JP5777526B2 - 縮合ピリミジン類 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬組成物の製造のために医薬業界で使用される縮合ピリミジン化合物に関する。
癌は、米国において２番目に大きな死因であり、年間４５万人の死亡例がある。癌の環境的及び遺伝的な推定原因のうち幾つかの同定において大きな進展が見られるが、癌や関連疾患を標的とする追加の治療法に対するニーズがある。特に成長／増殖の調節異常に関連する疾患の治療法に対するニーズがある。
癌は、アポトーシスに対する生存／耐性の増強及び無限の増殖能力のような後天性の機能を有する細胞の選択プロセス後に発生する複雑な疾患である。したがって、樹立された腫瘍の明確な特徴に注目した癌治療のための薬剤を開発することが好ましい。
哺乳動物細胞の重要な生存シグナルを媒介することが示されている１つの経路は、受容体チロシンキナーゼ様血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、ヒト表皮増殖因子２／３受容体（ＨＥＲ２／３）又はインスリン様増殖因子１受容体（１ＧＦ−１Ｒ）を含む。それぞれをリガンドで活性化すると、これらの受容体はホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３Ｋ）／Ａｋｔ経路を活性化する。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３Ｋ）／Ａｋｔプロテインキナーゼ経路は、細胞成長、増殖及び生存のコントロールに重要であり、腫瘍の進行の動因となる。従って、セリン−スレオニン特異的シグナル伝達キナーゼのクラス内で、Ａｋｔ（プロテインキナーゼＢ；ＰＫＢ）は、そのアイソエンザイムＡｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）及びＡｋｔ３（ＰＫＢγ）とともに、治療的介入にとって極めて重要である。Ａｋｔは主にＰｉ３−キナーゼ依存的に活性化され、この活性化は腫瘍サプレッサーであるＰＴＥＮ（ホスファターゼとテンシンホモログ）（これは、基本的にＰｉ３Ｋの機能的アンタゴニストとして作用する）を介して制御される。
Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、基本的な細胞機能（例えば、転写、翻訳、成長及び生存）を制御し、糖尿病や癌を含むヒトの疾患に関与する。この経路はしばしば、広範囲の腫瘍（例えば乳癌及び前立腺癌）において過剰に活性化される。アップレギュレーションは、受容体チロシンキナーゼ（例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／３）（これは上流にあって直接活性化に関与するか、又はＰＴＥＮの喪失のような、成分の一部の機能獲得変異体若しくは機能喪失変異体である）の過剰発現、又は構成性活性化に起因し得る。この経路は、ヒトの癌の他の経路（おそらくｐ５３と網膜芽細胞腫経路は除かれる）より高頻度に、変異、増幅及び転位を含むゲノム変化の標的となる。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の改変は、生物学的イベントのカスケードを開始させ、これが腫瘍進行、生存、血管形成、及び転移を推進する。
Ａｋｔキナーゼの活性化は栄養摂取の上昇を促進し、細胞をグルコース依存性代謝型に変換し、これが脂質前駆体やアミノ酸を、細胞成長や増殖を支持するアナボリックプロセスに向ける。Ａｋｔが過剰活性化されたこれらの代謝物表現型は、好気的解糖系への代謝変換（ワールブルグ効果）を示す悪性腫瘍を引き起こす。この点でＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、グルコース枯渇や低酸素のような不利な増殖条件にもかかわらず、生存の中心となると考えられる。
活性化されたＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路のさらなる態様は、プログラムされた細胞死（「アポトーシス」）から細胞を防御することであり、従って生存シグナルを伝達すると考えられる。腫瘍細胞中で抗アポトーシスシグナル伝達の調節物質として作用して、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路（特にＡｋｔ自体）は、癌治療の標的となる。活性化Ａｋｔは、細胞生存、タンパク質合成、又は細胞移動のような異なるシグナル伝達経路に影響を与えるいくつかの標的（例えば、ＢＡＤ、ＧＳＫ３、又はＦＫＨＲＬ１）をリン酸化し制御する。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路はまた、従来の抗癌療法に対する腫瘍細胞の耐性において主要な役割を果たす。従ってＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路をブロックすることは、腫瘍細胞の増殖阻害（例えば、代謝作用の阻害により）とアポトーシス促進物質に対する感作を同時に可能にするであろう。Ａｋｔ阻害は、トレイル（Trail）、カンプトテシン、及びドキソルビシンのようなアポトーシス性刺激に対して腫瘍細胞を選択的に感作した。腫瘍の遺伝的背景／分子的改変に依存して、Ａｋｔインヒビターは、単独療法においてもアポトーシス性細胞死滅を誘導する可能性がある。
国際特許出願ＷＯ２００４０９６１３１、ＷＯ００５１００３４４、ＷＯ２００６０３６３９５、ＷＯ２００６０６５６０１、ＷＯ２００６０９１３９５、及びＷＯ２００６１３５６２７において、Ａｋｔインヒビターが記載されている。最近の開示においてY. Liら（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 834-836、及びそこに引用された文献）は、最適なＡｋｔインヒビターを見つけることの難しさを詳述している。多くの疾患状況（例えば癌）においてＡｋｔインヒビターが応用できるなら、現在利用できるものへの新しい別のＡｋｔインヒビターの提供は、極めて好ましいものとなるであろう。
上記課題は、別のＡｋｔインヒビターの提供により解決される。今回、以下で詳述される新しい縮合ピリミジン化合物がＡｋｔインヒビターとしての活性を有することが見出された。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005777526
［式中、Ｂ環及びこれが縮合するピリミジンは、
Figure 0005777526
から選択される環系を形成し、
＊は、結合点を示し、
Ｒ１は、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、ハロゲン、アミノ、−ＳＲ２、−ＳＯ−Ｒ２、ＳＯ2−Ｒ２、トリフルオロメチル、シアノ、３−７Ｃシクロアルキル、２−４Ｃアルケニル、２−４Ｃアルキニル、１−４Ｃアルコキシ（ハロゲンで置換されていてもよい）、３−７Ｃシクロアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、又は１−４Ｃアルコキシであり、
Ｒ４は、フェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり、ここで、Ｒ４は、Ｒ５Ａで１又は２回独立して置換されていてもよく、
Ｒ５Ａは、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、１−４Ｃアルコキシ、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、水素、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、１−４Ｃアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ７は、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗは、１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリーレン、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい二環ヘテロアリーレンであり、ここで、５若しくは６員単環ヘテロアリーレン及び二環ヘテロアリーレンは、Ｒ８で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、１−４Ｃアルキル、３−７Ｃシクロアルキル、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、１−４Ｃアルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はヒドロキシであり、
Ｙは、水素、アリール、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、Ｒ９で１又は２回以上独立して置換されていてもよく、さらにＲ９Ａで置換されていてもよく、
Ｒ９は、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ９Ａは、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、１又は２であり、
ただし、
ｎが２であり、かつ、ｍが２であり、かつ
Ｗが５員単環ヘテロアリーレンであり、かつ
Ｒ４がフェニル又はチエニルである時、
Ａ：
Ｒ１は、ＳＲ２、ＳＯＲ２、又はＳＯ２Ｒ２でなければならないか、又は
Ｂ：
Ｒ４は、Ｒ５Ａで置換されなければならないか、又は
Ｃ：
Ｒ５は、ハロゲンでなければならないか、又は
Ｄ：
Ｒ９は、ヒドロキシ、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でなければならず、
Ｒ１０、Ｒ１１は、同一又は異なって、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、同一又は異なって、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルである。］
の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関する。
本発明の別の態様は、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、ハロゲン、アミノ、−ＳＲ２、トリフルオロメチル、シアノ、３−７Ｃシクロアルキル、２−４Ｃアルケニル、２−４Ｃアルキニル、１−４Ｃアルコキシ（ハロゲンで置換されていてもよい）、３−７Ｃシクロアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリーレンであり、
Ｒ２が、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ４が、フェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり、ここで、Ｒ４は、Ｒ５Ａで置換されていてもよく、
Ｒ５Ａが、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、１−４Ｃアルコキシ、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、１−４Ｃアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリーレンであるか、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい二環ヘテロアリーレンであり、ここで、二環ヘテロアリーレンは、Ｒ８で置換されていてもよく、
Ｒ８が、水素、１−４Ｃアルキル、３−７Ｃシクロアルキル、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、１−４Ｃアルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はヒドロキシであり、
Ｙが、水素、アリール、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎが、１又は２であり、
ｍが、１又は２であり、ただし、ｎが２であり、かつ、ｍが２である時、Ｗは、５員単環ヘテロアリーレンではなく、
Ｒ１０、Ｒ１１が、同一又は異なって、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３が、同一又は異なって、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルである、
上記式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩である。
本発明の別の態様は、
Ｒ１が、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、ハロゲン、アミノ、−ＳＲ２、トリフルオロメチル、シアノ、３−７Ｃシクロアルキル、２−４Ｃアルケニル、２−４Ｃアルキニル、１−４Ｃアルコキシ（ハロゲンで置換されていてもよい）、３−７Ｃシクロアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリーレンであり、
Ｒ２が、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ４が、フェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり、ここで、フェニル及びチエニルは、Ｒ５Ａで置換されており、ピリジニル、チアゾリル、又はオキサゾリルは、Ｒ５Ａで置換されていてもよく、
Ｒ５Ａが、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、１−４Ｃアルコキシ、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５が、水素、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、１−４Ｃアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ７が、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリーレンであるか、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい二環ヘテロアリーレンであり、ここで、二環ヘテロアリーレンは、Ｒ８で置換されていてもよく、
Ｒ８が、水素、１−４Ｃアルキル、３−７Ｃシクロアルキル、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、１−４Ｃアルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はヒドロキシであり、
Ｙが、水素、アリール、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ９が、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎが、１又は２であり、
ｍが、１又は２であり、
Ｒ１０、Ｒ１１が、同一又は異なって、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３が、同一又は異なって、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルである、
上記式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩である。
式（Ｉ）：
Figure 0005777526
［式中、
Ｂ環及びこれが縮合するピリミジンは、
Figure 0005777526
から選択される環系を形成し、
＊は、結合点を示し、
Ｒ１は、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、ハロゲン、アミノ、−ＳＲ２、−ＳＯ−Ｒ２、ＳＯ2−Ｒ２、トリフルオロメチル、シアノ、３−７Ｃシクロアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、又は１−４Ｃアルコキシであり、
Ｒ４は、フェニルであり、ここで、Ｒ４は、Ｒ５Ａで１若しくは２回独立して置換されていてもよく、
Ｒ５Ａは、ハロゲンであり、
Ｒ５は、水素、１−４Ｃアルキル、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗは、１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリーレンであるか、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい二環ヘテロアリーレンであり、ここで、二環ヘテロアリーレンは、Ｒ８で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、１−４Ｃアルキル、３−７Ｃシクロアルキル、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、１−４Ｃアルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はヒドロキシであり、
Ｙは、水素、アリール、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、Ｒ９で置換されていてもよく、さらにＲ９Ａで置換されていてもよく、
Ｒ９は、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、１又は２であり、
ただし、
ｎが２であり、かつ、ｍが２であり、かつ
Ｗが５員単環ヘテロアリーレンであり、かつ
Ｒ４がフェニル又はチエニルである時、
Ａ：
Ｒ１は、ＳＲ２、ＳＯＲ２、又はＳＯ２Ｒ２でなければならないか、又は
Ｂ：
Ｒ４は、Ｒ５Ａで置換されなければならないか、又は
Ｃ：
Ｒ５は、ハロゲンでなければならないか、又は
Ｄ：
Ｒ９は、ヒドロキシ、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でなければならず、
Ｒ１０、Ｒ１１は、同一又は異なって、水素、１−４Ｃアルキル、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、同一又は異なって、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルである。］
の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩。
本発明の別の態様は、
Ｂ環及びこれが縮合するピリミジンが、
Figure 0005777526
から選択される環系を形成し、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、１−４Ｃアルキル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ２、３−７Ｃシクロアルキル、ＣＯＯＲ２、１個の窒素原子を含む６員単環ヘテロアリーレン、又は１−４Ｃアルコキシであり、
Ｒ２が、１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ３が、水素、１−４Ｃアルコキシ、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ４が、フェニルであり、ここで、Ｒ４は、Ｒ５Ａで１又は２回置換されていてもよく、
Ｒ５Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ５が、水素、ＮＲ１０Ｒ１１、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン、又は
Figure 0005777526
［式中、Ａは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＲ８＝であり、それぞれＲ８で置換されていてもよい。］
から選択される縮合環系であり、
Ｒ８が、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、１−４Ｃアルコキシ、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｙが、水素、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピラジニル、又は２−ピリミジニルであり、
Ｒ９が、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
ｎが、１又は２であり、
ｍが、１又は２であり、
ただし、
ｎが２であり、かつ、ｍが２であり、かつ
Ｗが５員単環ヘテロアリーレンであり、かつ
Ｒ４がフェニル又はチエニルである時、
Ａ：
Ｒ１は、ＳＲ２、ＳＯＲ２、又はＳＯ２Ｒ２でなければならないか、又は
Ｂ：
Ｒ４は、Ｒ５Ａで置換されなければならないか、又は
Ｃ：
Ｒ５は、ハロゲンでなければならないか、又は
Ｄ：
Ｒ９は、ヒドロキシ、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でなければならず、
Ｒ１０／Ｒ１１が、独立して、水素、１−４Ｃアルキル、又は３−７Ｃシクロアルキルである、
請求項１の式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩である。
本発明の別の態様は、
Ｂ環及びこれが縮合するピリミジンが、
Figure 0005777526
から選択される環系を形成し、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、１−４Ｃアルキル（ヒドロキシで置換されていてもよい）、ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ２、３−７Ｃシクロアルキル、ＣＯＯＲ２、１個の窒素原子を含む６員単環ヘテロアリーレン、又は１−４Ｃアルコキシであり、
Ｒ２が、１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ３が、水素、１−４Ｃアルコキシ、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ４が、フェニルであり、ここで、Ｒ４は、Ｒ５Ａで１又は２回置換されていてもよく、
Ｒ５Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ５が、水素、ＮＲ１０Ｒ１１、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン、又は
Figure 0005777526
［式中、Ａは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＲ８＝であり、それぞれＲ８で置換されていてもよい。］
から選択される縮合環系であり、
Ｒ８が、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、１−４Ｃアルコキシ、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｙが、水素、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピラジニル、又は２−ピリミジニルであり、
Ｒ９が、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
ｎが、１又は２であり、
ｍが、１又は２であり、
ただし、
ｎが２であり、かつ、ｍが２であり、かつ
Ｗが５員単環ヘテロアリーレンであり、かつ
Ｒ４がフェニル又はチエニルである時、
Ａ：
Ｒ１は、ＳＲ２、ＳＯＲ２、又はＳＯ２Ｒ２でなければならないか、又は
Ｂ：
Ｒ４は、Ｒ５Ａで置換されなければならないか、又は
Ｃ：
Ｒ５は、ハロゲンでなければならないか、又は
Ｄ：
Ｒ９は、ヒドロキシ、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でなければならず、
Ｒ１０／Ｒ１１が、独立として、水素、１−４Ｃアルキル、又は３−７Ｃシクロアルキルである、
請求項１の式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩である。
本発明の別の態様は、
Ｂ環及びこれが縮合するピリミジンが、
Figure 0005777526
から選択される環系を形成し、
Ｒ１が、水素、臭素、塩素、フッ素、１−３Ｃアルキル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ２、−ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、３−４Ｃシクロアルキル、ＣＯＯＲ２、又は１個の窒素原子を含む６員単環ヘテロアリーレンであり、
Ｒ２が、メチルであり、
Ｒ３が、水素、臭素、又はメトキシであり、
Ｒ４が、フェニルであり、ここで、Ｒ４は、Ｒ５Ａで１又は２回置換されていてもよく、
Ｒ５Ａが、フッ素であり、
Ｒ５が、水素、ＮＲ１０Ｒ１１、又はメチルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、Ｗ−Ｙであり、
Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン、又は
Figure 0005777526
［式中、Ａは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＲ８＝であり、それぞれＲ８で置換されていてもよい。］
から選択される縮合環系であり、
Ｒ８が、シアノ、フッ素、トリフルオロメチル、又はアミノであり、
Ｙが、水素、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピラジニル、又は２−ピリミジニルであり、
Ｒ９が、メチル、又は塩素であり、
ｎが、１又は２であり、
ｍが、１又は２であり、
ただし、
ｎが２であり、かつ、ｍが２であり、かつ
Ｗが５員単環ヘテロアリーレンであり、かつ
Ｒ４がフェニル又はチエニルである時、
Ａ：
Ｒ１は、ＳＲ２でなければならないか、又は
Ｂ：
Ｒ４は、Ｒ５Ａで置換されなければならず、
Ｒ１０／Ｒ１１が、独立して、水素、１−３Ｃアルキル、又はシクロブチルである、
請求項１の式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩である。
本発明の好適な一態様は、実施例で明確に開示した全ての残基のサブコンビネーションから導かれる化合物群である。
優先権の基礎であるＥＰ０９０７５０７２．０及びＥＰ０９１５２９１４．９（米国の場合、これらは参照により本明細書に組み込まれる）で言及されているように、本発明の幾つかの別の態様は、次の通りである：
Ａ：
式（Ｉ）：
Figure 0005777526
［式中、
Ｂ環及びこれが縮合するピリミジンは、
Figure 0005777526
から選択される環系を形成し、
＊は、結合点を示し、
Ｒ１は、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、ハロゲン、アミノ、−ＳＲ２、トリフルオロメチル、シアノ、３−７Ｃシクロアルキル、２−４Ｃアルケニル、２−４Ｃアルキニル、１−４Ｃアルコキシ（ハロゲンで置換されていてもよい）、３−７Ｃシクロアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ４は、フェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり、ここで、Ｒ４は、Ｒ５Ａで置換されていてもよく、
Ｒ５Ａは、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、１−４Ｃアルコキシ、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、水素、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、１−４Ｃアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ７は、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗは、１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリーレンであるか、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい二環ヘテロアリーレンであり、ここで、二環ヘテロアリーレンは、Ｒ８で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、１−４Ｃアルキル、３−７Ｃシクロアルキル、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、１−４Ｃアルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はヒドロキシであり、
Ｙは、水素、アリール、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、１又は２であり、
ただし、
ｎが２であり、かつ、ｍが２である時、Ｗは、５若しくは６員単環ヘテロアリーレンではなく、
Ｒ１０、Ｒ１１は、同一又は異なって、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、同一又は異なって、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルである。］
の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩。
Ｂ：
上記式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ４は、フェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり、ここで、フェニル及びチエニルはＲ５Ａで置換されており、ピリジニル、チアゾリル、又はオキサゾリルはＲ５Ａで置換されていてもよく、
Ｒ７は、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗは、１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、Ｒ９で置換されており、さらにＲ９Ａで置換されていてもよく、
Ｒ９Ａは、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
ｎは２であり、
ｍは２であり、
そして、その他の全ての残基は上記態様Ａで定義した通りである。］。
Ｃ：
上記式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、３−７Ｃシクロアルキル、１−４Ｃアルコキシ（ハロゲンで置換されていてもよい）、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２であり、
Ｒ２は、水素又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ３は、水素、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ４は、フェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり、ここで、Ｒ４はＲ５Ａで置換されていてもよく、
Ｒ５Ａは、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、１−４Ｃアルコキシ、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、水素、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、１−４Ｃアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ７は、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗは、１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリーレンであるか、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい二環ヘテロアリーレンであり、ここで、二環ヘテロアリーレンはＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、１−４Ｃアルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はヒドロキシであり、
Ｙは、水素、アリール、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、１又は２であり、ただし、ｎが２であり、かつ、ｍが２である時、Ｗは、５若しくは６員単環ヘテロアリーレンではなく、
Ｒ１０、Ｒ１１は、同一又は異なって、水素又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、同一又は異なって、水素又は１−４Ｃアルキルである。］
又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩。
Ｄ：
式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、３−７Ｃシクロアルキル、１−４Ｃアルコキシ（ハロゲンで置換されていてもよい）、ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２であり、
Ｒ２は、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ３は、水素、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ４は、フェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり、ここで、フェニル及びチエニルはＲ５Ａで置換されており、ピリジニル、チアゾリル、又はオキサゾリルはＲ５Ａで置換されていてもよく、
Ｒ５Ａは、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、１−４Ｃアルコキシ、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、水素、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、１−４Ｃアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、又は３−７Ｃシクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ７は、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗは、１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールはＲ９で置換されており、さらにＲ９Ａで置換されていてもよく、
Ｒ９は、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ９Ａは、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
ｎは２であり、
ｍは２であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、同一又は異なって、水素又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、同一又は異なって、水素又は１−４Ｃアルキルである。］
又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩である。
Ｅ：
上記式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、３−７Ｃシクロアルキル、１−４Ｃアルコキシ、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ２は、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ３は、水素、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ４は、フェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ５は、水素、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ６は、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ７は、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗは、１，２，４−トリアゾリレン、又は
Figure 0005777526
［式中、
＊は、結合点を示し、
Ａは、ＣＨ、又はＮであり、
Ｚは、Ｎ、又はＣＲ８である。］
から選択される二環ヘテロアリーレンであり、
Ｒ８は、水素、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、１−４Ｃアルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はヒドロキシであり、
Ｙは、水素、アリール、又は１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、１又は２であり、ただし、ｎが２であり、かつ、ｍが２である時、Ｗは、５若しくは６員単環ヘテロアリーレンではなく、
Ｒ１０、Ｒ１１は、同一又は異なって、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、同一又は異なって、水素、又は１−４Ｃアルキルである。］
又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩。
Ｆ：
上記式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、３−７Ｃシクロアルキル、１−４Ｃアルコキシ、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ２は、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ３は、水素、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ４は、フェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり、
Ｒ５は、水素、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ６は、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ７は、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗは、１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリーレンであり、
Ｙは、１個の窒素原子を含み、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２若しくは３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５若しくは６員単環ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールはＲ９で置換されており、
Ｒ９は、ヒドロキシル、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ｎは２であり、
ｍは２であり、
Ｒ１０、Ｒ１１は、同一又は異なって、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３は、同一又は異なって、水素、又は１−４Ｃアルキルである。］
又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩。
Ｇ：
上記式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、水素、１−４Ｃアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、フェニルであり、
Ｒ５は、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗは、１，２，４−トリアゾリレン、又は
Figure 0005777526
［式中、
＊は、結合点を示し、
Ａは、ＣＨ、又はＮであり、
Ｚは、Ｎ、又はＣＲ８である。］
から選択される縮合環系であり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、１−４Ｃハロアルキル、又はシアノであり、
Ｙは、水素、又はピリジン−２−イル（Ｒ９で置換されていてもよい）であり、
Ｒ９は、１−４Ｃアルキルであり、
ｍ、ｎは、両方とも１であるか、又は両方とも２であり、
ただし、ｎが２であり、かつ、ｍが２である時、Ｗは１，２，４−トリアゾリレンではない。］
又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩。
Ｈ：
上記式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、水素、１−４Ｃアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、フェニルであり、
Ｒ５は、水素、又は１−４Ｃアルキルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗは、１，２，４−トリアゾリレンであり、
Ｙは、ピリジニルであり、ここで、ピリジニルはＲ９で置換されており、
Ｒ９は、ヒドロキシ、又は１−４Ｃハロアルキルであり、
ｎは２であり、
ｍは２である。］
又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩。
Ｉ：
上記式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロ、又はクロロであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、フェニルであり、
Ｒ５は、水素、又はメチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、−Ｗ−Ｙであり、
Ｗは、１，２，４−トリアゾリレン、又は
Figure 0005777526
［式中、
＊は、結合点を示し、
Ａは、ＣＨ、又はＮであり、
Ｚは、Ｎ、又はＣＲ８である。］
から選択される縮合環系であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、又はシアノであり、
Ｙは、水素、又はピリジン−２−イル（Ｒ９で置換されていてもよい）であり、
Ｒ９は、メチルであり、
ｍ、ｎは、両方とも１であるか、又は両方とも２であり、
ただし、ｎが２であり、かつ、ｍが２である時、Ｗは１，２，４−トリアゾリレンではない。］
又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩。
Ｊ：
以下よりなる群から選択される、上記式（Ｉ）の化合物
６−フェニル−７−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［３−５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−シクロブチル−６−フェニル−５−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−フルオロ−６−フェニル−７−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−クロロ−６−フェニル−７−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
２−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
７−｛４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、
２−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノキサリン、
１−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、
２−｛１−［４−（６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、
５−｛４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−｛４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−｛１−［４−（６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
２−｛１−［４−（６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−フェニル−５−｛４−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−｛４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
１−｛１−［４−（６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、
２−｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、
２−メチル−６−フェニル−５−｛４−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
１−｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−｛１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、
５−｛４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又はＮ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩。
２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２，７−ジメチル−６−フェニル−５−（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−（５−｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−オール、
からなる群より選択される請求項１の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又はＮ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩。
本発明の別の態様は、上記態様Ａ〜Ｉと以下の限定との組合せである：
「ｎが２であり、かつ、ｍが２であり、かつ
Ｗが５員単環ヘテロアリーレンであり、かつ
Ｒ４がフェニル又はチエニルである時、
Ａ：
Ｒ１は、ＳＲ２、ＳＯＲ２、又はＳＯ２Ｒ２でなければならないか、又は
Ｂ：
Ｒ４は、Ｒ５Ａで置換されなければならないか、又は
Ｃ：
Ｒ５は、ハロゲンでなければならないか、又は
Ｄ：
Ｒ９は、ヒドロキシ、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でなければならない。」
本発明の別の態様は、態様Ａ、Ｃ及びＥと、ｎが２であり、かつ、ｍが２である時、Ｗは５員単環ヘテロアリーレンではないというただし書きとの組合せである。
本明細書で用いられた限定は、ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６０６９０（２００８年８月１４日に出願され、２００９年２月１９日に公開（ＷＯ２００９／０２１９９２）に起因する。
本発明の１つの態様は、実施例に開示される化合物、並びにそれらの合成のために使用される中間体である。
１つの最も好適な態様は、以下に記載される化合物である：
６−フェニル−７−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−シクロブチル−６−フェニル−５−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−フルオロ−６−フェニル−７−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−クロロ−６−フェニル−７−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
２−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
７−｛４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、
２−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノキサリン、
１−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、
２−｛１−［４−（６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、
５−｛４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−｛４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−｛１−［４−（６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
２−｛１−［４−（６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−フェニル−５−｛４−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−｛４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
１−｛１−［４−（６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、
２−｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、
２−メチル−６−フェニル−５−｛４−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
１−｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−｛１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、
５−｛４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
（±）−２−メチル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノキサリン、
３−メチル−７−（４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−ブロモ−２−メチル−６−フェニル−７−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル、
２−イソプロピル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−｛１−［４−（２−イソプロピル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノキサリン、
２−イソプロピル−５−（４−｛３−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−｛３−［５−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−（４−フルオロフェニル）−７−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−（１−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−イル）−キノキサリン、
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−｛３−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノキサリン、
２−｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノキサリン、
２−メチル−７−（４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−｛３−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−｛１−［４−（２−シクロプロピル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノキサリン、
２−シクロプロピル−５−（４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−エチル−５−（４−｛３−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−｛１−［４−（３−エチル−６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノキサリン、
メチル−（６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
イソプロピル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
２，７−ジメチル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２，７−ジメチル−５−（４−｛３−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
シクロブチル−（２−メチル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミン、
メチル−［２−メチル−５−（４−｛３−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン、
イソプロピル−（２−メチル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミン、
（２−シクロプロピル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−メチル−アミン、
２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２，７−ジメチル−６−フェニル−５−（４−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−（５−｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−オール、
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−｛４−［５−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンホルメート、
５−（４−｛４−［５−（４−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−｛４−（５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−５−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−（４−｛４−［５−（４−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンホルメート、
６−（４−フルオロフェニル）−７−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンホルメート、
６−（４−フルオロフェニル）−７−｛４−［４−（５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
６−（２−フルオロフェニル）−７−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−ブロモ−６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
３−ブロモ−２−メチル−７−｛４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、
メチル−（６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−アミン、
（３−ブロモ−６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−メチルアミン、
メチル−（２−メチル−６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−アミン、
メチル−（２−メチル−７−｛４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−アミン、
（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−［３−［５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−メタノール、
（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メトキシ−５−｛４−［３−［５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−メタノール、
［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メトキシ−５−（４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−メタノール、
［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メトキシ−５−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−メタノール、
（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メトキシ−５−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−メタノール、
イソプロピル−（２−メチル−６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−アミン、
イソプロピル−（２−メチル−６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−アミン、
イソプロピル−（６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−アミン、
メチル−（６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−５−｛４−［３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミン、
イソプロピル−（６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−５−｛４−［３−［５−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミン、
イソプロピル−（６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−５−｛４−［３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミン、
２−シクロプロピル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１、５−ａ］ピリミジン、
５−（４−｛３−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−２−メチルスルファニル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチルスルファニル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチルスルファニル−６−フェニル−５−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチルスルファニル−６−フェニル−５−｛４−［４−（５−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチルスルファニル−６−フェニル−５−｛４−［４−（５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−（４−｛４−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−２−メチルスルファニル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メタンスルホニル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メタンスルホニル−６−フェニル−５−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
７−（４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル、
６−フェニル−７−｛４−［３−［５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル、
６−フェニル−７−｛４−［３−［５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノール、
６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが結合しているピリミジンが、以下の環系
Figure 0005777526
を形成し、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、以下の環系
Figure 0005777526
を形成する、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、以下の環系
Figure 0005777526
を形成し、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、以下の環系
Figure 0005777526
を形成し、Ｒ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルである、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、以下の環系
Figure 0005777526
を形成し、Ｒ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、ｍ＝ｎ＝２であり、Ｒ４が非置換フェニルであり、Ｗが５員ヘテロアリーレンではない、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、以下の環系
Figure 0005777526
を形成し、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルである、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、以下の環系
Figure 0005777526
を形成し、Ｒ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルである、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、以下の環系
Figure 0005777526
を形成し、Ｒ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、ｍ＝ｎ＝２であり、Ｒ４がモノ−若しくはジ置換フェニルであり、Ｗが５員ヘテロアリーレンである、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、以下の環系
Figure 0005777526
を形成し、Ｒ６が水素であり、ｍ＝ｎ＝２であり、Ｒ４がモノ−若しくはジ置換フェニルであり、Ｗが５員ヘテロアリーレンである、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、特許請求の範囲又は後述の具体的な残基に関する実施態様で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、以下の環系
Figure 0005777526
を形成し、Ｒ６が水素であり、ｍ＝ｎ＝２であり、Ｒ４がジ置換フェニルであり、Ｗが５員ヘテロアリーレンである、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、特許請求の範囲又は後述の具体的な残基に関する実施態様で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、以下の環系
Figure 0005777526
を形成し、Ｂ３が水素であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ４がフェニルである、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、以下の環系
Figure 0005777526
を形成し、Ｒ６がメチルであり、Ｒ４がフェニルである、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、以下の環系
Figure 0005777526
を形成し、Ｒ３が水素であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ４がフェニルである、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、
Figure 0005777526
であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ７が−Ｗ−Ｙであり、Ｗが１，２，４−トリアゾリレンであり、Ｙがピリジン−２−イル（Ｒ９で置換されていてもよい）である、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、
Figure 0005777526
であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ７が−Ｗ−Ｙであり、Ｗが１，２，４−トリアゾリレンであり、Ｙがピリジン−２−イル（Ｒ９で置換されていてもよい）である、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、
Figure 0005777526
であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ７が−Ｗ−Ｙであり、Ｗが１，２，４−トリアゾリレンであり、Ｙがピリジン−２−イル（Ｒ９で置換されていてもよい）である、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、
Figure 0005777526
であり、Ｒ３が水素又はハロゲンであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ７が−Ｗ−Ｙであり、Ｗが１，２，４−トリアゾリレンであり、Ｙがピリジン−２−イル又は水素であり、Ｗが、１個の窒素原子を含み、Ｒ８で置換されていてもよい１、２若しくは３個の追加の窒素原子を含んでいてもよい二環ヘテロアリーレンである、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、
Figure 0005777526
であり、Ｒ１が、ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃアルキル、ＳＲ２であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニル、又はＲ５Ａで１回若しくは２回置換されたフェニルであり、Ｒ５が１−４Ｃアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ７が−Ｗ−Ｙであり、Ｗが１，２，４−トリアゾリレンであり、Ｙがメチルで置換されていてもよいピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のある実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、
Figure 0005777526
であり、Ｒ１が、ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃアルキル、ＳＲ２であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニル、又はＲ５Ａで１回若しくは２回置換されたフェニルであり、Ｒ５が１−４Ｃアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ７が−Ｗ−Ｙであり、Ｗが１，２，４−トリアゾリレンであり、Ｙがメチルで置換されたピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、
Figure 0005777526
であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ７が−Ｗ−Ｙであり、Ｗが１，２，４−トリアゾリレン、キノキサリニレンであり、Ｙがメチルで置換されていてもよいピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩に関し、他の残基は、態様Ａ〜Ｉを含むすべての態様又は特許請求の範囲で定義した通りである。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、ｍが１であり、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、ｍが１であり、ｎが１であり、ＹがＲ９で置換されていてもよい２−ピリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、ｍが１であり、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、ｍが２であり、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施態様は、ＷがＲ８で置換された５員ヘテロアリーレンである、式（Ｉ）の化合物である。
上記態様の別の実施態様は、ＷがＲ８で置換されていてもよい６員ヘテロアリーレンである、式（Ｉ）の化合物である。
上記態様の別の実施態様は、Ｒ１が−Ｓ−Ｒ２である、式（Ｉ）の化合物である。これらの化合物について、除くクレーム（disclaimer）は適用されない。
上記態様の別の実施態様は、Ｒ１が１−４Ｃアルキル、３−５Ｃシクロアルキル、好ましくは３−４Ｃシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
上記態様の別の実施態様は、Ｒ１及びＲ５が水素ではない、式（Ｉ）の化合物である。
上記態様の別の実施態様は、Ｒ４がフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｒ５Ａで２回置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジンが、
Figure 0005777526
から選択される環系を形成し、残基Ｒ１及びＲ３が水素ではない、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ５がＮＲ１０Ｒ１１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｙが水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施態様において、本発明は、Ｎ−オキシドとしての式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施態様において、本発明は、互変異性体としての式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様の別の実施態様において、本発明は、立体異性体としての式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、ハロゲン、アミノ、−ＳＲ２、−ＳＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、トリフルオロメチル、シアノ、３−７Ｃシクロアルキル、２−４Ｃアルケニル、２−４Ｃアルキニル、１−４Ｃアルコキシ（ハロゲンで置換されていてもよい）、３−７Ｃシクロアルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ１が水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、３−７Ｃシクロアルキル、１−４Ｃアルコキシ（ハロゲンで置換されていてもよい）、又はＮＲ１０Ｒ１１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ１が水素、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、３−７Ｃシクロアルキル、１−４Ｃアルコキシ、又はＮＲ１０Ｒ１１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ１が水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、３−４Ｃシクロアルキル、メトキシ、アミノ、又はモノ−もしくはジ−１−４Ｃアルキルアミノである、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ４がフェニル又はチエニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ５Ａがハロゲンである、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ５Ａがフッ素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ５が水素、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、１−４Ｃアルコキシ、又はＮＲ１０Ｒ１１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ５が水素、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、アミノ、又はモノ−もしくはジ−１−４Ｃアルキルアミノである、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ５が水素又は１−４Ｃアルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ５が水素又はメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ６が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ８が水素、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノである、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｗが５又は６員単環ヘテロアリーレンである、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｗが１，２，４−トリアゾリレンである、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｙが、Ｒ９で置換されていてもよいピリジン−２−イルであり、Ｒ９が１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃハロアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｙが、Ｒ９で置換されていてもよいピリジン−２−イルであり、Ｒ９が１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、１−４Ｃハロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−１−４Ｃアルキルアミノ、シアノ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ９が１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ１０、Ｒ１１が、同一又は異なって、水素、１−４Ｃアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−１−４Ｃアルキルアミノで置換されていてもよい）、又は３−７Ｃシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ１０、Ｒ１１が、同一又は異なって、水素、１−４Ｃアルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
定義
１−４Ｃアルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
モノ若しくはジ−１−４Ｃアルキルアミノ基は、窒素原子に加えて、１個又は２個の上記１−４Ｃアルキル基を有する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ基である。
モノ若しくはジ１−４Ｃアルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基に加えて、上記モノ若しくはジ１−４Ｃアルキルアミノ基の１個を含む。例えば、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、及びヨウ素−イソプロピルアミノカルボニルである。
本発明の範囲に含まれるハロゲンは、ヨウ素、臭素、塩素、又はフッ素である。
１−４Ｃハロアルキルは、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換される、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基である。例えば、クロロメチル又は２−ブロモエチルである。部分的に若しくは完全にフッ化されたＣ１〜Ｃ４アルキル基について、以下の部分的に若しくは完全にフッ化された基が意図される：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、及びペンタフルオロエチル。部分的に若しくは完全にフッ化されたＣ１〜Ｃ４アルキル基は、１−４Ｃハロアルキルという用語に包含されることが意図される。
１−４Ｃアルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を含有する基を意味する。例えば、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ、及びメトキシ基である。
３−７Ｃシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを意味する。
３−７Ｃシクロアルキルオキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はシクロヘプチルオキシを意味する。
２−４Ｃアルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基である。例えば、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル（ホモアリル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（アリル）、及びエテニル（ビニル）基である。
２−４Ｃアルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基である。例えば、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル（ホモプロパルギル）、プロパ−１−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル（１−メチルプロパルギル）、プロパ−２−イニル（プロパルギル）、及びエチニル基である。
用語「５又は６員単環ヘテロアリール」は、特に限定されないが、５員ヘテロアリール基である、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、又は１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、又は１，２，４−チアジアゾリル）、及びオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、又は１，２，４−オキサジアゾリル）、ならびに６員ヘテロアリール基である、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルを含む。好適な５又は６員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルである。より好適な５又は６員ヘテロアリール基は、フラン−２−イル、チエン−２−イル、ピロール−２−イル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、又はピリダジン−３−イルである。
用語「５員単環ヘテロアリーレン」は、任意の１個の水素原子が上記「ヘテロアリール」から除去されている２価の基であり、特に限定されないが、５員ヘテロアリール基である、フリレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、チアゾリレン、イソチアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン（１，２，４−トリアゾリレン、１，３，４−トリアゾリレン、又は１，２，３−トリアゾリレン）、チアジアゾリレン（１，３，４−チアジアゾリレン、１，２，５−チアジアゾリレン、１，２，３−チアジアゾリレン、又は１，２，４−チアジアゾリレン）、及びオキサジアゾリレン（１，３，４−オキサジアゾリレン、１，２，５−オキサジアゾリレン、１，２，３−オキサジアゾリレン、又は１，２，４−オキサジアゾリレン）がある。好適な５員ヘテロアリール基は、トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンである。より好適な５員ヘテロアリール基は、１，２，４−トリアゾリレン、ピラゾリレン、又はイミダゾリレンである。
ＮＲ１０Ｒ１１基は、例えば、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、及びＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３を含む。
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３基は、例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２を含む。
一般に及び特に明記しない場合は、ヘテロアリール基又はヘテロアリーレン基は、そのすべての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、非限定的な具体例を挙げれば、ピリジニル又はピリジニレンは、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イル、及びピリジン−４−イレンを含み、チエニル又はチエニレンは、チエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イル、及びチエン−３−イレンを含む。
本明細書に記載のように、置換されていてもよい構成要素は、特に明記しない限り、任意の可能な位置で互いに独立して１回またはそれ以上置換される。同様に、任意のヘテロアリール基は、化学的に適切であれば、分子の残りの部分に任意の適切な原子で結合してもよいことが理解されるであろう。
本明細書に記載のヘテロアリール基又はヘテロアリーレン基は、特に明記しない限り、特定の置換基又は親分子の基により、任意の可能な位置で（例えば、任意の置換可能な環炭素原子又は窒素原子で）置換されてもよい。
特に明記しない限り、４級化可能なアミノ又はイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）は、好ましくはこれらのアミノ又はイミノ型の環窒素原子上で、上記した置換基又は親分子の基で置換されてもよい。
特に明記しない限り、本明細書に記載の原子価が満たされていないヘテロアリール環又はヘテロアリーレン環は、原子価を満たすために水素原子を有すると仮定される。
任意の構成要素で２回以上変化が起きる場合、各定義は独立である。
一般に及び特に明記しない場合は、ヘテロアリール基又はヘテロアリーレン基は、すべての可能な異性体型（例えば、その位置異性体）を含む。したがって、非限定的な具体例を挙げれば、ピリジニル又はピリジニレンは、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イル、及びピリジン−４−イレンを含み、又はチエニル又はチエニレンは、チエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イル、及びチエン−３−イレンを含む。
本発明の化合物の塩は、すべての無機及び有機酸付加塩並びに塩基付加塩、特に医薬的に許容し得るすべての無機及び有機酸付加塩並びに塩基付加塩、特に医薬で通常使用される医薬的に許容し得るすべての無機及び有機酸付加塩並びに塩基付加塩を含む。
本発明の１つの態様は、すべての無機及び有機酸付加塩、特に医薬的に許容し得るすべての無機及び有機酸付加塩、特に医薬で通常使用される医薬的に許容し得るすべての無機及び有機酸付加塩を含む、本発明の化合物の塩である。本発明の別の態様は、ジカルボン酸及びトリカルボン酸との塩である。
酸付加塩としては、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、ギ酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸得、マロン酸塩、ピルビン酸塩、アセト酢酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタリンジスルホン酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
塩基付加塩としては、特に限定されないが、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、ＮＨ3又は１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンに由来し得る塩、例えば、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルジイソプロピルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、アルギニン塩、リジン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、及びグアニジウム塩が挙げられる。
塩は、水に不溶性の塩を含み、特に水溶性塩を含む。
当業者に理解されるように、本発明の式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩は、結晶型で単離される時、様々な量の溶媒を含んでよい。すなわち、本発明の範囲には、本発明の式（Ｉ）の化合物のすべての溶媒和物、特にすべての水和物、ならびに本発明の式（Ｉ）の化合物の塩のすべての溶媒和物、特にすべての水和物が含まれる。
本発明において、用語「組合せ」は、当業者に公知のように使用され、固定された組合せ、固定されていない組合せ、すなわちキットオブパーツ（kit-of-parts）として存在してもよい。
本発明において、「固定された組合せ」は、当業者に公知のように使用され、第１の活性成分と第２の活性成分とが１つの単位用量中に又は単一の物質中に一緒に存在する組合せとして定義される。「固定された組合せ」の１つの例は、第１の活性成分と第２の活性成分とが同時投与のための混合物（例えば製剤）中に存在する医薬組成物である。「固定された組合せ」の別の例は、第１の活性成分と第２の活性成分とが、混合物中ではなく１つの単位中に存在する医薬組成物である。
本発明において、「固定されていない組合せ」すなわち「キットオブパーツ（kit-of-parts）」は、当業者に公知のように使用され、第１の活性成分と第２の活性成分とが２つ以上の単位中に存在する組合せとして定義される。固定されていない組合せ、すなわちキットオブパーツ（kit-of-parts）の１つの例は、第１の活性成分と第２の活性成分とが別々に存在する組合せである。固定されていない組合せ、すなわちキットオブパーツ（kit-of-parts）は、別々に、連続して、同時に、又は経時的（経日的）に、投与され得る。
用語「（化学療法剤）抗がん剤」としては、特に限定されないが、例えば、（ｉ）アルキル化剤／カルバミル化剤、例えばシクロホスファミド（Endoxan（登録商標））、イホスファミド（Holoxan（登録商標））、チオテパ（Thiotepa Lederle（登録商標））、メルファラン（Alkeran（登録商標））、又はクロロエチル−ニトロソ尿素（BCNU）;（ＩＩ）白金誘導体、例えばシスプラチン（Platinex（登録商標）BMS）、オクス−アリプラチン（Eloxatin（登録商標））、サトラプラチン又はカルボプラチン（Cabroplat（登録商標）BMS）;（ＩＩＩ）細胞分裂抑制剤／チューブリンインヒビター、例えばビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレル−ビン）、タキサン類、例えばパクリタキセル（Taxol（登録商標））、ドセタキセル（Taxotere（登録商標））及び類似体、ならびにこれらの新しい製剤及び複合体（例えば、アルブミンに結合したパクリタキセルを有するナノ粒子製剤Abraxane（登録商標））、エポチロン類、例えばエポチロンＢ（Patupilone（登録商標））、アザエポチロン（Ixabepilone（登録商標））、又はＺＫ−ＥＰＯ、完全に合成のエポチロンＢ類似体；（ＩＶ）トポイソメラーゼインヒビター、例えばアントラサイクリン類（Doxorubicin / Adriblastin（登録商標）により例示される）、エピポドフィロトキシン類（Eto-poside / Etopophos（登録商標）により例示される）、及びカンプトテシンとカンプトテシン類似体（lrinotecan / Camptosar（登録商標）、又はTopotecan / Hycamtin（登録商標）により例示される）；（ｖ）ピリミジンアンタゴニスト、例えば５ーフルオロuracil（5-FU）、カペシタビン（Xeloda（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（Alexan（登録商標））、又はゲンシタビン（Gemzar（登録商標））；（ＶＩ）プリンアンタゴニスト、例えば６−メルカプトプリン（Puri-Nethol（登録商標））、６−チオグアニン又はフルダラビン（Fludara（登録商標））、及び（ＶＩＩ）葉酸アンタゴニスト、例えばメソトレキセート（Farmitrexat（登録商標））、又はプレミトレキセド（Alimta（登録商標））が挙げられる。
用語「標的特異的抗癌剤」としては、特に限定されないが、（ｉ）キナーゼインヒビター、例えばイマチニブ（Gilvec（登録商標））、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ（Iressa（登録商標））、Ｂａｙ４３−９００６（Sorafenib、Nexavar（登録商標））、ＳＵ１１２３８／スニチニブ（Sutent（登録商標））、ＯＳＩ−７７４／エリオチニブ（Tarceva（登録商標））、ダサチニブ（Sprycel（登録商標））、ラパチニブ（Tykerb（登録商標））、又は後述を参照、バタラニブ、バンデタニブ（Zactima（登録商標））、又はパゾパニブ；（ＩＩ）プロテアソームインヒビター、例えばＰＳ−３４１／ボルテズミブ（Velcade（登録商標））；（ＩＩＩ）ヒストンデアセチラーゼインヒビター、例えばＳＡＨＡ（Zolinza（登録商標））、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、バルプロ酸（ＶＰＡ）、ＣＲＡ／ＰＣＩ２４７８１、ＩＴＦ２３５７、ＳＢ９３９、及び酪酸塩；（ＩＶ）熱ショックタンパク質９０インヒビター、例えば１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、又はジメチルアミノゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）；（ｖ）血管標的化剤（ＶＴＡ）、例えばコンブレタスチンＡ４ホスフェート、又はＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００、及び抗血管形成剤、例えばＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ（Avastin（登録商標））、又はＫＤＲチロシンキナーゼインヒビター、例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Vatalanib（登録商標））、又はバンデタニブ（Zactima（登録商標））、リツキシマブ（MabThera／Rituxan（登録商標））、アレムツズマブ（Campath（登録商標））、トシツモマブ（Bexxar（登録商標））、Ｃ２２５／セツキシマブ（Erbitux（登録商標））、アバスチン（上記参照）、又はパニツムマブ（Vectibix（登録商標））、ならびにモノクローナル抗体の変異体及び結合体、例えばゲンツズマブオゾガマイシン（Mylotarg（登録商標））、又はイブリツモマブチウキセタン（Zevalin（登録商標））、及び抗体フラグメント；（ＶＩＩ）オリゴヌクレオチドに基づく治療薬、例えばＧ−３１３９／オブリメルセン（Genasense（登録商標））、又はＤＮＭＴ１インヒビターＭＧ９８；（ＶＩＩＩ）Ｔｏｌｌ様受容体／ＴＬＲ９アゴニスト、例えばPromune（登録商標）、ＴＬＲ７アゴニスト、例えばイミキモド（Aldara（登録商標））、又はイサトリビン及びその類似体、又はＴＬＲ７／８アゴニスト、例えばレシキモド、ならびに免疫刺激性ＲＮＡ、例えばＴＬＲ７／８アゴニスト；（ＩＸ）プロテアーゼインヒビター；（ｘ）ホルモン性治療薬、例えば抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン又はラロキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド又はカソデックス）、ＬＨＲＨ類似体（例えば、ロイプロリド、ゴセンレリン、又はトリプテレリン、及びアロマターゼインヒビター（例えば、フェマラ、アリメデックス、又はアロマシン）が挙げられる。
他の「標的特異的抗癌剤」としては、例えば、ブレオマイシン、レチノイド、例えばすべてｔｒａｎｓのレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター、例えば５−Ａｚａ−２’−デオキシシチジン（Decitabine、Dacogen（登録商標））、及び５−アザシチジン（Vidaza（登録商標））、アラノシン、サイトカイン、例えばインターロイキン−２、インターフェロン、例えばインターフェロンα２、インターフェロン−γ、ｂｃｌ２アンタゴニスト（例えば、ＡＢＴ−７３７又は類似体）、死受容体アゴニスト、例えばＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬ、及びＴＮＦ−Ｒアゴニスト（例えば、ＴＲＡＩＬ受容体アゴニスト、例えばマパツムマブ又はレキサツムマブ）が挙げられる。
特定の具体例としては、特に限定されないが、例えば、５−ＦＵ、アクチノマイシンＤ（actinomycin D）、アバレリックス（ABARELIX）、アブシキシマブ（ABCIXIMAB）、アクラルビシン（ACLARUBICIN）、アダパレン（ADAPALENE）、アレムツズマブ（ALEMTUZUMAB）、アルトレタミン（ALTRETAMINE）、アミノグルテチミド（AMINOGLUTETHIMIDE）、アミプリローズ（AMIPRILOSE）、アムルビシン（AMRUBICIN）、アナストロゾール（ANASTROZOLE）、アンシタビン（ANCIT-ABINE）、アルテミシニン（ARTEMISININ）、アザチオプリン（AZATHIOPRINE）、バシリキシマブ（BASILIXIMAB）、ベンダムスチン（BENDAMUSTINE）、ベバシズマブ（BEVACIZUMAB）、ベッキサー（BEXXAR）、ビカルタミド（BICALUTAMIDE）、ブレオマイシン（BLEOMYCIN）、ボルテゾミブ（BORTEZOMIB）、ブロクスリジン（BROXURIDINE）、ブスルファン（BUSULFAN1）、カンパス（CAMPATH）、カペシタビン（CAPECITABINE）、カルボプラチン（CARBOPLATIN）、カルボクオン（CARBOQUONE）、カルムスチン（CARMUSTINE）、セトロレリックス（CETRORELIX）、クロルアンブシル（CHLORAMBUCIL）、クロルメチン（CHLORMETHINE1）、シスプラチン（CISPLATIN）、クラドリビン（CLADRIBINE）、クロミフェン（CLOMIFENE1）、シクロホスファミド（CYCLOPHOSPHAMIDE）、ダカルバジン（DACARBAZINE）、ダクリズマブ（DACLIZUMAB）、ダクチノマイシン（DACTINOMYCIN）、ダサチニブ（DASATINIB）、ダウノルビシン（DAUNORUBICIN）、デシタビン（DECITABINE）、デスロレリン（DESLORELIN）、デキサロゾキサン（DEXRAZOXANE）、ドセタキセル（DOCETAXEL）、ドキシフルリジン（DOXIFLURIDINE）、ドキソルビシン（DOXORUBICIN）、ドロロキシフェン（DROLOXIFENE）、ドロスタノロン（DROSTANOLONE）、エデルホシン（EDELFOSINE）、エフロルニチン（EFLORNITHINE）、エミテファー（EMITEFUR）、エピルビシン（EPIRUBICIN）、エピチオスタノール（EPITIOSTANOL）、エプタプラチン（EPTAPLATIN）、エルビツックス（ERBITUX）、エルロチニブ（ERLOTINIB）、エストラムスチン（ESTRAMUSTINE）、エトポシド（ETOPOSIDE）、エクセメスタン（EXEMESTANE）、ファドロゾール（FADROZOLE）、フィナステリド（FINASTERIDE）、フロクスリジン（FLOXURIDINE）、フルシトシン（FLUCYTOSINE）、フルダラビン（FLUDARABINE）、フロクスウラシル（FLUOROURACIL）、フルタミド（FLUTAMIDE）、フォルメスタン（FORMESTANE）、フォスカルネット（FOSCARNET）、フォステストロール（FOSFESTROL）、ホテムスチン（FOTEMUSTINE）、フルベストラント（FULVESTRANT）、ゲフィチニブ（GEFITINIB）、ゲナセンス（GENASENSE）、ゲムシタビン（GEMCITABINE）、グリベック（GLIVEC1）、ゴセレリン（GOSERELIN）、グスペリムス（GUSPERIMUS）、ヘルセプチニ（HERCEPTIN1）、イダルビシン（IDARUBICIN）、イドクスウリジン（IDOXU-RIDINE）、イフォスアミド（IFOSFAMIDE）、イマチニブ（MATINIB）、インプロスルファン（IMPROSULFAN）、インフリキシマブ（INFLIXIMAB）、イリノテカン（IRINOTECAN）、イキサベピロン（IXABEPILONE）、ランレイオチド（LANREOTIDE）、ラパチニブ（LAPATINIB）、レトロゾール（LETROZOLE）、ロイプロレイン（LEUPRORELIN）、ロバプラチン（LOBAPLATIN）、ロムスチン（LOMUSTINE）、ルプロリド（LUPROLIDE）、メルファラン（MELPHALAN）、メルカプトプリン（MERCAPTOPURINE）、メソトレキセート（METHOTREXATE）、メツロイデパ（METUREDEPA）、ミボプラチン（MIBOPLATIN）、ミフェプリストン（MIFEPRISTONE）、ミルテホシン（MILTEFOSINE）、ミリモスチム（MIRIMOSTIM）、ミトグアゾン（MITOGUAZONE）、ミトクラクトール（MITOLACTOL）、マイトマイシン（MITOMYCIN）、ミトキサントロン（MITOXANTRONE）、ミゾリビシン（MIZORIBINE）、ホテキサフィン（MOTEXAFIN）、ミロタルグ（MYLOTARG）、ナルトグラスチム（NARTOGRASTIM）、ネバズマブ（NEBAZUMAB）、ネダプラチン（NEDAPLATIN）、ニルタミド（NILUTAMIDE）、ニムスチン（NIMUSTINE）、オクトレオチド（OCTREOTIDE）、オルメロキシフェン（ORMELOXIFENE）、オキサプラチン（OXALIPLATIN）、パクリタキセル（PACLITAXEL）、パリビズマブ（PALIVIZUMAB）、パニツムマブ（PANITUMUMAB）、パツピロン（PATUPILONE）、パゾパニブ（PAZOPANIB）、ペガスパルガーゼ（PEGASPARGASE）、ペグフィルグラスチム（PEGFILGRASTIM）、ペメトレキセド（PEMETREXED）、ペンテトレオチド（PENTETREOTIDE）、ペントスタチン（PENTOSTATIN）、ペルフォスファミド（PERFOSFAMIDE）、ピポスルファン（PIPOSULFAN）、ピラルビシン（PIRARUBICIN）、プリカマイシン（PLICAMYCIN）、プレドニムスチン（PREDNIMUSTINE）、プロカルバジン（PROCARBAZINE）、プロパゲルマニウム（PROPAGERMANIUM）、プロスピジウムクロリド（PROSPIDIUM CHLORIDE）、ラロキシフェン（RALOXIFEN）、ラルチトレキセド（RALTITREXED）、ラニムスチン（RANIMUSTINE）、ランピルナーゼ（RANPIRNASE）、ラスブリカーゼ（RASBURICASE）、ラゾキサン（RAZOXANE）、リツキシマブ（RITUXIMAB）、リファンピシン（RlFAMPICIN）、リトロスルファン（RITROSULFAN）、ロムルチド（ROMURTIDE）、ルボキシスタウリン（RUBOXISTAURIN）、サルグラモスチム（SARGRAMOSTIM）、サトラプラチン（SATRAPLATIN）、シロリムス（SIROLIMUS）、ソブゾキサン（SOBUZOXANE）、ソラフェンニブ（SORAFENIB）、スピロムスチン（SPIROMUSTINE）、ストレプトゾトシン（STREPTOZOCIN）、スニチニブ（SUNITINIB）、タモキシフェン（TAMOXIFEN）、タソネルミン（TASONERMIN）、テガフール（TEGAFUR）、テモポルフィン（TEMOPORFIN）、テモゾロミド（TEMOZOLOMIDE）、テニポシド（TENIPOSIDE）、テストラクトン（TESTOLACTONE）、チオ尿素（THIOTEPA）、チマルファシン（THYMALFASIN）、チアミプリン（TIAMIPRINE）、トポテカン（TOPOTECAN）、トレミフェン（TOREMIFENE）、トレイル（TRAIL）、トラスツズマブ（TRASTUZUMAB）、トレオスルファン（TREOSULFAN）、トリアジコン（TRIAZIQUONE）、トリメトレキセート（TRIMETREXATE）、トリプトレリン（TRIPTORELIN）、トロフォスファミド（TROFOSFAMIDE）、ウレデパ（UREDEPA）、バルルビシン（VALRUBICIN）、バタラニブ（VATALANIB）、バンデマニブ（VANDETANIB）、ベルテポルフィン（VERTEPORFIN）、ビンブラスチン（VINBLASTINE）、ビンクリスチン（VINCRISTINE）、ビンデシン（VINDESINE）、ビノレルビン（VlNORELBINE）、ボロゾール（VOROZOLE）、ゼバリン（ZEVALIN）、ゾリンザ（ZOLINZA）が挙げられる。
本発明の化合物及びその塩は、本発明の実施態様に含まれる互変異性体の形で存在してもよい。特にピラゾール成分を含有する本発明の化合物は、例えば１Ｈ互変異性体、又は２Ｈ互変異性体として、あるいは２つの互変異性体の任意の量の混合物として存在することができ、１，２，４−トリアゾールは、例えば１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体、又は４Ｈ互変異性体として、あるいは該１Ｈ、２Ｈ、及び４Ｈ互変異性体の任意の量の混合物として存在することができる。
Figure 0005777526
本発明の化合物及びその塩は立体異性体を含む。立体異性体中に存在する各立体中心は、絶対配置Ｒ又は絶対配置Ｓ（Cahn, Ingold and Prelogの規則に従う）を有することができる。したがって、式（Ｉａ＊）：
Figure 0005777526
［式中、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジン、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは上記した通りである。］
の化合物、又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩における立体異性体（１Ｓ）及び（１Ｒ）が含まれる。
本発明はさらに、その比率に無関係に上記立体異性体のすべての混合物（ラセミ体を含む）を含む。
本発明の化合物及び塩の一部は、本発明の範囲内である異なる結晶型（多型体）で存在してもよい。
さらに、生物系で式（Ｉ）の化合物及びその塩に変換される式（Ｉ）の化合物及びその塩の誘導体（生物前駆体又はプロドラッグ）は、本発明に包含される。該生物系は、例えば哺乳動物、特にヒト被験体である。生物前駆体は、例えば代謝プロセスにより式（Ｉ）の化合物又はその塩に変換される。
後述される請求項１〜４の化合物の合成に使用される中間体、ならびに請求項１〜４の化合物の合成のためのこれらの使用は、本発明のさらなる態様である。好適な中間体は、後述される中間体例である。
本発明の化合物は以下のように調製することができる。
反応スキーム１に示すように式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジン、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、並びにｎは上記したものであり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃアルキルである］は、式（ＩＩ）のピペリジン誘導体［ここで、Ｒ７は上記意味を有する］を用いた、対応する式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である］の還元アミノ化反応により得ることができる。還元アミノ化は標準的方法、例えば適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、若しくはＮＭＰ、又はこれらの混合物）中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）3又はＮａＢＨ３ＣＮを使用して行うことができる。
反応スキーム１：
Figure 0005777526
式（ＩＩ）のアミン誘導体［ここで、Ｒ７、ｍ、及びｎは上記意味を有する］は、公知の方法から調製することができる［これらは、ある場合には、他の官能基（特に限定されないがＮＨ基）を保護するために保護基を含んでよい］。式（ＩＩ）のアミン誘導体は、適切な塩、例えば塩酸塩（ここで塩酸塩は、１塩酸塩でも２塩酸塩でもよい）として調製され得る。式（ＩＩ）のアミン誘導体の塩を使用する反応は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の添加を必要とする。特に明記しない限り、式（ＩＩ）のアミン誘導体の塩との反応に必要な塩基の量を算出するために、式（ＩＩ）のアミン誘導体の塩は２価の塩（例えば、２塩酸塩）であると仮定する。
請求項１〜４の化合物の合成のための式（ＩＩ）の化合物又はその塩の使用は、本発明の１つの態様である。
式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｈである］は、対応する式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、ＲはＣ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）である］から、１工程法または２工程法で得ることができる。エステル基は、当業者に公知の方法により、例えば低温（例えば−８０〜−６０℃）で水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を使用して１工程法で、選択的にアルデヒド基に還元される。あるいはエステル基は、当業者に公知の方法により、例えばＬｉＡｌＨ４又はＮａＢＨ４を使用してアルコール基（−ＣＨ２ＯＨ）に還元し、次に生じるアルコールを当業者に公知の方法、例えばＳＯ３−ピリミジン錯体又はデス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）を用いて２工程法により、選択的に−Ｃ（Ｏ）Ｈ基に酸化される。
あるいは上記反応順序の代わりに、式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジン、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｍ、並びにｎは上記した通りであり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃアルキルである］は、対応する式（ＩＩＩａ）の化合物［ここで、Ｘは適切な脱離基、例えばハロゲン原子又はスルホエステルである］と、式（ＩＩ）のアミン誘導体［ここで、Ｒ７、ｍ、及びｎは上記意味を有する］との反応により得ることができる。反応は好ましくは、不活性溶媒（例えばＤＭＦ）中で６０℃〜１００℃の温度で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で行われる。
式（ＩＩＩａ）の化合物［ここで、Ｘは適切な脱離基、例えばハロゲン原子である］は、対応する式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｒは−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨであり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃアルキルである］から、ハロゲン化反応により得ることができる。このようなハロゲン化は、例えばジクロロメタン中のＰＢｒ３を使用して行われる。
あるいは式（ＩＩＩａ）の化合物［ここで、Ｘは適切な脱離基、例えばハロゲン原子である］は、対応する式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｒは−ＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃアルキルである］から、ベンジルハロゲン化により得ることができる。ベンジルハロゲン化は、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を使用して行われる。
式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｒは−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨであり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃアルキルである］は、例えば対応する式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である］から、当業者に公知の方法、例えばＬｉＡｌＨ４又はＮａＢＨ４を用いる還元により得ることができる。
あるいは式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｒは−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨであり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃアルキルである］は、対応する式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｒは−ＣＨ２Ｒ６である］から、ベンジル酸化（これは、例えば触媒量又は等モル量のＳｅＯ２を使用して行われる）により得ることができる。
さらにあるいは式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｒは−ＣＨ（１−４Ｃアルキル）ＯＨである］は、対応する式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｈである］から、適切な金属有機試薬（例えば特に限定されないが、グリニャール試薬又はリチウム試薬）の添加により得ることができる。
反応スキーム１の反応に必要な場合、式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジン、Ｒ４、並びにＲ５は上記意味を有し、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６又は−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨである］の合成のために、これらの基は、当業者に公知の適切な保護基により一部の又はすべての前駆体で保護することができる。式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジン、Ｒ４、並びにＲ５は上記意味を有し、Ｒは保護されたケトン、アルデヒド、又はアルコール基である］は、当該分野で公知の保護基の除去により脱保護して、対応する脱保護化合物を生成することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジン、Ｒ４、並びにＲ５は上記意味を有し、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又は−ＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃアルキルである］は、対応する式（ＩＶ）の化合物［ここで、Ａは例えば−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｎ（１−４Ｃアルキル）３、−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩ、又は
Figure 0005777526
である］を用いて、対応する式（Ｖ）の化合物［ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又は−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３である］の遷移金属触媒Ｃ−Ｃ結合生成により得ることができる。
遷移金属に触媒されたＣ−Ｃ結合生成反応は、例えばＡが−Ｂ（ＯＨ）２である場合、１，２−ジメトキシエタン及びＮａ2ＣＯ3溶液の混合液中、６０〜１００℃の温度で、特に限定されないが例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム又はＰｄ（ＰＰｈ３）４等のＰｄ触媒を使用することにより、達成される。
式（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、又は市販の化合物から当業者に公知の方法により調製することができる。
式（Ｖ）の化合物［ここで、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジン、並びにＲ４は上記意味を有し、Ｘ１はハロゲン又は−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ５は水素である］は、対応する式（ＶＩ）の化合物の化合物の反応により得ることができる。この反応は、例えば氷酢酸、メタノール、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合液中で７０〜１３０℃での高温で亜鉛／銅の組との反応により行われる。この反応の代替法は、例えばアンモニア溶液、ジクロロメタン、及び食塩水の混合液中で０〜８０℃の高温で亜鉛との反応により行われる。
あるいは式（Ｖ）の化合物［ここで、Ｒ５はアミノ又はモノ若しくはジ１−４Ｃアルキルアミノである］は、対応する式（ＶＩ）の化合物と、対応する各アミノ化合物（例えばＮＨ２ＣＨ３）との反応により得ることができる。
あるいは式（Ｖ）の化合物［ここで、Ｒ５は１−４Ｃアルキル又は３−７Ｃシクロアルキルである］は、対応する式（ＶＩ）の化合物と、触媒された又は触媒されないＣ−Ｃ結合生成に適した試薬（例えば、特に限定されないが、ボロン酸、亜鉛試薬、スズ試薬、シアン化塩、及びグリニャール試薬）との反応により得ることができる。これらの変換に適した触媒は、例えばＰｄ又はＣｕ錯体［例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］である。
あるいは式（Ｖ）の化合物［ここで、Ｒ５は１−４Ｃアルコキシである］は、対応する式（ＶＩ）の化合物と、式ＨＯ（１−４Ｃアルキル）の各溶媒中の式ＮａＯ（１−４Ｃアルキル）との反応により得ることができる。
さらにあるいは式（Ｖ）の化合物［ここで、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジン、並びにＲ４は上記意味を有し、Ｘ１はハロゲン又は−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、Ｒ５は１−４Ｃアルキル又は３−７Ｃシクロアルキルである］は、例えば対応する式（Ｘａ）の化合物から、Ｘ１がＣｌ、ＰＢｒ３、若しくはＰＯＢｒ３である場合はＰＯＣｌ３を用いて、Ｘ１がＢｒである場合はＰＢｒ３若しくはＰＯＢｒ３を用いて処理することにより、及び／又はＸ１が−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３である場合はトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて処理することにより、調製することができる。
式（ＶＩ）の化合物［ここで、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジン、並びにＲ４は上記意味を有し、Ｘ１はハロゲン又は−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３である］は、対応する式（ＶＩＩ）の化合物から、例えばＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３、又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて合成することができる。
式（ＶＩＩ）の化合物［ここで、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジン、並びにＲ４は上記意味を有する］は、対応する式（ＩＸ）のアミノ複素環と式（ＶＩＩＩ）のマロン酸エステル［ここで、Ｒ’は１−４Ｃアルキルである］の縮合により調製することができる。この反応は、例えばＤＭＦ中で８０〜２００℃の高温で、及びジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン（ＤＢＵ）又はトリブチルアミンのような塩基を使用して行われる。
式（Ｘａ）の化合物［ここで、Ｂ環及びこれが縮合しているピリミジン、並びにＲ４は上記意味を有し、Ｒ５は１−４Ｃアルキル又は３−７Ｃシクロアルキルである］は、例えば対応する式（ＸＩ）の化合物と対応する式（ＩＸ）の化合物から調製することができる。この反応は、例えばＤＭＦ中で８０〜２００℃の高温で、及びＤＢＵ又はトリブチルアミンのような塩基を使用して行われる。
式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、及び（ＸＩ）の化合物は、市販されているか、又は市販の化合物から当業者に公知の方法により調製することができる。
反応スキーム２
Figure 0005777526
反応スキーム２中の式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物［ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは上記意味を有する］は、対応する式（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物［ここでＲは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又は−ＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素若しくは１−４Ｃアルキルである］から、反応スキーム１の式（ＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物の変換について上記したものと同様の還元アミノ化反応により調製することができる。
式（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物［ここでＲ３、Ｒ４、及びＲ５は上記意味を有し、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又は−ＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素若しくは１−４Ｃアルキルであり、Ｒ１はハロゲンである］は、対応する式（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物のハロゲン化反応により直接合成することができる。例えば、Ｒ１がＢｒである場合はＮ−ブロモスクシンイミドで、又はＲ１がＣｌである場合はＮ−クロロスクシンイミドで、又はＲ１がＩである場合はＮ−ヨードスクシンイミドで、処理する。式（ＸＩＶ）と（ＸＶ）の化合物中でＲ１がＦである場合、この変換は、例えばそれぞれ式（ＸＩＶ）と（ＸＶ）の化合物を、例えばクロロホルム中で８０〜１３０℃の温度で、１−クロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テレフタレートボレート）で処理することにより行われる。
式（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物［ここでＲ１は、１−３Ｃアルキル、３−７Ｃシクロアルキル、−ＣＮ、２−４Ｃアルケニル、及び２−４Ｃアルキニルである］は、対応する式（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物［ここで、Ｒ１はハロゲンである］から、金属有機試薬、例えば特に限定されないが、１−３Ｃアルキル−Ｂ（ＯＨ）２、１−３Ｃアルキル−ＺｎＣｌ、１−３Ｃアルキル−ＺｎＢｒ、１−３Ｃアルキル−ＺｎＩ、３−７Ｃシクロアルキル−Ｂ（ＯＨ）２、３−７Ｃシクロアルキル−ＺｎＣｌ、３−７Ｃシクロアルキル−ＺｎＢｒ、３−７Ｃシクロアルキル−ＺｎＩ、２−４Ｃアルケニル−Ｂ（ＯＨ）２、２−４Ｃアルケニル−ＺｎＣｌ、２−４Ｃアルケニル−ＺｎＢｒ、２−４Ｃアルケニル−ＺｎＩ、２−４Ｃアルキニル−Ｂ（ＯＨ）２、２−４Ｃアルキニル−ＺｎＣｌ、２−４Ｃアルキニル−ＺｎＢｒ、２−４Ｃアルキニル−ＺｎＩ、Ｚｎ（ＣＮ）２、及び末端３重結合を有する２−４Ｃアルキニル、例えばＰＤ（ＰＰｈ３）４又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムとの反応により、得ることができる。
式（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物［ここで、Ｒ１は１−４Ｃアルキルである］は、それぞれ対応する式（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物［ここで、Ｒ１は１−４Ｃアルケニル又は１−４Ｃアルキニルである］から、水素化により合成することができる。
式（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物［ここで、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記意味を有し、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又はＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃアルキルである］は、式（ＩＩＩ）の化合物について反応スキーム１で記載したように調製することができる。
反応スキーム２の反応に必要な場合、式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６又は−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨであり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃアルキルである］の合成のために、これらの基は、当業者に公知の適切な保護基により一部の又はすべての前駆体で保護することができる。式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物［ここで、Ｒは保護されたケトン、アルデヒド、又はアルコール基である］は、当該分野で公知の保護基の除去により脱保護して、対応する脱保護化合物を生成することができる。
反応スキーム３
Figure 0005777526
反応スキーム３に示すように、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物［ここで、ＲａとＲｂの１つはＲ１の意味を他の１つはＲ３の意味を有し、ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは上記意味を有する］は、式（ＸＩＸ）の対応する化合物［ここでＲは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又はＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃアルキルである］の、式（ＩＩ）の化合物による還元アミノ化反応により調製することができる。この還元アミノ化反応は、式（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換について、反応スキーム１で上記したものと同様に行うことができる。
式（ＸＩＸ）の化合物［ここで、ＲａとＲｂの１つはＲ１の意味を他の１つはＲ３の意味を有し、ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４は上記意味を有し、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又はＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃアルキルである］は、式（ＸＸ）の化合物［ここでＸ２は、ハロゲン又はスルホンエステルである］と対応する式（ＸＸＩ）の化合物との反応により調製することができる。この反応は、例えば還流エタノール中で行うことができる。
式（ＸＸ）の化合物は、市販されているか、又は市販の化合物から当業者に公知の方法により調製することができる。
式（ＸＸＩ）の化合物［ここで、Ｒ４は上記意味を有し、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又はＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃアルキルである］は、例えば式（ＸＸＩＩ）の化合物から、メタノール中の塩酸グアニジンとＮａＯＣＨ３との反応により調製することができる。
式（ＸＸＩＩ）の化合物［ここで、Ｒ４は上記意味を有し、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又はＣＨ２Ｒ６であり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃアルキルである］は、対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。これは、例えば８０〜１２０℃の高温でＤＭＦ中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により行われる。
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は市販の化合物から当業者に公知の方法により調製することができる。
反応スキーム３の反応に必要な場合、式（ＸＩＸ）の化合物［ここで、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨであり、Ｒ６は水素又は１−４Ｃアルキルである］の合成のために、これらの基は、当業者に公知の適切な保護基により一部の又はすべての前駆体で保護することができる。式（ＸＩＸ）の化合物［ここで、Ｒは保護されたケトン、アルデヒド、又はアルコール基である］は、当該分野で公知の保護基の除去により脱保護して、対応する脱保護化合物を生成することができる。
本発明のある好適な態様は、実施例に従う請求項１〜４の化合物の調製法である。
場合により式（Ｉ）の化合物はその塩に変換することができるか、又は場合により式（Ｉ）の化合物の塩は遊離の化合物に変換することができる。対応する方法は、当業者にとって標準的なものである。
場合により式（Ｉ）の化合物はそのＮ−オキシドに変換することができる。Ｎ−オキシドはまた、中間体を介して導入することもできる。Ｎ−オキシドは、適切な前駆体を適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中の酸化剤（例えば、メタクロロ過安息香酸）を用いて適切な温度（例えば０〜４０℃、ここで一般的には室温が好ましい）で処理することにより調製することができる。Ｎ−オキシドを生成するためのさらに対応する方法は、当業者にとって標準的なものである。
出発化合物又は中間体化合物にいくつかの反応中心がある場合、所望の反応中心で反応が特異的に進行するように、保護基により１個以上の反応中ウィンドウズ（登録商標）を一時的に阻止することが必要な場合があることは、当業者に公知である。多くの証明されている保護基の使用についての詳細な説明は、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed.又はP. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publisher, 2000にある。
本発明の化合物は、公知の方法により、真空下で溶媒を蒸留し、適切な溶媒から得られた残渣を再結晶化するか、又はこれを通常の精製法（例えば適切な支持体物質上のカラムクロマトグラフィー）の１つに付すことにより、単離され精製される。
本発明の式（Ｉ）の化合物の塩は、所望の酸若しくは塩基を含有する適切な溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、若しくはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、若しくはジオキサンのようなエーテル、塩化メチレン若しくはクロロホルムのような塩素化炭化水素、又はメタノール、エタノール、若しくはイソプロパノールのような脂肪族アルコール）に、遊離の化合物を溶解するか、この化合物に所望の酸若しくは塩基を加えることにより得ることができる。この酸若しくは塩基は、１塩基酸若しくは多塩基酸若しくは塩基であるかにより、又は等モル量比か若しくは異なる比であるかにより、塩調製物中で使用することができる。塩は、塩のための非溶媒でろ過、再沈殿、沈殿することにより、又は溶媒を留去することにより得られる。得られる塩は遊離の化合物に変換することができ、一方これは塩に変換できる。こうして一貫生産で又は工業的スケールで生産される医薬的に許容されない塩は、当業者に公知の方法により医薬的に許容し得る塩に変換することができる。
本発明の化合物及び塩の純粋なジアステレオ異性体及び純粋な鏡像異性体は、例えば不斉合成により、合成中にキラル出発化合物を使用して、及び合成で得られる鏡像異性体とジアステレオ異性体との混合物を分離することにより、得ることができる。
鏡像異性体とジアステレオ異性体との混合物は、当業者に公知の方法により純粋なジアステレオ異性体と純粋な鏡像異性体とに分離することができる。好ましくは、ジアステレオ異性体混合物は結晶化、特に分別結晶化、又はクロマトグラフィーにより分離される。鏡像異性体混合物は、例えばキラル補助物質を用いてジアステレオ異性体を作成し、得られたジアステレオ異性体を分離し、キラル補助物質を除去することにより、分離することができる。キラル補助物質として、例えばマンデル酸のようなキラル酸を使用して鏡像異性体塩基を分離でき、ジアステレオ異性体塩の作成を介してキラル塩基を使用して鏡像異性体酸を分離することができる。さらにジアステレオ異性体エステルのようなジアステレオ異性体誘導体を、それぞれアルコールの鏡像異性体混合物又は酸の鏡像異性体混合物から、キラル補助物質としてそれぞれキラル酸又はキラルアルコールを使用して、作成することができる。さらにジアステレオ異性体錯体又はジアステレオ異性体包接化合物を、鏡像異性体混合物を分離するために使用してもよい。あるいは鏡像異性体混合物は、クロマトグラフ法のキラル分離カラムを使用して分離することができる。鏡像異性体の単離のための別の好適な方法は、酵素的分離である。
商業的有用性
本発明の式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、以後本発明の化合物と呼ぶ。特に本発明の化合物は医薬的に許容し得る。本発明の化合物は有用な薬理学的性質を有し、これは本発明の化合物を商業的に有用なものにしている。特にこれらはＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路を阻害し、細胞活性を示す。これらは疾患（例えば、過剰活性化Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔに依存する疾患）の治療に商業的に応用できることが期待される。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の異常な活性化は、ヒトの腫瘍の発症と維持に必須の工程であり、従って例えばＡＫＴインヒビターによるその阻害は、ヒトの腫瘍の治療の有効なアプローチであると理解される。最近の総説については、Garcia-Echeverria et al (Oncogene, 2008, 27, 551-5526）を参照されたい。
本発明において細胞活性と同様の用語（例えば、リン酸化の阻害、細胞増殖の阻害、アポトーシス又は化学的感作の誘導）は、当業者に公知であるものとして使用される。
本発明において化学的感作と同様の用語は、当業者に公知であるものとして使用される。これらの刺激には、例えば死受容体及び生存経路のエフェクター、ならびに細胞障害薬／化学的治療薬、標的化物質、最後に放射線療法を含む。本発明のアポトーシスの誘導及び同様の用語は、その化合物と、又は治療法で日常的に使用される他の化合物と組合せて、接触した細胞のプログラムされた細胞死滅を行う化合物を同定するために使用される。
本発明においてアポトーシスは、当業者に公知であるものとして使用される。本発明の化合物に接触した細胞におけるアポトーシスの誘導は、必ずしも細胞増殖の阻害と連動していない。好ましくは増殖の阻害及び／又はアポトーシスの誘導は、異常な細胞増殖を有する細胞に特異的である。
さらに本発明の化合物は、細胞や組織におけるプロテインキナーゼ活性を阻害し、脱リン酸化基質タンパク質への、及び機能的結果へのシフト、例えばアポトーシス、細胞サイクル停止、及び／又は化学療法的標的特異的抗癌薬剤への感作の誘導へのシフトを引き起こす。好適な実施態様においてＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、単独で、又は細胞障害薬又は標的化抗癌剤と組合せて、本明細書に記載の細胞作用を誘導する。
本発明の化合物は、抗増殖性及び／又はアポトーシス促進性及び／又は化学的感作性を示す。すなわち本発明の化合物は、過剰増殖性障害（例えば癌）の治療に有用である。すなわち本発明の化合物は、過剰増殖性障害（例えば癌）に罹っている哺乳動物（例えばヒト）の抗増殖性及び／又はアポトーシス促進性及び／又は化学的感作性の生成に使用される。
本発明の化合物は、好ましくない増殖条件（例えば、グルコース枯渇、低酸素症、又は他の化学的ストレス）にもかかわらず生存することができる癌細胞の代謝活性の阻害により、哺乳動物（例えばヒト）における抗増殖性及び／又はアポトーシス促進性を示す。
すなわち本発明の化合物は、良性又は悪性挙動の疾患を治療、改善、及び予防するのに、例えば細胞新生物を阻害するのに、有用である。
本発明において新生物は、当業者に公知であるものとして使用される。良性新生物は、攻撃的な転移性腫瘍をインビボで形成することができない、細胞の過剰増殖により説明される。これに対して悪性新生物は、全身性疾患を生成することができる、例えば腫瘍転移又は離れた臓器の腫瘍転移を生成することができる、複数の細胞及び生化学的異常を有する細胞により説明される。
本発明の化合物は、好ましくは悪性新生物の治療のために使用することができる。本発明の化合物で治療可能な悪性新生物の例には、固形癌と血液癌を含む。固形腫瘍は、乳房、膀胱、骨、脳、中枢及び末梢神経系、大腸、内分泌腺（例：甲状腺や副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭、中皮、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び外陰部の腫瘍により例示することができる。悪性新生物は、網膜芽細胞腫とウィルムス腫瘍に代表される遺伝性癌を含む。さらに悪性新生物は、該臓器の原発性腫瘍と、遠くの臓器における対応する二次腫瘍（"腫瘍転移"）を含む。血液腫瘍は、白血病とすなわちリンパ腫の攻撃的及び緩慢型、すなわち非ホジキン病、慢性及び急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性りんぱ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫、及びＴ細胞リンパ腫により例示される。また、骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、腫瘍随伴症候群、及び原発部位不明の癌、ならびにエイズ関連悪性腫瘍も含まれる。
悪性新生物は、必ずしも遠くの臓器の転移の生成を必要としないことに注意されたい。いくつかの腫瘍は、その攻撃的増殖性により原発臓器自体に破壊的作用を示す。これらの作用により、組織や臓器が破壊され、最後に本来の機能の喪失と死に至る。
標準的な癌治療薬の頻発する失敗において、薬剤耐性は特に重要である。この薬剤耐性は、種々の細胞及び分子的機序により引き起こされる。薬剤耐性の１つの態様は、主要なシグナル伝達キナーゼとしてのＰＫＢ／Ａｋｔによる抗アポトーシス生存シグナルの構成的活性化により引き起こされる。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、標準的化学療法剤又は標的特異的癌治療薬に対する再感作を引き起こす。その結果、本発明の化合物の商業的利用可能性は、癌患者の治療の一次治療に限定される。好適な実施態様において化学療法剤又は標的特異的癌治療薬に対する耐性を有する癌患者は、例えば２次又は３次治療サイクルのためのこれらの化合物による治療を受ける。特に本発明の化合物は、これらの薬剤に対して腫瘍を再感作するために、標準的化学療法剤又は標的化薬剤と組合せて使用される。
本明細書に記載の本発明の化合物の性質、機能、及び有用性において、本発明の化合物は、関連する予想外の有用かつ好適な作用、例えば優れた治療ウィンドウ、優れたバイオアベイラビリティ（例えば、良好な経口吸収）、低毒性、及び／又はこれらの治療的及び薬理学的性質に関連するさらなる有益作用により、区別される。
本発明の化合物は、上記したように良性及び悪性の疾患（例えば、良性又は悪性新生物、特に癌、特にＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害に感受性の癌）の治療、予防、又は改善のためである。
本発明はさらに、上記症状、病気、障害、又は疾患の１つに罹っている哺乳動物（ヒトを含む）を治療、予防、又は改善するための方法を含む。この方法は、薬理活性量、治療的有効量、及び許容量の、本発明の化合物の１個以上を、そのような治療の必要な被験体に投与することを特徴とする。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物のＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答性の疾患を治療、予防、又は改善するための方法であって、薬理活性量、治療的有効量、及び許容量の、本発明の化合物の１個以上を、該哺乳動物に投与することを含んでなる方法をさらに含む。
本発明はさらに、哺乳動物の良性又は悪性挙動の過剰増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、特に上記した任意の癌疾患を治療するための方法であって、薬理活性量、治療的有効量、及び許容量の、本発明の化合物の１個以上を、該哺乳動物に投与することを含んでなる方法を含む。
本発明はさらに、哺乳動物の細胞過剰増殖性を阻害するか又は異常な細胞増殖を阻止するための方法であって、薬理活性量、治療的有効量、及び許容量の、本発明の化合物の１個以上を該哺乳動物に投与することを含んでなる方法を含む。
本発明はさらに、良性又は悪性の新生物、特に癌の治療においてアポトーシスを誘導する方法であって、薬理活性量、治療的有効量、及び許容量の、本発明の化合物の１個以上をそのような治療の必要な被験体に投与することを含んでなる方法を含む。
本発明はさらに、細胞のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、薬理活性量、治療的有効量、及び許容量の、本発明の化合物の１個以上を、そのような治療の必要な患者に投与することを含んでなる方法を含む。
本発明はさらに、哺乳動物で化学療法剤又は標的特異的抗癌剤に対して感作する方法であって、薬理活性量、治療的有効量、及び許容量の、本発明の化合物の１個以上を、該哺乳動物に投与することを含んでなる方法を含む。
本発明はさらに、哺乳動物（ヒトを含む）の良性及び／又は悪性新生物、特に癌を治療する方法であって、薬理活性量、治療的有効量、及び許容量の、本発明の化合物の１個以上を、該哺乳動物に投与することを含んでなる方法を含む。
本発明はさらに、上記した１種以上の疾患の治療、予防、及び／又は改善のために使用される医薬組成物の製造のための本化合物の使用に関する。
本発明はさらに、アポトーシスの誘導に応答性の過剰増殖性疾患及び／又は障害、例えば良性又は悪性新生物、特に癌を治療、予防、又は改善するための医薬組成物の製造のための本化合物の使用に関する。
本発明はさらに、良性又は悪性新生物、特に癌、例えば上記した任意の癌を治療、予防、又は改善するための医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、良性新生物と悪性新生物（癌を含む）を含むアポトーシスの誘導に応答性の（高）増殖性疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防のための、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩に関する。
本発明はさらに、単一のプロテインキナーゼ若しくは複数のプロテインキナーゼの機能調節異常に仲介される疾患、及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害の治療、予防、または改善のための医薬組成物の製造For、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
本発明はさらに、良性新生物と悪性新生物（癌を含む）を含むアポトーシスの誘導に応答性の（高）増殖性疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防のための、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物に関する。
本発明はさらに、化学療法剤又は標的特異的抗癌剤に対して感作するために使用できる医薬組成物の製造のための、本発明の化合物及び医薬的に許容し得る塩の使用に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載した疾患、特に癌の放射線療法に対して感作するために使用できる医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、プロテインキナーゼインヒビター療法に対して感受性で細胞新生物とは異なる疾患の治療に使用できる医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。これらの非悪性疾患には、特に限定されないが、良性前立腺肥大、神経繊維腫症、皮膚病、及び骨髄異形成症候群がある。
本発明はさらに、本発明の化合物の１種以上と医薬的に許容し得る担体又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明はさらに、本発明の化合物の１種以上と医薬的に許容し得る補助物質又は賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、それ自体公知で当業者が熟知している方法により調製される。医薬組成物として、本発明の化合物（＝活性化合物）はそのまま使用されるか、又は好ましくは適切な医薬的補助物質及び／又は賦形剤と組合せて、例えば錠剤、被覆錠剤、粉衣剤、丸剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤、カプレット、剤、パッチ剤（例えばＴＴＳとして）、エマルジョン（例えば、マイクロエマルジョン又は脂質エマルジョン）、懸濁剤（例えばナノ懸濁剤）、ゲル剤、可溶化剤若しくは液剤（例えば無菌液剤）、又はリポソーム若しくはベータシクロデキストリン若しくはベータシクロデキストリン誘導体包接複合体などの形で使用され、活性化合物は有利には０．１〜９５％であり、補助物質及び／又は賦形剤の適切な選択により、活性化合物に及び／又は所望の作用発現に丁度適した薬剤投与型を達成することができる。
当業者はその専門的知識により、所望の薬剤、調製物、又は組成物に適した補助物質、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、担体、又は補助剤について熟知している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、及び他の活性化合物以外に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤（例えば、ポリエチレングリセロールチリシノリート３５、ＰＥＧ４００、ツイーン８０、カプチゾル、ソルトールＨＳなど）、着色剤、錯化剤、浸透促進剤、安定剤、充填剤、結合剤、増粘剤、崩壊剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤（例えば、中性、アルカリ性、又は酸性製剤を得るために）、ポリマー、滑沢剤、被覆剤、噴射剤、張性調整剤、界面活性剤、香味剤、甘味剤、又は色素を使用することができる。
特に所望の製剤及び所望の投与形式に適した種類の補助物質及び／又は賦形剤が使用される。
本発明の化合物、医薬組成物、又は組合せの投与は、当該分野で利用できる一般に認められた任意の投与形式で行われる。適切な投与形式の例には、静脈内、鼻内、非経口、局所、経皮、及び直腸投与がある。経口投与及び静脈内投与が好適である。
一般に本発明の医薬組成物は、活性化合物が、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路インヒビターについて一般的な範囲であるように投与することができる。特に、体重７０kgの平均的成人患者では、１日当たり０．０１〜４０００mgの範囲の活性の投与量が好適である。この点で投与量は、例えば使用される具体的な化合物、治療される種、年齢、治療される被験体の体重、全身の健康、性、及び食事、投与形式と時間、排泄率、治療される疾患の重症度、及び薬剤組合せに依存する。
医薬組成物は１日当たり単回投与又は多回投与、例えば１日２〜４回の投与でもよい。医薬組成物の単回投与単位は、例えば０．０１mg〜４０００mg、好ましくは０．１mg〜２０００mg、さらに好ましくは０．５〜１０００mg、最も好ましくは１〜５００mgの活性化合物を含むことができる。さらに医薬組成物は、インプラント、例えば皮下若しくは筋肉内インプラントを使用して、わずかに可溶性の塩の形の活性化合物を使用して、又はポリマーに結合した活性化合物を使用して、毎週、毎月、又はさらに低頻度の投与に適合するように改変することができる。
最適な投与処方と薬物治療の期間、特に各症例で必要な活性化合物の最適用量と投与法は、当業者が決定することができる。
本発明はさらに、例えばＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答性若しくは感受性の疾患、例えば良性又は悪性挙動の過剰増殖性疾患、及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、特に癌、例えば上記した任意の癌を治療、予防、または改善するための、本発明の化合物から選択される１種以上の第１活性成分と、化学療法抗癌剤と標的特異性抗癌剤から選択される１種以上の第２の活性成分とを含む組合せに関する。
本発明はさらに、上記した疾患の治療および／または予防のための医薬生成物の製造における、唯一の活性成分としての１個以上の本発明の化合物と、医薬的に許容し得る担体又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物の使用に関する。
治療または予防すべき特定の疾患に依存して、その疾患を治療または予防するために通常投与される追加の治療活性物質を、本発明の化合物と同時に随時投与してもよい。本明細書において、特定の疾患を治療または予防するために通常投与される追加の治療薬は、治療される疾患に適切であることが公知である。
本発明の化合物の組合せパートナーとして上記した抗癌剤は、その医薬的に許容し得る誘導体、例えば医薬的に許容し得る塩を含むことが企図される。
当業者は、投与される追加の治療薬の１日の総用量及び投与方法を周知している。該総１日用量は、広範囲に変動し得る。
本発明を実施する場合、本発明の化合物は、１種以上の標準的治療薬（化学療法剤、及び／又は標的特異性抗癌剤）、特に当該分野で公知の抗癌剤、例えば上記した任意のものとともに、併用療法で別々に、連続して、同時に、又は経時的（経日的）に（例えば、組合せ単位投与剤型として、別々の単位投与剤型として、近接する分かれた単位投与剤型として、固定された又は固定されていない組合せとして、キットオブパーツ（kit-of-parts）として、又は混合物として）投与してもよい。
この点で本発明はさらに、治療、例えば上記の任意の疾患の治療において、別々に、連続して、同時に、又は経時的（経日的）に使用するための、少なくとも１個の本発明の化合物である第１活性成分と、少なくとも１個の当該分野で公知の抗癌剤である第２活性成分、例えば上記した抗癌剤の１種以上とを含んでなる組合せに関する。
本発明はさらに、別々に、連続して、同時に、又は経時的（経日的）に使用するための、少なくとも１個の本発明の化合物である第１活性成分と、少なくとも１個の当該分野で公知の抗癌剤である第２活性成分、例えば上記した抗癌剤の１種以上とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明はさらに、
ａ）医薬的に許容し得る担体又は希釈剤とともに製剤化した少なくとも１種類の本発明の化合物、及び
ｂ）医薬的に許容し得る担体又は希釈剤とともに製剤化した少なくとも１種類の当該分野で公知の抗癌剤、例えば上記した抗癌剤の１種以上、
とを含んでなる組合せ剤に関する。
本発明はさらに、治療で同時に、連続して、別々に、又は経時的（経日的）に使用するための、本発明の化合物である第１活性成分と医薬的に許容し得る担体又は希釈剤との調製物と、当該分野で公知の抗癌剤である第２活性成分、例えば上記した抗癌剤の１種と、医薬的に許容し得る担体又は希釈剤との調製物とを、含んでなるキットオブパーツ（kit-of-parts）に関する。場合により該キットは、例えば感受性の過剰増殖性疾患及びＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答性又は疾患、例えば良性又は悪性新生物、特に癌、より正確には上記した任意の癌疾患を治療するために、治療で使用するための説明書を含む。
本発明はさらに、同時、連続、又は別々の投与のための、少なくとも１種類の本発明の化合物と少なくとも１種類の当該分野で公知の抗癌剤とを含む組合せ製剤に関する。
本発明はさらに、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害活性を有する本発明の、組合せ、組成物、製剤、調製物、又はキットに関する。
さらに本発明は、患者の過剰増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の疾患、例えば癌を、組合せて治療するための方法であって、治療の必要な該患者に本明細書に記載の組合せ、組成物、製剤、調製物、又はキットを投与することを含んでなる方法に関する。
さらに本発明は、患者の良性又は悪性の挙動の過剰増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の疾患、例えば癌を治療するための方法であって、本発明の化合物及び医薬的に許容し得る担体又は希釈剤と、薬理活性量、治療的有効量、及び許容量の１種以上の当該分野で公知の抗癌剤、例えば１種以上の本明細書に記載した抗癌剤とを含んでなる、薬理活性量、治療的有効量、及び許容量の医薬組成物を、別々に、同時に、連続的に、又は経時的（経日的）に、併用療法で治療の必要な該患者に投与することを含んでなる方法に関する。
さらに本発明は、患者の過剰増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の疾患、例えば良性又は悪性新生物、例えば癌、特に上記した任意の癌疾患を治療、予防、または改善するための方法であって、本発明の化合物である第１活性化合物のある量と、第２活性化合物のある量（該第２活性化合物は、標準的治療薬、特に少なくとも１種類の当該分野で公知の抗癌剤、例えば本明細書に記載の１種以上の化学療法及び標的特異的抗癌剤である）を、別々に、同時に、連続的に、又は経時的（経日的）に、必要な患者に投与することを含んでなり、第１の活性化合物と第２活性化合物の量が治療効果を与えることを特徴とする方法に関する。
さらに本発明は、本発明の組合せを投与することを含んでなる、患者の過剰増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の疾患、例えば良性又は悪性新生物、例えば癌、特に上記した任意の癌疾患を治療、予防、または改善するための方法に関する。
さらに本発明は、過剰増殖性疾患、例えば癌、及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、特に上記した疾患、例えば悪性又は良性新生物を、治療、予防、または改善するための、医薬生成物、例えば市販のパッケージ又は医薬の製造における、本発明の組成物、組合せ、製剤、調製物、又はキットの使用に関する。
本発明はさらに、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば上記した任意の抗癌剤と、同時に、連続的に、又は別々に使用するための説明書とともに、１個以上の本発明の化合物を含んでなる市販のパッケージに関する。
本発明はさらに、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば上記した任意の抗癌剤と、同時に、連続的に、又は別々に使用するための説明書とともに、基本的に唯一の活性成分として１個以上の本発明の化合物を含んでなる市販のパッケージに関する。
本発明はさらに、１個以上の本発明の化合物と、同時に、連続的に、又は別々に使用するための説明書とともに、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば上記した任意の抗癌剤を含んでなる市販のパッケージに関する。
本発明の併用療法に関連した記載した組成物、組合せ、調製物、製剤、キット、又はパッケージはまた、２種以上の本発明の化合物及び／又は２種以上の記載した当該分野で公知の抗癌剤も含んでよい。
本発明の組合せ又はキットオブパーツ（kit-of-parts）の第１及び第２の活性成分は、別々の調製物として（すなわち、互いに独立に）提供され、これは次に、併用療法で同時に、連続的に、別々に、又は経時的（経日的）に使用するために一緒にされるか、又は併用療法で同時に、連続的に、別々に、又は経時的（経日的）に使用するための組合せパックの別々の成分としてパッケージされ提供される。
本発明の組合せ又はキットオブパーツ（kit-of-parts）の第１及び第２の活性成分の医薬製剤の種類は、一致しても（すなわち両方の成分が別々の錠剤若しくはカプセル剤で製剤化される）、又は異なっても（すなわち異なる投与型に適したもの、例えば１つの活性成分は錠剤若しくはカプセル剤として製剤化され、他の活性成分は例えば静脈投与用に製剤化される）よい。
本発明の組合せ、組成物、又はキットの第１及び第２の活性成分の量は一緒に、過剰増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の疾患、特に上記した疾患の１つ、例えば悪性又は良性新生物、例えば本明細書に記載した癌疾患のような癌の治療、予防、または改善のための治療的有効量となる。
さらに本発明の化合物は、癌の術前又は術後治療で使用することができる。
さらに本発明の化合物は、放射線療法と併用して使用することができる。
本発明の組合せは、本発明の化合物と他の活性抗癌剤とを固定した組合せ（固定された単位投与剤型）で含む組成物、又は２個またはそれ以上の活性成分を別々の剤形（非固定組合せ）で含む医薬パックでもよい。２個またはそれ以上の活性成分を含む医薬パックの場合、活性成分は好ましくは、コンプライアンスを改善するのに適したブリスターカードに包装される。
各ブリスターカードは好ましくは、治療の１日に服用すべき薬を含有する。薬が１日の異なる時間に服用される場合、薬は、服用される１日の時間範囲に従ってブリスターカードの異なる区画に入れられる（例えば、朝と晩、朝、昼、及び晩）。１日の特定の時間に一緒に服用される薬は１日の時間範囲に収納される。１日の種々の時間は、もちろん確実に見える方法でブリスターの上に示される。また、例えば薬を服用すべき期間を記載、例えば時間を記載することもできる。
１日の区画は、ブリスターカードの１つの線を示し、１日の時間はこのカラム内の時間順序で特定される。
１日の特定の時間に一緒に服用すべき薬は、ブリスターカードの適切な時間に一緒にされ、好ましくはあまり離れずに、これらがブリスターから容易に押し出され、ブリスターからの剤形の取り出しを忘れないようにする効果を有するように置かれる。
当業者には理解されるように、本発明の記載の具体的な実施態様に限定されず、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の精神と範囲内にある該実施態様のすべての改変態様を包含する。
以下の実施例は、本発明を限定することなく本発明を詳細に例示する。さらにその調製法が明確に記載される本発明の化合物の追加の化合物は、同様の方法で調製される。
実施例で言及される化合物及びその塩は、本発明の好適な実施態様、ならびに具体例で開示されるように式（Ｉ）の化合物の残基のすべての小結合請求範囲を包含する特許請求の範囲を示す。
実験部分で用語「に従う」は、記載の方法が「同様に」使用されるという意味で使用される。
実験部分
以下の表は、本文で説明されていないため、本節と実施例で使用される略語を列記する。ＮＭＲピークはスペクトルに現れるまま記載され、可能性のある高次の効果は考慮していない。化学名は、MDL ISIS Drawで行われるようにAutoNom2000を使用して作成した。ある倍には、AutoNom2000で作成した名前の代わりに、市販の試薬の一般に認められた名前を使用した。ある場合には本発明の方法で製造される化合物と中間体は、精製が必要である。有機化合物の精製は当業者に公知であり、同じ化合物を精製するのにいくつかの方法がある。ある場合には精製が不要である。ある場合には化合物は結晶化により精製される。ある場合には不純物は、適切な溶媒を使用して攪拌除去される。ある場合には化合物は、クロマトグラフィーにより精製される。ある場合には化合物は、分取ＨＰＬＣにより精製される。ある場合には、上記した精製法は、塩の形の充分に塩基性又は酸性の官能基を有する本発明の化合物を提供し、例えば充分に塩基性の本発明の化合物の場合、トリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩、又は充分に酸性の本発明の化合物の場合、アンモニウム塩である。この種の塩は、当業者に公知の種々の方法により遊離塩基又は遊離酸の形に変換されるか、又は以後の生物学的アッセイで塩として使用される。本明細書に記載のように単離される本発明の化合物の具体的な型（例えば、塩、遊離塩基・・・）は、必ずしも該化合物が特異的生物活性を定量するために生物学的アッセイに応用される唯一の型ではない。
Figure 0005777526
他の略語は、当業者にはそれ自体一般的な意味を有する。
本出願に記載される本発明の種々の態様は、消して本発明を限定するものではない以下の実施例により例示される。
ＵＰＬＣ−ＭＳ標準的操作法
特に明記しない場合は、以下の条件を使用して分析ＵＰＬＣ−ＭＳを行った。
装置：Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 x 2.1mm；溶離液Ａ：水＋０．０５％ギ酸，溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；勾配：０−１．６分 １−９９％Ｂ，１．６−２．０分 ９９％Ｂ；流速０．８ml／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００nm。質量（ｍ／ｚ）は、ネガティブモード（ＥＳ−）を記載していない場合は、ポジティブモード電子噴霧イオン化から報告される。
中間体例
中間体例１．０：４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１:６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
１８．３ｇ（０．０７７６mol）のジエチルフェニルマロネートと２０．５ｇ（０．０７７６mol）の２−アミノイミダゾールサルフェートを９３mLのＤＭＦと３５mLのＤＢＵに溶解し、混合液を１００℃で１５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、２mol/l ＨＣｌでｐＨを１に調整して再沈殿させた。沈殿物をろ過して集めて所望の生成物を得た。
MS（M+1): 228。
工程２：５，７−ジクロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
８ｇの６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを４０mLのＰＯＣｌ3と６．７mL（５２．８mmol）のジメチルアニリンに溶解した。混合液を１００℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン、水、及び氷の混合物に溶解し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチル) で精製して所望の生成物を得た。
MS（M+1) 264。
特徴的1H NMRシグナル（200 MHz, d6-DMSO): 8.1（d, 1H）; 7.9（d,1H）。
工程３：７−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
１０ｇの５，７−ジクロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンと７．３ｇの亜鉛／銅対を５mLの氷酢酸に懸濁した。１０mLのメタノールと６０mLのＴＨＦ及び混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物（所望の生成物と６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの混合物）を得た。混合物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
MS（M+1): 230/232。
特徴的1H NMRシグナル（200 MHz, d6-DMSO): 9.1 ppm（s, 1H）; 7.8（d, 1H）; 7.9（d, 1H）。
工程４：４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
２１０mLの１，２−ジメトキシエタン中の工程３で得られた６ｇの粗生成物と５．１ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、０．９６ｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物と４２mLの１０％w/w炭酸ナトリウム溶液を加えた。生じた混合物を不活性ガス雰囲気中で８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出して後処理を行った。糖尿病ビーズ有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、生じた混合物を室温で２時間攪拌した。生成物をろ過して集め、さらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 300。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 10ppm（s, 1H）、9.1 ppm（s, 1 H）、8.0ppm（d, 1H）。
中間体例１．１：４−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
７．２ ｇ（３９．３mmol）の１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンサルフェートを４５mLのＤＭＦに溶解する。１０ｇ（３９．３mmol）のジエチル（４−フルオロフェニル）マロネートを加える。１７．６mL（１１８mmol）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを滴下して加えた後、反応混合物を１００℃で一晩攪拌する。ＤＭＦを除去し、暗褐色の油性残渣を１５０mLの水で処理する（完全な溶解）。２Ｍ ＨＣｌ（６０mL）を室温でｐＨが１になるまで加える。氷浴冷却中で１時間攪拌後、生成した結晶をろ過して集めて生成物（（５．７８ｇ＝５３．９％）を得て、これをさらに精製することなく使用する。固体残渣を水と２Ｍ ＨＣｌの入ったフラスコ中で処理して別の０．４８ｇ（４．５％）の生成物を得る。１時間攪拌後、結晶を集める。
MS（CI, M+1): 246。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 10.90-12.70（br, 2H）、7.40-7.50（m, 3H）、7.35（d, 1H）、7.02-7.12（m, 2H）。
工程２：５，７−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
６．２ｇ（２５．３mmol）の６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを、２８．７mL（３０８mmol）のＰＯＣｌ3と５．１mL（４０．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンに溶解する。混合物を１００℃で２時間加熱する。ＰＯＣｌ3を留去し、油性残渣を氷水で処理する（注意：強い発熱のため攪拌と冷却必要）。沈殿物が生じる。３０mLのジクロロメタンを添加後、沈殿物をガラスマイクロファイバーフィルターでろ過してあつめ、ジクロロメタン／水で洗浄する。沈殿物をろ過して集め、水で洗浄し、乾燥する。５．７８ｇ（７７％）の所望の生成物が得られる。ろ液をジクロロメタンで２回抽出する（各１５０mL）。一緒にした有機相を水と食塩水で洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を留去後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン/ メタノール）で精製して、別の０．４３ｇ（６％）のジクロロ誘導体を得る。
MS（CI, M+1): 282。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 8.22（s, 1H）、8.07（s, 1H）、7.45-7.52（m, 2H）、7.35-5 7.45（m, 2H）。
工程３：７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
５．３ｇ（１８．９mmol）の５，７−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、４８０mLのエタノール、１８４mLのＴＨＦ、及び３４２mLの水に入れる。４．７ｇ（８９．５mmol）のＮＨ４Ｃｌと７．９ｇ（１２０mmol）の亜鉛を添加後、混合物を室温で２．５時間激しく攪拌する。反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターでろ過し、多量のメタノールで洗浄する。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチル（１Ｌ）に再溶解する。食塩水で２回洗浄後、溶媒を留去する（溶媒中に固体物質があるため、あらかじめ乾燥させない）。１１％のビスデスクロロ化合物を含有する３．８３ｇ（８１．８％）の所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用する。
MS（Cl, M+1): 248。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.09（s, 1H）、7.91（d, 1H）、7.74（d, 1H）、7.52-7.62（m, 2H）、7.29-7.40（m, 2H）。
工程４：４−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−ベンズアルデヒド
２．８ｇ（１１．３mmol）の７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを３９mLのジメトキシエタン（完全に溶解していない）に入れる。１．８６ｇ（１２．４mmol）の４−ホルミルフェニルボロン酸と２２mLのＮａ2ＣＯ3溶液（１０％）を加える。０．４２ｇ（０．５１mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）を添加後、反応混合物をアルゴンでで３回パージし、９０℃に加熱する。９０℃で２２時間攪拌後、完全な溶解が起きる。反応混合物を冷却し、１００mLの水と１５０mLのジクロロメタンで処理する。室温で１時間激しく攪拌後、有機相を分離する。水相をジクロロメタンで２回抽出する（各１００mL）。一緒にした有機相を水で２回洗浄（各５０mL）し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を除去する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）により精製する。１．５２ｇ（４２．４％）の純粋な化合物と汚染された生成物を有する２つの他の画分（２２４．６mg＝６．３％と４５６．９mg＝１２．７％）とが得られる。
MS（CI, M+1): 318。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.98（s, 1H）、9.10（s, 1H）、7.96（d, 1H）、7.76-7.88 (m, 3H）、7.48-7.59（m, 2H）、7.12-7.34（m, 4）。
中間体例１．２：４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−メタノール
Figure 0005777526
２．２ｇ（７．３５mmol）の４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド（中間体例１．０）を４４mLのエタノールと１１mLのジクロロメタンに懸濁する。０．５６ｇ（１４．７mmol）のＮａＢＨ４を−１０℃で少しずつ加え、ここで懸濁物が溶解し、反応混合物をこの温度で９０分攪拌する。有効量を５０mLの水でクエンチし、冷却浴を取り除き、３０分間攪拌を続ける。溶媒を留去し、残渣（水層）をジクロロメタン（各５０mL）で３回抽出する。一緒にした有機相を水と食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。ろ過し、溶媒を留去後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール）により精製する。１．４１ｇ（６２．１％）の所望のアルコールが得られる。
MS（CI, M+1): 302。
1H-NMR（400MHz, CDCl3): 8.40（s, 1H）、7.83（s, 1H）、7.58（s, 1H）、7.39-7.49（m, 2H）、7.18-7.39（m, 7H）、4.70（s, 2H）。
中間体例１．３：４−［６−（２−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：６−（２−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
５ｇ（２７．５mmol）の１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンサルフェートを３１．７mLのＤＭＦに溶解する。７ｇ（２７．５mmol）のジエチル（２−フルオロフェニル）マロネートを加える。１２．３mL（８２．６mmol）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを滴下して加えた後、反応混合物を１００℃で一晩攪拌する。ＤＭＦを留去し、暗褐色の油性残渣うぃ１５０mLの水で処理する（完全な溶解）。ｐＨが１になるまで室温で２ＭのＨＣｌ（６０mL）を加える。氷浴冷却で１時間攪拌後、生成した結晶をろ過して集めて、生成物（３．４３ｇ＝４８．３％）を得て、これをさらに精製することなく使用する。溶媒を留去して別の０．４１ｇ（６．１％）を得て、油性残渣を水と２Ｍ ＨＣｌで処理する。５時間攪拌後、結晶を集め、水で洗浄する。
MS（CI, M+1): 246。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 12.52（br., 1H）、11.12（br., 1H）、7.49（d, 1H）、7.40（d, 1H）、7.20-7.32（m, 2H）、7.05-7.18（m, 2H）。
工程２：５，７−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３．６３ｇ（１４．８mmol）の６−（２−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを１６．８mL（１８０mmol）のＰＯＣｌ3と２．９mL（２３．７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンに溶解する。混合物を１００℃で６時間加熱する。さらに１８．４mLのＰＯＣｌ3と１．５mLのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加え、混合物を１００℃で２日間加熱する。１２０℃でさらに２日間加熱を続ける。ＰＯＣｌ3を留去し、油性残渣を氷水(注意：発熱が激しいため攪拌と冷却が必要)。沈殿物が生成する。３０mLのジクロロメタンを添加し、１０分間攪拌後、ろ過して沈殿物を集め、ジクロロメタン／水で洗浄し、乾燥する。粗生成物（１．４ｇ、激しく汚染されている）を３０mLの２Ｎ ＮａＯＨで処理し、１時間激しく攪拌する。沈殿物をろ別し、多量の水で洗浄し、乾燥する。０．９６ｇ（２３．１％）の所望の生成物（汚染されている）が得られる。ろ液を捨てる。
MS（CI, M+1): 282。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 8.10（d, 1H）、7.91（d, 1H）、7.48-7.67（m, 2H）、7.32-7.48（m, 2H）。
工程３：７−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
０．８６ｇ（３．０５mmol）の５，７−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを１．５mLのメタノールと８．６mLのＴＨＦに入れる。０．５８９ｇ（４．６mmol）の亜鉛／銅対を添加後、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターによりろ過し、多量のメタノールで洗浄する。溶媒を留去し、残渣を処理し、トルエンで蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）後、ビスデスクロロ化合物を含む６７２．４mg（８９％）の所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用する。
MS（CI, M+1): 248。
工程４：４−［６−（２−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−ベンズアルデヒド
６６５mg（２．６８mmol）の７−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを９．２mLのジメトキシエタン（完全に溶解していない）に入れる。４４２．９mg（２．９５mmol）の４−ホルミルフェニルボロン酸と５．３mLのＮａ2ＣＯ3溶液（１０％）を加える。９８．６mg（０．１２mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）を添加後、反応混合物をアルゴンで３回パージし、９０℃で２０時間加熱する。反応混合物を冷却し、３０mLの水と１５０mLのジクロロメタンで処理する。９０分間激しく攪拌後、有機相を分離する。水相をジクロロメタン（１００mL）で抽出する。一緒にした有機相を水（５０mL）と食塩水（５０mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）により精製する。４０４．８mg（４７．５％）の所望の生成物（汚染されている）が得られる。
MS（CI, M+1): 318。
中間体例２．０：４−（６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
Ｎ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中の１０ｇの１，２，４−トリアゾール−３−アミンと３３．７ｇのジエチルフェニルマロネートを１８５℃で一晩攪拌した。溶液を１０％w/w ＮａＯＨ溶液で希釈し、生じた混合物を３０分攪拌し、有機相を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し、生成物が完全に沈殿するまで濃塩酸で酸性化し、ろ過して沈殿物を集めて生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 229。
特徴的な1H NMR（200MHz, d6-DMSO）シグナル: 8.7ppm（s, 1H）。
工程２：５，７−ジクロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２．４５ｇの６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを４．１mLのＰＯＣｌ3に懸濁し、混合物を１００℃で４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン、水、及び氷の混合物に溶解し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 265。
特徴的な1H NMR（200 MHz, d6-DMSO）シグナル: 8.8ppm（s, 1H）。
工程３：５−クロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
０．５ｇの５，７−ジクロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、０．２２mLの氷酢酸、０．５mLのメタノール、３mLのＴＨＦ、及び３６６ｇのＺｎ／Ｃｕ対を、周囲温度で３時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を留去して乾固し、残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を得た。
MS（M+1): 231/233。
特徴的な1H NMR（400MHz1 d6-DMSO）シグナル: 9.6ppm（s, 1H）; 8.8ppm（s, 1H）。
工程４：４−（６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
５mLの１，２−ジメトキシエタン中の１３０mgの５−クロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと９３mgの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、１．２mLの１０％w/w炭酸ナトリウム溶液と６５mgのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、生じた混合物を不活性ガス雰囲気中で９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出して、後処理を行った。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をメタノールに懸濁した。結晶性生成物をろ過して単離し、所望の生成物を得た。ろ液から溶媒を留去して乾固し、酢酸エチルに溶解し、石油エーテルを加えてさらに生成物を沈殿させた。
MS（M+1): 301。
特徴的な1H NMR（400MHz, d6-DMSO）シグナル: 10 ppm（s, 1H）、9.6 ppm（s, 1H）; 8.8ppm（d, 1H）。
中間体例３．０：４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
１００mLのＮ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中の２５．０ｇの３−アミノ−５−メチルトリアゾールと６６．０mLのジエチルフェニルマロネートの溶液を１８５℃で２０時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物は２層からなった。上層を除去し、下層を１０％w/wＮａＯＨ溶液と水で希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出し、生成物が完全に沈殿するまで濃塩酸で酸性化した。沈殿物をろ過して集めて生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 243。
特徴的な1H NMR（200MHz1 d6-DMSO）シグナル: 7.4ppm（m, 2H）; 7.3ppm（m, 2H）; 7,2ppm（m, 1H）; 2.4ppm（s, 3H）。
工程２：５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３５．０ｇの２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを８０mLのＰＯＣｌ3に懸濁し、２７．４７mLのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加えた。混合物を１００℃で１時間攪拌した。過剰のＰＯＣｌ3を除去し、残渣をジクロロメタン、水、及び氷の混合物に溶解した。有機相を分離し水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 279。
工程３：５−クロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３４．５ｇの５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを５００mLのジクロロメタンに溶解した。５００mLの食塩水、２５０mLの２５％アンモニア水溶液、及び３４．０ｇの亜鉛粉末を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ジクロロメタンと水で洗浄した。有機相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/ 酢酸エチル）で精製して所望の化合物を得た。
MS（M+1): 245。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 9.45ppm（s, 1H）; 2.6ppm（s, 3H）。
工程４：４−（２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
１００mLの１，２−ジメトキシエタン中の６．９０ｇの５−クロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと４．６５ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、５５mLの１０％w/w炭酸ナトリウム溶液と１．０３ｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加えた。生じた混合物を不活性ガス量中で９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出して、て後処理を行った。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して所望の生成物を得た。
MS（M+1): 315。
特徴的1H NMR（300MHz1 d6-DMSO）シグナル: 1O.Oppm（s, 1H）; 9.4ppm（s, 1H）; 7.8ppm（m, 2H）; 7.6ppm（m, 2H）; 2.6ppm（s, 3H）。
中間体例３．１：４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
４ｇ（４０．９５mmol）の３−アミノ−５−メチル−１，２，４−トリアゾール、１０ｇのジエチル（２，４−ジフルオロフェニル）マロネート、及び９ｇのトリブチルアミンを１８０℃で一晩攪拌する。溶液を２Ｎ ＮａＯＨ溶液と水で希釈し、生じる混合物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。これらの有機抽出物を捨てる。水相を濃塩酸で、０℃で酸性化する。沈殿物をろ過して集め、水で洗浄し、乾燥する。この沈殿物（４．４７ｇ＝３３．４％）をさらに精製することなく使用する。
MS（CI, M+1): 279。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 7.25-7.61（m, 1H）、7.09-7.22（m, 1H）、6.95-7.09（m, 1H）、2.40（s, 3H）。
工程２：５，７−ジクロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
４．４５ｇ（１６mmol）の−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール、８．９mL（９５．９６mmol）のＰＯＣｌ３、及び３mL（２３．８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを１００℃で一晩攪拌する。混合物を多量の混合物にゆっくりかつ注意深く（激しい発熱）注ぐ。激しく１時間攪拌後、沈殿物をろ過して集め、クロマトグラフィー（２．８５ｇ＝４８％）により精製する。
MS（CI, M+1): 315。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 7.48-7.68（m, 2H）、7.25-7.42（m, 1H）、2.57（s, 3H）。
工程３：５−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２．３５ｇ（７．５mmol）の５，７−ジクロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、１８９mLのエタノール、１３５mLの水、及び７３mLのＴＨＦに入れる。１．８９ｇ（３５．３mmol）のＮＨ４ＣＩと３．１ｇ（４７．７mmol）の亜鉛粉末を加え、混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合物をろ過し、有機溶媒を除去する。残渣を水と酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を留去後、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。１．２ｇ（５１．６％）の所望の生成物が得られる。
MS（Cl, M+1): 280。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.58（s, 1H）、7.53-7.65（m, 1H）、7.40-7.53（m, 1H）、7.22-7.32（m, 1H）、2.52（s, 3H）。
工程４：４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアルデヒド
１２mLの工程３に記載した１，２−ジメトキシエタン中の１ｇ（３．５６mmol）の５−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと５８７．６mg（３．９mmol）の４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、１３１mg（０．１６mmol）のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）と６．９mLの炭酸ナトリウム溶液（１０％）を加える。生じる混合物を不活性ガス雰囲気中で９０℃で２時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１．０１ｇ（７７％）の所望のアルデヒドを得る。
MS（Cl1 M+1): 351。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.90（s, 1H）、9.53（s, 1H）、7.82-7.89（m, 2H）、7.50-7.65（m, 3H）、7.16-7.27（m, 2H）、2.55（s, 3H）。
中間体例３．２：４−［６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
５ｇ（５１．８７mmol）の３−アミノ−５−メチル−１，２，４−トリアゾール，１６．２ｇ（６７．４mmol）のジエチル（３−フルオロフェニル）マロネート、及び２０．４mLのトリブチルアミンを１８０℃で一晩攪拌する。混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液と水で希釈し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。これらの有機抽出物を捨てる。水相を、ｐＨが３になるまで、０℃で濃塩酸で酸性化する。白色の沈殿物をろ過して集め、水（４Ｌ）で洗浄し、５０℃で真空下で乾燥する。１１．９７ｇ（８８．７％）の生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用する。
MS（Cl, ES+): 261
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 6.88-7.39（m, 4H）、2.39（s, 3H）。
工程２：５，７−ジクロロ−６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
１１．９７ｇ（４６mmol）の（３−フルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを８，７６mL（６９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンに入れる。温度を２０℃（氷浴）に維持しながら、２５．７mL（２７６mmol）のＰＯＣｌ3をゆっくり加える。氷浴を取り除いた後、反応混合物を１００℃で２時間加熱する。混合物の色が灰色っぽい緑色に変わる。これを多量の表ヨウ素薄い中にゆっくりかつ注意深く（激しい発熱）注ぎ、一晩攪拌する。沈殿物をろ過して集め、乾燥する。１０．４ｇ（７６．１％）の所望の生成物が得られる。
MS（Cl, ES+): 297。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 7.52-7.68（m, 1H）、7.23-7.44（m, 3H）、2.56（s, 3H）。
工程３：５−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
１０．４ｇ（３５mmol）の５，７−ジクロロ−６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを８９８mLのエタノールに入れる。８．８ｇ（１６４．５mmol）のＮＨ４Ｃｌ、６３０mLの水、３４０mLのＴＨＦ、及び１４．６ｇ（２２４mmol）の亜鉛粉末を加える。混合物を室温で３．５時間攪拌する。反応混合物をろ過し、有機溶媒を除去する。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を留去後、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、０．７３ｇ（７．９％）の所望の生成物を得る。この低収率のために、亜鉛とＮａ2ＳＯ4フィルターケーキをメタノールで抽出して２．３ｇの出発物質を得る。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.50（s, 1H）、7.50-7.61（m, 1H）、7.28-7.48（m, 3H）、2.50（s, 3H）。
工程４：４−［６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアルデヒド
１４mLの１，２−ジメトキシエタン中の０．７３ｇ（２．８mmol）の５−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと４５８．３mg（３．１mmol）の４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、５．２mLの炭酸ナトリウム溶液（１０％）と１０２mg（０．１３mmol）のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加える。生じる混合物を不活性ガス雰囲気中で一晩９０℃で加熱する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ メタノール）により精製して、０．８５ｇ（８７．３％）の所望のアルデヒドを得る。
中間体例４．０：４−（２−シクロプロピル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
この化合物は、最初の工程の５−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを使用して４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒドに従って調製した。
MS（M+1): 341。
1H NMR（300MHz, d6-DMSO）: 9.96（s, 1H）、9.37（s, 1H）、7.80（d, 2H）、7.50（d, 1H）、7.30-7.34（m, 3H）、7.21-7.27（m, 2H）、2.19（m, 1H）、0.99-1.13（m, 4H）。
中間体例４．１：２−シクロプロピル−４−［６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
１０．２ｇ（８１．９mmol）の５−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミン、２５ｇ（９８．３mmol）のジエチル（４−フルオロフェニル）マロネート、及び３２．２mL（１３５．２mmol）のトリブチルアミンを１８０℃で１８時間攪拌する。溶液を１２０mLの２Ｎ ＮａＯＨ溶液と１２０mLの水で希釈し、生じる混合物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。これらの有機抽出物を捨てる。水相をｐＨ１になるまで２Ｎ ＨＣｌで酸性化する。沈殿物をろ過して集め、多量の水で洗浄し、乾燥する。この物質（１３．５ｇ＝５７．６％）をさらに精製することなく使用する。
MS（CI, M+1): 287。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 7.35-7.52（m, 2H）、6.98-7.18（m, 2H）、1.95-2.10（m, 1H）、0.90-1.18（m, 4H）。
工程２：５，７−ジクロロ−２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
１３．５ｇ（４７．２mmol）の２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール、５３．５mL（５７４．３mmol）のＰＯＣｌ3、及び９．６mL（７４．５mmol）のＮ１Ｎ−ジメチルアニリンを１００℃で２１時間攪拌する。さらに２６．７mLのＰＯＣｌ3と４．８mLのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加え、反応混合物をさらに１８時間（１００℃）加熱する。混合物をゆっくりかつ注意深く（激しい発熱）多量の水に注ぐ。激しく１時間攪拌後、沈殿物をろ過して集める。さらに沈殿物質を集め、同様に乾燥する。一緒にした沈殿物は７．８１ｇ＝５０．７％の生成物の収率を与える。
MS（CI, M+1): 323。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 7.32-7.58（m, 4H）、2.18-2.30（m, 1H）、0.95-1.20（m, 4H）。
工程３：５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
７．７８ｇ（２４．１mmol）の５，７−ジクロロ−２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、６１２mLのエタノール、４３５mLの水、及び２３４mLのＴＨＦに入れる。６．１ｇ（１１４mmol）のＮＨ4Ｃｌを添加後、１０．１ｇ（１５４mmol）の亜鉛粉末を加え、混合物を室温で３時間攪拌する。攪拌を一晩続ける。反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターによりろ過し、フィルターを多量のメタノールで洗浄する。亜鉛スラリーを酢酸エチル／メタノールで（各２５０mL）２回攪拌し、一緒にした有機ろ液から溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出する。有機相を食塩水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）により精製して、０．７６ｇ（１０．４％）の所望の生成物を得る。さらに３．５７ｇを得て、これを所望の生成物とビスデスクロロ誘導体との混合物である（比率６：４）。
MS（CI, M+1): 289。
純粋な生成物の1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO) : 9.40（s, 1H）、7.52-7.62（m, 2H）、7.29-7.42（m, 2H）、2.10-2.28（m, 1H）、0.92-1.18（m, 4H）。
工程４：２−シクロプロピル−４−［６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアルデヒド
２５mLの１，２−ジメトキシエタン中の工程３に記載した３．５７の５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（純度６０％）と１．２２ｇ（８．１mmol）の４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、２７３mg（０．３３mmol）のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）と１４．５mLの炭酸ナトリウム溶液（１０％）を加える。生じた混合物を不活性ガス雰囲気中で９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を１００mLの水と２５０mLのジクロロメタンで希釈する。激しく１時間攪拌後、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出する。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが混入した１．６８ｇ（３１．６％）の所望のアルデヒドを得る。不純物があっても、このアルデヒドを次の工程に使用する。
中間体例５．０：４−（２−シクロブチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
この化合物は、第１の工程の５−シクロブチル−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを使用して４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒドに従って調製した。
MS（M+1): 355。
1H NMR（300MHz, d6-DMSO）: 9.97（s, 1H）、9.41（s, 1H）、7.81（d, 2H）、7.53（d, 2H）、7.31-7.33（rn, 3H）、7.22-7.25（m, 2H）、3.77（qn, 1H）、2.35-2.42（m, 4H）、1.90-2.12（m, 2H）。
中間体例６．０：７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
Figure 0005777526
３５０mgの４−（３−ブロモ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド、５．６mgのＺｎ、６３．７mgのＺｎ（ＣＮ）２、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物をジメチルアセトアミドに懸濁し、混合物をマイクロ波照射で１６０℃で４５分間加熱した。混合物を水とジクロロメタンで希釈し、水層を２回抽出し、一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥することにより、後処理を行った。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により化合物を単離した。
MS（M+1): 325。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 10.0 ppm（s, 1H）、9.1 ppm、(s,1H）、8.7 ppm（s, 1H）。
中間体例７．０：４−（３−フルオロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
５００mgの４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒドと８８０mgの１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）を２５mLのクロロホルムに溶解し、マイクロ波照射で１２０℃に加熱した。４５分と４時間後、追加分の２００mgの１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）を加え、１２０℃で加熱を続けた。５時間後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して後処理をした。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。粗物質をシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製した。
MS（M+1): 318。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 8.9ppm（s, 1H）; 7.6ppm（d, 1H）。
中間体例８．０：４−（５−メチルアミノ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：７−クロロ−Ｎ−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン
８５０mgの５，７−ジクロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（例１に記載のように調製）を、８ＭのＭｅＮＨ２のメタノール溶液１８mLに溶解し、室温で１．５時間攪拌した。水で希釈し０℃で冷却すると、生成物が沈殿した。固体物質をろ過して集め、水で２回洗浄して、所望の物質を得た。
MS（M+1): 259。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 8.0 ppm（d, 1H）; 2.3 ppm（d, 3H）。
工程２：４−［５−（メチルアミノ）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンズアルデヒド
１０mLの１，２−ジメトキシエタン中の工程１の生成物５５０mgと３５０mgの４−ホルミルフェニルボロン酸に、５５mgのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）と４mLの１０％w/w炭酸ナトリウム溶液を加え、生じた混合物をマイクロ波で２時間加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することにより、後処理を行った。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、生じた混合物を室温で２時間攪拌した。生成物をろ過して集め、さらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 329。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 9.9. ppm（s, 1H）、2.4 ppm（d, 3H）。
中間体例９．０：４−（３−ブロモ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
１．５ｇの４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒドと０．９ｇのＮＢＳを、３０mLのクロロホルム中で１時間還流した。蒸留して溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
MS（M+1): 378/380。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 10 ppm（s, 1H）、9.7 ppm (s, 1H）; 8.0（s, 1H）。
中間体例１０．０：４−（３−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
この化合物は、４−（３−ブロモ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒドに従う方法で、ＮＢＳの代わりにＮＣＳを使用して合成した。
中間体例１１．０：４−｛６−フェニル−３−［（トリメチルシリル）エチニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
４００mgの４−（３−ブロモ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド、８２０mgのトリメチル［（トリブチルスタニル）エチニル］シラン、及び６０mgのＰｄ（ＰＰｈ3）4を、窒素雰囲気下で８mLのトルエンに懸濁した。混合物を１３０℃で１時間加熱（マイクロ波）した。溶媒を留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
MS（M+1): 396。
特徴的1H NMR（300MHz1 d6-DMSO）シグナル: 10 ppm（s, 1H）、8.7 ppm（S1I H）; 8.2 ppm（s, 1H）; 0.3 ppm（s, 9H）。
中間体例１２．０：４−（３−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
この化合物は、７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルに従う方法で、ＺｎＣＮ2の代わりにＺｎを使用して合成した。
中間体例１３．０：４−（６−フェニル−３−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
５００mgの４−（３−ブロモ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド、１８０mgのＫ2ＣＯ3、２１５mgのＥｔ4ＮＣｌ、２５mgのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、及び６２０mgのトリブチル（ビニル）スタネートを、１０mLのＴＨＦに懸濁した。混合物を１１０℃で４５分加熱した。この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して、後処理を行った。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製した。
MS（M+1): 326。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 10.0 ppm（s, 1H）; 9.1 ppm（s, 1H）; 8.2 ppm（s, 1H）、6.0 ppm（d, 1H） 5.4 ppm（d, 1H）。
中間体例１４．０：エチル７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート
Figure 0005777526
工程１：１−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−２−フェニルエタノール
ＴＨＦ（１０mL）中のマグネシウムターニング（Mg turning）２．４ｇ（Ｏ．１mol）と２mLの１−ブロモ−４−ジメトキシメチル）ベンゼン（０．０１２mol）の混合物を、反応が開始するまで、窒素雰囲気下で加熱した。次に３０mLのＴＨＦに溶解した追加の１−ブロモ−４−ジメトキシメチル）ベンゼン １４．７１mL（０．０８８mol）をゆっくり加え、グリニャール試薬を生成させるために反応物を１時間還流した。１００mLのＴＨＦ中の１１．７０mLのフェニルアセトアルデヒド（０．１mol）の溶液を０℃で加え、添加完了後反応物を２時間還流した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出して、後処理を行った。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。褐色−黒色の油性生成物を、精製せずに次の工程に使用した。
工程２：１−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−２−フェニルエタノン
２９．１６ｇ（０．１８３mol）の三酸化硫黄ピリジン錯体を、１０℃でジクロロメタン（５４０mL）、ＤＭＳＯ（１４０mL）、トリエチルアミン（２５．５mL）中の３３ｇの１−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−２−フェニルエタノールに少しずつ加えた。混合物をゆっくり室温まで加温し、２時間攪拌した。水を加え、有機相を分離し、１mol/l ＨＣｌで洗浄し、５％w/wチオ硫酸ナトリウム溶液と飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を得た。
MS（M+1): 271。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 8.1 ppm（d, 2H）; 7.6 ppm（d, 2H）; 5.4 ppm（s, 1H）、4.3ppm（s, 2H）。
工程３：１−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−３−（ジメチルアミノ）−２−フェニルプロパ−２−エン−１−オン
５ｇの１−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−２−フェニルエタノンと４，４３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを１００℃で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 326。
工程４：４−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−５−フェニルピリミジン−２−アミン
５ｇの工程３の生成物と３ｇの塩酸グアニジンを１００mLのメタノールに溶解し、２．７ｇのＮａＯＭｅを加えた。混合物を１７時間加熱還流した。混合物を水で希釈すると生成物を沈殿し、ろ過して集め、水で２回洗浄した。
MS（M+1): 322。
工程５：エチル７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート
２００mgの工程２の生成物を５mLのＥｔＯＨに懸濁し、１８３mgのエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエートを加え、溶液を還流して５時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を水とイソプロパノールの混合液に懸濁し、２４時間攪拌し、最後にろ過して集めた。
MS（M+1): 372。
中間体例１５．０：４−（２−エチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
この化合物は、エチル７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート従う方法で、工程５の３−ブロモ−２−オキソプロパノエートの代わりに１−ブロモブタン−２−オンを使用して調製した。
中間体例１５．１：４−（２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
１８ｇ（１３５mmol）の５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンを１５５mLのＤＭＦに溶解し、３１．８ｇ（１３５mmol）のジエチルフェニルマロネートを加える。６１．５ｇ（４０４mmol）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを滴下して加えた後、１００℃で１６時間攪拌する。ＤＭＦを除去し、暗褐色の油状残渣を１５０mLの水で処理する（完全な溶解）。ｐＨが１になるまで室温で２Ｍ ＨＣｌ（２５０mL）を加える。氷浴冷却で１時間攪拌後、生成した結晶をろ過して集めて生成物（１０．２ｇ＝３１％）を得て、これをさらに精製することなく使用する。
MS（CI, M+1): 242。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 12.25（br., 1H）、10.97（br., 1H）、7.33-7.48（m, 2H）、7.18-7.30（m, 3H）、7.05-7.18（m, 1H）、2.21（s, 3H）。
工程２：５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
１０．２ｇ（４２．３mmol）の２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを４８mL（５１５mmol）のＰＯＣｌ3と８．６mL（６７．６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンに溶解する。混合物を１００℃で１６時間加熱する。出発物質の存在のために、追加の１８．４mLのＰＯＣｌ3と１．５mLのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加える。加熱を２日間続ける。ＰＯＣｌ3を留去し、油性残渣を氷−水で処理する（注意：発熱が激しいため攪拌と冷却が必要）。沈殿物が生成する。３０mLのジクロロメタンを添加後、沈殿物をろ過して集め、ジクロロメタン／水で洗浄した。粗沈殿物を２Ｎ ＮａＯＨ（２００mL）と１時間攪拌し、ろ過して集め、水で洗浄し、乾燥する。１０．５４ｇ（８９．６％）の所望の生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 278。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 7.82（s, 1H）、7.38-7.58（m, 5H）、2.40（s, 3H）。
工程３：７−クロロ−２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
８．３ｇ（３０mmol）の５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを１４．５mLのメタノールと８５mLのＴＨＦに溶解する。３．４mLの酢酸を添加後、５．８ｇ（４５mmol）の亜鉛／銅対を少しずつ加え、混合物を室温で４．５時間攪拌する。反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターによりろ過し、多量のメタノールで洗浄する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解する。食塩水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、わずかに２６０mgの所望の化合物を得る。ｐＨが８になるまで２Ｎ ＮａＯＨを反応の亜鉛／銅スラリーに加える。次にスラリーを各回３００mLの酢酸エチル／メタノール（１％）で４回処理する。溶媒混合液を各回にデカントし、抽出物を一緒にする。溶媒を留去後、３．１ｇの所望の生成物が得られる。このプロセスを繰り返ると、さらに２．３２ｇの生成物が得られる。まとめると、７４．４％の所望の物質が得られている。
MS（CI, M+1): 244
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 8.99（s, 1H）、7.64（s, 1H）、7.40-7.58（m, 5H）、2.35（s, 3H）。
工程４：４−（２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒド
２．３ｇ（９．４mmol）の７−クロロ−２−メチル６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを３２mLのジメトキシエタン（完全に溶解していない）に入れる。１８．５mLのＮａ2ＣＯ3溶液（１０％）と１．５６ｇ（１０．４mmol）の４−ホルミルフェニルボロン酸を加える。０．３５ｇ（０．４３mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）を添加後、反応混合物をアルゴンで３回パージし、９０℃に加熱する。９０℃で１８時間攪拌後、完全な溶解が起きる。反応混合物を冷却し、１００mLの水と１５０mLのジクロロメタンで処理する。室温で１時間激しく攪拌後、有機相を分離し、水（各１００mL）で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒を除去後、粗生成物をクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ，ジクロロメタン／メタノール）により精製する。１．８２ｇ（６１．５％）の純粋な化合物と微量の出発物質を含む０．８２ｇ（２７．７％）の生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 314。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.98（s, 1H）、9.00（s, 1H）、7.75-7.82（m, 2H）、7.70（s, 1H）、7.47-7.53（m, 2H）、7.29-7.35（m, 3H）、7.18-7.28（m, 2H）、2.39（s, 3H）。
中間体例１５．２：４−（３−ブロモ−２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
中間体例１５．１に記載の０．２ｇ（０．６４mmol）の４−（２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒドを２．８mLのクロロホルムに溶解し、１７０mg（０．９６mmol）のＮ−ブロモスクシンイミドで処理する。混合液を２．５時間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）により精製する。１９８．４mg（７５．３％）の所望の化合物が得られる。
MS（CI, M+1): 392。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 9.97（s, 1H）、8.59（s, 1H）、7.75-7.86（m, 2H）、7.47-7.55（m, 2H）、7.21-7.39（m, 5H）。2.40（s, 3H）。
中間体例１６．０：４−（６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
Ｎ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中の９ｇの３−アミノピラゾールと２５，６ｇのジエチルフェニルマロネートの溶液を１８５℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物は２層からなった。上層を除去し、下層をジクロロメタンとメタノールで希釈した。生じた溶液を濃縮し、ジエチルエーテルと１０％w/w ＮａＯＨ溶液の混合液で抽出した。有機層を捨て、水層を濃塩酸で酸性にした。沈殿した生成物をろ過して集めた。
MS（M+1): 228。
特徴的な1H NMR（d6-DMSO, 400MHz）シグナル: 7.9 ppm（d, 1H）。
工程２：５，７−ジクロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３ｇの６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを６mLのＰＯＣｌ3に懸濁し、混合物を２０時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン、水、及び氷の混合物中に溶解した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して、粗生成物を得て、これをシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。
MS（M+1): 264。
特徴的な1H NMR（d6-DMSO, 300MHz）シグナル: 8.4 ppm（d, 1H）、6.9 ppm（d, 1H）。
工程３：５−クロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
１ｇの５，７−ジクロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、０．５mLの氷酢酸、１mLのメタノール、６mLのＴＨＦ、及び７３０mgのＺｎ／Ｃｕ対の混合物を５０℃で３時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を留去して乾固し、残渣をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、所望の生成物と出発物質との５５０mgの１：１混合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 230。
工程４：４−（６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
９mLの１，２−ジメトキシエタン中の工程３からの３００mgの混合物と３６０mgの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、１．８mLの１０％w/w炭酸ナトリウム溶液と３６mgのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加え、生じた混合物を不活性ガス雰囲気中で８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することにより、後処理を行った。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を酢酸エチルから結晶化した。
MS（M+1): 300。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 10 ppm（s, 1H）、9.2 ppm (s, 1H）; 8.3 ppm（m, 1H）。
中間体例１７．０：４−（３−エチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
１００mgの４−（６−フェニル−３−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド（中間体例１３に記載のように調製）を、５mLのＴＨＦと５mLのＥｔＯＨの混合物に溶解。１０mgの１０％ Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）のクロマトグラフィーにより精製した。
MS（M+1): 328。
特徴的な1H NMR（d6-DMSO, 400MHz）シグナル: 10.0 ppm（s, 1H）; 8.8 ppm（S, 1H）; 7.7ppm（s, 1H）; 3.0 ppm（qu, 2H）; 1.3 ppm（t, 3H）。
中間体例１８．０：４−（６−フェニル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
化合物は、エチル７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレートに従う方法で、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエートの代わりに３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンを使用して調製した。
中間体例１９．０：４−（５−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：５−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール
３．８ｇの１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンと６ｇのエチル３−オキソ−２−フェニルブタノンの溶液を、３２mLのＤＭＦと３２mLのＮ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミンの混合物に懸濁し、マイクロ波照射により１８０℃で１０時間加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
MS（M+1): 226。
特徴的な1H NMR（d6-DMSO, 400MHz）シグナル: 7.1ppm（d, 1H）; 2.3ppm（s, 3H）。
工程２：７−クロロ−５−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
２５０mgの工程１の生成物と１０mLのＰＯＣｌ3を１００℃で１時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ3を蒸留して除去し、残渣を氷で処理し、ジクロロメタンで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。
MS(M+1): 244。
特徴的な1H NMR（d6-DMSO, 300MHz）シグナル: 8.4ppm（d, 1H）; 8.3ppm（d, 1H）; 2.6ppm（s, 3H）。
工程３：４−（５−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド
１０mLの１，２−ジメトキシエタン中の工程２で得られた生成物２２０mgと１３１mgの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、２５mgのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物と１０％w/wの炭酸ナトリウム溶液を加え、生じた混合物をマイクロ波照射により不活性ガス雰囲気中で１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出して、後処理を行った。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
MS（M+1): 314。
特徴的な1H NMR（d6-DMSO, 300MHz）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 8.1 ppm（d, 1H）; 7.8ppm（d, 2H）; 7.5ppm（d, 2H）; 2.6ppm（s, 3H）。
中間体例２０．０：４−（２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
１８mLのＮ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中の５．００ｇの３−アミノ−５−イソプロピル−１，２，４−トリアゾールと１１．２４ｇのジエチルフェニルマロネートの溶液を１８５℃で一晩攪拌した。溶液を２０％w/w ＮａＯＨ溶液で希釈し、生じた混合液を３０分間攪拌した。水相をジエチルエーテルで洗浄し、０℃で濃塩酸を用いて生成物の沈殿が完全になるまで酸性化した。沈殿物をろ過して集めて生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 271。
特徴的な1H NMR（300 MHz, d6-DMSO）シグナル: 3.1（s, 1H）; 1.3（d, 6H）。
工程２：５，７−ジクロロ−２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６．１ｇの２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを、１３mLのＰＯＣｌ3に懸濁した。４．２０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加え、混合物を１００℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、生成物が沈殿するまで氷と水で処理した。沈殿物をろ過して集めて生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 307。
特徴的な1H NMR（200 MHz, d6-DMSO）シグナル: 7.6ppm（m, 3H）; 7.4ppm（m, 2H）; 1.4ppm（d, 6H）。
工程３：５−クロロ−２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６．００ｇの５，７−ジクロロ−２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを３６０mLのジクロロメタンに溶解した。３６０mLの食塩水、１２０mLのアンモニア溶液２５％w/w、及び６．００ｇの亜鉛粉末を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ジクロロメタンと水で洗浄した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物は、５，７−ジクロロ−２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを含有した。粗生成物を再度ジクロロメタンに溶解した。３６０mLの食塩水、１２０mLのアンモニア溶液２５％w/w、and６．００ｇの亜鉛粉末を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ジクロロメタンと水で洗浄した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。生成物をさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 273。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 9.5ppm（s, 1H）; 1.4ppm（d, 6H）。
工程４：４−（２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
１６０mLの１，２−ジメトキシエタン中の５．３０ｇの５−クロロ−２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと３．８０ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の溶液に、３３mLの１０％w/w 炭酸ナトリウム溶液と０．７１ｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加え、生じた混合物を不活性ガス雰囲気下で９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈して後処理を行った。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに懸濁した。不溶性固体をろ過し、ろ液から溶媒を留去した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）のクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
MS（M+1): 343。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 10ppm（s, 1H）; 9.5ppm（s, 1H）; 1.4ppm（d, 6H）。
中間体例２１．０：４−（７−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：５−クロロ−７−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
１．００ｇの５，７−ジクロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（上記したように調製）を２０mLのメタノールと２０mLのジクロロメタンに溶解した。１．２ｇのナトリウムメチラートを０℃で加え、室温で２時間攪拌した。溶液を水とジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 260。
特徴的な1H NMR（d6-DMSO, 400MHz）シグナル: 8.3ppm（d, 1H）; 6.7ppm（d, 1H）; 4.1ppm（s, 3H）。
工程２：４−（７−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
２０mLの１，２−ジメトキシエタン中の１．００ｇの５−クロロ−７−メトキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと０．６９ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の溶液に、７．３mLの１０％w/w 炭酸ナトリウム溶液と０．１４ｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１２０に４５分加熱した。この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して、後処理を行った。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル（メタノール／ジクロロメタン）のクロマトグラフィーにより精製した。
MS（M+1): 330。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 8.3ppm（d, 1H）; 6.7ppm（d, 1H）。
中間体例２２．０：４−（３−クロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
０．４ｇの６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（上記したように調製した）と０．１９ｇのＮ−クロロスクシンイミドを１０mLのクロロホルム中で５日間還流した。溶媒を蒸留して除去し、粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）のクロマトグラフィーにより精製した。
MS（M+1): 334。
特徴的な1H NMR（400MHz, d6-DMSO）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 9.3ppm（s, 1H）; 8.5ppm（s, 1H）; 7.9ppm（m, 2H）; 7.6ppm（m, 2H）。
中間体例２３．０：４−（３−ブロモ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
１，０ｇの６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（上記したように調製した）と０．６５ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを、３０mLのクロロホルム中で５時間還流した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して、後処理を行った。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を酢酸エチル／石油エーテルに懸濁した。固体の所望の生成物をろ過して単離した。
MS（M+1): 378／380。
特徴的な1H NMR（400MHz, d6-DMSO）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 9.3ppm（s, 1H）; 8.5ppm（s, 1H）; 7.9ppm（m, 2H）; 7.6ppm（m, 2H）
中間体例２４．０：５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
Figure 0005777526
４００mgの４−（３−ブロモ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（上記したように調製した）、７．０mgの亜鉛粉末、７５．０mgのＺｎ（ＣＮ）2、及び３９．０mgのジクロリド［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物を、１０mLのジメチルアセトアミドに懸濁し、マイクロ波照射下で１６０℃に４５分加熱した。混合物を水とジクロロメタンで希釈し、水相を２回抽出し、一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒の留去とシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）のクロマトグラフィーにより化合物を単離した。
MS（M+1): 325。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 9.5ppm（s, 1H）; 8.9ppm（s, 1H）; 7.9ppm（m, 2H）; 7.6ppm（m, 2H）。
中間体例２５．０：４−｛６−フェニル−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
４００mgの４−（３−ブロモ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（上記したように調製した）、８２０mgのトリメチル［（トリブチルスタニル）エチニル］シラン、及び６０mgのＰｄ（ＰＰｈ3）4を８mLのトルエンに窒素雰囲気下で懸濁した。混合物を１３０℃に１時間加熱した（マイクロ波照射）。この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して後処理を行った。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル（酢酸エチル／ジクロロメタン）のクロマトグラフィーにより精製した。
MS（M+1): 396 and 428 [MH+ + 32（MeOH）]。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 9.3ppm（s, 1H）; 8.5ppm（s, 1H）; 7.9ppm（m, 2H）; 7.6ppm（m, 2H）; 0.3ppm（s, 9H）。
中間体例２６．０：４−（６−フェニル−３−ビニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
４００mgの４−（３−ブロモ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（上記したように調製した）、５０４mgのトリブチル（ビニル）スタナン、１７６mgのテトラエチルアンモニアクロリド、１４７mgのＫ2ＣＯ3、及び１９mgのＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2を１０mLのＴＨＦに窒素雰囲気下で懸濁した。混合物を１１０℃に４５分加熱した（マイクロ波照射）。この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して後処理を行った。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル（酢酸エチル／ジクロロメタン）のクロマトグラフィーにより精製した。
MS（M+1): 326。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 10-Oppm（s, 1H）; 9.2ppm（s, 1H）; 8.5ppm（s, 1H）; 7.8ppm（m, 2H）; 7.6ppm（m, 2H）; 6.9ppm（q, 1H）; 6.1ppm（d, 1H）、5.3ppm（d, 1H）。
中間体例２７．０：４−（３−エチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
２７５mgの４−（６−フェニル−３−ビニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドを１０mLのＴＨＦと１０mLのエタノールに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％w/w）を加え、水素雰囲気下で室温で１．５時間攪拌した。混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）のクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得た。
MS（M+1): 328。
特徴的な1H NMR（400MHz, d6-DMSO）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 9.1 ppm（s, 1H）; 8.2ppm（s, 1H）; 7.8ppm（m, 2H）; 7.6ppm（m, 2H）; 2.8ppm（q, 2H）; 1.3ppm（t, 3H）。
中間体例２８．０：４−（３−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
１７mLのトルエン中の０．５０ｇの４−（３−ブロモ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（中間体例２３に記載したように調製した）と０．１２ｇのメチルボロン酸に、０．８３ｇのリン酸三カリウム、０．０２９ｇの酢酸パラジウム、及び０．１１ｇのＳ−ＰＨＯＳを加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１２０℃に１時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して後処理を行った。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル（酢酸エチル／ジクロロメタン）のクロマトグラフィーにより精製した。
MS(M+1): 314。
特徴的な1H NMR（300MHz,（J6-DMSO）シグナル: 10.0ppm（s, 1H）; 9.1ppm（s, 1H）; 7.8ppm（m, 2H）; 7.6ppm（m, 2H）; 2.4ppm（s, 3H）。
中間体例２９．０：４−（２，７−ジメチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：２，７−ジメチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール
１．５ｇの３−アミノ−５−メチルトリアゾールと３．３ｇのエチル３−オキソ−２−フェニルブタノエートを、２１mLのＤＭＦと２１mLのＮ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミンの混合液に溶解し、マイクロ波照射により１８０℃に６時間加熱した。反応混合物は２相を生成した。ＤＭＦ相を分離し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製した。
MS（M+1): 241。
特徴的な1H NMR（d[beta]-DMSO, 300MHz）シグナル: 13.0ppm（m, 1H）; 2.3ppm（m, 6H）。
工程２：５−クロロ−２，７−ジメチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
工程１の生成物１．３４ｇを２０mLのＰＯＣｌ3に懸濁した。１．０６mLのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加え、混合物を１００℃に４５分加熱した。過剰のＰＯＣｌ3を蒸留して除去し、残渣を氷で処理した。所望の生成物が沈殿し、ろ過して集めた。
MS（M+1):259。
特徴的な1H NMR（d6-DMSO, 300MHz）シグナル: 7.6ppm（m, 3H）; 7.4ppm（m, 2H）; 2.6ppm（s, 3H）; 2.6ppm（s, 3H）。
工程３：４−（２，７−ジメチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
２５mLの１，２−ジメトキシエタン中の１．２５ｇの５−クロロ−２，７−ジメチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと０．８７ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、０．１８ｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物と９．３０mLの１０％w/w 炭酸ナトリウム溶液を加えた。生じた混合物をマイクロ波照射により不活性ガス雰囲気下で１１０℃に４５分加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出して、後処理を行った。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製した。所望の生成物を酢酸エチル／石油エーテルに懸濁し、ろ過して単離した。
MS（M+1): 329。
特徴的な1H NMR（d6-DMSO, 300MHz）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 7.8ppm（m, 2H）; 7.5 ppm（m, 2H）; 2.6ppm（s, 3H）; 2.6ppm（s, 3H）。
中間体例３０．０：４−（２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
１８mLのＮ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中の５．００ｇの３−アミノ−５−エチル−１，２，４−トリアゾールと１５．００ｇのジエチルフェニルマロネートの溶液を、１８５℃で一晩攪拌した。溶液を５Ｎ ＮａＯＨ溶液で希釈し、生じた混合物を３０分攪拌した。水相をジエチルエーテルで洗浄し、生成物の沈殿が完全になるまで、０℃で濃塩酸で酸性化した。沈殿物をろ過して集めて生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 257。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 7.4ppm（m, 2H）; 7.3ppm（m, 2H）; 7.1ppm（m, 1H）; 2.8ppm（q, 2H）; 1.3ppm（t, 3H）。
工程２：５，７−ジクロロ−２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５．７ｇの２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを１２mLのＰＯＣｌ3に懸濁した。４．３０mLのＮ．Ｎ−ジメチルアニリンを加え、混合物を１００℃で２０時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物が沈殿するまで残渣を氷と水で処理消化。沈殿物をろ過して集めて生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 293。
特徴的な1H NMR（300 MHz, d6-DMSO）シグナル: 2.9ppm（q, 2H）; 1.4ppm（t, 3H）。
工程３：５−クロロ−２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６．００ｇの５，７−ジクロロ−２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを１８０mLのジクロロメタンに溶解した。１８０mLの飽和食塩水、１２０mLのアンモニア溶液２５％w/w、及び６．００ｇの亜鉛粉末を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ジクロロメタンと水で洗浄した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。残渣は２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを含有した。この混合物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
MS（M+1): 259。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 9.5ppm（s, 1H）; 2.9ppm（q, 2H）; 1.4ppm（t, 3H）。
工程４：４−（２−エチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
１８０mLの１，２−ジメトキシエタン中の工程３で得られた３．９０ｇの粗生成物と３．００ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、０．５５ｇのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）と２５mLの１０％w/w炭酸ナトリウム溶液を加えた。生じた混合物を不活性ガス雰囲気下で９０℃に２０時間加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出して、後処理を行った。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに懸濁した。粗生成物をろ過して単離し、これをシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）で精製した。
MS（M+1): 329。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 9.5ppm（s, 1H）; 2.9ppm（q, 2H）; 1.4ppm（t, 3H）。
中間体例３１．０：４−（２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
Ｎ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中の４．５ｇの５−アミノ−３−メチルピラゾールと１２．２mLのジエチルフェニルマロネートの溶液を、１８５℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物は２層を生成する。上層を除去し、下層をジクロロメタンとメタノールで希釈した。耐性溶液を濃縮し、ジエチルエーテルと１０％w/w ＮａＯＨ溶液の混合物で抽出した。有機層を捨て、水相を濃塩酸で酸性化した。沈殿した生成物をろ過して集めた。
MS（M-I): 240。
特徴的な1H NMR（d6-DMSO, 300MHz）シグナル: 5.9ppm（s, 1H）; 2.3ppm（s, 3H）。
工程２：５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６．１ｇの２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを１５mLのＰＯＣｌ3に懸濁した。５．００mLのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加え、混合物を１００℃で３時間攪拌した。過剰のＰＯＣｌ3を捨て、生成物が沈殿するまで、残渣を氷と水で処理した。沈殿物をろ過して集め、シリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を得た。
MS（M+1): 278。
特徴的な1H NMR（300 MHz, d6-DMSO）シグナル: 7.5ppm（m, 5H）; 6.7ppm（s, 1H）。
工程３：５−クロロ−２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２．４７ｇの５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを８０mLのジクロロメタンに溶解した。８０mLの食塩水、４０mLのアンモニア溶液２５％w/w、２．４７ｇの亜鉛粉末を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。４．２当量の亜鉛粉末を４日間で４回分追加した。反応混合物をセライトでろ過し、ジクロロメタンと水で洗浄した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た。
MS（M+1): 244。
特徴的な1H NMR（300 MHz, d6-DMSO）シグナル: 9.1ppm（s, 1H）; 6.6ppm（s, 1H）; 2.4ppm（s, 3H）。
工程４：４−（２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
２０mLの１，２−ジメトキシエタン中の１．３５ｇの５−クロロ−２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと１．０４ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、１０．８mLの１０％w/w 炭酸ナトリウム溶液と１２０mgのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加えた。生じた混合物をマイクロ波照射で不活性ガス雰囲気下で１００℃に７５分加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出して、後処理を行った。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製して所望の生成物を得た。
MS（M+1): 314。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 9.1 ppm（s, 1H）; 7.8ppm（m, 2H）; 7.5ppm（m, 2H）。
中間体例３２．０：４−（２−シクロプロピル−６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
この化合物は、４−（２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドに従う方法で、最初の工程で３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５アミンを使用して調製した。
中間体例３３．０：２，７−ジメチル−６−フェニル−５−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
この化合物は、４−（２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドに従う方法で、最初の工程で３−アミノ−５−メチルピラゾールを使用して調製した。
中間体例３４．０：４−（６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：５，７−ジクロロ-６-チオフェン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３．８０ｇの３−アミノピラゾールと８．５０ｇの３−チエニルマロン酸に、２分かけて１０６mLのＰＯＣｌ3を滴下して加え、９０℃で４８時間攪拌した。混合物を氷上に注ぎ、１時間攪拌した。沈殿物をろ過して集め、水で洗浄し、暖かいエタノールに溶解した。母液に水素化ナトリウムと酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。
工程２：５−クロロ−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２．４５０ｇの５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを７９mLのジクロロメタンに溶解した。７９mLの食塩水、４０mLのアンモニア溶液２５％w/w、及び２．５４ｇの亜鉛粉末を加え、混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を砂でろ過し、ジクロロメタンと水で洗浄した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して所望の生成物を得た。
工程３：４−（６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド
１３mLの１，２−ジメトキシエタン中の２７６mgの５−クロロ−６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと２２８mgの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、１．８mLの１０％w/w炭酸ナトリウム溶液と４８mgのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加えた。生じた混合物を不活性ガス雰囲気下で８０℃に７時間加熱した。さらに追加の２２８mgの４−ホルミルフェニルボロン酸と４８mgのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）を加え、混合物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出して、後処理を行った。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。固体残渣をジエチルエーテルで攪拌し、ろ過し、乾燥して所望の生成物を得た。
中間体例３５．０：４−（６−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
この化合物は、４−（６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒドに従う方法で、最初の工程で２−アミノイミダゾールを使用して調製した。
中間体例３６．０：４−（２−ブロモ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：２−アミノ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
Ｎ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中の９．０ｇの３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと２２．４mLのジエチルフェニルマロネートの溶液を、マイクロ波照射下で１８０℃に８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物は２相を生成した。上層を除去し、下層の溶媒を留去した。残渣を水で処理し、５Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿した生成物をろ過して集め、乾燥した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 244。
工程２：５，７−ジクロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
２９ｇの２−アミノ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを１５０mLのＰＯＣｌ3に懸濁した。１７，１４mLのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加え、混合物を１００℃で２時間攪拌した。過剰のＰＯＣｌ3を留去し、生成物が沈殿するまで残渣を氷と水／エタノール（９：１）混合物で処理した。沈殿物をろ過して集め、乾燥して所望の生成物を得た。
MS（M+1): 280。
特徴的な1H NMR（200 MHz, d6-DMSO）シグナル: 7.6ppm（m, 3H）; 7.4ppm（m, 2H）。
工程３：２，７−ジブロモ−５−クロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２５．０ｇの５，７−ジクロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンを２５０mLの臭化水素酸（４８％w/w）に懸濁した。６０mLの水中の１８．５ｇの窒化ナトリウムの溶液を２０分かけて滴下して加えた。生じた混合物を６５℃に加熱した。１時間と２．５時間後、１０mLの水に溶解３．１ｇの窒化ナトリウムの追加分を加えた。３時間後、反応混合物を５００mLの水と１リットルの酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液、飽和Ｎａ2ＣＯ3、及び食塩水で洗浄した。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。固体残渣をエタノール中で２時間攪拌した。粗生成物をろ過し、乾燥し、さらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 389。
特徴的な1H NMR（300 MHz, d6-DMSO）シグナル: 7.6ppm（m, 3H）; 7.4ppm（m, 2H）。
工程４：２−ブロモ−５−クロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２９．４ｇの２，７−ジブロモ−５−クロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１２５mLのメタノール、５００mLのＴＨＦ、１２．９mLの氷酢酸、及び１４．７ｇのＺｎ／Ｃｕ対の混合物を、４５℃で攪拌した。３時間と５時間後、追加のＺｎ／Ｃｕ対を加えた。混合物をセライトでろ過し、ろ液を水と酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を留去した。固体の残渣を２−プロパノール／エタノール（３：１）の混合物中で２時間攪拌した。粗生成物をろ過し、乾燥し、さらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 355。
特徴的な1H NMR(300 MHz, d6-DMSO)シグナル: 9.6ppm(s, 1H); 7.6ppm(m, 1H)。
工程５：４−（２−ブロモ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
１０mLの１，２−ジメトキシエタン中の１．０ｇの２−ブロモ−５−クロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと０．４８ｇの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、６．２mLの１０％w/w炭酸ナトリウム溶液と１１８mgのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加え、生じた混合物を不活性ガス雰囲気下でマイクロ波照射により１００℃に５０分加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出して、後処理を行った。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）のクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
MS（M+1): 379／380。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: l O.Oppm（s, 1H）; 9.6ppm（s; 1H）; 7.9ppm（m, 2H）; 7.6ppm（m, 2H）。
中間体例３７．０：４−｛６−フェニル−２−［（トリメチルシリル）エチニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
３００mgの４−（２−ブロモ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（上記したように調製した）、６１３mgのトリメチル［（トリブチルスタニル）エチニル］シラン、及び４６mgのＰｄ（ＰＰｈ3）4を、１２mLのトルエン中に窒素雰囲気下で懸濁した。混合物を１２０℃に１時間加熱した（マイクロ波照射）。この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して、後処理を行った。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル（酢酸エチル／ジクロロメタン）のクロマトグラフィーにより精製した。
MS（M+1): 397。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 9.5ppm（s, 1H）; 7.9ppm（m, 2H）; 7.6ppm（m, 2H）; 0.3ppm（s, 9H）。
中間体例３８．０：４−（２−メチル−６−チオフェン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
この化合物は４−（６−チオフェン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒドに従う方法で、最初の工程で５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを使用して調製した。
中間体例３９．０：４−（２−ジメチルアミノ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
６mLのＤＭＦ中の２００mgの４−（２−ブロモ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（上記したように調製した）に、０．２４mLのジメチルアミン溶液（水中６０％）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１００℃に２．５時間加熱した。溶媒を除去し、固体残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で処理し、２時間攪拌した。所望の生成物をろ過し、乾燥し、さらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 344。
中間体例３９．１：４−（２−エチルアミノ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
２mLのＮＭＰ中の９０mgの４−（２−ブロモ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（上記したように調製した）に、０．７１mLのエチルアミンを加えた。混合物をマイクロ波照射下でで２００℃に８０分加熱し、次に１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、粗標題化合物を橙色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
UPLC-MS: RT＝1.11 min; m/z＝344.51。
中間体例３９．２：４−（２−メチルアミノ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１で３−アミノ−５−メチルトリアゾールの代わりにＮ*３*−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（後述の方法を使用して調製した）を使用した以外は、中間体例３．０の工程１〜４と同様にして、４−（２−メチルアミノ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒドを調製した。
UPLC-MS: RT＝1.02 min; m/z＝330.1
1H NMR（400MHz, d6-DMSO）: δ 9.95（s, 1H）、9.12（s, 1H）、7.79（d, 2H）、7.49（d, 2H）、7.29-7.30（m, 3H）、7.19-7.21（m, 3H）、7.00（q, 1H）、2.84（d, 3H）ppm。
Ｎ*３*−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンの調製
エタノール（５４mL）中のＮ−シアノ−Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオ尿素（１４．２２ｇ，０．１０８mol）と８０％ヒドラジン水和物（１３．１mL）を、２時間加熱還流し、こうして懸濁物を溶解した。冷却して混合物を真空下で濃縮して、無色を油状物を得て、これを沈殿が観察されるまで石油エーテルで０℃で粉砕した。固体をろ過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物を紫色の固体（１２．７５ｇ）として得て、これを、さらに精製することなく次の工程に完全に使用した。
MS（ESI, M+1): 114。
中間体例３９．３：４−（２−イソプロピルアミノ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
中間体例３９．２と同様にして適切なイソチオ尿素から、４−（２−イソプロピルアミノ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒドを調製した。
UPLC-MS: RT＝1.20 min; m/z＝358.54。
1H NMR（300 MHz, d6-DMSO）: δ 9.95（s, 1H）、9.10（s, 1H）、7.78（d, 2H）、7.48（d, 2H）、7.28-7.30（m, 3H）、7.18-7.21（m, 2H）、6.99（d, 1H）、3.80-3.91（m, 1H）、1.18（d, 6H）ppm。
中間体例３９．４：４−（２−メチルスルファニル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程３で３−アミノ−５−メチルトリアゾールの代わりに５−メチルスルファニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンを使用した以外は、中間体例３．０の工程１〜４と同様にして、４−（２−メチルスルファニル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒドを調製した。
UPLC-MS: RT＝1.30 min; m/z＝347.25。
1H NMR（300 MHz, d6-DMSO）: [delta] 9.96（s, 1H）、9.42（s, 1H）、7.81（d, 2H）、7.52（d, 1H）、7.30-7.33（m, 3H）、7.22-7.25（m, 2H）、2.66（s, 3H）ppm。
中間体例４０．０：４−（６−フェニル−２−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
この化合物は、最初の工程で５−トリフルオロメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンを使用して、４−（６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドに従う方法で調製した。
中間体例４１．０：４−［７−（ジメチルアミノ）−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンズアルデヒド
Figure 0005777526
工程１：５−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン
２５mLのＤＭＦ中の５００mgの５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（上記したように調製した）に、０．８mLのジメチルアミン溶液（水中６０％）を加えた。混合物を室温で４５分攪拌した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、５時間攪拌した。所望の生成物をろ過し、乾燥し、さらに精製することなく次の工程に使用した。
MS（M+1): 288。
特徴的な1H NMR（d6-DMSO, 300MHz）シグナル: 2.8ppm（s, 6H）; 2.4ppm（s, 3H）。
工程２：４−［７−（ジメチルアミノ）−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンズアルデヒド
７mLの１，２−ジメトキシエタン中の３７０mgの５−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンと２３１mgの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、２．５mLの１０％w/w 炭酸ナトリウム溶液と４７mgのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）を加えた。生じた混合物を１３０℃にマイクロ波照射により不活性ガス雰囲気下で１時間加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出することにより、後処理を行った。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、所望の生成物を得た。
MS（M+1): 358。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 7.7ppm（m, 2H）; 7.4ppm（m, 2H）; 2.8ppm（s, 6H）。
中間体例４１．１１の出発物質：５−クロロ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−メチルアミン
Figure 0005777526
工程１：６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
２０ｇ（１２４．１mmol）の５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンと５２．８ｇ（２２３．４mmol）のジエチルフェニルマロネートを、４８．８mL（２０４．８mmol）のトリブチルアミン中で１８０℃で一晩加熱する。さらに２７mLのジエチルフェニルマロネートを添加後、反応混合物を、さらに一晩１８０℃で加熱する。反応混合物を水と２Ｎ ＮＡＯＨで希釈し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。ＴＬＣチェック後、有機抽出物を捨てる。水相をｐＨが１になるまで２Ｍ ＨＣｌで酸性化する。生成した沈殿物をろ過して集め、多量の水で洗浄し、乾燥する。１８．９６ｇ（４５％）の所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
MS（ES+, M+1): 306。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 8.79（d, 1H）、8.28（d, 1H）、8.05-8.13（m, 1H）、7.62-7.70（m, 1H）、7.39-7.48（m, 2H）、7.23-7.39（m, 2H）、7.15-7.20（m, 1H）。
工程２：５，７−ジクロロ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
１１．３４ｇ（３７．１mmol）の６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを４２．２mL（４５２．４mmol）のＰＯＣｌ3と７．５mL（５９．４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンに溶解する。混合物を１００℃で３時間加熱する。反応混合物を多量の氷と水に注ぐ（注意：激しい発熱）。１時間攪拌後、生成した沈殿物をろ別し、水で洗浄した。ろ液をジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去する。抽出からの沈殿物と残渣を別々に扱う。５０℃で乾燥後、沈殿物収率（１．０６ｇ（８．３％））、そして抽出物からの残渣（６．８４ｇ（５３．８％））。
MS（ES+, M+1): 342。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 8.79（d, 1H）、8.32（d, 1H）、8.05（dd, 1H）、7.40-7.65（m, 6H）。
工程３：５−クロロ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−メチルアミン
１ｇ（２．９mmol）の５，７−ジクロロ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを、８．２mLのＤＭＦに入れる（完全な溶解ではない）。ＴＨＦ中のメチルアミンの３．６５mLの２Ｍ（７．３mmol）溶液を添加後、反応混合物を電子レンジ中で１００℃で２０分加熱する。透明の褐色溶液からＤＭＦが留去され、残渣を食塩水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン、メタノール）により精製する。２６５mg（２６．９％）の所望の生成物が得られる。
MS（ES+, M+1): 337。
1H-NMR（400 MHz, CDCl3): 8.79（d, 1H）、8.48（d, 1H）、7.90（dd, 1H）、7.35-7.55（m, 6H）、6.80（br., 1H）、2.52（d, 3H）。
中間体例４１．１２の出発物質：５−クロロ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−イソプロピルアミン
Figure 0005777526
５−クロロ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−イソプロピルアミン
前例に記載した１ｇ（２．９ ｍｍｏｉ）の５，７−ジクロ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａｊピリミジンを、１０mLのＤＭＦ（完全な溶解ではない）に入れる。０．６２mL（７．３mmol）のイソプロピルアミンを添加後、反応混合物を電子レンジ中で１００℃で２０分加熱する。透明の褐色溶液からＤＭＦが留去され、残渣を食塩水と水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。一緒にした有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去する。１ｇの出発物質各２００mgを使用して、反応を２回繰り返す。後処理後、粗残渣を一緒にし、一緒にクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン、メタノール）で精製して、８５６．１mg（３６．５％）の所望の生成物を得る。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 8.72（d, 1H）、8.28（d, 1H）、8.00（dd, 1H）、7.38-7.56（m, 7H）、3.38（br., 1H）、1.00（d, 6H）。
以下の中間体は、中間体例４１．０と同様にして、工程１で適切な中間体とアミンを使用して調製した。
Figure 0005777526
Figure 0005777526
Figure 0005777526
Figure 0005777526
中間体例４２．０及び４２．１：メチル５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート及び５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
Figure 0005777526
工程１：メチル３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
９．０ｇの５−ニトロ−３−ピラゾロカルボン酸を無水メタノールに溶解し、７．６mLの塩化チオニルを−１０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で攪拌し、４時間還流した。溶媒を留去し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS（M+1): 171。
特徴的1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル：7.5ppm（s, 1H）; 3.9ppm（s, 3H）。
工程２：メチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
２００mLのメタノール中の１４．０ｇのメチル３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートに、１．２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％w/w）を加えた。混合物を水素雰囲気下で、室温で１８時間攪拌した。混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 141。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 5.7ppm（s, 1H）; 3.8ppm（s, 3H）。
工程３：メチル５，７−ジヒドロキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート
５０mLのＤＭＦ中の５．０ｇのメチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、８．３mLのジエチル−フェニルマロネート、及び５０mLのジイソプロピルエチルアミンの溶液を、１５０℃に４０時間加熱した。溶媒を除去し、固体残渣を２−プロパノールに溶解し、混合物を３時間攪拌した。所望の生成物をろ過し、乾燥し、さらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 286。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 6.0（s, 1H）; 3.8（s, 3H）。
工程４：メチル５，７−ジクロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート
６．４ｇのメチル５，７−ジヒドロキシ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレートを６０mLのＰＯＣｌ3に懸濁した。混合物を１００℃に３０分加熱した。溶媒を除去し、生成物が沈殿するまで残渣を氷と水で処理した。沈殿物をろ過して集め、これをエタノールから再結晶化して精製した。
MS（M+1) 322。
特徴的1H NMRシグナル（300 MHz, d6-DMSO）: 7.4ppm（s, 1H）; 3.9ppm（s, 3H）。
工程５：メチル５−クロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート
２．００ｇのメチル５，７−ジクロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレートを４０mLのジクロロメタンに溶解した。４０mLの食塩水、２０mLのアンモニア溶液２５％w/w、及び１．２２ｇの亜鉛粉末を加え、混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ジクロロメタンと水で洗浄した。有機相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物はメチル５，７−ジクロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレートを含有した。粗生成物を再度２０mLのジクロロメタンに溶解した。２０mLの食塩水、１０mLのアンモニア溶液２５％w/w、及び０．６０ｇの亜鉛粉末を加え、混合物を６０℃で４５分攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ジクロロメタンと水で洗浄した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して所望の化合物を得た。
MS（M+1): 287。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: 9.4ppm（s, 1H）; 7.2ppm（s, 1H）; 3.9ppm（s, 3H）。
工程６：メチル５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート及び５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
１４mLの１，２−ジメトキシエタン中の１．０ｇのメチル５−クロロ−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレートと６７０mgの４−ホルミルフェニルボロン酸の混合物に、６．７mLの１０％w/w炭酸ナトリウム溶液と１３０mgのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（II）を加えた。生じた混合物をマイクロ波照射により不活性ガス雰囲気中で１時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出して、後処理を行った。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して、所望の生成物（メチル５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート）を得た。水相は所望の生成物（５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸）の遊離酸を含有した。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルと石油エーテル（１：１）に２時間懸濁した。生成物をろ過して集め、さらに精製することなく使用した。
メチル５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート：
MS（M+1): 358。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 9.4ppm（s, 1H）; 7.9ppm（m, 2H）; 7.6ppm（m, 2H）; 3.9ppm（s, 3H）
５−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸：
MS（M+1): 344。
特徴的な1H NMR（300MHz, d6-DMSO）シグナル: lO.Oppm（s, 1H）; 9.3ppm（s, 1H）; 7.9ppm（m, 2H）; 7.6ppm（m, 2H）。
中間体例４２．２：６−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ホルミル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005777526
工程１：５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル
５ｇ（１３．９６mmol）の５，７−ジクロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルを、３５５mLのエタノール、２５３mLの水、及び１３６mLのＴＨＦ溶解する。５．８ｇ（８９mmol）の亜鉛を少しずつ加えた後、混合物を室温で３時間激しく攪拌する。攪拌を一晩続ける。反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターによりろ過し、多量のエタノールで洗浄する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解する。食塩水で２回洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣を粗汚染生成物（２．３ｇ＝５１％）として次の工程に使用する。
工程２：６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ホルミルフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル
２．３ｇ（７．１mmol）の５−クロロ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルを２４mLのジメトキシエタンに入れる。１３．９mLのＮａ2ＣＯ3溶液（１０％）と１．１８ｇ（７．８mmol）の４−ホルミルボロン酸を加える。０．２６ｇ（０．３２mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）を添加後、反応混合物をアルゴンで３回パージし、９０℃で２時間加熱する。反応混合物を冷却し、水で処理し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）により精製する。２．５７ｇ（６４．４％）のわずかに汚染した化合物が得られる。
MS（CI, M+1): 394。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.98（s, 1H）、9.72（s, 1H）、8.78（s, 1H）、7.80-7.90（m, 2H）、7.43-7.60（m, 3H）、7.09-7.21（m, 2H）、3.80（s, 3H）。
中間体例４２．３：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−ホルミル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005777526
工程１：５−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル
５００mg（１．４mmol）の５，７−ジクロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルを０．６８mLのメタノールと３．９mLのＴＨＦの混合液に溶解する。０．１６mLの酢酸と２６４mg（２mmol）の亜鉛／銅対を添加後、混合物を室温で一晩激しく攪拌する。反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターによりろ過し、多量のメタノールで洗浄する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製する。１３４mg（２９．７％）の所望の生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 290。
1H-NMR（300 MHz1 d6-DMSO）: 9.54（s, 1H）、8.73（s, 1H）、7.58-7.70（m, 1H）、7.41-7.55（m, 1H）、7.21-7.34（m, 1H）、3.82（s, 3H）。
工程２：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−ホルミルフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル
１３０mg（０．４mmol）の５−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルを１．４mLのジメトキシエタン（完全な溶解ではない）に入れる。０．８mLのＮａ2ＣＯ3溶液（１０％）と６６mg（０．４４mmol）の４−ホルミル−フェニルボロン酸を加える。１５mg（０．０２mmol）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）を添加後、この反応混合物をアルゴンで３回パージし、９０℃で１８時間加熱する（完全な溶解）。反応混合物を冷却し、水で処理し、ジクロロメタンで希釈する。水相を再度ジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）により精製する。６９．４mg（４１．７％）の所望のアルデヒドが得られる。
MS（CI, M+1): 394。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 10.03（s, 1H）、8.80（s, 1H）、8.68（s, 1H）、7.78-7.87（m, 2H）、7.61-7.69（m, 2H）、7.21-7.30（m, 1H）、6.90-7.02（m, 1H）、6.78-6.89（m, 1H）、4.00（s, 3H）。
中間体例４３．０：７−［４−（１−ブロモエチル）フェニル］−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（ラセミ混合物）
Figure 0005777526
工程１：１−［４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］エタノール（ラセミ混合物）
１００mgの４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド（例１に記載のように調製した）を２mLのＴＨＦに溶解し、１mLの２Ｍ ＭｅＺｎＣｌ溶液を加えた。混合液を２時間加熱（１００℃、マイクロ波）し、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水の混合液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン／酢酸エチル）のクロマトグラフィーにより精製した。
MS（M+1): 316。
特徴的な1H NMR（d6-DMSO, 300MHz）シグナル: 9.0 ppm（s, 1H）; 7.9 ppm（d, 1H）; 7.8 ppm（d, 1H）; 4.7 ppm（m, 1H）、1.2 ppm（d, 3H）。
工程２：７−［４−（１−ブロモエチル）フェニル］−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（ラセミ混合物）
工程１の生成物１００mgをジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し、８６mgのＰＢｒ3を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。氷を加えた。混合液をジクロロメタンと水で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物はさらに精製することなく使用される。
MS（M+1): 378／380。
中間体例４４．０：２−（５−アゼチジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン塩酸塩
Figure 0005777526
操作法Ａ
工程１：ピリジン−２−カルボヒドラゾンアミド
エタノール（５０mL）中のピリジン−２−カルボニトリル２０ｇ（１９２mmol）とヒドラジン水和物（３当量）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。次に反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機部分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で濃縮して所望の化合物を得た。
MS（M+1): 137.07
1H NMR（300MHz, CDCl3): δ 8.53（d, 1H）、8.02（d, 1H）、7.72（t, 1H）、7.29（t, 1H）、5.42（bs, 2H）、4.60（bs, 2H）。
工程２：３−［１−アミノ−１−ピリジン−２−イル−メタ−（Ｚ）−イリデン−ヒドラジノカルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１mmolの１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸に対して０．５６mL）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１当量）を少量ずつ３０分かけて加えた。次に反応混合物にピリジン−２−カルボヒドラゾンアミドを加え、室温で３時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮し、次に反応物を水中で３０分攪拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物を得た。
MS（M+1): 319.93。
1H NMR（300MHz, CDCl3): δ 10.90（s, 1H）、8.53（d, 1H）、8.04（d, 1H）、7.75-7.70（m, 1H）、7.24（d, 1H）、6.44（s, 2H）、4.24-4.17（m, 4H）、4.09-4.03（m, 1H）、1.45（s, 9H）。
工程３：３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程２で得られた３−［１−アミノ−１−ピリジン−２−イル−メタ−（Ｚ）−イリデン−ヒドラジノカルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２２０℃で窒素雰囲気下で１時間溶融させる。次に、まだ暖かい溶融物にエタノールを安全に加えることができるようになるまで、反応物を冷却した。固体が溶解するまで、充分量のエタノールを加えた。エタノールを留去して所望の粗化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
MS（M+1): 302.35。
1H NMR（300MHz, CDCl3): δ 12.97（bs, 1H）、8.76（d, 1H）、8.24（d, 1H）、7.89（t, 1H）、7.45（d, 1H）、4.3-4.27（m, 4H）、4.03-4.0（m, 1H）、1.46（s, 9H）。
工程４：２−（５−アゼチジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン塩酸塩
３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１３ｇ，１０．３９mmol）を、ジオキサン（４Ｍ，８０mL）中のＨＣｌの溶液に懸濁し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、ろ過し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、室温で４５分攪拌した。固体（吸湿性）をろ過して単離し、一部を暖かいメタノールに溶解し、ジエチルエーテルを添加すると、ろ過できない黄色の粘性の固体が沈殿した。混合液を真空下で濃縮し、真空オーブン（４０℃）で乾燥して、所望の化合物を淡黄色の固体として得た。
MS（M+1): 202.13。
1H NMR（300MHz, d6-DMSO）: δ 9.61（bs, 1H）、9.25（bs, 1H）、8.76（d, 1H）、8.16（m, 2H）、7.75（d, 1H）、4.10-4.27（m, 5H）。
操作法Ｂ
工程１：３−ヒドラジノカルボニル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（５ｇ，２４．８mmol）をジクロロメタン（１５mL）に懸濁し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．５６ｇ，２８．１mmol）を少しずつ加えた。生じた混合物を３０分攪拌し、ジクロロメタン（５mL）中のヒドラジン水和物（１．９４mL，３９．９mmol）の溶液に滴下して加えた。添加が終了後、混合物を室温で３０分攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２ｘ）、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で濃縮して白色の結晶固体を得て、これをジエチルエーテルで一晩粉砕し、ろ過し、風乾して白色の固体を得た。
工程２：３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドラジノカルボニル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７４ｇ，１２．７３mmol）と２−シアノ−ピリジン（１．４５ｇ，１３．９５mmol）を２−エトキシエタノール（３０mL）に溶解し、メタノール中ＮａＯＭｅの３０ｗｔ％溶液（１．１９mL，６．３８mmol）を加えた。生じた混合物を１３０℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却して、酢酸を加えて混合物を中和し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とで分配した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で濃縮して黄色の固体を得た。ジエチルエーテルで粉砕し、次にメタノールから再結晶化することにより、さらなる精製を行った。
工程３：２−（５−アゼチジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン塩酸塩
操作法Ａの工程４で上記したように調製した。
中間体例４４．１：２−［５−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−６−メチルピリジンジヒドロクロリド
Figure 0005777526
この中間体は、例４４．０の操作法Ａと同様に調製した。
工程１：６−メチルピリジン−２−カルボヒドラゾンアミド
１１．９７ｇ（１０１．４mmol）の６−メチルピリジン−２−カルボニトリルを２５mLのエタノールに溶解する。３６．３mL（３０４．０５mmol）のヒドラジン水和物（ｗ＝３０％）を添加後、反応混合物を室温で２４時間攪拌する。沈殿した生成物（Ｋ１＝１．４５ｇ）をろ別し、ろ液を溶液の１／３まで溶媒を留去する。水で希釈後、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒を留去して、Ｋ２（１１．１１ｇ）の所望の生成物を得る。全収率は７８．９％である。
MS（ES+, M+1): 151。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 7.65（d, 1H）、7.90（dd, 1H）、7.12（d, 1H）、5.65（br., 2H）、5.19（br., 2H）、2.51（s, 3H, 溶媒のシグナルの下）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛２−［アミノ（６−メチルピリジン−２−イル）メチレン］ヒドラジノ｝カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
８０mLのジクロロメタン中の８．２１ｇ（５４．７mmol）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸の溶液に、８．８６ｇ（５４．７mmol）のカルボニルジイミダゾールを３０以内に加える。５分間攪拌後、１１ｇ（５４．７mmol）の６−メチルピリジン−２−カルボヒドラゾンアミドを加え、反応混合物を室温で攪拌で３時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を水で処理する。生成した沈殿物をろ別し、乾燥して、１６．４７ｇ（８１．３％）の所望の化合物を互変異性体の混合液として得る。
MS（CI, M+1): 334。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 10.09, 9.87（s, 一緒になった1H）、7.64-7.89（m, 2H）、7.22-7.31（m, 1H）、6.59（br., 2H）、3.80-4.10（m, 4H）、3.25-3.45（m, 1H, 溶媒の水シグナルの下）, 2.52（s, 3H）、1.35（V1 9H）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
１６．４ｇ（４９．３mmol）のｔｅｒｔ−ブチル３−（｛２−［アミノ（６−メチルピリジン−２−イル）メチレン］ヒドラジノ｝カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、窒素雰囲気下で融点（２２０℃）まで加熱し、これを９０分間維持する。相を冷却しながら（約１３５℃）、反応混合物にエタノールを注意深く加える。反応混合物を室温で一晩攪拌し、エタノールを留去する。不完全な反応のため、残渣を再度２２０℃に１時間加熱し、後処理を繰り返して、１２．９１ｇ（７４．５８％）の所望の粗生成物を得る（副産物は、Ｂｏｃ基の無い環化化合物である）。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 14.30（br., 1H）、7.75-7.89（m, 2H）、7.31（d, 1H）、3.82-4.49（m, 4H）、3.32-3.48（m, 1H, 一部は溶媒の水シグナルの下）、2.52（s, 3H）、1.39（s, 9H）。
工程４：２−［５−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−６−メチルピリジンジヒドロクロリド
１１．６ｇ（３６．８mmol）のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートを１５０mLのジオキサンに溶解する。ジオキサン中２７．６mLのＨＣｌ（４Ｍ）を滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物から溶媒を留去して乾固して、１３．１ｇ（７６．６％）の所望の塩（これは純度６０％である）を得て、これをさらに精製することなく使用する。
中間体例４５．０：２−（５−ピロリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン塩酸塩
Figure 0005777526
２−（５−アゼチジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン塩酸塩の操作法に従って調製した。
MS（M+1): 216。
中間体例４６．０：５−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩
Figure 0005777526
ピペリジン−４−カルボン酸（１８．３３ｇ，０．１４mol）と４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１８．０１ｇ，０．１４mol）の混合物に、ポリリン酸（１３８．３９ｇ）を加え、混合物を１８０℃（内部温度）に２時間４５分間加熱する。反応混合物を冷却し、８０℃に再加熱し、水（３００mL）を注意深く添加して反応をクエンチした。濃ＮａＯＨ液を加えて、混合物を塩基性（ｐＨ８）にした。水相を３：７イソプロパノール：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００mL）とＣＨ２Ｃｌ２（１５０mL）で連続して抽出し、一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。水相を再度ｎ−ブタノール（２ｘ２００mL）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で攪拌し、ろ過し、乾燥して、粗５−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得る。塩酸塩を調製してさらなる精製を行った。
こうして１０ｇの５−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールをＭｅＯＨ（８５mL）に溶解し、ジオキサン（２０mL）中のＨＣｌの溶液を滴下して加え、ろ過して標題化合物を得た。
MS（M+1): 220.1。
1H NMR（d6-DMSO + D2O）: δ 7.78（m, 1H）、7.6（m, 1H）、7.38（m, 1H）、3.55（m, 1H）、3.4（m, 2H）、3.08（m, 1H）、2.3（m, 2H）、2.08（m, 2H）。
以下の中間体は、５−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールジヒドロクロリドと同様に、４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンを適切なジアミンで置換して調製した。
Figure 0005777526
中間体例４７．０：２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩
Figure 0005777526
工程１：４−（２−アミノ−４−シアノ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２８２mL）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．１ｇ，０．０６１mol）に、ＨＢＴＵ（２７．７６ｇ，０．０７３mol）、ＤＭＡＰ（１０．２ｇ，０．０８４mol）、及びジイソプロピルエチルアミン（２４．２mL）を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌後、３，４−ジアミノベンゾニトリル（８ｇ，０．０５９mol）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌後、水（２リットル）を注いで反応をクエンチする。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を１Ｍ塩酸と１０％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液で連続して洗浄後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより標題化合物が得られた。
工程２：４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ（６１mL）と２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６１mL）中の４−（２−アミノ−４−シアノ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｇ）を７５℃（浴温）で一晩加熱した。加熱を止め、反応物を冷却（氷水浴）し、飽和クエン酸水溶液（２５０mL）に注いでクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
工程３：２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン（１３mL）中の４−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ， １０mmol）の溶液に、ジオキサン（１３mL）中のＨＣｌの溶液を加えた。生じた沈殿物をろ過して標題化合物を得た。
MS（M+1): 227.1。
1H NMR（400 MHz, d6-DMSO + D2O）: δ8.22（s, 1H）、7.85（d, 1H）、7.77（d, 1H）、3.42-3.5（m, 3H）、3.12（m, 2H）、2.34（m, 2H）、2.09（m, 2H）。
中間体例４８．０：９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−プリン−６−イルアミン塩酸塩
Figure 0005777526
ＷＯ２００６０６５６０１に記載の方法に従って調製した。
MS（M+1): 219.2。
中間体例４９．０：２−ピペリジン−４−イル−キノキサリン塩酸塩
Figure 0005777526
０．５mLジオキサン／ＭｅＯＨ（２：３）中の４−キノキサリン−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００mg，０．６４mmol，市販品が入手できる）の攪拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１．６mL，１０当量）を室温で加えた。混合物を２時間攪拌後、固体をろ過し、ＣＡＮで洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。
MS（M+1): 214.2。
1H NMR（300 MHz1 d6-DMSO + D2O）: δ 9.45（br s, 1H）、9.15（br s, 1H）、8.95（s, 1H）、8.08（m, 2H）、7.85（m, 2H）、3.35-3.45（m, 3H）、3.06（m, 2H）、2.1-2.2（m, 4H）。
中間体例５０．０：２−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩
Figure 0005777526
工程１：４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ヒドラジノカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３６ｇ，９．６８mmol，市販品が入手できる）と６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（２ｇ，１１．６mmol，市販品が入手できる）を２−エトキシエタノール（２４mL）に溶解し、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの２５重量％溶液（１．１１mL，４．８４mmol）を加えた。生じた混合物を１３０℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却後、酢酸を加えて混合物を中和し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で濃縮して、粗標題化合物を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３：２−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩
ジオキサン（４７mL）中の４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２６ｇ）と４Ｍ ＨＣｌの混合物を、反応が完了するまで攪拌した。反応物をＥｔ2Ｏで希釈し、３０分間攪拌した。固体をろ過し、ＡＣＮにトリ、１５分間攪拌した。固体をろ過し、暖かいＭｅＯＨに溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ2Ｏで粉砕した。生じた固体をろ過し乾燥して、標題化合物を得た。
MS（M+1): 298。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO, 特徴的なシグナル): δ 9.16（br s, 1H）、8.93（br s, 1H）、8.28（d, 1H）、8.19（t, 1H）、7.93（dd, 1H）。
中間体例５０．１：２−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩
Figure 0005777526
この中間体は、２−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（中間体例５０．０）に従って調製した。
1H NMR（300MHz, 400 MHz): δ 9.22（m, 1H）、9.0（m, 1H）、8.93（d, 1H）、8.21（s, 1H）、7.86（d, 1H）、3.29（m, 2H）、3.15（m, 1H）、3.02（m, 2H）、2.13-2.17（m, 2H）、1.91-2.01（m, 2H）。
中間体例５１．０：２−メトキシ−５−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
Figure 0005777526
ＴＨＦ（１５mL）中の４−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ，中間体例４４と同様に調製した）の混合物を、ジオキサン（１．１９mL）中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、反応物を５０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応物を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を水に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。水相をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、真空下で濃縮して粗標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
MS（M+1): 260.25。
一般的操作法１：還元アミノ化（アミン塩の使用）
ＴＨＦ（６mL）中の０．７５mmolのアルデヒド中間体の溶液にトリエチルアミン（２当量）を加える。反応混合物を５分間攪拌し、次にアミン塩（１．５当量）と酢酸（２．５当量）を加える。反応混合物を１０分間攪拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６当量）を４０分かけて少量ずつ加える。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にメタノールでクエンチして、真空下で濃縮する。残渣をクロロホルムに取り、水で洗浄、乾燥し、真空下で濃縮する。標準的方法に従って精製して所望の化合物を得る。
アミンの遊離塩基が使用される場合、上記一般的操作法は、トリエチルアミンを省略することにより改変される。
一般的操作法２：メタンスルホネート中間体を介するアミノ化（アミン塩の使用）
１５mLのジクロロメタン中のベンジルアルコール中間体（０．５２mmol）の攪拌溶液に０℃で塩化メタンスルホニル（１．１当量）を加え、次にトリエチルアミン（１．５当量）を加える。反応混合物を室温で３時間攪拌する。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機層を乾燥し、濃縮する。次にこれを、さらに精製することなく次の反応に取る。粗物質を５mLのＤＭＦに溶解する。この溶液にアミン塩酸塩（１当量）とトリエチルアミン（４当量）とを加える。反応混合物を８０℃で３時間加熱する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、濃縮する。標準的方法により精製して所望の化合物を得る。
アミンの遊離塩基が使用される場合、上記一般的操作法は、トリエチルアミンの当量数を４から２に減少させることにより改変される。
実施例１．０：６−フェニル−７−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
２７４mg（１mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン塩酸塩を５mLのメタノールに溶解した。０．２８mL（２mmol）のトリエチルアミン、５mLのＤＭＦに溶解した２５０mg（０．８４mmol）の４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド、０．１３mL（２．２０mmol）の酢酸、及び３５６mg（１．６８mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を添加後、反応混合物を室温で攪拌した。１．５時間後と３時間後に、それぞれ追加分の２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた。４時間後、溶媒を留去した。トルエンを添加後、溶媒の留去を繰り返した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、２９１mgの所望の生成物を得た。
MS（M+1): 485。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 9.02（s, 1H）、8.65（d, 1H）、8.03（d, 1H）、7.90-8.00（m, 2H）、7.79（s, 1H）、7,48（s, br, 1H）、7.29-7.40（m, 5 H）、7.19-7.29（m, 4 H）、3.70-3.83（m, 1H）、3.56-3.70（m, 4H）、3.30-3.40（m, 2H）。
実施例２．０：２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
７７mg（０．３８mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン塩酸塩を、６mLのメタノールと０．１mLのトリエチルアミンに溶解した。６mLのＤＭＦに溶解した１００mg（０．３１mmol）の４−（２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド、０．０６mLの酢酸、及び１３１mg（０．７６mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を添加後、反応混合物を室温で攪拌した。２時間後、４時間後、及び６時間後に、それぞれ追加分の２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、４２mgの所望の生成物を得た。
MS（M+1): 500。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 9.33（s, 1H）、8.7（s, 1H）、8.09（d, 1H）、7.98（s, br, 1H）、7.49（s, br, 1H）、7.30-7.41（m, 5H）、7.22-7.30（m, 4H）、3.60-3.89（m, 4H）、3.32-3.49（m, 3H）、2.58（s, 3H）。
実施例３．０：２−シクロブチル−６−フェニル−５−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
この化合物は実施例２．０と同様に、４−（２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドの代わりに４−（２−シクロブチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドを使用して調製した。１００mgの４−（２−シクロブチル−［ｂｅｔａ］−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドは、クロマトグラフィー後３９mgの所望の生成物を与える。
MS（M+1): 540。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 9.33（s, 1H）、8.69（s, 1H）、8.08（d, 1H）、7.98（s, br, 1H）、7.49（s, br, 1H）、7.31-7.41（m, 5H）、7.22-7.31（m, 4H）、3.60-3.89（m, 6H）、3.42（m, 2H）、2.38-2.48（4H）、2.05-2.19（m, 1H）、1.95-2.05（1H）。
実施例４．０：３−フルオロ−６−フェニル−７−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
この化合物は、実施例１の操作法と同様に、９０mg（０．２８mmol）の４−（３−フルオロ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒドを９３mg（０．３４mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン塩酸塩と反応させることにより調製した。４．５時間後、反応混合物を後処理し、実施例１に記載のように通常の方法で精製した。８１mgの所望の生成物が得られた。
MS（M+1): 503。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 8.80（s, 1H）、8.65（d, 1H）、8.05（d, 1H）、7.95（1H, br）、7.59（s, br, 1H）、7.48（s, br, 1H）、7.30-7.40（m, 3 H）、7.20-7.30（m, 6 H）、3.70-3.83（m, 1H）、3.58-3.70（m, 4H）、3.30-3.42（m, 2H）。
実施例５．０：３−クロロ−６−フェニル−７−（４−｛［３−（５−ピリジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アゼチジン−１−イル］メチル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
実施例１の操作法に従って、２００mg（０．６mmol）の４−（３−クロロ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒドを１９７mg（０．７２mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン塩酸塩と反応させた。４．５時間後、反応混合物を後処理し、実施例１に記載のように通常の方法で精製した。１．１６２mgの所望の生成物が得られた。
MS（M+1): 519。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 8.72（s, 1H）、8.68（s, br, 1H）、8.08（d, 1H）、7.90-8.00（2H）、7.50（s, br, 1H）、7.20-7.40（m, 9 H）、3.60-3.89（m, 4H）、3.30-3.54（m, 3H）。
実施例６．０：２−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Figure 0005777526
１２１mg（０．６mmol）の２−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩を３mLのメタノールに溶解した。３mLのＤＭＦ中の０．２mL（１．２mmol）のトリエチルアミン、１５０mg（０．５mmol）の４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド、０．０８mL（１．３mmol）の酢酸、及び２００mg（１mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた。反応混合物を、室温で攪拌し、１時間後と２時間後に、それぞれ追加分の２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１２６mgの所望の生成物を得た。
MS（M+1): 486。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.05（s, 1H）、8.80（s, 1H）、8.24（d, 1H）、7.95（s, 1H）、7.79（s, 1H）、7,48（d, br, 1H）、7.29-7.40（m, 5H）、7.19-7.29（m, 4H）、3.5（s, 2H）、2.78-2.98（m, br, 3H）、1.95-2.18（m, 4H）、1.73-1.95（m, 2H）。
実施例７．０：２−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0005777526
実施例６．０に記載されたように、１５０mg（０．５mmol）の４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒドを１２２mg（０．６mmol）の２−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩と反応させて、シリカゲルで精製後、所望の化合物（１６６mg）を得た。
MS（M+1): 486。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.03（s, 1H）、8.25（s, br, 1H）、7.82-7.95（m, 2H）、7.80（s, 1H）、7.20-7.40（m, 9H）、7.15（m, 1H）、3.53（s, br, 2H）、2.80-2.98（m, br, 3H）、1.70-2.28（m, 6H）。
実施例８．０：７−｛４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
実施例６．０に記載されたように、１５０mg（０．５mmol）の４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒドを１３２mg（０．６mmol）の６−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩と反応させた。シリカゲルで精製後、所望の化合物（１６５mg）を得た。
MS（M+1): 503。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 9.02（s, 1H）、7.92（s, 1H）、7.79（s, 1H）、7.15-7.53 (m, 12H）、6.90-7.00（m, 1H）、3.50（s, br, 2H）、2.70-3.00（m, br, 3H）、1.75-2.20（m, 6H）。
実施例９．０：２−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
Figure 0005777526
実施例６．０に記載されたように、１５０mg（０．５mmol）の４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒドと１３６mg（０．６mmol）の２−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩を反応させ、精製した。１９９mgの所望の化合物が得られた。
MS（M+1): 510。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 9.02（s, 1H）、7.95（s, 1H）、7.80（s, 1H）、7.45-7.68 (m, 2H）、7.19-7.40（m, 10H）、3.50（s, br, 2H）、2.75-3.00（m, br, 3H）、1.77-2.20（m, 6H）。
実施例１０．０：２−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノキサリン
Figure 0005777526
実施例６．０に記載されたように、１６０mg（０．５３mmol）の４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒドと１８２mg（０．６４mmol）の２−ピペリジン−４−イル−キノキサリンを室温で２日間反応させ、精製した。８７．３mgの所望の化合物が得られた。
MS（M+1): 497。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 9.03（s, 1H）、8.9（s, 1H）、7.99-8.10（m, 2H）、7.93（s, 1H）、7.75-7.80（m, 3H）、7.30-7.39（m, 5H）、7.21-7.39（m, 4H）、3.51（s, 2H）、2.90-3.02（m, br, 3H）、2.05-2.20（m, 2H）、1.85-2.00（m, 4H）。
実施例１１．０：１−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0005777526
上記したように、３００mg（１mmol）の４−（６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒドと３０６mg（１．２０mmol）の１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを室温で４日間反応させ（４、６、８、２４、及び２８時間後、追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた（各２当量））、上記したように精製した。２１０mgの所望の化合物が得られた。
MS（M+1): 502。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.02（s, 1H）、8.16（s, 1H）、8.09（s, 1H）、7.92（1H）、7.80（s, 1H）、7.62（s, br, 2H）、7.20-7.40（m, 9H）、4.59（m, br, 1H）、3.52（s, 2H）、2.83-2.99（m, br, 2H）、2.06-2.20（m, 4H）、1.78-1.90（m, 2H）。
実施例１２．０：２−｛１−［４−（６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
Figure 0005777526
２６５mg（１mmol）の２−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩を５mLのメタノールに溶解した。２０４mg（２mmol）のトリエチルアミン、２５０mg（０．８４mmol）の４−（６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド、５mLのＤＭＦ、１２．５mLのジクロロメタン、及び１３１mg（２．２mmol）の酢酸を加え、３０分攪拌後、３５５mg（１．６８mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた。追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を、１、２、３、及び４時間後に加え（各２当量）、反応混合物を室温で一晩攪拌した。前記実験に記載した通常の後処理と精製により、１３８mgの所望の物質が得られる。
MS（M+1): 510。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.12（s, 1H）、8.28（d, 1H）、7.48-7.62（m, 2H）、7.15-7.39（m, 10H）、6.79（d, 1H）、3.50（s, 2H）、2.78-2.95（m, 3H）、1.92-2.18（m, 4H）、1.73-1.93（m, 2H）。
実施例１３．０：５−｛４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
実施例２．０に記載のように、２００mg（０．６４mmol）の４−（２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドと１８４mg（０．７６mmol）の６−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩を処理した。２４及び２６時間後に追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた（各２当量）。室温で５日間攪拌後、通常の後処理と精製により、１４２mgの所望の化合物が得られる。
MS（M+1): 518。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.32（s, 1H）、7.20-7.45（m, 11H）、6.95（m, 1H）、3.52（s, 2H）、2.77-2.95（m, 3H）、2,58（s, 3H）、2.05-2.25（m, 2H）、1.92-2.03（m, 2H）、1.78-2.02（m, 2H）。
実施例１４．０：５−｛４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
実施例２．０に記載のように、２００mg（０．６４mmol）の４−（２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドと１８１mg（０．７６mmol）の２−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩を処理した。１、２、３、４．５、５．５、及び７時間後に追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた（各２当量）。溶媒を留去し、通常の後処理と精製により、１０８mgの所望の化合物が得られる。
MS（M+1): 501。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.33（s, 1H）、8.80（br, 1H）、8.22（d, 1H）、7.20-7.45（m, 10H）、3.52（s, 2H）、2.79-2.98（m, 3H）、2.55（s, 3H）、2.05-2.20（m, 2H）、1.94-2.05（m, 2H）、1.78-1.93（m, 2H）。
実施例１５．０：２−｛１−［４−（６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Figure 0005777526
実施例１２．０に記載のように、２５２mg（１．０６mmol）の２−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンと２５０mg（０．８４mmol）の４−（６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドを反応させた。１、３、及び５時間後追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加え（各２当量）、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応は完了していないため、２０mLのＴＨＦと１０mLの酢酸を加えた。さらに２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた。室温で１時間攪拌後、反応は変化しなかったため、追加の１２６mgの２−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンと別々の２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた。室温で７０時間攪拌後、反応物を後処理した。精製後、２８mgの所望の物質が得られた。
MS（M+1): 486。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.12（s, 1H）、8.78（br, 1H）、8.28（s, 1H）、8.25（s, 1H）、7.21-7.49（m, 10H）、6.79（d, 1H）、3.50（s, 2H）、2.80-2.97（m, 3H）、1.92-2.18（m, 4H）、1.73-1.92（m, 2H）。
実施例１６．０：２−｛１−［４−（６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0005777526
実施例１５．０に記載のように、１０mLのＤＭＦ中の懸濁物である２５１．４mg（０．８４mmol）の４−（６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドと、２３８mg（１mmol）の２−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩を攪拌し、処理した。室温で一晩攪拌後、反応混合物を実施例１５．０に記載のように後処理を行った。精製後、９０mgの所望の生成物が得られた。
MS（M+1): 486。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.12（s, 1H）、8.30（br, 1H）、8.20（d, 1H）、7.19-7.39 (m, 10H）、7.10-7.20（m, 1H）、6.80（d, 1H）、3.50（s, 2H）、2.79-2.95（m, 3H）、1.75-2.20（m, 6H）。
実施例１７．０：６−フェニル−５−｛４−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
２５０mg（０．８４mmol）の４−（６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドと３０８mg（１mmol）の２−ピペリジン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩を、上記したように処理した。１、２、及び３時間後、追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた（各２当量）。室温でさらに１時間攪拌後、追加の３１mgの２−ピペリジン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩と２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた。一晩攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を２回さらに添加後、溶媒を留去した。後処理と精製により、２０８mgの所望の化合物が得られた。
MS（M+1): 553。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.12（s, 1H）、8.29（d, 1H）、7.71（br, 1H）、7.48（br, 1H）、7.20-7.40（m, 10H）、6.79（d, 1H）、3.51（s, 2H）、2.79-2.98（m, 3H）、1.93-2.18（m, 4H）、1.75-1.93（m, 2H）。
実施例１８．０：５−｛４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
２５０mg（０．８４mmol）の４−（６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドと２５８mg（１mmol）の６−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩を、上記したように処理した。１、２、及び３時間後、追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた（各２当量）。室温でさらに１時間攪拌後、追加の２６mgの６−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩と２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた。一晩攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を２回さらに添加後、溶媒を留去した。後処理と精製により、２４９mgの所望の化合物が得られた。
MS（M+1): 503。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.12（s, 1H）、8.29（d, 1H）、7.12-7.45（m, 11H）、6.95（br, 1H）、6.79（d, 1H）、3.50（s, 2H）、2.75-3.00（m, 3H）、1.75-2.15（m, 6H）。
実施例１９．０：１−｛１−［４−（６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0005777526
２５０mg（０．８４mmol）の４−（６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドと２５７mg（１mmol）の１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを、上記したように処理した。１、２、及び３時間後、追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた（各２当量）。室温でさらに１時間攪拌後、追加の２６mgの１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンと２当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた。一晩攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を２回さらに添加後、溶媒を留去した。後処理と精製により、１０８mgの所望の化合物が得られた。
MS（M+1): 502。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.12（s, 1H）、8.28（d, 1H）、8.15（s, 1H）、8.08（s, 1H）、7.65（br, 2H）、7.20-7.36（m, 10 H）、6.79（d, 1H）、4.56（br, 1H）、3.52（s, 2H）、2.84-2.96（m, 2H）、2.07-2.23（m, 4H）、1.79-1.92（m, 2H）。
実施例２０．０：２−｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
Figure 0005777526
２００mg（０．６４mmol）の４−（２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドと２００mg（０．６４mmol）の２−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル塩酸塩を、実施例２．０に記載のように処理した。２４及び２６時間後、追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた（各２当量）。室温で５日間攪拌後、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。１２１mgの所望の化合物が得られた。
MS（M+1): 525。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.35（s, 1H）、8.00（s, 1H）、7.62（d, 1H）、7.52（d, 1H）、7.20-7.39（m, 10H）、3.50（s, 2H）、2.80-2.95（m, 3H）、2.53（s, 3H）、1.93-2.18（m, 4H）、1.75-1.93（m, 2H）。
実施例２１．０：２−メチル−６−フェニル−５−｛４−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
２００mg（０．６４mmol）の４−（２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドと２３２mg（０．６４mmol）の２−ピペリジン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩を、実施例２．０に記載のように処理した。２４及び２６時間後、追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた（各２当量）。室温で５日間攪拌後、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。１０９mgの所望の化合物が得られた。
MS（M+1): 568。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.38（s, 1H）、7.99（s, 1H）、7.72（br, 1H）、7.60（d, 1H）、7.45（d, br, 1H）、7.22-7.40（m, 9H）、3.51（s, 2H）、2.80-2.95（m, 3H）、2.57（s, 3H）、1.93-2.18（m, 4H）、1.78-1.93（m, 2H）。
実施例２２．０：１−｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−｛１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
Figure 0005777526
２００mg（０．６４mmol）の４−（２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドと１９４mg（０．６４mmol）の１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを、実施例２に記載のように処理した。２４及び２６時間後、追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加えた（各２当量）。室温で５日間攪拌後、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。４８mgの所望の化合物が得られた。
MS（M+1): 517。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.35（s, 1H）、8.15（s, 1H）、8.09（s, 1H）、7.63（br, 2H）、7.20-7.40（m, 9H）、4.59（br, 1H）、3.55（s, 2H）、2.91（br, 2H）、2.58（s, 3H）、2.08-2.23（m, 4H）、1.79-1.91（m, br, 2H）。
実施例２３．０：５−｛４−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
この化合物は同様の方法で得られる。
実施例２４．０：（±）−２−メチル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
ＮＭＰ（８．１mL）中の４−（２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（３００mg， ０．９５mmol）、２−（５−ピロリジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン塩酸塩（３５８mg）、トリエチルアミン（０．３２mL）、及びＡｃＯＨ（０．０９８mL）の混合物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２２mg）を加え、混合物を４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をトルエンとともに同時蒸留し、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５０mg）を得た。
MS（M+1): 514。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: δ 9.30（s, 1H）、8.62（m, 1H）、7.99（d, 1H）、7.90（m, 1H）、7.43（m, 1H）、7.21-7.32（m, 9H）、3.60（s, 一部は溶媒により不明瞭）、2.91-2.96（m, 1H）、2.58-2.69（m, 2H）、2.51（s, 3H, 及びさらなるシグナルは溶媒のために不明瞭）、2.05-2.24（m, 2H）ppm
以下の実施例は同様にして、適切なアルデヒドとアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製した。
Figure 0005777526
実施例２５．０：３−メチル−７−（４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
１６８mgの２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−メチルピリジンｘ２ＨＣｌ（中間体例４４．１；純度６０％）を２．８mlのＮＭＰに溶解した。０．１mlのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。１００mg（０．３２mmol）の４−（３−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒド（中間体例１２．０）と０．０３mlの酢酸を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌する。７４．４mg（０．３５mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で２０時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）で沈殿物をクロマトグラフィー後、３６．６mg（２１％）の所望の生成物が得られる。
MS（ES+, M+1): 513。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.15（s, 1H）、7.98（d, 1H）、7.60-7.78（m, 2H）、7.10-7.43（m, 10H）、3.90-4.05（m, 1H）、3.63-3.81（m, 4H）、3.45-3.59（m, 2H）、2.59（s, 3H）、2.53（s, 3H）。
実施例２６．０：３−ブロモ−２−メチル−６−フェニル−７−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
１４７．６mgの２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンｘ２ＨＣｌ（中間体例４４．０）を４．３mlのＮＭＰの溶解した。０．１６mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌した。１９２mg（０．４９mmol）の４−（３−ブロモ−２−メチル−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンズアルデヒドと０．０５mlの酢酸を加え、反応混合物を室温で２３時間攪拌する。１１４．１mg（０．５４mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で３日間攪拌する。反応混合物を３０mLの飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、４５分間攪拌する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）で沈殿物をクロマトグラフィー後、３．５mg（１．２％）の所望の生成物が得られる。
MS（ES+, M+1): 579。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.69（d, 1H）、8.10-8.25（m, 2H）、7.78-7.91（m, 1H）、7.09-7.52（m, 10H）、3.91-4.08（m, 1H）、3.65-3.85（m, 4H）、3.40-3.61（m, 2H）、2.53（s, 3H）。
実施例２７．０：６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005777526
３９４．５mgの２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−メチルピリジンｘ２ＨＣｌ（純度６０％）を７mLのＮＭＰに溶解する。０．３mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。３５０mg（０．８９mmol）の６−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ホルミルフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルと０．０９mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。２０７．４mg（０．９８mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で５時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）で沈殿物をクロマトグラフィー後、１９１．９mg（３４．６％）の所望の生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 593。
1H-NMR（300 MHz1 d6-DMSO）: 14.25（s, br., 1H）、9.63（s, 1H）、8.72（s, 1H）、7.70-7.88（m, 2H）、7.42-7.56（m, 1H）、7.20-7.39（m, 5H）、7.05-7.20（m, 2H）、3.80（s, 3H）、3.49-3.80（m, 5H）、3.20-3.35（m, 2H, 溶媒の水のシグナルの下）、2.50（s, 3H）。
実施例２８．０：６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005777526
この化合物は実施例２７．０と同様に調製される。３４８．５mgの２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンｘ２ＨＣｌを５００mg（１．２７mmol）の６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−ホルミルフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルと反応させる。通常の後処理と精製後、２５４mg（３２．９％）の標題化合物が得られる。
MS（CI, M+1): 579。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 14.40（s, br, 1H）、9.64（s, 1H）、8.70（s, 1H）、8.65（d, 1H）、7.83-8.06（m, 2H）、7.39-7.57（m, 1H）、7.20-7.34（m, 4H）、7.07-7.20（m, 3H）、3.80（s, 3H）、3.49-3.80（m, 5H）、3.20-3.35（m, 2H, 溶媒の水のシグナルの下）。
実施例２９．０：２−イソプロピル−６−フェニル−５−｛４−［３−［５−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
１７６．１mg（０．６４mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンｘ２ＨＣｌを５mLのＮＭＰに溶解する。０．２mL（１．４mmol）のトリエチルアミンを添加後、反応混合物を２．５時間攪拌する。２００mg（０．５８mmol）の４−（２−イソプロピル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（中間体例２０．０）と０．０６mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で３日間攪拌する。１３６mg（０．６４mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、２時間攪拌する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。 シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）で沈殿物をクロマトグラフィー後、２１５mg（６２．８％）の所望の生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 528。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.67-8.72（m, 2H）、8.21（d, 1H）、7.85（t, 1H）、7.10-7.48（m, 10 H）、3.90-4.02（m, 1H）、3.69-3.85（m, 4H）、3.45-3.61（m, 2H）、3.31（h, 1H）、1.49（d, 6H）。
以下の実施例は同様に調製した。
Figure 0005777526
実施例３２．０：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005777526
４９．８mg（０．１８mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンｘ２ＨＣｌを１．４mLのＮＭＰに溶解する。０．０６mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。１．５mLのＮＭＰ中の６５mg（０．１７mmol）の６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−ホルミルフェニル（−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルと０．０２mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。３８．５mg（０．１８mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、１時間激しく攪拌する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。沈殿物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）でクロマトグラフィー後、２３．４mg（２３％）の所望の生成物が得られる。
MS（ES+, M+1): 579。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.58-8.78（m, 3H）、8.19（d, 1H）、7.80-7.90（m, 1H）、7.32-7.49（m, 3H）、7.15-7.32（m, 3H）、6.75-7.00（m, 2H）、3.90-4.05（m, 4H）、3.65-3.83（m, 4H）、3.45-3.60（m, 2H）。
実施例３３．０：６−（４−フルオロフェニル）−７−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
９５mg（０．３５mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンｘ２ＨＣｌを２．７mLのＮＭＰに溶解する。０．１mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。１００mg（０．３２mmol）の４−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−ベンズアルデヒドと０．０３mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で３日間攪拌する。７３mg（０．３５mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、１時間激しく攪拌する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。沈殿物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）でクロマトグラフィー後、９０mg（５４％）の所望の生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 503。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.70（d, 1H）、8.39（s, 1H）、8.20（d, 1H）、7.78-7.91（m, 2H）、7.56（d, 1H）、7.30-7.41（m, 3 H）、6.92-7.28（m, 6H）、3.95-4.09（m, 1H）、3.69-3.82（m, 4H）、3.48-3.61（m, 2H）。
実施例３４．０：２−（１−｛４−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−イル）−キノキサリン
Figure 0005777526
この化合物は、実施例３３．０と同様に調製する。２１６mg（０．７５６mmol）の２−ピペリジン−４−イルキノキサリンを２００mg（０．６３mmol）の４−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−ベンズアルデヒドと反応させる。通常の後処理と精製後、２０１mg（５８．９％）の標題化合物が得られる。
MS（CI, M+1): 515。
1H-NMR（400 MHz, CDCl3): 8.81（s, 1H）、8.40（s, 1H）、8.00-8.13（m, 2H）、7.89（s, I H）、7.69-7.90（m, 2H）、7.58（s, 1H）、7.38-7.47（m. 2 H）、7.23-7.35（m, 2 H）、7.12-7.22（m, 2H）、6.98-7.10（m, 2H）、3.59（s, 2H）、2.90-3.12（m, 3H）、1.92-2.29（m, 6H）。
実施例３５．０：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−｛３−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
１６４．５mgの２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−メチルピリジンｘ２ＨＣｌ（純度６０％）を４．８mLのＮＭＰに溶解する。０．２mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。２００mg（０．５７mmol）の４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアルデヒドと０．０６mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。２０７．４mg（０．９８mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温でさらに一晩攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯｓ／氷水に注ぐ。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。沈殿物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）でクロマトグラフィー後、９２．２mg（２７．９％）の所望の生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 550。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.70（s, 1H）、7.98（d, 1H）、7.66-7.78（m, 1H）、7.32-7.45（m, 2H）、7.09-7.31（m, 3H）、6.75-6.98（m, 2H）、3.86-4.00（m, 1H）、3.65-3.83（m, 4H）、3.42-3.59（m, 2H）、2.70（s, 3H）、2.58（s, 3H）。
実施例３６．０：２−｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノキサリン
Figure 0005777526
１９５mg（０．６mmol）の２−ピペリジン−４−イルキノキサリンを４．９mLのＮＭＰに溶解する。０．１９mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。１７０mg（０．５７mmol）の４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒド（中間体例１．０）と０．０６mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。１３２mg（０．６３mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。さらに７５mgのＮａＢＨ（ＯＡｃ）3と０．０３mLの酢酸を加え、攪拌を２３時間続ける。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、１時間激しく攪拌する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。沈殿物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）でクロマトグラフィー後、１２７．４mg（４５．２％）の純粋な生成物が得られる。さらに６６．１mg（２３．４％）のわずかに汚染された生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 497。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.80（s, 1H）、8.40（s, 1H）、8.00-8.12（m, 2H）、7.88（s, 1H）、7.65-7.80（m, 2H）、7.58（s, 1H）、7.49-7.50（m, 2 H）、7.13-7.49（m, 7H）、3.55（s, 2H）、2.89-3.12（m, 3H）、1.90-2.23（m, 6H）。
実施例３７．０：２−｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノキサリン
Figure 0005777526
２１９．２mg（０．７６mmol）の２−ピペリジン−４−イルキノキサリンを５．５mLのＮＭＰに溶解する。０．２mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。２００mg（０．６４mmol）の４−（２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒドと０．０６mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。１４８mg（０．７mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。さらに７５mgのＮａＢＨ（ＯＡｃ）3と０．０３mLの酢酸を加え、攪拌を４日間続ける。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、１時間激しく攪拌する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。この固体を各２０mLのジクロロメタンで３回処理する。一緒にしたジクロロメタン抽出物のろ過後、ろ液から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製する。さらにＨＰＬＣで精製して、８４mg（２５．８％）の純粋な生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 511。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.80（s, 1H）、8.29（s, 1H）、7.98-8.11（m, 2H）、7.66-7.79（m, 2H）、7.39-7.49（2H）、7.13-7.39（m, 8H）、3.54（s, 2H）、2.89-3.10（m, 3H）、2.53（s, 3H）、1.90-2.25（m, 6H）。
実施例３８．０：２−メチル−７−（４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
この化合物は、実施例３７．０ど同様に調製される。３０６mgの２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン×２ＨＣｌ（純度６０％）を２００mg（０．６４mmol）の４−（２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒドと反応させる。通常の後処理と精製後、１４６mg（４２．６％）の標題化合物が得られる。
MS（CI, M+1): 513。
1H-NMR（400 MHz, CDCl3): 8.29（s, 1H）、7.99（d, 1H）、7.66-7.78（m, 1H）、7.09-7.48（m, 11H）、3.90-4.08（m, 1H）、3.63-3.88（m, 4H）、3.42-3.60（m, 2H）、2.59（s, 3H）、2.53（s, 3H）。
実施例３９．０：２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−｛３−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
１６４．５mgの２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン×２ＨＣｌ（純度６０％）を４．２mLのＮＭＰに溶解する。０．１６mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する．３５０mgの２−シクロプロピル−４−［６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアルデヒド（純度５０％）と０．０５mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。１１３．８mg（０．５４mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。通常の後処理とクロマトグラフィー後、１６７mg（５８．３％）の所望の生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 558。
1H-NMR（400 MHz1 CDCl3): 8.61（s, 1H）、7.98（d, 1H）、7.69-7.77（m, 1H）、7.35-7.45（m, 2 H）、7.10-7.32（m, 5H）、7.00-7.10（m, 2H）、3.90-4.02（m, 1H）、3.68-3.85（m, 4H）、3.48-3.60（m, 2H）、2.20-2.30（m, 1H）、1.23-1.32（m, 2H）、1.10-1.20（2H）。
実施例４０．０：２−｛１−［４−（２−シクロプロピル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノキサリン
Figure 0005777526
１２５．３mg（０．５９mmol）の２−ピペリジン−４−イルキノキサリンを５．２mLのＮＭＰに溶解する。０．２mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。２００mg（０．５９mmol）の４−（２−シクロプロピル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド（中間体例４．０）と０．０６mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。１３７mg（０．６５mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で４時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ3を反応混合物に加え、沈殿物をろ別し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製して。１５７．８mg（４７．５％）の純粋な生成物が得られる。
MS（ES+, M+1): 538。
1H-NMR（400 MHz, CDCl3): 8.80（s, 1H）、8.68（s, 1H）、8.00-8.10（m, 2H）、7.68-7.80（m, 2H）、18-7.50（m, 9H）、3.58（s, 2H）、2.90-3.10（m, 3H）、1.93-2.29（m, 7H）、1.20-1.32（m, 2H）、1.09-1.20（2H）。
実施例４１．０：２−シクロプロピル−５−（４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
この化合物は、実施例４０．０と同様に調製される。２１１．６mgの２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン×２ＨＣｌ（純度６０％）を２５０mg（０．７３mmol）の４−（２−シクロプロピル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド（中間体例４．０）と反応させる。通常の後処理と精製後、９７mg（２３．３％）の所望の化合物が得られる。
MS（CI, M+1): 540。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.62（s, 1H）、7.98（d, 1H）、7.66-7.78（m, 1H）、7.10-7.48（m, 10H）、3.85-4.01（m, 1H）、3.65-3.84（m, 4H）、3.43-3.59（m, 2H）、2.18-2.30 (m, 1H）、1.20-1.32（m, 2H）、1.09-1.20（2H）。
実施例４２．０：３−エチル−５−（４−｛３−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
３．６５mLのＮＭＰ中の１４２mg（０．４３mmol）の４−（３−エチル−６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒドと３１４mg（０．６５mmol，純度約６０％）の２−（５−アゼチジン−３−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−メチル−ピリジン塩酸塩を、０．１４６mLのトリエチルアミンと０．０４５mLの酢酸で処理し、室温で一晩攪拌した。混合物を１０１mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、室温で一晩攪拌した。反応物をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とんで分配し、有機相を乾燥し、真空下で濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、ギ酸が混入した４９mgの標題化合物を得た。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: δ 14.32（br s）、9.00（s, 1H）、8.12（s, 1H）、7.78-7.83（m, 2H）、7.18-7.30（m, 10H）、3.71（m, 1H）、3.55-3.58（m, 4H）、2.77（q, 2H）、2.52（s, 3H）、1.27（t, 3H）ppm [2H 溶媒のために不明瞭なアゼチジンから]。
実施例４２．１：２−｛１−［４−（３−エチル−６−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−キノキサリン
Figure 0005777526
標題化合物は実施例４２．０と同様にして、適切なアミン中間体による還元アミノ化により調製された。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: δ 9.01（s, 1H）、8.91（s, 1H）、8.13（S1 1H）、7.98-8.04（m, 2H）、7.73-7.81（m, 2H）、7.21-7.30（m, 9H）、3.49（s, 2H）、2.89-3.01（m, 3H）、2.77（q, 2H）、2.05-2.12（m, 2H）、1.82-1.90（m, 4H）、1.28（t, 3H）ppm。
実施例４３．０：メチル−（６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミン
Figure 0005777526
標題化合物は実施例４２．０と同様にして、適切なアルデヒドとアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製された。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、ギ酸が混入した標題化合物が得られた。
UPLC-MS: RT＝1.38 min; m/z＝515.65。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: δ 14.43（br s, 1H）、9.02（s, 1H）、8.63（d, 1H）、8.02 (d, 1H）、7.92（t, 1H）、7.45（m, 1H）、7.17-7.30（m, 9H）、6.90（q, 1H）、3.75（m, 1H）、3.60-3.67（m, 4H）、(2H 溶媒のために不明瞭）、2.83（d, 3H）ppm。
実施例４３．１：イソプロピル−（６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミン
Figure 0005777526
標題化合物は実施例４２．０と同様にして、適切なアルデヒドとアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製された。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、ギ酸が混入した標題化合物が得られた。
UPLC-MS: RT＝0.91 min; m/z＝543.68;
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: δ 14.36（br s）、9.00（s, 1H）、8.63（d, 1H）、8.02（d, 1H）、7.91（t, 1H）、7.44（t, 1H）、7.17-7.29（m, 9H）、6.89（d, 1H）、3.79-3.90（m, 1H）、3.67-3.77（m, 1H）、3.55-3.59（m, 4H）、3.30（m, 2H partially 溶媒のために不明瞭）、1.17（d, 6H）ppm。
実施例４４．０：２，７−ジメチル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
標題化合物は実施例４２．０と同様にして、適切なアルデヒドとアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製された。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、ギ酸が混入した標題化合物が得られた。
UPLC-MS: RT＝0.77 min; m/z＝512.5（ES-);
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: δ 14.31（br s）、8.63（d, 1H）、8.01（d, 1H）、7.91（t, 1H）、7.44（m, 1H）、7.32-7.34（m, 3H）、7.19-7.22（m, 4H）、7.12（d, 2H）、3.71（m, 1H）、3.52-3.57（m, 4H）、3.27（m, 2H 一部は溶媒のために不明瞭）、2.53（s, 3H）、2.52（S, 3H）ppm。
以下の実施例は実施例４４．０と同様にして、適切なアルデヒドとアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製された。
Figure 0005777526
実施例４５．０：シクロブチル−（２−メチル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミン
Figure 0005777526
標題化合物は実施例４２．０と同様にして、適切なアルデヒドとアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製された。粗生成物をBiotage（登録商標）Flash-NH2カラムのクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％ ＣＨ2Ｃｌ2−９０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ）により精製すると標題化合物が得られた。
UPLC-MS: RT＝0.99 min; m/z＝567.67（ES-);
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: δ 14.36（br s）、8.63（d, 1H）、8.02（d, 1H）、7.91（t, 1H）、7.45（m, 1H）、7.25-7.29（m, 4H）、7.18-7.20（m, 2H）、7.05（m, 4H）、3.61-3.71（in, 2H）、3.50-3.53（m, 4H）、3.24（t, 2H）1（s, 3H 溶媒のために不明瞭）、1.93-2.03（m, 2H）、1.67-1.74（m, 2H）、1.39-1.46（m, 1H）、1.06-1.16（m, 1H）ppm。
以下の実施例は、実施例４５．１と４５．３は分取逆相ＨＰＬＣにより精製された以外は、実施例４５．０と同様に適切なアルデヒドとアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製された。
Figure 0005777526
実施例４６．０：２−メチル−６−フェニル−５−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
ＮＭＰ（８．１mL）中の４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド（３００mg，０．９５mmol）と２−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン塩酸塩（６６２mg，１．４３mmol）の混合物をＥｔ3Ｎ（０．３２mL）で、次にＡｃＯＨ（９８μL）処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２２２mg）を加え、混合物を３時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とで分配し、有機相を食塩水で洗浄し真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物が得られる。
MS（M+1): 596.41（ポジティブモード); 594.38（ネガティブモード)
UPLC-MS: RT＝0.89 min; m/z＝594.2（ES-);
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: δ 14.09（br s）、9.31（s, 1H）、8.27（d, 1H）、8.16（t, 1H）、7.90（d, 1H）、7.22-7.33（m, 9H）、3.47（s, 2H）、2.80-2.82（m, 3H）、2.50（s, 3H）、2.03-2.08（m, 2H）、1.91（m, 2H）、1.72-1.80（m, 2H）ppm。
以下の実施例は、実施例４６．０と同様に適切なアルデヒド中間体と適切なアミン中間体とを反応させて調製される。
Figure 0005777526
実施例４７．０：５−（５−｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−オール
Figure 0005777526
ＣＨ2Ｃｌ2（５mL）とＴＨＦ（２３mL）中の４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド（２９３mg，１mmol）と２−メトキシ−５−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（０．５８ｇ）の混合物をＴｉ（ＯＺＰｒ）4（０．８２mL）で処理し、室温で一晩攪拌した。混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３９５mg）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応物をＣＨ2Ｃｌ2と水で希釈し、セライトでろ過した。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄した。セライトパッドをＭｅＯＨで洗浄し、一緒にした有機物部分を真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た。
MS（M+1): 544（ポジティブモード); 542（ネガティブモード)。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: δ 13.72 & 13.58（br s, br s）、11.75（br s）、9.35（s, 1H）、7.85-7.95（m, 2H）、7.25-7.36（m, 9H）、6.41（d, 1H）、3.49（s, 2H）、2.67-2.84（m, 3H）、2.06（m, 2H）、1.89（m, 2H）、1.75（m, 2H）。
実施例４８．０：６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005777526
４０２mg（１．２７mmol）の２−メチル−６−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを１０mLのＮＭＰに溶解する。０．４３mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する．５００mg（１．２７mmol）の６−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ホルミルフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステルと０．１３mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。２９６．３mg（１．４０mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で５時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理後、沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。沈殿物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）でクロマトグラフィー後、３６８．６mg（４４．４％）の所望の生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 621。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 13.65-14.20（s, 強いbr, 1H）、9.63（s, 1H）、8.72（s, 1H）、7.65-7.85（m, 2H）、7.42-7.59（m, 1H）、7.06-7.39（m, 7H）、3.81（s, 3H）、3.48（s, 2H）、2.59-2.85（m, 3H）、2.52（s, 3H, 一部は溶媒のシグナルの下）、1.62-2.12（m, 6H）。
実施例４８．１：６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−｛４−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005777526
標題化合物は実施例４８．０と同様にして、適切なアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製される。
MS（CI, M+1): 607。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 14.32 and 13.82（br., 1H）、9.65（s, 1H）、8.72（s, I H）、8.62（br., 1H）、7.80-8.05（m, 2H）、7.22-7.59（m, 6H）、7.05-7.22（m, 2H）、3.81（s, 3H）、3.48（s, 2H）、2.65-2.89（m, 3H）、1.98-2.12（m, 2H）、1.82-1.98（m, 2H）、1.63-1.82（m, 2H）。
実施例４９．０：６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
３２３mg（１．０２mmol）の２−メチル−６−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを８．８mLのＮＭＰに溶解する。０．３４mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を２時間攪拌する。３４０mg（１．０２mmol）の４−［６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアルデヒドと０．１mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。２５１mg（１．１２mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で６時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。分取ＨＰＬＣにより精製後、１３．２mg（２．３％）の所望の生成物が得られる。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 9.40（s, 1H）、7.68-7.87（m, 2H）、7.00-7.40（m, 9H）、3.50（s, 2H）、2.62-2.90（m, 3H）、2.52（s, 3H, 溶媒のシグナルの下）、2.48（s, 3H, 溶媒のシグナルの下）、1.98-2.12（m, 2H）、1.82-1.98（m, 2H）、1.67-1.82（m, 2H）。
実施例４９．１：６−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンホルメート
Figure 0005777526
標題化合物は実施例４９．０と同様にして、適切なアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製される。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 14.30（br., 1H）、9.48（s, 1H）、8.62（d, 1H）、8.13（ホルメート）、7.99（d, 1H）、7.82-7.95（m, 1H）、7.01-7.49（m, 9H）、3.50（s, 2H）、2.67-2.88（m, 3H）、2.52（s, 3H）,1.98-2.12（m, 2H）、1.82-1.98（m, 2H）、1.67-1.82（m, 2H）。
実施例５０．０：５−（４−｛４−［５−（４−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
１９２mg（０．５７mmol）の４−クロロ−２−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを４．８mLのＮＭＰに溶解する。０．１９mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。２００mg（０．５７mmol）の４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアルデヒドと０．０６mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。１３３mg（０．６３mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で５時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。沈殿物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）でクロマトグラフィー後、９９．１mg（２７．６％）の所望の生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 598。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.70（s, 1H）、8.59（d, 1H）、8.20（d, 1H）、7.13-7.43（m, 6H）、6.73-6.98（m, 2H）、3.53（s, 2H）、2.80-3.01（m, 3H）、2.69（s, 3H）、1.75-2.22（m, 6H, 一部は溶媒の水シグナルの下）。
実施例５０．１：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
１８０mg（０．５７mmol）の２−メチル−６−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを４．８mLのＮＭＰに溶解する。０．１９mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。２００mg（０．５７mmol）の４−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアルデヒドと０．０６mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。１３３mg（０．６３mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で５時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。沈殿物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）でクロマトグラフィー後、９９．７mg（２８．７％）の所望の生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 578。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.70（s, 1H）、7.95（d, 1H）、7.63-7.75（m, 1H）、7.33-7.43（m, 2H）、7.10-7.33（m, 4H）、6.78-6.98（m, 2H）、3.53（s, 2H）、2.78-3.00（m, 3H）、2.70（s, 3H）、2.58（s, 3H）、1.75-2.22（m, 6H, 一部は溶媒の水シグナルの下）。
実施例５０．２：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−｛４−（５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
標題化合物は実施例５０．０と同様にして、適切なアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製される。
MS（CI, M+1): 565。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 9.40（s, 1H）、8.70（s, 1H）、8.58-8.69（m, 2H）、7.32-7.42（m, 2H）、7.15-7.31（m, 3H）、6.78-6.96（m, 2H）、3.52（s, 2H）、2.83-3.02（m, 3H）、2.71（s, 3H）、1.89-2.21（m, 6H, 一部は溶媒の水シグナルの下）。
実施例５１．０：２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
１５４mg（０．４９mmol）の２−メチル−６−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを４．２mLのＮＭＰに溶解する。０．１６mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。３５０mg（純度５０％）の２−シクロプロピル−４−［６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアルデヒドと０．０５mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。１１３mg（０．５４mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、２０分間攪拌する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。沈殿物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）でクロマトグラフィー後、１９２．２mg（６３．８％）の所望の生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 586。
1H-NMR（400 MHz, CDCl3): 8.63（s, 1H）、7.97（d, 1H）、7.68-7.75（m, 1H）、7.38-7.46（m, 2H）、7.12-7.32（m, 5H）、6.98-7.10（m, 2H）、3.55（s, 2H）、2.80-3.02（m, 3H）、2.61（s, 3H）、1.80-2.30（m, 7H, 一部は溶媒の水シグナルの下）、1.20-1.32（m, 2H）、1.08-1.20（m, 2H）。
実施例５１．１：２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−５−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
標題化合物は実施例５１．０と同様にして、適切なアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製される。
MS（CI, M+1): 572。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.68（d, 1H）、8.62（s, 1H）、8.18（d, 1H）、7.83（dd, 1H）、7.31-7.48（m, 3H）、7.21-7.31（m, 2H）、7.10-7.21（m, 2H）、6.96-7.10（m, 2H）、3.53（s, 2H）、2.80-3.05（m, 3H）、1.85-2.30（m, 7H, 一部は溶媒の水シグナルの下）、1.20-1.32（m, 2H）、1.08-1.20（m, 2H）。
実施例５１．２：５−（４−｛４−［５−（４−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−２−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
４１２mgの４−クロロ−２−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを７．２mLのＮＭＰに溶解する。０．２８mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。６００mgの２−シクロプロピル−４−［６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアルデヒド（純度５０％）と０．０９mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。１９１mg（０．９２mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で３日間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、１時間攪拌後、固体沈殿物は生成しない。２００mLのｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルを加え、混合物を１時間攪拌する。分離後、有機相を水で２回洗浄し、乾燥し、溶媒を留去する。水相中に生成物が一部残っているため、この相をｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（２００mLのｅａｃｈ）で２回抽出する。一緒にした有機相を洗浄し乾燥する。溶媒を除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製する。１３４mg（２５．１％）の純粋な生成物と追加の９２．５mg（１８．２％）のわずかに汚染された生成物が得られる。
MS（CI, M+1): 606。
1H-NMR（400 MHz, CDCl3): 8.63（s, 1H）、8.58（d, 1H）、8.20（d, 1H）、7.30-7.43（m, 3H）、7.21-7.32（m, 2H）、7.13-7.21（m, 2H）、6.99-7.10（m, 2H）、3.53（s, 2H）、2.82-3.01（m, 3H）、1.80-2.30（m, 7H, 一部は溶媒の水シグナルの下）、1.20-1.30（m, 2H）、1.10-1.20（m, 2H）。
実施例５２．０：６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンホルメート
Figure 0005777526
２１９mg（０．６９mmol）の２−メチル−６−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを５．４mLのＮＭＰに溶解する。０．２mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する． ２００mg（０．６３mmol）の４−［６−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−ベンズアルデヒドと０．０６mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。１４７mg（０．６９mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、２０分間攪拌する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥する。２３３mg（６２．６％）の所望の生成物が得られる。この物質の１００mgをＨＰＬＣによりさらに精製して、７４．３mgの標題化合物がホルメートとして得られる。
MS（CI, M+1): 545。
1H-NMR（300 MHz1 d6-DMSO）: 9.02（s, 1H）、8.12（s, 1H, ホルメート）、7.90（d, 1H）、7.70-7.85（m, 3H）、7.10-7.38（m, 9H）、3.60（s, 2H）、2.68-2.98（m, 3H）、2.53（s, 3H）、2.12-2.35（m, 2H）、1.89-2.03（m, 2H）、1.70-1.89（m, 2H）。
実施例５２．１：６−（４−フルオロフェニル）−７−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンホルメート
Figure 0005777526
標題化合物は実施例５２．０と同様にして、適切なアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製される。
MS（CI, M+1): 531。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.02（s, 1H）、8.62（d, 1H）、8.10（s, 1H, ホルメート）、8.01（d, 1H）、7.85-7.96（m, 2H）、7.79（d, 1H）、7.43（br., 1H）、7.10-7.35（m, 8H）、3.58（S1 2H）、2.69-2.93（m, 3H）、2.09-2.29（m, 2H）、1.89-2.03（m, 2H）、1.70-1.89 (m, 2H）。
実施例５２．２：６−（４−フルオロフェニル）−７−｛４−［４−（５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
標題化合物は実施例５２．０と同様にして、適切なアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製される。
MS（Cl1 M+1): 532。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 9.19（d, 1H）、9.01（s, 1H）、8.59-8.72（m, 2H）、7.89 (d, 1H）、7.75（d, 1H）、7.11-7.38（m, 8H）、3.49（s, 2H）、2.71-2.93（m, 3H）、1.68-2.19 (m, 6H）。
実施例５３．０：３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
１３３mg（０．２４mmol）の６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを２．５mLのクロロホルムに溶解する。６５．２mg（０．３７mmol）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加後、反応混合物を３時間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）により精製して、９７．５mg（６０．８％）の所望の生成物を得る。
MS（ES+, M+1): 623／625。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.31（s, 1H）、7.96（d, 1H）、7.85（s, 1H）、7.65-7.75（m, 1H）、7.32-7.44（m, 2H）、7.12-7.32（m, 5H）、6.98-7.11（m, 2H）、3.53（s, 2H）、2.79-3.01（m, 3H）、2.59（s, 3H）、1.88-2.28（m, 6H）。
実施例５３．１：３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
標題化合物は実施例５３．０と同様にして、適切な出発物質とＮ−クロロスクシンイミドとの反応により調製される。
MS（CI, M+1): 565／567。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.68（d, 1H）、8.30（s, 1H）、8.15（d, 1H）、7.72-7.90（m, 2H）、6.90-7.49（m, 9H）、3.68（s, 2H）、2.80-3.11（m, 3H）、1.91-2.40（m, 6H）。
実施例５４．０：６−（２−フルオロフェニル）−７−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
３９８．６mg（１．２６mmol）の２−メチル−６−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを１０．９mLのＮＭＰに溶解する。０．４２mLのトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。４００mg（１．２６mmol）の４−［６−２−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−ベンズアルデヒドと０．１３mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。２９３．９mg（１．３９mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で２２時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、６０分間攪拌する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥し、ＨＰＬＣにより精製して、１３９．１mg（１９．３％）の標題化合物を得る。
MS（CI1 M+1): 545。
1H-NMR（400 MHz, CDCl3): 8.45（s, 1H）、7.83-8.01（m, 2H）、7.65-7.78（m, 1H）、7.61（S1 1H）、6.98-7.50（m, 9H）、3.53（s, 2H）、2.80-3.05（m, 3H）、2.62（s, 3H）、1.85-2.25,（m, 6H）。
実施例５５．０：３−ブロモ−６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
１４３mg（０．３mmol）の６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−ｉ−イルメチル］−フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを１１．８mLのクロロホルムに溶解する。５７．８mg（０．３mmol）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、反応混合物１時間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール）により精製する。１９．１mg（１０％）の純粋な化合物と７５．８mg（４１％）のわずかに汚染された生成物が得られる。
MS（ES+, M+1): 563／565。
1H-NMR（400 MHz1 CDCl3): 8.69（d, 1H）、8.36（s, 1H）、8.19（d, 1H）、7.80-7.92（m, 2H）、7.12-7.49（m, 9H）、3.92-4.08（m, 1H）、3.70-3.91（m, 4H）、3.52-3.65（m, 2H）。
実施例５６．０：２−メチル−６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
４１８．６mg（１．５３mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを１２mLのＮＭＰに溶解する。０．４３mL（３．０５mmol）のトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。４３５mg（１．３８mmol）の４−（２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒドと０．１９mLの酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。７０６．１mg（３．３３mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で週末中攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、２時間攪拌する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１８２．１mg（２４％）の標題化合物が得られる。
MS（ES+, M+1): 499。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 8.90（s, 1H）、8.64（d, 1H）、8.02（d, 1H）、7.91（br., 1H）、7.47（br., 1H）、7.12-7.38（m, 10H）、3.72（br, 1H）、3.53-3.68（m, 4H）、3.25-3.40（m, 2H, 溶媒の水シグナルの下）、2.39（s, 3H）。
実施例５７．０：３−ブロモ−２−メチル−７−｛４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
５０mg（０．０９８mmol）の２−メチル−７−｛４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを３．９mLのクロロホルムに溶解する。１９．１mg（０．１１mmol）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、反応混合物を１時間加熱還流する。 溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール）により精製する。１９．１mg（３１．５％）の所望の化合物が得られる。
MS（ES+, M+1): 591／593。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 8.49（s, 1H）、7.74-7.88（br., 2H）、7.18-7.38（m, 10H）、3.50-3.80（m, 5H）、3.23-3.90（m, 2H, 溶媒の水シグナルの下）、2.52（s, 3H）、2.40（s, 3H）。
実施例５８．０：メチル−（６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−アミン
Figure 0005777526
２５７mg（０．９４mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを７．３mLのＮＭＰに溶解する。０．２６mL（１．８８mmol）のトリエチルアミンを添加後、反応混合物を１時間攪拌する。２８０mg（０．８５mmol）の４−（５−メチルアミノ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒドと０．１２mL（２．０５mmol）の酢酸を加える。反応混合物を室温で２４時間攪拌する。４６９．９mg（２．２mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理する。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１６３mg（３３．５％）の所望の標題化合物が得られる。
MS（ES+, M+1): 514。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 14.45（br., 1H）、8.63（br., 1H）、8.02（d, 1H）、7.85-8.00（br. with d, 2H）、7.60（d, 1H）、7.48（br., 1H）、7.13-7.22（m, 5H）、6.99-7.13（m, 4H）、3.69（br., 1H）、3.45-3.60（m, 4H）、3.20-3.35（m, 2H, 溶媒の水シグナルの下）、2.32（d, 3H）。
実施例５９．０：（３−ブロモ−６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−メチルアミン
Figure 0005777526
５０mg（０．０９７mmol）のメチル−（６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−アミンを３．９mLのクロロホルムに溶解する。１９．１mg（０．１１mmol）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、反応混合物１時間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール）により精製する。１５mg（２４．７％）の所望の化合物が得られる。
MS（ES-): 590／592。
1H-NMR（400 MHz, CD3OD): 8.65（d, 1H）、8.10（d, 1H）、7.92（m, 1H）、7.68（s, 1H）、7.42-7.49（m, 1H）、7.12-7.28（m, 9H）、3.82-3.91（m, 1H）、3.65-3.78（m, 4H）、3.50-3.60（m, 2H）、2.42（s, 3H）。
実施例６０．０：メチル−（２−メチル−６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−アミン
Figure 0005777526
２３７．８mg（０．８７mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを６．８mLのＮＭＰに溶解する。０．２４mL（１．７４mmol）のトリエチルアミンを加え、反応混合物を１時間攪拌する。２７０mg（０．７９mmol）の４−（２−メチル−５−メチルアミノ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒドと０．１１mL（１．８９mmol）の酢酸を加える。反応混合物を室温で２日間攪拌する。４０１．１mg（１．８９mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で９日間攪拌する。通常の後処理とＨＰＬＣによる精製後、２９．６mg（７．１％）の所望の標題化合物が得られる。
MS（ES+, M+1): 528。
1H-NMR（300 MHz, CD3OD): 8.68（d, 1H）、8.10（d, 1H）、7.89-7.98（m, 1H）、7.58（s, 1H）、7.40-7.50（m, 1H）、7.13-7.30（m, 9H）、3.82-4.05（m, 5H）、3.70-3.82（m, 2H）、2.53（s, 3H）、2.45（s, 3H）。
実施例６１．０：メチル−（２−メチル−７−｛４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−アミン
Figure 0005777526
この化合物は実施例６０と同様に調製される。４１６mgの２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン×２ＨＣｌ（純度６０％）の代わりに２７０mg（０．７９mmol）の４−（２−メチル−５−メチルアミノ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒドと使用して、最終的にＨＰＬＣによる精製後、８８．３mg（２０．７％）の予測化合物が得られる。
MS（ES+, M+1): 542。
1H-NMR（300 MHz, CD3OD): 7.89（d, 1H）、7.80（dd, 1H）、7.59（s, 1H）、7.32（d, 1H）、7.15-7.29（m, 9H）、3.88-4.01（m, 5H）、3.75-3.86（m, 2H）、2.61（s, 3H）、2.52（s, 3H）、2.42（s, 3H）。
実施例６２．０及び６３．０：（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛４−［３−［５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−メタノール及び（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メトキシ−５−｛４−［３−［５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−メタノール
Figure 0005777526
２４０mg（０．４２mmol）の６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例２８）を８．３mLのジエチルエーテル／テトラヒドロフランに溶解する。１５．７mg（０．４２mmol）のＬｉＡＩＨ4を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌する。追加の１０mgのＬｉＡＩＨ4を加え、攪拌を５時間続ける。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去後、ＨＰＬＣにより精製する。１mg（０．４％）のメタノール−及び５３．８mg（２１．２％）の２−メトキシ−メタノール誘導体が得られる。
メタノール誘導体：
1H-NMR（400 MHz, CD3OD): 9.01（s, 1H）、8.69（d, 1H）、8.29（s, 1H）、8.09（d, 1H）、7.89-7.98（m, 1H）、7.35-7.50（m, 4H）、7.28-7.34（m, 2H）、6.92-7.05（m, 2H）、4.92（s, 2H）、3.85-3.99（m, 1H）、3.69-3.83（m, 4H）、3.52-3.66（m, 2H）。
メトキシ-メタノール誘導体:
MS（ES+, M+1): 581。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 14.40（br., 1H）、8.65（d, 1H）、8.53（s, 1H）、8.03（d, 1H）、7.85-7.98（m, 1H）、7.78（s, 1H）、7.39-7.50（m, 1H）、7.20-7.35（m, 1H）、7.05-7.20（m, 4H）、6.89-7.01（m, 2H）、4.90（s, 2H）、3.62-3.78（m with s, 4H）、3.50-3.62（m, 4H）、3.20-3.40（m, 2H, 溶媒の水シグナルは積分に影響を与える）。
実施例６３．１：［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メトキシ−５−（４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−メタノール
Figure 0005777526
標題化合物は実施例６３．０と同様にして、適切なアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製される。
MS（ES+, M+1): 595。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 14.30（br., 1H）、8.55（s, 1H）、7.71-7.87（m, 3H）、7.22-7.38（m, 2H）、7.04-7.21（m, 4H）、6.90-7.01（m, 2H）、4.90（s, 2H）、3.62-3.78（m, 4H）、3.49-3.60（m, 4H）、3.20-3.40（m, 2H, 溶媒の水シグナルの下溶媒の水シグナルは積分に影響を与える）、2.52（s, 3H）。
実施例６３．２：［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メトキシ−５−（４−｛４−［５−（６−メチルピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−メタノール
Figure 0005777526
標題化合物は実施例６３．０と同様にして、適切なアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製される。
1H-NMR（400 MHz1 d6-DMSO）: 14.18（br, 1H）、8.59（s, 1H）、7.73-7.83（m, 3H）、7.22-7.34（m, 2H）、7.10-7.21（m, 4H）、6.90-7.00（m, 2H）、4.92（s, 2H）、3.70（s, 3H）、3.40（s, 2H）、2.68-2-82（m, 3H）、2.52（s, 3H, 溶媒のシグナルの下）、1.95-2.08（m, 2H）、1.83-1.95（m, 2H）、1.63-1.82（m, 2H）。
実施例６３．３：（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メトキシ−５−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−メタノール
Figure 0005777526
標題化合物は実施例６３．０と同様にして、適切なアミン中間体を用いる還元アミノ化により調製される。
MS（ES+,M+1): 609。
1H-NMR（400 MHz1 d6-DMSO）: 14.33 and 13.82（br., 1H）、8.55-8.70（m, 2H）、7.73-8.03（m, 3H）、7.35-7.52（m, I H）、7.21-7.35（m, I H）、7.05-7.23（m, 4H）、6.89-7.01（m, 2H）、4.92（s, 2H）、3.69（s, 3H）、3.42（s, 2H）、2.68-2-82（m, 3H）、1.95-2.11（m, 2H）、1.82-1.95（m, 2H）、1.64-1.80（m, 2H）。
実施例６４．０：イソプロピル−（２−メチル−６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−アミン
Figure 0005777526
２２７．９mg（０．８３mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを６．５mLのＮＭＰに溶解する。０．２５mL（１．８mmol）のトリエチルアミンを加え、反応混合物を１時間攪拌する。２８０mg（０．７６mmol）の４−（２−メチル−５−イソプロピルアミノ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒドと０．０８mL（１．３６mmol）の酢酸を加える。反応混合物を室温で３日間攪拌する。１７６．２mg（０．８３mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。追加の８８mgのＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加え、攪拌を２６時間続ける。通常の後処理とカラムクロマトグラフィー及びＨＰＬＣによる精製後に、４．９mg（１．１％）の所望の標題化合物が得られる。
MS（ES+): 556。
1H-NMR（300 MHz1 CD3OD): 8.66（d, 1H）、8.09（d, 1H）、7.89-7.98（m, 1H）、7.72（s, 1H）、7.40-7.50（m, 1H）、7.12-7.34（m, 9H）、3.86-3.99（m, 1H）、3.71-3.86（m, 4H）、3.57-3.70（m, 2H）、3.40（sep., 1H）、2.43（s, 3H）、1.00（d, 6H）。
実施例６５．０：イソプロピル−（２−メチル−６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−アミン
Figure 0005777526
この化合物は実施例６４と同様にして調製される。３９９．３mgの２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン×２ＨＣｌ（純度６０％）を２８０mg（０．７６mmol）の４−（２−メチル−５−イソプロピルアミノ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒドと反応させ、最後にＨＰＬＣ精製後、１０．４mg（２．３４％）の所望の化合物が得られる。
MS（ES+, M+1): 570。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 7.96（d, 1H）、7.71（dd, 1H）、7.03-7.42（m, 11H）、4.25（1H）、3.70-4.10（m, 6H）、3.53-3.70（m, 2H）、2.59（s, 3H）、2.52（s, 3H）、1.03（d, 6H）。
実施例６６．０：イソプロピル−（６−フェニル−７−｛４−｛３−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−アミン
Figure 0005777526
２５３．８mg（０．９３mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを７．２mLのＮＭＰに溶解する。０．２６mL（１．８５mmol）のトリエチルアミンを加え、反応混合物を１時間攪拌する。３００mg（０．８４mmol）の４−（５−イソプロピルアミノ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−ベンズアルデヒドと０．１２mL（２．０２mmol）の酢酸を加える。反応混合物を室温で２４時間攪拌する。４６３．８mg（２．２mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で一晩攪拌する。通常の処理とカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール）による精製後、１３２mg（２７．５％）の純粋な標題化合物と４２mg（９．２％）のわずかに汚染された標題化合物が得られる。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 8.65（br., 1H）、8.16（d, 1H）、8.02（d, 1H）、7.91（br., 1H）、7.62（S1 1H）、7.45（br., 1H）、7.12-7.30（m, 5H）、6.97-7.10（m, 4H）、6.16（d, 1H）; 3.70（br, I H）、3.48-3.51（m, 4H）、3.22-3.38（m, 2H, 溶媒の水シグナルの下）、3.03（sep., 1H）、0.90（d, 6H）。
実施例６７．０：メチル−（６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−５−｛４−［３−［５−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミン
Figure 0005777526
１４８．４mg（０．５４mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを４．２mLのＮＭＰに溶解する。０．１５mL（１．０８mmol）のトリエチルアミンを加え、反応混合物を１時間攪拌する。２００mg（０．４９mmol）の４−（７−メチルアミノ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒドと０．０７mL（１．１８mmol）の酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。２７１．２mg（１．２８mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で一晩攪拌する。通常の後処理とカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロ−メタン／メタノール）による精製後、７１．６mg（２２％）の純粋な標題化合物が得られる。
MS（CI, M+1): 592。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.80（d, 1H）、8.69（d, 1H）、8.50（d, 1H）、8.20（d, 1H）、7.78-7.95（m, 2H）、7.05-7.50（m, 11H）、6.70（q, 1H）、3.90-4.10（m, 1H）、3.63-3.85（m, 4H）、3.45-3.60（m, 2H）、2.59（d, 3H）。
実施例６８．０：イソプロピル−（６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−５−｛４−［３−［５−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミン
Figure 0005777526
１３８．８mg（０．５１mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを３．９mLのＮＭＰに溶解する。０．１５mL（１．０８mmol）のトリエチルアミンを加え、反応混合物を１時間攪拌する。２００mg（０．４６mmol）の４−（７−イソプロピルアミノ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒドと０．０５mL（０．８３mmol）の酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。１０７mg（０．５１mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で一晩攪拌する。通常の処理とカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール）による精製後、８７．２mg（３０．６％）の純粋な標題化合物が得られる。
MS（ES+, M+1): 620。
1H-NMR（300 MHz, CD3OD): 8.75（d, 1H）、8.69（d, 1H）、8.40（d, 1H）、8.10（d, 1H）、8.05（dd, 1H）、7.95（dd, 1H）、7.50-7.61（m, 1H）、7.40-7.50（m, 1H）、7.12-7.38（m, 9H）、3.94（hep, 1H）、3.54-3.82（m, 7H）、1.09（d, 6H）。
実施例６９．０：イソプロピル−（６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−５−｛４−［３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミン
Figure 0005777526
１３８．８mg（０．５１mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン×２ＨＣｌ（純度６０％）を３．９mLのＮＭＰに溶解する。０．１５mL（１．０８mmol）のトリエチルアミンを加え、反応混合物を１時間攪拌する。２００mg（０．４６mmol）の４−７−イソプロピルアミノ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒドと０．０５mL（０．８３mmol）の酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。１０７mg（０．５１mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ3で処理し、生成した沈殿物をろ別する。ろ液をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を除去する。この残渣と沈殿物を一緒にし、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール）、さらにＨＰＬＣにより精製して、７．４mg（２．５４％）の所望の化合物が得られる。
MS（ES+, M+1): 634。
1H-NMR（400 MHz, CD3OD): 8.75（d, 1H）、8.39（d, 1H）、8.03（dd, 1H）、7.90（d, 1H）、7.81（dd, 1H）、7.51-7.59（m, 1H）、7.14-7.39（m, 10H）、3.89（hep, 1H）、3.60-3.78（m, 5H）、3.49-3.59（m, 2H）、2.60（s, 3H）、1.09（d, 6H）。
実施例７０．０：２−シクロプロピル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
２２１．５mg（０．８１mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを６．３mLのＮＭＰに溶解する。０．２３mL（１．６２mmol）のトリエチルアミンを加え、反応混合物を１時間攪拌する。２５０mg（０．７３mmol）の４−（２−シクロプロピル−６−フェニル−［１，２，４−ａ］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒドと０．１mL（１．７６mmol）の酢酸を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。４０４mg（１．９１mmol）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を少しずつ加え、反応混合物を室温で４時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理し、沈殿した粗生成物をろ別し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール）により精製して、２２９．４mg（５９．４％）の純粋な標題化合物が得られる。
MS（ES+, M+1): 526。
1H-NMR（400 MHz, d6-DMSO）: 14.45（br., 1H）、9.29（s, 1H）、8.65（d, 1H）、8.03（d, 1H）、7.93（br, 1H）、7.48（br., 1H）、7.18-7.38（m, 9H）、3.72（br., 1H）、3.50-3.65（m, 4H）、3.24-3.40（m, 2H, 溶媒の水シグナルの下）、2.12-2.22（m, 1H）、0.93-1.13（m, 4H）。
実施例７１．０：５−（４−｛３−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−２−メチルスルファニル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
４−（２−メチルスルファニル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ベンズアルデヒド（２００mg、０．５４８mmol）、２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン×２ＨＣｌ（１７４mg，純度６０％）、トリエチルアミン（０．１６８mL）、ＡｃＯＨ（０．０７５mL）、及びＮＭＰ（４．６mL）の混合物を、室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７９mg）を混合物を３時間攪拌した。反応物をジクロロメタンと水で分配し、有機相を分離し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（７８mg）白色の固体として得た。
UPLC-MS: RT＝0.96 min; m/z＝546.55。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: δ＝14.15（br s）、9.33（s, 1H）、7.75-7.83（m, 2H）、7.19-7.33（m, 10 H）、3.66-3.74（m, 1H）、3.54-3.59（m, 4H）、[2H 溶媒のために不明瞭], 2.65（s, 3H）、2.52（s, 3H）ppm.
実施例７２．０：２−メチルスルファニル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
標題化合物をそれぞれアルデヒド（２００mg）と塩酸アミン（１６５mg）から実施例７１と同様にして調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、ギ酸がわずかに混入した標題化合物（１２０mg）が得られた。
UPLC-MS: RT＝0.90 min; m/z＝530.1（ES-);
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: δ＝14.46（br s）、9.33（s, 1H）、8.64（m, 1H）、8.02（d, 1H）、8.92（br s, 1H）、7.46（br s, 1H）、7.20-7.33（m, 9H）、3.72（m, 1H）、3.57-3.61（m, 4H）、[2H 溶媒のために不明瞭], 2.65（s, 3H）ppm.
以下の実施例を実施例７２．０と同様にして適切な塩酸アミンを使用して調製された。
Figure 0005777526
Figure 0005777526
実施例７３．０：２−メタンスルホニル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
工程１：［４−（２−メチルスルファニル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−メタノール
５−クロロ−２−メチルスルファニル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３１０mg，１．１２mmol）、［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（１８７mg， １．２３mmol）、２．３２mLのＮａ2ＣＯ3溶液（１０％）、５６mgの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）、及び３．６mLのＤＭＥの混合物を、マイクロ波照射下で１００℃で５０分加熱した。平行して、１００mg分の５−クロロ−２−メチルスルファニル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを用いて第２の反応を行った。冷却して、両方の混合物を一緒にし、水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
UPLC-MS: RT＝1.08 min; m/z＝349.51;
工程２：［４−（２−メチルスルファニル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−メタノール
メタ−クロロ−過安息香酸（０．５１７ｇ，純度７０％）を、工程１の粗生成物に加え、混合物が溶解するまでＣＨ2Ｃｌ2を加えた（１５．８mL）。混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、少量のＣＨ2Ｃｌ2に取り、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：１：１ヘキサン：酢酸エチルから酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１８０mg）を白色泡状物として得た。
UPLC-MS: RT＝0.93 min; m/z＝381.44;
工程３：２−メタンスルホニル−６−フェニル−５−｛４−［３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
工程２からのアルコール（１８０mg，０．４７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１４mL）に溶解し、トリエチルアミン（０．０９８mL）を加え、次に混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．０４０mL）を滴下して加え、混合物を一晩室温まで暖めた。反応物を水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。
粗メシレートを直ちにＤＭＦ（４．５mL）に取り、２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌ（１３０mg）、次にトリエチルアミン（０．２６４mL）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却して、反応物を水でクエンチし、沈殿した固体をろ過して粗生成物を得た。クロマトグラフィーにより精製し、次に分取ＨＰＬＣにより標題化合物を得た。
UPLC-MS: RT＝0.80 min; m/z＝564.51.
実施例７３．１：２−メタンスルホニル−６−フェニル−５−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
標題化合物は、実施例７３．０と同様にして、工程３の適切な塩酸アミンを使用して調製した。
UPLC-MS: RT＝0.77 min; m/z＝590.32（ES-);
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: δ＝14.13（br s）、9.63（s, 1H）、8.62（d, 1H）、7.99（d, 1H）、7.89（t, 1H）、7.24-7.44（m, 10H）、3.47-3.49（m, 5H）、2.77-2.81（m, 2H）、[1H 溶媒のために不明瞭], 2.01-2.09（m, 2H）、1.89-1.94（m, 2H）、1.68-1.79（m, 2H）ppm.
実施例７４．０：７−（４−｛３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−フェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005777526
標題化合物は上記説明と同様にして、５００mg（１．４mmol）の７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルに６７１．９mg（１．４mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６−メチルピリジン×２ＨＣｌ（純度６０％）を反応させて、精製後に７５．６mg（９．２％）の所望の生成物を得ることにより調製される。
MS（ES+, M+1): 557。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 14.23（強いbr., 1H）、9.00（s, 1H）、8.45（s, 1H）、7.72-7.88（m, 2H）、7.15-7.40（m, 10H）、3.88（s, 3H）、3.50-3.80（m, 5H）、3.22-3.39（m, 2H, 溶媒の水シグナルの下）、2.51（s, 3H）。
実施例７４．１：６−フェニル−７−｛４−［３−［５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005777526
標題化合物は上記説明と同様にして、５００mg（１．４mmol）の７−（４−ホルミルフェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルに３８３．６mg（１．４mmol）の２−（５−アゼチジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌ１を反応させて、精製後に１３２．６mg（１５．７％）の所望の生成物を得ることにより調製される。
MS（ES+, M+1): 543。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO）: 14.42（強い br, 1H）、9.00（s, 1H）、8.63（d, 1H）、8.44（s, 1H）、8.03（d, 1H）、7.94（br., 1H）、7.12-7.52（m, 10H）、3.89（s, 3H）、3.50-3.82（m, 5H）、3.22-3.39（m, 2H, 溶媒の水シグナルの下）。
実施例７５．０：６−フェニル−７−｛４−［３−［５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノール
Figure 0005777526
３mLのＴＨＦ中の６１．４mg（０．１１mmol）の６−フェニル−７−｛４−［３−［５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イルメチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例７４．１に記載）に、４．３mg（０．１１mmol）のＬｉＡＩＨ4を加える。５時間加熱還流後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで３回抽出する。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製する。２．６mg（４％）の所望の生成物が得られる。
1H-NMR（400 MHz, CDCl3): 8.68（d, 1H）、8.35（s, 1H）、8.19（d, 1H）、7.79-7.89（m, 1H）、7.52（s, 1H）、7.08-7.50（10H）、4.90（s, 2H）、3.95-4.12（m, 1H）、3.62-3.90（m, 5 4H）、3.48-3.63（m, 2H）。
実施例７６．０：６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Figure 0005777526
標題化合物は上記説明と同様にして、２７６mgの４−［６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ベンズアルデヒド（これは純度がわずかに３０％である）に７１．４mgの２−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン×２ＨＣｌを反応させて、クロマトグラフィー後、４２．４mg（３０．２％）の所望の生成物を得ることにより調製される。
MS（CI, M+1): 564。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3): 8.72（s, 1H）、8.65（d, 1H）、8.18（d, 1H）、7.78-7.89（m, 0 1H）、7.18-7.84（m, 5H）、6.98-7.12（m, 2H）、6.86-6.98（m, 1H）、3.52（s, 2H）、2.78-3.01（m, 3H）、1.83-2.25（m, 6H）。
生物学的試験
本発明の化合物の商業的有用性を例示するために以下のアッセイを使用することができる。
生物学的アッセイ１．０：Ａｋｔ１キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＡｋｔ１阻害活性は、以下の段落に記載されるＡｋｔ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して定量される。
昆虫細胞で発現されたＨｉｓ標識ヒト組換えキナーゼ完全長Ａｋｔ１を、Invitrogen（部品番号PV3599）から購入した。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH（Berlin-Buch, Germany）から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ahx-KKLNRTLSFAEPG（アミド型のＣ末端）を使用した。
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０μlを、ピペットで黒い少容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickernhausen, Germany）に入れ、アッセイ緩衝液［５０mM トリス／塩酸、ｐＨ７．５、５mM ＭｇＣｌ2、１mM ジチオスレイトール、０．０２％(v/v)トリトンＸ−１００（Sigma）］中の２μlのＡｋｔ１溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に、試験化合物を酵素にプレ結合させた。次にアッセイ緩衝液中アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μM → ５μlアッセイ容量中の最終濃度は１０μM）と基質（１．６７μM → ５μlアッセイ容量中の最終濃度は１μM）の溶液の３μlを添加して、キナーゼ反応を開始し、生じた混合物を２２℃で６０分間の反応時間でインキュベートした。酵素のロットによりアッセイ中のＡｋｔ１の濃度を調整し、直線範囲にアッセイがある適切なものが選択され、典型的な酵素濃度は、約０．０５ng/μl（５μlのアッセイ容量中の最終濃度）の範囲であった。
ＥＤＴＡ水溶液（５０mMヘペス／ＮａＯＨ、ｐＨ７．５中、１００mM ＥＤＴＡ、０．１％(w/v)ウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬の溶液５μl（２００nMのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cisbio］と１．５nM抗ホスホ−セリン抗体［Millipore, cat.# 35-001］と０．７５nM LANCE Eu-W 1024 標識抗マウスＩｇＧ抗体［Perkin Elmer］）を加えて、反応を停止させた。
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５と抗体に結合させた。次にリン酸化基質の量を、抗マウスＩｇＧ−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により評価した。すなわち、３５０nmで励起後の６２０nmと６６５nmでの蛍光発光をＨＴＲＦリーダー、例えばRubystar（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）又はViewlux（Perkin Elmer）で測定した。６６５nmと６２２nmでの発光の比を、リン酸化基質の量の尺度とした。データを標準化した（インヒビターが無い場合の酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他のすべてのアッセイ成分による酵素反応＝１００％阻害）。通常試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上の２０μM〜１nMの範囲内の１０個の異なる濃度（２０μM、６．７μM、２．２μM、０．７４μM、０．２５μM、８２nM、２７nM、９．２nM、３．１nM、、及び１nM、１００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈で、アッセイの前に調製した希釈シリーズ）で各濃度について二重測定で試験し、社内のソフトウェアを使用して４パラメータフィッティングによりＩＣ50値を算出した。
生物学的アッセイ２．０：Ａｋｔ２キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＡｋｔ２阻害活性を、以下の段落に記載されるＡｋｔ２ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して定量した。
昆虫細胞で発現され、ＰＤＫ１により活性化されたＨｉｓ標識ヒト組換えキナーゼ完全長Ａｋｔ２を、Invitrogen（部品番号PV3975）から購入した。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH（Berlin-Buch, Germany）から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ahx-KKLNRTLSFAEPG（アミド型のＣ末端）を使用した。
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０μlを、ピペットで黒い少容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickernhausen, Germany）に入れ、アッセイ緩衝液［５０mM トリス／塩酸、ｐＨ７．５、５mM ＭｇＣｌ2、１mM ジチオスレイトール、０．０２％(v/v)トリトンＸ−１００（Sigma）］中の２μlのＡｋｔ２溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に、試験化合物を酵素にプレ結合させた。次にアッセイ緩衝液中アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μM → ５μlアッセイ容量中の最終濃度は１０μM）と基質（１．６７μM → ５μlアッセイ容量中の最終濃度は１μM）の溶液の３μlを添加して、キナーゼ反応を開始し、生じた混合物を２２℃で６０分間の反応時間でインキュベートした。酵素のロットによりアッセイ中のＡｋｔ２の濃度を調整し、直線範囲にアッセイがある適切なものが選択され、典型的な酵素濃度は、約０．０５ng/μl（５μlのアッセイ容量中の最終濃度）の範囲であった。
ＥＤＴＡ水溶液（５０mMヘペス／ＮａＯＨ、ｐＨ７．５中、１００mM ＥＤＴＡ、０．１％(w/v)ウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬の溶液５μl（２００nMのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cisbio］と１．５nM抗ホスホ−セリン抗体［Millipore, cat.# 35-001］と０．７５nM LANCE Eu-W 1024標識抗マウスＩｇＧ抗体［Perkin Elmer］）を加えて、反応を停止させた。
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５と抗体に結合させた。次にリン酸化基質の量を、抗マウスＩｇＧ−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により評価した。すなわち、３５０nmで励起後の６２０nmと６６５nmでの蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばRubystar（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）又はViewlux（Perkin Elmer）で測定した。６６５nmと６２２nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とした。データを標準化した（インヒビターが無い場合の酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他のすべてのアッセイ成分による酵素反応＝１００％阻害）。通常試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上の２０μM〜１nMの範囲内の１０個の異なる濃度（２０μM、６．７μM、２．２μM、０．７４μM、０．２５μM、８２nM、２７nM、９．２nM、３．１nM、、及び１nM、１００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈で、アッセイの前に調製した希釈シリーズ）で各濃度について二重測定で試験し、社内のソフトウェアを使用して４パラメータフィッティングによりＩＣ50値を算出した。
本発明の好適な化合物は、Ａｋｔ１又はＡｋｔ２キナーゼアッセイで、ＩＣ50＜５μM、さらに好ましくはＩＣ50＜０．５μM、さらにさらに好ましくはＩＣ50＜０．０５μMを示す。
細胞アッセイ：ｐ−ＰＲＡＳ４０とｐ−Ａｋｔアッセイ
ＨＥＫ２９３−ＡＫＴとＨＥＫ２９３−ＰＲＡＳ４０細胞株を用いて細胞ＡＫＴ活性の評価を行った。この細胞株は、ＡＫＴ又はＰＲＡＳ４０をそれぞれ緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ、励起状態Ｔｂ蛍光物質の適切なＴＲ−ＦＲＥＴアクセプター）との融合体として発現する。ＧＦＰ−ＰＲＡＳ４０又はＧＦＰ−ＡＫＴ融合タンパク質のリン酸化状態に対するＡＫＴインヒビターの作用は、LanthaScreen（登録商標）Ｔｂ−抗ＡＫＴ（Ｓ４７３）及びＴｂ−抗ｐＲＡＳ４０［ｐＴｈｒ２４６］抗体を使用して、細胞溶解物中で検出された。
生物学的アッセイ３．１：ｐ−ＰＲＡＳ４０アッセイ
ＨＥＫ２９３−ＰＲＡＳ４０細胞（Perkin Elmer ＃6007688）を３８４ウェルＭＴＰに２００００細胞／ウェルで蒔いた。３７℃で一晩インキュベーション後、増殖培地に希釈した試験化合物を細胞に加えた。１時間処理後、最終濃度５００pMのインスリン（Insulin #12585-014 Invitrogen）で４０分細胞を刺激した。次に細胞を、２０mMトリス（ｐＨ７．４）、５mM ＥＤＴＡ、１５０mM ＮａＣｌ、１％ ＮＰ−４０（ホスファターゼ／プロテアーゼインヒビター）、及び５nMのＴｂ−抗ＡＫＴを含有する緩衝液を用いて細胞を溶解した。室温で２時間インキュベーション後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダー（BMG LABTECH）を使用してＴＲ−ＦＲＥＴ値を検出し、及び５２０／４９０nm発光比をＩＣ50算出のために使用した。
生物学的アッセイ３．２：ｐ−ＡＫＴアッセイ
細胞株がＨＥＫ２９３−ＡＫＴであり、刺激は５ng/mL ＩＧＦ−１であること以外は、ｐ−ＰＲＡＳ４０プロトコールと同様にしてホスホ−ＡＫＴアッセイを行った。
本発明の好適な化合物は、ｐ−ＰＲＡＳ４０アッセイ又はｐ−ＡＫＴアッセイで、ＩＣ50＜１０μM、さらに好ましくはＩＣ50＜１μMを示す。
生物学的アッセイ４．０：腫瘍細胞増殖アッセイ
７２時間の薬剤曝露後に、腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞ベースのアッセイで、化合物を検査した。細胞生存活性は、Promega （Cat. #G7573）のCell Titer-Glo 発光細胞生存活性キットを使用して測定される。細胞を、黒／透明底プレート（Fisher ＃07-200-565）に１００mLの増殖培地中の１０００〜５０００細胞／ウェル（細胞株により異なる）で細胞を捲いた。測定した各細胞株について、ｔ＝０時間とｔ＝７２時間の時点の発光の測定のための別々のプレートに細胞を捲いた。３７℃で一晩インキュベーション後、１００μlのCell Titer-Glo溶液／ウェルを加え、プレートをオービタルシェーカー（室温で１０分間）に移し、次にWallac Victor2 1420 Multi-label HTS カウンターでルミノメトリーウィンドウ（最大の光検出は４２８nMで測定される）を使用してプレートを読むことにより、ｔ＝０試料の発光値を測定した。ｔ＝７２時間の時点の用量プレートを、最終容量５０μlで増殖培地中に希釈した化合物を用いて処理した。次に細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。ｔ＝７２時間試料の発光値は、１５０μlのPromega Cell Titer-Glo溶液を加え、細胞をシェーカー上に室温で１０分間置いて、次にVictorルミノメーターで発光を読むことにより、測定した。データは、ルシフェラーゼアッセイに特異的なテンプレートを使用して処理した。簡単に説明すると、処理試料と未処理試料の両方について、ｔ＝７２時間時点の値からｔ＝０値を引く。薬剤処理と対照との間の発光の差のパーセントを使用して、増殖阻害パーセントを決定した。
本発明の化合物の商業的有用性をさらに例示するのに、以下のさらなる細胞アッセイを使用することができる。
生物学的アッセイ５．０：細胞Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ経路アッセイ
本発明の化合物の細胞活性を調べるために、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）ベースのアッセイを使用して、Ａｋｔリン酸化に対する阻害作用を調べた。このアッセイはサンドイッチＥＬＩＳＡキットに基づく（PathScan（登録商標）Phospho-Akt1（Ser473）；Cell Signaling，USA；#7160）。
このＥＬＩＳＡキットは、リン酸化Ａｋｔタンパク質の内因性レベルを検出する。Phospho-Akt1（Ser473）抗体（Cell Signaling，USA；#7160）はマイクロウェルにコーティングされている。細胞溶解物でインキュベーション後、被覆抗体はリン酸化Ａｋｔタンパク質を捕捉する。充分洗浄後、Ａｋｔ１モノクローナル抗体（Cell Signaling，USA；#2967）を加えて、捕捉されたphospho-Akt1タンパク質を検出する。次にＨＲＰ結合抗マウス抗体（ＨＲＰ：西洋ワサビペルオキシダーゼ；Cell Signaling，USA；#7076）を使用して、結合した検出抗体を認識する。ＨＲＰ基質（＝３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）；Cell Signaling，USA；#7160）を加えて発色させる。この発色について光学密度の強度は、リン酸化Ａｋｔタンパク質の量に比例する。
ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２）を９６ウェル平底プレートに１００００細胞／ウェルの密度で接種する。摂取の２４時間後、低血清培地（０．１％活性炭処理ＦＣＳ（ＦＣＳ：胎児牛血清）を含むＩＭＥＭ培地）を使用して細胞を飢餓状態にする。２４時間後、化合物希釈物（試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０mM溶液として溶解し、次に希釈する）の各１μlを９６ウェルプレートの各ウェルに加え、５％ＣＯ2を含む加湿雰囲気中で３７℃で４８時間インキュベートする。Ａｋｔリン酸化を刺激するために、βヘレグリン（β−Heregulin）（２０ng/ml β−ＨＲＧ）を化合物と並行して加える。未刺激対照細胞（βヘレグリン刺激無し）を含むウェルを、希釈化合物有り又は無しでインキュベートする。未処理対照細胞（化合物無し）を含有するウェルに、０．５％v/v ＤＭＳＯを含有する培地を充填し、βヘレグリンで刺激するか又は刺激しない。
細胞を採取し、１×細胞溶解緩衝液（２０mMトリス（ｐＨ７．５）、１５０mM ＮａＣｌ、１mMエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１mM エチレングリコールビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１vol％トリトンＸ−１００、２．５mMピロリン酸ナトリウム、１mM β−グリセロリン酸、１mM Ｎａ3ＶＯ4、１μg/mlロイペプチン）中で短時間超音波処理して溶解する。溶解物を４℃で１０分遠心分離し、上清を新しい試験管に移す。１００μlの試料希釈液（リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中０．１vol％ツイーン２０、０．１vol％アジ化ナトリウム）をマイクロ遠心分離管に移し、この管に１００μlの細胞溶解物を移し、ボルテックス混合する。各希釈細胞溶解物１００μlを適切なＥＬＩＳＡウェルに加え、４℃で一晩インキュベートする。プレートを１×洗浄緩衝液（１vol％ツイーン２０、０．３３vol％チモール、ＰＢＳ中）で４回洗浄する。次に１００μlの検出抗体（Ａｋｔ１（２Ｈ１０）モノクローナル検出抗体；Cell Signaling，USA；#2967）を各ウェルに加え、３７℃で１時間インキュベーションを続ける。各工程間で洗浄操作を繰り返す。１００μlの２次抗体（抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ結合抗体；Cell Signaling，USA；#7076）を各ウェルに加え、３７℃で３０分インキュベートする。次に１００μlのＴＭＢ基質（緩衝化溶液中の０．０５％ ３，３’５，５’テトラメチルベンジジン、０．１％過酸化水素、複合ポリペプチド；Cell Signaling，USA；#7160）を各ウェルに加え、２５℃で３０分インキュベートする。最後に１００μlの停止溶液（０．０５vol％ α及びβ不飽和カルボニル化合物）を各ウェルに加え、プレートを静かに振盪する。停止溶液の添加３０分以内に、λ＝４５０nmで吸光度を測定する（Wallac Victor2；Perkin Elmer、USA）。データの解析は統計プログラムを使用して行う（Excel: Microsoft, USA）。
生物学的アッセイ６．０：細胞ｐＧＳＫ３アッセイ
本発明の化合物の細胞活性を調べるために、リン酸化タンパク質グリコーゲンシンセターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）についてＥＬＩＳＡベースのアッセイが使用される。このアッセイは固相サンドイッチアッセイに基づき、ホスホ−ＧＳＫ３（Ser9）特異的抗体（BioSource International, Inc.；カタログ#KHO0461）を使用して、リン酸化ＧＳＫ３の内因性レベルを検出する。細胞溶解物でインキュベーション後、被覆抗体はリン酸化ＧＳＫ３タンパク質を捕捉する。充分洗浄後、捕捉ホスホ−ＧＳＫ３タンパク質を検出するためのＧＳＫ３ポリクローナル抗体を加える。次に２次抗体（抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ）を使用して、結合した検出抗体を認識する。２回目のインキュベーションを行い、洗浄してすべての過剰の抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰを除去した後、基質溶液を加え、ここに結合酵素に作用させて発色させる。この発色生成物の強度は、元々の試料中に存在するＧＳＫ−３β［ｐＳ９］の濃度に正比例する。
ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２）を９６平底ウェルプレートに１００００細胞／ウェルの密度で接種する。２４時間後、各化合物希釈液１μl（試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０mM溶液として溶解し、次に希釈する）を９６ウェルプレートの各ウェルに加え、５％ＣＯ2を含有する加湿雰囲気中で３７℃で４８時間インキュベートする。
細胞を採取し、細胞抽出緩衝液（１０mMトリス（ｐＨ７．４）、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＥＧＴＡ、１mM ＮａＦ、２０mM Ｎａ4Ｐ2Ｏ7、２mM Ｎａ3ＶＯ4、１％トリトンＸ−１００、１０vol％グリセロール、０．１vol％ ＳＤＳ、０．５vol％デオキシコレート、１mMフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ））中で溶解する。溶解物を４℃で１０分遠心分離し、上清を新しい管に移す。５０μlの試料希釈液（標準希釈緩衝液、Biosource）を加え、１００μlの細胞溶解物を試験管に移し、ボルテックス混合する。各希釈細胞溶解物１００μlを適切なＥＬＩＳＡウェルプレートに加え、室温で３時間インキュベートする。プレートを１×洗浄緩衝液（Biosource）で４回洗浄する。５０μlの検出抗体（ＧＳＫ３（Ｓｅｒ９）検出抗体；BioSource）を各ウェルに加え、室温で３０分インキュベートする。各工程間で洗浄操作を繰り返す。１００μlのＨＲＰ結合２次抗体（抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ結合抗体）を各ウェルに加え、室温で３０分インキュベートする。１００μlのＴＭＢ基質（緩衝液中０．０５vol％ ３，３’５，５’テトラメチルベンジジン、０．１vol％過酸化水素、複合ポリペプチド；Biosource）を各ウェルに加え、室温で３０分インキュベートする。最後に１００μlの停止溶液（０．０５vol％ α及びβ不飽和カルボニル化合物）を各ウェルに加え、プレートを数秒間静かに振盪する。停止溶液の添加３０分以内に、λ＝４５０nmで吸光度を測定する（Wallac Victor2；Perkin Elmer、USA）。
データの解析は統計プログラム（Excel: Microsoft, USA）を使用して行い、ｐＧＳＫ３阻害のＩＣ50を決定する。
生物学的アッセイ７．０：細胞増殖／細胞毒性アッセイ
本明細書に記載の化合物の抗増殖活性は、ＯｖＣＡＲ３、ＨＣＴ１１６、及びＡ５４９細胞株とAlamar Blue （レサズリン（Reszurin））細胞生存活性アッセイ（O'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000）を使用して評価される。レサズリンは、細胞脱水素酵素活性（生存活性のある増殖細胞に相関する）により還元され蛍光性レゾルフィン（resorufin）になる。試験化合物をＤＭＳＯに１０mM溶液として溶解し、次に希釈する。ＨＣＴ１１６又はＡ５４９のような細胞を、２００μl／ウェルの容量で１００００細胞／ウェル（ＯｖＣＡＲ３細胞）、１０００細胞／ウェル（ＨＣＴ１１６細胞）、又は２０００細胞／ウェル（Ａ５４９細胞）の密度で９６ウェル平底プレートに接種した。接種の２４時間後、各化合物希釈液１μlを９６ウェルプレートの各ウェルに加える。各化合物希釈液を少なくとも二重測定で試験する。未処理対照細胞を含有するウェルに０．５vol％v:v ＤＭＳＯを含有する２００μlのＤＭＥＭ（ダルベッコー改変イーグル培地）を充填する。次に細胞をこれらの物質とともに、５％ＣＯ2を含有する加湿雰囲気中で３７℃で７２時間インキュベートする。細胞の生存活性を測定するために、２０μlのレサズリン溶液（９０mg/l）を加える。３７℃で４時間インキュベーション後、λ＝５４４nmの励起とｌ＝５９０nmの発光で蛍光を測定する（Wallac Victor2；Perkin Elmer、USA）。細胞生存活性の計算のために、未処理細胞からの発光値を１００％生存活性としてし、処理細胞の蛍光強度を未処理細胞の値に対して求める。生存活性は％値として表される。細胞毒性活性用の化合物の対応するＩＣ50値は、非線形回帰により濃度−作用曲線から決定される。データの解析は、生物統計プログラム（GraphPad Prism, USA）を使用して行う。
生物学的アッセイ８．０：化学感作アッセイ
本明細書に開示された化合物は、アポトーシス刺激に対して癌細胞を感作する能力について評価される。Ａｋｔのインヒビターは、アポトーシス誘導に対する作用を調べるために、単独で及び化学療法剤及び標的化癌治療薬と組合せて試験される。
癌細胞は９６ウェルプレート中で２×１０3〜１×１０4細胞／ウェルの範囲の濃度で各増殖培地に接種する。４８〜７２時間後、アポトーシスアッセイを以下のように行う。
化学療法剤、特に好適なトポイソメラーゼインヒビター（例えば、ドキソルビシン、エトポシド、カンプトテシン、又はミトキサントロン）又は細胞分裂抑制剤／チューブリンインヒビター（例えばビンクリスチン）を用いる組合せアッセイのための、化合物を記載の各濃度で加え、プレートを３７℃でＣＯ2インキュベーター中で１８時間インキュベートする。化学療法剤を使用する標準的組合せアッセイについて、化合物は各記載の濃度で同時に加えられる。
死受容体リガンドＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ（Research Diagnostics）のような標的化アポトーシス促進性物質の添加を含む組合せアッセイでは、化合物はＴＲＡＩＬ添加の１．５時間前に加えられ、プレートはＴＲＡＩＬ添加のさらに３〜４時間後にインキュベートされる。経時変化については、プレートはＴＲＡＩＬリガンドで２、３、４、及び６時間インキュベートされた後、アッセイを終える。両方の方法について、総最終容量は２５０μlを超えない。インキュベーション時間の最後に、細胞を遠心分離（２００×ｇ、室温１０分）してペレットにし、上清を捨てる。細胞を再懸濁し、溶解緩衝液を使用して室温で３０分インキュベートする（Cell Death Detection ELISAPLUS, Roche, Cat. No. 11774425001）。遠心分離（２００×ｇ、室温１０分）を繰り返した後、上清のアリコートをマイクロプレートのストレプトアビジン被覆ウェルに移す。次に、インキュベーション（２時間、室温）と、抗ヒストン抗体（ビオチン標識）及び抗ＤＮＡ抗体（ペルオキシダーゼ結合；Cell Death Detection ELISAPLUS, Roche, Cat. No. 11774425001）との上清中のヌクレオソームの結合。抗体−ヌクレオソーム複合体をマイクロプレートに結合させる。固定化抗体−ヒストン複合体を室温で３回洗浄して、免疫反応性でない細胞成分を除去する。基質溶液（２，２’−アジノ−ビス［３−エチルベンジアゾリン−６−スルホン酸（ＡＢＴＳ）；Cell Death Detection ELISAPLUS, Roche, Cat. No. 11774425001）を加え、試料を室温で１５分インキュベートする。着色生成物の量を分光学的に測定する（λ＝４０５nmでの吸光度）。データは、陽性対照として使用したシスプラチンを用いる対照のパーセント活性として表わす。５０μMシスプラチンによるアポトーシス誘導を任意に１００シスプラチン単位（１００CPU）と定義する。
以下の表は、本発明の選択された実施例の選択されたデータを示す。
Figure 0005777526
Figure 0005777526
Figure 0005777526
Figure 0005777526

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005777526
    ［式中、
    Ｂ環及びこれが縮合するピリミジンは、
    Figure 0005777526
    から選択される環系を形成し、
    ＊は、結合点を示し、
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシで置換されていてもよい１−４Ｃアルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、３−７Ｃシクロアルキル、ＣＯＯＲ２、１−４Ｃアルコキシ、又は１個の窒素原子を含む６員単環ヘテロアリーレンであり、
    Ｒ２が、１−４Ｃアルキルであり、
    Ｒ３が、水素、１−４Ｃアルコキシ、又はハロゲンであり、
    Ｒ４が、フェニルであり、ここで、Ｒ４は、Ｒ５Ａで１若しくは２回置換されていてもよく、
    Ｒ５Ａが、ハロゲンであり、
    Ｒ５が、水素、ＮＲ１０Ｒ１１、又は１−４Ｃアルキルであり、
    Ｒ６が、水素であり、
    Ｒ７が、Ｗ−Ｙであり、
    Ｗが、１，２，４−トリアゾリレン、２−ピリジニレン、又は
    Figure 0005777526
    ［式中、Ａは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｚは、−Ｎ＝又は−ＣＲ８＝である。］
    から選択される縮合環系であり、
    ＊は、結合点を示し、
    Ｒ８が、水素、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、又は１−４Ｃアルキルであり、
    Ｙが、水素、２−ピリジニル、３−ピリジニル、２−ピラジン、又は２−ピリミジンであり、ここで、ヘテロアリールはＲ９で１又は２回以上独立して置換されていてもよく、
    さらにＲ９Ａで置換されていてもよく、
    Ｒ９が、１−４Ｃアルキル、ハロゲン、１−４Ｃハロアルキル又はヒドロキシであり、
    Ｒ９Ａは、１−４Ｃアルキル、又はハロゲンであり、
    ｎが、１又は２であり、
    ｍが、１又は２であり、
    ただし、
    ｎが２であり、かつ、ｍが２であり、かつ
    Ｗが５員単環ヘテロアリーレンであり、かつ
    Ｒ４がフェニルである時、
    Ｒ１はＳＲ２、ＳＯＲ２、又はＳＯ２Ｒ２でなければならないか、又は
    Ｒ４はＲ５Ａで置換されなければならないか、又は
    Ｒ９はヒドロキシ又は１−４Ｃハロアルキルでなければならず、
    Ｒ１０／Ｒ１１が、独立して、水素、１−４Ｃアルキル、又は３−７Ｃシクロアルキルである]
    化合物、又は、該化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体、若しくは立体異性体、又は該Ｎ−オキシド、互変異性体、若しくは立体異性体の塩。
  2. 一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
    式（ＩＩＩ）のアルデヒド又はケトンを、アミン（ＩＩ）又はその塩と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る
    Figure 0005777526
    ［式中、Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びｎは、請求項１と同義であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である。］
    ことを特徴とする方法。
  3. 一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
    式（ＩＩＩａ）の化合物を、アミン（ＩＩ）又はその塩と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る
    Figure 0005777526
    ［式中、Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びｎは、請求項１と同義であり、Ｘは、ヨウ素、臭素、塩素又はスルホン酸エステルである］
    ことを特徴とする方法。
  4. 一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法であって、
    式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を得る
    Figure 0005777526
    ［式中、
    Ａは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｎ（１−４Ｃアルキル）３、−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩ、又は
    Figure 0005777526
    であり、
    Ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１と同義であり、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又は−ＣＨ２Ｒ６であり、Ｘ１は、ヨウ素、臭素、塩素又は-ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３である。］
    ことを特徴とする方法。
  5. 一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）：
    Figure 0005777526
    ［式中、Ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１と同義であり、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又は−ＣＨ２Ｒ６であり、Ｘは、ヨウ素、臭素、塩素又はスルホン酸エステルである。］
    の化合物。
  6. 一般式（Ｉ）の化合物を製造するための、一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）：
    Figure 0005777526
    ［式中、Ｂ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１と同義であり、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−４Ｃアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ６）ＯＨ、又は−ＣＨ２Ｒ６であり、Ｘは、ヨウ素、臭素、塩素又はスルホン酸エステルである。］
    の化合物の使用。
  7. 疾患の治療又は予防のための、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
  8. 疾患が、過剰増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の疾患である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 過剰増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の疾患が、癌である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 請求項１に記載の少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１種の医薬的に許容し得る助剤とともに含む医薬組成物。
  11. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１種又は２種以上の第１の活性成分と、化学療法抗癌剤及び標的特異性抗癌剤から選択される１種又は２種以上の第２の活性成分とを含む組合せ。
  12. 良性及び／又は悪性腫瘍の治療のための医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  13. 癌の治療のための医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
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