NO346024B1 - Imidazotriaziner og imidazopyrimidiner som kinaseinhibitorer - Google Patents

Imidazotriaziner og imidazopyrimidiner som kinaseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO346024B1
NO346024B1 NO20200077A NO20200077A NO346024B1 NO 346024 B1 NO346024 B1 NO 346024B1 NO 20200077 A NO20200077 A NO 20200077A NO 20200077 A NO20200077 A NO 20200077A NO 346024 B1 NO346024 B1 NO 346024B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
imidazo
quinolin
lcms
ylcyclopropyl
Prior art date
Application number
NO20200077A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20200077A1 (no
Inventor
Wenqing Yao
Brian Metcalf
Jingcong Zhuo
Meizhong Xu
Chunhong He
Ding-Quan Qian
Colin Zhang
David Burns
Yunlong Li
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39166437&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO346024(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of NO20200077A1 publication Critical patent/NO20200077A1/no
Publication of NO346024B1 publication Critical patent/NO346024B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

IMIDAZOTRIAZINER OG IMIDAZOPYRIMIDINER SOM KINASEINHIBITORER
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår imidazo[1,2-b][1,2,4]triaziner og imidazo[1,2-a]pyrimidiner og farmasøytiske preparater derav, som er inhibitorer av kinaser som f.eks c-met, og er anvendelige til behandling av kreft og andre sykdommer relatert til deregulering av kinaseretningsveier.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Proteinkinaser (PK) er en gruppe enzymer som regulerer ulike viktige biologiske prosesser, omfattende bl.a. cellevekst, celleoverlevelse og differensiering, organdannelse og morfogenese, neovaskularisering, vev reparasjon og regenerering. Proteinkinaser utøver deres fysiologiske funksjoner gjennom å katalysere fosforylering av proteiner (eller substrater), og derved modulere cellulære aktiviteter til substrater i forskjellige biologiske sammenheng. I tillegg til funksjonene i et normalt vev/organ, spiller mange proteinkinaser også mer spesialiserte roller i en rekke humane sykdommer, inkludert kreft. En underklasse proteinkinaser (også referert til som onkogeniske proteinkinaser) kan når de er deregulert, forårsake tumordannelse og vekst og videre bidra til tumor opprettholdelse og progresjon (Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835):355-365). Hittil representerer onkogeniske proteinkinaser en av de største og mest attraktive grupper av protein mål for kreftintervensjon og medikament utvikling.
Proteinkinaser kan kategoriseres som ”reseptor type” og ”ikke-reseptor type”. Reseptortyrosinkinaser (RTK) har en ekstracellulær del, en transmembran domene og en intracellulær del, mens ikke-reseptor tyrosinkinaser er fullstendig intracellulære. RTK-mediert signaltransduksjon er vanligvis initiert ved ekstracellulær interaksjon med en spesifikk vekstfaktor (ligand), vanligvis etterfulgt av reseptordimerisering, stimulering av den indre proteintyrosinkinaseaktiviteten og reseptortransfosforylering. Bindingsseter blir derved dannet for intracellulære signaltransduksjonsmolekyler, og fører til dannelse av komplekser med et spekter med cytoplasmatisk signaliseringsmolekyler, som letter den hensiktsmessige cellulære responsen som f.eks celledeling, differensiering, metaboliske effekter, og endringer i de ekstracellulære mikroomgivelsene.
Hittil er minst nitten (19) forskjellige RTK-underfamilier blitt identifisert. Èn RTK underfamilie, betegnet HER-subfamilien, omfatter EGFR, HER2, HER3 og HER4 og binder slike ligander som epitelvekstfaktor (EGF), TGF- α, amfiregulin, HB-EGF, betacellulin og heregulin. En annen RTK-familie, betegnet insulin-subfamilien, omfatter INS-R, IGF-1R og IR-R. En tredje familie, "PDGF"-subfamilien, omfatter PDGF-alfa- og beta reseptorer, CSFIR, c-kit og FLK-II. En annen underfamilie av RTK, referert til som FLK-underfamilien, omfatter ”kinase insersjon domenereseptor føtalt leverkinase-1” (KDR/FLK-1), føtalt leverkinase-4 (FLK-4) og fms-lignende tyrosinkinase-1 (flt-1). To andre underfamilier av RTK er blitt betegnet som FGF-reseptor familier (FGFR1, FGFR2, FGFR3 og FGFR4) og Met-subfamilien (c-met, Ron og Sea). For en detaljert omtale av proteinkinaser, jf. for eksempel Blume-Jensen, P. et al., Nature. 2001, 411(6835):355-365 og Manning, G. et al., Science.2002, 298(5600):1912-1934.
Ikke-reseptor type tyrosinkinaser er også sammensatt av en rekke underfamilier, omfattende Src, Btk, Abl, Fak og Jak. Hver av disse underfamiliene kan være videre oppdelt i flere medlemmer som ofte er forbundet med onkogenesis. SRC-familien er for eksempel den største og omfatter bl.a. Src, Fyn, Lck og Fgr. For en detaljert omtale av disse kinasene, jf. Bolen JB. Nonreseptor tyrosin proteinkinaser. Oncogene.1993, 8(8):2025-31.
Et betydelig antall tyrosinkinaser (både reseptor- og ikke-reseptor type) er forbundet med kreft (jf. Madhusudan S, Ganesan TS.; Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin. Biochem.
2004, 37(7):618-35.). Kliniske undersøkelser indikerer at overekspresjon eller deregulering av tyrosinkinaser kan også være av prognostisk verdi. For eksempel er medlemmer av RTK HER-familien forbundet med dårlig prognose ved brystkreft, kolorektalkreft, hode- og halskreft og lungekreft. Mutasjon av c-kit-tyrosinkinase er forbundet med redusert overlevelse ved gastrointestinal stromal tumorer. I akutt myelogen leukemi vil en Flt-3-mutasjon gi en prognose med kortere sykdomsfri overlevelse. VEGFR-ekspresjon, som er viktig for tumor angiogenese, er ved lungekreft forbundet med en lavere overlevelsesrate. Tie-1 kinase ekspresjon ved gastrisk kreft, gir en omvendt korrelasjon med overlevelse. BCR-Abl-ekspresjon ved kronisk myelogen leukemi er en viktig indikator på respons, og Src-tyrosinkinase er en indikator på dårlig prognose i alle stadier av kolorektal kreft.
c-met; et proto-onkogen, er medlem av en særskilt underfamilie av heterodimeriske reseptortyrosinkinaser som omfatter Met, Ron og Sea (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). Den eneste høyaffinitetsliganden for c-met er hepatocytt vekstfaktor (HGF), også kjent som ”scatter faktor” (SF). Binding av HGF til c-met fremkaller aktivering av reseptoren via autofosforylering, hvilket resulterer i en økning i reseptoravhengig signalisering. Både c-met og HGF er uttalt uttrykt i en rekke organer, men deres ekspresjon er vanligvis begrenset til celler av henholdsvis epitel- og mesenkymal opprinnelse. De biologiske funksjonene til c-met (eller c-met signaliseringsretningsvei) i normalt vev og ved ondartede sykdommer hos mennesker som f.eks kreft, er godt dokumentert (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett.2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends i Mol. Med.2005, 11(6):284-292).
Både HGF og c-met er nødvendig i pattedyr for normal utvikling, og abnormaliteter angitt i både HGF- og c-met-null mus er i overensstemmelse med nærhet av embryonisk ekspresjon og epitelial-mesenkymal overgangsdefekter under organmorfogenese (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). I overensstemmelse med disse funnene har signaltransduksjon og påfølgende biologiske effekter av HGF/c-met-retningsveien under utvikling, vist seg å være viktig for epitelial-mesenkymal interaksjon og regulering av cellemigrering, invasjon, celleproliferasjon og overlevelse, angiogenese, morfogenese og organisering av tredimensjonale tubulære strukturer (f.eks. nyretubulære celler, kjerteldannelse). De spesifikke konsekvensene av c-met retningsvei aktivering i en gitt celle/vev, er meget sammenhengavhengig.
Deregulert c-met retningsveien spiller en viktig, og noen ganger forårsakende rolle i tumordannelse (som i tilfellet med genetiske endringer), vekst, opprettholdelse og progresjon (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). HGF og/eller cmet er overuttrykt i en betydelig andel av de fleste humane krefttypene, og er ofte forbundet med dårlig klinisk resultat; som en mer aggressiv sykdom, sykdomsprogresjon, tumormetastaser og forkortet pasientoverlevelse. Videre er pasienter med høye nivåer av HGF/c-met-proteiner mer resistente mot kjemoterapi og radioterapi. I tillegg til en unormal HGF/c-met-ekspresjon, kan c-metreseptor også aktiveres hos kreftpasienter gjennom genetiske mutasjoner (både stamlinje og somatiske) og ved genamplifisering. Selv om genamplifisering og mutasjoner er de mest vanlige genetiske endringene som er rapportert hos pasienter, kan reseptoren også aktiveres ved delesjoner, trunkeringer, genrearrangering, så vel som unormal reseptorprosessering og defekte negative regulatoriske mekanismer.
De forskjellige krefttypene hvor c-met er involvert, omfatter men er ikke begrenset til: karsinomer (f.eks. blære-, bryst-, cervikal-, kolangiokarsinom, kolorektal-, spiserør-, gastrisk-, hodeog hals-, nyre-, lever-, lunge-, nasofarynx-, eggstokk-, bukspyttkjertel-, prostata-, tyroid-); muskelskjelett sarkomer (f.eks. osteosarkaom, synovialt sarkom, rhabdomyosarkom); mykvevssarkomer (f.eks. MFH/fibrosarkom, leiomyosarkom, Kaposis sarkom); hematopoetiske ondartede sykdommer (f.eks. multippel myelom, lymfomer, voksen T-celle leukemi, akutt myelogen leukemi, kronisk myeloid leukemi); og andre neoplasmer (f.eks. glioblastomer, astrocytomer, melanomer, mesoteliomer og Wilms tumor (www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26).
Forestillingen om at den aktiverte c-met-retningsveien bidrar til tumordannelse og progresjon, og kan være et godt mål for effektiv kreft intervensjon, er videre slått fast i en rekke prekliniske undersøkelser (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett.2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292). For eksempel viste undersøkelser at tpr-met-fusjonsgen, overekspresjon av c-met og aktiverte c-metmutasjoner alle forårsaket onkogenisk transformasjon i forskjellige modell cellelinjer, og resulterte i tumordannelse og metastaser hos mus. Enda viktigere er at betydelig anti-tumor- og anti-metastase aktiviteter (noen ganger tumor regresjon) er demonstrert in vitro og in vivo, med midler som spesifikt svekker og/eller blokkerer HGF/c-met signalisering. Disse midlene omfatter anti-HGF- og anti-c-met antistoffer, HGF-peptidantagonister, ”narre”-c-met-reseptor, c-met-peptidantagonister, dominante negative c-met-mutasjoner, c-met spesifikk antisense-oligonukleotider og ribozymer, og selektiv små molekyl c-met-kinaseinhibitorer (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett.2005, 225(1):1-26).
I tillegg til dens etablerte rolle i kreft, er unormal HGF/c-met-signalisering også implisert i aterosklerose, lungefibrose, nyrefibrose og regenerering, leversykdommer, allergiske lidelser, inflammatoriske- og autoimmune lidelser, cerebrovaskulære sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, og lidelser forbundet med organ transplantasjon (Ma, H. et al., Atherosclerosis. 2002, 164(1):79-87; Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82(8):1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11(1):23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001, 59(6):2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348; Koch, A.E. et al., Arthritis Rheum.1996, 39(9):1566-1575; Futamatsu, H. et al., Circ. Res.2005, 96(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplantat.1999, 13(6)536-544).
I en artikkel av Labouta et al. (J. Serb. Chem. Soc.1987, 52(9), 523-527) beskrives syntese og testing av potensielle antineoplastika i form av gitte substituerte imidazo[1,2-b]-[1,2,4jtriaziner, triazino[4,3-b][1,2,4]triazner og imidazotriazino[5,6-b]indoler, men de testede substansene viste seg å være inaktive mot P388 lymfocytisk leukemi i mus.
Til tross for den viktige/forårsakende rollen c-met-retningsveien spiller i de ovenforbeskrevne humane sykdommene - inkludert kreft, er det ingen c-met-inhibitorer eller antagonister som for tiden er tilgjengelige til behandling av disse humane lidelsene som er forbundet med unormal HGF/c-met signalisering. Det er derfor et helt klart udekket medisinsk behov for å utvikle nye forbindelser som er inhibitorer av c-met og andre kinaser. Forbindelser, preparater og farmasøytiske metoder gitt her i, hjelper til å imøtekomme dette behovet.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører anvendelse av 2-fluor-N-metyl-4-[7-(quinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid eller farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av lungekreft, leverkreft, gastrisk kreft, glioblastom, brystkreft eller kreft i nyren.
Også beskrevet heri er, inter alia, forbindelser som er inhibitorer av kinaser, omfattende reseptor-tyrosinkinaser som de i Met-subfamilien, som har formel I:
I
eller farmasøytisk akseptable salter derav, eller prodrug derav, hvor andel medlemmer er definert her. Videre beskrevet heri er preparater omfattende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
Videre beskrevet heri er metoder for å hemme aktiviteten til en reseptor- eller ikke-reseptortyrosinkinase, som omfatter å danne kontakt mellom kinasen og en forbindelse med formel I, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Videre beskrevet heri er metoder for å hemme HGF/c-met kinase- signaliseringsretningsveier i en celle, som omfatter å danne kontakt mellom cellen og en forbindelse med formel I, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Videre beskrevet heri er metoder for å hemme den proliferative aktiviteten til en celle, som omfatter å danne kontakt mellom cellen og en forbindelse med formel I, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Videre beskrevet heri er metoder for å hemme tumorvekst hos en pasient, som omfatter å administrere til en pasient en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Videre beskrevet heri er metoder for å hemme tumor metastaser hos en pasient, som omfatter å administrere til en pasient en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Videre beskrevet heri er metoder for behandling av en sykdom hos en pasient, hvor nevnte sykdom er forbundet med deregulering av HGF/c-MET signaliserings- retningsveien, som omfatter å administrere til en pasient en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Videre beskrevet heri er metoder for behandling av kreft hos en pasient, som omfatter å administrere til en pasient en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Videre beskrevet heri er en forbindelse med formel I, for anvendelse i terapi.
Videre beskrevet heri er en forbindelse med formel I, for anvendelse til fremstilling av et medikament for anvendelse i terapi.
DETALJERT BESKRIVELSE
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer, inter alia, forbindelser som er inhibitorer av kinaser, omfattende reseptor-tyrosinkinaser som de i Met-subfamilien som har formel I:
eller farmasøytisk akseptable salter derav, eller prodrug derav, hvor:
A er N eller CR<3>;
Cy<1 >er aryl, heteroaryl, sykloalkyl eller heterosykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 – W-X-Y-Z;
Cy<2 >er aryl, heteroaryl, sykloalkyl eller heterosykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 – W’-X’-Y’-Z’;
L<1 >er (CR<4>R<5>)m, (CR<4>R<5>)p-(sykloalkylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)p-(arylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)p-(heterosykloalkylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)p-(heteroarylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pO(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pS(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pC(O)(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pC(O)NR<6>(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pC(O)O(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pOC(O)(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pOC(O)NR<6>(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pNR<6>(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pNR<6>C(O)NR<6>(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pS(O)(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pS(O)NR<6>(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pS(O)2(CR<4>R<5>)q eller (CR<4>R<5>)pS(O)2NR<6>(CR<4>R<5>)q, hvor nevnte sykloalkylen, arylen, heterosykloalkylen eller heteroarylen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra Cy<3>, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<g>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<g>)NR<c>R<d>, P(R<f>)2, P(OR<e>)2, P(O)R<e>R<f>, P(O)OR<e>OR<f>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b >og S(O)2NR<c>R<d>;
L<2 >er (CR<7>R<8>)r, (CR<7>R<8>)s-(sykloalkylen)-(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)s-(arylen)-(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)s-(heterosykloalkylen)-(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)s-(heteroarylen)-(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)sO(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)sS(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)sC(O)(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)sC(O)NR<9>(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)sC(O)O(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)sOC(O)(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)sOC(O)NR<9>(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)sNR<9>(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)sNR<9>C(O)NR<9>(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)sS(O)(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)sS(O)NR<7>(CR<8>R<9>)t, (CR<7>R<8>)sS(O)2(CR<7>R<8>)t eller (CR<7>R<8>)sS(O)2NR<9>(CR<7>R<8>)t, hvor nevnte sykloalkylen, arylen, heterosykloalkylen eller heteroarylen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra Cy<4>, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, C(=NR<g>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<g>)NR<c1>R<d1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1 >og S(O)2NR<c1>R<d1>;
R<1 >er H eller – W’’-X’’-Y’’-Z’’;
R<2 >er H, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, CN, NO2, OR<A>, SR<A>, C(O)R<B>, C(O)NR<C>R<D>, C(O)OR<A>, OC(O)R<B>, OC(O)NR<C>R<D>, NR<C>R<D>, NR<C>C(O)R<B>, NR<C>C(O)NR<C>R<D>, NR<C>C(O)OR<A>, S(O)R<B>, S(O)NR<C>R<D>, S(O)2R<B>, NR<C>S(O)2R<B >eller S(O)2NR<C>R<D>;
R<3 >er H, sykloalkyl, aryl, heterosykloalkyl, heteroaryl, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, CN, NO2, OR<A>, SR<A>, C(O)R<B>, C(O)NR<C>R<D>, C(O)OR<A>, OC(O)R<B>, OC(O)NR<C>R<D>, NR<C>R<D>, NR<C>C(O)R<B>, NR<C>C(O)NR<C>R<D>, NR<C>C(O)OR<A>, S(O)R<B>, S(O)NR<C>R<D>, S(O)2R<B>, NR<C>S(O)2R<B >og S(O)2NR<C>R<D>; hvor nevnte sykloalkyl, aryl, heterosykloalkyl, heteroaryl eller C1-6 alkyl eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra Cy<5>, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, C(=NR<g>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<g>)NR<c1>R<d1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1 >og S(O)2NR<c1>R<d1>;
eller R<2 >og – L<2>-Cy<2 >er bundet sammen til å danne en gruppe med formel:
hvor ring B er en kondensert aryl eller kondensert heteroarylring, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 – W’-X’-Y’-Z’;
R<4 >og R<5 >er uavhengig valgt fra H, halogen, OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoksy, alkoksyalkyl, cyanoalkyl, heterosykloalkyl, sykloalkyl, C1-6 halogenalkyl, CN og NO2;
eller R<4 >og R<5 >sammen med C-atomet som de er bundet til, danner en 3, 4, 5, 6 eller 7-leddet sykloalkyl eller heterosykloalkylring, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoksy, alkoksyalkyl, cyanoalkyl, heterosykloalkyl, sykloalkyl, C1-6 halogenalkyl, CN og NO2;
R<6 >er H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl eller C2-6 alkynyl;
R<7 >og R<8 >er uavhengig valgt fra H, halogen, OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkyl, CN og NO2;
eller R<7 >og R<8 >sammen med C-atomet som de er bundet til, danner en 3, 4, 5, 6 eller 7-leddet sykloalkyl eller heterosykloalkylring, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituent uavhengig valgt fra halogen, OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkyl, CN og NO2;
R<9 >er H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl eller C2-6 alkynyl;
W, W’ og W’’ er uavhengig fraværende eller uavhengig valgt fra C1-6 alkylen, C2-6 alkenylen, C2-6 alkynylen, O, S, NR<h>, CO, COO, CONR<h>, SO, SO2, SONR<h >og NR<h>CONR<i>, hvor hver av C1-6 alkylen, C2-6 alkenylen og C2-6 alkynylen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, OH, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkoksy, amin, C1-6 alkylamin og C2-8 dialkylamin;
X, X’ og X’’ er uavhengig fraværende eller uavhengig valgt fra C1-6 alkylen, C2-6 alkenylen, C2-6 alkynylen, arylen, sykloalkylen, heteroarylen og heterosykloalkylen, hvor hver av C1-6 alkylen, C2-
6 alkenylen, C2-6 alkynylen, arylen, sykloalkylen, heteroarylen og heterosykloalkylen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, CN, NO2, OH, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-8 alkoksyalkyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkoksy, C2-8 alkoksyalkoksy, sykloalkyl, heterosykloalkyl, C(O)OR<j>, C(O)NR<h>R<i>, amin, C1-6 alkylamin og C2-8 dialkylamin;
Y, Y’ og Y’’ er uavhengig fraværende eller uavhengig valgt fra C1-6 alkylen, C2-6 alkenylen, C2-6 alkynylen, O, S, NR<h>, CO, COO, CONR<h>, SO, SO2, SONR<h >og NR<h>CONR<i>, hvor hver av C1-6 alkylen, C2-6 alkenylen og C2-6 alkynylen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, OH, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkoksy, amin, C1-6 alkylamin og C2-8 dialkylamin;
Z, Z’ og Z’’ er uavhengig valgt fra H, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, P(R<f2>)2, P(OR<e2>)2, P(O)R<e2>R<f2>, P(O)OR<e2>OR<f2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, S(O)2NR<c2>R<d2>, aryl, sykloalkyl, heteroaryl og heterosykloalkyl, hvor nevnte C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl og heterosykloalkyl eventuelt er substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, P(R<f2>)2, P(OR<e2>)2, P(O)R<e2>R<f2>, P(O)OR<e2>OR<f2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2 >og S(O)2NR<c2>R<d2>;
hvor to i nabostilling – W-X-Y-Z, sammen med atomene som de er bundet til, eventuelt danner en kondensert 4-20-leddet sykloalkylring eller en kondensert 4-20-leddet heterosykloalkylring, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<g>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<g>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, S(O)2NR<c3>R<d3>, aryl, sykloalkyl, heteroaryl og heterosykloalkyl;
hvor to i nabostilling – W’-X’-Y’-Z’, sammen med atomene som de er bundet til, eventuelt danner en kondensert 4-20-leddet sykloalkylring eller en kondensert 4-20-leddet heterosykloalkylring, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, C(=NR<g>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<g>)NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, S(O)2NR<c3>R<d3>, aryl, sykloalkyl, heteroaryl og heterosykloalkyl;
Cy<3>, Cy<4 >og Cy<5 >er uavhengig valgt fra aryl, sykloalkyl, heteroaryl og heterosykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, C(=NR<g>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<g>)NR<c4>R<d4>, P(R<f4>)2, P(OR<4>)2, P(O)R<e4>R<f4>, P(O)OR<e4>OR<f4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4 >og S(O)2NR<c4>R<d4>;
R<A >er H, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl eller heteroaryl, hvor nevnte C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl eller heteroaryl eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen og C1-4 alkyl;
R<B >er H, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl eller heteroaryl, hvor nevnte C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl eller C2-4 alkynyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl eller heteroaryl eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen og C1-4 alkyl;
R<C >og R<D >er uavhengig valgt fra H, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl eller C2-4 alkynyl, hvor nevnte C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl eller C2-4 alkynyl, eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen og C1-4 alkyl;
eller R<C >og R<D >sammen med N-atomet som de er bundet til, danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterosykloalkylgruppe eller heteroarylgruppe, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen og C1-4 alkyl;
R<a>, R<a1>, R<a2>, R<a3 >og R<a4 >er uavhengig valgt fra H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-
6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl og heterosykloalkylalkyl, hvor nevnte C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl eller heterosykloalkylalkyl eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkyl og C1-6 halogenalkoksy;
R<b>, R<b1>, R<b2>, R<b3 >og R<b4 >er uavhengig valgt fra H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl og heterosykloalkylalkyl, hvor nevnte C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl eller heterosykloalkylalkyl eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkyl og C1-6 halogenalkoksy;
R<c >og R<d >er uavhengig valgt fra H, C1-10 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl eller heterosykloalkylalkyl, hvor nevnte C1-10 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl eller heterosykloalkylalkyl eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkyl og C1-6 halogenalkoksy;
eller R<c >og R<d >sammen med N-atomet som de er bundet til, danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterosykloalkylgruppe eller heteroarylgruppe, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkyl og C1-6 halogenalkoksy;
R<c1 >og R<d1 >er uavhengig valgt fra H, C1-10 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl eller heterosykloalkylalkyl, hvor nevnte C1-10 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl eller heterosykloalkylalkyl eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkyl og C1-6 halogenalkoksy;
eller R<c1 >og R<d1 >sammen med N-atomet som de er bundet til, danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterosykloalkylgruppe eller heteroarylgruppe, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkyl og C1-6 halogenalkoksy;
R<c2 >og R<d2 >er uavhengig valgt fra H, C1-10 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl, heterosykloalkylalkyl, arylsykloalkyl, arylheterosykloalkyl, arylheteroaryl, biaryl, heteroarylsykloalkyl, heteroarylheterosykloalkyl, heteroarylaryl og biheteroaryl, hvor nevnte C1-10 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl, heterosykloalkylalkyl, arylsykloalkyl, arylheterosykloalkyl, arylheteroaryl, biaryl, heteroarylsykloalkyl, heteroarylheterosykloalkyl, heteroarylaryl og biheteroaryl, hvor hver er eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkyl, C1-6 halogenalkoksy, hydroksyalkyl, cyanoalkyl, aryl, heteroaryl, C(O)OR<a4>, C(O)R<b4>, S(O)2R<b3>, alkoksyalkyl og alkoksyalkoksy;
eller R<c2 >og R<d2 >sammen med N-atomet som de er bundet til, danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterosykloalkylgruppe eller heteroarylgruppe, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkyl, C1-6 halogenalkoksy, hydroksyalkyl, cyanoalkyl, aryl, heteroaryl, C(O)OR<a4>, C(O)R<b4>, S(O)2R<b3>, alkoksyalkyl og alkoksyalkoksy;
R<c3 >og R<d3 >er uavhengig valgt fra H, C1-10 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl eller heterosykloalkylalkyl, hvor nevnte C1-10 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl eller heterosykloalkylalkyl, eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkyl og C1-6 halogenalkoksy;
eller R<c3 >og R<d3 >sammen med N-atomet som de er bundet til, danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterosykloalkylgruppe eller heteroarylgruppe, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkyl og C1-6 halogenalkoksy;
R<c4 >og R<d4 >er uavhengig valgt fra H, C1-10 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl eller heterosykloalkylalkyl, hvor nevnte C1-10 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl eller heterosykloalkylalkyl eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkyl og C1-6 halogenalkoksy;
eller R<c4 >og R<d4 >sammen med N-atomet som de er bundet til, danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterosykloalkylgruppe eller heteroarylgruppe, hver eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra OH, CN, amin, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy, C1-6 halogenalkyl og C1-6 halogenalkoksy;
R<e>, R<e1>, R<e2 >og R<e4 >er uavhengig valgt fra H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, (C1-6 alkoksy)-C1-6 alkyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl, heterosykloalkyl, arylalkyl, sykloalkylalkyl, heteroarylalkyl og heterosykloalkylalkyl;
R<f>, R<f1>, R<f2 >og R<f4 >er uavhengig valgt fra H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl og heterosykloalkyl;
R<g >er H, CN og NO2;
R<h >og R<i >er uavhengig valgt fra H og C1-6 alkyl;
R<j >er H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl, heterosykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl eller heterosykloalkylalkyl; m er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6;
p er 0, 1, 2, 3 eller 4;
q er 0, 1, 2, 3 eller 4;
r er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6;
s er 0, 1, 2, 3 eller 4; og
t er 0, 1, 2, 3 eller 4.
I noen utførelsesformer, når A er CH, er L<1 >forskjellig fra CO eller (CR<4>R<5>)u hvor u er 1. I noen utførelsesformer, når A er CH, er L<1 >forskjellig fra (CR<4>R<5>)pC(O)(CR<4>R<5>)q eller (CR<4>R<5>)v hvor v er 1, 2, 3, 4, 5 eller 6.
I noen utførelsesformer, når A er CH, er L<1 >(CR<4>R<5>)p-(sykloalkylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)p-(arylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)p-( heterosykloalkylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)p-(heteroarylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pO(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pS(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pC(O)NR<6>(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pC(O)O(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pOC(O)(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pOC(O)NR<6>(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pNR<6>(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pNR<6>C(O)NR<6>(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pS(O)(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pS(O)NR<6>(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pS(O)2(CR<4>R<5>)q eller (CR<4>R<5>)pS(O)2NR<6>(CR<4>R<5>)q, hvor nevnte sykloalkylen, arylen, heterosykloalkylen eller heteroarylen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra Cy<3>, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<g>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<g>)NR<c>R<d>, P(R<f>)2, P(OR<e>)2, P(O)R<e>R<f>, P(O)OR<e>OR<f>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b >og S(O)2NR<c>R<d>;
I noen utførelsesformer, når A er CH, er L<1 >(CR<4>R<5>)p-(sykloalkylen)-(CR<4>R<5>)q, p er 0, q er 0. I noen utførelsesformer, når A er N, er L<1 >(CR<4>R<5>)p-(sykloalkylen)-(CR<4>R<5>)q, p er 0, q er 0. I noen utførelsesformer; A er N.
I noen utførelsesformer; A er CR<3>.
I noen utførelsesformer; A er CH.
I noen utførelsesformer; Cy<1 >er aryl eller heteroaryl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 – W-X-Y-Z.
I noen utførelsesformer; Cy<1 >er aryl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 – W-X-Y-Z. I noen utførelsesformer; Cy<1 >er heteroaryl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 – W-X-Y-Z.
I noen utførelsesformer; Cy<2 >er aryl eller heteroaryl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 – W’-X’-Y’-Z’.
I noen utførelsesformer; Cy<2 >er aryl eller heteroaryl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 – W’-X’-Y’-Z’ hvor minst én av nevnte -W’-X’-Y’-Z’ er C(O)NR<c2>R<d2>.
I noen utførelsesformer, Cy<2 >er aryl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 – W’-X’-Y’-Z’. I noen utførelsesformer, Cy<2 >er heteroaryl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 – W’-X’-Y’-Z’.
I noen utførelsesformer; Cy<1 >er kinonlinyl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 – W-X-Y-Z.
I noen utførelsesformer; Cy<1 >er kinolinyl.
I noen utførelsesformer; L<1 >er (CR<4>R<5>)m, (CR<4>R<5>)p-(sykloalkylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)p-(arylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)p-(heterosykloalkylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)p-(heteroarylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)pO(CR<4>R<5>)q eller (CR<4>R<5>)pS(CR<4>R<5>)q, hvor nevnte sykloalkylen, arylen, heterosykloalkylen eller heteroarylen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra Cy<3>, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<g>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<g>)NR<c>R<d>, P(R<f>)2, P(OR<e>)2, P(O)R<e>R<f>, P(O)OR<e>OR<f>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b >og S(O)2NR<c>R<d>.
I noen utførelsesformer; L<1 >er (CR<4>R<5>)m, (CR<4>R<5>)p-(sykloalkylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)p-(arylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)p-(heterosykloalkylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)p-(heteroarylen)-(CR<4>R<5>)q, hvor nevnte sykloalkylen, arylen, heterosykloalkylen eller heteroarylen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra Cy<3>, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<g>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<g>)NR<c>R<d>, P(R<f>)2, P(OR<e>)2, P(O)R<e>R<f>, P(O)OR<e>OR<f>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b >og S(O)2NR<c>R<d>.
I noen utførelsesformer; L<1 >er (CR<4>R<5>)m eller (CR<4>R<5>)p-(sykloalkylen)-(CR<4>R<5>)q hvor nevnte sykloalkylen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra Cy<3>, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<g>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<g>)NR<c>R<d>, P(R<f>)2, P(OR<e>)2, P(O)R<e>R<f>, P(O)OR<e>OR<f>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b >og S(O)2NR<c>R<d>.
I noen utførelsesformer; L<1 >er CH2 eller CH2CH2 eller sykloalkylen.
I noen utførelsesformer; L<1 >er CH2 eller syklopropylen.
I noen utførelsesformer; L<1 >er (CR<4>R<5>)p-(sykloalkylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)p-(arylen)-(CR<4>R<5>)q, (CR<4>R<5>)p-(heterosykloalkylen)-(CR<4>R<5>)q eller (CR<4>R<5>)p-(heteroarylen)-(CR<4>R<5>)q, hvor nevnte sykloalkylen, arylen, heterosykloalkylen eller heteroarylen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra Cy<3>, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<g>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<g>)NR<c>R<d>, P(R<f>)2, P(OR<e>)2, P(O)R<e>R<f>, P(O)OR<e>OR<f>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b >og S(O)2NR<c>R<d>.
I noen utførelsesformer; L<1 >er (CR<4>R<5>)p-(sykloalkylen)-(CR<4>R<5>)q hvor nevnte sykloalkylen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra Cy<3>, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, NR<c>C(O)NR<c>R<d>, NR<c>C(O)OR<a>, C(=NR<g>)NR<c>R<d>, NR<c>C(=NR<g>)NR<c>R<d>, P(R<f>)2, P(OR<e>)2, P(O)R<e>R<f>, P(O)OR<e>OR<f>, S(O)R<b>, S(O)NR<c>R<d>, S(O)2R<b>, NR<c>S(O)2R<b >og S(O)2NR<c>R<d>.
I noen utførelsesformer; L<1 >er sykloalkylen.
I noen utførelsesformer; L<1 >er syklopropylen.
I noen utførelsesformer; L<1 >er (CR<4>R<5>)pO(CR<4>R<5>)q eller (CR<4>R<5>)pS(CR<4>R<5>)q.
I noen utførelsesformer; L<1 >er O eller S.
I noen utførelsesformer; L<2 >er (CR<7>R<8>)r.
I noen utførelsesformer; L<2 >er (CR<7>R<8>)r og r er 0.
I noen utførelsesformer; L<2 >er (CR<7>R<8>)r, (CR<7>R<8>)s-(sykloalkylen)-(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)s-(arylen)-(CR<7>R<8>)t, (CR<7>R<8>)s-(heterosykloalkylen)-(CR<7>R<8>)t eller (CR<7>R<8>)s-(heteroarylen)-(CR<7>R<8>)t, hvor nevnte sykloalkylen, arylen, heterosykloalkylen eller heteroarylen eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra Cy<4>, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, C(=NR<g>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<g>)NR<c1>R<d1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1 >og S(O)2NR<c1>R<d1>.
I noen utførelsesformer; L<2 >er (CR<7>R<8>)r, (CR<7>R<8>)s-(sykloalkylen)-(CR<7>R<8>)t eller (CR<7>R<8>)s-(arylen)-(CR<7>R<8>)t, hvor nevnte sykloalkylen eller arylen, eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra Cy<4>, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, C(=NR<g>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<g>)NR<c1>R<d1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1 >og S(O)2NR<c1>R<d1>.
I noen utførelsesformer; L<2 >er (CR<7>R<8>)s-(sykloalkylen)-(CR<7>R<8>)t eller (CR<7>R<8>)s-(arylen)-(CR<7>R<8>)t, hvor nevnte sykloalkylen eller arylen, eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra Cy<4>, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, C(=NR<g>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<g>)NR<c1>R<d1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1 >og S(O)2NR<c1>R<d1>.
I noen utførelsesformer; L<2 >er sykloalkylen eller arylen.
I noen utførelsesformer; L<2 >er arylen.
I noen utførelsesformer; Cy<2 >er aryl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 – W’-X’-Y’-Z’. I noen utførelsesformer; Cy<2 >er heteroaryl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 – W’-X’-Y’-Z’.
I noen utførelsesformer; Cy<2 >er sykloalkyl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 – W’-X’-Y’-Z’.
I noen utførelsesformer; Cy<2 >er heterosykloalkyl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 – W’-X’-Y’-Z’.
I noen utførelsesformer; R<1 >er H.
I noen utførelsesformer; R<2 >er H.
I noen utførelsesformer; R<3 >er H.
I noen utførelsesformer; R<4 >er H.
I noen utførelsesformer; R<5 >er H.
I noen utførelsesformer; R<6 >er H.
I noen utførelsesformer; R<7 >er H.
I noen utførelsesformer; R<8 >er H.
I noen utførelsesformer; R<9 >er H.
I noen utførelsesformer; – W-X-Y-Z er halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, P(R<f2>)2, P(OR<e2>)2, P(O)R<e2>R<f2>, P(O)OR<e2>OR<f2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, S(O)2NR<c2>R<d2>, aryl, sykloalkyl, heteroaryl og heterosykloalkyl, hvor nevnte C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl og heterosykloalkyl eventuelt er substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, P(R<f2>)2, P(OR<e2>)2, P(O)R<e2>R<f2>, P(O)OR<e2>OR<f2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2 >og S(O)2NR<c2>R<d2>.
I noen utførelsesformer; – W-X-Y-Z er halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, P(R<f2>)2, P(OR<e2>)2, P(O)R<e2>R<f2>, P(O)OR<e2>OR<f2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2 >eller S(O)2NR<c2>R<d2>.
I noen utførelsesformer; – W-X-Y-Z er halogen, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, CN, NO2, N3 eller OR<a2>.
I noen utførelsesformer; – W-X-Y-Z er OR<a2>.
I noen utførelsesformer; – W-X-Y-Z er metoksy.
I noen utførelsesformer; – W’-X’-Y’-Z’ er halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, P(R<f2>)2, P(OR<e2>)2, P(O)R<e2>R<f2>, P(O)OR<e2>OR<f2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, S(O)2NR<c2>R<d2>, aryl, sykloalkyl, heteroaryl og heterosykloalkyl, hvor nevnte C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl og heterosykloalkyl eventuelt er substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, P(R<f2>)2, P(OR<e2>)2, P(O)R<e2>R<f2>, P(O)OR<e2>OR<f2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2 >og S(O)2NR<c2>R<d2>.
I noen utførelsesformer; – W’-X’-Y’-Z’ er halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<g>)NR<c2>R<d2>, P(R<f2>)2, P(OR<e2>)2, P(O)R<e2>R<f2>, P(O)OR<e2>OR<f2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2 >eller S(O)2NR<c2>R<d2>.
I noen utførelsesformer; – W’-X’-Y’-Z’ er halogen, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, halogensulfanyl, CN, NO2, N3, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2 >eller S(O)2NR<c2>R<d2>.
I noen utførelsesformer; – W’-X’-Y’-Z’ er halogen, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, CN, NO2, N3, OR<a2 >eller C(O)NR<c2>R<d2>.
I noen utførelsesformer; – W’-X’-Y’-Z’ er halogen, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, CN, NO2, N3 eller OR<a2>.
I noen utførelsesformer; – W’-X’-Y’-Z’ er halogen eller C(O)NR<c2>R<d2>.
I noen utførelsesformer; – W’-X’-Y’-Z’ er C(O)NR<c2>R<d2>.
I noen utførelsesformer; m er 1, 2, 3, 4, 5 eller 6.
I noen utførelsesformer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen formel IIa eller IIb:
IIa. IIb.
I noen utførelsesformer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen formel III:
III.
I noen utførelsesformer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen formel VI:
VI.
I noen utførelsesformer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen formel VIIa:
VIIa.
I noen utførelsesformer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen formel VIIb:
VIIb.
I noen utførelsesformer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen formel VIII:
Ved forskjellige steder i foreliggende spesifikasjon er substituenter av forbindelser ifølge oppfinnelsen beskrevet i grupper eller innenfor en rekkevidde. Det er spesifikt tilsiktet at oppfinnelsen omfatter hver og en individuell subkombinasjon av medlemmer i slike grupper og innen en rekkevidde. For eksempel er betegnelsen “C1-6 alkyl” spesifikt ment å individuelt beskrive metyl, etyl, C3 alkyl, C4 alkyl, C5 alkyl og C6 alkyl.
Det er videre tilsiktet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er stabile. Som anvendt her angir “stabil”en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolering fra en reaksjonsblanding til en hensiktsmessig grad av renhet, og fortrinnsvis være i stand til å formuleres til et effektivt terapeutisk middel.
Det er videre forstått at visse trekk ifølge oppfinnelsen, som for klarhet er beskrevet i sammenheng med separate utførelsesformer, også kan være gitt i kombinasjon i en enkel utførelsesform. I motsatt fall kan forskjellige trekk ifølge oppfinnelsen som i korthet er beskrevet i sammenheng med en enkel utførelsesform, også bli gitt separat eller i en hvilken som helst egnet subkombinasjon.
Som anvendt her er betegnelsen “alkyl” ment å referere til en mettet hydrokarbongruppe som er lineær eller forgrenet. Eksemplifiserte alkylgrupper omfatter metyl (Me), etyl (Et), propyl (f.eks npropyl og isopropyl), butyl (f.eks n-butyl, isobutyl, t-butyl), pentyl (f.eks. n-pentyl, isopentyl, neopentyl) og lignende. En alkylgruppe kan inneholde fra 1 til ca.20-, fra 2 til ca.20-, fra 1 til ca.10-, fra 1 til ca.8-, fra 1 til ca.6-, fra 1 til ca.4- eller fra 1 til ca.3 karbonatomer.
Som anvendt her angir betegnelsen “alkylyen” en bundet alkylgruppe.
Som anvendt her angir “alkenyl” en alkylgruppe som har én eller flere doble karbon-karbon bindinger. Eksemplifiserte alkenylgrupper omfatter etenyl, propenyl og lignende.
Som anvendt her angir “alkenylen” en bundet alkenylgruppe.
Som anvendt her angir “alkynyl” en alkylgruppe som har én eller flere triple karbon-karbon bindinger. Eksemplifiserte alkynylgrupper omfatter etynyl, propynyl og lignende.
Som anvendt her angir “alkynylen” en bundet alkynylgruppe.
Som anvendt her angir “halogenalkyl” en alkylgruppe som har én eller flere halogensubstituenter. Eksemplifiserte halogenalkylgrupper omfatter CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 og lignende.
Som anvendt her angir “aryl” monosykliske eller polysykliske aromatiske hydrokarboner (f.eks. som har 2, 3 eller 4 kondenserte ringer) som for eksempel fenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, indanyl, indenyl og lignende. I noen utførelsesformer har arylgrupper fra 6 til ca.20 karbonatomer.
Som anvendt her angir “arylen” en bundet arylgruppe.
Som anvendt her angir “sykloalkyl” ikke-aromatiske karbosykliske grupper omfattende syklisert alkyl-, alkenyl- og alkynyl grupper. Sykloalkylgrupper kan omfatte mono- eller polysykliske ringsystemer (f.eks. som har 2, 3 eller 4 kondenserte ringer), omfattende spirosykliske. I noen utførelsesformer kan sykloalkylgrupper ha fra 3 til ca. 20 karbonatomer, 3 til ca. 14 karbonatomer, 3 til ca. 10 karbonatomer eller 3 til 7 karbonatomer. Sykloalkylgrupper kan videre ha 0, 1, 2 eller 3 dobbelbindinger og/eller 0, 1 eller 2 trippelbindinger. Også omfattet i definisjonen av sykloalkyl er grupper som har én eller flere aromatiske ringer kondensert (dvs. som har en felles binding) til sykloalkylringen, for eksempel benzoderivater av pentan, penten, heksan og lignende. En sykloalkylgruppe som har én eller flere kondenserte aromatiske ringer, kan være tilknyttet gjennom enten en aromatisk eller ikke-aromatisk gruppe. Èn eller flere ringformende karbonatomer til en sykloalkylgruppe kan oksideres, til for eksempel å ha en okso- eller sulfidsubstituent. Eksemplifiserte sykloalkylgrupper omfatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklopentenyl, sykloheksenyl, sykloheksadienyl, sykloheptatrienyl, norbornyl, norpinyl, norcarnyl, adamantyl og lignende.
Som anvendt her angir “sykloalkylen” en bundet sykloalkylgruppe.
Som anvendt her angir “heteroaryl”-gruppe en aromatisk heterosyklisk gruppe som har minst èn heteroatomring-gruppe som svovel, oksygen eller nitrogen. Heteroarylgrupper omfatter monosykliske og polysykliske systemer (f.eks. som har 2, 3 eller 4 kondenserte ringer). En hvilken som helst ringformende N-atom i en heteroarylgruppe kan også bli oksidert til å danne en N-oksogruppe. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter uten begrensing; pyridyl, N-oksopyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, kinolyl, isokinolyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrryl, oksazolyl, benzofuryl, benzotienyl, benztiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, isotiazolyl, benzotienyl, purinyl, karbazolyl, benzimidazolyl, indolinyl og lignende. I noen utførelsesformer har heteroarylgruppen fra 1 til ca. 20 karbonatomer, og i ytterligere utførelsesformer fra ca. 3 til ca. 20 karbonatomer. I noen utførelsesformer inneholder heteroarylgruppen 3 til ca.14, 3 til ca. 7 eller 5 til 6 ringformende atomer. I noen utførelsesformer har heteroarylgruppen 1 til ca.4, 1 til ca.3 eller 1 til 2 heteroatomer.
Som anvendt her angir “heteroarylen” en bundet heteroarylgruppe.
Som anvendt her angir “heterosykloalkyl” en ikke-aromatisk heterosyklisk gruppe, hvor én eller flere ringformende atomer er et heteroatom, som en O-, N- eller S-atom. Heterosykloalkylgrupper kan omfatte mono- eller polysykliske ringsystemer (f.eks. som har 2, 3 eller 4 kondenserte ringer) så vel som spirosykliske. Eksemplifiserte “heterosykloalkyl”-grupper omfatter morfolin, tiomorfolin, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,3-benzodioksol, benzo-1,4-dioksan, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoksazolidinyl, isotiazolidinyl, pyrazolidinyl, oksazolidinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl og lignende. Også omfattet i definisjonen av heterosykloalkyl er grupper som har én eller flere aromatiske ringer (dvs. som har en felles binding med), kondensert til den ikke-aromatiske heterosykliske ring, for eksempel ftalimidyl, naftalimidyl og benzoderivater av heterosykliske grupper. En heterosykloalkylgruppe som har én eller flere kondenserte aromatiske ringer, kan være bundet enten gjennom den aromatiske eller ikke-aromatiske gruppen. Også omfattet i definisjonen av heterosykloalkyl, er grupper hvor én eller flere ringformende atomer er substituert med 1 eller 2 okso- eller sulfidgrupper. I noen utførelsesformer har den heterosykloalkylgruppen fra 1 til ca. 20 karbonatomer, og i ytterligere utførelsesformer fra ca. 3 til ca.
20 karbonatomer. I noen utførelsesformer inneholder heterosykloalkylgruppen 3 til ca.20, 3 til ca. 14, 3 til ca. 7 eller 5 til 6 ringformende atomer. I noen utførelsesformer har heterosykloalkylgruppen 1 til ca. 4, 1 til ca.3 eller 1 til 2 heteroatomer. I noen utførelsesformer inneholder heterosykloalkylgruppen 0 til 3 dobbelbindinger. I noen utførelsesformer inneholder heterosykloalkylgruppen 0 til 2 trippelbindinger.
Som anvendt her angir “heterosykloalkylen” en bundet heterosykloalkylgruppe.
Som anvendt her angir “arylsykloalkyl” en sykloalkylgruppe substituert med en arylgruppe. Som anvendt her angir “arylheterosykloalkyl” en heterosykloalkylgruppe substituert med en arylgruppe.
Som anvendt her angir “arylheteroaryl” en heteroarylgruppe substituert med en arylgruppe. Som anvendt her angir “biaryl” en arylgruppe substituert med en annen arylgruppe.
Som anvendt her angir “heteroarylsykloalkyl” en sykloalkylgruppe substituert med en heteroarylgruppe.
Som anvendt her angir “heteroarylheterosykloalkyl” en heterosykloalkylgruppe substituert med en heteroarylgruppe.
Som anvendt her angir “heteroarylaryl” en arylgruppe substituert med en heteroarylgruppe. Som anvendt her angir “biheteroaryl” en heteroarylgruppe substituert med en annen heteroarylgruppe.
Som anvendt her omfatter “halo” eller “halogen” fluor, klor, brom og jod.
Som anvendt her angir “halogensulfanyl” en svovelgruppe som har én eller flere halogensubstituenter.
Eksemplifiserte halogensulfanylgrupper omfatter pentahalogensulfanylgrupper som SF5.
Som anvendt her angir “alkoksy”en –O-alkylgruppe. Eksemplifiserte alkoksygrupper omfatter metoksy, etoksy, propoksy (f.eks n-propoksy og isopropoksy), t-butoksy og lignende.
Som anvendt her angir “hydroksylalkyl” en alkylgruppe substituert med OH.
Som anvendt her angir “cyanoalkyl” en alkylgruppe substituert med CN.
Som anvendt her angir “alkoksyalkyl” en alkylgruppe substituert med en alkoksygruppe. Som anvendt her angir “alkoksyalkoksy” en alkoksygruppe substituert med alkoksy.
Som anvendt her angir “halogenalkoksy” en –O-(halogenalkyl) gruppe.
Som anvendt her angir “arylalkyl” alkyl substituert med aryl og “sykloalkylalkyl” angir alkyl substituert med sykloalkyl. En eksemplifisert arylalkylgruppe er benzyl.
Som anvendt her angir “heteroarylalkyl” alkyl substituert med heteroaryl og “heterosykloalkylalkyl” angir alkyl substituert med heterosykloalkyl.
Som anvendt her angir “amin” NH2.
Som anvendt her angir “alkylamin” en amingruppe substituert med en alkylgruppe.
Som anvendt her angir “dialkylamin” en amingruppe substituert med to alkylgrupper.
Forbindelsene beskrevet her kan være asymmetriske (f.eks. ha én eller flere stereosentre). Alle stereoisomerer som enantiomerer og diastereomerer er tilsiktet hvis ikke annet er angitt. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder asymmetriske substituerte karbonatomer kan isoleres i optisk aktive eller racemiske former. Metoder på hvordan man fremstiller optisk aktive former fra optisk aktive utgangsmaterialer er kjent på området, som f.eks ved spaltning av racemiske blandinger eller ved stereoselektiv syntese. Mange geometriske isomerer av olefiner, C=N dobbelbindinger og lignende, kan også være til stede i forbindelsene beskrevet her, og alle slike stabile isomerer er tiltenkt i foreliggende oppfinnelse. Cis- og transgeometriske isomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet, og kan isoleres som en blanding av isomerer eller som separerte isomere former.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter også tautomere former. Tautomere former resulterer fra utveksling av en enkeltbinding med en i nabostilling dobbelbinding, sammen med den ledsagende migreringen av et proton. Tautomere former omfatter prototropiske tautomerer som er isomeriske protoneringstilstander som har samme empiriske formel og total ladning. Eksemplifiserte prototropiske tautomerer omfatter keton – enolpar, amid - imidsyrepar, laktam – laktimpar, amid -imidsyrepar, enamin – iminpar og ringformer hvor et proton kan okkupere to eller flere stillinger på et heterosyklisk system, for eksempel 1H- og 3H-imidazol, 1H-, 2H- og 4H- 1,2,4-triazol, 1H- og 2H-isoindol og 1H- og 2H-pyrazol. Tautomere former kan være i likevekt eller sterisk låst i én form ved hensiktsmessig substitusjon.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også omfatte alle isotoper av atomer som forekommer i mellomproduktene, eller i endelige forbindelser. Isotoper omfatter de atomer som har samme atomnummer, men forskjellig massetall. For eksempel omfatter isotoper av hydrogen; tritium og deuterium.
I noen utførelsesformer er forbindelsene ifølge oppfinnelsen og salter derav, hovedsakelig isolerte. Ved “hovedsakelig isolerte” menes at forbindelsen er minst delvis eller hovedsakelig separert fra omgivelsene hvor den ble dannet eller påvist. Delvis separering kan for eksempel omfatte et preparat anriket i forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Vesentlig separering kan omfatte preparater som inneholder minst ca. 50 vekt %, minst ca. 60 vekt %, minst ca. 70 vekt %, minst ca. 80 vekt %, minst ca. 90 vekt %, minst ca. 95 vekt %, minst ca. 97 vekt % eller minst ca. 99 vekt % av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, eller et salt derav. Metoder for å isolere forbindelser og deres salter er rutinemessig innen fagområdet.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene beskrevet her. Som anvendt her angir “farmasøytisk akseptable salter” derivater av de beskrevne forbindelsene hvor stamforbindelsen blir modifisert ved omdannelse av en eksisterende syre- eller base gruppe til dens saltform. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter omfatter, men er ikke begrenset til, mineral- eller organiske syresalter av basiske residuer som aminer; alkali eller organiske salter av sure residuer som karboksylsyrer og lignende. De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de konvensjonelt ikke-toksiske saltene av den fremstilte stamforbindelsen, for eksempel fra ikke-toksiske uorganiske- eller organiske syrer. De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres fra stamforbindelsen (som inneholder en basisk- eller sur gruppe) ved konvensjonelle kjemiske metoder. Generelt kan slike salter fremstilles ved omsetning av den frie syre- eller baseformen av disse forbindelsene med en støkiometrisk mengde av den passende basen eller syren i vann, eller i et organisk løsningsmiddel, eller i en blanding av de to; generelt er ikke-vannholdige medier som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril foretrukket. Lister med egnede salter er å finne i Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17<th >utg., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, s. 1418 og Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), som begge er inntatt her som referanse i sin helhet.
Uttrykket “farmasøytisk akseptable” blir anvendt her for å referere til de forbindelser, materialer, preparater og/eller doseformer som er innenfor omfanget av trygg medisinsk vurdering, egnet for anvendelse i kontakt med menneske- og dyrevev, og uten for høy toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problemer eller komplikasjoner som er i samsvar med et rimelig nytte/risiko forhold.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også prodrug av forbindelsene beskrevet her. Som anvendt her refererer “prodrug”til en hvilken som helst kovalent bundet bærer som frigjør den aktive stamforbindelsen når det administreres til et pattedyr. Prodrug kan fremstilles ved modifikasjon av funksjonelle grupper til stede i forbindelsene på en slik måte, at modifikasjonene til stamforbindelsene blir spaltet, enten ved rutinemessig manipulering eller in vivo. Prodrug omfatter forbindelser hvor hydroksyl-, amin-, sulfhydryl- eller karboksylgrupper er bundet til en hvilken som helst gruppe, som når de blir administrert av et pattedyr, spaltes for å danne henholdsvis en fri hydroksyl-, amin-, sulfhydryl- eller karboksylgruppe. Eksempler på prodrug omfatter, men er ikke begrenset til, acetat-, formiat- og benzoatderivater av alkohol og aminfunksjonelle grupper i forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Fremstilling og anvendelse av prodrug er beskrevet av T. Higuchi og V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 av A.C.S. Symposium Series og i Bioreversible Carriers in Drug Design, utg. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association og Pergamon Press, 1987, som begge herved inntas som referanse i sin helhet.
Syntese
De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på en rekke måter kjent for fagfolk på området organisk syntese. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved anvendelse av metodene beskrevet nedenfor, sammen med syntesemetoder kjent på området syntetisk organisk kjemi, eller variasjoner derav som er forstått av fagfolk på området.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer, ved anvendelse av de følgende generelle metoder og prosedyrer. Det vil forstås at der hvor typiske eller foretrukne metodebetingelser er gitt (dvs. reaksjonstemperaturer, tider, molforhold på reaktanter, løsningsmidler, trykk osv.), kan andre metodebetingelser også anvendes hvis ikke annet er angitt. Optimale reaksjonsbetingelser kan variere med de konkret anvendte reaktantene eller løsningsmidlene, men slike betingelser kan bestemmes av fagfolk på området ved rutinemessige optimaliseringsprosedyrer.
Prosessene beskrevet her kan overvåkes i henhold til en hvilken som helst egnet metode kjent på området. For eksempel kan produktfremstilling overvåkes ved spektroskopisk hjelp - som kjernemagnetisk resonans spektroskopi (f.eks. <1>H eller <13>C), infrarød spektroskopi, spektrofotometri (f.eks. UV-synlig) eller massespektrometri, eller ved kromatografi - som høy-ytelsesvæskekromatografi (HPLC) eller tynnsjiktskromatografi.
Fremstilling av forbindelser kan omfatte beskyttelse og avbeskyttelse av forskjellige kjemiske grupper. Behovet for beskyttelse og avbeskyttelse og seleksjon av egnede beskyttelsesgrupper kan lett bestemmes av fagfolk på området. Beskyttelsesgruppekjemi kan for eksempel finnes i Grønn, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. utg., Wiley & Sons, 1991, som er inntatt her som referanse i sin helhet.
Reaksjonene til metodene beskrevet her kan utføres i egnede løsningsmidler, som lett kan velges av fagfolk på området organisk syntese. Egnede løsningsmidler kan hovedsakelig være ikkereaktive med utgangsmaterialene (reaktanter), mellomproduktene eller produkter ved temperaturer hvor reaksjonene blir utført, dvs. temperaturer som kan være i området fra løsningsmidlets frysetemperatur til løsningsmidlets koketemperatur. En gitt reaksjon kan utføres i ett løsningsmiddel eller en blanding av flere enn ett løsningsmiddel. Avhengig av det spesifikke reaksjonstrinn, kan egnede løsningsmidler for et spesifikt reaksjonstrinn velges.
Spaltning av racemiske blandinger av forbindelser kan utføres ved en hvilken som helst av en rekke metoder kjent på området. En eksemplifisert metode omfatter fraksjonert omkrystallisering ved anvendelse av en “kiral oppløsningssyre” som er en optisk aktiv saltformende organisk syre. Egnede oppløsningsmidler for fraksjonerte omkrystalliseringsmetoder er for eksempel optisk aktive syrer, som D- og L formene av vinsyre, diacetylvinsyre, dibenzoylvinsyre, mandelsyre, eplesyre, melkesyre eller de forskjellige optisk aktive kamfersulfonsyrene. Spaltning av racemiske blandinger kan også utføres ved eluering på en kolonne pakket med en optisk aktiv oppløsningsmiddel (f.eks. dinitrobenzoylfenylglycin). En egnet sammensetning av en elueringsløsning kan bestemmes av fagfolk på området.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles for eksempel ved anvendelse av reaksjonsretningsveier og teknikker som beskrevet nedenfor.
En serie med imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinderivater med formel 10 kan fremstilles ved metodene beskrevet i skjema 1. Alkyleringer av ester 1 med halogenalkyl (R<4>X eller R<5>X, X = Cl, Br, I) ved anvendelse av en egnet base som f.eks (men ikke begrenset til) NaH, litium diisopropylamin (LDA), natrium bis(trimetylsilyl)amid (NaHMDS) eller litium bis(trimetylsilyl)amid (LiHMDS), kan gi den korresponderende ester 2, som kan hydrolyseres til syren 3 med en alkalisk løsning som f.eks litiumhydroksid, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid. Kobling av syren 3 med N, O-dimetylamin-hydroklorid i nærvær av benzotriazol-1-yloksytris-(dimetylamin)-fosfonium heksafluorfosfat (BOP) eller N-(3-dimetylaminpropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid (EDCI) eller N,N,N',N'-tetrametyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)uronium heksafluorfosfat (HATU) eller O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium heksafluorfosfat (HBTU) eller N,N'-disykloheksylkarbodiimid (DCC), kan produsere amidet 4 som blir redusert til aldehydet 5 ved litium tetrahydroaluminat (LAH). Wittigs omsetning av aldehydet 5 med (metoksymetyl)(trifenyl)fosfoniumbromid og en egnet base som f.eks NaH, litium natrium bis(trimetylsilyl)amid (NaHMDS) eller litium bis(trimetylsilyl)amid (LiHMDS), kan gi et metoksyeten derivat 6, som kan omdannes til aldehydet 7 ved behandling med en vannholdig HClløsning. Omsetning av kloraldehyd 8 som kan oppnås fra aldehydet 7 ved behandling med NCS med 2-amintriazin 9, gir imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin derivater 10.
Skjema 1
2-Amintriazin 9 kan fremstilles ved metoden beskrevet i skjema 2. Semikarbazid 13 kan fremstilles ved omsetning av semikarbazid hydroklorid med oksoacetal 12, som i sin tur kan oppnås fra oksoacetaldehyd 11 ved behandling med trietylformat. Intramolekylær ringlukking av 13 kan gi triazinon 14, som kan omdannes til den korresponderende klorid 15 ved tilbakeløp med POCl3 i et inert løsningsmiddel som kloroform, 1,2-dikloretan eller toluen i nærvær av en katalytisk mengde av dimetylformamid (DMF). Erstatning av klor i 15 med ammoniakk, kan gi 2-amintriazin 9, som kan omdannes til 10 ved omsetning med kloridet i 8.
Skjema 2
14 15 9 10
Alternativt kan triazinon 14 fremstilles i henhold til metoden beskrevet i skjema 3. Oksoacetaldehyd 11 kan omdannes til den korresponderende okso-oksim 16. Omsetning av 16 med semikarbazid kan gi forbindelsen 17. Hydrolyse av oksimet i 17 etterfulgt av intramolekylær ringlukking kan gi forbindelse 14.
Skjema 3
Flere alternativ; forbindelse 14 kan fremstilles i henhold til metoden beskrevet i skjema 4. Syreesteren 18 kan omdannes til alfa-haloketon 20 ved behandling med dimetylsulfoksonium metylid, fremstilt ved tilbakeløpsbehandling av trimetylsulfoksoniumklorid med kalium-tert-butoksid i THF, fulgt av en spaltningsomsetning med vannfri hydrogenklorid ved ca. 65 ºC. N-alkylering av�-haloketon 20 med natriumsaltet av 2,4-tiazolidindion kan produsere N-substituert 2,4-tiazolidindion 22 som kan omdannes til dihydrotriazinon 23. Oksidasjon av 23 med egnede oksidanter som natrium 3-nitrobenzensulfonat eller tert-butylhypokloritt eller DDQ, kan gi triazinon 14.
Skjema 4
22 23 14
På lignende måte kan triazin 3 fremstilles ved metodene gitt i skjema 5. Amid 25, oppnådd ved kobling av syren 24 med N, O-dimetylhydroksylamin i nærvær av BOP eller DCC, kan omdannes til den korresponderende keton 27 ved omsetning med litium 26, som kan fremstilles ved behandling av 1,3-ditian med n-butyllitium ved lav temperatur. Tilbakeløp av ketonet 27 med tiosemikarbazid i et inert løsningsmiddel som etanol eller toluen i nærvær av en syre som 4-toluensulfonsyre, kan gi forbindelsen 28. Alkylering av forbindelse 28 med metyljodid i nærvær av en egnet base som cesiumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumhydroksid, kan gi triazin 29, som kan omdannes til forbindelsen 9. Triazin 3 kan fremstilles fra 9 som tidligere beskrevet.
Skjema 5
En serie med triazinderivater med formel 35 kan fremstilles i henhold til metodene beskrevet i skjema 6. Aminderivat 32 kan oppnås fra klorid 30 ved behandling med etyl hydrazinkarbimidtioat hydrobromid etterfulgt av erstatning med hydrazin. Omsetning av 32 med syreklorid 8 kan fremstille triazinon 33, som kan omdannes til den korresponderende klorid 34. Suzukikobling av 34 med ArB(OH)2 gir triazinderivat 35.
Skjema 6
En serie med triazinderivater med formel 47 kan fremstilles i henhold til metodene beskrevet i skjema 7. Behandling av syren 36 med tiosemikarbazid i nærvær av base som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller lignende, kan gi forbindelsen 37, som kan omdannes til forbindelse 38 ved alkylering med metyljodid. Triazinon 39 kan oppnås fra 38 ved erstatning med hydrazin, fulgt av omsetning med klorid 8. Forbindelse 39 kan omdannes til den korresponderende klorid 40 ved behandling med POCl3 eller SOCl2. Omsetning av 40 med et egnet amin kan gi triazinderivat 41.
Skjema 7
En serie med triazinderivater med formel 45 kan fremstilles i henhold til metodene beskrevet i skjema 8. Suzukikobling av brompyrimidin 43 med en arylboronsyre ArB(OH)2 kan gi 2-amintriazin 44 som kan reagere med kloraldehyd 8 for å gi triazinderivat 35.
Skjema 8
2-Amintriazin 44 kan fremstilles ved metoden beskrevet i skjema 9. 2-Aminpyrimidin 44 kan oppnås ved oppvarmning av en blanding av en enaminaldehyd 46 med guanin hydroklorid. Alternativt tilveiebringer Suzukikobling av aminpyrimidinyl boronsyre 47 med aromatisk halogenid Cy<2>-X (Cy<2 >er en aromatisk gruppe og X = Cl, Br, I) gir 2-aminpyrimidin 44.
Skjema 9
En serie med sykloalkylkarboksylsyrer, formel 51, kan fremstilles ved metoden beskrevet i skjema 10. Monoalkylering av alfasubstituert metyl 48 med en alkylendihalogenid som etylendibromid, 1,3-dibrompropan og 1,4-dibrombutan, kan gi monoalkylert produkt 49, fulgt av behandling med enten 1) natriumhydrid i dimetylsuloksid (DMSO) eller DMF eller 2) litium diisopropylamid (LDA) i THF kan gi sykloalkylkarboksylsyreesteren 50. Hydrolyse av 50 i nærvær av en base som litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller lignende, kan gi den korresponderende syren 51.
Skjema 10
Alternativt kan en serie med sykloalkylkarboksylsyrer med formel 51 fremstilles fra den korresponderende nitril 52 som vist i skjema 12. Alfasubstituert acetonitril 52 kan behandles med kaliumhydroksid og alkylendihalogenider som etylendibromid, 1,3-dibrompropan, 1,4-dibrombutan og lignende, for å gi substituert sykloalkylkarbonitriler 53, som kan følges av hydrolyse, hvilket gir den ønskede sykloalkylkarboksylsyre 51.
Skjema 12
Metoder
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan modulere aktivitet til proteinkinaser. Eksemplifiserte proteinkinaser modulert av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, omfatter RTK av HER-subfamilien (f.eks. EGFR, HER2, HER3 og HER4), av insulin-subfamilien (f.eks. INS-R, IGF-1R og IR-R), av PDGF-subfamilien (f.eks. PDGF-alfa og betareseptorer, CSFIR, c-kit og FLK-II), av FLK-subfamilien (f.eks. kinase insersjon domene reseptor føtalt lever kinase-1 (KDR/FLK-1), føtalt lever kinase-4 (FLK-4) og fms-lignende tyrosinkinaser 1 og 3 (flt-1 og flt-3)), av FGF-reseptorfamilien (f.eks. FGFR1, FGFR2, FGFR3 og FGFR4), av Met-subfamilien (f.eks. c-met, Ron amd Sea), og av Src, Abl og Jak (f.eks. Jak1, Jak2 og Jak3) subfamiliene. I noen utførelsesformer modulerer forbindelsene ifølge oppfinnelsen aktivitet til c-met.
Betegnelsen “modulering” er ment å referere til evnen til å øke eller redusere aktivitet til et enzym eller reseptor. Modulering kan forekomme in vitro eller in vivo. Modulering kan videre forekomme i en celle. Følgelig, forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved metoder for å modulere en proteinkinase, som en RTK, ved å danne kontakt mellom enzymet (eller celle eller prøve som inneholder enzymet) med en hvilken som helst av én eller flere av forbindelsene eller preparatene beskrevet her.
I noen utførelsesformer kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse virke som inhibitorer av én eller flere proteinkinaser. I andre utførelsesformer kan forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendes ved metoder for å hemme en RTK av Met- eller FLK-subfamiliene. I nok andre utførelsesformer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes ved metoder for å hemme c-met, KDR eller flt-3 kinase. I nok andre utførelsesformer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som inhibitorer av c-met. I nok andre utførelsesformer er forbindelsene ifølge oppfinnelsen selektive inhibitorer av c-met.
Behandling av en celle (in vitro eller in vivo) som uttrykker en proteinkinase med en forbindelse ifølge oppfinnelsen, kan resultere i hemming av ligand/kinase-signaliseringsretningsveien og hemme nedstrøms hendelser relatert til signaliseringsretningsveien, som cellulær proliferasjon og økt cellemotilitet. For eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen blokkere og/eller svekke de biokjemiske- og biologiske prosessene som er et resultat av c-met retningsvei aktivering, omfattende men ikke begrenset til c-met kinaseaktivering (f.eks. c-met fosforylering) og signalisering (aktivering og rekruttering av cellulære substrater som Gab1, Grb2, Shc og c-Cbl, og påfølgende aktivering av flere signal transducers omfattende PI-3 kinase, PLC-�, STATs, ERK1/2 og FAK), celleproliferasjon og overlevelse, cellemotilitet, migrering og invasjon, metastasis, angiogenese og lignende. Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse metoder for å hemme en ligand/kinase signaliseringsretningsvei som HGF/c-met kinase signaliseringsretningsveien i en celle, ved å danne kontakt mellom cellen og en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre metoder for å hemme proliferativ aktivitet til en celle, eller hemme cellemotilitet ved å danne kontakt mellom cellen og en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre metoder for behandling av sykdommer forbundet med en deregulert kinase signaliserinsretningsvei, omfattende unormal aktivitet og/eller overekspresjon av proteinkinase i et individ (f.eks. pasient), ved administrering til individ med behov for slik behandling, en terapeutisk effektiv mengde eller dose av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk preparat derav. I noen utførelsesformer er den deregulerte kinasen av Met-familien (f.eks. c-met, Ron eller Sea). I noen utførelsesformer er den deregulerte kinasen overuttrykt i det syke vevet til pasienten. I noen utførelsesformer er den deregulerte kinasen abnormt aktiv i det syke vevet til pasienten. Deregulering av c-met og HGF/c-met signaliseringsretningsveien skal omfatte aktivering av enzymet gjennom forskjellige mekanismer, som omfatter – men er ikke begrenset til; HGF-avhengig autokrin- og parakrin aktivering, c-met genoverekspresjon og amplifisering, punktmutasjoner, delesjoner, trunkeringer, omleiring, så vel som unormal c-met reseptorprosessering og defekte negative regulatoriske mekanismer.
I noen utførelsesformer er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige til behandling av sykdommer som kreft, aterosklerose, lungefibrose, nyrefibrose og regenerering, leversykdom, allergiske lidelser, inflammatoriske sykdommer, autoimmune lidelser, cerebrovaskulær sykdom, kardiovaskulær sykdom eller lidelser forbundet med organtransplantasjon. I ytterligere utførelsesformer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være anvendelige ved metoder for å hemme tumorvekst eller metastaser av en tumor hos en pasient.
Eksemplifiserte krefttyper som kan behandles ved metodene her omfatter; blærekreft, brystkreft, cervikalkreft, kolangiokarsinom, kolorektalkreft, spiserørskreft, gastrisk kreft, kreft i hode og hals, kreft i nyrene, leverkreft, lungekreft, nasofarynx kreft, eggstokk-kreft, pankreastisk kreft, prostatakreft, tyroidkreft, osteosarkom, synovialsarkom, rhabdomyosarkom, MFH/fibrosarkom, leiomyosarkom, Kaposis sarkom, multippel myelom, lymfom, voksen T-celle leukemi, akutt myelogen leukemi, kronisk myeloid leukemi. glioblastom, astrocytom, melanom, mesoteliom eller Wilms tumor og lignende.
Som anvendt her er betegnelsen “celle” ment å referere til en celle som er in vitro, ex vivo eller in vivo. I noen utførelsesformer kan en ex vivo celle være del av en vevsprøve fjernet fra en organisme som f.eks et pattedyr. I noen utførelsesformer kan en in vitro celle være en celle i cellekultur. I noen utførelsesformer er en in vivo celle en celle som lever i en organisme som f.eks et pattedyr.
Som anvendt her angir betegnelsen “å danne kontakt mellom” å føre sammen angitte grupper i et in vitro- eller in vivo system. For eksempel “å danne kontakt mellom” en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en proteinkinase, omfatter administrering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til et individ eller pasient som f.eks et menneske, så vel som for eksempel å innføre en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en prøve inneholdende en cellulær eller renset fremstilling av protein kinasen.
Som anvendt om hverandre her, angir betegnelsen “individ” eller “pasient” et hvilket som helst dyr, omfattende pattedyr, fortrinnsvis mus, rotter, andre gnagere, kaniner, hunder, katter, svin, kveg, sauer, hester eller primater, og mest foretrukket mennesker.
Som anvendt her angir uttrykket “terapeutisk effektiv mengde”, mengde aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel, som fremkaller den biologiske eller medisinske respons som er ønsket av forskeren, veterinæren, legen eller annen kliniker, i et vev, system, dyr, individ eller menneske, som omfatter én eller flere av følgende punkter:
(1) Forhindre sykdom; for eksempel å forhindre en sykdom, tilstand eller lidelse i et individ som kan være predisponert for sykdommen, tilstanden eller lidelsen, men som ennå ikke opplever eller oppviser patologi eller symptomatologi av sykdommen;
(2) Hemme sykdom; for eksempel å hemme en sykdom, tilstand eller lidelse i et individ som opplever eller som oppviser patologi eller symptomatologi av sykdommen, tilstanden eller lidelsen; og
(3) Forbedre sykdom; for eksempel å forbedre en sykdom, tilstand eller lidelse i et individ som opplever eller som oppviser patologi eller symptomatologi av sykdommen, tilstanden eller lidelsen (dvs. reversere patologi og/eller symptomatologi) som ved å redusere alvorlighetsgraden av sykdom.
Kombinasjonsterapi
Èn eller flere ytterligere farmasøytiske midler eller behandlingsmetoder som for eksempel kjemoterapeutika, anti-cancerøse midler, cytotoksiske midler eller anti-cancerøse terapier (f.eks. stråling, hormonbehandling osv.), kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, for behandling av sykdommer, lidelser eller tilstander beskrevet her. Midlene eller terapiene kan administreres sammen med forbindelsene ifølge oppfinnelsen (f.eks. kombinert i en enkel doseform), eller midler eller terapier kan administreres samtidig eller sekvensielt ved separate administreringsmetoder.
Egnede anti-cancerøse midler omfatter kinasehemmende midler omfattende trastuzumab (Herceptin), imatinib (Gleevec), gefitinib (Iressa), erlotinib hydroklorid (Tarceva), cetuximab (Erbitux), bevacizumab (Avastin), sorafenib (Nexavar), sunitinib (Sutent) og RTK-inhibitorer beskrevet i for eksempel WO 2005/004808, WO 2005/004607, WO 2005/005378, WO 2004/076412, WO 2005/121125, WO 2005/039586, WO 2005/028475, WO 2005/040345, WO 2005/039586, WO 2003/097641, WO 2003/087026, WO 2005/040154, WO 2005/030140, WO 2006/014325, WO 2005/ 070891, WO 2005/073224, WO 2005/113494 og US patentsøknad. pub.nr.; 2005/0085473, 2006/0046991 og 2005/0075340.
Egnede kjemoterapeutiske eller andre anti-cancerøse midler videre omfatter for eksempel alkyleringsmidler (som omfatter uten begrensing nitrogen mustarder, etyleniminderivater, alkylsulfonater, nitrosourinstoffer og triazener) som uracil mustard, klormetin, syklofosfamid (Cytoksan<TM>), ifosfamid, melfalan, klorambucil, pipobroman, trietylenmelamin, trietylentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin og temozolomid.
Egnede kjemoterapeutiske midler eller videre andre anti-cancerøse midler, omfatter for eksempel antimetabolitter (som omfatter uten begrensing folinsyreantagonister, pyrimidinanaloger, purinanaloger og adenosindeaminase-inhibitorer) som metotrexat, 5-fluoruracil, floxuridin, cytarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin fosfat, pentostatin og gemcitabin.
Egnede kjemoterapeutiske eller videre andre anti-cancerøse midler, omfatter for eksempel visse naturlige produkter og deres derivater (for eksempel vinca alkaloider, anti-tumorantibiotika, enzymer, lymfokiner og epipodofyllotoksiner) som vinblastin, vinkristin, vindesin, bleomycin, daktinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-C, paclitaxel (Taxol<TM>), mitramycin, deoksyco-formycin, mitomycin-C, L-asparaginase, interferoner (spesielt IFN-a), etoposid og teniposid.
Andre cytotoksiske midler omfatter navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, syklofosfamid, ifosamid og droloksafin.
Også egnet er cytotoksiske midler som epidofyllotoxin; et anti-neoplastisk enzym; en topoisomerase-inhibitor; prokarbazin; mitoksantron; platina koordinasjonskomplekser som cis-platin og karboplatin; biologisk responsmodifikatorer; vekstinhibitorer; anti-hormonale terapeutiske midler; leukovorin; tegafur; og hematopoetisk vekstfaktorer.
Andre anti-cancerøse midle(r) omfatter antistoff-terapeutiske midler som trastuzumab (Herceptin), antistoffer til ko-stimulerende molekyler som CTLA-4, 4-1BB og PD-1, eller antistoffer til cytokiner (IL-10, TGF-�, etc.). Flere antistoff-terapeutiske midler omfatter antistoffer til tyrosinkinaser og/eller deres ligander, som anti-HGF antistoffer og/eller anti-c-met antistoffer. Betegnelsen “antistoff” skal omfatte hele antistoffer (f.eks. monoklonale, polyklonale, kimeriske, humaniserte, humane osv.) så vel som antigenbindende fragmenter derav.
Andre anti-cancerøse midler omfatter også de som blokkerer immuncellemigrering som antagonister til kjemokinreseptorer, omfattende CCR2 og CCR4.
Andre anti-cancerøse midler omfatter også de som forsterker immunsystemet som adjuvantia eller adoptiv T-celle overføring.
Andre anti-cancerøse midler omfatter anti-cancerøse vaksiner som dendrittiske celler, syntetiske peptider, DNA-vaksiner og rekombinante virus.
Metoder for sikker og effektiv administrering av de fleste ovenfornevnte midler er kjent for fagfolk på området. I tillegg er deres administrering beskrevet i den generelle litteraturen. For eksempel er administrering av mange av de kjemoterapeutiske midlene beskrevet i "The Physicians' Desk Reference" (PDR, f.eks. 1996 utgave, Medical Economics Company, Montvale, NJ), i det beskrivelsen i denne er herved inntatt som referanse angitt i sin helhet.
Farmaseutiske formuleringer og doseformer
Når de anvendes som farmasøytiske midler kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i form av farmasøytiske preparater, som er en kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer. Disse preparatene kan fremstilles på en velkjent måte innen det farmasøytiske området og kan administreres ved en rekke veier, avhengig av hvorvidt lokal- eller systemisk behandling er ønsket, og avhengig av hvilket områd som skal behandles. Administrering kan være topisk (omfattende oftalmisk og til slimhinner omfattende intranasal-, vaginal- og rektal levering), pulmonal (f.eks. ved inhalering eller insufflasjon av pulvere eller aerosolpreparater, inkludert forstøver; intratrakealt, intranasalt, epidermalt og transdermalt), okular, oral eller parenteral. Metoder for okular levering kan omfatte topisk administrering (øyedråper), subkonjunktival-, periokular- eller intravitreal injeksjon eller innføring ved ballongkateter eller oftalmisk innføring kirurgisk plassert i konjunktivalsekken. Parenteral administrering omfatter intravenøs-, intraarteriell-, subkutan-, intraperitoneal- eller intramuskulær injeksjon eller infusjon; eller intrakranielt, f.eks. intratekal- eller intraventrikulær administrering. Parenteral administrering kan være i form av en enkel bolusdose eller kan for eksempel være ved en kontinuerlig perfusjonspumpe. Farmasøytiske preparater og formuleringer for topisk administrering kan omfatte transdermale plastere, salver, losjoner, kremer, geler, drops, suppositorier, spraypreparater, væsker og pulvere. Konvensjonelle farmasøytiske bærere av vannholdig-, pulver- eller oljeaktige baser, fortykningsmidler og lignende, kan være nødvendig eller ønskelig.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske preparater som inneholder som aktiv bestanddel, én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ovenfor i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Ved fremstilling av preparatene ifølge oppfinnelsen, er den aktive bestanddel vanligvis blandet med et tilsetningsmiddel, fortynnet med et tilsetningsmiddel eller innkapslet i en slik bærer i form av for eksempel en kapsel, dosepose, papir eller annen beholder. Når tilsetningsmidlet tjener som et fortynningsmiddel, kan det være et fast stoff, eller halvfast- eller flytende materiale som virker som et bindemiddel, bærer eller medium for den aktive bestanddel. Således kan preparatene være i form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, doseposer, pulverkapsler, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, løsninger, siruper, aerosolpreparater (som et fast stoff eller i et væskemedium), salver inneholdende for eksempel opptil 10 vekt % av den aktive forbindelsen, myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare løsninger og sterilt pakkede pulvere.
Ved fremstilling av en formulering kan den aktive forbindelsen bli malt for å gi den en passende partikkelstørrelse, før den kombineres med andre bestanddeler. Hvis den aktive forbindelsen hovedsakelig er uoppløselig, kan den bli malt til en partikkelstørrelse som er mindre enn 200 mesh.
Hvis den aktive forbindelsen hovedsakelig er vannoppløselig, kan partikkelstørrelsen reguleres ved maling til f.eks. ca.40 mesh, for å gi en hovedsakelig jevn fordeling i formuleringen.
Noen eksempler på egnede tilsetningsmidler omfatter laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, gummi akasie, kalsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, sirup og metylcellulose. Formuleringene kan i tillegg omfatte: smøremidler som talkum, magnesiumstearat og mineralolje; fuktemidler; emulgerings- og suspenderingsmidler; konserveringsmidler som metyl- og propylhydroksy-benzoater; søtningsmidler og smaksgivende midler. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for å gi rask, vedvarende- eller forsinket frigjøring av den aktive bestanddel, etter administrering til pasienten ved anvendelse av prosedyrer kjent på området.
Preparatene kan formuleres i en enhetsdoseform; hver dose inneholdende fra ca. 5 til ca. 100 mg, mer vanlig er ca.10 til ca.30 mg av den aktive bestanddel. Betegnelsen "enhetsdoseformer" angir fysisk atskilte enheter egnet som enhetsdoser for mennesker og andre pattedyr, hver enhet inneholdende en forutbestemt mengde av det aktive materialet beregnet for å produsere ønsket terapeutisk effekt, sammen med et egnet farmasøytisk tilsetningsmiddel.
Den aktive forbindelsen kan være effektiv over et bredt doseområde og blir generelt administrert i en farmasøytisk effektiv mengde. Det vil imidlertid forstås at mengde forbindelse som faktisk blir administrert vil vanligvis bli bestemt av en lege, i henhold til de relevante omstendigheter, som omfatter lidelsen som skal behandles, den valgte administreringsveien, den faktiske forbindelsen som administreres, alder, vekt og responsen til den individuelle pasient, alvorlighetsgraden på pasientens symptomer og lignende.
For fremstilling av faste preparater som tabletter, blir aktiv hovedbestanddel blandet med et farmasøytisk tilsetningsmiddel for å fremstille et preformuleringspreparat i fast form som inneholder en homogen blanding av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Ved henvisning til disse preformuleringspreparatene som homogen, blir den aktive bestanddel vanligvis dispergert jevnt gjennom hele preparatet slik at preparatet lett kan oppdeles i like effektive enhetsdoseformer som tabletter, piller og kapsler. Denne preformuleringen i fast form, blir deretter oppdelt i enhetsdoseformer av type beskrevet ovenfor, inneholdende fra for eksempel 0.1 til ca. 500 mg av den aktive bestanddel av foreliggende oppfinnelse.
Tabletter eller piller ifølge foreliggende oppfinnelse kan belegges eller på annen måte formuleres til å gi en doseform som gir den fordelen av forlenget virkning. For eksempel kan tabletten eller pillen omfatte en indre- og en ytre dosekomponent, idet sistnevnte er i form av en konvolutt over førstnevnte. De to komponentene kan separeres ved et enterisk lag som tjener til å motstå desintegrering i maven, og tillate den indre komponenten å passere intakt inn i duodenum, eller bli forsinket i frigjøring. En rekke materialer kan anvendes til slike enteriske lag eller belegg, slike materialer omfatter flere polymere syrer og blandinger av polymere syrer med slike materialer, som f.eks skjellakk, cetylalkohol og cellulose acetat.
Væskeformene som forbindelsene og preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan innføres i for oral administrering eller administrering ved injeksjon, omfatter vannholdige løsninger, hensiktsmessige smakstilsatte siruper, vannholdige- eller olje suspensjoner og smakstilsatte emulsjoner med spiselige oljer som bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller jordnøttolje, så vel som eliksirer og lignende farmasøytiske konstituenter.
Preparater for inhalering eller insufflasjon omfatter løsninger og suspensjoner i farmasøytisk akseptable, vannholdige- eller organiske løsningsmidler, eller blandinger og pulvere derav. Væsken eller faste preparater kan inneholde egnede farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler som beskrevet over. I noen utførelsesformer blir preparatene administrert ved oral eller nasal respiratorisk rute for lokal- eller systemisk effekt. Preparater kan bli finfordelt (forstøver) ved anvendelse av inerte gasser. Finfordelte løsninger kan bli direkte inhalert fra et forstøverapparat, eller forstøverapparatet kan bli koblet til en ansiktsmaske eller pustemaskin med intermitterende positiv trykk. Løsnings-, suspensjons- eller pulver preparater kan administreres oralt eller nasalt fra anordninger som leverer formuleringen på en egnet måte.
Mengde forbindelse eller preparat gitt til en pasient vil variere avhengig av hva som blir administrert, formålet med administreringen som forebygging eller terapi, tilstanden til pasienten, administreringsmetoden og lignende. I terapeutiske applikasjoner kan preparater administreres til en pasient som allerede lider av en sykdom, i en mengde tilstrekkelig til å kurere eller i det minste delvis stanse symptomene på sykdommen og dens komplikasjoner. Effektive doser vil avhenge av sykdomstilstanden som behandles så vel som bedømmelsen til den behandlende klinikeren, avhengig av faktorer som alvorlighetsgrad på sykdommen, alder, vekt og pasientens generelle tilstand og lignende.
Preparatene administrert til en pasient kan være i form av de farmasøytiske preparatene beskrevet ovenfor. Disse preparatene kan steriliseres ved konvensjonelle steriliseringsteknikker, eller kan bli sterilfiltrert. Vannholdige løsninger kan pakkes for anvendelse som de er eller som lyofilisert, hvor av det lyofiliserte preparatet blir kombinert med en steril vannholdig bærer før administrering. pH til preparatene vil vanligvis være mellom 3 og 11, mer foretrukket er fra pH 5 til 9, og mest foretrukket er fra pH 7 til 8. Det vil forstås at det ved anvendelse av noen av foregående tilsetningsmidler, bærere eller stabiliseringsmidler vil resultere i dannelse av farmasøytiske salter.
Den terapeutiske dosen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan variere i henhold til for eksempel den spesifikke anvendelsen som behandlingen blir fremstilt for, administreringsmetoden til forbindelsen, helse og tilstand til pasienten, og bedømmelsen til foreskrivende lege. Andel eller konsentrasjon på en forbindelse ifølge oppfinnelsen i et farmasøytisk preparat, kan variere avhengig av flere faktorer omfattende dose, kjemisk karakteristika (f.eks. hydrofobisitet) og administreringsveien. For eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen gis i en vannholdig fysiologisk bufferløsning som inneholder ca. 0.1 til ca. 10 % vekt/volum av forbindelsen for parenteral administrasjon. Noen typiske doseområder er fra ca. 1 μg/kg til ca. 1 g/kg kroppsvekt pr. dag. I noen utførelsesformer er doseområdet fra ca. 0.01 mg/kg til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Dosen er sannsynligvis avhengig av slike variabler som type- og grad av sykdomsprogresjon eller lidelse, den totale helsestatusen til den spesifikke pasienten, relativ biologisk effektivitet til den valgte forbindelsen, formulering av tilsetningsmidlet og dens administreringsvei. Effektive doser kan bli ekstrapolert fra dose-respons kurver avledet fra in vitro- eller dyremodell testsystemer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres i kombinasjon med én eller flere ytterligere aktive bestanddeler, som kan omfatte et hvilken som helst farmasøytisk middel som f.eks antivirale midler, vaksiner, antistoffer, immune enhancere, immun suppressiva, anti-inflammatoriske midler og lignende.
Merkede forbindelser og forsøksmetoder
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse angår fluorescerende fargemidler, spinmerking, tungmetall- eller radiomerkede forbindelser ifølge oppfinnelsen, som vil være anvendelige ikke bare i imaging, men også i både in vitro- og in vivo forsøk for lokalisering og kvantifisering av proteinkinase mål i vevsprøver ( inkludert humane), og til å identifisere kinaseligander ved å hemme binding av en merket forbindelse. Følgelig omfatter foreliggende oppfinnelse kinase enzymforsøk som inneholder slike merkede forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre isotopiskmerkede forbindelser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. En “isotopisk”- eller “radiomerket” forbindelse er en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor én eller flere atomer blir erstattet eller substituert med et atom, som har en atommasse eller massetall forskjellig fra en atommasse eller massetall vanligvis funnet i naturen (dvs. som er naturlig forekommende). Egnede radionuklider som kan innføres i forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter men er ikke begrenset til <2>H (også skrevet som D for deuterium), <3>H (også skrevet som T for tritium), <11>C, <13>C, <14>C, <13>N, <15>N, <15>O, <17>O, <18>O, <18>F, <35>S, <36>Cl, <82>Br, <75>Br, <76>Br, <77>Br, <123>I, <124>I, <125>I og <131>I. Radionuklidet som blir inkorporert i de omgående radiomerkede forbindelsene, vil avhenge av den spesifikke anvendelsen av den radiomerkede forbindelsen. For eksempel for in vitro IDO-enzym merking og kompetitive forsøk, vil forbindelser som inkorporerer <3>H, <14>C, <82>Br, <125>I, <131>I, eller <35>S generelt være mest anvendelige. For bruk til radioimaging vil <11>C, <18>F, <125>I, <123>I, <124>I, <131>I, <75>Br, <76>Br eller <77>Br generelt være mest anvendelige.
Det vil forstås at “radiomerket” forbindelse eller “merket forbindelse” er en forbindelse som har fått inkorporert minst ett radionuklid. I noen utførelsesformer er radionuklidet valgt fra gruppen bestående av <3>H, <14>C, <125>I, <35>S og <82>Br.
Syntesemetoder for å inkorporere radioisotoper i organiske forbindelser er anvendbare til forbindelser ifølge oppfinnelsen, og er velkjente innen fagområdet.
En radiomerket forbindelse ifølge oppfinnelsen kan anvendes i et screeningforsøk for å identifisere/evaluere forbindelser. Generelt kan en nysyntetisert- eller identifisert forbindelse (dvs. testforbindelse) evalueres for dens evne til å redusere binding til enzymet av den radiomerkede forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Derav vil evnen til en testforbindelse til å konkurrere med den radiomerkede forbindelsen om binding til enzymet være direkte korrelert til dens bindingsaffinitet.
Kits
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske kit som er anvendelige til for eksempel behandling eller forebygging av sykdommer som kreft og andre sykdommer referert til her, som omfatter én eller flere beholdere som inneholder et farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav. Slike kit kan videre omfatte om ønskelig, én eller flere forskjellige konvensjonelle farmasøytiske kitkomponenter som for eksempel beholdere med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, ytterligere beholdere osv, som vil være lett forståelig for fagfolk på området. Instruksjoner, enten gitt som instruksjonsbrosjyre eller som etikett, som oppgir komponentmengde som skal administreres, retningslinjer for administrering og/eller retningslinjer for blanding av komponentene, kan også være omfattet i et kit.
Oppfinnelsen vil bli beskrevet mer detaljert ved spesifikke eksempler. De følgende eksempler er oppgitt for illustrative formål, og er ikke ment å begrense oppfinnelsen på en hvilken som helst måte. Fagfolk på området vil lett gjenkjenne en rekke ukritiske parametre som kan endres eller modifiseres, hvilket i det vesentlige vil gi samme resultat. Forbindelsene i eksemplene ble funnet å være inhibitorer av c-met i henhold til ett eller flere av analysene gitt her.
EKSEMPLER
Eksperimenter for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er gitt nedenfor. I noen tilfeller er råproduktet en blanding av regioisomerer. Vanligvis blir disse isomerene separert i preparativ skala ved høy-ytelsesvæskekromatografi (HPLC) eller flashkromatografi (silikagel) som angitt i eksemplene. Typisk preparativ reversfase høy-ytelsesvæskekromatografi (RP-HPLC) kolonnebetingelser er som følger:
pH = 2 rensinger: Waters Sunfire<TM >C18 5 Tm, 19 x 100 mm kolonne, under eluering med mobil fase A: 0.1 % TFA (trifluoreddiksyre) i vann, og mobil fase B: 0.1 % TFA i acetonitril; strømningshastigheten er 30 ml/m, separasjonsgradienten er optimalisert for hver forbindelse ved anvendelse av ”Compound Specific Method Optimalization protocol” som beskrevet i litteraturen ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization”, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)].
pH = 10 rensinger: Waters XBridge C185 Tm, 19 x 100 mm kolonne, under eluering med mobil fase A: 0.15 % NH4OH i vann, og mobil fase B: 0.15 % NH4OH i acetonitril; strømningshastigheten er 30 ml/m, separasjonsgradienten er optimalisert for hver forbindelse ved anvendelse av ”Compound Specific Method Optimalization protocol” som beskrevet i litteraturen ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization”, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)].
De separerte isomerene blir vanligvis for renhets testing utsatt for analytisk væskekromatografi massespektrometri (LCMS) under følgende betingelser: Instrument; Agilent 1100 serien, LC/MSD, Kolonne: Waters Sunfire<TM >C185 Τm, 2.1 x 5.0 mm, Buffere: mobil fase A: 0.025 % TFA i vann, og mobil fase B: 0.025 % TFA i acetonitril; gradient 2 % til 80 % av B i 3 min med en strømningshastighet på 1.5 ml/min. Retensjonstidsdata (Rt) i eksemplene refererer til disse analytiske LC/MS betingelsene hvis ikke på annen måte spesifisert.
Eksempel 1: 2-(4-Fluorfenyl)-7-(4-metoksybenzyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Trinn 1.2,2-Dietoksy-1-(4-fluorfenyl)etanon
En blanding av 1-(4-fluorfenyl)-2,2-dihydroksyetanon (4.0g, 0.024 mol), etyl ortoformiat (7.3 g, 49 mmol) og p-toluensulfonsyre monohydrat (200g, 1.05 mol) i diklormetan (50 ml) ble tilbakeløpskokt i 40 min. Etter avkjøling til romtemperatur (RT) ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi under eluering med diklormetan, hvilket gir det ønskede produkt (5.2 g). <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.18-8.25 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.58-3.82 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
Trinn 2.6-(4-Fluorfenyl)-1,2,4-triazin-3(2H)-on
En blanding av 2,2-dietoksy-1-(4-fluorfenyl)etanon (5.2g, 23 mmol), semikarbazid hydroklorid (2.6g, 24 mmol) i etanol (50 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur, og deretter oppvarmet til 80 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble oppløst i eddiksyre (50 ml), som ble oppvarmet til 130 °C i 6 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble finfordelt med etyleter, filtrert og vasket med dietyleter og deretter med heksaner. Det krystallinske materialet ble oppsamlet og tørket under høyvakuum, hvilket gir det ønskede produkt. (4.2 g, 96 %) LCMS: (M+H) = 192.1.
Trinn 3.3-Klor-6-(4-fluorfenyl)-1,2,4-triazin
En blanding av 3-klor-6-(4-fluorfenyl)-1,2,4-triazin (1.0 g, 5.23 mmol) og fosforylklorid (8.0 ml) i kloroform (5.0 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpsbetingelser natten over. Etter avkjøling ble de flyktige stoffene fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan (60 ml) og hellet i is med omrøring. Blandingen ble nøytralisert med vannholdig 2N kaliumkarbonat, og filtrert gjennom et sjikt av kelitt. Det organiske laget ble separert og det vannholdige laget ble ekstrahert med diklormetan (3×20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi, hvilket gir det ønskede produkt. (600 mg, 54.6 %) <1>H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.88 (s, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 7.06-7.14 (m, 2H). LCMS: (M+H) = 210.1/212.1.
Trinn 4.6-(4-Fluorfenyl)-1,2,4-triazin-3-amin
Ammoniakk gass ble boblet gjennom en løsning av 3-klor-6-(4-fluorfenyl)-1,2,4-triazin (600 mg, 0.0029 mol) i tetrahydrofuran (8 ml) i 5 min ved -40 °C. Reaksjonsblandingen ble forseglet og oppvarmet ved 50 °C i 2 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket gir det ønskede produkt (550 mg), som ble direkte anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 209.1.
Trinn 5.3-(4-Metoksyfenyl)propanal
En løsning av dimetylsulfoksid (5.1 ml) i diklormetan (10 ml) ble satt til en omrørt løsning av oksalylklorid (3.0 ml, 36 mmol) i diklormetan (40 ml) ved -78 °C over 30 min. Ved fullført tilsetning ble blandingen omrørt ved -78 °C i 5 min, etterfulgt av en tilsetning med en løsning av 4-metoksybenzenpropanol (3.0 g, 18 mmol) i diklormetan (20 ml) ved -78 °C over 30 min. Den resulterende blandingen ble omrørt ved -78 °C i 40 min. Deretter ble trietylamin (15 ml, 110 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 10 min. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 0 °C og omrørt ved denne temperaturen i 1 time. Den ble fortynnet med diklormetan (30 ml) og behandlet med vann (15 ml). De organiske ekstrakter ble separert, vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi under eluering med etylacetat i heksaner (gradient: 3min: 0/100 til 23 min: 20/80), hvilket gir det ønskede produkt (1.50 g, 51 %).
Trinn 6.2-Klor-3-(4-metoksyfenyl)propanal
N-klorsuccinimid (980mg, 0.0073 mol) ble satt til en blanding av 3-(4-metoksyfenyl)propanal (1.0 g, 6.1 mmol) og D-prolin (40 mg, 0.3 mmol) i diklormetan (10 ml, 200 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur etter 1 time, behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi under eluering med etylacetat i heksaner, hvilket gir det ønskede produkt (860 mg). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.52 (s, 1H), 7.18 (dd, 2H), 6.84 (dd, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.02 (m, 1H).
Trinn 7.2-(4-Fluorfenyl)-7-(4-metoksybenzyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
En blanding av 6-(4-fluorfenyl)-1,2,4-triazin-3-amin-hydroklorid (50 mg, 0.2 mmol) og 2klor-3-(4-metoksyfenyl)propanal (48 mg, 0.24 mmol) i tert-amylalkohol (1 ml) ble oppvarmet ved 130 °C i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen renset ved preparativ HPLC, hvilket gir det ønskede produkt. (7.1 mg) LCMS: (M+H) = 335.1.
Eksempel 2: 2-(4-Fluorfenyl)-7-[1-(4-metoksyfenyl)syklopropyl]imidazo[1,2-b]-[1,2,4]-triazin
Kalium tert-butoksid (1.0 M) i tetrahydrofuran (THF) (6.8 ml, 6.8 mmol) ble langsomt satt til en suspensjon av klor(metoksymetyl)trifenylfosforan (2.3 g, 6.8 mmol) i THF (6.0 ml, 74 mmol) ved -10 <o>C, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. 1-(4-metoksyfenyl)syklopropankarbaldehyd (300 mg, 1.7 mmol) i THF (2.0 ml) ble deretter satt dråpevis til reaksjonsblandingen ved 0 <o>C og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av silikagel under eluering med diklormetan. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi under eluering med etylacetat i heksaner (0-10 %), hvilket gir det ønskede produkt.
Trinn 2. [1-(4-Metoksyfenyl)syklopropyl]acetaldehyd
1N HCl (3.0 ml) ble satt til en løsning av 1-metoksy-4-1-[(E)-2-metoksyvinyl]syklopropylbenzen (350 mg, 1.7 mmol) i tetrahydrofuran (5.0 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, og deretter ble konsentrert saltsyre (0.2 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi under eluering med etylacetat i heksaner (0-10 %), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 190.9.
Trinn 3. Klor[1-(4-metoksyfenyl)syklopropyl]acetaldehyd
L-Prolin (10mg, 0.1 mmol) ble satt til en løsning av [1-(4-metoksyfenyl)syklopropyl]acetaldehyd (100 mg, 0.53 mmol) i kloroform (1 ml) ved 0 °C, etterfulgt av tilsetning av N-klorsuccinimid (84 mg, 0.63 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med heksaner og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved flash kromatografi under eluering med etylacetat i heksaner (0-10 %), hvilket gir det ønskede produkt.
Trinn 4.2-(4-Fluorfenyl)-7-[1-(4-metoksyfenylsyklopropyl]imidazo[1,2-b]-[1,2,4]-triazin
En blanding av 6-(4-fluorfenyl)-1,2,4-triazin-3-amin (20.1 mg, 0.106 mmol) og klor[1-(4-metoksyfenyl)syklopropyl]acetaldehyd (53 mg, 0.24 mmol) i isopropylalkohol (0.6 ml) ble oppvarmet til 90 °C natten over. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med metanol og renset ved ”masserettledet” RP-HPLC, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 361.1.
Eksempel 3: 6-(1-(2-(4-Fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)syklopropyl)kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 2. LCMS: (M+H) = 382.0.
Eksempel 4: 6-(4-Fluorfenyl)-3-(4-metoksybenzyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin
Trinn 1.2-Klor-5-(4-fluorfenyl)pyrimidin
En blanding av 5-brom-2-klorpyrimidin (500 mg, 2 mmol), 4-fluorfenylboronsyre (430 mg, 3.1 mmol), [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II) diklormetan kompleks (1:1) (210 mg, 0.26 mmol) og kaliumkarbonat (1.8 g, 13 mmol) i 1,4-dioksan (6 ml) ble bestrålt under mikrobølge ved 120 °C i 30 min. Etter avkjøling ble løsningsmidlet avdampet. Residuet ble renset ved flash kromatografi under eluering med etylacetat i heksaner, hvilket gir det ønskede produkt. (376 mg) LCMS: (M+H) = 209.0.
Trinn 2.5-(4-Fluorfenyl)pyrimidin-2-amin
2-Klor-5-(4-fluorfenyl)pyrimidin (376 mg) i 7M ammoniakk i metanol (10 ml) i et forseglet rør ble oppvarmet ved 50 °C natten over. Etter konsentrering ble produktet oppnådd (360 g) og ble anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 190.1.
Trinn 3.6-(4-Fluorfenyl)-3-(4-metoksybenzyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin
En blanding av 5-(4-fluorfenyl)pyrimidin-2-amin (50 mg, 0.3 mmol), 2-klor-3-(4-metoksyfenyl)propanal (52 mg, 0.26 mmol) i tert-amylalkohol (1.0 ml) i et forseglet reaksjonsglass ble oppvarmet ved 130 °C i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen renset ved preparativ HPLC, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 334.0.
Eksempel 5: 6-(4-Fluorfenyl)-3-(1-(4-metoksyfenyl)syklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 4. LCMS: (M+H)<+ >= 360.1.
Eksempel 6: 6-(1-(6-(4-Fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)syklopropyl)kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 4. LCMS: (M+H)<+ >= 381.0.
Eksempel 7: 2-Fluor-N-metyl-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Oksalylklorid (38.1 ml, 450 mmol) ble langsomt satt til en blanding av 4-brom-3-fluorbenzosyre (49.3 g, 225 mmol) i diklormetan (300 ml). Deretter ble N,N’- dimetylformamid (1.0 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og ko-inndampet med toluen 3 ganger. Residuet ble deretter oppløst i diklormetan (100 ml). Løsningen ble satt dråpevis til en blanding av N, O-dimetylhydroksylaminhydroklorid (30.7 g, 315 mmol) og kaliumkarbonat (120 g, 900 mmol) i diklormetan (300 ml) og vann (300 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det organiske laget ble separert. Det vannholdige laget ble ekstrahert med diklormetan (2×50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir produktet. (58.5 g) LCMS: (M+H) = 261.9/263.9.
Trinn 2. 1-(4-Brom-3-fluorfenyl)etanon
Til en løsning av 4-brom-3-fluor-N-metoksy-N-metylbenzamid (58.5 g, 223 mmol) i tetrahydrofuran (500 ml) ble 3M metylmagnesiumklorid i THF (125 ml, 380 mmol) tilsatt ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C, og ble behandlet med kald vannholdig ammoniumkloridløsning (150 ml). Det organiske laget ble separert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble gjenoppløst i etylacetat (100 ml). Det vannholdige laget ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3×50 ml). De organiske ekstrakter ble samlet, vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og konsentrering under redusert trykk ga produktet (48.4 g) som ble anvendt i neste reaksjonstrinn, uten ytterligere rensing.
Trinn 3. (4-Brom-3-fluorfenyl)(okso)acetaldehyd og 1-(4-brom-3-fluorfenyl)-2,2-dihydroksyetanon Til en løsning av 1-(4-brom-3-fluorfenyl)etanon (9.0 g, 41 mmol) i dimetylsulfoksid (40 ml), ble en 48 % vannholdig løsning av hydrogenbromid.(14 ml) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C natten over og deretter avkjølt til romtemperatur, og hellet i isvann. Fellingen ble filtrert og vasket med vann, og det faste stoffet ble tørket under vakuum natten over for å oppnå 8.1 g ønsket produkt. Det vannholdige laget ble ekstrahert med etylacetat 3 ganger. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, saltvann, tørket, filtrert og konsentrert, hvilket gir ytterligere 2.2 g av det ønskede produkt. (10.3 g total).
Trinn 4. 1-(4-Brom-3-fluorfenyl)-2,2-dietoksyetanon
Til en blanding av 1-(4-brom-3-fluorfenyl)-2,2-dihydroksyetanon eller 4-brom-3-fluorfenyl)(okso)acetaldehyd (7.0 g, 28 mmol) i toluen (50 ml) ble etyl ortoformiat (12 ml, 70 mmol) og p-toluensulfonsyre (200 mg, 1 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, vasket med vannholdig natriumbikarbonat, vann, saltvann, og tørket over magnesiumsulfat. Konsentrasjon under redusert trykk ga det ønskede produkt, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 5.6-(4-Brom-3-fluorfenyl)-1,2,4-triazin-3-amin
En blanding av 1-(4-brom-3-fluorfenyl)-2,2-dietoksyetanon (15.2g, 50 mmol), aminguanidin bikarbonat (10.2 g, 75 mmol) og kaliumhydroksid (6.6 g, 100 mmol) i etanol (200 ml) og vann (4 ml), ble tilbakeløpskokt natten over. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og residuet ble vasket med acetonitril og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan (100 ml), vasket med vann, saltvann, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etanol (50 ml). Til løsningen ble 0.2N saltsyre (50 ml) tilsatt. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 110 °C i 8 timer og avkjølt på et isvann-bad. Fellingen som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med isopropanol, hvilket gir det ønskede produkt. (5.5 g, 41 %) LCMS: (M+H) = 286.8/288.8. <1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.60 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H).
Trinn 6. 3-Quinolin-6-ylpropanal
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (480mg, 0.52 mmol) og tri-tert-butyl-fosfonium tetrafluorborat (300 mg, 1.0 mmol) i en kolbe ble tømt og påfylt med nitrogen (2 ganger).1,4-dioksan (31 ml) ble tilsatt, fulgt av påfølgende tilsetning av 6-bromkinolin (7.2 g, 35 mmol), 2-propen-1-ol (4.7 ml, 69 mmol) og N-sykloheksyl-N-metyl-sykloheksanamin (8.9 ml, 42 mmol). Reaksjonskaret ble tømt og påfylt med nitrogen (2 ganger). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 30 °C i 24 timer. Dietyleter (30 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og deretter filtrert og vasket med dietyleter. Det organiske ekstraktet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi under eluering med etylacetat i heksaner (0-50 %), hvilket gir det ønskede produkt. (~55 %) LCMS: (M+H) = 186.0; (M+H2O+H)<+ >= 204.0.
Trinn 7.2-Klor-3-quinolin-6-ylpropanal
L-Prolin (410 mg, 3.5 mmol) ble satt til en løsning av 3-kinolin-6-ylpropanal (3.27 g, 17.6 mmol) i kloroform (39 ml) ved 0 <o>C etterfulgt av tilsetning av N-klorsuccinimid (2.48 g, 18.5 mmol), og reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time og overvåket ved LCMS. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset på en silikagelkolonne med etylacetat i heksan (0-50 %), hvilket gir det ønskede produkt. (95 %) LCMS: (M+H+H2O) = 237.9/239.9.
Trinn 8.6-[2-(4-Brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metyl-quinolin
En blanding av 6-(4-brom-3-fluorfenyl)-1,2,4-triazin-3-amin (800 mg, 2.97 mmol) og 2-klor-3-kinolin-6-ylpropanal (784 mg, 3.57 mmol) i isopropylalkohol (10.0 ml) i et forseglet rør ble oppvarmet ved 110 <o>C i 48 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur ble produktet utfelt og oppsamlet ved filtrering. Moderluten ble konsentrert og residuet oppløst i etylacetat, vasket med vannholdig natriumbikarbonat, vann, saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset på en silikagel-kolonne med metanol i diklormetan (0-6 %), hvilket gir det ønskede produkt. (65 %) LCMS: (M+H) = 434.0/436.0.
Trinn 9.2-Fluor-4-[7-(quinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzonitril
Sink cyanid (131 mg, 1.11 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (35 mg, 0.038 mmol), (9,9-dimetyl-9H-xanten-4,5-diyl)bis(difenylfosfin) (78.5 mg, 0.136 mmol) og N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin (0.22 ml, 1.4 mmol) ble tilsatt suksessivt til en blanding av 6-[2-(4-brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]-triazin-7-yl]metylkinolin (480mg, 1.10 mmol) i N,N-dimetylformamid (8.7 ml) i et mikrobølgerør. Røret ble forseglet og avgasset tre ganger og oppvarmet til 160 °C under mikrobølgebestråling i 500 s. Mesteparten av løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vannholdig natriumbikarbonat, vann og saltvann, og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og konsentrering ga en rest som ble renset på en silikagel-kolonne med metanol i diklormetan (0-6 %), hvilket gir det ønskede produkt. (90 %) LCMS: (M+H) = 381.0.
Trinn 10.2-Fluor-4-[7-(quinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre
2-Fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzonitril (750mg, 2 mmol) i en konsentrert løsning av saltsyre (5.0 ml, 53 mmol) og vann (1.0 ml) ble omrørt ved 105 <o>C natten over. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende residuet ble vasket med vann og filtrert for å gi råproduktet som ble direkte anvendt i neste reaksjonstrinn, uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 400.0.
Trinn 11.2-Fluor-N-metyl-4-[7-(quinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid 2-Fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre (0.350 g, 0.876 mmol) og (benzotriazol-1-yloksy)tripyrrolidinfosfonium heksafluorfosfat (540 mg, 1.0 mmol) i N,N-dimetylformamid (5.0 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 min. En løsning av 2M metylamin i THF (3.0 ml) ble langsomt tilsatt ved 0 <o>C, fulgt av trietylamin (0.61 ml, 4.4 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket gir et gult, fast stoff.. Vann (1.0 ml) ble tilsatt og det faste stoffet filtrert og vasket med acetonitril og vann. Det gule faste stoffet (260 mg) ble vist ved LCMS å være det ønskede produkt som den frie basen. Det faste stoffet ble deretter behandlet med 1.05 ekvivalenter av saltsyre for å danne saltsyresalt. Moderluten ble ytterligere renset ved preparativ HPLC, hvilket gir en annen batch av produktet. (~ 90 %) LCMS: (M+H) = 413.0.
Eksempel 8: 2-(4-Brom-3-fluorfenyl)-7-[(4-metoksyfenyl)tio]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Trinn 1.1-[(2,2-Dimetoksyetyl)tio]-4-metoxybenzen
Til en is avkjølt løsning av natriumetoksid (3.26 g, 48.0 mmol) i etanol (25.0 ml) ble 4-metoksybenzentiol (6.73 g, 48.0 mmol) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. 2-Brom-1,1-dimetoksyetan (5.64 ml, 48.0 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter at utfellingen ble isolert ved filtrering, ble moderluten inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble fortynnet med dietyleter (100 ml) og vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket gir det ønskede råproduktet (11.0 g) som ble direkte anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing. <1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.40 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (s, 6H), 3.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
Trinn 2. [(4-Metoksyfenyl)tio]acetaldehyd
1-[(2,2-Dimetoksyetyl)tio]-4-metoksybenzen (11.0 g) ble oppløst i 1 % vannholdig saltsyre (60 ml) og aceton (30 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Aceton ble fjernet under redusert trykk og residuet ble nøytralisert med vannholdig natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel med 20 % etylacetat i heksaner, hvilket gir det ønskede produkt (8.5 g, 97 %). <1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9.55 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.40 (d, J = 4.2 Hz, 2H).
Trinn 3.2-(4-Brom-3-fluorfenyl)-7-[(4-metoksyfenyl)tio]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Til en avkjølt (0 °C) reaksjonsblanding av [(4-metoksyfenyl)tio]acetaldehyd (36.4 mg, 0.2 mmol) og D-prolin (4.6 mg, 0.04 mmol) i kloroform (1.2 ml) ble N-klorsuccinimid tilsatt. (26.7 mg, 0.2 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min, deretter gradvis oppvarmet til romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble [6-(4-brom-3-fluorfenyl)-1,2,4-triazin-3-amin (26.9 mg, 0.1 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i isopropanol (2 ml) og oppvarmet ved 100 °C natten over. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet renset ved RP-HPLC (pH=10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H)<+ >= 431.0.
Eksempel 9 : 2-Fluor-4-(3-[(4-metoksyfenyl)tio]imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl)-N-metylbenzamid
Trinn 1.4-(2-Aminpyrimidin-5-yl)-2-fluor-N-metylbenzamid
En blanding av 4-brom-2-fluor-N-metylbenzamid (900 mg, 3.9 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (710 mg, 3.2 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (100 mg, 0.1 mmol) og kaliumkarbonat (1.3 g, 9.7 mmol) i toluen (6.0 ml) og etanol (3.0 ml) og vann (3.0 ml) ble oppvarmet ved 110 °C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med vann, og ekstrahert med dietyleter. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med vann og dietyleter, hvilket gir det ønskede produkt (720 mg).
Trinn 2.2-Fluor-4-(3-[(4-metoksyfenyl)tio]imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl)-N-metylbenzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 8. LCMS: (M+H) = 409.0.
Eksempel 10: 2-Klor-4-3-[(4-metoksyfenyl)tio]imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl-N-metylbenzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 8. LCMS: (M+H) = 425.0/427.0.
Eksempel 11: 2-Fluor-N-metyl-4-[3-(kinolin-6-yltio)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1.2-Fluor-4-imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl-N-metylbenzamid
En blanding av 4-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2-fluor-N-metylbenzamid (123 mg, 0.5 mmol) og kloracetaldehyd (0.318 ml, 2.5 mmol) i isopropylalkohol (4 ml) ble omrørt ved 90 °C i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble finfordelt med etylacetat og heksaner. Det faste stoffet som ble dannet ble oppsamlet og tørket under redusert trykk, hvilket gir det ønskede produkt (120 mg, 88.8 %). LCMS: (M+H) = 271.0.
Trinn 2.4-(3-Bromimidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl)-2-fluor-N-metylbenzamid
Brom (17.4 μL, 0.338 mmol) ble satt til en blanding av natriumacetat (40.3 mg, 0.491 mmol) og 2-fluor-4-imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl-N-metylbenzamid (83.0 mg, 0. 307 mmol) i eddiksyre (2.6 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med mettet natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med etylacetat i diklormetan (0-50 %), hvilket gir det ønskede produkt (95 mg, 88.6 %). LCMS: (M+H) = 348.8/350.9.
Trinn 3. Quinolin-6-tiol
Til en løsning av 6-bromkinolin (0.81 g, 3.89 mmol) i N,N-dimetylacetamid (4 ml) ble tilsatt natrium metylmerkaptid (2.0 g, 28.5 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 150 °C i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med etylacetat og nøytralisert med vannholdig 1N saltsyre. Det organiske laget ble separert og det vannholdige laget ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble direkte anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. (0.50 g, 79 %) LCMS: (M+H)<+ >= 161.9.
Trinn 4.2-Fluor-N-metyl-4-[3-(quinolin-6-yltio)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
N,N-Diisopropyletylamin (70 μL, 0.4 mmol), tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (4.58 mg, 0.0050 mmol) og (9,9-dimetyl-9H-xanten-4,5-diyl)bis(difenylfosfin) (5.79 mg, 0.010 mmol) ble tilsatt suksessivt til en løsning av 4-(3-bromimidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl)-2-fluor-N-metylbenzamid (69.8 mg, 0.2 mmol) i 1,4-dioksan (0.42 ml) i et mikrobølgerør. Røret ble forseglet og avgasset tre ganger og oppvarmet til 100 °C natten over. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med metanol og filtrert. Filtratet ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 430.0.
Eksempel 12: 2-Klor-N-metyl-4-[3-(kinolin-6-yltio)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 11. LCMS: (M+H) = 446.0
Eksempel 13: Metyl 2-fluor-4-[7-(kinolin-6-yltio)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzoat
Trinn 1.6-[(2,2-Dimetoksyetyl)tio]quinolin
Til en løsning av 6-bromkinolin (0.832 g, 4.0 mmol) i N,N-dimetylacetamid (4.0 ml) ble natrium metylmerkaptid (0.841 g, 12.0 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 150 °C i 2 timer. Etter avkjøling ble deretter 2-brom-1,1-dimetoksyetan (1.41 ml, 12.0 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble fortynnet med etanol (5 ml) og oppvarmet ved 80 °C i 1 time. Etter at det utfelte saltet ble isolert ved filtrering, ble moderluten inndampet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med dietyleter (50 ml), vasket med vann, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble direkte anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 249.9.
Trinn 2. (Quinolin-6-yltio)acetaldehyd
6-[(2,2-Dimetoksyetyl)tio]kinolin (1.0 g) ble oppløst i vannholdig 1N saltsyre (6 ml) og aceton (3 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Aceton ble fjernet under redusert trykk. Det vannholdige laget ble nøytralisert med mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med 20 % etylacetat i heksaner, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 204.0; (M+H2O) = 221.9; (M+MeOH) = 236.0.
Trinn 3.4-Acetyl-2-fluorbenzonitril
N,N,N',N'-Tetrametyletylendiamin (0.667 ml, 4.42 mmol), sink cyanid (1.46 g, 12.4 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (54.05 mg, 0.059 mmol) og (9,9-dimetyl-9H-xanten-4,5-diyl)bis(difenylfosfin) (124.3 mg, 0.215 mmol) ble tilsatt suksessivt til en løsning av 1-(4-brom-3-fluorfenyl)etanon (4.34 g, 20.0 mmol) i N,N-dimetylformamid (15 ml) i et mikrobølgerør. Røret ble forseglet og avgasset tre ganger og oppvarmet til 160 °C under mikrobølgebestråling med en 240 s holde tid og 300 watt maksimum energi input. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom et sjikt av kelitt med et tynt lag med silikagel i midten, ved anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel. De samlede filtratene ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med etylacetat i heksaner (0-40 %), hvilket gir det ønskede produkt. (3.20 g, 98.1 %).
Trinn 4.4-Acetyl-2-fluorbenzosyre
En suspensjon av 4-acetyl-2-fluorbenzonitril (2.42 g, 14.8 mmol) i vannholdig saltsyre (20 %, 100 ml) ble tilbakeløpskokt (oljebad temperatur: 110 °C) natten over. Etter avkjøling ble krystallene som hadde dannet oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket gir det ønskede produkt (2.16 g). Moderluten ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble vasket med vann og filtrert, hvilket gir 300 mg av det ønskede produkt. (2.46 g, 91 %) LCMS (M+H)=182.9.
Trinn 5. Metyl 4-acetyl-2-fluorbenzoat
4-Acetyl-2-fluorbenzosyre (46.1 mmol, 0.0461 mol) i diklormetan (30 ml) ble behandlet med oksalylklorid (7.8 ml, 92 mmol) og N,N-dimetylformamid (0.2 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i diklormetan (50 ml, 0.78 mol) og avkjølt til 0 °C. En løsning metanol (4.7 ml) og trietylamin (16 ml, 120 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, vasket med vann, vannholdig 1N saltsyre og saltvann. De organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash kromatografi under eluering med 20 % etylacetat i heksaner, hvilket gir det ønskede produkt. (5.64 g, 62.4 %).
Trinn 6. Metyl 2-fluor-4-(oksoacetyl)benzoat
En blanding av metyl 4-acetyl-2-fluorbenzoat (1.6 g, 8.2 mmol) og 8.8M hydrogenbromid i vann (2.8 ml) i dimetylsulfoksid (20 ml) ble omrørt ved 60 °C natten over. Etter avkjøling ble blandingen hellet i isvann. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket gir det ønskede produkt som ble anvendt i neste reaksjonstrinn, uten ytterligere rensing. (1.60 g, 93.3 %).
Trinn..Metyl 4-(dietoksyacetyl)-2-fluorbenzoat
En blanding av metyl 2-fluor-4-(oksoacetyl)benzoat (6.0 g, 0.028 mol), etyl ortoformiat (12.0 ml, 0.071 mol) og p-toluensulfonsyre monohydrat (200 mg) i toluen (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, hvilket gir det ønskede produkt som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 8. Metyl 2-fluor-4-[3-(metyltio)-1,2,4-triazin-6-yl]benzoat
Metyl 4-(dietoksyacetyl)-2-fluorbenzoat (3.0 g, 0.01 mol) ble oppløst i etanol (30 ml). Tiosemikarbazid (1.2 g, 0.013 mol) og p-toluensulfonsyre monohydrat (100 mg) ble satt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90 °C i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt romtemperert metyljodid (3 ml, 0.05 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i eddiksyre (50 ml) og oppvarmet ved 60 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i metanol og fellingen oppsamlet ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvilket gir det ønskede produkt. (1.2 g, 41 %).
Trinn 9. Metyl 4-(3-amin-1,2,4-triazin-6-yl)-2-fluorbenzoat
Til en løsning av metyl 2-fluor-4-[3-(metyltio)-1,2,4-triazin-6-yl]benzoat (1.2 g, 4.3 mmol) i diklormetan (90 ml) ved 0 <o>C, ble en løsning av m-klorperbenzosyre (1.5 g, 6.4 mmol) i diklormetan (5,0 ml) langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer og behandlet med mettet vannholdig natriumtiosulfat. Det organiske laget ble separert, vasket med mettet vandholdig natriumbikarbonat, vann, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir det ønskede mellomprodukt. LCMS: 295.9 (M+H).
En blanding av mellomproduktet ovenfor og en 2M løsning av ammoniakk i isopropylalkohol (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det faste stoffet som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering, og vasket med isopropanol for å gi det ønskede produkt. (700 mg, 60 %) LCMS: 248.9, Trinn 10. Metyl 2-fluor-4-[7-(quinolin-6-yltio)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzoat Til en avkjølt (0 °C) blanding av (kinolin-6-yltio)acetaldehyd (40.6 mg, 0.2 mmol) og D-prolin (4.6 mg, 0.04 mmol) i kloroform (1.0 ml) ble N-klorsuccinimid (26.7 mg, 0.2 mmol) tilsatt med omrøring. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min, og deretter gradvis oppvarmet til romtemperatur i 2 timer. Til blandingen ble metyl 4-(3-amin-1,2,4-triazin-6-yl)-2-fluorbenzoat (24.8 mg, 0.1 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i isopropanol (2 ml) og oppvarmet til 100 °C natten over. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, og filtratet ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 432.3.
Eksempel 14: 2-(4-Brom-3-fluorfenyl)-7-(4-metoksyfenoksy)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Trinn 1. (4-Metoksyfenoksy)acetaldehyd
1-(2,2-Dietoksyetoksy)-4-metoksybenzen (4.8 g, 20 mmol) ble oppløst i 1 % vannholdig HCl (30 ml) og aceton (15 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Aceton ble fjernet under redusert trykk. Den vannholdige blandingen ble nøytralisert med mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble tørket under redusert trykk, hvilket gir det ønskede produkt som ble anvendt i neste trinn, uten ytterligere rensing. (3.30 g, 99.3 %).
Trinn 2.2-(4-Brom-3-fluorfenyl)-7-(4-metoksyfenoksy)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Til en avkjølt (0 °C) blanding av (4-metoksyfenoksy)acetaldehyd (33.2 mg, 0.2 mmol) og D-prolin (4.6 mg, 0.04 mmol) i kloroform (1.0 ml) ble N-klorsuccinimid (26.7 mg, 0.2 mmol) tilsatt med omrøring. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min, deretter gradvis oppvarmet til romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble 6-(4-brom-3-fluorfenyl)-1,2,4-triazin-3-amin (26.9 mg, 0.1 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i isopropanol (2 ml) og oppvarmet til 100 °C natten over. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, og filtratet ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 415.0/416.9.
Eksempel 15: 3-(4-Metoksyfenoksy)-6-(4-metyl-1H-pyrazol-1-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin
Trinn 1.5-(4-Metyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-amin
En suspensjon av 4-metyl-1H-pyrazol (0.72 g, 0.0088 mol), 5-brompyrimidin-2-amin (1.3 g, 7.3 mmol), kobber(I) jodid (58.2 mg, 0.306 mmol), N,N'-dimetylsykloheksan-1,2-diamin (0.193 ml, 1.22 mmol) og kaliumkarbonat (1.77 g, 12.8 mmol) i N,N-dimetylformamid (5.0 ml) ble oppvarmet under mikrobølgebestråling ved 180 °C i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen renset ved kromatografi på silikagel med metanol i metylenklorid (0-10 %), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 176.0.
Trinn 2.3-(4-Metoksyfenoksy)-6-(4-metyl-1H-pyrazol-1-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 14. LCMS: (M+H) = 322.0.
Eksempel 16: 6-(4-Bromfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)imidazo[1,2-a]pyrimidin
Trinn 1. (2Z)-2-(4-Bromfenyl)-3-(dimetylamin)akrylaldehyd
Fosforylklorid (55.0 ml, 590 mmol) ble satt dråpevis til N,N-dimetylformamid (80.0 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C for ytterligere 30 min hvor etter 4-bromfenyleddiksyre (43.0 g, 200 mmol) ble tilsatt porsjonsvis. Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 70 °C natten over. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen langsomt satt til en blanding av is og vann med en ytre avkjøling. Is ble tilsatt periodisk for å holde temperaturen < 10 °C. Når avkjølingen var fullstendig ble kaliumkarbonat og is tilsatt langsomt inntil pH 11 ble oppnådd. Små mengder av etanol ble satt til for å kontrollere skumdannelse. Toluen (120 ml) ble tilsatt den alkaliske blandingen og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1.5 timer og avkjølt til romtemperatur. Det vandige laget ble ekstrahert med toluen (2×50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra diklormetan/heksaner, hvilket gir det ønskede produkt. (26.5 g, 52 %) LCMS: (M+H) = 281.0/283.0.
Trinn 2.5-(4-Bromfenyl)pyrimidin-2-amin
En blanding av (Z)-2-(4-bromfenyl)-3-(dimetylamin)akrylaldehyd (1.27 g, 5 mmol), guanidin hydroklorid (0.525 g, 5.5 mmol) og kaliumkarbonat (1.38 g, 10 mmol) i etanol (10 ml) ble oppvarmet ved 80 °C natten over. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert, vasket med metanol og vann og tørket under høyvakuum, hvilket gir det ønskede produkt (1.2 g, 96 %). LCMS: (M+H) = 249.9/251.9.
Trinn 3.6-(4-Bromfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)imidazo[1,2-a]pyrimidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 14. LCMS: (M+H) = 395.9/397.9.
Eksempel 17: 2-Klor-N-metyl-4-[3-(kinolin-6-yloksy)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1.6-(2,2-Dimetoksyetoksy)quinolin
Til en avkjølt (0 °C) løsning av kinolin-6-ol (5.81 g, 40 mmol) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble en 1M løsning av natrium heksametyldisilazan i THF (40 ml, 40 mmol) langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 min hvor etter 2-brom-1,1-dimetoksyetan (5.18 ml, 44 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter tilbakeløpskokt i 6 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med dietyleter (100 ml) og vasket med vann, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved flash kromatografi under eluering med etylacetat i heksaner. (0-50 %), hvilket gir det ønskede produkt. (9 g, 96 %) LCMS: (M+H)<+>= 233.9.
Trinn 2.2-(Quinolin-6-yloksy)acetaldehyd
6-(2,2-Dimetoksyetoksy)kinolin (9.0 g) ble oppløst i vannholdig 1N saltsyre (60 ml) og aceton (30 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Aceton ble fjernet under redusert trykk. Til residuet ble etylacetat tilsatt og løsningen ble nøytralisert med vannholdig 1N NaOH. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket gir det ønskede produkt som ble anvendt i neste trinn, uten ytterligere rensing. (4.8 g) LCMS: (M+H2O) = 205.9 og (M+MeOH) = 219.9.
Trinn 3.2-Klor-N-metyl-4-[3-(quinolin-6-yloksy)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 14. LCMS: (M+H) = 430.0/432.0
Eksempel 18: 2-Fluor-N-metyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1. Quinolin-6-ylacetonitril
Til en blanding av (9,9-dimetyl-9H-xanten-4,5-diyl)bis(difenylfosfin) (6.7 g, 12 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (10 g, 12 mmol), 6-bromkinolin (120 g, 577 mmol) i N,N-dimetylformamid (360 ml) i en 3-halset rundbunnet kolbe med omrøring under positive nitrogen trykk, ble (trimetylsilyl)acetonitril (98.7 ml, 721 mmol) tilsatt, fulgt av sink difluorid (42 g, 400 mmol). Kolben ble forseglet under nitrogen atmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 105 °C i 20 timer. Etter avkjøling av løsningen til romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med en vannholdig ammoniakkløsning og ekstrahert med etylacetat (3×500 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset under flash kromatografi under eluering med etylacetat i heksaner (0-65 %), hvilket gir det ønskede produkt. (70 g, 72.1 %) LCMS: (M+H) = 168.9.
Trinn 2.1-Quinolin-6-ylsyklopropankarbonitril
60 ml 50 % vannholdig natriumhydroksid ble satt til en blanding av 1-brom-2-kloretan (22.0 ml, 265 mmol), kinolin-6-ylacetonitril (16.0 g, 66.6 mmol) og benzyltrietylammoniumklorid (990 mg, 4.3 mmol) ved 50 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i 100 ml vann og ekstrahert med diklormetan (3×100 ml). De samlede organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert gjennom en pute av silikagel under eluering med 20 % etylacetat i diklormetan. Filtratet ble konsentrert, hvilket gir det ønskede produkt, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. (12.4 g, 96 %).
Trinn 3. 1-Quinolin-6-ylsyklopropankarbaldehyd
Diisobutylaluminium hydrid (1M i THF, 96 ml, 96 mmol) ble satt til en løsning av 1-kinolin-6-ylsyklopropankarbonitril (12.4 g, 63.9 mmol) i toluen (120 ml) ved -78 °C under en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -5 til 0 °C, og omrørt ved denne temperaturen i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -60 °C. Isopropylalkohol (10 ml) ble forsiktig tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 30 min ble reaksjonsblandingen oppvarmet fra -5 til 0 °C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, behandlet med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert gjennom en pute av silikagel under eluering med 40 % etylacetat i heksaner. Filtratet ble konsentrert, hvilket gir det ønskede produkt. (12 g, 95.1 %).
Trinn 4.6-1-[(E)-2-Metoksyvinyl]syklopropylquinolin
Til en suspensjon av klor(metoksymetyl)trifenylfosforan (3.5 g, 10 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved -10 <o>C, ble en løsning av 1.0 M kalium tert-butoksid i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt dråpevis. Etter reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 ºC og en løsning av 1-kinolin-6-ylsyklopropankarbaldehyd (500 mg, 2.5 mmol) i THF (5 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute av silikagel under eluering med diklormetan. Løsningen ble konsentrert og residuet renset ved flash kromatografi under eluering med etylacetat i heksaner (0-30 % i 17 min), hvilket gir det ønskede produkt. (450 mg, 78.8 %) LCMS: (M+H) = 226.3.
Trinn 5. (1-Quinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd
Til en løsning av 6-1-[(E)-2-metoksyvinyl]syklopropylkinolin (450 mg, 2.0 mmol) i THF (30 ml) ble 3 ml 10 % vannholdig HCl-løsning tilsatt ved romtemperatur med omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter nøytralisert med mettet natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakten ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket gir det ønskede produkt som ble anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing. (410 mg, 97.2 %) LCMS: (M H) = 212.2; (M H2O H) = 230.2.
Trinn 6. Klor(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd
Til en blanding av (1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (410 mg, 1.94 mmol), D-prolin (45 mg, 0.39 mmol) i diklormetan (10 ml), og avkjølt (0 °C), ble N-klorsuccinimid (311 mg, 2.33 mmol) tilsatt med omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, deretter gradvis oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske ekstraktene ble konsentrert og residuet renset ved flash kromatografi under eluering med etylacetat i heksaner (0-25 % i 18 min), hvilket gir det ønskede produkt. (320 mg, 67.1 %) LCMS: (M H) = 246.2; (M H2O H) = 264.2.
Trinn 7.2-Fluor-N-metyl-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid En blanding av 4-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2-fluor-N-metylbenzamid (0.72 g, 2.9 mmol) og 1-[2-klor-1-hydroksy-2-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)etyl]pyrrolidin-2,5-dion (1.0 g, 2.9 mmol) i etanol (20 ml) ble omrørt ved 105 °C natten over. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen renset ved RP-HPLC (pH = 2), hvilket gir det ønskede produkt som et trifluoreddiksyresalt. (1.0 g, 43.9 %) LCMS: (M H) = 438.0.
Eksempel 19: 6-(4-Bromfenyl)-3-[(4-metoksyfenyl)tio]imidazo[1,2-a]pyrimidin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 8. LCMS: (M+H) = 412.0/414.0; <1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H).
Eksempel 20: 2-(4-Fluorfenyl)-7-[(4-metoksyfenyl)tio]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 8. LCMS: (M+H) = 353.0; <1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96-8.01 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
Eksempel 21: 6-(1-{6-[3-Fluor-4-(1-metyl-2-okso-2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl}syklopropyl)kinolin
Trinn 1.4-(2-Aminpyrimidin-5-yl)-2-fluorfenol
En blanding av 5-brompyrimidin-2-amin (3.3 g, 19 mmol), (3-fluor-4-hydroksyfenyl)moronsyre (2.7 g, 17 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.6 g, 0.5 mmol), natriumkarbonat (18.3 g, 172 mmol) i etanol (15 ml), vann (5 ml) og toluen (15 ml), ble oppvarmet ved 120 °C i 3 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med EtOAc, vasket med vann og saltvann, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert for å oppnå det ønskede produkt som ble direkte anvendt i neste trinn.
Trinn 2. Tert-butyl 2-[4-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2-fluorfenoksy]propionat
Til en løsning av trifenylfosfin (0.315 g, 1.2 mmol) i tetrahydrofuran (THF, 5.0 ml) ble dietylazodikarboksylat (0.19 ml, 1.2 mmol) og tert-butyl (S)-2-hydroksypropanoat (292 mg, 2 mmol) tilsatt fulgt av 4-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2-fluorfenol (0.20 g, 1.0 mmol) ved RT (RT) under nitrogen. Blandingen ble omrørt natten over ved RT, inndampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel, hvilket gir det ønskede produkt (0.24 g, 72 %). LCMS: (M+H) = 334.1.
Trinn 3. Tert-butyl 2-{2-fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenoksy}propanoat
En blanding av tert-butyl 2-[4-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2-fluorfenoksy]propanoat (0.33 g, 1.0 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (0.24 g, 1.0 mmol) i isopropanol ble oppvarmet ved 100 °C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen renset ved RP-HPLC (pH 2.0), hvilket gir det ønskede produkt (0.22 g, 42 %). LCMS: (M+H) = 525.2.
Trinn 4.2-{2-Fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-ylfenoksy}propansyre
Tert-butyl-2-{2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenoksy}propanoat (100 mg, 0.2 mmol) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av metylenklorid (5.0 ml) og trifluoreddiksyre (5.0 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. De flyktige stoffene ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble ko-inndampet med toluen tre ganger, og ble direkte anvendt i neste trinn. LCMS: (M+H) = 469.1.
Trinn 5.6-(1-{6-[3-Fluor-4-(1-metyl-2-okso-2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl}syklopropyl)quinolin
Til en løsning av 2-{2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenoksy}propansyre (59.1 mg, 0.126 mmol) i N,N-dimetylformamid (1.0 ml), ble benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (56 mg, 0.126 mmol), pyrrolidin (9.0 mg, 0.13 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0.1 ml) tilsatt ved RT. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 522.0.
Eksempel 22: 6-{1-[6-(1H-Pyrazol-1-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin
Trinn 1.5-(1H-Pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-amin
En suspensjon av 1H-pyrazol (0.42 g, 0.0061 mol), 5-brompyrimidin-2-amin (1.3 g, 7.3 mmol), kobber(I) jodid (58.2 mg, 0.306 mmol), N,N'-dimetylsykloheksan-1,2-diamin (0.193 ml, 1.22 mmol) og kaliumkarbonat (1.77 g, 12.8 mmol) i N,N-dimetylformamid (5.00 ml) ble bestrålt under mikrobølge ved 180 °C i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen renset ved kromatografi på silikagel med metanol i metylenklorid (0-10 %), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 162.1.
Trinn 2.6-{1-[6-(1H-Pyrazol-1-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}quinolin
En blanding av 5-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-amin (0.08 g, 0.5 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (0.1 g, 0.5 mmol) i isopropanol (15 ml) ble oppvarmet ved 90 °C natten over. Etter avkjøling ble blandingen renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 353.1.
Eksempel 23: 6-{1-[6-(4-Metyl-1H-pyrazol-1-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-metyl-1H-pyrazol ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 22. LCMS: (M+H) = 367.1.
Eksempel 24: N,N-Dimetyl-1-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-4-karboksamid
Trinn 1. Etyl 1-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-3-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra etyl 1H-pyrazol-3-karboksylat ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 22, Trinn 1 og 2. LCMS: (M+H) = 425.1.
Trinn 2.1-[3-(1-Quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre Etyl1-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylat (0.42 g, 1.0 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml) og behandlet med en vannholdig løsning av litiumhydroksid (0.048 g, 2.0 mmol) i vann (5 ml). Blandingen ble omrørt ved 50 °C i 2 timer, avkjølt til romtemperatur, og nøytralisert med 1N HCl (2 ml). De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble ko-inndampet med toluen (3x) og tørket, hvilket gir det ønskede produktet som ble direkte anvendt i neste trinn. LCMS: (M+H) = 397.1.
Trinn 3. N,N-Dimetyl-1-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-4-karboksamid
Til en løsning av 1-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre (50 mg, 0.13 mmol) i N,N-dimetylformamid (1.0 ml), ble benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (65 mg, 0.15 mmol), dimetylamin (2M i THF, 0.10 ml, 0.2 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0.10 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 424.1.
Eksempel 25: N-[1-(4-Metyl-1,3-tiazol-2-yl)etyl]-1-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-4-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 1-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 24. LCMS: (M+H) = 521.0.
Eksempel 26: N-Sykloheksyl-3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-karboksamid
Trinn 1. Metyl 3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-karboksylat
En blanding av metyl 2-aminpyrimidin-5-karboksylat (153 mg, 1.0 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (270 mg, 1.1 mmol) i isopropylalkohol (3 ml) ble oppvarmet ved 100 °C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen fortynnet med metanol (3 ml) og underkastet preparativ RP-HPLC, hvilket gir de to regioisomerene: metyl 3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-karboksylat (Isomer-I, 45 mg, Rt = 1.763 min.) og metyl 3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylat (Isomer-II, 89 mg, Rt = 1.001 min.). LCMS: (M+H) = 345.1.
Trinn 2.3-(1-Quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-karboksylsyre
En blanding av metyl 3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-karboksylat (14 mg, 0.040 mmol, isomer-I fra Trinn 1), 1M litiumhydroksid i vann (0.16 ml) og metanol (1.0 ml) ble omrørt natten over ved RT. Blandingen ble nøytralisert med 1N HCl (0.16 ml) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tørket, hvilket gir det ønskede produkt som ble direkte anvendt i neste trinn. LCMS: (M+H) = 331.0.
Trinn 3. N-Syklohexyl-3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-karboksamid Trietylamin (13.9 µL, 0.1 mmol) ble satt til en blanding av 3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-karboksylsyre (8.26 mg, 0.025 mmol), (benzotriazol-1-yloksy)tripyrrolidinofosfonium heksafluorfosfat (14.3 mg, 0.0275 mmol) og sykloheksanamin (5.7 µL, 0.05 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.5 ml) ved RT. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fortynnet med metanol (1.3 ml). Den resulterende løsningen ble renset ved RP-HPLC, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 412.1.
Eksempel 27: 3-(1-Kinolin-6-ylsyklopropyl)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-karboksylsyre ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 26. LCMS: (M+H) = 414.1.
Eksempel 28: N-Syklobutyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1. Tert-butyl 4-(2-aminpyrimidin-5-yl)benzoat
Natriumkarbonat (0.636 g, 6.0 mmol) i vann (2.0 ml) ble satt til en blanding av 5-brompyrimidin-2-amin (0.348 g, 2.0 mmol), [4-(tert-butoksykarbonyl)fenyl]boronsyre (0.533 g, 2.4 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (69 mg, 0.06 mmol) i etanol (3 ml) og toluen (3 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 120 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir det ønskede produkt (470 mg, 86.6 %), som ble direkte anvendt i neste trinn. LCMS: (M+H) = 272.1.
Trinn 2. Tert-butyl 4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoat
En blanding av tert-butyl 4-(2-aminpyrimidin-5-yl)benzoat (0.144 g, 0.531 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (0.156 g, 0.637 mmol) i isopropylalkohol (3 ml), ble oppvarmet ved 90 °C natten over. Blandingen ble regulert til pH = 9 ved anvendelse av trietylamin, løsningsmiddel ble fjernet og residuet renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av MeOH i metylenklorid (0-5 %), hvilket gir det ønskede produkt (125 mg, 50.9 %). LCMS: (M+H) = 463.1.
Trinn 3.4-[3-(1-Quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre
Tert-butyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoat (0.125g, 0.27 mmol) ble behandlet med 4M HCl i 1,4-dioksan (1.5 ml) ved RT i 3 timer. Blandingen ble dekantert. Det faste stoffet ble vasket med eter og tørket, hvilket gir det ønskede produkt som et HClsalt (129 mg, 99.5 %), som ble direkte anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 407.1.
Trinn 4. N-Syklobutyl-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid N,N-Diisopropyletylamin (30.0 µL, 0.172 mmol) ble satt til en blanding av 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid (18.5 mg, 0.0386 mmol), syklobutanamin (4.12 mg, 0.0579 mmol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (20.5 mg, 0.0463 mmol) i N,N-dimetylformamid (1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og fortynnet med metanol (0.8 ml). Den resulterende løsningen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 460.1.
Eksempel 29: 6-(1-{6-[4-(Azetidin-1-ylkarbonyl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl}syklopropyl)kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 28. LCMS: (M+H) = 446.1.
Eksempel 30: N,N-Dimetyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 28. LCMS: (M+H) = 434.1.
Eksempel 31: 4-[3-(1-Kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 28. LCMS: (M+H) = 490.1.
Eksempel 32: N-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-N-metyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 28. LCMS: (M+H) = 579.2.
Eksempel 33: N-(1-Pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 28. LCMS: (M+H) = 566.2.
Eksempel 34: N-(1-Pyridin-2-yletyl)-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 28. LCMS: (M+H) = 511.1.
Eksempel 35: 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-Fluorpyrrolidin-1-yl]karbonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 28. LCMS: (M+H) = 478.1.
Eksempel 36: N-[1-(Metoksymetyl)syklobutyl]-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 28. LCMS: (M+H) = 504.1
Eksempel 37: N-(1-Pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl)-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1. Tert-butyl (1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl)karbamat
En blanding av 2-fluorpyridin (1.0 g, 10.3 mmol) og tert-butyl pyrrolidin-3-ylkarbamat (1.80 g, 9.66 mmol) ble oppvarmet ved 120 °C i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det fremstilte faste stoffet behandlet med eter, filtrert og vasket med eter. Det faste stoffet ble oppsamlet og tørket, hvilket gir det ønskede produkt (2.50 g, 98.2 %). LCMS: (M+H) = 264.1.
Trinn 2.1-(Pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-amin dihydroklorid
Tert-butyl (1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl)karbamat (2.5 g) ble oppløst i metanol (4 ml) og ble behandlet med 4M hydrogenklorid i 1,4-dioksan (8 ml). Blandingen ble omrørt natten over ved RT. Løsningsmidlene ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble vasket med eter og tørket, hvilket gir det ønskede produkt (2.1 g, 92 %). LCMS: (M+H) = 164.1.
Trinn 3. N-(1-Pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl)-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 28. LCMS: (M+H) = 552.2.
Eksempel 38: 6-[1-(6-{4-[(3-Pyridin-2-ylpyrrolidin-1-yl)karbonyl]fenyl}imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)syklopropyl]kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 28. LCMS: (M+H) = 537.2.
Eksempel 39: 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(Pyridin-2-yloksy)pyrrolidin-1-yl]karbonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin
Trinn 1. (S)-2-Pyrrolidin-3-yloksy)pyridin dihydroklorid
Til en løsning av tert-butyl (S)-3-hydroksypyrrolidin-1-karboksylat (0.936 g, 5.0 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble natriumhydrid (0.3 g, 7.5 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min, fulgt av tilsetning av 2-fluorpyridin (0.5 g, 5.15 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 80 °C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen hellet i isvann og ekstrahert med EtOAc (3×20 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert, hvilket gir råproduktet. LCMS: (M+56) = 209.1.
Produktet ovenfor ble behandlet med 4M hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4.0 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Eter (10 ml) ble tilsatt og løsningsmidlet ble dekantert. Det faste stoffet ble vasket med eter og tørket, hvilket gir det ønskede produkt (1.07 g, 90.2 %).
Trinn 2.6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(Pyridin-2-yloksy)pyrrolidin-1-ylkarbonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}quinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 28. LCMS: (M+H) = 553.2.
Eksempel 40: N-[2-(Pyridin-2-yloksy)etyl]-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1. Tert-butyl [2-(pyridin-2-yloksy)etyl]karbamat
Dietyl-azodikarboksylat (630 µL, 4.00 mmol) ble satt til en blanding av 2-hydroksypyridin (0.380 g, 4.0 mmol), tert-butyl (2-hydroksyetyl)karbamat (0.322 g, 2.0 mmol) og trifenylfosfin (1.05 g, 4.0 mmol) i THF (6.0 ml). Blandingen ble omrørt natten over ved RT og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel med EtOAc i heksaner, hvilket gir produktet (0.353 g, 74.1 %). LCMS: (M+H) = 239.2.
Trinn 2.2-(Pyridin-2-yloksy)etanamin dihydroklorid
Tert-butyl 2-(pyridin-2-yloksy)etylkarbamat (0.353 g) ble behandlet med 4M hydrogenklorid i 1,4-dioksan (0.6 ml) ved RT i 1 time. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble vasket med eter og tørket, hvilket gir det ønskede produkt (0.30 g, 96.8 %).
Trinn 3. N-[2-(Pyridin-2-yloksy)etyl]-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 28. LCMS: (M+H) = 527.1
Eksempel 41: N-[1-Metyl-2-(pyridin-2-yloksy)etyl]-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra tert-butyl (2-hydroksypropyl)karbamat, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 40. LCMS: (M+H) = 541.1.
Eksempel 42: N-(2-Fenoksyetyl)-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 28. LCMS: (M+H) = 526.2.
Eksempel 43: N-(1S)-2,2-Dimetyl-1-[(metylamin)karbonyl]propyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1. (2S)-3,3-Dimetyl-2-({4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoyl}amin)butansyre dihydroklorid
Trietylamin (230 µL) ble satt til en blanding av 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid (162 mg, 0.339 mmol), tert-butyl (2S)-2-amin-3,3-dimetylbutanoat hydroklorid (75.8mg, 0.339mmol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (165 mg, 0.373 mmol) i metylenklorid (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, vasket med NaHCO3 (7.5 %) og saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet [LCMS: (M+H) = 576.2] ble behandlet med HCl i 1,4-dioksan (4M, 1.0 ml) ved RT i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble vasket med eter og tørket, hvilket gir det ønskede produkt.
Trinn 2. N-(1S)-2,2-Dimetyl-1-[(metylamin)karbonyl]propyl-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
N,N-Diisopropyletylamin (30.0 µL, 0.172 mmol) ble satt til en blanding av (2S)-3,3-dimetyl-2-(4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoylamin)smørsyre dihydroklorid (15.4 mg, 0.0260 mmol), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (12.6 mg, 0.0286 mmol) og metylamin (2M i THF, 0.020 ml) i N,N-dimetylformamid (1,0 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og fortynnet med metanol (0.8 ml). Den resulterende løsningen ble renset ved RP-HPLC (pH = 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 533.2.
Eksempel 44: N-(1S)-1-[(Dimetylamin)karbonyl]-2,2-dimetylpropyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (2S)-3,3-dimetyl-2-(4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoylamin)smørsyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 43. LCMS: (M+H) = 547.2.
Eksempel 45: N-[(1S)-1-(Azetidin-1-ylkarbonyl)-2,2-dimetylpropyl]-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (2S)-3,3-dimetyl-2-(4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoylamin)smørsyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 43. LCMS: (M+H) = 559.2.
Eksempel 46: N-Syklopropyl-3-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1. Tert-butyl 3-(2-aminpyrimidin-5-yl)benzoat
Natriumkarbonat (0.636 g, 6.0 mmol) i vann (2.0 ml) ble satt til en blanding av 5-brompyrimidin-2-amin (0.348 g, 2.0 mmol), [3-(tert-butoksykarbonyl)fenyl]boronsyre (0.533 g, 2.4 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (69 mg, 0.06 mmol) i etanol (3.0 ml) og toluen (3.0 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 120 °C i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med metanol. Fellingen ble filtrert og tørket, hvilket gir produktet (399 mg, 73.5 %).272.1.
Trinn 2.3-[3-(1-(Quinolin-6-yl)syklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre
En blanding av tert-butyl 3-(2-aminpyrimidin-5-yl)benzoat (167 mg, 0.616 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (151 mg, 0.616 mmol) i isopropylalkohol (3 ml, 40 mmol) ble oppvarmet ved 90 °C natten over. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble behandlet med 50 % TFA i metylenklorid (2.0 ml) ved RT i 2 timer. Løsningsmidlene ble avdampet og residuet ble vasket med eter og tørket, hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt (0.36 g), som ble direkte anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H)+ = 407.1.
Trinn 3. N-Syklopropyl-3-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid N,N-Diisopropyletylamin (194 µL, 1.11 mmol) ble satt til en blanding av 3-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre TFA-salt (126.9 mg, 0.2 mmol), syklopropylamin (17.1 mg, 0.3 mmol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (97.3 mg, 0.22 mmol) i N,N-dimetylformamid (1.0 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og fortynnet med metanol (0.8 ml). Den resulterende løsningen ble renset ved RP-HPLC (pH = 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 446.1.
Eksempel 47: N-(Pyridin-2-ylmetyl)-3-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 3-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre TFA-salt, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 46. LCMS: (M+H) = 497.1.
Eksempel 48: N,N-Dimetyl-3-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 3-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre TFA-salt, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 46. LCMS: (M+H) = 434.1.
Eksempel 49: N-Metyl-3-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 3-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre TFA-salt, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 46. LCMS: (M+H) = 420.1.
Eksempel 50: N-[(1S)-1-Metyl-2-(metylamin)-2-oksoetyl]-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 43. LCMS: (M+H) = 491.1.
Eksempel 51: N-[(1R)-1-Metyl-2-(metylamin)-2-oksoetyl]-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 43. LCMS: (M+H) = 491.1.
Eksempel 52: (3R)-1-{4-[3-(1-Kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoyl}pyrrolidin-3-karbonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 28. LCMS: (M+H) = 485.1.
Eksempel 53: Metyl 4-{5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-yl}piperazin-1-karboksylat
Trinn 1. Tert-butyl 4-[5-(2-aminpyrimidin-5-yl)pyridin-2-yl]piperazin-1-karboksylat Natriumkarbonat (1.59 g) i vann (6.0 ml) ble satt til en blanding av tert-butyl 4-[5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin-1-karboksylat (0.205 g, 0.526 mmol), 5-brompyrimidin-2-amin (0.0940 g, 0.54 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (35 mg, 0.03 mmol) i etanol (6.0 ml) og toluen (6.0 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 120 °C i 1 time. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og vann. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt (120 mg, 63.9 %). LCMS: (M+H) = 357.1.
Trinn 2. Tert-butyl 4-{5-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-yl}piperazin-1-karboksylat
En blanding av tert-butyl 4-[5-(2-aminpyrimidin-5-yl)pyridin-2-yl]piperazin-1-karboksylat (0.120 g, 0.337 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (0.0827 g, 0.337 mmol) i isopropylalkohol (2.0 ml), ble oppvarmet ved 100 °C natten over. Blandingen ble fortynnet med metanol og renset ved RP-HPLC (pH 10.0), hvilket gir det ønskede produkt (80 mg, 43.4 %). LCMS: (M+H) = 548.2.
Trinn 3.6-{1-[6-(6-Piperazin-1-ylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}quinolin Tert-butyl 4-{5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-yl}piperazin-1-karboksylat (8.0 mg, 0.146 mmol) i metylenklorid (1.0 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1.0 ml) ved RT i 2 timer. De flyktige stoffene ble inndampet og residuet ble koinndampet med acetonitril, hvilket gir det ønskede produkt (125 mg) som et TFA-salt som ble direkte anvendt i neste trinn, uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 448.1.
Trinn 4. Metyl 4-{5-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-yl}piperazin-1-karboksylat
4-metylmorfolin (19.3 µL, 0.175 mmol) ble satt til en løsning av 6-{1-[6-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin TFA-salt (25.0 mg, 0.0292 mmol) i acetonitril (0.8 ml), fulgt av tilsetning av metylklorformiat (3.39 µL, 0.0438 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min og ble fortynnet med metanol (1.0 ml). Den resulterende løsningen ble renset ved RP-HPLC (pH = 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 506.1.
Eksempel 54: 6-[1-(6-{6-[4-(Metylsulfonyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl}imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)syklopropyl]kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 6-{1-[6-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin TFA-salt, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 53. LCMS: (M+H) = 526.1.
Eksempel 55: N,N-Dimetyl-4-{5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-yl}piperazin-1-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 6-{1-[6-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin TFA-salt, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 53. LCMS: (M+H) = 519.2.
Eksempel 56: N-(1S)-1-[(Dimetylamin)karbonyl]-2-metylpropyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1. Tert-butyl (1S)-1-[(dimetylamin)karbonyl]-2-metylpropylkarbamat
N,N-diisopropyletylamin (1.0 ml, 5.74 mmol) ble satt til en blanding av (2S)-2-[(tertbutoksykarbonyl)amin]-3-metylbutansyre (0.217 g, 1.0 mmol), N-(3-dimetylaminpropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid (0.211 g, 1.1 mmol) og dimetylamin i THF (2M, 1.0 ml) i metylenklorid (10 ml). Blandingen ble omrørt natten over ved RT. Blandingen ble vasket med vann, mettet NaHCO3 løsning, saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel, hvilket gir det ønskede produkt (131 mg, 53.6 %).
Trinn 2. (2S)-2-Amin-N,N,3-trimetylbutanamid hydroklorid
Tert-butyl (1S)-1-[(dimetylamin)karbonyl]-2-metylpropylkarbamat (131 mg) ble behandlet med 4M hydrogenklorid i 1,4-dioksan (1.0 ml) ved RT i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble tørket, hvilket gir det ønskede produkt (96 mg).
Trinn 3. N-(1S)-1-[(Dimetylamin)karbonyl]-2-metylpropyl-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
N,N-Diisopropyletylamin (40.0 µL, 0.23 mmol) ble satt til en blanding av 4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre dihydroklorid (21 mg, 0.044 mmol), (2S)-2-amin-N,N,3-trimetylbutanamidhydroklorid (11.9 mg, 0.0657 mmol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (23.2 mg, 0.0526 mmol) i N,N-dimetylformamid (1,0 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og ble fortynnet med metanol (0.8 ml). Den resulterende løsningen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 533.2.
Eksempel 57: N-1-[(Dimetylamin)karbonyl]syklobutyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 1-(tert-butoksykarbonylamin)syklobutankarboksylsyre ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 56. LCMS: (M+H) = 531.2.
Eksempel 58: N-[(1S)-1-(Azetidin-1-ylkarbonyl)-2,2-dimetylpropyl]-5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-karboksamid
Trinn 1.5-(2-Aminpyrimidin-5-yl)pikolinsyre
Natriumkarbonat (0.636 g, 6.0 mmol) i vann (2.0 ml) ble satt til en blanding av 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (0.442 g, 2.0 mmol), 5-brompyridin-2-karboksylsyre-metylester (0.518 g, 2.4 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (69 mg, 0.06 mmol) i etanol (3.0 ml) og toluen (3.0 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 120 °C i 3 timer. De organiske løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med vann og regulert med 1N HCl til pH = 4. Fellingene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og EtOAc og tørket, hvilket gir det ønskede produkt (0.25 g, 58 %). LCMS: (M+H) = 217.0.
Trinn 2.Tert-butyl (2S)-2-([5-(2-aminpyrimidin-5-yl)pyridin-2-yl]karbonylamin)-3,3-dimetylbutanoat N,N-Diisopropyletylamin (1.13 ml, 6.48 mmol) ble satt til en blanding av tert-butyl (2S)-2-amin-3,3-dimetylbutanoat hydroklorid (0.250 g, 1.12 mmol) og 5-(2-aminpyrimidin-5-yl)pyridin-2-karboksylsyre (0.242 g, 1.12 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og filtrert. Filtratet ble fortynnet med metanol (10 ml). Den resulterende løsningen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt (182 mg, 42.3 %).
LCMS: (M+H) = 386.2.
Trinn 3. (2S)-3,3-Dimetyl-2-[({5-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-yl}karbonyl)amin]butansyre
En blanding av tert-butyl (2S)-2-([5-(2-aminpyrimidin-5-yl)pyridin-2-yl]karbonylamin)-3,3-dimetylbutanoat (0.182 g, 0.472 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (0.128 g, 0.519 mmol) i isopropylalkohol (2 ml) ble oppvarmet ved 90 °C natten over. Blandingen ble regulert til pH 9 ved tilsetning av trietylamin og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av MeOH i metylenklorid (0-5 %), hvilket gir tert-butylester (0.21 g, 77.1 %). LCMS: (M+H) = 577.2.
Ovenfornevnte tert-butylester (0.21 g) ble behandlet med 4M hydrogenklorid i 1,4-dioksan (1.0 ml) ved RT i 3 timer. Eteren (3 ml) ble tilsatt. Løsningsmidlet ble dekantert. Residuet ble vasket med eter og tørket, hvilket gir det ønskede produkt som et HCl-salt (0.229 g). LCMS: (M+H) = 521.3.
Trinn 4. N-[(1S)-1-(Azetidin-1-ylkarbonyl)-2,2-dimetylpropyl]-5-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-karboksamid
N,N-Diisopropyletylamin (30 µL, 0.172 mmol) ble satt til en blanding av (2S)-3,3-dimetyl-2-[(5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-ylkarbonyl)amin]smørsyre trihydroklorid (16.4 mg, 0.026 mmol), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (12.6 mg, 0.0286 mmol) og azetidin hydroklorid (3.65 mg, 0.039 mmol) i N,N-dimetylformamid (1.0 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og ble fortynnet med metanol (0.8 ml). Den resulterende løsningen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 560.2.
Eksempel 59: N-(1S)-2,2-Dimetyl-1-[(metylamin)karbonyl]propyl-5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (2S)-3,3-dimetyl-2-[(5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-ylkarbonyl)amin]smørsyre trihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 58. LCMS: (M+H) = 534.2.
Eksempel 60: N-(1S)-1-[(Syklopropylamin)karbonyl]-2,2-dimetylpropyl-5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (2S)-3,3-dimetyl-2-[(5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-ylkarbonyl)amin]smørsyre trihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 58. LCMS: (M+H) = 560.2.
Eksempel 61: N-[(1S)-2-(Dimetylamin)-1-metyl-2-oksoetyl]-5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (2S)-3,3-dimetyl-2-[(5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-ylkarbonyl)amin]smørsyre trihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 58. LCMS: (M+H) = 506.2.
Eksempel 62: N-[(1R)-2-(Dimetylamin)-1-metyl-2-oksoetyl]-5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (2S)-3,3-dimetyl-2-[(5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]pyridin-2-ylkarbonyl)amin]smørsyre trihydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 58. LCMS: (M+H) = 506.1.
Eksempel 63: 6-(1-{6-[4-(2-Okso-2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl}syklopropyl)kinolin
Trinn 1.1-[(4-Bromfenoksy)acetyl]pyrrolidin
Oksalylklorid (0.5 ml, 5.9 mmol) ble satt til en suspensjon av (4-bromfenoksy)eddiksyre (0.462 g, 2.0 mmol) i metylenklorid (10 ml) og 2 dråper N,N-dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med metylenklorid (10 ml), avkjølt på isvann-bad og 1M vannholdig natriumhydroksidløsning (3.0 ml) ble tilsatt. Til blandingen ble pyrrolidin (167 µL, 2.0 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til romtemperatur. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble direkte anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing (550 mg, 96.7 %). LCMS: (M+H) = 286.0/284.0
Trinn 2.5-[4-(2-Okso-2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2-amin
Natriumkarbonat (0.318 g, 3.0 mmol) i vann (2.0 ml) ble satt til en blanding av 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (0.221g, 1.0mmol), 1-[(4-bromfenoksy)acetyl]pyrrolidin (0.341 g, 1.2 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (35 mg, 0.03 mmol) i etanol (1.5 ml) og toluen (1.5 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 120 °C i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet (0.29 g) ble direkte anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 299.1.
Trinn 3.6-(1-{6-[4-(2-Okso-2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl}syklopropyl)quinolin
En blanding av 5-[4-(2-okso-2-pyrrolidin-1-yletoksy)fenyl]pyrimidin-2-amin (23.9 mg, 0.08 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (19.6 mg, 0.08 mmol) i isopropylalkohol (0.4 ml) ble oppvarmet ved 90 °C natten over. Blandingen ble fortynnet med metanol og renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 490.1.
Eksempel 64: 1-{4-[3-(1-Kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}syklopropankarbonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 1-(4-bromfenyl)syklopropankarbonitril ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 63, trinn 2 og 3. LCMS: (M+H) = 428.1.
Eksempel 65: N,N-Dimetyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzensulfonamid
Natriumkarbonat (79.5 mg) i vann (0.5 ml) ble satt til en blanding av N,N-dimetyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzensulfonamid (93.4 mg, 0.3 mmol), 5-brompyrimidin-2-amin (43.5 mg, 0.25 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (8.7 mg, 0.0075 mmol) i etanol (1.0 ml) og toluen (1.0 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 120 °C i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, filtrert og vasket med vann. Det faste stoffet ble oppsamlet og tørket. Klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (45.0 mg, 0.183 mmol) i isopropanol (1.0 ml) ble satt til det ovenfornevnte faste stoffet. Blandingen ble oppvarmet ved 90 °C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med metanol og renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 470.1.
Eksempel 66: Metyl 2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzylkarbamat
Trinn 1. Metyl (4-brom-2-fluorbenzyl)karbamat
Metylklorformiat (85.0 µL, 1.1 mmol) ble satt til en løsning av 1-(4-brom-2-fluorfenyl)metanamin (0.204 g, 1.0 mmol) og trietylamin (148.1 µL, 1.1 mmol) i metylenklorid (5 ml) ved 0 °C. Etter 10 min ble isvann-badet fjernet. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, vasket med vann og saltvann. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet (220 mg, 83.9 %) ble direkte anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 263.9/261.8.
Trinn 2. Metyl 2-fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzylkarbamat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl (4-brom-2-fluorbenzyl)karbamat ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 63, trinn 2 og 3. LCMS: (M+H) = 468.1.
Eksempel 67: N'-2-Fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzyl-N,N-dimetylurea
Trinn 1. N'-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-N,N-dimetylurea
N,N-Dimetylkarbamoylklorid (101 µL, 1.1 mmol) ble satt til en løsning av 1-(4-brom-2-fluorfenyl)metanamin (0.204 g, 1.0 mmol) og trietylamin (148.1 µL, 1.10 mmol) i metylenklorid (5 ml) ved 0 °C, fulgt av 4-dimetylaminpyridin (0.012 g, 0.1 mmol). Etter 10 min ble isvann-badet fjernet og blandingen ble omrørt natten over ved RT. Blandingen ble vasket med vann og saltvann. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet (253 mg, 91.9 %) ble direkte anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 276.9/274.9.
Trinn 2. N'-2-Fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzyl-N,N-dimetylurea
Denne forbindelsen ble fremstilt fra N'-(4-brom-2-fluorbenzyl)-N,N-dimetylurea, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 63, trinn 2 og 3. LCMS: (M+H) = 481.1.
Eksempel 68: (3R)-1-{2-Fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzyl}pyrrolidin-3-ol
Trinn 1. (3R)-1-(4-Brom-2-fluorbenzyl)pyrrolidin-3-ol
4-Brom-2-fluorbenzaldehyd (203.0 mg, 1.0 mmol) ble blandet med (3R)-pyrrolidin-3-ol (87.1 mg, 1.0 mmol) i 1,2-dikloretan (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min og deretter behandlet med natrium triacetoksyborhydrid (318 mg, 1.5 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og stoppet ved tilsetning av 1N NaOH. Den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid. De samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert, hvilket gir råproduktet (252 mg, 91.9 %) som ble direkte anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 275.9/273.9.
Trinn 2. (3R)-1-{2-Fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzyl}pyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (3R)-1-(4-brom-2-fluorbenzyl)pyrrolidin-3-ol ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 63, trinn 2 og 3. LCMS: (M+H) = 480.1.
Eksempel 69: 6-(1-{6-[3-Fluor-4-(1H-pyrazol-1-ylmetyl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl}syklopropyl)kinolin
Trinn 1.1-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1H-pyrazol
En blanding av 4-brom-1-(brommetyl)-2-fluorbenzen (0.268 g, 1.0 mmol), 1H-pyrazol (0.0681 g, 1.0 mmol) og cesiumkarbonat (0.489 g, 1.5 mmol) i N,N-dimetylformamid (1.0 ml) ble oppvarmet ved 90 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med EtOAc og filtrert. Filtratet ble vasket med vann og saltvann. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet (210 mg, 82.3 %) ble direkte anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 256.9/254.9.
Trinn 2.6-(1-{6-[3-Fluor-4-(1H-pyrazol-1-ylmetyl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl}syklopropyl)quinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 1-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1H-pyrazol ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 63, trinn 2 og 3. LCMS: (M+H) = 461.0.
Eksempel 70: 3-{2-Fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzyl}-1,3-oksazolidin-2-on
Trinn 1.3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-1,3-oksazolidin-2-on
2-Kloretylkloridokarbonat (114 µL, 1.1 mmol) ble satt til en blanding av 1-(4-brom-2-fluorfenyl)metanaminhydroklorid (0.240 g, 1.0 mmol) og trietylamin (293 µL, 2.1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter ble 1M kalium-tert-butoksid i THF (1.2 ml) tilsatt.
Blandingen ble omrørt natten over ved RT, fortynnet med metylenklorid, vasket med vann og saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket gir det ønskede produkt, som ble direkte anvendt i neste trinn, uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 275.9/273.9.
Trinn 2.3-{2-Fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzyl}-1,3-oksazolidin-2-on
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,3-oksazolidin-2-on ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 63, trinn 2 og 3. LCMS: (M+H) = 480.0.
Eksempel 71: 2-Fluor-N-metyl-4-[7-(kinoksalin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Trinn 1.3-Quinoksalin-6-ylpropanal
En blanding av 6-bromkinoksalin (0.40 g, 1.9 mmol), 2-propen-1-ol (0.260 ml, 3.8 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (26 mg, 0.029 mmol), tri-tert-butyl-fosfonium tetrafluorborat (16 mg, 0.057 mmol) og N-sykloheksyl-N-metyl-sykloheksanamin (0.49 ml, 2.3 mmol) i 1,4-dioksan (3.0 ml), ble omrørt ved 40 °C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert, vasket med metylenklorid og filtratet ble konsentrert. Det rå materialet ble renset ved kromatografi på silikagel med EtOAc i heksan (0-40 %), hvilket gir det ønskede produkt (195 mg). LCMS: (M+H) = 187.3.
Trinn 2.2-Klor-3-quinoksalin-6-ylpropanal
Til en avkjølt (0 °C) løsning av 3-kinoksalin-6-ylpropanal (0.195 g, 0.00105 mol) i kloroform (3 ml) ble D-prolin (24 mg, 0.00021 mol) tilsatt, fulgt av N-klorsuccinimid (147 mg, 0.00110 mol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer og deretter ved RT natten over. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid. Løsningen ble vasket med vann, saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert, hvilket gir det ønskede produkt (220 mg, 95 %). LCMS: (M+H) = 221.3.
Trinn 3.6-[2-(4-Brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylquinoksalin
En blanding av 2-klor-3-kinoksalin-6-ylpropanal (110 mg, 0.52 mmol) og 6-(4-brom-3-fluorfenyl)-1,2,4-triazin-3-amin (140 mg, 0.52 mmol) i tert-butylalkohol (4 ml) ble omrørt ved 110 °C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble den konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel med EtOAc i heksan (0-40 %), hvilket gir det ønskede produkt (140 mg, 62 %). LCMS: (M+H) = 435.2.
Trinn 4.2-Fluor-4-[7-(quinoksalin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzonitril
En blanding av 6-[2-(4-brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylkinoksalin (120 mg, 0.28 mmol), tris(dibenzylideneaceton)dipalladium (8.8 mg, 0.0096 mmol), (9,9-dimetyl-9H-xanten-4,5-diyl)bis(difenylfosfin) (11 mg, 0.019 mmol), sink cyanid (20.1 mg, 0.171 mmol) og N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin (49.9 µL, 0.331 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.2 ml), ble bestrålt under mikrobølge ved 160 °C i 10 min. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert og residuet renset ved kromatografi på silikagel med MeOH i metylenklorid (0-5 %), hvilket gir det ønskede produkt (65 mg, 62 %). LCMS: (M+H) = 382.0.
Trinn 5.2-Fluor-4-[7-(quinoksalin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre
En blanding av 2-fluor-4-[7-(kinoksalin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzonitril (65 mg, 0.17 mmol) i 10M vannholdig hydrogenkloridløsning (0.8 ml) og vann (20 µL), ble omrørt ved 105 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 401.3.
Trinn 6.2 Fluor-N-metyl-4-[7-(quinoksalin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid En blanding av 2-fluor-4-[7-(kinoksalin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre (20 mg, 0.05 mmol), metylamin (2M i THF, 37 µL), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (23.2 mg, 0.0524 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (26 µL, 0.15 mmol) i 1,4-dioksan (0.5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med metanol og renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 414.4.
Eksempel 72: 6-{1-[6-(4-Klor-1H-pyrazol-1-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-klor-1H-pyrazol, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 22. LCMS: (M+H)+ = 387.0.
Eksempel 73: 6-{1-[6-(2-Metyl-1,3-tiazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 63, trinn 2 og 3. LCMS: (M+H) = 384.0.
Eksempel 74: 6-{1-[6-(1,3-Tiazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 63, trinn 2 og 3. LCMS: (M+H) = 370.0.
Eksempel 75: 3-Fluor-N-metyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1: Metyl 3-fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoat Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-brom-3-fluorbenzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 63, trinn 2 og 3. LCMS: (M+H) = 439.0.
Trinn 2.3-Fluor-4-(3-(1-(quinolin-6-yl)syklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl)benzosyre Til en løsning av metyl 3-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoat (100 mg, 0.2 mmol) i 5 ml THF-MeOH-H2O (3:1:1) ble 2M litiumhydroksid i vann (0.23 ml) tilsatt ved 0 °C under N2. Løsningen ble omrørt i 10 min ved 0 °C og 1.5 timer ved RT. Reaksjonsløsningen ble konsentrert til tørrhet, hvilket gir det ønskede produkt som ble direkte anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3.3-Fluor-N-metyl-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid 3-Fluor-4-(3-(1-(kinolin-6-yl)syklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl)benzosyre oppnådd fra trinn 2, ble oppløst i N,N-dimetylformamid (1 ml). Til denne løsningen ble metylamin (2M i THF, 0,2 ml) tilsatt, benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (110 mg, 0.25 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0.12 ml, 0.68 mmol). Løsningen ble omrørt natten over ved RT, fortynnet med MeOH og renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir den ønskede forbindelsen. LCMS (M+H): m/z = 438.0.
Eksempel 76: (3S)-1-{3-Fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoyl}pyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 3-fluor-4-(3-(1-(kinolin-6-yl)syklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl)benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 75. LCMS: (M+H) = 494.1.
Eksempel 77: 2,5-Difluor-N-metyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2,5-difluor-4-(3-(1-(kinolin-6-yl)syklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl)benzosyre, som ble fremstilt fra 4-klor-2,5-difluorbenzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 75. LCMS: (M+H) = 456.0.
Eksempel 78: 2,5-Difluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2,5-difluor-4-(3-(1-(kinolin-6-yl)syklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl)benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 75. LCMS: (M+H) = 442.0.
Eksempel 79: N-Syklopropyl-2,5-difluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2,5-difluor-4-(3-(1-(kinolin-6-yl)syklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl)benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 75. LCMS: (M+H) = 482.0.
Eksempel 80: 2,5-Difluor-N-(trans-4-hydroksysykloheksyl)-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo [1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2,5-difluor-4-(3-(1-(kinolin-6-yl)syklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl)benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 75. LCMS: (M+H) = 540.2.
Eksempel 81: 1-{2-Fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}pyrrolidin-2-on
Til en løsning av 6-{1-[6-(4-brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin (20 mg, 0.04 mmol) i 1,4-dioksan (1 ml) ble 2-pyrrolidinon (5.7 mg, 0.067 mmol), (1S,2S)-N,N'-dimetylsykloheksan-1,2-diamin (1 mg, 0.009 mmol), kobber(I) jodid (0.8 mg, 0.004 mmol) og kaliumkarbonat (13 mg, 0.095 mmol) tilsatt. Blandingen ble bestrålt under mikrobølge ved 150 °C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen renset ved RP-HPLC (pH = 10), hvilket gir den ønskede forbindelsen. LCMS: (M+H)+ = 464.1.
Eksempel 82: 3-{2-Fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}-1,3-oksazolidin-2-on
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 6-{1-[6-(4-brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 81. LCMS: (M+H) = 461.0.
Eksempel 83: Etyl 4-{4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-1-karboksylat
Trinn 1. 6-{1-[6-(1-Piperidin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}quinolin
Tert-butyl 4-{4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-1-karboksylat, som ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet for syntese i eksempel 88 trinn 1-4, ble behandlet med TFA i metylenklorid, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 436.1.
Trinn 2. Etyl 4-{4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-1-karboksylat
6-{1-[6-(1-piperidin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin (4 mg, 0.0092 mmol) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (0.5 ml) og avkjølt til 0 °C, fulgt av tilsetning av etylklorformiat (1.0 μL, 0.01 mmol) og N,N-diisopropylamin (4.0 μL, 0.023 mmol). Løsningen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur over 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 508.2.
Eksempel 84: 2-(4-{2-Fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}-1H-pyrazol-1-yl)-N,N-dimetylacetamid
Trinn 1:Tert-butyl [4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]acetat
Til en løsning av 4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrazol (1.5 g, 7.7 mmol) i N,N-dimetylformamid (25 ml) ble tert-butyl 2-bromacetat (1.2 ml, 8.5 mmol) og cesiumkarbonat (3.8 g, 0.012 mol) tilsatt. Suspensjonen ble omrørt natten over ved RT og fordelt med EtOAc og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket med MgSO4, filtrert og konsentrert, hvilket gir den ønskede forbindelsen som ble direkte anvendt i neste trinn. LCMS: (M+H) = 309.4.
Trinn 2: Tert-butyl [4-(4-brom-2-fluorfenyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetat
Til en løsning av 4-brom-2-fluor-1-jodbenzen (380 mg, 1.3 mmol) i THF (10 ml) ble tertbutyl [4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]acetat (390 mg, 1.3 mmol), 2M natriumkarbonat i vann (2.5 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (40 mg, 0.04 mmol) tilsatt. Løsningen ble avgasset med N2 og oppvarmet ved 80 °C natten over. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, hellet i vann, ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved flash kromatografi på en silikagel-kolonne med EtOAc i heksaner (30 %), hvilket gir den ønskede forbindelsen. LCMS: (M+57) = 299.0.
Trinn 3:Tert-butyl 4-[4-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2-fluorfenyl]-1H-pyrazol-1-ylacetat
Til en løsning av tert-butyl [4-(4-brom-2-fluorfenyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetat (400 mg, 0.001 mol) i 1,4-dioksan (3 ml) ble 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (270 mg, 1.2 mmol), kaliumfosfat (640 mg, 3.0 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (70 mg, 0.06 mmol) tilsatt. Løsningen ble avgasset med N2 og oppvarmet ved 120 °C i 3 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, hellet i vann, ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved flash kromatografi på en silikagel-kolonne med EtOAc i Heksaner (50 %), hvilket gir den ønskede forbindelsen. LCMS: (M+H) = 370.1.
Trinn 4: Tert-butyl (4-2-fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl-1H-pyrazol-1-yl)acetat
En blanding av tert-butyl 4-[4-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2-fluorfenyl]-1H-pyrazol-1-ylacetat (100 mg, 0.27 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (67.2 mg, 0.273 mmol) i etanol (2 ml) ble omrørt ved 100 °C natten over. Løsningen ble konsentrert og residuet renset ved kromatografi på silikagel med EtOAc i CH2Cl2 (0-90 %), hvilket gir den ønskede forbindelsen. LCMS: (M+H) = 561.1.
Trinn 5: 2-(4-{2-Fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}-1H-pyrazol-1-yl)-N,N-dimetylacetamid
Til en løsning av tert-butyl (4-2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl-1H-pyrazol-1-yl)acetat (20 mg, 0.04 mmol) i CH2Cl2 (2 ml) ble TFA (1 ml) tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (0.5 ml) og behandlet med 2M dimetylamin i THF (0.036 ml), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (24 mg, 0.054 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (19 µL, 0.11 mmol). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir den ønskede forbindelsen. LCMS: (M+H) = 532.0.
Eksempel 85: 5-{2-Fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}-N-metylpyridin-2-karboksamid
Trinn 1: 5-(4-Brom-3-fluorfenyl)pyrimidin-2-amin
Til en løsning av 5-brompyrimidin-2-amin (2.1 g, 0.012 mol) i 1,4-dioksan (30 ml) ble (4-brom-3-fluorfenyl)boronsyre (2.0 g, 0.0091 mol), kaliumfosfat (6.4 g, 0.030 mol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (700 mg, 0.6 mmol) og vann (5 ml) tilsatt. Løsningen ble avgasset med N2 og oppvarmet ved 120 °C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, hellet i vann og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket med MgSO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med EtOAc i CH2Cl2 (0–30 %), hvilket gir den ønskede forbindelsen. LCMS: (M+H) = 267.9.
Trinn 2: 6-{1-[6-(4-Brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl] syklopropyl}quinolin
En blanding av 5-(4-brom-3-fluorfenyl)pyrimidin-2-amin (0.50 g, 1.9 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (0.463 g, 1.88 mol) i etanol (20 ml) ble omrørt ved 100 °C natten over. Løsningen ble konsentrert og residuet renset ved kromatografi på silikagel med MeOH i CH2Cl2 (0–6%), hvilket gir den ønskede forbindelsen. LCMS: (M+H) = 458.9.
Trinn 3: 5-{2-Fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}-N-metylpyridin-2-karboksamid
Til en løsning av 6-{1-[6-(4-brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin (20 mg, 0.04 mmol) i 1,4-dioksan (1 ml) ble N-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-karboksamid (17mg, 0.065mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (3 mg, 0.003 mmol) og kaliumfosfat (28 mg, 0.13 mol) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 120 °C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir den ønskede forbindelsen som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 515.0.
Eksempel 86: 5-{2-Fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}-N,N-dimetylpyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 6-{1-[6-(4-brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 85. LCMS: (M+H) = 529.0.
Eksempel 87: 6-(1-{6-[3-Fluor-4-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl}syklopropyl)kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 6-{1-[6-(4-brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 85. LCMS: (M+H) = 461.1.
Eksempel 88: 6-(1-{6-[1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl}syklopropyl)kinolin
Trinn 1. Tetrahydrofuran-3-yl metansulfonat
3-hydroksytetrahydrofuran (83.3 µL, 1.03 mmol) ble oppløst i metylenklorid (vannfri, 2 ml) og avkjølt til 0 °C etterfulgt av tilsetning med trietylamin (166 µL, 1.2 mmol) og metansulfonylklorid (88 µL, 1.14 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer mens gradvis oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med vann, fortynnet med metylenklorid (20 ml), og de resulterende lag ble separert. Det organiske laget ble vasket med vann (2 × 2 ml) og de samlede vannholdige fasene ble ekstrahert med metylenklorid (2 × 3 ml). De samlede organiske fasene ble vasket med saltvann (2 × 2 ml), tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 2.1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrazol Tetrahydrofuran-3-yl metansulfonat ble oppløst i N,N-dimetylformamid (0.5 ml) og satt til en forhåndsomrørt løsning av 4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrazol (100 mg, 0.52 mmol) og natriumhydrid (25 mg, 1.1 mmol) i N,N-dimetylformamid (1 ml). Blandingen ble oppvarmet til 60 °C i 2 døgn, avkjølt til romtemperatur og renset ved RP-HPLC, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 265,1.
Trinn 3. 5-[1-Tetrahydrofuran-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-amin
Til en løsning av 1-(tetrahydrofuran-3-yl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrazol (110 mg, 0.42 mmol) i 1,4-dioksan (3 ml) ble EtOH (1 ml) og vann (0.4 ml) tilsatt. De følgende reagenser ble tilsatt suksessivt: 5-brompyrimidin-2-amin (75 mg, 0.43 mmol), kaliumkarbonat (180 mg, 1.3 mmol) og [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen] diklorpalladium(II), kompleks med diklormetan (1:1) (20 mg, 0.02 mmol). Karet ble spylt mange ganger med N2 og oppvarmet til 100 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et sjikt av kelitt, konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel (40 g kolonne, 0-15 % MeOH/metylenklorid), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 232.0.
Trinn 4.. 6-(1-{6-[1-Tetrahydrofuran-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl}syklopropyl)quinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt fra kondensering av 5-[1-(tetrahydrofuran-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-amin og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl) acetaldehyd, ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese i eksempel 7, trinn 8. LCMS: (M+H) = 423.1.
Eksempel 89: 6-(1-{6-[1-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl}syklopropyl)kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet for syntese i eksempel 88, trinn 1-4, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 512.2.
Eksempel 90: 6-{1-[6-(1-Metyl-1H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin
Trinn 1. 6-{1-[6-(1H-Pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}quinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese i eksempel 88, trinn 3-4, ved å starte fra 4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-1-trityl-1H-pyrazol. Tritylgruppen med 6-{1-[6-(1-trityl-1H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin ble fjernet etter behandling med ~1 % TFA i acetonitril, og ble renset ved RP-HPLC. LC/MS 353.1 (M+1H)
Trinn 2. 6-{1-[6-(1-Metyl-1H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}quinolin Til en løsning av 6-{1-[6-(1H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin (6 mg, 0.017 mmol) i N,N-dimetylformamid (200 μL) ble kaliumkarbonat (4.0 mg, 0.029 mmol) og metyljodid (3 μL, 0.048 mmol) tilsatt. Etter omrøring ved RT i 16 timer ble reaksjonsblandingen renset ved RP-HPLC, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 367.0.
Eksempel 91: N,N-Dimetyl-4-{4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-1-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som var analog med den beskrevet for syntese i eksempel 83, ved anvendelse av metylenklorid som et løsningsmiddel og N,N-dimetylkarbamoylklorid som acyleringsmiddel i trinn 2, hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 507.2.
Eksempel 92: 4-{4-[3-(1-Kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl}sykloheksanol
Trinn 1.4-{4-[3-(1-Quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl}sykloheksanon
Den råe reaksjonsblandingen inneholdende 6-(1-{2-[1-(1,4-dioksaspiro[4,5]dec-8-yl)-1H-pyrazol-4-yl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl}syklopropyl)kinolin (~30 mg, 0.07 mmol) ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese i eksempel 88, ved å starte fra 1,4-dioksaspiro[4,5]decan-8-og lignende, som ble konsentrert og behandlet direkte med AcOH (1 ml), vann (100 μL) og oppvarmet til 100 °C i 1 time, hvilket gir det ønskede produkt som ble renset ved RP-HPLC. LCMS: (M+H) = 449.2.
Trinn 2. 4-{4-[3-(1Quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl}sykloheksanol
4-{4-[3-(1-Kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl}sykloheksanon (16 mg, 0.036 mmol) ble oppløst i MeOH (1 ml) og avkjølt til omtrent -20 °C, etterfulgt av tilsetning av natrium tetrahydroborat (3.0 mg, 0.079 mmol). Reaksjonsblandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 451.1.
Eksempel 93: {4-[3-(1-Kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl}acetonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt, ved anvendelse av en prosedyre analog med den gitt i eksempel 88, trinn 2-4. LCMS: (M+H) = 392.1.
Eksempel 94: N-Metyl-5-{4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]fenyl}pyridin-2-karboksamid
Trinn 1. 6-(4-Bromfenyl)-1,2,4-triazin-3-amin
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de beskrevet for syntese i eksempel 7, trinn 3-5, ved å starte fra 4-bromacetofenon. LCMS: (M+H2O H) = 269.0/271.0.
Trinn 2.6-{1-[2-(4-Bromfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]syklopropyl}quinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra kondensering av 6-(4-bromfenyl)-1,2,4-triazin-3-amin og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd, ved anvendelse av en prosedyre analog med den beskrevet for syntese i eksempel 7, trinn 8. LCMS: (M+H) = 442.3/444.2.
Trinn 3. N-Metyl-5-{4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]fenyl}pyridin-2-karboksamid
Til en løsning av 6-{1-[2-(4-bromfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]syklopropyl}kinolin (10.0 mg, 0.0226 mmol) i 1,4-dioksan (1 ml), EtOH (0.2 ml) og vann (0.2 ml) ble N-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-karboksamid (12 mg, 0.045 mmol), cesiumkarbonat (15 mg, 0.045 mmol) og [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II) tilsatt, kompleks med diklormetan (1:1) (1.8 mg, 0.0023 mmol). Reaksjonskaret ble spylt med N2 og deretter oppvarmet i et forseglet rør ved 120 °C i 1 time. LCMS- og HPLC data anga at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 498.1.
Eksempel 95: 6-{1-[2-(4-Pyrimidin-5-yl-fenyl)imidazo[1,2-b][1, 2,4]triazin-7-yl]syklopropyl}kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 6-{1-[2-(4-bromfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]syklopropyl}kinolin, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 94. LCMS: (M+H) = 442.1.
Eksempel 96: 6-(1-{2-[4-(1-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl}syklopropyl)kinolin
Trinn 1. Tert-butyl 4-{4-[7-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]fenyl}-3,6-dihydropyridin-1(2H)-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 94. LCMS: (M+H) = 545.2.
Trinn 2. 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl}syklopropyl)quinolin hydroklorid
Tert-butyl 4-{4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]fenyl}-3,6-dihydropyridin-1(2H)-karboksylat (36.0 mg, 0.0661 mmol) ble oppløst i 4M hydrogenklorid i 1,4-dioksan (5.0 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og residuet ble azeotropisk vasket med acetonitril. Det rå materialet ble anvendt i neste trinn. LCMS: (M+H) = 445.0.
Trinn 3. 6-(1-{2-[4-(1-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl}syklopropyl)quinolin
Til en løsning av 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl}syklopropyl)kinolin hydroklorid (12 mg) i N,N-dimetylformamid (1 ml) og acetonitril (1 ml) ble N,N-diisopropyletylamin (23.0 µL, 0.132 mmol; ~5 ekv.) og acetylklorid (3.8 µL, 0.053 mmol; ~2.0 ekv.) tilsatt. Den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, behandlet med MeOH og renset direkte ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 487.1.
Eksempel 97: 6-[1-(2-{4-[1-(Metylsulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]fenyl}imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)syklopropyl]kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl}syklopropyl)kinolin hydroklorid, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 96. LCMS: (M+H) = 523.2.
Eksempel 98: N,N-Dimetyl-5-{4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]fenyl}pyridin-2-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 6-{1-[2-(4-bromfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]syklopropyl}kinolin, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 94. LCMS: (M+H) = 512.3
Eksempel 99: 6-(1-{2-[4-(1H-Imidazol-1-yl)fenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl}syklopropyl)-kinolin
Til en løsning av 6-{1-[2-(4-bromfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]syklopropyl}kinolin (15 mg, 0.034 mmol) og 1H-imidazol (2.77 mg, 0.0407 mmol) i 1,4-dioksan (0.50 ml) ble (1S,2S)-N,N'-dimetylsykloheksan-1,2-diamin (0.96 mg, 0.0068 mmol), kobber(I) jodid (0.64 mg) og kaliumkarbonat (9.84 mg) tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 430.4.
Eksempel 100: 2-Fluor-N-(trans-4-hydroksysykloheksyl)-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Trinn 1. 6-{1-[2-(4-Brom-3-fluorofenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]syklopropyl}quinolin En blanding av 6-(4-brom-3-fluorfenyl)-1,2,4-triazin-3-amin (80.0 mg, 0.297 mmol, eksempel 7, trinn 1-5) og klor (1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (0.088 g, 0.36 mmol) i isopropylalkohol (3 ml) og en dråpe vann, ble oppvarmet ved 110 °C i 48 timer. Blandingen ble regulert til pH 9 med trietylamin. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med EtOAc i CH2Cl2 (0-60 %), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 459.9/461.9.
Trinn 2.2-Fluor-4-[7-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzonitril En blanding av 6-1-[2-(4-brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]syklopropylkinolin (0.060 g, 0.13 mmol), kalium heksacyanoferrat(II) trihydrat (0.02 g, 0.05 mmol), natriumkarbonat (0.016 g, 0.16 mmol) og palladiumacetat (0.001 g, 0.006 mmol) i N,N-dimetylacetamid (1.0 ml, 11 mmol) ble omrørt ved 120 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc, vasket med vann og saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med MeOH i CH2Cl2 (0-5 %), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 407.1.
Trinn 3.2-Fluor-4-[7-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre 2-Fluor-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzonitril (40.0mg, 0.0984 mmol) i konsentrert saltsyre (0.6 ml, 0.006 mol) ble omrørt ved 110 °C natten over. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble ko-inndampet med toluen og tørket, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 426.0.
Trinn 4.2-Fluor-N-(trans-4-hydroksysyklohexyl)-4-[7-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
N,N-Diisopropyletylamin (6.4 µL, 0.037 mmol) ble satt til en blanding av 2-fluor-4-[7-(1-kinolin-6ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre (5.2 mg, 0.012 mmol), trans-4-aminsykloheksanol hydroklorid og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (8.1 mg, 0.018 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.6 ml) ved 0 °C, og omrørt natten over ved RT. Blandingen ble fortynnet med metanol og renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 523.0.
Eksempel 101: N-Syklopropyl-2-fluor-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 2-fluor-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 100. LCMS: (M+H) = 465.0
Eksempel 102: 2-Fluor-N-metyl-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 2-fluor-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 100. LCMS: (M+H) = 439.1.
Eksempel 103: 2-Fluor-N-[1-(metoksymetyl)syklopropyl]-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 2-fluor-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 100. LCMS: (M+H) = 509.1.
Eksempel 104: 2-Fluor-4-(7-(1-(kinolin-6-yl)syklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl)benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 2-fluor-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 100. LCMS: (M+H) = 425.1.
Eksempel 105: 4-[7-(1-Kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)benzamid
Trinn 1. Metyl 4-(oksoacetyl)benzoat
Til en løsning av 4-acetylbenzosyre-metylester (25 g, 0.14 mol) i dimetylsulfoksid (300 ml) ble en løsning hydrogenbromid i vann (48%, 48 ml) ved RT med omrøring langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 60 °C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble den hellet i isvann. Fellingen ble filtrert og tørket, hvilket gir det ønskede produkt (15.6 g, 79 %).
Trinn 2. Metyl 4-(dietoksyacetyl)benzoat
En blanding av metyl 4-(oksoacetyl)benzoat (13.5 g, 0.0702 mol), etyl ortoformiat (29 ml, 0.18 mol) og p-toluensulfonsyre monohydrat (0.7 g) i toluen (150 ml) ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det rå materialet ble kromatografert på silikagel, hvilket gir det ønskede produkt (15.4 g, 82 %). LCMS: (M+Na) = 289.0.
Trinn 3. Metyl 4-(3-okso-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl)benzoat
En blanding av metyl 4-(dietoksyacetyl)benzoat (15.4 g, 0.0578 mol), semikarbazid hydroklorid (7.1 g, 0.064 mol), N,N-diisopropyletylamin (12 ml, 0.069 mol) i 1,2-dikloretan (150 ml) og metanol (2 ml) ble oppvarmet ved 95 °C i 4 timer. Til blandingen ble ytterligere 0.1 ekvivalenter av semikarbazid hydroklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 95 °C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med metylenklorid og vasket med vann, saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble tilbakeløpskokt med eddiksyre (100 ml) og vann (1.0 ml) natten over. Blandingen ble konsentrert, hvilket gir kvantitativt rå materiale som ble direkte anvendt i neste trinn.
Trinn 4. Metyl 4-(3-klor-1,2,4-triazin-6-yl)benzoat
En blanding av metyl 4-(3-okso-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl)benzoat (13.4 g, 0.0580 mol) og fosforylklorid (30 ml, 0.3 mol) i kloroform (50 ml) ble tilbakeløpskokt (oljebad; temperatur ca.
100 °C) i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert for å fjerne overskudd av fosforylklorid. Residuet ble oppløst i metylenklorid og hellet i isvann og forsiktig nøytralisert med K2CO3. Det organiske laget ble separert og den vannholdige løsningen ble ekstrahert med metylenklorid. De samlede organiske faser ble tørket over Na2SO4, konsentrert og ytterligere renset ved kromatografi, hvilket gir det ønskede produkt (2.5 g, 17 %). LCMS: (M+H) = 249.9. <1>H NMR (300 MHz, CDCl3): i ppm, 3.98 (s, 3H), 8.18 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.96 (s, 1H).
Trinn 5. Metyl 4-(3-amin-1,2,4-triazin-6-yl)benzoat
En løsning av metyl 4-(3-klor-1,2,4-triazin-6-yl)benzoat (180 mg, 0.721 mmol) og 2M ammoniakk i isopropylalkohol (5 ml, 10 mmol) ble omrørt ved 25 °C i 3 timer. Reaksjonen ble fortynnet med vann og fellingen ble filtrert, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H2O+H) = 249.0.
Trinn 6. Metyl 4-[7-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzoat
En blanding av metyl 4-(3-amin-1,2,4-triazin-6-yl)benzoat (160 mg, 0.70 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (200 mg, 0.83 mmol) i isopropylalkohol (6 ml) ble oppvarmet ved 110 °C i 24 timer. Blandingen ble regulert til pH 9 ved tilsetning av trietylamin og deretter ble de flyktige stoffene fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med EtOAc i CH2Cl2 (0-60 %), hvilket gir det ønskede produkt (130 mg, 44 %). LCMS: (M+H) = 421.1.
Trinn 7. 4-[7-(1-Quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre Litiumhydroksid-monohydrat (14 mg, 0,34 mmol) ble satt til en løsning av metyl 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzoat (30,0 mg, 0,07 mmol) i THF (0,3 ml), metanol (0,3 ml) og vann (0,2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og regulert til pH 2 med kons. HCl. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk og residuet ble tørket for å gi råproduktet som ble direkte anvendt i neste trinn, uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 408,1.
Trinn 8.4-[7-(1-Quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)benzamid
N,N-diisopropyletylamin (13 µL, 0.074 mmol) ble satt til blandingen av 4-[7-(1-kinolin-6ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre (10.0 mg, 0.0245 mmol), (tetrahydrofuran-2-yl)metanamin (8.0 mg) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (16 mg, 0.037 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.5 ml) ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 491.1.
Eksempel 106: N-(Pyridin-2-ylmetyl)-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 105. LCMS: (M+H) = 498.1.
Eksempel 107: N-Syklopropyl-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 105. LCMS: (M+H) = 447.1.
Eksempel 108: N-Syklobutyl-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 105. LCMS: (M+H) = 460.1.
Eksempel 109: N-(1-Pyridin-2-ylsyklopropyl)-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 105. LCMS: (M+H) = 524.1.
Eksempel 110: N-(2-Hydroksy-1,1-dimetyletyl)-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 105. LCMS: (M+H) = 479.1.
Eksempel 111: N-[(1S)-1-Benzyl-2-hydroksyetyl]-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 105. LCMS: (M+H) = 541.1.
Eksempel 112: (3R)-1-{4-[7-(1-Kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzoyl}pyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 105. LCMS: (M+H) = 477.1.
Eksempel 113: 4-(7-(1-(Kinolin-6-yl)syklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 105. LCMS: (M+H) = 491.1.
Eksempel 114: N-Syklopropyl-N-metyl-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Natriumhydrid (0.54 mg, 0.013 mmol) ble satt til en løsning av N-syklopropyl-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid (3.0 mg, 0.0067 mmol) i THF (0.5 ml) ved RT. Blandingen ble omrørt i 10 min og deretter ble metyljodid (1.2 µL, 0.020 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved RT. LCMS viste at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble fortynnet med metanol og renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 460.1.
Eksempel 115: N-[1-(Metoksymetyl)syklopropyl]-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Trinn 1. Benzyl [1-(hydroksymetyl)syklopropyl]karbamat
Etylklorformiat (0.17ml, 0.0018 mol) ble satt til en løsning av 1-[(benzyloksy)karbonyl]aminsyklopropankarboksylsyre (0.35 g, 0.0015 mol) og trietylamin (0.25 ml, 0.0018 mol) i THF (5.0 ml) ved -10 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min., filtrert og vasket med THF. Natrium tetrahydroborat (0.11 g, 0.0030 mol) i vann (1.0 ml) ble satt til filtratet ved 0 <°>C og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble forsiktig behandlet med 1N HCl og ekstrahert med EtOAc. Ekstrakten ble vasket med mettet NaHCO3, saltvann, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert, hvilket gir råproduktet (0.32 g, 97 %). LCMS: (M+H) = 222.0, (M+Na)= 244.0.
Trinn 2. Benzyl [1-(metoksymetyl)syklopropyl]karbamat
Til en løsning av benzyl [1-(hydroksymetyl)syklopropyl]karbamat (0.32 g, 0.0014 mol) i metylenklorid (5.0 ml) ble pulverisert MS 4Å, N,N,N',N'-tetrametyl-1,8-naftalendiamin (0.77 g, 0.0036 mol) og trimetyloksonium tetrafluorborat (0.43 g, 0.0029 mol) ved RT sekvensielt tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 timer, filtrert gjennom et sjikt av kelitt og vasket med EtOAc. Filtratet ble vasket med 1N HCl, vann, saltvann, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med EtOAc i heksaner (0-30 %), hvilket gir det ønskede produkt (140 mg, 41 %). LCMS: (M+H) = 236.1.
Trinn 3.1-(metoksymetyl)syklopropanamin .
Til en løsning av benzyl [1-(metoksymetyl)syklopropyl]-karbamat (400.0 mg, 1.700 mmol) i metanol (5.0 ml) ble Pd/C (50.0 mg) tilsatt og omrørt under hydrogen (ballong) i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av kelitt. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk for å gi det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 102.1.
Trinn 4. N-[1-(metoksymetyl)syklopropyl]-4-[7-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo-[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 105, trinn 8. LCMS: (M+H) = 491.1.
Eksempel 116: N-[1-(Metoksymetyl)syklobutyl]-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 115. LCMS: (M+H) = 505.3.
Eksempel 117: N-[(1S)-1-(Metoksymetyl)-2-metylpropyl]-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 115. LCMS: (M+H) = 507.1.
Eksempel 118: N-[4-(Metoksymetyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Trinn 1. Tert-butyl [4-(hydroksymetyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]karbamat
Etylklorformiat (0.234 ml, 0.00245 mol) ble satt til en løsning av 4-[(tertbutoksykarbonyl)amin]tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre (0.5 g, 2.0 mmol) og trietylamin (0.341 ml, 2.45 mmol) i THF (6.8 ml) ved -10 <°>C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min., filtrert og vasket med THF. Natrium tetrahydroborat (0.15 g, 4.1 mmol) i vann (1.0 ml) ble satt til filtratet ved 0 <°>C og deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet NH4Cl løsning, ekstrahert med EtOAc. Ekstrakten ble vasket med mettet NaHCO3, saltvann, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert, hvilket gir råproduktet som ble direkte anvendt i neste trinn, uten ytterligere rensing. LCMS: (M+Na) = 254.1; (M-100+H) = 132.1.
Trinn 2. Tert-butyl [4-(metoksymetyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]karbamat
Til en løsning av tert-butyl [4-(hydroksymetyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]karbamat (0.89 g, 3.8 mmol) i metylenklorid (19.2 ml) ble pulverisert MS 4Å, N,N,N',N'-tetrametyl-1,8-naftalendiamin (2.0 g, 9.6 mmol) og trimetyloksonium tetrafluorborat (1.1 g, 7.7 mmol) ved RT sekvensielt tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 timer, filtrert gjennom et sjikt av kelitt og vasket med EtOAc. Filtratet ble vasket med vannholdig CuSO4, vann, saltvann, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med EtOAc i heksaner (0-30 %), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+Na) = 268.0
Trinn 3.4-(metoksymetyl)tetrahydro-2H-pyran-4-amin hydroklorid
Til en løsning av tert-butyl [4-(metoksymetyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]karbamat (0.45 g, 0.0018 mol) i EtOAc (0.2 ml) ble 4M hydrogenklorid i 1,4-dioksan (3 ml) tilsatt og omrørt i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk, hvilket gir den ønskede forbindelsen som ble direkte anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 146.2.
Trinn 4. N-[4-(metoksymetyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-4-[7-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 105, trinn 8. LCMS: (M+H) = 535.2.
Eksempel 119: 4-[7-(1-Kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-N-1,3-tiazol-2-ylbenzamid
N,N-Diisopropyletylamin (6.4 µL, 0.037 mmol) ble satt til en blanding av 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre (5.0 mg, 0.012 mmol), 1,3-tiazol-2-amin (2.3 mg, 0.024 mmol) og N,N,N',N'-tetrametyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)uronium heksafluorfosfat (7.0 mg, 0.018 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.6 ml) ved 0 °C. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved RT og renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 490.0.
Eksempel 120: N-Pyrimidin-4-yl-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 2-fluor-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 119. LCMS: (M+H) = 485.1.
Eksempel 121: N-[4-(Metoksymetyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Trinn 1. (2R)-2-[(Tert-butoksykarbonyl)amin]propyl dimetylkarbamat
N,N-Dimetylkarbamoylklorid (0.12 ml, 0.0013 mol) ble satt til en løsning av tert-butyl [(1R)-2-hydroksy-1-metyletyl]karbamat (0.150 g, 0.856 mmol), 4-dimetylaminpyridin (0.02 g, 0.2 mmol) og pyridin (0.14 g, 1.7 mmol) i metylenklorid (3.0 ml). Blandingen ble omrørt natten over, fortynnet med EtOAc og vasket med 1N HCl, mettet NaHCO3 og saltvann. De organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med EtOAc i heksaner (0-30 %), hvilket gir det ønskede produkt.
Trinn 2. (2R)-2-Aminpropyl dimetylkarbamat hydroklorid
Til en løsning av (2R)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amin]propyl dimetylkarbamat (16.0 mg, 0.0650 mmol) i EtOAc (0.2 ml) ble 4M hydrogenklorid i 1,4-dioksan (0.5 ml) tilsatt og omrørt i 1 time. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk, hvilket gir den ønskede forbindelsen. LCMS: (M+H) = 147.1.
Trinn 3. N-[4-(Metoksymetyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-4-[7-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 105, trinn 8. LCMS: (M+H) = 536.2
Eksempel 122: N-{(1R)-1-[(Dimetylamin)karbonyl]-2-metylpropyl}-4-[7-(1-kinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Trinn 1. 3-Quinolin-6-ylbut-3-en-1-ol.
Palladiumacetat (100 mg, 0.6 mmol) ble satt til en løsning av 6-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)kinolin (8.0 g, 31 mmol) og 3-brom-3-buten-1-ol (6.2 g, 41 mmol) i toluen (118 ml) og vann (12 ml), fulgt av tilsetning av 2-(disykloheksylfosfino)-2',6'-dimetoksy-1,1'-bifenyl (500 mg, 1 mmol). Blandingen ble omrørt ved 100 <°>C i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med EtOAc og vasket med vann og saltvann. De organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med EtOAc i metylenklorid (0-50 %), hvilket gir det ønskede produkt.
Trinn 2.3-Quinolin-6-ylbutan-1-ol
En blanding av 3-kinolin-6-ylbut-3-en-1-ol (1.0 g, 0.0050 mol), platina på karbon (5 vekt % understøttet på aktivert karbon, våt, Degussa type F101 ra/w, 0.20 g) i metanol (15.0 ml) ble omrørt under hydrogen (med en ballong) ved RT i 5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert, hvilket gir det ønskede produkt (1.0 g, 99 %). LCMS: (M+H) = 20.1.
Trinn 3. 3-Quinolin-6-ylbutanal
Til en løsning av 3-kinolin-6-ylbutan-1-ol (0.060 g, 0.30 mmol) i metylenklorid (3.0 ml) ble 2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyloksy fri radikal (0.005 g, 0.03 mmol) og jodbenzen diacetat (0.10 g, 0.33 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT. Blandingen ble renset ved kromatografi på silikagel med EtOAc i heksaner (0-40 %), hvilket gir det ønskede produkt (0.050 g, 84 %). LCMS: (M+H) = 200.0.
Trinn 4.2-Klor-3-quinolin-6-ylbutanal
L-Prolin (5.8 mg, 0.050 mmol) ble satt til en løsning av 3-kinolin-6-ylbutanal (50 mg, 0.25 mmol) i kloroform (0.5 ml) ved 0 <°>C, fulgt av tilsetning av N-klorsuccinimid (36.9 mg, 0.276 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fortynnet med heksaner og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel med EtOAc i metylenklorid (0-10 %), hvilket gir det ønskede produkt (0.048 g, 82 %). LCMS: (M+H) = 234.1/236.1.
Trinn 4. Metyl 4-[7-(1-quinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzoat
En blanding av metyl 4-(3-amin-1,2,4-triazin-6-yl)benzoat (50 mg, 0.217 mmol) og 2-klor-3-kinolin-6-ylbutanal (61 mg, 0.26 mmol) i isopropylalkohol (3.0 ml) ble oppvarmet ved 110 <°>C i 48 timer. Blandingen ble regulert til pH 9 ved tilsetning av trietylamin. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med EtOAc i metylenklorid (0-60 %), hvilket gir det ønskede produkt (0.020 g, 22 %). LCMS: (M+H) = 410.0.
Trinn 5.4-[7-(1-Quinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre
Litiumhydroksid-monohydrat (24 mg, 0.57 mmol) ble satt til en løsning av metyl 4-[7-(1-kinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzoat (47 mg, 0.115 mmol) i THF (0.5 ml) og metanol (0.5 ml) og vann (0.2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. LCMS viste at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble regulert med kons. HCl til pH 2. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk for å gi råproduktet som ble direkte anvendt i neste trinn. LCMS: (M+H) = 396.1.
Trinn 6. N-(1R)-1-[(Dimetylamin)karbonyl]-2-metylpropyl-4-[7-(1-quinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
N,N-Diisopropyletylamin (13 µL, 0.074 mmol) ble satt til blandingen av 4-[7-(1-kinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre (9.70 mg, 0.0245 mmol), (2R)-2-amin-N,N,3-trimetylbutanamid (5.3 mg, 0.037 mmol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (16 mg, 0.037 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.6 ml) ved 0 <°>C. Blandingen ble omrørt natten over ved RT, renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir den ønskede forbindelsen som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 522.1.
Eksempel 123: N-Syklopropyl-2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
N,N-Diisopropyletylamin (6.4 µL, 0.037 mmol) ble satt til en blanding av 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre (4.9 mg, 0.012 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 7, trinn 1-10), syklopropylamin (1.4 mg, 0.024 mmol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (9.6 mg, 0.018 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.6 ml) ved 0 <°>C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 439.0.
Eksempel 124: 2-Fluor-N-[1-(metoksymetyl)syklopropyl]-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 438.1.
Eksempel 125: 2-Fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 483.1.
Eksempel 126: (3R)-1-{2-Fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzoyl}pyrrolidin-3-ol
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 469.1.
Eksempel 127: 2-Fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 399.0.
Eksempel 128: 2-Fluor-N-(trans-4-hydroksysykloheksyl)-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 497.1.
Eksempel 129: 6-{2-[3-Fluor-4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-ylmetyl}kinolin
Til en løsning av 6-[2-(4-brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylkinolin (6.5 mg, 0.015 mmol) i 1,4-dioksan (0.5 ml) ble (1S,2S)-N,N'-dimetylsykloheksan-1,2-diamin (0.42 mg, 0.0030 mmol), kobber(I) jodid (0.28 mg, 0.0015 mmol), 1H-imidazol (2.0 mg, 0.030 mmol) og kaliumkarbonat (4.34 mg, 0.0314 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 100 °C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 422.0
Eksempel 130: 3-{2-Fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]fenyl}-1,3-oksazolidin-2-on
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 6-[2-(4-brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylkinolin, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 129. LCMS: (M+H) = 441.1.
Eksempel 131: N-(1S)-2,2-Dimetyl-1-[(metylamin)karbonyl]propyl-2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Trinn 1. Tert-butyl (2S)-2-(2-fluor-4-[7-(quinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzoylamin)-3,3-dimetylbutanoat
N,N-Diisopropyletylamin (160 µL, 0.90 mmol) ble satt til blandingen av 2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre (90.0 mg, 0.225 mmol), tert-butyl (2S)-2-amin-3,3-dimetylbutanoat hydroklorid (63mg, 0.281 mmol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (150 mg, 0.34 mmol) i N,N-dimetylformamid (2.0 ml) ved 0 <°>C. Blandingen ble omrørt natten over ved RT og satt til vannholdig acetonitril. Fellingene ble filtrert og tørket, hvilket gir det ønskede produkt (0.093 g, 72 %). LCMS: (M+H) = 569.5.
Trinn 2. (2S)-2-(2-Fluor-4-[7-(quinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzoylamin)-3,3-dimetylbutansyre
Trifluoreddiksyre (1.0 ml, 0.013 mol) ble satt til en løsning av tert-butyl (2S)-2-(2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzoylamin)-3,3-dimetylbutanoat (0.092 g, 0.16 mmol) i metylenklorid (1.0 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk, hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 513.4.
Trinn 3. N-(1S)-2,2-Dimetyl-1-[(metylamin)karbonyl]propyl-2-fluor-4-[7-(quinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
N,N-Diisopropyletylamin (20 µL, 0.11 mmol) ble satt til blandingen av (2S)-2-(2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzoylamin) 3,3-dimetylbutansyre TFA-salt (19.2 mg, 0.0376 mmol), metylamin (2M i THF, 0.2ml, 0.4 mmol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (25 mg, 0.056 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.5 ml) ved 0 <°>C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 526.4.
Eksempel 132: N-(1S)-1-[(Dimetylamin)karbonyl]-2,2-dimetylpropyl-2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra (2S)-2-(2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzoylamin) 3,3-dimetylbutansyre TFA-salt, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 131. LCMS: (M+H) = 540.4.
Eksempel 133: N-[(1S)-1-(Azetidin-1-ylkarbonyl)-2,2-dimetylpropyl]-2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra (2S)-2-(2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzoylamin) 3,3-dimetylbutansyre TFA-salt, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 131. LCMS: (M+H) = 552.5.
Eksempel 134: N-{(1S)-1-[(Dimetylamin)karbonyl]-3-metylbutyl}-2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 131. LCMS: (M+H) = 540.4.
Eksempel 135: 2-Fluor-N-{(1R)-3-metyl-1-[(metylamin)karbonyl]butyl}-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 131. LCMS: (M+H) = 526.4.
Eksempel 136: N-{(1R)-1-[(Dimetylamin)karbonyl]-3-metylbutyl}-2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 131. LCMS: (M+H) = 540.4.
Eksempel 137: N-[(1R)-1-(Azetidin-1-ylkarbonyl)-3-metylbutyl]-2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 131. LCMS: (M+H) = 552.5.
Eksempel 138: 3-{4-[7-(Kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}propannitril
Trinn 1.6-Brom-1,2,4-triazin-3-amin
Brom (3.8 g, 24 mmol) i kloroform (20 ml) ble satt til en suspensjon av 1,2,4-triazin-3-amin (1.92 g, 20.0 mmol) i kloroform (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Blandingen ble vasket med mettet NaHCO3. Det organiske laget ble separert, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble vasket med aceton/heksaner (1/1) og filtrert, hvilket gir produktet (0.78 g, 22 %) som et fast stoff. <1>H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): i ppm, 8.40 (s, 1H), 7.42 (br, 2H); LCMS: (M+H) = 175.2/177.2; (M+H+H2O)= 193.2/195.2.
Trinn 2.6-[1-(1-Etoksyetyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,2,4-triazin-3-amin.
Natriumkarbonat (510 mg, 4.8 mmol) i vann (1 ml) ble satt til en blanding av 6-brom-1,2,4-triazin-3-amin (0.420 g, 2.40 mmol), 1-(1-etoksyetyl)-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-1H-pyrazol (0.766 g, 2.88 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (100 mg, 0.1 mmol) i toluen (7 ml) og etanol (5 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 110 <°>C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. De samlede organiske lag ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble behandlet med CH2Cl2/Et2O og filtrert, hvilket gir det ønskede produkt (0.39 g, 69 %). LCMS: (M+H) = 235.4.
Trinn 3. 6-[2-(1H-Pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylquinolin.
En blanding av 6-[1-(1-etoksyetyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1,2,4-triazin-3-amin (390.0 mg, 1.665 mmol) og 2-klor-3-kinolin-6-ylpropanal (480 mg, 2.2 mmol) i isopropylalkohol (20 ml) ble oppvarmet ved 110 <°>C i 2 dager. Etter avkjøling til romtemperatur ble 0.2 ml konsentrert HCl tilsatt og omrørt inntil fullstendig avbeskyttet. Det faste stoffet som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt (0.35 g, 64 %). LCMS: (M+H) = 328.3.
Trinn 4.3-{4-[7-(Quinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}propannitril 1,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en (14 µL, 0.092 mmol) ble satt til en blanding av 6-[2-(1H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylkinolin (10.0mg, 0.0305 mmol) og 2-propenenitril (4.0 µL, 0.061 mmol) i acetonitril (0.2 ml). Blandingen ble omrørt ved 60 <°>C natten over. Blandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 381.3.
Eksempel 139: 4-[7-(Kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-ylacetonitril
Natriumhydrid (2.4 mg, 0.061 mmol) ble satt til en løsning av 6-[2-(1H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylkinolin (10.0 mg, 0.0305 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.2 ml) ved RT og omrørt i 5 min. Bromacetonitril (4.1 µL, 0.061 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 367.1.
Eksempel 140: 2-{4-[7-(Kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}acetamid
Cesiumkarbonat (40 mg, 0.12 mmol) ble satt til en løsning av 6-[2-(1H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylkinolin (10 mg, 0.0305 mmol) og 2-bromacetamid (0.0084 g, 0.061 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.5 ml). Blandingen ble omrørt ved 60 <°>C natten over og renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 385.3.
Eksempel 141: Metyl 4-{4-[7-(Kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-1-karboksylat
Trinn 1. Tert-butyl 4-[(metylsulfonyl)oksy]piperidin-1-karboksylat
Til en løsning av tert-butyl 4-hydroksypiperidin-1-karboksylat (0.30g, 1.5 mmol) i metylenklorid (4 ml) og trietylamin (0.42 ml, 3.0 mmol) avkjølt på et isbad, ble metansulfonylklorid (0.14 ml, 1.8 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer og fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske laget ble vasket med 1N HCl, saltvann, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert, hvilket gir det ønskede produkt som et fast stoff (0.41 g, 98 %). LCMS: (M+Na) = 302.3.
Trinn 2. Tert-butyl 4-{4-[7-(quinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-1-karboksylat
En blanding av 6-[2-(1H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]-metylkinolin (101 mg, 0.308 mmol), tert-butyl 4-[(metylsulfonyl)oksy]piperidin-1-karboksylat (0.17 g, 0.62 mmol) og cesiumkarbonat (0.30 g, 0.92 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble omrørt ved 90 <°>C natten over. Blandingen ble renset ved RP-HPLC (pH = 10), hvilket gir det ønskede produkt (14 mg). LCMS: (M+H) = 511.2.
Trinn 3.6-[2-(1-Piperidin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylquinolin Trifluoreddiksyre (0.5 ml) ble satt til en løsning av tert-butyl 4-{4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-1-karboksylat (0.014g, 0.027 mmol) i metylenklorid (0.5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 411.1.
Trinn 4. Metyl 4-{4-[7-(quinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-1-karboksylat
Metylklorformiat (4.0 µL, 0.051 mmol) ble satt til en løsning av 6-[2-(1-piperidin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylkinolin (7.0 mg, 0.017 mmol) og trietylamin (9.5 µL, 0.068 mmol) i metylenklorid (0.5 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 469.1.
Eksempel 142: 2-Fluor-N-[(1S,2S)-2-hydroksysyklopentyl]-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 483.4.
Eksempel 143: 2-Fluor-N-(2-hydroksyetyl)-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 443.2.
Eksempel 144: 2-Fluor-N-[1-(metoksymetyl)syklobutyl]-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 497.2.
Eksempel 145: 2-Fluor-N-[4-(metoksymetyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 527.4.
Eksempel 146: N-(Syklopropylmetyl)-2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 453.2.
Eksempel 147: 2-Fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmetyl)benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 497.4.
Eksempel 148: N-[2-(Dimetylamin)etyl]-2-fluor-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 470.4.
Eksempel 149: 2-Fluor-N-(2-piperidin-1-yletyl)-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 510.2.
Eksempel 150: 2-Fluor-N-[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)etyl]-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 510.4.
Eksempel 151: 2-Fluor-N-(pyridin-2-ylmetyl)-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 490.4.
Eksempel 152: 2-Fluor-N-(pyridin-3-ylmetyl)-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 490.4.
Eksempel 153: 2-Fluor-N-(pyridin-4-ylmetyl)-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 490.4.
Eksempel 154: 2-Fluor-N-(2-pyridin-2-yletyl)-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 504.1.
Eksempel 155: 2-Fluor-N-(1-pyridin-3-yletyl)-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 504.3.
Eksempel 156: 2-Fluor-N-(1-pyridin-4-yletyl)-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 504.3.
Eksempel 157: 2-Fluor-N-[(1S)-1-(hydroksymetyl)-2,2-dimetylpropyl]-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 499.3.
Eksempel 158: 2-Fluor-N-[1-(hydroksymetyl)syklopentyl]-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 497.2.
Eksempel 159: 2-Fluor-N-(trans-4-hydroksysykloheksyl)-4-[7-(1-kinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Trinn 1.6-1-[2-(4-Brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]etylquinolin
En blanding av 6-(4-brom-3-fluorfenyl)-1,2,4-triazin-3-amin (100.0 mg, 0.3716 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 7, trinn 1-5) og 2-klor-3-kinolin-6-ylbutanal (0.10 g, 0.44 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel 122, trinn 1-4) i isopropylalkohol (3 ml), ble oppvarmet ved 110 <°>C i 48 timer. Blandingen ble regulert til pH 9 ved tilsetning av trietylamin. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med MeOH i metylenklorid (0-8 %), hvilket gir det ønskede produkt (0.10 g, 60 %). LCMS: (M+H) = 448/450.0.
Trinn 2.2-Fluor-4-[7-(1-quinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzonitril
En blanding av 6-1-[2-(4-brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]etylkinolin (0.100 g, 0.223 mmol), kalium heksacyanoferrat(II) trihydrat (30 mg, 0.06 mmol), natriumkarbonat (0.047 g, 0.45 mmol) og palladiumacetat (2 mg, 0.01 mmol) i N,N-dimetylacetamid (1.2 ml) ble omrørt ved 120 <°>C i 2 timer. LCMS viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonen ble fortynnet med EtOAc, vasket med vann, saltvann, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med MeOH i metylenklorid (0-10 %), hvilket gir det ønskede produkt (0.10 g, 60 %). LCMS: (M+H) = 395.0.
Trinn 3.2-Fluor-4-[7-(1-quinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre
2-Fluor-4-[7-(1-kinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzonitril (50.0 mg, 0.127 mmol) i kons. saltsyre (0.6 ml) ble omrørt ved 110 <°>C natten over. Løsningsmidlet ble fjernet (m/toluen), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 414.0.
Trinn 4.2-Fluor-N-(trans-4-hydroksysyklohexyl)-4-[7-(1-quinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
N,N-Diisopropyletylamin (6.4 µL, 0.037 mmol) ble satt til blandingen av 2-fluor-4-[7-(1-kinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre (5.1mg, 0.012 mmol), trans-4-aminsykloheksanol hydroklorid (3.7mg, 0.024 mmol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (8.1 mg, 0.018 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.6 ml) ved 0 <°>C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og renset ved RP-HPLC (pH 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 511.0.
Eksempel 160: 2-Fluor-N-metyl-4-[7-(1-kinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som etTFA-salt ved å starte fra 2-fluor-4-[7-(1-kinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 159. LCMS: (M+H) = 427.1.
Eksempel 161: N-Syklopropyl-2-fluor-4-[7-(1-kinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 2-fluor-4-[7-(1-kinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 159. LCMS: (M+H) = 453.0.
Eksempel 162: 2-Fluor-N-[1-(metoksymetyl)syklopropyl]-4-[7-(1-kinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 2-fluor-4-[7-(1-kinolin-6-yletyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 159. LCMS: (M+H) = 497.0.
Eksempel 163: 2-Fluor-N-(2-metoksy-1-metyletyl)-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1.4-(2-Aminpyrimidin-5-yl)-2-fluorbenzosyre
En løsning av natriumkarbonat (1.4 g, 0.014 mol) i vann (8 ml) ble satt til en blanding av 4-brom-2-fluorbenzosyre (1.0 g, 0.0046 mol), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1.5 g, 6.8 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.3 g, 0.2 mmol) i toluen (16 ml) og etanol (8 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 120 °C i 15 min. Reaksjonsblandingen ble vasket med eter (3×10 ml) for å fjerne urenheter. Det vandige laget ble regulert med 1N HCl til pH 7.0, og renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 234.1.
Trinn 2.2-Fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre
En blanding av 4-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2-fluorbenzosyre (0.20 g, 0.86 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (0.21 g, 0.86 mol) i etanol (8 ml) ble omrørt ved 100 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble renset ved RP-HPLC, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 425.0.
Trinn 3: 2-Fluor-N-(2-metoksy-1-metyletyl)-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
En blanding av 2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre (19 mg, 0.045 mmol), 1-metoksypropan-2-amin (8 mg, 0.090 mmol), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (40 mg, 0.090 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (31 µL, 0.18 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 496.1
Eksempel 164: 6-{1-[6-(3-Fluor-4-[(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-yl]karbonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]syklopropyl}kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 163. LCMS: (M+H) = 496.1.
Eksempel 165: 2-Fluor-N-(pyridin-2-ylmetyl)-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 163. LCMS: (M+H) = 515.1.
Eksempel 166: 2-Fluor-N-(1-pyridin-2-ylsyklopropyl)-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 163. LCMS: (M+H) = 541.1.
Eksempel 167: 2-Fluor-N-(1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl)-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 163. LCMS: (M+H) = 570.2.
Eksempel 168: 2-Fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-N-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 163. LCMS: (M+H) = 494.2.
Eksempel 169: 2-Fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 163. LCMS: (M+H) = 508.2.
Eksempel 170: N-Syklopropyl-2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 163. LCMS: (M+H) = 464.1.
Eksempel 171: 2-Fluor-N-[(1S)-1-(metoksymetyl)-2-metylpropyl]-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 163. LCMS: (M+H) = 524.1.
Eksempel 172: 2-Fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 163. LCMS: (M+H) = 424.0.
Eksempel 173: 2-Fluor-N-metyl-N-2-[metyl(pyridin-2-yl)amin]etyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1. N,N'-Dimetyl-N-pyridin-2-yletan-1,2-diamin
En blanding av 2-fluorpyridin (0.485 g, 5 mmol), N,N'-dimetyl-1,2-etandiamin (1.32 g, 15 mmol) og natriumkarbonat (1.59 g, 15 mmol) i 1,4-dioksan (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble ko-inndampet med 1,4-dioksan (×2) og deretter tørket, hvilket gir det ønskede produkt (810 mg, 98 %).
Trinn 2.2-Fluor-N-metyl-N-2-[metyl(pyridin-2-yl)amin]etyl-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 163. LCMS: (M+H) = 472.3.
Eksempel 174: 2-Klor-N-metyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1. Metyl 4-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2-klorbenzoat
En løsning av kaliumkarbonat (0.39 g, 2.8 mmol) i vann (3 ml) ble satt til en blanding av metyl 4-brom-2-klorbenzoat (0.49g, 2.0 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (0.31 g, 1.4 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.08 g, 0.07 mmol) i toluen (5.3 ml) og etanol (3 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 120 °C i 15 min. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (3×20 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfri Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra metanol og eter. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eter, hvilket gir det ønskede produkt (0.22 g, 59 %). LCMS: (M+H) = 264.0/266.0.
Trinn 2. Metyl 2-klor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoat En blanding av metyl 4-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2-klorbenzoat (0.22 g, 0.83 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (0.20 g, 0.83 mmol) i etanol (6 ml) ble omrørt ved 100 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, hvilket gir det rå produkt som ble direkte anvendt for neste trinn. LCMS: (M+H) = 455.1/457.1.
Trinn 3. 2-Klor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre
En blanding av metyl 2-klor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoat (180.4 mg, 0.41 mmol) og litiumhydroksid-monohydrat (34 mg, 0.82 mol) i metanol (0.99 ml) og vann (0.33 ml) ble omrørt ved 40 °C i ca. 3 timer. Blandingen ble regulert til pH 5 ved tilsetning av 4N HCl i 1,4-dioksan. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble tørket, hvilket gir et rå produkt som var forurenset med LiCl og ble direkte anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 441.0/443.0.
Trinn 4. 2-Klor-N-metyl-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid N,N-Diisopropyletylamin (14 µL, 0.081 mmol) ble satt til en blanding av 2-klor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre (0.027 mmol), metylamin (2M i THF, 0.2 ml, 0.4 mmol), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (14 mg, 0.032 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 454.1/456.0.
Eksempel 175: 2-Klor-N-syklopropyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-klor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 174. LCMS: (M+H) = 480.1/482.0.
Eksempel 176: 2-Klor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-N-(tetrahydrofuran-3-yl)benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-klor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 174. LCMS: (M+H) = 510.0/512.1.
Eksempel 177: 2-Klor-N-(1-pyridin-2-yletyl)-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-klor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 174. LCMS: (M+H) = 545.1/547.1.
Eksempel 178: 6-(1-{6-[4-(Azetidin-1-ylkarbonyl)-3-klorfenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl}syklopropyl)kinolin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-klor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 174. LCMS: (M+H) = 480.1/482.0.
Eksempel 179: 2-Klor-N-(1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl)-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-klor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 174. LCMS: (M+H) = 586.0/588.1.
Eksempel 180: 2-Klor-N-[1-metyl-2-(pyridin-2-yloksy)etyl]-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-klor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 174. LCMS: (M+H) = 575.1/577.1.
Eksempel 181: 2-Klor-N-(1S)-1-[(dimetylamin)karbonyl]-2-metylpropyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-klor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 174. LCMS: (M+H) = 567.1/569.1.
Eksempel 182: 2-Syklopropyl-5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]isoindolin-1-on
Trinn 1. Metyl 4-brom-2-(brommetyl)benzoat
En blanding av metyl 4-brom-2-metylbenzoat (0.7 g, 0.003 mol), N-bromsuccinimid (0.65 g, 0.0037 mol) og benzoylperoksid (0.038g, 0.00016 mol) i karbontetraklorid (30 ml) ble tilbakeløpskokt under en atmosfære av nitrogen i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom silikagel under eluering med diklormetan fulgt av dietyleter. Blandingen ble konsentrert og residuet renset ved kromatografi på silikagel med 30 % EtOAc i heksaner, hvilket gir det ønskede produkt (0.86 g, 90 %).
Trinn 2.5-Brom-2-syklopropylisoindolin-1-on
En blanding av metyl 4-brom-2-(brommetyl)benzoat (0.13 g, 0.42 mmol), syklopropylamin (0.034 ml, 0.49 mmol) og kaliumkarbonat (0.090 g, 0.65 mmol) i etanol (0.9 ml) ble omrørt ved 40 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med EtOAc (3×20 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfri Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med 30 % EtOAc i heksaner, hvilket gir det ønskede produkt (0.10 g, 94 %). LCMS: (M+H) = 252.0/254.0.
Trinn 3.5-(2-Aminpyrimidin-5-yl)-2syklopropylisoindolin-1-on
En løsning av kaliumkarbonat (0.10 g, 0.75 mmol) i vann (0.7 ml) ble satt til en blanding av 5-brom-2-syklopropylisoindolin-1-on (0.095g, 0.38 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (0.12 g, 0.56 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.02 g, 0.02 mmol) i toluen (1.4 ml) og etanol (0.7 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 120 °C i 15 min. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med mettet natriumbikarbonat (5 ml) og ekstrahert med EtOAc. De organiske lag ble vasket med saltvann, tørket med vannfri Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med 10 % metanol i diklormetan, hvilket gir det ønskede produkt (0.046 g, 46 %). LCMS: (M+H) = 267.1.
Trinn 4.2-Syklopropyl-5-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]isoindolin-1-on
En blanding av 5-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2-syklopropylisoindolin-1-on (20 mg, 0.075 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (18 mg, 0.075 mmol) i isopropylalkohol (0.5 ml) ble omrørt ved 90 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 458.1.
Eksempel 183: 2-Etyl-5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]isoindolin-1-on
Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl 4-brom-2-(brommetyl)benzoat, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 182. LCMS: (M+H) = 446.1.
Eksempel 184: 2-(2-Metoksy-1-metyletyl)-5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]isoindolin-1-on
Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl 4-brom-2-(brommetyl)benzoat, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 182. LCMS: (M+H) = 490.2.
Eksempel 185: 2-(Pyridin-2-ylmetyl)-5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]isoindolin-1-on
Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl 4-brom-2-(brommetyl)benzoat, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 182. LCMS: (M+H) = 509.1.
Eksempel 186: 2-Metyl-5-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]isoindolin-1-on
Denne forbindelsen ble fremstilt fra metyl 4-brom-2-(brommetyl)benzoat, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 182. LCMS: (M+H) = 432.1.
Eksempel 187: N-Etyl-1-{4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}syklopropankarboksamid
Trinn 1. Tert-butyl 1-[4-(2-aminpyrimidin-5-yl)fenyl]syklopropankarboksylat
En løsning av natriumkarbonat (0.56 g, 0.0052 mol) i vann (5.0 ml) ble satt til en blanding av tert-butyl 1-(4-bromfenyl)syklopropankarboksylat (0.78g, 0.0026 mol), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (0.87 g, 0.0039 mol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.2 g, 0.0001 mol) i toluen (10 ml) og etanol (5 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 120 °C i 15 min, behandlet med vann (5 ml) og vasket med eter (3×10 ml). Fellingen i det vandige laget ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket gir det ønskede produkt (0.40 g, 60 %). LCMS: (M+H) = 256.1.
Trinn 2.1-{4-[3-(1-Quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}syklopropankarboksylsyre
En blanding av 1-[4-(2-aminpyrimidin-5-yl)fenyl]syklopropankarboksylsyre (0.22 g, 0.86 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (0.21 g, 0.86 mmol) i etanol (8 ml) ble omrørt ved 100 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt (0.12 g, 31 %). LCMS: (M+H) = 447.1.
Trinn 3. N-Etyl-1-{4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}syklopropankarboksamid
En blanding av 1-{4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}syklopropankarboksylsyre (20 mg, 0.045 mmol), etylamin (2.4 mg, 0.054 mmol), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (24 mg, 0.054 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (23 µL, 0.13 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 474.1.
Eksempel 188: N-(1-Pyridin-2-yletyl)-1-{4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}syklopropankarboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 1-{4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}syklopropankarboksylsyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 187. LCMS: (M+H) = 551.2.
Eksempel 189: N-[1-Metyl-2-(pyridin-2-yloksy)etyl]-1-{4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}syklopropankarboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 1-{4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}syklopropankarboksylsyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 187. LCMS: (M+H) = 581.2.
Eksempel 190: 2-{2-Fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}-2-hydroksy-N-metylacetamid
Trinn 1.2-(4-Brom-2-fluorfenyl)-2-hydroksy-N-metylacetamid
N,N-Diisopropyletylamin (0.2 ml, 0.001 mol) ble satt til en blanding av (4-brom-2-fluorfenyl)(hydroksy)eddiksyre (0.1 g, 0.4 mmol), metylamin (2M i THF, 0.24 ml, 0.48 mmol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (0.21g, 0.00048 mol) i metylenklorid (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med 10 % metanol i diklormetan, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 261.9/263.9.
Trinn 2.2-[4-(2-Aminpyrimidin-5-yl)-2-fluorfenyl]-2-hydroksy-N-metylacetamid
En blanding av 2-(4-brom-2-fluorfenyl)-2-hydroksy-N-metylacetamid (0.4 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (0.11g, 0.48mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.01 g, 0.01 mmol) og kaliumkarbonat (0.16 g, 1.2 mmol) i toluen (0.6 ml) og 1,4-dioksan (0.6 ml) ble oppvarmet ved 100 °C i 1.5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom en pute av silikagel, vasket med 10 % metanol i diklormetan. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet renset ved kromatografi på silikagel med 10 % metanol i diklormetan, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 277.0.
Trinn 3.2-2-Fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl-2-hydroksy-N-metylacetamid
En blanding av 2-[4-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2-fluorfenyl]-2-hydroksy-N-metylacetamid (18 mg, 0.066 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (19 mg, 0.079 mmol) i etanol (0.4 ml) ble omrørt ved 90 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 468.1.
Eksempel 191: 2-{2-Fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}-2-hydroksy-N,N-dimetylacetamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (4-brom-2-fluorfenyl)(hydroksy)eddiksyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 190. LCMS: (M+H) = 482.1.
Eksempel 192: N-(3-[2-(4-Brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylfenyl)-N'-etylurea
Trinn 1. Tert-butyl [3-(3-oksopropyl)fenyl]karbamat
Tris(dibenzylideneaceton)dipalladium (0.10g, 0.00011 mol) og tri-tert-butyl-fosfonium tetrafluorborat (0.064 g, 0.00022 mol) i en kolbe ble tømt og oppfylt med N2 (3 ganger). Deretter ble 1,4-dioksan (7.0 ml) tilsatt, fulgt av påfølgende tilsetning av tert-butyl (3-bromfenyl)karbamat (2.00 g, 0.00735 mol), 2-propen-1-ol (0.854 g, 0.0147 mol), og N-sykloheksyl-N-metyl-sykloheksanamin (1.7 g, 0.0088 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40 °C natten over, filtrert og vasket med diklormetan. Filtratet ble konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel med 40 % EtOAc i heksaner, hvilket gir det ønskede produkt (0.5 g, 30 %).
Trinn 2. Tert-butyl [3-(2-Klor-3-oksopropyl)fenyl]karbamat
N-Klorsuccinimid (0.27g, 0.0020 mol) ble satt til en blanding av tert-butyl [3-(3-oksopropyl)fenyl]karbamat (0.50 g, 0.0020 mol) og D-prolin (0.05 g, 0.0004 mol) i metylenklorid (5 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med 30 % EtOAc i heksaner, hvilket gir det ønskede produkt (0.50 g, 88 %). LCMS: (M+H) = 209.9/211.9.
Trinn 3. Tert-butyl (3-[2-(4-brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylfenyl)karbamat En blanding av 6-(4-brom-3-fluorfenyl)-1,2,4-triazin-3-amin (19 mg, 0.070 mmol) og tertbutyl [3-(2-klor-3-oksopropyl)fenyl]karbamat (20 mg, 0.070 mmol) i etanol (0.4 ml) ble omrørt natten over ved 105 °C. Reaksjonsblandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 498.0/500.0.
Trinn 4.3-[2-(4-Brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylanilin
En blanding av tert-butyl (3-[2-(4-brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylfenyl)karbamat (10 mg, 0.02 mmol) i trifluoreddiksyre (0.5 ml) og metylenklorid (0.5 ml) ble omrørt natten over ved RT. Blandingen ble konsentrert, hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt som ble direkte anvendt i neste trinn. LCMS: (M+H) = 397.9/399.9.
Trinn 5. N-(3-[2-(4-Brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylfenyl)-N'-etylurea Isocyanatoetan (1.3 µL, 0.019 mmol) ble satt til en blanding av 3-[2-(4-brom-3-fluorfenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylanilin (5 mg, 0.01 mmol) og trietylamin (7.0 µL, 0.050 mmol) i acetonitril (0.5 ml). Etter at reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min ble den renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt (2 mg, 30 %). LCMS: (M+H) = 469.0/470.8.
Eksempel 193: 2-(2,3-Diklorfenyl)-7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-amin
En blanding av 6-(2,3-diklorfenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin (19 mg, 0.076 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (22 mg, 0.091 mmol) i etanol (0.50 ml) ble omrørt ved 105 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt (12 mg, 35 %). LCMS: (M+H) = 447.3/449.2/451.2.
Eksempel 194: 2,3-Difluor-N-metyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1. 1-[2-Klor-1-hydroksy-2-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)etyl]pyrrolidin-2,5-dion
Til en avkjølt (0 °C) blanding av (1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (9.9 g, 47 mmol), D-prolin (1.1g, 9.4 mmol) i kloroform (200 ml) ble N-klorsuccinimid (6.26 g, 46.9 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min og deretter gradvis oppvarmet til romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet natriumbikarbonat (25 ml) og ekstrahert med EtOAc (3×100 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Fellingen som ble dannet ble filtrert, hvilket gir det ønskede produkt. Filtratet ble kromatografert på silikagel med EtOAc i metylenklorid (10 %), hvilket gir klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd som var forurenset med pyrrolidin-2,5-dion (13.0 g) og automatisk omdannet til det ønskede produkt etter noen få dager. Det totale ønskede produkt som oppnås er 16 g. LCMS: (M+H) = 345.0/347.0.
Trinn 2.4-(2-Aminpyrimidin-5-yl)-2,3-difluorbenzosyre
En blanding av 4-(dihydroksyboryl)-2,3-difluorbenzosyre (0.47g, 2.3 mmol), 5-brompyrimidin-2-amin (0.44g, 2.6 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.1 g, 0.1 mmol) og kaliumkarbonat (0.96 g, 7.0 mmol) i toluen (4.0 ml), etanol (2.0 ml) og vann (2.0 ml) ble oppvarmet ved 110 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen vasket med eter for å fjerne urenheter. Det vandige laget ble regulert til pH 6 med 1N HCl. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og eter, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 252.9.
Trinn 3. 2,3-Difluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre En blanding av 4-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2,3-difluorbenzosyre (15 mg, 0.060 mmol) og 1-[2-klor-1-hydroksy-2-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)etyl]pyrrolidin-2,5-dion (20 mg, 0.058 mmol) i etanol (1.0 ml) ble omrørt ved 100 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt (9 mg, 40 %). LCMS: (M+H) = 443.0.
Trinn 4.2,3Difluor-N-metyl-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid En blanding av 2,3-difluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre (9.0 mg, 0.020 mmol), metylamin (2M i THF, 0.02 ml, 0.041 mmol), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (11mg, 0.024 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (11 µL, 0.061 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.5 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 456.0.
Eksempel 195: 6-Difluor-N-metyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-(dihydroksyboryl)-2,6-difluorbenzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 194. LCMS: (M+H) = 456.0.
Eksempel 196: 2-Fluor-N-metyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzensulfonamid
Trinn 1.4-(2-Aminpyrimidin-5-yl)-2-fluor-N-metylbenzensulfonamid
4-Brom-2-fluorbenzensulfonylklorid (100 mg, 0.36 mmol) ble satt til en blanding av metylamin (2M i THF, 0.275 ml, 0.55 mmol) og trietylamin (0.10 ml, 0.73 mmol) i metylenklorid (2.0 ml). Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet NaHCO3 (1.0 ml) og konsentrert, hvilket gir det rå mellomproduktet i vann. En blanding av mellomproduktet i vann, 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (81 mg, 0.36 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (20 mg, 0.02 mmol), kaliumkarbonat (150 mg, 1.1 mmol) i toluen (2.0 ml) og etanol (1.0 ml) ble oppvarmet ved 110 °C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble eter satt til blandingen og det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og eter, hvilket gir det ønskede produkt (0.086 g, 83 %). LCMS: (M+H) = 282.9.
Trinn 2.2-Fluor-N-metyl-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzensulfonamid
En blanding av 4-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2-fluor-N-metylbenzensulfonamid (20 mg, 0.07 mmol) og 1-[2-klor-1-hydroksy-2-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)etyl]pyrrolidin-2,5-dion (24 mg, 0.07 mmol) i etanol (0.4 ml) ble omrørt natten over ved 105 °C. Reaksjonsblandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 474.0.
Eksempel 197: N,N-Dimetyl-2-{3-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl}acetamid
Trinn 1. Tert-butyl [3-(2-aminpyrimidin-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]acetat
Til en løsning av 1H-pyrazol-5-ylboronsyre (0.2 g, 2 mmol) i N,N-dimetylformamid (1.0 ml) ble 1,1-dimetyletylbromacetat (0.38g, 2 mmol) og kaliumkarbonat (0.74g, 0.0054 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT. Til reaksjonsblandingen ble 5-brompyrimidin-2-amin (0.40 g, 2.3 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.1 g, 0.09 mmol) tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 100 °C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen ekstrahert med EtOAc (3×30 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfri Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved RP-HPLC, hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 276.0.
Trinn 2. Tert-butyl 3-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-1-ylacetat
En blanding av tert-butyl [3-(2-aminpyrimidin-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]acetat (16 mg, 0.058 mmol) og 1-[2-klor-1-hydroksy-2-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)etyl]pyrrolidin-2,5-dion (20 mg, 0.058 mmol) i etanol (0.3 ml) ble omrørt natten over ved 105 °C. Reaksjonsblandingen ble renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt (10 mg, 37 %). LCMS: (M+H) = 467.0.
Trinn 3. N,N-Dimetyl-2-{3-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl}acetamid
En blanding av tert-butyl 3-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]-1H-pyrazol-1-ylacetat (10 mg, 0.02 mmol) i trifluoreddiksyre (0.5 ml) og metylenklorid (0.5 ml) ble omrørt natten over ved RT. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Residuet [LCMS: (M+H) = 411.0] ble oppløst i N,N-dimetylformamid (0.5 ml) og behandlet med dimetylamin (2M i THF, 0.016 ml, 0.032 mmol), benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (11 mg, 0.026 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (11 µL, 0.064 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT og deretter renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 438.1.
Eksempel 198: N-[(1S)-1-(Azetidin-1-ylkarbonyl)-2,2-dimetylpropyl]-2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1. Tert-butyl (2S)-2-(2-fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoylamin)-3,3-dimetylbutanoat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 163.
LCMS: (M+H) = 594.2.
Trinn 2. (2S)-2-(2-Fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoylamin)-3,3-dimetylbutansyre
En blanding av tert-butyl (2S)-2-(2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoylamin)-3,3-dimetylbutanoat (60 mg, 0.1 mmol) i 2.0 ml 4N HCl i 1,4-dioksan ble omrørt i 1 time. Blandingen ble konsentrert, hvilket gir det ønskede produkt som en HCl salt. LCMS: (M+H) = 538.1.
Trinn 3. N-[(1S)-1-(Azetidin-1-ylkarbonyl)-2,2-dimetylpropyl]-2-fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
N,N-Diisopropyletylamin (14 µL, 0.084 mmol) ble satt til en blanding av (2S)-2-(2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoylamin)-3,3-dimetylbutansyre (15 mg, 0.028 mmol), azetidin hydroklorid (3.9 mg 0.042 mmol) og benzotriazol-1yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (18 mg, 0.042 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.5 ml). Etter omrøring ved RT natten over ble reaksjonsblandingen renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) = 577.2.
Eksempel 199: N-[2-(Dimetylamin)-1-metyl-2-oksoetyl]-2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Trinn 1. Metyl 2-[(4-brom-2-fluorbenzoyl)amin]propanoat
N,N-Diisopropyletylamin (2.0 ml, 0.011 mol) ble satt til en blanding av metyl 2-aminpropanoat hydroklorid (0.64 g, 0.0046 mol), 4-brom-2-fluorbenzosyre (1.0 g, 0.0046 mol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (2.12 g, 0.00479 mol) i N,N-dimetylformamid (10.0 ml, 0.129 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT, behandlet med mettet natriumbikarbonat (25 ml) og ekstrahert med EtOAc (3×40 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfri Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med 60 % EtOAc i heksaner, hvilket gir det ønskede produkt (1.33 g, 96 %). LCMS: (M+H) =303.9/305.9.
Trinn 2.2-{[4-(2-Aminpyrimidin-5-yl)-2-fluorbenzoyl]amin}propansyre
En løsning av kaliumkarbonat (0.35 g, 2.5 mmol) i vann (2 ml) ble satt til en blanding av metyl 2-[(4-brom-2-fluorbenzoyl)amin]propanoat (0.5 g, 1.6 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (0.28 g, 1.3 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0.07 g, 0.06 mmol) i toluen (4 ml) og etanol (2 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 120 °C i 15 min. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eter (3×10 ml) for å fjerne urenheter. Det vandige laget ble regulert til pH 7 med vannholdig HCl og renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt (0.40 g, 100 %). LCMS: (M+H) = 305.0.
Trinn 3.2-(2-Fluor-4-[3-(1-quinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoylamin)propansyre
En blanding av 2-[4-(2-aminpyrimidin-5-yl)-2-fluorbenzoyl]aminpropansyre (0.20 g, 0.66 mmol) og klor(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)acetaldehyd (0.19 g, 0.79 mmol) i etanol (4.0 ml) ble omrørt natten over ved 90 °C. Blandingen ble konsentrert, hvilket gir råproduktet. LCMS: (M+H) = 496.1.
Trinn 4. N-[2-(Dimetylamin)-1-metyl-2-oksoetyl]-2-fluor-4-[3-(1-quinolin-6ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
N,N-Diisopropyletylamin (31 µL, 0.18 mmol) ble satt til en blanding av 2-(2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoylamin)propansyre (29.7 mg, 0.06 mmol), dimetylamin (4.0 mg, 0.09 mmol) og benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamin)fosfonium heksafluorfosfat (40 mg, 0.09 mmol) i N,N-dimetylformamid (0.5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT og renset ved RP-HPLC (pH 10), hvilket gir det ønskede produkt. LCMS: (M+H) =523.1.
Eksempel 200: N-(2-Azetidin-1-yl-1-metyl-2-oksoetyl)-2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-(2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoylamin)propansyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 199. LCMS: (M+H) = 535.1.
Eksempel 201: 2-Fluor-N-2-[(3R)-3-metoksypyrrolidin-1-yl]-1-metyl-2-oksoetyl-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-(2-fluor-4-[3-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl]benzoylamin)propansyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 199. LCMS: (M+H) = 579.2.
Eksempel 202: 2-Fluor-N-[(1-hydroksysyklopropyl)metyl]-4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra 4-[7-(1-kinolin-6-ylsyklopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzosyre, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 123. LCMS: (M+H) = 469.1.
Eksempel 203: Metyl 4-(cyanometyl)-4-{4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-1-karboksylat
Trinn 1. Tert-butyl 4-(cyanometylen)piperidin-1-karboksylat
Til en løsning av 1.0 M kalium-tert-butoksid i THF (26.3 ml) ved 0 °C ble en løsning av dietyl cyanometylfosfonat (4.47 ml, 0.0276 mol) i THF (33.6 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter avkjølt ved 0 °C igjen. Til reaksjonsblandingen ble deretter en løsning av tert-butyl 4-okso-1-piperidinekarboksylat (5.0 g, 0.025 mol) i THF (6.72 ml) tilsatt. Reaksjonen ble oppvarmet til RT og omrørt natten over. Etter behandling med vann, ble blandingen ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert. Den urensede blandingen ble renset på silikagel under eluering med EtOAc i heksaner (0-60 %), hvilket gir det ønskede produkt (5.4 g, 96.81 %). LCMS: (M+Na) = 244.9, (M-56+H) = 167.0.
Trinn 2. Tert-butyl 4-(cyanometyl)-4-{4-[7-(quinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-1-karboksylat
1,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en (68 µL, 0.46 mmol) ble satt til en blanding av 6-[2-(1H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]metylkinolin (50.0 mg, 0.153 mmol) og tert-butyl 4-(cyanometylen)piperidin-1-karboksylat (0.068 g, 0.30 mmol) i acetonitril (1 ml).
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen renset ved kromatografi på silikagel med EtOAc i CH2Cl2 (0-70 %), hvilket gir det ønskede produkt (30 mg, 35.7 %). LCMS: (M+H) = 550.5.
Trinn 3. (4-{4-[7-(Quinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-4-yl)acetonitril
Trifluoreddiksyre (0.5 ml) ble satt til en løsning av tert-butyl 4-(cyanometyl)-4-{4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-1-karboksylat (0.015 g, 0.000027 mol) i metylenklorid (0.5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0.5 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk, hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt, som ble direkte anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. LCMS: (M+H) = 450.5.
Trinn 4. Metyl 4-(cyanometyl)-4-{4-[7-(quinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-1-karboksylat
Metylklorformiat (2.6 µL, 0.033 mmol) ble satt til en løsning av (4-{4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-4-yl)acetonitril (5.0 mg, 0.011 mmol) og trietylamin (6.2 µL, 0.044 mmol) i metylenklorid (0.5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter renset ved RP-HPLC (pH = 2), hvilket gir det ønskede produkt som et TFA-salt. LCMS: (M+H) = 508.5.
Eksempel 204: Etyl 4-(cyanometyl)-4-{4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-1-karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra (4-{4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-4-yl)acetonitril, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 203, trinn 4. LCMS: (M+H) = 522.4.
Eksempel 205: (1-Acetyl-4-{4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-4-yl)acetonitril
Denne forbindelsen ble fremstilt som et TFA-salt ved å starte fra (4-{4-[7-(kinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]-1H-pyrazol-1-yl}piperidin-4-yl)acetonitril, ved anvendelse av prosedyrer analoge med de gitt i eksempel 203, trinn 4. LCMS: (M+H) = 492.4.
Eksempel A
In Vitro c-met kinase enzymanalyser
Forbindelser ble screenet in vitro for deres evne til å hemme c-met kinaseaktivitet. IC50 -verdier til forbindelser for hemning av c-met kinase ble bestemt som beskrevet i litteraturen med noen modifikasjoner (Wang, X. et al, Mol. Cancer Ther. 2003, 2(11):1085-1092; Calic, M. et al., Croatica Chemical ACTA. 2005, 78(3):367-374). I korthet; histidinmerket c-met katalytisk domene fusjonsprotein (Invitrogen, # PV3143) ble anvendt i forsøket. IC50-målinger ble basert på graden av fosforylering av poly Glu-Tyr (Sigma-Aldrich, # P0275) som ble belagt på 96-brønns mikroplater (0.01 mg/pr. brønn) (R&D systemer, # DY990). Reaksjonen ble utført i en 50 μL løsning inneholdende 50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 0,5 mM DTT, 100 μM Na3VO4, 5 μM ATP (Cell Signaling Technology, # 9804) og fortynningsserier med individuelle forbindelser. Reaksjonen varte 25 minutter ved 30 <o>C. Etter reaksjonen var fullført ble innholdet i platene kastet. Plater ble deretter vasket med TBS-T (250 μL/brønn, 5x) og deretter blokkert med TBS-T inneholdende 1 % BSA i 2 timer. Innholdet i platene ble kastet og 100 μL (pr. brønn) av peroksidasemerket anti-fosfotyrosin antistoff (Sigma, # A5964) fortynnet (1:60.000) i 1 % BSA inneholdende TBS-T ble deretter tilsatt og inkubert i 1 time. Plater ble vasket med TBS-T (250 μL/brønn, 5x) og deretter fulgte fargereaksjonen ved anvendelse av 100 μL (1:1 blanding) av H2O2 og tetrametylbenzidin (R&D Systemer, # DY999). Reaksjonen ble stanset i løpet av minutter med 100 μL 2 N H2SO4. Den optiske tettheten ble målt umiddelbart ved anvendelse av en mikroplateleser ved 450 nm, med en bølgelengdekorreksjon ved 540 nm. IC50-verdier ble beregnet med ”GraphPad Prisme” programvare. Det lineære området (dvs tidsperioden hvor raten forble ekvivalent med den innledende raten) ble bestemt for kinasen og IC50-bestemmelser ble utført innenfor dette område.
Wang, X., et al. Potent and selective inhibitors of the Met [hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) recptor] tyrosinkinase block HGF/SF-induced tumor cell growth and invasion. Mol. Cancer Ther.2003, 2(11):1085-1092.
Calic, M., et al. Flavonoids as inhibitors of Lck and Fyn kinases. Croatica Chemica ACTA.
2005, 78(3):367-374.
IC50-data for visse forbindelser ifølge oppfinnelsen er gitt nedenfor.
Eksempel B
Celleproliferasjon/overlevelsesanalyser
Cellelinjer som representerer forskjellige humane krefttyper (SNU-1 og SUN-5 gastrisk, A549 og NCI-H441 lunge, U-87 glioblastom, HT-29 kolon, 786-O nyre, PC-3 pankreas) kan oppnås fra American Type Culture Collection og blir rutinemessig holdt i dyrkningsmedier og betingelsene er anbefalt av ATCC. Optimal celletetthet anvendt i proliferasjon/overlevelsesanalyser kan være forutbestemt for individuelle cellelinjer. Forbindelser blir screenet for deres evne til å hemme celleproliferasjon/overlevelse og IC50-verdier blir bestemt. Nedenfor er prøveprotokoller for SNU-5 og SNU-1 celleproliferasjon/overlevelsesanalyser. SNU-5 og SNU-1 celler blir podet inn i 96-brønns cellekulturplater ved henholdsvis 4000 celler/brønn og 2000 celler/brønn i egnede medier inneholdende 2 % FBS og supplert med fortynningserier til individuelle forbindelser, i et endelig volum på 100 μL/brønn. Etter inkubering i 72 timer blir 24 μL CellTiter 96® Aqueous One Solution reagens (Promega, # G3581) tilsatt hver brønn (endelig konsentrasjon = 333 μg/ml), og platene blir inkubert i 2 timer til i en 37 <o>C inkubator. Den optiske tettheten blir målt i det lineære området ved anvendelse av en mikroplateleser ved 490 nm med bølgelengde korreksjon ved 650 nm. IC50-verdier blir beregnet med the GraphPad Prisme programvare. For proliferasjonsanalyser ved anvendelse av A549, NCI-H441, U-87, HT-29, 786-0 og PC-3 celler, blir cellene først sultet i 48 timer under lave serumbetingelser (0.1-0.5 % FBS i egnede dyrkningsmedier), deretter behandlet med forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene i 2 timer. Deretter blir cellene behandlet med HGF (50 ng/ml) (R&D, # 294-HGN) i 24 timer, CellTiter 96® Aqueous One Solution reagens blir tilsatt og platene blir inkubert i 2 timer. Resultatene blir registrert med en plateleser. Forbindelser som har en IC50 på 10 μM eller mindre er betraktet som aktive.
Eksempel C
Cellebaserte c-met fosforyleringsanalyser
Den hemmende virkningen til forbindelser på c-met fosforylering i relevante cellelinjer (SNU-5 gastrisk-, A549 og NCI-H441 lunge-, U-87 glioblastom-, HT-29 kolon-, 786-O nyre- og PC-3 pankreas kreftcellelinjer og HUVEC-cellelinje), kan bedømmes ved anvendelse av immunblottingsanalyser og ELISA-basert c-met fosforyleringsanalyser. Celler blir dyrket i egnede dyrkningsmedier og behandlet med forskjellige konsentrasjoner av individuelle forbindelser. For SNU-5, HT-29, 786-0 blir cellene dyrket i egnede medier supplert med 0.2 % eller 2 % FBS, og behandlet med forbindelsene i 3-4 timer. Hele celle proteinekstrakter blir fremstilt ved anvendelse av reagenser og en protokoll (# FNN0011) anskaffet fra Biosource International med noen få modifikasjoner. I korthet; proteinekstrakter blir fremstilt ved inkubering i lyseringsbuffer med protease- og fosfatase inhibitorer [50 mM HEPES (pH 7.5), 100 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 10 % glycerol, 1 % Triton X-100, 1 mM natrium ortovanadat, 1 mM natrium fluorid, aprotinin (2 µg/ml), leupeptin (2 µg/ml), pepstatin A (2 µg/ml) og fenylmetylsulfonyl fluorid (1 mM)] ved 4 °C. Protein- ekstrakter blir utskilt fra cellulær debris ved sentrifugering ved 14.000 x g i 20 minutter. For A549, H441, U-87 og PC-3 blir cellene sultet på serum (0.2 % FBS) i minst 24 timer og deretter forbehandlet med forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene i 1 time. Hele celleekstrakter blir fremstilt etter at cellene er behandlet med HGF (50 ng/ml) i 10 minutter.
Immunblottingsanalyser
Relevante antistoffer blir oppnådd fra kommersielle kilder: kanin polyklonale antistoffer inkludert anti-humant c-met (Santa Cruz Biotechnology # sc-161) og anti-fosforylert-c-met (Biosource International, pY1230/4/5 og pY1003). For immunblotting blir 10-20 μg proteinekstrakter fra individuelle behandlingsbetingelser bestemt ved elektroforese på 10 % SDS-SIDE gel og overført elektronisk til en nitrocellulose- (eller PVDF) membran. Membranen er blokkert i PBS inneholdende 3 % melk og 0.1 % Tween-20 i 1 time, og deretter inkubert med primær anti-c-met antistoffer i blokkeringsløsning i 1 time. Etter 3 vask blir membranen inkubert med egnede pepperrotkonjugerte sekundære antistoffer i 1 time. Etter siste vask blir blottet inkubert med kjemiluminescens deteksjonsreagens i 5 minutter, og eksponert for røntgenfilm. Bildene blir skannet, kvantifisert og korrigert med total c-met, og IC50-verdier blir beregnet. Forbindelser som har en IC50 på 10 μM eller mindre er betraktet som aktive.
ELISA
Celle proteinekstrakter blir analysert ved anvendelse av et humant fosfo-c-met ELISA-kit i henhold til produsentens instruksjoner (R&D Systems, #DYC2480). Optimale mengder proteinekstrakter er forutbestemt for individuelle cellelinjer. I korthet; for analysen blir egnede mengder proteinekstrakter oppfanget med et ”capture anti-human c-met” antistoff i 2 timer i en 96-brønns mikroplate. Etter vasking blir et deteksjonsantistoff (HRP-konjugert anti-fosfotyrosin antistoff) tilsatt og inkubert i 2 timer. Etter ytterligere vasking blir 100 μL substratløsning (1:1 blanding av H2O2 og tetrametylbenzidin) tilsatt hver brønn og reaksjonen blir stanset med 2 N H2SO4 innen et passende tidsrom i løpet av fargeutviklingen. Den optiske tettheten blir målt i det lineære området ved anvendelse av en mikroplateleser ved 450 nm med bølgelengde korreksjon ved 540 nm. IC50-verdier blir beregnet med the GraphPad Prisme programvare. Forbindelser som har en IC50 på 10 μM eller mindre er betraktet som aktive.

Claims (7)

KRAVSETT
1. Anvendelse av 2-fluor-N-metyl-4-[7-(quinolin-6-ylmetyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamid eller farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av lungekreft, leverkreft, gastrisk kreft, glioblastom, brystkreft eller kreft i nyren.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor medikamentet er for behandling av lungekreft.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor medikamentet er for behandling av leverkreft.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor medikamentet er for behandling av gastrisk kreft.
5. Anvendelse ifølge krav 1, hvor medikamentet er for behandling av glioblastom.
6. Anvendelse ifølge krav 1, hvor medikamentet er for behandling av brystkreft.
7. Anvendelse ifølge krav 1, hvor medikamentet er for behandling av kreft i nyren.
NO20200077A 2006-11-22 2007-11-19 Imidazotriaziner og imidazopyrimidiner som kinaseinhibitorer NO346024B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86084006P 2006-11-22 2006-11-22
US86145906P 2006-11-29 2006-11-29
US95723607P 2007-08-22 2007-08-22
PCT/US2007/085100 WO2008064157A1 (en) 2006-11-22 2007-11-19 Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20200077A1 NO20200077A1 (no) 2009-07-28
NO346024B1 true NO346024B1 (no) 2022-01-03

Family

ID=39166437

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20200077A NO346024B1 (no) 2006-11-22 2007-11-19 Imidazotriaziner og imidazopyrimidiner som kinaseinhibitorer
NO20091924A NO344399B1 (no) 2006-11-22 2009-05-18 Imidazotriaziner og imidazopyrimidiner som kinaseinhibitorer
NO20190709A NO344864B1 (no) 2006-11-22 2019-06-07 Imidazotriaziner og imidazopyrimidiner som kinaseinhibitorer
NO2022057C NO2022057I1 (no) 2006-11-22 2022-12-13 Capmatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20091924A NO344399B1 (no) 2006-11-22 2009-05-18 Imidazotriaziner og imidazopyrimidiner som kinaseinhibitorer
NO20190709A NO344864B1 (no) 2006-11-22 2019-06-07 Imidazotriaziner og imidazopyrimidiner som kinaseinhibitorer
NO2022057C NO2022057I1 (no) 2006-11-22 2022-12-13 Capmatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Country Status (36)

Country Link
US (7) US7767675B2 (no)
EP (4) EP3034075B1 (no)
JP (1) JP5572388B2 (no)
KR (2) KR101588583B1 (no)
CN (2) CN101641093B (no)
AR (1) AR066142A1 (no)
AU (1) AU2007323725B2 (no)
BR (1) BRPI0719333A2 (no)
CA (1) CA2669991C (no)
CL (1) CL2007003341A1 (no)
CO (1) CO6210810A2 (no)
CR (1) CR10841A (no)
CY (3) CY1116763T1 (no)
DK (3) DK2099447T3 (no)
EA (2) EA026126B1 (no)
EC (1) ECSP099400A (no)
ES (3) ES2689444T3 (no)
FR (1) FR22C1060I2 (no)
GE (1) GEP20125658B (no)
HK (3) HK1175700A1 (no)
HR (3) HRP20130106T1 (no)
HU (2) HUE026659T2 (no)
IL (4) IL198716A (no)
LT (1) LT3034075T (no)
ME (2) ME01507B (no)
MX (1) MX2009005144A (no)
MY (2) MY188335A (no)
NL (1) NL301209I2 (no)
NO (4) NO346024B1 (no)
NZ (1) NZ577127A (no)
PL (3) PL2099447T3 (no)
PT (3) PT2497470E (no)
RS (3) RS57741B1 (no)
SI (3) SI2099447T1 (no)
TW (1) TWI429432B (no)
WO (1) WO2008064157A1 (no)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
DK2010493T3 (en) 2006-04-12 2016-05-02 Merck Sharp & Dohme PYRIDYLAMIDE T-TYPE CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS
TW200817410A (en) * 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
GEP20125658B (en) * 2006-11-22 2012-10-10 Incyte Corp Imidazotriazines and imidazo pyrimidines as kinase inhibitors
EP2740731B1 (en) 2007-06-13 2016-03-23 Incyte Holdings Corporation Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
US8637513B2 (en) * 2007-10-24 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists
CA2717034A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Pascal Furet Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives for the treatment of c-met tyrosine kinase mediated disease
HUE034716T2 (hu) * 2008-05-21 2018-02-28 Incyte Holdings Corp 2-Fluor-N-metil-4-[7-(kinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamid sói és eljárások ezek elõállítására
WO2010002472A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Ambit Biosciences Corporation Jak kinase modulating compounds and methods of use thereof
FR2933982A1 (fr) * 2008-07-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
UY32049A (es) * 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
CN102317291B (zh) * 2009-02-13 2015-02-11 拜耳知识产权有限责任公司 稠合嘧啶
HUE046493T2 (hu) 2009-05-22 2020-03-30 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]oktán- vagy heptán-nitril JAK inhibitorokként
US8716303B2 (en) 2009-05-22 2014-05-06 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG177384A1 (en) 2009-06-29 2012-02-28 Incyte Corp Pyrimidinones as pi3k inhibitors
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
EP2467383A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 Novartis AG Heterocyclic oxime compounds
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
HUE025504T2 (en) 2009-12-31 2016-02-29 Hutchison Medipharma Ltd Triazolopyrazine derivatives, preparations and methods of application
JP5714030B2 (ja) 2010-02-03 2015-05-07 インサイト コーポレーションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤としてのイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
MY175156A (en) 2010-03-10 2020-06-11 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
US8518945B2 (en) * 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8410117B2 (en) * 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
NZ703111A (en) 2010-05-17 2016-07-29 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
US9000186B2 (en) 2011-02-01 2015-04-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
AU2012273164B2 (en) 2011-06-20 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
MX2020004502A (es) 2011-09-02 2022-01-20 Incyte Holdings Corp Heterociclilaminas como inhibidores de fosfoinositida 3-cinasas (pi3k).
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
CN103030654A (zh) * 2011-10-09 2013-04-10 济南赛文医药技术有限公司 一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂
MX2014004473A (es) * 2011-10-12 2015-04-14 Array Biopharma Inc Imidazo [1,2-c] pirimidinas 5,7-substituidas.
AU2012345732B2 (en) 2011-11-30 2016-07-14 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
EP2833917A1 (en) 2012-04-03 2015-02-11 Novartis AG Tyrosine kinase inhibitor combinations and their use
US20150297604A1 (en) 2012-04-03 2015-10-22 Novartis Ag Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
LT3495367T (lt) 2012-06-13 2021-02-25 Incyte Holdings Corporation Pakeistieji tricikliniai junginiai, kaip fgfr inhibitoriai
KR102245985B1 (ko) * 2012-08-16 2021-04-30 노파르티스 아게 Pi3k 억제제와 c-met 억제제의 조합물
WO2014078486A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
ES2707355T3 (es) 2013-03-06 2019-04-03 Incyte Holdings Corp Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK
CN107312009B (zh) * 2013-04-17 2022-09-20 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
CA3155500A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
GB201321732D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321736D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123408A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CA2939082C (en) 2014-02-13 2022-06-07 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
LT3105226T (lt) 2014-02-13 2019-11-11 Incyte Corp Ciklopropilaminai, kaip lsd1 inhibitoriai
PT3116909T (pt) 2014-03-14 2020-01-30 Novartis Ag Moléculas de anticorpos para lag-3 e suas utilizações
PT3122358T (pt) 2014-03-26 2021-03-04 Astex Therapeutics Ltd Combinações de inibidores do fgfr e cmet para o tratamento do cancro
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
MY187276A (en) * 2014-07-25 2021-09-17 Novartis Ag Tablet formulation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide
WO2016011658A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
ES2831416T3 (es) * 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
WO2016040880A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
BR112017006664A2 (pt) 2014-10-03 2017-12-26 Novartis Ag terapias de combinação
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
TN2017000129A1 (en) 2014-10-14 2018-10-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
WO2016134320A1 (en) * 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI713497B (zh) * 2015-02-26 2020-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 咪唑并嘧啶及咪唑并三衍生物及包含該衍生物之醫藥組成物
NZ734993A (en) 2015-02-27 2024-03-22 Incyte Holdings Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
CN107530415A (zh) 2015-03-10 2018-01-02 艾杜罗生物科技公司 用于活化“干扰素基因刺激物”依赖性信号传导的组合物和方法
EP3626720A1 (en) 2015-04-03 2020-03-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
EP3287461B1 (en) 2015-04-21 2020-03-18 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Imidazo isoindole derivative, preparation method therefor and medical use thereof
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2016190630A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
MX2018001706A (es) 2015-08-12 2018-09-06 Incyte Corp Sales de un inhibidor de dimetilasa 1 especifica para lisina (lsd1).
KR20180094977A (ko) 2015-12-17 2018-08-24 노파르티스 아게 c-Met 억제제와 PD-1에 대한 항체 분자의 조합물 및 그의 용도
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
CN108697694B (zh) 2016-01-27 2022-12-09 苏黎世大学 Gabaa受体调节剂用于治疗发痒的用途
UA123785C2 (uk) * 2016-03-28 2021-06-02 Інсайт Корпорейшн Сполуки піролотриазину як інгібітори tam
UA125559C2 (uk) 2016-04-22 2022-04-20 Інсайт Корпорейшн Композиції інгібітора lsd1
JP7027343B2 (ja) * 2016-05-23 2022-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｄｋ８／ｃｄｋ１９阻害剤としての新しいフェニルピラゾリルアセトアミド化合物及び誘導体
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
CN106496000A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 蚌埠学院 一种3‑氟‑4‑溴‑苯乙酮的合成方法
ES2881395T3 (es) 2016-12-22 2021-11-29 Calithera Biosciences Inc Composiciones y métodos para inhibir la actividad de la arginasa
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
EP3641812A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
JP7382316B2 (ja) * 2017-11-14 2023-11-16 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション ヒト免疫応答をモジュレートするためのイミダゾピリミジンの使用
KR20200088397A (ko) 2017-11-14 2020-07-22 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 신규 이미다조피리미딘 화합물 및 그의 용도
CN111655288A (zh) 2017-11-16 2020-09-11 诺华股份有限公司 组合疗法
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
MA51771B1 (fr) 2018-01-30 2022-03-31 Incyte Corp Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one)
PE20210402A1 (es) 2018-03-30 2021-03-02 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de jak
CN110526916B (zh) * 2018-05-23 2021-07-13 海创药业股份有限公司 氘代Capmatinib化合物及其用途
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CN108530337B (zh) * 2018-06-25 2020-11-03 南华大学 一种可选择性抑制胃癌细胞的吲哚酰胺类化合物
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
US20220041590A1 (en) * 2018-09-28 2022-02-10 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of dyrk/clk and uses thereof
CA3123511A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
TW202039502A (zh) * 2018-12-20 2020-11-01 美商英塞特公司 咪唑并嗒嗪及咪唑并吡啶化合物及其用途
SG11202106635WA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
US20220144807A1 (en) 2019-02-15 2022-05-12 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
CN115052662A (zh) 2019-12-20 2022-09-13 诺华股份有限公司 抗TGFβ抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途
WO2021173476A1 (en) * 2020-02-24 2021-09-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds, pharmaceutical formulations, and methods for treatment of cancer
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN111825678A (zh) * 2020-06-05 2020-10-27 连庆泉 一种卡马替尼的制备方法
EP4168007A1 (en) 2020-06-23 2023-04-26 Novartis AG Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
WO2022007752A1 (zh) * 2020-07-06 2022-01-13 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯甲酰胺类化合物及其二盐酸盐的新晶型及其制备方法
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
TW202327569A (zh) 2021-09-01 2023-07-16 瑞士商諾華公司 包含ｔｅａｄ抑制劑的藥物組合及其用於癌症治療之用途
CN113896732B (zh) * 2021-10-13 2023-09-12 沈阳红旗制药有限公司 抗癌药物卡马替尼的制备方法及其应用
WO2023249994A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
WO2024008929A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer
CN116903627B (zh) * 2023-05-15 2024-01-16 云白药征武科技(上海)有限公司 一种咪唑并三嗪硫代苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1411859A (en) 1920-12-08 1922-04-04 Marchand Robert Process for preparing hydrate of terpin
US2837520A (en) * 1955-05-26 1958-06-03 Ind Chimica Profarmaco S R L Fluorescent materials on the basis of tetrazoindenes
US4209621A (en) * 1979-04-27 1980-06-24 American Cyanamid Company (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines
US4405619A (en) 1981-09-02 1983-09-20 Diamond Shamrock Corporation Antiinflammatory substituted-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines
DE3311753A1 (de) 1983-03-31 1984-10-04 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte 6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazine - ihre herstellung und verwendung -
JPS6337347A (ja) 1986-08-01 1988-02-18 Fuji Photo Film Co Ltd 直接ポジカラ−画像形成方法
JPS63199347A (ja) 1987-02-14 1988-08-17 Konica Corp 鮮鋭性の向上した高感度ハロゲン化銀写真感光材料
JPS63310891A (ja) 1987-06-12 1988-12-19 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリダジン化合物
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
JPH0313934A (ja) 1989-06-12 1991-01-22 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
JP2664264B2 (ja) 1990-02-15 1997-10-15 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真乳剤及びこれを用いた写真感光材料
FR2662163A1 (fr) 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH04251243A (ja) 1991-01-09 1992-09-07 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
FR2671551B1 (fr) * 1991-01-15 1993-03-12 Adir Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5232618A (en) 1991-09-30 1993-08-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substantially constant boiling compositions of difluoromethane and trifluoroethane or perfluoroethane
JPH05232618A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
DE4309285A1 (de) 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
NZ502642A (en) * 1997-07-03 2002-06-28 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
ES2137113B1 (es) 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
DE19734311A1 (de) 1997-08-08 1999-02-11 Bosch Gmbh Robert Anordnung zur Übertragung optischer Signale mit Ersatzschaltungswirkung
JP4251243B2 (ja) 1998-11-26 2009-04-08 株式会社日立メディコ 領域拡張装置
JP4025468B2 (ja) 1999-07-29 2007-12-19 三井化学株式会社 有機電界発光素子
JP2003513977A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換２−アリール−３−（ヘテロアリール）−イミダゾ［１，２−α］ピリミジン類および関連薬剤組成物および方法
JP2003513975A (ja) 1999-11-12 2003-04-15 ニューロゲン コーポレイション 二環式および三環式のヘテロ芳香族化合物
DE10010067A1 (de) * 2000-03-02 2001-09-06 Bayer Ag Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung
WO2001072751A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
JP2001302667A (ja) * 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
WO2002038568A1 (en) 2000-11-10 2002-05-16 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
OA12552A (en) 2001-03-09 2006-06-06 Pfizer Prod Inc Triazolopyridines as anti-inflammatory agents.
GB0107751D0 (en) 2001-03-28 2001-05-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US20050090498A1 (en) 2001-05-24 2005-04-28 Kiyohiro Samizu 3-Quinolin-2(1h)-ylideneindolin-2-one derivative
DE10130167A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Imidazotriazine
US20050096322A1 (en) * 2002-03-01 2005-05-05 Susumu Igarashi Nitrogen-containing heterocyclic compound
AU2003223295A1 (en) 2002-03-19 2003-10-08 Merck And Co., Inc. Process and intermediates to substituted imidazopyrimidines
US6790852B2 (en) 2002-04-18 2004-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
GB0210124D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0210127D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
DE10230604A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
BR0313961A (pt) 2002-08-30 2005-07-19 Pfizer Prod Inc Processos e intermediários para preparar triazolo-piridinas
US6784297B2 (en) 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
MXPA05006478A (es) 2002-12-18 2005-09-08 Vertex Pharma Triazolopiridazinas como inhibidores de proteinas cinasas.
UA80171C2 (en) * 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
GB0303910D0 (en) * 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PL216368B1 (pl) 2003-02-26 2014-03-31 Sugen Związki aminoheteroarylowe oraz ich zastosowanie
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
EP1640010A1 (en) 2003-07-01 2006-03-29 Astellas Pharma Inc. Agent inducing increase in bone mass
US7122548B2 (en) 2003-07-02 2006-10-17 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
US20060009493A1 (en) 2003-07-02 2006-01-12 Sugen, Inc. Indolinone hydrazides as c-Met inhibitors
BRPI0412003A (pt) 2003-07-02 2006-08-15 Sugen Inc arilmetil triazol e imidazopirazinas como inibidores de c-met
US7037909B2 (en) 2003-07-02 2006-05-02 Sugen, Inc. Tetracyclic compounds as c-Met inhibitors
DE602004010680T2 (de) 2003-07-30 2009-01-02 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A., Esplugues De Llobregat Substituierte imidazopyrimidine zur prävention und behandlung von krebs
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005040345A2 (en) 2003-09-24 2005-05-06 Vertex Pharmceuticals Incorporated 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-met receptor tyrosine kinase
EP2213661B1 (en) 2003-09-26 2011-07-20 Exelixis Inc. c-Met Modulators and Methods of Use
US7144889B2 (en) 2003-10-16 2006-12-05 Hoffman-La Roche Inc. Triarylimidazoles
US7169781B2 (en) 2003-10-17 2007-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
GB0325031D0 (en) 2003-10-27 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2007518823A (ja) 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
TW200536851A (en) 2004-01-23 2005-11-16 Amgen Inc Compounds and methods of use
AU2005212096B2 (en) 2004-02-18 2010-12-16 Msd K.K. Nitrogenous fused heteroaromatic ring derivative
CA2561950C (en) * 2004-04-02 2010-04-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
US20050277650A1 (en) 2004-04-20 2005-12-15 Sundaram Venkataraman Process for preparing aripirazole hydrate
AU2005245386B2 (en) 2004-05-07 2008-11-27 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
WO2005121125A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Inc. Ether-linked heteroaryl compounds
JP5368701B2 (ja) 2004-07-02 2013-12-18 エクセリクシス、インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーター及び使用方法
TW200613306A (en) * 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
US7361763B2 (en) * 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
PT1786785E (pt) * 2004-08-26 2010-05-21 Pfizer Compostos amino-heteroarilo enantiomericamente puros como inibidores da proteína quinase
CA2584248A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
AU2005301568B2 (en) * 2004-11-08 2011-06-09 Msd K.K. Novel fused imidazole derivative
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
JP5236293B2 (ja) 2005-01-13 2013-07-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｘｉａ因子阻害剤としての置換ビアリール化合物
US20090156617A1 (en) * 2005-05-12 2009-06-18 Northrup Alan B Tyrosine kinase inhibitors
EP1904501A2 (en) 2005-07-11 2008-04-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2007015866A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Kalypsys, Inc. Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
JP2009502734A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
WO2007064797A2 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
LT1966214T (lt) 2005-12-21 2017-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopiridazinai kaip tirozino kinazės moduliatoriai
KR101436303B1 (ko) 2005-12-23 2014-09-02 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 비시클릭 헤테로아릴 화합물
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
PE20080403A1 (es) * 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
TW200817410A (en) 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
DK2081937T3 (da) 2006-10-23 2012-10-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Triazolopyridazin-proteinkinasemodulatorer
CA2667487C (en) 2006-11-06 2017-04-04 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
GEP20125658B (en) 2006-11-22 2012-10-10 Incyte Corp Imidazotriazines and imidazo pyrimidines as kinase inhibitors
EA200971077A1 (ru) 2007-05-21 2010-04-30 ЭсДжиЭкс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Гетероциклические модуляторы киназы
HUE034716T2 (hu) 2008-05-21 2018-02-28 Incyte Holdings Corp 2-Fluor-N-metil-4-[7-(kinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamid sói és eljárások ezek elõállítására
JP5714030B2 (ja) 2010-02-03 2015-05-07 インサイト コーポレーションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤としてのイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
EP2706063A4 (en) 2011-05-06 2015-03-25 Takasago Perfumery Co Ltd RUTHENIUM DIAMINE COMPLEX AND METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LABOUTA ET AL, "Potential antineoplastics: some substituted imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines, triazino[4,3-b][1,2,4]triazines, and imidazotriazino[5,6-b]indoles", Journal Of The Serbian Chemical Society, Belgrade, YU, (1987), vol. 52, no. 9, ISSN 0352-5139, pages 523 – 527., Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL284889A (en) 2021-08-31
EP2099447B1 (en) 2012-11-07
AU2007323725A1 (en) 2008-05-29
IL284889B2 (en) 2023-05-01
EA201691862A3 (ru) 2017-12-29
US20130324515A1 (en) 2013-12-05
WO2008064157A1 (en) 2008-05-29
CN101641093B (zh) 2013-05-29
IL244244B (en) 2020-09-30
EA026126B1 (ru) 2017-03-31
MY188338A (en) 2021-11-30
EP3034075B1 (en) 2018-07-25
HRP20160077T1 (hr) 2016-02-12
IL284889B1 (en) 2023-01-01
CY1121021T1 (el) 2020-05-29
RS52677B (en) 2013-06-28
CO6210810A2 (es) 2010-10-20
NL301209I2 (nl) 2023-01-24
DK2099447T3 (da) 2013-02-18
ME02372B (me) 2016-06-20
KR20090094299A (ko) 2009-09-04
US9944645B2 (en) 2018-04-17
GEP20125658B (en) 2012-10-10
US20080167287A1 (en) 2008-07-10
PT2497470E (pt) 2016-02-22
AU2007323725B2 (en) 2014-02-20
KR101588583B1 (ko) 2016-01-28
CL2007003341A1 (es) 2008-04-18
RS57741B1 (sr) 2018-12-31
US20230002392A1 (en) 2023-01-05
PT2099447E (pt) 2013-02-27
NO2022057I1 (no) 2022-12-13
US20110136781A1 (en) 2011-06-09
CN103288833A (zh) 2013-09-11
TW200835481A (en) 2008-09-01
JP5572388B2 (ja) 2014-08-13
HK1175700A1 (zh) 2013-07-12
PL2099447T3 (pl) 2013-06-28
ME01507B (me) 2014-04-20
BRPI0719333A2 (pt) 2014-02-04
IL198716A0 (en) 2010-02-17
MY188335A (en) 2021-11-30
ES2560435T3 (es) 2016-02-19
CR10841A (es) 2009-06-30
FR22C1060I1 (fr) 2023-02-03
LT3034075T (lt) 2018-11-26
ES2398843T3 (es) 2013-03-22
SI3034075T1 (sl) 2018-12-31
US20200317680A1 (en) 2020-10-08
EP2497470A1 (en) 2012-09-12
US20180282340A1 (en) 2018-10-04
FR22C1060I2 (fr) 2023-11-17
SI2099447T1 (sl) 2013-03-29
NZ577127A (en) 2012-03-30
EP2099447A1 (en) 2009-09-16
PL2497470T3 (pl) 2016-04-29
US8461330B2 (en) 2013-06-11
HUS2200052I1 (hu) 2023-01-28
HRP20130106T1 (hr) 2013-03-31
NL301209I1 (nl) 2022-12-21
SI2497470T1 (sl) 2016-02-29
EP3034075A1 (en) 2016-06-22
IL244244A0 (en) 2016-04-21
IL276928A (en) 2020-10-29
KR101532256B1 (ko) 2015-06-29
EA200970501A1 (ru) 2009-12-30
CA2669991A1 (en) 2008-05-29
KR20150014476A (ko) 2015-02-06
US11261191B2 (en) 2022-03-01
HUE026659T2 (en) 2016-07-28
CY1117108T1 (el) 2017-04-05
DK3034075T3 (en) 2018-10-22
IL276928B (en) 2022-03-01
EP2497470B8 (en) 2015-12-02
TWI429432B (zh) 2014-03-11
CN103288833B (zh) 2018-01-12
EA032254B1 (ru) 2019-04-30
NO344864B1 (no) 2020-06-02
PT3034075T (pt) 2018-11-05
DK2497470T3 (en) 2015-12-07
NO344399B1 (no) 2019-11-25
RS54510B1 (en) 2016-06-30
NO20190709A1 (no) 2009-07-28
EP2497470B1 (en) 2015-10-28
ECSP099400A (es) 2009-07-31
EP3443958A1 (en) 2019-02-20
US7767675B2 (en) 2010-08-03
CA2669991C (en) 2016-01-26
CY1116763T1 (el) 2017-03-15
ES2689444T3 (es) 2018-11-14
HRP20181622T1 (hr) 2018-12-14
HK1225978B (zh) 2017-09-22
PL3034075T3 (pl) 2019-03-29
MX2009005144A (es) 2009-05-27
US10738052B2 (en) 2020-08-11
AR066142A1 (es) 2009-07-29
IL198716A (en) 2016-03-31
US20160326178A1 (en) 2016-11-10
NO20091924L (no) 2009-07-28
EA201691862A2 (ru) 2017-09-29
CN101641093A (zh) 2010-02-03
NO20200077A1 (no) 2009-07-28
HK1136489A1 (en) 2010-07-02
JP2010510319A (ja) 2010-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11261191B2 (en) Imidazotriaines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
US8143251B2 (en) Triazolotriazines as kinase inhibitors