JP2010510319A - キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジンおよびイミダゾ[1,2-a]ピリミジン、ならびに、キナーゼ、例えば、c-Metの阻害剤であり、癌およびキナーゼ経路の調節不全に関連するその他の疾患の治療に有用な、その医薬組成物に関する。
タンパク質キナーゼ(PK)は、多様な重要な生物学的過程、例えば特に細胞増殖、生存および分化、器官形成および形態形成、血管新生、組織修復および再生を制御する酵素の一群である。タンパク質キナーゼは、タンパク質(即ち基質)のリン酸化の触媒を介してその生理機能を発揮し、それによって様々な生物学的状況において基質の細胞活性を調節する。正常な組織/器官における機能に加えて、多くのタンパク質キナーゼは、癌を含むヒト疾患の宿主においてより特化した役割も果たしている。タンパク質キナーゼのサブセット(発癌性タンパク質キナーゼとも称される)は、制御を失うと、腫瘍形成および増殖を引き起こし得、さらに腫瘍維持および進行に寄与する(Blume-Jensen P et al、Nature 2001、411(6835):355-365)。これまで、発癌性タンパク質キナーゼは、癌介入および創薬のためのもっとも大きく、もっとも魅力的なタンパク質標的の群の1つを表している。
本発明はとりわけ、受容体チロシンキナーゼ、例えば、 Met サブファミリーのものを含むキナーゼの阻害剤であって、式 Iを有する化合物またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを提供する:
[式中、構成メンバーは本明細書中に定義する]。
本発明は、とりわけ、受容体チロシンキナーゼ、例えば、Met サブファミリーのものを含むキナーゼの阻害剤であって、式 Iを有する化合物またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを提供する:
[式中:
Aは、NまたはCR3;
Cy1 は、それぞれ1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Cy2は、それぞれ1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
L1 は、(CR4R5)m、(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(アリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロアリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)pO(CR4R5)q、(CR4R5)pS(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6C(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q、または(CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)q、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン は、Cy3、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
L2は、(CR7R8)r、(CR7R8)s-(シクロアルキレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(アリーレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(ヘテロアリーレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)sO(CR7R8)t、(CR7R8)sS(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t、(CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t、または(CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)t、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン は、Cy4、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
R1は、Hまたは-W’’-X’’-Y’’-Z’’;
R2は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、,CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB、またはS(O)2NRCRD;
R3は、H、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB、およびS(O)2NRCRD; ここで該 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはC1-6 アルキル は、Cy5、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはR2 および-L2-Cy2は、一緒に結合して下記式の基を形成する:
R4 およびR5は、独立にH、ハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から選択される;
あるいはR4 およびR5は、それらが結合しているC原子と共に、それぞれハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい3、4、5、6、または7員環 シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル環を形成する;
R6は、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル;
R7およびR8は、独立にH、ハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から選択される;
あるいはR7およびR8は、それらが結合しているC原子と共に、それぞれハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい 3、4、5、6、または7員環 シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル環を形成する;
R9は、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル;
W、W’、およびW’’は独立に非存在または独立に、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから選択され、ここで、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、およびC2-6 アルキニレンのそれぞれは、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、OH、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
X、X’、および X’’は、独立に非存在または独立に C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、C2-8 アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)ORj、C(O)NRhRi、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Y、Y’、およびY’’は、独立に非存在または独立にC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから選択され、ここで、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、およびC2-6 アルキニレンのそれぞれは、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、OH、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Z、Z’、およびZ’’は、独立に H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい;
ここで2つの隣接する-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい縮合4-20員環 シクロアルキル環または縮合4-20員環 ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい;
ここで2つの隣接する-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している原子と共に、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい縮合4-20員環 シクロアルキル環または縮合4-20員環 ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい;
Cy3、Cy4、およびCy5は独立に、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRg)NRc4Rd4、NRc4C(=NRg)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(OR4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される;
RAは、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール またはヘテロアリール は、OH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
RB は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール は、OH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
RCおよびRDは独立に、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニルから選択され、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいは RC およびRDは、それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい 4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Ra、Ra1、Ra2、Ra3、およびRa4は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Rb、Rb1、Rb2、Rb3、およびRb4は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
RcおよびRdは独立に 、 H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいは Rc およびRdは、 それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc1およびRd1は独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいは Rc1およびRd1は、それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc2 およびRd2は独立に、 H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリール、およびビヘテロアリールから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリール、およびビヘテロアリールは、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc2およびRd2は、それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc3およびRd3は独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc3およびRd3は、それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc4およびRd4は独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc4 およびRd4は、それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Re、Re1、Re2、およびRe4は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される;
Rf、Rf1、Rf2、およびRf4は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される;
Rgは、H、CN、およびNO2;
RhおよびRiは独立に、HおよびC1-6 アルキルから選択される;
Rjは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
mは、0、1、2、3、4、5、または6;
pは、0、1、2、3、または4;
qは、0、1、2、3、または4;
rは、0、1、2、3、4、5、または6;
sは、0、1、2、3、または4; および、
tは、0、1、2、3、または4]。
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
本発明の化合物は、タンパク質 キナーゼの活性を調節することが出来る。本発明の化合物によって調節されるタンパク質キナーゼの例としては、HER サブファミリーのRTK (例えば、EGFR、HER2、HER3 およびHER4)、インスリン サブファミリーのRTK (例えば、INS-R、IGF-1R およびIR-R)、PDGF サブファミリー のRTK (例えば、PDGF アルファおよびベータ 受容体、CSFIR、c-kit およびFLK-II)、FLK サブファミリーのRTK (例えば、キナーゼ 挿入ドメイン-受容体 胎児 肝臓 キナーゼ-1 (KDR/FLK-1)、胎児 肝臓 キナーゼ 4 (FLK-4)および fms-様チロシン キナーゼ1および3 (flt-1 およびflt-3))、FGF 受容体 ファミリーのRTK (例えば、FGFR1、FGFR2、FGFR3 およびFGFR4)、Met サブファミリーのRTK (例えば、c-Met、Ronおよび Sea)、Src、Abl、およびJak (例えば、Jak1、Jak2、およびJak3) サブファミリーのRTKが挙げられる。ある態様において、本発明の化合物はc-Metの活性を調節する。
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防;
(2) 疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害;および
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)、例えば、疾患の重篤度の低下。
1以上のさらなる医薬品または治療方法、例えば、化学療法薬、抗癌剤、細胞障害性薬物または抗癌療法 (例えば、放射線、ホルモン等)を、本明細書に記載する疾患、障害または症状の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。薬剤または治療法は、本発明の化合物と一緒に投与してもよいし (例えば、単回用量形態へと一緒にする)、または薬剤または治療法は別々の投与経路によって同時または逐次に投与してもよい。
医薬として用いる場合、本発明の化合物を本発明の化合物と医薬上許容される担体との組合せである医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
本発明の別の側面は、蛍光色素、スピン標識、重金属または放射標識された本発明の化合物に関し、それはイメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるタンパク質キナーゼ標的の局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるキナーゼリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むキナーゼ酵素アッセイも包含する。
本発明はまた、例えば、疾患、例えば、 癌および本明細書において言及するその他の疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を含んでいる1以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、1以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、1以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
本発明の化合物についての実験を以下に提供する。いくつかの場合において、粗生成物は位置異性体の混合物である。典型的には、これらの異性体は、実施例において示されるように高速液体クロマトグラフィー (HPLC)またはフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル)によって実験規模で分離される。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー (RP-HPLC) カラム条件は以下の通りである:
pH = 2 精製: Waters Sunfire(商標) C18 5 μm、19 x 100 mm カラム、移動相 A: 水中の0.1% TFA (トリフルオロ酢酸) および移動相 B:アセトニトリル中の0.1% TFA、により溶出;流速は30ml/m、分離グラジエントは文献 ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization"、K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs、J. Comb. Chem.、6、874-883 (2004)]に記載されているようなCompound Specific Method Optimizationプロトコールを用いて各化合物について最適化する。
pH = 10 精製: Waters XBridge C18 5 μm、19 x 100 mm カラム、移動相 A: 水中の0.15% NH4OHおよび移動相 B: アセトニトリル中の 0.15% NH4OHにより溶出;流速は30ml/m、分離グラジエントは文献 ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization"、K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs、J. Comb. Chem.、6、874-883 (2004)] に記載されているようなCompound Specific Method Optimizationプロトコールを用いて各化合物について最適化する。
ジクロロメタン (50 mL) 中の1-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジヒドロキシエタノン (4.0 g、0.024 mol)、オルトギ酸エチル (7.3 g、49 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸 一水和物 (200 g、1.05 mol) の混合物を40分間還流した。室温 (RT)まで冷却した後、混合物 を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (5.2 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): 8.18-8.25 (m、2H)、7.08-7.16 (m、2H)、5.18 (s、1H)、3.58-3.82 (m、4H)、1.25 (t、J = 7.0 Hz、6H)。
エタノール (50 mL)中の2,2-ジエトキシ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン (5.2 g、23 mmol)、セミカルバジド ヒドロクロリド (2.6 g、24 mmol) の混合物を周囲温度で一晩撹拌し、80℃で5 時間加熱した。反応混合物を濃縮し、その結果得られた残渣を 酢酸 (50 mL) に溶解し、これを130℃で6時間加熱した。冷却した後、混合物 を減圧下で濃縮した。 残渣をエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄した。結晶性物質 を収集し、高減圧下で乾燥させ 所望の生成物を得た (4.2 g、96 %)。
LCMS: (M+H) = 192.1
クロロホルム (5.0 mL)中の3-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン (1.0 g、5.23 mmol)および塩化ホスホリル (8.0 mL) の混合物を還流条件下で 一晩加熱した。冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン (60 mL) に溶解し、撹拌しながら氷中に注いだ。混合物 を2N 炭酸カリウム水溶液で中和し、セライトのパッドでろ過した。有機層を 分離し、水層をジクロロメタン (3×20 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た(600 mg、54.6%)。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): 8.88 (s、1H)、8.06-8.12 (m、2H)、7.06-7.14 (m、2H)
LCMS: (M+H) = 210.1/212.1
アンモニアガス をテトラヒドロフラン (8 mL)中の3-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン (600 mg、0.0029 mol) の溶液に通して5分間-40℃で気泡させた。反応混合物を 密封し、50℃で2 時間加熱した。混合物 を減圧下で濃縮し 所望の生成物(550 mg)を得、 これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H) = 209.1
ジクロロメタン (10 ml)中のジメチル スルホキシド (5.1 mL) の溶液をジクロロメタン (40 ml)中の塩化オキサリル (3.0 mL、36 mmol) の撹拌溶液に-78℃で30分間かけて添加した。添加が完了すると、混合物 を-78℃で5分間撹拌し、次いでジクロロメタン (20 ml)中の 4-メトキシベンゼンプロパノール (3.0 g、18 mmol) の溶液を-78℃で30分間かけて添加した。その結果得られた混合物 を-78℃で40分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン (15 mL、110 mmol) を10分間かけて滴下した。その結果得られた混合物 を0℃まで昇温させ 、この温度で1 時間撹拌した。それをジクロロメタン (30 mL) で希釈し、水 (15 mL) でクエンチした。有機抽出物を 分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。 残渣をヘキサン中の酢酸エチル(グラジエント: 3分: 0/100 〜 23分: 20/80) で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(1.50 g、51%)を得た。
N-クロロスクシンイミド (980 mg、0.0073 mol) をジクロロメタン (10 mL、200 mmol)中の3-(4-メトキシフェニル)プロパナール (1.0 g、6.1 mmol) および D-プロリン (40 mg、0.3 mmol) の混合物に0℃で添加した。反応混合物を 室温まで昇温させ、1時間後、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(860 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): 9.52 (s、1H)、7.18 (dd、2H)、6.84 (dd、2H)、4.36 (m、1H)、3.80 (s、3H)、3.32 (m、1H)、3.02 (m、1H)
tert-アミルアルコール (1 mL)中の6-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン ヒドロクロリド (50 mg、0.2 mmol) および2-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)プロパナール (48 mg、0.24 mmol) の混合物を130℃で4時間加熱した。冷却した後、混合物 を分取HPLCにより精製し、所望の生成物(7.1 mg)を得た。
LCMS: (M+H) = 335.1
テトラヒドロフラン (THF) (6.8 mL、6.8 mmol)中の1.0 Mの カリウム tert-ブトキシドをTHF (6.0 mL、74 mmol)中のクロロ(メトキシメチル)トリフェニルホスホラン (2.3 g、6.8 mmol) の懸濁液に-10℃ でゆっくりと添加し、次いで 混合物を周囲温度で 1時間撹拌した。THF (2.0 mL) 中の1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルバルデヒド (300 mg、1.7 mmol)を次いで反応 混合物に0℃で滴下し、室温で1 時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで溶出するシリカゲルのパッドでろ過した。ろ液 を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-10%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
1N HCl (3.0 mL) をテトラヒドロフラン (5.0 mL)中の1-メトキシ-4-1-[(E)-2-メトキシビニル]シクロプロピルベンゼン (350 mg、1.7 mmol) の溶液に添加した。混合物を周囲温度で6 時間撹拌し、次いで 濃塩酸 (0.2 mL) を添加した。混合物 を一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。 残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-10%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 190.9
L-プロリン (10 mg、0.1 mmol) をクロロホルム (1 mL)中の[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]アセトアルデヒド (100 mg、0.53 mmol) の溶液に0℃で添加し、次いで N-クロロスクシンイミド (84 mg、0.63 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で 2時間撹拌した。混合物をヘキサンで希釈し、ろ過した。ろ液 を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-10%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
イソプロピルアルコール (0.6 mL)中の6-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (20.1 mg、0.106 mmol)およびクロロ[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]アセトアルデヒド (53 mg、0.24 mmol) の混合物を90℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物をメタノールで希釈し、マスガイド(mass-guided) RP-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 361.1
LCMS: (M+H) = 382.0
1,4-ジオキサン (6 mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリミジン (500 mg、2 mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸 (430 mg、3.1 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン錯体 (1:1) (210 mg、0.26 mmol)および炭酸カリウム (1.8 g、13 mmol) の混合物をマイクロ波で120℃で30分間照射した。冷却した後、溶媒を 蒸発させた。残渣をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物(376 mg)を得た。
LCMS: (M+H) = 209.0
密封管中のメタノール (10 mL) 中の7Mのアンモニア中の2-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン (376 mg)を50℃で一晩加熱した。 濃縮後、生成物(360 g)を得、 これを次の反応工程においてさらに精製せずに用いた。
LCMS: (M+H) = 190.1
密封反応バイアル中のtert-アミルアルコール (1.0 mL)中の5-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン (50 mg、0.3 mmol)、2-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)プロパナール (52 mg、0.26 mmol) の混合物を130℃で3 時間加熱した。冷却した後、混合物 を分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 334.0
LCMS: (M+H)+ = 360.1
LCMS: (M+H)+ = 381.0
塩化オキサリル (38.1 mL、450 mmol)をジクロロメタン (300 mL)中の4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸 (49.3 g、225 mmol) の混合物にゆっくりと添加した。 次いで、N,N’- ジメチルホルムアミド (1.0 mL) を添加し、反応混合物を周囲温度で 2時間撹拌した。反応 混合物 を減圧下で濃縮し、3回トルエンと共蒸発させた。残渣をジクロロメタン (100 mL) に溶解した。 溶液 をジクロロメタン (300 mL) および水 (300 mL)中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (30.7 g、315 mmol)および炭酸カリウム (120 g、900 mmol) の混合物に滴下した。反応混合物を周囲温度で2 時間撹拌した。有機層を 分離した。水層をジクロロメタン (2×50 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、 減圧下で濃縮し、生成物(58.5 g)を得た。
LCMS: (M+H) = 261.9/263.9
テトラヒドロフラン (500 mL)中の4-ブロモ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド (58.5 g、223 mmol) の溶液にTHF (125 mL、380 mmol)中の3Mのメチルマグネシウム クロリドを0℃で添加した。 反応混合物を1 時間0℃で撹拌し、冷塩化アンモニウム水溶液 (150 mL) でクエンチした。有機層を 分離し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (100 mL)に再溶解した。水層を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3×50 mL) で抽出した。有機抽出物を 合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下でのろ過および濃縮により生成物 (48.4 g)を得、これを次の反応工程においてさらに精製せずに用いた。
ジメチル スルホキシド (40 mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタノン (9.0 g、41 mmol) の溶液に臭化水素酸の48%水溶液 (14 mL) をゆっくりと添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで 周囲温度まで冷却し、氷水に注いだ 。 沈殿を ろ過し、水で洗浄し、固体を一晩減圧下で乾燥させて8.1g の所望の生成物を得た。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮してさらなる 2.2 g の所望の生成物(合計10.3g)を得た。
トルエン (50 mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2-ジヒドロキシエタノンまたは4-ブロモ-3-フルオロフェニル)(オキソ)アセトアルデヒド (7.0 g、28 mmol) の混合物にオルトギ酸エチル (12 mL、70 mmol) および p-トルエンスルホン酸 (200 mg、1 mmol) を添加した。反応混合物を4時間還流した。反応混合物を 室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下での濃縮により、所望の生成物を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。
エタノール (200 mL) および水 (4 mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2-ジエトキシエタノン (15.2 g、50 mmol)、アミノグアニジン炭酸水素塩 (10.2 g、75 mmol) および水酸化カリウム (6.6 g、100 mmol) の混合物を一晩還流した。溶媒を 減圧下で蒸発させ、残渣をアセトニトリルで洗浄し、ろ過した。ろ液 を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン (100 mL) に溶解し、水、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール (50 mL)に溶解した。溶液に 0.2N 塩酸 (50 mL) を添加した。 その結果得られた 混合物を110℃で8時間加熱し、氷水浴で冷却した。形成した沈殿 をろ過により収集し、イソプロパノールで洗浄し、所望の生成物(5.5 g、41%)を得た。
LCMS: (M+H) = 286.8/288.8
1H-NMR (400 MHz、CDCl3): 8.60 (s、1H)、7.79 (dd、J = 8.6、2.0 Hz、1H)、7.68 (dd、J = 8.3、7.0 Hz、1H)、7.61 (dd、J = 8.3、2.0 Hz、1H)、5.43 (s、2H)
フラスコ中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (480 mg、0.52 mmol)および トリ-tert-ブチル-ホスホニウム テトラフルオロボレート (300mg、1.0 mmol) を排除し(evacuated)、窒素 (2 回)で再び充填した。1,4-ジオキサン (31 mL) を添加し、次いで6-ブロモキノリン (7.2 g、35 mmol)、2-プロペン-1-オール (4.7 mL、69 mmol)およびN-シクロヘキシル-N-メチル-シクロヘキサンアミン (8.9 mL、42 mmol)を連続的に添加した。反応容器を排除し(evacuated)、 窒素 (2 回) で再び充填した。 反応混合物を30℃で24時間撹拌した。ジエチルエーテル (30 mL) を反応混合物に添加し、次いで ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。有機抽出物 を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-50%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(~55%)を得た。
LCMS: (M+H) = 186.0; (M+H2O+H)+ = 204.0
L-プロリン (410 mg、3.5 mmol) をクロロホルム (39 mL)中の3-キノリン-6-イルプロパナール (3.27 g、17.6 mmol)の溶液に0℃で添加し、次いで N-クロロスクシンイミド (2.48 g、18.5 mmol)を添加し、反応混合物を ゆっくりと周囲温度まで昇温させ、1時間撹拌し、LCMSによりモニターした。溶媒 を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-50%)を用いるシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物 (95%)を得た。
LCMS: (M+H+H2O) = 237.9/239.9
密封管中のイソプロピルアルコール (10.0 mL)中の6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (800 mg、2.97 mmol) および2-クロロ-3-キノリン-6-イルプロパナール (784 mg、3.57 mmol) の混合物を110℃で48時間加熱した。反応混合物を 周囲温度まで冷却した後、生成物を沈殿させ、ろ過により回収した。母液を 濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中のメタノール(0-6 %)を用いるシリカゲルカラムで精製し所望の生成物(65%)を得た。
LCMS: (M+H) = 434.0/436.0
シアン化亜鉛 (131 mg、1.11 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (35 mg、0.038 mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (78.5 mg、0.136 mmol)、およびN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン (0.22 mL、1.4 mmol) を連続的にマイクロ波管中のN,N-ジメチルホルムアミド (8.7 mL)中の6-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]-トリアジン-7-イル]メチルキノリン (480 mg、1.10 mmol) の混合物に添加した。管を密封し、3回脱気し、マイクロ波照射下で 500秒間160℃で加熱した。溶媒のほとんどを 減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過および濃縮により残渣が得られ、これをジクロロメタン中のメタノール (0-6 %)を用いるシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物(90%)を得た。
LCMS: (M+H) = 381.0
塩酸 (5.0 mL、53 mmol)および水 (1.0 mL)の濃溶液中の2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾニトリル (750 mg、2 mmol)を105℃で一晩撹拌した。溶媒を 減圧下で除去し、その結果得られた 残渣を水で洗浄し、ろ過して粗生成物を得、 これを次の反応工程においてさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H) = 400.0
N,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL) 中の2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (0.350 g、0.876 mmol)および(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (540 mg、1.0 mmol)を周囲温度で3分間撹拌した。THF (3.0 mL)中の2M メチルアミンの溶液をゆっくりと0℃で添加し、次いで トリエチルアミン (0.61 mL、4.4 mmol)を添加し、反応混合物を2時間 周囲温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して黄色固体を得た。水 (1.0 mL) を添加し、固体を ろ過し、アセトニトリルおよび水で洗浄した。黄色固体 (260 mg)はLCMSにより遊離塩基としての所望の生成物であることが示された。固体を次いで1.05 当量の 塩酸で処理して塩酸塩を形成させた。母液をさらに分取 HPLCにより精製し、さらなるバッチの 生成物(~ 90 %)を得た。
LCMS: (M+H) = 413.0
エタノール (25.0 mL) 中のナトリウム エトキシド (3.26 g、48.0 mmol) の氷冷溶液に、4-メトキシベンゼンチオール (6.73 g、48.0 mmol) をゆっくりと添加した。反応混合物を15分間撹拌した。2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン (5.64 mL、48.0 mmol) を添加し、反応混合物を2時間還流した。ろ過により沈殿を単離した後、母液を 減圧下で蒸発させた。その結果得られた 残渣をジエチルエーテル (100 mL) で希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して所望の 粗生成物 (11.0 g)を得、これを次の工程反応にさらに精製せずに直接用いた。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3): 7.40 (m、2H)、6.85 (m、2H)、4.47 (t、J = 5.6 Hz、1H)、3.80 (s、3H)、3.34 (s、6H)、3.01 (d、J = 5.6 Hz、2H)
1-[(2,2-ジメトキシエチル)チオ]-4-メトキシベンゼン (11.0 g)を1% 塩酸水溶液 (60 mL)およびアセトン (30 mL) に溶解した。反応混合物を2時間還流した。アセトン を減圧下で除去し、残渣を 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の20% 酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(8.5 g、97%)を得た。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3): 9.55 (t、J = 4.2 Hz、1H)、7.36 (m、2H)、6.84 (m、2H)、3.79 (s、3H)、3.40 (d、J = 4.2 Hz、2H)
クロロホルム (1.2 mL)中の[(4-メトキシフェニル)チオ]アセトアルデヒド (36.4 mg、0.2 mmol) およびD-プロリン (4.6 mg、0.04 mmol) の冷却(0℃) 反応混合物にN-クロロスクシンイミド (26.7 mg、0.2 mmol) を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで徐々に2時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物に [6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (26.9 mg、0.1 mmol) を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を 減圧下で除去した。残渣をイソプロパノール (2 mL) に溶解し、100℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を ろ過し、ろ液をRP-HPLC (pH=10) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H)+ = 431.0
トルエン (6.0 mL) およびエタノール (3.0 mL) および水 (3.0 mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド (900 mg、3.9 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (710 mg、3.2 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (100 mg、0.1 mmol)および炭酸カリウム (1.3 g、9.7 mmol) の混合物を110℃で2 時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。固体を ろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物(720 mg)を得た。
この化合物は実施例8に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 409.0
LCMS: (M+H) = 425.0/427.0
イソプロピルアルコール (4 mL)中の 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド (123 mg、0.5 mmol) およびクロロアセトアルデヒド (0.318 mL、2.5 mmol) の混合物を90℃で4時間撹拌した。溶媒を 減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンでトリチュレートした。形成した固体 を収集し、減圧下で乾燥させて所望の生成物(120 mg、88.8%)を得た。
LCMS: (M+H) = 271.0
臭素 (17.4 μL、0.338 mmol) を酢酸 (2.6 mL)中の酢酸ナトリウム (40.3 mg、0.491 mmol)および2-フルオロ-4-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル-N-メチルベンズアミド (83.0 mg、0. 307 mmol) の混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で 30分間撹拌した。溶媒を 減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の酢酸エチル (0-50%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、 所望の生成物(95 mg、88.6%)を得た。
LCMS: (M+H) = 348.8/350.9
N,N-ジメチルアセトアミド (4 mL)中の6-ブロモキノリン (0.81 g、3.89 mmol) の溶液に ナトリウム メチル メルカプチド (2.0 g、28.5 mmol) を添加した。混合物を150℃で2時間加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸水溶液で中和した。有機層を 分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣(0.50 g、79%)を さらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H)+ = 161.9
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (70 μL、0.4 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0) (4.58 mg、0.0050 mmol)および(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (5.79 mg、0.010 mmol) をマイクロ波管中の1,4-ジオキサン (0.42 mL)中の4-(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド (69.8 mg、0.2 mmol) の溶液に連続的に添加した。管を 密封し、3回脱気し、100℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物をメタノールで希釈し、ろ過した。ろ液をRP-HPLC (pH 10) により精製し所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 430.0
LCMS: (M+H) = 446.0
N,N-ジメチルアセトアミド (4.0 mL)中の6-ブロモキノリン (0.832 g、4.0 mmol) の溶液にナトリウム メチル メルカプチド (0.841 g、12.0 mmol) を添加した。反応混合物を150℃で2時間加熱した。冷却した後、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン (1.41 mL、12.0 mol)を次いで添加し、反応混合物をエタノール (5 mL) で希釈し、80℃で1時間加熱した。沈殿した塩をろ過により単離した後、母液を 減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル (50 mL) で希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。 残渣を 次の反応工程にさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H) = 249.9
6-[(2,2-ジメトキシエチル)チオ]キノリン (1.0 g)を1N 塩酸水溶液 (6 mL)およびアセトン (3 mL) に溶解した。反応混合物を3時間還流した。アセトン を減圧下で除去した。水層 を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 204.0; (M+H2O) = 221.9; (M+MeOH) = 236.0
N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン (0.667 mL、4.42 mmol)、シアン化亜鉛 (1.46 g、12.4 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (54.05 mg、0.059 mmol)および(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (124.3 mg、0.215 mmol) をマイクロ波管中のN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)中の1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタノン (4.34 g、20.0 mmol) の溶液に連続的に添加した。管を 密封し、3回脱気し、240 秒のホールドタイム、および300ワットの最大入力のマイクロ波照射下で160℃に加熱した。冷却した後、反応混合物をシリカゲルの薄層を中央部に有するセライトのパッドでろ過し、ジクロロメタンを溶出液として用いた。合わせたろ液を 減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-40%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物(3.20 g、98.1%)を得た。
塩酸水溶液 (20%、100 mL)中の4-アセチル-2-フルオロベンゾニトリル (2.42 g、14.8 mmol) の懸濁液を一晩還流した (油浴温度: 110℃)。 冷却した後、形成した結晶をろ過により回収し、乾燥させ 所望の生成物(2.16 g)を得た。母液 を減圧下で濃縮した。残渣を水で洗浄し、ろ過し、300 mg の所望の生成物(2.46 g、91%)を得た。
LCMS (M+H)=182.9
ジクロロメタン (30 mL) 中の4-アセチル-2-フルオロ安息香酸 (46.1 mmol、0.0461 mol)を塩化オキサリル (7.8 mL、92 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド (0.2 mL)で0℃で処理した。反応混合物を周囲温度で 3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、 残渣をジクロロメタン (50 mL、0.78 mol) に溶解し、0℃に冷却した。メタノール (4.7 mL)およびトリエチルアミン (16 mL、120 mmol) の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で 1時間撹拌し、水、1N 塩酸水溶液、および塩水で洗浄した。有機抽出物を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の20% 酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(5.64 g、62.4%)を得た。
ジメチル スルホキシド (20 mL)中の メチル 4-アセチル-2-フルオロベンゾエート (1.6 g、8.2 mmol)および水 (2.8 mL)中の8.8M 臭化水素酸の混合物を60℃で一晩撹拌した。冷却した後、混合物を 氷水に注いだ。反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。 合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、 所望の生成物を得(1.60 g、93.3%)、これを次の反応工程においてさらに精製せずに用いた。
トルエン (60 mL)中の メチル 2-フルオロ-4-(オキソアセチル)ベンゾエート (6.0 g、0.028 mol)、オルトギ酸エチル (12.0 mL、0.071 mol)、およびp-トルエンスルホン酸 一水和物 (200 mg) の混合物を還流下で 4時間加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、所望の生成物を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。
メチル 4-(ジエトキシアセチル)-2-フルオロベンゾエート (3.0 g、0.01 mol)をエタノール (30 mL) に溶解した。チオセミカルバジド (1.2 g、0.013 mol) およびp-トルエンスルホン酸 一水和物 (100 mg) を反応 混合物に添加した。反応混合物を90℃で2時間加熱した。反応 混合物を周囲温度まで冷却した後、ヨウ化メチル (3 mL、0.05 mol) を添加した。反応混合物を室温で 2時間撹拌し、次いで 減圧下で濃縮した。残渣を酢酸 (50 mL)に溶解し、60℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中に取り、沈殿 をろ過により収集し、減圧下で乾燥させ 所望の生成物(1.2 g、41%)を得た。
ジクロロメタン (90 mL)中のメチル 2-フルオロ-4-[3-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン-6-イル]ベンゾエート (1.2 g、4.3 mmol) の溶液に 0℃でジクロロメタン (5.0 ml)中のm-クロロ過安息香酸 (1.5 g、6.4 mmol)の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。有機層を 分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し 所望の中間体を得た。
LCMS: 295.9 (M+H)
イソプロピルアルコール (20 mL)中の上記 中間体および2M のアンモニア溶液の混合物を周囲温度で 2時間撹拌した。形成した固体 をろ過により収集し、イソプロパノールで洗浄し、 所望の生成物(700 mg、60%)を得た。
LCMS: 248.9、267.0
クロロホルム (1.0 mL) 中の (キノリン-6-イルチオ)アセトアルデヒド (40.6 mg、0.2 mmol)およびD-プロリン (4.6 mg、0.04 mmol) の冷却(0℃)混合物に、N-クロロスクシンイミド (26.7 mg、0.2 mmol) を撹拌しながら添加した。 混合物 を0℃で30分間撹拌し、次いで徐々に2時間かけて周囲温度まで昇温させた。 混合物にメチル 4-(3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)-2-フルオロベンゾエート (24.8 mg、0.1 mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を 減圧下で除去した。残渣をイソプロパノール (2 mL) に溶解し、100℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を ろ過し、ろ液をRP-HPLC (pH 10) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 432.3
1-(2,2-ジエトキシエトキシ)-4-メトキシベンゼン (4.8 g、20 mmol)を1% HCl水溶液 (30 mL)およびアセトン (15 mL) に溶解した。反応混合物を還流下で2時間加熱した。アセトン を減圧下で除去した。 水性混合物 を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を 減圧下で乾燥させ、所望の生成物(3.30 g、99.3%)を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。
クロロホルム (1.0 mL)中の (4-メトキシフェノキシ)アセトアルデヒド (33.2 mg、0.2 mmol) およびD-プロリン (4.6 mg、0.04 mmol) の冷却(0℃)混合物にN-クロロスクシンイミド (26.7 mg、0.2 mmol) を撹拌しながら添加した。混合物 を0℃で30分間撹拌し、次いで、徐々に2時間かけて周囲温度まで昇温させた。反応混合物に6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (26.9 mg、0.1 mmol) を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで 溶媒を 減圧下で除去した。残渣をイソプロパノール (2 mL) に溶解し、100℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を ろ過し、ろ液をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 415.0/416.9
N,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)中の4-メチル-1H-ピラゾール (0.72 g、0.0088 mol)、5-ブロモピリミジン-2-アミン (1.3 g、7.3 mmol)、ヨウ化銅(I) (58.2 mg、0.306 mmol)、N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.193 mL、1.22 mmol)、炭酸カリウム (1.77 g、12.8 mmol) の懸濁液をマイクロ波で180℃で1時間照射した。冷却した後、混合物を、塩化メチレン中のメタノール (0-10%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 176.0
この化合物は実施例14に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 322.0
塩化ホスホリル (55.0 mL、590 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (80.0 mL)に0℃で滴下した。反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌し、その後、4-ブロモフェニル酢酸 (43.0 g、200 mmol) を一部ずつ添加した。その結果得られた混合物を70℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を氷および水の混合物に外部から冷却しながらゆっくりと添加した。氷 を間欠的に温度を< 10℃に維持するために添加した。クエンチングが完了すると、炭酸カリウムおよび氷をpH 11が達成されるまでゆっくりと添加した。少量の エタノール を発泡を制御するために添加した。アルカリ性混合物に、トルエン (120 mL)を添加し、反応混合物を1.5 時間還流し、 周囲温度まで冷却した。水層をトルエン (2×50 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/ヘキサンから再結晶させ、所望の生成物(26.5 g、52%)を得た。
LCMS: (M+H) = 281.0/283.0
エタノール (10 mL)中の(Z)-2-(4-ブロモフェニル)-3-(ジメチルアミノ)アクリルアルデヒド (1.27 g、5 mmol)、塩酸グアニジン (0.525 g、5.5 mmol)および炭酸カリウム (1.38 g、10 mmol) の混合物を80℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を ろ過し、メタノールおよび水で洗浄し、高減圧下で乾燥させ、所望の生成物(1.2 g、96%)を得た。
LCMS: (M+H) = 249.9/251.9
この化合物は実施例14に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 395.9/397.9
N,N-ジメチルホルムアミド (30 mL)中のキノリン-6-オール (5.81 g、40 mmol) の冷却(0℃)溶液にTHF (40 mL、40 mmol)中の1M のナトリウム ヘキサメチルジシラザン溶液をゆっくりと添加した。混合物を15分間撹拌し、その後、 2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン (5.18 mL、44 mmol) を添加した。反応混合物を次いで還流条件下に6時間おいた。溶媒を 減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル (100 mL) で希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。 残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-50%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(9 g、96%)を得た。
LCMS: (M+H)+= 233.9
6-(2,2-ジメトキシエトキシ)キノリン (9.0 g)を 1N 塩酸水溶液 (60 mL) およびアセトン (30 mL) に溶解した。反応混合物を還流下で 3時間加熱した。アセトン を減圧下で除去した。残渣に酢酸エチルを添加し、溶液 を1N NaOH水溶液で中和した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、 所望の生成物(4.8 g)を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。
LCMS: (M+H2O) = 205.9、および(M+MeOH) = 219.9
この化合物は実施例14に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 430.0/432.0
3-首丸底フラスコ中のN,N-ジメチルホルムアミド (360 mL)中の (9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (6.7 g、12 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (10 g、12 mmol)、6-ブロモキノリン (120 g、577 mmol) の混合物に、窒素の正圧下で撹拌しながら(トリメチルシリル)アセトニトリル (98.7 mL、721 mmol)、次いで、フッ化亜鉛 (42 g、400 mmol) を添加した。フラスコを 窒素雰囲気下で密封した。反応混合物を105℃で20時間撹拌した。溶液を室温まで冷却した後、反応混合物をアンモニア水溶液でクエンチし、酢酸エチル (3×500 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチル (0-65%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物(70 g、72.1%)を得た。
LCMS: (M+H) = 168.9
60 mLの50% 水酸化ナトリウム水溶液 を50℃で1-ブロモ-2-クロロエタン (22.0 mL、265 mmol)、キノリン-6-イルアセトニトリル (16.0 g、66.6 mmol)、およびベンジルトリエチルアンモニウム クロリド (990 mg、4.3 mmol) の混合物に添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を100 mLの水に注ぎ、ジクロロメタン (3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジクロロメタン中の20% 酢酸エチルで溶出するシリカゲルのパッドでろ過した。ろ液を 濃縮し、所望の生成物(12.4 g、96%)を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。
水素化ジイソブチルアルミニウム(THF中1M、96 mL、96 mmol) をトルエン (120 mL)中の1-キノリン-6-イルシクロプロパンカルボニトリル (12.4 g、63.9 mmol) の溶液に-78℃で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を-5 から0℃まで昇温させ、その温度で 3時間撹拌した。反応混合物を-60℃に冷却した。イソプロピルアルコール (10 mL) を注意深く滴下した。30分間撹拌した後、反応混合物を-5 から 0℃まで昇温させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン中の40%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのパッドでろ過した。ろ液を 濃縮し、所望の生成物(12 g、95.1%)を得た。
テトラヒドロフラン (10 mL)中のクロロ(メトキシメチル)トリフェニルホスホラン (3.5 g、10 mmol) の懸濁液にテトラヒドロフラン (10 mL)中の1.0 Mのカリウム tert-ブトキシドの溶液を-10℃で滴下した。反応混合物を室温で1 時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、THF (5 mL) 中の 1-キノリン-6-イルシクロプロパンカルバルデヒド (500 mg、2.5 mmol) の溶液を添加した。混合物を周囲温度で 1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで溶出するシリカゲルのパッドでろ過した。溶液を 濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル (17分間で0-30%) で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物 (450 mg、78.8 %)を得た。
LCMS: (M+H) = 226.3
THF (30 mL)中の6-1-[(E)-2-メトキシビニル]シクロプロピルキノリン (450 mg、2.0 mmol) の溶液に3 mlの 10% HCl水溶液を周囲温度で 撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度で 2時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物(410 mg、97.2 %)を得、これを次の反応工程においてさらに精製せずに用いた。
LCMS: (M + H) = 212.2; (M + H2O + H) = 230.2
冷却(0℃)ジクロロメタン (10 mL)中の(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (410 mg、1.94 mmol)、D-プロリン (45 mg、0.39 mmol) の混合物にN-クロロスクシンイミド (311 mg、2.33 mmol) を撹拌しながら添加した。反応混合物を0℃で 1時間撹拌し、次いで徐々に 室温まで昇温させた。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を 濃縮し、残渣をヘキサン中の酢酸エチル (18分間で0-25%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(320 mg、67.1%)を得た。
LCMS: (M + H) = 246.2; (M + H2O + H) = 264.2
エタノール (20 mL)中の4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド (0.72 g、2.9 mmol)および1-[2-クロロ-1-ヒドロキシ-2-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)エチル]ピロリジン-2,5-ジオン (1.0 g、2.9 mmol) の混合物を105℃で一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物を RP-HPLC (pH = 2) により精製し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸 塩(1.0 g、43.9%)として得た。
LCMS: (M + H) = 438.0
LCMS: (M+H) = 412.0/414.0;
1H-NMR (400 MHz、CDCl3): 8.83 (d、J = 2.5 Hz、1H)、8.61 (d、J = 2.5 Hz、1H)、8.18 (s、1H)、7.65 (m、2H)、7.39 (m、2H)、7.14 (m、2H)、6.80 (m、2H)、3.75 (s、3H)
LCMS: (M+H) = 353.0;
1H-NMR (400 MHz、CDCl3): 8.88 (s、1H)、8.16 (s、1H)、7.96-8.01 (m、4H)、7.45 (m、2H)、6.82 (m、2H)、3.76 (s、3H)
エタノール (15 mL)、水 (5 mL)およびトルエン (15 mL)中の5-ブロモピリミジン-2-アミン (3.3 g、19 mmol)、(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)モロン酸 (2.7 g、17 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.6 g、0.5 mmol)、炭酸ナトリウム (18.3 g、172 mmol) の混合物を120℃で3時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して所望の生成物を得、 これを次の工程に直接用いた。
テトラヒドロフラン (THF、5.0 mL)中のトリフェニルホスフィン (0.315 g、1.2 mmol) の溶液に、ジエチル アゾジカルボキシレート (0.19 mL、1.2 mmol) およびtert-ブチル (S)-2-ヒドロキシプロパノエート (292 mg、2 mmol) を添加し、次いで 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェノール (0.20 g、1.0 mmol) を室温(RT)で窒素下で添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.24 g、72%)を得た。
LCMS: (M+H) = 334.1
イソプロパノール中のtert-ブチル 2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェノキシ]プロパノエート (0.33 g、1.0 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.24 g、1.0 mmol) の混合物を100℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をRP-HPLC (pH 2.0)により精製し、所望の生成物(0.22 g、42%)を得た。
LCMS: (M+H) = 525.2
tert-ブチル-2-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}プロパノエート (100 mg、0.2 mmol)を塩化メチレン (5.0 mL) およびトリフルオロ酢酸 (5.0 mL) の混合溶媒に溶解した。溶液 を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を 減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンと3回共蒸発させ、そして次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 469.1
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の2-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}プロパン酸 (59.1 mg、0.126 mmol) の溶液にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (56 mg、0.126 mmol)、ピロリジン (9.0 mg、0.13 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.1 mL) を室温で添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、次いでRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 522.0
N,N-ジメチルホルムアミド (5.00 mL)中の1H-ピラゾール(0.42 g、0.0061 mol)、5-ブロモピリミジン-2-アミン (1.3 g、7.3 mmol)、ヨウ化銅(I) (58.2 mg、0.306 mmol)、N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.193 mL、1.22 mmol)、炭酸カリウム (1.77 g、12.8 mmol) の懸濁液をマイクロ波で180℃で1時間照射した。冷却した後、混合物を塩化メチレン中のメタノール (0-10%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 162.1
イソプロパノール (15 mL)中の5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-アミン (0.08 g、0.5 mmol) およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.1 g、0.5 mmol) の混合物を90℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物をRP-HPLC (pH 10) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 353.1
LCMS: (M+H) = 367.1
この化合物は、エチル 1H-ピラゾール-3-カルボキシレートから実施例22、工程 1 および2に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 425.1
エチル 1-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート (0.42 g、1.0 mmol) をメタノール (10 mL)に溶解し、水 (5 mL)中の水酸化リチウム (0.048 g、2.0 mmol) の水溶液で処理した。混合物 を50℃で2時間撹拌し、室温まで冷却し、1N HCl (2 mL) で中和した。揮発性物質を減圧下で除去した。 残渣をトルエン (3x)と共蒸発させ、乾燥させ、 所望の生成物を得、これを次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 397.1
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の1-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (50 mg、0.13 mmol) の溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (65 mg、0.15 mmol)、ジメチルアミン (THF中2M、0.10 mL、0.2 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.10 mL) を添加した。混合物 を室温で2時間撹拌し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 424.1
LCMS: (M+H) = 521.0
イソプロピルアルコール (3 mL)中のメチル 2-アミノピリミジン-5-カルボキシレート (153 mg、1.0 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (270 mg、1.1 mmol) の混合物を100℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をメタノール (3 mL)で希釈し、分取 RP-HPLCにかけ、 以下の2つの位置異性体を得た: メチル 3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキシレート (異性体-I、45 mg、Rt = 1.763分) およびメチル 3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-カルボキシレート (異性体-II、89 mg、Rt = 1.001 分)。
LCMS: (M+H) = 345.1
メチル 3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキシレート (14 mg、0.040 mmol、工程 1からの異性体-I)、水 (0.16 mL)中の1M 水酸化リチウムおよびメタノール (1.0 mL) の混合物を一晩室温で撹拌した。混合物 を1N HCl (0.16 mL)で中和し、減圧下で濃縮した。残渣を 乾燥させ 所望の生成物を得、これを次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 331.0
トリエチルアミン (13.9 μL、0.1 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボン酸 (8.26 mg、0.025 mmol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (14.3 mg、0.0275 mmol)およびシクロヘキサンアミン (5.7 μL、0.05 mmol) の混合物に室温で添加した。 混合物 を室温で2時間撹拌し、メタノール (1.3 mL)で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 412.1
LCMS: (M+H) = 414.1
水 (2.0 mL)中の炭酸ナトリウム (0.636 g、6.0 mmol)をエタノール (3 mL)およびトルエン (3 mL)中の5-ブロモピリミジン-2-アミン (0.348 g、2.0 mmol)、[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸 (0.533 g、2.4 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (69 mg、0.06 mmol) の混合物に添加した。混合物を120℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、 減圧下で濃縮し、所望の生成物(470 mg、86.6%)を得、これを次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 272.1
イソプロピルアルコール (3 mL)中のtert-ブチル 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)ベンゾエート (0.144 g、0.531 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.156 g、0.637 mmol) の混合物を90℃で一晩加熱した。混合物をトリエチルアミンを用いてpH = 9に調整し、溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン中のMeOH (0-5%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(125 mg、50.9%)を得た。
LCMS: (M+H) = 463.1
tert-ブチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾエート (0.125 g、0.27 mmol) を1,4-ジオキサン (1.5 mL)中の4M HClで 室温で 3時間処理した。混合物を デカントした。固体をエーテルで洗浄し、 乾燥させ 所望の生成物をHCl 塩 (129 mg、99.5%)として得、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H) = 407.1
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (30.0 μL、0.172 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)中の4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリド (18.5 mg、0.0386 mmol)、シクロブタナミン (4.12 mg、0.0579 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (20.5 mg、0.0463 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、メタノール (0.8 mL)で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 460.1
LCMS: (M+H) = 446.1
LCMS: (M+H) = 434.1
LCMS: (M+H) = 490.1
LCMS: (M+H) = 579.2
LCMS: (M+H) = 566.2
LCMS: (M+H) = 511.1
LCMS: (M+H) = 478.1
LCMS: (M+H) = 504.1
2-フルオロピリジン(1.0 g、10.3 mmol)およびtert-ブチル ピロリジン-3-イルカルバメート (1.80 g、9.66 mmol) の混合物を120℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、形成した固体 をエーテルで処理し、ろ過し、エーテルで洗浄した。 固体 を収集し、乾燥させ 所望の生成物(2.50 g、98.2%)を得た。
LCMS: (M+H) = 264.1
tert-ブチル (1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル)カルバメート (2.5 g) をメタノール (4 mL)に溶解し、1,4-ジオキサン (8 mL)中の4M 塩化水素で処理した。混合物 を一晩室温で撹拌した。 溶媒を減圧下で蒸発させた。 残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させ 所望の生成物 (2.1 g、92%)を得た。
LCMS: (M+H) = 164.1
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 552.2
LCMS: (M+H) = 537.2
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中のtert-ブチル (S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート (0.936 g、5.0 mmol) の溶液に 水素化ナトリウム (0.3 g、7.5 mmol) を添加した。混合物 を室温で30分間撹拌し、次いで 2-フルオロピリジン(0.5 g、5.15 mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を 氷水に注ぎ、EtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。
LCMS: (M+56) = 209.1
上記生成物 を1,4-ジオキサン (4.0 mL)中の4M の塩化水素で処理し、室温で 1時間撹拌した。エーテル (10 mL) を添加し、溶媒を デカントした。固体をエーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物(1.07 g、90.2%)を得た。
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 553.2
ジエチル アゾジカルボキシレート (630 μL、4.00 mmol) をTHF (6.0 mL)中の2-ヒドロキシピリジン(0.380 g、4.0 mmol)、tert-ブチル (2-ヒドロキシエチル)カルバメート (0.322 g、2.0 mmol)およびトリフェニルホスフィン (1.05 g、4.0 mmol) の混合物に添加した。混合物 を一晩室温で撹拌し、濃縮した。残渣をヘキサン中のEtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物(0.353 g、74.1%)を得た。
LCMS: (M+H) = 239.2
tert-ブチル 2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチルカルバメート (0.353 g) を1,4-ジオキサン (0.6 mL)中の4Mの塩化水素で室温で 1時間処理した。溶媒を 減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物(0.30 g、96.8%)を得た。
この化合物は、実施例28に記載のものと類似の手順を用いて4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリドから調製した。
LCMS: (M+H) = 527.1
LCMS: (M+H) = 541.1
LCMS: (M+H) = 526.2
トリエチルアミン (230 μL) を塩化メチレン (10 mL)中の4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリド (162 mg、0.339 mmol)、tert-ブチル (2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート ヒドロクロリド (75.8 mg、0.339 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (165 mg、0.373 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、NaHCO3 (7.5%)および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣 [LCMS: (M+H) = 576.2] を1,4-ジオキサン中のHCl (4M、1.0 mL) で室温で 3時間処理した。溶媒を 蒸発させた。残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物を得た。
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (30.0 μL、0.172 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の(2S)-3,3-ジメチル-2-(4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)ブタン酸 ジヒドロクロリド (15.4 mg、0.0260 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (12.6 mg、0.0286 mmol)およびメチルアミン (THF中2M、0.020 mL) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、メタノール (0.8 mL) で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLC (pH = 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 533.2
LCMS: (M+H) = 547.2
LCMS: (M+H) = 559.2
水 (2.0 mL)中の炭酸ナトリウム (0.636 g、6.0 mmol)をエタノール (3.0 mL)およびトルエン (3.0 mL)中の5-ブロモピリミジン-2-アミン (0.348 g、2.0 mmol)、[3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸 (0.533 g、2.4 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (69 mg、0.06 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で3時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで処理した。沈殿を ろ過し、乾燥させ 生成物(399 mg、73.5%)を得た。
272.1
イソプロピルアルコール (3 mL、40 mmol)中のtert-ブチル 3-(2-アミノピリミジン-5-イル)ベンゾエート (167 mg、0.616 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (151 mg、0.616 mmol) の混合物を90℃で一晩加熱した。溶媒を 蒸発させ、残渣を塩化メチレン中の50% TFA (2.0 mL)で室温で 2時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物をTFA 塩 (0.36 g)として得、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H)+ = 407.1
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (194 μL、1.11 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 TFA 塩 (126.9 mg、0.2 mmol)、シクロプロピルアミン (17.1 mg、0.3 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (97.3 mg、0.22 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、メタノール (0.8 mL)で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLC (pH = 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 446.1
LCMS: (M+H) = 497.1
LCMS: (M+H) = 434.1
LCMS: (M+H) = 420.1
LCMS: (M+H) = 491.1
LCMS: (M+H) = 491.1
LCMS: (M+H) = 485.1
水 (6.0 mL)中の炭酸ナトリウム (1.59 g)をエタノール (6.0 mL)およびトルエン (6.0 mL)中のtert-ブチル 4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート (0.205 g、0.526 mmol)、5-ブロモピリミジン-2-アミン (0.0940 g、0.54 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (35 mg、0.03 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で1時間加熱した。混合物をEtOAcおよび水で希釈した。沈殿 をろ過により収集し、所望の生成物(120 mg、63.9%)を得た。
LCMS: (M+H) = 357.1
イソプロピルアルコール (2.0 mL)中の tert-ブチル 4-[5-(2-アミノピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート (0.120 g、0.337 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.0827 g、0.337 mmol) の混合物を100℃で一晩加熱した。混合物をメタノールで希釈し、RP-HPLC (pH 10.0) により精製し、所望の生成物(80 mg、43.4%)を得た。
LCMS: (M+H) = 548.2
塩化メチレン (1.0 mL)中のtert-ブチル 4-{5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシレート (80.0 mg、0.146 mmol)をトリフルオロ酢酸 (1.0 mL)で室温で 2時間処理した。揮発性物質を 蒸発させ、残渣をアセトニトリルと共蒸発させ、所望の生成物 (125 mg)をTFA 塩として得、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H) = 448.1
4-メチルモルホリン (19.3 μL、0.175 mmol) をアセトニトリル (0.8 mL)中の6-{1-[6-(6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン TFA 塩 (25.0 mg、0.0292 mmol) の溶液に添加し、次いでメチル クロロホルメート (3.39 μL、0.0438 mmol)を添加した。混合物 を室温で30分間撹拌し、メタノール (1.0 mL)で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLC (pH = 10) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 506.1
LCMS: (M+H) = 526.1
LCMS: (M+H) = 519.2
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.0 mL、5.74 mmol) を塩化メチレン (10 mL)中の(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルブタン酸 (0.217 g、1.0 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (0.211 g、1.1 mmol)およびTHF中のジメチルアミン (2M、1.0 mL) の混合物に添加した。混合物 を一晩室温で撹拌した。混合物を水、NaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物(131 mg、53.6%)を得た。
tert-ブチル (1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピルカルバメート (131 mg) を1,4-ジオキサン (1.0 mL)中の4Mの塩化水素で室温で 2時間処理した。溶媒を 減圧下で蒸発させた。残渣を 乾燥させ、所望の生成物(96 mg)を得た。
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (40.0 μL、0.23 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 ジヒドロクロリド (21 mg、0.044 mmol)、(2S)-2-アミノ-N,N,3-トリメチルブタナミド ヒドロクロリド (11.9 mg、0.0657 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (23.2 mg、0.0526 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、メタノール (0.8 mL)で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 533.2
LCMS: (M+H) = 531.2
水 (2.0 mL)中の炭酸ナトリウム (0.636 g、6.0 mmol)をエタノール (3.0 mL)およびトルエン (3.0 mL)中の5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (0.442 g、2.0 mmol)、5-ブロモピリジン-2-カルボン酸 メチル エステル (0.518 g、2.4 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (69 mg、0.06 mmol)の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で3時間加熱した。 有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、1N HClでpH = 4に調整した。沈殿を ろ過により回収し、水およびEtOAcで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物(0.25 g、58%)を得た。
LCMS: (M+H) = 217.0
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.13 mL、6.48 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中のtert-ブチル (2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート ヒドロクロリド (0.250 g、1.12 mmol)、および5-(2-アミノピリミジン-5-イル)ピリジン-2-カルボン酸 (0.242 g、1.12 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、ろ過した。ろ液をメタノール (10 mL)で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物(182 mg、42.3%)を得た。
LCMS: (M+H) = 386.2
イソプロピルアルコール (2 mL)中のtert-ブチル (2S)-2-([5-(2-アミノピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル]カルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート (0.182 g、0.472 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.128 g、0.519 mmol)の混合物を90℃で一晩加熱した。混合物をトリエチルアミンの添加によりpH 9に調整し、溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン 中のMeOH (0-5%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル エステル (0.21 g、77.1%)を得た。
LCMS: (M+H) = 577.2
上記 tert-ブチル エステル (0.21 g) を1,4-ジオキサン (1.0 mL)中の4M の塩化水素で室温で 3時間処理した。エーテル (3 mL) を添加した。溶媒を デカントした。残渣を エーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物をHCl 塩 (0.229 g)として得た。
LCMS: (M+H) = 521.3
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (30 μL、0.172 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の(2S)-3,3-ジメチル-2-[(5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イルカルボニル)アミノ]ブタン酸 トリヒドロクロリド (16.4 mg、0.026 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (12.6 mg、0.0286 mmol)およびアゼチジンヒドロクロリド (3.65 mg、0.039 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、メタノール (0.8 mL)で希釈した。その結果得られた溶液をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 560.2
LCMS: (M+H) = 534.2
LCMS: (M+H) = 560.2
LCMS: (M+H) = 506.2
LCMS: (M+H) = 506.1
塩化オキサリル (0.5 mL、5.9 mmol) を塩化メチレン (10 mL)および2 滴の N,N-ジメチルホルムアミド中の(4-ブロモフェノキシ)酢酸 (0.462 g、2.0 mmol) の懸濁液に添加した。混合物 を室温で2時間撹拌した。溶媒を 減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン (10 mL)で希釈し、氷水浴で冷却し、1Mの水酸化ナトリウム 水溶液 (3.0 mL) を添加した。混合物にピロリジン (167 μL、2.0 mmol)を添加した。混合物を 撹拌し、室温まで昇温させた。有機層を 分離し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣(550 mg、96.7%)をさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 286.0/284.0
水 (2.0 mL)中の炭酸ナトリウム (0.318 g、3.0 mmol)をエタノール (1.5 mL)およびトルエン (1.5 mL)中の5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (0.221 g、1.0 mmol)、1-[(4-ブロモフェノキシ)アセチル]ピロリジン (0.341 g、1.2 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (35 mg、0.03 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で3時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣 (0.29 g)をさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 299.1
イソプロピルアルコール (0.4 mL)中の5-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]ピリミジン-2-アミン (23.9 mg、0.08 mmol) およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (19.6 mg、0.08 mmol) の混合物を90℃で一晩加熱した。混合物をメタノールで希釈し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 490.1
LCMS: (M+H) = 428.1
LCMS: (M+H) = 470.1
メチル クロロホルメート (85.0 μL、1.1 mmol) を塩化メチレン (5 mL)中の1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタナミン (0.204 g、1.0 mmol)およびトリエチルアミン (148.1 μL、1.1 mmol) の溶液に0℃で添加した。10分後、氷水浴を除去した。混合物 を室温で1時間撹拌し、水および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣 (220 mg、83.9%)をさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 263.9/261.8
この化合物は、実施例63、工程2 および3に記載のものと類似の手順を用いてメチル (4-ブロモ-2-フルオロベンジル)カルバメートから調製した。
LCMS: (M+H) = 468.1
N,N-ジメチルカルバモイル クロリド (101 μL、1.1 mmol) を塩化メチレン (5 mL)中の1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタナミン (0.204 g、1.0 mmol)およびトリエチルアミン (148.1 μL、1.10 mmol) の溶液に0℃で添加し、次いで 4-ジメチルアミノピリジン(0.012 g、0.1 mmol)を添加した。10分後、氷水浴を除去し、混合物 を室温で一晩撹拌した。混合物を水および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣 (253 mg、91.9%) をさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 276.9/274.9
この化合物は、実施例63、工程 2および3に記載のものと類似の手順を用いてN’-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-N,N-ジメチルウレアから調製した。
LCMS: (M+H) = 481.1
4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (203.0 mg、1.0 mmol) を、1,2-ジクロロエタン (10 mL)中の(3R)-ピロリジン-3-オール (87.1 mg、1.0 mmol)と混合した。混合物 を室温で5分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(318 mg、1.5 mmol) で処理した。混合物 を室温で2時間撹拌し、1N NaOHの添加によりクエンチした。 有機相を分離した。 水相を塩化メチレンで抽出した。 合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物(252 mg、91.9%)を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 275.9/273.9
この化合物は、実施例63、工程 2 および3に記載のものと類似の手順を用いて (3R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-オールから調製した。
LCMS: (M+H) = 480.1
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン (0.268 g、1.0 mmol)、1H-ピラゾール(0.0681 g、1.0 mmol)および炭酸セシウム (0.489 g、1.5 mmol) の混合物を90℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を水および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣 (210 mg、82.3%)をさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 256.9/254.9
この化合物は、実施例63、工程 2 および3に記載のものと類似の手順を用いて1-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾールから調製した。
LCMS: (M+H) = 461.0
2-クロロエチル クロリドカーボネート (114 μL、1.1 mmol) を1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタナミン ヒドロクロリド (0.240 g、1.0 mmol)およびトリエチルアミン (293 μL、2.1 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、次いで THF (1.2 mL)中の1Mのカリウム tert-ブトキシドを添加した。混合物 を室温で一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 275.9/273.9
この化合物は、実施例63、工程 2および3に記載のものと類似の手順を用いて3-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾリジン-2-オンから調製した。
LCMS: (M+H) = 480.0
1,4-ジオキサン (3.0 mL)中の6-ブロモキノキサリン (0.40 g、1.9 mmol)、2-プロペン-1-オール (0.260 mL、3.8 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (26 mg、0.029 mmol)、トリ-tert-ブチルホスホニウム テトラフルオロボレート (16 mg、0.057 mmol) およびN-シクロヘキシル-N-メチル-シクロヘキサンアミン (0.49 mL、2.3 mmol) の混合物を40℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、ろ液を 濃縮した。 粗物質をヘキサン中のEtOAc (0-40%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(195 mg)を得た。
LCMS: (M+H) = 187.3
クロロホルム (3 mL)中の3-キノキサリン-6-イルプロパナール (0.195 g、0.00105 mol) の冷却(0℃)溶液にD-プロリン (24 mg、0.00021 mol) 次いで N-クロロスクシンイミド (147 mg、0.00110 mol) を添加した。混合物 を0℃で2時間撹拌し、次いで 室温で 一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈した。溶液を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物(220 mg、95%)を得た。
LCMS: (M+H) = 221.3
tert-ブチル アルコール (4 mL)中の2-クロロ-3-キノキサリン-6-イルプロパナール (110 mg、0.52 mmol)、および 6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (140 mg、0.52 mmol) の混合物を110℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、それを濃縮し、ヘキサン中のEtOAc (0-40%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(140 mg、62%)を得た。
LCMS: (M+H) = 435.2
N,N-ジメチルホルムアミド (0.2 mL)中の6-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノキサリン (120 mg、0.28 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (8.8 mg、0.0096 mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (11 mg、0.019 mmol)、シアン化亜鉛 (20.1 mg、0.171 mmol)、およびN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン (49.9 μL、0.331 mmol) の混合物をマイクロ波で160℃で10分間照射した。室温まで冷却した後、混合物を 濃縮し、残渣を塩化メチレン中のMeOH (0-5%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(65 mg、62%)を得た。
LCMS: (M+H) = 382.0
10 Mの 塩化水素 水溶液 (0.8 mL) および水 (20 μL)中の2-フルオロ-4-[7-(キノキサリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾニトリル (65 mg、0.17 mmol) の混合物を105℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を 濃縮し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 401.3
1,4-ジオキサン (0.5 mL)中の2-フルオロ-4-[7-(キノキサリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (20 mg、0.05 mmol)、メチルアミン (THF中2M、37 μL)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (23.2 mg、0.0524 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (26 μL、0.15 mmol) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、RP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 414.4
LCMS: (M+H)+ = 387.0
LCMS: (M+H) = 384.0
LCMS: (M+H) = 370.0
この化合物は、実施例63、工程 2および3に記載のものと類似の手順を用いて4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 439.0
5 mlのTHF-MeOH-H2O (3:1:1)中のメチル 3-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾエート (100 mg、0.2 mmol) の溶液に水中の2Mの水酸化リチウム (0.23 mL) を0℃でN2下で添加した。溶液を10分間 0℃で撹拌し、1.5時間室温で撹拌した。反応溶液を 濃縮して乾燥させ 所望の生成物を得、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
工程 2から得た3-フルオロ-4-(3-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)安息香酸をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解した。 この溶液にメチルアミン (THF 中2M、0.2 mL)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (110 mg、0.25 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.12 mL、0.68 mmol) を添加した。溶液 を一晩室温で撹拌し、MeOHで希釈し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の化合物を得た。
LCMS (M+H): m/z = 438.0
LCMS: (M+H) = 494.1
LCMS: (M+H) = 456.0
LCMS: (M+H) = 442.0
LCMS: (M+H) = 482.0
LCMS: (M+H) = 540.2
LCMS: (M+H)+ = 464.1
LCMS: (M+H) = 461.0
実施例 88、工程1-4の合成について記載したものと類似の手順を用いて調製したtert-ブチル 4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートを塩化メチレン中のTFAで処理し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 436.1
6-{1-[6-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン (4 mg、0.0092 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) に溶解し、0℃に冷却し、次いでエチル クロロホルメート (1.0 μL、0.01 mmol)および N,N-ジイソプロピルアミン (4.0 μL、0.023 mmol)を添加した。溶液を2時間かけて徐々に室温まで昇温させた。反応混合物をRP-HPLC (pH 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 508.2
N,N-ジメチルホルムアミド (25 mL)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.5 g、7.7 mmol) の溶液にtert-ブチル 2-ブロモアセテート (1.2 mL、8.5 mmol) および炭酸セシウム (3.8 g、0.012 mol) を添加した。懸濁液 を一晩室温で撹拌し、EtOAcおよび水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の化合物を得、これを次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 309.4
THF (10 mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-ヨードベンゼン (380 mg、1.3 mmol) の溶液にtert-ブチル [4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセテート (390 mg、1.3 mmol)、水 (2.5 mL)中の2M 炭酸ナトリウムおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (40 mg、0.04 mmol) を添加した。溶液を N2で脱気し、80℃で一晩加熱した。混合物を 室温まで冷却し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中のEtOAc (30%)を用いるシリカゲル カラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+57) = 299.0
1,4-ジオキサン (3 mL)中のtert-ブチル [4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセテート (400 mg、0.001 mol) の溶液に5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (270 mg、1.2 mmol)、リン酸カリウム (640 mg、3.0 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (70 mg、0.06 mmol) を添加した。溶液をN2で脱気し、120℃で3時間加熱した。溶液を 室温まで冷却し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中のEtOAc (50%)を用いるシリカゲル カラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+H) = 370.1
エタノール (2 mL)中のtert-ブチル 4-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-1H-ピラゾール-1-イルアセテート (100 mg、0.27 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (67.2 mg、0.273 mmol) の混合物を100℃で一晩撹拌した。溶液を 濃縮し、残渣をCH2Cl2中のEtOAc (0-90%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+H) = 561.1
CH2Cl2 (2 mL)中のtert-ブチル (4-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)アセテート (20 mg、0.04 mmol) の溶液に TFA (1 mL) を添加し、溶液 を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) に溶解した。THF (0.036 mL)中の2M ジメチルアミン、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (24 mg、0.054 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (19 μL、0.11 mmol) で処理した。溶液 を室温で3時間撹拌し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+H) = 532.0
1,4-ジオキサン (30 mL)中の5-ブロモピリミジン-2-アミン (2.1 g、0.012 mol) の溶液に(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 (2.0 g、0.0091 mol)、リン酸カリウム (6.4 g、0.030 mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (700 mg、0.6 mmol)、水 (5 mL) を添加した。溶液を N2で脱気し、120℃で4時間加熱した。混合物を 室温まで冷却し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2 中のEtOAc (0-30%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+H) = 267.9
エタノール (20 mL)中の5-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン (0.50 g、1.9 mmol) およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.463 g、1.88 mol) の混合物を100℃で一晩撹拌した。溶液を 濃縮し、残渣をCH2Cl2 中のMeOH (0-6%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+H) = 458.9
1,4-ジオキサン (1 mL)中の6-{1-[6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン (20 mg、0.04 mmol) の溶液にN-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド (17 mg、0.065 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (3 mg、0.003 mmol)、およびリン酸カリウム (28 mg、0.13 mol) を添加した。混合物を120℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、溶液をRP-HPLC (pH 2)により精製し、所望の化合物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 515.0
LCMS: (M+H) = 529.0
LCMS: (M+H) = 461.1
3-ヒドロキシテトラヒドロフラン (83.3 μL、1.03 mmol) を塩化メチレン (無水、2 mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでトリエチルアミン (166 μL、1.2 mmol)およびメタンスルホニル クロリド (88 μL、1.14 mmol) を添加した。反応混合物を16時間撹拌しつつ、徐々に 周囲温度まで昇温させた。反応を水でクエンチし、塩化メチレン (20 mL) で希釈し、その結果得られた層を 分離した。有機層を水 (2 × 2 mL)で洗浄し、合わせた水相を塩化メチレン (2 × 3 mL) で抽出した。合わせた有機相を塩水 (2 × 2 mL) で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を 次の工程に直接用いた。
テトラヒドロフラン-3-イル メタンスルホネート をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(100 mg、0.52 mmol)および水素化ナトリウム (25 mg、1.1 mmol) のあらかじめ撹拌した溶液に添加した。混合物を2日間60℃で加熱し、室温まで冷却し、RP-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 265.1
1,4-ジオキサン (3 mL)中の1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(110 mg、0.42 mmol) の溶液にEtOH (1 mL)および水 (0.4 mL) を添加した。以下の試薬を連続的に添加した: 5-ブロモピリミジン-2-アミン (75 mg、0.43 mmol)、炭酸カリウム (180 mg、1.3 mmol)、および ジクロロメタンと(1:1)の錯体である [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II) (20 mg、0.02 mmol)。 容器を数回N2でパージし、100℃で4時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー (40 g カラム、0-15% MeOH/塩化メチレン) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 232.0
標題化合物を実施例 7、工程 8の合成について記載したものと類似の手順を用いて5-[1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリミジン-2-アミンとクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル) アセトアルデヒドとの縮合からTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 423.1
LCMS: (M+H) = 512.2
この化合物は、実施例 88、工程3-4の合成について記載したものと類似の手順を用いて4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾールから出発して調製した。6-{1-[6-(1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリンのトリチル基をアセトニトリル 中の~1% TFA での処理により除去し、RP-HPLCにより精製した。
LC/MS 353.1 (M+1H)
N,N-ジメチルホルムアミド (200 μL)中の6-{1-[6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン (6 mg、0.017 mmol) の溶液に炭酸カリウム (4.0 mg、0.029 mmol) およびヨウ化メチル (3 μL、0.048 mmol) を添加した。室温で 16時間撹拌した後、反応混合物をRP-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 367.0
LCMS: (M+H) = 507.2
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールから出発して実施例 88の合成について記載したものと類似の手順を用いて調製した6-(1-{2-[1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}シクロプロピル)キノリン (~30 mg、0.07 mmol)を含む粗反応混合物を濃縮し、AcOH (1 mL)、水 (100 μL)で直接処理し、100℃で1時間加熱し、所望の生成物を得、これをRP-HPLCにより精製した。
LCMS: (M+H) = 449.2
4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノン (16 mg、0.036 mmol) をMeOH (1 mL)に溶解し、約 -20℃に冷却し 次いで、 ナトリウム テトラヒドロボレート (3.0 mg、0.079 mmol)を添加した。反応混合物を 徐々に周囲温度まで昇温させ、2時間撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 451.1
LCMS: (M+H) = 392.1
この化合物は、4-ブロモアセトフェノンから出発して実施例 7、工程3-5の合成について記載したものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H2O +H) = 269.0/271.0
この化合物は、実施例 7、工程 8の合成について記載したものと類似の手順を用いて6-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミンとクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒドとの縮合から調製した。
LCMS: (M+H) = 442.3/444.2
1,4-ジオキサン (1 mL)、EtOH (0.2 mL) および水 (0.2 mL)中の6-{1-[2-(4-ブロモフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロプロピル}キノリン (10.0 mg、0.0226 mmol) の溶液にN-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド (12 mg、0.045 mmol)、炭酸セシウム (15 mg、0.045 mmol)、およびジクロロメタンと(1:1)で錯体形成した[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (1.8 mg、0.0023 mmol) を添加した。反応容器 をN2でパージし、次いで密封管で120℃で1時間加熱した。LCMSおよびHPLCデータは、反応が完了したことを示した。 混合物をRP-HPLC (pH 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 498.1
LCMS: (M+H) = 442.1
この化合物は実施例94に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H) = 545.2
tert-ブチル 4-{4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (36.0 mg、0.0661 mmol) を1,4-ジオキサン 中の4Mの塩化水素(5.0 mL) に溶解し、室温で 2時間撹拌した。揮発性物質を 減圧下で除去し、残渣を 共沸によりアセトニトリルで洗浄した。粗物質を 次の工程に用いた。
LCMS: (M+H) = 445.0
N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)およびアセトニトリル (1 mL)中の6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}シクロプロピル)キノリン ヒドロクロリド (12 mg) の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (23.0 μL、0.132 mmol; ~5 当量)および塩化アセチル (3.8 μL、0.053 mmol; ~2.0 当量) を添加した。その結果得られた溶液 を室温で1時間撹拌し、MeOHでクエンチし、RP-HPLC (pH 2)により直接精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 487.1
LCMS: (M+H) = 523.2
LCMS: (M+H) = 512.3
LCMS: (M+H) = 430.4
イソプロピルアルコール (3 mL)および1滴の水中の6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (80.0 mg、0.297 mmol、実施例 7、工程 1-5)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.088 g、0.36 mmol) の混合物を110℃で48時間加熱した。混合物をトリエチルアミンでpH 9に調整した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2 中のEtOAc (0-60%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 459.9/461.9
N,N-ジメチルアセトアミド (1.0 mL、11 mmol)中の6-1-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロプロピルキノリン (0.060 g、0.13 mmol)、ヘキサシアノ鉄酸カリウム(II) 三水和物 (0.02 g、0.05 mmol)、炭酸ナトリウム (0.016 g、0.16 mmol)および酢酸パラジウム (0.001 g、0.006 mmol) の混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2 中のMeOH (0-5%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 407.1
濃塩酸 (0.6 mL、0.006 mol) 中の2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾニトリル (40.0 mg、0.0984 mmol)を110℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を トルエンと共蒸発させ、乾燥させ、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 426.0
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (6.4 μL、0.037 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.6 mL)中の2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (5.2 mg、0.012 mmol)、トランス-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロリド、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (8.1 mg、0.018 mmol) の混合物に0℃で添加し、一晩室温で撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、RP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 523.0
LCMS: (M+H) = 465.0
LCMS: (M+H) = 439.1
LCMS: (M+H) = 509.1
LCMS: (M+H) = 425.1
ジメチル スルホキシド (300 mL)中の4-アセチル安息香酸 メチル エステル (25 g、0.14 mol) の溶液に水中の臭化水素酸の溶液(48%、48 mL) を室温で 撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物 を60℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、それを氷水に注いだ。沈殿をろ過し、乾燥させ、所望の生成物(15.6 g、79%)を得た。
トルエン (150 mL) 中のメチル 4-(オキソアセチル)ベンゾエート (13.5 g、0.0702 mol)、オルトギ酸エチル (29 mL、0.18 mol)、p-トルエンスルホン酸 一水和物 (0.7 g) の混合物を2時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を 減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物(15.4 g、82%)を得た。
LCMS: (M+Na) = 289.0
1,2-ジクロロエタン (150 mL)、およびメタノール (2 mL)中のメチル 4-(ジエトキシアセチル)ベンゾエート (15.4 g、0.0578 mol)、セミカルバジド ヒドロクロリド (7.1 g、0.064 mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (12 mL、0.069 mol) の混合物を95℃で4時間加熱した。混合物にさらなる 0.1 当量の セミカルバジド ヒドロクロリドを添加した。混合物 を95℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。 残渣を酢酸 (100 mL)および水 (1.0 mL)を用いて一晩還流した。混合物を 濃縮し、定量的な 粗物質を得、これを次の工程に直接用いた。
クロロホルム (50 mL)中のメチル 4-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート (13.4 g、0.0580 mol)、塩化ホスホリル (30 mL、0.3 mol) の混合物を2時間還流した(油浴温度 約 100℃)。室温まで冷却した後、混合物を 濃縮して過剰の塩化ホスホリルを除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、氷水に注ぎ、注意深くK2CO3で中和した。 有機層を 分離し、水溶液を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、さらにクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(2.5 g、17%)を得た。
LCMS: (M+H) = 249.9
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δppm、3.98 (s、3H)、8.18 (d、2H)、8.24 (d、2H)、8.96 (s、1H)
メチル 4-(3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート (180 mg、0.721 mmol)およびイソプロピルアルコール中の2Mのアンモニア(5 ml、10 mmol)の溶液を25℃で3時間撹拌した。反応を水で希釈し、沈殿を ろ過し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H2O+H) = 249.0
イソプロピルアルコール (6 mL)中のメチル 4-(3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート (160 mg、0.70 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (200 mg、0.83 mmol) の混合物を110℃で24時間加熱した、混合物をトリエチルアミンの添加によりpH 9に調整し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。 残渣をCH2Cl2 中のEtOAc (0-60%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(130 mg、44%)を得た。
LCMS: (M+H) = 421.1
水酸化リチウム 一水和物 (14 mg、0.34 mmol) をTHF (0.3 mL)、メタノール (0.3 mL)、および水 (0.2 mL)中のメチル 4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾエート (30.0 mg、0.07 mmol)の溶液に添加した。混合物 を室温で2時間撹拌し、濃HClでpH 2に調整した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を 乾燥させて粗生成物を得、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H) = 408.1
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (13 μL、0.074 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (10.0 mg、0.0245 mmol)、(テトラヒドロフラン-2-イル)メタナミン (8.0 mg)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (16 mg、0.037 mmol) の混合物に0℃で添加した。混合物 を室温で3時間撹拌し、RP-HPLC (pH 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 491.1
LCMS: (M+H) = 498.1
LCMS: (M+H) = 447.1
LCMS: (M+H) = 460.1
LCMS: (M+H) = 524.1
LCMS: (M+H) = 479.1
LCMS: (M+H) = 541.1
LCMS: (M+H) = 477.1
LCMS: (M+H) = 491.1
LCMS: (M+H) = 460.1
エチル クロロホルメート (0.17 mL、0.0018 mol) をTHF (5.0 mL)中の1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノシクロプロパンカルボン酸 (0.35 g、0.0015 mol) およびトリエチルアミン (0.25 mL、0.0018 mol) の溶液に-10℃で添加した。 混合物を室温で30分間撹拌し、ろ過し、THFで洗浄した。水 (1.0 mL)中のナトリウム テトラヒドロボレート (0.11 g、0.0030 mol)を0℃でろ液に添加し、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を 注意深く1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物をNaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物(0.32 g、97%)を得た。
LCMS: (M+H) = 222.0、(M+Na)= 244.0
塩化メチレン (5.0 mL)中のベンジル [1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルバメート (0.32 g、0.0014 mol) の溶液に粉末MS 4Å、N,N,N’,N’-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン (0.77 g、0.0036 mol)、およびトリメチルオキソニウム テトラフルオロボレート (0.43 g、0.0029 mol) を室温で順次添加した。混合物を5時間撹拌し、セライトのパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を 1N HCl、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中のEtOAc (0-30%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(140 mg、41%)を得た。
LCMS: (M+H) = 236.1
メタノール (5.0 mL)中のベンジル [1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-カルバメート (400.0 mg、1.700 mmol) の溶液にPd/C (50.0 mg)を添加し、水素(バルーン)下で 1時間撹拌した。混合物をセライトのパッドでろ過した。溶媒を 減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 102.1
この化合物は、実施例105、工程 8に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 491.1
LCMS: (M+H) = 505.3
LCMS: (M+H) = 507.1
エチル クロロホルメート (0.234 mL、0.00245 mol) をTHF (6.8 mL)中の4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 (0.5 g、2.0 mmol)およびトリエチルアミン (0.341 mL、2.45 mmol) の溶液に-10℃で添加した。混合物 を室温で30分間撹拌し、ろ過し、THFで洗浄した。水 (1.0 mL)中のナトリウム テトラヒドロボレート (0.15 g、4.1 mmol) を0℃でろ液に添加し、次いで 室温で 2時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物をNaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+Na) = 254.1; (M-100+H) = 132.1
塩化メチレン (19.2 mL)中のtert-ブチル [4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバメート (0.89 g、3.8 mmol) の溶液に粉末MS 4Å、N,N,N’,N’-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン (2.0 g、9.6 mmol)、およびトリメチルオキソニウム テトラフルオロボレート (1.1 g、7.7 mmol)を順次 室温で添加した。 混合物を5時間撹拌し、セライトのパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液をCuSO4水溶液、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中のEtOAc (0-30%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+Na) = 268.0
EtOAc (0.2 mL)中のtert-ブチル [4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバメート (0.45 g、0.0018 mol) の溶液に1,4-ジオキサン中の4M の塩化水素(3 mL) を添加し、2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、所望の化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 146.2
この化合物は、実施例105、工程 8に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 535.2
LCMS: (M+H) = 490.0
LCMS: (M+H) = 485.1
N,N-ジメチルカルバモイル クロリド (0.12 mL、0.0013 mol) を塩化メチレン (3.0 mL)中のtert-ブチル [(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバメート (0.150 g、0.856 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.02 g、0.2 mmol)およびピリジン(0.14 g、1.7 mmol) の溶液に添加した。混合物 を一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。 残渣をヘキサン中のEtOAc (0-30%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
EtOAc (0.2 mL)中の (2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル ジメチルカルバメート (16.0 mg、0.0650 mmol) の溶液に1,4-ジオキサン 中の4M の塩化水素(0.5 mL) を添加し、1時間撹拌した。揮発性物質を 減圧下で除去し、所望の化合物を得た。
LCMS: (M+H) = 147.1
この化合物は、実施例105、工程 8に記載のものと類似の手順を用いて4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸から出発してTFA 塩として調製した。
LCMS: (M+H) = 536.2
酢酸パラジウム (100 mg、0.6 mmol) をトルエン (118 mL) および水 (12 mL)中の6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン (8.0 g、31 mmol)および3-ブロモ-3-ブテン-1-オール (6.2 g、41 mmol) の溶液に添加し、次いで2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル (500 mg、1 mmol)を添加した。混合物 を100℃で6時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を塩化メチレン中のEtOAc (0-50%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
メタノール (15.0 mL)中の3-キノリン-6-イルブタ-3-エン-1-オール (1.0 g、0.0050 mol)、炭素上の白金 (活性炭素の上に5重量%支持、湿式、Degussa type F101 ra/w、0.20 g) の混合物を水素下で (バルーンにより) 室温で5時間撹拌した。混合物を ろ過し、ろ液を 濃縮し、所望の生成物(1.0 g、99%)を得た。
LCMS: (M+H) = 202.1
塩化メチレン (3.0 mL)中の3-キノリン-6-イルブタン-1-オール (0.060 g、0.30 mmol) の溶液に 2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジンイルオキシ フリーラジカル (0.005 g、0.03 mmol) およびヨードベンゼン ジアセテート (0.10 g、0.33 mmol) を添加した。反応 を室温で一晩撹拌した。混合物をヘキサン中のEtOAc (0-40%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.050 g、84%)を得た。
LCMS: (M+H) = 200.0
L-プロリン (5.8 mg、0.050 mmol) をクロロホルム (0.5 mL)中の3-キノリン-6-イルブタナール (50 mg、0.25 mmol) の溶液に0℃で添加し、次いでN-クロロスクシンイミド (36.9 mg、0.276 mmol)を添加した。混合物 を室温で2時間撹拌し、ヘキサンで希釈し、ろ過した。ろ液を 濃縮し、塩化メチレン中のEtOAc (0-10%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.048 g、82%)を得た。
LCMS: (M+H) = 234.1/236.1
イソプロピルアルコール (3.0 mL)中のメチル 4-(3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-イル)ベンゾエート (50 mg、0.217 mmol) および2-クロロ-3-キノリン-6-イルブタナール (61 mg、0.26 mmol) の混合物を110℃で48時間加熱した。混合物をトリエチルアミンの添加によりpH 9に調整した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン中のEtOAc (0-60%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.020 g、22%)を得た。
LCMS: (M+H) = 410.0
水酸化リチウム 一水和物 (24 mg、0.57 mmol) をTHF (0.5 mL) およびメタノール (0.5 mL)および水 (0.2 mL)中のメチル 4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾエート (47 mg、0.115 mmol) の溶液に添加した。混合物 を室温で2時間撹拌した。LCMS は反応が完了したことを示した。混合物を濃HClでpH 2に調整した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を得、これを次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 396.1
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (13 μL、0.074 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.6 mL)中の4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (9.70 mg、0.0245 mmol)、(2R)-2-アミノ-N,N,3-トリメチルブタナミド (5.3 mg、0.037 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (16 mg、0.037 mmol) の混合物に0℃で添加した。混合物 を一晩室温で撹拌し、RP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の化合物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 522.1
LCMS: (M+H) = 439.0
LCMS: (M+H) = 438.1
LCMS: (M+H) = 483.1
LCMS: (M+H) = 469.1
LCMS: (M+H) = 399.0
LCMS: (M+H) = 497.1
LCMS: (M+H) = 422.0
LCMS: (M+H) = 441.1
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (160 μL、0.90 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL)中の2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (90.0 mg、0.225 mmol)、tert-ブチル (2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート ヒドロクロリド (63 mg、0.281 mmol) およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (150 mg、0.34 mmol) の混合物に0℃で添加した。混合物 を一晩室温で撹拌し、アセトニトリル水溶液に添加した。沈殿を ろ過し、乾燥させ、所望の生成物(0.093 g、72%)を得た。
LCMS: (M+H) = 569.5
トリフルオロ酢酸 (1.0 mL、0.013 mol) を塩化メチレン (1.0 mL)中のtert-ブチル (2S)-2-(2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾイルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート (0.092 g、0.16 mmol) の溶液に添加し、室温で 2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 513.4
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (20 μL、0.11 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の(2S)-2-(2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾイルアミノ) 3,3-ジメチルブタン酸 TFA 塩 (19.2 mg、0.0376 mmol)、メチルアミン (THF 中2M、0.2 mL、0.4 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (25 mg、0.056 mmol) の混合物に0℃で添加した。混合物 を室温で2時間撹拌し、RP-HPLC (pH 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 526.4
LCMS: (M+H) = 540.4
LCMS: (M+H) = 552.5
LCMS: (M+H) = 540.4
LCMS: (M+H) = 526.4
LCMS: (M+H) = 540.4
LCMS: (M+H) = 552.5
クロロホルム (20 mL)中の臭素 (3.8 g、24 mmol)をクロロホルム (100 mL)中の1,2,4-トリアジン-3-アミン (1.92 g、20.0 mmol) の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で 60時間撹拌した。混合物を NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。 有機層を 分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をアセトン/ヘキサン(1/1) で洗浄し、ろ過し、生成物(0.78 g、22%)を固体として得た。
1H-NMR(400 MHz、DMSO-d6):δppm、8.40 (s、1H)、7.42 (br、2H);
LCMS: (M+H) = 175.2/177.2; (M+H+H2O)= 193.2/195.2
水 (1 mL)中の炭酸ナトリウム (510 mg、4.8 mmol)をトルエン (7 mL)およびエタノール (5 mL)中の6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン (0.420 g、2.40 mmol)、1-(1-エトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.766 g、2.88 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (100 mg、0.1 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を110℃で2時間加熱した。混合物を 室温まで冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2/Et2O で処理し、ろ過し、所望の生成物(0.39 g、69%)を得た。
LCMS: (M+H) = 235.4
イソプロピルアルコール (20 mL)中の6-[1-(1-エトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン (390.0 mg、1.665 mmol)および2-クロロ-3-キノリン-6-イルプロパナール (480 mg、2.2 mmol) の混合物を110℃で2日間加熱した。室温まで冷却した後、0.2 mLの濃HCl を添加し、完全に脱保護されるまで撹拌した。形成した固体 をろ過により収集し、所望の生成物(0.35 g、64%)を得た。
LCMS: (M+H) = 328.3
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (14 μL、0.092 mmol) をアセトニトリル (0.2 mL)中の6-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノリン (10.0 mg、0.0305 mmol)および2-プロペンニトリル (4.0 μL、0.061 mmol) の混合物に添加した。混合物 を60℃で一晩撹拌した。混合物をRP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 381.3
LCMS: (M+H) = 367.1
LCMS: (M+H) = 385.3
氷浴で冷却した塩化メチレン (4 mL)およびトリエチルアミン (0.42 mL、3.0 mmol)中のtert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート (0.30 g、1.5 mmol) の溶液に、メタンスルホニル クロリド (0.14 mL、1.8 mmol) を添加した。混合物を2時間撹拌し、EtOAcと水とに分配した。有機層を1N HCl、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し固体(0.41 g、98%)として所望の生成物を得た。
LCMS: (M+Na) = 302.3
N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の6-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]-メチルキノリン (101 mg、0.308 mmol)、tert-ブチル 4-[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート (0.17 g、0.62 mmol) および炭酸セシウム (0.30 g、0.92 mmol) の混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物をRP-HPLC (pH = 10)により精製し、所望の生成物(14 mg)を得た。
LCMS: (M+H) = 511.2
トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を塩化メチレン (0.5 mL)中のtert-ブチル 4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート (0.014 g、0.027 mmol) の溶液に添加し、室温で 1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 411.1
メチル クロロホルメート (4.0 μL、0.051 mmol) を塩化メチレン (0.5 mL)中の6-[2-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノリン (7.0 mg、0.017 mmol)およびトリエチルアミン (9.5 μL、0.068 mmol) の溶液に添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで RP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 469.1
LCMS: (M+H) = 483.4
LCMS: (M+H) = 443.2
LCMS: (M+H) = 497.2
LCMS: (M+H) = 527.4
LCMS: (M+H) = 453.2
LCMS: (M+H) = 497.4
LCMS: (M+H) = 470.4
LCMS: (M+H) = 510.2
LCMS: (M+H) = 510.4
LCMS: (M+H) = 490.4
LCMS: (M+H) = 490.4
LCMS: (M+H) = 490.4
LCMS: (M+H) = 504.1
LCMS: (M+H) = 504.3
LCMS: (M+H) = 504.3
LCMS: (M+H) = 499.3
LCMS: (M+H) = 497.2
イソプロピルアルコール (3 mL)中の6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (100.0 mg、0.3716 mmol、実施例7、工程1-5について記載されたように調製)および2-クロロ-3-キノリン-6-イルブタナール (0.10 g、0.44 mmol、実施例122、工程1-4について記載されたように調製) の混合物を110℃で48時間加熱した。混合物を トリエチルアミンの添加によりpH 9に調整した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン中のMeOH (0-8%) を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.10 g、60%)を得た。
LCMS: (M+H) = 448/450.0
N,N-ジメチルアセトアミド (1.2 mL)中の6-1-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]エチルキノリン (0.100 g、0.223 mmol)、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物 (30 mg、0.06 mmol)、炭酸ナトリウム (0.047 g、0.45 mmol) および酢酸パラジウム (2 mg、0.01 mmol) の混合物を120℃で2時間撹拌した。LCMS は反応が完了したことを示した。反応をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を塩化メチレン中のMeOH (0-10%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.10 g、60%)を得た。
LCMS: (M+H) = 395.0
濃塩酸 (0.6 mL) 中の2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾニトリル (50.0 mg、0.127 mmol) を110℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し (トルエンにより) 所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 414.0
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (6.4 μL、0.037 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.6 mL)中の2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]安息香酸 (5.1 mg、0.012 mmol)、トランス-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロリド (3.7 mg、0.024 mmol) およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (8.1 mg、0.018 mmol) の混合物に0℃で添加した。混合物 を室温で4時間撹拌し、RP-HPLC (pH 2) により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 511.0
LCMS: (M+H) = 427.1
LCMS: (M+H) = 453.0
LCMS: (M+H) = 497.0
水 (8 mL)中の炭酸ナトリウム (1.4 g、0.014 mol) の溶液をトルエン (16 mL)およびエタノール (8 mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸 (1.0 g、0.0046 mol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (1.5 g、6.8 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.3 g、0.2 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で15分間加熱した。反応混合物をエーテル (3×10 mL)で洗浄して不純物を除去した。水層を1N HClでpH 7.0に調整し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 234.1
エタノール (8 mL)中の4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロ安息香酸 (0.20 g、0.86 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.21 g、0.86 mol) の混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 425.0
N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 (19 mg、0.045 mmol)、1-メトキシプロパン-2-アミン (8 mg、0.090 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (40 mg、0.090 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (31 μL、0.18 mmol) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 496.1
LCMS: (M+H) = 496.1
LCMS: (M+H) = 515.1
LCMS: (M+H) = 541.1
LCMS: (M+H) = 570.2
LCMS: (M+H) = 494.2
LCMS: (M+H) = 508.2
LCMS: (M+H) = 464.1
LCMS: (M+H) = 524.1
LCMS: (M+H) = 424.0
1,4-ジオキサン (5 mL)中の2-フルオロピリジン(0.485 g、5 mmol)、N,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミン (1.32 g、15 mmol)および炭酸ナトリウム (1.59 g、15 mmol) の混合物を還流下で 一晩加熱した。混合物を ろ過し、ろ液を 濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン (×2)と共蒸発させ、次いで 乾燥させ 所望の生成物(810 mg、98%)を得た。
この化合物は、実施例163に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 472.3
水 (3 mL)中の炭酸カリウム (0.39 g、2.8 mmol) の溶液をトルエン (5.3 mL)およびエタノール (3 mL)中のメチル 4-ブロモ-2-クロロベンゾエート (0.49 g、2.0 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (0.31 g、1.4 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.08 g、0.07 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で15分間加熱した。反応混合物をEtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をメタノールおよびエーテルから再結晶させた。沈殿 をろ過により収集し、エーテルで洗浄し、所望の生成物(0.22 g、59%)を得た。
LCMS: (M+H) = 264.0/266.0
エタノール (6 mL)中のメチル 4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-クロロベンゾエート (0.22 g、0.83 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.20 g、0.83 mmol) の混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得、 これを次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 455.1/457.1
メタノール (0.99 mL)および水 (0.33 mL)中のメチル 2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾエート (180.4 mg、0.41 mmol)および水酸化リチウム 一水和物 (34 mg、0.82 mol) の混合物を40℃で約 3時間撹拌した。混合物を1,4-ジオキサン中の4N HClの添加によりpH 5に調整した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を 乾燥させて粗生成物を得、これにはLiClが混入していたが、さらに精製せずに次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 441.0/443.0
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (14 μL、0.081 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 (0.027 mmol)、メチルアミン (THF中2M、0.2 mL、0.4 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (14 mg、0.032 mmol) の混合物に添加した。混合物 を室温で2時間撹拌し、次いでRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 454.1/456.0
LCMS: (M+H) = 480.1/482.0
LCMS: (M+H) = 510.0/512.1
LCMS: (M+H) = 545.1/547.1
LCMS: (M+H) = 480.1/482.0
LCMS: (M+H) = 586.0/588.1
LCMS: (M+H) = 575.1/577.1
LCMS: (M+H) = 567.1/569.1
四塩化炭素 (30 mL)中のメチル 4-ブロモ-2-メチルベンゾエート (0.7 g、0.003 mol)、N-ブロモスクシンイミド (0.65 g、0.0037 mol) および過酸化ベンゾイル (0.038 g、0.00016 mol) の混合物を窒素雰囲気下で 2時間還流した。混合物を 室温まで冷却し、ジクロロメタン、次いで、ジエチルエーテルで溶出するシリカゲルでろ過した。混合物を 濃縮し、残渣をヘキサン中の30%EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.86 g、90%)を得た。
エタノール (0.9 mL)中のメチル 4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエート (0.13 g、0.42 mmol)、シクロプロピルアミン (0.034 mL、0.49 mmol) および炭酸カリウム (0.090 g、0.65 mmol) の混合物を40℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、EtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中の30% EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.10 g、94%)を得た。
LCMS: (M+H) = 252.0/254.0
水 (0.7 mL)中の炭酸カリウム (0.10 g、0.75 mmol) の溶液をトルエン (1.4 mL)およびエタノール (0.7 mL)中の5-ブロモ-2-シクロプロピルイソインドリン-1-オン (0.095 g、0.38 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (0.12 g、0.56 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.02 g、0.02 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で15分間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム (5 mL) でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の10%メタノールを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.046 g、46%)を得た。
LCMS: (M+H) = 267.1
イソプロピルアルコール (0.5 mL)中の5-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-シクロプロピルイソインドリン-1-オン (20 mg、0.075 mmol) およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (18 mg、0.075 mmol) の混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 458.1
LCMS: (M+H) = 446.1
LCMS: (M+H) = 490.2
LCMS: (M+H) = 509.1
LCMS: (M+H) = 432.1
水 (5.0 mL)中の炭酸ナトリウム (0.56 g、0.0052 mol) の溶液をトルエン (10 mL)およびエタノール (5 mL)中のtert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート (0.78 g、0.0026 mol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (0.87 g、0.0039 mol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.2 g、0.0001 mol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で15分間加熱し、水 (5 mL)でクエンチし、エーテル (3×10mL)で洗浄した。水層中の沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、所望の生成物(0.40 g、60%)を得た。
LCMS: (M+H) = 256.1
エタノール (8 mL)中の1-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)フェニル]シクロプロパンカルボン酸 (0.22 g、0.86 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.21 g、0.86 mmol) の混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物(0.12 g、31%)を得た。
LCMS: (M+H) = 447.1
N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸 (20 mg、0.045 mmol)、エチルアミン (2.4 mg、0.054 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (24 mg、0.054 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (23 μL、0.13 mmol) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 474.1
LCMS: (M+H) = 551.2
LCMS: (M+H) = 581.2
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.2 mL、0.001 mol) を塩化メチレン (2 mL)中の(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)酢酸 (0.1 g、0.4 mmol)、メチルアミン (THF 中2M、0.24 mL、0.48 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (0.21 g、0.00048 mol) の混合物に添加した。混合物 を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン中の10%メタノールを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 261.9/263.9
トルエン (0.6 mL)および1,4-ジオキサン (0.6 mL)中の2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド (0.4 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (0.11 g、0.48 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.01 g、0.01 mmol)および炭酸カリウム (0.16 g、1.2 mmol) の混合物を100℃で1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ジクロロメタン中の10%メタノールで洗浄した。ろ液 を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中の10%メタノールを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 277.0
エタノール (0.4 mL)中の 2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド (18 mg、0.066 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (19 mg、0.079 mmol) の混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 468.1
LCMS: (M+H) = 482.1
フラスコ中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.10 g、0.00011 mol)およびトリ-tert-ブチルホスホニウム テトラフルオロボレート (0.064 g、0.00022 mol)を排除し(evacuated)、N2 (3回)を再び充填した。次いで、1,4-ジオキサン (7.0 mL) を添加し、次いで、tert-ブチル (3-ブロモフェニル)カルバメート (2.00 g、0.00735 mol)、2-プロペン-1-オール (0.854 g、0.0147 mol)、N-シクロヘキシル-N-メチル-シクロヘキサンアミン (1.7 g、0.0088 mol) を連続的に添加した。反応混合物を40℃で一晩撹拌し、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を 濃縮し、ヘキサン中の40%EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.5 g、30%)を得た。
N-クロロスクシンイミド (0.27 g、0.0020 mol) を塩化メチレン (5 mL)中のtert-ブチル [3-(3-オキソプロピル)フェニル]カルバメート (0.50 g、0.0020 mol)およびD-プロリン (0.05 g、0.0004 mol) の混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で 2時間撹拌し 、濃縮した。残渣をヘキサン中の30% EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(0.50 g、88%)を得た。
LCMS: (M+H) = 209.9/211.9
エタノール (0.4 mL)中の6-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン (19 mg、0.070 mmol) およびtert-ブチル [3-(2-クロロ-3-オキソプロピル)フェニル]カルバメート (20 mg、0.070 mmol) の混合物を105℃で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 498.0/500.0
トリフルオロ酢酸 (0.5 mL)および塩化メチレン (0.5 mL) 中のtert-ブチル (3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルフェニル)カルバメート (10 mg、0.02 mmol) の混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を 濃縮し、所望の生成物をTFA 塩として得、これを次の工程に直接用いた。
LCMS: (M+H) = 397.9/399.9
イソシアナートエタン (1.3 μL、0.019 mmol)をアセトニトリル (0.5 mL)中の3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルアニリン (5 mg、0.01 mmol) およびトリエチルアミン (7.0 μL、0.050 mmol)の混合物に添加した。反応混合物を室温で 30分間撹拌した後、それをRP-HPLC (pH 10) により精製し、所望の生成物(2 mg、30%)を得た。
LCMS: (M+H) = 469.0/470.8
LCMS: (M+H) = 447.3/449.2/451.2
クロロホルム (200 mL) 中の (1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (9.9 g、47 mmol)、D-プロリン (1.1 g、9.4 mmol) の冷却(0℃)混合物にN-クロロスクシンイミド (6.26 g、46.9 mmol) を添加した。混合物 を0℃で30分間撹拌し、次いで2時間かけて徐々に 室温まで昇温させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム (25 mL) でクエンチし、EtOAc (3×100 mL) で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。形成した沈殿をろ過し、所望の生成物を得た。ろ液を塩化メチレン中のEtOAc (10%) を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、クロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒドを得、これにはピロリジン-2,5-ジオン (13.0 g)が混入していたが、数日後には自動的に所望の生成物へと変換した。得られた所望の生成物の合計 は16 gであった。
LCMS: (M+H) = 345.0/347.0
トルエン (4.0 mL)、エタノール (2.0 mL) および水 (2.0 mL)中の 4-(ジヒドロキシボリル)-2,3-ジフルオロ安息香酸 (0.47 g、2.3 mmol)、5-ブロモピリミジン-2-アミン (0.44 g、2.6 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.1 g、0.1 mmol)、および炭酸カリウム (0.96 g、7.0 mmol) の混合物を110℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をエーテルで洗浄して不純物を除去した。水層を1N HClによりpH 6に調整した。固体を ろ過し、水およびエーテルで洗浄し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 252.9
エタノール (1.0 mL)中の4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2,3-ジフルオロ安息香酸 (15 mg、0.060 mmol)および1-[2-クロロ-1-ヒドロキシ-2-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)エチル]ピロリジン-2,5-ジオン (20 mg、0.058 mmol) の混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物(9 mg、40%)を得た。
LCMS: (M+H) = 443.0
N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の2,3-ジフルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸 (9.0 mg、0.020 mmol)、メチルアミン (THF 中2M、0.02 mL、0.041 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (11 mg、0.024 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (11 μL、0.061 mmol) の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 456.0
LCMS: (M+H) = 456.0
4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニル クロリド (100 mg、0.36 mmol) を塩化メチレン (2.0 mL)中のメチルアミン (THF 中2M、0.275 mL、0.55 mmol) およびトリエチルアミン (0.10 mL、0.73 mmol) の混合物に添加した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液 (1.0 mL) でクエンチし、濃縮し、水中の粗中間体を得た。トルエン (2.0 mL)および エタノール (1.0 mL)中の水中の中間体、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (81 mg、0.36 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (20 mg、0.02 mmol)、炭酸カリウム (150 mg、1.1 mmol) の混合物を110℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、エーテル を混合物に添加し、固体を ろ過し、水およびエーテルで洗浄し、所望の生成物(0.086 g、83%)を得た。
LCMS: (M+H) = 282.9
エタノール (0.4 mL)中の4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (20 mg、0.07 mmol)および1-[2-クロロ-1-ヒドロキシ-2-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)エチル]ピロリジン-2,5-ジオン (24 mg、0.07 mmol) の混合物を一晩105℃で撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 474.0
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の1H-ピラゾール-5-イルボロン酸 (0.2 g、2 mmol) の溶液に 1,1-ジメチルエチル ブロモアセテート (0.38 g、2 mmol)および炭酸カリウム (0.74 g、0.0054 mol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物に5-ブロモピリミジン-2-アミン (0.40 g、2.3 mmol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.1 g、0.09 mmol) を添加した。 その結果得られた混合物 を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAc (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をRP-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 276.0
エタノール (0.3 mL)中のtert-ブチル [3-(2-アミノピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセテート (16 mg、0.058 mmol)および1-[2-クロロ-1-ヒドロキシ-2-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)エチル]ピロリジン-2,5-ジオン (20 mg、0.058 mmol) の混合物を一晩105℃で撹拌した。反応混合物をRP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物(10 mg、37%)を得た。
LCMS: (M+H) = 467.0
トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) および塩化メチレン (0.5 mL)中のtert-ブチル 3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イルアセテート (10 mg、0.02 mmol) の混合物を一晩室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣 [LCMS: (M+H) = 411.0] をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) に溶解し、ジメチルアミン (THF 中2M、0.016 mL、0.032 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (11 mg、0.026 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (11 μL、0.064 mmol) で処理した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで RP-HPLC (pH 10) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 438.1
この化合物は、実施例163に記載のものと類似の手順を用いて2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]安息香酸から調製した。
LCMS: (M+H) = 594.2
2.0 mlの1,4-ジオキサン中の4N HCl中のtert-ブチル (2S)-2-(2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)-3,3-ジメチルブタノエート (60 mg、0.1 mmol) の混合物を1時間撹拌した。混合物を 濃縮し、所望の生成物をHCl 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 538.1
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (14 μL、0.084 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の(2S)-2-(2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸 (15 mg、0.028 mmol)、アゼチジンヒドロクロリド (3.9 mg 0.042 mmol)、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (18 mg、0.042 mmol) の混合物に添加した。室温で 一晩撹拌した後、反応混合物を RP-HPLC (pH 10) により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 577.2
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.0 mL、0.011 mol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10.0 mL、0.129 mol)中のメチル 2-アミノプロパノエート ヒドロクロリド (0.64 g、0.0046 mol)、4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸 (1.0 g、0.0046 mol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (2.12 g、0.00479 mol) の混合物に添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム (25 mL) でクエンチし、EtOAc (3×40 mL) で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン中の60% EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(1.33 g、96%)を得た。
LCMS: (M+H) =303.9/305.9
水 (2 mL)中の炭酸カリウム (0.35 g、2.5 mmol) の溶液をトルエン (4 mL) およびエタノール (2 mL)中のメチル 2-[(4-ブロモ-2-フルオロベンゾイル)アミノ]プロパノエート (0.5 g、1.6 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (0.28 g、1.3 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.07 g、0.06 mmol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で 15分間加熱した。反応混合物をエーテル (3×10 mL) で抽出し、不純物を除去した。水層をHCl水溶液でpH 7に調整し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物(0.40 g、100%)を得た。
LCMS: (M+H) = 305.0
エタノール (4.0 mL)中の2-[4-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2-フルオロベンゾイル]アミノプロパン酸 (0.20 g、0.66 mmol)およびクロロ(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)アセトアルデヒド (0.19 g、0.79 mmol) の混合物を一晩90℃で撹拌した。混合物を 濃縮して粗生成物を得た。
LCMS: (M+H) = 496.1
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (31 μL、0.18 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の2-(2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイルアミノ)プロパン酸 (29.7 mg、0.06 mmol)、ジメチルアミン (4.0 mg、0.09 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート (40 mg、0.09 mmol) の混合物に添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、RP-HPLC (pH 10)により精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H) =523.1
LCMS: (M+H) = 535.1
LCMS: (M+H) = 579.2
LCMS: (M+H) = 469.1
THF (26.3 mL)中の1.0 Mの カリウム tert-ブトキシドの溶液にTHF (33.6 mL)中のジエチル シアノメチルホスホネート (4.47 mL、0.0276 mol) の溶液を0℃で滴下した。反応 を室温まで昇温させ、次いで再び0℃に冷却した。反応混合物にTHF (6.72 mL)中のtert-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート (5.0 g、0.025 mol) の溶液を添加した。反応を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。水でクエンチした後、混合物をEtOAc で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗混合物をヘキサン中のEtOAc (0-60%)で溶出するシリカゲルで精製し、所望の生成物(5.4 g、96.81%)を得た。
LCMS: (M+Na) = 244.9、(M-56+H) = 167.0
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (68 μL、0.46 mmol) をアセトニトリル (1 mL)中の6-[2-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルキノリン (50.0 mg、0.153 mmol)およびtert-ブチル 4-(シアノメチレン)ピペリジン-1-カルボキシレート (0.068 g、0.30 mmol) の混合物に添加した。反応 を60℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をCH2Cl2 中のEtOAc (0-70%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(30 mg、35.7%)を得た。
LCMS: (M+H) = 550.5
トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を塩化メチレン (0.5 mL)中のtert-ブチル 4-(シアノメチル)-4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート (0.015 g、0.000027 mol) の溶液に添加した。混合物 を室温で0.5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、所望の生成物をTFA 塩として得、これを次の工程にさらに精製せずに直接用いた。
LCMS: (M+H) = 450.5
メチル クロロホルメート (2.6 μL、0.033 mmol) を塩化メチレン (0.5 mL)中の(4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-4-イル)アセトニトリル (5.0 mg、0.011 mmol)およびトリエチルアミン (6.2 μL、0.044 mmol) の溶液に添加した。混合物 を室温で1時間撹拌し、次いでRP-HPLC (pH = 2)により精製し、所望の生成物をTFA 塩として得た。
LCMS: (M+H) = 508.5
LCMS: (M+H) = 522.4
LCMS: (M+H) = 492.4
インビトロ c-Met キナーゼ 酵素 アッセイ
化合物を、c-Met キナーゼ 活性を阻害するその能力についてインビトロでスクリーニングした。c-Met キナーゼの阻害についての化合物のIC50 値を文献に記載されているようにして、いくらか改変して決定した(Wang、X. et al、Mol. Cancer Ther. 2003、2(11):1085-1092; Calic、M. et al.、Croatica Chemical ACTA. 2005、78(3):367-374)。 簡単に説明すると、ヒスチジン-タグ付加した c-Met 触媒ドメイン融合タンパク質 (Invitrogen、# PV3143)をアッセイに用いた。IC50測定は、96-ウェルマイクロプレート (R&D systems、# DY990)上に被覆(0.01 mg/ウェル)されたポリ Glu-Tyr (Sigma-Aldrich、# P0275)のリン酸化の程度に基づいて行った。反応を、50 mM HEPES (pH 7.5)、10 mM MnCl2、10 mM MgCl2、0.5 mM DTT、100 μM Na3VO4、5 μM ATP (Cell Signaling Technology、# 9804)および段階希釈の個々の化合物を含む50 μLの溶液中で行った。反応を25分間 30℃で続けた。反応が完了した後、プレートの内容物を廃棄した。プレートを次いでTBS-T (250 μL/ウェル、5x)で洗浄し 次いで1 % BSAを含むTBS-T で2 時間ブロッキングした。プレートの内容物を廃棄し、1 % BSAを含有するTBS-Tに(1:60,000)希釈された(ウェル当たり)100 μLのペルオキシダーゼ-標識抗-ホスホ-チロシン 抗体 (Sigma、# A5964) を添加し、1 時間インキュベートした。プレートをTBS-T (250 μL/ウェル、5x) で洗浄し、次いで、100 μL (1:1 混合物)のH2O2およびテトラメチルベンジジン (R&D Systems、# DY999)を用いて呈色反応を行った。反応を数分の内に100 μLの2 N H2SO4で停止させた。吸光度を540 nmで波長補正して450 nmにてマイクロプレートリーダーを用いてすぐに測定した。IC50 値をGraphPad Prism ソフトウェアを用いて算出した。線形範囲 (即ち、速度が初速度と同じままである期間)をキナーゼについて判定し、IC50 判定はこの範囲内で行った。
細胞増殖/生存アッセイ
様々なヒト癌を表す細胞株(SNU-1 およびSUN-5 胃、A549およびNCI-H441 肺、U-87 神経膠芽腫、HT-29 結腸、786-O 腎臓、PC-3 膵臓) はAmerican Type Culture Collectionから得ることが出来、ATCCによって推奨される培地および条件で常套的に維持した。増殖/生存 アッセイに用いる最適細胞密度を個々の細胞株についてあらかじめ決定することが出来る。化合物を、細胞増殖/生存を阻害するその能力についてスクリーニングし、IC50 値を決定する。以下は、SNU-5 およびSNU-1 細胞増殖/生存 アッセイについてのサンプル プロトコールである。 SNU-5 およびSNU-1 細胞を96 ウェル 細胞培養 プレートにそれぞれ4000 細胞/ウェルおよび 2000 細胞/ウェルで、2 % FBSを含み段階希釈の個々の化合物を追加した最終容積100 μL/ウェルの適当な培地に播種した。72 時間のインキュベーションの後、24 μL のCellTiter 96(登録商標) AQueous One Solution reagent (Promega、# G3581)を各ウェルに添加し (終濃度 = 333 μg/mL)、プレートを37℃のインキュベーターでさらに2時間インキュベートする。 吸光度を波長補正650 nmを用いて490 nmにてマイクロプレートリーダーを用いて線形範囲にて測定する。IC50 値をGraphPad Prism ソフトウェアにより算出する。A549、NCI-H441、U-87、HT-29、786-0 およびPC-3 細胞を用いる増殖 アッセイについては、細胞をまず48 時間低血清条件 (適当な 培地中0.1-0.5 % FBS)で飢餓させ、次いで様々な濃度の化合物で2時間処理する。細胞を24 時間HGF (50 ng/mL) (R&D、# 294-HGN) で処理した後、CellTiter 96(登録商標) AQueous One Solution reagentを添加し、プレートを2 時間インキュベートする。結果をプレートリーダーで記録する。IC50が10 μM以下である化合物を活性であるとみなす。
細胞に基づくc-Met リン酸化 アッセイ
関連する細胞株(SNU-5 胃、A549 および NCI-H441 肺、U-87 神経膠芽腫、HT-29 結腸、786-O 腎臓およびPC-3 膵臓 癌 細胞株およびHUVEC 細胞株)におけるc-Met リン酸化に対する化合物の阻害作用を、イムノブロッティング分析およびELISAに基づく c-Met リン酸化 アッセイを用いて評価することが出来る。細胞を適当な培地で培養し、様々な濃度の個々の化合物で処理する。SNU-5、HT-29、786-0 細胞については、細胞を0.2 % または2 % FBSを追加した適当な培地で培養し、化合物で3-4 時間処理する。全細胞 タンパク質 抽出物をBiosource Internationalから得た試薬およびプロトコール (# FNN0011)を用いてわずかに改変して調製する。簡単に説明すると、タンパク質 抽出物を、プロテアーゼおよびホスファターゼ 阻害剤を有する溶解バッファー[50 mM HEPES (pH 7.5)、100 mM NaCl、1.5 mM MgCl2、10% グリセロール、1% Triton X-100、1 mM オルトバナジウム酸ナトリウム、1 mM フッ化ナトリウム、アプロチニン (2 μg/mL)、ロイペプチン (2 μg/mL)、ペプスタチン A (2 μg/mL)、およびフッ化フェニルメチルスルホニル (1 mM)]中での4℃でのインキュベーションにより作成する。 タンパク質抽出物から14,000 x gで20分間の遠心分離により細胞細片を除く。A549、H441、U-87およびPC-3 細胞については、細胞を少なくとも24 時間血清(0.2% FBS) 飢餓させ、次いで様々な濃度の化合物で1 時間で前処理する。全細胞抽出物を、細胞をHGF (50 ng/mL) で10分間処理した後に調製する。
関連する抗体を市販源から得る: ウサギ ポリクローナル 抗体は、抗-ヒト c-Met (Santa Cruz Biotechnology、# sc-161) および抗-リン酸化-c-Met (Biosource International、pY1230/4/5 およびpY1003)を含んでいた。イムノブロッティングのために、個々の処理条件からの10-20 μgのタンパク質 抽出物を10 % SDS-PAGE ゲルでの電気泳動によって分離し、ニトロセルロース(またはPVDF)メンブレンにエレクトロトランスファーする。メンブレンを 3% ミルクおよび0.1% Tween-20を含むPBS 中で1 時間ブロッキングし、次いでブロッキング 溶液中で一次抗-c-Met 抗体と共に1 時間インキュベートする。3回の洗浄後、メンブレンを適当な セイヨウワサビ-結合二次抗体とともに1 時間インキュベートする。最後の洗浄の後、ブロットを化学発光検出試薬とともに5分間インキュベートし、X-線フィルムに曝露する。 画像をスキャンし、定量し、全 c-Metに対して補正し、IC50 値を算出する。IC50が10 μM以下である化合物を活性であるとみなす。
細胞 タンパク質 抽出物を ヒト ホスホ-c-Met ELISAキットを用いて製造業者の指示(R&D Systems、#DYC2480)にしたがって分析する。最適量のタンパク質 抽出物を個々の細胞株についてあらかじめ判定する。簡単に説明すると、アッセイのために、適当な量のタンパク質抽出物を捕獲 抗-ヒト c-Met 抗体を用いて 2 時間 96 ウェルマイクロプレート中で捕獲する。洗浄後、検出抗体 (HRP-結合抗-ホスホ-チロシン 抗体)を添加し、2 時間インキュベートする。さらなる洗浄の後、100 μLの基質溶液 (H2O2 およびテトラメチルベンジジンの1:1 の混合物)を各ウェルに添加し、反応を着色中に適当な時間において2 N H2SO4で停止させる。吸光度を波長補正540 nmを用いて450 nmにてマイクロプレートリーダーを用いて線形範囲にて測定する。IC50 値を GraphPad Prism ソフトウェアを用いて算出する。IC50が10 μM以下である化合物を活性であるとみなす。
Claims (72)
- 式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグ:
[式中:
Aは、NまたはCR3;
Cy1は、それぞれ1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Cy2は、それぞれ1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
L1 は、(CR4R5)m、(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(アリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-( ヘテロシクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロアリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)pO(CR4R5)q、(CR4R5)pS(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6C(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q、または(CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)q、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン は、Cy3、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
L2は、(CR7R8)r、(CR7R8)s-(シクロアルキレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(アリーレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(ヘテロアリーレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)sO(CR7R8)t、(CR7R8)sS(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t、(CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t、または(CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)t、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン は、Cy4、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
R1は、Hまたは-W’’-X’’-Y’’-Z’’;
R2は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB、またはS(O)2NRCRD;
R3は、H、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB、およびS(O)2NRCRD; ここで該 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはC1-6 アルキル は、Cy5、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはR2 および-L2-Cy2は、 一緒に結合して下記式の基を形成する:
R4 およびR5は、独立に、H、ハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から選択される;
あるいはR4 およびR5は、それらが結合しているC原子と共に、それぞれハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい3、4、5、6、または7員環 シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル環を形成する;
R6は、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル;
R7およびR8は、独立に、H、ハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から選択される;
あるいはR7およびR8は、 それらが結合しているC原子と共に、それぞれハロ、OH、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、CN、およびNO2から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい3、4、5、6、または7員環 シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル環を形成する;
R9は、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル;
W、W’、およびW’’は独立に非存在または独立に、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから選択され、ここで、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、およびC2-6 アルキニレン のそれぞれはハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、OH、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
X、X’、および X’’は、独立に非存在または独立に、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、ハロ、CN、NO2、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、C2-8 アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)ORj、C(O)NRhRi、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Y、Y’、およびY’’は、独立に非存在または独立に、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから選択され、ここで、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、およびC2-6 アルキニレンのそれぞれはハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、OH、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Z、Z’、およびZ’’は、独立に、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい;
ここで2つの隣接する-W-X-Y-Zは、それらが結合している原子と共に、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい縮合4-20員環 シクロアルキル環または縮合4-20員環 ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい;
ここで2つの隣接する-W’-X’-Y’-Z’は、それらが結合している原子と共に、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい縮合4-20員環 シクロアルキル環または縮合4-20員環 ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい;
Cy3、Cy4、およびCy5は独立に、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRg)NRc4Rd4、NRc4C(=NRg)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(OR4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、およびS(O)2NRc4Rd4から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される;
RAは、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール またはヘテロアリール は、OH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
RB は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール は、OH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
RCおよびRDは独立に、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニルから選択され、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニルは、OH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいは RC およびRDは、 それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、およびC1-4 アルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Ra、Ra1、Ra2、Ra3、およびRa4は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Rb、Rb1、Rb2、Rb3、およびRb4は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
RcおよびRdは独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいは Rc およびRdは、 それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc1およびRd1は独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいは Rc1およびRd1は、 それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc2 およびRd2は独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリール、およびビヘテロアリールから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリール、およびビヘテロアリールは、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc2およびRd2は、 それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc3およびRd3は独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc3およびRd3は、 それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Rc4およびRd4は独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはRc4 およびRd4は、 それらが結合するN原子と共に、それぞれOH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい4-、5-、6、または7員環 ヘテロシクロアルキル基 またはヘテロアリール基を形成する;
Re、Re1、Re2、およびRe4は独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される;
Rf、Rf1、Rf2、およびRf4は独立に、 H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される;
Rgは、H、CN、およびNO2;
RhおよびRiは独立にHおよびC1-6 アルキルから選択される;
Rjは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
mは、0、1、2、3、4、5、または6;
pは、0、1、2、3、または4;
qは、0、1、2、3、または4;
rは、0、1、2、3、4、5、または6;
sは、0、1、2、3、または4;および、
tは、0、1、2、3、または4、
ただし、 AがCHである場合は、L1は、CO または(CR4R5)u以外であり、ここでuは1である]。 - AがNである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- AがCR3である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- AがCHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cy1が、それぞれ1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール またはヘテロアリールである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cy1 が、1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cy1が、1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cy1が、1、2、3、4、または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいキノンリニルである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cy1が、キノリニルである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cy2が、それぞれ1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよいアリール またはヘテロアリールである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cy2が、それぞれ1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’ により置換されていてもよいアリール またはヘテロアリールであり、ここで該 -W’-X’-Y’-Z’ の少なくとも1つが C(O)NRc2Rd2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cy2が、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいアリールである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cy2が、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L1 が、(CR4R5)m、(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(アリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロアリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)pO(CR4R5)q、または(CR4R5)pS(CR4R5)qであり、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン は、Cy3、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L1 が、(CR4R5)m、(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(アリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR4R5)q、または(CR4R5)p-(ヘテロアリーレン)-(CR4R5)qであり、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン は、Cy3、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L1 が、(CR4R5)m または(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q であり、ここで該 シクロアルキレン が、Cy3、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L1 が、CH2 またはCH2CH2 またはシクロアルキレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L1が、CH2 またはシクロプロピレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L1 が、(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(アリーレン)-(CR4R5)q、(CR4R5)p-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR4R5)q、または(CR4R5)p-(ヘテロアリーレン)-(CR4R5)qであり、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン が、Cy3、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L1 が、(CR4R5)p-(シクロアルキレン)-(CR4R5)q であり、ここで該 シクロアルキレンが、Cy3、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L1がシクロアルキレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L1がシクロプロピレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L1 が、(CR4R5)pO(CR4R5)q または(CR4R5)pS(CR4R5)qである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L1 が O またはSである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L2が、(CR7R8)rである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L2が、(CR7R8)rであり、rが0である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L2が、(CR7R8)r、(CR7R8)s-(シクロアルキレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(アリーレン)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(ヘテロシクロアルキレン)-(CR7R8)t、または(CR7R8)s-(ヘテロアリーレン)-(CR7R8)tであり、ここで該 シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレン が、Cy4、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L2が、(CR7R8)r、(CR7R8)s-(シクロアルキレン)-(CR7R8)t または(CR7R8)s-(アリーレン)-(CR7R8)tであり、ここで該 シクロアルキレンまたはアリーレンが、Cy4、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L2が、(CR7R8)s-(シクロアルキレン)-(CR7R8)t または(CR7R8)s-(アリーレン)-(CR7R8)tであり、ここで該 シクロアルキレンまたはアリーレンが、Cy4、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L2 がシクロアルキレンまたはアリーレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- L2がアリーレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cy2が、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいアリールである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cy2が、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cy2が、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- Cy2が、1、2、3、4、または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R1が Hである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R2がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R3がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R4がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R5がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R6がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R7がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R8がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R9がHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- -W-X-Y-Z が、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- -W-X-Y-Zが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、またはS(O)2NRc2Rd2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- -W-X-Y-Zが、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、N3、またはORa2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- -W-X-Y-Zが、ORa2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- -W-X-Y-Zが、メトキシである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- -W’-X’-Y’-Z’が、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- -W’-X’-Y’-Z’が、 ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、またはS(O)2NRc2Rd2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- -W’-X’-Y’-Z’が、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、N3、ORa2、またはC(O)NRc2Rd2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- -W’-X’-Y’-Z’が、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、N3、またはORa2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- -W’-X’-Y’-Z’が、ハロまたはC(O)NRc2Rd2である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 以下から選択される請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩:
2-(4-フルオロフェニル)-7-(4-メトキシベンジル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-(4-フルオロフェニル)-7-[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]イミダゾ[1,2-b]-[1,2,4]-トリアジン;
6-(1-(2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロプロピル)キノリン;
6-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロフェニル)-3-(1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(1-(6-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル)シクロプロピル)キノリン;
2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-7-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-フルオロ-4-(3-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-N-メチルベンズアミド;
2-クロロ-4-3-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル-N-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(キノリン-6-イルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-クロロ-N-メチル-4-[3-(キノリン-6-イルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
メチル 2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルチオ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾエート;
2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-7-(4-メトキシフェノキシ)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
3-(4-メトキシフェノキシ)-6-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-ブロモフェニル)-3-(4-メトキシフェノキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-クロロ-N-メチル-4-[3-(キノリン-6-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
6-(4-ブロモフェニル)-3-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-(4-フルオロフェニル)-7-[(4-メトキシフェニル)チオ]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
6-{1-[6-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
6-{1-[6-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
N,N-ジメチル-1-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-[1-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)エチル]-1-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
N-シクロヘキシル-3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド;
3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミド;
N-シクロブチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
6-(1-{6-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
N,N-ジメチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズアミド;
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(1-ピリジン-2-イルピペリジン-4-イル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(1-ピリジン-2-イルエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
6-{1-[6-(4-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
N-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
6-[1-(6-{4-[(3-ピリジン-2-イルピロリジン-1-イル)カルボニル]フェニル}イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン;
6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(ピリジン-2-イルオキシ)ピロリジン-1-イル]カルボニルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
N-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-[1-メチル-2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(2-フェノキシエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(ピリジン-2-イルメチル)-3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N,N-ジメチル-3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-メチル-3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-[(1S)-1-メチル-2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-[(1R)-1-メチル-2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
(3R)-1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイル}ピロリジン-3-カルボニトリル;
メチル 4-{5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イル}-ピペラジン-1-カルボキシレート;
6-[1-(6-{6-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル)シクロプロピル]キノリン;
N,N-ジメチル-4-{5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキサミド;
N-(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロブチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-(1S)-1-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S)-2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル]-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1R)-2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル]-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-(1-{6-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボニトリル;
N,N-ジメチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゼンスルホンアミド;
メチル 2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジルカルバメート;
N’-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジル-N,N-ジメチルウレア;
(3R)-1-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-3-オール;
6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
3-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンジル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(キノキサリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
6-{1-[6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
6-{1-[6-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
6-{1-[6-(1,3-チアゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
3-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
(3S)-1-{3-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾイル}ピロリジン-3-オール;
2,5-ジフルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2,5-ジフルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-2,5-ジフルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2,5-ジフルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
1-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}ピロリジン-2-オン;
3-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
エチル 4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;
2-(4-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド;
5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
6-(1-{6-[3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
6-(1-{6-[1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
6-(1-{6-[1-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
6-{1-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
N,N-ジメチル-4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;
4-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール;
{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトニトリル;
N-メチル-5-{4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド;
6-{1-[2-(4-ピリミジン-5-イル-フェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]シクロプロピル}キノリン;
6-(1-{2-[4-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}シクロプロピル)キノリン;
6-[1-(2-{4-[1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]フェニル}イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロプロピル]キノリン;
N,N-ジメチル-5-{4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド;
6-(1-{2-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル}シクロプロピル)-キノリン;
2-フルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-4-(7-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)ベンズアミド;
4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズアミド;
N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-シクロブチル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-(1-ピリジン-2-イルシクロプロピル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[(1S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシエチル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
(3R)-1-{4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾイル}ピロリジン-3-オール;
4-(7-(1-(キノリン-6-イル)シクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド;
N-シクロプロピル-N-メチル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[(1S)-1-(メトキシメチル)-2-メチルプロピル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド;
N-ピリミジン-4-イル-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-{(1R)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル}-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド;
(3R)-1-{2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンゾイル}ピロリジン-3-オール;
2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
6-{2-[3-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イルメチル}キノリン;
3-{2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
N-(1S)-2,2-ジメチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-{(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-メチルブチル}-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-{(1R)-3-メチル-1-[(メチルアミノ)カルボニル]ブチル}-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-{(1R)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-メチルブチル}-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-[(1R)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-3-メチルブチル]-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
3-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}プロパンニトリル;
4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イルアセトニトリル;
2-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド;
メチル 4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;
2-フルオロ-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[4-(メトキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-(シクロプロピルメチル)-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)ベンズアミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-フルオロ-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ピリジン-2-イルエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(1-ピリジン-3-イルエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(1-ピリジン-4-イルエチル)-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルプロピル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-メチル-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-4-[7-(1-キノリン-6-イルエチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
6-{1-[6-(3-フルオロ-4-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]カルボニルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]シクロプロピル}キノリン;
2-フルオロ-N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(1-ピリジン-2-イルシクロプロピル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-N-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ベンズアミド;
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[(1S)-1-(メトキシメチル)-2-メチルプロピル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-メチル-N-2-[メチル(ピリジン-2-イル)アミノ]エチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-クロロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-クロロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド;
2-クロロ-N-(1-ピリジン-2-イルエチル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
6-(1-{6-[4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-3-クロロフェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}シクロプロピル)キノリン;
2-クロロ-N-(1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル)-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-クロロ-N-[1-メチル-2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-クロロ-N-(1S)-1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-シクロプロピル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン;
2-エチル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン;
2-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン;
2-(ピリジン-2-イルメチル)-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン;
2-メチル-5-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]イソインドリン-1-オン;
N-エチル-1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
N-(1-ピリジン-2-イルエチル)-1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
N-[1-メチル-2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル]-1-{4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
2-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド;
2-{2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル}-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルアセトアミド;
N-(3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル]メチルフェニル)-N’-エチルウレア;
2-(2,3-ジクロロフェニル)-7-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-3-アミン;
2,3-ジフルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
6-ジフルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-メチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゼンスルホンアミド;
N,N-ジメチル-2-{3-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセトアミド;
N-[(1S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2,2-ジメチルプロピル]-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル]-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
N-(2-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソエチル)-2-フルオロ-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-2-[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソエチル-4-[3-(1-キノリン-6-イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]-4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]ベンズアミド;
メチル 4-(シアノメチル)-4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;
エチル 4-(シアノメチル)-4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;
(1-アセチル-4-{4-[7-(キノリン-6-イルメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-4-イル)アセトニトリル。 - 請求項1〜58のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩、および少なくとも1つの医薬上許容される担体を含む組成物。
- 受容体または非受容体チロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、該キナーゼと請求項1〜58のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含む方法。
- 該 キナーゼがMet、PDGFR、HER 、FLK、Src、Abl、またはJak サブファミリーに属するものである請求項 60の方法。
- 該 キナーゼが、c-Met、Ron、PDGFRベータ、c-kit、EGFR、HER2、KDR、flt-3、Src、Abl、Jak1、Jak2、またはJak3 キナーゼである請求項 60の方法。
- 該 キナーゼがc-Metである請求項 60の方法。
- 細胞におけるHGF/c-Met キナーゼ シグナル伝達系路を阻害する方法であって、該細胞と請求項1〜58のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含む方法。
- 細胞の増殖活性を阻害する方法であって、該 細胞と請求項1〜58のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含む方法。
- 患者における腫瘍増殖を阻害する方法であって、該患者に、治療上有効量の請求項1〜58のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
- 患者における腫瘍転移を阻害する方法であって、該 患者に、治療上有効量の請求項1〜58のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
- 患者におけるHGF/c-MET シグナル伝達系路の調節不全に関係する疾患を治療する方法であって、該患者に、治療上有効量の請求項1〜58のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
- 該疾患が、癌、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、腎線維症および再生、肝臓疾患、アレルギー性障害、炎症性疾患、自己免疫障害、脳血管疾患、心血管疾患、または臓器移植に関連する症状である請求項 68の方法。
- 患者における癌を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の請求項1〜58のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
- 該癌が、癌腫、筋骨格肉腫、軟部組織肉腫、または造血器腫瘍である請求項 70の方法。
- 該癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管細胞癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、上咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、MFH/線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人T細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫、またはウィルムス腫瘍である請求項 70の方法。
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