-2,09 (м, 6H), 2,34-2,41 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 4,19-4,25 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,77-4,85 (м, 1H), 5,22 (ушир.c, 2H), 7,22 (c, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,68-7,70 (дд, 1H, J=1,6 и 8,0 Гц), 7,89-7,93 (м, 2H), 8,18-8,20 (дд, 2H, J=0,8 и 8,0 Гц), 8,25-8,27 (м, 2H), 8,37 (c, 1H). МС (ES+): 492,1 [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,1 мин (полярный_5 мин).
Этиловый эфир цис-4-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты
Figure 00000401
Газообразный аммиак барботировали в раствор этиловый эфир цис-4-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (30 мг, 70% чистота по данным ВЭЖХ в области пика, 0,048 ммоль) в iPrOH (1 мл) в стеклянной напорной трубке, охлажденный до -78ºC на бане со смесью сухой лед/ацетон, в течение 15 мин. К трубке присоединяли тефлоновый омыватель, закрывали и нагревали до 110ºC в течение 7 час. Затем избыток NH3 и растворитель выпаривали. Остаток использовали для следующей реакции без очистки. Часть указанного выше неочищенного вещества очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 1,31 (т, 3H, J=7,6 Гц), 1,63-1,98 (м, 6H), 2,29-2,35 (м, 2H), 2,73 (м, 1H), 4,22 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 4,64-4,71 (м, 1H), 5,58 (ушир.c, 2H), 7,11 (c, 1H), 8,26 (c, 1H). МС (ES+): 415,0 [MH+]. tR=2,7 мин (полярный 5 мин).
Этиловый эфир цис-4-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты
Figure 00000402
К раствору 4-хлор-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (полученного согласно: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-92) (140 мг, 0,500 ммоль), этилового эфира 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (104 мг, 0,600 ммоль; Aldrich, цис/транс смесь) и PPh3 (263 мг, 1,00 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли DIAD (203 мг, 1,00 ммоль) по каплям при 0ºC в атмосфере N2 на протяжении 5 мин. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 200 мл 5%, 10%, 20% и 30% EtOAc/гексан с получением этилового эфира цис-4-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, которое затем очищали ВЭЖХ.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 1,32 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,74-1,78 (м, 2H), 1,88-1,98 (м, 4H), 2,33-2,36 (м, 2H), 2,75-2,77 (м, 1H), 4,23 (кв, 2H, J=7,2 Гц), 4,73-4,81 (м, 1H), 7,45 (c, 1H), 8,60 (c, 1H). МС (ES+): 433,9/435,9 [MH+]. ВЭЖХ: tR=4,0 мин (полярный_5 мин).
Пример 106: 7-Фенил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000403
В соответствии с общей методикой сочетания Сузуки, 5-иод-7-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин (27 мг, 0,080 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолином (26,5 мг, 0,080 ммоль), Na2CO3 (22 мг, 0,21 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6 мг, 0,005 ммоль) в смеси ДМФА (2,5 мл)/вода (0,5 мл). Неочищенное вещество очищали хроматографией на колонке SCX (1 г/6 мл цилиндр) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование CH2Cl2 (1-12)→1% MeOH в CH2Cl2 (13-33) →2% MeOH в CH2Cl2 (34-40)], с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 5,31 (ушир.c, 2H), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,43 (c, 1H), 7,47-7,52 (м, 1H), 7,53-7,59 (м, 4H), 7,75 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,75-7,79 (м, 2H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,18-8,22 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,35-8,37 (м, 1H), 8,44 (c, 1H). МС (ES+): m/z 414,0 (25) [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,4 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
5-Иод-7-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000404
Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в суспензию 4-хлор-5-иод-7-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (30 мг, 0,084 ммоль) в диоксане (2 мл) и iPrOH (2 мл) в закрываемой стеклянной пробирке, охлажденную смесью сухой лед/ацетон, до увеличения объема на ≈2 мл, затем пробирку закрывали и нагревали до 100ºC в течение ночи. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×30 мл), объединенные CH2Cl2 экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 5,69 (ушир.c, 2H), 7,36 (c, 1H), 7,36-7,41 (м, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,60-7,64 (м, 2H), 8,33 (c, 1H). МС (ES+): m/z 337,0 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,8 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
4-Хлор-5-иод-7-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин
Figure 00000405
Смесь 4-хлор-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (полученного согласно: L.B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33 (7), 1984-92) (280 мг, 1,00 ммоль), фенилбороновой кислоты (244 мг, 2,00 ммоль), пиридина (165 мкл, 161 мг, 2,04 ммоль) и Cu(OAc)2 (272 мг, 1,50 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивали в атмосфере воздуха при температуре окружающей среды в течение 12 дней. Добавляли водный аммиак (1M) и CH2Cl2, твердые вещества отфильтровывали, слои фильтрата разделяли, водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×30 мл), объединенные CH2Cl2 слои промывали 1M водным аммиаком (2×), 2M NaOH (2×) и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. Неочищенное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование CH2Cl2], с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 7,43-7,48 (м, 1H), 7,54-7,60 (м, 2H), 7,61-7,65 (м, 2H), 7,69 (c, 1H), 8,68 (c, 1H). МС (ES+): m/z 355,9/357,9 (100/35) [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,8 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Пример 107: 1-Циклобутил-3-(2-фенилхинолин-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000406
В смесь 1-циклобутил-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (60,0 мг, 0,190 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (64,4 мг, 0,194 ммоль), Na2CO3 (50,5 мг, 0,476 ммоль) и Pd(PPh3)4 (13,7 мг, 0,0119 ммоль) в смеси ДМФА (4 мл)/вода (1 мл) в течение 5 мин барботировали азот, затем смесь нагревали в атмосфере азота до 80ºC (температура бани) в течение 17 час. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл), объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. MgSO4 отфильтровывали, фильтрат концентрировали и хроматографировали на колонке SCX (1 г/6 мл цилиндр). Содержащую амин фракцию адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 5 г/25 мл, элюирование CH2Cl2 (1-11)→1% MeOH в CH2Cl2 (12-28)→2% MeOH в CH2Cl2 (29-46)], с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 1,87-2,04 (м, 2H), 2,48-2,58 (мC, 2H), 2,86-2,98 (мc, 2H), 5,50 (квинт., J=8,0 Гц, 1H), 5,57 (ушир.c, 2H), 7,47-7,52 (м, 1H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,96 (дд, J=1,6, 8,3 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,19-8,23 (м, 2H), 8,31 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,42 (c, 1H), 8,49-8,52 (м, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 100,6 MГц, DEPT135): δ 14,99 (-), 29,91 (2C, -), 50,61 (+), 98,68 (Cкварт), 119,59 (+), 126,53 (+), 126,97 (Cкварт), 127,56 (2C, +), 128,66 (+), 128,79 (2C, +), 129,00 (+), 129,53 (+), 134,83 (Cкварт), 136,53 (+), 139,14 (Cкварт), 143,40 (Cкварт), 148,22 (Cкварт), 154,00 (Cкварт), 155,53 (+), 157,92 (Cкварт), 158,18 (Cкварт). МС (ES+): m/z 393,1 (53) [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,1 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин), 3,6 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
1-Циклобутил-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин
Figure 00000407
DIAD (440 мкл, 452 мг, 2,23 ммоль) добавляли к охлажденной (лед/вода) смеси 3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (472 мг, 1,81 ммоль, полученного от CNH Technologies, Inc.), PS-PPh3 (Argonaut, загрузка 2,21 ммоль/г; 1,37 г, 3,03 ммоль) и циклобутанола (160 мкл, 147 мг, 2,04 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 дней. Добавляли дополнительное количество PS-PPh3 (330 мг, 0,729 ммоль), DIAD (110 мкл, 113 мг, 0,56 ммоль), циклобутанола (40 мкл, 37 мг, 0,51 ммоль) и ТГФ (5 мл) и перемешивание продолжали в течение 4 дней. Смолу фильтровали, тщательно промывали ТГФ и объединенные фильтрат и смывы концентрировали. Неочищенное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH2Cl2 (1-10)→2% MeOH в CH2Cl2 (11-24)→2,5% MeOH (25-30)→3% MeOH (31-44)]. Фракции 15-27 объединяли и сушили в течение ночи в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. Полученное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 1,81-2,00 (м, 2H), 2,40-2,50 (мc, 2H), 2,72-2,84 (мc, 2H), 5,28-5,38 (мc, 1H), 5,89 (ушир.c, 2H), 8,32 (c, 1H). МС (ES+): m/z 316,0 (100) [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,9 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин), 2,7 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-(гидроксиметил)циклобутанол
Figure 00000408
К раствору 7-[8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолина (3,2 г, 7,6 ммоль) в смеси ТГФ-вода (100 мл, 3:1) добавляли NMO (1,94 г, 8,3 ммоль) и дигидрат осмата калия (0,14 г, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 20 час, реакцию гасили Na2SO3 (4,8 г, 38 ммоль). Реакционную смесь разбавляли EtOAc (250 мл) и промывали насыщенным раствором соли (2×100 мл). Часть растворителя удаляли, органическую фазу пропускали через целит, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Вещество использовали для последующего окисления без дополнительной очистки.
3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанон
Figure 00000409
К раствору 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-(гидроксиметил)циклобутанола (7,6 ммоль) в смеси ТГФ-вода (200 мл, 3:1) добавляли NaIO4 (1,95 г, 9,2 ммоль) при 0ºC. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 час. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали насыщенным раствором соли (2×75 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Jones Flashmaster, картридж 70 г/150 мл), элюирование смесью 1:9 EtOAc/гексан→1:1 EtOAc/гексан, с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 3,70-3,62 (м, 2H), 3,94-3,85 (м, 3H), 7,56-7,45 (м, 4H), 7,64 (д, J=5,2, 1H), 7,94-7,89 (м, 3H), 8,20-8,18 (м, 2H), 8,28 (дд, J=0,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 8,52 (т, J=0,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 425/427 (3/1) [MH+]. ВЭЖХ: tR=3,7 мин (система МС-управляемой очистки полярный 5 мин).
Пример 108: 3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанон
Figure 00000410
К раствору 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола (7,282 г, 17,69 ммоль) в смеси ТГФ-вода (200 мл, 3:1) добавляли NaIO4 (4,542 г, 21,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (500 мл), DCM слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na2SO4 и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси DCM:MeOH (0%→2%) с получением желаемого соединения в виде желтого твердого вещества.
МС (ES+): m/z 406,15 [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,23 мин (OpenLynx, полярный_5 мин). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 3,60-3,36 (м, 2H), 3,82-3,92 (м, 3H), 5,31 (ушир., 2H), 7,21 (дд, J=12,8, 4,8 Гц, 2H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,98 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,42 (c, 1H).
Способ X1: Общая методика синтеза соединений формулы II-M1 (соединение формулы II-M, где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил) из соединений формулы II-Ll (соединение формулы II-L, где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил):
Figure 00000411
К раствору 3-{(8-хлоримидазо)-2-фенилхинолина [1,5-a]пиразин-3-ил}циклобутанона (2,2 ммоль, 953 мг) в DCE (0,2M), добавляли HNR2R3 (3,4 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (4,4 ммоль, 930 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (2×45 мл) и насыщенным раствором соли (45 мл). Растворитель сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 0%→1% 2M NH3 в смеси MeOH/DCM с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
К раствору 3-{(8-хлоримидазо)-2-фенилхинолин[1,5-a]пиразин-3-ил}циклобутанона (60 мг, 0,1 ммоль) в DCE (0,2M) добавляли HNR2R3 (0,2 ммоль) и каталитическое количество AcOH (10 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли связанный со смолой триацетоксиборгидрид (0,2 ммоль, 100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 16 час раствор фильтровали через бюхнеровскую воронку для удаления смолы. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в DCM (15 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (2×15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл). Растворитель сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 0%→1% 2M NH3 в смеси MeOH/DCM с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Соединения формулы II-M1 (соединение формулы II-M, где Ql означает 2-фенилхинолин-7-ил) синтезировали согласно способу X1:
Figure 00000412
Соединение Структура Наименование HNR2R3 Аналитические данные
II-M1.1
Figure 00000413
 [3-(8-хлор-2-фенилхинолинимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]диметиламин
Figure 00000414
 MС (ES+): m/z 454/456 (3/1) [MH+]; (CDCl3, 400 MГц) δ 2,20 (c, 6H), 2,53 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 5,27 (ушир., 2H), 7,35 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,61 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,9 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,19 (м, 2H), 8,25 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,49 (c, 1H).
II-M1.2
Figure 00000415
 [3-(8-хлор-2-фенилхинолинимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]диэтиламин
Figure 00000416
 MС (ES+): m/z 482/484 (3/1) [MH+].
II-M1.3
Figure 00000417
 7-[8-хлор-3-(3-пирролидин-1-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин
Figure 00000418
 MС (ES+): m/z 482/484 (3/1) [MH+].
II-M1.4
Figure 00000419
 {3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}-(2-метоксиэтил)амин
Figure 00000420
 MС (ES+): m/z 484/486 (3/1) [MН+].
II-M1.5
Figure 00000421
 7-[8-хлор-3-(3-морфолин-4-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин
Figure 00000422
 MС (ES+): m/z 496/498 (3/1) [MH+].
II-M1.6
Figure 00000423
 7-[8-хлор-3-(4-метилпиперазин-1-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин
Figure 00000424
 MС (ES+): m/z 509/511 (3/1) [MH+]; (CDCl3, 400 MГц) δ 2,30 (c, 3H), 2,38-2,73 (м, 12H), 2,96-3,00 (м, 1H), 3,48-3,54 (м, 1H), 7,35 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,48 (м, 1H), 7,52-7,55 (м, 2H), 7,60 (д, J=5,2, 1H), 7,88-7,92 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,50 (c, 1H).
II-M1.7
Figure 00000425
 бензиловый эфир 4-{3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000426
 MС (ES+): m/z 629/631 (3/1) [MH+].
II-M1.8
Figure 00000427
 7-[8-хлор-3-(4-этилпиперазин-1-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин
Figure 00000428
 MС (ES+): m/z 523/525 (3/1) [MH+].
II-M1.9
Figure 00000429
 трет-бутиловый эфир 4-{3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000430
 MС (ES+): m/z 595/597 (3/1) [MH+].
II-M1.10
Figure 00000431
 1-(4-{3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)этанон
Figure 00000432
 MС (ES+): m/z 536/538 (3/1) [MH+]; (CDCl3, 400 MГц) δ 2,09 (c, 3H), 2,35-2,41 (м, 4H), 2,52-2,59 (м, 2H), 2,67-2,74 (м, 2H), 2,92-2,99 (м, 1H), 3,46-3,64 (м, 5H), 7,37 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,45-7,56 (м, 3H), 7,59 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,89-7,92 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,51 (c, 1H).
Способ X2: Общая методика синтеза соединений формулы I-L1 (соединение формулы I-L, где Ql означает 2-фенилхинолин-7-ил) из соединений формулы II-M1 (соединение формулы II-M, где Ql означает 2-фенилхинолин-7-ил):
Figure 00000433
В реакторе под давлением Парра суспензию соединения формулы II-М1 (0,105 г, 0,22 ммоль) в смеси i-PrOH и тетрагидрофурана (10:1, 30 мл) охлаждали до -78ºC и добавляли жидкий NH3 в течение 3-6 мин. Полученный раствор нагревали при 110ºC в течение 18-48 час. Аппарат Парра охлаждали до -78ºC, реакционную взвесь переносили в круглодонную колбу и растворитель удаляли в вакууме. Полученную смесь ресуспендировали в DCM и фильтровали через воронку со стеклянной фриттой для удаления NH4Cl. Реакционную смесь хроматографировали на SiO2 при элюировании 1%→2%→3% 2M NH3 в смеси MeOH/DCM с получением желаемого в виде желтого твердого вещества.
Способ X3: Общая методика синтеза соединений формулы I-L1 (соединение формулы I-L, где Ql означает 2-фенилхинолин-7-ил) из соединений формулы I-Kl (соединение формулы I-K, где Ql означает 2-фенилхинолин-7-ил):
Figure 00000434
К раствору 3-{(8-аминоимидазо)-2-фенилхинолина [1,5-a]пиразин-3-ил}циклобутанона (2,2 ммоль, 953 мг) в DCE (0,2M) добавляли HNR2R3 (3,4 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (4,4 ммоль, 930 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (2×45 мл) и насыщенным раствором соли (45 мл). Растворитель сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 1%→2%→3% 2M NH3 в смеси MeOH/DCM, с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества, которое при необходимости дополнительно очищали перекристаллизацией.
Следующие соединения формулы I-L1 (соединение формулы I-L, где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил) синтезировали в соответствии со способом X2 или X3:
Figure 00000435
Пример Структура Наименование HNR2R3 Аналитические данные Способ
109
Figure 00000436
 3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000437
 (ES+): m/z 490 [MH+]; (400 MГц, (CD3)2SO δ 0,96 (т, J=3,2 ГЦ, 3H), 2,16-2,44 (м, 10H), 2,52-2,59 (м, 2H), 2,74-2,80 (м, 1H), 3,29 (м, 2H), 3,59-3,64 (м, 1H), 6,19 (ушир., 2H), 7,08 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,48-7,58 (м, 4H), 7,92 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,23 (c, 1H), 8,29-8,31 (м, 2H), 8,50 (д, J=8,8 Гц, 1H). X2
110
Figure 00000438
 3-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000439
 (ES+): m/z 504 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 1,10 (т, J=6,8 Гц, 3H) 1,63 (м, 4H), 2,48-2,58 (м, 6H), 2,96 (м, 1H), 3,49 (м, 3H), 5,19 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X2
111
Figure 00000440
 3-[3-(диметиламино)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000441
 (ES+): m/z 435 [MН+]; (400 MГц, CDCl3) δ 2,23 (c, 6H), 2,54 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,90 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 5,27 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X2
112
Figure 00000442
 3-[3-(диэтиламино)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000443
 (ES+): m/z 463 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 1,02 (т, J=7,2 Гц, 6H), 2,52-2,69 (м, 8H), 3,29 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 5,29 (ушир., 2H), 7,09 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=4,8,1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,89-7,93 (м, 3H), 8,18 (м, 2H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X2
113
Figure 00000444
 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3-пирролидин-1-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000445
 (ES+): m/z 461 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 1,80 (м, 4H), 2,54-2,69 (м, 8H), 3,15 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 5,23 (ушир., 2H), 7,10 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4,8, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,90-7,94 (м, 3H), 8,19 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X2
114
Figure 00000446
 3-[3-(2-метоксиэтиламино)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000447
 (ES+): m/z 465 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 2,39-2,46 (м, 2H), 2,84-2,95 (м, 5H), 3,28 (c, 3H), 3,47-3,54 (м, 3H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=4,8,1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,90-7,96 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X2
115
Figure 00000448
 3-(3-морфолин-4-илциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000449
 (ES+): m/z 477 [MН+]; (400 MГц, CDCl3) δ 2,43 (м, 4H), 2,51-2,54 (м, 2H), 2,66-2,70 (м, 2H), 2,96 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,72-3,74 (м, 4H), 5,23 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=4,8, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X2
116
Figure 00000450
 3-[(3-(4-трет-бутилкарбоксилатпиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000451
 (ES+): m/z 576 [MН+]; (400 MГц, CDCl3) δ 1,46 (c, 9H), 2,34-2,37 (м, 4H), 2,51-2,54 (м, 2H), 2,68-2,70 (м, 2H), 2,94 (м, 1H), 3,44-3,49 (м, 5H), 5,29 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X2
117
Figure 00000452
 3-[(3-(4-бензилкарбоксилат пиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000453
 (ES+): m/z 610 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 2,35-2,38 (м, 4H), 2,51-2,56 (м, 2H), 2,66-2,72 (м, 2H), 2,93 (м, 1H), 3,47-3,55 (м, 5H), 5,13 (c, 2H), 5,34 (ушир., 2H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,33-7,37 (м, 5H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,93 (м, 3H), 8,19-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X2
118
Figure 00000454
 3-[(3-циклогексиламиноциклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000455
 (ES+): m/z 489 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 1,11-1,25 (м, 6H), 1,71 (м, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 2,33-2,36 (м, 2H), 2,55 (м, 1H), 2,88-2,91 (м, 2H), 3,43 (м, 1H), 3,55 (м, 1H), 5,29 (ушир., 2H), 7,10 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,90-7,96 (м, 3H), 8,17-8,19 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3
119
Figure 00000456
 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3-пиперидин-1-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000457
 (ES+): m/z 475 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 1,45-1,46 (м, 2H), 1,57-1,62 (м, 4H), 2,31-2,39 (м, 4H), 2,50-2,55 (м, 2H), 2,65-2,72 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 5,22 (ушир., 2H), 7,10 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (c, 1H). X3
120
Figure 00000458
 3-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000459
 (ES+): m/z 504 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 1,25-1,28 (м, 3H), 1,84 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 2,28-2,37 (м, 5H), 2,56 (ушир., 1H), 2,85-2,92 (м, 4H), 3,40-3,52 (м, 1H), 5,18 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3
121
Figure 00000460
 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(тетрагидропиран-4-иламино) циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000461
 (ES+): m/z 491 [MН+]; (400 MГц, CDCl3) δ 1,26 (м, 2H), 1,40-1,49 (м, 2H), 1,78-1,82 (м, 2H), 2,30-2,38 (м, 2H), 2,77-2,79 (м, 1H), 2,86-2,92 (м, 2H), 3,38-3,54 (м, 3H), 3,96-3,99 (м, 2H), 5,25 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,96 (м, 3H), 8,19 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3
122
Figure 00000462
 3-(3-циклобутиламиноциклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000463
 (ES+): m/z 461 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 1,65-1,78 (м, 4H), 2,17-2,21 (м, 2H), 2,34-2,37 (м, 2H), 2,83-2,86 (м, 2H), 3,33-3,42 (м, 3H), 5,29 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,90-7,96 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3
123
Figure 00000464
 3-(3-циклопентиламиноциклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000465
 (ES+): m/z 475 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 1,41-1,45 (м, 2H), 1,52-1,56 (м, 2H), 1,70-1,75 (м, 2H), 1,84-1,90 (м, 2H), 2,36-2,45 (м, 3H), 2,90-2,97 (м, 2H), 3,17-3,21 (м, 1H), 3,46-3,54 (м, 1H), 5,57 (ушир., 2H), 7,08 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,90-7,97 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3
124
Figure 00000466
 3-(3-циклопропиламиноциклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000467
 (ES+): m/z 447 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 0,38-0,41 (м, 2H), 0,44-0,47 (м, 2H), 2,17-2,20 (м, 1H), 2,36-2,41 (м, 2H), 2,88-2,94 (м, 2H), 3,43-3,55 (м, 2H), 5,30 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,42 (c, 1H). X3
125
Figure 00000468
 3-[3-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил) циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000469
 (ES+): m/z 505 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 1,17 (c, 3H), 1,18 (c, 3H), 2,50-2,55 (м, 2H), 2,66-2,68 (м, 2H), 2,74-2,77 (мм, 2H), 2,91 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,65-3,70 (м, 2H), 5,24 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3
126
Figure 00000470
 3-(3-азетидин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000471
 (ES+): m/z 447 [MН+]; (400 MГц, CDCl3) δ 2,05-2,09 (м, 2H), 2,50-2,60 (м, 4H), 3,25-3,29 (м, 6H), 5,20 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3
127
Figure 00000472
 3-(3-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил)циклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000473
 (ES+): m/z 678 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 2,29-2,54 (м, 10H), 2,64-2,70 (м, 2H), 2,96-2,30 (м, 1H), 3,45-3,50 (м, 1H), 4,22 (c, 1H), 5,20 (ушир., 2H), 6,94-6,98 (м, 4H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,32-7,35 (м, 4H), 7,48-7,54 (м, 3H), 7,91-7,93 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (c, 1H). X3
128
Figure 00000474
 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-{3-[4-(пиримидин-2-илокси)пиперидин-1-ил]циклобутил}имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000475
 (ES+): m/z 569 [MН+]; (400 MГц, CDCl3) δ 1,91-1,96 (м, 2H), 2,01-2,10 (м, 2H), 2,29-2,32 (м, 2H), 2,53-2,58 (м, 2H), 2,68-2,75 (м, 4H), 2,96-2,98 (м, 1H), 3,46-3,50 (м, 1H), 5,08-5,10 (м, 1H), 5,22 (ушир., 2H), 6,89-6,91 (м, 1H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X3
129
Figure 00000476
 трет-бутиловый эфир 4-(2-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил) имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутиламино}этил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000477
 (ES+): m/z 619 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 1,44 (c, 9H), 2,32-2,41 (м, 6H), 2,48-2,51 (м, 2H), 2,72-2,75 (м, 2H), 2,88-2,91 (м, 2H), 3,40-3,49 (м, 6H), 5,20 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,92-7,97 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3
130
Figure 00000478
 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-{3-[(тиофен-2-илметил)амино]циклобутил}имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000479
 (ES+): m/z 503 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 2,35-2,38 (м, 2H), 2,86-2,89 (м, 2H), 3,42-3,51 (м, 2H), 4,01 (c, 2H), 5,23 (ушир., 2H), 6,94-6,95 (м, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,18-7,22 (м, 2H), 7,48-7,56 (м, 4H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3
131
Figure 00000480
 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3-тиоморфолин-4-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000481
 (ES+): m/z 493 [MH+]; (400 MГц, CDCl3) δ 2,43-2,51 (м, 2H), 2,64-2,73 (м, 10H), 2,94-2,98 (м, 1H), 3,45-3,50 (м, 1H), 5,24 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,91-7,97 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3
132
Figure 00000482
 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3-тиазолидин-3-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000483
 (ES+): m/z 479 [MН+]; (400 MГц, CDCl3) δ 2,55-2,62 (м, 2H), 2,69-2,73 (м, 2H), 2,89-2,92 (м, 2H), 3,09-3,12 (м, 2H), 3,27-3,31 (м, 1H), 3,45-3,50 (м, 1H), 4,08 (c, 2H), 5,24 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4,8, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,92-7,96 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3
133
Figure 00000484
 3-[3-(3-морфолин-4-илпропиламино)циклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000485
 (ES+): m/z 534 [MН+], (400 MГц, CDCl3) δ 2,31-2,43 (м, 10H), 2,65-2,69 (м, 2H), 2,86-2,91 (м, 2H), 3,42-3,49 (м, 2H), 3,69-3,71 (м, 4H), 5,19 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2, 1H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,91-7,97 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3
134
Figure 00000486
 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000487
 (ES+): m/z 544 [MH+], (400 MГц, CDCl3) δ 1,64-1,70 (м, 6H), 1,80-1,94 (м, 6H), 2,50-2,55 (м, 3H), 2,64-2,70 (м, 4H), 2,92-2,96 (м, 3H), 3,46-3,49 (м, 1H), 5,19 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,22(д, J=5,2, 1H), 7,48-7,54 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X3
135
Figure 00000488
 1-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперидин-4-ол
Figure 00000489
 (ES+): m/z 491 [MH+], (400 MГц, CDCl3) δ 1,55-1,64 (м, 2H), 1,90-1,94 (м, 2H), 2,01-2,09 (м, 2H), 2,51-2,56 (м, 2H), 2,66-2,77 (м, 4H), 2,91-2,93 (м, 1H), 3,45-3,49 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 5,22 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X3
136
Figure 00000490
 2-(4-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)этанол
Figure 00000491
 (ES+): m/z 519 [MH+], (400 MГц, CDCl3) δ 2,47-2,57 (м, 11H), 2,66-2,72 (м, 3H), 2,92-2,98 (м, 1H), 3,46-3,51 (м, 1H), 3,60-3,63 (м, 2H), 5,23 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X3
137
Figure 00000492
 3-{3-[4-(3H-имидазол-4-илметил)пиперазин-1-ил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000493
 (ES+): m/z 518 [MН+], (400 MГц, CDCl3) δ 2,09 (c, 3H), 2,36-2,42 (м, 4H), 2,49-2,57 (м, 2H), 2,66-2,73 (м, 2H), 2,94 (м, 1H), 3,46-3,52 (м, 3H), 3,26-3,65 (м, 2H), 5,23 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,19 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3
138
Figure 00000494
 3-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000495
 (ES+): m/z 534 [MH+], (400 MГц, CDCl3) δ 2,38-2,70 (м, 14H), 2,93-2,99 (м, 1H), 3,35 (c, 3H), 3,43-3,53 (м, 3H), 5,21 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (c, 1H). X3
139
Figure 00000496
 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000497
 (ES+): m/z 554 [MH+], (400 MГц, CDCl3) δ 2,47-2,50 (м, 4H), 2,62-2,54 (м, 2H), 2,70-2,76 (м, 2H), 2,96-3,00 (м, 1H), 3,49-3,54 (м, 1H), 3,84-3,87 (м, 4H), 5,26 (ушир., 2H), 6,49 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,19-8,21 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,31 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,38 (c, 1H). X3
140
Figure 00000498
 этиловый эфир 1-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Figure 00000499
 (ES+): m/z 547 [MH+], (400 MГц, CDCl3) δ 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,74-1,80 (м, 2H), 1,91-1,93 (м, 4H), 2,26-2,29 (м, 1H), 2,47-2,55 (м, 2H), 2,65-2,72 (м, 2H), 2,87-2,93 (м, 3H), 3,44-3,49 (м, 1H), 4,13 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 5,23 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,45-7,56 (м, 3H), 7,91-7,96 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X3
141
Figure 00000500
 2-(4-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)-N-изопропилацетамид
Figure 00000501
 (ES+): m/z 575 [MH+], (400 MГц, CDCl3) δ 0,88 (т, J=6,8 Гц, 1H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 6H), 2,46-2,56 (м, 9H), 2,65-2,72 (м, 2H), 2,97-3,01 (м, 3H), 3,47-3,52 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 5,24 (ушир., 2H), 6,93 (ушир., 1H), 7,11 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,17-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X3
142
Figure 00000502
 3-[3-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000503
 (ES+): m/z 504 [MH+], (400 MГц, CDCl3) δ 1,86 (м, 2H), 2,40-2,51 (м, 5H), 2,64-2,72 (м, 10H), 3,12-3,18 (м, 1H), 3,38-3,44 (м, 1H), 5,21 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3
143
Figure 00000504
 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000505
 (ES+): m/z 554 [MH+], (400 MГц, CDCl3) δ 2,52-2,61 (м, 6H), 2,70-2,76 (м, 2H), 2,97-3,02 (м, 1H), 3,49-3,54 (м, 1H), 3,61-3,63 (м, 4H), 5,28 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,84 (м, 1H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,06 (м, 1H), 8,14 (м, 1H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3
144
Figure 00000506
 (S)-1-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пирролидин-3-ол
Figure 00000507
 (ES+): m/z 477 [MН+], (400 MГц, CDCl3) δ 1,78 (м, 1H), 2,15-2,23 (м, 2H), 2,37-2,38 (м, 2H), 2,55-2,75 (м, 6H), 2,89-2,93 (м, 1H), 3,18-3,22 (м, 1H), 3,48-3,52 (м, 1H), 4,35-4,38 (м, 1H), 5,24 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,90-7,94 (м, 3H), 8,17-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3
145
Figure 00000508
 (R)-1-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пирролидин-3-ол
Figure 00000509
 (ES+): m/z 477 [MH+], (400 MГц, CDCl3) δ 1,75-1,78 (м, 1H), 2,14-2,38 (м, 4H), 2,54-2,73 (м, 6H), 2,87-2,93 (м, 1H), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,47-3,52 (м, 1H), 4,35-4,38 (м, 1H), 5,25 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3
146
Figure 00000510
 диметиламид 4-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000511
 (ES+): m/z 547 [MH+], (400 MГц, CDCl3) δ 2,40-2,43 (м, 4H), 2,50-2,57 (м, 2H), 2,66-2,72 (м, 2H), 2,83 (c, 6H), 2,94-2,99 (м, 1H), 3,27-3,29 (м, 4H), 3,47-3,52 (м, 1H), 5,29 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,92-7,97 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). X3
147
Figure 00000512
 этиловый эфир (4-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)уксусной кислоты
Figure 00000513
 (ES+): m/z 562 [MH+], (400 MГц, CDCl3) δ 1,23-1,33 (м, 5H), 1,81-1,84 (м, 2H), 2,29-2,37 (м, 2H), 2,70-2,93 (м, 6H), 3,41-3,54 (м, 2H), 4,07-4,15 (м, 4H), 5,22 (ушир., 2H), 7,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,92-7,97 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H). X3
148
Figure 00000514
 3-{3-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000515
 (ES+): m/z 570 [MН+], (400 MГц, CDCl3) δ 2,53-2,61 (м, 6H), 2,70-2,76 (м, 2H), 3,00-3,05 (м, 1H), 3,13-3,15 (м, 4H), 3,49-3,54 (м, 1H), 5,36 (ушир., 2H), 6,87-6,90 (м, 2H), 6,94-6,98 (м, 2H),7,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H)., X3
149
Figure 00000516
 3-{3-[метил-(1-метилпиперидин-4-иламино]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000517
 ES+): m/z 518 [MH+], (400 MГц, CDCl3) δ 1,70-1,75 (м, 4H), 1,96-1,02 (м, 2H), 2,21 (c, 3H), 2,31 (м, 3H), 2,50-2,57 (м, 3H), 2,63-2,70 (м, 2H), 2,96-2,98 (м, 2H), 3,33-3,49 (м, 2H), 5,21 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). X3
Кроме того, 3-[(3-(4-бензилкарбоксилатпиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин может быть получен следующим образом: Получение согласно способу X1, где HNR2R3 соответствует Cbz-пиперазину по способу X2. Неочищенное вещество перекристаллизовывали (смесь DCM/Hex) с получением в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 2,35-2,38 (м, 4H), 2,51-2,56 (м, 2H), 2,66-2,72 (м, 2H), 2,93 (м, 1H), 3,47-3,55 (м, 5H), 5,13 (c, 2H), 5,34 (ушир., 2H), 7,10 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,2, 1H), 7,33-7,37 (м, 5H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,93 (м, 3H), 8,19-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). МС (ES+): m/z 610 [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,13 мин (Open-Lynx полярный 5 мин).
Кроме того, 3-[(3-(4-трет-бутилкарбоксилатпиперазин-1- ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин может быть получен следующим образом: Получение согласно способу X1, где HNR2R3 соответствует Cbz-пиперазину по способу X2. Неочищенное вещество очищали с использованием колонки Jones (5 г, 25 мл), элюирование 1%→3%→5% MeOH/EtOAc с получением желаемого в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 1,46 (c, 9H), 2,34-2,37 (м, 4H), 2,51-2,54 (м, 2H), 2,68-2,70 (м, 2H), 2,94 (м, 1H), 3,44-3,49 (м, 5H), 5,29 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H). МС (ES+): m/z 576 [MH+]. ВЭЖХ: tR=2,05 мин (Open-Lynx полярный 5 мин).
Пример 150: 3-[(3-(пиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000518
К раствору 3-[(3-(4-бензилкарбоксилатпиперазин-1- ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (90 мг, 0,1 ммоль) в DCM добавляли 5 мл 37% HCl, и полученный раствор нагревали в течение 30 мин при 60ºC. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), промывали эфиром (2×10 мл), DCM (10 мл), водный слой подщелачивали 3М NaOH и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество растворяли DCM (10 мл) и промывали насыщенным раствором соли (10 мл), органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 2,39-2,53 (м, 7H), 2,68 (м, 2H), 2,90-2,94 (м, 5H), 3,49 (м, 1H), 5,19 (ушир., 2H), 7,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H). МС (ES+): m/z 476 [MH+]. ВЭЖХ: tR=1,69 мин (Open-Lynx полярный 5 мин).
Способ X4.1: Общая методика синтеза соединений формулы I-L1.2 (соединение формулы I-L, где Ql означает 2-фенилхинолин-7-ил и NR2R3 означает
Figure 00000519
) взаимодействием реагента A с соединениями формулы I-L1.1 (Соединение формулы I-L, где Ql означает 2-фенилхинолин-7-ил и NR2R3 означает
Figure 00000520
):
Figure 00000521
К раствору 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3-пиперазин-1-илциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (0,2 ммоль, 100 мг) в DCE (0,1M) добавляли альдегид (0,3 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,42 ммоль, 89 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (2×25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл). Растворитель сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 0%→3% 2M NH3 в смеси MeOH/DCM с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Способ X4.2: Общая методика синтеза соединений формулы I-L1.2 (соединение формулы I-L, где Ql означает 2-фенилхинолин-7-ил и NR2R3 означает
Figure 00000522
) взаимодействием реагента B с соединениями формулы I-L1.1 (Соединение формулы I-L, где Ql означает 2-фенилхинолин-7-ил и NR2R3 означает
Figure 00000523
):
Figure 00000524
К раствору 3-[(3-(пиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (50 мг, 0,11 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DIPEA (0,81 мл, 0,6 ммоль) и реагент B (0,12 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли DCM (10 мл), затем промывали насыщенным NaHCO3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 0%→3% 2M NH3 в смеси MeOH/DCM с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Следующие соединения формулы I-L1.2 (соединение формулы I-L, где Q1 означает 2-фенилхинолин-7-ил и NR2R3 означает
Figure 00000525
) синтезировали согласно способу X4.1 или X4.2:
Figure 00000526
Пример Структура Наименование Реагент/Способ МС 1H-ЯМР
151
Figure 00000527
 3-(N,N-диметилпиперазин-1-сульфонамид-4-илциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000528

Способ Х4.2		 MС (ES+): m/z 583 [MH+]. (400 MГц, CDCl3) δ 2,45-2,43 (м, 6H), 2,68-2,70 (м, 2H), 2,83 (c, 6H), 2,98 (м, 1H), 3,29-3,31 (м, 4H), 3,49 (м, 1H), 5,26 (ушир., 2H), 7,1 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,95 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,27 (д, J=8 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H).
152
Figure 00000529
 3-[3-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)циклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазол[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000530

Способ Х4.2		 MС (ES+): m/z 554 [MH+]. (400 MГц, CDCl3) δ 2,47-2,55 (м, 6H), 2,68-2,74 (м, 2H), 2,77 (c, 3H), 2,99 (м, 1H), 3,25-3,27 (м, 4H), 3,51 (м, 1H), 5,37 (ушир., 2H), 7,1 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4,8, 1H), 7,48 7,56 (м, 3H), 7,92-7,97 (м, 3H), 8,18-8,20 (М, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,41 (c, 1H).
153
Figure 00000531
 3-{3-[4-(2,2-диметилпропил)пиперазин-1-ил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000532

Способ Х4.1		 MС (ES+): m/z 546 [MH+]. (400 MГц, CDCl3) δ 0,86 (c, 9H), 2,01 (c, 2H), 2,42-2,56 (м, 10H), 2,66-2,69 (м, 2H), 2,95 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 5,23 (ушир., 2H), 7,10 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=4,8, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,91-7,94 (м, 3H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (c, 1H).
154
Figure 00000533
 3-{3-[4-(3H-имидазол-4-илметил)пиперазин-1-ил]циклобутил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000534
 MС (ES+): m/z 556 [MH+]. (400 MГц, CDCl3) δ 2,44-2,69 (м, 12H), 2,94-2,98 (м, 1H), 3,46-3,49 (м, 1H), 3,58 (c, 2H), 5,22 (ушир., 2H), 6,96 (c, 1H), 7,11 (д, J=4,8 Гц 1H), 7,18 (д, J=5,2, 1H), 7,48-7,59 (м, 4H), 7,91-7,93 (м, 3H), 8,19 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H).
Кроме того, 3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин может быть получен следующим образом: Смесь 1-иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (206 мг, 0,5 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (182 мг, 0,55 ммоль) и карбоната цезия (326 мг, 1,0 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и воде (2 мл) вакуумировали и вновь заполняли азотом (3×), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг, 0,05 ммоль), колбу вновь вакуумировали и заполняли азотом (3×). Смесь нагревали при 75ºC в течение ночи. ЖХ-МС (5127-03-1) показала завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в смеси MeOH-ДМСО и очищали, используя MDPS, с получением в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (ES, Pos.): 490 [MH+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,30 (c, 3H), 2,32-2,73 (м, 12H), 2,96 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 5,19 (ушир.c, 2H), 7,12 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,91-7,97 (м, 3H), 8,19-8,21 (м, 2H), 8,27 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,39 (c, 1H).
Пример 155: 1-(4-Метил-2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000535
Смесь 1-иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (206 мг, 0,500 ммоль), 4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)хинолина (190 мг, 0,550 ммоль) и карбоната цезия (326 мг, 1,00 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10,0 мл) и воде (2,0 мл) вакуумировали и вновь заполняли азотом (3×), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(O) (58 мг, 0,05 ммоль), колбу вновь вакуумировали и заполняли азотом (3×). Смесь нагревали при 75ºC в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (30 мл), затем промывали насыщенным раствором соли (15 мл); органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением в виде желтого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле [CH2Cl2→5% MeOH/CH2Cl2→5% (2н. NH3-MeOH)/CH2Cl2, затем 10% (2н. NH3-MeOH)/CH2Cl2 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (ES, Pos.): 504 [MH+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,30 (c, 3H), 2,32-2,71 (м, 12H), 2,81 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,95 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 5,19 (ушир.c, 2H), 7,11 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,45-7,55 (м, 3H), 7,75 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,6 Гц, 1,8 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,16-8,19 (м, 2H), 8,39 (д, J=1,4 Гц, 1H).
Пример 156: 1-(8-Фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000536
Раствор 1-иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламина (93 мг, 0,22 ммоль), 8-фтор-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил- [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (87 мг, 0,25 ммоль) и карбоната цезия (88 мг, 0,27 ммоль) в DME (3,33 мл) и H2O (0,67 мл) дегазировали с помощью N2 в течение 10 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13 мг, 0,011 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 75ºC в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3×50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография (ступенчатое увеличение от DCM до 5% MeOH в DCM) давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 8,27 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,23 (2H, д, J=7,1 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,73-7,67 (2H, м), 7,55-7,48 (3H, м), 7,16 (1H, д, 5,1 Гц),7,06 (1H, д, J=5,1 Гц), 3,46 (1H, м), 2,94 (1H, м), 2,71-2,32 (15H, м). МС (ES+): m/z 508,03 [MH+]; ВЭЖХ: tR=1,71 мин (MicromassZQ, полярный_5 мин).
Следующие соединения в таблице ZA.1 получали в соответствии с методиками, описанными выше:
Пример Структура Наименование МС (M+H)
157
Figure 00000537
 3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин 450,07
158
Figure 00000538
 {3-[8-амино-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол 423,07
159
Figure 00000539
 3-[8-амино-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол 422,01
160
Figure 00000540
 {3-[8-амино-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол 436,03
161
Figure 00000541
 3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин 474,98
162
Figure 00000542
 {3-[8-амино-1-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол 439,97
163
Figure 00000543
 1-(4-{3-[8-амино-1-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)этанон 535,98
164
Figure 00000544
 1-(4-{3-[8-амино-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)этанон 532,03
165
Figure 00000545
 3-[8-амино-1-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутанол 425,94
166
Figure 00000546
 метиловый эфир 4-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-карбоновой кислоты 534,00
167
Figure 00000547
 1-(4-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)-2-метилпропан-1-он 546,02
168
Figure 00000548
 3-{3-[(фуран-2-илметил)амино]циклобутил}-1- (2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин 487,96
169
Figure 00000549
 1-(4-{3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил]циклобутил}пиперазин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанон 571,97
170
Figure 00000550
 1-(8-фтор-4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин 522,06
171
Figure 00000551
 7-циклобутил-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин 407,19
(1-Иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин)
Figure 00000552
Раствор 2н. аммиака в изопропиловом спирте (350 мл) и ТГФ (30 мл, 0,4 моль) добавляли к 8-хлор-1-иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразину (19,91 г, 0,04612 моль) в аппарате под давлением Парра и охлаждали до -78ºC. В раствор барботировали аммиак в течение 8-10 мин. Баллон закрывали, перемешивали и нагревали до 110ºC в течение 3 дней. Растворитель затем выпаривали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (увлажняли CHCl3, наносили после высушивания с диоксидом кремния и элюировали 8% (7н. NH3) MeOH в CHCl3), что давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 7,31 (1H, д, J=5,01), 7,16 (1H, д, J=6,25), 5,83 (2H, c), 3,49 (1H, м), 3,06 (1H, м), 2,76 (4H, м), 2,64 (8H, м), 2,46 (3H, c). МС (ES+): m/z 412,89/413,91 (50/10) [MH+]; ВЭЖХ: tR=0,31 мин. (OpenLynx, полярный_5 мин).
(8-Хлор-1-иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-a]пиразин)
Figure 00000553
1-Метилпиперазин (5,75 мл, 0,0514 моль) в 1,2-дихлорэтане (1096,7 мл, 13,892 моль) добавляли к 3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанону (17,00 г, 0,04892 моль) и триацетоксиборгидриду натрия (21,8 г, 0,0978 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в CH2Cl2 и затем промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Продукт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт быстро пропускали через слой силикагеля (увлажненный 100% CHCl3, элюирование 8% (7н. NH3) MeOH в CHC13) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 7,63 (1H, d), 7,30 (1H, d), 3,42 (1H, м), 2,94 (1H, м), 2,65 (4H, м), 2,44 (8H, м), 2,32 (3H, c). МС (ES+): m/z 431,85/433,87 (100/45) [MH+]; ВЭЖХ: tR=1,82 мин. (OpenLynx, полярный_5 мин).
1-{4-[3-(8-Амино-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]пиперазин-1-ил}этанон
Figure 00000554
1-{4-[3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]пиперазин-1-ил}этанон (13,2 г, 0,029 моль) растворяли в изопропиловом спирте (100 мл) в реакторе под давлением Парра. Реактор охлаждали до -78ºC, насыщали аммиаком и закрывали. Реакционную смесь нагревали в течение 19 час при 110ºC, затем реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 5-10% MeOH (7М NH3):CH2Cl2 с получением указанных в заголовке соединений в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (ES+): m/z 440,89 (100) [MH+], 441,89 (20) [MH+]; ВЭЖХ: tR=0,46 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); 1H ЯМР (CDCl3,400 MГц) δ 2,09 (c, 3H), 2,28-2,48 (м, 6H), 2,54-2,71 (м, 2H), 2,80-2,99 (м, 1H), 3,27-3,43 (м, 1H), 3,43-3,54 (м, 2H), 3,56-3,70 (м, 2H), 7,02 (д, J=5,05 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,05 Гц, 2H).
1-(4-[3-(8-Хлор-I-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]пиперазин-1-ил)этанон
Figure 00000555
В RBF 3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанон (1,00 г, 0,0029 моль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,30 г, 0,006 моль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (65,0 мл) и к реакционной смеси добавляли раствор 1-ацетилпиперазина (0,39 г, 0,003 моль) в 1,2-дихлорэтане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме, растворяли в CH2Cl2 (25,0 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (1×40 мл). Продукт сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением в виде светло-желтого твердого вещества.
МС (ES+): m/z 459,84 (100) [MH+], 461,80 (40) [MH+++]; ВЭЖХ: tR=1,81 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,04-2,15 (м, 3H), 2,26-2,50 (м, 6H), 2,55-2,72 (м, 2H), 2,83-2,99 (м, 1H), 3,29-3,52 (м, 3H), 3,56-3,67 (м, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,58 (д, 1H).
(3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанон)
Figure 00000556
К раствору 3-(8-хлор-1-иод-имидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)-1- гидроксиметилциклобутанола (4,08 г, 0,011 моль) в ТГФ (120 мл) и воде (40 мл) добавляли периодат натрия (2,8 г, 0,013 моль) при 0ºC. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 час. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 7,56 (1H, д, J=4,94), 7,32 (1H, д, J=4,98), 3,64 (5H, м). МС (ES+): m/z 347,82/349,85 (100/30) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,89 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)-1-гидроксиметилциклобутанол
Figure 00000557
В инертной атмосфере N-иодсукцинимид (3,6 г, 0,016 моль) и 3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)-1-гидроксиметилциклобутанол (3,16 г, 0,012 моль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и нагревали при 60ºC в течение 3,0 часов. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме до темного масла и очищали, используя колонку силикагеля HPFC Jones 20 г, элюирование 5% MeOH:CH2Cl2 с получением пушистого светло-коричневого твердого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром и гексанами с получением указанного в заголовке соединения.
МС (ES+): m/z 379,85 (100) [MH+], 381,80 (30) [MH+++]; ВЭЖХ: tR=2,30 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)-1-гидроксиметилциклобутанол
Figure 00000558
К раствору 8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразина (3,1 г, 14 ммоль) в ТГФ (170 мл) добавляли воду (18 мл), 50% N-метилморфолин-N-оксид в воде (3,2 мл) и дегидрат осмата калия (200 мг, 0,70 ммоль) и реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 час. К реакционной смеси добавляли сульфит натрия (8,0 г, 70,0 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт экстрагировали из водного слоя EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и объединенные водные смывы вновь экстрагировали EtOAc (5×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанных в заголовке соединений в виде липкого желто-коричневого/не совсем белого твердого вещества
МС (ES+): m/z 254,17 (100) [MH+], 256,19 (50) [MH+++]; ВЭЖХ: tR=1,95 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
3-(8-Амино-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанол
Figure 00000559
В реакторе под давлением Парра 3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанол (4,159 г, 0,0119 моль) растворяли в присутствии 2,0M аммиака в изопропиловом спирте (40 мл). Смесь охлаждали до -20ºC и насыщали аммиаком. Реакционную смесь нагревали при 110ºC в течение 63 час, затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя колонку силикагеля HPFC Jones 25 грамм, элюирование 5-8% MeOH:CH2Cl2 с получением указанных в заголовке соединений.
МС (ES+): m/z 330,88 (100) [MH+], 331,89 (10) [MH++]; ВЭЖХ: tR=0,48 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 2,55-2,76 (м, 2H), 3,06-3,22 (м, 2H), 3,32-3,50 (м, 1H), 4,51-4,69 (м, 1H), 6,15 (ушир.,c, 2H), 7,24 (д, J=5,05 Гц, 1H), 7,39 (д, J=5,05 Гц, 1H).
3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанол
Figure 00000560
3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутанон (5,0 г, 14 ммоль) растворяли в смеси 1:1 метанола (35,0 мл) и CH2Cl2 (35,0 мл). К растворенной смеси медленно добавляли тетрагидроборат натрия (560 мг, 14,0 ммоль), при этом наблюдали выделение газа. Через 4,5 час при комнатной температуре в атмосфере азота реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя колонку силикагеля HPFC Jones 50 грамм, элюирование от 50% EtOAc:Hex до 100% EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения В виде светло-желтого твердого вещества.
МС (ES+): m/z 349,81 (100) [MH+], 351,50 (30) [MH+++]; ВЭЖХ: tR=2,49 мин (OpenLynx, полярный_5 мин); 1Н ЯМР CDCl3, 400 MГц) δ 2,41-2,54 (м, 2H), 2,78-3,05 (м, 1H), 3,12-3,32 (м, 1H), 4,08-4,75 (м, 1H), 5,30 (c, 1H), 7,31 (д, J=5,05 Гц, 1H), 7,57 (д, J=4,80 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 349,81 (100) [MH+], 351,50 (30) [MH+++]; ВЭЖХ: tR=2,49 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
2-Фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин
Figure 00000561
Смесь PdCl2dppf·CH2Cl2 (28 мг, 0,038 ммоль), dppf (21 мг, 0,038 ммоль), ацетата калия (370 мг, 3,77 ммоль), бис(пинаколато)диборона (384 мг, 1,51 ммоль) и 2-фенилхинолин-7-илового эфира трифторметансульфокислоты (444,3 мг, 1,258 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) нагревали в атмосфере азота до 80ºC в течение 27 час. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду, смесь экстрагировали EtOAc (3×35 мл), объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и адсорбировали на гидроматрикс. Хроматография на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 10 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:EtOAc 19:1→9:1→5:1] давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 1,40 (c, 12H), 7,43-7,49 (м, 1H), 7,50-7,56 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,17-8,23 (м, 2H), 8,70 (c, 1H). МС (ES+): m/z 332,1 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=4,4 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
2-Фенилхинолин-7-иловый эфир трифторметансульфокислоты
Figure 00000562
К суспензии 2-фенилхинолин-7-ола (295,7 мг, 1,336 ммоль) в безводном пиридине (285 мкл, 279 мг, 3,5 ммоль) и безводном CH2Cl2 (12 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (295 мкл, 495 мг, 1,75 ммоль) по каплям в течение 10 мин. Все вещество растворялось медленно; раствор, который становился темно-красным, медленно нагревали до температуры окружающей среды. Через 3 час ТСХ (элюент CH2Cl2) показала полное превращение исходного вещества. Добавляли воду (15 мл), слои разделяли, водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×15 мл), объединенные CH2Cl2 слои промывали водой (2×) и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. Фильтрование и концентрирование давали красное масло, которое медленно затвердевало при стоянии. Полученное таким образом вещество использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
1H ЯМР (CDCl3,400 MГц) δ 7,46 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,48-7,59 (м, 3H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,16-8,20 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 354,0 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=4,2 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
2-Фенилхинолин-7-ол
Figure 00000563
К раствору 7-(трет-бутилдиметилсилилокси)хинолина (3,992 г, 15,39 ммоль) в безводном ТГФ (35 мл), охлажденному смесью вода/лед, добавляли фениллитий (1,8M в смеси циклогексан:эфир 70:30, 10 мл, 18 ммоль). Раствор медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество фениллития (1,0 мл, 1,8 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 4 час. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора NH4Cl и воды. Основную часть ТГФ выпаривали, остаток экстрагировали EtOAc (4×30 мл), объединенные EtOAc слои промывали водой (2×) и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. ЖХ/МС показала, что значительное количество простого эфира TBDMS расщеплялось во время обработки, отношение хинолинов к дигидрохинолинам составляло приблизительно 1:1. В раствор в течение ночи барботировали воздух, MgSO4 отфильтровывали, фильтрат концентрировали, растворяли в MeOH, добавляли водный HCl (2M, 2 мл, 4 ммоль) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3, большую часть MeOH выпаривали, добавляли воду (≈100 мл) и темно-коричневый осадок отфильтровывали и промывали дополнительным количеством воды. Объединенные фильтрат и смывы экстрагировали EtOAc (4×60 мл), объединенные EtOAc экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. Темно-коричневый осадок растворяли в MeOH(≈100 мл), Раствор фильтровали и фильтрат адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 50 г/150 мл, элюирование CH2Cl2→5% EtOAc в CH2Cl2→10% EtOAc→15% EtOAc]. Смешанные фракции объединяли с неочищенным веществом из EtOAc экстрактов и хроматографировали на силикагеле [Jones Flashmaster, вещество адсорбировали на гидроматрикс, картридж 10 г/70 мл, элюирование CH2Cl2→5% EtOAc в CH2Cl2→7,5% EtOAc]. Объединение чистых фракций обеих колонок давало указанное в заголовке соединение в виде светло-бежевого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 MГц) δ 7,15 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H)5 7,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,19 (c, 1H). МС (ES+): m/z 222,1 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,2 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Кроме того, 2-фенилхинолин-7-ол может быть получен следующим образом: В суспензию 7-гидроксихинолина (290,3 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденную на бане лед/H2O, добавляли PhLi (1,8M в н-Bu2O, 2,05 экв., 2278 мкл) по каплям в атмосфере N2 на протяжении 5 мин. После перемешивания при 0ºC в течение 1 час баню лед/H2O удаляли, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали еще в течение 1-3 час. Затем добавляли метанол (10 мл) и затем H2O (20 мл). Смесь затем экстрагировали EtOAc (4×20 мл). Экстракты промывали насыщенным раствором соли (4×20 мл). Через полученные экстракты барботировали воздух при комнатной температуре при перемешивании в течение 3-4 дней. Затем растворитель удаляли в вакууме и твердое вещество растирали с 50% EtOAc/гексан (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.
7-(трет-бутилдиметилсилилокси)хинолин
Figure 00000564
К суспензии 7-гидроксихинолина (2,240 г, 15,43 ммоль) в безводном CH2Cl2 (30 мл) добавляли (в указанном порядке) DMAP (94 мг, 0,77 ммоль), триэтиламин (4,3 мл, 3,1 г, 31 ммоль) и TBDMSCl (2,558 г, 16,97 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли воду и насыщенный раствор NH4Cl (10 мл каждого), слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали 0,25M лимонной кислотой (2×), водой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. К раствору добавляли EtOAc (10 мл), затем фильтровали через слой силикагеля (60-мл стеклянная фритта, заполненная примерно на ½ силикагелем) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Полученное таким образом вещество использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3,400 MГц) δ 0,29 (c, 6H), 1,03 (c, 9H), 7,15 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=0,8, 8,0 Гц, 1H), 8,83 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 260,2 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,8 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Кроме того, 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин может быть получен следующим образом: Смесь 7-хлор-2-фенилхинолина (14,40 г, 60 ммоль), бис(пинаколато)диборона (17,1 г, 69,6 ммоль), KOAc (14,7 г, 150 ммоль), Pd(OAC)2 (400 мг, 1,8 ммоль) и 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолийхлорида (1,53 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (300 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи (14 час). ЖХ-МС показала завершение реакции. Смесь разбавляли EtOAc (300 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), затем фильтровали через целит для удаления основной части черных веществ. Другие две реакции с использованием 60 ммоль и 40 ммоль 7-хлор-2-фенилхинолина объединяли с описанной выше. Все фильтраты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (300 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрование через слой силикагеля удаляла следовое количество черных веществ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении приблизительно до 500 мл, белый осадок собирали фильтрованием с получением первой порции продукта. Фильтрат дополнительно концентрировали до 200 мл, что давало вторую порцию в виде светло-желтого твердого вещества. Фильтрат затем концентрировали до 100 мл, что давало третью порцию указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (ES, Pos.): 332 (MH+) и 250 (для соответствующей бороновой кислоты, гидролизованной в кислых условиях ЖХ-МС); 1H ЯМР (CD3COCD3, 400 MГц) δ 1,41 (c, 12H), 7,48-7,58 (м, 3H), 7,85 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,34-8,36 (м, 2H), 8,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,55 (c, 1H).
7-Хлор-2-фенилхинолин
Figure 00000565
К раствору 4-хлор-2-нитробензальдегида (55,7 г, 300 ммоль) в этаноле (600 мл) и воде (60 мл) добавляли порошок железа (167 г, 3000 ммоль) и концентрированную HCl (5 мл, 60 ммоль), полученную смесь перемешивали механической мешалкой в условиях нагревания при кипении с обратным холодильником. Через 1 час ЖХ-МС показала приблизительно 50% превращение, больших изменений не было спустя еще один час. Добавляли концентрированную HCl (2 мл), ЖХ-МС показала полноту восстановления после нагревания смеси при кипении с обратным холодильником еще в течение 30 мин. Затем добавляли ацетофенон (35 мл, 300 ммоль) и KOH (50,5 г, 900 ммоль), полученную смесь дополнительно нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 час, ЖХ-МС показала завершение реакции и образование желаемого продукта. Смесь охлаждали до 40ºC, разбавляли метиленхлоридом (1 л), затем фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде (1 л), промывали насыщенным раствором соли (2×300 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали приблизительно до 200 мл и разбавляли гексанами (500 мл), твердое вещество светло-желтого цвета собирали фильтрованием в качестве первой порции желаемого продукта. Маточную жидкость концентрировали и затем перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением второй порции указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (ES, Pos.): 240/242 (3/1) [MH+]; 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 7,46-7,56 (м, 4H), 7,77 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,14-8,18 (м, 3H), 8,20 (д, J=8,6 Гц, 1H).
2-Пиридин-2-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин
Figure 00000566
N2 барботировали в перемешиваемую смесь 7-хлор-2-пиридин-2-илхинолина (38,225 г, 158,8 ммоль), диборона (46,765 г, 184,15 ммоль), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (32,413 г, 39,69 ммоль) и KOAc (38,96 г, 396,9 ммоль) в ТГФ (700 мл) в течение 10 мин. Полученную смесь затем перемешивали при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 72 час. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EtOAc (300 мл) и воду (200 мл). Собирали органический слой и водную фазу экстрагировали EtOAc (300 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали через слой целита, концентрировали в вакууме до объема ~200 мл. Полученный окрашенный в черный цвет раствор пропускали через короткую колонку диоксида кремния, которую промывали EtOAc (~1800 мл). Полученную органическую фазу концентрировали (~200 мл) и пропускали через другую короткую колонку диоксида кремния. Описанный выше процесс повторяли, пока цвет полученного EtOAc раствора не изменялся от светло-коричневого до оранжевого. К этому времени почти весь катализатор удалялся. EtOAc раствор концентрировали при пониженном давлении до ~100 мл. Выпавшие продукты собирали фильтрованием. Указанный выше процесс повторяли несколько раз до извлечения большей части продуктов. Объединение всех порций давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого продукта.
1H-ЯМР (Ацетон-d6, 400 MГц) δ 1,41 (c, 12H), 7,47-7,51 (м, 1H), 7,88 (дд, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 7,99-8,03 (м, 2H), 8,47 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,57 (c, 1H), 8,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,74-8,77 (м, 2H). МС (ES+): m/z 333,2 (MH+); ВЭЖХ: tR=4,30 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
2-Пиридин-3-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин
Figure 00000567
Получали в соответствии с методиками для 2-пиридин-2-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина.
МС ES+): 333,4 (M+1), tR (полярный-5 мин)= 3,7 мин.
2-Пиридин-4-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин
Figure 00000568
N2 барботировали в перемешиваемую смесь 7-хлор-2-пиридин-4-илхинолина (240,7 мг, 1,0 ммоль), диборона (294,6 мг, 1,16 ммоль), Pd(OAC)2 (6,7 мг, 0,03 ммоль), имидазолиевого лиганда (25,5 мг, 0,06 ммоль) и KOAc (245 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) в течение 10 мин. Полученную смесь затем нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение ночи. Растворители удаляли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (10% EtOAc в гексане) с получением смеси желаемого указанного в заголовке соединения и 2-пиридин-4-илхинолина. Полученную смесь использовали непосредственно на следующей стадии.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 1,41 (c, 12H), 7,58-7,62 (м, 1H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,71 (c, 1H), 8,77-8,80 (м, 2H). МС (ES+): m/z 333 (MH+).
Общая методика получения содержащих пиридинил хинолинов:
7-хлор-2-пиридин-2-илхинолин
Figure 00000569
Порошок железа (167 г, 2990 ммоль), воду (60 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл, ~36 ммоль) добавляли последовательно к раствору 4-хлор-2-нитробензальдегида (55,7 г, 300 ммоль) в EtOH (600 мл). После перемешивания (механического) при 95ºC в течение 10 мин добавляли дополнительную аликвоту концентрированной хлористоводородной кислоты (2 мл, ~24 ммоль). Перемешивание продолжали при 95ºC в течение еще 80 мин. Затем порциями осторожно добавляли 1-пиридин-2-илэтанон (33 мл, 294,1 ммоль) и твердый KOH (50,5 г, 900 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 95ºC в течение 4 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (500 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали до приблизительно 100 мл. Желаемый выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 7,37-7,40 (м, 1H), 7,51 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,89 (dт, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 8,19 (c, 1H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,74-8,75 (м, 1H). МС (ES+): m/z 241 (MH+, 35Cl), 243 (MH+,37Cl); ВЭЖХ: tR=3,95 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
7-Хлор-2-пиридин-3-илхинолин
Figure 00000570
Получали в соответствии с общей методикой для содержащих пиридинил хинолинов.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 7,47 (дкв, J=0,8, 4,8 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,50-8,53 (м, 1H), 8,72 (дд, J=1,6, 4,8 Гц, 1H), 9,35 (дд, J=0,8, 2,4 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 241 (MH+, 35Cl), 243 (MH+, 37Cl); ВЭЖХ: tR=3,35 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
7-Хлор-2-пиридин-4-илхинолин
Figure 00000571
Получали в соответствии с общей методикой для содержащих пиридинил хинолинов.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 7,55 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,05-8,06 (м, 2H), 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,79-8,81 (м, 2H). МС (ES+): m/z 241 (MH+, 35Cl) 243 (MH+, 37Cl); ВЭЖХ: tR=3,22 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
4-Хлор-2-нитробензальдегид
Figure 00000572
Раствор 4-хлор-2-нитротолуола (514,8 мг, 3,000 ммоль) и диметилацеталя диметилформамида (1,200 мл, 1074 мг, 9,000 ммоль) в ДМФА (1,2 мл) нагревали при 135ºC в закрываемой пробирке в течение 15 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям раствору NaIO4 (1926 мг, 9,000 ммоль) в воде (6,18 мл) и ДМФА (3,09 мл) при 20ºC. Через 3 час смесь обрабатывали водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Экстракты промывали водой (3×15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл) и сушили над MgSO4. После отфильтровывания твердого вещества и удаления растворителя в вакууме получали коричневое твердое вещество 4-хлор-2-нитробензальдегида (J.Org.Chem. 2003, 68, 4104-4107).
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 7,74-7,78 (м, 1H), 7,94-7,96 (м, 1H), 8,11-8,12 (м, 1H), 10,39 (c, 1H).
4-Метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин
Figure 00000573
Смесь 7-хлор-4-метил-2-фенилхинолина (335 мг, 1,3 ммоль), бис(пинаколато)диборона (389 мг, 1,5 ммоль), Pd(OAc)2 (18 мг, 0,08 ммоль), 1,3-бис(2,6-ди-i-пропилфенил)имидазолийхлорида (67 мг, 0,16 ммоль) и KOAc (130 мг, 1,3 ммоль) в безводном ТГФ (18 мл) в атмосфере Ar нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 21 час. Затем к реакционной смеси вновь добавляли Pd(OAc)2 (18 мг, 0,08 ммоль), 1,3-бис(2,6-ди-i-пропилфенил)имидазолийхлорид (67 мг, 0,16 ммоль), вакуумировали и вновь заполняли Ar (4×) при охлаждении на бане сухой лед-ацетон. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 27 час. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (100 мл), промывали (насыщенный раствор соли, 2×20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-коричневой смолы. Вещество забирали в гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (ES+): m/z 346,2 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,99 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин).
7-Хлор-4-метил-2-фенилхинолин
Figure 00000574
Ацетофенон (0,66 мл, 5,69 ммоль) добавляли к 1-(2-амино-4-хлорфенил)этанону (0,868 г, 5,69 ммоль) и [Hbim]BF4 (1,50 г, 7,08 ммоль) в атмосфере Ar. Реакционную смесь нагревали при 100ºC в течение 57 час, затем охлаждали до комнатной температуры и распределяли между EtOAc и H2O. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на SiO2 (70 г, EtOAc в гексанах 0:100→1:40→1:30) давала светло-окрашенное масло. Вещество растворяли в DCM (100 мл) и перемешивали с PS-Ts-NHNH2 (2,07 г, 2,87 ммоль/г, 5,94 ммоль) в течение 2,5 дней при комнатной температуре и затем с MP-карбонатом (~0,25 г, 2,74 ммоль/г, 0,68 ммоль) в течение 4 час. Смолы удаляли фильтрованием через целит. Остаток и целит многократно промывали DCM. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,18-8,12 (м, 3H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,54-7,46 (м, 4H), 2,75 (c, 3H). МС (ES+): m/z 254,24 (35) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,82 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин).
1-(2-Амино-4-хлорфенил)этанон
Figure 00000575
К интенсивно перемешиваемому раствору 2-амино-4- хлорбензонитрила (1,00 г, 6,55 ммоль) в Et2O (100 мл), охлажденному на бане лед-H2O, добавляли MeMgCl (3,0M в ТГФ, 6,5 мл, 19,7 ммоль) по каплям на протяжении 5 мин. За это время реакционная смесь становилась густой суспензией желтого цвета. Перемешивание продолжали при той же температуре в течение 1 час до удаления охлаждающей бани и реакционную смесь перемешивали в течение 21 час при комнатной температуре. Полученную светло-желтую суспензию охлаждали до -60ºC и обрабатывали водной HCl (5M, 8 мл, 40 ммоль) по каплям на протяжении ~3 мин. Смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры на охлаждающей бане. Затем добавляли дополнительное количество водной HCl (5M, 6,5 мл, 33 ммоль). Слой Et2O отделяли, водную фазу подщелачивали (pH 4-5) добавлением твердого KOH и затем экстрагировали EtOAc (3×). Слои Et2O и EtOAc объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=2,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 6,40 (ушир., 2H), 2,55 (c, 3H). МС (ES+): m/z 170,07 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,12 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
4-Метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин
Figure 00000576
В колбу, содержащую сухой 7-хлор-4-метил-2-фенилхиназолин, в атмосфере Ar добавляли KOAc (80 мг, 0,81 ммоль), бис(пинаколато)диборон (151 мг, 0,60 ммоль) и Pd[P(C6H11)3]2 (Strem, 22 мг, 0,03 ммоль) (катализатор добавляли быстро для сведения к минимуму соприкосновение с воздухом). Присоединяли обратный холодильник, систему быстро вакуумировали и вновь заполняли Ar (3×). С помощью шприца добавляли безводный 1,4-диоксан (2 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин (раствор коричневого цвета) и затем нагревали при 80ºC в течение 3 дней. Реакционную смесь выпаривали досуха в глубоком вакууме при 35ºC, очищали флэш-хроматографией (силикагель, смесь 100:0,5-10:1 гексаны:EtOAc), что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,70-8,56 (м, 2H), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=1,2 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,58-7,43 (м, 4H), 2,99 (c, 3H), 1,38 (c, 12H).
4-Метокси-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин
Figure 00000577
Синтезировали из 7-хлор-4-метокси-2-фенилхиназолина (189 мг, 0,7 ммоль) как 4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин; твердое не совсем белое вещество.
МС (ES+): m/z 347,2 (20) МС (ES+): m/z 281,2 (100)[MH+-82]; ВЭЖХ: tR=3,19 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
4,7-Дихлор-2-фенилхиназолин
Figure 00000578
7-Хлор-2-фенилхиназолин-4(3H)-он (3,11 г, 12,1 ммоль) в POCl3 (40 мл) нагревали при перемешивании при 90ºC в атмосфере N2 в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха в глубоком вакууме. Остаток перемешивали в течение 30 мин при 0ºC в атмосфере Ar в виде суспензии в NH3/i-PrOH (2M, 45 мл). Затем добавляли DCM (~100 мл)ъ, и перемешивание продолжали в течение 1 час при комнатной температуре. Добавляли водный NH4OH (концентрированный, 50 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM (2×). Органическую фазу промывали (насыщенным NaHCO3, H2O, насыщенным раствором соли), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CD2C12) δ 8,56-8,46 (м, 2H), 8,14 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=2,4 Гц, 9,2 Гц, 1H), 7,52-7,45 (м, 3H).
7-Хлор-4-метил-2-фенилхиназолин
Figure 00000579
MeMgCl (3,0M в ТГФ, 0,36 мл, 1,1 ммоль) добавляли по каплям к красному раствору 4,7-дихлорхиназолина (297 мг, 1,1 ммоль) и Fe(acac)3 (38 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ar. После добавления реакционная смесь становилась черным. Перемешивание продолжали в течение 3 час при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный NH4Cl (5 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Водный слой экстрагировали DCM (3×). Объединенные органические слои промывали (0,13M водной лимонной кислотой (2×), насыщенным раствором соли), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (SiO2, 50 г, 0-3% EtOAc в гексанах), что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,65-8,56 (м, 2H), 8,08 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,58-7,46 (м, 4H), 2,98 (c, 3H).
7-Хлор-4-метокси-2-фенилхиназолин
Figure 00000580
Колбу, содержащую 4,7-дихлорхиназолин (250 мг, 0,91 ммоль), снабженную обратным холодильником, несколько раз вакуумировали и заполняли Ar. Добавляли MeONa (2 мл, 25% масс. в MeOH, 8,7 ммоль) и безводный MeOH (20 мл) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере Ar в течение 5 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между DCM (80 мл) и H2O (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (1×). Объединенные органические слои промывали (насыщенным раствором соли), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,55-8,62 (м, 2H), 8,08 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,99 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,52-7,48 (м, 3H), 7,45 (дд, J=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1H), 4,28 (c, 3H).
2-Фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин
Figure 00000581
В колбу, содержащую 7-хлор-2-фенилхиназолин (76 мг, 0,32 ммоль), в атмосфере Ar при сведении к минимуму соприкосновение с воздухом добавляли KOAc (47 мг, 0,47 ммоль), бис(пинаколато)диборон (88 мг, 0,35 ммоль) и Pd(PCy3)2 (13 мг, 0,019 ммоль). Присоединяли обратный холодильник, систему быстро вакуумировали и заполняли Ar (3×). С помощью шприца добавляли безводный 1,4-диоксан (5 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали при 80ºC (температура бани) в течение 92 час. Реакционную смесь затем упаривали досуха и очищали флэш-хроматографией (силикагель, смесь от 10:1 до 10:3 гексаны:EtOAc, затем 2:1 гексаны:EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 MГц, CD2Cl2) δ 9,49 (c, 1H), 8,70-8,60 (м, 2H), 8,51 (c, 1H), 7,94 (c, 2H), 7,60-7,46 (м, 3H), 1,40 (c, 12H).
7-Хлор-2-фенилхиназолин
Figure 00000582
7-Хлор-2-фенилхиназолин-4(3H)-он (40 мг, 0,16 ммоль) суспендировали в POCl3 (2 мл) и нагревали до 50ºC при перемешивании в течение 24 час. Затем реакционную смесь нагревали до 90ºC в течение 16 час. При минимальном соприкосновении с влагой неочищенную смесь упаривали досуха при пониженном давлении и обрабатывали 2M NH3/i-PrOH (8 мл) при охлаждении на бане лед-H2O в атмосфере Ar. Смесь распределяли между DCM и H2O, органический слой промывали (H2O, насыщенный NaHCO3 и насыщенный раствор соли), сушили (Na2SO4) с получением неочищенного вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии дехлорирования. Неочищенное вещество (31 мг, 0,113 ммоль) и тозилгидразид (63 мг, 0,34 ммоль) растворяли в безводном CHCl3 (10 мл) и нагревали при 60ºC (в течение ночи, температура бани) и затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 час. Растворитель удаляли при пониженном давлении и твердый остаток нагревали в атмосфере Ar в безводном PhMe (10 мл) и безводном ClCH2CH2Cl (5 мл) при 80ºC (температура бани) в течение 63 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и бледно-желтый осадок собирали фильтрованием и промывали PhMe и DCM (2×). Собранное твердое вещество в водном Na2CO3 (10%, 10 мл) помещали на предварительно нагретую баню при 90ºC. После перемешивания при этой температуре в течение 45 мин реакционную смесь охлаждали и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали DCM (3×), промывали (H2O, насыщенный раствор соли), сушили (Na2SO4), концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, смесь 100:0→10:1 EtOAc:гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,43 (c, 1H), 8,63-8,56 (м, 2H), 8,09 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,58-7,50 (м, 4H).
7-Хлор-2-фенилхиназолин-4(3R)-он
Figure 00000583
К суспензии N-(5-хлор-2-цианофенил)бензамида (150 мг, 0,58 ммоль) в H2O (5 мл) добавляли последовательно NaOH (100 мг, 2,5 ммоль) и H2O2 (30% в H2O, 0,25 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80ºC в течение 24 час, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Добавление водной HCl (2M, 6 мл) вызвало образование густого осадка, который собирали фильтрованием. Осадок на фильтре несколько раз промывали H2O, что давало указанное в заголовке соединение в виде кремово-белого твердого вещества.
МС (ES+): m/z 257,1 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,34 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
N-(5-Хлор-2-цианофенил)бензамид
Figure 00000584
К раствору 2-амино-4-хлорбензонитрила (7,25 г, 47,5 ммоль) в безводном пиридине (38 мл, 475 ммоль) и DCM (300 мл), охлажденному на бане лед-H2O в атмосфере Ar, добавляли PhCOCl (5,8 мл, 50 ммоль) по каплям. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры на охлаждающей бане и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали (H2O, 2M водный HCl (2×), H2O, насыщенный раствор соли), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МС (ES+): m/z 257,1 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,27 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
8-Фтор-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин
Figure 00000585
Перемешиваемый раствор 7-хлор-8-фтор-2-фенилхинолина (923 мг, 3,58 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (1060 мг, 4,15 моль), гидрохлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илидена (90 мг, 0,2 ммоль), ацетата палладия (20 мг, 0,1 ммоль) и ацетата калия (880 мг, 9,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (50 мл). Смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом (100 мл). Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Растирание в дихлорметане и гексанах давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (Ацетон-d6, 400 MГц) δ 8,34 (1H, дд, J=12,1 Гц, 2,6 Гц), 8,23 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,12 (1H, д, 8,6 Гц), 7,63 (2H, д, 2,5 Гц), 7,47-7,37 (3H, м), 1,27 (12H, c).
7-Хлор-8-фтор-2-фенилхинолин
Figure 00000586
К перемешиваемому раствору 3-хлор-2-фторанилина (2,9 г, 20 ммоль) и транс-циннамальдегида (2,64 г, 20 ммоль) в толуоле (25 мл) добавляли 6н. HCl (100 мл). Полученную суспензию нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 40 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали в 5н. раствор NaOH (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2×100 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в MeOH, наносили на картридж SCX-2 (50 г/150 мл) и продукт элюировали MeOH, что давало указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Кроме того, указанное в заголовке соединение может быть получено следующим образом: 4-Бром-7-хлор-8-фтор-2-фенилхинолин (6,0 г, 0,018 моль) и ТГФ (240 мл) объединяли в 3-горлой 1-л круглодонной колбе с магнитной мешалкой в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали и охлаждали на бане ТГФ/жидкий азот до -100ºC. Затем по каплям на протяжении 3 минут добавляли 2,5M н-бутиллитий в гексане (7,34 мл) с тем, чтобы температура не превысила -90ºC. Раствор становился светло-зеленым и темнел на протяжении нескольких минут. Через 3 минуты после добавления н-бутиллития добавляли уксусную кислоту (1,22 мл, 0,0214 моль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 минут. Для обработки добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и смесь переносили в 1-л делительную воронку с 250 мл этилацетата. Слои разделяли и органический слой промывали 2×60 мл насыщенным раствором соли. Органический раствор фильтровали отсасыванием через небольшой слой силикагеля с промывкой этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток помещали в глубокий вакуум в течение ночи с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт предварительно адсорбировали на 55 мл силикагеля из метиленхлорида. Добавляли 100 мл толуола и взвесь концентрировали на роторном испарителе с получением тонкоизмельченного порошка. Порошок наносили на колонку диоксида кремния и хроматографировали (смесь 4:3 гексаны/метиленхлорид), что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Твердое вещество повторно хроматографировали и затем помещали в вакуумную печь при 45ºC на ночь с получением очень чистого продукта в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 8,24-8,21 (3H, м), 7,96 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,58-7,48 (5H, м). МС (ES+): m/z 258,13 [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,64 мин (MicromassZQ, неполярный_5 мин).
8-Фтор-4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин
Figure 00000587
7-Хлор-8-фтор-4-метил-2-фенилхинолин (390 мг, 1,4 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (423 мг, 1,66 ммоль), ацетат калия (352 мг, 3,59 моль), ацетат палладия (9,7 мг, 0,043 моль), гидрохлорид 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илидена (37 мг, 0,086 моль) и ТГФ (2,9 мл) объединяли в 25-мл круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали, подвергали 3 циклам вакуум-аргон и затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционной смеси давали остыть и затем фильтровали через слой силикагеля, элюируя промывкой ТГФ. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток перемешивали в 15 мл гексанов. Твердое вещество собирали, промывали гексанами и помещали в вакуум в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) δ 1,37 (c, 12H), 2,77 (c, 3H), 7,52-7,60 (м, 3H), 7,70-7,73 (дд, 1H, J=8,3 и 5,6 Гц), 7,87-7,89 (дд, 1H, J=8,3 Гц), 8,18 (д, 1H, J=0,8 Гц), 8,27-8,30 (м, 2H). МС (ES+): 349,93 (100) [MH+]; ВЭЖХ tR=3,94 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин).
7-Хлор-8-фтор-4-метил-2-фенилхинолин
Figure 00000588
4-Бром-7-хлор-8-фтор-2-фенилхинолин (1,1 г, 03,3 ммоль), метанбороновую кислоту (196 мг, 3,27 ммоль), карбонат калия (1,4 г, 9,8 ммоль) и 1,4-диоксан (4 мл) объединяли и перемешивали в 10-мл круглодонной колбе. Сосуд подвергали 3 циклам вакуум-аргон. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (380 мг, 0,33 ммоль), и реакционную смесь вновь подвергали 3 циклам вакуум-аргон. Реакционную смесь нагревали при 108ºC (наружная температура) в течение 27 час, затем реакционной смеси давали остыть и разбавляли этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органические слои объединяли, сушили над карбонатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюирование смесью гексаны:метиленхлорид 2:1. Это давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,75 (c, 3H), 7,47-7,55 (м, 4H), 7,69-7,72 (дд, 1H, J=8,9 и 1,6 Гц), 7,77 (c, 1H), 8,18-8,21 (м, 2H). МС (APCI+): 272,07 (100) [MH+], 274,03 (30) [(M+2)H+]; ВЭЖХ tR=3,80 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин).
4-Бром-7-хлор-8-фтор-2-фенилхинолин
Figure 00000589
Оксибромид фосфора (19 г, 0,066 моль), 7-хлор-8-фтор-2- фенил-1H-хинолин-4-он (6,2 г, 0,022 моль) и ацетонитрил (40 мл) объединяли в 150-мл колбе под давлением с магнитной мешалкой. Колбу нагревали при 100ºC и встряхивали в течение ночи. Нагревание прекращали и устанавливали на баню лед-вода. Через 10 минут колбу открывали и к охлажденной перемешиваемой реакционной смеси добавляли воду (60 мл). Гашение было экзотермическим до приблизительно 50ºC. После перемешивания в течение 10 минут образовывалось, однако, тонкое, фильтруемое твердое вещество, реакционную смесь экстрагировали 100 мл, затем 3×50 мл метиленхлорида. Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и фильтровали при разряжении через небольшую слой силикагеля с промывкой метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали в вакууме и помещали в глубокий вакуум при 45ºC в течение 1 час с получением неочищенного продукта, который перекристаллизовывали из 100 мл этанола, фильтровали при разряжении для сбора и промывали этанолом. Очищенный продукт сушили в вакуумной печи в течение 1 час при 45ºC с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Получали вторую порцию. Маточную жидкость концентрировали и затем хроматографировали на силикагеле смесью гексаны/метиленхлорид 1:1 и объединяли со второй порцией с получением дополнительного количества вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49-7,55 (м, 4H), 7,87-7,90 (дд, 1H, J=1,7 Гц и J=8,9 Гц), 8,15-8,18 (дд, 2H, J=1,5 Гц и J=7,9 Гц), 8,21 (c, 1H). ВЭЖХ tR=4,15 мин (OpenLynx, неполярный_5 мин).
7-Хлор-8-фтор-2-фенил-1H-хинолин-4-он
Figure 00000590
Этиловый эфир 3-(3-хлор-2-фтор-фениламино)-3-фенилакриловой кислоты (9,2 г, 0,029 моль) и полифосфорную кислоту (160 мл, 3,0 моль) объединяли и механически перемешивали в атмосфере азота при наружной температуре 175ºC в течение 40 минут. Горячую реакционную смесь выливали на 800 мл перемешиваемой смеси лед-вода с промывкой водой. Смесь представляла собой мелкую суспензию, и ее оставляли перемешиваться в течение ночи. После перемешивания в течение ночи смесь фильтровали для сбора твердого вещества. Твердое вещество промывали 4×150 мл водой и затем 4×150 мл смесью 4:1 эфир/метанол. Твердое вещество помещали в вакуумную печь при 45ºC на 4 часа с получением указанного в заголовке соединения в виде продукта не совсем белого цвета.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 6,58 (ушир.c, 1H), 7,50-7,54 (дд, 1H, J=6,6 Гц и J=8,9 Гц), 7,60-7,64 (м, 3H), 7,82-7,84 (м, 2H), 8,07-8,09 (дд, 1H, J=1,5 Гц и J=8,7 Гц). МС (ES+): 274,03 (100) [MH+], 275,99 (30) [(M+2)H+]. ЖХ-МС tR=2,97 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
Этиловый эфир 3-(3-хлор-2-фторфениламино)-3-фенилакриловой кислоты
Figure 00000591
2-Фтор-3-хлоранилин (7,55 мл, 0,0687 моль), этилбензоилацетат (13,2 г, 0,0687 моль) и п-толуолсульфокислоту (1,18 г, 0,007 моль) объединяли в 250-мл круглодонной колбе с толуолом (60 мл) и магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали при нагревании при кипении с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка для воды. Через 3 час нагревание с обратным холодильником прекращали. Смеси продуктов давали остыть, пропускали через короткий слой силикагеля с метиленхлоридом и концентрировали в вакууме. Стояние в глубоком вакууме в течение 1 час давало масло. Масло перемешивали в 100 мл гексанов в течение ночи, затем фильтровали при разряжении для удаления твердого загрязнения. Фильтрат концентрировали и помещали в глубокий вакуум с получением масла. Масло хроматографировали с использованием смеси гексанов и этилацетата (8:1) и помещали в глубокий вакуум на 1 час с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,30-1,34 (т, 3H, J=7,1 Гц), 4,20-4,25 (кв, 2H, J=7,1 Гц), 5,13 (c, 1H), 6,19-6,23 (т, 1H), 6,60-6,65 (тд, 1H, J=1,7 и J=8,2), 6,88-6,92 (тд, 1H, J=1,5 и J=6,6), 7,29-7,37 (м, 5H), 10,21 (ушир.c, 1H). МС (ES+): 319,99 (100) [MH+], 322,02 (30) [(M+2)H+].
2-Фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4-трифторметилхинолин
Figure 00000592
7-Хлор-2-фенил-4-трифторметилхинолин (1,0 г, 0,0033 моль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (0,96 г, 0,0038 моль), ацетат калия (0,78 г, 0,0081 моль), ацетат палладия (0,022 г, 0,0001 моль) и гидрохлорид 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илидена (0,083 г, 0,0002 моль) объединяли в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали и продували аргоном в течение 5 минут. Реакционную смесь затем перемешивали при нагревании при кипении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть и затем фильтровали при разряжении через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали в вакууме и забирали в гексаны. Образовывался темный пушистый осадок, который отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Масло хроматографировали на силикагеле смесью гексанов и ТГФ (60:1), затем споласкивали ТГФ с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого масла.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 1,38 (c, 12H), 7,58-7,64 (м, 3H), 7,97-8,00 (дд, 1H, J=2,1 и 8,5 Гц), 8,10-8,13 (дкв, 1H, J=2,1 и J=8,5 Гц), 8,38-8,40 (дд, 2H, J=2,1 и 8,1 Гц), 8,52-8,54 (д, 1H, J=7,0 Гц). МС (ES+): 400,0 (100) [MH+].
7-Хлор-2-фенил-4-трифторметилхинолин
Figure 00000593
4-(3-Хлорфениламино)-1,1,1-трифтор-4-фенилбут-3-ен-2-он (2,8 г, 0,0086 моль) и полифосфорную кислоту (60 мл) в 250-мл 3-горлой круглодонной колбе перемешивали механически в атмосфере азота при внутренней температуре 165ºС в течение 3 час. Реакционную смесь выливали на перемешиваемую смесь льда и воды (600 мл). Продукт выпадал в осадок и его собирали фильтрованием при разряжении, промывали водой, сушили на воздухе в течение ночи. Твердые вещества, оставшиеся в воронке Бюхнера, и стакан из-под водного гашения промывали и концентрировали в вакууме, затем объединяли с отфильтрованным образцом и хроматографировали на силикагеле смесью 3:1 гексаны/метиленхлорид с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,53-7,59 (м, 3H), 7,60-7,63 (дд, 1H, J=2,2 и J=9,1 Гц), 8,06-8,09 (дкв, 1H, J=1,9 и J=9,0 Гц), 8,16-8,20 (м, 3H), 8,29 (д, 1H, J=2,1 Гц). 19F ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ -61,48. МС (ES+): 308,0 (100) [MH+], 310,0 (30) [M+2H+].
4-(3-Хлорфениламино)-1,1,1-трифтор-4-фенилбут-3-ен-2-он
Figure 00000594
В 1-горлую круглодонную колбу добавляли 1,1,1-трифтор-4-фенил-бут-3-ин-2-он (2,0 г, 0,01 моль), метанол (5 мл) и м-хлоранилин (0,961 мл, 0,0091 моль). Реакционную смесь перемешивали. ТСХ (SiO2, смесь гексаны/метиленхлорид 1:1) показала почти полное завершение реакции через 1 час. Спустя 1,5 час, продукт концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла, которое помещали в глубокий вакуум на ночь, что давало желтую смолу. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле смесью гексанов и метиленхлорида 2:1 и помещали в глубокий вакуум на 2 час с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,74 (c, 1H), 6,67-6,69 (м, 1H), 6,85 (нм, 1H), 7,08-7,10 (м, 1H), 7,31-7,39 (м, 4H), 7,43-7,47 (тт, 1H), 12,39 (ушир.с, 1H).
1,1,1-Трифтор-4-фенилбут-3-ин-2-он
Figure 00000595
Фенилацетилeн (10,8 мл, 0,098 моль) добавляли в 3-горлую круглодонную колбу в атмосфере азота. Добавляли ТГФ (100 мл), реакционную смесь перемешивали и охлаждали до 0ºC. С помощью шприца добавляли 2,5M н-бутиллитий в гексане (36 мл, 0,089 моль) при 0ºC на протяжении 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0ºC в течение 30 минут. С помощью шприца добавляли этилтрифторацетат (5,31 мл, 0,045 моль) при температуре от -60 до -50ºC в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при -70ºC в течение 1 час. Добавляли хлорид аммония 28% масс./масс. в воде (60 мл) и смесь экстрагировали эфиром (2×50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, и затем оставляли в глубоком вакууме на 2 час с получением оранжевого масла. Масло хроматографировали на силикагеле смесью 2:1 гексанов и метиленхлорида с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,44-7,48 (тт, 2H), 7,55-7,60 (тт, 1H), 7,67-7,70 (м, 2H); 19F ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 77,54 (c).
1-Бром-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин-8-иламин
Figure 00000596
Суспензию 1-бром-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (341 мг, 1,2 ммоль) в IPA (3 мл) насыщали NH3 (газ) при 0ºC в течение 3 мин. Пробирку закрывали и нагревали при 100ºC в течение 17 час. Добавляли H2O (10 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,97 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,65 (ушир., 2H), 3,70 (квд, J=0,8 Гц, 8,4 Гц, 1H), 2,55-2,35 (м, 4H), 2,18-1,93 (м, 2H). МС (ES+): m/z 267,1 (100), 269,1 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=1,70 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
3-Циклобутил-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Figure 00000597
Аппарат под давлением Парра, содержащий 8-хлор-3-циклобутил-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин (759 мг, 2,3 ммоль) в IPA (100 мл), насыщали NH3 (газ) в течение 5 мин при 0ºC, затем закрывали и нагревали при 115ºC в течение 38 час. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, распределяли между DCM (200 мл) и H2O (50 мл) и экстрагировали DCM (50 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,13 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,63 (ушир., 2H), 3,73 (квинтетд J=0,8 Гц, 8,4 Гц, 1H), 2,60-2,38 (м, 4H), 2,20-1,90 (м, 2H). МС (ES+): m/z 315,9 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=1,75 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
1-Бром-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин
Figure 00000598
К прозрачному, интенсивно перемешиваемому и охлаждаемому (0ºC) раствору 8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразина (0,75 г, 3,6 ммоль) в DCM (90 мл) добавляли Br2 (0,28 мл, 5,4 ммоль) в DCM (90 мл) на протяжении 34 мин. К концу добавления реакционная смесь становилась светло-оранжевой суспензией. Перемешивание продолжали при той же температуре в течение 10 мин, затем концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре. Смесь разбавляли H2O (~20 мл), подщелачивали 2M водным NaOH до ~pH 7-9 и экстрагировали DCM (3×80 мл). Органические слои промывали (насыщенным водным NaHCO3, насыщенным раствором соли), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (картридж 50 г, 100% DCM) давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD2C12) δ 7,41 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,70 (квд, J=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1H), 2,48-2,33 (м, 4H), 2,13-2,02 (м, 1H), 1,98-1,88 (м, 1H). МС (ES+): m/z 286,1 (90), 288,0 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,33 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
8-Хлор-3-циклобутил-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин
Figure 00000599
8-Хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин (1058 мг, 5,1 ммоль) и NIS (1146 мг, 5,1 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) перемешивали при 60ºC в атмосфере Ar в течение 6 час. Реакционную смесь разбавляли DCM (~400 мл), промывали (H2O, насыщенным раствором соли), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного вещества флэш-хроматографией на силикагеле (картридж 50 г, смесь 10:1-8:1-7:1-6:1 гексаны:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,75 (квинтетд, J=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1H), 2,62-2,42 (м, 4H), 2,32-1,98 (м, 2H). МС (ES+): m/z 334,0 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,38 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
8-Хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-a]пиразин
Figure 00000600
Получали согласно описанным методикам (8-Хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-а]пиразин).
(3-Хлорпиразин-2-илметил)амид циклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000601
Получали согласно методикам, описанным для (3-хлорпиразин-2-илметил)амида 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты.
[3-(8-Амино-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол
Figure 00000602
В реактор Парра добавляли цис-3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат (1,00 г, 1,95 ммоль) и i-PrOH (30 мл). Газообразный аммиак барботировали в полученную смесь в течение 5 мин при -78ºC. Реактор закрывали и нагревали при 110ºC в течение 60 час при перемешивании. После охлаждения до -78ºC реактор открывали (после снижения давления) и реакционную смесь переносили в колбу. i-PrOH удаляли и остаток растворяли в 40 мл (1:1) смеси 4н. HCl (водная) и EtOAc в при нагревании. Слои разделяли и водную фазу осторожно подщелачивали твердым KOH до pH=>11 при 0ºC. Образовавшиеся во время подщелачивания кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой (3 мл× 3), сушили с получением желаемого соединения.
1H-ЯМР (ДMСO-d6, 400 МГц) δ 2,02-2,09 (м, 2H), 2,34-2,46 (м, 3H), 3,31-3,37 (м, 2H), 3,64-3,73 (м, 1H), 4,52 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,53 (ушир.c, 2H), 6,95 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=5,6 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 344,96; ВЭЖХ: tR=1,52 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
цис-3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфонат и транс-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфонат получали следующим образом: к раствору [3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанола (смесь ~5:1 цис- и транс-изомеров, загрязненных неизвестным количеством циклооктан-1,5-диола из предыдущей реакции, 118,8 мг, 0,5 ммоль) и п-толуолсульфонового ангидрида (244,8 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли i-Pr2NEt (0,26 мл, 1,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 час. Растворители удаляли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексаны/EtOAc: от 4/1 до 1/1) с получением соответствующих цис- и транс-соединений, указанных в заголовке.
цис-3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфонат
Figure 00000603
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,25-2,34 (м, 2H), 2,45 (c, 3H), 2,56-2,63 (м, 2H), 2,77-2,86 (м, 1H), 3,66-3,75 (м, 1H), 4,06 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,30 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (дд, J=0,8, 5,2 Гц, 1H), 7,76 (c, 1H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 392,06 (MH+, 35Cl), 394,01 (MH+,37Cl). ВЭЖХ: tR=3,32 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
транс-3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфонат
Figure 00000604
1H-ЯМР (CDCl3,400 МГц) δ 2,36-2,43 (м, 2H), 2,47 (c, 3H), 2,62-2,69 (м, 2H), 2,79-2,87 (м, 1H), 3,77-3,83 (м, 1H), 4,18 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,81 (c, 1H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 392,06 (MH+, 35Cl), 394,01 (MH+, 37C1). ВЭЖХ: tR=3,38 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
цис-3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат и транс-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат получали в соответствии с общей процедурой получения цис-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната и транс-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната, за исключением того, что применяли 4-нитробензоилхлорид вместо п-толуолсульфонового ангидрида.
цис-3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат
Figure 00000605
1H-ЯМР (CDCl3 400 МГц) δ 2,51-2,59 (м, 2H), 2,68-2,75 (м, 2H), 2,92-3,02 (м, 1H), 3,73-3,82 (м, 1H), 4,43 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,32 (дд, J=0,8, 5,2 Гц, 1H), 7,52 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,83 (c, 1H), 8,24 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 387,00 (MH+, 35Cl), 389,02 (MH+, 37Cl). ВЭЖХ: tR=3,42 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
транс-3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат
Figure 00000606
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,46-2,53 (м, 2H), 2,74-2,81 (м, 2H), 3,02-3,12 (м, 1H), 3,88-3,93 (м, 1H), 4,56 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,33 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=0,8, 5,2 Гц, 1H), 7,85 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,24 (д, J=9,2 Гц, 2H), 8,28 (д, J=9,2 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 387,00 (MH+, 35C1), 389,02 (MH+, 37Cl); ВЭЖХ: tR=3,45 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
цис-3-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин и транс-3-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин получали в соответствии с общей процедурой получения цис-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната и транс-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната, за исключением того, что применяли трет-бутилхлордиметилсилан вместо п-толуолсульфонового ангидрида.
цис-3-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин
Figure 00000607
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,05 (c, 6H), 0,88 (c, 9H), 2,30-2,39 (м, 2H), 2,49-2,57 (м, 2H), 2,61-2,67 (м, 1H), 3,63 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,67-3,72 (м, 1H), 7,29 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=0,8, 4,8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=1,2 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 352,14 (MH+, 35Cl), 354,12 (MH+, 37Cl). ВЭЖХ: tR=4,34 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
транс-3-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин
Figure 00000608
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,09 (c, 6H), 0,94 (c, 9H), 2,17-2,43 (м, 2H), 2,59-2,71 (м, 3H), 3,75 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,80-3,86 (м, 1H), 7,29 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=0,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 352,14 (MH+, 35Cl), 354,12 (MH+,37Cl). ВЭЖХ: tR=4,41 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
цис-3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-(R)-формилоксифенилацетат и транс-3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-(R)-формилоксифенилацетат: к раствору [3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанола (смесь ~5:1 цис- и транс-изомеров, 109,1 мг, 0,3 ммоль) и (R)-O-формилманделоилхлорида (71,5 мг, 0,36 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли i-Pr2NEt (0,16 мл, 0,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 час. Растворители удаляли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексаны/EtOAc: от 4/1 до 1/1) с получением соответствующих цис- и транс-соединений, указанных в заголовке.
цис-3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-(R)-формилоксифенилацетат
Figure 00000609
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,18-2,26 (м, 1H), 2,31-2,38 (м, 1H), 2,40-2,53 (м, 2H), 2,67-2,76 (м, 1H), 3,53-3,60 (м, 1H), 4,18 (дд, J=4,0, 6,4 Гц, 2H), 6,04 (c, 1H), 7,28 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,33-7,38 (м, 3H), 7,44-7,49 (м, 2H), 7,46 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,20 (c, 1H). МС (ES+): m/z 525,84 (MH+, 35Cl), 527,87 (MH+, 37Cl). ВЭЖХ: tR=3,58 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
транс-3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-(R)-формилоксифенилацетат
Figure 00000610
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,18-2,28 (м, 2H), 2,56-2,67 (м, 2H), 2,67-2,81 (м, 1H), 3,58-3,64 (м, 1H), 4,33 (дкв, J=5,2, 10,8 Гц, 2H), 6,09 (c, 1H), 7,28 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,39-7,45 (м, 4H), 7,50-7,53 (м, 2H), 8,23 (c, 1H). МС (ES+): m/z 525,84 (MH+, 35Cl), 527,87 (MH+, 37Cl); ВЭЖХ: tR=3,69 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
цис-3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат и транс-3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат получали в соответствии с общей процедурой получения цис-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната и транс-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната, за исключением того, что применяли 4-нитробензоилхлорид вместо п-толуолсульфонового ангидрида.
цис-3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат
Figure 00000611
1H-ЯМР (CDCl3,400 МГц) δ 2,56-2,70 (м, 4H), 2,92-2,99 (м, 1H), 3,67-3,74 (м, 1H), 4,40 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,31 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,36 (д, J=8,8 Гц, 2H). МС (ES+: m/z 512,85 (MH+, 35Cl), 514,84 (MH+, 37Cl); ВЭЖХ: tR=3,81 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
транс-3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат
Figure 00000612
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,43-2,50 (м, 2H), 2,74-2,81 (м, 2H), 3,00-3,08 (м, 1H), 3,81-3,88 (м, 1H), 4,54 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,31 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,31 (д, J=9,2 Гц, 2H). МС (ES+): m/z 512,84 (MH+, 35Cl), 514,85 (MH+, 37Cl); ВЭЖХ: tR=3,84 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
цис-3-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин и транс-3-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин получали в соответствии с общей процедурой получения для цис-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната и транс-3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната, за исключением того, что применяли трет-бутилхлордиметилсилан вместо п-толуолсульфонового ангидрида.
цис-3-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин
Figure 00000613
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,05 (c, 6H), 0,88 (c, 9H), 2,31-2,38 (м, 2H), 2,46-2,53 (м, 2H), 2,59-2,65 (м, 1H), 3,61 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,60-3,66 (м, 1H), 7,27 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=0,8,4,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 477,96 (MH+, 35Cl). ВЭЖХ: tR=4,21 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
транс-3-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин
Figure 00000614
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 0,09 (c, 6H), 0,94 (c, 9H), 2,36-2,40 (м, 2H), 2,58-2,63 (м, 3H), 3,73 (д, J=4,4 Гц, 2H), 3,72-3,78 (м, 1H), 7,27 (д, J=0,8, 4,8 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=0,8, 5,2 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 477,93 (MH+, 35Cl), 479,96 (MH+, 37Cl); ВЭЖХ: tR=3,77 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
[3-(8-Амино-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол
Figure 00000615
[3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол (6,9 г) в i-PrOH (200 мл) насыщали NH3(г), медленно пропуская поток аммиака в течение 10 мин при -20ºC, и затем нагревали в реакторе под давлением Парра при 110ºC в течение 2 дней. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через фильтр из пористого стекла, остаток твердого вещества и аппарат Парра несколько раз промывали i-PrOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого твердого вещества (7,9 г), все еще содержащего NH4Cl. Вещество переносили в кипящий с обратным холодильником MeCN (250 мл) и фильтровали горячим. Стадию повторяли с другой порцией горячего MeCN (200 мл). Объединенные MeCN фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества; ВЭЖХ: (полярный_5 мин) 0,53 и 1,51 мин.
МС (ES+): 345,1 (100, M++1); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,50 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=5,2 Гц, 0,27H, неосновной изомер), 6,95 (д, J=5,2 Гц, 1,29H, перекрывающийся с неосновным изомером) 6,63 (ушир., 2H), 4,61 (т, J=5,2 Гц, 0,27H, неосновной изомер), 4,52 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,69 (квинтет, J=5,6 Гц, 0,32H, неосновной изомер), 3,54 (квинтет, J=5,6 Гц, 1H), 2,52-2,25 (м, 4H), 2,10-2,00 (м, 1H).
[3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол
Figure 00000616
К раствору NIS (6,31 г, 28,0 ммоль) в безводного ДМФА (100 мл) в атмосфере Ar добавляли безводный [3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол (6,67 г), растворенный в безводный ДМФА (30 мл). Колбу, содержащую [3-(8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол, промывали другой порцией безводного ДМФА (20 мл) и смыв добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали до 60ºC (комнатная температура→60ºC ~30 мин) и перемешивали при этой температуре в течение 3 час. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, распределяли между 1M водным Na2S2O3 (60 мл), насыщенным раствором соли (60 мл) и DCM (160 мл). Водный слой экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на SiO2 (0-8% MeOH в DCM) с получением вещества, гомогенизированного УФ, как по данным ТСХ, так и по данным ВЭЖХ, все еще содержащего ДМФА. Вещество растворяли в DCM (200 мл) и промывали водой (3×40 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
ВЭЖХ (полярный_5 мин) 2,52 мин; МС (ES+): m/z (rel. int.) 364,0 (100, M++1); 1H ЯМР (400 МГц,CDCl3) δ 7,59 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=4,8 Гц, 0,22H, неосновной изомер), 7,29 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=5,2 Гц, 0,23H, неосновной изомер), 3,83-3,80 (м, 0,7H), 3,72-3,62 (м, 3H), 2,75-2,55 (м, 4H), 2,42-2,32 (м, 1-2H).
[3-(8-Хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол
Figure 00000617
К раствору 8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-a]пиразина (4,48 г, 20,4 ммоль) в безводном ТГФ (255 мл) при -78ºC в атмосфере Ar добавляли по каплям 9-BBN (61,2 мл, 0,5M в ТГФ, 30,6 ммоль) в течение 8 мин (суспензия). Охлаждающую баню заменяли смесью лед-H2O и реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 17 час добавляли H2O (100 мл) с последующим добавлением спустя ~5 мин NaBO3·H2O (12,2 г, 122,3 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 час и затем фильтровали через целит. Целит и остаточные твердые вещества промывали DCM и EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением водного раствора, который насыщали NaCl и экстрагировали EtOAc (3×). Экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-желтого масла, которое очищали флэш-хроматографией на SiO2 (смесь 9:1 DCM:MeOH) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. ВЭЖХ: tR (управляемая МС ВЭЖХ, полярный_7мин) 2,52 мин; МС (ES+): 238,0. Добавление может быть осуществлено при 0ºC. После смены охлаждающих бань суспензия быстро осветляется. Конечный продукт содержал 1,5-цис-октандиол, являющийся производным 9-BBN. Как примерно определено на основе 1H-ЯМР, целевой продукт составляет 66% и побочный продукт 33%. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии неочищенным, стереоселективность продукта составляла 4-5:1, судя по 1H-ЯМР.
(8-Хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-а]пиразин)
Figure 00000618
(3-Хлор-пиразин-2-илметил)амид 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты (52,1 г, 219,2 ммоль) растворяли в 1,0 л безводного MeCN. Затем добавляли ДМФА (1,0 мл) и POCl3 (100 мл, 1,09 моль). Реакционную смесь нагревали до 55ºC в течение 30 мин с медленным барботированием реакционной смеси N2. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, подщелачивая холодным 2,0M NH3 в IPA с CH2Cl2. Смесь IPA/CH2Cl2 концентрировали в вакууме, соли растворяли в минимальном количестве воды и экстрагировали CH2Cl2 (4×). Органические слои объединяли и промывали насыщенным NaHCO3 (1×), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюируя смесью 2:1 Hex: EtOAc] с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц,CDCl3) δ 3,24-3,30 (4H, м), 3,78-3,85 (1H, м), 4,89-4,94 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=4,99 Гц), 7,53 (1H, д, J=5,09 Гц), 7,82 (1H, c). МС (ES+): m/z 220,28/222,30 (100/80) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,87 мин (OpenLynx, полярный_5 мин).
(3-Хлорпиразин-2-илметил)амид 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты
Figure 00000619
C-(3-Хлорпиразин-2-ил)метиламин бис-HCl (1,0 г, 4,62 ммоль), N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) (1,31 г, 6,47 ммоль, 1,4 экв.), 4-диметиламинопиридин (DMAP) (0,141 г, 1,15 ммоль, 0,25 экв.) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (2,42 мл, 1,79 г, 13,9 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в безводном CH2Cl2 (25 мл). К полученному раствору добавляли в атмосфере N2 раствор 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты (0,622 г, 5,54 ммоль, 1,2 экв.) в безводном CH2Cl2 (25 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре Реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученный остаток растворяли в EtOAc, промывали водой (2×), NaHCO3 (1×), водой (1×) и насыщенным раствором соли (1×), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью EtOAc: Hex 10%→20%→40%→70%] с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Дополнительно, указанное в заголовке соединение может быть получено следующим образом: 1,1'-Карбонилдиимидазол (CDI) (0,824 г, 5,08 ммоль, 1,1 экв.) и 3-метиленциклобутанкарбоновую кислоту (0,570 г, 5,08 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в безводном ТГФ (12 мл) и оставляли перемешиваться при 60ºC в течение 2 час. Раствор бис-HCl C-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламина (1,0 г, 4,62 ммоль) и диизопропилэтиламина (DIPEA) (2,42 мл, 1,79 г, 13,9 ммоль, 3,0 экв.) в безводном CH2Cl2 (13 мл) добавляли к кислотной смеси и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60ºC, в атмосфере N2 в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в EtOAc, промывали NaHCO3 (2×) и насыщенным раствором соли (1×), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле [Jones Flashmaster, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью EtOAc:Hex 10%→20%→40%→70%] с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,86-2,96 (м, 2H), 3,03-3,19 (м, 3H), 4,72 (дд, J=4,4, 0,8 Гц, 2H), 4,79-4,84 (м, 2H), 6,78 (c, -NH), 8,32-8,34 (м, 1H), 8,46 (д, J=2,8 Гц, 1H). МС (ES+): m/z 238,19 (90) [MH+]; ВЭЖХ: tR=2,67 мин (OpenLynx, полярный_7 мин).
Бис-гидрохлорид C-(3-хлорпиразин-2-ил)метиламина
Figure 00000620
Раствор 2-(3-хлорпиразин-2-илметил)изоиндол-1,3-диона (10,0 г, 36,5 ммоль) в безводном CH2Cl2 (200 мл) нагружали гидразином (2,87 мл, 2,93 г, 91,3 ммоль, 2,5 экв.) при комнатной температуре, в атмосфере N2. Спустя 2,5 час, добавляли MeOH (300 мл) и реакционную смесь нагревали до тех пор, пока раствор не станет гомогенным. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 19 час. Образовавшийся белый осадок (побочный продукт, 2,3-дигидрофталазин-1,4-дион) отфильтровывали и промывали несколько раз простым эфиром. Чистый фильтрат концентрировали в вакууме, концентрат растворяли в EtOAc и снова фильтровали для удаления белого осадка. Весь растворитель удаляли с получением желтого масла, которое растворяли в EtOAc и простом эфире и нагружали HCl (газ). Указанное в заголовке соединение, бледно-желтое твердое вещество, немедленно осаждалось. Указанное в заголовке соединение сушили в сушильном шкафу при 40ºC в течение 72 час с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 4,55 (2H, c), 8,27 (1H, д, J=2,52 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,56 Гц). МС (ES+): m/z 143,96/145,96 (100/60) [MH+]; ВЭЖХ: tR=0,41 мин (OpenLynx, полярный_7 мин).
2-(3-Хлорпиразин-2-илметил)изоиндол-1,3-дион
Figure 00000621
К раствору (3-хлорпиразин-2-ил)метанола (47 г, 0,33 моль), изоиндол-1,3-диона (58,3 г, 0,396 моль, 1,2 экв.) и трифенилфосфина (89,7 г, 0,396 моль, 1,2 экв.) в безводном ТГФ (1,5 л) по каплям добавляли DIAD (80,2 г, 0,396 моль, 77,1 мл, 1,2 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2, будучи уверенными, что внутренняя температура не превышает 40ºC. Неочищенное вещество адсорбировали на силикагеле, нанося безводным, и очищали хроматографией на силикагеле [колонка 6''×16'', 2,75 кг силикагеля, элюирование смесью Hex:CH2Cl2 1:1→чистый CH2Cl2→MeCN:CH2Cl2 2→10%]. Полученные фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток тщательно растворяли в горячем CH2Cl2 (500 мл), затем добавляли i-PrOH, и белое кристаллическое твердое вещество начинало выпадать из раствора. Твердое вещество отфильтровывали, промывали i-PrOH и сушили в сушильном шкафу для удаления всех следов растворителя с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,10 (c, 1H), 7,75-7,80 (м, 2H), 7,89-7,94 (м, 2H), 8,26 (1H, д, J=2,45 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,49 Гц). МС (ES+): m/z 274,21/276,19 (100/50) [MH+]; ВЭЖХ: tR=3,35 мин (OpenLynx, неполярный_7 мин).
(3-Хлорпиразин-2-ил)метанол
Figure 00000622
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (TMP) (43,8 мл, 36,4 г, 0,258 моль, 1,18 экв.) в безводном ТГФ (600 мл), охлажденному до -78ºC, непосредственно добавляли 2,5M n-BuLi в гексанах (110,9 мл, 0,277 моль, 1,27 экв.). Раствору давали нагреться до 0ºC в течение 20 мин, затем реакционную смесь снова охлаждали до -78ºC. Раствор хлорпиразина (19,2 мл, 25,0 г, 0,218 моль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин; наблюдали изменение окраски от светло-желтой до темно-коричневой. Реакционную смесь оставляли взаимодействовать при температуре от -78ºC до -70ºC в течение 10 мин. Медленно в течение 12 мин добавляли раствор ДМФА (42,0 мл, 39,9 г, 0,546 моль, 2,5 экв.) в ТГФ (50 мл). Температуру поддерживали от -78ºC до -70ºC в течение 2 час. Реакцию гасили MeOH (400 мл) при -78ºC и нагружали NaBH4 (16,5 г, 0,437 моль, 2,0 экв.) при 0ºC в течение 2 час. Растворитель частично удаляли в вакууме, к маслу добавляли дополнительный CH2Cl2 (200 мл) и реакционную смесь гасили 2н. HCl (900 мл) до нейтрального pH. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (4×) и EtOAc (2×). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенный черной жидкости. Неочищенное вещество адсорбировали на силикагеле (для безводного нанесения) и очищали хроматографией на силикагеле [2 кг силикагеля, элюирование смесью MeCN:CH2Cl2 2%→5%→10%] с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,86 (2H, c), 8,36 (1H, д, J=4,35 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,56 Гц). МС (ES+): m/z 144,93 (100) [MH+]; ВЭЖХ: tR=1,60 мин (OpenLynx, полярный_7 мин).

Claims (14)

1. Соединение, представленное формулой I
Figure 00000623

или его фармацевтически приемлемая соль,
где X1 представляет собой СН;
Х2 представляет собой N или СН;
Q1 представляет собой
Figure 00000624

где Х11 представляет собой СН или С-галоген;
X12 представляет собой СН, С-галоген или С-СF3;
X13 представляет собой СН;
X14 представляет собой С-Е11, и Е11 представляет собой С0-10алкил или С0-10 алкокси;
X15 представляет собой СН или N;
X16 представляет собой N или N+-O-;
G1 представляет собой фенил или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из N или S;
R1 представляет собой С0-10 алкил, циклоС3-10алкил или пиперидинил, любой из которых необязательно замещен 1-2 независимыми заместителями G11, или R1 представляет собой фенил;
G11 выбирают из
OR, где R21 представляет собой С0-10 алкил;
-оксо;
-циклоС3-8алкила;
-С0-10 алкила, необязательно замещенного группой N(С0-10 алкил)(С0-10 алкил), в которой С0-10 алкил необязательно замещен группой N(C0-10алкил)С(O)С0-10 алкил; группой -OR2221, где R2221 представляет собой С0-10 алкил; группой N(С0-10 алкил)С(O)С0-10 алкил; группой N(C0-10алкил)SO2(С0-10 алкил); группой N(С0-10 алкил)С(O)N(С0-10 алкил)(С0-10 алкил); группой N(С0-10 алкил)С(=O)R3331, где R3331 представляет собой С1-10алкоксиС1-10алкил или тетрагидрофуранил;
-N(R21)R31, где R21 и R31 независимо представляют собой С0-10 алкил, необязательно замещенный тиофенилом, морфолинилом, фуранилом; циклоС3-8алкил; С1-10алкоксиС1-10алкил; тетрагидропиранил; пиперидилС0-10алкил; или пиперидил, необязательно замещенный С0-10 алкилом; или R21 и R31, необязательно, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное насыщенное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более независимыми заместителями G1111, и где указанное кольцо необязательно включает один или более гетероатомов, отличных от азота, к которому присоединены R21 и R31; где G1111 представляет собой С0-10 алкил, и указанный С0-10 алкил необязательно замещен группой OR77, где R77 представляет собой С0-10 алкил, или G1111 представляет собой C1-10алкоксиС1-10алкил, пиримидинил, пиразинил, имидазолилметил;
-C(O)N(R21)R31, где R21 и R31 независимо представляют собой С0-10 алкил;
-С(O)O(С0-10 алкил);
-С(O)С0-10 алкила, необязательно замещенного группой N(С0-10алкил)(С0-10 алкил) или галогеном;
-гетероциклилС0-10 алкила, где гетероциклил представляет собой 4-6-членное насыщенное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, необязательно замещенный заместителем, выбранным из:
-OR2221, где R2221 представляет собой пиримидинил или С0-10алкил;
-C(O)OR2221, где R2221 представляет собой С0-10 алкил или фенил-С0-10 алкил;
-С(O)С0-10 алкила, необязательно замещенного группой N(C0-10алкил)(С0-10 алкил) или С1-10алкоксиС1-10алкил;
-С(O)N(С0-10алкил)(С0-10алкил);
-S(O)2С0-10 алкил;
-SO2N(С0-10алкил)(С0-10 алкил);
-NR2221R3331, где R2221 и R3331, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил;
или G11 представляет собой С, который, взятый вместе с углеродом, к которому он присоединен, образует С=С двойную связь, которая замещена R5 и G111, где R5 и G111 представляют собой водород.
2. Соединение по п.1, где Х2 представляет собой СН.
3. Соединение по п.1, где Х2 представляет собой N.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой циклоС3-10алкил, необязательно замещенный 1-2 независимыми заместителями G11.
5. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой С0-10 алкил, необязательно замещенный 1-2 независимыми заместителями G11.
6. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой циклоС3-6алкил, необязательно замещенный 1-2 независимыми заместителями G11.
7. цис-3-[8-амино-1-
(2-фенилхинолин-7-ил)-имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, представляющее собой
Figure 00000625

или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, представляющее собой
Figure 00000626

или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая IGF-1R ингибирующей активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении состояния, которое опосредовано активностью IGF-1R протеинкиназы.
12. Соединение по п.11, где активность указанной протеинкиназы влияет на ангиогенез, проницаемость сосудов, иммунный ответ, апоптоз клеток, рост опухолей или воспаление.
13. Соединение по п.11, где состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой рак.
14. Соединение по п.13, где рак представляет собой солидную опухоль, саркому, фибросаркому, остеому, меланому, ретинобластому, рабдомиосаркому, глиобластому, нейробластому, тератокарциному, злокачественный гемопоез, злокачественные асциты, саркому Капоши, болезнь Ходжкина, лимфому, миелому или лейкоз.
RU2006138624/04A 2004-04-02 2005-03-31 6, 6-бициклические кольцевые замещенные гетеробициклические ингибиторы протеинкиназ RU2379308C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55925004P 2004-04-02 2004-04-02
US60/559,250 2004-04-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006138624A RU2006138624A (ru) 2008-05-10
RU2379308C2 true RU2379308C2 (ru) 2010-01-20

Family

ID=34967819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006138624/04A RU2379308C2 (ru) 2004-04-02 2005-03-31 6, 6-бициклические кольцевые замещенные гетеробициклические ингибиторы протеинкиназ

Country Status (30)

Country Link
US (6) US7534797B2 (ru)
EP (4) EP2168968B1 (ru)
JP (2) JP4832426B2 (ru)
KR (1) KR101079272B1 (ru)
CN (2) CN1960993A (ru)
AP (1) AP2139A (ru)
AR (1) AR048518A1 (ru)
AT (1) ATE433979T1 (ru)
AU (1) AU2005230818B2 (ru)
BR (1) BRPI0509576A (ru)
CA (1) CA2561950C (ru)
CY (1) CY1109372T1 (ru)
DE (1) DE602005014964D1 (ru)
DK (1) DK1740591T3 (ru)
EA (1) EA012873B1 (ru)
ES (2) ES2328833T3 (ru)
HK (1) HK1100040A1 (ru)
HR (1) HRP20090495T1 (ru)
IL (1) IL178419A0 (ru)
MX (1) MXPA06011423A (ru)
MY (1) MY143225A (ru)
NO (1) NO20064895L (ru)
PL (2) PL1740591T3 (ru)
PT (2) PT1740591E (ru)
RU (1) RU2379308C2 (ru)
SG (1) SG163576A1 (ru)
SI (1) SI1740591T1 (ru)
TW (2) TWI378934B (ru)
UA (1) UA89493C2 (ru)
WO (1) WO2005097800A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2744974C2 (ru) * 2015-08-26 2021-03-17 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения и композиции, применяемые для лечения расстройств, связанных с ntrk
US11059827B2 (en) 2015-11-19 2021-07-13 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7429596B2 (en) * 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
JP4916883B2 (ja) * 2003-10-15 2012-04-18 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド イミダゾピラジンチロシンキナーゼ阻害剤
WO2005097800A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
AR053090A1 (es) 2004-07-20 2007-04-25 Osi Pharm Inc Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos
JP2008520744A (ja) * 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
JP5335432B2 (ja) * 2005-11-17 2013-11-06 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー 縮合２環系ｍＴＯＲ阻害剤
AR057960A1 (es) * 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
TW200730529A (en) * 2005-12-07 2007-08-16 Osi Pharm Inc Process to prepare substituted imidazopyrazine compounds
EP1979002A2 (en) * 2005-12-19 2008-10-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
CN101389630A (zh) * 2005-12-29 2009-03-18 艾博特公司 蛋白激酶抑制剂
CN101003537A (zh) * 2006-01-17 2007-07-25 上海恒瑞医药有限公司 吡咯并哒嗪类衍生物及其制备方法和用途
US7659274B2 (en) * 2006-01-25 2010-02-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Unsaturated mTOR inhibitors
CA2647391C (en) * 2006-04-04 2015-12-29 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists
DE102006016426A1 (de) * 2006-04-07 2007-10-11 Merck Patent Gmbh Neuartige Cyclobutyl-Verbindungen als Kinase-Inhibitoren
EA200802058A1 (ru) * 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
TW200817410A (en) 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
DE102006043443A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
JP5572388B2 (ja) 2006-11-22 2014-08-13 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン
WO2008076143A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
TW200900070A (en) * 2007-02-27 2009-01-01 Osi Pharm Inc Combination cancer therapy
WO2008141140A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Abbott Laboratories Condensed heterocyclic compounds as inhibitors of protein kinases
MX2009012079A (es) * 2007-05-09 2009-11-19 Abbott Lab Compuestos heterociclicos condensados como inhibidores de proteina cinasas.
US8124759B2 (en) 2007-05-09 2012-02-28 Abbott Laboratories Inhibitors of protein kinases
JP2010532758A (ja) * 2007-07-06 2010-10-14 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 組み合わせ抗癌療法
EP2178563A2 (en) * 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
US8048621B2 (en) 2007-10-03 2011-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2009045361A2 (en) 2007-10-03 2009-04-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2009046448A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
WO2009091939A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
US8993580B2 (en) * 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EA018144B1 (ru) * 2008-03-19 2013-05-30 Оси Фармасьютикалз, Инк. СОЛЕВЫЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА mTOR
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
MX2010012718A (es) 2008-05-21 2011-04-04 Incyte Corp Sales de 2-fluoro-n-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b ][1,2,4] triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparacion de las mismas.
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
WO2010006086A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
EP2350317A4 (en) * 2008-10-20 2012-06-27 Univ Colorado Regents BIOLOGICAL MARKERS FOR PREDICTING THE ANTICIPATE RESPONSE TO INSULINARY GROWTH FACTOR 1 RECEPTOR KINASE INHIBITORS
US8476431B2 (en) * 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
WO2010123792A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Preparation of c-pyrazine-methylamines
EP2427192A1 (en) * 2009-05-07 2012-03-14 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
CN102596963A (zh) 2009-09-10 2012-07-18 诺瓦提斯公司 二环杂芳基的醚衍生物
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
US20120220595A1 (en) 2009-11-12 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Deuterated Tyrosine Kinase Inhibitors
JP2013512215A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 ノバルティス アーゲー 二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環誘導体
WO2011083391A2 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Pfizer Inc. Biomarkers for anti-igf-ir cancer therapy
US9765037B2 (en) * 2010-01-28 2017-09-19 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Compositions and methods for treating toxoplasmosis, cryptosporidiosis, and other apicomplexan protozoan related diseases
ES2608329T3 (es) 2010-02-03 2017-04-07 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinas como inhibidores de c-Met
WO2011100270A2 (en) 2010-02-09 2011-08-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Pet imaging
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
US20110217309A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
JP2013522215A (ja) 2010-03-09 2013-06-13 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 組合わせ抗癌療法
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011163430A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 OSI Pharmaceuticals, LLC Polymorphs of osi-906
CN103025734A (zh) 2010-07-30 2013-04-03 Osi药物有限责任公司 制备化合物osi-906的方法
CA2817577A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8809349B2 (en) 2011-01-10 2014-08-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
JP2014510265A (ja) 2011-02-02 2014-04-24 アムジェン インコーポレイテッド Ｉｇｆ−１ｒの阻害に関する方法および組成物
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
MX2013009684A (es) 2011-02-23 2013-10-28 Pfizer Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazinas para el tratamiento de transtornos neurologicos.
TWI592411B (zh) 2011-02-23 2017-07-21 英特爾立秦有限責任公司 激酶抑制劑之組合及其用途
US20120232277A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Abbott Laboratories Process for the preparation of 1,2,4-oxadiazol-3-yl derivatives of carboxylic acid
EP2683722A1 (en) 2011-03-08 2014-01-15 Novartis AG Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US8471027B2 (en) 2011-04-06 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Adamantyl compounds
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20141681A1 (es) * 2011-07-19 2014-11-14 Merck Sharp And Dohme B V Inhibidores de btk
CN103841958A (zh) 2011-07-22 2014-06-04 葛兰素史克有限责任公司 组合物
EP2751093A1 (en) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
EP2776042B1 (en) 2011-11-11 2019-03-20 Duke University Combination drug therapy for the treatment of solid tumors
EP2791143B1 (en) 2011-12-15 2016-02-24 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof in the treatment of cancer
UY34484A (es) 2011-12-15 2013-07-31 Bayer Ip Gmbh Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos
EP2817311B1 (en) 2012-02-23 2016-04-06 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US8980259B2 (en) 2012-07-20 2015-03-17 Novartis Ag Combination therapy
AR092198A1 (es) 2012-08-24 2015-04-08 Glaxosmithkline Llc Derivados de pirazolopirimidinas
BR112015006828A8 (pt) 2012-09-26 2019-09-17 Univ California composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; composição farmacêutica; uso do composto; e método para modular a atividade de uma proteína ire1
ES2625023T3 (es) 2012-11-20 2017-07-18 Glaxosmithkline Llc Compuestos novedosos
US9550785B2 (en) 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
HUE13857477T2 (hu) 2012-11-20 2018-05-28 Glaxosmithkline Llc Új vegyületek
WO2014113942A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US20140206681A1 (en) 2013-01-23 2014-07-24 Ronald M. Kim Btk inhibitors
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
CN105209042B (zh) 2013-03-22 2019-03-08 米伦纽姆医药公司 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合
JP6409055B2 (ja) 2013-05-20 2018-10-17 ザ ユニバーシティ オブ ワシントン スルー イッツ センター フォー コマーシャライゼーションＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｔｓ Ｃｅｎｔｅｒ Ｆｏｒ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｉｚａｔｉｏｎ Ｃｄｐｋ１の５−アミノピラゾール−４−カルボキサミド阻害剤
PE20160685A1 (es) 2013-10-04 2016-07-23 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015058084A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Medivation Technologies, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US10328080B2 (en) 2013-12-05 2019-06-25 Acerta Pharma, B.V. Therapeutic combination of PI3K inhibitor and a BTK inhibitor
EP3082810B1 (en) * 2013-12-18 2018-09-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Erk inhibitors
WO2015095099A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2015095102A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
SG10201808053XA (en) 2014-03-19 2018-10-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
WO2015181633A2 (en) 2014-04-11 2015-12-03 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015193740A2 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor and/or a jak-2 inhibitor
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
PL3218378T3 (pl) * 2014-11-14 2020-10-19 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pochodne 6-amino-7-bicyklo-7-deazapuryny jako inhibitory kinaz białkowych
WO2016106629A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106624A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106628A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106623A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106626A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyrazine analogs with 3-tertiary carbon substitutions as btk inhibitors
US10350211B2 (en) 2015-01-26 2019-07-16 University Of Washington Bumped kinase inhibitor compositions and methods for treating cancer
JO3627B1 (ar) * 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
EP3317281B1 (en) 2015-07-02 2020-04-22 Acerta Pharma B.V. Solid forms and formulations of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide
EP3328839A1 (en) * 2015-07-30 2018-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Aryl substituted bicyclic heteroaryl compounds
US10550124B2 (en) * 2015-08-13 2020-02-04 San Diego State University Foundation Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017129763A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN109640999A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 无限药品股份有限公司 组合疗法
US11173145B2 (en) * 2017-01-17 2021-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
CN108658990B (zh) * 2017-03-31 2021-03-23 南京科技职业学院 一类新型咪唑并[1,5-a]吡嗪类布鲁顿激酶抑制剂
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
CN108003163B (zh) * 2017-11-30 2020-11-24 武汉九州钰民医药科技有限公司 用作激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物及其应用
JP2021529765A (ja) 2018-06-29 2021-11-04 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ａｘｌ／ｍｅｒ阻害剤の製剤
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN114127051A (zh) * 2019-05-17 2022-03-01 金耐特生物制药公司 成纤维细胞生长因子受体激酶的抑制剂
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11862306B1 (en) 2020-02-07 2024-01-02 Cvs Pharmacy, Inc. Customer health activity based system for secure communication and presentation of health information
KR20230035031A (ko) * 2020-06-05 2023-03-10 킨네이트 바이오파마 인크. 섬유아세포 성장 인자 수용체 키나아제의 억제제
AU2021285974A1 (en) * 2020-06-05 2023-01-19 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
CN113740539B (zh) * 2021-08-11 2023-07-25 中元汇吉生物技术股份有限公司 一种测定特异性生长因子的试剂盒
CN114920745A (zh) * 2022-03-28 2022-08-19 深圳海博为药业有限公司 一种咪唑并吡嗪类化合物及其作为igf1r抑制剂的应用

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791025A (fr) 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
US5217999A (en) 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
DE69105495T2 (de) 1990-04-02 1995-04-06 Pfizer Benzylphosphonsäure-tyrosinkinaseinhibitoren.
US5302606A (en) 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
US5276028A (en) * 1990-06-22 1994-01-04 Nordisk A/S Imidazoquinoxaline compounds
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
JPH06503095A (ja) 1991-05-29 1994-04-07 ファイザー・インコーポレーテッド 三環式ポリヒドロキシ系のチロシンキナーゼ阻害薬
JP2914407B2 (ja) 1991-09-11 1999-06-28 富士電機株式会社 自動販売機
HUT71553A (en) 1992-08-06 1995-12-28 Warner Lambert Co 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
MX9304801A (es) 1992-08-06 1997-06-28 Warner Lambert Co 2-toindoles (selenoidoles) disulfuros (seleniduros) relacinados, los cuales inhiben a las proteinas tirosina cinasas y los cuales tienen propiedades anti-tumorales.
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
JPH07133280A (ja) 1993-11-09 1995-05-23 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
US20030108545A1 (en) * 1994-02-10 2003-06-12 Patricia Rockwell Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist
EP0682027B1 (de) * 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
EP0888310B1 (en) 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
AU736333B2 (en) 1996-05-01 2001-07-26 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for VEGF related diseases
US6232299B1 (en) 1996-05-01 2001-05-15 Eli Lilly And Company Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy
UA54427C2 (ru) 1996-05-01 2003-03-17 Елі Ліллі Енд Компані Способ лечения заболеваний глаз, связанных с фактором роста эндотелия сосудов
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5932242A (en) 1996-10-15 1999-08-03 The Liposome Company, Inc. Ether lipid-containing pharmaceutical compositions and therapeutic uses thereof
US7863444B2 (en) * 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
EP1114053A1 (en) * 1998-09-18 2001-07-11 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
CZ2001959A3 (cs) * 1998-09-18 2001-12-12 Basf Aktiengesellschaft 4-Aminopyrrolopyrimidiny jako inhibitory kinasy
US6337338B1 (en) 1998-12-15 2002-01-08 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists
JP4876239B2 (ja) * 1999-01-11 2012-02-15 プリンストン ユニバーシティー 標的確認のための高親和性阻害剤およびその使用
BR0010524A (pt) * 1999-05-14 2002-05-28 Imclone Systems Inc Tratamento de tumores humanos refratários com antagonistas de receptor de fator de crescimento epidérmico
NZ516292A (en) 1999-05-21 2004-01-30 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
IL147913A0 (en) 1999-08-12 2002-08-14 American Cyanamid Co Nsaid and efgr kinase inhibitor containing composition for the treatment or inhibition of colonic polyps and colorectal cancer
GB9919558D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
US6137880A (en) * 1999-08-27 2000-10-24 Westell Technologies, Inc. Passive splitter filter for digital subscriber line voice communication for complex impedance terminations
US7087613B2 (en) * 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
WO2001072751A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
GB0008368D0 (en) * 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
GB0017635D0 (en) * 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
WO2002045653A2 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Uab Research Foundation Combination radiation therapy and chemotherapy in conjuction with administration of growth factor receptor antibody
EP1349574A2 (en) * 2001-01-09 2003-10-08 MERCK PATENT GmbH Combination therapy using receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors
EP1363702A4 (en) 2001-01-30 2007-08-22 Cytopia Pty Ltd PROCESS FOR INHIBITING KINASES
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
SK12002003A3 (en) 2001-03-28 2004-10-05 Bristol Myers Squibb Co Novel tyrosine kinase inhibitors
CA2449166A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Combination therapy using anti-egfr antibodies and anti-hormonal agents
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
SE0102168D0 (sv) 2001-06-19 2001-06-19 Karolinska Innovations Ab New use and new compounds
US20030114467A1 (en) 2001-06-21 2003-06-19 Shakespeare William C. Novel pyrazolo- and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
JP4312594B2 (ja) * 2001-07-13 2009-08-12 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な二環式及び三環式カンナビノイド
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
DE60230890D1 (de) 2001-09-19 2009-03-05 Aventis Pharma Sa Indolizine als kinaseproteinhemmer
GB0122560D0 (en) 2001-09-19 2001-11-07 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2003054512A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Tularik Inc. Identification of an amplified gene and target for drug intervention
US20050215564A1 (en) 2002-02-14 2005-09-29 Stiles Charles D Methods and compositions for treating hyperproliferative conditions
BR0307629A (pt) 2002-02-14 2005-01-11 Dana Farber Cancer Inst Inc Métodos e composições para tratar condições hiperproliferativas
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
WO2003088971A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of cancer
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
DE10230604A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine
MXPA05001688A (es) * 2002-08-12 2005-04-19 Sugen Inc 3-pirrolil-piridopirazoles y 3-pirrolil-indazoles como inhibidores de cinasa novedosos.
US20040209930A1 (en) 2002-10-02 2004-10-21 Carboni Joan M. Synergistic methods and compositions for treating cancer
TW200501960A (en) * 2002-10-02 2005-01-16 Bristol Myers Squibb Co Synergistic kits and compositions for treating cancer
EP1422220A1 (en) 2002-11-20 2004-05-26 Bayer CropScience SA Process for the preparation of 2-aminomethylpyridine derivative
DE10254853A1 (de) * 2002-11-25 2004-06-03 Basf Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Cyclopentenonen
UA80171C2 (en) * 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
AU2004220327B2 (en) 2003-03-12 2010-06-24 Pfizer Products Inc. Pyridyloxymethyl and benzisoxazole azabicyclic derivatives
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
JP4916883B2 (ja) * 2003-10-15 2012-04-18 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド イミダゾピラジンチロシンキナーゼ阻害剤
TW200526684A (en) * 2003-11-21 2005-08-16 Schering Corp Anti-IGFR1 antibody therapeutic combinations
WO2005061519A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
WO2005097800A1 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
CA2567852A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment with cisplatin and an egfr-inhibitor
MXPA06015237A (es) 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
AR053090A1 (es) 2004-07-20 2007-04-25 Osi Pharm Inc Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos
US7674907B2 (en) * 2004-07-23 2010-03-09 Amgen Inc. Furanopyridine derivatives and methods of use
US20070149567A1 (en) 2004-09-23 2007-06-28 Pfizer Inc Quinoline compounds
WO2006033001A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds
DE202005016343U1 (de) * 2005-10-19 2007-02-22 Weidmüller Interface GmbH & Co. KG Elektrische Steckverbindung mit Schnellentriegelung
JP5335432B2 (ja) * 2005-11-17 2013-11-06 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー 縮合２環系ｍＴＯＲ阻害剤
AR057960A1 (es) * 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
EP1979002A2 (en) * 2005-12-19 2008-10-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
CN101389630A (zh) 2005-12-29 2009-03-18 艾博特公司 蛋白激酶抑制剂
US7659274B2 (en) 2006-01-25 2010-02-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Unsaturated mTOR inhibitors
JP5372737B2 (ja) * 2006-03-13 2013-12-18 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー Ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤およびｅｇｆｒキナーゼ阻害剤の効果に対し腫瘍細胞を感作する薬剤を用いる併用治療
US7893058B2 (en) 2006-05-15 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
DE602007006010D1 (de) 2006-05-31 2010-06-02 Galapagos Nv Triazolopyrazinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten
EP2081435B1 (en) * 2006-09-22 2016-05-04 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2008076143A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
TW200900070A (en) 2007-02-27 2009-01-01 Osi Pharm Inc Combination cancer therapy
JP2010532758A (ja) 2007-07-06 2010-10-14 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 組み合わせ抗癌療法
EP2178563A2 (en) 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
WO2009045361A2 (en) 2007-10-03 2009-04-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2009073139A2 (en) 2007-11-28 2009-06-11 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an inhibitor of c-kit
WO2009091939A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
JP2011520970A (ja) 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
CN102481361B (zh) 2009-04-16 2014-10-22 默沙东公司 用于治疗癌症的组合物和方法
WO2010123792A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Preparation of c-pyrazine-methylamines
EP2427192A1 (en) 2009-05-07 2012-03-14 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma
US20120220595A1 (en) 2009-11-12 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Deuterated Tyrosine Kinase Inhibitors
JP2013522215A (ja) 2010-03-09 2013-06-13 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 組合わせ抗癌療法
WO2011163430A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 OSI Pharmaceuticals, LLC Polymorphs of osi-906
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2744974C2 (ru) * 2015-08-26 2021-03-17 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Соединения и композиции, применяемые для лечения расстройств, связанных с ntrk
US11046697B2 (en) 2015-08-26 2021-06-29 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK
US11059827B2 (en) 2015-11-19 2021-07-13 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK

Also Published As

Publication number Publication date
TWI378934B (en) 2012-12-11
KR101079272B1 (ko) 2011-11-03
HK1100040A1 (en) 2007-08-31
EP2308879A1 (en) 2011-04-13
SI1740591T1 (sl) 2009-12-31
JP2007531754A (ja) 2007-11-08
CA2561950A1 (en) 2005-10-20
EP2168968B1 (en) 2017-08-23
AP2006003795A0 (en) 2006-10-31
US8367826B2 (en) 2013-02-05
US8653268B2 (en) 2014-02-18
US20120077979A1 (en) 2012-03-29
US20060235031A1 (en) 2006-10-19
IL178419A0 (en) 2007-02-11
NO20064895L (no) 2006-12-19
PT2168968T (pt) 2017-11-24
TW200604199A (en) 2006-02-01
DK1740591T3 (da) 2009-10-26
AU2005230818B2 (en) 2010-11-25
MXPA06011423A (es) 2007-01-23
US8735405B2 (en) 2014-05-27
EP2168968A1 (en) 2010-03-31
BRPI0509576A (pt) 2007-05-29
US20090325928A1 (en) 2009-12-31
JP4832426B2 (ja) 2011-12-07
CN1960993A (zh) 2007-05-09
EA200601850A1 (ru) 2007-04-27
KR20070008669A (ko) 2007-01-17
ATE433979T1 (de) 2009-07-15
PL2168968T3 (pl) 2018-02-28
CN102924458A (zh) 2013-02-13
PL1740591T3 (pl) 2009-11-30
AU2005230818A1 (en) 2005-10-20
EP1740591B1 (en) 2009-06-17
JP2009197013A (ja) 2009-09-03
CN102924458B (zh) 2014-11-05
RU2006138624A (ru) 2008-05-10
WO2005097800A1 (en) 2005-10-20
EP1740591A1 (en) 2007-01-10
UA89493C2 (ru) 2010-02-10
US20090118499A1 (en) 2009-05-07
JP4330659B2 (ja) 2009-09-16
EA012873B1 (ru) 2009-12-30
US20130190496A1 (en) 2013-07-25
MY143225A (en) 2011-03-31
TW201134828A (en) 2011-10-16
EP2305682A1 (en) 2011-04-06
ES2328833T3 (es) 2009-11-18
US7820662B2 (en) 2010-10-26
HRP20090495T1 (hr) 2009-10-31
DE602005014964D1 (de) 2009-07-30
SG163576A1 (en) 2010-08-30
US20120196847A1 (en) 2012-08-02
CY1109372T1 (el) 2014-07-02
PT1740591E (pt) 2009-09-24
US8101613B2 (en) 2012-01-24
ES2652440T3 (es) 2018-02-02
CA2561950C (en) 2010-04-20
US7534797B2 (en) 2009-05-19
AR048518A1 (es) 2006-05-03
AP2139A (en) 2010-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2379308C2 (ru) 6, 6-бициклические кольцевые замещенные гетеробициклические ингибиторы протеинкиназ
JP4918038B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピラジン
CA2446820C (en) Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
EP1957496B1 (en) Bicyclic protein kinase inhibitors
KR20110033299A (ko) 트리-사이클릭 피라졸로피리딘 키나제 억제제
US20110046144A1 (en) Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
AU2017200685B2 (en) Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
MXPA06004245A (en) Imidazopyrazine tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170401