EA012873B1 - 6,6-бициклические кольцевые замещенные гетеробициклические ингибиторы протеинкиназ - Google Patents

6,6-бициклические кольцевые замещенные гетеробициклические ингибиторы протеинкиназ Download PDF

Info

Publication number
EA012873B1
EA012873B1 EA200601850A EA200601850A EA012873B1 EA 012873 B1 EA012873 B1 EA 012873B1 EA 200601850 A EA200601850 A EA 200601850A EA 200601850 A EA200601850 A EA 200601850A EA 012873 B1 EA012873 B1 EA 012873B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
amino
imidazo
ylamine
pyrazin
Prior art date
Application number
EA200601850A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601850A1 (ru
Inventor
Ли Д. Арнольд
Кара Сесарио
Хитер Коут
Эндрю Филип Крю
Ханьцин Дун
Кеннет Форман
Аяко Хонда
Радослав Лауфер
Ань-Ху Ли
Кристен Мишель Малвихилл
Марк Джозеф Малвихилл
Энтони Найгро
Биджой Паникер
Арно Г. Штайниг
Инчуань Сунь
Цинхуа Вэн
Дуглас С. Вернер
Майкл Дж. Уайл
Тао Чжан
Original Assignee
Оси Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оси Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Оси Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200601850A1 publication Critical patent/EA200601850A1/ru
Publication of EA012873B1 publication Critical patent/EA012873B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к ряду конкретных замещенных гетеробициклических соединений, перечисленных в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют фермент IGF-1R и полезны для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, воспаление, псориаз, аллергия/астма, заболевание и состояния иммунной системы, заболевание и состояния центральной нервной системы.

Description

Настоящее изобретение направлено на новые гетеробициклические соединения, их соли и содержащие их композиции. В частности, настоящее изобретение направлено на новые гетеробициклические соединения, которые ингибируют активность тирозинкиназных ферментов у животных, включая человека, для лечения и/или профилактики различных заболеваний и состояний, таких как рак.
Протеинтирозинкиназы (РТК) представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование специфических тирозиновых остатков в различных клеточных белках, участвующих в регуляции клеточной пролиферации, активации или дифференциации (БсЫеззшдег аиб υΐΙτίοΗ. 1992, Иеигоп 9:383391). Было показано, что аномальная, избыточная или неконтролируемая активность РТК приводит к неконтролируемому клеточному росту и наблюдается при таких заболеваниях, как доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения, а также при заболеваниях, возникающих в результате неадекватной активации иммунной системы (например, аутоиммунных нарушениях), отторжении аллотрансплантата и болезни трансплантат против хозяина. Кроме того, специфичные для эндотелиальных клеток рецепторы РТК, такие как КОК и Т1е-2, опосредуют ангиогенный процесс и, таким образом, участвуют в поддержании развития раковых и других заболеваний с вовлечением неадекватной васкуляризации (например, диабетической ретинопатии, хороидальной неоваскуляризации из-за возрастной дегенерации желтого пятна, псориаза, артрита, ретролентальной фиброплазии, детских гемангиом).
Тирозинкиназы могут быть рецепторного типа (содержащие внеклеточный, трансмембранный и внутриклеточный домены) или нерецепторного типа (являясь полностью внутриклеточными). Рецепторные тирозинкиназы (КТК) включают большое семейство трансмембранных рецепторов по меньшей мере с девятнадцатью отдельными подсемействами КТК, обладающими различной биологической активностью. Семейство КТК включает рецепторы, которые являются ключевыми для роста и дифференциации множества типов клеток (Уагбеп апб υΐΙτίοΗ. Апп. Кеу. Вюсйет. 57:433-478, 1988; υΐΙτίοΗ апб БсЫеззшдег, Се11 61:243-254, 1990). Присущая КТК функция активируется после связывания лиганда, что приводит к фосфорилированию рецептора и многочисленных клеточных субстратов и в последствии ведет к множеству клеточных ответов (Г11пс11 & БсЫеззшде, 1990, Се11 61:203-212). Таким образом, опосредуемое КТК проведение сигнала инициируется внеклеточным взаимодействием со специфическим фактором роста (лигандом), обычно сопровождающимся димеризацией рецептора, стимуляцией присущей ему протеинтирозинкиназной активности и трансфосфорилированием рецептора. Таким путем создаются сайты связывания для молекул проведения внутриклеточного сигнала и это ведет к образованию комплексов с рядом цитоплазматических игнальных молекул, что облегчает соответствующий клеточный ответ, такой как клеточное деление, дифференциация, метаболическое действие и изменения во внеклеточном микроокружении (БсЫеззшдег апб и11г1сН. 1992, Ыеигоп 9:1-20).
Злокачественные клетки связаны с утратой контроля над одним или более элементами клеточного цикла. Эти элементы варьируют от рецепторов клеточной поверхности до регуляторов транскрипции и трансляции, включая инсулинподобные факторы роста, инсулиноподобный фактор роста-1 (ЮР-1), инсулиноподобный фактор роста-ΙΙ (ЮР-11) (М.1. ЕШз, Тйе 1п8и1т-Ь1ке Сго\\111 Рас!ог №1\\όγ1< апб Вгеаз! сапсег, Вгеаз! Сапсег, Мо1еси1аг Сепебсз, Ра!йодепе818 апб Тйегареибсз, Нитапа Ргезз, 1999). Система факторов роста инсулина состоит из семейств лигандов, белков, связывающих инсулиновые факторы роста, и рецепторов.
Основная физиологическая роль системы ЮР-Ι заключается в стимуляции нормального роста и регенерации. Гиперэкспрессия ЮР-1К (тип 1 рецептора инсулинподобного фактора роста) может инициировать митогенез и вызывать зависимую от лиганда неопластическую трансформацию. Более того, ЮР1К играет важную роль в установлении и поддержании злокачественного фенотипа.
ЮР-1К существует в виде гетеродимера с несколькими дисульфидными мостиками. Тирозинкиназный каталитический сайт и сайт связывания АТФ локализованы на цитоплазматической части бетасубъединицы. В отличие от рецептора эпидермального фактора роста (ЕСР) не было обнаружено мутантных онкогенных форм 1СР-1К. Однако было показано, что ряд онкогенов влияет на экспрессию 1СР1 и 1СР-1К. Была обнаружена корреляция между снижением экспрессии 1СР-1К и резистентностью к трансформации. Экспозиция клеток с антисмысловой мРНК по отношению к РНК 1СР-1К предотвращает рост нескольких линий опухолевых клеток человека в полутвердом агаре.
Апоптоз представляет собой повсеместный физиологический процесс, используемый для уничтожения поврежденных или нежелательных клеток в многоклеточных организмах. Полагают, что нарушение регуляции апоптоза вовлечено в патогенез многих заболеваний человека. Было показано участие недостаточности апоптотической гибели клеток в различных формах рака, а также аутоиммунных нарушениях. Напротив, усиленный апоптоз связан с множеством заболеваний, включающих утрату клеток, таких как нейродегенеративные нарушения и СПИД. В результате регуляторы апоптоза стали важным объектом терапии. В настоящее время установлено, что основным способом выживания опухоли является ускользание от апоптоза. 1СР-1К блокирует продвижение в апоптоз как ш νί\Ό. так и ш νίΙΐΌ. Было показано, что снижение уровня 1СР-1К ниже уровня дикого типа вызывает апоптоз опухолевых клеток ш
- 1 012873 νίνο. Разрушение ЮР-1К способно вызывать апоптоз, но эта способность, по-видимому, снижена в нормальных, неопухолевых клетках.
Было показано участие неадекватно высокой протеинкиназной активности во многих заболеваниях из-за аномальной клеточной функции. Это могло быть следствием либо прямой, либо непрямой недостаточности адекватных контрольных механизмов киназы, связанных с мутацией, гиперэкспрессией или неадекватной активацией фермента, или гипер-, или гипопродукцией цитокинов, или факторов роста, участвующих в проведении сигналов в положение апстрим или даунстрим относительно киназы. Во всех таких случаях можно ожидать благоприятного действия селективного ингибирования действия киназы.
ЮР-1К представляет собой трансмембранную ВТК, которая связывает преимущественно ЮР-1, а также ЮР-11 и инсулин с низкой аффинностью. Связывание ЮР-1 со своим рецептором приводит к олигомеризации рецептора, активации тирозинкиназы, межмолекулярному аутофосфорилированию рецептора и фосфорилированию клеточных субстратов (основными субстратами являются ГВ81 и 8йс). Активированный лигандом ЮР-1В вызывает митогенную активность в нормальных клетках и играет важную роль в аномальном росте.
Путь ЮР-1 в развитии опухоли у человека играет важную роль: 1) гиперэкспрессия ЮР-1В часто обнаруживается в различных опухолях (молочной железы, ободочной кишки, легкого, саркоме) и часто связана с агрессивным фенотипом; 2) высокая концентрация циркулирующего ЮР-1 существенно коррелирует с риском рака предстательной железы, легкого и молочной железы. Более того, ЮР-1В необходим для установления и поддержания трансформированного фенотипа ίη νίίτο и ίη νίνο (Вазегда В. Ехр. Се11. Вез., 1999, 253, 1-6). Киназная активность ЮР-1В существенна для трансформирующей активности ряда онкогенов: ЕСРВ, РБСРВ, 8У40 Т антигена, активированных Ваз, ВаТ и ν-Бге. Экспрессия ЮР-1В в нормальных фибробластах индуцирует неопластические фенотипы, которые затем могут образовывать опухоли ίη νίνο. Экспрессия ЮР-1В играет важную роль в росте независимом от заякоревания. Было также показано, что ЮР-1В защищает клетки от индуцированного химиотерапией, облучением и цитокинами апоптоза. Напротив, было показано, что ингибирование эндогенного ЮР-1В доминантно негативным ЮР-1В, образованием тройной спирали или антисмысловым экспрессионным вектором подавляет трансформирующую активность ίη νίίτο и опухолевый рост на животных моделях.
Было обнаружено, что многие тирозинкиназы либо ВТК, либо нерецепторные тирозинкиназы, участвуют в путях клеточной сигнализации, вовлеченных в различные нарушения, включая рак, псориаз, фиброз, атеросклероз, рестеноз, аутоиммунное заболевание, аллергию, астму, отторжение трансплантата, воспаление, тромбоз, заболевания нервной системы и другие гиперпролиферативные нарушения или гипериммунные ответы. Желательно обеспечить новыми ингибиторами киназ, участвующих в опосредовании или поддержании патологических состояний, для лечения таких заболеваний.
Таким образом, желательно выявление эффективных низкомолекулярных соединений, которые специфично ингибируют проведение сигнала и клеточную пролиферацию, путем модуляции активности рецепторных и нерецепторных тирозин- и серин/треонинкиназ для регуляции и модуляции аномальных или неадекватных клеточной пролиферации, дифференциации или метаболизма. В частности, полезно выявить способы и соединения, которые специфически ингибируют функцию тирозинкиназы, необходимую для процессов ангиогенеза или для образования сосудистой сверхпроницаемости, ведущей к отеку, асцитам, излияниям, экссудатам, макромолекулярной экстравазии из сосудов, отложению матрикса и связанным с ними нарушениям.
Было установлено, что ингибиторы протеинтирозинкиназ пригодны в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток млекопитающих. Например, недавно управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США был одобрен С1ееуее|Л| (известный также как иматиниба мезилат или 8ΤΙ571), 2-фенилпиримидиновый ингибитор тирозинкиназы, который ингибирует киназную активность продукта слитого гена ВСВ-ЛВЬ, для лечения СМЬ. Указанное соединение, кроме ингибирования киназы ВСВ-ЛВЬ, ингибирует также киназу ΚΙΤ и рецепторную киназу РБСР, хотя не эффективно в отношении всех мутантных изоформ киназы ΚΙΤ. В недавних клинических исследованиях по применению С1еегесΙΛ1 для лечения пациентов ΟΙ8Τ, заболевания, при котором киназа ΚΙΤ участвует в трансформации клеток, у многих пациентов было выявлено значительное клиническое улучшение. Другие киназные ингибиторы обнаруживают даже более высокую селективность. Например, 4-анилинохиназолиновое соединение Τа^сеνа™ ингибирует с высокой эффективностью только рецепторную киназу ЕСР, хотя оно может ингибировать проведение сигнала других рецепторных киназ, возможно, благодаря гетеродимеризации таких рецепторов с рецептором ЕСР.
В свете важности ΡΤΚ для контроля, регуляции и модуляции клеточной пролиферации, а также заболеваний и нарушений, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, было предпринято много попыток выявить низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ. В качестве тирозинкиназных ингибиторов в целом были описаны бис-, моноциклические, бициклические или гетероциклические арильные соединения (международная патентная публикация XVО 92/20642) и производные виниленазаиндола (международная патентная публикация νθ 94/14808). В качестве соединений для использования в качестве ингибиторов тирозинкиназ для применения при лечении рака были описаны стирильные соединения
- 2 012873 (патент США № 5217999), замещенные стирилом пиридильные соединения (патент США № 5302606), некоторые производные хиназолина (заявка ЕР № 0566266 А1; Ехрей Θρίη. ТНсг. Ра1. (1998), 8 (4):475478), селеноиндолы и селениды (международная патентная публикация XVО 94/03427), трициклические полигидроксильные соединения (международная патентная публикация νθ 92/21660) и соединения бензилфосфоновой кислоты (международная патентная публикация νθ 91/15495). В качестве ингибиторов ангиогенеза и проницаемости сосудов были описаны анилиноциннолины (РСТ νθ 97/34876) и соединения производные хиназолина (международная патентная публикация νθ 97/22596; международная патентная публикация νθ 97/42187). В качестве ингибиторов отдельных изоформ РКС, серин/треониновой киназы, функция проведения сигнала которой связана с нарушенной проницаемостью сосудов при связанных с УЕСЕ заболеваниях, были описаны бис(индолилмалеимидные) соединения (международные патентные публикации νθ 97/40830 и νθ 97/40831).
В международных патентных публикациях νθ 03/018021 и νθ 03/018022 описаны пиримидины для лечения связанных с 1СЕ-Ш нарушений, в международных патентных публикациях νθ 02/102804 и νθ 02/102805 описаны циклолигнаны и циклолигнаны в качестве ингибиторов 1СЕ-1И. в международной патентной публикации νθ 02/092599 описаны пирролопиримидины для лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование тирозинкиназы 1СЕ-Ш, в международной патентной публикации νθ 01/72751 описаны пирролопиримидины в качестве тирозинкиназных ингибиторов. В международной патентной публикации νθ 00/71129 описаны пирролотриазиновые ингибиторы киназ. В международной патентной публикации νθ 97/28161 описаны пирроло [2,3-6] пиримидины и их применение в качестве тирозинкиназных ингибиторов.
Рагпхах е1 а1. описывают тирфостины, обладающие ингибирующей активностью ίη νίίτο и ίη νινο в отношении 1СЕ-1К (Еп6остшо1о§у, 138:1427-1433 (1997)), и в международной патентной публикации νθ 00/35455 описаны гетероариларильные производные мочевины в качестве ингибиторов 1СЕ-1Е. В международной патентной публикации νθ 03/048133 описаны пиримидиновые производные в качестве модуляторов 1СЕ-1Е. В международной патентной публикации νθ 03/024967 описаны химические соединения с ингибирующим действием в отношении киназных белков. В международной патентной публикации νθ 03/068265 описаны способы и композиции для лечения гиперпролиферативных состояний. В международной патентной публикации νθ 00/17203 описаны пирролопиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ. В японской патентной публикации № 1Р 07/133280 описывается соединение цефема, его получение и противомикробная композиция. А. А1Ьег1 еί а1., 1оитпа1 о£ Ше Сйеш1са1 8οс^еίу, 11: 1540-1547 (1970) описывают исследования птеридина и птеридинов, не замещенных в положении 4, синтез из пиразинов через 3,4-дигидроптеридина. А. А1Ьег1 еί а1., Сйеш. Бю1. Р1еп6те5 Ргос. Ιηί. 8ушр., 41Ь, 4:1-5 (1969) описывают синтез птеридинов (незамещенных в положении 4) из пиразинов через 3-4дигидроптеридины.
1СЕ-Ш выполняет важные функции в клеточном делении, развитии и метаболизме и в своем активированном состоянии играет роль в онкогенезе и подавлении апоптоза. Известно, что 1СЕ-1Е гиперэкспрессируется в ряде раковых клеточных линий (гиперэкспрессия 1СЕ-Ш связана с акромегалией и раком предстательной железы). Напротив, было показано, что сниженная экспрессия 1СЕ-1Е приводит к ингибированию онкогенеза и повышению апоптоза опухолевых клеток.
Хотя описанные выше противораковые соединения внесли существенный вклад в данную область, имеется постоянная потребность в данной области в улучшении противораковых фармацевтических агентов с большей селективностью или эффективностью, сниженной токсичностью или с меньшими побочными эффектами.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к ряду конкретных гетеробициклических соединений, перечисленных ниже, или их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют фермент 1СЕ-Ш и полезны для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, воспаление, псориаз, аллергия/астма, заболевания и состояния иммунной системы, заболевания и состояния центральной нервной системы.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, которые включают
3-циклобутил-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин;
3-циклобутил-1 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин; 3-циклобутил-1 -(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин;
[7-(8-амино-3 -циклобутилимидазо [1,5-а]пиразин-1 -ил)хинолин-2-ил] фениламин; 1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин; 1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин; 1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин; 1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин;
[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо [1,5-а]пиразин-1 -ил)-6-хлорхинолин-2-ил] фениламин; 3-циклобутил-1-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин;
3-циклобутил-1-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин;
- 3 012873
3-циклобутил-1-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин; 3-циклобутил-1-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин;
[7-(8-амино-3 -циклобутилимидазо [1,5-а]пиразин-1 -ил)-8-фторхинолин-2-ил]фениламин; 3-циклобутил-1 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин;
3-циклобутил-1-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин; 3-циклобутил-1-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин;
[7-(8-амино-3 -циклобутилимидазо [1,5-а]пиразин-1 -ил)-4-метилхинолин-2-ил] фениламин; 3-циклобутил-1-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин;
[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо [1,5-а]пиразин-1 -ил)-2-фенилхинолин-4-ил]метиламин;
[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо [1,5-а]пиразин-1 -ил)-2-пиридин-2-илхинолин-4-ил]метиламин;
[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо [1,5-а]пиразин-1 -ил)-2-тиофен-2-илхинолин-4-ил]метиламин;
[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо [1,5-а]пиразин-1 -ил)-2-феноксихинолин-4-ил]метиламин; 7-(8-амино-3 -циклобутилимидазо [1,5-а]пиразин-1 -ил)-Ы4-метил-Ы2-фенилхинолин-2,4-диамин;
3- [8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил] циклобутанол;
3-[8-амино-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3- [8-амино-1 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил] циклобутанол;
3- [8-амино-1 -(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил] циклобутанол;
3- [8-амино-1 -(2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил]циклобутанол;
3- [8-амино-1 -(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил] циклобутанол;
3-[8-амино-1 -(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил] циклобутанол; 3-[8-амино-1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1 -(6-хлор-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3- [8-амино-1 -(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил] циклобутанол; 3-[8-амино-1-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил]циклобутанол; 3-[8-амино-1 -(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3- [8-амино-1 -(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил] циклобутанол;
3- [8-амино-1 -(8-фтор-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил]циклобутанол;
3- [8-амино-1 -(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил] циклобутанол;
3-[8-амино-1 -(8-фтор-4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1 -(8-фтор-4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанол;
3-[8-амино-1 -(8-фтор-4-метил-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил]циклобутанол;
3- [8-амино-1 -(8-фтор-4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил] циклобутанол;
3-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламин;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламин;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин; {7-[8-амино-3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)имидазо [1,5-а] пиразин-1-ил] хинолин-2-ил } фениламин;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8иламин;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин 8-иламин;
{7-[8-амино-3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)имидазо [1,5-а] пиразин-1-ил]-6-хлорхинолин-2ил}фениламин;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8иламин;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8иламин;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламин;
{7-[8-амино-3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)имидазо [1,5-а] пиразин-1-ил]-4-метилхинолин-2
- 4 012873 ил}фениламин;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин;
3-(3 -диметиламинометилциклобутил)-1 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8иламин;
3-(3 -диметиламинометилциклобутил)-1 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламин;
{7-[8-амино-3-(3 -диметиламинометилциклобутил)имидазо [1,5-а]пиразин-1-ил] хинолин-2ил}фениламин;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1 -(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин;
1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламин;
1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-3-(3 -диметиламинометилциклобутил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин;
1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-3 -(3 -диметиламинометилциклобутил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин;
1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-3-(3 -диметиламинометилциклобутил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламин;
{7-[8-амино-3-(3 -диметиламинометилциклобутил)имидазо [1,5-а] пиразин-1-ил]-6-хлорхинолин-2ил}фениламин;
3-(3 -диметиламинометилциклобутил)-1 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламин;
3-(3 -диметиламинометилциклобутил)-1 -(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин;
3-(3 -диметиламинометилциклобутил)-1 -(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин;
{7-[8-амино-3-(3 -диметиламинометилциклобутил)имидазо [1,5-а] пиразин-1-ил]-4-метилхинолин-2ил}фениламин;
3-(3 -диметиламинометилциклобутил)-1 -(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8иламин;
амид 4-[8-амино-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4- [8-амино-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1 -(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4- [8-амино-1 -(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1 -(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(4-метил-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[8-амино-1 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[8-амино-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[8-амино-1 -(2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексан
- 5 012873 карбоновой кислоты;
метиламид 4- [8-амино-1 -(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
3-(4-аминометилциклогексил)-1 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин; 3-(4-аминометилциклогексил)-1 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин; 3-(4-аминометилциклогексил)-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин; {7-[8-амино-3-(4-аминометилциклогексил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил]хинолин-2-ил}фениламин; 7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-иламин; 7-циклобутил-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-иламин; 7-циклобутил-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-иламин; [7-(4-амино-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)хинолин-2-ил]фениламин; 7-циклобутил-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-иламин; 5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-иламин; 5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-иламин; 5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-иламин; 5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-иламин; [7-(4-амино-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)-6-хлорхинолин-2-ил]фениламин; 3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло [2,3-6]пиримидин-7-ил] циклобутанол; 3-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]циклобутанол; 3-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]циклобутанол; 3-[4-амино-5-(2-фениламинохинолин-7-ил)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]циклобутанол; 3-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]циклобутанол; 3-[4-амино-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]циклобутанол; 3-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]циклобутанол; 3-[4-амино-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]циклобутанол; 3-[4-амино-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]циклобутанол; 3-[4-амино-5-(6-хлор-2-фениламинохинолин-7-ил)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]циклобутанол; 3-[4-амино-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]циклобутанол; 3-[4-амино-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]циклобутанол; 3-[4-амино-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил]циклобутанол; 3- [4-амино-5 -(8-фтор-2-фениламинохинолин-7-ил)пирроло [2,3-6] пиримидин-7-ил] циклобутанол; 3-[4-амино-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло [2,3-6]пиримидин-7-ил]циклобутанол; 7-циклобутил-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-иламин; 7-циклобутил-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-иламин; 7-циклобутил-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-иламин; 7-циклобутил-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-иламин; [7-(4-амино-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)-8-фторхинолин-2-ил]фениламин; 7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4иламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-иламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4-иламин;
{7-[4-амино-7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-7Н-пирроло [2,3 -6] пиримидин-5 -ил] хинолин-2ил}фениламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4иламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,36]пиримидин-4-иламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-иламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,36]пиримидин-4-иламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-иламин;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил]-6-хлорхинолин-2-ил}фениламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-иламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,36]пиримидин-4-иламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3
- 6 012873
ά] пиримидин-4 -иламин;
{7-[4-амино-7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил]-8фторхинолин-2-ил}фениламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-иламин;
7-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2.3ά] пиримидин-4 -иламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло |2.3-ά| пиримидин-4-иламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2.3ά] пиримидин-4 -иламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2.3^]пиримидин-4-иламин;
{7-[4-амино-7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-7Н-пирроло [2.3 -ά] пиримидин-5 -ил]-4-метилхинолин-2-ил}фениламин;
{7-[4-амино-7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-7Н-пирроло [2.3 -ά] пиримидин-5 -ил]-2-фенилхинолин-4 -ил } метиламин;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2.3^]пиримидин-5-ил]-2-пиридин-2илхинолин-4 -ил } метиламин;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2.3^]пиримидин-5-ил]-2-тиофен-2илхинолин-4 -ил } метиламин;
7- [4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло [2.3 -ά] пиримидин-5 -ил]-Ы4-метил-М2фенилхинолин-2.4-диамин;
{7-[4-амино-7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-7Н-пирроло [2.3 -ά] пиримидин-5 -ил]-2-феноксихинолин-4 -ил } метиламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2.3Щпиримидин-4иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2.3^]пиримидин-4-иламин;
7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2.3^]пиримидин-4-иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2.3Щпиримидин-4иламин;
{7-[4-амино-7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло [2.3 -ά] пиримидин-5 -ил] хинолин-2ил}фениламин;
5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2.3Щпиримидин-4-иламин;
5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2.3ά] пиримидин-4 -иламин;
5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло [2.3ά] пиримидин-4 -иламин;
{7-[4-амино-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2.3^]пиримидин-5-ил]-6-хлорхинолин-2-ил}фениламин;
5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2.3ά] пиримидин-4 -иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2.3ά] пиримидин-4 -иламин;
7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2.3ά] пиримидин-4 -иламин;
7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2.3ά] пиримидин-4 -иламин;
7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2.3ά] пиримидин-4 -иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2.3ά] пиримидин-4 -иламин;
7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2.3ά] пиримидин-4 -иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2.3ά] пиримидин-4 -иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2.3ά] пиримидин-4 -иламин;
амид 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2.3^]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой
- 7 012873 кислоты;
амид 4- [4-амино -5 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло [2,3 -б] пиримидин-7-ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламин; 7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-иламин; 1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пирими
- 8 012873 дин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7 -ил)-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-
4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4иламин;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-иламин;
амид 4-[4-амино-3 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3 -(2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3 -(2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3 -(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3 -(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6] пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3 -(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3 -(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3 -(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7 -ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3 -(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3 -(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6] пиримидин-1-ил] цикло гексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-3 -(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4- [4-амино-3 -(2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3 -(2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогек
- 9 012873 санкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3 -(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-ά] пиримидин-1ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-ά] пиримидин-1ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3 -(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-ά] пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-0]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-ά] пиримидин-1ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3 -(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4^]пиримидин-1ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3 -(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-ά] пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3 -(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4^]пиримидин-1ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3 -(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4^]пиримидин-1ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-3 -(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
1-циклобутил-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-иламин;
1-циклобутил-3-(2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло |3.4-ά] пиримидин-4-иламин;
1-циклобутил-3-(2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-иламин;
1-циклобутил-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-иламин;
3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1-циклобутил-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-иламин; 3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1-циклобутил-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-иламин; 3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1-циклобутил-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-иламин; 3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1-циклобутил-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-иламин;
1-циклобутил-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-иламин; 1-циклобутил-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-иламин; 1-циклобутил-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-иламин; 1-циклобутил-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-иламин;
3-[4-амино-3 -(2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3 -(2-пиридин-2-илхинолин-7 -ил)пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3 -(2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-ά] пиримидин-1 -ил] циклобутанол;
3-[4-амино-3 -(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-ά] пиримидин-1 -ил]циклобутанол; 3-[4-амино-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-3 -(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
3- [4-амино-3 -(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-ά] пиримидин-1-ил] циклобутанол;
3- [4-амино-3 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-ά] пиримидин-1-ил] циклобутанол;
3-[4-амино-3 -(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-ά] пиримидин-1 -ил] циклобутанол;
3-[4-амино-3 -(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-ά] пиримидин-1 -ил] циклобутанол;
3-[4-амино-3 -(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4^]пиримидин-1-ил]циклобутанол;
1-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-иламин;
1-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4иламин;
1-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-иламин;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4иламин;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-4 -иламин;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-4 -иламин;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-4 -иламин;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4
- 10 012873
б] пиримидин-4 -иламин;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4б] пиримидин-4 -иламин;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-иламин;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-иламин;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-иламин;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4иламин;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-иламин;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-иламин;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4иламин;
3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1-(3-диметиламинометилциклобутил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-иламин;
3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-иламин;
3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1-(3-диметиламинометилциклобутил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-иламин;
3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-иламин;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-иламин;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-иламин;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-иламин;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-иламин;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-иламин;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-иламин;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-иламин;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-иламин;
3-циклобутил-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин;
3- [8-амино-1 -(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил] циклобутанол;
3-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-1-(3 -фенилхиноксалин-6-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин; амид 4-[8-амино-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[8-амино-1 -(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[8-амино-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[8-амино-1 -(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
3-циклобутил-1 -(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин;
3-[8-амино-1 -(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил]циклобутанол;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин;
3-[3 -(2-метоксиэтокси)циклобутил]- 1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин;
1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(2-метоксиэтокси)циклобутил]имидазо[1,5-а]пиразин-8иламин;
3-[3-(2-метоксиэтокси)циклобутил]-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламин;
3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8иламин;
- 11 012873
1-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1ил}этанон;
3-бицикло[3.1.0]гекс-6-ил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин;
6- [8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]бицикло[3.1.0]гексан-3-ол;
7- циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо |5.1-Г||1,2,4]триазин-4-иламин;
7-циклобутил-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-циклобутил-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-циклобутил-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-4-иламин;
3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1 -Г][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;
3-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;
7-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин-4иламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин-
4-иламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин-4иламин;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин4-иламин;
7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин4-иламин;
7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][ 1,2,4]триазин4-иламин;
7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин-4иламин;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-4иламин;
амид 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амид 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин-4иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-4-иламин;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин-4иламин;
амид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламид 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7-циклобутилимидазо [5,1-Г][1,2,4]триазин-4-иламин;
3-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Г][ 1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанол;
7-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7 -ил)имидазо[5,1-Г][1,2,4]триазин4-иламин;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-5Н-пирроло[3,2-6]пиримидин-4иламин;
3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-5Н-пирроло [3,2-6] пиримидин-7-ил]циклобутанол;
7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-5Н-пирроло [3,2-6] пиримидин-4-иламин;
7-фенил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-иламин;
3-изопропил-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин;
3-трет-бутил-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин;
5-[8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]пирролидин-3 -ол;
- 12 012873
3-циклобутил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)-2Н-имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин;
амид транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиловый эфир транс-4-[8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновая кислота;
метиламид транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
транс-{4-[8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил]циклогексил}метанол;
транс-2-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1,3-дион;
транс-3 -(4-аминометилциклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин и {3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил]циклобутил}метанол, и их фармацевтически приемлемым солям.
Соединения настоящего изобретения также включают любое из
- 13 012873
- 14 012873
- 15 012873
- 16 012873
- 17 012873
- 18 012873
- 19 012873
или
или
или
- 20 012873 или
- 21 012873 или
/ Ум
Г) =5Ν
νη2
ώ
λ
или их фармацевтически приемлемую соль.
Соединения настоящего изобретения включают любое из
где или
- 22 012873
где
X Υ Ζ
сн Η н
сн СНз н
сн н г
сн СНз г
сн н н
сн СНз н
сн н г
сн СНз г
X Υ ζ 1
N н н ~
N СНз н
N н г
N СНз г
сг н н
СГ СНз н
СГ н г
СГ СНз г
или
где
или
- 23 012873 где или где или где
X Υ Ζ
сн н Н
сн СНз Н
сн Н Г
сн СНз г
N Н н
N СН3 н
N н г
N СНз г
СГ Н н
СГ СНз н
СГ Н г
СГ СН3 г
X Υ Ζ
сн н н
сн СН3 н
сн Н г
сн СНз г
N н н
N СНз н
N н г
N СНз г
сг н н
СГ СНз н
СГ н г
СГ СНз г
- 24 012873 или где или
где
- 25 012873 или где или
X Υ Ζ
сн Н н
сн СНз н
сн Н г
сн СНз г
N Н н
N СНз н
N н г
N СНз г
СГ Н н
СГ СНз н
СЕ н г
СГ СНз г
где
- 26 012873 или где или
где
- 27 012873 или где
X Υ Ζ
сн Н н
сн СН3 Н
сн н Е
сн СНз Е
N Н Н
N СН3 н
N н Е
N СНз Е
СЕ н Н
се СНз Н
СЕ н Е
СЕ СН3 Е
или
где
- 28 012873 где где где или или или
X Υ Ζ
СН Н н
СН СНз н
СН Н Е
СН СНз Г
N н н
N СНз н
N н г
N СНз Е
СЕ н н
СЕ СНз н
СЕ н Е
СЕ СНз Е
X Υ Ζ
СН Н н
СН СНз н
СН н Е
СН СНз Е
N н Н
N СНз Н
N н Е
N СНз Е
СЕ н Н
СЕ СНз Н
СЕ н Е
СЕ СНз Е
Λ-ΝΗ,
О
- 29 012873 или где
X Υ Ζ
СН н н
СН СНз н
СН н г
СН СНз г
N н н
N СНз н
N н г
N СНз г
СР н н
сг СНз н
СГ н г
сг СНз г
или
где
X Υ Ζ
СН н н
СН СНз н
СН н г
СН СНз г
N Н н
N СНз н
N Н г
N СНз г
СГ н н
сг СНз н
сг н г
сг СНз г
или
- 30 012873 где или где или
- 31 012873
где
X Υ Ζ
сн Н н
сн СНз н
сн Н Е
сн СНз Е
N н Η
N СН3 Н
N н Е
N СНз Е
СЕ Н Н
СЕ СНз Н
СЕ н Е
СЕ СНз Г
или
ο^ΝΗ2 где
или
- 32 012873
где
X Υ Ζ б
сн Н н сн
сн СН3 н сн
сн СН3 н СН
сн Н г сн
сн СНЭ г сн
N н н сн
N СНз Н сн
N н г СН
N СНз г сн
СГ Н н сн
СГ СНз н сн
СГ Н г сн
СГ СНЭ г сн
СН н н N
СН СНз н N
сн н г N
сн СНз г N
N н н N
N СНз н N
N н г N
N СНз г N
СГ н н N
СГ СНз н N
СГ н г N
СГ СНз г N
или
где
X Υ Ζ ε
СН Η н СН
СН СНз н сн
СН н г сн
сн СНз г сн
N н н сн
N СНз н сн
N н г сн
N СНз г сн
- 33 012873 или где или где
X Υ Ζ с
сн н Н СН
сн СНз н сн
СН н г сн
СН СНз г сн
N н н сн
N СНз н сн
N н г сн
N СНз г сн
СР Н н сн
СГ СНз н сн
СГ н г сн
СГ СНз г сн
сн н н N
сн СНз н N
сн н к N
СН СНз г N
N Н н N
N СНз н N
N н г N
N СНз г N
СГ н н N
СГ СНз н N
СГ н г N
сг СНз г N
- 34 012873
X Υ Ζ с
СН Н Н СН
СН СН3 н СН
СН Н г СН
СН СНз г СН
N Н н СН
N СН3 н СН
N н г СН
N СНз г СН
СГ Н н СН
СГ СНз н СН
СГ Н г СН
СГ СНз г СН
СН н н N
СН СНз н N
СН н г N
СН СНз г N
N н н N
N СНз н N
N н г N
N СНз г N
СГ Н н N
СГ СНз н N
СГ н г N
СГ СНз г N
или
где
X Υ Ζ с
СН Н Н СН
СН СНз н СН
СН Н г СН
СН СНз Е СН
N Н н СН
N СНз н СН
N Н г СН
N СНз г СН
СГ н н СН
СГ СНз н СН
СЕ Н Е СН
СГ СНз г СН
СН н н N
СН СНз н N
СН н г N
СН СНз г N
N н н N
N СНз н N
N н г N
N СНз г N
СЕ н н N
СЕ СНз н N
СЕ Н г N
СГ СНз Е N
или
- 35 012873 где
X Υ Ζ С
сн Н н СН
сн СН3 н СН
сн Н Е сн
сн СНз Г сн
N н н сн
N СН3 н СН
N Н Е СН
N СНз Г сн
СГ н н сн
СГ СНз н сн
СЕ н Г сн
СГ · СНз Е сн
СН Н Н N
СН СН3 Н N
СН Н Г N
СН СН3 Г N
N н н N
N СНз н N
N н Е N
N СНз Г N
СЕ н н N
СЕ СНз н N
СЕ н Е N
СЕ СНз Е N
или
где / Ν \
X Υ Ζ с
СН Н н сн
СН СН3 Н сн
СН Н г сн
СН СНз г сн
N Н н сн
N СНз н сн
N Н г сн
N СНз Г сн
СР н н сн
СГ СНз н сн
СЕ н г сн
СГ сн3 г сн
- 36 012873
сн н н N
сн СНз н N
сн Н г N
сн СНз г N
N н н N
N СН3 н N
N н г N
N СНз г N
СГ н н N
СГ СНз н N
СЕ н г N
СГ СНз г N
или
Оч° νη2 где
X Υ Ζ С
сн н н сн
сн СНз н СН
СН н г сн
СН СНз г СН
N Н н СН
N СНз н сн
N Н Е сн
N СНз Г СН
СГ н н СН
СЕ СНз н сн
СЕ Н г сн
СГ СНз г СН
СН н н N
СН СНз н N
сн н Е N
сн СНз Е N
N н н N
N СНз н N
N н Е N
N СН3 Г N
СГ н Н N
СГ СНз Н N
СЕ н Г N
СГ СНз Г N
или
N \
где
- 37 012873
X Υ Ζ с
СН Н н СН
СН СН3 н СН
СН Н г СН
СН СНз г СН
N н н СН
N СНз н СН
N Н г СН
N СНз г СН
СГ н н СН
сг СНз н СН
сг н г СН
сг СНз г СН
СН Н н N
СН СНз н N
СН н г N
СН СНз г N
N н н N
N СНз н N
N Н г N
N СНз г N
СГ н н N
СГ СНз н N
СЕ н г N
СЕ СНз г N
или
где
X Υ Ζ с
СН н н СН
СН СНз н СН
СН Н г СН
СН СНз г СН
N н н СН
N СНз н СН
N н г СН
N СНз г СН
СГ Н н СН
СГ СНз н СН
СЕ н г СН
СГ СНз г СН
СН н н N
СН СНз н N
СН н г N
СН СНз Е N
N н н N
N СНз н N
N н г N
N СНз г N
СГ Н н N
СЕ СНз н N
СЕ н г N
СЕ СНз г N
или
- 38 012873
где
X Υ Ζ 6
СН н н СН
СН сн3 н СН
СН н г СН
СН СНз Е СН
N н н СН
N СНз н СН
N н г СН
N СНз г СН
СГ н н СН
СГ СНз н СН
СГ н г СН
СГ СНз Е СН
СН н Н N
СН СНз Н N
СН н Е N
СН СНз г N
N Н н N
N СНз н N
N н г N
N СНз Е N
СЕ н Н N
сг СНз Н N
сг н г N
СГ СНз г N
или
где
X Υ Ζ 6
СН н н СН
СН СНз Н СН
СН н г СН
СН СНз г СН
N Н н СН
N СНз н СН
N Η г СН
N СНз г СН
СГ Н н СН
СГ СНз н СН
СГ Н г СН
СГ СНз г СН
- 39 012873
СН Н н N
СН СНз н N
СН Н Е N
СН СНз Е N
N н Н N
N СНз н N
N н г N
N СНз г N
СЕ н н N
СЕ СНз н N
СЕ н Е N
СЕ СНз К N
или
где
X Υ Ζ С
СН Н н СН
СН СНз н СН
СН Н Е СН
СН СНз Е СН
N Н Н СН
N СНз Н СН
N Н Г СН
N СНз Е СН
СЕ Н Н СН
СЕ СНз н СН
СЕ Н Е СН
СЕ СНз Е СН
СН Н Н N
СН снэ Н N
СН н Е N
СН СНз Г N
N н Н N
N СН3 Н N
N н Е N
N СНз Г N
СЕ Н н N
СЕ СНз н N
СЕ Н Е N
СЕ СНз Е N
или
где
- 40 012873
X У Ζ С
СН Н н СН
СН СНз н СН
СН Н г СН
СН СНз г СН
N Н н СН
N СНз н СН
N Н г СН
N СНз г СН
СН Н н СН
СЕ СНз н СН
СЕ Н г СН
СЕ СНз г СН
СН н н N
СН СН3 н N
СН Н г N
СН СНз г N
N Н н N
N СН3 н N
N Н Е N
N СНз Е N
СЕ Н н N
СЕ СНз н N
СЕ н Е N
СЕ СНз Е N
или
где
или
- 41 012873 где или где
X Υ Ζ с
сн н н С-СН3
сн сн3 н сн
сн н г сн
сн СН3 г сн
N Н н сн
N СНз н сн
N н г сн
N СНз г сн
сг н н сн
сг СНз н сн
СЕ Н г сн
СЕ СН3 г сн
СН Н н N
сн СНз н N
сн н г N
сн СНз г N
N н н N
N СНз н N
N Н г N
N СНз г N
СГ н н N
СГ СНз н N
СГ н г N
СЕ СНз г N
- 42 012873
X Υ Σ с
сн Н н С-СНз
сн СНз н СН
сн Н г сн
сн СНз г сн
N н н сн
N СНз н сн
N н г сн
N СНз г сн
СЕ н н сн
СГ СНз н сн
СГ н г сн
СГ СНз г сн
СН н н N
сн СНз н N
сн н г N
сн СНз г N
N н н N
N СНз н N
N н г N
N СНз г N
СГ н н N
СГ СНз н N
СР н г N
СГ СНз г N
или
где
X Υ Ζ 6
СН н н сн
сн СНз н сн
сн н г сн
сн СНз г сн
N н н сн
N СНз н сн
N н г сн
N СНз г сн
СГ н н СН
СГ СНз н СН
СГ н г СН
СГ СНз г сн
СН н н N
СН СНз н н
сн н г N
сн СНз г N
N н н N
N СНз н N
N н г N
N СНз г N
СГ н н N
СГ СНз н N
СГ н г N
СГ СНз г N
или
- 43 012873
где
X Υ Ζ 6
СН Н н СН
СН СНз Н СН
СН Н г СН
СН СН3 г СН
N Н Н СН
N СНз Н СН
N Н г СН
N СНЭ г СН
СЕ н н СН
СГ СНз н СН
СГ Н г СН
СГ СНз г СН
СН н Н N
СН СНз н N
СН н г N
СН СНз г N
N н н N
N СНз н N
N Н г N
N СНз г N
СГ н н N
СГ СНз н N
СЕ н Е N
СГ СНз г N
или
где
X Υ Ζ с
СН Н н СН
СН СНз н СН
СН Н г СН
СН СНз г СН
N н н СН
N СНз н СН
N н г СН
N СНз г СН
СГ Н н СН
- 44 012873
СГ СНз н сн
СГ Н г сн
СГ СНз г сн
сн Н н и
сн СН3 н N
сн н г N
сн СНз г N
N н н N
N СНз н N
N н г N
N сн3 г N
СГ н н N
СГ СНз н N
СГ н г N
СГ СНз г N
или
где
X Υ Ζ 6
сн Н н сн
СН СН3 н СН
СН Н Е сн
СН СНз Р сн
N н н сн
N СНз н сн
N н г СН
N СНз г сн
СЕ н н сн
СЕ СНз н СН
СГ н Р сн
СГ СНз г СН
СН н н N
СН СНз н N
СН н Е N
сн СНз г N
N н н N
N СНз н N
N н г N
N СНз г N
СЕ н н N
или
- 45 012873 где
X Υ Ζ 6
СН Н н СН
СН СНз н СН
СН Н Е СН
СН СНз Г СН
N Н н СН
N СНз н СН
N Н Е СН
N СНз Е СН
СЕ Н Н СН
СЕ СНз Н СН
СЕ н Г СН
СЕ СНз Г СН
СН Н н N
СН СНз н N
СН н г N
СН СНз Е N
N Н н N
N СНз н N
N н Е N
N СНз Е N
СЕ н Н N
СЕ СНз Н N
СЕ Н Е N
СЕ СНз Е N
или
0^ЫНг где
X Υ Ζ с
СН Н н СН
СН СНз н СН
СН н г СН
СН СНз г СН
N н н СН
N СНз н СН
N н Е СН
N СНз г СН
СЕ н н СН
СЕ СНз н СН
СЕ н г СН
СЕ СНз г СН
СН н н N
СН СНз н N
СН н г N
СН СНз г N
N н н N
N СНз н N
N н г N
N СНз Е N
СЕ н н N
СЕ СНз н N
СЕ н Е N
или
- 46 012873
где
X Υ Ζ К
СН СНз Ε СНз
Ν Η Η СНз
Ν СН3 Η СНз
Ν Η Ε СНз
Ν СНз Ε СНз
СЕ Η Η СНз
СГ СН3 Η СНз
СГ Η Ε СНз
СЕ СН3 Ε СНз
СН Η Η Ас
СН СНз Η Ас
СН Η Ε Ас
СН СНз Ε Ас
Ν Η Η Ас
Ν СНз Η Ас
Ν Η Ε Ас
Ν СНз Γ Ас
СГ Η Η Ас
СЕ СНз Η Ас
СЕ Η Ε Ас
СЕ СНз Ε АС
СН Η Η СО (СГз)
СН СНз Η СО (СГз)
СН Η Ε СО (СРз)
СН СНз Ε СО (СЕз)
Ν Η Η СО (СГз)
Ν СНз Η СО(СГз)
Ν Η Ε СО (СГз)
Ν СНз Ε СО (СГз)
СГ Η Η СО (СГз)
СЕ СНз Η СО (СГз)
СЕ Η Ε СО (СЕз)
СГ СНз Γ СО (СГз)
СН Η Η СО(СН2СН3)
СН СНз Η СО(СН2СН3)
СН Η Ε СО (СН2СН3)
СН СНз Ε СО(СН2СН3)
Ν Η Η СО(СН2СН3)
Ν СНз Η СО(СНгСНз)
Ν Η Ε СО (СН2СН3)
Ν СНЭ Ε СО(СН2СН3)
СГ Η Η СО(СН2СН3)
СЕ СНз Η СО(СН2СН3)
СЕ Η Ε СО(СН2СН3)
СГ СНз Ε СО(СН2СНз)
СН Η Η СО (ΝΜε2)
СН СНз Η СО(ИМе2)
СН Η Ε СО (ΝΜθ2)
СН СНз Ε СО (ΝΜθ2)
- 47 012873
Ν Η Η СО(ИМе2)
Ν СН3 Η СО(НМе2)
Ν Η Ε СО(ЫМе2)
Ν СНз Ε СО(ЫМе2)
СЕ Η Η СО(№е2)
СЕ СНз Η СО(ММе2)
СЕ Η Ε СО(ИМе2)
СЕ СН3 Ε СО(ЫМе2)
СН Η Η СО (1Рг)
СН СНз Η СО(1Рг)
СН Η Ε СО (1Рг)
СН сн3 Ε СО (1₽г)
Ν Η Η СО(1Рг)
Ν сн3 Η СО ЦРг)
Ν Η Ε СОЦРг)
Ν СНз Ε СО(1Рг)
СЕ Η Η СО(ЬРг)
СГ СН3 Η СО (1Рг)
СЕ Η Ε СО(1Рг)
СГ СНз Ε СО(ЬРг)
СН Η Η СО (СН2ОСН3)
СН СНз Η СО (СН2ОСН3)
СН Η Ε СО (СН2ОСН3)
СН СНз Ε СО (СН2ОСН3)
Ν Η Η СО (СН2ОСН2)
Ν СН3 Η СО(СН2ОСН3)
Ν Η Ε СО(СН2ОСН3)
Ν СНз Ε СО (СН2ОСН3)
СГ Η Η СО (СН2ОСН3)
СГ СНз Η СО (СН2ОСН3)
СЕ Η Ε СО (СН2ОСН3)
СГ СН3 Ε СО(СН2ОСН3)
СН Η Η СО(СН2ИМе2)
СН СНз Η СО(СН2ЫМе2)
СН Η Ε СО(СН2НМе2)
СН сн3 Ε СО(СН2йМе2)
Ν Η Η СО (СН2ЦМе2)
Ν СНз Η СО (ΟΗ2ΝΜθ2)
Ν Η Ε со(сн2име2)
Ν СНз Ε ΟΟ(0Η2ΝΜθ2)
СГ Η Η СО(СН2ЦМе2)
СЕ СНз Η СО(СН2НМе2)
СЕ Η Ε СО (СНгЦМег)
СЕ СНз Ε СО (СН2ЦМе2)
сн Η Η СО2СН3
СН СНз Η СО2СН3
СН Η Ε СО2СН3
СН СНз Ε СО2СН3
Ν Η Η СО2СНЭ
Ν СН3 Η СО2СН3
- 48 012873
Ν н Е СО2СН3
Ν СНз г СО2СН3
СЕ1 н н СО2СНз
СГ СНз н СО2СНз
СГ Н г СО2СНз
СГ СН3 Е СО2СНз
сн н н СО2СН2СНз
сн СНз н СО2СН2СНЗ
сн н Е СО2СН2СНз
сн СНз г СО2СН2СНЗ
N Н н СО2СН2СНз
N СНз н СО2СН2СН3
N н г СО2СН2СНЗ
N СНз г СО2СНаСНз
СЕ- Н н СО2СНгСНз
СЕ СНз н СО2СН2СНз
сг н г СО2СН2СНз
СГ СНз г СО2СН2СН3
СН Н н Еб
сн СНз . н Еб
сн Η г
сн СНз г Еб
N н н Еб
N СНз н Еб
N н г Еб
N СНз г Еб
сг Н н Еб
сг СНз н Еб
сг Н г Еб
СЕ СНз г Еб
или
где
- 49 012873
сг Н Е СН3
сг СН3 Е СН3
СН Н н Ас
СН СН3 Н Ас
СН н Е Ас
СН СН3 Е Ас
N Н Н Ас
N СНз Н Ас
N Н Е Ас
N СНз Е Ас
СЕ н Н Ас
СЕ СНз Н Ас
СЕ Н Е Ас
СЕ СНз Е Ас
СН н Н СО(СЕз)
СН СН3 Н СО(СЕз)
СН н Е СО(СЕз)
СН СНз Е СО(СЕз)
N Н Н СО (СЕ3)
N СНз Н СО(СЕз)
N н Г СО(СЕз)
N СНз Е СО(СЕз)
СЕ Н Н СО(СЕ3)
СЕ СН3 Н СО (СЕ3)
СЕ н Е СО(СЕз)
СЕ СНз Г СО (СЕ3)
СН н Н СО(СН2СН3)
СН СНз н СО(СН2СН3)
СН н г СО(СН2СН3)
СН СНз Е СО(СН2СН3)
N н Н СО (СН2СН3)
N СН3 н СО (СН2СН3)
N н Е СО(СН2СНз)
N СНз Е СО(СН2СН3)
СЕ н Н СО(СН2СН3)
СЕ СНз Н СО(СН2СН3)
СЕ н Е СО(СН2СНз)
СЕ СНз Е СО(СН2СНз)
СН Н Н СО (ИМе2)
СН СНз Н СО (ИМе2)
СН н Г СО(ЫМе2)
СН СНз Г СО(ИМе2)
N Н Н СО(НМе2)
N СНз Н СО(ЫМе2)
N Н Г СО(ЫМе2)
N СНз Е СО (ММе2)
СЕ Н Н СО(ЫМе2)
СЕ СНз н СО(КМе2)
СЕ н г СО(ММе2)
СЕ сн3 Е СО(ЙМе2)
- 50 012873
СН Н н СО(хРг)
СН СН3 н СО(1Рг)
СН Н г СО(1Рг)
СН СНз г СО(1Рг)
N Н н СО(1Рг)
N СН3 н СО(1Рг)
N Н г СО(1Рг)
N СН3 г СО(1Рг)
СЕ Н н СО(1Рг)
СГ СН3 н СОЦРг)
СГ Н г С0(1₽г)
СГ СНз г СО(ϊΡγ)
СН Н н СО(СН2ОСН3)
СН СНз н СО (СН2ОСН3)
СН Н г СО (СН2ОСНЭ)
СН СНз г СО (СН2ОСН3)
N Н н СО (СН2ОСН3)
N СНз н СО (СНгОСН3)
N н г СО(СН2ОСНз)
N СНз г СО(СН2ОСНз)
СГ н н СО(СН2ОСН3)
СГ СНз н СО(СН2ОСН3)
СЕ1 н г СО (СН2ОСНз)
СГ СНз г СО(СН2ОСНз)
СН н н СО (СН2ИМе2)
СН СНз н СО(СН2ЫМе2)
СН н г СО(СН2ИМе2)
СН СНз г СО (СН2ЫМе2)
N Н н СО(СН2ЫМе2)
N СНз н СО (СН2ЫМе2)
N Н г 00(ΟΗ2ΝΜβ2)
N СНз г СО(СН2НМе2)
СГ Н н СО{СН2ЫМе2)
СГ СНз н СО(СН2ИМе2)
СГ н г СО(СН2НМе2)
СГ СНз г СО(СН2ИМе2)
СН Н н СО2СНз
СН СН3 н СО2СНз
СН н г СО2СН3
СН СНЭ г СО2СН3
N н н СО2СН3
N СН3 н СО2СНз
N Н г СО2СН3
N СНз г СО2СН3
СГ Н н СО2СНз
СГ СНз н СО2СН3
СГ н г СО2СН3
СГ сн3 г СО2СН3
СН н н СО2СН2СН3
СН СНз н СО2СН2СН3
- 51 012873
СН н Г СО2СН2СН3
сн СН3 г СО2СН2СН3
N н н СО2СН2СН3
N сн3 н со2сн2сн3
N н г СО2СН2СНЗ
N СНз г СО2СН3СН3
СГ н н СО2СН2СН3
СГ СНз Н СО2СН2СН3
СГ н г СО2СН2СН3
СГ СНз Е СО2СН2СНЭ
СН н Η Еб
СН СНз Η ЕЕ
сн н г Еб
сн СНз г Еб
N н н ЕЕ
N СНз н Еб
N н г Еб
N сн3 Е ЕЕ
сг н н Еб
сг СНз н Еб
сг Н г Еб
сг СНз г Еб
или
где
X Υ Ζ к
СН СНз г СНз
сн н г СНз
N Н н СНз
N СНз н СНз
N н г СНз
N СНз г СНз
СЕ н н СНз
СГ СНз н СНз
СГ н г СНз
СГ СН3 г СНз
СН н н Ас
сн СНз н Ас
СН н г Ас
СН СНз г Ас
N н н Ас
N СНз н Ас
- 52 012873
Ν Н Г Ас
Ν СНз г Ас
СГ Н н Ас
СГ СНз н Ас
СГ Н г АС
СГ СН3 г АС
СН Н н СО(СЕз)
СН СНз н СО(СГз)
СН Н г СО(СГз)
СН СНз г СО(СГз)
N н н СО(СГз)
N СНз н СО(СГ3)
N Н г СО(СГз)
N СНз г СО (СГз)
СГ Н н СО(СЕз)
СГ СН3 н СО (СГз)
СГ Н г СО (СГЭ)
СГ СНз г СО (СГ3)
СН н н СО(СН2СН3)
СН СНз н СО(СН2СН3)
СН Н г СО(СН2СНз)
СН СНз г СО(СН2СН3)
N н н СО(СН2СНз)
N СНз н СО(СН2СНз)
N Н г СО(СН2СН3)
N СНз г СО(СН2СН3)
СГ н н СО(СН2СНз)
СГ СНз н СО(СН2СНз)
сг н г СО(СН2СНз)
сг СНз г СО(СН2СНз)
СН н н СО(ΝΜβ2)
СН СНз н СО(ИМе2)
СН н г С0(ЫМе2)
СН СНз г С0(ЫМе2}
N н н СО(ЙМе2)
N СНз н ΟΟ(ΝΜβ2)
N н г СО (ИМе2)
N СНз г СО(ЫМе2)
СГ н н ΟΟ(ΝΜθ2)
СГ СНз н СО (ыме2)
СЕ н г СО(ыме2)
СЕ СНз г СО(ЙМе2)
СН н н СО(1Рг)
СН СНз н СО(1Рг)
СН н г СО(1Рг)
СН СНз г СО(1Рг)
N н н СО(!Рг)
N СНз н СО(1Рг)
N Н г СО(1Рг)
N СНз г СО(1Рг)
- 53 012873
СГ Н н С0(1Рг)
сг СНз н С0(1Рг)
сг н г С0(1Рг)
сг СН3 г СО(1РГ)
СН н н СО(СН2ОСН3)
СН сн3 н СО(СН2ОСН3)
СН н г СО(СН2ОСН3)
СН сн3 Г' СО(СН2ОСНз)
N н н СО(СН2ОСНз)
N СНз н СО(СН2ОСН3)
N н г СО (СН2ОСН3)
N СНз г СО(СН2ОСН3)
СГ н н СО(СН2ОСНз)
СГ СНз н СО(СН2ОСНз)
СГ н г СО(СН2ОСНз)
СГ СНз г СО(СН2ОСН3)
СН н н СО(СН2ЫМе2)
СН СН3 н СО(СН2ЫМе2)
СН н г СО(СН2НМе2)
СН СНз г СО(СН2ИМе2)
N н н ΟΟ(ΟΗ2ΝΜθ2)
N СНз н СО(СН2ЙМе2)
N н г ΟΟ(ΟΗ2ΝΜθ2)
N СНз г ΟΟ(0Η2ΝΜθ2)
СГ Н н СО (ΟΗ2ΝΜθ2)
СГ СН3 н 00(ΟΗ2ΝΜβ2)
СГ Н г СО (СН2ЫМе2)
СГ СН3 г СО(СН2ИМе2)
СН н н СО2СН3
СН СНз н СО2СНЗ
СН н г СО2СНЗ
СН СНз г СО2СН3
N н н СО2СН3
N СНз н СО2СН3
N н г СО2СН3
N СНз г СО2СНЗ
СГ н н СО2СНЗ
СГ СНз н СО2СНЗ
СГ н г СО2СНЗ
СГ СНз г СО2СНЗ
СН Н н СО2СН2СНз
СН СН3 н СО2СН2СН3
СН Н г СО2СН2СНз
СН СНз г СО2СН2СН3
N Н н СО2СН2СНЭ
N СНз н СО2СН2СН3
N Н г СО2СН2СНз
N СНз г СО2СН2СНз
СГ н н СО2СН2СНЗ
СГ СНз н СО2СН2СНз
СГ н г СО2СН2СНЭ
сг СН3 г СО2СН2СН3
СН н н ЕД
СН СНз н ЕД
СН н г ЕД
СН сн3 г ЕД
N н н ЕД
N СН3 н ЕД
N н г ЕД
N СНз г ЕД
СГ н н ЕД
СГ СНз н ЕД
сг н к ЕД
сг СНз г ЕД
или
- 54 012873
где
X Υ Ζ к
сн СНз Г СНз
N н н СНз
N СНз н СНз
N н Е сн3
N СНз Г СНз
СГ н н СНз
СГ СНз н СНз
СЕ н г СНз
СЕ СН3 г СН3
СН Н н БРг
СН СНз н Ас
СН Н г Ас
СН СНз г Ас
N н н Ас
N СНз н Ас
N Н Е Ас
N СНз Е АС
СГ Н Н Ас
СГ СН3 н Ас
СГ н Е Ас
СГ СНз Г Ас
СН н н СО(СЕз)
сн СНз н СО(СГз)
- 55 012873
СН н Г СО (СРз)
СН СНз г СО (СГз)
N н н СО(СГз)
N СНз н СО(СГ3)
N н г СО (СГ3)
N СНз г СО(СЕз)
СГ н н СО(СГз)
СГ СНз н СО (СГ3)
СГ н г СО(СГз)
СГ СНз г СО (СГз)
СН н Н СО(СН2СНз)
СН СНз Н СО(СН2СНз)
СН н г СО(СН2СНз)
СН СНз г СО(СН2СНз)
N н н СО(СН2СН3)
N СНз н СО(СН2СН3)
N н г СО(СН2СНз)
N СНз г СО(СН2СНз)
СГ Н Н СО(СН2СНз)
СГ СНз н СО(СН2СНз)
СГ н г СО(СН2СНз)
СГ СНз г СО(СН2СН3)
СН н н СО(КМе2)
СН СНз н СО(ИМе2)
СН н г СО(ЫМе2)
СН СНз г СО(НМе2)
N В, н ΟΟ(ΝΜβ2)
N СНз н ΟΟ(ΝΜθ2)
N н г СО(ЫМе2)
N СНз г С0(ЫМе2)
СГ н н СО(ЫМе2)
СГ СНз н СО(ЫМе2)
СГ н г СО(ЫМе2)
СГ СНз г СО(ЫМе2)
СН н Н СО(1Рг)
СН СНз Н СО(1₽Г)
СН н г СО(1Рг)
СН СНз г СО(ЬРг)
N н Н СО(1Рг)
N СНз Н СО(1Рг)
N н г СО(1РГ)
N СНз г СО(1Рг)
СГ н н СО(1Рг)
СГ СНз н СО(1Рг)
СГ н г СО(1Рг)
СГ СНз г СО(ЬРг)
СН н н СО(СН2ОСНз)
СН СНз н СО(СН2ОСНЭ)
СН н г СО(СН2ОСНз)
СН СНз г СО(СН2ОСН3)
- 56 012873
Ν Η Η СО(СН2ОСНз)
Ν СНз Η СО(СН2ОСНз)
Ν Η Ε СО(СН2ОСН3)
Ν СНз Ε СО (СНзОСНз)
СЕ Η Η СО(СН2ОСНз)
СГ СНз Η СО(СН2ОСНз)
СЕ Η Ε СО (СНзОСНз)
СЕ СНз Ε СО(СН2ОСН3)
СН Η Η С0(СН2ЫЕ!2)
СН СНз Η СО(СН2ЫМе2)
СН Η Ε СО(СНгИМег)
СН СНз Ε СО(СН2ЫМе2)
Ν Η Η СО(СН2ЫМе2)
Ν СНз Η СО (СН2№е2)
Ν Η Ε СО(СН2ЫМег)
Ν СНз Ε СО(СН2ЫМег)
СЕ Η Η СО(СН2ИМе2)
СГ СНз Η СО(СН2ЫМе2)
СЕ Η Ε СО{СН2ЫМе2)
СГ СНз Ε СО(СН2ЫМег)
СН Η Η СО2СНз
СН СНз Η СОгСН3
СН Η Γ СО2СНЭ
СН СНз Ε СО2СН3
Ν Η Η СОгСН3
Ν СНз Η СО2СН3
Ν Η Ε СО2СН3
Ν СНз Ε СОгСНз
СЕ Η Η СО2СН3
СЕ СНз Η СО2СН3
СЕ Η Γ СО2СН3
СЕ СНз Ε СО2СН3
СН Η Η СО2СН2СНз
СН СНз Η СО2СН2СН3
СН Η Ε С02СН2СН3
СН СНз Ε СОгСН2СН3
Ν Η Η СО2СН2СН3
Ν СНз Η СОгСНгСН3
Ν Η Ε С02СНгСН3
Ν СНз Ε СО2СН2СНз
СЕ Η Η СО2СН2СН3
СЕ СНз Η СО2СН2СН3
СЕ Η Ε СО2СН2СН3
СЕ СНз Ε СО2СН2СН3
СН Η Η Εΐ
СН СНз Η Εΐ
СН Η Γ Εΐ
СН СНз Ε Εΐ
Ν Η Η Εΐ
Ν СНз Η Εΐ
Ν Η Ε Εΐ
Ν СНз Γ Εΐ
СЕ Η Η Εΐ
СЕ СНз Η Εΐ
СГ Η Γ Εΐ
СЕ СНз Ε Εΐ
или
- 57 012873 где
X Υ Ζ н
сн СНз г СНз
N н н СНз
N СНз Н СНз
N н г СНз
N СНз Е СНз
СГ н н СНз
сг СНз н СНз
сг н г СНз
сг СНз г СНз
сн н н 1Рг
сн СНз н Ас
сн н г Ас
сн СНз г Ас
N Н н Ас
к СНз н Ас
N н г Ас
N СНз г Ас
СГ н и Ас
СЕ СНз н Ас
СГ н г Ас
СГ СНз г Ас
СН н н СО(СГз)
сн СНз н СО (СРз)
сн н г СО(СГз)
сн СНз г СО(СЕз)
N Н н СО(СГз)
N СНз н СО(СГэ)
N н г СО(СГз)
N СНз г СО(СГз)
СГ н н СО(СГз)
СГ СНз н СО(СЕз)
- 58 012873
СЕ Н г СО(СГз)
СГ СНз г СО(СГз)
СН Η н СО (СН2СН3)
СН СНз н СО (СН2СН3)
СН н г СО (СНгСНз)
сн СНз г СО (СН2СН3)
N Η н СО(СН2СНз)
N СН3 н СО(СН2СНз)
N н г СО (СН2СН3)
N СН3 г СО(СН2СН3)
СГ н н СО (СН2СНЭ)
СГ СНз н СО (СН2СН3)
СГ н г СО (СН2СН3)
СГ СНз г СО (СН2СН3)
сн н н СО (ЫМе2}
сн СНз н 00(ΝΜθ2)
сн н г СО(ИМе2)
СН СНз г 00(ΝΜβ2)
N н н СО(ЫМе2)
N СНз н СОШМег)
N н г СО(ЫМе2)
N СНз г СО(ИМе2)
СГ н н СО(ИМе2)
СГ СНз н СО(ЫМе2)
СГ н г ΟΟ(ΝΜθ2)
СГ СНз г СО(ЫМе2)
СН н н СО(1Рг)
сн СНз н СО(±Рг)
СН н г СО(1Рг)
СН СНз г СО(1Рг)
N н н СО(1Рг)
N СНз н СО(1Рг)
N н г СО(1Рг)
N СНз г СО(1Рг)
СГ н н СО(1Рг)
СГ СНз н СО(1Рг)
СГ н г СО(1Рг)
СЕ СНз г СО(1Рг)
СН н н СО(СНгОЕЕ)
СН СНз н СО(СН3ОСН3)
СН н г СО(СН2ОСН3)
СН СНз г СО(СН2ОСН3)
N н н СО(СН2ОСНз)
N СНз н СО(СН2ОСНз)
N н г СО(СН2ОСН3)
N СНз г СО(СН2ОСН3)
СГ н н СО(СН2ОСН3)
СЕ СНз н СО(СН2ОСНз)
СГ н г СО(СН2ОСН3)
СГ СНз г СО(СН2ОСН3)
- 59 012873
СН Н н СО(СН2НЕЕ2)
СН сн3 н СО(СН2ММе2}
СН н г СО (ΟΗ2ΝΜβ2)
СН СНз г СО(СН2ЙМе2}
N н н СО (ΟΗ2ΝΜθ2)
N СНз н СО(СН2ЫМе2)
N н г СО (ΟΗ2ΝΜθ2)
N снэ г СО(СН2ИМе2)
СГ н н СО (ΟΗ2ΝΜθ2)
СЕ СНз н СО(СН2ЫМе2)
СГ н г СО (СН2ММе2;
СР СНз г СО(СН2ЫМе2)
СН н н СО2СНЭ
СН СНз н СО2СН3
СН н г СО2СНз
СН СНз г СО2СН3
N н н СО2СН3
N СНз н СО2СНз
N н г СО2СН3
N СНз г СО2СНз
СГ н н СО2СНз
СГ СНз н СО2СНЗ
СЕ н Е СО2СН3
СЕ СНз г СО2СН3
СН н н СО2СН2СНЗ
СН СНз н СО2СН2СНЗ
СН н г СО2СН2СНз
СН СНз г СО2СНгСН3
N н н СО2СН2СНЗ
N СНз н СО2СН2СНз
N Н г СО2СН2СНз
N СНз г СО2СН2СНз
СГ н н СО2СН2СНз
СГ СНз н СО2СН2СН3
СЕ Н г СО2СН2СНз
СГ СНз Е СО2СН2СНЗ
СН Н н СН2СН2ОСНЭ
СН СНз н ЕЕ
СН н Е ЕЕ
СН СНз г ЕЕ
N н н ЕЕ
N СНз н ЕЕ
N н г ЕЕ
N СНз г ЕЕ
СЕ н н ЕЕ
СГ СНз н ЕЕ
СЕ н Е ЕЕ
СГ СНз г ЕЕ
или
где
- 60 012873 или
где
X Υ Ζ
сн Еб Н
сн Н Е
сн СН3 Е
N Н Н
N СН3 Η
N Н Е
N СНз Г
СЕ Н Н
СЕ СНз Н
СЕ Н Е
СЕ СНз Е
или
где
- 61 012873 пли
где
или
где
или
где
- 62 012873 или где или где или
- 63 012873 где или где или где
- 64 012873
или их фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение включает способ ингибирования активности протеинкиназы в соответствии с настоящим изобретением, который включает введение любого из вышеуказанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли. Способ включает случай, когда протеинкиназа представляет собой ЮР-ΙΚ Способ включает вариант, когда активность протеинкиназы влияет на гиперпролиферативные нарушения. Способ включает вариант, когда активность протеинкиназы влияет на ангиогенез, проницаемость сосудов, иммунный ответ, апоптоз клеток, опухолевый рост или воспаление.
Способ настоящего изобретения лечения пациента, страдающего состоянием, опосредуемым активностью протеинкиназы, включает введение пациенту терапевтически эффективного количества вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Способ включает вариант, когда протеинкиназа представляет собой 1СР-1Р. Способ включает вариант, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой гиперпролиферативное нарушение. Способ включает вариант, когда активность протеинкиназы влияет на ангиогенез, проницаемость сосудов, иммунный ответ, апоптоз клеток, опухолевый рост или воспаление. Способ включает вариант, когда протеинкиназа представляет собой протеинсерин/треонинкиназу или протеинтирозинкиназу. Способ включает вариант, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой одну или более язв. Способ включает вариант, когда язва или язвы вызваны бактериальной или грибковой инфекцией; или язва или язвы представляют собой язвы Мурена; или язва или язвы являются симптомами язвенного колита. Способ включает вариант, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой болезнь Лайма, сепсис или инфекцию, вызванную простым герпесом, герпесом Зостера, вирусом иммунодефицита человека, парапоксвирусом, простейшими, или токсоплазмоз. Способ включает вариант, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой болезнь Гиппеля-Линдау, пемфигоид, псориаз, болезнь Педжета или поликистозное заболевание почек. Способ включает вариант, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой фиброз, саркоидоз, цирроз, тиреоидит, синдром повышенной вязкости, болезнь Ослера-Вебера-Ренду, хроническое окклюзивное заболевание легких, астму, экссудаты, асциты, плевральные выпоты, отек легких, отек мозга или отек после ожогов, травму, облучение, удар, гипоксию или ишемию. Способ включает вариант, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой синдром гиперстимуляции яичников, преэклампсию, менометроррагию или эндометриоз. Способ включает вариант, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой хроническое воспаление, системную волчанку, гломерулонефрит, синовит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, гломерулонефрит, ревматоидный артрит и остеоартрит, множественный склероз или отторжение трансплантата. Способ включает вариант, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой серповидно-клеточную анемию. Способ включает вариант, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой офтальмологическое состояние. Способ включает вариант, когда офтальмологическое состояние представляет собой отек глаз или желтого пятна, заболевание с неоваскуляризацией глаз, селерит, радиальную кератотомию, увеит, витрит, миопию, ямки диска зрительного нерва, хроническое отслоение сетчатки, осложнения после лазерного лечения, конъюнктивит, болезнь Старгардта, болезнь Илеса, ретинопатию или дегенерацию желтого пятна. Способ включает вариант, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой сердечно-сосудистое состояние. Способ включает вариант, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой атеросклероз, рестеноз, нарушение при ишемии/реперфузии, окклюзию сосудов, порок развития вен или обструктивное каротидное заболевание. Способ включает вариант, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой рак. Способ включает вариант, когда рак представляет собой солидную опухоль, саркому, фибросаркому, остеому, меланому, ретинобластому, рабдомиосаркому, глиобластому, нейробластому, тератокарциному, злокачественный гемопоез или злокачественные асциты. Способ включает вариант, когда рак представляет собой саркому Капоши, болезнь Ходжкина, лимфому, миелому или лейкоз. Далее способ включает вариант, когда состояние, опосредуемое активностью протеинкиназы, представляет собой синдром Кроу-Фукаса (ΡΘΕΜ8)
- 65 012873 или диабетическое состояние. Способ включает вариант, когда диабетическое состояние представляет собой глаукому при инсулинзависимом сахарном диабете, диабетическую ретинопатию или микроангиопатию. Способ также включает вариант, когда протеинкиназная активность вовлечена в активацию Тклеток, активацию В-клеток, дегрануляцию тучных клеток, активацию моноцитов, передачу сигнала, апоптоз, потенцирование воспалительного ответа или их сочетание.
Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество любого из вышеуказанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение включает способ ингибирования активности протеинкиназы, который включает введение такой фармацевтической композиции. Изобретение включает способ лечения пациента, страдающего от состояния, опосредованного активностью протеинкиназы, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества такой фармацевтической композиции.
Последующее включает возможные ядра структур соединений настоящего изобретения:
- 66 012873 пирроло[2,1 — ί] [1,2,4]триазин-4-иламин
пирроло[1,2-а][1,3,5]триазин-4-иламин
1Н-пирроло[2,3-й]пиридазин-4-иламин
1Н-пирроло [2,3-й] пиридазин-7-иламин
1-ме тил-бН-пирроло[3,4-й]-пиридазин пирроло[1,2-й][1,2,4]триазин-1-илаыин пирроло[1,2-й][1,2,4]триазин-4-иламин
1Н-пираэоло[4,3-с]пиридин-4-иламин
1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-7-иламин
1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-иламин
1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-иламин
1Н-пиразоло[3,4-й]пиридазин-7-иламин
- 67 012873
1Н-пиразоло[3,4-ά]пиридазин-4-иламин
имидазо[1,5-с]пиримидин-5-иламин имидазо[1,5-ά][1,2,4]триазин-4-иламин имидазо[1,5-а][1,3,5]триазин-4-иламин имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин имидазо[1,5-Р][1,2,4]триазин-1-иламин имидазо[5,1-ί][1,2,4]триазин-4-иламин
Последующее показывает возможные ядра структур соединений настоящего изобретения:
Структура
Название незамещенного ядра с НН2 группой пиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламин пиразоло[1,5-ά][1,2,4]триазин-4-иламин
1,5,7,7а-тетраазаинден-4-иламин
ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-иламин
- 68 012873
ЗН-имидазо[4,5-ά]пиридазин-4-иламин
7Н-пурин-6-иламин имидазо[1,2-с]пиримидин-5-иламин имидазо[1,2-ά][1,2,4]триазин-5-иламин имидазо[1,2-а][1,3,5]триазин-4-иламин
ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-4-иламин
ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-ά]пиридазин-4-иламин
1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-ά]пиримидин-7-иламин [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-4-иламин
1,2,5,6,7а-пентаазаинден-4-иламин
1,2,5,7,7а-пентаазаинден-4-иламин
Термины, используемые или встречающиеся далее в описании, имеют следующие значения.
Термины «арил-циклоалкил» или «арилциклоалкил» используют для описания группы, в которой концевая арильная группа присоединена к циклоалкильной группе, например фенилциклопентилу и т.п.
Термины «арил-алкенил», или «арилалкенил», или «аралкенил» используют для описания группы, в которой алкенильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть аралкенильной части с концевой арильной частью, как определено выше, например стирила (2фенилвинила), фенпропенила и т.п.
Термины «арил-алкинил», или «арилалкинил», или «аралкинил» используют для описания группы, в которой алкинильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть арил-алкинильной части с концевой арильной частью, как определено выше, например 3-фенил-1пропинила и т. п.
Термины «арил-окси», или «арилокси», или «арокси» используют для описания концевой арильной группы, присоединенной к мостиковому атому кислорода. Типичные арилоксигруппы включают фенокси, 3,4-дихлорфенокси и т.п.
Термины «арил-оксиалкил», или «арилоксиалкил», или «ароксиалкил» используют для описания группы, в которой алкильная группа замещена концевой арилоксигруппой, например пентафторфеноксиметила и т. п.
Термин «гетероциклоалкенил» относится к циклоалкенильной структуре, в которой по меньшей мере один углеродный атом заменен гетероатомом, выбранным из кислорода, азота и серы.
Термины «гетарил-окси», или «гетероарил-окси», или «гетарилокси», или «гетероарилокси», или «гетарокси», или «гетероарокси» используют для описания концевой гетарильной группы, присоединенной к мостиковому атому кислорода. Типичные гетарилоксигруппы включают 4,6-диметоксипиримидин- 69 012873
2-илокси и т.п.
Термины «гетарилалкил», или «гетероарилалкил», или «гетарил-алкил», или «гетероарил-алкил», или «гетаралкил», или «гетероаралкил» используют для описания группы, в которой алкильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероаралкильной части с концевой гетероарильной частью, как определено выше, например 3-фурилметила, тенила, фурфурила и т. п.
Термины «гетарилалкенил», или «гетероарилалкенил», или «гетарил-алкенил», или «гетероарилалкенил», или «гетаралкенил», или «гетероаралкенил» используют для описания группы, в которой алкенильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероаралкенильной части с концевой гетероарильной частью, как определено выше, например 3-(4-пиридил)1-пропенила.
Термины «гетарилалкинил», или «гетероарилалкинил», или «гетарил-алкинил», или «гетероарилалкинил», или «гетаралкинил», или «гетероаралкинил» используют для описания группы, в которой алкинильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероаралкинильной части с гетероарильной частью, как определено выше, например 4-(2-тиенил)-1бутинила.
Термин «гетероциклил» или «гетциклил» относится к замещенному или незамещенному 4-, 5- или 6-членному насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему один, два или три гетероатома, предпочтительно один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; или к бициклической кольцевой системе, содержащей до 10 атомов, включая по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, азота и серы, где кольцо, содержащее гетероатом, является насыщенным. Примеры гетероциклилов включают, но не ограничиваются ими, тетрагидро фуранил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пиперидинил, 4-пиранил, тетрагидропиранил, тиоланил, морфолинил, пиперазинил, диоксоланил, диоксанил, индолинил и 5-метил-6-хроманил.
Термины «гетероциклилалкил», или «гетероциклил-алкил», или «гетциклилалкил», или «гетциклил-алкил» используют для описания группы, в которой алкильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероциклилалкильной части с концевой гетероциклильной частью, как определено выше, например 3-пиперидинилметила и т.п.
Термины «гетероциклилалкенил», или «гетероциклил-алкенил», или «гетциклилалкенил», или «гетциклил-алкенил» используют для описания группы, в которой алкенильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероциклилалкенильной части с концевой гетероциклильной частью, как определено выше, например 2-морфолинил-1-пропенила и т.п.
Термины «гетероциклилалкинил», или «гетероциклил-алкинил», или «гетциклилалкинил», или «гетциклил-алкинил» используют для описания группы, в которой алкинильная цепь может быть разветвленной или линейной цепью, образующей мостиковую часть гетероциклилалкинильной части с концевой гетероциклильной частью, как определено выше, например 2-пирролидинил-1-бутинила и т. п.
Термин «карбоксилалкил» относится к концевой карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к алкильным группам с разветвленной или линейной цепью, как определено выше.
Термин «карбоксилалкенил» относится к концевой карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к алкенильным группам с разветвленной или линейной цепью, как определено выше.
Термин «карбоксилалкинил» относится к концевой карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к алкинильным группам с разветвленной или линейной цепью, как определено выше.
Термин «карбоксилциклоалкил» относится к концевой карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклической алифатической кольцевой структуре, как определено выше.
Термин «карбоксилциклоалкенил» относится к концевой карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклической алифатической кольцевой структуре, имеющей этиленовые связи, как определено выше.
Термины «циклоалкилалкил» или «циклоалкил-алкил» относятся к концевой циклоалкильной группе, как определено выше, присоединенной к алкильной группе, например циклопропилметилу, циклогексилэтилу и т. п.
Термины «циклоалкилалкенил» или «циклоалкил-алкенил» относятся к концевой циклоалкильной группе, как определено выше, присоединенной к алкенильной группе, например циклогексилвинилу, циклогептилаллилу и т.п.
Термины «циклоалкилалкинил» или «циклоалкил-алкинил» относятся к концевой циклоалкильной группе, как определено выше, присоединенной к алкинильной группе, например циклопропилпропаргилу, 4-циклопентил-2-бутинилу и т. п.
Термины «циклоалкенилалкил» или «циклоалкенил-алкил» относятся к концевой циклоалкенильной группе, как определено выше, присоединенной к алкильной группе, например 2-(циклопентен-1ил)этилу и т. п.
Термины «циклоалкенилалкенил» или «циклоалкенил-алкенил» относятся к концевой циклоалкенильной группе, как определено выше, присоединенной к алкенильной группе, например 1(циклогексен-3-ил)аллилу и т.п.
- 70 012873
Термины «циклоалкенилалкинил» или «циклоалкенил-алкинил» относятся к концевой циклоалкенильной группе, как определено выше, присоединенной к алкинильной группе, например 1(циклогексен-3-ил)пропаргилу и т.п.
Термин «карбоксилциклоалкилалкил» относится к концевой карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкильной кольцевой части циклоалкилалкильной группы, как определено выше.
Термин «карбоксилциклоалкилалкенил» относится к концевой карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкильной кольцевой части циклоалкилалкенильной группы, как определено выше.
Термин «карбоксилциклоалкилалкинил» относится к концевой карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкильной кольцевой части циклоалкилалкинильной группы, как определено выше.
Термин «карбоксилциклоалкенилалкил» относится к концевой карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкенильной кольцевой части циклоалкенилалкильной группы, как определено выше.
Термин «карбоксилциклоалкенилалкенил» относится к концевой карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкенильной кольцевой части циклоалкенилалкенильной группы, как определено выше.
Термин «карбоксилциклоалкенилалкинил» относится к концевой карбоксильной (-СООН) группе, присоединенной к циклоалкенильной кольцевой части циклоалкенилалкинильной группы, как определено выше.
Термин «алкокси» включает концевые алкильные группы как с разветвленной, так и с линейной цепью, присоединенные к мостиковому атому кислорода. Типичные алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет-бутокси и т. п.
Термин «галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной одной или более группами галогена, например хлорметокси, трифторметокси, дифторметокси, перфторизобутокси и т.п.
Термин «алкоксиалкоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной частью алкокси, которая, в свою очередь, замещена второй частью алкокси, например метоксиметоксиметилу, изопропоксиметоксиэтилу и т. п.
Термин «алкилтио» включает алкильные группы как с разветвленной, так и с линейной цепью, присоединенные к мостиковому атому серы, например метилтио и т. п.
Термин «галогеналкилтио» относится к алкилтиогруппе, замещенной одной или более группами галогена, например трифторметилтио и т.п.
Термин «алкоксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной алкоксигруппой, например изопропоксиметилу и т. п.
Термин «алкоксиалкенил» относится к алкенильной группе, замещенной алкоксигруппой, например
3-метоксиаллилу и т. п.
Термин «алкоксиалкинил» относится к алкинильной группе, замещенной алкоксигруппой, например 3-метоксипропаргилу.
Термин «алкоксикарбонилалкил» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, замещенному алкоксикарбонилом, например этоксикарбонилметилу, 2-(метоксикарбонил)пропилу и т. п.
Термин «алкоксикарбонилалкенил» относится к алкенилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкоксикарбонилом, например 4-(этоксикарбонил)-2-бутенилу и т. п.
Термин «алкоксикарбонилалкинил» относится к алкинилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкоксикарбонилом, например 4-(этоксикарбонил)-2-бутинилу и т.п.
Термин «галогеналкоксиалкил» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкокси, например 2-хлорэтоксиметилу, трифторметоксиметилу и т.п.
Термин «галогеналкоксиалкенил» относится к алкенилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкокси, например 4-(хлорметокси)-2-бутенилу и т. п.
Термин «галогеналкоксиалкинил» относится к алкинилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкокси, например 4-(2-фторэтокси)-2-бутинилу и т. п.
Термин «алкилтиоалкил» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкилтиогруппой, например метилтиометилу, 3-(изобутилтио)гептилу и т.п.
Термин «алкилтиоалкенил» относится к алкенилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкилтиогруппой, например 4-(метилтио)-2-бутенилу и т.п.
Термин «алкилтиоалкинил» относится к алкинилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному алкилтиогруппой, например 4-(этилтио)-2-бутинилу и т.п.
Термин «галогеналкилтиоалкил» относится к алкилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкилтиогруппой, например 2-хлорэтилтиометилу, трифторметилтиометилу и т. п.
Термин «галогеналкилтиоалкенил» относится к алкенилу с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, замещенному галогеналкилтиогруппой, например 4-(хлорметилтио)-2-бутенилу и т.п.
Термин «галогеналкилтиоалкинил» относится к алкинилу с прямой или разветвленной цепью, как
- 71 012873 определено выше, замещенному галогеналкилтиогруппой, например 4-(2-фторэтилтио)-2-бутинилу и т.п.
Термин «диалкоксифосфорилалкил» относится к двум алкоксигруппам с прямой или разветвленной цепью, как определено выше, присоединенным к пятивалентному атому фосфора, содержащему оксо заместитель, который в свою очередь присоединен к алкилу, например диэтоксифосфорилметилу и т.п.
Специалисту в данной области понятно, что «оксо» требует второй связи от атома, к которому присоединен оксо. Соответственно, понятно, что оксо не может быть заместителем на арильном или гетероарильном кольце.
Термин «олигомер» относится к полимеру с низкой молекулярной массой, чья средняя величина молекулярной массы составляет обычно менее приблизительно 5000 г/моль и чья степень полимеризации (среднее число мономерных единиц на цепь), выше чем 1 и обычно равна или менее приблизительно 50.
Описанные соединения настоящего изобретения могут содержать один или более центров асимметрии и могут, таким образом, образовывать диастереомеры и оптические изомеры. Настоящее изобретение включает все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их, по существу, чистые растворимые энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение включает все стереомеры заявленных соединений и их фармацевтически приемлемые соли. Далее, включаются также смеси стереоизомеров, а также выделенные конкретные изомеры. В процессе осуществления методов синтеза, применяемых для получения таких соединений, или при применении методов рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области, продукты таких методов могут быть смесью стереоизомеров.
Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, которая состоит из любого вышеуказанного соединения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Предпочтительно композиция включает фармацевтически приемлемый носитель и нетоксическое, терапевтически эффективное количество соединения, как описано выше (или его фармацевтически приемлемой соли).
Более того, в пределах этого предпочтительного варианта осуществления изобретение охватывает фармацевтическую композицию для лечения заболевания путем ингибирования киназ, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и нетоксическое, терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения, как описано выше (или его фармацевтически приемлемой соли).
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение настоящего изобретения является кислотным, соответствующая ему соль может быть легко получена из фармацевтически приемлемых, нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, производные таких неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (двухвалентной и одновалентной), трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, марганца (трехвалентного и двухвалентного), калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, происходящие от фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как существующие в природе и синтезированные замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксические основания, из которых могут быть образованы соли, включают ионно-обменные смолы, такие как, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, №,№-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, н-этилморфолин, н-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т. п.
Когда соединение настоящего изобретения является основным, соответствующая ему соль может быть легко получена из фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Предпочтительными являются лимонная, бромисто-водородная, муравьиная, хлористо-водородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты. Особенно предпочтительными являются муравьиная и хлористо-водородная кислоты.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат соединение настоящего изобретения, как указано выше (или его фармацевтически приемлемую соль), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты или адъюванты. Композиции включают композиции, пригодные для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий путь в любом конкретном случае будет зависеть от конкретного хозяина и природы и тяжести состояний, при которых будет вводиться активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут быть подходящим образом представлены в единичной дозированной форме и получены с помощью лю
- 72 012873 бого из способов, хорошо известных в области фармацевтики.
На практике соединения настоящего изобретения, или пролекарство, или метаболит, или их фармацевтически приемлемая соль могут быть объединены в качестве активного ингредиента при тщательном смешивании с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми способами приготовления фармацевтических составов. Носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы желаемого препарата для введения, например, пероральной или парентеральной (включая внутривенную). Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут присутствовать в качестве дискретных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, облатки или таблетки, причем каждая содержит предварительно определенное количество активного ингредиента. Далее композиции могут быть представлены в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии масло в воде или в виде жидкой эмульсии вода в масле. В дополнение к обычным дозированным формам, представленным выше, соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль могут также вводиться с помощью методов контролируемого высвобождения и/или устройств для доставки. Композиции могут быть получены с помощью любого из способов фармацевтики. В общем, такие методы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более необходимых ингредиентов. В общем, композиции получают с помощью однородного и тщательного смешения активного ингредиента с жидкими носителями, или с тонко измельченными твердыми носителями, или с обоими. Продукту можно затем легко придать форму желаемого вида.
Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения могут включать фармацевтически приемлемый носитель и соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль. Соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут также включаться в фармацевтические композиции в сочетании с одним или терапевтически более активными соединениями.
Используемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым, жидким или газообразным. Примеры твердых носителей включают лактозу, белую глину, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают диоксид углерода и азот.
При получении композиций для пероральной дозированной формы может быть использована любая удобная фармацевтическая среда. Например, вода, гликоли, масла, спирты, флаворанты, консерванты, окрашивающие агенты и т.п. могут быть использованы для образования пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы; в то время как носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие агенты, дезинтеграторы и т. п. могут быть использованы для образования пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки. Из-за легкости их введения таблетки и капсулы являются предпочтительными пероральными дозированными формами, в соответствии с чем используют твердые фармацевтические носители. Таблетки могут быть необязательно покрыты с помощью стандартных водных и неводных способов.
Таблетка, содержащая композицию данного изобретения, может быть получена с помощью прессования или формования, необязательно с одним или более добавочными ингредиентами или адъювантами. Спрессованные таблетки могут быть изготовлены с помощью прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены с помощью формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента и каждая облатка или капсула предпочтительно содержит приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента.
Например, композиция, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 5 г активного агента, составленного с соответствующим и подходящим количеством материала носителя, которое может варьировать приблизительно от 5 до 95% от всей композиции. Единичные дозированные формы обычно содержат приблизительно от 1 мг до приблизительно 2 г активного ингредиента, обычно 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 или 1000 мг.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для парентерального введения, могут быть получены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Может быть включено подходящее поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут быть также получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Далее может быть включен консервант для предотвращения нежелательного роста микроорганизмов.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для применения в виде инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Более того, композиции могут быть в
- 73 012873 форме стерильных порошков для приготовления непосредственно перед введением таких стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях конечная форма для инъекции должна быть стерильной и должна быть фактически текучей для легкого введения с помощью шприца. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях производства и хранения; таким образом, предпочтительно должны быть предохранены от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой среду для растворения или диспергирования, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, полиэтиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, опудривающее средство или т.п. Кроме того, композиции могут быть в форме, подходящей для применения в устройствах для чрескожного введения. Такие композиции могут быть получены при использовании соединения, представленного формулой Ι данного изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли с помощью общепринятых способов переработки. В качестве примера, крем или мазь получают с помощью смешивания гидрофильного материала и воды вместе с приблизительно от 5 до приблизительно 10 мас.% соединения для получения крема или мази, имеющих желаемую консистенцию.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в форме, подходящей для ректального введения, где носитель является твердым. Предпочтительно, чтобы смесь образовывала единичную дозу суппозиториев. Подходящие носители включают масло какао и другие материалы, обычно применяемые в данной области. Суппозитории могут быть легко образованы с помощью первоначального смешивания композиции с размягчающимся(щимися) или расплавляющимся(щимися) носителем(лями) с последующим застыванием и приданием формы в формовочных формах.
В дополнение к указанным выше ингредиентам носителя фармацевтические композиции, описанные выше, могут включать как подходящие один или более дополнительных ингредиентов носителя, таких как разбавители, буферы, флаворанты, связующие агенты, поверхностно-активные агенты, загустители, лубриканты, консерванты (включая антиоксиданты) и т.п. Кроме того, могут быть включены другие адъюванты для придания композиции изотоничности с кровью предполагаемого пациента. Композиции, содержащие соединение, описанное формулой Ι, или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть также получены в порошковой или жидкой концентрированной форме.
Обычно уровни дозировки порядка приблизительно от 0,01 до приблизительно 150 мг/кг веса тела в сутки пригодны для лечения указанных выше состояний или, альтернативно, приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 7 г на пациента в сутки. Например, воспаление, рак, псориаз, аллергию/астму, заболевание или состояния иммунной системы, заболевание или состояния центральной нервной системы (ЦНС) можно эффективно лечить с помощью введения приблизительно от 0,01 до 50 мг соединения на килограмм массы тела в сутки или, альтернативно, приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 3,5 г на пациента в сутки.
Понятно, однако, что конкретный уровень дозировки для любого конкретного пациента будет зависеть от разнообразных факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения, скорость выведения, сочетание лекарств и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого лечению.
Биологические тесты
Эффективность примеров соединений настоящего изобретения в качестве ингибиторов рецептора инсулинподобного фактора роста (ЮР-1К) продемонстрирована и подтверждена с помощью ряда фармакологических тестов ίη νίΐτο. Следующие тесты и соответствующие им методы могут быть осуществлены с соединениями по изобретению. Активность, которой обладают соединения формулы I, может быть продемонстрирована ίη νίνο.
Тирозинкиназный тест ίη νίίτο.
Ингибирование ЮР-1К соединением настоящего изобретения может быть показано в тирозинкиназном тесте с применением очищенного слитого белка С8Т, содержащего цитоплазматический киназный домен ЮР-1К человека, экспрессированного в клетках 8£9. Этот тест выполняют в конечном объеме 90 мкл, содержащем 1-100 нМ (в зависимости от специфической активности) в 96-луночном планшете 1тти1оп-4 (ТНсгто ЪаЬ5у51ст5). предварительно покрытом 1 мкг/лунка субстратом ро1у-ц1и-1уг (отношение 4:1) в киназном буфере (50 мМ Нерек, рН 7,4, 125 мМ ЫаС1, 24 мМ МдС12, 1 мМ МдС12, 1% глицерин, 200 мкМ Ыа3УО4 и 2 мМ ЭТТ). Ферментативную реакцию инициируют добавлением АТФ в конечной концентрации 100 мкМ. После инкубации при комнатной температуре в течение 30 мин планшеты промывают забуференным физиологическим раствором с 2 мМ имидазола и с 0,02% Твин-20. Затем планшет инкубируют с мышиным моноклональным антителом ρΥ-20 против фосфотирозина, конъюгированным с пероксидазой хрена (НКР) (Са1Ьюскет), в концентрации 167 нг/мл, разведенном в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8), содержащем 3% бычий сывороточный альбумин (В8Л), 0,5% Твин-20 и 200 мкМ №13УО+ в течение 2 ч при комнатной температуре. После промываний 3x250 мкл связанное антитело против фосфотирозина определяли путем инкубации с 100 мкл/лунка ЛВТ8 (Ктткедаагй & Репу ЬаЬк, 1пс.) в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакцию останавли
- 74 012873 вали добавлением 100 мкг/лунка 1% δΩδ-Να, и зависимый от фосфотирозина сигнал измеряли на планшет-ридере при 405/490 нм.
Для всех соединений примеров показано ингибирование ЮЕ-1К. Последующие соединения примеров показали эффективность и активность ингибирования ЮЕ-1К в биохимическом тесте с величинами 1С50 от менее 50 мкМ до менее 50 нМ. Предпочтительно величина 1С50 составляет менее 5 мкМ. Преимущественно величина 1С50 составляет менее 1 мкМ. Более преимущественно величина 1С50 составляет менее 200 нМ. Даже более преимущественно величина 1С50 составляет менее 100 нМ. Еще более преимущественно величина 1С50 составляет менее 50 нМ.
Наиболее предпочтительные соединения примеров селективны в отношении ЮЕ-1К.
Тест на аутофосфотирозин на основе клеток.
Клетки ΝΙΗ 3Т3, стабильно экспрессирующие полноразмерный ЮЕ-1К человека, высевали в количестве 1х 104 клеток/лунка в 0,1 мл минимальной основной среды Дульбекко (ΌΜΕΜ) с добавлением 10% фетальной сыворотки теленка (ЕС8) на лунку в 96-луночные планшеты. На 2 день среду заменяли на минимальную среду (ΌΜΕΜ, содержащую 0,5% ЕС8) на 2 ч и соединение разводили в 100% диметилсульфоксиде (ДМСО), добавляли к клеткам в шести конечных концентрациях в двух параллельных пробах (20, 6,6, 2,2, 0,74, 0,25 и 0,082М) и инкубировали при 37°С в течение дополнительных 2 ч. После добавления рекомбинантного ΙΟΕ-1 человека (100 нг/мл) при 37°С в течение 15 мин среду затем удаляли и клетки промывали один раз РВ8 (забуференным фосфатом физиологическим раствором), затем лизировали холодным буфером ТСН (1% тритон-100, 10% глицерин, 50 мМ ΗΕΡΕ8 [рН 7,4]) с добавлением 150 мМ №С1, 1,5 мМ ΜβΕΚ 1 мМ ΕΌΤΑ и свежих ингибиторов протеаз и фосфатаз [10 мкг/мл леупептина, 25 мкг/мл апротинина, 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (ΡΜ8Ε) и 200 мкМ №3УО4]. Лизаты клеток переносили в 96-луночный планшет ш1сгоШе2 (Сотшпд Со81аг #3922), покрытый 10 нг/лунка антителом против 1СЕ-1В (Са1ЫосНет, Са1#СК31Ь), и инкубировали при 4°С в течение ночи. После отмывания буфером ТСН планшет инкубировали с мышиным моноклональным антителом ρΥ-20 против фосфотирозина, конъюгированным с пероксидазой хрена (НКР), в течение 2 ч при комнатной температуре. Аутофосфотирозин затем определяли при добавлении субстрата с максимальной чувствительностью 8ирег 81дпа1 ΕΌΙδΑ Вет1о Μаx^тит 8еп8фуйу 8иЬ51га1е (Р1егсе) и хемолюминисценцию считывали на счетчике \Уа11асУю1ог: 1420 Μι.ι11ί1α№1 СоиШег. Кривые 1С50 наносили с применением программы Н\се1П1.
Для предпочтительных соединений примеров показано ингибирование 1СЕ-1К в тесте на основе клеток. Последующие соединения примеров показали эффективность и активность ингибирования 1СЕ1К с величинами 1С50 менее 50 мкМ с селективностью по отношению к рецептору инсулина, как ожидалось, но без ограничения, в диапазоне 1-30 раз. Предпочтительно величина 1С50 составляет менее 5 мкМ. Более преимущественно величина 1С50 составляет менее 1 мкМ. Даже более преимущественно величина 1С50 составляет менее 200 нМ. Тесты на аутофосфотирозин рецептора инсулина осуществляли, по существу, как описано выше для тестов для 1СЕ-1К на основе клеток, но использовали инсулин (10 нМ) в качестве активирующего лиганда и антитело против рецептора инсулина как захватывающее антитело с использованием НерС2 клеток, экспрессирующих эндогенный рецептор инсулина человека.
Соединение формулы Ι-ΑΑ имеет следующую структуру:
К1
1-АА
Экспериментальная часть
Схемы 1-43, примеры и промежуточные продукты служат для демонстрации, как синтезировать соединения данного изобретения, но никаким образом не ограничивают изобретение. Кроме того, использованы следующие сокращения: Μе для метила, Εΐ для этила, ‘Рг или ‘Рг для изопропила, η-Ви для нбутила, ΐ-Ви для трет-бутила, Ас для ацетила, РН для фенила, 4С1-РН или (4С1)РН для 4-хлорфенила, 4ΜеРН или (4Μе)ΡН для 4-метилфенила, (р-СН3О)РН для п-метоксифенила, (р^О2)РН для п-нитрофенила, 4Вг-РН или (4Вг)РН для 4-бромфенила, 2-СВ3-РН или (2СЕ3)РН для 2-трифторметилфенила, ^ΜΑΡ для 4(диметиламино)пиридина, ОСС для 1,3-дициклогексилкарбодиимида, ΕΌΕ для гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, НОВ! для 1-гидроксибензотриазола, НОЛ1 для 1-гидрокси7-азабензотриазола, ТМР для тетраметилпиперидина, п-ВиЕ1 для н-бутиллития, СЭ1 для 1,1'карбонилдиимидазола, ΌΕΑΌ для диэтилазодикарбоксилата, Р8-РРН3 для полистиролтрифенилфосфина, ΌΙΕΑ для диизопропилэтиламина, ΌΙΑΌ для диизопропилазодикарбоксилата, ΌΕΑΌ для ди-третбутилазодикарбоксилата, ВЭФХ для высокоэффективной флэш-хроматографии, кт или КТ для комнатной температуры, мин для минуты, ч для часа, Вп для бензила и ^ΑΗ для гидрида алюмолития.
Соответственно, следующими являются соединения, которые пригодны в качестве промежуточных соединений при получении соединений примеров, ингибирующих ЮЕ-1К.
Соединения данного изобретения и промежуточные соединения, используемые в синтезе соедине
- 75 012873 ний данного изобретения. получали в соответствии со следующими способами. Способ А применяли при получении соединений формулы Ι-ΑΑ. как показано ниже на схеме 1.
Способ А
где θ' и К1 являются такими. как указано выше в перечисленных соединениях.
При конкретном получении соединений формулы Ι-ΑΑ. соединение формулы II подвергали реакции с аммиаком в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали. но не ограничивались ими. простые эфиры. такие как тетрагидрофуран (ТГФ). метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты. такие как метанол. этанол. изопропанол. трифторэтанол и т.п.; и хлорированные растворители. такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно. использовали смеси таких растворителей. однако. предпочтительными растворителями были изопропанол и смесь ТГФ и изопропанола. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре приблизительно от 80 до 120°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли в запаянном реакционном сосуде. таком как. но не ограничиваясь ими. толстостенная стеклянная реакционная колба или аппарат под давлением Парра из нержавеющей стали. Предпочтительно использовали избыточное количество реагента. аммиака.
Соединения формулы II схемы 1 получали. как показано ниже на схеме 2.
где О1 и К1 являются такими. как указано выше в перечисленных соединениях.
При конкретном получении соединения формулы II промежуточное соединение формулы II обрабатывали Р0С1з в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали. но не ограничивались ими. простые эфиры. такие как тетрагидрофуран (ТГФ). метиловый эфир гликоля и т.п.; ацетонитрил; и хлорированные растворители. такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно. использовали смеси таких растворителей или растворитель не использовали. Предпочтительные растворители включали метиленхлорид и ацетонитрил. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре приблизительно от 20 до 95°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении. хотя. если желательно. использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали. по существу. эквимолярные количества реагентов. хотя. если желательно. использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы III схемы 2 получали. как показано ниже на схеме 3.
где О1 и К1 являются такими. как указано выше в перечисленных соединениях. и А1 означает ОН. алкокси или уходящую группу. такую как хлор или имидазол.
При конкретном получении соединения формулы III соединение формулы IV и соединение формулы V подвергали реакции в подходящих условиях сочетания амида. Подходящие условия включают. но не ограничиваются ими. обработку соединений формулы IV и V (где А1 означает ОН) агентами сочетания. такими как ОСС или ЕЭС в сочетании с ΌΜΑΡ. ΗΟΒΐ. ΗΟΑΐ и т.п. Подходящие растворители для
- 76 012873 использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительные растворители представляли собой метиленхлорид и ДМФА. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0 до 80°С. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при комнатной температуре. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Альтернативно, соединения формулы IV и V (где А1 означает Г, С1, Вг, I) подвергали реакции с основаниями, такими как триэтиламин или этилдиизопропиламин и т.п. в сочетании с ΌΜΆΡ и т.п. Подходящие растворители для применения в данном способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -20 до 40°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 0 и 25°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества соединений формулы IV и V (где А1 означает Г, С1, Вг, I) и основания и субстехиометрические количества ΌΜΆΡ, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно другие подходящие условия реакции для превращения соединения формулы IV в соединение формулы II можно найти у Ьагоск, КС. в СотртейеикКе Отдашс ТгащГогшаЦощ. 2'1 еб.; \Убеу апб §ои8: Νο\ν Уотк, 1999, рр. 19411949.
Соединения формулы IV схемы 3 получали, как показано ниже на схеме 4.
где θ' является таким, как указано выше в перечисленных соединениях, и и А2 означает фталимидо или Ν3.
При конкретном получении соединения формулы IV соединение формулы VI подвергают реакции в подходящих реакционных условиях в подходящем растворителе. Когда А2 означает фталимидо, подходящие условия включают обработку соединения формулы VI гидразином в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т. п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол. Если желательно, могут быть использованы смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой этанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0 до 80°С. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при 22°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. При превращении соединения формулы VI в IV, если А2 означает Ν3, специалисту в данной области известно, что могут быть применены типичные условия восстановления азида, включая, но не ограничиваясь ими, ΡΡ1ι3 и воду или гидрогенизирование в присутствии металлического катализатора, такого как палладий.
Соединения формулы VI схемы 4 получали, как показано ниже на схеме 5.
- 77 012873 где р1 является таким, как указано выше в перечисленных соединениях, и А2 означает фталимидо или Ν3.
При конкретном получении соединения формулы VI (где А2 означает фталимидо) соединение формулы VII подвергали реакции с фталимидом в типичных условиях Митцуноби в подходящем растворителе в присутствии подходящих реагентов. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (ί.Ή3ί.’Ν): хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, трифенилфосфин и т.п. и азодикарбоксилат (ΌΙΑΌ, ΌΕΛΌ, ΌΒΑΌ). Предпочтительные реагенты представляли собой трифенилфосфин или связанный со смолой трифенилфосфин (Р8РР113) и ΌΙΑΌ. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -78 до 100°С. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при 22°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Обычно 1 экв. или небольшой избыток, 1,1 экв. трифенилфосфина, ΌΙΑΌ и фталимида использовали на 1 экв. соединения формулы VII. Кроме того, соединение формулы VII может быть подвергнуто реакции с Τδ2Ο, Μδ2Ο, Τί2Ο, Т§С1, М§С1 или 8ОС12, где его гидроксигруппа превращается в уходящую группу, такую как его соответствующий тозилат, мезилат, трифлат или галоген, такой как хлор, и затем его подвергают реакции с эквивалентом амина, таким как ΝΗ(Βοε)2, фталимид, фталимид калия или азид натрия. Превращение эквивалентов амина с помощью известных методов, таких как обработка в кислотных условиях (ΝΗ(Βοε)2) гидразином (фталимидом), как показано на схеме 4, или смесью трифенилфосфин/вода (азид), будет давать желаемый амин, как показано на схеме 4.
Соединения формулы VII схемы 5 получали из альдегидов О1-СНО и 2-хлорпиразина VIII, как показано ниже на схеме 6.
где θ' является таким, как указано выше в перечисленных соединениях.
При конкретном получении соединения формулы VII соединение формулы VIII подвергали реакции в подходящих условиях реакции в подходящем растворителе с соединением формулы р1-СНО. Подходящие условия включали, но не ограничивались ими, обработку соединений формулы VIII основанием, таким как тетраметилпиперидид лития (Ы-ТМР), с последующей обработкой соединениями формулы р1-СНО. Тетраметилпиперидид лития может быть получен взаимодействием тетраметилпиперидина с нбутиллитием при -78°С и нагревании до 0°С. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п. Если необходимо, могут быть добавлены полярные растворители, такие как гексаметилфосфорамид (НМРА), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидинон (ΌΜΡυ) и т.п. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -80 до 20°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от -78 до 0°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения данного изобретения и промежуточные соединения, применяемые в синтезе соединений данного изобретения, получали в соответствии со следующими способами. Способ АА применяли при получении соединений формулы I-ΑΛ из соединения формулы ААА, как показано ниже на схеме 7.
- 78 012873
Способ АА
где θ' и К1 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях, А11 означает галоген, такой как С1, Вг или I, и В(ОК)2 означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.
При конкретном получении соединений формулы Ι-АА, соединение формулы ВАЛЛ подвергали реакции с подходящими кислотой/сложным эфиром (р1-В(ОК)2) в подходящем растворителе через обычные методики сочетания Сузуки. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля, диоксан, диметоксиэтан и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС1з). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой диметоксиэтан/вода. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 60 до 100°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Специалисту в данной области понятно, что могут быть применены альтернативные способы получения соединений формулы Ι-АА из Ι-ААА. Например, соединение формулы Ι-ААА может быть подвергнуто реакции с подходящим оловоорганическим реагентом р1-§иВи3 или т.п. в подходящем растворителе, используя обычные методики сочетания Стилла.
Соединения формулы Ι-ААА схемы 7 получали, как показано ниже на схеме 8.
где О1 является таким, как указано выше в перечисленных соединениях, и А11 означает галоген, такой как С1, Вг или I.
При конкретном получении соединения формулы Ι-ААА соединение формулы ΙΙ-Ζ подвергали реакции с аммиаком в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительными растворителями были изопропанол и смесь ТГФ и изопропанола. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 80 до 120°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли в запаянном реакционном сосуде, таком как, но не ограничиваясь ими, толстостенная стеклянная реакционная колба или аппарат под давлением Парра из нержавеющей стали. Предпочтительно использовали избыточное количество реагента, аммиака.
Соединения формулы ΙΙ-Ζ схемы 8 получали, как показано ниже на схеме 9.
где К1 является таким, как указано выше в перечисленных соединениях, и А11 означает галоген, такой как
- 79 012873
С1, Вг или I.
При конкретном получении соединения формулы П-Ζ промежуточный продукт Ш-Ζ превращали в соединение формулы ΙΙ-Ζ'. Промежуточный продукт формулы ΙΙΙ-Ζ обрабатывали РОС13 в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; ацетонитрил; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей. Предпочтительные растворители включали метиленхлорид и ацетонитрил. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 20 до 95°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. При превращении соединения формулы ΙΙΙ-Ζ в ΙΙ'-Ζ использовали подходящий галогенирующий агент, но не ограничиваясь ими, Вг2, Ι2, С12, Ν-хлорсукцинимид, Ν-бромсукцинимид или Νиодсукцинимид. Предпочтительным галогенирующим агентом был Ν-иодсукцинимид. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ДМФА. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 40 до 75°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы ΙΙΙ-Ζ схемы 9 получали, как показано ниже на схеме 10.
где К1 является таким, как указано выше в перечисленных соединениях, и А1 означает ОН, алкокси или уходящую группу, такую как хлор или имидазол.
При конкретном получении соединения формулы ΙΙΙ-Ζ соединение формулы Ιν-Ζ и соединение формулы V подвергали реакции в подходящих условиях сочетания амида. Подходящие условия включают, но не ограничиваются ими, обработку соединений формулы Ιν-Ζ и ν (где А1 означает ОН) агентами сочетания, такими как ОСС или ЕЭС. в комбинации с ΌΜΆΡ, НОВ!, НОЛ! и т.п. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0 до 80°С. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при 22°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, если соединение формулы Ιν-Ζ было солью или бис-солью, требовалось и включалось подходящее основание, такое как диизопропилэтиламин или триэтиламин, но не ограничивалось ими. Альтернативно, соединения формул Ιν-Ζ и V (где А1 означает Е, С1, Вг, Ι) подвергали реакции с основаниями, такими как триэтиламин или этилдиизопропиламин и т.п. в сочетании с ΌΜΆΡ и т.п. Подходящие растворители для применения в данном способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -20 до 40°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 0 и 25°С. Указанный выше способ
- 80 012873 получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении. хотя. если желательно. использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали. по существу. эквимолярные количества соединений формулы Ш-Ζ и V (где А1 означает Е. С1. Вг. I) и основания и субстехиометрические количества ΌΜΑΡ. хотя. если желательно. использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно. другие подходящие условия реакции для превращения амина (соединения формулы Ш-Ζ) в амид (соединение формулы Ш-Ζ) можно найти у Ьагоск. К.С. в Сотргейепкбуе Огдашс ТгаиЦогтайоик. 2ηά οά.; ^11еу αηά δοηκ: Νο\ν Уогк. 1999. рр. 1941-1949.
Соединения формулы Ш-Ζ схемы 10 получали. как показано ниже на схеме 11.
Схема 11
где А2 представляет собой фталимидо или Ν3.
При конкретном получении соединения формулы Ш-Ζ соединение формулы У^-Ζ подвергают реакции в подходящих реакционных условиях в подходящем растворителе. Когда А2 означает фталимидо. подходящие условия включают обработку соединения формулы У^-Ζ гидразином в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали. но не ограничивались ими. простые эфиры. такие как тетрагидрофуран (ТГФ). метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители. такие как хлороформ или метиленхлорид; спиртовые растворители. такие как метанол и этанол. Если желательно. могут быть использованы смеси таких растворителей. однако. предпочтительный растворитель представлял собой этанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0 до 80°С. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при 22°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении. хотя. если желательно. использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали. по существу. эквимолярные количества реагентов. хотя. если желательно. использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы Υ!-Ζ схемы 11 получали. как показано ниже на схеме 12.
где А2 означает фталимидо или Ν3.
При конкретном получении соединения формулы У^-Ζ (где А2 означает фталимидо) соединение формулы УН-Ζ подвергали реакции с фталимидом в типичных условиях Митцуноби в подходящем растворителе в присутствии подходящих реагентов. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали. но не ограничивались ими. простые эфиры. такие как тетрагидрофуран (ТГФ). метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (СН3СЩ; хлорированные растворители. такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно. использовали смеси таких растворителей. однако. предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали. но не ограничивались ими. трифенилфосфин и тому подобное и азодикарбоксилат (ΩΜΩ. ΩΕΑΩ. ΩΒΑΩ). Предпочтительные реагенты представляли собой трифенилфосфин или связанный со смолой трифенилфосфин (Р8-РРй3) и Ω6ΑΩ. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -78 до 100°С. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при 22°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении. хотя. если желательно. использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали. по существу. эквимолярные количества реагентов. хотя. если желательно. использовали более высокие или более низкие количества. Обычно 1.0 или 1.1 экв. трифенилфосфина. ΩΜΩ и фталимида использовали на 1 экв. соединения формулы УН-Ζ. Кроме того. соединение формулы ΎΠ-Ζ может быть подвергнуто реакции с ТуО. М§20. ТГ2О. ШС1. М§С1 или §ОС12. где его гидроксигруппа превращается в уходящую группу. такую как его соответствующий тозилат. мезилат. трифлат или галоген. такой как хлор. и затем его подвергают реакции с эквивалентом амина. таким как NΗ(Вос)2. фталимид. фталимид калия или азид натрия. Превращение эквивалентов амина с помощью известных методов. таких как обработка в кислотных условиях (NΗ(Βοс)2) гидразином
- 81 012873 (фталимидом), как показано на схеме 4, или смесью трифенилфосфин/вода (азид), будет давать желаемый амин, как показано на схеме 4.
Соединения формулы ΥΠ-Ζ схемы 12 получали из 2-хлорпиразина VIII, как показано ниже на схеме 13.
При конкретном получении соединения формулы νΐΙ-Ζ соединение формулы VIII подвергали реакции в подходящих условиях реакции в подходящем растворителе. Подходящие условия включали, но не ограничивались ими, обработку соединений формулы VIII основанием, таким как тетраметилпиперидид лития (Ы-ТМР), с последующей обработкой реагентом, содержащим карбонильный эквивалент, с последующей обработкой подходящим восстанавливающим агентом. Тетраметилпиперидид лития может быть получен взаимодействием тетраметилпиперидина с н-бутиллитием при -78°С и нагревании до 0°С. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п. Если необходимо, могут быть добавлены полярные растворители, такие как гексаметилфосфорамид (НМРА), 1,3диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидинон (РМРИ) и т.п. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты, карбонильные эквиваленты, включают, но не ограничиваются ими, формамиды, такие как ДМФА, или подходящий хлорформиат, такой как метиловый или этиловый хлорформиат. После добавления подходящего реагента, карбонильного эквивалента, если в реакционную смесь добавляют полярный протонный растворитель, такой как, но не ограничиваясь ими, метанол или этанол, потом следует обработка подходящим восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -80 до 20°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от -78 до 0°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы Χ-Ζ (θ'-СНО) схемы 6 получали, как показано ниже на схеме 14.
Схема 14 СГ-СН3 ----* О1-СНО
ΙΧ-Ζ Χ-Ζ где θ' является таким, как указано выше в перечисленных соединениях.
При конкретном получении соединения формулы Χ-Ζ ^-СНО) соединение формулы IX-Ζ (Р1СН3) подвергали реакции с подходящим окисляющим агентом в подходящих условиях реакции. Подходящие окисляющие агенты включали, но не ограничивались ими, диоксид селена. Подходящие условия реакции для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, нагревание смеси диоксида селена и соединений формулы БХ-Ζ (Р1 -СН3) в чистом виде или в подходящем растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, хлорбензол или сульфолан. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от 120 до 180°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 150 до 165°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали 1-1,5 экв. диоксида селена, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Альтернативно, соединение формулы IX-Ζ (Р1-СН3) подвергали реакции сначала с галогенирующим агентом и инициатором радикалов в подходящих условиях реакции в подходящем растворителе с получением соединения формулы р1-СН2-На1 (где На1 означает С1 или Вг), которое затем далее реагировало с ДМСО и основанием в подходящих условиях реакции с получением соединения формулы Χ-Ζ (Р^СНО). Подходящие галогенирующие агенты включали, но не ограничивались ими, бром, Ν-бромсукцинимид и хлор. Предпочтительно использовали Ν-бромсукцинимид. Подходящие инициаторы радикалов включали, но не ограничивались ими, 2,2'-азобисизобутиронитрил (ΆΓΒΝ) и УФ-свет. Предпочтительно использовали ΑΓΒΝ. Предпочтительно в качестве растворителя на стадии галогенирования использовали тетрахлорид углерода, хотя могут быть добавлены другие галогенизированные растворители. Галогенирование может быть осуществлено при температуре приблизительно от 60 до 100°С. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при 80°С. Подходящие основания включали, но не ограничивались ими, гидрогенкарбонат натрия, дигидрогенкарбонат натрия, гидрогенфосфат динатрия и коллидин. Предпочтительно использовали гидрогенкарбонат натрия. В качестве растворителя предпочтительно
- 82 012873 использовали ДМСО, хотя могут быть добавлены другие растворители. Вторая стадия может быть осуществлена при температуре приблизительно от 40 до 140°С. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при 90°С. Дополнительно другие подходящие условия реакции для превращения О'-СН3 в θ'-СНО могут быть найдены у Ьагоск, КС. в Сотргейепзгуе Огдашс ТгаизГогтабопб, 2'1 еб.; \Убсу апб 8опб: Хеи Уогк, 1999, рр. 1205-1207 апб 1222-1224.
Соединения формулы ΙΧ-ΖΑ (соединение формулы ΙΧ-Ζ, где Χ16 означает Ν, Х14 и Х15 означают СЕ11 и Χ11-Χ13 означают N или С-Е11) схемы 14 получали, как показано ниже на схеме 15.
Схема 15
где На1 означает С1, Вг или I; и Е11 и С1 являются такими, как указано выше в перечисленных соединени ях.
При конкретном получении соединения формулы ΙΧ-ΖΑ соединение формулы ΧΙ-Ζ подвергали реакции сначала с литийорганическим агентом Ы-С1 или реагентом Гриньяра На1-Мд-С1 в подходящем растворителе с получением соединения формулы ΧΙΙ-Ζ, которое затем далее подвергали реакции с окисляющим агентом в подходящем растворителе. Подходящие растворители для применения на первой стадии указанного выше способа включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -60 до 66°С. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при температуре от 0 до 25°С. Подходящие окисляющие агенты включали, но не ограничивались ими, воздух, серу и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (ΩΩΟ). Предпочтительными окисляющими агентами были воздух и ЭЭО. Подходящие растворители для этого способа включали, но не ограничивались ими, сложные эфиры, такие как этилацетат, простые эфиры, такие как ТГФ, ароматические растворители, такие как толуол. Данный способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при температуре от 20 до 25°С. Альтернативно, соединение формулы ΧΙΙ-Ζ или смесь соединений формулы ΧΙΙ-Ζ и ΙΧ-ΖΑ прямо подвергали способу, описанному на схеме 14, с получением соединений формулы Χ-Ζ (О’-СНО).
Соединения формулы Χΐν-Ζ (01-В(ОГ)2) схемы 7 получали, как показано ниже на схеме 16.
Схема 16 а1.дш ----а<-В(ОН)2
Χ1Π-Ζ χιν-ζ где 0’ является таким, как указано выше в перечисленных соединениях, А111 означает ОТ£ или галоген, такой как С1, Вг или I и В(ОЯ)2 означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.
При конкретном получении соединения формулы Χΐν-Ζ^-Β^Κ^), соединение формулы ΧΙΙΙ-Ζ (О’-А111) подвергали реакции с подходящим металлическим катализатором и подходящим боронизирующим агентом в подходящих условиях реакции. Подходящие агенты, металлические катализаторы, включали, но не ограничивались ими, Рб(ОАс)2 в присутствии хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия. Подходящие боронизирующие агенты включали, но не ограничивались ими, бис(пинаколато)диборон. Подходящие условия реакции для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, нагревание смеси Рб(ОАс)2, хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия, КОАс, и бис(пинакол)борана в подходящем растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, ТГФ. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от 20 до 100°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 60 до 80°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали 2-3 экв. КОАс, 1-1,5 экв. бис(пинакол)борана, 0,03-1 экв. Рб(ОАс)2 и 0,09-3 экв. хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, другие подходящие условия реакции для превращения О’-А111 в 01-В(ОР)2. которые включают разнообразные О’-А111 или арил/гетероарилгалогены и различные условия, могут быть найдены в литературе (Вюодашс & Мебюша1
- 83 012873
Сйеш1з!гу Ьейегз, 2003, 12(22), 4001; В^дашс & Ме61сша1 Сйеш1з!гу Ьейегз, 2003, 13(18), 3059; Сйеш1са1 Οοιηιηι.ιηχ;·ιΙίοη3 (СатЬпбде, ИК), 2003, 23, 2924; 8уи!йез1з, 2002, 17, 2503; Αηде^аηάΐе Сйеш1е, [гИетайοηа1 Еб., 2002, 41(16), 3056; .Тейта! οί 111е Αιι-κι^ηη Сйет1са1 δοοΐοίγ, 2002, 124(3), 390; Огдашс Ьейегз, 2002, 4(4), 541; Τеί^айеά^οη, 2001, 57(49), 9813; .Γουτη^ ο£ Огдашс Сйеш1з!гу, 2000, 65(1), 164; .Γουτη^ ο£ Огдашс Сйет1зйу, 1997, 62(19), 6458; !ουΓηη1 ο£ ОгдагютеПШс Сйет1з!гу, 1983, 259(3), 269). В некоторых случаях соединения формул ΧΙΙΙ-Ζ (Ц1-А111) и ΧΙν-Ζ (р!-В(ОВ)2) коммерчески доступны или могут быть синтезированы в соответствии с литературными способами. В случаях, когда они недоступны, соединения формул ΧΙΙΙ-Ζ (Ц1-Л111) и ΧΙν-Ζ (Ц'-ЩОВЦ) синтезировали способами, описанными в данном описании в экспериментальной части.
Как В1, так и Ц1, в описанных в данном описании соединениях в некоторых примерах содержат функциональные группы, с которыми можно дополнительно манипулировать. Специалистам в данной области будет понятно, что такая манипуляция с функциональными группами может быть осуществлена с ключевыми промежуточными соединениями или с соединениями на поздней стадии. Такие превращения функциональных групп иллюстрируются на последующих схемах 17-27, а также в экспериментальной части, но они никоим образом не ограничивают объем таких превращений. Кроме того, химические превращения, представленные на схемах 17-27, могут быть также применены к соединениям Ι-ΑΑΑ, ΙΙ-Ζ и ΙΙ-Ζ'.
Соединения формулы Ι-Α (соединения формулы Ι-ΑΑ, где В1 означает Ζ-СОNΚ2В3) получали, как показано ниже на схеме 17.
где Ц1, В2 и В3 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях, и А3 означает водород или алкил, такой как метил или этил.
При конкретном получении соединений формулы Ι-Α, где А3 означает алкил и В2 и В3 оба являются Н, соединение формулы ΙΙ-Α (соединения формулы ΙΙ, где В1 означает Ζ-СО^3), взаимодействие с аммиаком в подходящем растворителе дает соединение формулы Ι-А. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительными растворителями были изопропанол и смесь изопропанол/ТГФ. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 80 до 120°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно, при конкретном получении соединения формулы Ι-Α, соединение формулы ΙΙ-Α (где А3 является Н) подвергали реакции с НХК2В3, затем с аммиаком в подходящем растворителе. Когда А3 означает Н, применяли типичные способы сочетания, как описано на схеме 3 (превращение СО2Н в СОС1 путем обработки §ОС12 или оксалилхлоридом с последующим взаимодействием с НХК2В3 или обработка СО2Н и НХК2В3 ЕБС или БСС в сочетании с БМЛР, НОВТ или НОΑΐ и т.п.), для достижения превращения карбоновой кислоты в амид. Когда Α3 означает алкил, такой как метил или этил, обработка сложного эфира Α1(ΝΚ2Κ3) давала превращение СО2А3 в СО(№В:В’). Последующая обработка аммиаком давала соединения формулы Ι-Α.
Соединения формулы Ι-Α' (соединения формулы Ι-ΑΑ, где В1 означает Ζ-^^Α3) и Ι-Α (соединения формулы Ι-ΑΑ, где В1 означает Ζ-СО^) получали, как показано ниже на схеме 18.
- 84 012873
где θ' являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях, и А3 означает алкил, такой как метил или этил.
При конкретном получении соединения формулы Ι-А', соединение формулы ΙΙ-А подвергали реакции с аммиаком в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был изопропанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С.
Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 100 до 120°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. В большинстве случаев реакции происходили в запаянной пробирке. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Обычно использовали избыток аммиака и за реакцией следили для того, чтобы убедиться, что не происходит присоединение аммиака к эфирной части в заметной степени. Дополнительно при конкретном получении соединения формулы Ι-А'', соединение формулы Ι-А' подвергали реакции в обычных условиях сапонификации, таких как ΝαΟΗ в смеси ТГФ/Н2О/МеОН. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем была смесь ТГФ/Н2О/МеОН. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от комнатной температурой до 60°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы ΙΙ-В (соединения формулы ΙΙ, где К.1 означает Ζ-ΟΗ2ΟΗ) и Ι-В (соединения формулы Ι-АА, где К1 означает Ζ-СШОН) получали, как показано ниже на схеме 19.
где О1 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях, и А3 означает водород или алкил, такой как метил или этил.
При конкретном получении соединения формулы Ι-В, соединение формулы ΙΙ-А обрабатывали подходящим восстанавливающим агентом, таким как гидрид алюмолития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы ΙΙ-В. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использова
- 85 012873 ли смеси таких растворителей. Предпочтительным растворителем был ТГФ. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 0 до 50°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Последующая обработка соединения формулы ΙΙ-В в описанных выше условиях аммонолиза (аммиак в изопропаноле в запаянной пробирке при 120°С) давала соединение формулы Ι-Β.
Соединения формулы ΙΙ-С (соединения формулы II, где В1 означает 2-СН2А4), ΙΙ-Ό (соединения формулы ΙΙ, где В1 означает 2-СН2А5(В2)(В3)6), Ι-Β (соединения формулы Ι-АА, где В1 означает ΖСН2ОН) и Ι-С (соединения формулы Ι-АА, где В1 означает Ζ^Η^5^2)^3),!) получали, как показано ниже на схеме 20.
Схема 20
где р1, В2 и В3 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях; А4 означает подходящую уходящую группу, такую как ОТ§, ОМ§, ОТ£ или галоген, такой как хлор, бром или иод; 6=0 или 1 и А5 означает Ν, О или 8.
При конкретном получении соединения формулы Ι-С, гидроксигруппу соединения формулы ΙΙ-В превращали в подходящую уходящую группу, А4, такую как С1 или ОТ§, ОМ§ или ОТ£, взаимодействием с 8ОС12 или Т§2О, М§2О или Т£2О с получением соединения формулы ΙΙ-С. Реакция соединения формулы ΙΙ-С с НА5(В2)(В3)6 давала соединение формулы ΙΙ-Ό. Последующая реакция соединения формулы ΙΙ-Ό в описанных выше условиях аммонолиза давала соединение формулы Ι-С. Дополнительно соединение формулы ΙΙ-В превращали в соединение формулы Ι-Β, как описано выше на схеме 19. Дальнейшее превращение соединения формулы Ι-Β в соединение формулы Ι-С осуществляли, следуя описанным выше условиям превращения соединения формулы ΙΙ-Β в соединение формулы ΙΙ-С, и дальнейшим превращением соединения формулы ΙΙ-С в соединение формулы ΙΙ-Ό (в чистом превращении ОН в А5(В2)(В3)6). Далее соединение формулы ΙΙ-Β может быть прямо превращено в соединение формулы ΙΙ-Ό обработкой соединения формулы ΙΙ-В различными алкилирующими агентами или фенолами с помощью реакции Митцунобу с получением соединений формулы ΙΙ-Ό ((соединений формулы ΙΙ, где В1 означает СНг-ΖА5(В2)(В3)6), где А5 означает О, 6=0 и В2 означает алкил или арил).
Соединения формулы Ι-С' (соединения формулы Ι-АА, где В1 означает Ζ-СН^А2), Ι-С'' (соединения формулы Ι-АА, где В1 означает Ζ-СΗ2-NΗ2) и Ι-С''' (соединения формулы Ι-АА, где В1 означает Ζ-ί.Ή2^В2)(В3)) получали, как показано ниже на схеме 21.
Схема 21
- 86 012873 где р1, Я2 и К3 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях, и А2 означает фталимидо или Ν3.
При конкретном получении соединений формул ЬС', ЬС и ЬС' гидроксигруппу соединения формулы ЬВ превращали в А2, следуя способам, описанным на схеме 5 для превращения соединения формулы VII в соединение формулы VI. Реакция соединения формулы ЬС' в условиях, описанных на схеме 4, давала соединение формулы ЬС. Реакция соединения формулы ЬС с, но не ограничиваясь ими, различными алкилирующими агентами, различными альдегидами/кетонами в условиях восстановительного аминирования, различными ацилирующими агентами, такими как уксусный ангидрид, бензоилхлориды, или с карбоновыми кислотами в присутствии ЕЭС или ЭСС с НОВТ или НОАТ, или с сульфонилирующими агентами, такими как Т§2О или Ме8О2С1, давала соединения формулы ЬС'. Например, при конкретном получении соединений формулы ЬС' соединение формулы ЬС обрабатывают подходящим ацилирующим агентом в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был хлороформ. Подходящие основания для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, триалкиламины, такие как диизопропилэтиламин, триэтиламин или связанные со смолой триалкиламины, такие как РЗЭГЕЛ. Предпочтительное основание представляло собой РЗ-ЭГЕЛ. В случае, когда подходящим ацилирующим агентом был уксусный ангидрид, осуществляли превращение соединения формулы ЬС в соединение формулы ЬС', где Я2 означает Н и Я3 означает СОСН3. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 0 до 20°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы ЕЭ (соединения формулы ЬЛЛ, где Я1 означает (ΟΗ2)η-Ζ2-Η и Ζ2 представляет собой гетероциклильное кольцо, содержащее атом азота, связанный с Н) и ЬЕ (соединения формулы IАА, где Я1 означает (0Η2)η-Ζ2-Κ2 и Ζ2 представляет собой гетероциклильное кольцо, содержащее атом азота, связанный с Я2) получали, как показано ниже на схеме 22.
где О1 и Я2 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях, 699а представляет собой С(=О)А6 или СО2А6, и=0-5 и А6 означает алкил, арил или аралкил.
При конкретном получении соединения формулы ЬЕ соединение формулы П-Е обрабатывали подходящими реагентами, способными превращать Ν-699'1 в Ν-Н и, следовательно, давать соединение формулы ЬО. Например, обработка соединения формулы П-Е (когда 699а означает СО2Ви) в описанных выше условиях аммонолиза с последующей обработкой концентрированной НС1 и обработкой подходящим основанием дает соединение формулы ЕЭ. Соединение формулы ЬО может быть обработано в различных условиях, включая, но не ограничиваясь ими, восстановительное аминирование, алкилирование и ар(гетар)илирование, и ацилирование с получением амидов, производных мочевины, гуанидинов, карбаматов, тиокарбаматов, сульфонамидов и по-разному замещенных продуктов присоединения азота с получением чистого превращения ΝΗ в ΝΡ2.
Соединения формулы П-6 (соединения формулы II, где Я1 означает Ζ'’’-ОН). П-Н (соединения формулы II, где Я1 означает Ζ-Α5^2)^3)^, ЬГ (соединения формулы ЬАА, где Я1 означает Ζ-ОН) и Ь6 (соединения формулы ЬАА, где Я1 означает Ζ^5^2)^3^) получали, как показано ниже на схеме 23.
- 87 012873
где р1, К2 и К3 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях, 6=0 или 1; и А5 означает Ν, О или 8.
При конкретном получении соединения формулы Ι-Е и Ι-0 осуществляли следующие превращения: соединение формулы ΙΙ-Е восстанавливали подходящим восстанавливающим агентом в подходящем растворителе, таком как боргидрид натрия в метаноле с получением соединения формулы ΙΙ-Ο. Соединение формулы ΙΙ-0 подвергали описанным ранее условиям аммонолиза с получением соединения формулы ΙΕ. Дополнительно соединения формулы ΙΙ-Е могут быть подвергнуты реакции с различными аминами в условиях восстановительного аминирования (№-1ВН3С.^ или NаВН(ОАс)3 с НА5(К2)(К3)6, где 6=0, А5 означает Ν и К2 и К3 являются такими, как определено выше для соединения формулы Ι) с получением соединений формулы ΙΙ-Н, где 6=0, А5 означает N и К2 и К3 являются такими, как определено выше для соединения формулы Ι. Последующее взаимодействие соединений формулы ΙΙ-Н (соединения формулы ΙΙ, где К1 означает Ζ-Ά5^)^^, где 6=0, А5 означает N и К2 и К3 являются такими, как определено выше для соединения формулы Ι в описанных выше условиях аммонолиза давало соединения формулы Ι-Ο. Более того, соединения формулы ΙΙ-Н могут быть синтезированы из ΙΙ-0 и Ι-0 в соответствии с условиями, описанными на схеме 20 для превращений ΙΙ-В в ΙΙ-Ό и Ι-В в Ι-С соответственно.
Соединения формулы Ι-С''' (соединения формулы Ι-АА, где К1 означает Ζ^^-ΝΒ2^3)) получали, как показано ниже на схеме 24.
Схема 24
ΙΝ Н-В 1-В
1-Н где р1, К2 и К3 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях, и А4 означает подходящую уходящую группу, такую как С1, ОТ§, ОМ§ или ОТЕ
При конкретном получении соединения формулы Ι-С''' (соединений формулы Ι-АА, где К1 означает Ζ^^-ΝΒ2)^)) осуществляли следующие превращения: соединения формулы ΙΙ-1 (соединения формулы ΙΙ, где К1 означает Ζ=Ρ42) подвергали реакции с подходящим гидроборатирующим агентом, таким как диборан, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-ВВЩ, катехолборан и т.п., в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с последующей обработкой подходящим окисляющим агентом, таким как пероксид водо
- 88 012873 рода в водном растворе основания или ЫаВО3-Н2О с получением соединений формулы ΙΙ-В. Далее взаимодействие соединений формулы ΙΙ-В в описанных выше условиях аммонолиза давало соединения формулы Ι-В. Гидроксигруппу соединений формулы Ι-В затем превращали в подходящую уходящую группу, А4, такую как ОТк, ОМк или ОТ£, взаимодействием с Тк2О, Мк2О или Т£2О соответственно, с получением соединений формулы Ι-Н. Дальнейшее взаимодействие соединений формулы Ι-Н с ΗΝ(Κ2)(Κ3), где К2 и К3 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях, давало соединение формулы Ι-С''' (соединения формулы Ι-ΑΑ, где К1 означает Ζ-ί.Ή;-Ν(Κ:χΚ3)).
Соединения формулы Ы (соединения формулы Ι-ΑΑ, где К1 означает Ζ-ОЩСЩОН)), Ι-К (соединения формулы Ι-ΑΑ, где К1 означает Ζ^) и Ι-Ь (соединения формулы Ι-ΑΑ, где К1 означает Ζ-ΝΒ2^) получали, как показано ниже на схеме 25.
где р1, К2 и К3 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях.
При конкретном получении соединения формулы Ι-1 (соединений формулы Ι-ΑΑ, где К1 означает ΖОН(СН2ОН)), Ι-К (соединений формулы Ι-ΑΑ, где К1 означает Ζ^) и Ι-Ь (соединений формулы Ι-ΑΑ, где К1 означает Ζ-NК2К3) соединение формулы ΙΙ-1 (соединения формулы ΙΙ, где К1 означает Ζ=ί.Ή2) подвергали реакции с подходящим дигидроксилирующим агентом, таким как тетраоксид осмия, в присутствии NΜО в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы ΙΙ-К (соединения формулы ΙΙ, где К1 означает Ζ-ОЩСЩОН)) в виде цис- и транс-изомеров. Соединения формулы ΙΙК (соединения формулы ΙΙ, где К1 означает Ζ-ОЩСЩОН)) обрабатывали подходящим окисляющим агентом, таким как, но не ограничиваясь ими, Να№4, превращая диол в кетоновую часть, с получением соединения формулы ΙΙ-Ь (соединения формулы ΙΙ, где К1 означает Ζ^). Соединения формулы ΙΙ-Ь (соединения формулы ΙΙ, где К1 означает Ζ^) затем обрабатывали в обычных условиях восстановительного аминирования с включением подходящего амина, ΗNК2К3, и подходящего восстанавливающего агента, такого как, но не ограничиваясь ими, ΝαβΝ^Α^ или ΝαβΝ^Ν)3, с получением соединения формулы ΙΙ-М (соединения формулы ΙΙ, где К1 означает Σ-ΝΕ2^). Соединение формулы ΙΙ-М (соединения формулы ΙΙ, где К1 означает Ζ-ΝΒ2^) обрабатывали в условиях аммонолиза аммиаком в изопропаноле в баллоне из нержавеющей стали при 110°С с получением соединения формулы Ι-Ь (соединения формулы Ι-ΑΑ, где К1 означает Ζ-ΝΉ2^). Более того, соединения формулы ΙΙ-К (соединения формулы ΙΙ, где К1 означает Ζ-ОЩСЩОН)) обрабатывали в условиях аммонолиза, описанных выше, с получением соединения формулы Ι-1 (соединения формулы Ι-ΑΑ, где К1 означает Ζ-ОЩСЩОН)) в виде смеси изомеров. Соединение формулы Ы (соединения формулы Ι-ΑΑ, где К1 означает Ζ-ОЩСЩОН)) обрабатывали подходящим окисляющим агентом, таким как, но не ограничиваясь ими, Να№4, превращая диол в кетоновую часть, с получением соединения формулы Ι-К (соединения формулы Ι-ΑΑ, где К1 означает Ζ^), которое обрабатывали в обычных условиях восстановительного аминирования, описанных выше, с получением соединения формулы Ι-Ь (соединения формулы Ι-ΑΑ, где К1 означает Ζ-NК2К3).
Соединения формулы Ι-Ν (соединения формулы Ι-ΑΑ, где К1 означает Ζ-ОΗ(СΗ2NК2К3)) получали, как показано ниже на схеме 26.
- 89 012873
где р1, Я2 и Я3 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях, А4 означает подходящую уходящую группу, такую как ОТ§, ОМ§ или ОТ£.
При конкретном получении соединений формулы Ι-Ν (соединения формулы Ι-ΑΑ, где Я1 означает Ζ-ΟΗ(ΟΗ2ΝΚ2Κ3)) первичную гидроксигруппу соединения формулы Ι-1 (соединения формулы Ι-ΑΑ, где Я1 означает Ζ-ΟΗ(ΟΗ2ΟΗ)) превращали в подходящую уходящую группу, А4, такую как ОТ§, ОМ§ или ОТ£, взаимодействием с Т§2О, М§2О или Т£2О в присутствии подходящего основания, такого как диизопропиламин или пиридин, и растворителя, такого как ТГФ или метиленхлорид, с получением соединения формулы Ι-М (соединения формулы Ι-ΑΑ, где Я1 означает Ζ-ОЩСША4)). Взаимодействие соединения формулы Ι-М (соединений формулы Ι-ΑΑ, где Я1 означает ΖΌΗ^ΗΑ4)) с И^Я2)(Я3) в подходящем растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, давало соединение формулы Ι-Ν (соединения формулы Ι, где Я1 означает ΖΌΗ^Η^^3)).
Соединения формулы Ι-О (соединения формулы Ι, где Я1 означает Ζ3-ΟΗ(С11)) получали, как показано ниже на схеме 27.
где θ' и С11 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях.
При конкретном получении соединений формулы Ι-О (соединения настоящего изобретения, где Я1 означает Ζ-ОЩС11)) кетонную часть соединений формулы ΙΙ-Ь (соединения формулы ΙΙ, где Я1 означает Ζ^) подвергали реакции с подходящим нуклеофильным реагентом, таким как МеМдВг или МеЬ1, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы ΙΙ-Ν (соединения формулы ΙΙ, где Я1 означает Ζ-ОЩС11)). Соединение формулы ΙΙ-Ν (соединения формулы ΙΙ, где Я1 означает ΖОЩС11)) подвергали реакции в условиях аммонолиза с аммиаком в изопропаноле в баллоне из нержавеющей стали при 110°С с получением соединения формулы Ι-О (соединения настоящего изобретения, где Я1 означает Ζ-ОЩС11)). Дополнительно соединение формулы Ι-О (соединения настоящего изобретения, где Я1 означает Ζ-ОЩС11)) получали взаимодействием соединения формулы Ι-К (соединения формулы Ι-ΑΑ, где Я1 означает Ζ^) с подходящим нуклеофильным реагентом, таким как МеМдВг или МеЬ1, в подходящем растворителе, таком как ТГФ.
Соединение формулы Ι-ΑΒ соответствует соединению настоящего изобретения, где Х1 означает СН, Х2, Х4 и Х5 означает Ν, и Х3, Х6 и Х7 означает С; О1 имеет значения, как указано выше в перечисленных соединениях; Я1 представляет собой С0-10алкил, циклоС3-10алкил, бициклоС5-10алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоС5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями С11; и С11 имеет значения, как указано выше в перечисленных соединениях
1-АВ
Способ АВ применяли при получении соединений формулы Ι-ΑΒ, как показано ниже на схеме 28.
- 90 012873
Способ АВ
Схема 28
где О1 и В1 являются такими, как определено выше для соединения формулы ΒΑΒ, А11 означает галоген, такой как С1, Вг или I, и ρ1-Β(ΟΒ)2 означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.
При конкретном получении соединений формулы ΒΑΒ, соединение формулы ΒΑΒΑ подвергали реакции с подходящими бороновой кислотой/сложным эфиром формулы ХШ-Ζ (ρ1-Β(ΟΒ)2) в подходящем растворителе с помощью обычных методик сочетания Сузуки. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительные системы растворителей представляли собой смеси ТГФ/вода и ДМФА/вода. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 20 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 80 до 100°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Специалисту в данной области понятно, что могут быть применены альтернативные способы получения соединений формулы ΒΑΒ из ΒΑΒΑ. Например, соединение формулы ΒΑΒΑ может быть подвергнуто реакции с подходящим оловоорганическим реагентом ρ1-8ηΒυ3 или т.п. в подходящем растворителе, используя обычные методики сочетания Стилла.
Соединения формулы ΒΑΒΑ, где В1 представляет собой С1-10алкил, циклоС3-10алкил, бициклоС5-10 алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоС5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями С11, схемы 28, получали, как показано ниже на схеме 29.
Схема 29
1-АВВ 1-АВА где В1 представляет собой С1-10алкил, циклоС3-10алкил, бициклоС5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоС5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями С11; С11 является таким, как указано выше в перечисленных соединениях; и А11 означает галоген, такой как С1, Βγ или I.
При конкретном получении соединения формулы ΒΑΒΑ соединение формулы ΒΑΒΒ подвергали реакции со спиртом В1^Н в типичных условиях Митцуноби в подходящем растворителе в присутствии подходящих реагентов. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (СН3С№); хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, трифенилфосфин и т.п. и азодикарбоксилат (0^0. ΌΕΑΌ, ΌΒΑΌ). Предпочтительные реагенты представляли собой трифенилфосфин или связанный со смолой трифенилфосфин и Э^Э. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -78 до 100°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от приблизительно 0 и 25°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Обычно один эквивалент трифенилфосфина, и В1-ОН использовали на эквивалент соединения формулы ΒΑΒΒ.
Альтернативно, соединения формулы ΒΑΒΑ могут быть получены алкилированием соединений
- 91 012873 формулы Ι-АВВ алкилирующим агентом К?-БС, где БС представляет собой уходящую группу, включая, но не ограничиваясь ими, хлорид, бромид, иодид, тозилат, мезилат, трифторметансульфонат, в обычных условиях алкилирования, известных специалистам в данной области.
Предпочтительно в соединениях формулы Ι-АВА А11 означает Вг и Ι. Эти соединения известны (А11 означает Ι: Н.В. СоНат е! а1., 1. Меб. СЬет. 1993, 36(22), 3424-3430; А=Вг: Т.8. Ьеоиоуа е! а1., КЫт. Се!сгоЫкБ Боебш. 1982, (7), 982-984). Соединение формулы Ι-АС соответствует соединению данного изобретения, где Х1 и Х5 означает СН, Х2 и Х4 означает N и Х3, Х6 и Х7 означает С; О' является таким, как указано выше в перечисленных соединениях; К? представляет собой С0-10алкил, циклоС3-10алкил, бициклоС5-10алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоС5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями С11; и С11 является таким, как указано выше в перечисленных соединениях настоящего изобретения
1-АС
Способ АС применяли при получении соединений формулы Ι-АВ, как показано ниже на схеме 30.
Способ АС
Схема 30
1-АСА
1-АС где О1 и К1 являются такими, как определено выше для соединения формулы Ι-АС, А11 означает галоген, такой как С1, Вг или Ι, и р1-В(ОК)2 означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.
При конкретном получении соединений формулы Ι-АС, соединение формулы Ι-АСА подвергали реакции с подходящими бороновой кислотой/сложным эфиром ΧΙν-Ζ (р1-В(ОК)2) в подходящем растворителе с помощью обычных методик сочетания Сузуки. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительные системы растворителей представляли собой смеси ТГФ/вода и ДМФА/вода. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 20 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 80 до 100°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Специалисту в данной области понятно, что могут быть применены альтернативные способы получения соединений формулы Ι-АС из Ι-АСА. Например, соединение формулы Ι-АСА может быть подвергнуто реакции с подходящим оловоорганическим реагентом р1-§иВи3 или т.п. в подходящем растворителе, используя обычные методики сочетания Стилла.
Соединения формулы Ι-АСА схемы 30 получали, как показано ниже на схеме 31.
Схема 31
1-АСА
XV где К1 является таким, как определено выше для соединения формулы Ι-АС; и А11 означает галоген, такой как С1, Вг или Ι.
При конкретном получении соединений формулы Ι-АСА, соединение формулы XV подвергали реакции с аммиаком в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацето
- 92 012873 нитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой изопропанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 80 до 100°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли в стеклянной напорной трубке или реакционном аппарате из нержавеющей стали. Предпочтительно использовали избыток аммиака.
Соединения формулы ХУА (соответствуют соединениям формулы XV схемы 31, где К1 представляет собой С1-10алкил, циклоС3-10алкил, бициклоС5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоС5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями С11) получали, как показано ниже на схеме 32.
Схема 32
XVI ХУА где К1 представляет собой С1-10алкил, циклоС3-10алкил, бициклоС5-10алкил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетеробициклоС5-10алкил, спироалкил или гетероспироалкил, любой из которых необязательно замещен одним или более независимыми заместителями С11; С11 является таким, как указано выше в перечисленных соединениях; и А11 означает галоген, такой как С1, Вг или Ι.
При конкретном получении соединения формулы ХУА соединение формулы XVI подвергали реакции со спиртом К1-ОН в типичных условиях Митцуноби в подходящем растворителе в присутствии подходящих реагентов. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (СН3С№); хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ТГФ. Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, трифенилфосфин и т.п. и азодикарбоксилат (ΌΙΛΟ. ОЕЛЭ. ЭВАЭ). Предпочтительные реагенты представляли собой трифенилфосфин или связанный со смолой трифенилфосфин и Ό^Ό. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от -78 до 100°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от приблизительно 0 и 25°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Обычно один эквивалент трифенилфосфина, ЭМЭ и К1-ОН использовали на эквивалент соединения формулы XV!.
Альтернативно, соединения формулы ХУА могут быть получены алкилированием соединений формулы XVI алкилирующим агентом К?-ЬС, где ЬС представляет собой уходящую группу, включая, но не ограничиваясь ими, хлорид, бромид, иодид, тозилат, мезилат, трифторметансульфонат, в обычных условиях алкилирования, известных специалистам в данной области.
Соединения формулы XVВ (соответствуют соединениям формулы XV схемы 31, где К1 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или более независимыми заместителями С11) получали, как показано ниже на схеме 33.
Схема 33
XVI ХУВ где К1 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные одним или более независимыми заместителями С11, С11 является таким, как определено выше для соединения формулы Ι; и А11 означает галоген, такой как С1, Вг или Ι.
При конкретном получении соединений формулы XVВ соединение формулы XVI подвергали реакции с подходящей бороновой кислотой формулы К1-В(ОН)2 в подходящем растворителе с помощью обычных методик сочетания, опосредуемых медью(П). Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля, 1,4-диоксан и т.п.; диметилформамид (ДМФА); Νметилпирролидон (ΝΜΡ); хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12). Если жела
- 93 012873 тельно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой метиленхлорид (СН2С12). Подходящие реагенты для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, ацетат меди(П) (Си(ОАс)2), трифлат меди(П) (Си(ОТ£)2) и т.п. и основание (пиридин и т.п.). Предпочтительные реагенты представляли собой Си(ОАс)2 и пиридин. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении на воздухе, хотя, если это желательно, может быть применено более высокое или более низкое давление. Предпочтительно реакцию осуществляли при приблизительно 22°С. Обычно применяли 1,5 экв. ацетата меди(П), 2 экв. пиридина и 2 экв. бороновой кислоты формулы К1-В(ОН)2 на эквивалент соединения формулы XVI.
Все соединения формулы XVI известны из литературы (АП=Б Ь.В. То\\'П5епй с1 а1., I. Мей. Сйет. 1990, 33, 1984-92; А11=Вг, С1: Ь.В. То\\'П5епй е1 а1., I. Мей. Сйет. 1988, 31, 2086-2092). Предпочтительно А11 означает Вг и I.
Как К1, так и р1, в описанных в данном описании соединениях в некоторых примерах содержат функциональные группы, с которыми можно дополнительно манипулировать. Специалистам в данной области будет понятно, что такая манипуляция с функциональными группами может быть осуществлена с ключевыми промежуточными соединениями или с соединениями на поздней стадии. Такие превращения функциональных групп иллюстрируются на последующих схемах 34-35, а также в экспериментальной части, но они никоим образом не ограничивают объем таких превращений.
Соединения формулы ЬАСА' (соответствуют соединениям формулы ЬАСА, где К1 означает ΖСОИК.2К3) получали из соединений формулы XV' (соответствуют соединениям формулы XV, где К1 означает Ζ-СО^3), как показано ниже на схеме 34.
Схема 34
где К2 и К3 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях настоящего изобретения; А11 означает галоген, такой как С1, Вг или I; и А3 означает водород или алкил, такой как метил или этил.
При конкретном получении соединения формулы ЬАСА', где А3 означает алкил и К2 и К3 оба являются Н, взаимодействие соединения формулы XV' с аммиаком в подходящем растворителе давало соединение формулы ЬАСА'. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; и хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой изопропанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 100°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 80 до 100°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли в стеклянной напорной трубке или реакционном аппарате из нержавеющей стали. Предпочтительно использовали избыток аммиака. Дополнительно при конкретном получении соединения формулы ЬАСА' (соединения формулы ЬАСА, где К1 означает Ζ-СОNК2К3) соединение формулы XV' (соединения формулы XV', где К1 означает Ζ-ί.Ό2Λ3) подвергали реакции с НХК2К3, затем с аммиаком в подходящем растворителе. Когда А3 означает Н, типичные способы присоединения (такие как превращение -СО2Н в -СОС1 путем обработки §ОС12 или оксалилхлоридом с последующим взаимодействием с НNК2К3 или обработка -СО2Н и -НХК2К3 БОС или ОСС в сочетании с ОМАР, НОВТ или НОА1 и т.п.) применяли для достижения превращения карбоновой кислоты в амид. Когда А3 означает алкил, такой как метил или этил, обработка сложного эфира А1 (ХК2К3) давала превращение -СО2А3 в -СО(ХК2К3). Последующая обработка аммиаком давала соединения формулы БАСА'.
Химия, представленная на схеме 34, может быть также применена к соединениям с р1 вместо А11.
Соединения формулы XVIII (соединения формулы XV, БАСА или БАС, где К1 означает Ζ-СН^Н), XIX (соединения формулы XV, БАСА или БАС, где К1 означает Ζ-СНзЬС) и XX (соединения формулы XV, БАСА или БАС, где К1 означает Ζ-СН2Α5(К2)(К3)й) получали, как показано ниже на схеме 35.
- 94 012873
где р1. К2 и К3 являются такими. как указано выше в перечисленных соединениях настоящего изобретения; ЬС означает подходящую уходящую группу. такую как тозилат. мезилат. трифторметансульфонат или галоген. такой как хлор. бром или иод; ά=0 или 1; А3 означает водород или алкил. такой как метил или этил; А11 означает галоген. такой как С1. Вг или I; А12 означает С1 или Ν^; А13 означает А11 или р1; и А5 означает Ν. О или 8.
В следующей таблице представлены взаимоотношения между соединениями формул ХУН-ХХ. А12. А13. соединениями формул ΒΑ^ I-ΑСΑ и XV и К1.
Соединение где А12 и А13 = соответствует где К1 формулы означает формуле означает
XVII С1 Α11 XV Ζ-ΟΟ2Α3
XVII νη2 Α11 1-АСА Ζ-ΟΟ2Α3
XVII νη2 ο1 1-АС Ζ-002Α3
XVIII С1 Α11 XV Ζ-0Η20Η
XVIII νη2 Α11 1-АСА Ζ-ΟΗ2ΟΗ
XVIII νη2 ο1 1-АС г-сн2он
XIX С1 Α11 XV г-сн2ьс
XIX νη2 Α11 1-АСА г-сн2ьс
XIX νη2 ΰ1 1-АС г-сн2ьс
XX С1 Α11 XV г-сн2А5Р.2(к3)0
XX νη2 Α11 1-АСА г-СН2А5В2 (К3) а
XX νη2 Ο1 1-АС г-СН2А5В2 (К3) а
При конкретном получении соединения формулы XVIII (соединения формулы XV. I-ΑСΑ или ΒΑ^ где К1 означает Ζ-СЩОН) соединение формулы XVII (соединения формулы XV. I-ΑСΑ или ΒΑίζ где К1 означает Ζ-СО^3) обрабатывают подходящим восстанавливающим агентом. таким как гидрид алюмолития или гидрид диизобутилалюминия. в подходящем растворителе. таком как ТГФ или метиленхлорид. с получением соединения формулы XVIII. При конкретном получении соединения формулы XX (соединения формулы XV; I-ΑСΑ или ΒΑίζ где К1 означает Ζ-СΗ2Α5(К2)(К3)ά) гидроксигруппу соединения формулы XVIII превращали в подходящую уходящую группу. ЬС. такую как С1 или тозилат. мезилат или трифлат. с помощью реакции с 8ОС12 или Т§20. М§20 или Т£2О с получением соединения формулы XIX (соединения формулы XV. I-ΑСΑ или ΒΑίζ где К1 означает Ζ-СНЩб). Реакция соединения формулы XIX с Н5(К.2)(К.3)а давала соединение формулы XX. Далее соединение формулы XVIII может быть прямо превращено в соединение формулы XX обработкой соединения формулы XVIII различными алкилирующими агентами или в обычных условиях реакции Митцунобу с получением соединений формулы XX (соединения формулы XV. I-ΑСΑ или ΒΑίζ где К1 означает Ζ-СΗ2Α5(К2)(К3)ά). в которых А5 означает О. ά=0 и К2 означает алкил или арил. Специалист в данной области сможет выбрать наиболее подходящую стадию в последовательности. представленной на схеме 35. для превращения А12 означает С1 в А12 означает Ν^. как описано на схеме 31. и для превращения А13. означающий А11. в А13. означающий р1. как описано на схеме 30. если это применимо. Альтернативное получение соединений формулы I-ΑС представлено на схеме 36.
- 95 012873
где р1 и В1 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях настоящего изобретения; и А11 означает галоген, такой как С1, Βγ или Ι.
Соединения формулы ΧΧΙ могут быть получены из альдегидов р1-СНО (для их получения см. схему 14) путем добавления метиллития или метильного реагента Гриньяра с последующим окислением полученного спирта до кетона формулы ΧΧΙ. Другие соединения коммерчески доступны или могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области, см. Ьагоск, В.С. СотρινΙκηδίνΌ Огдашс Т^аη8£ο^таί^οη8, 2η6 е6.; νίΒ.ν аи6 8опз: №\ν Уогк, 1999, 1197ГГ. Взаимодействие соединений формулы ΧΧΙ в обычных условиях галогенирования с обычными галогенирующими агентами, включающими, но не ограничиваясь ими, Βγ2, ΝΒ8, пербромид пиридиния или СиБг2 (для А11 означает С1), дает соединения формулы ΧΧΙΙ. Их взаимодействие с аминами формулы Н^-В1 дает аминокетоны формулы ΧΧΙΙΙ, которые превращаются в аминоцианопирролы формулы ΧΧΙν путем реакции с малононитрилом в щелочных условиях. Наконец, взаимодействие соединений формулы ΧΧΙν в обычных условиях циклизации дает соединения формулы Ι-АС. Условия для этой циклизации включают, но не ограничиваются ими, нагревание с формамидом; нагревание с формамидом и аммиаком; последовательную обработку триалкилортоформиатом, аммиаком и основанием; последовательную обработку формамиди ном и аммиаком.
Специалисту в данной области будет понятно, что в некоторых ситуациях заместитель, который является идентичным или имеет ту же самую реакционную способность, что и функциональная группа, которая модифицировалась в одном из указанных выше способов, должен быть защищен с последующим снятием защиты, для получения желаемого продукта и избежания нежелательных побочных реакций. Альтернативно, может быть применен другой из способов, описанных в данном изобретении, для того, чтобы избежать конкуренции функциональных групп. Примеры подходящих защитных групп и методы их добавления и удаления могут быть найдены в следующей ссылке: «Рго1сс^с Сгоирз ίη Огдашс 8упШезез», ϊ.ν. Сгсспс ηη6 Р.С.М. νυίδ, 1о1т νίΒ.ν ηη6 8опз, 1989.
Соединение формулы Ι-Ар соответствует соединению данного изобретения, где Χι означает СН, Х2, Х3 и Χ5 означает N и Х4, Χ6 и Х7 означает С
1-АО
Способ Ар применяли при получении соединений формулы Ι-Ар, как показано ниже на схеме 37. Способ Ар
где р1 и В1 являются такими, как определено выше для соединения формулы Ι-АС, А11 означает галоген, такой как С1, Βγ или Ι, и В(ОВ)2 означает подходящую бороновую кислоту/сложный эфир.
При конкретном получении соединений формулы Ι-Ар, соединение формулы ΙΙ-Р подвергали реакции с подходящими бороновой кислотой/сложным эфиром (р1-Б(ОВ)2) в подходящем растворителе с помощью обычных методик сочетания Сузуки. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, воду, простые эфиры, такие как тетрагидрофу
- 96 012873 ран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т. п.; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем была смесь метиловый эфир гликоля/вода. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 80 до 100°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Специалисту в данной области понятно, что могут быть применены альтернативные способы получения соединений формулы Ι-Ар из ΙΙ-ρ. Например, соединение формулы ΙΙ-Р может быть подвергнуто реакции с подходящим оловоорганическим реагентом р1-8пВи3 или т.п. в подходящем растворителе, используя обычные методики сочетания Стилла.
Соединения формулы ΙΙ-Р схемы 37 получали, как показано ниже на схеме 38.
где К1 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях настоящего изобретения, и А11 означает галоген, такой как С1, Вг или Ι.
При конкретном получении соединений формулы ΙΙ-р. соединение формулы ΙΙΙ-Р подвергали реакции с оксихлоридом фосфора (РОС13) и триазолом и пиридином с последующим добавлением аммиака (ΝΉ3) в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т. п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был изопропанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -20 до 50°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 0 до 25°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы ΙΙΙ-Р схемы 38 получали, как показано ниже на схеме 39.
где К1 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях настоящего изобретения, и А11 означает галоген, такой как С1, Вг или Ι.
При конкретном получении соединений формулы ΙΙΙ-р. промежуточное соединение У-Р превращали в соединение формулы Ιν-ρ. Промежуточное соединение формулы У-Р обрабатывали оксихлоридом фосфора (РОС13) в подходящем растворителе при подходящей температуре реакции. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п., хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13) и ацетонитрил. Если желательно, использовали смеси таких растворителей. Предпочтительным растворителем был ацетонитрил. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 40 до 95°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Промежуточное соединение формулы ΙΙΙ-Р получали взаимодействием промежуточного соединения формулы Ιν-Ρ с подходящим галогенирующим агентом. Подходящие галогенирующие агенты включали, но не ограничивались ими, Вг2, Ι2, С12,
- 97 012873
Ν-хлорсукцинимид, Ν-бромсукцинимид или Ν-иодсукцинимид.
Предпочтительный галогенирующий агент представлял собой Ν-иодсукцинимид. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был ДМФА. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -78 до 120°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 40 до 75°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы У-р схемы 39 получали, как показано ниже на схеме 40.
где К1 являются такими, как указано выше в перечисленных соединениях, и А1 означает ОН, алкокси или уходящая группа, такая как хлор или имидазол.
При конкретном получении соединения формулы У-р соединение формулы У^ и соединение формулы У подвергали реакции в подходящих условиях сочетания амида. Подходящие условия включают, но не ограничиваются ими, обработку соединений формулы У^ и У (где А1 означает ОН) агентами сочетания, такими как ОСС или ΕΌΕ, в комбинации с ^ΜΑΡ, НОВ!, ΗОΑί и т.п. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0 до 80°С. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при 22°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Альтернативно, соединения формулы ΥΙ-0 и У (где А1 означает Е, С1, Вг, Ι) подвергали реакции с основаниями, такими как триэтиламин или этилдиизопропиламин и т.п., в сочетании с ^ΜΑΡ и т.п. Подходящие растворители для применения в данном способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; пиридин; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительным растворителем был ДМФА. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от -20 до 40°С. Предпочтительно реакцию осуществлять при температуре от 0 и 25°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества соединений формулы У^ и У (где А1 означает Е, С1, Вг, Ι) и основания и субстехиометрические количества ^ΜΑΡ, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Дополнительно другие подходящие условия реакции для превращения амина (соединения формулы УЕО) в амид (соединение формулы У-Р) можно найти у Ьагоск, К.С. в Сотргейепыуе Огдашс ТгапкЕогтайопк, 2ηά еά.; ^11еу αηά 8оп§: №\ν Υо^к, 1999, рр. 1941-1949.
Соединения формулы У1-Р схемы 40 получали, как показано ниже на схеме 41.
- 98 012873
При конкретном получении соединения формулы νΐ-Ρ соединение формулы νΙΙ-О подвергали реакции в подходящих условиях в подходящем растворителе. Подходящие условия включают обработку соединения формулы νΙΙ-О гидразином в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил; галогенизированные растворители, такие как хлороформ или метиленхлорид; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол. Если желательно, могут быть использованы смеси таких растворителей, однако, предпочтительные растворители представляли собой этанол и метиленхлорид. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от 0 до 80°С. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при 22°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы νΙΙ-О схемы 41 получали, как показано ниже на схеме 42.
Схема 42
νιιι-α У1Г-0
При конкретном получении соединения формулы νΙΙ-О соединение формулы νΙΙΙ-О подвергали реакции с никелем Ранея в подходящем растворителе. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (ί.Ή3ΟΝ); спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой этанол. Указанный выше способ осуществляли при температуре приблизительно от комнатной температуры до 100°С. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при 80°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Альтернативно, соединение формулы νΙΙО может быть получено взаимодействием соединения формулы νΙΙΙ-О с подходящим окисляющим агентом в подходящем растворителе. Подходящий окисляющий агент включает, но не ограничивается ими, пероксид водорода (Н2О2), 3-хлорпероксибензойную кислоту (тСРВА) и т.п. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; ДМФА; ДМСО; СН3СХ и диметилацетамид (ЭМА); хлорированные растворители, такие как СН2С12 или СНС13. Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой ОМА. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от 0 и 100°С. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при температуре от комнатной до 70°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества.
Соединения формулы νΙΙΙ-О схемы 42 получали, как показано ниже на схеме 43.
- 99 012873
При конкретном получении соединения формулы УШ-О соединение формулы [Х-0 подвергали реакции с тиосемикарбазидом и подходящим основанием в подходящем растворителе. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, триэтиламин, этилдиизопропиламин и т. п. Подходящие растворители для использования в указанном выше способе включали, но не ограничивались ими, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метиловый эфир гликоля и т.п.; диметилформамид (ДМФА); диметилацетамид (ОМА); диметилсульфоксид (ДМСО); ацетонитрил (СН3С№); спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол и т.п.; хлорированные растворители, такие как метиленхлорид (СН2С12) или хлороформ (СНС13). Если желательно, использовали смеси таких растворителей, однако, предпочтительный растворитель представлял собой этанол. Указанный выше способ может быть осуществлен при температуре приблизительно от комн. темп. до 100°С. Предпочтительно реакцию осуществлять приблизительно при температуре от 40 до 80°С. Указанный выше способ получения соединений настоящего изобретения предпочтительно осуществляли приблизительно при атмосферном давлении, хотя, если желательно, использовали более высокое или более низкое давление. Предпочтительно использовали, по существу, эквимолярные количества реагентов, хотя, если желательно, использовали более высокие или более низкие количества. Соединение формулы БХ-р может быть получено в соответствии с литературными методиками Кии1зеи, Ьагз 1.8. е1. а1., I. СЬет. 8ос. Регкш Тгапз 1: Огдашс апб ВюОгдаик СЬетЫгу (1972-1999), 1984, 229-238.
Специалисту в данной области будет понятно, что в некоторых ситуациях заместитель, который является идентичным или имеет ту же самую реакционную способность, что и функциональная группа, которая модифицировалась в одном из указанных выше способов, должен быть защищен с последующим снятием защиты, для получения желаемого продукта и избежания нежелательных побочных реакций. Альтернативно, может быть применен другой из способов, описанных в данном изобретении, для того, чтобы избежать конкуренции функциональных групп. Примеры подходящих защитных групп и методы их добавления и удаления могут быть найдены в следующей ссылке: «РгоКсбуе Огоирз 1и Отдашс 8уиШезез», Т.^. Огеепе апб Р.О.М. ^и!з, 1о11п ХУбеу апб 8оиз, 1989.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Общая экспериментальная информация.
Все точки плавления были определены на приборе Ме1-Тетр II и являются нескорректированными. Коммерчески доступные безводные растворители и растворители с чистотой для ВЭЖХ использовали без дополнительной очистки. Спектры 1 Н-ЯМР и 13С-ЯМР записывали на приборах Хапан или Вгикег (400 МГц для 1Н, 100,6 МГц для 13С) при температуре окружающей среды с ТМ8 или остаточным пиком растворителя в качестве внутренних стандартов. Положения линий или мультиплетов даны в м.д. (δ) и константы взаимодействия (1) даны в виде абсолютных величин в герцах, тогда как мультиплеты в спектрах 1 Н-ЯМР сокращаются следующим образом: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), квинт (квинтет), м (мультиплет), цм (центрированный мультиплет), уш (уширенный), АА'ВВ'. Множественные сигналы в спектрах 13С-ЯМР определяли с использованием последовательности импульсов ЭЕРТ135 и сокращали следующим образом: + (СН или СН3), - (СН2), Скварт (С). ЖХ/МС анализ осуществляли с использованием автоматического прибора Ойзои 215 для отбора проб и автоинжектора Ойзои 819, присоединенных к Не\г1е11 Раскагб НР 1100 и Мкготазз ΖΟ масс-спектрометру (также обозначаемому как «ОрепЬуих») или к Не\\1ей Раскагб НР 1050 и Мкготазз Р1а1£огт II масс-спектрометру. В обеих установках использовали колонки ХТЕЯЯА М8 С18 5 мк 4,6x50 мм с детекцией при 254 нм и ионизацией электрораспылением в положительном режиме. Для МС-управляемой очистки (МЭР) использовали систему \Ха1егз/Мкготазз.
В таблице ниже перечислены градиенты подвижных фаз (растворитель А: ацетонитрил; растворитель В: 0,01% муравьиная кислота в воде ВЭЖХ) и объемный расход для программ аналитической ВЭЖХ.
- 100 012873
Полярный 5 мин
Время А% В% Объемный расход (мл/мин) МЬсготаззгО Объемный расход (мл/мин) Р1аб£огт II
0, 00 5 95 1,3 1,3
3, 00 90 10 1,3 1,3
3,50 90 10 1,3 1,3
4,00 5 95 1,3 1,3
5, 00 5 95 1,3 1,3
Неполярный_5 мин
Время А% В% Объемный расход (мл/мин) МхсготаззгО Объемный расход (мл/мин) Р1аб£огт II
0, 00 25 75 1,3 1,3
3,00 99 1 1,3 1,3
3, 50 99 1 1,3 1,3
4,00 25 75 1,3 1, 3
5, 00 25 75 1,3 1,3
Пример 1. 3 -Циклобутил-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)-2Н-имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин.
Газообразный ΝΗ3 конденсировали в охлажденный (сухой лед/ацетон) раствор 7-(8-хлор-3циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)хинолина (160,0 мг, 0,389 ммоль) в 2М ΝΗ3/ίΡιΌΗ (4 мл) в напорной трубке до удвоения объема, затем трубку запаивали и нагревали до 110°С (температура бани) в течение 15 ч. Растворители выпаривали и неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле Цопек Иакйтайег, картридж 10 г/70 мл, элюирование ΟΗ2Ο12 (1-7)^1% МеОН в ΟΗ2Ο12 (8-23)^2% МеОН в ΟΗ2Ο12 (24-46)], с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13), 400 МГц) δ 2,01-2,12 (м, 1Н), 2,13-2,27 (м, 1Н), 2,47-2,58 (м, 2Н), 2,62-2,73 (м, 2Н), 3,85 (квинт., 1=8,0 Гц, 1Н), 6,00 (ушир.с, 2Н), 7,04 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,46-7,51 (м, 1Н), 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,91 (дд, 1=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,18-8,22 (м, 2Н), 8,28 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=0,8 Гц, 1Н). 13С ЯМР (СЭС13, 100,6 МГц, ЭЕРТ135): δ=18,89 (-), 26,92 (2С, +), 31,50 (+), 106,62 (+), 114,32 (Скварт), 119,26 (+), 126,55 (Скварт), 127,56 (3С, +), 128,06 (+), 128,15 (+), 128,83 (2С, +), 129,44 (+), 129,67 (+), 134,56 (Скварт), 136,42 (СкВарт), 136,53 (+), 139,44 (Сварт), 144,40 (Скварт), 148,18 (Скварт), 151,62 (Скварт), 157,94 (Скварт). МС (Е5+): т/ζ 392,0 (100) [МН+]. ВЭЖХ: 1Я=1,7 мин (Мкготак^р, неполярный_5 мин).
7-(8-Хлор-3 -циклобутил-2Н-имидазо [1,5-а]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин.
Смесь РОС13 (5 мл, 8 г, 55 ммоль) и [(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]амида циклобутанкарбоновой кислоты [275 мг, 0,583 ммоль] нагревали до 70°С в течение 21,5 ч. РОС13 выпаривали, добавляли холодный раствор ΝΗ3 в ίΡιΌΗ (2М, 11 мл, 22 ммоль), суспензию суспендировали с помощью ультразвука, твердое вещество отфильтровывали и промывали ίΡιΌΗ. Твердое вещество суспендировали в СΗС13, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
- 101 012873 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,04-2,15 (м, 1Н), 2,15-2,28 (м, 1Н), 2,50-2,60 (м, 2Н), 2,64-2,76 (м, 2Н), 3,89 (квинт., 1=8,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,44-7,50 (м, 1Н), 7,51-7,57 (м, 3Н), 7,89-7,93 (м, 3Н), 8,17-8,22 (м, 2Н), 8,27 (дд, 6,80 1=0,8, 8,8 Гц, 1Н), 8,53 (д, 1=0,8 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 410,9/412,9 (100/39) [МН+]. ВЭЖХ: 1К=3,7 мин (Мкготак^р, неполярный_5 мин).
[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты.
К раствору ΝΕ1(ιΡγ)2 (150 мкл, 111 мг, 0,861 ммоль), ЭМЛР (5 мг, 0,04 ммоль) и С-(3-хлорпиразин-
2-ил)-С-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламина (202 мг, 0,583 ммоль) в безводном СН2С12 (5 мл), охлажденном смесью лед/вода, добавляли циклобутанкарбонилхлорид (75 мкл, 78 мг, 0,66 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (3x15 мл). Объединенные СН2С12 слои промывали водой, насыщенным раствором NаΗСО3 и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества в виде желтой пены, которую использовали для следующей стадии без очистки.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,81-1,90 (м, 1Н), 1,90-2,02 (м, 1Н), 2,11-2,23 (м, 2Н), 2,23-2,35 (м, 2Н), 3,12 (квинт., 1=8,4 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43-7,48 (м, 1Н), 7,48-7,54 (м, 2Н), 7,73 (дд, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,078,12 (м, 2Н), 8,19 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=2,4 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 429,0/431,0 (38/13) [МН+], 469,8/471,8 (6/2) |М11\1еС\|. ВЭЖХ: 1К=3,6 мин (Мкготакйр, полярный_5 мин).
С-(3-Хлорпиразин-2-ил)-С-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламин.
Раствор 2-[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]изоиндол-1,3-диона (1,536 г, 3,22 ммоль) и безводного гидразина (335 мкл, 342 мг, 10,7 ммоль) в Е1ОН (2 мл)/СН2С12 (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся белый осадок (гидразид фталевой кислоты) отфильтровывали и промывали СН2С12. Объединенные фильтрат и смывы концентрировали в вакууме, остаток суспендировали в ί.Όί.Ί3 и фильтровали (размер пор 0,45 мкм) и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены, которую использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,4 (ушир.с, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 7,43-7,55 (м, 3Н), 7,61 (дд, 1=1,8, 8,6 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,10-8,15 (м, 2Н), 8,19 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=2,4 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 347,0/349,0 (30/10) [МН+], 330,0/332,0 (18/6) [МН+-№Н3]. ВЭЖХ: 1К=2,1 мин (Мкготак^р, полярный_5 мин).
2-[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]изоиндол-1,3-дион.
К суспензии (3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метанола (1,215 г, 3,49 ммоль), фталимида (566 мг, 3,85 ммоль) и Р8-РР113 (загрузка 2,12 ммоль/г; 3,29 г, 6,97 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл), охлажденном смесью вода/лед, добавляли ΌΙΑΌ (830 мкл, 852 мг, 4,22 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и колбу встряхивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Добавляли еще фталимид (50 мг, 0,34 ммоль), Р8-РР113 (300 мг, 0,636 ммоль) и ΌΙΑΌ (80 мкл, 82 мг, 0,41 ммоль) и встряхивание продолжали в течение 2 дней. Смолу фильтровали на стеклянной фритте (пористость М) и промывали СН2С12. Объединенные фильтраты и смывы концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле [1опек Иакйтаккг, картридж 50 г/150 мл, элюирование СН2С12 (1-22)^2% ΕΐОΑс в СН2С12 (23-38)^5% (39-61)], смешанные фракции объединяли и вновь хроматографировали [картридж 50 г/150 мл, элюирование СН2С12 (1 -22)^2% ΕΐОΑс в СН2С12 (23-33)^3% (34-55)^5% (56-68)] с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,14 (с, 1Н), 7,43-7,55 (м, 3Н), 7,72-7,79 (м, 3Н), 7,82-7,90 (м, 4Н), 8,09 (с, 1Н), 8,09-8,14 (м, 2Н), 8,22 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=2,4 Гц, 1Н). МС (Е8+):
- 102 012873 т/ζ 476,9/478,9 (100/38) [МН+]. ВЭЖХ: !В=3,5 мин (М^с^οтаззΖ^, неполярный_5 мин). (3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метанол.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,820 мл, 0,686 г, 4,86 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл), охлажденном СО2 (с)/ацетоном, добавляли иВиЫ (2,5М в гексанах; 1,95 мл, 4,88 ммоль). Охлаждающую баню заменяли баней лед/вода на 15 мин и затем раствор вновь охлаждают до -78°С. Через 5 мин добавляли раствор 2-хлорпиразина (0,370 мл, 0,475 г, 4,14 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Через 25 мин медленно в течение 5 мин добавляли раствор 2-фенилхинолин-7-карбальдегида (890 мг, 3,82 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) из шприца, который затем ополаскивали ТГФ (1 мл), и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем нагревали до 0°С в течение 0,5 ч. Реакцию гасят добавлением лимонной кислоты (0,25М водный раствор). Смесь экстрагировали ЕΐОΑс (4x30 мл), объединенные ЕΐОΑс экстракты промывали водой, раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [^иез Р1азЬтаз!ег, картридж 50г/150 мл, элюирование СН2С12 (4x50 мл, затем 1-16)^2% ЕίОΑс в СН2С12 (17-30)^5% (31-59)^-7% (60-85)^-10% (86-110)] с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой пены.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 4,80 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,25 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,43-7,56 (м, 3Н), 7,58 (дд, 1=1,8, 8,2 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,06 (ушир.с, 1Н), 8,10-8,15 (м, 2Н), 8,20 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,62 (д, 1=2,4 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 348,0/350,0 (100/37) [МН+]. ВЭЖХ: !В=3,3 мин (М^с^οтаззΖ^, полярный_5 мин).
2-Фенилхинолин-7-карбальдегид.
Н
Смесь 7-метил-2-фенилхинолина (2,49 г, 11,4 ммоль) и диоксида селена (1,92 г, 17,3 ммоль, 1,5 экв.) нагревали до 160°С (температура бани) в течение 22 ч. Охлажденный расплав суспендировали в СН2С12 с помощью ультразвука и фильтровали через целит, а затем через слой силикагеля. Это эффективно удаляет красную окраску и основные более низко расположенные пятна. Полученное таким образом вещество кристаллизуют из смеси гексаны/СНС13 с получением бледно-бежевого твердого вещества, т.пл. 108°С. Маточный раствор концентрировали и хроматографировали на силикагеле [Юнез Р1азйтаз!ег, картридж 50 г/150 мл, элюирование гексаны: СН2С12 1:1 (1-25)^1:3 (26-53)^СН2С12 (54-73)^3% ЕΐОΑс в СН2С12 (74-85)] с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 109°С.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,48-7,60 (м, 3Н), 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,01-8,05 (м, 2Н), 8,18-8,23 (м, 2Н), 8,29 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 234,2 (100) [МН+]. ВЭЖХ: !В=3,0 мин (М^с^οтаззΖ^, неполярный_5 мин); 13С ЯМР (СБС13, 100,6 МГц, БЕРП35) δ 121,22 (+), 122,80 (+), 127,51 (2С, +), 128,65 (+), 128,94 (2С, +), 129,83 (+), 130,69 (Скварт), 135,84 (+), 136,68 (+), 137,21 (Скварт), 138,79 (Скварт), 147,91 (Скварт), 158,48 (Скварт), 192,14 (+); ИК (пленка): ν=3059 см-1, 3034, 2824, 2717, 1954, 1812, 1684, 1601, 1554, 1510, 1491, 1448, 1420, 1392, 1320, 1280, 1168, 1145, 1120, 1075, 1052, 1025, 971, 926, 897, 850, 812, 787, 757, 692, 673, 627.
7-Метил-2-фенилхинолин.
К раствору 7-метилхинолина (1,63 г, 11,4 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденном смесью вода/лед, добавляли фениллитий (1,9М в смеси циклогексан/эфир 70/30, 6,0 мл, 11,4 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Через 15 мин охлаждающую баню удаляли и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакцию гасят добавлением МеОН и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли воду, смесь экстрагировали ЕΐОΑс (3x35 мл) и объединенные экстракты сушили над Мд8О4. Осушающий агент отфильтровывали и раствор барботировали воздухом в течение 7 дней. Растворитель выпаривали; остаток растворяли горячей смесью (»50οΟ) ЕΐОΑс/гексаны и подвергали горячему фильтрованию. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое непосредственно используют для следующей стадии. Возможна дополнительная очистка хроматографией на силикагеле (ίοι^ Р1азЬтаз!ег, элюирование смесью гексаны:ЕΐОΑс 3:1^2:1^1:1).
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 2,58 (с, 3Н), 7,31 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,36-7,49 (м, 1Н), 7,52 (т, 1=8,0 Гц,
- 103 012873
2Н), 7,72 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,16 (т, 1=8,0 Гц, 2Н). МС (Ε8+): т/ζ 220,3 (100) [МН+]. ВЭЖХ: 1В=2,7 мин (Р1а1Гогт II, неполярный_5 мин).
Кроме того, 2-фенилхинолин-7-карбальдегид можно получить следующим образом.
К раствору (2-фенилхинолин-7-ил)метанола (75 мг, 0,319 ммоль) в хлороформе (1 мл) добавляли ΜηΟ2 (277 мг, 3,19 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и фильтровали через слой целлита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (1% МеОН в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,50-7,59 (м, 3Н), 7,95 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=2,4, 8,8 Гц, 2Н), 8,19-8,22 (м, 2Н), 8,31 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н). МС (Ε8+): т/ζ 234 [МН+]. ВЭЖХ: 1В=3,59 мин (ΟρβηΕγηχ, полярный_5 мин).
(2-Фенилхинолин-7-ил)метанол.
В атмосфере Ν2 к раствору гидрохлорида 2-фенилхинолин-7-карбоновой кислоты (144 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли (95 мг, 2,5 ммоль) двумя порциями. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, гасили водой (1 мл) и фильтровали через слой целита, который промывали ΕΐΟΑο (30 мл). Объединенные фильтраты сушили над Μ§δΟ4, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (5% МеОН в дихлорметане) с получением желаемого продукта.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 4,93 (с, 2Н), 7,46-7,57 (м, 4Н), 7,84 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,14-8,18 (м, 3Н), 8,23 (д, 1=8,4 Гц, 1Н). МС (Ε8+): т/ζ 236 [МН+]. ВЭЖХ: 1В=2,72 мин (ΟρβηΤγηχ, полярный_5 мин).
Гидрохлорид 2-фенилхинолин-7-карбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 4-формил-3-нитробензоата (8,04 г, 38,4 ммоль) в ΕΐΟН (100 мл) последовательно добавляли порошок железа (21,05 г, 377 ммоль), воду (8 мл) и концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,63 мл, ~7,5 ммоль). Смесь перемешивали при 95°С в течение 1,5 ч. Затем осторожно добавляли ацетофенон (4,4 мл, 37,7 ммоль) и твердый КЮН (6,344 г, 113 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 95°С еще в течение 5 ч. Неорганические твердые вещества отфильтровывали горячими и фильтрат подкисляли до рН ~1,0 4н. НС1 (водн.). Растворители удаляли и добавляли воду (10 мл). Продукт экстрагировали в ТГФ (100 млх3), сушили над Μ§δΟ4, фильтровали, концентрировали с получением желаемого продукта в виде соли НС1.
Ή ЯМР ^Ό3ΟΌ, 400 МГц) δ 7,73-7,80 (м, 3Н), 8,17-8,20 (м, 2Н), 8,40-8,48 (м, 3Н), 9,02 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 9,17 (д, 1=8,8 Гц, 1Н). МС (Ε8+): т/ζ 250 [МН+]. ВЭЖХ: 1В=3,18 мин (ΟρβηΤγηχ, полярный_5 мин).
Пример 2. транс-4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты амид.
о 2
Раствор (20 мл) метилового эфира транс-4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-
3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (2,0 г, 4,0 ммоль) в изопропаноле в запаянной пробирке охлаждали до -78°С. В раствор барботировали аммиак в течение 5 мин; пробирку закрывали и нагревали до 110°С в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между СНС13 и водой. Водный слой экстрагировали СНС13 (5х), объединенные органические слои сушили над Να2δΟ4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и концентрировали до желтого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [1оие8 Г1а8Ьта81ег, картридж 20 г/70 мл, элюирование 5%-7н. ΝΉ3 в МеОН, 5% ΜеΟН/СНС1з]. Очищенное вещество перекристаллизовывали из смеси ΜеΟН/СНС1з/диэтиловый эфир с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого
- 104 012873 вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) δ 1,56-1,73 (м, 4Н), 1,85-1,91 (м, 2Н), 2,01-2,06 (м, 2Н), 2,17-2,25 (м, 1Н), 3,12-3,20 (м, 1Н), 6,35 (с, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 7,09 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,26 (с, 1Н), 7,51-7,59 (м, 3Н), 7,73 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,90 (дд, 1Н, 1=2,0 Гц, 8,4 Гц), 8,09 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,18 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,23 (с, 1Н), 8,30 (д, 2Н, 1=1,6 Гц), 8,51 (д, 1Н, 1=8,4 Гц). МС (Е8+): т/ζ 463,0 [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,1 мин (М1сготазз Р1а1Гогт ΙΙ, полярный_5 мин).
Метиловый эфир транс-4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира транс-4-{[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}циклогексанкарбоновой кислоты (2,3 г, 4,5 ммоль) в СН2С12 (2 мл) в круглодонной колбе, снабженной холодильником, добавляли РОСЕ, (15 мл) и перемешивали при 80°С в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до пены, охлаждали до 0°С и добавляли холодный 2М ЯН3 в изопропаноле до щелочного рН. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и распределяли между Е1ОАс и водой. Органический слой промывали водой (1х), насыщенным раствором соли (1х), сушили над Яа28О4, фильтровали и концентрировали до коричневого масла. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (от СН2С12 до 1% ~7н. ЯН3 в МеОН/СН2С12) с получением желаемого про дукта в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (СПС13, 400М Гц) δ 1,62-1,73 (м, 2Н), 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,15-2,27 (м, 4Н), 2,44-2,60 (м, 1Н),
2,99-3,08 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 7,39 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,45-7,50 (м, 1Н), 7,51-7,57 (м, 2Н), 7,61 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,85-7,93 (м, 3Н), 8,19 (д, 2Н, 1=1,6 Гц), 8,27 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,50 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 496,9 [МН+]; ВЭЖХ: 1К=3,6 мин (М1сготазз Р1а1Гогт ΙΙ, неполярный_5 мин).
Метиловый эфир транс-4-{[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}циклогексанкарбоновой кислоты.
Раствор в ТГФ (15 мл) ί'ΌΙ (1,2 г, 7,3 ммоль) и транс-4-карбометоксициклогексан-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 6,6 ммоль) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли С-(3хлорпиразин-2-ил)-С-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламин (соединение формулы ΙΥ, где р1 означает 2фенилхинолин-7-ил) (2,3 г, 6,6 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, забирали в Е1ОАс и промывали водой (2х) и насыщенным раствором соли (1х). Органический слой сушили над Яа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (от смеси 20% ЕЮАс/гексаны до 100% ЕЮАс) с получением желаемого продукта в виде оранжевой пены.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,48-1,55 (м, 4Н), 1,95-2,06 (м, 4Н), 2,17-2,24 (м, 1Н), 2,26-2,33 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 6,77 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 7,36-7,41 (м, 1Н), 7,45-7,55 (м, 3Н), 7,72-7,77 (м, 1Н), 7,81-7,89 (м, 2Н), 8,11 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 8,20-8,25 (м, 1Н), 8,39 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,60 (д, 1Н, 1=2,8 Гц). МС (Е8+): т/ζ 515,0 [МН+]; ВЭЖХ: 1К=3,1 мин (Мкготазз Р1а1Гогт ΙΙ, неполярный_5 мин).
Пример 3. Метиловый эфир транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]циклогексанкарбоновой кислоты.
- 105 012873
Раствор метилового эфира транс-4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]циклогексанкарбоновой кислоты (2,0 г, 4,0 ммоль) в пропаноле (20 мл) в запаянной пробирке охлаждали до -78°С. В раствор барботировали аммиак в течение 5 мин; пробирку закрывали и нагревали до 110°С в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между СНС13 и водой. Водный слой экстрагировали СНС13 (5х), объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и концентрировали в виде желтого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [1оие5 Р1а5Йта5!ег, картридж 20 г/70 мл, элюирование 2% ~7н. ΝΉ3 в МеОН/СНС13] с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 1,62-1,73 (м, 2Н), 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,15-2,27 (м, 4Н), 2,44-2,60 (м, 1Н),
2,99-3,08 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 5,25 (с, 2Н), 7,13 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,27-7,28 (м, 1Н), 7,46-7,50 (м, 1Н), 7,527,57 (м, 2Н), 7,89-7,96 (м, 3Н), 8,18-8,21 (м, 2Н), 8,27 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,40-8,42 (м, 1Н). МС (ЕБ+): т/ζ 478,0 [МН+]; ВЭЖХ: !К=2,5 мин (М1сгота55 Р1а1Гогт ΙΙ, полярный_5 мин).
Пример 4. транс-4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновая кислота.
К раствору в ТГФ (2 мл) метилового эфира транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5а]пиразин-3-ил] циклогексанкарбоновой кислоты добавляли 10М М1ОН (0,31 мл, 3,1 ммоль); добавляли минимальное количество метанола для придания гомогенности реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до твердого состояния и подкисляли до рН 5 2М НС1. Водный слой экстрагировали СНС13 (5х), и объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения в виде оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 1,62-1,73 (м, 2Н), 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,15-2,27 (м, 4Н), 2,44-2,60 (м, 1Н),
2,99-3,08 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 5,25 (с, 2Н), 6,91 (д, 1Н, 1=6,0 Гц), 7,29-7,33 (м, 1Н), 7,51-7,59 (м, 3Н), 7,81 (дд, 1Н, 1=2,0 Гц, 8,4 Гц), 8,00-8,05 (м, 2Н), 8,21-8,23 (м, 2Н), 8,32 (д, 1Н, 1=9,2 Гц), 8,41-8,42 (м, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 464,0 [МН+]; ВЭЖХ: !К=2,3 мин (М1сгота55 Р1а1Гогт ΙΙ, полярный_5 мин).
Пример 5. Метиламид транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил] циклогексанкарбоновой кислоты.
К раствору в ДМФА (3 мл) транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил] циклогексанкарбоновой кислоты (260 мг, 0,56 ммоль) и гидрохлорида метиламина (379 мг, 5,6 ммоль) в запаянной пробирке добавляли ОША (0,98 мл, 5,6 ммоль), 0,6М НОА! в ДМФА (0,93 мл, 0,56 ммоль) и
- 106 012873 затем БОС (161 мг, 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до твердого вещества, забирали в СН2С12, добавляли диоксид кремния и концентрировали до коричневого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле |Ьопек Е1акЬшак1ег, картридж 5 г/25 мл, элюирование 2% ~7н. ΝΉ3 в смеси МеОН/СН2С12]. Очищенное вещество перекристаллизовывали из смеси МеОН/ СН2С12/диэтиловый эфир с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) δ 1,56-1,73 (м, 4Н), 1,85-1,91 (м, 2Н), 2,01-2,06 (м, 2Н), 2,17-2,25 (м, 1Н), 2,52 (д, 3Н, 6=4,4 Гц), 3,12-3,20 (м, 1Н), 6,17 (с, 2Н), 7,09 (д, 1Н, 6=4,8 Гц), 7,51-7,59 (м, 4Н), 7,73 (д, 1Н, 6=4,8 Гц), 7,90 (дд, 1Н, 6=2,0 Гц, 8,4 Гц), 8,09 (д, 1Н, 6=8,4 Гц), 8,18 (д, 1Н, 6=8,8 Гц), 8,23 (с, 1Н), 8,30 (д, 2Н, 6=7,6 Гц), 8,51 (д, 1Н, 6=8,4 Гц). МС (Е8+): т/ζ 477,0 [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,1 мин (М1сготакк Р1а1Гогт ΙΙ, полярный_5 мин).
Пример 6. транс-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексил} метанол.
ζ но
Раствор в ТГФ (8 мл) метилового эфира транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5а] пиразин-3-ил] циклогексанкарбоновой кислоты охлаждали до -78°С и добавляли 1М Ь1А1Н4 в ТГФ (1,5 мл, 1,5 ммоль) по каплям; реакционную колбу удаляли из охлаждающей бани -78°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли ЕЮАс, №28О4-10Н2О и силикагель и концентрировали в вакууме до желтого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле Цопек Е1акЬшак1ег, картридж 10 г/70 мл, элюирование 1% ~7н. Ν43 в смеси МеОН/СН2С12] с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,17-1,29 (м, 2Н), 1,63-1,73 (м, 2Н), 1,87-2,07 (м, 4Н), 2,12-2,23 (м, 2Н), 2,92-3,02 (м, 1Н), 3,56 (д, 2Н, 6=6,0 Гц), 5,25 (с, 2Н), 7,13 (д, 1Н, 6=4,8 Гц), 7,27-7,28 (м, 1Н), 7,46-7,50 (м, 1Н), 7,52-7,57 (м, 2Н), 7,89-7,96 (м, 3Н), 8,18-8,21 (м, 2Н), 8,27 (д, 1Н, 6=8,8 Гц), 8,40-8,42 (м, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 450,0 [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,4 мин (Мюготакк Р1а1Гогт ΙΙ, полярный_5 мин).
Пример 7. транс-2-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексилметил }изоиндол-1,3 -дион.
транс-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол (290 мг, 0,47 ммоль), фталимид (82 мг, 0,56 ммоль) и связанный со смолой трифенилфосфин (Р8-РЕ3Р [АгдопаШ. 2,16 ммоль/г]) (324 мг) растворяли в 2,5 мл ТГФ, вакуумировали, помещали в атмосферу азота и добавляли (0,11 мл, 0,56 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч смолу фильтровали, промывали СН2С12 (5х) и концентрировали до окрашенного в оранжевый цвет масла. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле Цопек Е1акЬшак1ег, картридж 10 г/70 мл, элюирование смесью от 1% МеОН/СН2С12 до 2% ~7н. ΝΉ3 в МеОН/СН2С12] с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,17-1,29 (м, 2Н), 1,60-1,61 (м, 1Н), 1,87-2,07 (м, 4Н), 2,12-2,23 (м, 2Н), 2,92-3,02 (м, 1Н), 3,64 (д, 2Н, 6=6,8 Гц), 5,25 (с, 2Н), 7,11 (д, 1Н, 6=5,6 Гц), 7,24-7,26 (м, 1Н), 7,45-7,49 (м, 1Н), 7,52-7,56 (м, 2Н), 1,12-1,13 (м, 2Н), 7,86-7,95 (м, 5Н), 8,17-8,20 (м, 2Н), 8,25 (д, 1Н, 6=8,8 Гц), 8,388,39 (м, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 579,0 [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,9 мин (Мюготакк Р1а1Гогт ΙΙ, неполярный_5 мин).
Пример 8. транс-3 -(4-Аминометилциклогексил)-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламин.
- 107 012873
К этанольному раствору транс-2-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил] циклогексилметил}изоиндол-1,3-диона (265 мг, 0,46 ммоль) добавляли избыток гидразина (0,14 мл, 4,6 ммоль) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор фильтровали через воронку со стеклянной фриттой и твердое вещество промывали ЕЮН (4х). Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле Цопек Е1акйтак1ег, картридж 5 г/25 мл, элюирование от 2% ~7н. ΝΉ3 в МеОН/СН2С12 до 4% ~7н. ΝΉ3 в МеОН/СН2С12]. Очищенное вещество перекристаллизовывали из смеси СН2С12/гексаны с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС1з, 400 МГц) δ 1,16-1,26 (м, 2Н), 1,58-1,65 (м, 1Н), 1,87-1,99 (м, 2Н), 2,02-2,09 (м, 2Н), 2,13-2,22 (м, 2Н), 2,72 (д, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,92-3,01 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,25-7,28 (м, 1Н), 7,427,55 (м, 3Н), 7,89-7,94 (м, 3Н), 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,24 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,39-8,41 (м, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 449,0 [МН+]; ВЭЖХ: 1^=2,0 мин (Мюготакк Р1а1Гогт ΙΙ, неполярный_5 мин).
Пример 9. 3 -Метил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин.
7-(8-Хлор-3-метилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин растворяли в 10,0 мл 2,0М ΝΉ3 в ГРА и 5,0 мл СН2С12. Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 64 ч. Соли отфильтровывали и промывали СН2С12. Очищали колоночной хроматографией на силикагеле Цопек Е1акйтак1ег, картридж 10 г, элюирование смесью 1% МеОН: ЕЮАс] с получением темно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 2,71 (с, 3Н), 5,61 (ушир.с, 2Н), 7,13 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 7,2 (д, 1Н, 1=5,1 Гц), 7,48-7,56 (м, 3Н), 7,89-7,97 (м, 3Н), 8,18-8,21 (м, 2Н), 8,27 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,39 (с, 1Н). МС (Е8+): 352,06 (М+1), 353,07 (М+2), 354,09 (М+3).
7-(8-Хлор-3 -метилимидазо [1,5-а] пиразин-1 -ил)-2-фенилхинолин.
Х-[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]ацетамид (273,0 мг, 0,702 ммоль) растворяли в 20 мл РОС13. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 24 ч. Избыток РОС13 удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали подщелачиванием холодным 2,0М ΝΉ3 в КА с последующим добавлением СН2С12 и воды. Водный слой промывали СН2С12 (2х). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-коричневого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 2,77 (с, 3Н), 7,41-7,59 (м, 4Н), 7,70-7,72 (м, 1Н), 7,88-7,93 (м, 3Н), 8,198,28 (ушир.м, 3Н), 8,55 (ушир.с, 1Н). МС (Е8+): 370,96 (М+1), 372,97 (М+3), 373,98 (М+4).
N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]ацетамид.
С-(3-Хлорпиразин-2-ил)-С-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламин (250 мг, 0,72 ммоль) растворяли в 4,0
- 108 012873 мл СН2С12 и добавляли ЭФЕА (139,8 мг, 1,08 ммоль) и ОМАР (8,8 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ацетилхлорид (68 мг, 0,87 ммоль) для получения однородной реакционной смеси. Через 3 ч реакция заканчивалась. Добавляли воду и органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСОз (1х), Н2О и насыщенным раствором соли. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле Цопе8 Е1абйтаб1ег, картридж 10 г, элюирование 2% МеОН: СН2С12] с получением темного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, δ 2,08 (с, 3Н), 6,80 (д, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,26-7,23 (м, 4Н), 7,70-7,92 (м, 4Н),
8,09-8,11 (м, 2Н), 8,17 (д, 1Н, 1=8,60 Гц), 8,37 (д, 1Н, 1=2,40 Гц), 8,57 (д, 1Н, 1=2,49 Гц). МС (Е8+): 430,84 (М+1), 432,83 (М+3), 433,92 (М+4).
Пример 10. 3-Изопропил-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин.
3-Изопропил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин получали, применяя методики, аналогично описанным для примера 9, за исключением того, что вместо ацетилхлорида использовали изобутирилхлорид.
1Н ЯМР (400 МГц, δ 1,24 (д, 6Н, 1=7,04 Гц), 2,47-2,53 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н, 1=7,83 Гц), 7,267,23 (м, 4Н), 7,70-7,92 (м, 4Н), 8,09-8,11 (м, 2Н), 8,17 (д, 1Н, 1=8,60 Гц), 8,37 (д, 1Н, 1=2,50 Гц), 8,57 (д, 1Н, 1=2,49 Гц). МС (Е8+): 486,91 (М+1), 488,86 (М+3), 489,94 (М+4).
Пример 11. 1-(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин.
1-(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин и его промежуточные продукты получали в соответствии с методиками, описанными для примера 1, за исключением того, что вместо 2-фенилхинолин-7-карбальдегида использовали 6-хлор-2-фенилхинолин-7-карбальдегид.
1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 2,02-2,24 (м, 2Н), 2,48-2,70 (м, 4Н), 3,87 (квинтет, 1Н, 1=8,6 Гц), 4,80 (ушир.с, 2Н), 7,09 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,19 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,46-7,56 (м, 3Н), 7,98 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,02 (с, 1Н), 8,16-8,22 (м, 3Н), 8,35 (с, 1Н). МС (Е8+): 426,0/427,9 (М/М+2).
6-Хлор-7-(8-хлор-3 -циклобутилимидазо [1,5-а] пиразин-1 -ил)-2-фенилхинолин.
1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 2,01-2,22 (м, 2Н), 2,48-2,70 (м, 4Н), 3,91 (квинтет, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,36 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,45-7,58 (м, 4Н), 7,93-7,97 (м, 2Н), 8,15-8,22 (м, 3Н), 8,33 (с, 1Н). МС (Е8+): 444,9/446,9 (М/М+2).
[(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амид циклобутанкарбоновой кислоты.
- 109 012873
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 1,85-1,98 (м, 2Н), 2,15-2,38 (м, 4Н), 3,13 (квинтет, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,63 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,15 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,46-7,53 (м, 3Н), 7,82 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,93 (с, 1Н), 8,06-8,08 (м, 2Н), 8,15 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,38 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,58 (д, 1Н, 1-2,4 Гц). МС (Е8+): 462,8/464,8 (М/М+2).
С-(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-С-(3 -хлорпиразин-2-ил)метиламин.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 6,11 (с, 1Н), 7,44-7,53 (м, 3Н), 7,80 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,91 (с, 1Н), 8,06-8,09 (м, 2Н), 8,15 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,37 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,60 (д, 1Н, 1=2,4 Гц). МС (Е8+): 380,9/383,0 (М/М+2).
2-[(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-(3-хлорпиразин-2-ил)метил]изоиндол-1,3-дион.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,36 (с, 1Н), 7,43-7,55 (м, 3Н), 7,76-7,78 (м, 2Н), 7,82-7,94 (м, 5Н), 8,058,07 (м, 2Н), 8,18 (д, 1Н, 1=5,6 Гц), 8,41 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,55 (д, 1Н, 1=2,0 Гц). МС (Е8): 510,8/512,7 (М/М+2).
(6-Хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-(3 -хлорпиразин-2-ил)метанол.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 4,67 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 6,64 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,46-7,53 (м, 3Н), 7,70 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,95 (с, 1Н), 8,05-8,07 (м, 2Н), 8,16 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,47 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,65 (д, 1Н, 1=2,4 Гц). МС(Е8): 381,9/383,9 (М/М+2).
6-Хлор-2-фенилхинолин-7-карбальдегид.
Раствор 6-хлор-7-метил-2-фенилхинолина (753,3 мг, 2,969 ммоль), АIΒN (48,8 мг, 0,1 экв.) и ΝΒ8 (898,4 мг, 1,7 экв.) в СС14 (45 мл) нагревали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 8 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в ЕЮАс (60 мл), промывали последовательно Н2О
- 110 012873 (30 мл), насыщенным №82О3 (30 мл), Н2О (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органический экстракт затем сушили (Μд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДМСО (105 мл), затем добавляли NаΗСО3 (2495 мг, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Добавляли воду (140 мл) и смесь экстрагировали ΕΐОΑс (3х200 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (4х60 мл) и насыщенным раствором соли (60 мл), сушили ^дЗОД фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси СНС13/гексан (20:80, 10 мл) с получением 6-хлор-2-фенилхинолин-7-карбальдегида в виде бледножелтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,51-7,58 (м, 3Н), 7,93 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,18-8,20 (м, 3Н), 8,75 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н). МС (Ε8+): 268,1/270,0 (М/М+2).
6-Хлор-7-метил-2-фенилхинолин.
К раствору 6-хлор-7-метилхинолина (1000 мг, 5,644 ммоль) в ТГФ (5 мл), который был охлажден на бане лед/вода в атмосфере Ν2, добавляли РНЬ1 (1,9Μ в ТГФ, 2,971 мл) по каплям в течение 5 мин. После перемешивания при 0°С в течение 15 мин баню лед/вода удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч добавляли МеОН (5 мл) для гашения реакции и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали ΕίОΑс (3х30 мл). Органические экстракты сушили над Μд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ацетонитриле (30 мл), добавляли ΌΌΟ (1282 мг) и раствор перемешивали в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выливали в водный №ОН (3н., 50 мл) и экстрагировали ΕίОΑс (2х75 мл). Экстракты промывали водным №ОН (3н., 2х50 мл), водой (2х50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Μд8О4, фильт ровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,60 (с, 3Н), 7,47-7,55 (м, 3Н), 7,83-7,86 (м, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 8,10-8,16 (м, 3Н). ΜС (Ε8): 254,1/256,1 (М/М+2).
Пример 12. 3-трет-Бутил-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин.
Газообразный ИН3 конденсировали в охлажденном (-78°С) растворе 7-(3-трет-бутил-8хлоримидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолина (92,5 мг, 0,224 ммоль) в ИН3/1-РгОН (2Μ, 5 мл) в напорной трубке до удвоения объема. Трубку запаивали и нагревали до 110°С в течение 21 ч. После удаления избытка №Н3 и ί-РгОН в вакууме остаток распределяли между СН2С12 и водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (3х15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3х25 мл), сушили над Μд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле [1опе§ Е1а8Йта81ег, картридж 5 г/25 мл, элюирование МеОН (7н. ИН3):СН2С12 1%^2%] с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,25 (с, 9Н), 5,18 (с, -ИН2), 7,08 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,517,57 (м, 3Н), 7,90-7,97 (м, 3Н), 8,17-8,22 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,42-8,44 (м, 1Н). МС (Ε8+): т/ζ 394,1 (25) [МН+]; ВЭЖХ: !К=2,5 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
7-(3 -трет-Бутил-8-хлоримидазо [1,5-а] пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин.
К раствору №[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]-2,2-диметилпропионамида (264 мг, 0,612 ммоль) в ТГФ (3 мл), охлажденному до 0°С, добавляли КО!Ви (800 мкл, 1М, 0,796 ммоль), ох
- 111 012873 лаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, в атмосфере Ν2. ТГФ удаляли в вакууме, к остатку добавляли РОС13 (25 мл, 42 г, 0,273 моль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в атмосфере Ν2 в течение 5 дней, РОС13 выпаривали (2 ч в высоком вакууме), добавляли холодный раствор ИН3/1-РгОН (2М, 10 мл), суспензию фильтровали и твердое вещество промывали несколько раз ί-РгОН. Фильтрат концентрировали, экстрагировали СН2С12 (3х30 мл), промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в СН2С12, адсорбировали на гидроматрикс и очищали хроматографией на силикагеле [1опе5 Е1а8Йта8!ег, картридж 5 г/25 мл, элюирование смесью Е!ОАс:СН2С12 2%—5%], с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,26 (с, 9Н), 7,33 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,44-7,50 (м, 1Н), 7,50-7,58 (м, 2Н), 7,87-7,94 (м, 4Н), 8,17-8,22 (м, 2Н), 8,24-8,30 (м, 1Н), 8,51 (с, 1Н). МС (ЕБ+): т/ζ 412,9/414,9 (100/38) [МН+]; ВЭЖХ: !К=4,3 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
М[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]-2,2-диметилпропионамид.
К раствору С-(3-хлорпиразин-2-ил)-С-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламина (231,4 мг, 0,6672 ммоль), ОМАР (4 мг, 0,033 ммоль) и (ίΡτ)2ΕίΝ (174 мкл, 129 мг, 1 ммоль) в безводном СН2С12 (5 мл), охлажденному до 0°С, добавляли хлорангидрид триметилуксусной кислоты (90 мкл, 89 мг, 0,734 ммоль) в атмосфере Ν2, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакцию гасили Н2О и экстрагировали СН2С12 (3х20 мл). Объединенные СН2С12 слои промывали (1х30 мл каждого из) 0,25М лимонной кислотой (рН 2-3), Н2О, NаНСО3 насыщенным водным раствором и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Мд§О4 и фильтровали. Образец очищали фильтрованием через слой силикагеля, элюируя смесью Е!ОАс:СН2С12 10:1 —>5:1 (300 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, содержащего приблизительно 10% бис-ацетилированного вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,23 (с, 9Н), 6,75 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,43-7,48 (м, 1Н), 7,49-7,55 (м, 2Н), 7,60 (ушир.д. 1=7,6 Гц, ΝΉ), 7,72-7,77 (м, 1Н), 7,81-7,89 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 8,07-8,14 (м, 2Н), 8,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=2,0 Гц, 1Н). МС (ЕБ+): т/ζ 430,9/432,9 (100/37) [МН+]; ВЭЖХ: !К=3,5 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 13. 3-Циклобутил-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин.
К охлажденному (лед/вода) раствору 3-циклобутил-1-хинолин-7-илимидазо[1,5-а]пиразин-8иламина (52,7 мг, 0,167 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 2-тиениллитий (1М в ТГФ; 0,6 мл, 0,6 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и раствор перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Через 1 день и 2 дня дополнительно добавляли 2-тиениллитий (0,2 мл, 0,2 ммоль) и перемешивание продолжали. Реакцию гасили добавлением воды и насыщенного раствора ΝΉ4Ο, смесь экстрагировали СН2С12 (3х20 мл), объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над Мд§О4. В раствор в течение 8 ч барботировали воздух. Неочищенное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [1опез Р1абйтаб!ег, картридж 5 г/25 мл, элюирование СН2С12 (1-6)—1% МеОН в СН2С12 (7-21)—-2% МеОН в СН2С12 (22-43)] с получением желтой пленки. Дополнительная очистка препаративной ТСХ (20х20 см пластины силикагеля, толщина 500 мкм, элюирование 3% МеОН в СН2С12 четыре раза) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 2,01-2,12 (м, 1Н), 2,13-2,27 (м, 1Н), 2,47-2,58 (м, 2Н), 2,62-2,73 (м, 2Н), 3,85 (квинт., 1=8,0 Гц, 1Н), 5,40 (ушир.с, 2Н), 7,08 (ушир.д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=3,6, 5,2 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=1,2, 5,2 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=1,2, 3,6 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,88-7,91 (м, 2Н), 8,28 (дд, 1-8,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=0,8 Гц, 1Н). МС (ЕБ+): т/ζ 398,0 (60) [МН+].
3-Циклобутил-1-хинолин-7-илимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин.
- 112 012873
Газообразный NΗ3 конденсировали в охлажденный (сухой лед/ацетон) раствор 7-(8-хлор-3циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1ил)хинолина (203,2 мг, 0,607 ммоль) в 2М NΗ3/^Р^ОΗ (6 мл) в напорной трубке до удвоения объема, затем трубку запаивали и нагревали при 110°С (температура бани) в течение 19 ч. Аммиак выпаривали, неочищенное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматогра фировали на силикагеле |1опс5 Е1азЬта51ег, картридж 10 г/70 мл, элюирование СН2С12 1:1 (1-6)>2% МеОН в СН2С12 (7-27) >4% МеОН в СН2С12 (28-37)>5% МеОН в СН2С12 (38-53)>7% МеОН в СН2С12 (54-67)], с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, чистота >98% по данным ВЭЖХ, т.пл. 94-96°С.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 2,00-2,10 (м, 1Н), 2,12-2,25 (м, 1Н), 2,47-2,57 (м, 2Н), 2,61-2,73 (м, 2Н), 3,85 (квинт., 1=8,4 Гц, 1Н), 5,23 (ушир.с, 2Н), 7,10 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=4,2, 8,2 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,95-9,00 (м, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 316,2 (30) [МН+].
7-(8-Хлор-3 -циклобутилимидазо [1,5-а] пиразин-1 -ил)хинолин.
Смесь РОС13 (8 мл, 13 г, 87 ммоль) и [(3-хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметил]амида циклобутанкарбоновой кислоты (566 мг, 1,60 ммоль) нагревали при 55°С в течение 21,5 ч и при 70°С в течение 6 ч. РОС13 выпаривали, добавляли холодный раствор Ν^ в 1РгОН (2М, 10 мл), суспензию фильтровали и твердое вещество промывали 1РгОН. Неочищенное вещество, содержащее объединенные фильтрат и смывы, адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле |1опс5 Е1азЬта51ег, кар тридж 20 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:Е1ОАс 1:1 (1-13)>1:3 (14-38)], с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 2,05-2,14 (м, 1Н), 2,16-2,28 (м, 1Н), 2,50-2,60 (м, 2Н), 2,63-2,75 (м, 2Н), 3,89 (квинт., 1=8,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=4,2, 8,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,13 (дд, 1=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,98 (дд, 1=1,6, 4,2 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 335,1/337,1 (100/44) [МН+].
[(3-Хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметил] амид циклобутанкарбоновой кислоты.
К раствору №1(1Рг)2 (520 мкл, 386 мг, 2,99 ммоль), ЭМАР (12 мг, 0,098 ммоль) и С-(3-хлорпиразин2-ил)-С-хинолин-7-илметиламина (соединения формулы Ιν, где р1 означает хинолин-7-ил) (608 мг, 1,97 ммоль) в безводном СН2С12 (10 мл), охлажденном смесью вода/лед, добавляли циклобутанкарбонилхлорид (250 мкл, 260 мг, 2,19 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (3x20 мл). Объединенные СН2С12 слои промывали разбавленной НС1 (рН «2), водой, насыщенным раствором NаΗСО3 и насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле |1опс5 Е1азЬта51ег, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:Е1ОАс 1:1 (1-21)>1:3 (22-44)>Е1ОАс (45-56)] с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены.
- 113 012873
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,81-1,91 (м, 1Н), 1,91-2,03 (м, 1Н), 2,11-2,23 (м, 2Н), 2,23-2,35 (м, 2Н), 3,12 (квинт., 1=8,6 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=4,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,87 (дд, 1=1,6, 4,0 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 353,1/355,0 (100/39) [МН+].
С-(3-Хлорпиразин-2-ил)-С-хинолин-7 -илметиламин.
Раствор 2-[(3-хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметил]изоиндол-1,3-диона (789 мг, 1,97 ммоль) и безводного гидразина (63 мкл, 64 мг, 2,0 ммоль) в смеси ЕЮН (4 мл)/СН2С12 (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 дня. Добавляли дополнительно гидразин (93 мкл, 95 мг, 3,0 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 дней. Образовавшееся твердое вещество (фталевый гидразид) отфильтровывали, промывали ЕЮН, объединенные фильтрат и смывы сушили с получением красного липкого твердого вещества. Полученное твердое вещество суспендировали в СН2С12, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой смолы.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 2,4 (ушир.с, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1=4,2, 8,2 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=1,8, 8,6 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,13 (дд, 1=0,8, 8,0 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 1=1,6, 4,4 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 271,0/273,0 (30/10) [МН+], 254,1/256,1 (30/10) [МН+-№Н3].
2-[(3-Хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметил] изоиндол-1,3 -дион.
К суспензии (3-хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметанола (600 мг, 2,21 ммоль), фталимида (356 мг, 2,42 ммоль) и Р8-РРЬ3 (внесение 2,12 ммоль/г; 1,56 г, 3,31 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл), охлажденном смесью вода/лед, добавляли ^IΑ^ (480 мкл, 493 мг, 2,44 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли, колбу встряхивали при температуре окружающей среды в течение 21,5 ч. Добавляли еще Р8-РРЬ3 (520 мг, 1,10 ммоль) и (160 мкл, 164 мг, 0,81 ммоль) и встряхивание продолжали в течение 6,5 ч. Смолу фильтровали и промывали ТГФ и СН2С12.
Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [1оиез Г1азЬтаз1ег, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:ЕЮАс 3:1 (1-14)^2:1 (15-29)^1:1 (30-65)^1:2 (66-80)], с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,12 (с, 1Н), 7,41 (дд, 1=4,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,72-7,78 (м, 2Н), 7,81-7,89 (м, 3Н), 8,01 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=0,8, 8,4 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,90 (дд, 1=1,6, 4,2 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 401,0/402,9 (100/38) [МН+].
(3 -Хлорпиразин-2-ил)хинолин-7-илметанол.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,64 мл, 0,54 г, 3,8 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденном смесью СО2 (с)/ацетон, добавляли пВиЫ (2,5М в гексанах; 1,6 мл, 4,0 ммоль). Охлаждающую баню заменяли баней лед/вода на 15 мин, затем раствор вновь охлаждали до -78°С. Через 10 мин добавляли 2-хлорпиразин (0,29 мл, 0,37 г, 3,2 ммоль). Через 30 мин раствор хинолин-7-карбальдегида (500 мг, 3,18 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), охлажденном смесью СО2 (с)/ацетон, переносили в раствор литийхлорпиразина с помощью канюли, смесь перемешивали при -78°С в течение 2,5 ч и при 0°С в течение 0,5 ч. Реакцию гасили добавлением водной НС1 (2 мл 2М раствора) и затем водного раствора №Н4С1. Смесь экстрагировали ЕЮАс (4x30 мл), объединенные ЕЮАс экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле |1опез Г1азЬтаз1ег, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью гексаны:ЕЮАс 2:1 (1-21)^1:1 (22-32)^1:4 (3362)^ЕЮАс (63-66)], с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены.
- 114 012873
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 4,87 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,26 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=4,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 1=0,8, 8,4 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,91 (дд, 1=1,6, 4,4 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 272,1/274,1 (100/38) [МН+].
Пример 14. Амид цис-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты.
Через суспензию цис-метил-3 -(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутанкарбоксилата (153 мг, 0,32 ммоль) в изопропаноле (15 мл) в аппарате Парра при -70°С барботировали аммиак в течение 2 мин. Сосуд запаивали, температуру увеличивали до 110°С и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 ч. Реакционную смесь затем охлаждали на бане с сухим льдом, переносили в круглодонную колбу и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя МЭР, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
МС (Е8+): т/ζ 435,29 (80) [МН+]. Ί1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 2,54-2,59 (м, 4Н) 3,04-3,12 (м, 1Н) 3,84-3,92 (м, 1Н) 6,23 (ушир.с, 1Н) 6,82 (ушир.с, 1Н) 7,10 (д, 1=4,8 Гц, 1Н) 7,52-7,59 (м, 4Н) 7,94 (дд, 1=6,8, 1,6 Гц, 1Н) 8,10 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) 8,18 (д, 1=9,2 Гц, 1Н) 8,24-8,25 (м, 1Н) 8,30-8,32 (м, 2Н) 8,51 (д, 1=8 Гц, 1Н).
Метиловый эфир цис-3 -[8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил] циклобутанкарбоновой кислоты и метиловый эфир транс-3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин3-ил] циклобутанкарбоновой кислоты.
К раствору 3 -(8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил)циклобутанкарбальдегида (3,274 г, неочищенного, 7,43 ммоль) в МеОН (125 мл) добавляли ΝΙ8 (10 г, 44,55 ммоль) и карбонат калия (6,2 г, 44,55 ммоль). Реакционную колбу заворачивали в алюминиевую фольгу и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 20 ч. Смесь затем гасили водой (100 мл), разбавляли ЭСМ, последовательно промывали тиосульфатом натрия, насыщенным раствором соли и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (1:1 ΕΐОΑс:гексаны) с получением раздельных цис- и транс-продуктов в виде желтых твердых веществ.
Метиловый эфир транс-3 -[8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил] циклобутанкарбоновой кислоты.
МС (Е8+): т/ζ 469,2 (100) [МН+]. '11 ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 2,76-2,84 (м, 2Н) 2,94-3,01 (м, 2Н)
3,27-3,40 (м, 1Н) 3,72 (с, 3Н) 3,79-3,87 (м, 1Н) 7,38 (д, 1=5,2 Гц, 1Н) 7,45-7,49 (м, 1Н) 7,52-7,56 (м, 2Н)
7,63 (д, 1=4,8 Гц, 1Н) 7,89-7,93 (м, 3Н) 8,18-8,20 (м, 2Н) 8,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н) 8,51 (с, 1Н).
Метиловый эфир цис-3 -[8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил]циклобутанкарбоновой кислоты.
- 115 012873
МС (Ε8+): т/ζ 469,2 (100) [МН+]; Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 2,81-2,86 (м, 2Н) 2,92-2,99 (м, 2Н)
3,33-3,41 (м, 1Н) 3,77 (с, 3Н) 4,04-4,10 (м, 1Н) 7,38 (д, 1=5,2 Гц, 1Н) 7,45-7,49 (м, 1Н) 7,52-7,56 (м, 2Н)
7,63 (д, 1=4,8 Гц, 1Н) 7,89-7,93 (м, 3Н) 8,18-8,20 (м, 2Н) 8,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н) 8,51 (с, 1Н).
3-[8-Хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанкарбальдегид.
К раствору оксалилхлорида (1,87 мл, 21,4 ммоль) в безводном ΩΟΜ (17,3 мл) добавляли раствор ДМСО (3,1 мл, 42,9 ммоль) в ЭСМ (8,58 мл) при -72°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин перед добавлением [3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутил]метанола (1,9 г, 4,2 9 ммоль) в ^СΜ (20 мл) при той же температуре. Через 30 мин реакцию гасили триэтиламином (15 мл, 107,2 ммоль) и медленно нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЭСМ (50 мл), промывали водой, ШНСЮз (насыщ.), насыщенным раствором соли, сушили над Να28Ο4 и концентрировали в вакууме с получением смеси изомеров.
ΜС (Ε8+): т/ζ 441,1 (80) [МН+].
Пример 15. Амид транс-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты.
Указанное соединение получали, применяя методики, аналогично описанным для примера 14, за исключением того, что вместо цис-метил-3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-илимидазо[1,5-а]пиразин-3ил)циклобутанкарбоксилата использовали транс-метил-3-(8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5а]пиразин-3ил)циклобутанкарбоксилат.
ΜС (Ε8+): т/ζ 435,29 (40) [МН+]; Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 2,53-2,70 (м, 4Н), 3,16-3,20 (м, 1Н), 3,90-3,97 (м, 1Н), 6,24 (ушир.с, 2Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 7,09 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,45 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,50-7,60 (м, 3Н), 7,96 (дд, 1=6,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,6 Гц,
1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,30-8,33 (м, 2Н), 8,52 (д, 1=9,1 Гц, 1Н).
Пример 16. цис-3-[8-Амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил]циклобутанкарбоновая кислота.
- 116 012873
Указанное соединение получали, применяя методики, аналогично описанным для синтеза амида цис-3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанкарбоновой кислоты, за исключением того, что реакцию отслеживали через короткие интервалы для минимизации образования амида. Реакция давала смесь сложного эфира и амида (2:1), которую обрабатывали М1ОН (0,15 мл) в ТГФ (0,95 мл) и МеОН (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме, разбавляли ЭСМ и промывали водой. Продукт очищали, используя МОР, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
МС (Е8+): т/ζ 436,27 (40) [МН+]; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 2,62-2,67 (м, 5Н), 3,16 (с, 1Н), 3,90-3,91 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,50-7,59 (м, 4Н), 7,93 (дд, 1=6,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,30-8,33 (м, 2Н), 8,51 (д, 1=8,4 Гц, 1Н).
Пример 17. 1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илимидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин.
Бензиловый эфир 4-[8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (1,6 г, 2,8 ммоль) суспендировали в растворе 2М ΝΉ3 в изопропаноле (200 мл) в 300-мл аппарате Парра и охлаждали до -78°С. В раствор барботировали газообразный аммиак в течение 6 мин, затем сосуд закрывали и нагревали до 115°С в течение 24 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и переносили в круглодонную колбу. Добавляли гидроматрикс, смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (1опе§ Накйтайег, картридж 25 г/150 мл, элюирование 5% 7н. ΝΉ3 в смеси метанол/СН2С12) с получением смеси бензилового эфира 4-[8амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты и 1-(2фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина в виде желтого твердого вещества. Смесь растворяли в 37% НС1 (45,0 мл) и нагревали до 60°С в течение 2 мин. Охлаждали до комнатной температуры, раствор разбавляли водой и промывали эфиром (2х) и СН2С12 (1х). К водному раствору добавляли 5н. №1ОН до подщелачивания и отфильтровывали 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4илимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин в виде желтого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле (1опе§ Накйтайег, картридж 2 г/12 мл, элюирование 5% 7н. ΝΉ3 в смеси метанол/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц): δ 1,72-1,88 (м, 4Н), 2,65-2,71 (м, 2Н), 3,05 (д, 2Н, 1=12,0 Гц), 3,22-3,33 (м, 2Н), 6,21 (ушир.с, 2Н), 7,09 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,50-7,59 (м, 3Н), 7,70 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,92 (дд, 1Н, 1=8,4, 1,6 Гц), 8,09 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 8,17 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,24 (ушир.с, 1Н), 8,31 (дд, 2Н, 1=8,8, 1,6 Гц), 8,51 (д, 1Н, 1=8,4 Гц). МС (Е8+): т/ζ 421 (10) [МН+]; ВЭЖХ: !К=1,7 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Бензиловый эфир 4-[8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
- 117 012873
Бензиловый эфир 4-([(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил)пиперидин-1карбоновой кислоты (2,1 г, 3,6 ммоль) растворяли в СН3СЯ (126,0 мл) и ДМФА (0,4 мл) в круглодонной колбе, снабженной холодильником. К реакционной смеси добавляли РОС13 (1,7 мл, 17,9 ммоль) и перемешивали при 55°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, вновь растворяли в ЭСМ, охлаждали до 0°С и добавляли 2М ЯН3 в изопропаноле до щелочного рН. Добавляли гидроматрикс, смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (1оиез Б1азЬтаз1ег, картридж 20 г/70 мл, элюирование от 100% СН2С12 до 2% СН3СЯ/СН2С12) с получением бензилового эфира 4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.
МС (Е8+): т/ζ 574 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=4,2 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Бензиловый эфир 4-{ [(3 -хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}пиперидин-1карбоновой кислоты.
К раствору (111,0 мл) в СН2С12 С-(3-хлорпиразин-2-ил)-С-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламина (1,9 г, 5,5 ммоль) и Р8-ОГРЕА (2,8 г, 11,1 ммоль) в круглодонной колбе в атмосфере Ν2 добавляли бензиловый эфир 4-хлоркарбонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,4 г, 5,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (1оиез Б1азЬтаз1ег, картридж 20 г/70 мл, элюирование от 100% СН2С12 до 10% СН3СЯ/СН2С12) с получением бензилового эфира 4-{[(3-хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твер дого вещества.
МС (Е8+): т/ζ 592/594 (100/50) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=3,7 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 18. 1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]пиперидин-1ил}этанон.
трис-НС1 Соль 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина (59,0 мг, 0,1 ммоль) растворяли в триэтиламине (1,0 мл) и ДМФА (0,5 мл). Добавляли уксусный ангидрид (12,0 мкл, 0,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и хроматографией очищали на силикагеле Повез Б1азЬтаз1ег, картридж 2 г/12 мл, элюирование 2% 7н. ЯН3 в смеси метанол/СН2С12). Образец дополнительно очищали, используя МЭР8, с получением 1-{4-[8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил]пиперидин-1-ил}этанона в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,95 (ддд, 1Н, 1=22,4, 11,2, 4,0 Гц), 2,03-2,23 (м, 6Н), 2,90 (ддд, 1Н, 1=13,6, 13,6, 2,8 Гц), 3,19-3,32 (м, 2Н), 4,01 (ушир.д, 1Н, 1=13,6 Гц), 4,64 (ушир.д, 1Н, 1=13,2 Гц), 5,44
- 118 012873 (ушир.с, 2Н), 7,11 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,24 (д, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,46 (ддд, 1Н, 1=6,0, 2,4, 0,8 Гц), 7,50-7,54 (м, 2Н), 7,86-7,94 (м, 3Н), 8,16 (ддд, 2Н, 1=7,2, 3,6, 1,6 Гц), 8,24 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,38 (с, 1Н). МС (Ε8+): т/ζ 463 (10) [МН+]; ВЭЖХ: !К=2,1 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 19. 4-(8-Амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил)-Ы-этилпиперидин-1 карбоксамид.
4-(8-Амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-Ы-этилпиперидин-1-карбоксамид синтезировали по методике, аналогично описанной для 1-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]пиперидин-1-ил}этанона, за исключением того, что вместо уксусного ангидрида использовали этилизоцианат; желтый порошок; МСЩ8+): т/ζ 492,10 (70) [МН+], 493,11 (45) [МН+2], 211,41 (100) [МН-280]; ВЭЖХ: !К=2,08 мин (полярный-5 мин/орепЬупх).
Пример 20. 3-{ 1-[(Диметиламино)ацетил]пиперидин-4-ил}-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5а]пиразин-8-амин.
К раствору 3-пиперидин-4-ил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-амина в СН2С12 (2 мл) добавляли хлорацетилхлорид (73 мг, 0,64 ммоль, 51 мкл) и Ρ8-^IΕЛ (384 мг, 1,43 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь абсорбировали на силикагель и очищали колоночной хроматографией на силикагеле [1опе§ Е1а8Йта81ег, картридж 25 г/150 мл, элюирование 100% от СН2С12 до 5% 7н. [ИН3/СН3ОН]/СН2С12] с получением желаемого хлоркетонного промежуточного продукта, который переносили в стеклянную напорную реакционную колбу и растворяли в 2М растворе диметиламина в ТГФ (9 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь абсорбировали на силикагель и очищали [1опе§ ЕЕМипаЧег, картридж 10 г/70 мл, элюирование от 100% СН2С12 до 5% 7н. [ИН3/СН3ОН]/СН2С12] с получением желаемого продукта. Продукт дополнительно очищали растиранием с 10% ДМСО в смеси 1:1 ТГФ/СН3ОН с получением желаемого продукта в виде светло-желтого порошка.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8,42 (дд, 1=1,0, 1,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,20 (м, 2Н), 7,96 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,30 (ушир.д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 3,76 (м, 2Н), 3,33-3,22 (м, 4Н), 2,97 (м, 1Н), 2,38 (с, 6Н), 2,30-1,90 (м, 5Н), 1,86 (м, 1Н). МС (Ε8+): т/ζ 56,12 (20) [МН+], 507,09 (10) [МН+2], 421,13 (50) [М-85], 253,85 (100) [МН-252]; ВЭЖХ !К=1,73 мин (полярный_5 мин/орепЬупх).
Пример 21. Бензиловый эфир 4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3илметил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
- 119 012873
Бензиловый эфир бензил-4-[8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а] пиразин-3-илметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1.50 г. 2.55 ммоль) растворяли в безводном 2-пропаноле (70.0 мл. 916 ммоль) в аппарате под давлением Парра. Раствор охлаждали до -78°С и в раствор барботировали аммиак в течение 4 мин. Баллон закрывали. перемешивали и нагревали до 110°С в течение 3 дней. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью 25 г силикагеля бопех (элюирование смесью 5% ΜеОΗ/ΕΐОΑс). что давало желаемый продукт.
!Н ЯМР (400 МГц. хлороформ-ά) δ 8.41 (1Н. д. 1=8.4). 8.30 (1Н. д. 1=8.64 Гц). 8.21 (2Н. дд. 1=1.58 Гц. 1=1.18). 8.00 (2Н. м). 7.84 (1Н. дд. 1=1.74. 1=1.74). 7.54 (3Н. м). 7.37 (5Н. с). 7.24 (1Н. д. 1=5.54). 7.00 (1Н. д. 1=5.53). 5.13 (2Н. с). 4.23 (2Н. м). 2.96 (2Н. д. 1=7.08). 2.82 (2Н. м). 2.04 (1Н. м). 1.80 (2Н. м). 1.31 (2Н. м). МС (Е8+): т/ζ 569.17/570.16 (100/65) [МН+]; ВЭЖХ: 1К==2.56 мин (ОрепЬупх. полярный_5 мин).
Бензиловый эфир 4-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1.5-а]пиразин-3-илметил]пиперидин1-карбоновой кислоты.
К раствору бензилового эфира 4-({[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в безводном ацетонитриле (165 мл) добавляли РОС13 (2.03 мл. 21.84 ммоль) и ДМФА (2.15 мл) и нагревали до 55°С в атмосфере Ν2. Проведенный через 2 ч ЖХ/МС и ТСХ анализ показал завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. разбавляли СН2С12 и гасили 2н. (7н. МН3) в 2-пропаноле до рН 9. 2-Пропанол удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (уравновешенном смесью 40% ΕΐОΑс/гексаны. разделение смесью 50% ΕΐОΑс/гексаны о80% ΕΐОΑс/гексаны). что давало желаемый продукт.
!Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-ά) δ м.д. 8.53 (1Н. д. 1=8.52). 8.45 (1Н. д. 1=5.00). 8.31 (3Н. м). 8.21 (1Н. д. 1=8.66). 8.08 (1Н. д. 1=8.47). 7.56 (3Н. м). 7.49 (1Н. д. 1=5.00). 7.34 (5Н. м). 5.07 (2Н. с). 4.02 (2Н. д. 1=12.8). 3.32 (2Н. с). 3.11 (2Н. д. 1=6.92). 2.82 (1Н. м). 2.13 (1Н. м). 1.73 (2Н. д. 1=12.26). 1.21 (2Н. м). МС (Е8+): т/ζ 589.97 (5) [МН+]; ВЭЖХ: бК=3.72 мин (ОрепЬупх. полярный_5 мин).
Бензиловый эфир 4-({[(3-хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]карбамоил}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
(3-Хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7-ил)метанамин (120.00 мг. 0.35 ммоль). ЕЭС (100.64 мг. 0.53 ммоль) и НОВ! (47.29 мг. 0.35 ммоль) суспендировали в СН2С12 (2 мл) и добавляли □[ΕΑ (122.00 мкл. 0.70 ммоль) и затем 1-№С^-4-пиперидинуксусную кислоту (127.56 мг. 0.46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (10 мл) и промывали насыщенным NаΗСΟ3 (2x20 мл) и насыщенным раствором соли (2x20 мл). Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью 10 г силикагеля бопех (смоченного 50% смесью ΕΐОΑс/гексан. после высушивания наносили на диоксид кремния и разделяли смесью 60% ΕΐОΑс/гексанью70% ΕΐОΑс/гексаны) с получением желаемого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц. хлороформ-ά) δ 8.56 (1Н. д. 1=2.47). 8.39 (1Н. д. 1=2.50). 8.23 (1Н. д. 1=4.77). 8.11 (2Н. д. 1=7.06). 7.85 (3Н. дд. 1=8.60. 1=8.38). 7.74 (1Н. с). 7.50 (3Н. м). 7.32 (6Н. м). 6.78 (1Н. д. 1=7.76). 5.10 (2Н. с). 4.11 (2Н. м). 2.75 (2Н. м). 2.21 (2Н. д. 1=7.00). 2.01 (1Н. м). 1.67 (2Н. м). 1.15 (2Н. д. 1=8.921). МС (Е8+): т/ζ 605.96/606.98/608.93 (100/40/15) [МН+]; ВЭЖХ: £К=3.33 мин (ОрепЬупх. неполярный_5 мин).
Пример 22. 1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илметилимидазо[1.5-а]пиразин-8-иламин.
- 120 012873
Бензиловый эфир 4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,94 г, 3,41 ммоль) смешивали с 37% НС1 (90,00 мл, 3,96 моль), нагревали до 60°С и продолжали перемешивание в течение 5 мин. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, промывали эфиром (2х90 мл) и затем СН2С12 (2х90 мл). Водный слой постепенно подщелачивали 5н. №1ОН и экстрагировали СН2С12 (3х50 мл). Объединенный органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью 25 г силикагеля 1опек (элюирование 10% (7н. ΝΉ3) в смеси МеОН/ЕЮАс) с получением желаемого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б) δ 8,38 (1Н, д, 1=8,68), 8,24 (1Н, д, 1=0,74 Гц), 8,08 (2Н, дд, 1=1,55 Гц, 1=1,19), 8,00 (2Н, м), 7,80 (1Н, дд, 1=1,68, 1=1,70), 7,51 (1Н, д, 1=5,14), 7,44 (3Н, м), 6,99 (1Н, д, 1=5,10), 2,99 (2Н, д, 1=12,60), 2,94 (2Н, д, 1=7,20), 2,55 (2Н, т), 2,01 (1Н, м), 1,66 (2Н, д, 1=12,72), 1,29 (2Н, м). МС (Е8+): т/ζ 435,12/436,10 (15/5) [МН+]; ВЭЖХ: ΐκ=1,71 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 23. 3-(1-Этилпиперидин-4-илметил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8иламин.
Ацетальдегид (6,76 мг, 0,15 ммоль) в дихлорэтане (5 мл, 2 экв.) добавляли к 1-(2-фенилхинолин-7ил)-3-пиперидин-4-илметилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламину (100,00 мг, 0,23 ммоль) и триацетоксиборгидриду натрия (65,0 мг, 306,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля 1опек (к сухому добавляли диоксид кремния, увлажняли 100% СН2С12, элюировали 100% СН2С12^3% (7н. ΝΉ3) в смеси МеОН/ СН2С12^6% (7н. ΝΉ3) в смеси МеОН/СН2С12) с получением желаемого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б) δ 8,38 (1Н, д, 1=8,66), 8,25 (1Н, с), 8,08 (2Н, дд, 1=1,64 Гц, 1=1,08), 8,00 (2Н, м), 7,79 (1Н, дд, 1=2,06, 1=1,70), 7,51 (1Н, д, 1=5,15), 7,44 (3Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=5,12), 3,06 (2Н, д, 1=10,88), 2,97 (2Н, д, 1=7,08), 2,54 (2Н, д, 1=5,80), 2,18 (2Н, м), 1,98 (1Н, м), 1,75 (2Н, д, 1=13,12), 1,43 (2Н, м), 1,07 (3Н, т). МС (Е8+): т/ζ 435,12/436,10 (15/5) [МН+]; ВЭЖХ: ΐκ=1,71 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 24. 1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-илметил]пиперидин1-ил}этанон.
1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илметилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин (100,00 мг, 0,23 ммоль) в сухом 10-мл круглодонной колбе растворяли в 1,7 мл метиленхлорида и добавляли РЗ-ЭША (117,95 мг, 0,46 ммоль). Одной порцией добавляли уксусный ангидрид (Ас2О) (11 мкл, 0,51 экв.). Через 15 мин добавляли еще 5,5 мкл АС2О (0,25 экв.). Спустя 15 мин добавляли еще 2,64 мкл АС2О (0,12 экв.). Спустя 15 мин добавляли еще 11 мкл АС2О (0,51 экв.). Реакционную смесь фильтровали через воронку с фриттой и смолы многократно промывали метиленхлоридом. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле (увлажненном 100% ЕЮАс, элюирование 5% (7н. ΝΉ3) в смеси МеОН/ЕЮАс) с получением желаемого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8,41 (1Н, д, 1=1,68), 8,28 (1Н, д, 1=8,20), 8,19 (2Н, дд, 1=1,51 Гц,
- 121 012873
1=1,18), 7,93 (3Н, м), 7,53 (3Н, м), 7,23 (1Н, д, 1=5,10), 7,12 (1Н, д, 1=5,76), 5,55 (2Н, м), 4,67 (1Н, д, 1=13,28), 3,83 (1Н, д, 1=12,26), 3,06 (1Н, м), 2,96 (2Н, м), 2,56 (1Н, м), 2,27 (1Н, м), 2,10 (3Н, с), 1,85 (2Н, т), 1,31 (2Н, м). МС (Е8+): т/ζ 477,11/478,08 (40/20) [МН+]; ВЭЖХ: !В=2,11 мин (Ореη^уηx, полярный_5 мин).
Пример 25. 1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-илметил]пиперидин1-ил}-2-метоксиэтанон.
1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-пиперидин-4-илметилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин (110,00 мг, 0,25 ммоль) в сухом 15-мл круглодонной колбе растворяли в 2,00 мл СН2С12 и добавляли Ρδ-ΟΙΒΑ (150 мг, 0,46 ммоль). Одной порцией добавляли метоксиацетил (10 мкл, 0,44 экв.). Через 10 мин добавляли еще 10 мкл метоксиацетила (0,44 экв.). Спустя 10 мин, добавляли еще 5 мкл метоксиацетила (0,22 экв.). Реакционную смесь фильтровали через воронку с фриттой и смолы многократно промывали СН2С12. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля ^иез (увлажненного 100% этилацетатом, элюирование 5% (7н. ΝΉ3) в смеси МеОН/ЕΐОΑс) с получением желаемого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ 8,41 (1Н, д, 1=0,80), 8,35 (1Н, д, 1=43,15), 8,23 (2Н, м), 7,97 (2Н, м), 7,88 (1Н, дд, 1=1,47, 1,73), 7,53 (3Н, м), 7,23 (1Н, д, 1=5,19), 7,11 (1Н, д, 1=5,20), 5,77 (2Н, м), 4,64 (1Н, д, 1=13,8), 3,90 (1Н, д, 15,80), 3,49 (2Н, с), 3,50 (3Н, с), 3,04 (1Н, д, 1=13,08), 2,97 (2Н, дд, 1=2,44, 1=2,72), 2,62 (1Н, т), 2,29 (1Н, м), 1,97 (2Н, д, 1=65,04), 1,37 (2Н, м). МС (Е8+): т/ζ 507,08/508,09 (50/30) [МН+]; ВЭЖХ: !В=2,07 мин (Ореη^уηx, полярный_5 мин).
Пример 26. 3 -(1 -Метансульфонилпиперидин-4-илметил)-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5 а]пиразин-8-иламин.
1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-(пиперидин-4-илметил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-амин (110,00 мг, 0,25 ммоль) в сухом 15-мл круглодонной колбе растворяли в 2,00 мл СН2С12 и добавляли Ρδ-ΟΙΞΑ (150,00 мг, 0,46 ммоль). Одной порцией добавляли метансульфонилхлорид (10 мкл, 0,47 экв.). Через 10 мин добавляли еще 5 мкл метансульфонилхлорида (0,24 экв.). Спустя 10 мин, добавляли еще 2,1 мкл метансульфонилхлорида (0,1 экв.). Реакционную смесь фильтровали через воронку с фриттой и смолы многократно промывали СН2С12. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля ^иез (увлажненного 100% СН2С12, к сухому добавляли диоксид кремния, элюировали 2% (7н. ΝΉ3) в смеси МеОН/ СН2С12^5% (7н. ΝΉ3) в смеси МеОН/СН2С12) с получением желаемого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ 8,41 (1Н, д, 1=0,85), 8,29 (1Н, д, 1=8,86), 8,20 (2Н, дд, 1=1,51, 1=1,12), 7,97 (2Н, м), 7,86 (1Н, дд, 1=1,72, 1=1,72), 7,53 (4Н, м), 7,24 (1Н, д, 1=5,26), 7,08 (1Н, д, 1=6,75), 3,85 (2Н, д, 1=11,88), 2,98 (2Н, д, 1=7,08), 2,68 (2Н, т), 2,20 (1Н, м), 1,94 (2Н, д, 1=10,92), 1,50 (2Н, м). МС (Е8+): т/ζ 513,02/514,03 (80/70) [МН+]; ВЭЖХ: !В=2,17 мин (Ореη^уηx, полярный_5 мин).
Пример 27. 1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-илметил]пиперидин1-ил}-2-хлорэтанон.
- 122 012873
1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-(пиперидин-4-илметил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-амин (110,00 мг, 0,25 ммоль) в сухом 15-мл круглодонной колбе растворяли в 2,00 мл метиленхлорида и добавляли Ρ8-ΌΙΕΛ (150 мг, 0,46 ммоль). Одной порцией добавляли хлорацетилхлорид (10 мкл, 0,42 экв.). Через 10 мин добавляли еще 5 мкл хлорацетилхлорида (0,21 экв.). Спустя 10 мин, добавляли еще 2,5 мкл метоксиацетила (0,11 экв.). Реакционную смесь фильтровали через воронку с фриттой и смолы многократно промывали метиленхлоридом. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля 1опе5 (к сухому добавляли диоксид кремния, увлажняли 100% этилацетатом и элюировали 5% ΝΗ3 в смеси МеОН/этилацетат) с получением желаемого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8,74 (1Н, с), 8,30 (1Н, д, 1=8,68), 8,21 (2Н, д, 1=7,01), 7,98 (2Н, м), 7,86 (1Н, дд, 1=1,70, 1=1,70), 7,53 (3Н, м), 7,24 (1Н, д, 1=5,34), 7,08 (1Н, д, 1=5,31), 4,63 (1Н, д, 1=13,24), 3,90 (1Н, д, 1=13,2), 3,15 (1Н, т), 2,97 (2Н, д, 1=5,64), 2,70 (1Н, т), 2,34 (1Н, м), 2,05 (2Н, с), 1,92 (2Н, м), 1,42 (2Н, м). МС (Ε8+): т/ζ 511,06/513,02 (50/25) [МН+]; ВЭЖХ: I., 2.20 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 28. 1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-илметил]пиперидин1-ил}-2-диметиламиноэтанон.
1-{4-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-ил}-2хлорэтанон (77,00 мг, 0,15 ммоль) переносили в напорную реакционную колбу и растворяли в 3,15 мл 2М растворе диметиламина в ТГФ. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Неочищенный продукт затем конденсировали и очищали с помощью 5 г силикагеля 1опе5 (к сухому добавляли диоксид кремния; элюировали 100% СН2С12^2% (7н. ΝΗ3) в смеси МеОН/СН2С12^5% (7н. ΝΗ3) в смеси МеОН/СН2С12) с получением желаемого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8,41 (1Н, д, 1=0^0), 8,28 (1Н, д, 1=8,23), 8,19 (2Н, дд, 1=2,04, 1=1,55), 7,93 (3Н,м), 7,53 (3Н, дд, 1=1,70, 1=1,70), 7,53 (3Н, м), 7,23 (1Н, д, 1=5,08), 7,15 (1Н, д, 5,06), 5,52 (2Н, м), 4,63 (1Н, д, 1=14,08), 4,04 (1Н, д, 1=11,88), 2,43 (2Н, кв), 2,97 (4Н, д, 1=6,08), 2,60 (1Н, т), 2,43 (6Н, с), 2,29 (1Н, м), 1,86 (2Н, д, 1=12,96), 1,30 (2Н, м). МС (Ε8+): т/ζ 520,11 (5) [МН+]; ВЭЖХ: ΐκ=1,73 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 29. Этиламид 4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-илметил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
1-(2-Фенилхинолин-7-ил)-3-(пиперидин-4-илметил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-амин (110,00 мг, 0,25 ммоль) в сухом 15-мл круглодонной колбе растворяли в 2,00 мл СН2С12. Через четыре 15-минутных интервала по каплям добавляли, соответственно, 10 мкл (0,47 экв.), 5 мкл (0,24 экв.), 2,1 мкл (0,1 экв.) и 2,1 мкл (0,1 экв.) этилизоцианата. Неочищенный продукт очищали с помощью 5 г силикагеля 1опе5 (увлажняли 100% СН2С12; к сухому добавляли диоксид кремния, элюировали 2% (7н. ΝΗ3) в смеси МеОН/
- 123 012873
0Η2Ο2^·5% (7н. ΝΗ3) в смеси МеΟΗ/СΗ2С12) с получением желаемого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8,41 (1Н, д, 6=1,64), 8,29 (1Н, д, 1=8,38), 8,20 (2Н, дд, 1=1,52, 1=1,10), 7,97 (2Н, м), 7,87 (1Н, дд, 1=1,71, 1=1,71), 7,53 (4Н, м), 7,24 (1Н, д, 1=5,26), 7,08 (1Н, д, 1=5,23), 4,38 (1Н, т), 3,97 (2Н, д, 1=13,44), 3,28 (2Н, м), 2,96 (2Н, д, 1=7,12), 2,79 (2Н, т), 2,20 (1Н, м), 1,80 (2Н, д, 1=10,60), 1,36 (2Н, м). МС (Е8+): т/ζ 506,07/507,08 (50/25) [МН+]; ВЭЖХ: 1Я=2,17 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 30. цис-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанол.
Указанное соединение получали, применяя методики, аналогично описанным для примера 1, за исключением того, что вместо 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)хинолина использовали 3- [8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил] циклобутанол.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,42 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,96-7,92 (м, 3Н), 7,58-7,46 (м, 3Н), 7,19 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,27 (ушир., 2Н), 4,42 (п, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,36 (п, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,02-2,95 (м, 2Н), 2,57-2,50 (м, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 408 (100) [МН+].
цис-3- [8-Хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 ил] циклобутанол.
К суспензии (20 мл) 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанона (2,5 ммоль) в этаноле добавляли ΝαΒΗ4 (2,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин до установления прозрачности реакционного раствора. Реакционную смесь гасили добавлением ^гЗОд-ЮЫгО и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь растворяли в ОСМ, промывали водой (3x15 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,52 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,93-7,87 (м, 3Н), 7,58-7,52 (м, 3Н), 7,47-7,45 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,44 (ушир., 1Н), 3,37 (р, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,03-2,96 (м, 2Н), 2,60-2,53 (м, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 427 (100) [МН+].
Пример 31. цис-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол получали следующим образом.
Указанное соединение получали, применяя методики, аналогично описанным для примера 1, за исключением того, что вместо 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)хинолина использовали 3-[8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]-1 -метилциклобутанол.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,40 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,19-8,17 (м, 2Н), 7,92-7,88 (м, 3Н), 7,56-7,45 (м, 3Н), 7,17 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,29 (Ь, 2Η), 3,46-3,49 (м, 1Н), 2,72-2,61 (м, 4Н), 1,50 (с, 3Н). МС (Е8+): 422 (М+1).
Кроме того, цис-3-[8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил] -1 -метилцикло
- 124 012873 бутанол получали следующим образом.
К раствору 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанона (148 мг, 0,36 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 10°С добавляли метиллитий и перемешивали при 10°С в течение 10 мин. Реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали ЭСМ (3х25 мл). Объединенный ЭСМ слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества; МС (Е8+): т/ζ 422,33 [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,09 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 32. транс-3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол.
К раствору 3 -[8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]-1 -гидроксициклобутилметилового эфира толуол-4-сульфокислоты (98 мг, 0,165 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -78°С добавляли ЬАН в ТГФ (0,66 мл, 1М раствор) и смеси давали нагреться до 0°С. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония (1 мл), разбавляли ЭСМ (20 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% метанола в ЭСМ в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,42 (т, 1=0,6 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,16-8,19 (м, 2Н), 7,90-7,96 (м, 3Н), 7,45-7,55 (м, 3Н), 7,10 (дд, 1=6,6, 5,0 Гц, 2Н), 5,25 (ушир.с, 2Н), 3,88-3,92 (м, 1Н), 2,60-2,74 (м, 4Н), 1,47 (с, 3Н). МС (Е8+): т/ζ 422,35 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,13 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
цис-3- [8-Хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил] - 1-метилциклобутанол получали следующим образом.
3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанон растворяли в безводном ТГФ (4,0 мл) в атмосфере Ν2 и охлаждали до -78°С. К охлажденному раствору медленно добавляли раствор СН3Ь1 (1М в Е12О, 270 мкл, 0,268 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο и водный слой промывали ЭСМ (3х). Органические слои объединяли, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное масло очищали препаративной ТСХ (силикагель, 1000 мкм), разделяли смесью ЕЮАс:гексаны (6:4) и ЕЮАс:гексаны (7:3), с получением указанных в заголовке соединений в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,50 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=0,8 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 8,19 (тд, 1=0,8 Гц, 8,0 Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,87 (с, 2Н), 7,56-7,44 (м, 4Н), 7,34 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,64 (ушир., 1Н), 3,41 (кв, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,72-2,63 (м, 4Н), 1,50 (с, 3Н). МС (Е8+): 441 (М+1); ВЭЖХ: ЕК=3,37 мин (Ореп1упх ЖХ-МС, полярный_5 мин).
Цис- и транс-3-[8-Хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-1-метилциклобутанол.
К раствору 7-[8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолина (75 мг, 0,177 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли ацетат ртути (59 мг, 0,185 ммоль) и воду (3 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли гидроксид натрия (2 мл, 3н. раствор) и затем 0,5н. NаВН4 в 3н.
- 125 012873
М1ОН (2 мл) и смесь разбавляли ЬСМ. Водный слой удаляли и слой ЬСМ фильтровали через слой целита и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% метанола в ЬСМ в качестве элюента с получением цис- и транс-3-[8-хлор-1-(2фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил]-1 -метилциклобутанола.
транс-3 -[8-Хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил]-1 -метилциклобутанол.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,52-8,53 (м, 1Н), 8,26 (дд, 1=8,5, 0,7 Гц, 1Н), 8,16-8,19 (м, 2Н), 7,89 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 7,88 (ушир.с, 2Н), 7,44-7,55 (м, 4Н), 7,33 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 3,88-3,94 (м, 1Н), 2,61-2,74 (м, 4Н), 2,08 (с, 1Н), 1,46 (с, 3Н). МС (ЕБ+): т/ζ 441,26 (100) [МН+]; ВЭЖХ: !К=3,42 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
3- [8-Хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил]-1 -гидроксициклобутилметиловый эфир цис-толуол-4-сульфокислоты.
К раствору 3-[8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола (114 мг, 0,25 ммоль) в ЬСМ (4 мл) при -30°С добавляли Ε!3Ν (101 мг, 1 ммоль) и тозилхлорид (52 мг, 0,275 ммоль) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали ЬСМ (3х25 мл). Объединенный ЬСМ слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,49 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,18-8,21 (м, 2Н), 7,85-7,94 (м, 3Н), 7,70 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,45-7,55 (м, 4Н), 7,33 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 3,90-3,95 (м, 1Н), 2,62-2,71 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н). МС (ЕБ+): т/ζ 611,2 (100) [М+]; ВЭЖХ: !К=3,85 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
3- [8-Хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил]-1 -гидроксициклобутилметиловый эфир цис- и транс-метансульфокислоты.
К раствору 3 - [8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил] - 1-гидроксиметилциклобутанола (229 мг, 0,50 ммоль) в ЬСМ (3 мл) при -30°С добавляли Ε!3Ν (101 мг, 1 ммоль) и мезилхлорид (69 мг, 0,6 ммоль), оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали ЬСМ (3х25 мл). Объединенный ЬСМ слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ с использованием 5% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением соответствующих цис- и транс-изомеров в виде твердых веществ желтого цвета.
3- [8-Хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил]-1 -гидроксициклобутилметиловый эфир цис-метансульфокислоты.
- 126 012873
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,42 (ушир.с, 1Н), 8,21 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,09-8,12 (м, 2Н), 7,79-7,86 (м, 3Н), 7,38-7,49 (м, 4Н), 7,31 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,91-3,95 (м, 1Н), 2,99-3,04 (м, 1Н), 2,99 (с, 3Н), 2,64-2,77 (м, 4Н). МС (Е8+): т/ζ 535,19 (100) [М*]; ВЭЖХ: 1^=3,37 мин (ОрепЬуих, полярный_5 мин).
3- [8-Хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил]-1 -гидроксициклобутилметиловый эфир транс-метансульфокислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,43 (ушир.с, 1Н), 8,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,09-8,12 (м, 2Н), 7,78-7,87 (м, 3Н), 7,41-7,49 (м, 4Н), 7,34 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 3,41-3,53 (м, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 2,85-2,90 (м, 2Н), 2,60-2,65 (м, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 535,19 (100) [М*]; ВЭЖХ: 1к=3,40 мин (ОрепЬуих, полярный_5 мин).
Пример 33. 3-(3 -Метиленциклобутил)-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин.
Газообразный аммиак барботировали в ΙΡΑ (5 мл, содержащий 2н. ΝΗ3) при -78°С до удвоения объема (10 мл) и полученный раствор добавляли к взвеси 7-[8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-а] пиразин-1-ил]-2-фенилхинолина (500 мг) в ΙΡΑ (2 мл, содержащий 2н. ΝΗ3) при -78°С. Реакционную смесь нагревали в баллоне высокого давления при 120°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, затем давали нагреться до комнатной температуры, разбавляли ЭСМ (50 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
МС (Е8+): т/ζ 404,34 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2.49 мин (ОрепЬуих, полярный_5 мин).
Пример 34. цис-3-[3-(Азидометил)циклобутил]- 1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8 амин.
К раствору {3-[8-амино-1-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутил}метил- 127 012873
4-метилбензолсульфоната (500 мг, 0,87 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли азид натрия (169 мг, 2,6 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), объединенные органические фазы промывали водой (2x30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (Να28Ο4). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Ιοικδ Г1а8Ьта81ег, картридж 10 г/70 мл) (элюирование 100% этилацетатом), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,42-8,41 (м, 1Н), 8,26 (дд, 1=8,0 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 8,21-8,18 (м, 2Н), 7,97-
7,92 (м, 3Н), 7,57-7,48 (м, 3Н), 7,17 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 5,20 (ушир., 2Н), 3,79-3,71 (м, 1Н), 3,40 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 1=2,8 Гц, 0,4 Гц, 1Н), 2,74-2,69 (м, 3Н), 2,46-2,43 (м, 2Н). МС (Ε8+): т/ζ 447,14 (60) [МН+]; ВЭЖХ: 1В=2,48 мин (Ορеη^уηx, полярный_5 мин).
Пример 35. цис-3-[3 -(Аминометил)циклобутил]- 1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8амин.
3-[3-(Азидометил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-амин (0,81 ммоль, 360 мг) растворяли в горячем этаноле (15 мл) и добавляли катализатор Линдлара (0,14 ммоль, 362 мг). Реакционную смесь продували Ν2, вакуумировали и наполняли Н2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 16 ч. Суспензию фильтровали через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Часть неочищенного вещества (200 мг из 300 мг) очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Ιοικδ Накбтайег, картридж 5 г/70 мл), элюирование 3% МеОН (7н. ΝΉ3) в ЭСМ. Конечное соединение перекристаллизовывали из ΕΐΟΑο и гексана с получением желаемого продукта в виде светло желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,42-8,41 (м, 1Н), 8,27 (дд, 1=8,0 Гц, 0,4 Гц, 1Н), 8,21-8,19 (м, 2Н), 7,95-
7,92 (м, 3Н), 7,57-7,48 (м, 3Н), 7,19 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 5,20 (ушир., 2Н), 3,73-3,69 (м, 1Н),2,81 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,66-2,62 (м, 2Н), 2,58-2,48 (м, 1Н), 2,36-2,30 (м, 2Н). МС (Ε8+): т/ζ 421,13 (40) [МН+]; ВЭЖХ: 1В=1,69 мин (Ορеη^уηx, полярный_5 мин).
Пример 3 6. цис-Ν-ί [3 -(8-Амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил)циклобутил] метил}ацетамид.
К суспензии 3 -[3 -(аминометил)циклобутил]- 1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8амина (0,231 ммоль, 100 мг) в ЭСМ (6 мл) добавляли ΌΕΑ (0,47 5 ммоль, 83 мкл) и Ас2О (0,237 ммоль, 22,43 мкл) при -40°С. Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 1,5 ч. Реакцию гасили водой (3 мл), разбавляли метиленхлоридом (20 мл), промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили (^^Ο^. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (Ιοί'Κδ Накбтайег, картридж 10 г/70 мл), элюирование 3% МеОН (7н. ИН3) в ЭСМ, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Образец перекристаллизовывали из ЭСМ (минимальное количество) и ΕΐΟΑο. Конечный продукт получали в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,43-8,42 (м, 1Н), 8,28 (дд, 1=8,0 Гц, 0,4 Гц, 1Н), 8,20-8,18 (м, 2Н), 7,97-
7,92 (м, 3Н), 7,57-7,48 (м, 3Н), 7,15 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,19 (ушир., 2Н), 3,78-3,70 (м, 1Н), 3,38 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,77-2,66 (м, 3Н), 2,42-2,34 (м, 2Н), 1,87 (с, 3Н). МС (Ε8+): т/ζ 463 (100)
- 128 012873 [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,06 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 3 7. цис-Ν-ί [3 -(8-Амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил)циклобутил] метил}метансульфонамид.
3-[3 -(Аминометил)циклобутил]-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-амин (0,17 ммоль, 70 мг) растворяли в ЭСМ (4 мл), обрабатывали ΌΙΒΑ (1 ммоль, 0,742 мл) и затем частями добавляли ангидрид метансульфокислоты (0,2 ммоль, 34,7 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасили водой (5 мл), разбавляли метиленхлоридом (30 мл), промывали насыщенным бикарбонатом натрия (40 мл) и насыщенным раствором соли (40 мл) и сушили (№28О.-|). Неочищенный продукт очищали, используя МЭР (кислые условия). Очищенный продукт растворяли в ЭСМ и промывали насыщенным водным NаΗСО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,42-8,41 (м, 1Н), 8,26 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,20-8,18 (м, 2Н), 7,96-7,91 (м, 3Н), 7,56-7,48 (м, 3Н), 7,11-7,08 (м, 2Н), 5,35 (ушир., 2Н), 3,71-3,67 (м, 1Н), 3,25 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 2,75-2,63 (м, 3Н), 2,39-2,33 (м, 3Н). МС (Е8+): т/ζ 499 [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,11 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 38. цис-3 -(4-Метоксициклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламин.
Раствор цис-8-хлор-3 -(4-метоксициклогексил)-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразина (200 мг, 0,43 ммоль) в 2-пропаноле (40 мл) в аппарате под давлением Парра охлаждали до -78°С. В полученный раствор барботировали газообразный аммиак в течение 3 мин. Баллон закрывали и нагревали до 110°С в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры 2-пропанол удаляли и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (70%^· 100% ΕΐОΑс в гексанах) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,58-1,66 (м, 2Н), 1,83-1,87 (м, 2Н), 2,12-2,28 (м, 4Н), 3,03-3,11 (м, 1Н), 3,36 (с, 3Н), 3,55-3,57 (м, 1Н), 7,08 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,46-7,56 (м, 3Н), 7,90-7,56 (м, 3Н), 8,18-8,21 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 450 [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,37 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 39. транс-3 -(4-Метоксициклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламин.
Получали в соответствии с методиками, описанными для синтеза цис-3-(4-метоксициклогексил)-1- 129 012873 (2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламина.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,37-1,47 (м, 2Н), 1,91-1,98 (м, 2Н), 2,15-2,19 (м, 2Н), 2,27-2,31 (м, 2Н), 2,94-3,00 (м, 1Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 7,10 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,46-7,56 (м, 3Н), 7,87-7,97 (м, 3Н), 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 450 [МН+]; ВЭЖХ: 1Я=2,35 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
7- [8-Хлор-3 -(4-метоксициклогексил)имидазо [1,5-а] пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин.
Круглодонную колбу, наполненную карбонилдиимидазолом (252,2 мг, 1,55 ммоль) и 4метоксициклогексанкарбоновой кислотой (смесь цис/транс-изомеров) (242,9 мг, 1,54 ммоль), вакуумировали и наполняли азотом. Добавляли ТГФ (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Затем добавляли гидрохлоридную соль (3-хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7ил)метиламина (500 мг, 1,10 ммоль) и перемешивание продолжали при 60°С еще в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 20 мл ЕЮАс, промывали насыщенным NаΗСОз (3x30 мл) и затем насыщенным раствором соли (3x30 мл). Органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (60% ЕЮАс в гексане ^-100% ЕЮАс). Ы-[(3-Хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7ил)метил]-4-метоксициклогексанкарбоксамид получали в виде желтого твердого вещества. К раствору Ν[(3-хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7-ил)метил]-4-метоксициклогексанкарбоксамида (440 мг, 0,91 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли РОС13 (0,17 мл, 1,69 ммоль) и ДМФА (0,3 мл). Полученную смесь нагревали до 55°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч, концентрировали при пониженном давлении и гасили 2н. ΝΚ, в 2-пропаноле до рН 9. 2-Пропанол удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и воде (30 мл). Слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (2%^6% СН3СЫ в дихлорметане) с получением отдельных циси транс-изомеров.
цис-7- [8-Хлор-3 -(4-метоксициклогексил)имидазо [1,5-а] пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,59-1,66 (м, 2Н), 1,82-1,87 (м, 2Н), 2,13-2,27 (м, 4Н), 3,08-3,16 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 3,56-3,57 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,46-7,56 (м, 3Н), 7,69 (д, 1=5,2, 1Н), 7,88-7,91 (м, 3Н), 7,18-8,20 (м, 2Н), 8,26 (дд, 1=0,8 Гц, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=1,2 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 469 [МН+]; ВЭЖХ: 1Я=4,07 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
транс-7 -[8-Хлор-3 -(4-метоксициклогексил)имидазо [1,5-а] пиразин-1 -ил]-2-фенилхинолин.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,25-1,47 (м, 2Н), 1,90-2,01 (м, 2Н), 2,14-2,17 (м, 2Н), 2,27-2,31 (м, 2Н), 2,96-3,04 (м, 1Н), 3,26-3,35 (м, 1Н), 3,41 (с, 3Н), 7,37 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,44-7,55 (м, 3Н), 7,67 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,85-7,91 (м, 3Н), 8,16-8,19 (м, 2Н), 8,26 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 469 [МН+]; ВЭЖХ: 1Я=4,00 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 40. 3-Циклобутил-1-(1 -окси-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин.
- 130 012873
К охлажденному (лед-Н2О) раствору 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2фенилхинолина (197 мг, 0,48 ммоль) в С1СН2СН2С1 (20 мл) добавляли тСРВА (97 мг, макс. 0,43 ммоль, макс. 77% А1йпсй) одной порцией. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, затем ему давали нагреться до комнатной температуры путем удаления охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре (2 ч). Реакционную смесь вновь охлаждали (лед-Н2О) и обрабатывали еще одной порцией тСРВА (107 мг, тах 0,48 ммоль), перемешивали в течение 30 мин при той же температуре и затем в течение ночи при комнатной температуре (15 ч). Затем неочищенную смесь фильтровали через гидроматрикс (25 мл), предварительно обработанный 2М водным М1ОН (10 мл). Колонку гидроматрикса промывали ЬСМ (~100 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный желтый остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (картридж 70 г, 0^-0,75^-4% МеОН в ЬСМ) с получением 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолина-1оксида в виде желтой смолы. Охлажденный (-10°С) раствор 7-(8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5а]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолина-1-оксида (50 мг) в ί-РгОН (15 мл) в аппарате под давлением Парра насыщали ΝΉ3 (газ) в течение 3 мин. Сосуд закрывали и нагревали при 100-110°С (температура бани) в течение 2 дней. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-4% МеОН+2% ~6М ΝΉ3 в МеОН). Растирание с гексанами (3х) давало указанное в заголовке вещество в виде ярко-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, δ 9,12 (с, 1Н), 8,16 (дд, 1=8,2 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 8,04-7,96 (м, 3Н), 7,79 (д,
1=8,8 Гц, 1Н), 7,57-7,43 (м, 4Н), 7,16 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 3,85 (квинтет, 1=8,2 Гц, 1Н), 2,69-2,60 (м, 2Н), 2,55-2,50 (м, 2Н), 2,30-2,15 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 408,13 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,14 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 41. 7-Циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-4-иламин.
В колбу, куда помещали 7-циклобутил-5-иодимидазо[5,1-1][1,2,4]триазин-4-иламин (30 мг, 0,095 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин (38 мг, 0,110 ммоль) и карбонат натрия (Ца2СО3) (30 мг, 0,286 ммоль), вакуумировали и заполняли азотом (Ν2) (3х). К полученной смеси быстро добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), вакуумировали и заполняли Ν2 (2х). К полученной смеси добавляли предварительно дегазированный растворитель ЬМЕ/Н;О (5:1) (2 мл) и нагревали в течение ночи при 75°С. Реакционную смесь фильтровали через отдельную воронку (фритта 0,45 мкм) и промывали МеОН (3х). Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали системой МСуправляемой очистки (МОР), что давало указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,96-2,10 (м, 1Н), 2,10-2,25 (м, 1Н); 2,40-2,56 (м, 2Н); 2,60-2,78 (м, 2Н); 4,12-4,29 (м, 1Н); 5,99 (ушир.с, 2Н); 7,42-7,58 (м, 3Н); 7,84-8,05 (м, 4Н); 8,18 (д, 1=7,2 Гц, 2Н); 8,28 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 8,39 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 393,14 (100) [МН+], ВЭЖХ: !К=3,51 мин (Мкгота^р, полярный_5 мин).
Пример 42. 7-Циклобутил-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-1][1,2,4]триазин-4-иламин.
- 131 012873
7-Циклобутил-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-4-иламин получали по методикам, аналогично описанным для 7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-£][1,2,4] триазин-4-иламина, за исключением того, что вместо 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан2-ил)хинолина использовали 2-пиридин-2-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин.
Ή ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) δ 1,88-2,00 (м, 1Н), 2,02-2,16 (м, 1Н); 2,32-2,44 (м, 2Н); 2,44-2,58 (м, 2Н); 4,00-4,16 (м, 1Н); 6,76 (ушир.с, 2Н); 7,45-7,59 (м, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 7,94-8,05 (м, 2Н); 8,13 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 8,24-8,32 (м, 1Н); 8,51-8,68 (м, 3Н); 8,72-8,80 (м, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 394,08 (100) [МН+], ВЭЖХ: 1В=3,14 мин (М^с^οта55Ζ^, полярный_5 мин).
Пример 43. 7-Циклобутил-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-1][1,2,4]триазин-4-иламин.
7-Циклобутил-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-4-иламин получали по методикам, аналогично описанным для 7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-1][1,2,4] триазин-4-иламина, за исключением того, что вместо 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан2-ил)хинолина использовали 4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин, и вместо 3 экв. карбоната натрия использовали 2 экв. карбоната цезия.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 2,06 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н); 2,47-2,52 (м, 2Н); 2,67-2,72 (м, 2Н); 2,82 (д, 1=0,8 Гц, 3Н); 4,14-4,25 (м, 1Н); 5,78 (ушир.с, 2Н); 7,46-7,56 (м, 3Н); 7,77 (д, 1=0,8 Гц, 1Н); 7,92 (с, 1Н); 7,98 (дд, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н); 8,15-8,18 (м, 3Н); 8,39 (д, 1=1,6 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 407,03 (100) [МН+], ВЭЖХ: 1В=3,54 мин (М^с^οта55Ζ^, полярный_5 мин).
Пример 44. 7-Циклобутил-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-4-иламин.
Перемешиваемый раствор 7-циклобутил-5-иодимидазо[5,1-1][1,2,4]триазин-4-иламина (40 мг, 0,1 ммоль), 8-фтор-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (52 мг, 0,15 ммоль) и карбоната цезия (50 мг, 0,15 ммоль) в диметоксиэтане (ОМЕ) (1,67 мл) и Н2О (0,33 мл) дегазировали в течение 10 мин Ν2. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (7 мг, 0,006 ммоль), реакционную смесь нагревали до 75°С и поддерживали при этой температуре в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (№1НСО3) (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2x50 мл), сушили над сульфатом магния (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Вещество очищали хроматографией на силикагеле [элюирование 100% ЭСМ>0,4% МеОН в ОСМ], что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 2,06-1,99 (м, 1Н), 2,10-2,20 (м, 1Н), 2,42-2,52 (м, 2Н), 2,62-2,71 (м, 2Н), 4,14-4,21 (м, 1Н), 7,45-7,56 (м, 3Н), 7,74 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=6,3 Гц, 6,3 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 8,27 (д, 1=7,6 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 411,00 (100) [МН+], ВЭЖХ: 1В=3,53 мин (М^с^οта55Ζ^, полярный_5 мин).
7-Циклобутил-5-иодимидазо [5,1-1][1,2,4]триазин-4-иламин.
- 132 012873
К раствору 1,2,4-триазола (1,28 г, 18,59 ммоль) в безводном пиридине (10 мл) добавляли оксихлорид фосфора (РОС13) (0,578 мл, 6,20 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученной смеси по каплям добавляли (3,5 мин) раствор 7-циклобутил-5-иод-3Н-имидазо[5,11][1,2,4]триазин-4-она (0,653 мг, 2,07 ммоль) в безводном пиридине (14 мл) и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили 2М ИН3 в изопропаноле (IΡΑ) до щелочной реакции, затем давали достичь комнатной температуры и перемешивали еще в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через бюхнеровскую воронку с фриттой и промывали ΌΟ'Μ. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле [элюирование 30% ΕίОΑс в ΩΟΜ], что давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,93-2,04 (м, 1Н), 2,05-2,18 (м, 1Н), 2,35-2,45 (м, 2Н), 2,49-2,62 (м, 2Н), 4,00-4,12 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н). МС (Ε8+): т/ζ 316,08 (100) [МН+], ВЭЖХ: !К=2,59 мин (Μ^с^ота88Ζ^, полярный_5 мин).
7-Циклобутил-5-иод-3Н-имидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-4-он.
Раствор 7-циклобутил-3Н-имидазо[5,1-1][1,2,4]триазин-4-она (789 мг, 4,15 ммоль) и Νиодсукцинимида (933 мг, 4,15 ммоль) в безводном ДМФА (40 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли еще 4 экв. ΝΙ8 и реакционную смесь нагревали до 55°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между Όί'Μ и Н2О и разделяли. Водный слой промывали ΌΟ'Μ (3х), объединенные органические фракции промывали 1М тиосульфатом натрия (№ь82О3) (1х), насыщенным раствором соли (1х), сушили над сульфатом натрия (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали с 20% ΕίОΑс в ΌΟ'Μ и фильтровали через бюхнеровскую воронку с фриттой, что давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц) δ 1,84-1,96 (м, 1Н), 1,98-2,13 (м, 1Н), 2,25-2,43 (м, 4Н), 3,84-3,96 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н). МС (Ε8+): т/ζ 317,02 (100) [МН+], ВЭЖХ: !К=2,62 мин (Μ^с^ота88Ζ^, полярный_5 мин).
7-Циклобутил-3Н-имидазо[5,1-1][1,2,4]триазин-4-он.
Неочищенный раствор (5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазин-6-илметил)амида циклобутанкарбоновой кислоты (1,33 г, 6,39 ммоль) в оксихлориде фосфора (РОС13) (10 мл) нагревали до 55°С. Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме, неочищенное масло охлаждали до 0°С на ледяной бане и гасили 2М ИН3 в изопропаноле (IΡΑ) до слабого подщелачивания. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между ΌΟ'Μ и Н2О и разделяли. Водный слой экстрагировали ΌΟ'Μ (3х), объединенные органические фракции сушили над сульфатом натрия (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле [элюирование 5% МеОН в ΩΟΜ], что давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц) δ 1,86-1,96 (м, 1Н), 2,00-2,13 (м, 1Н); 2,26-2,46 (м, 4Н); 3,87-4,00 (м, 1Н); 7,71 (с, 1Н); 7,87 (д, 1=3,6 Гц, 1Н); 11,7 (ушир.с, 1Н). МС (Ε8+): т/ζ 191,27 (100) [МН4], ВЭЖХ: !К=2,06 мин (Μ^с^ота88Ζ^, полярный_5 мин).
(5-Оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазин-6-илметил)амид циклобутанкарбоновой кислоты.
- 133 012873
К раствору 6-аминометил-4Н-[1,2,4]триазин-5-она (500 мг, 3,96 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (ΌΙΕΛ) (0,829 мл, 4,7 6 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (20 мл) и безводном пиридине (2 мл) по каплям добавляли циклобутанкарбонилхлорид (0,451 мл, 3,96 ммоль) при 0°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили Н2О (2 мл) и концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле [элюирование 5% МеОН в ЭСМ (200 мл)—10% МеОН в ЭСМ (800 мл)], что давало указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (ДМСО-бе, 400 МГц) δ 1,7-1,82 (м, 1Н), 1,70-1,92 (м, 1Н); 1,97-2,07 (м, 2Н); 2,07-2,19 (м, 2Н); 3,55-3,67 (м, 1Н); 4,19 (д, 2Н); 7,97 (ушир.т, 1=5,6 Гц, 1Н); 8,67 (с, 1Н). МС (ЕБ+): т/ζ 209,25 (100) [МН+], ВЭЖХ: !К=1,56 мин (Мкготак^р, полярный_5 мин).
6-Аминометил-4Н-[1,2,4]триазин-5-он.
К взвеси 2-(5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазин-6-илметил)изоиндол-1,3-диона (4 г, 15,6 ммоль) в ЭСМ/ЕЮН (1:1) (150 мл) добавляли безводный гидразин (1,23 мл, 39,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, твердое вещество не совсем белого цвета растирали с теплым СНС13 и фильтровали через воронку с фриттой. Твердое вещество затем растирали с горячим кипящим метанолом (МеОН) и фильтровали через воронку с фриттой, что давало не совсем белое твердое вещество. Вещество растирали повторно, как указано выше, и сушили в течение ночи, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 3,88 (с, 2Н), 8,31 (2, 1Н). МС (ЕБ+): т/ζ 127,07 (100) [МН+], ВЭЖХ: !К=0,34 мин (Мкготак^р, полярный_5 мин).
2-(5-Оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазин-6-илметил)изоиндол-1,3-дион.
К взвеси 2-(5-оксо-3-тиоксо-2,3,4,5-тетрагидро[1,2,4]триазин-6-илметил)изоиндол-1,3-диона (1,0 г, 3,47 ммоль) в Е!ОН (40 мл) добавляли избыток Νί Ренея (3 шпателя) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали горячей через небольшой слой целита, промывали горячей смесью Е!ОН/ТГФ (1:1) (100 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме, что давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 4,75 (с, 2Н), 7,84-7,98 (м, 4Н), 8,66 (с, 1Н). МС (ЕБ+): т/ζ 257,22 (100) [МН+], ВЭЖХ: !К=2,08 мин (Μ^с^ота88Ζ^, полярный_5 мин).
2-(5-Оксо-3-тиоксо-2,3,4,5-тетрагидро [1,2,4]триазин-6-илметил)индан-1,3-дион.
К взвеси этилового эфира 3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-оксопропионовой кислоты (20 г, 76,6 ммоль) в безводном Е!ОН (300 мл) добавляли тиосемикарбазид (6,98 г, 76,6 ммоль) одной порцией и нагревали до 80°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ОГЕА) (26,7 мл, 76,56 ммоль) и нагревали до 40°С в течение 6 ч, затем перемешивали при комнатной температуре еще в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, твердое вещество растирали с горячей смесью Е!ОН/Е!ОАс, фильтровали и промывали Е!ОАс. Твердое вещество сушили в течение ночи в вакуумной печи (40°С) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 4,68 (с, 2Н), 7,85-7,95 (м, 4Н); МС (ЕБ+): т/ζ 289,2 (100) [МН+], ВЭЖХ: !К=2,50 мин (Μ^с^ота88Ζ^, полярный_5 мин).
Пример 45. 7-Циклобутил-5-(2-фенилхиназолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-4-амин.
- 134 012873
В колбу, снабженную обратным холодильником, вносили 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)хиназолин (67 мг, 0,20 ммоль), 7-циклобутил-5-иод-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4амин (64 мг, 0,20 ммоль) и Яа2СО3 (56 мг, 0,51 ммоль). Реакционную установку вакуумировали и заполняли Аг (3х). Немедленно добавляли Р6(РРЬ3)4 (24 мг, 0,021 ммоль) для сведения к минимуму соприкосновение с воздухом, систему вакуумировали и вновь заполняли Аг (3х). Добавляли дегазированную смесь растворителей Н2О-ДМФА (1:5 об./об., 5 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 42 ч. Полученный раствор оранжево-светло-коричневого цвета распределяли между ЬСМ (~80 мл) и Н2О (10 мл). Водный слой экстрагировали ЬСМ (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Яа28О4) и концентрировали при пониженном давлении (125 мг). Очистка флэш-хроматографией (силикагель, 25 г, 0-2% МеОН в ЬСМ) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. Позднее вещество также растирали (гексан 2х, ЕьО 1х).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 9,46 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,65-8,58 (м, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=2,0 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,56-7,46 (м, 3Н), 7,39 (с, 1Н), 5,44 (ушир., 2Н), 5,33 (квинтет, 1=8,2 Гц, 1Н), 2,67-2,40 (м, 4Н), 2,17-1,89 (м, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 393,1 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,91 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 46. 3-Циклобутил-1-(4-метокси-2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-амин.
Синтезировали, как 7-циклобутил-5-(2-фенилхиназолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин из (78 мг, 0,25 ммоль) 3-циклобутил-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-8-амина. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (картридж 70 г, 0-2% МеОН в ЬСМ) с последующими перекристаллизацией (Е1ОАс-гексаны) и растиранием (Е12О). Очистка маточной жидкости с помощью ВЭЖХ давала дополнительное количество указанного в заголовке соединения (светло-оранжевое твердое вещество).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8,65-8,60 (м, 2Н), 8,31-8,25 (м, 2Н), 7,94 (дд, 1=1,6 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 7,577,48 (м, 3Н), 7,18 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,18 (ушир., 2Н), 4,34 (с, 3Н), 3,86 (квинтет, 1=8,6 Гц, 1Н), 2,75-2,60 (м, 2Н), 2,58-2,47 (м, 2Н), 2,26-2,12 (м, 1Н), 2,11-2,00 (м, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 423,0 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,62 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 47. 3-Циклобутил-1-(4-метил-2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин.
Синтезировали, как 7-циклобутил-5-(2-фенилхиназолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин из 1-бром-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-амина (16 мг, 0,06 ммоль). Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (силикагель, 5% МеОН в ЬСМ) с последующими перекристаллизацией (Е1ОАс) и растиранием (гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде светложелтого твердого вещества; МС (Е8+): т/ζ 407,1 (100); ВЭЖХ: 1К (мин) 2,44 (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 48. 3-Циклобутил-1-(3 -фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-амин.
- 135 012873
Раствор 7-(8-хлор-3-циклобутил-7,8-дигидроимидазо [1,5-а]пиразин-1 -ил)-2-фенилхиноксалина (61 мг, 0,15 ммоль) в ЬСМ выпаривали досуха струей Ν2. Остаток суспендировали в безводном ί-РгОН (4 мл) и суспензию насыщали газообразным ΝΉ3 при 0°С (2 мин). Реакционную колбу закрывали и нагревали до 100°С (внешняя температура) в течение 63 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 05% МеОН в ЬСМ) и затем препаративной ТСХ (4% МеОН в ί'Ή3ί’Ν) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)СЬ) δ 9,36 (д, 1=4 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,30-8,25 (м, 4Н), 7,65-7,50 (м, 3Н), 7,15 (м, 2Н), 5,26 (ушир., 2Н), 3,86 (квинтет, 1=8 Гц, 1Н), 2,75-2,60 (м, 2Н), 2,60-2,45 (м, 2Н), 2,20 (кв, 1=8 Гц, 1Н), 2,07 (ушир., 1Н). МС (Е8+): т/ζ 393,1 (100) [МН+]; ВЭЖХ: £^=2,30 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
7-(8-Хлор-3 -циклобутил-7,8-дигидроимидазо [1,5-а]пиразин-1-ил)-2-фенилхиноксалин.
N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метил]циклобутанкарбоксамид (56 мг, 0,13 ммоль) нагревали в РОС13 (5 мл) в атмосфере Аг при 70°С в течение 26 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали при пониженном давлении и затем в высоком вакууме. К неочищенному веществу, охлажденному на бане лед-Н2О в атмосфере Аг, добавляли раствор Ν43 в 1РгОН (2М, 10 мл). Смесь перемешивали, суспендировали с помощью ультразвука и фильтровали. Твердое вещество и реакционную колбу многократно промывали ί-РгОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Светло-желтый остаток распределяли между ЬСМ (60 мл) и Н2О (20 мл). Водный слой экстрагировали ЬСМ (2х). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили (^гБОд) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, €Ώ3ίΝ) δ 9,40 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,32-8,25 (м, 2Н), 8,13-8,11 (м, 2Н), 7,77 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,63-7,51 (м, 3Н), 7,32 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,97 (квинт., 1=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 2,60-2,45 (м, 4Н), 2,05-1,95 (м, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 412,0 (40) [МН+]; ВЭЖХ: 1^=4,10 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
N-[(3-Хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метил]циклобутанкарбоксамид.
(3-Хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метиламин (106 мг, 0,30 ммоль) и циклобутанкарбоновую кислоту (51 мг, 0,46 ммоль) растворяли в ЬСМ (10 мл). Последовательно добавляли ЕЭС (93 мг, 0,49 ммоль), гидрат НОВ! (62 мг, 0,46 ммоль) и затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,15 мл, 0,83 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Аг в течение 24 ч, затем упаривали досуха и очищали флэш-хроматографией (0-1,5% МеОН в ЬСМ) с получением красноватого масла. Вещество растворяли в ЬСМ (50 мл), промывали насыщенным NаНСО3 (2х), Н2О (1х), насыщенным раствором соли (1х), сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении (светложелтое масло). Очистка флэш-хроматографией (силикагель, от 33 до 65% ЕЮАс в гексанах) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
- 136 012873 !Н ЯМР (400 МГц, СО3СЩ δ 9,40 (с, 1Н), 8,60 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,30-8,25 (м, 2Н), 8,06 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,80 (дд, 1=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,85-7,75 (м, 3Н), 7,51 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,20 (квинтет, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,25-2,05 (м, 4Н), 1,85-1,75 (м, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 430,0 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=3,40 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
(3 -Хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метиламин.
Колбу, содержащую неочищенный (3-хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метанол (153 мг, ~0,44 ммоль), продували Аг и добавляли фталимид (71 мг, 0,48 ммоль), трифенилфосфин (130 мг, 0,48 ммоль) и безводный ТГФ (10 мл). Медленно по каплям при комнатной температуре добавляли (0,1 мл, 0,48 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 5% ЕЮАс в ЭСМ до 10%), что давало 2-[(3-хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6ил)метил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дионовое соединение в виде твердого вещества кремового цвета. К перемешиваемому раствору неочищенного 2-[(3-хлорпиразин-2-ил)(3-фенилхиноксалин-6-ил)метил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона (147 мг, 0,31 ммоль) в безводном ЕЮН (12 мл) и безводном ЭСМ (2 мл) в атмосфере Аг добавляли безводный гидразин (0,03 мл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Смесь 1:1 продукта и частично разрушенного фталимида концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре и сушили в высоком вакууме в течение ночи. Твердый остаток светло-желтого цвета растворяли в безводном ί-РгОН (6 мл) и безводном СНС13 (3 мл) и нагревали в атмосфере Аг при 50°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали досуха и растирали с ЭСМ. Аликвоты ЭСМ фильтровали через слой целита, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)/С1)С1;) δ 9,37 (с, 1Н), 8,71 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=0,8 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,62-7,52 (м, 3Н), 5,81 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 348,0 (40) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,08 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
(3 -Хлорпиразин-2-ил)(3 -фенилхиноксалин-6-ил)метанол.
К перемешиваемому раствору ТМР (0,11 мл, 0,62 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) при -8°С по каплям добавляли п-ВцЬ1 (1,6М в гексанах, 0,36 мл, 0,58 ммоль). После перемешивания при температуре от -15 до -8°С (наружная температура) в течение 10 мин смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли хлорпиразин (64 мг, 0,58 ммоль) в виде раствора в ТГФ (0,2 мл) на протяжении 8 мин. Содержащую реагенты колбу ополаскивали дополнительным количеством ТГФ (0,1 мл) и смыв добавляли к реакционной смеси на протяжении 5 мин. Полученную смесь оранжево-коричневого цвета перемешивали в течение 20 мин и затем обрабатывали 3-фенилхиноксалин-6-карбальдегидом (112 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) (добавление по каплям на протяжении 20 мин). Реакционную смесь перемешивали при -75°С (наружная температура) в течение 2 ч. Затем одной порцией добавляли 0,25М водную лимонную кислоту (10 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры после немедленного удаления охлаждающей бани. Реакционную смесь периодически встряхивали для улучшения перемешивания. Экстракция ЕЮАс (3х), промывка (насыщенным NаНСО3, насыщенным раствором соли) и сушка Ща28О4) давали неочищенное вещество, которое очищали флэш-хроматографией (8Ю2, 0-100% ЕЮАс в ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения.
МС (Е8+): т/ζ 349,0 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=3,10 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
3-Фенилхиноксалин-6-карбальдегид.
К раствору №метокси-№метил-3-фенилхиноксалин-6-карбоксамида (198 мг, 0,67 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере Ν2 на протяжении 10 мин при -78°С добавляли □ШАБ (1,0М в ТГФ, 2,0 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при той же температуре, затем добавляли насыщенный раствор калий-натрийтартрата (соли Рошелль). После добавления охлаждающую баню немедленно удаляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, что превращало ее в прозрачный оранжевый раствор. Неочищенную смесь экстрагировали ЭСМ (3х), промывали (насыщенной солью Рошелль, насыщенным раствором соли), сушили, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (81О2, 0-1,5% МеОН в ЭСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
- 137 012873
Ή ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 10,27 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,26-8,20 (м, 4Н), 7,65-7,52 (м, 3Н). МС (Е8+): т/ζ 235,1 (100) [МН+]; ВЭЖХ: Ь=3,38 мин (ОрепЬуих, полярный_5 мин).
№Метокси-№метил-3-фенилхиноксалин-6-карбоксамид.
Суспензию 3-нитро-4-[(2-оксо-2-фенилэтил)амино]бензойной кислоты (889 мг, 3,0 ммоль), Ρά-С (10% в Ρά, 50% в Н2О, 315 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (25 мл) и МеОН (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (3,3 атм.) в течение 22 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Слой целлита многократно промывали МеОН. Фильтрат выпаривали досуха и полученное твердое вещество растирали с горячим МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества. Остаток вещества перекристаллизовывали из Е(ОН с получением дополнительного количества 3фенилхиноксалин-6-карбоновой кислоты. К перемешиваемому раствору 3-фенилхиноксалин-6карбоновой кислоты (4736-68, 217 мг, 0,87 ммоль) в безводном ТГФ (18 мл) добавляли ί,ΌΙ (212 мг, 1,3 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали последовательно Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,47 мл, 2,6 ммоль) и Ме(МеО)NΗ·ΗС1 (248 мг, 2,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. ТГФ удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ЬСМ, промывали (Н2О (2х), насыщенным раствором соли), сушили (№ь8О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке вещества в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЧМ'Ь) δ 9,35 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,22-8,15 (м, 2Н), 8,12 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 1=1,6 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,60-7,50 (м, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 3,42 (с, 3Н). МС (Е8+): т/ζ 294,1 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1в=3,03 мин (ОрепЬуих, полярный_5 мин).
3-Нитро-4-[(2-оксо-2-фенилэтил)амино]бензойная кислота.
Суспензию 4-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]-3-нитробензойной кислоты (1,0 г, 3,3 ммоль) в ЬСМ (50 мл) обрабатывали периодинанным реагентом Десса-Мартина (1,5 г, 3,5 ммоль) при комнатной температуре одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали ЬСМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,97 (ушир., 1Н), 9,08 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,01 (дд, 1=1,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,14 (д, 1=4,8 Гц, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 301,1 (40) [МН+]; ВЭЖХ: ΐκ=3,10 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
4-[(2-Гидрокси-2-фенилэтил)амино]-3-нитробензойная кислота.
Через колбу, содержащую 4-фтор-3-нитробензойную кислоту (8,00 г, 43,2 ммоль) и 2-амино-1фенилэтанол (8,89 г, 64,8 ммоль), растворенные в ЕЮН (80 мл), продували Ν2. Добавляли безводный Ν,Ν-диизопропилэтиламин (19 мл, 108 ммоль) и редакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток растворяли в ЕЮАс, промывали (1М водной НС1 (3х), Н2О (2х), насыщенным раствором соли), сушили (№28О4) и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,80 (с, 1Н), 8,67 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,92 (ддд, 1=0,4 Гц, 2,0 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,28 (тт, 1=1,2 Гц, 6,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,91 (кв, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,72-3,63 (м, 1Н), 3,53-3,45 (м, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 285,1 (100) [МН+-18]; ВЭЖХ: Ь=2,80 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 49. 3 -[3-(4-Метилпиперазин-1 -ил)циклобутил]-1 -(2-фенил-4-трифторметилхинолин-7ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин.
- 138 012873
1-Иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин (120 мг; 0,00029 моль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4-трифторметилхинолин (230 мг, 0,00058 моль), карбонат цезия (330 мг, 0,0010 моль), 1,2-диметоксиэтан (6 мл, 0,06 моль) и воду (1 мл) смешивали в 25-мл круглодонной колбе с помощью магнитной мешалки. Сосуд подвергали трем циклам вакуумирования и заполнения аргоном и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (35 мг, 0,000030 моль). Колбу вновь подвергали трем циклам вакуумирования и заполнения аргоном. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 75°С (наружная температура) в течение ночи. Смесь продуктов концентрировали в вакууме, затем оставляли в вакууме в течение 1 ч. Смесь продуктов затем хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида, метанола, концентрированного гидроксида аммония (140:10:1). Лишь наиболее чистые фракции объединяли, и концентрирование в вакууме с помещением в вакуум на 30 мин давало указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексаны/эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СО3ОЭ. 400 МГц) δ 2,14-2,62 (м, 15Н), 2,78-2,82 (кв, 1Н, 1=7,9 Гц), 3,62-3,67 (кв, 1Н, 1=7,9Η), 6,32 (ушир.с, 2Н), 7,12-7,14 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,58-7,64 (м, 4Н), 8,16-8,22 (м, 2Н), 8,39-8,42 (м, 3Н), 8,48 (с, 1Н). 19Р ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 60,15. МС (Е8+): 557,98 (10) [МН+]; ВЭЖХ 1Я=3,408 мин. (100%) (полярный_15 мин).
Пример 50. 3-Циклобутил-1-(2-пиридин-4-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин.
В перемешиваемую смесь 1-бром-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина (48 мг, 0,18 ммоль), 2-пиридин-4-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (90 мг, 0,27 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (12,5 мг, 0,0108 ммоль) и №ьСО3 (48 мг, 0,4 5 ммоль) в смеси ДМФА/Н2О (5/1, 6 мл) барботировали Ν2 в течение 5 мин. Полученную смесь затем перемешивали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 40 ч. Растворители удаляли; остаток растворяли в МеОН и подвергали очистке системой МСуправляемой очистки с получением желаемого продукта.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,02-2,10 (м, 1Н), 2,17-2,24 (м, 1Н), 2,50-2,57 (м, 2Н), 2,62-2,70 (м, 2Н), 3,84-3,89 (м, 1Н), 5,45 (ушир.с, 2Н), 7,10 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,8 Гц, 1Н),
8,00-8,01 (м, 2Н), 8,10 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,80 (д, 1-4,8 Гц, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 393 [МН+]; ВЭЖХ: 1Я=1,94 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 51. 3-Циклобутил-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин.
- 139 012873
Смесь 3-циклобутил-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина (62,8 мг, 0,200 ммоль), 2-пиридин-2ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (79,1 мг, 1,2 экз.), Рб(РРЬ3)4 (14,0 мг, 6% экв.) и №-ьСО3 (53,0 мг, 2,5 экв.) в смеси ДМФА (5 мл) /Н2О (1 мл) продували Ν2 в течение 30 мин при комнатной температуре и нагревали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере Ν2. Затем реакционную смесь обрабатывали Н2О (20 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x25 мл). Экстракты промывали Н2О (2x20 мл) и сушили над Мд8О4. После отфильтровывания твердого вещества и удаления растворителя в вакууме неочищенное желтое масло (105 мг) очищали системой МС-управляемой очистки с получением 3циклобутил-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,05-2,09 (м, 1Н), 2,15-2,22 (м, 1Н), 2,48-2,56 (м, 2Н), 2,62-2,72 (м, 2Н), 3,85 (квинтет, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,27 (с, 2Н), 7,09-7,10 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,15-7,16 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,36-7,39 (м, 1Н), 7,86-7,90 (м, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 8,31-8,33 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,43 (с, 1Н), 8,59-8,61 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,67-8,69 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,75-8,76 (д, 1Н, 1=4,0 Гц). МС (Е8+): 393,4 (М+1), (полярный_5 мин)=2,2 мин.
Пример 52. 3-Циклобутил-1-(2-пиридин-3 -илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин.
Получали в соответствии с описанными выше методиками для 3-циклобутил-1-(2-пиридин-2илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 2,03-2,11 (м, 1Н), 2,14-2,23 (м, 1Н), 2,49-2,56 (м, 2Н), 2,57-2,72 (м, 2Н), 3,82-3,91 (квинтет, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,18 (с, 2Н), 7,11-7,12 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,17-7,18 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,467,49 (м, 1Н), 7,92-7,94 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,98-7,99 (м, 2Н), 8,31-8,33 (дд, 1Н, 1=0,4 и 8,4 Гц), 8,44 (т, 1Н, 1=0,8 Гц), 8,54-8,57 (м, 1Н), 8,71-8,73 (дд, 1Н, 1=1,6 и 4,8 Гц), 9,38 (дд, 1Н, 1=0,8 и 2,4 Гц). МС (Е8+): 393,3 (М+1); 1, (полярный_5 мин)=2,0 мин.
Пример 53. Циклобутил-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин.
К смеси 3-циклобутил-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина (80 мг, 0,23 ммоль), 4-метил-2фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолина (100 мг, 0,30 ммоль) и основания №2СО3 (74 мг, 0,70 ммоль) в атмосфере Аг добавляли Рб(РРЬ3)4 (14 мг, 0,013 ммоль) при минимальном соприкосновении с воздухом. Затем колбу вакуумировали и вновь заполняли Аг перед добавлением дегазированных ОМЕ (2,2 мл) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 27 ч, концентрировали при пониженном давлении и очищали, используя 8РЕ (МР-ТкОН, 500 мг, 6 мл, Агдопаи! партия 31562735НА) с загрузкой в виде суспензии в ЬСМ суспензию и элюированием 2М ΝΗ3 в МеОН, с получением неочищенного вещества, которое очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 8,43 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,21-8,15 (м, 2Н), 8,13 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,96 (дд,
1=8,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,57-7,45 (м, 3Н), 7,17 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 3,88 (квинтет, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,81 (с, 3Н), 2,72-2,61 (м, 2Н), 2,57-2,48 (м, 2Н), 2,26-2,12 (м, 1Н), 2,11-2,02 (м, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 406,2 (75) [МН+]; ВЭЖХ: 1,=2,38 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутилметиловый эфир циси транс-толуол-4-сульфокислоты получали следующим образом. К суспензии {3-[8-амино-1-(2фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутил}метанола (125 мг, 0,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (5 мл) и пиридине (2 мл) добавляли раствор Тк2О (108 мг, 0,33 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) при -40°С в атмосфере Ν2. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили водой (1 мл), разбавляли метиленхлоридом (40 мл), промывали насыщенным водным NаНСО3 (2x10 мл) и насыщенным раствором соли (2x10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия.
- 140 012873
Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование 100% этилацетатосмесь Εΐ0Αс:Μе0Η=98:2о96:4) с получением индивидуальных указанных в заголовке соединений в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 54. 3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1.5-а]пиразин-3-ил]циклобутилметиловый эфир цис-толуол-4-сульфокислоты.
МС (Е8+): т/ζ 576 [МН+]; !Н ЯМР (СПС13. 400 МГц) δ 2.31-2.37 (м. 2Н). 2.40 (с. 3Н). 2.58-2.66 (м. 2Н). 2.82 (м. 1Н). 3.73 (м. 1Н). 4.10 (д. 1=6.7 Гц. 2Н). 5.23 (ушир. с. 2Н. ЯН2). 7.08-7.13 (м. 2Н). 8.31 (д. 1=8.1 Гц. 2Н). 7.46-7.56 (м. 3Н). 7.79 (д. 1=8.3 Гц. 2Н). 7.90-7.97 (м. 3Н). 8.19-8.21 (м. 2Н). 8.28 (д. 1=8.5 Гц. 1Н). 8.40 (с. 1Н).
Пример 55. 3 - [8-Амино -1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а] пиразин-3 -ил] циклобутилметиловый эфир транс -толуол-4-сульфокислоты.
Ή ЯМР (400 МГц. С1Х'13) δ 8.41 (т. 1=0.8 Гц. 1Н). 8.26 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 8.20-8.17 (м. 2Н). 7.94-7.91 (м. 3Н). 7.84 (д. 1=8.0 Гц. 2Н). 7.54-7.47 (м. 3Н). 7.37 (д. 1=8.0 Гц. 2Н). 7.10 (д. 1=5.2 Гц. 1Н). 7.06 (д. 1=4.8 Гц. 1Н). 5.27 (ушир.. 2Н). 4.20 (д. 1=6.0 Гц. 2Н). 3.80 (р. 1=4 Гц. 1Н). 2.88-2.81 (м. 1Н). 2.77-2.70 (м. 2Н). 2.46 (с. 3Н). 2.43-2.30 (м. 2Н). МС (Е8+): т/ζ 576 (100) [МН+].
Пример 56. {3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1.5-а]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол.
Раствор {3-[8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а]пиразин-3 -ил]циклобутил}метанола (соединения формулы П-В. где Ζ означает циклобутил и О означает 2-фенилхинолин-7-ил) (265 мг. 0.6 ммоль) в 5 мл бРгОН охлаждали до -78°С и добавляли газообразный №Н3 в течение 1 мин. Закрываемую пробирку снабжали тефлоновым О-кольцом. закрывали и нагревали при 110°С в течение 3 дней. Смесь охлаждали до -78°С и крышку удаляли. Соль отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование 100% этилацетатосмесь ΕΐОΑс:ΜеОΗ=90:10) с получением указанного в заголовке соединения
- 141 012873 в виде светло-желтого твердого вещества, смеси цис- и транс-изомеров в соотношении 5:1; МС (Е8+): т/ζ 422 [МН+].
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 2,42-2,48 (м, 2Н), 2,66-2,74 (м, 3Н), 3,71-3,85 (м, 3Н), 5,25 (ушир. с, 2Н), 7,10-7,19 (м, 2Н), 7,46-7,57 (м, 3Н), 7,91-7,97 (м, 3Н), 8,18-8,21 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,42, 8,44 (2хс, 1Н, 5:1 соотношение).
Пример 57. цис-{3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутил}метанол.
Раствор цис-3 -[8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил]циклобутилметил-4нитробензоата (20 г, 33,9 ммоль) в 2-пропаноле (200 мл) в аппарате под давлением Парра охлаждали до -78°С. В полученный раствор в течение 8 мин барботировали газообразный аммиак. Баллон закрывали и нагревали при 110°С в течение 5 дней. После охлаждения до комнатной температуры твердый осадок собирали фильтрованием и многократно промывали водой. Твердое вещество сушили в вакуумной печи в течение ночи, что давало желаемый продукт. Фильтрат концентрировали и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (100% ЕΐОΑс^5% МеОН в ЕΐОΑс^10% МеОН в ЕΐОΑс) с получением другой порции указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) δ 2,15-2,25 (м, 2Н), 2,43-2,50 (м, 2Н, перекрывание сигналом от ДМСО), 3,43 (с, 2Н), 3,78-3,86 (м, 1Н), 4,54 (т, 1=5,2 Гц 1Н), 6,28 (ушир. с, 2Н), 7,09 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,48-7,59 (м, 4Н), 7,93 (дд, 1=1,2 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 8,51 (д, 1=8,4 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 422 [МН+]; ВЭЖХ: !В=2,02 мин (Ореη^уηx, полярный_5 мин).
цис-3-[8-Хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил]циклобутилметил-4-нитробензоат.
О
К раствору {3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутил}метанола (46,52 г, 105,5 ммоль) и 4-нитробензоилхлорида (23,55 г, 126,9 ммоль) в метиленхлориде (260 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (55,17 мл, 316,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Желтый осадок собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 2,70-2,78 (м, 4Н), 2,96-3,02 (м, 1Н), 3,81-3,86 (м, 1Н), 4,41 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,44-7,48 (м, 1Н), 7,51-7,55 (м, 2Н), 7,58 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,88-7,96 (м, 5Н), 8,16-8,19 (м, 2Н), 8,26-8,29 (м, 2Н), 8,33 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 590 [МН+]; ВЭЖХ: !В=4,37 мин (Ореη^уηx, полярный_5 мин).
{3-[8-Хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил] циклобутил }метанол.
- 142 012873
К раствору 7-[8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолина (338 мг, 0,8 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли 9-ВВN (2,4 мл, 1,2 ммоль, 0,5М в ТГФ) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Температуру медленно поднимали до комнатной температуры в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли 3 мл 1н. водный №1ОН и 0,6 мл 30% водный Н2О2, полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли метиленхлоридом (30 мл), промывали насыщенным раствором соли (2x20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:ΕΐОΑс=50:50^100% этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, смеси цис- и транс-изомеров в соотношении 5:1.
МС (Е8+): т/ζ 441/443 (3/1) [МН+]; '11 ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,44-2,64 (м, 6Н), 3,65-3,76 (м, 3Н), 7,31, 7,33 (2хд, 1=5,0 Гц, 1Н, 1:5 соотношение), 7,39-7,57 (м, 4Н), 7,86-7,98 (м, 3Н), 8,18 (м, 2Н), 8,26 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,51, 8,53 (2хс, 1Н, 5:1 соотношение).
7-[8-Хлор-3 -(3 -метиленциклобутил)имидазо [1,5-а]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин.
№[(3-Хлорпиразин-2-ил)(2-фенилхинолин-7-ил)метил]-3-метиленциклобутанкарбоксамид (0,02 ммоль, 10 г) растворяли в 150 мл РОС13 в 250-мл круглодонной колбе, добавляли 0,1 мл ДМФА и нагревали до 55°С при постоянном продувании Ν2 в течение 1 ч (реакционную смесь сливали с помощью иглы). Избыток РОС13 удаляли при пониженном давлении и остаток гасили 2н. ИН3 в изопропаноле (250 мл) при 0°С и водой. Водный слой промывали ЭСМ (100 млх2) и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (флэш-колонка), элюируя 20-50% ΕΐОΑс в гексане. Концентрирование в вакууме обогащенных продуктом фракций давало желаемый продукт в виде желтого твердого вещества.
МС (Е8, Рок.): т/ζ 423 (100) [МН+]; Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 3,28-3,31 (м, 2Н), 3,39-3,42 (м, 2Н), 3,85-3,93 (м, 1Н), 4,94 (р, 1=2,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,42-7,57 (м, 4Н), 7,89-7,92 (м, 3Н), 8,188,21 (м, 2Н), 8,27 (дд, 1=8,6 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н).
[(3-Хлорпиразин-2-ил)-(2-фенилхинолин-7-ил)метил]амид 3 -метиленциклобутанкарбоновой кислоты.
С-(3-Хлорпиразин-2-ил)-С-(2-фенилхинолин-7-ил)метиламин (690 мг, 1,99 ммоль) растворяли в 6,0 мл СН2С12, затем добавляли ЕЭС (600 мг, 2,98 ммоль) и НОВТ (300 мг, 1,99 ммоль). 3Метиленциклобутанкарбоновую кислоту (300 мг, 2,59 ммоль) растворяли в 1,0 мл СН2С12 и добавляли к гомогенной реакционной смеси. Через 24 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в ΕΐОΑс и органический слой промывали насыщенным NаΗСО3. Органический слой промывали Н2О и
- 143 012873 насыщенным раствором соли. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле |1опез Г1азЬтаз1ег, картридж 10 г, элюирование 50% Е1ОАс:Нех] с получением желаемого продукта в виде белого пушистого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СРС13): δ 2,82-2,92 (м, 2Н), 2,99-3,06 (м, 2Н), 4,77-4,80 (м, 2Н), 6,81 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,45-7,54 (м, 3Н), 7,83-7,88 (м, 3Н), 8,10 (д, 2Н, 1=7,1 Гц), 8,22-8,23 (ушир.м, 1Н), 8,39 (д, 1Н, 1=1,79 Гц), 8,59 (д, 1Н, 1=2,5 Гц). МС (Е8+): 440,93 (М+1), 442,91 (М+3).
Способ Х7.
Общая методика синтеза соединений формулы !-С'.3 (соединение формулы ЬС', где р1 означает 2фенилхинолин-7-ил и Ζ означает цис-1,3-циклобутил) из соединений формулы ЬН.2 (соединение формулы ТН, где р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил и Ζ означает цис-1,3-циклобутил). В закрытую пробирку, содержащую раствор 3 - [8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил] циклобутилметилового эфира цис-толуол-4-сульфокислоты (85 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (3 мл), добавляли НЫЯ2Я3 (3,6 ммоль), закрывали и нагревали при 50°С в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали системой МС-управляемой очистки с получением желаемого продукта.
К*
141.2
Пример Структура Наименование НИК2В? МС ХН-ЯМР
58 |цнгчЭ I________I цис-3-(З-азетидин-1илметилциклобутил)-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин8-иламин Н Г? ш/ζ 4 61 [МН+] (СОСЪ, 400 МГц): 6=2,01-2,11 (м, 2Н), 2,31-2,36 (м, 2Н), 2,49-2,74 (м, 5Н), 3,23-3,25 (м, 4Н), 3,68 (м, 1Н), 5,18 (ушир.с, 2Н, ЫНг) , 7,10 (м, 1Н), 7,18 (д, σ=5,0 Гц, 1Н), 7,46-7,57 (м, ЗН), 7,91-7,95 (м, ЗН), 8,19-8,21 (м, 2Н), 8,27 (д, Л=8,5 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н).
59 гуО ΝΗΖ 4+ л цис-3-{[3диметиламино)метил]циклоб утил]-1-(2-фенилхинолин7-ил)имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин ~Ν т/ζ 449,34 (100) [МН+] . ВЭЖХ: £к=1,75 мин (ОрепЬупх, полярный 5 мин)
- 144 012873
60 гм Гг мн, 4=/ X О 0 цис-Ν-[2-({[3-{8“амино-1(2-фенилхинолин-7- ил)имидазо[1,5-а]пиразин3-ил)циклобутил]метил) амино)этил]ацетамид о А-4-1 X т/ζ 506,39 (100) [МН+], ВЭЖХ: ίκ=1,73 мин (ОрепЬупх, полярный 5 мин)
61 гу ΓτΝ ΝΗ, 4=/ ч 0 ο цис-1-{[3—(8—амино—1—(2— фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин3-ил)циклобутил]метил} пиперидин-4-карбоксамид . О т/ζ 532,40 (100) [МН*] . ВЭЖХ: гв=1,72 мин (ОрепЬупх, полярный 5 мин)
кнг
62 гугуы ΝΗ, \=/ 0 ο цис-3-[3-(морфолин-4илметил)циклобутил]-1-(2ф е нилхино л ин-7ил)имидазо[1 5-а]пиразин8-иламин Η Ω т/ζ 491,33 (100) [МН+] . ВЭЖХ: Ьн=1,75 мин (ОрепЬупх, полярный 5 мин)
63 гу мн, 4=/ уО 4 Ο цис-3-{3- [(диэтиламино)метил]цикло бутил}-1-(2-фенилхинолин- 7-ил)имидазо[1,5- а]пиразин-8-иламин ч_ МС (ЕЗ+): т/ζ 477,12 (100) [МН+]. ВЭЖХ: Др=1г9 6 мин (ОрепЬупх, полярный 5 мин)
64 гу ΝΗ, 4=/ α ο цис-3-[3-(пирролидин-1илметил)циклобутил]-1-(2фенилхин олин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин8-иламин Η о т/ζ 475,17 (100) [МН+] . ВЭЖХ: Ьв=1,73 мин (ОрепЬупх, полярный 5 мин)
65 УУ ΓτΝ ΝΗ, 4==/ άξ η Ζ'7 -Ο цис-3-{3-[(4метилпиперазин-1ил)метил] циклобутил)-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин8-иламин Ν-и ζ т/г 504,18 (100) [МН+] . ВЭЖХ: £в=1,65 мин (ОрепЬупх, полярный 5 мин)
Соединения формулы (соединение формулы ВС', где р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил и Ζ означает транс-1,3-циклобутил) получали из соединений формулы ВН.3 (соединение формулы ВН, где р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил и Ζ означает транс-1,3-циклобутил). Согласно способу Х7, за исключением того, что вместо 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил] циклобутилметилового эфира цис-толуол-4-сульфокислоты использовали 3-[8-амино-1-(2фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутилметиловый эфир транстолуол-4-сульфокислоты.
- 145 012873
1-0-.4
1-Н.З
Пример Структура Наименование мс Д1-ЯМР
66 у ч У □ транс-3-(З-Азетидин-1илметилциклобутил)-1-(2фе нилхинолин-7ил)имидазо[1, δα] пиразин-8-иламин Н О т/ζ 461 [МН+] (400 МГц, С0С1з) : δ=8,43 (д, 7=1,2 Гц, 1Н) , 8,26 (дд, 7=0,4, 8,0 Гц, 1Н) , 8,21-8,18 (м, 2Н), 7,95 (д, 7=0,8 Гц, 2Н), 7,92 (д, 7^8,0 Гц, 1Н), 7,567,47 (м, ЗН), 7,10 (с, 2Н) , 5,20 (ушир., 2Н) , 3,82 (π, 7=2,0 Гц, 1Н), 3,26 (τ, σ=6,8 Гц, 4Н), 2,76-2,73 (м, 2Н), 2,67 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 2,682,65 (м, 1Н) , 2,31-2,29 (м, 2Н), 2,13 (ρ, 7=7,2 гц, 2Н).
67 ннг уА \ транс-3-{3- [(Диметиламино)метил]цик лобутил}-1-(2фенидхинолин-7ил)имидазо[1,5- а]пиразин-8-иламин -й т/ζ 449,37 (100) [МН*]. ВЭЖХ: Ьв=1,75 мин (ОрепЬупх, полярный 5 м ин)
68 τνΟ ΝΗ, хД 5 0 транс-3-[3-(Морфолин-4илметил)циклобутил]-1(2-ф енилхинолин-7ил)имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин МС (ЕЗ+): т/ζ 491,37 (100) [МН+] . ВЭЖХ: Ъа=1,78 мин (ОрепЬупх, полярный 5 мин)
транс- и цис-3-[8-Амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-1-гидроксициклобутилметил-п-толуолсульфонаты получали следующим образом. К раствору 3-[8-амино-1-(2фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола (500 мг, 1,14 ммоль), молекулярных сит 4А (30 мг) и пиридина (0,92 мл, 11,4 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли раствор Тк2О (558 мг, 1,71 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) при -40°С в атмосфере Ν2 с помощью шприца. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили водой (10 мл), разбавляли метиленхлоридом (30 мл), промывали насыщенным водным NаНСО3 (3х30 мл) и сушили над №28О4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексаны:Е!ОАс=50:50—30:70—100% этилацетат, затем 2% МеОН/Е!ОАс) с получением желаемых раздельных цис- и транс-продуктов.
Пример 69. цис-3- [8-Амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил]-1 -гидроксициклобутилметил-п-толуолсульфонат.
- 146 012873
Желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 2,32 (с, 3Н), 2,60-2,69 (м, 4Н), 3,85-3,93 (м, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 7,05 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,47-7,57 (м, 3Н), 7,73 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,907,99 (м, 3Н), 8,19-8,21 (м, 2Н), 8,29 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 592 [МН+]. ВЭЖХ: 1К=2,42 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 70. транс-3 - [8-Амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил] -1 -гидрокси-
Желтое твердое вещество.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,46 (с, 3Н), 2,56-2,61 (м, 2Н), 2,82-2,87 (м, 2Н), 3,44-3,49 (м, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 5,24 (ушир., ΝΉ), 7,14-7,17 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,48-7,56 (м, 3Н), 7,84-7,95 (м, 5Н), 8,17-8,20 (м, 2Н), 8,26 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 592 [МН+]; ВЭЖХ: !К=2,53 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 71. 3 -[8-Амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3 -ил] - 1-гидроксиметилциклобутанол.
Газообразный аммиак барботировали в ГРА (5 мл, содержащий 2н. ΝΉ3) при -78°С до удвоения объема (10 мл) и полученный раствор добавляли к взвеси 3-[8-хлор-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5а]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола в ФА (2 мл, содержащем 2н. ΝΉ3) при -78°С. Реакционную смесь нагревали в баллоне высокого давления при 120°С в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
МС (Е8+): т/ζ 438,02 [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,52 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
3-[8-Хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]-1 -гидроксиметилциклобутанол.
7-[8-Хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолин (0,26 ммоль, 110 мг) растворяли в 8 мл раствора (ТГФ:Н2О=3:1) и добавляли NМО (0,52 ммоль, 0,18 мл, 50% водный раствор) и К2О§О4-Н2О (0,26 ммоль, 9,6 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили №ь8О3 (1,30 ммоль, 164 мг), разбавляли ЕЮАс (40 мл), промывали насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали
- 147 012873 при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
МС (Е8+): т/ζ 457/396 (10/1) [МН+].
Соединения формулы Ι-Ν.1 (соединение формулы Ι-Ν, где р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил и Ζ означает транс-1,3-циклобутил) получали из соединений формулы Ι-МД (соединение формулы Ι-М, где р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил, А4 означает ОТз и Ζ означает цис-1,3-циклобутил) согласно способу Х7, за исключением того, что вместо 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]циклобутилметилового эфира транс-толуол-4-сульфокислоты использовали цис-3-[8-амино-1-(2фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил]-1 -гидроксициклобутилметил-п-толуолсульфонат.
1-Ν.1
Пример Структура Наименование Аналитические данные
72 гу-О ΝΗ, у®' ~ГОн транс-[3-(8-амино-1-(2фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5а] пиразин-3-ил] -1- (азеетидин-1илметил)циклобутанол г? ш/ζ 477 [МН+1 . ВЭЖХ: ΐΕ=1,72 мин (ОрепЬупх, полярный 5 мин); гН ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 2,08-2,12 (м, 2Н), 2,55-2,67 (м, 6Н), 3,32 (τ, σ=6,8 Гц, 4Н), 3,984,02 (м, 1Н), 5,19 [ушир., 2Н), 7,11-7,15 (м, 2Н), 7,47-7,57 [м, ЗН), 7,92-7,96 (м, ЗН), 8,18-8,21 (м, 2Н) , 8,28 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н).
73 νη2 \=/ с.> Υ'ΟΗ \ транс-[3-(8-амино-1-(2фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5а]пиразин-3-ил]-1(диметиламино-1илметил)циклобутанол н -Ν \ ш/ζ 465 [МН*]. ВЭЖХ: ΐκ=1,72 мин (ОрепЬупх, полярный 5 мин);
74 τνΟ νη2 4=7 'ι Υ'ΟΗ Ό транс-[3-(8-амино-1-(2фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5а]пиразин-3-ил]-1-(пирролидин1-илметил)циклобутанол н σ т/ζ 491 [МН+] . ВЭЖХ: ЪЕ=1,76 мин (ОрепЬупх, полярный 5 мин); 2Н ЯМР (СОС1з, 400 МГц): δ 1,751,79 (м, 4Н), 2,58-2,63 (м, 4Н), 2,66-2,72 (м, 6Н), 4,00- 4,05 (м, 1Н), 5,19 (ушир., 2Н) , 7,11 (д, 7=5,2 Гц, 1Н), 7,17 (д, σ=4,8 Гц, 1Н), 7,46-7,57 (м, ЗН), 7,91-7,97 (м, ЗН) , 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,27 (д, Л=8,0 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н).
75 ду-О νη2 му ΠΗ Ν Η \ транс-[2-(ЦЗ-(8-амино-1-(2фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5а]пиразин-3-ил)-1гидроксициклобутил]метил}амино) этил]ацетамид Λ ?ΝΗ т/ζ 465 [МН+] . ВЭЖХ: Ьк=1,72 мин (ОрепЬупх, полярный 5 мин).
Соединения формулы Ι-Ν.2 (соединение формулы Ι-Ν, где р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил и Ζ означает цис-1,3-циклобутил) получали из соединений формулы 1-М.2 (соединение формулы 1-М, где р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил, А4 означает ОТз и Ζ означает транс-1,3-циклобутил) согласно способу Χ7, за исключением того, что вместо 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]циклобутилметилового эфира цис-толуол-4-сульфокислоты использовали транс-3-[8-амино-1-(2фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил]-1 -гидроксициклобутилметил-п-толуолсульфонат.
- 148 012873
1-Ν.2
Пример Структура Наименование ΗΝΚ^ Аналитические данные
76 гуО ΝΗ2 \==/ чХг УЗ цис-[3-(8-амино-1-{2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]-1-(азетидин-1илметил)циклобутанол Н ΕΪ т/ζ 477 [МН+] - ВЭЖХ: ЬЕ=1,77 мин (ОрепЬупх, полярный 5 мин); 1Н ЯМР (СЦС13, 400 МГц) δ 2,12-2,19 (м, 2Н), 2,61-2,73 (м, 4Н), 2,73 (с, 2Н), 3,353,43 (м, 5Н), 5,23 (ушир., 2Н) , 7,12 (л, Э=5,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 0=4,8 Гц, 1Н) , 1,46-1,56 (м, ЗН) , 7,91-7,95 (м, ЗН) , 8,18-8,20 (м, 2Н) , 8,27 (дд, Э=0,8 Гц, σ=δ,8 Гц, 1Н), 8,40 (д, Ц=1,2 Гц, 1Н).
ΊΊ гуО УУ ΝΗ, >=> ώξ ΓΌΗ цис-[3-(8-амино-1-(2фенилхинолин-7- ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]-1-(пирролидин-1илметил)циклобутанол н σ т/ζ 491 [МН+] . ВЭЖХ: Ья=1,76 мин (ОрепЬупх, полярный 5 мин); ]Н ЯМР (СЬС13, 400 МГц): δ 1,79-1,83 (м, 4Н) , 2,66-2,71 (м, 6Н), 2,80-2,85 (м, 4Н) , 3,35-3,39 (м, 1Н), 5,22 (ушир., 2Н) , 7,12 (д, 0=4,3 Гц, 1Н), 7,22 (д, 0=5,2 Гц, 1Н) , 7,48-7,56 (м, ЗН) , 7,92 (д, .7=8,8 Гц, 1Н), 7,95 (д, 0=1,2 Гц, 2Н) , 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,27 (дд, σ=0,4 Гц, σ=8,4 Гц, 1И), 8,40 (д, σ=1,2 Гц, 1Н) .
Способ Х5. Общая методика синтеза соединений формулы Ι-С'''. 1 (соединение формулы Ι-С''', где р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил и Я означает Н) из соединений формулы Ι-Ρ'.1 (соединение формулы Ι-С'', где р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил).
транс-3-(4-Аминометилциклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин (1,00 г, 2,23 ммоль) растворяли в СЮСЕ (17 мл) и добавляли Р8-О!ЕЛ (1,20 г, загрузка 3,72 ммоль/г, 4,46 ммоль). Затем в атмосфере Ν2 одной порцией добавляли реагент С (1,11 ммоль). Через 15 мин реакцию отслеживали с помощью ТСХ и добавляли дополнительное количество реагента С (0,56 ммоль). На протяжении следующих 30 мин добавляли дополнительное количество реагента С двумя отдельными порциями (0,27 ммоль и 0,11 ммоль). Когда по данным ЖХ/МС реакция была уже почти закончена, реакционную смесь фильтровали и смолы многократно промывали ΡΗ2Ο2, хлороформом, 10% ΡΗ^Η/ΡΗ^Γ. Фильтрат концентрировали и твердое вещество ярко-оранжевого/желтого цвета растворяли в СЮСЕ, затем наносили на гидроматрикс. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле [1опек ИакЬтакЬег, картридж 20 г/75 мл, от 100% СЩС12 до 2% 7н. аммония в СШОШСШСУ с получением желаемого продукта с чистотой >90% по данным ЖХ/МС. Продукт дополнительно очищали перекристаллизацией из смеси ТГФ/диэтиловый эфир с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Когда реагент С был карбоновой кислотой, использовали следующую методику: транс-3-(4-аминометилциклогексил)-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин (100 мг, 0,223 ммоль) растворяли в СЮСЕ (1 мл) и добавляли реагент С (0,22 ммоль), ЕЭС (64 мг, 0,33 ммоль) и Ρ8-^IЕΑ (120 мг, 0,45 ммоль, загрузка 3,9 ммоль/г). По данным контроля за ходом реакции с помощью ЖХ/МС спустя 15 мин реакционная смесь состояла из исходного амина, моноацилированных и диацилированных продуктов (16, 74 и 10% соответственно). Реакционную смесь фильтровали и смолы многократно промывали СЮСЕ, хлороформом, 10% СΗ3ΟΗ/СΗ2С12. Твердое вещество ярко-оранжево-желтого
- 149 012873 цвета растворяли в метаноле и очищали, используя МОР, с получением желаемого продукта в виде жел того порошка.
Соединения формулы Ι-Ο''.1 (соединение формулы Ι-С''', где О1 означает 2-фенилхинолин-7-ил и К2 означает Н) получали из соединений формулы Ι-С''Т (соединение формулы Ι-С'', где О1 означает 2фенилхинолин-7-ил) согласно способу Х5.
1-С1
Пример Структура Наименование Реагент С Аналитические данные
78 χνθ ΝΗ2 узя/ ч N н \ Ν- ({транс-4- [8-амино (2фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5а]пиразин—3— ил]циклогексил]метил)ацетамид АсгО πι/ζ 491,31 (15) [МН*] , 246,44 (100) [МН-244]; ХН ЯМР (ΟΌ3ΟΟ, 400 МГц) δ В, 48 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 0=0,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,18 (м, 2Н), 8,10 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, 0=5,2 Гц, 1Н), 7,60-7,48 (м, ЗН), 7,06 (д, 0=5,2 Гц, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 3,12 (д, 0=6,8 Гц, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 1,83 (ддд, 0=25,2, 12,8, 2,4 Гц, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,26 (ддд, 1=25,2, 12,8, 2,4 Гц, 1Н).
79 ио* ч Ν-({транс-4-[8-амино(2фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5а]пиразин-3- ил]циклогексил[метил)-Ν' этилмочевина ЕбИСО т/ζ 520,42 (100) [МН*], 521,41 (55) [М*2], 522,39 (15) [М*3]
80 ГМ г <А Ν-({транс-4-[8-амино(2фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5а]пиразин-3- ил]циклогексил[метил)-2- метоксиацетамид т/ζ 522,13 (40) [МН*], 523,14 (20) [М*2] , 524,16 (10) [М+3], 261,8 (100) [М-259].
81 й? ΝΗ Ν-({транс-4-[8-амино(2фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5а]пиразин-3- ил]циклогексил)метил)тетрагидр офуран-3-карбоксамид й> т/ζ 547,10 (40) [МН*], 548,12 (70) [МН*2], 549, 13 (35) [МН*3], 550,12 (10) [МН*4], 450,13 (30) [М-97], 274,70 (100) [МН-272]; ХН ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,41 (ддд, 1=0,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,39 (...1Н), 8,29 (д, 0=8,8 Гц, 1Н) , 8,20 (м, 2Н), 7,97 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 0=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,49 (м, 1Н), 7,24 (д, 0=5,6 Гц, 1Н), 6,94 (д, 0=5,2 Гц, 1Н) , 5,74 (Т, 0=2,8 Гц, 1Н), 3,97 (ддд, 0=8,8, 7,2, 7,2 Гц, 1Н), 3,93 (квинт. 1=7,2 Гц, 2Н) , 3,83 (ддд, 0=8,4, 7,2, 7,2 Гц, 1Н),3,22 (т, 0-6,6 Гц, 2Н), 2,92 (Μ, 2Н), 2,30-2,10 (м, 4Н), 2,001,50 (м, 4Н), 1,64 (м, 1Н), 1,22 (м, 2Н) .
82 ИНг СО1 мн Ν-({транс-4-[8-амино(2- фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5а]пиразин-3- ил]циклогексил[метил)тетрагидр офуран-2-карбоксамид й т/ζ 547,17 (65) [МН*], 548,17 (60) [МН*2], 549, 13 (20) [МН*3], 550,14 (5) [МН*4], 449,13 (35) [М-98], 274,78 (100) [МН-272].
- 150 012873
Способ Х6. Общая методика синтеза соединений формулы Ι-С'''.2 (соединение формулы Ι-С''', где θ' означает 2-фенилхинолин-7-ил) из соединений формулы Ι-НД (соединение формулы Ι-Н, где О означает 2-фенилхинолин-7-ил).
1-Н.1 1-С'.2
К раствору 4-[8-амино-1-(3-бензоилоксифенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексилметилового эфира транс-толуол-4-сульфокислоты (100 мг, 0,17 ммоль) в безводном ТГФ (1,5 мл) в закрытой пробирке добавляли НИКК (8,28 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, распределяли между ΕίОΑс и насыщенным NаΗСО3. Органический слой промывали насыщенным NаΗСО3 (2х), водой, насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме до желтого масла. Неочищенное вещество очищали, используя [ДЭРЗ, с по лучением желаемого продукта в виде светло-желтого порошка.
Соединения формулы Ι-Ο''.2 (соединение формулы Ι-С''', где О1 означает 2-фенилхинолин-7-ил) получали из соединений формулы Ι-НД (соединение формулы Ι-Н, где О1 означает 2-фенилхинолин-7-ил) согласно способу Х6.
1-Н.1 1-С'*'.2 а ΓΗΚ.ιΟυοο з шла 14 N Т? П
Пример Структура Наименование ηνεΕκ2 Аналитические данные
83 ху-О ίο ч (транс-3-[4- (диметиламино)метилцикло гексил]-1-(2фенилхинолин-7ил}имидазо[1,5- а]пиразин-8-иламин н / т/ζ 477, , 19 (25) [МН+], 478,20 (10) [МН+2], 239,51 (100) [МН-237]; гНЯМР (СОС13, 400 МГц) 5 8,41 (дд, И=0,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,27 (дд, Ί=8,8, 0,4 Гц, 1Н), 8,19 (м, 2Н), 7,97-7,85 (м, ЗН), 7,54 (м, 2Н) , 7,48 (м, 1Н) , 7,29 (д, σ=5,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, ^=4,8 Гц, 1Н) , 5,19 (ушир. с, 2Н), 2,97 (тт, σ=12,2, 3,4 Гц, 1Н), 2,40- 2,10 (м, ЭН), 2,15 (м, 2Н) , 1,95 (ддд, σ=27,2, 12,4, 3,2 Гц, 2Н), 1,16 (м, 2Н).
84 уу-О (транс-3-(4- [этил(метил)амино]метилц иклогексил}-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин Н А т/ζ 491,16 (30) [МН*], 492, 17 (15) [МН*2], 246, 52 (100) [МН-244].
85 ту-О' ΝΗ, 4==/ чХ? ч У) {транс-3-[4- {пирролидинил амино) метилциклогексил}-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин 0 т/ζ 503, 18 (20) [МН+] , 504,19 (10) [МН*2], 252,52 (100) [МН-250].
- 151 012873
86 /νθ ΝΗ; γ»/ ей [транс-3-[4- (морфолиниламино)метилни клогексил)-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5а)пиразин-8-иламин 0 т/ζ 519,16 (20) [ЫН*], 520,17 (10) [МН*г], 260,47 (100) [МН-258].
87 мн, мЭ* {транс-3-[4- (а зет идиниламино) метилциклогексил)-!-(2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5а)пиразин-8-иламин н о т/ζ 489, 13 (30) [МН*], 490, 14 (10) [МН*2], 245,50 (100) [МН-243].
88 мнг чХ/ у {транс-3-[4-(4- метилпиперидиниламино)ме тилциклогексил}-1-(2фенилхинолин-7- ил)имидазо[1,5- а]пиразин-8-иламин ό N 1 т/ζ 532,19 (20) [МН*], 533,20 (10) [МН*2], 267,00 (100) [МН-245].
89 «г 0 О Ν-({транс-4-[8-амино(2фенилхин олин- 7 ил)имидазо[1,5а]пиразин-3ил]циклогексил}метил)пип еридин-4-карбоксамид ί т/ζ 560,20 (10) [МН*], 561,21 (5) [МН*2], 280,90 (100) [МН-279].
Пример 90. транс-3 -[4-(Диметиламино)метилциклогексил]-1 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5 -а] пиразин-8-иламин.
Получали согласно способу Х6. где НИК2К3 представляет собой диметиламин.
Ή ЯМР М6-ДМСО. 400 МГц) δ 8.35-8.25 (м. 2Н). 8.23 (д. 1=1.6 Гц. 1Н). 8.20 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 8.06 (с. 1Н). 7.91 (дд. 1=8.6. 1.8 Гц. 1Н). 7.68 (д. 1=5.2 Гц. 1Н). 7.60-7.45 (м. 3Н). 7.09 (д. 1=5.2 Гц. 1Н). 6.19 (ушир. с. 2Н). 3.13 (тт. 1=11.8. 3.2. 1Н). 2.81 (с. 3Н). 2.13 (с. 6Н). 2.07 (д. 1=7.2 Гц. 2Н). 2.01 (м. 2Н). 1.90 (м. 2Н). 1.71 (ддд. 1=25.4. 12.6. 2.4 Гц. 2Н). 1.56 (м. 1Н). 1.10 (м. 2Н); т/ζ 491.02 (5) [МН+]. 246.29 (100) [МН-244]; 1К (полярный_5 мин/орепЬупх)=1.85 мин.
Пример 91. транс-3-(4-[Этил(метил)амино]метилциклогексил)-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7ил)имидазо [1.5-а] пиразин-8-иламин.
Получали согласно способу Х6. где Н№К2К3 представляет собой метилэтиламин.
Ή ЯМР М6-ДМСО. 400 МГц) δ 8.30 (д. 1=1.6 Гц. 2Н). 8.23 (с. 1Н). 8.20 (д. 1=8.4 Гц. 1Н). 8.06 (с. 1Н).
7.91 (д. 1=8.0 Гц. 1Н). 7.68 (д. 1=4.8 Гц. 1Н). 7.56 (дд. 1=7.2. 7.2 Гц. 2Н). 7.50 (дд. 1=7.0 Гц. 1Н). 7.09 (д.
- 152 012873
1=5,2 Гц, 1Н), 6,18 (ушир. с, 2Н), 3,12 (м, 1Н), 2,81 (с, 3Н), 2,34 (м, 2Н), 2,20-2,05 (м, 5Н), 2,01 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 1,91 (д, 1=11,6 Гц, 2Н), 1,70 (дд, 1=24,0, 11,6 Гц, 2Н), 1,58 (м, 1Н), 1,29 (м, 2Н), 1,10 (м, 2Н), 0,98 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); т/ζ 505,06 (10) [МН+], 253,36 (100) [МН-251]; 1К (полярный_5 мин/орепЬупх)=1,88 мин.
Пример 92. транс-3-[4-(Пирролидиниламино)метилциклогексил]-1 -(4-метил-2-фенилхинолин-7ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин.
Получали согласно способу Х6, где НNК2К3 представляет собой пирролидин.
!Н ЯМР (66-ДМСО, 400 МГц) δ 8,35-8,26 (м, 2Н), 8,23 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=7,2, 7,2 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=7,4, 7,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,19 (ушир. с, 2Н), 3,13 (м, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 2,41 (м, 4Н), 2,27 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,80-1,62 (м, 6Н), 1,55 (м, 1Н), 1,12 (м, 2Н); т/ζ 517,01 (10) [МН+], 259,33 (100) [МН-257]; 1К (полярный_5 мин/орепЬупх)=1,89 мин.
Пример 93. транс-{4-[8-Амино-1 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3ил]циклогексил}метанолметил-4-метилбензолсульфонат.
транс-{4-[8-Амино-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол (200 мг, 0,43 ммоль) и ангидрид толуол-4-сульфокислоты (150 мг, 0,47 ммоль) растворяли в безводном пиридине (8,7 мл) в атмосфере азота и оставляли стоять при -10°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), затем перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органический экстракт отделяли, промывали еще раз бикарбонатом натрия (водный) и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле Цопек Е1ак1ппак1ег; колонка 10 г, нанесение высушенным с силикагелем; элюирование 100% ЭСМ до 1:1 ЕЮАс/ОСМ до 10% (7н. аммиак/МеОН)/хлороформ] с получением желаемого монотозилированного продукта в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (66-ДМСО, 400 МГц) δ 8,29 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 2Н), 8,22 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 7,69 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,563 (м, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 7,08 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,19 (ушир. с, 2Н), 3,92 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 2,08 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,00 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 1,20 (м, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 618,32 (40) [МН+], 426,21 (60) [М-191], 412,52 (100) [М-205]; 1К (полярный_5 мин/МОР8)=3,03 мин.
Пример 94. транс-{4-[8-Амино-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексил}метанол.
ОН
- 153 012873
Смесь [4-(8-амино-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексил]метанола (500 мг, 1,34 ммоль), 4метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (510,2 мг, 1,48 ммоль) и карбоната цезия (875 мг, 2,69 ммоль) растворяли в смеси 1:1 1,2-диметоксиэтана и воды (10 мл).
Реакционную смесь дегазировали азотом, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (155 мг, 0,13 ммоль).
Реакционную смесь вновь дегазировали, затем смесь нагревали при 75°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Желтый остаток очищали хроматографией на силикагеле Цопез Е1азЬтаз1ег; колонка 20 г; элюирование 100% хлороформом до 4% МеОН/хлороформ до 4% 7н. аммиак/МеОН/хлороформ] с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Продукт был загрязнен РР113 (0,053 экв. по данным 1Н ЯМР) и пинаколом (0,549 экв. по данным 1Н ЯМР). Продукт дополнительно очищали обработкой водными кислотой-основанием. Твердое вещество желтого цвета забирали в дихлорметан (30 мл), затем желаемый продукт переводили в водный слой 1н. водным НС1 (30 мл). Кислый водный слой промывали дихлорметаном, затем подщелачивали твердым бикарбонатом натрия до ~рН 9 до 10. Щелочной водный слой экстрагировали дихлорметаном, затем дважды хлороформом. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и сушили в печи в течение 18 ч с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (бе-ДМСО, 400 МГц) δ 8,30 (м, 2Н), 8,23 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,92 (дд, 1-8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,09 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,19 (ушир. с, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,12 (м, 1Н), 2,81 (с, 3Н), 2,03 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,49 (м, 1Н), 1,16 (м, 2Н); т/ζ 464,03 (30) [МН+], 465,02 (10) [МН+2], 232,90 (100) [М-231]; 1К (полярный_5 мин/орепЬупх)=2,20 мин.
транс-[4-(8-Амино-1 -иодимидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил)циклогексил] метанол.
транс-[4-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексил]метанол (26,50 г, 67,66 ммоль) помещали в 400-мл стальной баллон и растворяли в 2М ЯН3 в изопропаноле (300 мл) и безводном ТГФ (10 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С. В раствор интенсивно барботировали газообразный аммиак в течение 8 мин; затем баллон плотно закрывали и нагревали до 120°С в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток реакционной смеси забирали в МеОН/СНС13, наносили на силикагель. Смесь очищали колоночной (стекло) хроматографией на силикагеле [элюирование смесью 1:1 СН2С12/Е1ОАс до 10% ~7н. ЯН3 в МеОН/СНС13] с получением желаемого продукта в виде бледно-кремово-белого твердого вещества.
МС (Е8+): т/ζ 373,01 (100) [МН+], 373,98 (50) [МН+2]; 1К (полярный_5 мин/орепЬупх)=1,57 мин. транс-[4-(8-Хлор-1 -иодимидазо [1,5-а] пиразин-3-ил)циклогексил] метанол.
ОН транс-[4-(8-Хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексил]метанол (18,00 г, 67,74 ммоль) и Νиодсукцинимид (19,81 г, 88,06 ммоль) в безводном ДМФА (360 мл) перемешивали при 60°С в атмосфере Ν2 в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (~600 мл), промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Яа28О4 и затем концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 1:2 ЕЮАс/ЭСМ до 1:1 Е1ОАс/ЭСМ) с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. По данным 1Н ЯМР анализа, продукт был загрязнен 0,35 экв. №8-загрязнением. Продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
МС (Е8+): т/ζ 391,92 (100) [МН+], 393,88 (50) [МН+2], 394,89 (10) [МН+3]; 1К (полярный_5 мин/орепЬупх)=2,79 мин.
транс-[4-(8-Хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексил]метанол.
- 154 012873
Раствор транс-метил-4-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксилата (29,70 г, 101,1 ммоль) в ТГФ (1,00 л) охлаждали до -78°С и добавляли ЬАН (1М в ТГФ, 25,3 ммоль, 25,3 мл) по каплям. Спустя 30 мин, к реакционной смеси добавляли дополнительное количество ЬАН (25,3 ммоль) при -78°С, затем оставляли перемешиваться при -78°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 30 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат, №28О4-10Н2О и силикагель и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества оранжевого цвета. Неочищенную смесь очищали колоночной (стекло) хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 2:3 ЕЮАс/ЭСМ до 100% ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде слегка окрашенного желтым белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,14-1,30 (м, 2Н), 1,61-1,75 (мс, 1Н), 1,84 (ддд, 1=13,2, 13,2, 13,2, 3,2 Гц, 2Н), 1,98-2,13 (м, 4Н), 2,19 (ушир. с.-ОН), 2,94 (тт, 1=11,6, 3,2 Гц, 1Н), 3,56 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=5,2 Гц), 7,64 (дд, 1=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=0,8 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 266,21/268,17 (100/89) [МН+]. ВЭЖХ: Ь=2,38 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин). МС (Е8+): т/ζ 266,21 (100) [МН+], 268,17 (80) [МН+2], 289,18 (20) [МН+3]; Ь (полярный_5 мин /орепЬупх)=2,36 мин.
транс -Метил-4-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксилат.
транс-Метил-4-({[(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амино}карбонил)циклогексанкарбоксилат (29,00 г, 93,02 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (930 мл) и безводном ДМФА (9 мл) и нагревали при 55°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем твердый остаток забирали в ЬСМ, затем подщелачивали до рН 10 2М аммонием в изопропаноле. Смесь концентрировали в вакууме, вновь растворяли в ЬСМ, затем наносили на подщелаченный ТЕА силикагель. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 2:3 ЕЮАс/ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 1,63 (ддд, 1=13,2, 13,2, 13,2, 3,2 Гц, 2Н), 1,85 (ддд, 1=13,2, 13,2, 13,2, 2,8 Гц, 2Н), 2,10 (дд, 1=14,4, 3,2 Гц, 2Н), 2,19 (дд, 1=14,0, 3,2 Гц, 2Н), 2,46 (тт, 1=12,4, 3,6 Гц, 1Н), 2,96 (тт, 1=11,6, 3,2 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 7,33 (дд, 1=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 294,17/296,14 (100/86) [МН+]. ВЭЖХ: 1К=2,85 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
транс-Метил-4-(([(3-хлорпиразин-2-ил)метил]амино)карбонил)циклогексанкарбоксилат.
Раствор 4-(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (15,14 г, 81,30 ммоль) и СЭ1 (13,18 г, 81,30 ммоль) в ТГФ (370 мл) помещали в атмосферу азота и перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли бис-гидрохлоридную соль (3хлорпиразин-2-ил)метиламина (16,00 г, 73,91 ммоль) и Э1ГЕА (31,52 г, 244,00 ммоль, 42,5 мл). После перемешивания при 60°С в течение 20 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь очищали колоночной (стекло) хроматографией на силикагеле (элюирование смесью 3:2 ОСМ/ЕЮАс) с получением чистого желаемого продукта в виде слегка желтоватого кремово-белого порошка.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 1,43-1,65 (м, 4Н), 2,01-2,14 (м, 4Н), 2,25 (тт, 1=12,0, 3,6 Гц, 1Н), 2,34 (тт, 1=11,6, 3,2 Гц, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 4,70 (д, 1=4,4 Гц, 2Н), 6,81 (ушир. с, -ΝΗ), 8,32-8,36 (м, 1Н), 8,46 (д, 1=2,4 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 312,17/314,12 (84/32) [МН+]; ВЭЖХ: =2,44 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 95. 7-(транс-3 -Азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3 ά] пиримидин-4 -иламин.
- 155 012873
Раствор транс-3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклобутилметилового эфира толуол-4-сульфокислоты и азетидина (0,30 мл, 254 мг, 4,5 ммоль) в ТГФ (4 мл) нагревали в закрытой пробирке до 50°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество азетидина (0,30 мл, 254 мг, 4,5 ммоль) и нагревание продолжали в течение ночи. ТГФ выпаривали, добавляли воду и насыщенный раствор ШНСОз, смесь экстрагировали СН2С12 (5x20 мл), объединенные СН2С12 экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле [1оие5 Р1а8Йта81ег, картридж 5 г/25 мл, элюирование СН2С12 (19)- >5% МеОН в СН2С12 (10-31)-6,6% МеОН в СН2С12 (32-55)-6,6% МеОН в СН2С12+ЫН3 (0,05М) (5686)], с получением указанного в заголовке соединения в виде очень вязкого желтого масла. Полученное масло растворяли в СПСЬ, (0,7 мл), добавляли !ВиОМе и не совсем белый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением желаемого продукта.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 2,15 (квинт., 1=12 Гц, 2Н), 2,33-2,54 (м, 4Н), 2,57-2,70 (м, 3Н), 2,73 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,33 (т, 1=7,2 Гц, 4Н), 5,26 (ушир.с, 2Н), 5,44 (квинт., 1=8,1 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,46-7,52 (м, 1Н), 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,70 (дд, 1=1,7, 8,3 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,178,22 (м, 2Н), 8,26 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,28-8,31 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н). 13С ЯМР (СПС13, 100,6 МГц, ОЕРТ135) δ 17,73 (-), 27,06 (+), 33,60 (2С, -), 46,72 (+), 55,51 (2С, -), 63,99 (-), 101,05 (Скварт), 116,12 (Скварт), 118,85 (+), 120,57 (+), 125,86 (Скварт), 127,29 (+), 127,45 (2С, +), 128,18 (+), 128,34 (+), 128,76 (2С, +), 129,41 (+), 136,31 (Скварт), 136,46 (+), 139,30 (Скварт), 148,38 (Скварт), 150,73 (Скварт), 151,83 (+), 157,07 (Скварт), 157,95 (Скварт). МС (Е8+): т/ζ 461,2 (11) [МН+], 338,2 (14) [МН+-С4Н5СН2 азетидин]. ВЭЖХ: 1,=2,0 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 96. транс-3-[4-Амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклобутилметиловый эфир толуол-4-сульфокислоты.
К суспензии транс-{3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло [2,3-б]пиримидин-7-ил] циклобутил}метанола (105,7 мг, 0,251 ммоль) в СН2С12 (5 мл) и пиридина (1 мл), охлажденной на бане сухой лед/ацетон, добавляли раствор Тк2О (92 мг, 0,28 ммоль) в СН2С12 (2 мл) в течение 5 мин, затем реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество Тк2О (70 мг, 0,21 ммоль) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 4,5 ч. Реакционный раствор разбавляли СН2С12 (25 мл), добавляли воду и насыщенный раствор ΝαΗ^3, слои разделяли, водный слой экстрагировали СН2С12 (3x25 мл), объединенные СН2С12 экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. Фильтрование и концентрирование после добавления толуола (10 мл; для удаления оставшегося пиридина в виде азеотропа) давали желаемый продукт. До следующей стадии очистку не производили.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,43-2,51 (м, 2Н), 2,47 (с, 2Н), 2,67-2,86 (м, 3Н), 4,22 (д, 1=6, 6 Гц, 2Н), 5,19 (ушир., 2Н), 5,36 (квинт., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,37-7,41 (м, 2Н), 7,46-7,51 (м, 1Н), 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,68 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,83-7,87 (м, 2Н), 7,92 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,17-8,22
- 156 012873 (м, 2Н), 8,25-8,29 (м, 2Н), 8,33 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 576,1 (54) [МН+], 338,2 (10) [МН+-циклобутенСН2ОТк]. ВЭЖХ: 1К=2,8 мин (ОрепЬупх, неполярный_5 мин).
Общая методика сочетания Сузуки с 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)хинолином.
Через смесь 5-иод-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламина (0,10 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (34 мг, 0,10 ммоль; 1 экв.), №12СО3 (26 мг, 0,25 ммоль; 2,5 экв.) и Рй(РРЬ3)4 (7 мг, 0,006 ммоль; 6 мол.%) в ДМФА (2,5 мл)/вода (0,5 мл) в течение 2-5 мин при температуре окружающей среды барботировали азот, затем смесь нагревали до 80°С в течение ночи в атмосфере азота, после чего реакция обычно заканчивается. Растворители выпаривали и добавляли воду и СН2С12. При необходимости смесь фильтровали через диатомовую землю для удаления осадка черного палладия. Слои разделяли, водный слой экстрагировали СН2С12 (2х) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Если это представляется необходимым, проводили предварительную очистку на колонке 8СХ, обеспечивающую удаление неосновных загрязнений. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле или ВЭЖХ.
Пример 97. транс-{3-[4-Амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутил}метанол.
В соответствии с общей методикой сочетания Сузуки, транс-[3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3й]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанол (139,2 мг, 0,4045 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фенил7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолином (141 мг, 0,426 ммоль), №12СО3 (107 мг, 1,01 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (30 мг, 0,026 ммоль) в смеси ДМФА (10 мл)/вода (2 мл). Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле Цопек Р1акЬтак1ег, картридж 10 г/70 мл, элюирование СН2С12 (1-7)-2% МеОН в СН2С12 (8-22)--5% МеОН в СН2С12 (23-1)-7% МеОН в СН2С12 (42-51)] с по лучением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,42-2,60 (м, 3Н), 2,60-2,73 (м, 3Н), 3,88 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 5,19 (ушир., 2Н), 5,44-5,53 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,46-7,52 (м, 1Н), 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,71 (дд, 1=1,7, 8,3 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,17-8,22 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,29-8,32 (м, 1Н), 8,36 (с, 1Н). 13С ЯМР (СОС13, 100,6 МГц, ОЕРТ135) δ 30,62 (+), 32,16 (2С (-)), 46,70 (+), 65,12 (-), 101,04 (Скварт), 116,13 (Скварт), 118,88 (+), 120,64 (+), 125,82 (Скварт), 127,27 (+), 127,45 (2С, +), 128,17 (+), 128,21 (+), 128,71 (2С, +), 129,40 (+), 136,23 (Сквчл.), 136,49 (+), 139,23 (Скварт), 148,28 (Скварт), 150,47 (Скварт), 151,57 (+), 157,09 (Скварт), 157,97 (Скварт). МС (Е8+): т/ζ 422,1 (51) [МН+], 338,2 (39) [МН+-циклобутен-СН2ОН]. ВЭЖХ: 1К=2,4 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
транс-[3-(4-Амино-5-иодпирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанол.
НО
Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в суспензию транс-[3-(4-хлор-5иодпирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанола (172,6 мг, 0,475 ммоль) в диоксане (3 мл) и 1РгОН (3 мл) в закрываемой стеклянной пробирке, охлажденной смесью сухой лед/ацетон, до увеличения объема на ~2 мл, затем пробирку закрывали и нагревали до 90°С в течение ночи. Растворители выпаривали, к остатку добавляли воду, бледно-желтое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 2,41-2,52 (м, 2Н), 2,52-2,64 (м, 3Н), 3,83 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 5,30-5,40 (тс,
- 157 012873
1Н), 5,60 (ушир.с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 345,1 (100) [МН+]. ВЭЖХ: 1В=1,9 мин (Оρеη^уηx, полярный_5 мин).
транс-[3-(4-Хлор-5-иодпирроло [2,3-6]пиримидин-7-ил)циклобутил] метанол.
НО
К раствору метилового эфира транс-3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (транс/цис=5:1) (116,5 мг, 0,297 ммоль) в СН2С12 (5 мл), охлажденному смесью сухой лед/ацетон, добавляли Ό^ΑΣ (1М в толуоле, 0,65 мл, 0,65 ммоль). Через 40 мин баню сухой лед/ацетон заменяли баней лед/вода. Реакцию гасили через 2 ч добавлением раствора калийнатрийтартрата, смесь экстрагировали СН2С12 (3x20 мл), объединенные экстракты промывали раствором NаНСОз и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением целевого соединения в виде смеси 5:1 транс/цис. Полученное вещество хроматографировали на силикагеле [•Виез Е1азЬтаз1ег, картридж 5 г/25 мл, элюирование СН2С12 (1-8)—СН2С12:ЕΐОΑс 9:1 (919)—СН2С12:ЕΐОΑс 5:1 (20-47)—СН2С12:ЕΐОΑс 3:1 (48-60)] с получением указанного в заголовке соединения при соотношении транс/цис=25:1. Выделяли также предшествующую фракцию обогащенную цисизомером.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 2,42-2,57 (м, 2Н), 2,58-2,72 (м, 3Н), 3,85 (ушир.с, 2Н), 5,36-5,48 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 363,9/365,9 (100/36) [МН+]. ВЭЖХ: 1В=3,0 мин (Оρеη^уηx, полярный_5 мин).
Метиловый эфир транс-3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты.
К смеси 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидина (полученного согласно: Ь.В. Το\νι^η6 е1 а1., 1. Ме6. СНет. 1990, 33 (7), 1984-92) (280 мг, 1,00 ммоль), метилового эфира цис-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты (транс/цис=1:5) (180 мг, 1,38 ммоль) и Р8-РРН3 (загрузка 2,02 ммоль/г; 951 мг, 2,02 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли ΌΙΑΌ (295 мкл, 303 мг, 1,50 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали (220 об/мин) в течение 2 дней. Смолу фильтровали и тщательно промывали ТГФ (»80 мл), фильтрат и смывы объединяли, концентрировали и хроматографировали на силикагеле [^иез Е1азйтаз1ег, картридж 20 г/70 мл, элюирование СН2С12 (1-14) ->5% ЕΐОΑс в СН2С12 (15-30)], содержащие продукт фракции объединяли и вновь хроматографировали в тех же условиях. Полученное вещество суспендировали в 1РгОН (»1,5 мл), нагревали до 75°С в течение 10 мин и охлаждали до -20°С в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным (-20°С) 1РгОН и сушили в вакууме, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, транс/цис =5:1.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 2,83-2,97 (м, 4Н), 3,23-3,32 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 5,50 (квинт., 1=8,7 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 391,9/393,9 (100/35) [МН+]. ВЭЖХ: 1В=3,5 мин (Оρеη^уηx, полярный_5 мин).
Пример 98. цис-7-(3-Диметиламинометилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3 6]пиримидин-4-иламин.
- 158 012873
В смесь 7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-5-иод-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4-иламина (891,5 мг, 2,401 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (795 мг, 2,40 ммоль), МьСО3 (634 мг, 5,98 ммоль) и Рй(РРй3)4 (171 мг, 0,148 ммоль/6 мол.%) в ДМФА (40 мл)/воде (8 мл) в течение 5 мин при температуре окружающей среды барботировали азот, затем смесь нагревали до 80°С (температура бани) в течение 4,5 ч. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали СН2С12 (4х30 мл), объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. Неочищенное вещество (желтое масло) хроматографировали на силикагеле [1опе§ Иакйта^ег, картридж 50 г/150 мл, элюирование СН2С12 (1-28)>5% МеОН в СН2С12 (29-56)>10% МеОН в СН2С12 (57-80)>10% МеОН в СН2С12 с 0,07М NН3 (81-130)]. Смешанные фракции вновь хроматографировали [картридж 5 г/25 мл, элюирование СН2С12 (1-5)>5% МеОН в СН2С12 (6-24)>10% МеОН в СН2С12 с 0,07М ΝΉ3 (25-40)]. Целевое соединение получали в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,10-2,23 (т,, 2Н), 2,27 (с, 6Н), 2,35-2,46 (т,, 1Н), 2,49 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,77-2,86 (мс, 2Н), 5,17 (ушир.с, 2Н), 5,20-5,30 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,46-7,52 (м, 1Н), 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,70 (дд, 1=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,17-8,22 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,30 (ушир.с, 1Н), 8,36 (с, 1Н). 13С ЯМР (СПС13, 100,6 МГц, ОЕРТ135) δ 27,13 (+), 36,50 (2С, -), 45,26 (+), 45,73 (2С, +), 66,10 (-), 101,20 (Скварт), 116,07 (Скварт), 119,00 (+), 120,74 (+), 125,98 (Скварт), 127,38 (+), 127,55 (2С, +), 128,28 (+), 128,47 (+), 128,86 (2С, +), 129,52 (+), 136,45 (Скварт), 136,55 (+), 139,41 (Скварт), 148,51 (СкВарт), 150,92 (СкВарт), 152,04 (+), 156,99 (СкВарт), 158,13 (Ο^)· МС (Е8+): т/ζ 449,2 (23) [МН+], 404,1 (4) [МН+-НЫ(СН3)2], 338,2 (4) [МН^СЛзСН^СН^]. ВЭЖХ: 1К=2,0 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
7-(3 - Диметиламинометилциклобутил)-5-иод-7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-4-иламин.
Смесь 3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил)циклобутилметилового эфира цис-толуол-4сульфокислоты (1,50 г, 3,01 ммоль) и 2М раствора диметиламина в ТГФ (30 мл, 60 ммоль) нагревали до 55°С в течение 23 ч в стеклянной напорной трубке. Растворитель выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали СН2С12 (4х40 мл), экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле [1опе§ Иакйтайег, картридж 10 г/70 мл, элюирование СН2С12 (1-8)>5% МеОН в СН2С12 (9-24)>10% МеОН в СН2С12 (25-35) > 10% МеОН в СН2С12 с 0,07М ΝΉ3 (36-48)], содержащие продукт фракции объединяли и сушили в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 2,01-2,11 (мс, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,30-2,43 (мс, 1Н), 2,46 (д, 1=6, 8 Гц, 2Н), 2,69-2,77 (мс, 2Н), 5,05-5,15 (мс, 1Н), 5,59 (ушир.с, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 372,1 (20) [МН+]. ВЭЖХ: !К=1,3 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
3-(4-Амино-5-иодпирроло[2,3-й]пиримилин-7-ил)циклобутилметиловый эфир цис-толуол-4сульфокислоты.
- 159 012873
К суспензии цис-[3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанола (1322 мг, 3,842 ммоль) в СН2С12 (55 мл) добавляли по каплям пиридин (6749 мкл, 21,7 экв.) при -78°С в атмосфере Ν2 в течение 10 мин, затем добавляли раствор Тк2О (1568 мг, 1,25 экв.) в СН2С12 (35 мл) на протяжении 20 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь обрабатывали насыщенным NаНСО3 и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали СН2С12 (50 мл). Объединенные органические фазы промывали Н2О (2х100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над Мд8О4. После удаления растворителя получали коричневую пасту (2050 мг). Коричневую пасту очищали хроматографией на силикагеле (50-г предварительно упакованная колонка) и элюировали СН2С12 (600 мл), 2% МеОН/СН2С12 (600 мл) и 4% МеОН/СН2С12 (600 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневой пены.
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,20-2,28 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,47-2,52 (м, 1Н), 2,57-2,64 (м, 2Н), 4,124,13 (д, 2Н, 1=5,2 Гц), 5,07-5,11 (м, 1Н), 5,63 (ушир.с, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,37-7,39 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,817,84 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 498,9 (100) [МН+]. ВЭЖХ: ЕК=3,0 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
цис-[3 -(4-Амино-5 -иодпирроло [2,3 -6] пиримидин-7-ил)циклобутил]метанол.
Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) барботировали в суспензию цис-[3-(4-хлор-5иодпирроло [2,3-6] пиримидин-7-ил)циклобутил] метанола (406,8 мг, 1,12 ммоль) в диоксане (10 мл) и 1РгОН (10 мл) в аппарате под давлением Парра, охлажденной смесью сухой лед/ацетон, в течение 5 мин, затем сосуд закрывали и нагревали до 90°С в течение ночи. ЖХ/МС спустя 17 ч показала неполное превращение. В смесь барботировали дополнительное количество аммиака и нагревание до 90°С продолжали. Через 1 день превращение было полным. Растворители выпаривали, к остатку добавляли воду, бледно-желтое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Соединение использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Водный фильтрат экстрагировали СН2С12 (3х20 мл), объединенные экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое медленно затвердевало. Очистка с помощью ВЭЖХ давала аналитически чистое вещество.
!Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 2,40-2,57 (м, 4Н), 2,57-2,66 (м, 2Н), 3,73 (д, 1=4,4 Гц, 2Н), 5,03 (квинт., 1=8,4 Гц, 1Н), 5,62 (ушир.с, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н). 13С ЯМР (ДМСО-66, 100,6 МГц, ОЕРТ135): δ=29,96 (+), 32,70 (2С, -), 44,42 (+), 50,25 (Скварт), 64,16 (-), 102,98 (СКварт), 126,94 (+), 149,41 (Скварт), 151,72 (+), 157,13 (Скварт). МС (Е8+): т/ζ 345,0 (100) [МН+]. ВЭЖХ: 1К=1,7 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин). С11Н13ЬЩО-2/3Н2О: С: вычислено 37,10, найдено 36,92; Н: вычислено 4,06, найдено 3,88; Ν: вычислено 15,73, найдено 16,07.
цис-[3-(4-Хлор-5-иодпирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил)циклобутил]метанол.
- 160 012873
$ но
К раствору метилового эфира цис-3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (2,15 г, 5,49 ммоль) в СН2С12 (85 мл), охлажденному смесью сухой лед/ацетон, добавляли ОГВАЬ (1М в толуоле, 12,4 мл, 12,4 ммоль) в течение 5 мин. Следует отметить, что при низкой температуре эфир начинал осаждаться, но после добавления раствора О1ВЛЪ образовывался прозрачный бледно-желтый раствор. Через 50 мин баню сухой лед/ацетон заменяли баней лед/вода. Реакцию гасили через 2,5 ч добавлением №28О4-10Н2О. Происходило очень медленное образование газа, даже при интенсивном перемешивании или обработке ультразвуком. При температуре окружающей среды добавляли МеОН (2 мл), и медленно образовывался осадок, который отфильтровывали и промывали 150 мл 10% МеОН в СН2С12. Объединенные фильтрат и смывы концентрировали, полученное твердое вещество суспендировали в 80 мл 10% МеОН/СН2С12, недолго нагревали до 45°С и охлаждали до -20°С в течение ночи. Белое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Содержащий алюминий осадок суспендировали в растворе калий-натрийтартрата и экстрагировали СН2С12 (3x100 мл), объединенные экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и объединяли с маточной жидкостью белого твердого вещества. Полученное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [1опе§ ИакЬта^ег, картридж 10 г/70 мл, элюирование СН2С12 (17)—СН2С12:Е1ОАс 5:1 (8-32)—СН2С12: Е1ОАс 4:1 (33-43)] с получением второй порции указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,79 (ушир.с, 1Н), 2,40-2,53 (м, 3Н), 2,59-2,71 (м, 2Н), 3,74 (ушир.с, 2Н), 5,13-5,23 (мс, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 364,0/366,0 (100/40) [МН+]. ВЭЖХ: 1,=2,9 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Метиловый эфир цис-3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты.
К смеси 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (полученного согласно: Ь.В. Тотиъепб е1 а1., 1. Меб. СЬет. 1990, 33 (7), 1984-92) (2,10 г, 7,51 ммоль), метилового эфира транс-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты (транс/цис=5:1) (1,11 г, 8,53 ммоль) и Р8-РРЬ3 (загрузка 2,21 ммоль/г; 6,80 г, 15,0 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли П1АП (2,20 мл, 2,26 г, 11,2 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали (150 об/мин) в течение ночи. Смолу фильтровали и тщательно промывали ТГФ (»400 мл), фильтрат и смывы объединяли, концентрировали и хроматографировали на силикагеле |1опе5 ИакЬтайег, картридж 50 г/150 мл, элюирование СН2С12 (1-16)-5% Е1ОАс в СН2С12 (17-40)]. Фракции 3-32 объединяли, концентрировали и суспендировали в 1РгОН (10 мл). Суспензию нагревали до 85°С в течение 20 мин и охлаждали до -20°С в течение 2 ч, твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным (-20°С) 1РгОН и сушили в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. Аналитически чистое вещество с соотношением цис/транс=50:1 имело температуру плавления 168-169°С.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 2,66-2,78 (м, 2Н), 2,81-2,93 (м, 2Н), 3,06 (квинт, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 5,32 (квинт, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н). 13С ЯМР (СПС13, 100,6 МГц, ОЕРТ135) δ 30,93 (+), 34,09 (2С, -), 44,65 (+), 51,58 (СКВарт), 52,19 (+), 117,07 (Скварт), 131,87 (+), 150,48 (СКВарт), 150,72 (+), 152,69 (С^арт), 174,31 (Скварт). МС (Е8+): т/ζ 391,9/393,9 (100/38) [МН+]. ВЭЖХ: 1,=3,5 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин). С12НцС11Ы3О2 (391,60): С: вычислено 36,81, найдено 36,88/36,78; Н: вычислено 2,83, найдено 2,81/2,76; Ν: вычислено 10,73, найдено 10,59/10,50.
Метиловый эфир транс-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты.
- 161 012873
К раствору метилового эфира транс-3-ацетоксициклобутанкарбоновой кислоты (транс/цис=5:1) (4,70 г, 27,3 ммоль) в безводном метаноле (45 мл) добавляли метоксид натрия (25 мас.% раствор в МеОН, 0,62 мл, 2,7 ммоль) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 1 и 2 ч добавляли дополнительное количество раствора №ОМе (0,31 мл, 2,4 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. Основную часть метанола выпаривали, добавляли воду (»100 мл) и смесь экстрагировали СН2С12 (6х60 мл). Объединенные органические слои промывали раствором NаΗСОз и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали (вакуум ниже »40 мбар) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, транс/цис=5:1 по данным 1Н ЯМР. Полученное таким образом вещество использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,17-2,27 (м, 2Н), 2,54-2,64 (м, 2Н), 3,00-3,09 (мс, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 4,534,62 (мс, 1Н).
Метиловый эфир транс-3-ацетоксициклобутанкарбоновой кислоты.
Смесь ацетата калия (16,9 г, 172 ммоль) и метилового эфира цис-3-(толуол-4-сульфонилокси)циклобутанкарбоновой кислоты (9,8 г, 34 ммоль; транс/цис=1:5) в безводном ДМФА (50 мл) нагревали до 120°С в течение 21 ч. ДМФА частично отгоняли (»30 мл), добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс (6х50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х), насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, транс/цис=5:1 по данным 1Н ЯМР.
Полученное таким образом вещество использовали без дополнительной очистки.
Метиловый эфир транс-3-ацетоксициклобутанкарбоновой кислоты:
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 2,044 (с, 3Н), 2,31-2,41 (м, 2Н), 2,62-2,71 (м, 2Н), 3,09-3,17 (мс, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 5,15-5,23 (мс, 1Н).
Метиловый эфир цис-3-ацетоксициклобутанкарбоновой кислоты:
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,035 (с, 3Н), 2,31-2,41 (м, 2Н), 2,62-2,71 (м, 2Н), 2,71-2,80 (мс, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 4,88-4,96 (мс, 1Н).
цис-3-(Толуол-4-сульфонилокси)циклобутанкарбоновой кислоты метиловый сложный эфир.
Охлажденный на ледяной бане раствор метилового эфира цис-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты (4,00 г, 31,0 ммоль; преимущественно цис) в метиленхлориде (80,0 мл) добавляли пиридин (3,00 мл, 37,0 ммоль) и Т82О (11,1 г, 34,0 ммоль). Через 45 мин анализ ТСХ (ЕЮАс) показал отсутствие исходного вещества (окраска КМпО4 на малое количество спирта). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, ресуспендировали в эфире (50,0 мл) и промывали 0,5н. НС1 (2х25 мл), насыщенным бикарбонатом (2х25 мл), водой (2х25 мл), насыщенным раствором соли (1х25 мл), затем сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, преимущественно цис.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,44-2,55 (м, 7Н), 2,56-2,65 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 4,59-4,77 (м, 1Н), 7,33 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,77 (д, 2Н, 1=8,0 Гц).
цис-3-Гидроксициклобутанкарбоновой кислоты метиловый сложный эфир.
К раствору 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты в метаноле (210 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли порциями боргидрид натрия (4,66 г, 123 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакцию по данным ТСХ (10% МеОН/СН2С12, окраска КМпО4) считали завершенной. К реакционной смеси добавляли 2н. НС1 в эфире до кислой реакции рН раствора (рН 2). Реакционную смесь разбавляли 400 мл метанола и нагревали до 75°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме,
- 162 012873 ресуспендировали в СН2С12 (100 мл), промывали водой (2х50 мл), насыщенным бикарбонатом (1х50 мл), водой (1х50 мл) и насыщенным раствором соли (1х50 мл), затем сушили над Яа28О4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта в виде масла (преимущественно цис).
ИК (пленка) 3406, 2989, 2949, 1727, 1720 см-1.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 1,97 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 2,13-2,21 (м, 2Н), 2,56-2,64 (м, 3Н), 3,67-3,70 (м, 3Н), 4,17-4,20 (м, 1Н).
3-Оксоциклобутанкарбоновая кислота.
Диизопропиловый эфир 3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты (0,1 ммоль, 30 г) нагревали при кипении с обратным холодильником в 20% водном растворе НС1 в течение 60 ч. Часть водного раствора НС1 выпаривали в высоком вакууме, и оставалось окрашенное в светло-коричневый цвет масло. Масло растворяли Е1ОАс и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Яа8О4, фильтровали и упаривали в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества после перекристаллизации из хлороформа.
Диизопропиловый эфир 3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты.
В 1-л, двугорлую колбу, содержащую 95% №1Н (5,04 г, 210 ммоль), добавляли 75 мл ДМФА, вакуумировали, помещали в атмосферу азота и охлаждали на ледяной бане. Осторожно по каплям через капельную воронку при положительном токе азота (реакционную смесь продували через иглу, помещенную в перегородку второго горла колбы), добавляли диизопропилмалонат (34,0 мл, 191 ммоль). После добавления малоната раствор становился очень густым и желтым по цвету. После перемешивания в течение 1 ч к реакционной смеси добавляли 1,3-дибром-2,2-диметоксипропан (25,0 г, 95,4 ммоль) одной порцией и реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 24 ч, в результате чего реакционная смесь становилась густой и оранжевой по цвету. Добавляли насыщенный хлорид аммония (300 мл) и смесь экстрагировали гексанами (3х, 500 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (2х, 500 мл), насыщенным бикарбонатом (2х, 500 мл), водой (2х, 500 мл) и насыщенным раствором соли (1х, 500 мл), затем сушили над Яа28О4, фильтровали и концентрировали до масла. Быстрая отгонка (4-5 торр, температура масляной бани от 60 до 143°С) давала указанное в заголовке соединение в виде прозрачного мас ла.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,24 (д, 12Н, 1=6,0 Гц), 2,70 (с, 4Н), 3,15 (с, 6Н), 5,06 (м, 2Н).
Пример 99. 7-Циклопропилметил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-иламин.
В соответствии с общей методикой сочетания Сузуки, 7-циклопропилметил-5-иод-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-иламин (94,0 мг, 0,299 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фенил-7-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолином (104 мг, 0,314 ммоль), №ьСО3 (79,0 мг, 0,745 ммоль) и Р6(РР113)4 (21 мг, 0,018 ммоль) в смеси ДМФА (7,5 мл)/вода (1,5 мл). Неочищенное вещество очищали на колонке 8СX (2 г/6 мл цилиндр) и затем колоночной хроматографией на силикагеле [1оиез Е1азЬтаз1ег, картридж 10 г/70 мл, элюирование СН2С12 (1-14)^1% МеОН в СН2С12 (15-34)^2% МеОН в СН2С12 (3556)] с получением указанного в заголовке соединения в виде беловато-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 0,44-0,50 (м, 2Н), 0,63-0,71 (м, 2Н), 1,29-1,39 (м, 1Н), 4,15 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,20 (ушир.с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,46-7,52 (м, 1Н), 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,71 (дд, 1=1,8, 8,2 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,17-8,22 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,29-8,32 (м, 1Н), 8,36 (с, 1Н). 13С ЯМР (ϋϋα3, 100,6 МГц, ЭЕРТ135): δ 4,05 (2С, -), 11,31 (+), 48,99 (-), 100,98 (Скварт), 115,67 (Скварт), 118,96 (+), 123,30 (+), 125,94 (Скварт), 127,46 (+), 127,55 (2С, +), 128,23 (+), 128,47 (+), 128,87 (2С, +),
- 163 012873
129,50 (+), 136,50 (Скварт), 136,55 (+), 139,45 (Скварт), 148,52 (Скварт), 150,97 (Скварт), 152,04 (+), 156,99 (Скварт), 158,12 (Скварт). МС (Е8+): т/ζ 392,1 (100) [МН+], 338,2 (22) [МН+-С4Н6]. ВЭЖХ: 1В=2,9 мин (Оρеη^уηx, полярный_5 мин).
7-Циклопропилметил-5-иод-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-иламин.
сосуда) конденсировали в суспензию 4-хлор-7Газообразный аммиак (из лабораторного циклопропилметил-5-иод-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидина (394,8 мг, 1,184 ммоль) в диоксане (3 мл) и 1РгОН (2 мл) в закрываемой стеклянной пробирке, охлажденной смесью сухой лед/ацетон, до увеличения объема на »1 мл, затем пробирку закрывали и нагревали до 100°С в течение ночи. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали СН2С12 (3x20 мл), объединенные СН2С12 экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 0,36-0,43 (м, 2Н), 0,58-0,66 (м, 2Н), 1,19-1,29 (м, 1Н), 4,03 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 5,63 (ушир.с, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н). 13С ЯМР (СБС13, 100,6 МГц, БЕРТ135): δ 4,02 (2С, -), 11,28 (+), 48,46 (Скварт), 49,19 (-), 103,96 (Скварт), 128,70 (+), 150,03 (Скварт), 152,05 (+), 156,88 (Скварт). МС (Е8+): т/ζ 315,1 (100) [МН+]. ВЭЖХ: 1В=2,3 мин (Оρеη^уηx, полярный_5 мин).
4-Хлор-7-циклопропилметил-5-иод-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин.
К смеси 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидина (полученного согласно: Ь.В. Το\νι^η6 е1 а1., 1. Ме6. СНет. 1990, 33 (7), 1984-92) (419 мг, 1,50 ммоль), циклопропилметанола (165 мкл, 147 мг, 2,04 ммоль) и Р8-РРН3 (2,12 ммоль/г; 1,41 г, 2,99 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли ΌΙΑΌ (440 мкл, 452 мг, 2,23 ммоль; 1,5 экв.), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Смолу фильтровали, тщательно промывали ТГФ, фильтрат и смывы объединяли и концентрировали. Хроматография на силикагеле полученного таким образом неочищенного вещества (^пез Е1азЬтаз1ег, 2 колонки, картридж 10 г/70 мл для каждой, элюирование СН2С12) давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 0,41-0,47 (м, 2Н), 0,63-0,69 (м, 2Н), 1,20-1,31 (м, 1Н), 4,12 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 333,9/335,9 (100/38) [МН+]. ВЭЖХ: 1В=3,7 мин (Оρеη^уηx, полярный_5 мин).
Пример 100. 7-Циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-иламин.
В соответствии с общей методикой сочетания Сузуки, 7-циклобутил-5-иод-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-иламин (142,5 мг, 0,4536 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фенил-7-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолином (150,2 мг, 0,4533 ммоль), №ьСО3, (120 мг, 1,13 ммоль) и Р6(РРН3)4 (32 мг, 0,028 ммоль) в смеси ДМФА (10 мл)/вода (2 мл). Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле [^ез Е1азйтаз1ег, картридж 10 г/70 мл, элюирование СН2С12 (1-12)-1% МеОН в СН2С12 (13-37)-2% МеОН в СН2С12 (38-61)] с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 1,88-2,00 (м, 2Н), 2,44-2,56 (м, 2Н), 2,56-2,65 (м, 2Н), 5,27 (ушир.с, 2Н), 5,35 (квинт., 1=8,6 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,46-7,51 (м, 1Н), 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,70 (дд, 1=1,8, 8,2 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,17-8,22 (м, 2Н), 8,26 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,28-8,31 (м, 1Н), 8,36 (с, 1Н). 13С ЯМР (СБС13, 100,6 МГц, БЕРТ135): δ 15,03 (-), 31,11 (2С, +), 48,26 (+), 101,15 (Скварт), 115,99 (Скварт), 118,99 (+), 120,86 (+), 125,97 (Скварт), 127,42 (+), 127,55 (2С,+), 128,26 (+), 128,48 (+), 128,87 (2С,
- 164 012873
+), 129,52 (+), 136,49 (Скварт), 136,55 (+), 139,43 (Скварт), 148,52 (Скварт), 150,79 (Скварт), 151,97 (+), 156,97 (Скварт), 158,12 (Скварт). МС (ЕБ+): т/ζ 392,1 (17) [МН+], 338,2 (22) [ЫН+-циклобутен]. ВЭЖХ: !К=3,0 мин (ОрепЬупх,полярный_5 мин).
7-Циклобутил-5-иод-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламин.
Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в суспензию 4-хлор-7циклобутил-5-иод-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидина (70,7 мг, 0,8115 ммоль) в диоксане (2 мл) и 1РгОН (2 мл) в закрываемой стеклянной пробирке, охлажденную смесью сухой лед/ацетон, до увеличения объема на «2 мл, затем пробирку закрывали и нагревали до 100°С в течение ночи. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали СН2С12 (3х30 мл), объединенные СН2С12 экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 1,83-1,95 (м, 2Н), 2,34-2,47 (м, 2Н), 2,48-2,58 (м, 2Н), 5,22 (квинт., 1=8,7 Гц, 1Н), 5,63 (ушир.с, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н). 13С ЯМР (СОС13, 100,6 МГц, ПЕРТ135): δ 14,92 (-), 31,05 (2С, -), 48,50 (+), 48,82 (Скварт), 104,11 (Скварт), 126,39 (+), 149,82 (Скварт), 152,00 (+), 156,94 (Скварт). МС (Е8+): т/ζ 315,0 (100) [МН+]. ВЭЖХ: !к=2,4 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
4-Хлор -7-циклобутил-8 -иод-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин.
К смеси 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (полученного согласно Ь.В. Тозгпкепб е! а1., 1. Меб. СЬет. 1990, 33 (7), 1984-92) (419 мг, 1,50 ммоль), циклобутанола (160 мкл, 147 мг, 2,04 ммоль) и Р8-РРЬ3 (2,12 ммоль/г; 1,41 г, 2,99 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли (440 мкл, 452 мг, 2,23 ммоль; 1,5 экв.), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Смолу фильтровали, тщательно промывали ТГФ, фильтрат и смывы объединяли и концентрировали. Полученное таким образом неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле (1опек Е1акЬта8!ег, 2 колонки, картридж 10 г/70 мл для каждой, элюирование СН2С12) с получением 10:1 смеси указанного в заголовке соединения и 4-хлор-7-циклопропилметил-5-иод-7Нпирроло[2,3-б]пиримидина (раздельный синтез см. выше) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 1,88-2,01 (м, 2Н), 2,41-2,65 (м, 4Н), 5,28 (квинт., 1=8,6 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н). МС (ЕБ+): т/ζ 333,9/335,9 (100/38) [МН+]. ВЭЖХ: !К=3,8 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 101. цис-7-(3 -Азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3 б] пиримидин-4 -иламин.
К раствору препарата цис-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-иод-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-иламина в ДМФА добавляли 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)хинолин (40 мг, 0,12 ммоль), №ьСО3 (27 мг, 0,25 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (7 мг, 0,006 ммоль) и воду (0,6 мл). Раствор продували азотом в течение 10 мин и нагревали до 80°С в течение 16 ч. К охлажденному реакционному раствору добавляли насыщенный раствор №ьСО3 (10 мл), смесь экстрагировали Е!ОАс (3х20 мл), объединенные органические слои промывали водой (3х15 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла. Очистка с помощью ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла.
- 165 012873 !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 2,06-2,26 (м, 5Н), 2,56-2,57 (д, 2Н, 1=6,2), 2,71-2,77 (м, 2Н), 3,21-3,24 (м, 4Н), 5,17 (ушир.с, 2Н), 5,19-5,26 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,46-7,56 (м, 3Н), 7,69-7,71 (дд, 1Н, 1=1,6 и 8,4 Гц), 7,90-7,94 (м, 2Н), 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,26-8,29 (м, 2Н), 8,35 (с, 1Н). МС (Е8+): 461,2 [МН+]. ВЭЖХ: 1К=2,0 мин (полярный_5 мин).
цис-7-(3 -Азетидин-1-илметилциклобутил)-5-иод-7Н-пирроло [2 ,3-6]пиримидин-4-иламин.
Раствор 3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил)циклобутилметилового эфира цис-толуол4-сульфокислоты (его получение см. выше) (63 мг, 80% чистоты, 0,10 ммоль) и азетидина (12 мг, 2 экв.) в ДМФА (3 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи в закрытой пробирке. Реакционную смесь непосредственно использовали для следующей реакции. МС (Е8+): 384,1 [МН+]. ВЭЖХ: 1К=1,4 мин (полярный_5 мин). Для 1Н ЯМР анализа отбирали небольшой образец для очистки с помощью ВЭЖХ.
!Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): δ 1,99-2,06 (квинтет, 2Н, 1=6,9 Гц), 2,08-2,22 (м, 3Н), 2,49-2,53 (м, 2Н), 2,54-2,56 (д, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,15-3,19 (д, 4Н, 1=7,2 Гц), 5,01-5,10 (квинтет, 2Н, 1=8,7 Гц), 6,69 (ушир.с, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н).
Пример 102. Амид транс-3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-6]пиримидин-7ил]циклобутанкарбоновой кислоты.
Смесь амида транс-3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (119 мг, 0,333 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (133 мг, 0,402 ммоль), №ьСО3 (88,3 мг, 0,833 ммоль), Р6(РР13)4 (23,1 мг, 0,0200 ммоль), ДМФА (5 мл) и воды (1 мл) продували азотом в течение 30 мин и нагревали до 80°С в течение 22 ч. К охлажденному реакционному раствору добавляли воду (10 мл), смесь экстрагировали Е1ОАс (3х15 мл), объединенные органические слои промывали водой (2х10 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Хроматография маточной жидкости на силикагеле (8 г, элюирование 2%^4%^6%^8%^10% МеОН в СН2С12) давала дополнительную порцию. Обе порции содержали небольшое количество соответствующего цис-изомера (см. ниже его отдельный анализ).
!Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 2,70-2,78 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 2Н), 3,21-3,26 (м, 1Н), 5,66-5,72 (квинтет, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,54 (ушир.с, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,68-7,78 (м, 3Н), 7,94-7,98 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,26-8,28 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,32-8,37 (м, 3Н), 8,48-8,53 (м, 2Н), 8,66-8,68 (д, 1Н, 1=8,8 Гц). МС (Е8+): 435,2 [МН+]. ВЭЖХ: 1К=2,3 мин (полярный_5 мин).
Амид транс-3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты.
Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в раствор метилового эфира цис3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-6]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (его получение см. выше) (134,7 мг, 0,344 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и 2М ΝΉ3 в 1РгОН (4 мл) в аппарате под давлением Парра из нержавеющей стали, охлажденный смесью сухой лед/ацетон, до приблизительно удвоения объема, затем
- 166 012873 реактор закрывали, нагревали до температуры окружающей среды в течение ночи и нагревали до 110°С в течение 8 ч. После охлаждения растворители выпаривали; остаток промывали водой и СН2С12 и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. Водный фильтрат концентрировали, растворяли в ΕΐОΑс, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением второй порции указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. Обе порции объединяли для следующей стадии.
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц): δ 2,50 (м, 2Н), 2,66-2,74 (м, 2Н), 2,97-3,02 (м, 1Н), 5,33-5,39 (квинтет, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,60 (ушир.с, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н). МС (Е8+): 357,9 [МН+]. ВЭЖХ: 1К=2,1 мин (полярный_5 мин).
Пример 103. Амид цис-3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанкарбоновой кислоты.
Смесь амида цис-3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-й]лиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (131 мг, 0,367 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (146 мг, 0,441 ммоль), №12СО3 (97,2 мг, 0,917 ммоль), Рй(РРй3)4 (25,5 мг, 0,0221 ммоль), ДМФА (5 мл) и воды (1 мл) продували азотом в течение 30 мин и нагревали до 80°С в течение 18 ч. К охлажденному реакционному раствору добавляли воду (15 мл), смесь экстрагировали ΕΐОΑс (3x20 мл), объединенные органические слои промывали водой (2x15 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 2,60-2,70 (м, 4Н), 2,84-2,90 (м, 1Н), 5,14-5,23 (квинтет, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,31 (ушир.с, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,50-7,62 (м, 3Н), 7,78-7,82 (м, 2Н), 8,08-8,10 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,15-8,23 (м, 3Н), 8,30-8,37 (м, 2Н), 8,49-8,51 (д, 1Н, 1=8,4 Гц). МС (Е8+): 435,0 [МН+]. ВЭЖХ: 1К=2,4 мин (полярный_5 мин).
Амид цис-3-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты.
Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в раствор метилового эфира цис3-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (его получение см. выше) (200 мг, 0,511 ммоль) в СН2С12 (3 мл) и 2М НН3 в 1РгОН (3 мл) в аппарате под давлением Парра из нержавеющей стали, охлажденный смесью сухой лед/ацетон, до приблизительно удвоения объема, затем реактор закрывали, нагревали до температуры окружающей среды в течение ночи и нагревали до 115°С в течение 8 ч. После охлаждения растворители выпаривали; остаток промывали водой и СН2С12 и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Водный фильтрат экстрагировали ΕΐОΑс (2x60 мл), объединенные ΕΐОΑс экстракты сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением второй порции указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. Обе порции объединяли для следующей стадии.
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц): δ 2,64-2,70 (м, 4Н), 2,88-2,96 (квинтет, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,10-5,19 (квинтет, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,64 (ушир.с, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н). МС (Е8+): 358,1 [МН+]. ВЭЖХ: 1К=1,7 мин (полярный_5 мин).
Пример 104. цис-{4-[4-Амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклогексил}метанол.
- 167 012873
К раствору этилового эфира цис-4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7ил] циклогексанкарбоновой кислоты (13,3 мг, 0,0271 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли по каплям Ь1А1Н4 (1М в ТГФ, 203 мкл, 0,75 экв.) при 0°С в атмосфере Ν2. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором калий-натрийтартрата (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х10 мл). Экстракты промывали Н2О (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над Мд8О4. Осушающий агент отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное таким образом неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (силикагель, элюирование 7% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого по рошка.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 1,77-2,02 (м, 9Н), 3,77-3,78 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,77-4,82 (м, 1Н), 5,30 (ушир.с, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,46-7,57 (м, 3Н), 7,67-7,70 (дд, 1Н, 1=1,6 и 8,4 Гц), 7,89-7,93 (м, 2Н), 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,25-8,28 (м, 2Н), 8,36 (с, 1Н). МС (Е8+): 450,2 [МН+]. ВЭЖХ: 1К=2,5 мин (полярный_5 мин).
Пример 105. Этиловый эфир цис-4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7ил] циклогексанкарбоновой кислоты.
СООЕ1
Раствор этилового эфира цис-4-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (16,2 мг 0,0391 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)хинолина (15,6 мг, 1,2 экв.), Рй(РРй3)4 (2,7 мг, 0,06 экв.) и №ьСО3 (10,4 мг, 2,5 экв.) в смеси ДМФА (2,5 мл)/Н2О (0,5 мл) продували Ν2 в течение 30 мин при комнатной температуре и нагревали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь обрабатывали Н2О и экстрагировали ЕЮАс (3х10 мл). Объединенные экстракты промывали Н2О (2х5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над Мд8О4. Осушающий агент отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенное желтое масло очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде жел того масла.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 1,29-1,36 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,74-2,09 (м, 6Н), 2,34-2,41 (м, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 4,19-4,25 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,77-4,85 (м, 1Н), 5,22 (ушир.с, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,46-7,57 (м, 3Н), 7,687,70 (дд, 1Н, 1=1,6 и 8,0 Гц), 7,89-7,93 (м, 2Н), 8,18-8,20 (дд, 2Н, 1=0,8 и 8,0 Гц), 8,25-8,27 (м, 2Н), 8,37 (с, 1Н). МС (Е8+): 492,1 [МН+]. ВЭЖХ: 1К=3,1 мин (полярный_5 мин).
Этиловый эфир цис-4-(4-амино-5-иодпирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.
СООЕ1
Газообразный аммиак барботировали в раствор этиловый эфир цис-4-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3й]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (30 мг, 70% чистота по данным ВЭЖХ в области пика, 0,048 ммоль) в 1РгОН (1 мл) в стеклянной напорной трубке, охлажденный до -78°С на бане со смесью сухой лед/ацетон, в течение 15 мин. К трубке присоединяли тефлоновый омыватель, закрывали и нагревали до 110°С в течение 7 ч. Затем избыток ΝΗ3 и растворитель выпаривали. Остаток использовали для следующей реакции без очистки. Часть указанного выше неочищенного вещества очищали ВЭЖХ с
- 168 012873 получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Ή ЯМР (СОС1з, 400 МГц): δ 1,31 (т, 3Н, 1=7,6 Гц), 1,63-1,98 (м, 6Н), 2,29-2,35 (м, 2Н), 2,73 (м, 1Н),
4,22 (кв, 2Н, 1=7,6 Гц), 4,64-4,71 (м, 1Н), 5,58 (ушир.с, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н). МС (Е8+): 415,0 [МН+]. 1Я=2,7 мин (полярный_5 мин).
Этиловый эфир цис-4-(4-хлор-5-иодпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.
К раствору 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (полученного согласно Ь.В. То\упзепб е! а1., 1. Меб. СЬет. 1990, 33 (7), 1984-92) (140 мг, 0,500 ммоль), этилового эфира 4гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (104 мг, 0,600 ммоль; А1бпсЬ, цис/транс смесь) и РРЬ3 (263 мг, 1,00 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ΩΚΩ (203 мг, 1,00 ммоль) по каплям при 0°С в атмосфере Ν2 на протяжении 5 мин. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 200 мл 5%, 10%, 20% и 30% ЕЮАс/гексан с получением этилового эфира цис-4-(4-хлор-5иодпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)циклогексанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества, которое затем очищали ВЭЖХ.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 1,32 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,74-1,78 (м, 2Н), 1,88-1,98 (м, 4Н), 2,33-2,36 (м, 2Н), 2,75-2,77 (м, 1Н), 4,23 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,73-4,81 (м, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н). МС (Е8+): 433,9/435,9 [МН+]. ВЭЖХ: !Я=4,0 мин (полярный_5 мин).
Пример 106. 7-Фенил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламин.
В соответствии с общей методикой сочетания Сузуки, 5-иод-7-фенил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-иламин (27 мг, 0,080 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-фенил-7-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолином (26,5 мг, 0,080 ммоль), Ыа2СО3 (22 мг, 0,21 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (6 мг, 0,005 ммоль) в смеси ДМФА (2,5 мл)/вода (0,5 мл). Неочищенное вещество очищали хроматографией на колонке 8СХ (1 г/6 мл цилиндр) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле [1оиез Г1азЬтаз1ег, картридж 5 г/25 мл, элюирование СН2С12 (1-12)^4% МеОН в СН2С12 (1333)^2% МеОН в СН2С12 (34-40)], с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем бе лого твердого вещества.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 5,31 (ушир.с, 2Н), 7,38-7,42 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,47-7,52 (м, 1Н), 7,537,59 (м, 4Н), 7,75 (дд, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,75-7,79 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,18-8,22 (м, 2Н), 8,26 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,35-8,37 (м, 1Н), 8,44 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 414,0 (25) [МН+]. ВЭЖХ: !Я=3,4 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
5-Иод-7-фенил-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-4-иламин.
Газообразный аммиак (из лабораторного сосуда) конденсировали в суспензию 4-хлор-5-иод-7фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (30 мг, 0,084 ммоль) в диоксане (2 мл) и 1РгОН (2 мл) в закрываемой стеклянной пробирке, охлажденную смесью сухой лед/ацетон, до увеличения объема на «2 мл, затем пробирку закрывали и нагревали до 100°С в течение ночи. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали СН2С12 (3x30 мл), объединенные СН2С12 экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке
- 169 012873 соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 5,69 (ушир.с, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,36-7,41 (м, 1Н), 7,49-7,55 (м, 2Н), 7,607,64 (м, 2Н), 8,33 (с, 1Н). МС (Ε3+): т/ζ 337,0 (100) [МН+]. ВЭЖХ: ΐκ=2,8 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
4-Хлор-5-иод-7-фенил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин.
Смесь 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3^]пиримидина (полученного согласно Ь.В. То\\г15егИ е! а1., 1. Μеά. СНет. 1990, 33 (7), 1984-92) (280 мг, 1,00 ммоль), фенилбороновой кислоты (244 мг, 2,00 ммоль), пиридина (165 мкл, 161 мг, 2,04 ммоль) и Ου(ΘΑο)2 (272 мг, 1,50 ммоль) в СН2С12 (5 мл) перемешивали в атмосфере воздуха при температуре окружающей среды в течение 12 дней. Добавляли водный аммиак (1М) и СН2С12, твердые вещества отфильтровывали, слои фильтрата разделяли, водный слой экстрагировали СН2С12 (2х30 мл), объединенные СН2С12 слои промывали 1М водным аммиаком (2х), 2М №1ОН (2х) и насыщенным раствором соли и сушили над ΜдЗО4. Неочищенное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [1опе§ Е1а8Йта81ег, картридж 20 г/70 мл, элюирование СН2С12], с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СОСЧ 400 МГц): δ 7,43-7,48 (м, 1Н), 7,54-7,60 (м, 2Н), 7,61-7,65 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н). МС (Ε3+): т/ζ 355,9/357,9 (100/35) [МН+]. ВЭЖХ: ΐκ=3,8 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Пример 107. 1-Циклобутил-3 -(2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4-иламин.
В смесь 1-циклобутил-3-иод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-иламина (60,0 мг, 0,190 ммоль), 2фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (64,4 мг, 0,194 ммоль), №ьСО3 (50,5 мг, 0,476 ммоль) и Ρά(ΡΡЬ3)4 (13,7 мг, 0,0119 ммоль) в смеси ДМФА (4 мл)/вода (1 мл) в течение 5 мин барботировали азот, затем смесь нагревали в атмосфере азота до 80°С (температура бани) в течение 17 ч. Растворители выпаривали, добавляли воду, смесь экстрагировали СН2С12 (3х20 мл), объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над ΜдЗО4. ΜдЗО4 отфильтровывали, фильтрат концентрировали и хроматографировали на колонке ЗСХ (1 г/6 мл цилиндр). Содержащую амин фракцию адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [1опе§ Е1а8Йта81ег, кар тридж 5 г/25 мл, элюирование СН2С12 (1-11)^1% МеОН в СН2С12 (12-28)^-2% МеОН в СН2С12 (29-46)], с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 1,87-2,04 (м, 2Н), 2,48-2,58 (мс, 2Н), 2,86-2,98 (мс, 2Н), 5,50 (квинт., 1=8,0 Гц, 1Н), 5,57 (ушир.с, 2Н), 7,47-7,52 (м, 1Н), 7,53-7,58 (м, 2Н), 7,96 (дд, 1=1,6, 8,3 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,19-8,23 (м, 2Н), 8,31 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,49-8,52 (м, 1Н). 13С ЯМР (СПС13, 100,6 МГц, ОЬ:РТ135): δ 14,99 (-), 29,91 (2С, -), 50,61 (+), 98,68 (Скварт), 119,59 (+), 126,53 (+), 126,97 (Скварт), 127,56 (2С, +), 128,66 (+), 128,79 (2С, +), 129,00 (+), 129,53 (+), 134,83 (Скварт), 136,53 (+), 139,14 (Скварт), 143,40 (Скварт), 148,22 (Скварт), 154,00 (Скварт), 155,53 (+), 157,92 (Скварт), 158,18 (Скварт). МС (Ε3+): т/ζ 393,1 (53) [МН+]. ВЭЖХ: !К=3,1 мин (ОрепЬупх, неполярный_5 мин), 3,6 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
1-Циклобутил-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4^]пиримидин-4-иламин.
ΌΙΑΌ (440 мкл, 452 мг, 2,23 ммоль) добавляли к охлажденной (лед/вода) смеси 3-иод-1Нпиразоло[3,4^]пиримидин-4-иламина (472 мг, 1,81 ммоль, полученного от СЯН Тесйпо1од1е8, Шс.), РЗРРН3 (Α^μη!, загрузка 2,21 ммоль/г; 1,37 г, 3,03 ммоль) и циклобутанола (160 мкл, 147 мг, 2,04 ммоль)
- 170 012873 в безводном ТГФ (15 мл), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 дней. Добавляли дополнительное количество Ρ8-ΡΡ1ι3 (330 мг, 0,729 ммоль), Ь1АЬ (110 мкл, 113 мг, 0,56 ммоль), циклобутанола (40 мкл, 37 мг, 0,51 ммоль) и ТГФ (5 мл) и перемешивание продолжали в течение 4 дней. Смолу фильтровали, тщательно промывали ТГФ и объединенные фильтрат и смывы концентрировали. Неочищенное вещество адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [1оне§ Иакйтайег, картридж 10 г/70 мл, элюирование СН2С12 (110)^2% МеОН в СН2С12 (11-24)^2,5% МеОН (25-30)^-3% МеОН (31-44)]. Фракции 15-27 объединяли и сушили в течение ночи в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. Полученное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 1,81-2,00 (м, 2Н), 2,40-2,50 (мс, 2Н), 2,72-2,84 (мс, 2Н), 5,28-5,38 (мс, 1Н), 5,89 (ушир.с, 2Н), 8,32 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 316,0 (100) [МН+]. ВЭЖХ: 1К=1,9 мин (ОрепЬупх, неполярный_5 мин), 2,7 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
3- [8-Хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил]-1 -(гидроксиметил)циклобутанол.
К раствору 7-[8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил]-2-фенилхинолина (3,2 г, 7,6 ммоль) в смеси ТГФ-вода (100 мл, 3:1) добавляли ИМО (1,94 г, 8,3 ммоль) и дигидрат осмата калия (0,14 г, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 20 ч, реакцию гасили Иа28О3 (4,8 г, 38 ммоль). Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (250 мл) и промывали насыщенным раствором соли (2х100 мл). Часть растворителя удаляли, органическую фазу пропускали через целит, сушили над безводным Иа28О4 и концентрировали в вакууме. Вещество использовали для последующего окисления без дополнительной очистки.
3- [8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил] циклобутанон.
К раствору 3-[8-хлор-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-1 -(гидроксиметил)циклобутанола (7,6 ммоль) в смеси ТГФ-вода (200 мл, 3:1) добавляли Иа1О4 (1,95 г, 9,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл) и промывали насыщенным раствором соли (2х75 мл). Органическую фазу сушили над безводным Иа28О4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Чопе5 Иакйтайег, картридж 70г/150 мл), элюирование смесью 1:9 ЕЮАс/гексан^Ч:1 ЕЮАс/гексан, с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЧ)СЧ;) δ 3,70-3,62 (м, 2Н), 3,94-3,85 (м, 3Н), 7,56-7,45 (м, 4Н), 7,64 (д, 1=5,2, 1Н), 7,94-7,89 (м, 3Н), 8,20-8,18 (м, 2Н), 8,28 (дд, 1=0,4 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 8,52 (т, 1=0,8 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 425/427 (3/1) [МН+]. ВЭЖХ: Ь=3,7 мин (система МС-управляемой очистки полярный 5 мин).
Пример 108. 3-[8-Амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанон.
- 171 012873
К раствору 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-1-гидроксиметилциклобутанола (7,282 г, 17,69 ммоль) в смеси ТГФ-вода (200 мл, 3:1) добавляли ЯаЮ4 (4,542 г, 21,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЬСМ (500 мл), ЬСМ слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №ь8О4 и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси ЬСММеОН (0%^2%) с получением желаемого соединения в виде желтого твердого вещества.
МС (Е8+): т/ζ 406,15 [МН+]. ВЭЖХ: 1К=2,23 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 3,60-3,36 (м, 2Н), 3,82-3,92 (м, 3Н), 5,31 (ушир., 2Н), 7,21 (дд, 1=12,8, 4,8 Гц, 2Н), 7,48-7,56 (м, 3Н), 7,91-7,98 (м, 3Н), 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н).
Способ X! Общая методика синтеза соединений формулы П-М1 (соединение формулы ΙΙ-М, где р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил) из соединений формулы ΙΙ-Ы (соединение формулы ΙΙ-Ь, где р1 означает
2-фенилхинолин-7-ил).
ΙΙ-Μ1
ΙΜ.1
К раствору 3-{(8-хлоримидазо)-2-фенилхинолина[1,5-а]пиразин-3-ил}циклобутанона (2,2 ммоль, 953 мг) в ОСЕ (0,2М), добавляли НЯК:К3 (3,4 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (4,4 ммоль, 930 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЬСМ (50 мл) и промывали насыщенным №1НСО3 (2х45 мл) и насыщенным раствором соли (45 мл). Растворитель сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 0%^1% 2М ЯН3 в смеси МеОН/ОСМ с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
К раствору 3-{(8-хлоримидазо)-2-фенилхинолин[1,5-а]пиразин-3-ил}циклобутанона (60 мг, 0,1 ммоль) в ОСЕ (0,2М) добавляли НЯК:К3 (0,2 ммоль) и каталитическое количество АсОН (10 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли связанный со смолой триацетоксиборгидрид (0,2 ммоль, 100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 16 ч раствор фильтровали через бюхнеровскую воронку для удаления смолы. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в ЬСМ (15 мл), промывали насыщенным №1НСО3 (2х15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл). Растворитель сушили над безводным №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 0%^1% 2М ЯН3 в смеси МеОН/ОСМ с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Соединения формулы П-М1 (соединение формулы ΙΙ-М, где р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил) синтезировали согласно способу X1.
11-Ы
ΙΙ-Μ1
- 172 012873
Соединение Структура Наименование ΗΝΚ^Κ·# Аналитические данные
МС (ЕЗ+): т/ζ 454/456 (3/1)
[МН+]; (СОС1з, 400 МГц) В 2,20
(с, 6Н), 2,53 (м, 2Н), 2,69
ΙΙ-Μ1.1 С1 М N^^8=4 [3-(8-хлор-2- фенилхинолинимидазо[1, 5- н 1 (м, 2Н), 2,88 (м, 1Н) , 3,49 (м, 1Н), 5,27 (ушир., 2Н), 7,35 (д, .1-5,2 Гц, 1Н), 7,47
а]пиразин-3- ил)циклобутил]диметиламин / (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,61 (Д, Д-5,2 Гц, 1Н), 7,88 (м, 2Н) , 7,9 (д, 0=8,4 Гц, 1Н) ,
8,19 (м, 2Н) , 8,25 (д, 0=9,2
ζ” Гц, 1Н) , 8,49 (с, 1Н).
¢1 Г н V -Ο [3-(8-хлор-2- н
ΙΙ-Μ1.2 03 фенилхинолинимидазо[1,5а]пиразин-3ил)циклобутил]диэтиламин к МС (Е8+): т/ζ 482/484 (3/1) [МН4-] .
Ν—'
Г и Μ
С| 1 Υ 7-[8-хлор-З-(3-пирролидин- н
1-илциклобутил)имидазо[1,5- МС (ЕЭ+): т/ζ 482/484 (3/1)
О- а]пиразин-1-ил]-2- с [МН*] .
5ί фенилхинолин
ΐ^\
С| Л н χζ {3-[8-хлор-1-(2- н
ΙΙ-Μ1.4 Ч— фенилхинолин-7- ΝΗ ( МС (ЕЗ + ): т/ζ 484/486 (3/1)
ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3- ) [МН+] .
к ил]циклобутил}-(2- 0
метоксиэтил)амин \
ЬШ Η\
ζ/Ν Ο
С1 7-[8-хлор-З-(З-морфолин-4- б
ΙΙ-Μ1.5 о < илциклобутил)имидазо[1,5а]пиразин-1-ил]-2- 0 МС (ЕЗ+): т/ζ 496/498 (3/1) [МН*] .
λ фенилхинолин '-о
0
//Γ ί^χΛΊ СГ -Ο МС (ЕЗ+): т/ζ 509/511 (3/1) [МН*]; (СОС13, 400 МГц) 6 2,30
С1 7- [8-хлор-З-(4- н (с, ЗН) , 2,38-2,73 (м, 12Н) , 2,96-3,00 (м, 1Н) , 3,48-3,54
ΙΙ-Μ1.6 ГТ Ч'М ? метилпиперазин-1илциклобутил)имидазо[1,5а]пиразин-1-ил]-2- к (м, 1Н> , 7,35 (д, 0-5,2 Гц, 1Н), 7,47-7,48 (м, 1Н), 7,52-
ς фенилхинолин ч /,55 (Μ, 2Н) , /,60 (Д, 0=5,2, 1Н), 7,88-7,92 (м, ЗН), 8,18-
ς 8,20 (м, 2Н) , 8,26 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н>.
- 173 012873
Фе нилхинолин (3/1) трет-бутиловыи эфир 4-{3[в-хлор-1-(2-фенилхинолинбензиловыи эфир 4-(3-(8хлор-1-(2-фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]циклобутил)пиперазин-13-ил]циклобутил)пиперазин1-карбоновои кислоты
7-[8-хлор-З-(4этилпиперазин-1илциклобутил имидазо[1,5фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]циклобутил}пиперазин-1ил)этанон
Способ Х2. Общая методика синтеза соединений формулы Ι-Ы (соединение формулы Ι-Ь, где р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил) из соединений формулы П-М1 (соединение формулы ΙΙ-М, где р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил).
Λ*’ ’Λ*
ΙΙ-Μ1 Ι-И
В реакторе под давлением Парра суспензию соединения формулы П-М1 (0,105 г, 0,22 ммоль) в смеси ί-РгОН и тетрагидрофурана (10:1, 30 мл) охлаждали до -78°С и добавляли жидкий Ν43 в течение 3-6 мин. Полученный раствор нагревали при 110°С в течение 18-48 ч. Аппарат Парра охлаждали до -78°С, реакционную взвесь переносили в круглодонную колбу и растворитель удаляли в вакууме. Полученную смесь ресуспендировали в ЭСМ и фильтровали через воронку со стеклянной фриттой для удаления ΝΉ4α. Реакционную смесь хроматографировали на 81О2 при элюировании 1%^2%^3% 2М ΝΉ3 в смеси МеОН/ОСМ с получением желаемого в виде желтого твердого вещества.
- 174 012873
Способ Х3. Общая методика синтеза соединений формулы БЫ (соединение формулы ББ, где р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил) из соединений формулы БК1 (соединение формулы БК, где р1 означает
2-фенилхинолин-7-ил).
14-1
К раствору 3-{(8-аминоимидазо)-2-фенилхинолина[1,5-а]пиразин-3-ил}циклобутанона (2,2 ммоль, 953 мг) в ΌΟΈ (0,2М) добавляли ΗΝΚ2Κ3 (3,4 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (4,4 ммоль, 930 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли РСМ (50 мл) и промывали насыщенным NаΗСО3 (2х45 мл) и насыщенным раствором соли (45 мл). Растворитель сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 1%>2%>3% 2М ΝΗ3 в смеси МеОН/ОСМ, с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества, которое при необходимости дополнительно очищали перекристаллизацией.
Следующие соединения формулы [-Б1 (соединение формулы ББ, где р1 означает 2-фенилхинолин7-ил) синтезировали в соответствии со способом Х2 или Х3.
Ι1-Μ1 1-1.1 Ι-Κ1
Пример Структура Наименование Аналитические данные Способ
109 όξ О л 3-[3-(4-метилпипераэин-1- ил)циклобутил]-1-(2фенилхинолин-7- ил)имидазо[1,5-а]пиразин8-иламин Н б % \ (Е5+): т/ζ 490 [МН+] ; (400 МГц, (СО3)2ЗО δ 0,96 (т, Э=3,2 ГЦ, ЗН), 2,16-2,44 (м, ЮН), 2,52-2,59 (м, 2Н) , 2,74-2, 80 (м, 1Н), 3,29 (м, 2Н), 3,59-3, 64 (м, 1Н), 6,19 (ушир., 2Н), 7,08 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,48-7,58 (м, 4Н), 7,92 (д, 1-6,4 Гц, 1К), 8,08 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н) , 8,29-8,31 (м, 2Н), 8,50 (л, 1=8,8 Гц, 1Н). Х2
110 л 9 3-[3-(4-этилпиперазин-1- ил)циклобутил]-1-(2фе нилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин8-иламин >1 О 7 (Е5 + ) : т/ζ 504 [МН*]; (400 МГц, С0С13) δ 1,10 (т, σ=6,8 Гц, ЗН) 1,63 (м, 4Н) , 2,48-2,58 (м, 6Н), 2,96 (м, 1Н) , 3,49 (м, ЗН), 5,19 (ушир., 2Н), 7,11 (д, 0=4,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, 0-5,2 Гц, 1Н), 7,48-7,56 (м, ЗН), 7,917,94 (м, ЗН), 8,18-8,21 (м, 2Н) , 8,27 (д, 0=8 Гц, 1Н) , 8,39 (с, 1Н). Х2
- 175 012873
111
3-[3(диметиламино)циклобутил]1-(2-фенилхинолин-7ил)имидазол 11,5-а]пиразин8-иламин
Н
Ν-/
(ЕЗ+): т/ζ 435 [МН-] ;
(400 МГц, СОС13) δ 2,23 (с.
бН) , 2,54 (м, 2Н) , 2, 69 (м.
2Н) , 2, 90 (м, 1Н), 3, 45 (м,
1Н) , 5,27 (ушир., 2Н) , 7 /11
(Д/ 7=4,8 ГЦ, 1Н>, 7,21 (д<
σ=4, 8 Гц, 1Н), , 7,47' -7,56 (м,
ЗН), 7,91- -7,94 (м, ЗН), 8, 18-
8,20 (м, 2Н) , 8,27 (д, сг= Ь, 8
Гц, 1Η) , 8 39 (с, 1Н).
112
3- [3(диэтиламино]циклобутил]1-(2-фенилхинолин-7ил)имидазол[1,5-а]пиразин8-иламин
(ЕЗ+) т/ζ 463 [МН-] ;
(400 МГц, СОС13) δ 1,02 (Т,
Ц=7,2 Гц, 6Н), 2,52 -2,69 (м,
8Н) , 3,29 (м, 1Н), 3, 43 (м.
1Н), 5,29 (ушир., 2Н) , 7,09
(Д/ > 1=4,0 Гц, 1Н), 7,18 (Д/
σ=4,8 , 1Н), 7,47-7,55 (м, ЗН) ,
7,89- 7,93 (м, ЗН) , 8, 18 (м,
2Н) , 8,25 (д, σ=8,ο ГЦ, 1Н),
113
1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3(З-пирролидин-1илциклобутил)имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин
Н
8,39 (с, 1Н).___________________ (ЕЗ+): т/ζ 461 [МН+] ;
(400 МГц, СОС13) 6 1,80(м,
4Н), 2,54-2,69 (м, 8Н), 3,15 (м, 1Н), 3,5 (м, 1Н) ,5,23 (ушир., 2Н) , 7,10 (д,7=4,4
Гц, 1Н), 7,19 (д, 7=4,8, 1Н), 7,47-7,55 (м, ЗН), 7,90-7,94 (м, ЗН) , 8,19 (м, 2Н),8,26 (д, σ=8,0 Гц, 1Н), 8,39(с,
1Н).
114
3-[3-(2метоксиэтиламино)циклобути
л]-1-(2-фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин8-иламин
СЕЗ-Н ι : т/ζ 465 [МН+] ;
(400 МГц, СЕ)С13) б 2,39-2,46
(м. 2Н) , 2,84-2,95 (м, 5Н) ,
3,28 (с, ЗН), 3,47 -3,54 (м.
ЗН), 7,10 (д, 7=5,2 Гц, 1Н) ,
7,17 (Д/ σ=4,8,1Η) , 7,47-7,55
(м. ЗН) , 7,90-7,96 (м, ЗН),
8,18- -8,20 (м, 2Н) , 8,26 (д.
Ц=8, 4 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н).
Х2
115
- (3-морфолин- 4 илциклобутил)-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазол[1,5-а]пиразин8-иламин
(Е5+) ; πι/ζ 477 [МН4-];
(400 МГц, СБС1з) & 2,43(м,
4Н), 2,51-2,54 (м, 2Н), 2,662,70 (м, 2Н), 2,96 (м,1Н),
3,51 (м, 1Н), 3,72-3,74(м,
4Н) , 5,23 (ушир., 2Н) ,7,12 (д, 7=4,8 Гц, 1Н), 7,20(д, σ=4,8, 1Н), 7,48-7,56(м,
ЗН), 7,91-7,95 (м, ЗН), 8,188,20 (м, 2Н) , 8,27 (д, 7=8,4
Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н) .
Х2
116
3-[ (3—(4—третбутил карбоксил атпиперазин— 1-ил)циклобутил]-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазол[1,5-а]пиразин8-иламин
(ЕЗ+): т/ζ 576 [МН+] ;
(400 МГц, С0С1з) δ 1,46 (с.
9Н) , 2, 34- -2,37 (м, 4Н), 2,51-
2,54 (м. 2Н), 2,68 -2,70 (м.
2Н) , 2,94 (м, 1Н), 3,44-3,49
(м, 5Н) , 5,29 (ушир., 2Н),
7,11 (Д/ σ=5,2 Гц, 1Н), 7,20
(Л/ г=5,2 Гц, 1Н), 7,48-7,55
(м. ЗН) , 7,92-7,95 (м, ЗН),
8,18· -8,21 (м, 2Н), 8,27 (д.
σ=8 : Гц, 1Н), 8,40 (с , 1Н) .
- 176 012873
117
3-[(3-(4-бензилкарбоксилат пиперазин-1ил)циклобутил]-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазол[1,5-а]пиразин8-иламин
118
3- [ (3циклогексиламиноциклобутил ]-1-(2-фенилхинолин-7ил)имидазол[1,5-а]пиразин8-иламин
(ЕЗ+): ш/ζ 610 [МН ];
(400 МГц, ССС13) δ 2,35-2,38
(м. 4Н) , 2,51-2,56 (Μ, 2Н),
2, 66- -2,72 (м, 2Н), 2,93 (м.
1Н) , 3, 47 -3,55 (м. 5Н), 5,13
(с. 2Н) , 5,34 (ушир., 2Н) ,
7,10 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,19
(Дг σ=5,2 Гц, 1Н), 7,33-7,37
(м, 5Н>, 7,48-7,55 (м, ЗН),
7,93 (м, ЗН), 8,19 -8,21 (м.
2Н) , 8,27 (д, 1-8,4 Гц, 1Н),
8, 40 (с, 1Н) .
(Е5-1-) : ш/ζ 489 [МИ ] ;
(400 МГц, СЭСГз) δ 1,11-1,25
(м. 6Н) , 1,11 (м, 1Н), 1,74
(м. 2Н) , 1,86 (м, 2Н), 2 ,33-
2,36 (м. 2Н), 2,55 (м. 1Н) ,
2,88- -2, 93 . (м, 2Н), 3,43 (м.
1Н) , 3, 55 (м, 1Н), 5,29
(ушир., 2Н), 7,10 (д, 0 =4,8
Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=5,2 Гц,
1Н) , 7,47-7,55 (м, ЗН), 7 , 90-
7,96 (м. ЗН), 8,17-8,19 (м,
2Н) , 8,2 6 (д, σ==8,8 Гц, 1Н),
8,40 (с, 1Н) .
хз
119
1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3(З-пиперидин-1илциклобутил)имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин
120
3-[3-(1-метилпиперидин-4иламино)циклобутил]-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазол[1,5-а]пиразин8-иламин
(ЕЗ+ т/ζ 475 [мн+];
(400 МГц, СОС13) δ 1,45-1,46
(м, 2Н) , 1,57-1,62 (Μ, 4Н),
2,31 -2,39 (м, 4Н) , 2,50-2,55
(м. 2Н) , 2,65-2,72 (м, 2Н),
2,88 (м. 1Н), 3,47 (м, 1Н),
5,22 (ушир., 2Н), 7,10 (д,
σ=4. 3 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=5,2
Гц, 1Н), 7,47-7,56 (м, ЗН),
7, 91 -7,94 (м, ЗН) , 8,18-8,21
(м, 2Н) , 8,26 (д, 1=8,4 Гц,
1н) , 8,38 (с, 1Н) .
(ЕЗ+ т/ζ 504 [МН+] ;
(400 МГц, ССС13) δ 1,25-1,28
(м. зн), 1,84 (м. 2Н) , 2,00
(м. 2Н), 2,28-2,37 (м, 5Н) ,
2,56 (ушир., 1Н) , 2,85-2,92
(м, 4Н) , 3,40-3,52 (м, 1Н),
5,18 (ушир., 2Н), 7,12 (д,
0Г-5, 2 Гц, 1Н), 7,18 (Д, 1=5,2
Гц, 1Н), 7,48-7,56 (и, зн),
7,91 -7,95 (м, ЗН) , 8,18-8,20
(м, 2Н) , 8,27 (д, σ=8,4 Гц,
1Н) , 8,41 (с, 1Н).
хз хз
121
1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3[3-(тетрагидропиран-4иламино) циклобутил]имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин |ЧП2
(Е8+) : πι/ζ 491 [МН+] ;
(400 МГц, ССС13) δ 1,26 (м,
2Н) , 1,40-1,49 (м, 2Н), 1,78-
1,82 (м, 2Н) , 2,30-2,38 (м,
2Н), 2,77-2,79 (м, 1Н), 2,86-
2, 92 (м, 2Н) , 3,38-3,54 (м,
ЗН), 3,96-3,99 (м, 2Н), 5,25
(ушир., 2Н), 7 ,11 (д, 1=4,8
Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=4,8 Гц,
1Н), 7,48-7,56 (м, ЗН), 7,91-
7, 96 (м, ЗН) , 8,19 (м, 2Н),
8,27 (Д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,41
{с, 1Н).
хз
122
3-(3цикло бутиламиноци кл о бутил] -1-(2-фенилхинолин-7ил)имидазол[1,5-а]пиразин8-иламин
(Е8+): т/ζ 461 [МН+] ;
(400 МГц, СОС1з) δ 1,65-1,78
(м, 4Н) , 2,17-2,21 (м, 2Н) ,
2,34-2,37 (м, 2Н) , 2,83-2,86
(м, 2Н), 3,33-3,42 (м, ЗН),
5,29 (ушир., 2Н) , 7,11 (д,
σ=4,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=5,2
Гц, 1Н), 7,47-7,56 (м, ЗН) ,
7, 90-7,96 (м, ЗН), 8,18-8,20
(м, 2Н) , 8,26 (д, Д=8,8 Гц,
1Н), 8,41 (с, 1Н) .
хз
- 177 012873
124
125
126
127
128
ЫИ
1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3{3-[4-(пиримидин-2илокси)липеридин-1ил]циклобутил]имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин
3-(3циклопентиламиноциклобутил ]-1-(2-фенилхинолин-7ил)имидазол[1,5-а]пиразин8-иламин
3-(3циклопропиламиноциклобутил ]-1-(2-фенилхинолин-7ил)имидазол[1, 5-а 3 пиразин8-иламин
3-[3-((2В,63)-2,6диметилморфолин-4-ил) циклобутил]-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазол[1,5-а]пиразин8-иламин
3-(З-азетидин-1ил)циклобутил]-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазол[1,5-а]лиразин8-иламин
3-(3-{4-[бис-(4фторфенил)метил]пиперазин1-ил)циклобутил)-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазол[1,5-а]пиразин8-иламин νη2 ό
(Е5+): т/ζ 475 [МН+];
(400 МГц, СОС13) δ 1,41-1,45
(м, 2Н), 1,52-1,56 (м, 2Н),
1,70-1,75 (м, 2Н) , 1,84-1,90
(м, 2Н), 2,36-2,45 (м, ЗН),
2,90-2,97 (м, 2Н) , 3,17-3,21
(м, 1Н), 3,46-3,54 (м, 1Н),
5,57 (ушир., 2Н), 7,08 (д.
1=5,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, σ-4,8
Гц, 1Н), 7,48-7,57 (м, ЗН),
7,90-7,97 (м, ЗН), 8,18-8,21
(м, 2Н), 8,28 (д. 1=8,8 Гц,
1Н), 8,40 (с, 1Н) .
(Е5+) : ΐϊϊ/ζ 447 [МН+] ; (400 МГц, СОС13) δ 0,38-0,41 (м, 2Н), 0,44-0,47 (м, 2Н) , 2,17-2,20 (м, 1Н), 2,36-2,41 (м, 2Н), 2, 88-2,94 (м, 2Н) , 3,43-3,55 (м, 2Н), 5,30 (ушир., 2Н) , 7,12 (д, 1=5,2 Гц, 1Н) , 7,19 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,48-7,56 (м, ЗН), 7,927,95 (м, ЗН), 8,18-8,21 (м, 2Н) , 8,27 (д, 1=8,8 Гц, 1Н) , 8,42 (с, 1Н).
(Е5+): т/ζ 505 [МН*]; (400 МГц, СОС13) δ 1,17 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН), 2,50-2,55 (м, 2Н), 2,66-2,68 (м, 2Н), 2,74-2,77 (мм, 2Н) , 2,91 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 3,65-3,70 (Μ, 2Н) , 5,24 (ушир., 2Н), 7,11 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,45-7,57 (м, ЗН), 7,91-7,94 (м, ЗН) , 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н).
(ЕЗ+): πι/ζ 447 [МН*]; (400 МГц, СРС13) б 2,05-2,09 (м, 2Н) , 2,50-2, 60 (м, 4Н), 3,25-3,29 (м, 6Н), 5,20 (ушир., 2Н) , 7,11 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,48-7,57 (м, ЗН), 7,917,95 (м, ЗН], 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) , 8,41 (с, 1Н).
(ЕЗ+): т/ζ 678 [ΜΗ*];
(400 МГц, 0υ013) δ 2,29-2,54 (м, ЮН), 2, 64-2,70 (м, 2Н),
2, 96-2,30 (м, 1Н) г 3,45-3,50 (м, 1Н) , 4,22 (с, 1Н) ,5,20 (ушир., 2Н), 6,94-6,98(м,
4Н) , 7,10 (д, 1=5,2 Гц, 1Н),
7,18 (д, 1=5,2 Гц, 1Н) , 7,327,35 (м, 4Н) , 7,48-7,54(м,
ЗН) , 7,91-7,93 (м, ЗН) , 8,188,20 (м, 2Н) , 8,26 (д, 1=8,4
Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н) .
(ЕЗ+): τη/ζ 569 [МН*] ;
(400 МГц, СБС13) δ 1,91-1,96
(м, 2Н), 2,01-2,10 (м, 2Н),
2,29-2,32 (м, 2Н) , 2,53-2,58
(м, 2Н), 2,68-2,75 (м, 4Н),
2,96-2,98 (м, 1Н), 3,46-3,50
(м, 1Н), 5,08-5,10 (м, 1Н),
5,22 (ушир., 2Н), 6, 89-6,91
(м, 1Н), 7,11 (Д, 0=5,2 Гц,
1Н}, 7,20 (д, 1=5,2 Гц, 1Н) ,
7,46-7,56 (м, ЗН), 7,91-7,95
(м, ЗН), 8,18-8,21 (м, 2Н) ,
8,27 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,39
(с, 1Н) .
хз хз хз хз хз
- 178 012873
1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3илметил)амино]циклобутил}и мидазо[1,5-а пиразин-83-[3-(З-морфолин-4илпропиламино)циклобутил)1-(2-фенилхинолин-7ил)имидазо Г1,5-а]пиразин8-иламин
Трет-бутиловыи эфир 4-(23-Г8-амино-1-(2фенилхинолин-/-ил имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]циклобутиламино}этил)пи фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин3-ил]циклобутил}пиперидин1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3(З-тиазолидин-Зилциклобутил)имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин
1- (2-фенилхинолин-7-ил)-3(3-тиоморфолин-4илциклобутил)имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин
1-(2-фенилхинОлин-7-ил)-3[ 3-(4-пирролидин-1илпиперидин-1ил)циклобутил]имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин
(ЕЗ+): т/ζ 619 [МН*] ;
(400 МГц, СОС13) δ 1,44 (с.
9Н) , 2,32- -2,41 (м, 6Н), 2,48-
2,51 (м. 2Н), 2,72 -2,75 (м.
2Н) , 2,88’ '2,91 (м, 2Н), 3,40-
3,49 (м, 6Н) , 5,20 (ушир.,
2Н) , 7,12 (Д, 8=5,2 Гц, 1Н) ,
7,20 (д, σ=5,2, 1Н), 7,48-
7,56 (м, ЗН), 7,92 -7,97 (м,
ЗН), 8,18 -8,21 (м, 2Н), 8,28
(Дг 3=8,8 Гц, 1Н), 8,41 (с.
1Н) .
(Е5+): т/ζ 503 [МН*];
(400 МГц, СОС13) δ 2,35-2,38
(м, 2Н) , 2,86-2,89 (м, 2Н),
3,42- -3,51 (м, 2Н) , 4,01 (с,
2Н) , 5,23 (ушир., 2Н) , 6,94-
б, 95 (м. 2Н) , 7,12 (м, 1Н) ,
7,18- -7,22 (м, 2Н) , 7,48-7,56
(м, 4Н) , 7,92-7,95 (м, ЗН),
8,18- -8,21 (м, 2Н), 8,27 (д,
σ=8,' 1 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н) .
(ЕЗ+): т/ζ 493 [МН*] ;
(400 МГц, С0С1з) δ 2, 43-2,51
(м, 2Н), 2,64-2,73 (м, ЮН),
2,94-2,98 (м, 1Н), 3, 45-3,50
(м, 1Н), 5,24 (ушир. , 2Н) ,
7,11 (д, Л-5,2 Гц, 1н; 1, 7,19
(д, σ=5,2, 1Н), 7,46-7 ,57 (м.
ЗН), 7,91-7,97 (м, ЗН) , 8,18-
8,21 (м, 2Н), 8,27 (д, , σ=8,8
Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н).
(ЕЗ+): т/ζ 47£ 1 [МН*] ;
(400 МГц, СОС13) δ 2,55-2,62
(м, 2Н), 2,69-2,73 (м, 2Н) ,
2, 89 -2,92 (м, 2Н), 3,09-3,12
(м. 2Н), 3,27-3,31 (м, 1Н) ,
3,45 -3,50 (м, 1Н) , 4,08 (с,
2Н> , 5,24 (ушир,, 2Н), 7,12
(Д, σ=5,2 Гц, 1Н), 7,19 (д,
σ=4, 8, 1Н), 7,46- -7,57 (м,
ЗН) , 7,92-7,96 (м, ЗН), 8,18-
8,21 (м, 2Н) , 8,27 (д, 7=8,8
Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н).
(ЕЗ+): т/ζ 534 [мн+1,
(400 МГц, СОС13) δ 2,31-2,43
(м, ЮН), 2,65-2,69 (м, 2Н) ,
2,86-2,91 (м, 2Н) , 3,42-3,49
(Μ, 2Н), 3,69-3,71 (м, 4Н),
5,19 (ушир., 2Н), 7,12 (д.
σ=4,8 Гц , 1Н) , 7,20 (д,
(ЕЗ+): т/ζ 544 [МН+] ,
(400 МГц, СОС13) δ 1,64- 1,70
(м, 6Н), 1,80-1,94 (м. 6Н),
2,50-2,55 См, ЗН), 2,64- 2,70
См, 4Н), 2,92-2,96 (м. ЗН),
3,46-3,49 (м, 1Н), 5,19
(ушир., 2Н) , 7,11 (д, с =4,8
Гц, 1Н) , 7,22(д, Л= 5,2, 1Н),
7,48-7,54 (м, ЗН) , 7,91- 7,94
(м, ЗН), 8,18-8,20 (м, 2Н) ,
8,27 (д, σ=8,4 Гц, 1Н), 8,39
(с, 1Н).
1Г1П ,
(400 МГц, С0С1з) 8 1,55- 1,64
(м, 2Н), 1,90-1,94 (м. 2Н) ,
2,01-2,09 (м, 2Н) , 2,51- 2,56
(м, 2Н), 2,66-2,77 (м. 4Н) ,
2,91-2,93 (м, 1Н), 3,45- 3,49
(м, 1Н), 3,72 (м, 1Н) , 5,22
(ушир., 2Н) , 7,11 (д, 0=5,2
Гц, 1Н), 7,20 (д, σ=5,2 Гц,
1Н), 7,48 -7,57 (м, ЗН), ' ,91-
7,95 (м, ЗН), 8,18 -8,21 (м,
2Н), 8,27 (д, σ=8,8 Гц, 1Н) ,
8,39 (с, 1Н) .
- 179 012873
2-(4-(3-[8-амино-1-(2фенилхинолин-7ил)имидаэо[1,5-а]пиразин3-ил]циклобутил(пиперазин1-ил)этанол
3-(3-(4-(ЗН-имидазол-4илметил)пиперазин-1ил]циклобутил}-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин8-иламин
3-(3-(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1ил]циклобутил}-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин8-иламин
1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3[3-(4-пиримидин-2илпиперазин-1ил)циклобутил]имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин
140
этиловый эфир 1-(3-(8амино-1-(2-фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин3-ил]циклобутил}пиперидин4-карбоновой кислоты
141
2-(4-(3-[8-амино-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин3-ил]циклобутил}пиперазин1-ил)-Ν-изопропилацетамид
(ЕЗ+) : πι/ζ 519 [МН+],
(400 МГц, СЭС1з) δ 2,47-2,57
(м, 11Н), 2,66-2,72 (м, ЗН),
2,92-2,98 (м, 1Н), 3,46-3,51
(м, 1Н) , 3,60-3,63 (м, 2Н),
5,23 (ушир., 2 Н), 7,11 (д.
σ=4,8 Гц, 1Н), 7,19 (Д, 7=5,2
Гц, 1Н), 7,48-7,56 (м, ЗН) ,
7,91-7,94 (м, ЗН) , 8,18-8,21
(м, 2Н) , 8,27 (д, σ=8,8 Гц,
1Н), 8,39 (о, 1Н).
(ЕЗ+) : πι/ζ 518 [МН+], (400 МГц, СОС13) δ 2,09(с,
ЗН), 2,36-2,42 (м, 4Н), 2,492,57 (м, 2Н), 2,66-2,73(м,
2Н) , 2,94 (м, 1Н) , 3,46-3,52 (м, ЗН), 3,26-3,65 (м,2Н),
5,23 (ушир., 2Н), 7,12(д,
7=4,8 Гц, 1Н), 7,19(д,
7=5,2, 1Н) , 7,48-7,56(м,
ЗН), 7,92-7,95 (м, ЗН) ,8,19 (м, 2Н) , 8,27 (д, σ=8,0 Гц,
1Н},8,41 (с,1 Н).
(Ξ3+ ) : πι/ζ 534 [МН+],
(400 МГц, СГС13) δ 2,38-2,70
(м. 14Н) , 2,93-2,99 (м, 1Н),
3,35 (с. ЗН), 3,43-3,53 (м,
ЗН) , 5,21 (ушир. г 2Н) , 7,11
(д> σ=4,8 Гц, 1Н), 7,18 (д.
7=4, 8 Гц, 1Н), 7,47-7,56 (м.
ЗН), 7,91- -7,94 (м, ЗН), 8,18-
8,20 (м. 2Н), 8,27 (д, 7=8,4
Гц, 1Н) , 8 !,38 (с, 1Н) .
(ЕЗ+): πι/ζ 554 [МН+],
(400 МГц, сос13> 6 2,47-2,50
(м, 4Н), 2,62-2,54 (м, 2Н),
2,70-2,76 (м, 2Н), 2,96-3,00
(м, 1Н), 3,49-3,54 (м, 1Н),
3,84-3,87 (м, 4Н), 5,26
(ушир., 2Н) , 6,49 (т, 1=4,8
Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=5,2 Гц,
1Н>, 7,22 (Д, 1=4,8 Гц, 1Н),
7,48-7,57 (м, ЗН) , 7,92-7,95
(м, ЗН), 8,19-8,21 (м, 2Н) ,
8,28 (д. 7=8,4 Гц, 1Н), 8,31
(д, 1=4,8 Гц, 2Н) , 8,38 (с.
1Н) .
(ЕЗ+): πι/ζ 547 [МН+] ,
(400 МГц, СОС1 з) δ 1,25 (т,
7=7,: ’ Гц, ЗН) , 1,74-1,80 (м.
2Н) , 1,91- -1,93 (ы, 4Н), 2,26-
2,29 (м, 1Н) , 2,47-2,55 (м,
2Н) , 2,65- -2,72 (м, 2Н), 2,87-
2,93 (м, ЗН) , 3,44-3,49 (м,
1Н), 4,13 (кв, 7=7,6 Гц, 2Н),
5,23 (ушир. , 2Н), 7,11 (д,
σ=5,: ? Гц, 1Н) , 7,20 (д, Ί=5,2
Гц, 1Н) , 7,45- -7,56 (м, ЗН),
7,91· -7,96 (м, ЗН), 8,18-8,20
(м, 2Н) , 8,27 (д, 1=8,8 Гц,
1111 О 70 /г-. 11П
(ЕЗ+): πι/ζ 575 [МН+] ,
(400 МГц, СОС1з) δ 0,88 (т.
σ=6,( 3 Гц, 1Н), 1,16 (Д, 1=6,4
гц, 6Н) , 2,46-2,56 (м, 9Н),
2, 65- -2,72 (м, 2Н) , 2,97-3,01
(м, ЗН) , 3,47-3,52 (м, 1Н) ,
4,07 (м, 1Н), 5,24 (ушир.,
2Н} , 6, 93 (ушир., 1Н), 7,11
(Д, 7=4,4 Гц, 1Н), 7,19 (д,
7=5,2 Гц, 1Н), 7,46-7,56 (м,
ЗН), 7,91-7,94 (м, ЗН), 8,178,20 (м, 2Н) , 8,27 (д, σ=8,8
Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н) .
хз
ХЗ
ХЗ
- 180 012873
1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3тетрагидро[1,2 ]бипиразини ил1 циклобутил}пирролидинил]циклобутил}пирролидинэтиловыи эфир (4-(3-(8амино-1-(2-фениЛхинолин-Iил)имидазо[1,5-а]пиразин3-ил]циклобутил}пиперазин1-ил)уксусной кислоты диметиламид 4-{3-[8-амино1—(2-фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин3-ил I циклобутил}пиперазинил)циклобутил1 имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин ил)циклобутил}-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин8-иламин фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразинфенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин-
(ЕЗ+) : ш/ζ 504 [МН+] ,
(400 МГц, ССС13) δ 1,86 (м,
2Н), 2,40-2,51 (м, 5Н), 2,64-
2,72 (м, ЮН), 3,12 -3,18 (м,
1Н) , 3,38-3,44 (м, 1Н), 5,21
(ушир., 2Н) , 7,11 (д, 0=5,2
Гц, 1Н), 7,21 (д, 0=4,8 Гц,
1Н), 7,46-7,57 (м, ЗН), 7,91-
7,95 (м, ЗН) , 8,18 -8,21 (м,
2Н) , 8,27 (д, 0=8,8 Гц, 1н),
8,40 (с, 1Н) .
(ЕЗ+) : т/ζ 554 [МН*] ,
(400 МГц, СОС1з) й 2,52-2,61
(м, 6Н), 2,70-2,76 (Μ, 2Н),
2, 97- -3,02 (м, 1Н), 3,49-3,54
(м. 1Н), 3,61-3,63 (м, 4Н) ,
5,28 (ушир., 2Н), 7,12 (д,
0=4,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, 0=5,2
Гц, 1Н), 7,46-7,56 (м, ЗН),
7,84 (м, 1Н), 7,92 -7,95 (м,
ЗН) , 8,06 (м, 1Н) , 8,14 (м,
1н), 8,18-8,21 (м. 2Н) , 8,27
(А, 0=8,4 Гц, 1Н), 8,41 (с.
1Н) .
1Н) , 2,15-2,23 (м. 2Н) , . 2,37-
2,38 (м, 2Н), 2, 55-2, 75 (м.
6Н> , 2,89-2,93 (м, 1Н), , 3,18-
3,22 (м, 1Н), 3, 48-3, 52 (м.
1Н), 4,35-4,38 (м , 1Н) , 5,24
(ушир. , 2.Н), 7,11 (д, 0=4,8
Гц, 1Н) , 7,18 (д. , 0=4 г 8 Гц,
1Н), 7, 47-7,56 (м, зн), . 7,90-
7, 94 (м, ЗН), 8л 17-8, 20 (м,
2Н) , 8,26 (д. 0=8 , 4 Гц, 1Н) ,
8, 40 (с, 1Н) .
- 181 012873
148 3-{3-[4-(4- фторфенил)пиперазии-1ил]циклобутил}-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин8-иламин Н О ф г (ЕЗ+) : ιη/ζ 570 [МН*], (400 МГц, СОС13) й 2,53-2,61 (м, 6Н), 2,70-2,76 (Μ, 2Н), 3,00-3,05 (Μ, 1Н), 3,13-3,15 (Μ, 4Н), 3,49-3,54 (м, 1Н), 5,36 {ушир., 2Н) , 6,87-6,90 (м, 2Н) , 6,94-6, 98 (м, 2Н),7,11 (д, 0=4,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, σ=5,2 Гц, 1Н>, 7,487,56 (м, ЗН), 7,91-7,95 (м, ЗН), 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,27 (д, Гн, 1Н), 8,40 (с, 1Н) . , хз
149 3-{3-[метил-(1ме тилпиперидин-4иламино]циклобутил}-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин8-иламин НьК ф Е5+); т/ζ 518 [МН+] , (400 МГц, С0С1з) δ 1,70-1,75 (м, 4Н), 1, 96-1,02 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,31 (м, ЗН), 2,50-2,57 (м, ЗН) , 2,63-2,70 (м, 2Н) , 2,96-2,98 (м, 2Н), 3,33-3,49 (м, 2Н) , 5,21 (ушир., 2Н), 7,11 (д, 0=5,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, Л=5,2 Гц, 1Н) , 7,47-7,56 (м, ЗН), 7,91-7,94 (м, ЗН) , 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,27 (д, σ=8,4 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н). ХЗ
Кроме того, 3 -[3 -(4-бензилкарбоксилатпиперазин-1-ил)циклобутил]-1 -(2-фенилхинолин-7ил)имидазол[1,5-а]пиразин-8-иламин может быть получен следующим образом. Получение согласно способу X1, где НЯК2К3 соответствует СЬх-пиперазину по способу Х2. Неочищенное вещество перекристаллизовывали (смесь ЬСМ/Нех) с получением в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 2,35-2,38 (м, 4Н), 2,51-2,56 (м, 2Н), 2,66-2,72 (м, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 3,473,55 (м, 5Н), 5,13 (с, 2Н), 5,34 (ушир., 2Н), 7,10 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=5,2, 1Н), 7,33-7,37 (м, 5Н), 7,48-7,55 (м, 3Н), 7,93 (м, 3Н), 8,19-8,21 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 610 [МН+]. ВЭЖХ: 1в=2,13 мин (ОрепЬупх полярный 5 мин).
Кроме того, 3 -[3 -(4-трет-бутилкарбоксилатпиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламин может быть получен следующим образом. Получение согласно способу X1, где НЯК2К3 соответствует СЬх-пиперазину по способу Х2. Неочищенное вещество очищали с использованием колонки 1опез (5 г, 25 мл), элюирование 1%^3%^5% МеОН/ЕЮАс с получением желаемого в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,46 (с, 9Н), 2,34-2,37 (м, 4Н), 2,51-2,54 (м, 2Н), 2,68-2,70 (м, 2Н), 2,94 (м, 1Н), 3,44-3,49 (м, 5Н), 5,29 (ушир., 2Н), 7,11 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,48-7,55 (м, 3Н), 7,92-7,95 (м, 3Н), 8,18-8,21 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 576 [МН+]. ВЭЖХ: 1в=2,05 мин (ОрепЬупх полярный 5 мин).
Пример 150. 3-[3-(Пиперазин-1-ил)циклобутил]- 1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8иламин.
К раствору 3 -[3 -(4-бензилкарбоксилатпиперазин-1-ил)циклобутил]-1 -(2-фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина (90 мг, 0,1 ммоль) в ЬСМ добавляли 5 мл 37% НС1, и полученный раствор нагревали в течение 30 мин при 60°С. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), промывали эфиром (2х10 мл), ЬСМ (10 мл), водный слой подщелачивали 3М №1ОН и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество растворяли ЬСМ (10 мл) и промывали насыщенным раствором соли (10 мл), органический слой сушили над безводным Яа28О4 и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 2,39-2,53 (м, 7Н), 2,68 (м, 2Н), 2,90-2,94 (м, 5Н), 3,49 (м, 1Н), 5,19 (ушир., 2Н), 7,11 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,47-7,54 (м, 3Н), 7,91-7,95 (м, 3Н), 8,18-8,21 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 476 [МН+]. ВЭЖХ: ΐκ=1,69 мин (ОрепЬупх полярный 5 мин).
- 182 012873
Способ Х4.1. Общая методика синтеза соединений формулы Ι-Ε1.2 (соединение формулы Ι-Ь, где О 2 3 ч означает 2-фенилхинолин-7-ил и ΝΚ К означает нг) взаимодействием реагента А с соединениями О ''Ν н).
формулы Ι-Ш (соединение формулы Ι-Ь, где 01 означает 2-фенилхинолин-7-ил и ΝΚ2Κ3 означает
К раствору 1-(2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3 -пиперазин-1-илциклобутил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламина (0,2 ммоль, 100 мг) в ОСЕ (0,1М) добавляли альдегид (0,3 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,42 ммоль, 89 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (30 мл) и промывали насыщенным ИаНСО3 (2х25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл). Растворитель сушили над безводным Иа28О4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 0%^3% 2М ΝΗ3 в смеси МеОН/ОСМ с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Способ Х4.2. Общая методика синтеза соединений формулы 1-Ь1.2 (соединение формулы Ι-Ь, где о
3 Ч
Р1 означает 2-фенилхинолин-7-ил и ΝΚ К означает к2) взаимодействием реагента В с соединениями
О
3 'ΙΊ формулы 1-Ь1.1 (соединение формулы Ι-Ь, где 01 означает 2-фенилхинолин-7-ил и ΝΚ К означает н).
К раствору 3-[3-(пиперазин-1-ил)циклобутил]-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8иламина (50 мг, 0,11 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли ЭФЕА (0,81 мл, 0,6 ммоль) и реагент В (0,12 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли ЭСМ (10 мл), затем промывали насыщенным ЫаНСО3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органический слой сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали в вакууме.
Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 0%^3% 2М ΝΗ3 в смеси МеОН/ОСМ с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Следующие соединения формулы Ι-Ε1.2 (соединение формулы Ι-Ь, где 01 означает 2о 2 3 N фенилхинолин-7-ил и ΝΚ К означает яг) синтезировали согласно способу Х4.1 или Х4.2.
- 183 012873
Пример Структура Наименование
151 Й с? ζΝ~ 3-(Ν,Ν-диметилпиперазин- 1-сульфонамид-4илциклобутил)—1-(2фенилхинолин-7ил)имидазол[1,5а]пиразин-8-иламин
152 4 О '-Ν 0¼° 3-[3-(4- метансульфонилпиперазин- 1-ил)циклобутил)-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазол[1,5а]пиразин-8-иламин
153 ЫНгЧЗ ей ϊ 4 3-{3-[4-(2,2- диметилпропил)пиперазин- 1-ил]циклобутил}-!-(2фенилхинолин-7- : ил)имидазо[1,5- а]пиразин-8-иламин
154 чХ? ч о νΟη 3-{3-[4-(ЗН-имидазол-4илметил)пиперазин-1ил]циклобутил}-1-(2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин
Реагент/ Способ МС 1Н-ЯМР
5 / Способ Х4.2 МС (Е5+): πι/ζ 583 [МН+] . (400 МГц, СОС13) & 2,45- 2,43 (м, 6Н), 2,68-2,70 (м, 2Н), 2,83 (с, 6Н) , 2,98 (м, 1Н), 3,29-3,31 (м, 4Н), 3,49 (м, 1Н) , 5,26 (ушир., 2Н) , 7,1 (д, 3=4,8 Гц, 1Н) , 7,19 (д, 3=4,0 Гц, 1Н), 7,48-7,56 (м, ЗН), 7,91- 7,95 (м, ЗН), 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,27 (д, 3=8 Гц, 1Н) , 8,41 (с, 1Н),
0 \ А Способ Х4.2 МС (Е5+) : т/ζ 554 [МН*] . (400 МГц, СБС13) δ 2,472,55 (м, 6Н), 2,68-2,74 (м, 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,99 (м, 1Н), 3,25-3,27 (м, 4Н), 3,51 (м, 1Н) , 5,37 (ушир., 2Н), 7,1 (д, 3=4,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, 3=4,8, 1Н) , 7,48 7,56 [м, ЗН), 7,92-7,97 (м, ЗН), 8,18-8,20 (Μ, 2Н) , 8,27 (д, 3=8,8 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н>.
Способ Х4.1 МС (Ξ5+): т/ζ 546 [МН+] . (400 МГц, СОС13} δ 0,86 (с, 9Н) , 2,01 (с, 2Н) , 2,422,56 (м, ЮН}, 2,66-2,69 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н) , 5,23 (ушир., 2Н) , 7,10 (д, 3=4,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, σ=4,8, 1Н), 7,48- 7,56 (м, ЗН), 7,91-7,94 (м, ЗН), 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,26 (д, 3=8,4 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н).
м НМу) % МС (ЕЗ+): т/ζ 556 [МН+] . (400 МГц, СОС13) δ 2,442,69 (м, 12Н), 2,94-2,98 (м, 1Н), 3,46-3,49 (м, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 5,22 (ушир., 2Н), 6,96 (с, 1Н), 7,11 (д, Л=4,8 Гц 1Н> , 7,18 (д, 3=5,2, 1Н), 7,48-7,59 (м, 4Н>, 7,91-7,93 (м, ЗН) , 8,19 (м, 2Н), 8,27 (д, 3=8,8 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н> .
Кроме того, 3 -[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5а]пиразин-8-иламин может быть получен следующим образом. Смесь 1-иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1ил)циклобутил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина (206 мг, 0,5 ммоль), 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (182 мг, 0,55 ммоль) и карбоната цезия (326 мг, 1,0 ммоль) в
1,2-диметоксиэтане (10 мл) и воде (2 мл) вакуумировали и вновь заполняли азотом (3х), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг, 0,05 ммоль), колбу вновь вакуумировали и заполняли азотом (3х). Смесь нагревали при 75°С в течение ночи. ЖХ-МС (5127-03-1) показала завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в смеси МеОН-ДМСО и очищали, используя Μ^ΡЗ, с получением в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (Ε3, Рок.): 490 [МН+]; Ί1 ЯМР (СЦС13, 400 МГц) δ 2,30 (с, 3Н), 2,32-2,73 (м, 12Н), 2,96 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 5,19 (ушир.с, 2Н), 7,12 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,46-7,56 (м, 3Н), 7,917,97 (м, 3Н), 8,19-8,21 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н).
Пример 155. 1 -(4-Метил-2-фенилхинолин-7-ил)-3 -[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)циклобутил] имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин.
- 184 012873
Смесь 1-иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина (206 мг, 0,500 ммоль), 4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (190 мг, 0,550 ммоль) и карбоната цезия (326 мг, 1,00 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10,0 мл) и воде (2,0 мл) вакуумировали и вновь заполняли азотом (3х), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг, 0,05 ммоль), колбу вновь вакуумировали и заполняли азотом (3х). Смесь нагревали при 75°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (30 мл), затем промывали насыщенным раствором соли (15 мл); органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением в виде желтого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле [СН2С12^5% ΜеΟН/СН2С12^5% (2н. NНз-ΜеΟН)/СН2С12, затем 10% (2н. NНз-ΜеΟН)/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (Ε8, Ροδ.): 504 [МН+]; !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,30 (с, 3Н), 2,32-2,71 (м, 12Н), 2,81 (д, 1=0,9 Гц, 3Н), 2,95 (м, 1Н), 3,49 (м, 1Н), 5,19 (ушир.с, 2Н), 7,11 (д, 1-5,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,45-7,55 (м, 3Н), 7,75 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,6 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,16-8,19 (м, 2Н), 8,39 (д, 1=1,4 Гц, 1Н).
Пример 156. 1-(8-Фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин.
Раствор 1-иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина (93 мг, 0,22 ммоль), 8-фтор-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина (87 мг, 0,25 ммоль) и карбоната цезия (88 мг, 0,27 ммоль) в ΌΜΕ (3,33 мл) и Н2О (0,67 мл) дегазировали с помощью Ν2 в течение 10 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13 мг, 0,011 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 75°С в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, выливали в насыщенный раствор NаНСΟз (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3x50 мл), сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография (ступенчатое увеличение от ΩΟ'Μ до 5% МеОН в ΩΟ'Μ) давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
!Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,27 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,23 (2Н, д, 1=7,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 1-8,8 Гц), 7,737,67 (2Н, м), 7,55-7,48 (3Н, м), 7,16 (1Н, д, 5,1 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 3,46 (1Н, м), 2,94 (1Н, м), 2,712,32 (15Н, м). МС (Ε8+): т/ζ 508,03 [МН+]; ВЭЖХ: 1В=1,71 мин (Μ^с^οта88Ζ^, полярный_5 мин).
Следующие соединения в табл. ΖΑ.1 получали в соответствии с методиками, описанными выше:
- 185 012873
Пример Структура Наименование МС (М+Н)
157 Л Н ГУ См1 <? о Ν-7 3- (3- диметиламинометилциклобутил)- 1-(2-пиридин-2-илхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8иламин 450,07
> Ме2Ы V
159 ДуМ мнг Д о Ν— {3-[8-амино-1-(2-пиридин-2илхинолин-7-ил)имидазо[1,5- а]пиразин-3- ил]циклобутил}метанол 423,07
) НО
159 Уу ДУ” νη2 у=/ О 3-[8-амино-1-(4-метил-2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]циклобутанол 422,01
ч он
160 Уу Дум ΝΗ, \7 о? -О {3-[8-амино-1-(4-метил-2фенилхинолин-7- ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]циклобутил}метанол 436,03
Чн
161 Уу Дум К1На О 3- (З-азетидин-1илметилциклобутил)-1-(4метил-2-фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3иламин 474,98
162 τν Дум МН^^Д МУ· О {3- [8-амино-1-(8-фтор-2фенилхинолин-7- ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3- ил]циклобутил[метанол 439,97
Ун
- 186 012873
163
164
165
166
1—(4—{3—[8-амино-1-(8-фтор-2фени.лхино.пин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]циклобутил}пиперазин-1ил)этанон
1-(4-(3-[8-амино-1-(4-метил2-фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]циклобутил]пиперазин-1ил)этанон
3-[8-амино-1-(8-фтор-2фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]циклобутанол метиловый эфир 4-{3-[8-амино1-(2-фенилхинолин-7ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]циклобутил]пиперазин-1карбоновой кислоты
535,98
532,03
425,94
534,00
- 187 012873
167 дуО ЫНз мэ· у 1—(4-{3—[8-амино-1-(2фенилхинолин-7- ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил]циклобутил]пиперазин-1ил)-2-метилпропан-1-он 546,02
168 ду-О ΝΗ2 м3 ъ 3-{3-[(фуран-2- илметил)амино]циклобутил}-1(2-фенилхинолин-7- ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8иламин 487,96
169 γ\Ό [! ынг д О 1-(4-{3-[8-амино-1-(2фенилхинолин-7- ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3- ил]циклобутил}пиперазин-1ил)-2 г2,2-трифторэтанон 571,97
170 бу 1-(8-фтор-4-метил-2фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(4метилпиперазин-1ил)циклобутил]имидазо[1,5а]пиразин-8-иламин 522,06
171 зргО Гг 03 7-циклобутил-5-(4-метил-2фенилхинолин-7-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4иламин 407,19
1-Иод-3-[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламин.
- 188 012873
Раствор 2н. аммиака в изопропиловом спирте (350 мл) и ТГФ (30 мл, 0,4 моль) добавляли к 8-хлор1-иод-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)циклобутил]имидазо[1,5-а]пиразину (19,91 г, 0,04612 моль) в аппарате под давлением Парра и охлаждали до -78°С. В раствор барботировали аммиак в течение 8-10 мин. Баллон закрывали, перемешивали и нагревали до 110°С в течение 3 дней. Растворитель затем выпаривали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (увлажняли СНС13, наносили после высушивания с диоксидом кремния и элюировали 8% (7н. ΝΉ3) МеОН в СНС13), что давало указанное в заго ловке соединение.
!Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,31 (1Н, д, 1=5,01), 7,16 (1Н, д, 1=6,25), 5,83 (2Н, с), 3,49 (1Н, м), 3,06 (1Н, м), 2,76 (4Н, м), 2,64 (8Н, м), 2,46 (3Н, с). МС (Е8+): т/ζ 412,89/413,91 (50/10) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=0,31 мин. (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
8-Хлор-1-иод-3 -[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)циклобутил] имидазо [1,5-а] пиразин.
1-Метилпиперазин (5,75 мл, 0,0514 моль) в 1,2-дихлорэтане (1096,7 мл, 13,892 моль) добавляли к 3(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутанону (17,00 г, 0,04892 моль) и триацетоксиборгидриду натрия (21,8 г, 0,0978 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в СН2С12 и затем промывали насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Продукт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт быстро пропускали через слой силикагеля (увлажненный 100% СНС13, элюирование 8% (7н. ΝΉ3) МеОН в СНС13) с получением указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,63 (1Н, 6), 7,30 (1Н, 6), 3,42 (1Н, м), 2,94 (1Н, м), 2,65 (4Н, м), 2,44 (8Н, м), 2,32 (3Н, с). МС (Е8+): т/ζ 431,85/433,87 (100/45) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=1,82 мин. (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
1-{4-[3-(8-Амино-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутил]пиперазин-1-ил}этанон.
1-{4-[3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутил]пиперазин-1-ил}этанон (13,2 г, 0,029 моль) растворяли в изопропиловом спирте (100 мл) в реакторе под давлением Парра. Реактор охлаждали до -78°С, насыщали аммиаком и закрывали. Реакционную смесь нагревали в течение 19 ч при 110°С, затем реакционную смесь охлаждали и растворитель концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюирование 5-10% МеОН (7М NН3):СН2С12 с получением указанных в заголовке соединений в виде не совсем белого твердого вещества.
МС (Е8+): т/ζ 440,89 (100) [МН+], 441,89 (20) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=0,46 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин); !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,09 (с, 3Н), 2,28-2,48 (м, 6Н), 2,54-2,71 (м, 2Н), 2,80-2,99 (м, 1Н), 3,273,43 (м, 1Н), 3,43-3,54 (м, 2Н), 3,56-3,70 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=5,05 Гц, 2Н).
1-(4-[3 -(8-Хлор-1 -иодимидазо [1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутил]пиперазин-1-ил)этанон.
В КВБ 3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутанон (1,00 г, 0,0029 моль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,30 г, 0,006 моль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (65,0 мл) и к реакционной смеси
- 189 012873 добавляли раствор 1-ацетилпиперазина (0,39 г, 0,003 моль) в 1,2-дихлорэтане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме, растворяли в СН2С12 (25,0 мл) и промывали насыщенным раствором NаНСΟз (1x40 мл). Продукт сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением в виде светло-желтого твердого вещества.
МС (Ε8+): т/ζ 459,84 (100) [МН+], 461,80 (40) [МН+++]; ВЭЖХ: 1В=1,81 мин (Ορеη^уηx, полярный_5 мин); ΊI ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,04-2,15 (м, 3Н), 2,26-2,50 (м, 6Н), 2,55-2,72 (м, 2Н), 2,83-2,99 (м, 1Н), 3,29-3,52 (м, 3Н), 3,56-3,67 (м, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н).
3-(8-Хлор-1 -иодимидазо [1,5-а] пиразин-3-ил)циклобутанон.
К раствору 3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)-1-гидроксиметилциклобутанола (4,08 г, 0,011 моль) в ТГФ (120 мл) и воде (40 мл) добавляли периодат натрия (2,8 г, 0,013 моль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Νη28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,56 (1Н, д, 1=4,94), 7,32 (1Н, д, 1=4,98), 3,64 (5Н, м). МС (Ε8+): т/ζ 347,82/349,85 (100/30) [МН+]; ВЭЖХ: 1В=2,89 мин (Ορеη^уηx, полярный_5 мин).
3-(8-Хлор-1 -иодимидазо [1,5-а] пиразин-3-ил)-1-гидроксиметилциклобутанол.
В инертной атмосфере Ν-иодсукцинимид (3,6 г, 0,016 моль) и 3-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3ил)-1-гидроксиметилциклобутанол (3,16 г, 0,012 моль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) и нагревали при 60°С в течение 3,0 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме до темного масла и очищали, используя колонку силикагеля НРГС Ιο^δ 20 г, элюирование 5% ΜеΟН:СН2С12 с получением пушистого светло-коричневого твердого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром и гексанами с получением указанного в заголовке соединения.
МС (Ε8+): т/ζ 379,85 (100) [МН+], 381,80 (30) [МН+++]; ВЭЖХ: 1В=2,30 мин (Ορеη^уηx, полярный_5 мин).
3-(8-Хлоримидазо [1,5-а] пиразин-3-ил)-1-гидроксиметилциклобутанол.
К раствору 8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-а]пиразина (3,1 г, 14 ммоль) в ТГФ (170 мл) добавляли воду (18 мл), 50% №метилморфолин-№оксид в воде (3,2 мл) и дегидрат осмата калия (200 мг, 0,70 ммоль) и реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли сульфит натрия (8,0 г, 70,0 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт экстрагировали из водного слоя ΕΐΟΑο. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и объединенные водные смывы вновь экстрагировали ΕΐΟΑο (5x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанных в заголовке соединений в виде липкого желто-коричневого/не совсем белого твердого вещества.
МС (Ε8+): т/ζ 254,17 (100) [МН+], 256,19 (50) [МН+++]; ВЭЖХ: 1В=1,95 мин (Ορеη^уηx, полярный_5 мин).
- 190 012873
3-(8-Амино-1 -иодимидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил)циклобутанол.
В реакторе под давлением Парра 3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутанол (4,159 г, 0,0119 моль) растворяли в присутствии 2,0 М аммиака в изопропиловом спирте (40 мл). Смесь охлаждали до -20°С и насыщали аммиаком. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 63 ч, затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя колонку силикагеля НРРС Ьопез 25 г, элюирование 5-8% МеОН:СН2С12 с получением указанных в заголовке соединений.
МС (Е8+): т/ζ 330,88 (100) [МН+], 331,89 (10) [МН++]; ВЭЖХ: ΐκ=0,48 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин); 1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 2,55-2,76 (м, 2Н), 3,06-3,22 (м, 2Н), 3,32-3,50 (м, 1Н), 4,51-4,69 (м, 1Н), 6,15 (ушир., с, 2Н), 7,24 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=5,05 Гц, 1Н).
3-(8-Хлор-1 -иодимидазо [1,5-а] пиразин-3-ил)циклобутанол.
3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутанон (5,0 г, 14 ммоль) растворяли в смеси 1:1 метанола (35,0 мл) и СН2С12 (35,0 мл). К растворенной смеси медленно добавляли тетрагидроборат натрия (560 мг, 14,0 ммоль), при этом наблюдали выделение газа. Через 4,5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь растворяли в ЕЮАс и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали, используя колонку силикагеля НРРС 1опе8 50 г, элюирование от 50% ЕЮАс:Нех до 100% ЕЮАс, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
МС (Е8+): т/ζ 349,81 (100) [МН+], 351,50 (30) [МН+++]; ВЭЖХ: Г 2,49 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин); 1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 2,41-2,54 (м, 2Н), 2,78-3,05 (м, 1Н), 3,12-3,32 (м, 1Н), 4,08-4,75 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=4,80 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 349,81 (100) [МН+], 351,50 (30) [МН444]; ВЭЖХ: 1К=2,49 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
2-Фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин.
Смесь РйС12йрр£-СН2С12 (28 мг, 0,038 ммоль), йрр£ (21 мг, 0,038 ммоль), ацетата калия (370 мг, 3,77 ммоль), бис(пинаколато)диборона (384 мг, 1,51 ммоль) и 2-фенилхинолин-7-илового эфира трифторметансульфокислоты (444,3 мг, 1,258 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) нагревали в атмосфере азота до 80°С в течение 27 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду, смесь экстрагировали ЕЮАс (3х35 мл), объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и адсорбировали на гидроматрикс. Хроматография на силикагеле [1опе§ РкМипаЧег, картридж 10 г/70 мл, элюирование смесью гексаньгЕЮАс 19:1>9:1>5:1] давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,40 (с, 12Н), 7,43-7,49 (м, 1Н), 7,50-7,56 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,17-8,23 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 332,1 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=4,4 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
2-Фенилхинолин-7-иловый эфир трифторметансульфокислоты.
К суспензии 2-фенилхинолин-7-ола (295,7 мг, 1,336 ммоль) в безводном пиридине (285 мкл, 279 мг,
- 191 012873
3,5 ммоль) и безводном СН2С12 (12 мл), охлажденной смесью вода/лед, добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (295 мкл, 495 мг, 1,75 ммоль) по каплям в течение 10 мин. Все вещество растворялось медленно; раствор, который становился темно-красным, медленно нагревали до температуры окружающей среды. Через 3 ч ТСХ (элюент СН2С12) показала полное превращение исходного вещества. Добавляли воду (15 мл), слои разделяли, водный слой экстрагировали СН2С12 (3х15 мл), объединенные СН2С12 слои промывали водой (2х) и насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. Фильтрование и концентрирование давали красное масло, которое медленно затвердевало при стоянии. Полученное таким образом вещество использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
1Н ЯМР (СРС13,400 МГц) δ 7,46 (дд, 1=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,48-7,59 (м, 3Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,16-8,20 (м, 2Н), 8,28 (д, 1=8,8 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 354,0 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=4,2 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
2-Фенилхинолин-7-ол.
НО
К раствору 7-(трет-бутилдиметилсилилокси)хинолина (3,992 г, 15,39 ммоль) в безводном ТГФ (35 мл), охлажденному смесью вода/лед, добавляли фениллитий (1,8М в смеси циклогексан:эфир 70:30, 10 мл, 18 ммоль). Раствор медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество фениллития (1,0 мл, 1,8 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора ΝΉ4Ο и воды. Основную часть ТГФ выпаривали, остаток экстрагировали Е1ОАс (4х30 мл), объединенные Е1ОАс слои промывали водой (2х) и насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. ЖХ/МС показала, что значительное количество простого эфира ТВЭМ8 расщеплялось во время обработки, отношение хинолинов к дигидрохинолинам составляло приблизительно 1:1. В раствор в течение ночи барботировали воздух, Мд8О4 отфильтровывали, фильтрат концентрировали, растворяли в МеОН, добавляли водный НС1 (2М, 2 мл, 4 ммоль) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор NаНСО3, большую часть МеОН выпаривали, добавляли воду (»100 мл) и темнокоричневый осадок отфильтровывали и промывали дополнительным количеством воды. Объединенные фильтрат и смывы экстрагировали Е1ОАс (4х60 мл), объединенные Е1ОАс экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. Темно-коричневый осадок растворяли в МеОН (»100 мл). Раствор фильтровали и фильтрат адсорбировали на гидроматрикс и хроматографировали на силикагеле [1оиек Р1акЬтак1ег, картридж 50 г/150 мл, элюирование СН2С12^5% ЕЮАс в СН2С12^10% ЕЮАс 15% Е1ОАс]. Смешанные фракции объединяли с неочищенным веществом из Е1ОАс экстрактов и хроматографировали на силикагеле Цопек Р1акЬтак1ег, вещество адсорбировали на гидроматрикс, картридж 10 г/70 мл, элюирование СН2С12^5% ЕЮАс в СН2С12^7,5% ЕЮАс]. Объединение чистых фракций обеих колонок давало указанное в заголовке соединение в виде светло-бежевого твердого вещества.
!Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) δ 7,15 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,51-7,57 (м, 2Н), 7,83 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,20-8,25 (м, 2Н), 8,29 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 10,19 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 222,1 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,2 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Кроме того, 2-фенилхинолин-7-ол может быть получен следующим образом. В суспензию 7гидроксихинолина (290,3 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденную на бане лед/Н2О, добавляли РЬЬ1 (1,8М в н-Ви2О, 2,05 экв., 2278 мкл) по каплям в атмосфере Ν2 на протяжении 5 мин. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч баню лед/Н2О удаляли, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали еще в течение 1-3 ч. Затем добавляли метанол (10 мл) и затем Н2О (20 мл). Смесь затем экстрагировали ЕЮАс (4х20 мл). Экстракты промывали насыщенным раствором соли (4х20 мл). Через полученные экстракты барботировали воздух при комнатной температуре при перемешивании в течение 3-4 дней. Затем растворитель удаляли в вакууме и твердое вещество растирали с 50% ЕЮАс/гексан (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.
7-(трет-Бутилдиметилсилилокси)хинолин.
К суспензии 7-гидроксихинолина (2,240 г, 15,43 ммоль) в безводном СН2С12 (30 мл) добавляли (в указанном порядке) ЭМАР (94 мг, 0,77 ммоль), триэтиламин (4,3 мл, 3,1 г, 31 ммоль) и ТВЭМ8С1 (2,558 г, 16,97 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли воду и насыщенный раствор ΝΉ4Ο (10 мл каждого), слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (2х30 мл). Объединенные органические слои промывали 0,25М лимонной кислотой (2х), водой, насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. К раствору до
- 192 012873 бавляли ΕίΟΑο (10 мл), затем фильтровали через слой силикагеля (60-мл стеклянная фритта, заполненная примерно на 1/2 силикагелем) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Полученное таким образом вещество использовали без дополнительной очистки.
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 0,29 (с, 6Н), 1,03 (с, 9Н), 7,15 (дд, 1=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=4,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 1=0,8, 8,0 Гц, 1Н), 8,83 (дд, 1=1,6, 4,0 Гц, 1Н). МС (Ε8+): т/ζ 260,2 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1В=3,8 мин (Ορеη^уηx, полярный_5 мин).
Кроме того, 2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин может быть получен следующим образом. Смесь 7-хлор-2-фенилхинолина (14,40 г, 60 ммоль), бис(пинаколато)диборона (17,1 г, 69,6 ммоль), ΚΟΑο (14,7 г, 150 ммоль), Ρά(ΟΛΟ)2 (400 мг, 1,8 ммоль) и 1,3-бис(2,6диизопропилфенил)имидазолийхлорида (1,53 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (300 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи (14 ч). ЖХ-МС показала завершение реакции. Смесь разбавляли ΕίΟΛο (300 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), затем фильтровали через целит для удаления основной части черных веществ. Другие две реакции с использованием 60 ммоль и 40 ммоль 7-хлор-2-фенилхинолина объединяли с описанной выше. Все фильтраты объединяли, промывали насыщенным раствором соли (300 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрование через слой силикагеля удаляла следовое количество черных веществ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении приблизительно до 500 мл, белый осадок собирали фильтрованием с получением первой порции продукта. Фильтрат дополнительно концентрировали до 200 мл, что давало вторую порцию в виде светло-желтого твердого вещества. Фильтрат затем концентрировали до 100 мл, что давало третью порцию указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (Ε8, Ροδ.): 332 (МН+) и 250 (для соответствующей бороновой кислоты, гидролизованной в кислых условиях ЖХ-МС); !Н ЯМР (^ϋΟ^, 400 МГц) δ 1,41 (с, 12Н), 7,48-7,58 (м, 3Н), 7,85 (дд, 1=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,34-8,36 (м, 2Н), 8,42 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
7-Хлор-2-фенилхинолин.
К раствору 4-хлор-2-нитробензальдегида (55,7 г, 300 ммоль) в этаноле (600 мл) и воде (60 мл) добавляли порошок железа (167 г, 3000 ммоль) и концентрированную НС1 (5 мл, 60 ммоль), полученную смесь перемешивали механической мешалкой в условиях нагревания при кипении с обратным холодильником. Через 1 ч ЖХ-МС показала приблизительно 50% превращение, больших изменений не было спустя еще 1 ч. Добавляли концентрированную НС1 (2 мл), ЖХ-МС показала полноту восстановления после нагревания смеси при кипении с обратным холодильником еще в течение 30 мин. Затем добавляли ацетофенон (35 мл, 300 ммоль) и ΚΟН (50,5 г, 900 ммоль), полученную смесь дополнительно нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, ЖХ-МС показала завершение реакции и образование желаемого продукта. Смесь охлаждали до 40°С, разбавляли метиленхлоридом (1 л), затем фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде (1 л), промывали насыщенным раствором соли (2x300 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали приблизительно до 200 мл и разбавляли гексанами (500 мл), твердое вещество светложелтого цвета собирали фильтрованием в качестве первой порции желаемого продукта. Маточную жидкость концентрировали и затем перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением второй порции указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (Ε8, Роз.): 240/242 (3/1) [МН+]; !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,46-7,56 (м, 4Н), 7,77 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,14-8,18 (м, 3Н), 8,20 (д, 1=8,6 Гц, 1Н).
2-Пиридин-2-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин.
Ν2 барботировали в перемешиваемую смесь 7-хлор-2-пиридин-2-илхинолина (38,225 г, 158,8 ммоль), диборона (46,765 г, 184,15 ммоль), РйС12(брр1)-СН2С12 (32,413 г, 39,69 ммоль) и ΚΟΑο (38,96 г, 396,9 ммоль) в ТГФ (700 мл) в течение 10 мин. Полученную смесь затем перемешивали при нагревании при кипении с обратным холодильником в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ΕίΟΛο (300 мл) и воду (200 мл). Собирали органический слой и водную фазу экстрагировали ΕίΟΑο (300 мл). Объединенные органические фазы сушили над Μ§8Ο4, фильтровали через слой целита, концентрировали в вакууме до объема -200 мл. Полученный окрашенный в черный цвет раствор пропускали через короткую колонку диоксида кремния, которую промывали ΕίΟΑο (~1800 мл). Полученную органическую фазу концентрировали (~200 мл) и пропускали через другую короткую колонку диоксида
- 193 012873 кремния. Описанный выше процесс повторяли, пока цвет полученного ЕЮАс раствора не изменялся от светло-коричневого до оранжевого. К этому времени почти весь катализатор удалялся. ЕЮАс раствор концентрировали при пониженном давлении до ~100 мл. Выпавшие продукты собирали фильтрованием. Указанный выше процесс повторяли несколько раз до извлечения большей части продуктов. Объединение всех порций давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого продукта.
Ή ЯМР (Ацетон-б6, 400 МГц) δ 1,41 (с, 12Н), 7,47-7,51 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1=1,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,99-8,03 (м, 2Н), 8,47 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,71 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,74-8,77 (м, 2Н). МС (ЕБ+): т/ζ 333,2 (МН+); ВЭЖХ: Ь=4,30 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
2-Пиридин-3-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)хинолин.
Получали в соответствии с методиками для 2-пиридин-2-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолина.
МС (Е8+): 333,4 (М+1), Ь (полярный_5 мин) = 3,7 мин.
2-Пиридин-4-ил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин.
Ν2 барботировали в перемешиваемую смесь 7-хлор-2-пиридин-4-илхинолина (240,7 мг, 1,0 ммоль), диборона (294,6 мг, 1,16 ммоль), Рб(ОАС)2 (6,7 мг, 0,03 ммоль), имидазолиевого лиганда (25,5 мг, 0,06 ммоль) и КОАс (245 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) в течение 10 мин. Полученную смесь затем нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение ночи. Растворители удаляли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (10% ЕЮАс в гексане) с получением смеси желаемого указанного в заголовке соединения и 2-пиридин-4-илхинолина. Полученную смесь использовали непосредственно на следующей стадии.
Ή-ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,41 (с, 12Н), 7,58-7,62 (м, 1Н), 7,84 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,07-8,10 (м, 2Н), 8,28 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,77-8,80 (м, 2Н). МС (ЕБ+): т/ζ 333 (МН+).
Общая методика получения содержащих пиридинил хинолинов.
7-Хлор-2-пиридин-2-илхинолин.
Порошок железа (167 г, 2990 ммоль), воду (60 мл) и концентрированную хлористо-водородную кислоту (3 мл, ~36 ммоль) добавляли последовательно к раствору 4-хлор-2-нитробензальдегида (55,7 г, 300 ммоль) в ЕЮН (600 мл). После перемешивания (механического) при 95°С в течение 10 мин добавляли дополнительную аликвоту концентрированной хлористо-водородной кислоты (2 мл, ~24 ммоль). Перемешивание продолжали при 95°С в течение еще 80 мин. Затем порциями осторожно добавляли 1пиридин-2-илэтанон (33 мл, 294,1 ммоль) и твердый КОН (50,5 г, 900 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 95°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (500 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали до приблизительно 100 мл. Желаемый выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,37-7,40 (м, 1Н), 7,51 (дд, 1=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,89 (бТ, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,74-8,75 (м, 1Н). МС (ЕБ+): т/ζ 241 (МН+, 35С1), 243 (МН+,37С1); ВЭЖХ: £К=3,95 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
7-Хлор-2-пиридин-3-илхинолин.
Получали в соответствии с общей методикой для содержащих пиридинил хинолинов.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,47 (дкв, 1=0,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,50-8,53 (м, 1Н), 8,72 (дд, 1=1,6, 4,8 Гц, 1Н), 9,35 (дд, 1=0,8, 2,4 Гц, 1Н). МС (ЕБ+): т/ζ 241 (МН+, 35С1), 243 (МН+, 37С1); ВЭЖХ:
- 194 012873
1в=3,35 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
7-Хлор-2-пиридин-4-илхинолин.
Получали в соответствии с общей методикой для содержащих пиридинил хинолинов.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,55 (дд, 1=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,05-8,06 (м, 2Н), 8,21 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,79-8,81 (м, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 241 (МН+, 35С1) 243 (МН+, 37С1); ВЭЖХ: ΐκ=3,22 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
4-Хлор-2-нитробензальдегид.
О
Раствор 4-хлор-2-нитротолуола (514,8 мг, 3,000 ммоль) и диметилацеталя диметилформамида (1,200 мл, 1074 мг, 9,000 ммоль) в ДМФА (1,2 мл) нагревали при 135°С в закрываемой пробирке в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям раствору NаIО4 (1926 мг, 9,000 ммоль) в воде (6,18 мл) и ДМФА (3,09 мл) при 20°С. Через 3 ч смесь обрабатывали водой (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Экстракты промывали водой (3x15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл) и сушили над Мд8О4. После отфильтровывания твердого вещества и удаления растворителя в вакууме получали коричневое твердое вещество 4-хлор-2-нитробензальдегида (I. Огд. Сйет. 2003, 68, 4104-4107).
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,74-7,78 (м, 1Н), 7,94-7,96 (м, 1Н), 8,11-8,12 (м, 1Н), 10,39 (с, 1Н).
4-Метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин.
Смесь 7-хлор-4-метил-2-фенилхинолина (335 мг, 1,3 ммоль), бис(пинаколато)диборона (389 мг, 1,5 ммоль), Рй(ОАс)2 (18 мг, 0,08 ммоль), 1,3-бис(2,6-ди-1-пропилфенил)имидазолийхлорида (67 мг, 0,16 ммоль) и КОАс (130 мг, 1,3 ммоль) в безводном ТГФ (18 мл) в атмосфере Аг нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 21 ч. Затем к реакционной смеси вновь добавляли Рй(ОАс)2 (18 мг, 0,08 ммоль), 1,3-бис-(2,6-ди-1-пропилфенил)имидазолийхлорид (67 мг, 0,16 ммоль), вакуумировали и вновь заполняли Аг (4х) при охлаждении на бане сухой лед-ацетон. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 27 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс (100 мл), промывали (насыщенный раствор соли, 2x20 мл), сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-коричневой смолы. Вещество забирали в гек саны с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (Е8+): т/ζ 346,2 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=3,99 мин (ОрепЬупх, неполярный_5 мин). 7-Хлор-4-метил-2-фенилхинолин.
Ацетофенон (0,66 мл, 5,69 ммоль) добавляли к 1-(2-амино-4-хлорфенил)этанону (0,868 г, 5,69 ммоль) и [НЫт]ВР4 (1,50 г, 7,08 ммоль) в атмосфере Аг. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 57 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс и Н2О. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на 8Ю2 (70 г, ЕЮАс в гексанах
0:100>1:40>1:30) давала светло-окрашенное масло. Вещество растворяли в ЬСМ (100 мл) и перемешивали с Р8-Т5-ХНМН2 (2,07 г, 2,87 ммоль/г, 5,94 ммоль) в течение 2,5 дней при комнатной температуре и затем с МР-карбонатом (~0,25 г, 2,74 ммоль/г, 0,68 ммоль) в течение 4 ч. Смолы удаляли фильтрованием через целит. Остаток и целит многократно промывали ЬСМ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8,18-8,12 (м, 3Н), 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,54-7,46 (м, 4Н), 2,75 (с, 3Н). МС (Е8+): т/ζ 254,24 (35) [МН+]; ВЭЖХ: £^=3,82 мин (ОрепЬупх, неполярный_5
- 195 012873 мин).
1-(2-Амино-4-хлорфенил)этанон.
К интенсивно перемешиваемому раствору 2-амино-4-хлорбензонитрила (1,00 г, 6,55 ммоль) в Εί2Ο (100 мл), охлажденному на бане лед-Н2О, добавляли ΜеΜдС1 (3,0М в ТГФ, 6,5 мл, 19,7 ммоль) по каплям на протяжении 5 мин. За это время реакционная смесь становилась густой суспензией желтого цвета. Перемешивание продолжали при той же температуре в течение 1 ч до удаления охлаждающей бани и реакционную смесь перемешивали в течение 21 ч при комнатной температуре. Полученную светложелтую суспензию охлаждали до -60°С и обрабатывали водной НС1 (5М, 8 мл, 40 ммоль) по каплям на протяжении ~3 мин. Смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры на охлаждающей бане. Затем добавляли дополнительное количество водной НС1 (5М, 6,5 мл, 33 ммоль). Слой Εί2Ο отделяли, водную фазу подщелачивали (рН 4-5) добавлением твердого ΚΟН и затем экстрагировали ΕίΟΑο У). Слои Εί2Ο и ΕίΟΑο объединяли, сушили (№ι28Ο.·ι) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,63 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,60 (дд, 1=2,0 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 6,40 (ушир. , 2Н), 2,55 (с, 3Н). МС (Ε8+): т/ζ 170,07 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1В=3,12 мин (Ορ€η£γηχ полярный_5 мин).
4-Метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин.
В колбу, содержащую сухой 7-хлор-4-метил-2-фенилхиназолин, в атмосфере Аг добавляли ΚΟΑο (80 мг, 0,81 ммоль), бис(пинаколато)диборон (151 мг, 0,60 ммоль) и Рб[Р(С6Нц)3]2 (8йет, 22 мг, 0,03 ммоль) (катализатор добавляли быстро для сведения к минимуму соприкосновения с воздухом). Присоединяли обратный холодильник, систему быстро вакуумировали и вновь заполняли Аг ^). С помощью шприца добавляли безводный 1,4-диоксан (2 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин (раствор коричневого цвета) и затем нагревали при 80°С в течение 3 дней. Реакционную смесь выпаривали досуха в глубоком вакууме при 35°С, очищали флэш-хроматографией (силикагель, смесь 100:0,5-10:1 гексаны:ΕίΟΑс), что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,70-8,56 (м, 2Н), 8,02 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 1=1,2 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 7,58-7,43 (м, 4Н), 2,99 (с, 3Н), 1,38 (с, 12Н).
4-Метокси-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин.
Синтезировали из 7-хлор-4-метокси-2-фенилхиназолина (189 мг, 0,7 ммоль) как 4-метил-2-фенил-7(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин; твердое не совсем белое вещество.
МС (Ε8+): т/ζ 347,2 (20) МС (Ε8+): т/ζ 281,2 (100) [МН+-82]; ВЭЖХ: 1В=3,19 мин (Ορеη^уηx, полярный_5 мин).
4,7-Дихлор-2-фенилхиназолин.
7-Хлор-2-фенилхиназолин-4(3Н)-он (3,11 г, 12,1 ммоль) в ΡΟС13 (40 мл) нагревали при перемешивании при 90°С в атмосфере Ν2 в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха в глубоком вакууме. Остаток перемешивали в течение 30 мин при 0°С в атмосфере Αγ в виде суспензии в ΝΚί/ί-ΓΓΟΜ (2Μ, 45 мл). Затем добавляли ΩΓΜ (~100 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли водный ИН^Н (концентрированный, мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ΩΓΜ ^). Органическую фазу промывали (насыщенным NаНСΟ3, Н^, насыщенным раствором соли), сушили (Ν-^Ο.Ο и концентрировали при пони
- 196 012873 женном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЬСЕ) δ 8,56-8,46 (м, 2Н), 8,14 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=2,4 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (м, 3Н).
7-Хлор-4-метил-2-фенилхиназолин.
МеМдС1 (3,0М в ТГФ, 0,36 мл, 1,1 ммоль) добавляли по каплям к красному раствору 4,7дихлорхиназолина (297 мг, 1,1 ммоль) и Ее(асас)3 (38 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере Аг. После добавления реакционная смесь становилась черной. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный №Н4С1 (5 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Водный слой экстрагировали ЭСМ (3х). Объединенные органические слои промывали (0,13М водной лимонной кислотой (2х), насыщенным раствором соли), сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (81О2, 50 г, 0-3% ЕЮАс в гексанах), что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,65-8,56 (м, 2Н), 8,08 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,58-7,46 (м, 4Н), 2,98 (с, 3Н).
7-Хлор-4-метокси-2-фенилхиназолин.
Колбу, содержащую 4,7-дихлорхиназолин (250 мг, 0,91 ммоль), снабженную обратным холодильником, несколько раз вакуумировали и заполняли Аг. Добавляли МеОЫа (2 мл, 25 мас.%, в МеОН, 8,7 ммоль) и безводный МеОН (20 мл) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере Аг в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между ЭСМ (80 мл) и Н2О (10 мл). Водный слой экстрагировали ЭСМ (1х). Объединенные органические слои промывали (насыщенным раствором соли), сушили (Ыа28О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,55-8,62 (м, 2Н), 8,08 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (м, 3Н), 7,45 (дд, 1=2,0 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 4,28 (с, 3Н).
2-Фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин.
В колбу, содержащую 7-хлор-2-фенилхиназолин (76 мг, 0,32 ммоль), в атмосфере Аг при сведении к минимуму соприкосновение с воздухом добавляли КОАс (47 мг, 0,47 ммоль), бис(пинаколато)диборон (88 мг, 0,35 ммоль) и Р6(РСу3)2 (13 мг, 0,019 ммоль). Присоединяли обратный холодильник, систему быстро вакуумировали и заполняли Аг (3х). С помощью шприца добавляли безводный 1,4-диоксан (5 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали при 80°С (температура бани) в течение 92 ч. Реакционную смесь затем упаривали досуха и очищали флэшхроматографией (силикагель, смесь от 10:1 до 10:3 гексаны:Е1ОАс, затем 2:1 гексаны:Е1ОАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЬСЕ) δ 9,49 (с, 1Н), 8,70-8,60 (м, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 7,60-7,46 (м, 3Н), 1,40 (с, 12Н).
7-Хлор-2-фенилхиназолин.
7-Хлор-2-фенилхиназолин-4(3Н)-он (40 мг, 0,16 ммоль) суспендировали в РОС13 (2 мл) и нагревали до 50°С при перемешивании в течение 24 ч. Затем реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. При минимальном соприкосновении с влагой неочищенную смесь упаривали досуха при пониженном давлении и обрабатывали 2М МН3/1-РгОН (8 мл) при охлаждении на бане лед-Н2О в атмосфере Аг. Смесь
- 197 012873 распределяли между ЭСМ и Н2О, органический слой промывали (Н2О, насыщенный NаНСО3 и насыщенный раствор соли), сушили Ща28О4) с получением неочищенного вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии дехлорирования. Неочищенное вещество (31 мг, 0,113 ммоль) и тозилгидразид (63 мг, 0,34 ммоль) растворяли в безводном СНС13 (10 мл) и нагревали при 60°С (в течение ночи, температура бани) и затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и твердый остаток нагревали в атмосфере Аг в безводном Р1Ме (10 мл) и безводном С1СН2СН2С1 (5 мл) при 80°С (температура бани) в течение 63 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и бледно-желтый осадок собирали фильтрованием и промывали Р1Ме и ЭСМ (2х). Собранное твердое вещество в водном №ьСО3 (10%, 10 мл) помещали на предварительно нагретую баню при 90°С. После перемешивания при этой температуре в течение 45 мин реакционную смесь охлаждали и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали ЭСМ (3х), промывали (Н2О, насыщенный раствор соли), сушили Ща28О4), концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, смесь 100:0^10:1 ЕЮАс: гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,43 (с, 1Н), 8,63-8,56 (м, 2Н), 8,09 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,58-7,50 (м, 4Н).
7-Хлор -2-фенилхиназолин-4(3К)-он.
К суспензии №(5-хлор-2-цианофенил)бензамида (150 мг, 0,58 ммоль) в Н2О (5 мл) добавляли последовательно №1ОН (100 мг, 2,5 ммоль) и Н2О2 (30% в Н2О, 0,25 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 24 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Добавление водной НС1 (2М, 6 мл) вызвало образование густого осадка, который собирали фильтрованием. Осадок на фильтре несколько раз промывали Н2О, что давало указанное в заголовке соединение в виде кремово-белого твердого вещества.
МС (Е8+): т/ζ 257,1 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=3,34 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин). №(5-Хлор-2-цианофенил)бензамид.
К раствору 2-амино-4-хлорбензонитрила (7,25 г, 47,5 ммоль) в безводном пиридине (38 мл, 475 ммоль) и ЭСМ (300 мл), охлажденному на бане лед-Н2О в атмосфере Аг добавляли Р1СОС1 (5,8 мл, 50 ммоль) по каплям. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры на охлаждающей бане и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали (Н2О, 2М водный НС1 (2х), Н2О, насыщенный раствор соли), сушили (№ь8О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МС (Е8+): т/ζ 257,1 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=3,27 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин). 8-Фтор-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин.
Перемешиваемый раствор 7-хлор-8-фтор-2-фенилхинолина (923 мг, 3,58 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (1060 мг, 4,15 моль), гидрохлорида 1,3-бис(2,6диизопропилфенил)имидазол-2-илидена (90 мг, 0,2 ммоль), ацетата палладия (20 мг, 0,1 ммоль) и ацетата калия (880 мг, 9,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (50 мл). Смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом (100 мл). Полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли (2х50 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Растирание в дихлорметане и гексанах давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
- 198 012873
Ή ЯМР (Ацетон-б6, 400 МГц) δ 8,34 (1Н, дд, 1=12,1 Гц, 2,6 Гц), 8,23 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 8,12 (1Н, д, 8,6 Гц), 7,63 (2Н, д, 2,5 Гц), 7,47-7,37 (3Н, м), 1,27 (12Н, с).
К перемешиваемому раствору 3-хлор-2-фторанилина (2,9 г, 20 ммоль) и транс-циннамальдегида (2,64 г, 20 ммоль) в толуоле (25 мл) добавляли 6н. НС1 (100 мл). Полученную суспензию нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 40 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в 5н. раствор №ЮН (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2х100 мл), сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в МеОН, наносили на картридж 8СХ-2 (50 г/150 мл) и продукт элюировали МеОН, что давало указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Кроме того, указанное в заголовке соединение может быть получено следующим образом. 4-Бром-7-хлор-8фтор-2-фенилхинолин (6,0 г, 0,018 моль) и ТГФ (240 мл) объединяли в 3-горлой 1-л круглодонной колбе с магнитной мешалкой в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали и охлаждали на бане ТГФ/жидкий азот до -100°С. Затем по каплям на протяжении 3 мин добавляли 2,5М н-бутиллитий в гексане (7,34 мл) с тем, чтобы температура не превысила -90°С. Раствор становился светло-зеленым и темнел на протяжении нескольких минут. Через 3 мин после добавления н-бутиллития добавляли уксусную кислоту (1,22 мл, 0,0214 моль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин. Для обработки добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и смесь переносили в 1-л делительную воронку с 250 мл этилацетата. Слои разделяли и органический слой промывали 2х60 мл насыщенным раствором соли. Органический раствор фильтровали отсасыванием через небольшой слой силикагеля с промывкой этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток помещали в глубокий вакуум в течение ночи с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт предварительно адсорбировали на 55 мл силикагеля из метиленхлорида. Добавляли 100 мл толуола и взвесь концентрировали на роторном испарителе с получением тонкоизмельченного порошка. Порошок наносили на колонку диоксида кремния и хроматографировали (смесь 4:3 гексаны/метиленхлорид), что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Твердое вещество повторно хроматографировали и затем помещали в вакуумную печь при 45°С на ночь с получением очень чистого продукта в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8,24-8,21 (3Н, м), 7,96 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,58-7,48 (5Н, м). МС (ЕБ+): т/ζ 258,13 [МН+]; ВЭЖХ: 1К=3,64 мин (Мкготак^р, неполярный_5 мин).
8-Фтор-4-метил-2-фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)хинолин.
7-Хлор-8-фтор-4-метил-2-фенилхинолин (390 мг, 1,4 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би1,3,2-диоксаборолан (423 мг, 1,66 ммоль), ацетат калия (352 мг, 3,59 моль), ацетат палладия (9,7 мг, 0,04 3 моль), гидрохлорид 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илидена (37 мг, 0,086 моль) и ТГФ (2,9 мл) объединяли в 25-мл круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали, подвергали 3 циклам вакуум-аргон и затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционной смеси давали остыть и затем фильтровали через слой силикагеля, элюируя промывкой ТГФ. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток перемешивали в 15 мл гексанов. Твердое вещество собирали, промывали гексанами и помещали в вакуум в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,37 (с, 12Н), 2,77 (с, 3Н), 7,52-7,60 (м, 3Н), 7,70-7,73 (дд, 1Н, 1=8,3 и 5,6 Гц), 7,87-7,89 (дд, 1Н, 1=8,3 Гц), 8,18 (д, 1Н, 1=0,8 Гц), 8,27-8,30 (м, 2Н). МС (ЕБ+): 349,93 (100) [МН+]; ВЭЖХ !К=3,94 мин (ОрепЬупх, неполярный_5 мин).
7-Хлор-8-фтор-4-метил-2-фенилхинолин.
- 199 012873
4-Бром-7-хлор-8-фтор-2-фенилхинолин (1,1 г, 0,33 ммоль), метанбороновую кислоту (196 мг, 3,27 ммоль), карбонат калия (1,4 г, 9,8 ммоль) и 1,4-диоксан (4 мл) объединяли и перемешивали в 10-мл круглодонной колбе. Сосуд подвергали 3 циклам вакуум-аргон. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (380 мг, 0,33 ммоль) и реакционную смесь вновь подвергали 3 циклам вакуум-аргон. Реакционную смесь нагревали при 108°С (наружная температура) в течение 27 ч, затем реакционной смеси давали остыть и разбавляли этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органические слои объединяли, сушили над карбонатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюирование смесью гексан: метиленхлорид 2:1. Это давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,75 (с, 3Н), 7,47-7,55 (м, 4Н), 7,69-7,72 (дд, 1Н, 1=8,9 и 1,6 Гц), 7,77 (с, 1Н), 8,18-8,21 (м, 2Н). МС ^СЬ): 272,07 (100) [МН+], 274,03 (30) [(М+2)Н+]; ВЭЖХ 1К=3,80 мин (ОрепЬупх, неполярный_5 мин).
4-Бром-7-хлор-8-фтор-2-фенилхинолин.
Оксибромид фосфора (19 г, 0,066 моль), 7-хлор-8-фтор-2-фенил-1Н-хинолин-4-он (6,2 г, 0,022 моль) и ацетонитрил (40 мл) объединяли в 150-мл колбе под давлением с магнитной мешалкой. Колбу нагревали при 100°С и встряхивали в течение ночи. Нагревание прекращали и устанавливали на баню лед-вода. Через 10 мин колбу открывали и к охлажденной перемешиваемой реакционной смеси добавляли воду (60 мл). Гашение было экзотермическим до приблизительно 50°С. После перемешивания в течение 10 мин образовывалось, однако, тонкое, фильтруемое твердое вещество, реакционную смесь экстрагировали 100 мл, затем 3x50 мл метиленхлорида. Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и фильтровали при разряжении через небольшую слой силикагеля с промывкой метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали в вакууме и помещали в глубокий вакуум при 45°С в течение 1 ч с получением неочищенного продукта, который перекристаллизовывали из 100 мл этанола, фильтровали при разряжении для сбора и промывали этанолом. Очищенный продукт сушили в вакуумной печи в течение 1 ч при 45°С с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Получали вторую порцию. Маточную жидкость концентрировали и затем хроматографировали на силикагеле смесью гексаны/метиленхлорид 1:1 и объединяли со второй порцией с получением дополнительного количества вещества.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,49-7,55 (м, 4Н), 7,87-7,90 (дд, 1Н, 1=1,7 Гц и 1=8,9 Гц), 8,15-8,18 (дд, 2Н, 1=1,5 Гц и 1=7,9 Гц), 8,21 (с, 1Н). ВЭЖХ 1К=4,15 мин (ОрепЬупх, неполярный_5 мин).
7-Хлор-8-фтор-2-фенил-1Н-хинолин-4-он.
Этиловый эфир 3-(3-хлор-2-фторфениламино)-3-фенилакриловой кислоты (9,2 г, 0,029 моль) и полифосфорную кислоту (160 мл, 3,0 моль) объединяли и механически перемешивали в атмосфере азота при наружной температуре 175°С в течение 40 мин. Горячую реакционную смесь выливали на 800 мл перемешиваемой смеси лед-вода с промывкой водой. Смесь представляла собой мелкую суспензию, и ее оставляли перемешиваться в течение ночи. После перемешивания в течение ночи смесь фильтровали для сбора твердого вещества. Твердое вещество промывали 4x150 мл водой и затем 4x150 мл смесью 4:1 эфир/метанол. Твердое вещество помещали в вакуумную печь при 45°С на 4 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде продукта не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (ДМСО-йе, 400 МГц) δ 6,58 (ушир.с, 1Н), 7,50-7,54 (дд, 1Н, 1=6,6 Гц и 1=8,9 Гц), 7,60-7,64 (м, 3Н), 7,82-7,84 (м, 2Н), 8,07-8,09 (дд, 1Н, 1=1,5 Гц и 1=8,7 Гц). МС (ЕБ+): 274,03 (100) [МН+], 275,99 (30) [(М+2)Н+]. ЖХ-МС 1К=2,97 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
Этиловый эфир 3-(3-хлор-2-фторфениламино)-3-фенилакриловой кислоты.
- 200 012873
2-Фтор-3-хлоранилин (7,55 мл, 0,0687 моль), этилбензоилацетат (13,2 г, 0,0687 моль) и птолуолсульфокислоту (1,18 г, 0,007 моль) объединяли в 250-мл круглодонной колбе с толуолом (60 мл) и магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали при нагревании при кипении с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка для воды. Через 3 ч нагревание с обратным холодильником прекращали. Смеси продуктов давали остыть, пропускали через короткий слой силикагеля с метиленхлоридом и концентрировали в вакууме. Стояние в глубоком вакууме в течение 1 ч давало масло. Масло перемешивали в 100 мл гексанов в течение ночи, затем фильтровали при разряжении для удаления твердого загрязнения. Фильтрат концентрировали и помещали в глубокий вакуум с получением масла. Масло хроматографировали с использованием смеси гексанов и этилацетата (8:1) и помещали в глубокий вакуум на 1 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,30-1,34 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 4,20-4,25 (кв, 2Н, 1=7,1 Гц), 5,13 (с, 1Н), 6,19-6,23 (т, 1Н), 6,60-6,65 (тд, 1Н, 1=1,7 и 1=8,2), 6,88-6,92 (тд, 1Н, 1=1,5 и 1=6,6), 7,29-7,37 (м, 5Н), 10,21 (ушир.с, 1Н). МС (Е8+): 319,99 (100) [МН+], 322,02 (30) [(М+2)Н+].
2-Фенил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4-трифторметилхинолин.
7-Хлор-2-фенил-4-трифторметилхинолин (1,0 г, 0,0033 моль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би1,3,2-диоксаборолан (0,96 г, 0,0038 моль), ацетат калия (0,78 г, 0,0081 моль), ацетат палладия (0,022 г, 0,0001 моль) и гидрохлорид 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илидена (0,083 г, 0,0002 моль) объединяли в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали и продували аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь затем перемешивали при нагревании при кипении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть и затем фильтровали при разряжении через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали в вакууме и забирали в гексаны. Образовывался темный пушистый осадок, который отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Масло хроматографировали на силикагеле смесью гексанов и ТГФ (60:1), затем споласкивали ТГФ с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого масла.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 1,38 (с, 12Н), 7,58-7,64 (м, 3Н), 7,97-8,00 (дд, 1Н, 1=2,1 и 8,5 Гц), 8,10-8,13 (дкв, 1Н, 1=2,1 и 1=8,5 Гц), 8,38-8,40 (дд, 2Н, 1=2,1 и 8,1 Гц), 8,52-8,54 (д, 1Н, 1=7,0 Гц). МС (Е8+): 400,0 (100) [МН+].
7-Хлор-2-фенил-4-трифторметилхинолин.
4-(3-Хлорфениламино)-1,1,1-трифтор-4-фенилбут-3-ен-2-он (2,8 г, 0,0086 моль) и полифосфорную кислоту (60 мл) в 250-мл 3-горлой круглодонной колбе перемешивали механически в атмосфере азота при внутренней температуре 165°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали на перемешиваемую смесь льда и воды (600 мл). Продукт выпадал в осадок, и его собирали фильтрованием при разряжении, промывали водой, сушили на воздухе в течение ночи. Твердые вещества, оставшиеся в воронке Бюхнера, и стакан из-под водного гашения промывали и концентрировали в вакууме, затем объединяли с отфильтрованным образцом и хроматографировали на силикагеле смесью 3:1 гексаны/метиленхлорид с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,53-7,59 (м, 3Н), 7,60-7,63 (дд, 1Н, 1=2,2 и 1=9,1 Гц), 8,06-8,09 (дкв, 1Н, 1=1,9 и 1=9,0 Гц), 8,16-8,20 (м, 3Н), 8,29 (д, 1Н, 1=2,1 Гц). 19Г ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ -61,48. МС (Е8+): 308,0 (100) [МН+], 310,0 (30) [М+2Н+].
4-(3 -Хлорфениламино)-1,1,1 -трифтор-4-фенилбут-3-ен-2-он.
- 201 012873
В 1-горлую круглодонную колбу добавляли 1,1,1-трифтор-4-фенил-бут-3-ин-2-он (2,0 г, 0,01 моль), метанол (5 мл) и м-хлоранилин (0,961 мл, 0,0091 моль). Реакционную смесь перемешивали. ТСХ (81О2, смесь гексаны/метиленхлорид 1:1) показала почти полное завершение реакции через 1 ч. Спустя 1,5 ч, продукт концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла, которое помещали в глубокий вакуум на ночь, что давало желтую смолу. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле смесью гексанов и метиленхлорида 2:1 и помещали в глубокий вакуум на 2 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 5,74 (с, 1Н), 6,67-6,69 (м, 1Н), 6,85 (нм, 1Н), 7,08-7,10 (м, 1Н), 7,31-7,39 (м, 4Н), 7,43-7,47 (тт, 1Н), 12,39 (ушир.с, 1Н).
1,1,1-Трифтор-4-фенилбут-3-ин-2-он.
Г
Фенилацетилен (10,8 мл, 0,098 моль) добавляли в 3-горлую круглодонную колбу в атмосфере азота. Добавляли ТГФ (100 мл), реакционную смесь перемешивали и охлаждали до 0°С. С помощью шприца добавляли 2,5М н-бутиллитий в гексане (36 мл, 0,089 моль) при 0°С на протяжении 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. С помощью шприца добавляли этилтрифторацетат (5,31 мл, 0,045 моль) при температуре от -60 до -50°С в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Добавляли хлорид аммония 28% мас./мас., в воде (60 мл) и смесь экстрагировали эфиром (2x50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме и затем оставляли в глубоком вакууме на 2 ч с получением оранжевого масла. Масло хроматографировали на силикагеле смесью 2:1 гексанов и метиленхлорида с получением указанного в заго ловке соединения в виде желтого масла.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,44-7,48 (тт, 2Н), 7,55-7,60 (тт, 1Н), 7,67-7,70 (м, 2Н); 19Р ЯМР (СПС13,
400 МГц) δ 77,54 (с).
1-Бром-3 -циклобутилимидазо [1,5-а] пиразин-8-иламин.
Суспензию 1-бром-8-хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразина (341 мг, 1,2 ммоль) в [РА (3 мл) насыщали №Н3 (газ) при 0°С в течение 3 мин. Пробирку закрывали и нагревали при 100°С в течение 17 ч.
Добавляли Н2О (10 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Органическую фазу промывали насы щенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7,30 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,65 (ушир., 2Н), 3,70 (квд, 1=0,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 2,55-2,35 (м, 4Н), 2,18-1,93 (м, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 267,1 (100), 269,1 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1в=1,70 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
3-Циклобутил-1 -иодимидазо [1,5-а] пиразин-8-амин.
Аппарат под давлением Парра, содержащий 8-хлор-3-циклобутил-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин (759 мг, 2,3 ммоль) в ФА (100 мл), насыщали №Н3 (газ) в течение 5 мин при 0°С, затем закрывали и нагревали при 115°С в течение 38 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, распределяли между РСМ (200 мл) и Н2О (50 мл) и экстрагировали ЬСМ (50 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором соли, сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ХЧ 3) δ 7,13 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,63 (ушир., 2Н), 3,73
- 202 012873 (квинтет д, 1=0,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 2,60-2,38 (м, 4Н), 2,20-1,90 (м, 2Н). МС (Ε8+): т/ζ 315,9 (100) [ΜΠ+]; ВЭЖХ: 1В=1,75 мин (Ορеη^уηx, полярный_5 мин).
1-Бром-8-хлор-3 -циклобутилимидазо [1,5-а]пиразин.
К прозрачному, интенсивно перемешиваемому и охлаждаемому (0°С) раствору 8-хлор-3циклобутилимидазо[1,5-а]пиразина (0,75 г, 3,6 ммоль) в ΩΒΜ (90 мл) добавляли Вг2 (0,28 мл, 5,4 ммоль) в ΟΕΜ (90 мл) на протяжении 34 мин. К концу добавления реакционная смесь становилась светлооранжевой суспензией. Перемешивание продолжали при той же температуре в течение 10 мин, затем концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре. Смесь разбавляли Н2О (~20 мл), подщелачивали 2М водным NаΟН до ~рН 7-9 и экстрагировали ΩΒΜ (3x80 мл). Органические слои промывали (насыщенным водным NаНСΟз, насыщенным раствором соли), сушили (№28Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (картридж 50 г, 100% ΟΕΜ) давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, (ΊΜΤ) δ 7,41 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,70 (квд, 1=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 2,48-2,33 (м, 4Н), 2,13-2,02 (м, 1Н), 1,98-1,88 (м, 1Н). МС (Ε8+): т/ζ 286,1 (90), 288,0 (100) [МН+]; ВЭЖХ: ίρ=3,33 мин (Ορеη^уηx, полярный_5 мин).
8-Хлор -3-циклобутил-1 -иодимидазо [1,5-а] пиразин.
8-Хлор-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин (1058 мг, 5,1 ммоль) и ΝΙ8 (1146 мг, 5,1 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) перемешивали при 60°С в атмосфере Αγ в течение 6 ч.
Реакционную смесь разбавляли ΟΕΜ (~400 мл), промывали (Н2О, насыщенным раствором соли), сушили (№ι28Ο4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного вещества флэшхроматографией на силикагеле (картридж 50 г, смесь 10:1-8:1-7:1-6:1 гексаны:ΕίΟΑс) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,51 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,75 (квинтетд, 1=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 2,62-2,42 (м, 4Н), 2,32-1,98 (м, 2Н). МС (Ε8+): т/ζ 334,0 (100) [МН+]; ВЭЖХ: ^=3,38 мин (Ορеη^уηx, полярный_5 мин).
8-Хлор-3-циклобутилимидазо [1,5-а] пиразин.
Получали согласно описанным методикам 8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-а]пиразин. (3-Хлорпиразин-2-илметил)амид циклобутанкарбоновой кислоты.
Получали согласно методикам, описанным для (3-хлорпиразин-2-илметил)амида 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты.
[3 -(8-Амино-1-иодимидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил)циклобутил] метанол.
- 203 012873
В реактор Парра добавляли цис-3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4нитробензоат (1,00 г, 1,95 ммоль) и ί-РгОН (30 мл). Газообразный аммиак барботировали в полученную смесь в течение 5 мин при -78°С. Реактор закрывали и нагревали при 110°С в течение 60 ч при перемешивании. После охлаждения до -78°С реактор открывали (после снижения давления) и реакционную смесь переносили в колбу. ί-РгОН удаляли и остаток растворяли в 40 мл (1:1) смеси 4н. НС1 (водная) и ΕΐОΑс при нагревании. Слои разделяли и водную фазу осторожно подщелачивали твердым КОН до рН>11 при 0°С. Образовавшиеся во время подщелачивания кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой (3 мл x 3), сушили с получением желаемого соединения.
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ 2,02-2,09 (м, 2Н), 2,34-2,46 (м, 3Н), 3,31-3,37 (м, 2Н), 3,64-3,73 (м, 1Н), 4,52 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,53 (ушир.с, 2Н), 6,95 (д, 1=5Г2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=5,6 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 344,96; ВЭЖХ: 1К=1,52 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
цис-3-(8-Хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфонат и транс-3-(8хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфонат получали следующим образом. К раствору [3-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутил]метанола (смесь ~5:1 цис- и транс-изомеров, загрязненных неизвестным количеством циклооктан-1,5-диола из предыдущей реакции, 118,8 мг, 0,5 ммоль) и п-толуолсульфонового ангидрида (244,8 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли 1Рг2ХЕ1 (0,26 мл, 1,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворители удаляли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексаны/ΕΐОΑс: от 4/1 до 1/1) с получением соответствующих цис- и транс-соединений, указанных в заголовке.
цис-3-(8-Хлоримидазо [1,5-а] пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфонат.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,25-2,34 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,56-2,63 (м, 2Н), 2,77-2,86 (м, 1Н), 3,663,75 (м, 1Н), 4,06 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,52 (дд, 1=0,8, 5,2 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=8,8 Гц, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 392,06 (МН+, 35С1), 394,01 (МН+,37С1). ВЭЖХ: 1К=3,32 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
транс-3 -(8-Хлоримидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфонат.
Ή ЯМР (С0С13,400 МГц) δ 2,36-2,43 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,62-2,69 (м, 2Н), 2,79-2,87 (м, 1Н), 3,773,83 (м, 1Н), 4,18 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,0 Гц, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 392,06 (МН+, 35С1), 394,01 (МН+, 37С1). ВЭЖХ: 1К=3,38 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
цис-3-(8-Хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат и транс-3-(8хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат получали в соответствии с общей процедурой получения цис-3-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната и транс-3-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната, за исключением того, что применяли 4-нитробензоилхлорид вместо п-толуолсульфонового ангидрида.
- 204 012873 цис-3-(8-Хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 2,51-2,59 (м, 2Н), 2,68-2,75 (м, 2Н), 2,92-3,02 (м, 1Н), 3,73-3,82 (м, 1Н), 4,43 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,32 (дд, 1=0,8, 5,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,29 (д, 1=8,8 Гц, 2Н). МС (ЕБ+): т/ζ 387,00 (МН+, 35С1), 389,02 (МН+, 37С1). ВЭЖХ: !К=3,42 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
транс-3 -(8-Хлоримидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил)циклобутилметил-4-нитробензоат.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 2,46-2,53 (м, 2Н), 2,74-2,81 (м, 2Н), 3,02-3,12 (м, 1Н), 3,88-3,93 (м, 1Н), 4,56 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=0,8, 5,2 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,28 (д, 1=9,2 Гц, 2Н). МС (ЕБ+): т/ζ 387,00 (МН+, 35С1), 389,02 (МН+, 37С1); ВЭЖХ: £К=3,45 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
цис-3-[3 -(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлоримидазо [1,5-а]пиразин и транс3-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин получали в соответствии с общей процедурой получения цис-3-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната и транс-3 -(8-хлоримидазо [1,5-а] пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4сульфоната, за исключением того, что применяли трет-бутилхлордиметилсилан вместо птолуолсульфонового ангидрида.
цис-3-[3 -(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлоримидазо [1,5-а]пиразин.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 0,05 (с, 6Н), 0,88 (с, 9Н), 2,30-2,39 (м, 2Н), 2,49-2,57 (м, 2Н), 2,61-2,67 (м, 1Н), 3,63 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,67-3,72 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=0,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=1,2 Гц, 1Н). МС (ЕБ+): т/ζ 352,14 (МН+, 35С1), 354,12 (МН+, 37С1). ВЭЖХ: !К=4,34 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
транс-3 -[3 -(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлоримидазо [1,5-а]пиразин.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 0,09 (с, 6Н), 0,94 (с, 9Н), 2,17-2,43 (м, 2Н), 2,59-2,71 (м, 3Н), 3,75 (д,
- 205 012873
1=4,8 Гц, 2Н), 3,80-3,86 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=1,2, 5,2 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=0,8 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 352,14 (МН+, 35С1), 354,12 (МН+,37С1). ВЭЖХ: 1к=4,41 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
цис-3-(8-Хлор-1 -иодимидазо [1,5-а] пиразин-3-ил) циклобутилметил-(Я)-формилоксифенилацетат и транс-3 -(8-хлор-1 -иодимидазо [1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметил-(К)-формилоксифенилацетат: к раствору [3-(8-хлор-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутил]метанола (смесь ~5:1 цис- и трансизомеров, 109,1 мг, 0,3 ммоль) и (К)-О-формилманделоилхлорида (71,5 мг, 0,36 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли 1-Рг2МЕ1 (0,16 мл, 0,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворители удаляли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексаны/Е1ОАс: от 4/1 до 1/1) с получением соответствующих цис- и транс-соединений, указанных в за головке.
цис-3-(8-Хлор-1 -иодимидазо [1,5-а] пиразин-3-ил) циклобутилметил-(Я)-формилоксифенилацетат.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,18-2,26 (м, 1Н), 2,31-2,38 (м, 1Н), 2,40-2,53 (м, 2Н), 2,67-2,76 (м, 1Н), 3,53-3,60 (м, 1Н), 4,18 (дд, 1=4,0, 6,4 Гц, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,33-7,38 (м, 3Н), 7,447,49 (м, 2Н), 7,46 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 525,84 (МН+, 35С1), 527,87 (МН+, 37С1). ВЭЖХ: 1в=3,58 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
транс-3 -(8-Хлор-1 -иодимидазо [1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметил-(Е)-формилоксифенилацетат.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 2,18-2,28 (м, 2Н), 2,56-2,67 (м, 2Н), 2,67-2,81 (м, 1Н), 3,58-3,64 (м, 1Н), 4,33 (дкв, 1=5,2, 10,8 Гц, 2Н), 6,09 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,39-7,45 (м, 4Н), 7,50-7,53 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 525,84 (МН+, 35С1), 527,87 (МН+, 37С1); ВЭЖХ: Щ=3,69 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
цис-3-(8-Хлор-1 -иодимидазо [1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат и транс-3 -(8хлор-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат получали в соответствии с общей процедурой получения цис-3-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4сульфоната и транс-3-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната, за исключением того, что применяли 4-нитробензоилхлорид вместо п-толуолсульфонового ангидрида.
цис-3-(8-Хлор-1 -иодимидазо [1,5-а] пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 2,56-2,70 (м, 4Н), 2,92-2,99 (м, 1Н), 3,67-3,74 (м, 1Н), 4,40 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,36 (д, 1=8,8 Гц, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 512,85 (МН+, 35С1), 514,84 (МН+, 37С1); ВЭЖХ: 1к=3,81 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
транс-3 -(8-Хлор-1 -иодимидазо [1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутилметил-4-нитробензоат.
- 206 012873
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,43-2,50 (м, 2Н), 2,74-2,81 (м, 2Н), 3,00-3,08 (м, 1Н), 3,81-3,88 (м, 1Н), 4,54 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,31 (д, 1=9,2 Гц, 2Н). МС (Е8+): т/ζ 512,84 (МН+, 35С1), 514,85 (МН+, 37С1); ВЭЖХ: 1К=3,84 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
цис-3-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлор-1 -иодимидазо [1,5-а]пиразин и транс-3-[3 -(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлор-1 -иодимидазо [1,5-а]пиразин получали в соответствии с общей процедурой получения для цис-3-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната и транс-3 -(8-хлоримидазо [1,5-а] пиразин-3-ил)циклобутилметилтолуол-4-сульфоната, за исключением того, что применяли трет-бутилхлордиметилсилан вместо птолуолсульфонового ангидрида.
цис-3- [3 -(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлор-1 -иодимидазо [1,5-а] пиразин.
!Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 0,05 (с, 6Н), 0,88 (с, 9Н), 2,31-2,38 (м, 2Н), 2,46-2,53 (м, 2Н), 2,59-2,65 (м, 1Н), 3,61 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,60-3,66 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=0,8,4,8 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 477,96 (МН+, 35С1). ВЭЖХ: 1К=4,21 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
транс-3 -[3 -(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклобутил]-8-хлор-1 -иодимидазо [1,5-а] пиразин.
!Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 0,09 (с, 6Н), 0,94 (с, 9Н), 2,36-2,40 (м, 2Н), 2,58-2,63 (м, 3Н), 3,73 (д, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,72-3,78 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=0,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=0,8, 5,2 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 477,93 (МН+, 35С1), 479,96 (МН+, 37С1); ВЭЖХ: 1К=3,77 мин (ОрепЬупх, полярный_5 мин).
[3 -(8-Амино-1-иодимидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил)циклобутил] метанол.
ΝΗΖ |
[3-(8-Хлор-1-иодимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол (6,9 г) в ί-РгОН (200 мл) насыщали ΝΉ3 (г), медленно пропуская поток аммиака в течение 10 мин при -20°С, и затем нагревали в реакторе под давлением Парра при 110°С в течение 2 дней. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через фильтр из пористого стекла, остаток твердого вещества и аппарат Парра несколько раз промывали ί-РгОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получени- 207 012873 ем оранжевого твердого вещества (7,9 г), все еще содержащего ΝΗ4α. Вещество переносили в кипящий с обратным холодильником МеСN (250 мл) и фильтровали горячим. Стадию повторяли с другой порцией горячего МеСN (200 мл). Объединенные МеСN фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества; ВЭЖХ: (полярный_5 мин) 0,53 и 1,51 мин.
МС (Е8+): 345,1 (100, М+1); !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,50 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=5,2 Гц, 0,27Н, неосновной изомер), 6,95 (д, 1=5,2 Гц, 1,29Н, перекрывающийся с неосновным изомером), 6,63 (ушир., 2Н), 4,61 (т, 1=5,2 Гц, 0,27Н, неосновной изомер), 4,52 (г, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,69 (квинтет, 1=5,6 Гц, 0,32Н, неосновной изомер), 3,54 (квинтет, 1=5,6 Гц, 1Н), 2,52-2,25 (м, 4Н), 2,10-2,00 (м, 1Н).
[3 -(8-Хлор-1 -иодимидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил)циклобутил] метанол.
К раствору ΝΙ8 (6,31 г, 28,0 ммоль) в безводного ДМФА (100 мл) в атмосфере Αγ добавляли безводный [3-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол (6,67 г), растворенный в безводный ДМФА (30 мл). Колбу, содержащую [3-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)циклобутил]метанол, промывали другой порцией безводного ДМФА (20 мл) и смыв добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали до 60°С (комнатная температура^60°С ~30 мин) и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной темпе;ратуры, распределяли между 1М водным №282О3 (60 мл), насыщенным раствором соли (60 мл) и ЭСМ (160 мл). Водный слой экстрагировали ЭСМ (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили (№28О4), концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на 81О2 (0-8% МеОН в ЭСМ) с получением вещества, гомогенизированного УФ, как по данным ТСХ, так и по данным ВЭЖХ, все еще содержащего ДМФА. Вещество растворяли в ЭСМ (200 мл) и промывали водой (3x40 мл), сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
ВЭЖХ (полярный_5 мин) 2,52 мин; МС (Е8+): т/ζ (ге1. т1.) 364,0 (100, М++1); Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,59 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=4,8 Гц, 0,22Н, неосновной изомер), 7,29 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=5,2 Гц, 0,23Н, неосновной изомер), 3,83-3,80 (м, 0,7Н), 3,72-3,62 (м, 3Н), 2,75-2,55 (м, 4Н), 2,42-2,32 (м, 1-2Н).
[3 -(8-Хлоримидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил)циклобутил] метанол.
К раствору 8-хлор-3-(3-метиленциклобутил)имидазо[1,5-а]пиразина (4,48 г, 20,4 ммоль) в безводном ТГФ (255 мл) при -78°С в атмосфере Αγ добавляли по каплям 9-ΒΒΝ (61,2 мл, 0,5М в ТГФ, 30,6 ммоль) в течение 8 мин (суспензия). Охлаждающую баню заменяли смесью лед-Н2О и реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 17 ч добавляли Н2О (100 мл) с последующим добавлением спустя ~5 мин NаΒΟ3·Н2О (12,2 г, 122,3 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем фильтровали через целит. Целит и остаточные твердые вещества промывали ЭСМ и ЕΐΟΑс. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением водного раствора, который насыщали №1С1 и экстрагировали ЕΐΟΑс (3х). Экстракты сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-желтого масла, которое очищали флэш-хроматографией на 81О2 (смесь 9:1 ^СМ:МеΟΗ) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. ВЭЖХ: 1Я (управляемая МС ВЭЖХ, полярный_7мин) 2,52 мин; МС (Е8+): 238,0. Добавление может быть осуществлено при 0°С. После смены охлаждающих бань суспензия быстро осветляется. Конечный продукт содержал 1,5-цисоктандиол, являющийся производным 9-ΒΒΝ. Как примерно определено на основе 1Н-ЯМР, целевой продукт составляет 66% и побочный продукт 33%. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии неочищенным, стереоселективность продукта составляла 4-5:1, судя по 1Н ЯМР.
8-Хлор-3-(3 -метиленциклобутил)имидазо [1,5-а]пиразин.
- 208 012873
(3-Хлор-пиразин-2-илметил)амид 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты (52,1 г, 219,2 ммоль) растворяли в 1,0 л безводного МеСЫ. Затем добавляли ДМФА (1,0 мл) и ΡОС13 (100 мл, 1,09 моль). Реакционную смесь нагревали до 55°С в течение 30 мин с медленным барботированием реакционной смеси Ν2. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, подщелачивая холодным 2,0М ΝΗ3 в ГБА с СН2С12. Смесь ГГА/СН2С12 концентрировали в вакууме, соли растворяли в минимальном количестве воды и экстрагировали СН2С12 (4х). Органические слои объединяли и промывали насыщенным МаНСО3 (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюируя смесью 2:1 Нех: ЕЮАс] с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 3,24-3,30 (4Н, м), 3,78-3,85 (1Н, м), 4,89-4,94 (2Н, м), 7,33 (1Н, д, 1=4,99 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=5,09 Гц), 7,82 (1Н, с). МС (Е8+): т/ζ 220,28/222,30 (100/80) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,87 мин (ОрепЕупх, полярный_5 мин).
(3-Хлорпиразин-2-илметил)амид 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты.
С-(3-Хлорпиразин-2-ил)метиламин бис-НС1 (1,0 г, 4,62 ммоль), М-этил-М'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЕЭС) (1,31 г, 6,47 ммоль, 1,4 экв.), 4-диметиламинопиридин (ЭМАЕ) (0,141 г, 1,15 ммоль, 0,25 экв.) и диизопропилэтиламин (ЭФЕА) (2,42 мл, 1,79 г, 13,9 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в безводном СН2С12 (25 мл). К полученному раствору добавляли в атмосфере Ν2 раствор 3метиленциклобутанкарбоновой кислоты (0,622 г, 5,54 ммоль, 1,2 экв.) в безводном СН2С12 (25 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученный остаток растворяли в ЕЮАс, промывали водой (2х), №1НСО3 (1х), водой (1х) и насыщенным раствором соли (1х), сушили над Ма28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле |1опе5 Иакйтайег, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью ЕЮАс: Нех 10%^20%^40%^70%] с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Дополнительно, указанное в заголовке соединение может быть получено следующим образом. 1,1'-Карбонилдиимидазол (0ΌΙ) (0,824 г, 5,08 ммоль, 1,1 экв.) и 3-метиленциклобутанкарбоновую кислоту (0,570 г, 5,08 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в безводном ТГФ (12 мл) и оставляли перемешиваться при 60°С в течение 2 ч. Раствор бис-НС1 С-(3хлорпиразин-2-ил)метиламина (1,0 г, 4,62 ммоль) и диизопропилэтиламина (ЭФЕА) (2,42 мл, 1,79 г, 13,9 ммоль, 3,0 экв.) в безводном СН2С12 (13 мл) добавляли к кислотной смеси и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С, в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в ЕЮАс, промывали МаНСО3 (2х) и насыщенным раствором соли (1х), сушили над Ма28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле Цопех Иакйтайег, картридж 20 г/70 мл, элюирование смесью ЕЮАс:Нех 10%^20%^40%^70%] с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 2,86-2,96 (м, 2Н), 3,03-3,19 (м, 3Н), 4,72 (дд, 1=4,4, 0,8 Гц, 2Н), 4,79-4,84 (м, 2Н), 6,78 (с, -ΝΗ), 8,32-8,34 (м, 1Н), 8,46 (д, 1=2,8 Гц, 1Н). МС (Е8+): т/ζ 238,19 (90) [МН+]; ВЭЖХ: 1К=2,67 мин (ОрепЕупх, полярный_7 мин).
Бис-гидрохлорид С-(3 -хлорпиразин-2-ил)метиламина.
Раствор 2-(3-хлорпиразин-2-илметил)изоиндол-1,3-диона (10,0 г, 36,5 ммоль) в безводном СН2С12 (200 мл) нагружали гидразином (2,87 мл, 2,93 г, 91,3 ммоль, 2,5 экв.) при комнатной температуре, в атмосфере Ν2. Спустя 2,5 ч, добавляли МеОН (300 мл) и реакционную смесь нагревали до тех пор, пока рас- 209 012873 твор не станет гомогенным. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 19 ч. Образовавшийся белый осадок (побочный продукт, 2,3-дигидрофталазин-1,4-дион) отфильтровывали и промывали несколько раз простым эфиром. Чистый фильтрат концентрировали в вакууме, концентрат растворяли в Е1ОАс и снова фильтровали для удаления белого осадка. Весь растворитель удаляли с получением желтого масла, которое растворяли в Е1ОАс и простом эфире и нагружали НС1 (газ). Указанное в заголовке соединение, бледно-желтое твердое вещество, немедленно осаждалось. Указанное в заголовке соединение сушили в сушильном шкафу при 40°С в течение 72 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ) δ 4,55 (2Н, с), 8,27 (1Н, д, 1=2,52 Гц), 8,54 (1Н, д, 1=2,56 Гц). МС (Е8+): т/ζ 143,96/145,96 (100/60) [МН+]; ВЭЖХ: 1,=0,41 мин (ОрепТупх, полярный_7 мин).
2-(3-Хлорпиразин-2-илметил)изоиндол-1,3-дион.
К раствору (3-хлорпиразин-2-ил)метанола (47 г, 0,33 моль), изоиндол-1,3-диона (58,3 г, 0,396 моль, 1,2 экв.) и трифенилфосфина (89,7 г, 0,396 моль, 1,2 экв.) в безводном ТГФ (1,5 л) по каплям добавляли ЭШО (80,2 г, 0,396 моль, 77,1 мл, 1,2 экв.) при комнатной температуре в атмосфере Ν2, будучи уверенными, что внутренняя температура не превышает 40°С. Неочищенное вещество адсорбировали на силикагеле, нанося безводным, и очищали хроматографией на силикагеле [колонка 6% 16'', 2,75 кг силикагеля, элюирование смесью Нех:СН2С12 1:1—чистый СН2С12—МеС№СН2С12 2—10%]. Полученные фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток тщательно растворяли в горячем СН2С12 (500 мл), затем добавляли ί-РгОН, и белое кристаллическое твердое вещество начинало выпадать из раствора. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ί-РгОН и сушили в сушильном шкафу для удаления всех следов растворителя с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 5,10 (с, 1Н), 7,75-7,80 (м, 2Н), 7,89-7,94 (м, 2Н), 8,26 (1Н, д, 1=2,45 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,49 Гц). МС (Е8+): т/ζ 274,21/276,19 (100/50) [МН+]; ВЭЖХ: 1,=3,35 мин (ОрепТупх, неполярный_7 мин).
(3 -Хлорпиразин-2-ил)метанол.
'Ν' .ОН
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (ТМР) (43,8 мл, 36,4 г, 0,258 моль, 1,18 экв.) в безводном ТГФ (600 мл), охлажденному до -78°С, непосредственно добавляли 2,5М п-ВцЫ в гексанах (110,9 мл, 0,277 моль, 1,27 экв.). Раствору давали нагреться до 0°С в течение 20 мин, затем реакционную смесь снова охлаждали до -78°С. Раствор хлорпиразина (19,2 мл, 25,0 г, 0,218 моль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин; наблюдали изменение окраски от светло-желтой до темно-коричневой. Реакционную смесь оставляли взаимодействовать при температуре от -78 до -70°С в течение 10 мин. Медленно в течение 12 мин добавляли раствор ДМФА (42,0 мл, 39,9 г, 0,546 моль, 2,5 экв.) в ТГФ (50 мл). Температуру поддерживали от -78 до -70°С в течение 2 ч. Реакцию гасили МеОН (400 мл) при -78°С и нагружали NаВН4 (16,5 г, 0,437 моль, 2,0 экв.) при 0°С в течение 2 ч. Растворитель частично удаляли в вакууме, к маслу добавляли дополнительный СН2С12 (200 мл) и реакционную смесь гасили 2н. НС1 (900 мл) до нейтрального рН. Водный слой экстрагировали СН2С12 (4ж) и Е1ОАс (2Ж). Органические слои объединяли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенный черной жидкости. Неочищенное вещество адсорбировали на силикагеле (для безводного нанесения) и очищали хроматографией на силикагеле [2 кг силикагеля, элюирование смесью МеС№СН2С12 2%—5%—10%] с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 4,86 (2Н, с), 8,36 (1Н, д, 1=4,35 Гц), 8,51 (1Н, д, 1=2,56 Гц). МС (Е8+): т/ζ 144,93 (100) [МН+]; ВЭЖХ: 1,=1,60 мин (ОрепТупх, полярный_7 мин).

Claims (3)

1-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1ил}этанона;
3-бицикло[3.1.0]гекс-6-ил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
6- [8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]бицикло[3.1.0]гексан-3-ола;
7- циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-4-иламина;
7-циклобутил-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][ 1,2,4]триазин-4-иламина;
7-циклобутил-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-4-иламина;
7-циклобутил-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Е][1,2,4]триазин-4-иламина;
3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Е][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанола;
3-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-!][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанола;
3-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1 -ί][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанола;
3-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Е][1,2,4]триазин-7-ил]циклобутанола;
7-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-4иламина;
7-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-
4-иламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-4иламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [5,1-Е][1,2,4]триазин4-иламина;
7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [5,1-!][1,2,4]триазин4-иламина;
7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][ 1,2,4]триазин4-иламина;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-!][1,2,4]триазин-4иламина;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-!][1,2,4]триазин-4иламина;
амида 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Е][1,2,4]шриазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1 -ί][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-Е][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Е][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Е][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[5,1-Е][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-4-иламина;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-4иламина;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-4-иламина;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-4иламина;
амида 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Е][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5,1-Е][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7-циклобутилимидазо [5,1-ί][1,2,4]триазин-4-иламина;
- 219 012873
3-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [5.1-ί][ 1.2.4]триазин-7-ил]циклобутанола;
7-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[5.1-£][1.2.4]триазин4-иламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-5Н-пирроло[3.2^]пиримидин-4иламина;
3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-5Н-пирроло[3.2^]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-5Н-пирроло [3.2^]пиримидин-4-иламина;
7-фенил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2.3^]пиримидин-4-иламина;
3-изопропил-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а] пиразин-8-иламина;
3-трет-бутил-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а] пиразин-8-иламина;
5-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1.5-а]пиразин-3ил]пирролидин-3-ола; 3-циклобутил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)-2Н-имидазо[1.5-а]пиразин-8-иламина;
амида транс-4-[8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метилового эфира транс-4-[8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а] пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1.5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида транс-4-[8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а] пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
транс-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1.5-а]пиразин-3-ил]циклогексил}метанола; транс-2-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1.5-а]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1.3-диона;
транс-3 -(4-аминометилциклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а]пиразин-8-иламина;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а]пиразин-8-иламина; {3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а] пиразин-3 -ил]циклобутил}метанола; 3-циклобутил-1-(2-фенилхинолин-7-ил)-2Н-имидазо[1.5-а]пиразин-8-иламина;
амида транс-4-[8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метилового эфира транс-4-[8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а] пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1.5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида транс-4-[8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
транс-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1.5-а]пиразин-3-ил]циклогексил}метанола; транс-2-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1.5-а]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1.3-диона;
транс-3 -(4-аминометилциклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а]пиразин-8-иламина;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а]пиразин-8-иламина; {3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а] пиразин-3 -ил]циклобутил}метанола или их фармацевтически приемлемых солей.
1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-[3-(2-метоксиэтокси)циклобутил]имидазо[1,5-а]пиразин-8иламина;
3-[3-(2-метоксиэтокси)циклобутил]-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8иламина;
3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8иламина;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-иламина;
3-циклобутил-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламина;
3-[8-амино-1 -(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил] циклобутанола;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(3 -фенилхиноксалин-6-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламина;
амида 4-[8-амино-1-(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[8-амино-1 -(3-фенилхиноксалин-6-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[8-амино-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[8-амино-1 -(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил]циклогексанкар
- 218 012873 боновой кислоты;
3-циклобутил-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
3-[8-амино-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-фенилхиназолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
3-[3-(2-метоксиэтокси)циклобутил]-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-иламина;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3 -(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-иламина;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3 -(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4иламина;
3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1-(3-диметиламинометилциклобутил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-иламина;
3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-иламина;
3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1-(3-диметиламинометилциклобутил)-1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-иламина;
3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-иламина;
1-(3-диметиламинометилциклобутил)-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -диметиламинометилциклобутил)-3 -(2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4иламина;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,46]пиримидин-4-иламина;
1-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4иламина;
1-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й] пири- 217 012873 мидин-4-иламина;
1-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-4иламина;
1-циклобутил-3 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-4-иламина; 1-циклобутил-3-(2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-4-иламина; 1-циклобутил-3-(2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-4-иламина; 1-циклобутил-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-иламина;
3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1-циклобутил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-иламина; 3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1-циклобутил-1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-4-иламина; 3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1-циклобутил-1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-4-иламина; 3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1-циклобутил-1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-4-иламина; 1-циклобутил-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-4-иламина; 1-циклобутил-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-4-иламина; 1-циклобутил-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-иламина; 1-циклобутил-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-й] пиримидин-4-иламина; 3-[4-амино-3 -(2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1-ил] циклобутанола;
3-[4-амино-3 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1-ил] циклобутанола;
3-[4-амино-3 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1-ил] циклобутанола;
3-[4-амино-3 -(2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1 -ил] циклобутанола; 3-[4-амино-3 -(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-й] пиримидин-1 -ил]циклобутанола; 3-[4-амино-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил]циклобутанола; 3-[4-амино-3 -(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1-ил] циклобутанола; 3-[4-амино-3 -(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-й] пиримидин-1-ил] циклобутанола; 3- [4-амино-3 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1-ил] циклобутанола; 3-[4-амино-3 -(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1 -ил]циклобутанола;
3-[4-амино-3 -(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1 -ил] циклобутанола; 3-[4-амино-3 -(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1-ил] циклобутанола; 1-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-3 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-й] пиримидин-4-иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-иламина;
амида 4-[4-амино-3 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3 -(2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3 -(2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6] пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3 -(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3 -(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3 -(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3 -(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-6]пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло[3,4-6]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
- 216 012873 метиламида 4-[4-амино-3 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4- [4-амино-3 -(2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-3 -(2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-3 -(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-3 -(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-3 -(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-3 -(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-3 -(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-3-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-3 -(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-3 -(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-й] пиримидин-1ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-3 -(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пиразоло[3,4-й] пиримидин-1ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-3 -(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)пиразоло [3,4-й] пиримидин-1-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-
4-иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-фенилхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-феноксихинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4иламина;
1-(4-аминометилциклогексил)-3-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4
- 215 012873 иламина;
1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-3-(3 -диметиламинометилциклобутил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламина;
{7-[8-амино-3-(3 -диметиламинометилциклобутил)имидазо [1,5-а] пиразин-1-ил]-6-хлорхинолин-2ил}фениламина;
3-(3 -диметиламинометилциклобутил)-1 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламина;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1 -(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламина;
3-(3 -диметиламинометилциклобутил)-1 -(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламина;
{7-[8-амино-3-(3 -диметиламинометилциклобутил)имидазо [1,5-а]пиразин-1-ил]-4-метилхинолин-2ил}фениламина;
3-(3 -диметиламинометилциклобутил)-1 -(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8иламина;
амида 4-[8-амино-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[8-амино-1 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4- [8-амино-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[8-амино-1 -(2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[8-амино-1 -(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[8-амино-1-(6-хлор-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4- [8-амино-1 -(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-3-ил] циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[8-амино-1 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[8-амино-1-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[8-амино-1-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[8-амино-1-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
- 212 012873 амида 4-[8-амино-1 -(4-метил-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[8-амино-1 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[8-амино-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[8-амино-1 -(2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[8-амино-1 -(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
3-(4-аминометилциклогексил)-1 -(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламина;
3-(4-аминометилциклогексил)-1 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламина; 3-(4-аминометилциклогексил)-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина; {7-[8-амино-3-(4-аминометилциклогексил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил]хинолин-2-ил}фениламина; 7-циклобутил-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-иламина;
7-циклобутил-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламина; 7-циклобутил-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-иламина; [7-(4-амино-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)хинолин-2-ил]фениламина; 7-циклобутил-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-иламина;
5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламина;
5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламина;
5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламина;
5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламина; [7-(4-амино-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-6-хлорхинолин-2-ил]фениламина; 3-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло [2,3-й]пиримидин-7-ил] циклобутанола; 3-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 3-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 3-[4-амино-5-(2-фениламинохинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 3-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 3-[4-амино-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 3-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 3-[4-амино-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 3-[4-амино-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 3-[4-амино-5-(6-хлор-2-фениламинохинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 3-[4-амино-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 3-[4-амино-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 3-[4-амино-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 3-[4-амино-5-(8-фтор-2-фениламинохинолин-7-ил)пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 3-[4-амино-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло [2,3-й]пиримидин-7-ил]циклобутанола; 7-циклобутил-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламина; 7-циклобутил-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-иламина; 7-циклобутил-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламина; 7-циклобутил-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-иламина; [7-(4-амино-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-8-фторхинолин-2-ил]фениламина; 7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4иламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-иламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-иламина;
{7-[4-амино-7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-5 -ил] хинолин-2ил}фениламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4иламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-4-иламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-иламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-4-иламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-иламина;
- 213 012873 {7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил]-6-хлорхинолин-2-ил } фениламина;
7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламина;
7-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-4 -иламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-4 -иламина;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил]-8-фторхинолин-2-ил } фениламина;
7-(3-азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-иламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-4 -иламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-иламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-4 -иламина;
7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-5-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-иламина;
{7-[4-амино-7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил]-4-метилхинолин-2 -ил } фениламина;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил]-2-фенилхинолин-4 -ил } метиламина;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил]-2-пиридин-2илхинолин-4 -ил } метиламина;
{7-[4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил]-2-тиофен-2илхинолин-4 -ил } метиламина;
7- [4-амино-7-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил]-У-метил-Уфенилхинолин-2,4-диамина;
{7-[4-амино-7-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил]-2-феноксихинолин-4 -ил } метиламина;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4иламина;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-иламина;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-иламина;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4иламина;
{7-[4-амино-7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил] хинолин-2ил}фениламина;
5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-иламина;
5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -иламина;
5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-4 -иламина;
{7-[4-амино-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил]-6-хлорхинолин-2-ил}фениламина;
5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7-(3-диметиламинометилциклобутил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-иламина;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -иламина;
7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-иламина;
7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-4 -иламина;
7-(3 -диметиламинометилциклобутил)-5-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-иламина;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-иламина;
- 214 012873
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-иламина;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-иламина;
7-(3-диметиламинометилциклобутил)-5-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламина;
амида 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-5-(2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-5-(2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
метиламида 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
амида 4-[4-амино-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4иламина;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламина;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4иламина;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламина;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламина;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламина;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламина;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4иламина;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4иламина;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-иламина;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4иламина;
7-(4-аминометилциклогексил)-5-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-иламина;
1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-3 -(3 -диметиламинометилциклобутил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламина;
1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-3-(3 -диметиламинометилциклобутил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламина;
1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-(3-диметиламинометилциклобутил)имидазо [1,5-а]пиразин-8иламина;
1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина; [7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-6-хлорхинолин-2-ил]фениламина; 3-циклобутил-1-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
3-циклобутил-1-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
3-циклобутил-1-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
3-циклобутил-1-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина; [7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-8-фторхинолин-2-ил]фениламина; 3-циклобутил-1-(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
3-циклобутил-1-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
3-циклобутил-1-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина; [7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-4-метилхинолин-2-ил]фениламина; 3-циклобутил-1-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина; [7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-фенилхинолин-4-ил]метиламина;
[7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-пиридин-2-илхинолин-4-ил]метиламина; [7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-тиофен-2-илхинолин-4-ил]метиламина; [7-(8-амино-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-феноксихинолин-4-ил]метиламина; 7-(8-амино-3 -циклобутилимидазо [1,5-а]пиразин-1 -ил)-Ы4-метил-Ы2-фенилхинолин-2,4-диамина; 3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(6-хлор-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(8-фтор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(8-фтор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(8-фтор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(8-фтор-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(8-фтор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-фениламинохинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-[8-амино-1-(8-фтор-4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил]циклобутанола;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8иламина;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8иламина;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
{7-[8-амино-3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)имидазо [1,5-а] пиразин-1-ил] хинолин-2-ил } фениламина;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8иламина;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламина;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин8-иламина;
{7-[8-амино-3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)имидазо [1,5-а] пиразин-1-ил]-6-хлорхинолин-2ил}фениламина;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(6-хлор-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8иламина;
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(4-метил-2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8иламина;
- 211 012873
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(4-метил-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(4-метил-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
3-(3-азетидин-1-илметилциклобутил)-1-(4-метил-2-феноксихинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8иламина;
{7-[8-амино-3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)имидазо [1,5-а] пиразин-1-ил]-4-метилхинолин-2ил}фениламина;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8иламина;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1-(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-8иламина;
{7-[8-амино-3-(3 -диметиламинометилциклобутил)имидазо [1,5-а]пиразин-1-ил] хинолин-2ил}фениламина;
3-(3-диметиламинометилциклобутил)-1 -(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламина;
1-(6-хлор-2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
1-(6-хлор-2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
1-(6-хлор-2-фенилхинолин-7-ил)-3-циклобутилимидазо[1,5-а]пиразин-8-иламина;
1. Соединение, выбранное из
3-циклобутил-1-(2-пиридин-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламина; 3-циклобутил-1 -(2-тиофен-2-илхинолин-7-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-8-иламина; 3-циклобутил-1-(2-феноксихинолин-7-ил)имидазо [1,5-а]пиразин-8-иламина;
[7-(8-амино-3 -циклобутилимидазо [1,5-а]пиразин-1 -ил)хинолин-2-ил] фениламина;
- 210 012873
2. Соединение. выбранное из
3-циклобутил-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)-2Н-имидазо[1.5-а]пиразин-8-иламина.
амида транс-4-[8-амино-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а]пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты.
метилового эфира транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1.5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты.
транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1.5-а]пиразин-3-ил]циклогексанкарбоновой кислоты.
метиламида транс-4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а] пиразин-3 -ил]циклогексанкарбоновой кислоты.
транс-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1.5-а]пиразин-3-ил]циклогексил}метанола. транс-2-{4-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо[1.5-а]пиразин-3-ил]циклогексилметил}изоиндол-1.3-диона.
транс-3 -(4-аминометилциклогексил)-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а]пиразин-8-иламина.
3-(3 -азетидин-1 -илметилциклобутил)-1 -(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а] пиразин-8-иламина. {3-[8-амино-1-(2-фенилхинолин-7-ил)имидазо [1.5-а] пиразин-3 -ил]циклобутил}метанола или их фармацевтически приемлемых солей.
EA200601850A 2004-04-02 2005-03-31 6,6-бициклические кольцевые замещенные гетеробициклические ингибиторы протеинкиназ EA012873B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55925004P 2004-04-02 2004-04-02
PCT/US2005/010606 WO2005097800A1 (en) 2004-04-02 2005-03-31 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601850A1 EA200601850A1 (ru) 2007-04-27
EA012873B1 true EA012873B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=34967819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601850A EA012873B1 (ru) 2004-04-02 2005-03-31 6,6-бициклические кольцевые замещенные гетеробициклические ингибиторы протеинкиназ

Country Status (30)

Country Link
US (6) US7534797B2 (ru)
EP (4) EP2308879A1 (ru)
JP (2) JP4832426B2 (ru)
KR (1) KR101079272B1 (ru)
CN (2) CN102924458B (ru)
AP (1) AP2139A (ru)
AR (1) AR048518A1 (ru)
AT (1) ATE433979T1 (ru)
AU (1) AU2005230818B2 (ru)
BR (1) BRPI0509576A (ru)
CA (1) CA2561950C (ru)
CY (1) CY1109372T1 (ru)
DE (1) DE602005014964D1 (ru)
DK (1) DK1740591T3 (ru)
EA (1) EA012873B1 (ru)
ES (2) ES2328833T3 (ru)
HK (1) HK1100040A1 (ru)
HR (1) HRP20090495T1 (ru)
IL (1) IL178419A0 (ru)
MX (1) MXPA06011423A (ru)
MY (1) MY143225A (ru)
NO (1) NO20064895L (ru)
PL (2) PL2168968T3 (ru)
PT (2) PT1740591E (ru)
RU (1) RU2379308C2 (ru)
SG (1) SG163576A1 (ru)
SI (1) SI1740591T1 (ru)
TW (2) TW201134828A (ru)
UA (1) UA89493C2 (ru)
WO (1) WO2005097800A1 (ru)

Families Citing this family (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7429596B2 (en) * 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
AP2006003620A0 (en) * 2003-10-15 2006-06-30 Osi Pharm Inc Imidazopyrazine tyroshine kinase inhibitors
MXPA06011423A (es) 2004-04-02 2007-01-23 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina cinasa heterobiciclica sustituida en el anillo 6,6-biciclico.
TW200613306A (en) * 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
JP2008520744A (ja) * 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
DK1951724T3 (da) * 2005-11-17 2011-08-15 Osi Pharmaceuticals Llc Sammensmeltede bicykliske mTOR-inhibitorer
AR057960A1 (es) * 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
TW200730529A (en) * 2005-12-07 2007-08-16 Osi Pharm Inc Process to prepare substituted imidazopyrazine compounds
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
EP1979002A2 (en) * 2005-12-19 2008-10-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
US7772231B2 (en) 2005-12-29 2010-08-10 Abbott Laboratories Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as protein kinase inhibitors
CN101003537A (zh) * 2006-01-17 2007-07-25 上海恒瑞医药有限公司 吡咯并哒嗪类衍生物及其制备方法和用途
US7659274B2 (en) * 2006-01-25 2010-02-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Unsaturated mTOR inhibitors
EP2004654B1 (en) 2006-04-04 2013-05-22 The Regents of the University of California Pyrazolopyrimidine derivatives for use as kinase antagonists
DE102006016426A1 (de) * 2006-04-07 2007-10-11 Merck Patent Gmbh Neuartige Cyclobutyl-Verbindungen als Kinase-Inhibitoren
UA91129C2 (ru) * 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и фармацевтическая композиция, которая их содержит
CA2660836A1 (en) 2006-08-07 2008-02-21 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
DE102006043443A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
NO346024B1 (no) 2006-11-22 2022-01-03 Incyte Holdings Corp Imidazotriaziner og imidazopyrimidiner som kinaseinhibitorer
WO2008076143A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
TW200900070A (en) * 2007-02-27 2009-01-01 Osi Pharm Inc Combination cancer therapy
MX2009012079A (es) * 2007-05-09 2009-11-19 Abbott Lab Compuestos heterociclicos condensados como inhibidores de proteina cinasas.
US8124759B2 (en) 2007-05-09 2012-02-28 Abbott Laboratories Inhibitors of protein kinases
WO2008141140A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Abbott Laboratories Condensed heterocyclic compounds as inhibitors of protein kinases
JP2010532758A (ja) * 2007-07-06 2010-10-14 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 組み合わせ抗癌療法
US20090274698A1 (en) * 2007-07-06 2009-11-05 Shripad Bhagwat Combination anti-cancer therapy
CA2694154A1 (en) 2007-10-03 2009-04-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US8048621B2 (en) 2007-10-03 2011-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110160232A1 (en) 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101653842B1 (ko) 2008-01-04 2016-09-02 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
EP2250173A1 (en) * 2008-01-18 2010-11-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
CA2716924A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor salt forms
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
NZ589622A (en) 2008-05-21 2012-10-26 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
UA103195C2 (ru) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
US8697709B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
EP2350317A4 (en) * 2008-10-20 2012-06-27 Univ Colorado Regents BIOLOGICAL MARKERS FOR PREDICTING THE ANTICIPATE RESPONSE TO INSULINARY GROWTH FACTOR 1 RECEPTOR KINASE INHIBITORS
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
US20120189641A1 (en) * 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
US8513415B2 (en) 2009-04-20 2013-08-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Preparation of C-pyrazine-methylamines
EP2427192A1 (en) * 2009-05-07 2012-03-14 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PT2467141T (pt) 2009-08-17 2019-02-06 Intellikine Llc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
KR20120093867A (ko) 2009-09-10 2012-08-23 아이알엠 엘엘씨 비시클릭 헤테로아릴의 에테르 유도체
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
WO2011060112A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Osi Pharmaceuticals, Inc. Deuterated tyrosine kinase inhibitors
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011083391A2 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Pfizer Inc. Biomarkers for anti-igf-ir cancer therapy
US9765037B2 (en) * 2010-01-28 2017-09-19 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Compositions and methods for treating toxoplasmosis, cryptosporidiosis, and other apicomplexan protozoan related diseases
JP5714030B2 (ja) 2010-02-03 2015-05-07 インサイト コーポレーションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤としてのイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
US20130137975A1 (en) 2010-02-09 2013-05-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Pet imaging
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783665A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2544672A1 (en) 2010-03-09 2013-01-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
EP2582681A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130158264A1 (en) * 2010-06-23 2013-06-20 Arlindo L. Castelhano Polymorphs of OSI-906
EA201390183A1 (ru) * 2010-07-30 2013-05-30 ОСИ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Способ получения соединения osi-906
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
CA2824197C (en) 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678018A4 (en) 2011-02-23 2015-09-30 Intellikine Llc COMBINATION OF CHINESE HEMMER AND USES THEREOF
AP2013007070A0 (en) 2011-02-23 2013-08-31 Pfizer Imidazo[5,1-f][1,2,4] triazines for the treatment of neurological disorders
US20120232277A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Abbott Laboratories Process for the preparation of 1,2,4-oxadiazol-3-yl derivatives of carboxylic acid
JP2014507465A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 ノバルティス アーゲー フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US8471027B2 (en) 2011-04-06 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Adamantyl compounds
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
EA034558B1 (ru) 2011-07-19 2020-02-20 Мерк Шарп и Доум Б.В. 4-ИМИДАЗО[1,5-a]ПИРИДАЗИН-1-ИЛ-БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ Btk-ИНГИБИТОРОВ
CN103841958A (zh) 2011-07-22 2014-06-04 葛兰素史克有限责任公司 组合物
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
AU2012341028C1 (en) 2011-09-02 2017-10-19 Mount Sinai School Of Medicine Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof
US9700619B2 (en) 2011-11-11 2017-07-11 Duke University Combination drug therapy for the treatment of solid tumors
WO2013087647A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzothienyl - pyrrolotriazines and uses thereof in the treatment cancer
UY34484A (es) 2011-12-15 2013-07-31 Bayer Ip Gmbh Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos
WO2013124316A1 (en) 2012-02-23 2013-08-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US8980259B2 (en) 2012-07-20 2015-03-17 Novartis Ag Combination therapy
KR20150046267A (ko) 2012-08-24 2015-04-29 글락소스미스클라인 엘엘씨 피라졸로피리미딘 화합물
SG11201502331RA (en) * 2012-09-26 2015-04-29 Univ California Modulation of ire1
BR112015011447A2 (pt) 2012-11-20 2017-07-11 Glaxosmithkline Llc composto da fórmula i, composição farmacêutica e de vacina, e, uso de um composto
CN104780923B (zh) 2012-11-20 2017-03-15 葛兰素史克有限责任公司 干扰素诱导剂化合物
PE20151086A1 (es) * 2012-11-20 2015-08-20 Glaxosmithkline Llc COMPUESTOS DERIVADOS DE 5H-PIRROLO-[3,2-d]PIRIMIDIN-4-AMINA 2,6,7 TRISUSTITUIDOS O 2,7 DISUSTITUIDOS COMO INDUCTORES DEL INTERFERON HUMANO
WO2014113942A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US20140206681A1 (en) 2013-01-23 2014-07-24 Ronald M. Kim Btk inhibitors
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014153509A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
AU2014268700B2 (en) 2013-05-20 2018-07-05 University Of Washington Through Its Center For Commercialization 5-aminopyrazole-4-carboxamide inhibitors of CDPK1 from T. gondii and C. parvum
BR112016007467B1 (pt) 2013-10-04 2022-09-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc Compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2922058A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Medivation Technologies, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US10328080B2 (en) 2013-12-05 2019-06-25 Acerta Pharma, B.V. Therapeutic combination of PI3K inhibitor and a BTK inhibitor
EP3082810B1 (en) * 2013-12-18 2018-09-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Erk inhibitors
EP3082811B1 (en) 2013-12-20 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2015095099A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
CN113620958A (zh) 2014-03-19 2021-11-09 无限药品股份有限公司 用于治疗PI3K-γ介导的障碍的杂环化合物
WO2015181633A2 (en) 2014-04-11 2015-12-03 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
TW201613644A (en) 2014-06-17 2016-04-16 Acerta Pharma Bv Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor, and/or a JAK-2 inhibitor
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
CA2967125C (en) * 2014-11-14 2022-10-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2016106628A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106623A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106629A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106626A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyrazine analogs with 3-tertiary carbon substitutions as btk inhibitors
WO2016106624A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
CA2974702C (en) 2015-01-26 2023-10-10 University Of Washington Compositions and methods for treating toxoplasmosis, cryptosporidiosis and other apicomplexan protozoan related diseases
JO3627B1 (ar) * 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
RU2018103913A (ru) 2015-07-02 2019-08-02 Асерта Фарма Б.В. Твердые формы и композиции (s)-4-(8-амино-3-(1-(бут-2- иноил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-n-(пиридин-2-ил)бензамида
KR20180030913A (ko) * 2015-07-30 2018-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아릴 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물
WO2017027883A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 San Diego State University Research Foundation Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
JP6877407B2 (ja) 2015-08-26 2021-05-26 ブループリント メディシンズ コーポレイション Ｎｔｒｋ関連障害の治療に有用な化合物および組成物
CA2998469A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
SG10201912607SA (en) 2015-11-19 2020-02-27 Blueprint Medicines Corp Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
WO2017129763A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US11147818B2 (en) 2016-06-24 2021-10-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2018136437A2 (en) * 2017-01-17 2018-07-26 Tesaro, Inc. Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
CN108658990B (zh) * 2017-03-31 2021-03-23 南京科技职业学院 一类新型咪唑并[1,5-a]吡嗪类布鲁顿激酶抑制剂
JOP20180094A1 (ar) 2017-10-18 2019-04-18 Hk Inno N Corp مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز
CN108003163B (zh) * 2017-11-30 2020-11-24 武汉九州钰民医药科技有限公司 用作激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物及其应用
EP3813800A1 (en) 2018-06-29 2021-05-05 Incyte Corporation Formulations of an axl/mer inhibitor
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
AU2020278566A1 (en) * 2019-05-17 2021-12-23 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11862306B1 (en) 2020-02-07 2024-01-02 Cvs Pharmacy, Inc. Customer health activity based system for secure communication and presentation of health information
EP4161657A1 (en) * 2020-06-05 2023-04-12 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
BR112022024729A2 (pt) * 2020-06-05 2023-02-28 Kinnate Biopharma Inc Inibidores de quinases do receptor do fator de crescimento de fibroblastos
CN113740539B (zh) * 2021-08-11 2023-07-25 中元汇吉生物技术股份有限公司 一种测定特异性生长因子的试剂盒
CN114920745A (zh) * 2022-03-28 2022-08-19 深圳海博为药业有限公司 一种咪唑并吡嗪类化合物及其作为igf1r抑制剂的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000017203A1 (en) * 1998-09-18 2000-03-30 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2001072751A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
WO2003000187A2 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
WO2004056830A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives
WO2005037836A2 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo ‘1, 5 - a ! pyrazine tyrosine kinase inhibitors
WO2005061519A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791025A (fr) 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
US5217999A (en) 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
DE69105495T2 (de) 1990-04-02 1995-04-06 Pfizer Benzylphosphonsäure-tyrosinkinaseinhibitoren.
US5302606A (en) 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
US5276028A (en) * 1990-06-22 1994-01-04 Nordisk A/S Imidazoquinoxaline compounds
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
JPH06503095A (ja) 1991-05-29 1994-04-07 ファイザー・インコーポレーテッド 三環式ポリヒドロキシ系のチロシンキナーゼ阻害薬
JP2914407B2 (ja) 1991-09-11 1999-06-28 富士電機株式会社 自動販売機
MX9304801A (es) 1992-08-06 1997-06-28 Warner Lambert Co 2-toindoles (selenoidoles) disulfuros (seleniduros) relacinados, los cuales inhiben a las proteinas tirosina cinasas y los cuales tienen propiedades anti-tumorales.
JPH08503450A (ja) 1992-08-06 1996-04-16 ワーナー−ランバート・コンパニー 蛋白チロシンキナーゼを阻害し、かつ抗腫瘍特性を有する２−チオインドール（セレノインドール）および関連ジスルフィド（セレニド）
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
JPH07133280A (ja) 1993-11-09 1995-05-23 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
US20030108545A1 (en) * 1994-02-10 2003-06-12 Patricia Rockwell Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist
ES2109796T3 (es) * 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
AU2103097A (en) 1996-03-15 1997-10-10 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
US6232299B1 (en) 1996-05-01 2001-05-15 Eli Lilly And Company Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy
IL126837A0 (en) 1996-05-01 1999-09-22 Lilly Co Eli Therapeutic treatment for vegf related diseases
UA54427C2 (ru) 1996-05-01 2003-03-17 Елі Ліллі Енд Компані Способ лечения заболеваний глаз, связанных с фактором роста эндотелия сосудов
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5932242A (en) 1996-10-15 1999-08-03 The Liposome Company, Inc. Ether lipid-containing pharmaceutical compositions and therapeutic uses thereof
US7863444B2 (en) * 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
HUP0200355A3 (en) * 1998-09-18 2004-07-28 Abbott Gmbh & Co Kg 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
US6337338B1 (en) 1998-12-15 2002-01-08 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists
EP1140938B1 (en) * 1999-01-11 2003-08-27 Princeton University High affinity inhibitors for target validation and uses thereof
CA2373815A1 (en) * 1999-05-14 2000-11-23 Imclone Systems Incorporated Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists
DK1183033T3 (da) 1999-05-21 2006-06-06 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazininhibitorer af kinaser
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
AU783116B2 (en) 1999-08-12 2005-09-29 Wyeth Holdings Corporation NSAID and EFGR kinase inhibitor containing composition for the treatment or inhibition of colonic polyps and colorectal cancer
GB9919558D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
US6137880A (en) * 1999-08-27 2000-10-24 Westell Technologies, Inc. Passive splitter filter for digital subscriber line voice communication for complex impedance terminations
US7087613B2 (en) * 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
GB0008368D0 (en) * 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
GB0017635D0 (en) * 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
WO2002045653A2 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Uab Research Foundation Combination radiation therapy and chemotherapy in conjuction with administration of growth factor receptor antibody
CZ20031927A3 (cs) * 2001-01-09 2003-10-15 Merck Patent Gmbh Farmaceutický prostředek na bázi inhibitorů receptoru tyrosinkinázy a inhibitorů angiogeneze
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
CZ20032615A3 (en) 2001-03-28 2004-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
HUP0303976A3 (en) * 2001-05-08 2006-11-28 Merck Patent Gmbh Combination therapy using anti-egfr antibodies and hormone antagonists
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
SE0102168D0 (sv) * 2001-06-19 2001-06-19 Karolinska Innovations Ab New use and new compounds
AU2002320430A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-29 University Of Connecticut Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
IL160915A0 (en) 2001-09-19 2004-08-31 Aventis Pharma Sa Indolizines inhibiting kinase proteins
GB0122560D0 (en) 2001-09-19 2001-11-07 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
AU2002359697A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Tularik Inc. Identification of an amplified gene and target for drug intervention
AU2003205768A1 (en) 2002-02-14 2003-09-04 Dana-Farber Cancer Institute Inc. Methods and compositions for treating hyperproliferative conditions
US20050215564A1 (en) 2002-02-14 2005-09-29 Stiles Charles D Methods and compositions for treating hyperproliferative conditions
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
DE60311788T2 (de) * 2002-04-16 2007-11-22 Astrazeneca Ab Kombinationstherapie zur behandlung von krebs
DE10230604A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
AU2003259749A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-25 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
TW200501960A (en) * 2002-10-02 2005-01-16 Bristol Myers Squibb Co Synergistic kits and compositions for treating cancer
US20040209930A1 (en) 2002-10-02 2004-10-21 Carboni Joan M. Synergistic methods and compositions for treating cancer
EP1422220A1 (en) 2002-11-20 2004-05-26 Bayer CropScience SA Process for the preparation of 2-aminomethylpyridine derivative
DE10254853A1 (de) * 2002-11-25 2004-06-03 Basf Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Cyclopentenonen
US7186832B2 (en) * 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
BRPI0408248A (pt) 2003-03-12 2006-03-01 Pfizer Prod Inc derivados azabicìclicos de piridiloximetila e de benzisoxazol
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
AR046639A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-14 Schering Corp Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti- igfr1
MXPA06011423A (es) 2004-04-02 2007-01-23 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina cinasa heterobiciclica sustituida en el anillo 6,6-biciclico.
EP1758601A1 (en) * 2004-06-03 2007-03-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment with cisplatin and an egfr-inhibitor
WO2006004703A2 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Amgen Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES THAT MODULATE ACK1 AND LCK ACTIVITY
TW200613306A (en) 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
US7674907B2 (en) * 2004-07-23 2010-03-09 Amgen Inc. Furanopyridine derivatives and methods of use
WO2006033001A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds
WO2006033004A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds as cetp inhibitors
DE202005016343U1 (de) * 2005-10-19 2007-02-22 Weidmüller Interface GmbH & Co. KG Elektrische Steckverbindung mit Schnellentriegelung
DK1951724T3 (da) * 2005-11-17 2011-08-15 Osi Pharmaceuticals Llc Sammensmeltede bicykliske mTOR-inhibitorer
AR057960A1 (es) * 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
EP1979002A2 (en) * 2005-12-19 2008-10-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
US7772231B2 (en) 2005-12-29 2010-08-10 Abbott Laboratories Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US7659274B2 (en) * 2006-01-25 2010-02-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Unsaturated mTOR inhibitors
EP1996193A2 (en) * 2006-03-13 2008-12-03 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors
US7893058B2 (en) 2006-05-15 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
BRPI0712531A2 (pt) * 2006-05-31 2012-12-25 Galapagos Nv composto de triazolopirazina éteis para o tratamento de doenÇas degenarativas e inflamatàrias
NZ601278A (en) * 2006-09-22 2013-09-27 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2008076143A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
TW200900070A (en) 2007-02-27 2009-01-01 Osi Pharm Inc Combination cancer therapy
JP2010532758A (ja) * 2007-07-06 2010-10-14 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 組み合わせ抗癌療法
US20090274698A1 (en) 2007-07-06 2009-11-05 Shripad Bhagwat Combination anti-cancer therapy
CA2694154A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CN101998865A (zh) 2007-11-28 2011-03-30 Osi制药公司 使用egfr激酶抑制剂与c-kit抑制剂的组合治疗
EP2250173A1 (en) 2008-01-18 2010-11-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
JP5719347B2 (ja) 2009-04-16 2015-05-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌治療のための組成物及び方法
US8513415B2 (en) 2009-04-20 2013-08-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Preparation of C-pyrazine-methylamines
EP2427192A1 (en) * 2009-05-07 2012-03-14 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma
WO2011060112A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Osi Pharmaceuticals, Inc. Deuterated tyrosine kinase inhibitors
EP2544672A1 (en) 2010-03-09 2013-01-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20130158264A1 (en) 2010-06-23 2013-06-20 Arlindo L. Castelhano Polymorphs of OSI-906
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000017203A1 (en) * 1998-09-18 2000-03-30 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2001072751A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
WO2003000187A2 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
WO2004056830A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives
WO2005037836A2 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo ‘1, 5 - a ! pyrazine tyrosine kinase inhibitors
WO2005061519A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2308879A1 (en) 2011-04-13
JP4832426B2 (ja) 2011-12-07
CN1960993A (zh) 2007-05-09
AP2139A (en) 2010-08-21
US8367826B2 (en) 2013-02-05
KR101079272B1 (ko) 2011-11-03
US7534797B2 (en) 2009-05-19
HK1100040A1 (en) 2007-08-31
RU2006138624A (ru) 2008-05-10
US7820662B2 (en) 2010-10-26
IL178419A0 (en) 2007-02-11
PT2168968T (pt) 2017-11-24
RU2379308C2 (ru) 2010-01-20
PL1740591T3 (pl) 2009-11-30
UA89493C2 (ru) 2010-02-10
CA2561950C (en) 2010-04-20
EP1740591A1 (en) 2007-01-10
ES2328833T3 (es) 2009-11-18
MY143225A (en) 2011-03-31
CN102924458A (zh) 2013-02-13
US8101613B2 (en) 2012-01-24
WO2005097800A1 (en) 2005-10-20
US8653268B2 (en) 2014-02-18
US20120196847A1 (en) 2012-08-02
CN102924458B (zh) 2014-11-05
AP2006003795A0 (en) 2006-10-31
SG163576A1 (en) 2010-08-30
EP2168968A1 (en) 2010-03-31
US20120077979A1 (en) 2012-03-29
JP2009197013A (ja) 2009-09-03
BRPI0509576A (pt) 2007-05-29
EA200601850A1 (ru) 2007-04-27
JP4330659B2 (ja) 2009-09-16
US20090325928A1 (en) 2009-12-31
CA2561950A1 (en) 2005-10-20
DK1740591T3 (da) 2009-10-26
PT1740591E (pt) 2009-09-24
US8735405B2 (en) 2014-05-27
AU2005230818B2 (en) 2010-11-25
ATE433979T1 (de) 2009-07-15
MXPA06011423A (es) 2007-01-23
US20060235031A1 (en) 2006-10-19
ES2652440T3 (es) 2018-02-02
EP2168968B1 (en) 2017-08-23
EP1740591B1 (en) 2009-06-17
AR048518A1 (es) 2006-05-03
CY1109372T1 (el) 2014-07-02
HRP20090495T1 (hr) 2009-10-31
TWI378934B (en) 2012-12-11
EP2305682A1 (en) 2011-04-06
KR20070008669A (ko) 2007-01-17
SI1740591T1 (sl) 2009-12-31
TW200604199A (en) 2006-02-01
JP2007531754A (ja) 2007-11-08
US20130190496A1 (en) 2013-07-25
DE602005014964D1 (de) 2009-07-30
NO20064895L (no) 2006-12-19
AU2005230818A1 (en) 2005-10-20
PL2168968T3 (pl) 2018-02-28
TW201134828A (en) 2011-10-16
US20090118499A1 (en) 2009-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012873B1 (ru) 6,6-бициклические кольцевые замещенные гетеробициклические ингибиторы протеинкиназ
JP6860267B2 (ja) アゼチジン誘導体、その調製方法、及びその使用
JP6617973B2 (ja) ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤としてのイソクロメン誘導体
KR20180006334A (ko) 신규한 4-아미노피라졸로[3,4-d]피리미디닐아자바이사이클로 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20170068503A (ko) 융합된 펜타시클릭 이미다졸 유도체
KR20220061958A (ko) Cd38의 억제제로서의 헤테로바이사이클릭 아미드
KR20190043437A (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
JP6739516B2 (ja) 呼吸器合胞体ウイルス阻害剤
JP2022534302A (ja) ＮＦ－κＢ誘導キナーゼの低分子阻害剤
WO2021247971A1 (en) Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
CA3018602A1 (en) Pyrimidin-4-yl imidazolidine-2-one derivatives and compositions having mutant idh inhibitory activity, preparation method and use thereof
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
KR20190064555A (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
WO2023183919A1 (en) Bicyclic heteroaryl-containing compounds as ikzf2 degraders
WO2020116662A1 (ja) シクロアルカン−１，３−ジアミン誘導体
TW202330519A (zh) 作為ｔａｍ抑制劑的吡唑并吡啶化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU