KR102642378B1 - 유용한 약학적 적용을 갖는 융합된 트리아졸로-피리미딘 화합물 - Google Patents

유용한 약학적 적용을 갖는 융합된 트리아졸로-피리미딘 화합물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 A를 갖는 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다; 이들 화합물은 PIKfyve 키나제 억제제일 수 있다:

Description

유용한 약학적 적용을 갖는 융합된 트리아졸로-피리미딘 화합물
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 전체내용이 본원에 포함되는 2017년 3월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 62/601,501호의 이익을 주장한다.
기술 분야
본 발명의 개시는 PIKfyve 키나제 억제제일 수 있고, 암 및 자가면역 장애와 같은 질병의 치료에 유용한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
PIKfyve는 이노시톨 고리의 5-위치에서 PtdIns(3)P를 인산화하여 포스파티딜이노시톨 3,5-비스포스페이트(PtdIns(3,5)P2)를 생성시키는 포스포이노시티드 키나제이다.
PIKfyve 키나제는 효모 Fab1의 포유동물 오쏠로그(orthologue)이며, 포유동물 세포에서 처음 발견되었다(Shisheva et al., "Cloning, characterization, and expression of a novel Zn2+-binding FYVE finger-containing phosphoinositide kinase in insulin-sensitive cells," Mol . Cell. Biol . 19(1), pp.623-34, 1999). 인간 PYKfyve에 대한 cDNA 및 단백질이 이후에 클로닝되고, 특성규명되었다(Cabezas et al., "Cloning and subcellular localization of a human phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase, PIKfyve/Fab1.", Gene, 371(1), pp. 34-41, 2006). 인간 PIKfyve 유전자는 염색체 2, 유전자좌 2q34에 위치한다. 단백질은 4개의 주요 도메인을 포함한다: 1) PtdIns(3)P-결합 FYVE 도메인(아미노산 잔기 150 내지 219), 2) 막-결합 DEP 도메인(잔기 365 내지 440), 3) 샤페로닌-유사 도메인(잔기 559 내지 1064) 및 4) 촉매 포스포이노시티드 키나제 상동성 도메인(잔기 1791 내지 2085). PIKfyve 단백질의 세포내 국소화는 대부분 후기 및 초기 엔도솜의 막으로 제한된다. 생화학적으로, PIKfyve는 포스포이노시티드(PI) 기질보다 포스파티딜이노시톨(PtdIns)에 대한 강한 선호를 나타내고, PtdIns 5-P 및 PtdIns 3,5-P2로 확인되는 2개의 생성물을 생성시킨다(Sbrissa et al., "A mammalian ortholog of yeast Fab1p lipid kinase, synthesizes 5-phosphoinositides. Effect of insulin", J. Biol . Chem ., 274(31), pp. 21589-97, 1999).
PIKfyve에 의해 생성된 PtdIns 3,5-P2는 후기 세포내이입 막 온전성을 유지시키는 데 필수적이다(Ikonomov et. al., "Functional dissection of lipid and protein kinase signals of PIKfyve reveals the role of PtdIns 3,5-P2 production for endomembrane integrity", J. Biol . Chem ., 277(11), pp. 9206-11, 2002). PtdIns에 더하여, PIKfyve는 단백질 키나제 활성을 보유하는 것으로 보고되었고, 자가-인산화를 겪을 수 있다(Sbrissa et al., "PIKfyve lipid kinase is a protein kinase: downregulation of 5'-phosphoinositide product formation by autophosphorylation", Biochemistry, 39(51), pp. 15980-9, 2000).
PIKfyve 신호전달 경로는 대부분 엔도솜 트래피킹(trafficking)에서 잘 기록된 역할을 통해 다수의 생물학적 과정을 조절하는 것으로 보고되었다. PIKfyve 생물학의 한 중요한 양태는 세포 선천 면역계의 핵심 구성요소인 Toll-유사 수용체 신호전달에서의 이의 관련성이다. 따라서, 소분자 화합물 아필리모드(apilimod)에 의한 TLR 효능제에 대한 IL12/23 분비의 억제는 PIKfyve의 PtdIns-키나제 활성을 억제하는 화합물의 능력에 기인된 것으로 최근에 생각되었다(Cai et al., "PIKfyve, a class III PI kinase, is the target of the small molecular IL-12/IL-23 inhibitor apilimod and a player in Toll-like receptor signaling ", Chem. Biol ., 20(7), pp. 912-921, 2013). 참고로, 아필리모드는 또한 크론병 또는 류마티스 관절염을 갖는 환자에 대한 임상 시험에서 약리학적 제제로서 연구되고 있다.
조절되지 않는 IL12/IL23 사이토카인 생성은 염증성 장질병, 건선, 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 다양한 염증성 질병 병리와 관련되었다. 최근의 연구는 IL12/IL23 생성의 또 다른 소분자 억제제인 APY0201이 PIKfyve의 매우 선택적인 억제제임을 입증한다(Hayakawa et al.," Structure-activity relationship study, target identification, and pharmacological characterization of a small molecular IL-12/23 inhibitor, APY0201", Bioorg. Med. Chem ., 22(11), pp. 3021-9, 2014). 또한, 마우스 대식세포에 의한 IL-12 생성의 2개의 새로운 소분자 억제제인 AS2677131 및 AS2795440이 또한 PIKfyve 키나제를 선택적으로 억제하는 것으로 나타났다(Terajima et al., "Inhibition of c-Rel DNA binding is critical for the anti-inflammatory effects of novel PIKfyve inhibitor", Eur . J. Pharmacol ., 780, pp. 93-105, 2016). AS2677131이 또한 실험 동물에서 류마티스 관절염의 발달을 예방하였다.
PIKfyve는 또한 암에서 약리학적 표적이다. 자가포식현상 및 매크로피노솜(macropinosome) 분해에 필수적인 세포질 공포형성 및 리소솜 융합 반응에서의 이의 관련성으로 인해, PIKfyve의 억제는 일부 암 유형에서 작동하는 리소솜 의존적 영양소 생성 경로의 방해를 초래할 수 있다(Kim et al., "Targeting cancer metabolism by simultaneously disrupting parallel nutrient access pathways", J. Clin . Invest., 126(11), pp. 4088-4102, 2016). 최근의 연구는 PIKfive(PtdIns 5-Ps를 통함)가 Rho 계열 GTPase Rac1을 활성화시킴으로써 암세포 이동성 및 침습성을 조절할 수 있음을 입증한다(Dupuis-Coronas et al., "The nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase oncogene interacts, activates, and uses the kinase PIKfyve to increase invasiveness", J. Biol . Chem ., 286(37), pp. 32105-14, 2011; Oppelt et al., "PIKfyve, MTMR3 and their product PtdIns5P regulate cancer cell migration and invasion through activation of Rac1", Biochem . J., 461(3), pp.383-90, 2014). PIKfyve의 소분자 억제제인 YM201636은 시험관 내 모델에서 암세포의 이동을 강하게 억제하였다(Oppelt et al.). 항암 요법에 대한 PIKfyve 억제의 역할은 몇몇 암 세포주에서 관찰된 아필리모드의 항-증식 효과에 의해 추가로 뒷받침된다. PIKfyve 억제제는 B-세포 비-호지킨 림프종에서 선택적 나노몰 세포독성을 나타내었으나, 정상 세포에서는 그렇지 않았다(Gayle et al., "Identification of apilimod as a first-in-class PIKfyve kinase inhibitor for treatment of B-cell non-Hodgkin lymphoma", Blood, doi: 10.1182/blood-2016-09-736892, 2017).
과학적 연구는 암 및 류마티스 관절염, 염증성 장질병, 건선 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 장애를 포함하는 여러 질병 상태에서 약리학적 개입을 위한 치료 표적으로서 PIKfyve의 선택을 함께 뒷받침한다. 따라서, 본 발명에 기재된 소분자 화합물의 유용성은 당해 분야의 지식을 갖는 사람에게 상기 언급된 장애로 제한되지 않고 적용될 수 있는 것으로 간주되어야 한다.
일 양태에서, 2,5,7-삼치환된-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 예를 들어, 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이나, 단, R1은 사이클로헥실이 아니고,
R2는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N=CH-알킬, -N=CH-아릴 또는 -N=CH-헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 선택적으로 치환되고,
R3 및 R4는 독립적으로 H, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이나, 단, R3 및 R4가 상기와 같은 경우, R1은 C1-3 알킬이 아니거나; R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 PIKfyve 키나제를 억제할 수 있다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, PIKfyve 키나제의 억제에 의해 치료 가능한 질병으로 고통받는 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 질병의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 투여는 상기 질병과 관련된 증상을 감소시키거나 제거한다.
도 1a-1d는 PIKfyve 억제제가 암 세포주의 성장을 선택적으로 억제한 것을 제시한다.
도 2a-2b는 APY0201 및 본 발명의 개시의 화합물 1이 IL-23의 분비를 차단한 것을 제시한다.
도 3a-3c는 APY0201, 아필리모드, 및 본 발명의 개시의 화합물 1이 ML-2 암 세포주에서 아폽토시스를 유도하는 것을 제시한다.
도 4는 PIKfyve 키나제 억제 검정에서 아필리모드, APY 0201, 본 발명의 개시의 화합물 1, 및 YM201636에 대한 용량 반응 곡선을 제시한다.
도 5a-5c는 상이한 혈액암 세포주 및 정상 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에 대한 아필리모드, APY 0201, 본 발명의 개시의 화합물 1, 및 YM201636에 대한 용량 반응 곡선을 제시한다.
본 명세서에서 사용되는 단수 형태는 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
모이어티가 사이클릭 고리인 경우, 용어 "n원"은 사이클릭 고리가 가진 고리 원자의 수를 기재하기 위해 사용된다. 예를 들어, 4원 사이클로알킬은 4개의 고리 원자를 갖는 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로부탄을 나타낸다.
단독이거나 조합된 본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 단일 결합에 의해서만 연결된 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 임의의 사이클릭 구조를 갖지 않는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노일, 데실, 운데실, 도데실 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "저급 알킬"은 단일 결합에 의해서만 연결된 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 임의의 사이클릭 구조를 갖지 않는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 또는 펜틸을 나타낸다.
단독으로 또는 조합하여 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 전체 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭(융합), 및 트리사이클릭(융합 또는 스피로) 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 아릴이 모노사이클릭인 경우, 모노사이클릭은 방향족이고, 헤테로원자를 함유하지 않는다. 아릴이 바이사이클릭 또는 트리사이클릭인 경우, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 내의 고리 중 적어도 하나는 방향족이고 헤테로원자를 함유하지 않으며, 다른 고리(들)이 방향족인 경우, 다른 고리(들)은 헤테로원자를 함유하지 않지만, 다른 고리(들)이 방향족이 아닌 경우, 다른 고리(들)은 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 부착점은 임의의 고리 원자 상에 존재할 수 있다. 아릴의 예는 벤젠, 나프탈렌, 인단, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 크로만, 이소크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 티오크로만 1,1-디옥사이드, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌, 및 2,3-디하이드로벤조푸란을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
단독으로 또는 조합하여 본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소 내의 개별 고리 중 어느 것도 방향족이 아니고, 고리 원자 중 어느 것도 헤테로원자가 아닌 전체 3 내지 14개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭(융합, 브릿징, 또는 스피로), 또는 트리사이클릭(융합 또는 스피로) 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 부착점은 포화되거나 불포화된 탄소 상에 존재할 수 있다. 브릿징된 바이사이클릭 사이클로알킬은 적어도 하나의 원자를 함유하는 브릿지에 의해 2개의 브릿지헤드 탄소 원자를 분리시키는 3개 이상의 탄소 원자를 공유하는 2개의 탄화수소 고리를 나타낸다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[3.5]노난, 스피로[4.5]데칸, 및 스피로[5.5]운데칸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
단독으로 또는 조합하여 본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소 내의 개별적 고리 어느 것도 방향족이 아니고, 추가로 고리 원자 중 적어도 하나가 헤테로원자인 4 내지 15개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭(융합, 브릿징, 또는 스피로), 또는 트리사이클릭(융합 또는 스피로) 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 탄소가 헤테로원자로 대체된 브릿징된 바이사이클릭 사이클로알킬이다. 헤테로사이클릴의 예는 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 및 테트라하이드로푸란을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 부착점은 포화 또는 불포화 탄소 또는 헤테로원자 상에 존재할 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 및 트리사이클릭 고리 시스템 내의 고리 중 적어도 하나가 방향족이고, S, O 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는, 전체 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭(융합), 및 트리사이클릭(융합 또는 스피로) 고리 시스템을 나타낸다. 부착점은 임의의 고리 원자 상에 존재할 수 있다. 헤테로아릴의 예는 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 인돌, 벤조푸란, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b] 티오펜, 및 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
단독으로 또는 조합하여 본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환되는 알킬" 또는 동일 효과에 대한 용어는 비치환된 알킬(또는 비치환된 저급 알킬) 또는 CN, 할로, -NRR, -NHSO2R, -C(O)NRR, -OR, 아릴(예를 들어, 페닐), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 및 테트라하이드로푸란), 및 헤테로아릴(예를 들어, 모노사이클릭 헤테로아릴)(여기서, R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴(예를 들어, 페닐), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 및 테트라하이드로푸란), 또는 헤테로아릴(예를 들어, 모노사이클릭 헤테로아릴)임)로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 알킬을 나타낸다. 유사하게, 용어 "선택적으로 치환되는 저급 알킬"은 비치환된 저급 알킬 또는 상기 동일 세트의 기로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 저급 알킬을 나타낸다.
단독으로 또는 조합하여 본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환되는 아릴" 또는 동일 효과에 대한 용어는 비치환된 아릴 또는 알킬, CN, 할로, -NRR, -NHSO2R, -C(O)NRR, -OR, 아릴(예를 들어, 페닐), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 및 테트라하이드로푸란), 및 헤테로아릴(예를 들어, 모노사이클릭 헤테로아릴)(여기서, R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴(예를 들어, 페닐), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 및 테트라하이드로푸란), 또는 헤테로아릴(예를 들어, 모노사이클릭 헤테로아릴)임)로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴을 나타낸다. 유사하게, 용어 "선택적으로 치환되는 페닐"은 비치환된 페닐 또는 상기 동일 세트의 기로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 페닐을 나타낸다.
단독으로 또는 조합하여 본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환되는 헤테로아릴" 또는 동일 효과에 대한 용어는 비치환된 헤테로아릴 또는 알킬, CN, 할로, -NRR, -NHSO2R, -OR, 아릴(예를 들어, 페닐), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 및 테트라하이드로푸란), 및 헤테로아릴(예를 들어, 모노사이클릭 헤테로아릴)(여기서, R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴(예를 들어, 페닐), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 및 테트라하이드로푸란), 또는 헤테로아릴(예를 들어, 모노사이클릭 헤테로아릴)임)로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 유사하게, 용어 "선택적으로 치환되는 모노-사이클릭 헤테로아릴"은 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴 또는 상기 동일 세트의 기로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴을 나타낸다.
단독으로 또는 조합하여 본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환되는 사이클로알킬" 또는 동일 효과에 대한 용어는 비치환된 사이클로알킬 또는 알킬, CN, 할로, -NRR, -NHSO2R, -OR, 아릴(예를 들어, 페닐), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 및 테트라하이드로푸란), 및 헤테로아릴(예를 들어, 모노사이클릭 헤테로아릴)(여기서, R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴(예를 들어, 페닐), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 및 테트라하이드로푸란), 또는 헤테로아릴(예를 들어, 모노사이클릭 헤테로아릴)임)로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 사이클로알킬을 나타낸다.
단독으로 또는 조합하여 본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴" 또는 동일 효과에 대한 용어는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 알킬, CN, 할로, -NRR, -NHSO2R, -OR, 아릴(예를 들어, 페닐), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 및 테트라하이드로푸란), 및 헤테로아릴(예를 들어, 모노사이클릭 헤테로아릴)(여기서, R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴(예를 들어, 페닐), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 및 테트라하이드로푸란), 또는 헤테로아릴(예를 들어, 모노사이클릭 헤테로아릴)임)로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 유사하게, 용어 "선택적으로 치환되는 모노-사이클릭 헤테로사이클릴"은 비치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴 또는 상기 동일 세트의 기로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴을 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 "개체" 및 "포유동물"은 상호교환적으로 사용된다. 이들 둘 모두는 인간 또는 동물을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 명세서에 개시된 화합물의 비-독성 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염 형태를 나타낸다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물의 용액과 약학적으로 허용되는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산의 용액을 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다.
또한, 본 명세서에 개시된 화합물이 산성 모이어티를 갖는 경우, 이의 적합한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예를 들어, 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약학적으로 허용되는 염은 아세테이트, 아스피레이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 캄실레이트(또는 캄포르설포네이트), 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라네이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로브로민, 하이드로클라이드, 하이드로요오다이드, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 니트레이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 오로테이트, 옥살레이트, 파모에이트, 팔미테이트, 포스페이트/디포스페이트/하이드로겐 포스페이트, 사카레이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, by Stahl and Wermauth (Wiley-VCH, Weinberg, Germany, 2002)]을 참조한다.
본 명세서에 개시된 화합물은 비용매화된 형태 또는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 '용매화물'은 본 명세서에 개시된 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 물, 에탄올, DMSO 또는 다른 유기 용매를 포함하는 분자 복합체를 기재한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 물과 함께 용매화물을 형성하는 경우, 용어 "수화물"이 "용매화물" 대신 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 용매화물은 수화물 및 용매가 동위원소 치환될 수 있는 용매화물, 예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
제1 양태에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이나, 단, R1은 사이클로헥실이 아니고,
R2는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -N=CH-알킬, -N=CH-아릴 또는 -N=CH-헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 선택적으로 치환되고,
R3 및 R4는 독립적으로 H, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이나, 단, R3 및 R4가 상기와 같은 경우, R1은 C1-3 알킬이 아니거나; R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환되는 페닐이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환되는 저급 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환되는 모노-사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환되는 모노-사이클릭 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 페닐이다. 일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 피리디닐이다. 일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 피리미디닐이다. 일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -OCF3, -O-저급 알킬, 저급 알킬, 페닐, 및 모노-사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 저급 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸란, 또는 피롤리디닐이며, 이들 각각은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R2는 -N=CH-아릴, -N=CH-헤테로아릴, 또는 -N=CH-알킬이며, 아릴, 헤테로아릴, 및 알킬 각각은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 저급 알킬, 페닐, 및 모노-사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 -N=CH-페닐, -N=CH-나프탈레닐, -N=CH-피리디닐, -N=CH-인돌릴, 또는 -N=CH-저급 알킬이며, 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐, 인돌릴 및 저급 알킬 각각은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 저급 알킬, 페닐, 및 모노-사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R3 및 R4는 독립적으로 CF3, OH, CN, NH2, -OCF3, 및 -O-저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 저급 알킬이다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께 모노 또는 바이-사이클릭 헤테로사이클릴 또는 바이-사이클릭 아릴을 형성하며, 모노, 바이-사이클릭 헤테로사이클릴 및 바이-사이클릭 아릴 각각은 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 모노 또는 바이-사이클릭 헤테로사이클릴 또는 바이-사이클릭 아릴은 N, O, 및 S로부터 선택되는 추가 헤테로원자(들)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 모노-사이클릭 헤테로사이클릴은 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릴이다. 모노-사이클릭 헤테로사이클릴의 예는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-디옥사이드, 아제판, 1,4-옥사제판, 및 1,4-티아제판을 포함한다.
일부 구현예에서, R1은 , , , , , , , , 또는 이고, 여기서 는 분자의 나머지 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, R2는 , , , , , , , , , , , , 또는 이고, 여기서 는 분자의 나머지 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, R3 및 R4는 독립적으로 메틸, 이소프로필, 또는 2-하이드록실 에틸이다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께 다음 고리 , , , , , , 및 중 하나를 형성하고, 여기서 는 분자의 나머지 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 II의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이나, 단, R1은 사이클로헥실이 아니고,
R2는 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, N=CH-알킬, N=CH-아릴 또는 N=CH-헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 치환될 수 있고,
R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환되는 페닐이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환되는 저급 알킬이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환되는 모노-사이클릭 헤테로아릴이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환되는 모노-사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 페닐이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 피리디닐이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 피리미디닐이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -OCF3, -O-저급 알킬, 저급 알킬, 페닐, 및 모노-사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 저급 알킬이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸란, 또는 피롤리디닐이며, 이들 각각은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 II의 일부 구현예에서, R2는 -N=CH-아릴, -N=CH-헤테로아릴, 또는 -N=CH-알킬이며, 아릴, 헤테로아릴, 및 알킬 각각은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 저급 알킬, 페닐, 및 모노-사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R2는 -N=CH-페닐, -N=CH-나프탈레닐, -N=CH-피리디닐, -N=CH-인돌릴, 또는 -N=CH-저급 알킬이며, 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐, 인돌릴, 및 저급 알킬 각각은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 저급 알킬, 페닐, 및 모노-사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 , , , , , , , , , 또는 이고, 여기서 는 분자의 나머지 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
화학식 II의 일부 구현예에서, R2는 , , , , , , , , , , , , 또는 이고, 여기서 는 분자의 나머지 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 III의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이나, 단, R1은 사이클로헥실이 아니고,
R9은 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고,
R3 및 R4는 독립적으로 H, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이거나; R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환되는 페닐이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환되는 저급 알킬이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환되는 모노-사이클릭 헤테로아릴이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환되는 모노-사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 페닐이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 피리디닐이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 피리미디닐이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -OCF3, -O-저급 알킬, 저급 알킬, 페닐, 및 모노-사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 저급 알킬이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸란, 또는 피롤리디닐이며, 이들 각각은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -OCF3, -O-저급 알킬, 및 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 III의 일부 구현예에서, R9은 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬이며, 이들 각각은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 저급 알킬, 페닐, 및 모노-사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R9은 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐, 인돌릴, 또는 저급 알킬이며, 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐, 인돌릴 및 저급-알킬 각각은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-저급 알킬, -OCF3, -O-저급 알킬, 저급 알킬, 페닐, 및 모노-사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.
화학식 III의 일부 구현예에서, R3 및 R4는 독립적으로 CF3, OH, CN, NH2, -OCF3, 및 -O-저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 저급 알킬이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께 모노 또는 바이-사이클릭 헤테로사이클릴 또는 바이-사이클릭 아릴을 형성하고, 모노, 바이-사이클릭 헤테로사이클릴 및 바이-사이클릭 아릴 각각은 저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 모노 또는 바이-사이클릭 헤테로사이클릴 또는 바이-사이클릭 아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 추가 헤테로원자(들)을 포함할 수 있다. 화학식 III의 일부 구현예에서, 모노-사이클릭 헤테로사이클릴은 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릴이다. 모노-사이클릭 헤테로사이클릴의 예는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-디옥사이드, 아제판, 1,4-옥사제판, 및 1,4-티아제판을 포함한다.
화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 , , , , , , , , , 또는 이고, 여기서 는 분자의 나머지 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
화학식 III의 일부 구현예에서, R2는 , , , , , , , , , , , , 또는 이고, 여기서 는 분자의 나머지 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
화학식 III의 일부 구현예에서, R3 및 R4는 독립적으로 메틸, 이소프로필, 또는 2-하이드록실 에틸이다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소와 함께 다음 고리 , , , , , , 및 중 하나를 형성하고, 여기서 는 분자의 나머지 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
본원에 개시된 바와 같은 R1-R9의 각각에 대한 각각의 구현예는 달리 제공되지 않는 한 서로 임의의 조합으로 존재할 수 있음이 본 발명의 개시의 범위 내이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화합물로부터 선택된다:
.
제2 양태에서, 본 발명의 개시는 화학식 I의 화합물 및/또는 본 명세서에 개시된 각각의 구현예를 포함하는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물은 단독으로, 또는 다른 치료적 활성 화합물, 제제, 약물 또는 호르몬과 조합하여 개체에 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및/또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 각각의 구현예를 포함하는 이의 약학적으로 허용되는 염에 더하여, 약학적 조성물은 암 또는 자가-면역 질병을 치료하는 것으로 공지된 다른 치료적으로 효과적인 제제를 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획, 및 동결건조를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 공정 중 임의의 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 멸균 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물, 정제, 환약, 펠렛, 캡슐, 분말, 시럽, 엘릭서, 또는 투여에 적합한 임의의 다른 투여 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 형태 중 임의의 형태를 취할 수 있다.
약학적 조성물은 약 1.0 내지 약 1000 밀리그램의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염(이의 각각의 구현예를 포함함), 예를 들어, 약 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000 밀리그램의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염(이의 각각의 구현예를 포함함)을 함유하는 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다.
약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 투여시 실질적으로 장기간 또는 영구적인 유해 효과를 갖지 않는 임의의 담체를 나타내며, "약학적으로 허용되는 비히클, 안정화제, 희석제, 첨가제, 보조제, 또는 부형제"와 같은 용어를 포함한다. 상기 담체는 일반적으로 활성 화합물과 혼합되거나, 활성 화합물을 희석시키거나 봉입하는 것을 가능하게 하며, 고체, 반고체 또는 액체 제제일 수 있다. 활성 성분은 가용성일 수 있거나, 원하는 담체 또는 희석제 중 현탁액으로 전달될 수 있음이 이해된다.
수성 매질, 예를 들어, 물, 염수, 글리신, 히알루론산 등; 고체 담체, 예를 들어, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소듐 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 마그네슘 카르보네이트 등; 용매; 분산 매질; 코팅; 항균제 및 항진균제; 등장화제 및 흡수 지연제; 또는 임의의 다른 비활성 성분을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 다양한 약학적으로 허용되는 담체가 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체의 선택은 투여 방식에 좌우될 수 있다. 임의의 약학적으로 허용되는 담체가 활성 성분과 비양립되는 경우를 제외하고는, 약학적으로 허용되는 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 상기 약학적 담체의 특정 사용의 비제한적인 예는 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7thed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20thed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10thed. 2001); 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)]에서 발견될 수 있다. 이들 프로토콜은 일상적이며, 임의의 변형은 본원의 교시로부터 충분히 당업자의 범위 내에 있다.
제3 양태에서, 본 발명의 개시는 PIKfyve 키나제의 억제에 의해 치료 가능한 질병으로 고통받는 개체를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염(이의 각각의 구현예를 포함함)을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 상기 질병의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 투여는 상기 질병과 관련된 증상을 감소시키거나 제거한다.
상기 질병은 다양한 형태의 암 및 자가면역 장애를 포함한다. 예를 들어, 암은 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종, T-세포 림프종, 및 급성 골수단핵구성 백혈병을 포함한다. 자가면역 장애는, 예를 들어, 류마티스 관절염, 염증성 장질병, 건선, 및 다발성 경화증을 포함한다.
하기 실시예는 사실상 예시적인 것이며, 결코 제한하려는 의도는 아니다.
실시예
실시예 1
화학식 I의 화합물은 하기 예시된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
산성 조건하에서 고온에서 카르복실산과 아미노구아니딘의 반응은 3-치환된-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민을 형성시킨다:
예를 들어, 벤조산은 아미노구아니딘과 반응하여(Kurzer, F.; Godfrey, L. E. A. Angewandte Chemie 75, (23) 1157-75 (1963)) 3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민을 생성시킨다:
상기 아미노트리아졸은 2-치환된-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올을 형성시키는 방식으로 다양한 조건하에서 말론산 에스테르 또는 할라이드와 반응할 것이다(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22, (9), 3198?3202 (2012)):
따라서, 3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민은 말로노일 클로라이드와 반응하여 2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올을 형성시킨다:
2개의 하이드록시 기는 다수의 할로겐화제, 예를 들어, 포스포러스 옥시클로라이드, PBr5, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 중 임의의 것을 이용하여 염소 또는 다른 할로겐으로 용이하게 대체될 수 있다(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22, (9), 3198?3202 (2012)).
따라서, 2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올은 포스포러스 옥시클로라이드와 용이하게 반응하여 5,7-디클로로-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘을 생성시킨다:
7-Cl 기는 온건한 조건하에서 이차 아민으로 선택적으로 대체된다(US 8957064 B2):
따라서, 5,7-디클로로-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘은 모르폴린과 반응하여 4-(5-클로로-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린을 생성시킨다:
5-클로로 기는 다음과 같이 가혹한 조건하에서 암모니아, 메틸 아민 또는 하이드라진과 같은 강한 친핵성 아민으로 대체될 수 있다(JP 04099775 A (1992)):
따라서, 4-(5-클로로-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린은 고온에서 하이드라진 하이드레이트와 반응하여 4-(5-하이드라지닐-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린을 제공한다:
5-클로로 기를 대체하는 아민이 하이드라진인 경우, 이는 가장 일반적인 알데하이드와 반응되어 상응하는 이미노 화합물을 형성시킬 수 있다:
따라서, 4-(5-하이드라지닐-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린은 벤즈알데하이드와 같은 알데하이드와 반응하여 (E)-4-(5-(2-벤질리덴하이드라지닐)-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린을 생성시킨다:
실시예 2
(E)-4-(5-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린(화합물 1)의 제조
단계 1: 3-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민의 제조
개방 바이알 중 이소니코틴산(13.36 g, 108.5 mmol) 및 아미노구아니딘 하이드로클로라이드(5.0 g, 45.2 mmol)의 밀접한 혼합물을 1시간 동안 230℃에서 가열하였고, 이 시점에서 가스 방출이 중단되었다. 냉각된 잔여물을 물에 넣고, Amberlite CG-50 - 타입 1 수지 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 물을 이용한 용리로 과량의 이소니코틴산을 제거하고, 0.5 M 암모늄 카르보네이트 용액으로 추가로 용리하여, 순수한 3-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(5.97 g, 82% 수율)을 생성시켰다. [M+H]+ = 161.8.
단계 2: 5,7-디클로로-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
3-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(5.0 g, 31.0 mmol)을 아세토니트릴(125 mL)에 용해시키고, 말로닐 클로라이드(4.37 g, 31.0 mmol)로 처리하고, 2.5시간 동안 비활성 대기하에서 교반하였고, 이 시점에서 말로닐 클로라이드의 또 다른 부분(2.18 g, 15 mmol)을 처리하였다. 추가 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 2회 추출하였다. 조합된 층을 건조시키고, 증발 건조시켜, 미정제 잔여물을 생성시키고, 이를 얼음 냉각된 포스포러스 옥시클로라이드(50 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 5시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 대부분의 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 건조시키고, 증발시켜, 잔여물을 남겼다. 에틸 아세테이트 - 헥산을 이용한 Combi-flash 크로마토그래피에 의한 미정제 생성물의 정제로 순수한 5,7-디클로로-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리미딘(0.760 g, 9.2% 수율)을 생성시켰다. [M+H]+ = 265.9.
단계 3: 4-(5-클로로-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린의 제조
5,7-디클로로-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리미딘(0.520 g, 1.95 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 모르폴린(0.340 g, 3.9 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였고, 이 시점에서 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 증발 건조시켰다. 고체 잔여물을 소량의 메탄올로 분쇄시키고, 여과시키고, 건조시켜, 순수한 4-(5-클로로-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린(0.600 g, 97% 수율)을 생성시켰다. [M+H]+ = 316.8.
단계 4: ((E)-4-(5-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린(화합물 1)의 제조
4-(5-클로로-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린(0.600 g, 1.9 mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(1 mL)를 밀봉된 바이알에서 에탄올(25 mL)에 현탁시키고, 10분 동안 마이크로파 반응기에서 150℃, 및 이후 추가 10분 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 잔여물([M+H]+ = 313.1)을 메탄올(10 mL) 및 아세트산(10 μL)에 현탁시키고, 3-메틸벤즈알데하이드(0.228 g, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였고, 이 시점에서 추가 메탄올(5 mL) 및 3-메틸벤즈알데하이드(0.114 g)를 첨가하였다. 실온에서 추가 60분 교반 후, 반응물을 여과시키고, 이에 따라 획득된 고체(.597 g, 76% 수율)를 피리딘에 취하고, HPLC로 추가로 정제하여, 순수한 ((E)-4-(5-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린(화합물 1)을 생성시켰다. [M+H]+ = 415.1.
실시예 3
(E)-2,2-디메틸-4-(5-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린(화합물 2)의 제조
단계 3에서 모르폴린 대신 2,2-디메틸모르폴린으로 대체하여 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여, (E)-2,2-디메틸-4-(5-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린을 제조하였다. [M+H]+ = 443.1.
실시예 4
(E)-4-(5-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린(화합물 3)의 제조
단계 1에서 이소-니코틴산 대신 니코틴산으로 대체하여 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여, (E)-4-(5-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린을 제조하였다. [M+H]+ = 415.1
실시예 5
(E)-4-(5-(2-(3-메톡시벤질리덴)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린(화합물 4)의 제조
단계 4에서 3-메틸벤즈알데하이드 대신 3-메톡시벤즈알데하이드로 대체하여 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여, (E)-4-(5-(2-(3-메톡시벤질리덴)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린을 제조하였다. [M+H]+ = 431.1.
실시예 6
(E)-N-(3-((2-(7-모르폴리노-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)하이드라조노)메틸)페닐)메탄설폰아미드(화합물 5)의 제조
단계 4에서 하이드라진 대신 2-페닐에틸아민으로 대체하여 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여, (E)-N-(3-((2-(7-모르폴리노-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)하이드라조노)메틸)페닐)메탄설폰아미드를 제조하였다. [M+H]+ = 494.1.
실시예 7
(E)-4-(5-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(퀴놀린-4-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린(화합물 6)의 제조
단계 1에서 이소니코틴산 대신 퀴놀린-4-카르복실산으로 대체하여 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여, (E)-4-(5-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(퀴놀린-4-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린을 제조하였다. [M+H]+ = 465.1.
실시예 8
(E)-4-(5-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(피리미딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린(화합물 7)의 제조
단계 1에서 이소니코틴산 대신 피리미딘-4-카르복실산으로 대체하여 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여, (E)-4-(5-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(피리미딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린을 제조하였다. [M+H]+ = 416.1.
실시예 9
(E)-4-(5-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린(화합물 8)의 제조
단계 4에서 3-메틸벤즈알데하이드 대신 인돌-3-카르복스알데하이드로 대체하여 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여, (E)-4-(5-(2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린을 제조하였다. [M+H]+ = 440.1.
실시예 10
(E)-4-(5-(2-(피리딘-3-일메틸렌)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린(화합물 9)의 제조
단계 4에서 3-메틸벤즈알데하이드 대신 피리딘-3-카르복스알데하이드로 대체하여 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여, (E)-4-(5-(2-(피리딘-3-일메틸렌)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린을 제조하였다. [M+H]+ = 402.1.
실시예 11
(E)-3-((2-(7-모르폴리노-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)하이드라조노)메틸)벤조니트릴(화합물 10)의 제조
Figure 112019107702089-pct00121
단계 4에서 3-메틸벤즈알데하이드 대신 3-시아노벤즈알데하이드로 대체하여 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여, (E)-3-((2-(7-모르폴리노-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)하이드라조노)메틸)벤조니트릴을 제조하였다. [M+H]+ = 426.1.
실시예 12
(E)-4-(5-(2-((6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸렌)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린(화합물 11)의 제조
단계 4에서 3-메틸벤즈알데하이드 대신 6-메톡시-2-나프트알데하이드로 대체하여 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여, (E)-4-(5-(2-((6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸렌)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린을 제조하였다. [M+H]+ = 481.1.
실시예 13
(E)-4-(5-(2-(3-이소프로필벤질리덴)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린(화합물 12)의 제조
단계 4에서 3-메틸벤즈알데하이드 대신 3-이소프로필벤즈알데하이드로 대체하여 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여, (E)-4-(5-(2-(3-이소프로필벤질리덴)하이드라지닐)-2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린을 제조하였다. [M+H]+ = 443.1.
실시예 14
PIKfyve 억제제 APY0201은 암 세포주의 성장을 선택적으로 억제한다.
여러 암 세포주의 생활력을 2개의 화합물인 PIKfyve 억제제 APY0201, 및 디나시클립(Dinaciclib)(암세포 성장의 강력한 억제제로서 당해 분야의 지식을 갖는 사람에게 또한 공지된 CDK 억제제)의 존재하에서 평가하였다. 3개의 암 세포주인 다발성 골수종 KMS12E, 비-호지킨 림프종 SU-DHL4, T-세포 림프종 Hut-78, 및 건강한 개체로부터 유래된 정상 인간 말초 혈액 단핵 세포를 시험하였다. 세포를 10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 배지에서 384 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 30 uL/웰의 전체 부피로 암세포를 웰 당 1000개 세포로 플레이팅하고, 정상 세포를 웰 당 10,000개 세포로 플레이팅하였다. 플레이팅 직후, 시험 화합물을 각각의 농도에 대해 이중 웰로 10uM-1uM-0.01uM-0.001uM의 5개의 농도로 첨가하였다. 세포를 5% CO2를 갖는 가습 인큐베이터에서 37℃에서 70시간 동안 화합물에 노출시켰다. 세포 생활력을 Presto Blue 시약(Thermo Scientific/Invitrogen)에 의해 결정하였다. 디나시클립은 유사한 효능(IC50: 10nM-15nM)으로 모든 세포 유형의 생활력을 억제하였다. PIKfyve 억제제 APY0201은 3개의 암 세포주의 생활력을 강력하게 억제하였으나(IC50: 33nM-46nM), 디나시클립과 달리, 이는 정상 PBMC의 생활력을 유의하게 억제하지 않았고(IC50>10uM), 이는 정상 세포에 비해 암세포에 대한 100배 초과의 선택성을 입증한다. 도 1a-1d를 참조한다.
유사하게, 암 세포주 T-세포 림프종 Hut-78 다발성 골수종 KMS12E 뿐만 아니라 정상 인간 말초 혈액 단핵 세포의 생활력을 아필리모드, APY0201, 본 발명의 개시의 화합물 1(본 발명의 개시의 실시예 2에 기재됨), 및 YM201636의 존재하에서 평가하였다. 아필리모드, APY0201 및 화합물 1은 정상 세포에 비해 암세포에 대한 선택성을 나타내었다:
또한, 도 5a-c를 참조한다.
실시예 15
LPS로 자극된 정상 인간 말초 단핵구에 의한 IL23 분비에 대한 PIKfyve 억제제 APY0201 및 화합물 1(본 발명의 개시의 실시예 2에 기재됨)의 효과
인간 PBMC를 10% FBS가 보충된 RPMI 배지에서 웰 당 150,000개 세포의 밀도로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 2시간 동안 화합물과 예비 인큐베이션하였다. 예비 인큐베이션 후, 세포를 18시간 동안 100 ng/mL LPS로 자극하였다. 분비된 IL-23을 ELISA(Human IL-23 Quantikine ELISA Kit, R&D cat#D2300B)에 의해 결정하였다. 결론: APY0201 및 화합물 1(NSN22769로 지정됨)은 LPS-유도된 PBMC에 의한 IL-23의 분비를 완전히 차단하였다. 도 2a 및 2b를 참조한다.
실시예 16
PIKfyve 억제제 및 화합물 1(본 발명의 개시의 실시예 2에 기재됨)은 ML-2 암 세포주에서 아폽토시스를 유도한다.
급성 골수단핵구성 백혈병 세포 ML-2를 10% FBS가 보충된 RPMI 배지에서 웰 당 50,000개의 세포의 밀도로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 화합물에 노출시키고, 화합물에 대한 노출 15시간, 24시간 및 41시간 후 초기 아폽토시스 마커인 카스파제3/7 활성을 세포에서 측정하였다. 카스파제 활성을 Caspase-Glo® 3/7 Assay(Promega)를 이용하여 제조업체에 의해 제공된 프로토콜에 따라 결정하였다. 결론: 화합물 1(NSN22769로 지정됨)을 포함하는 3개 모두의 화합물은 초기 아폽토시스의 특징인 ML-2 세포에서 카스파제3/7 활성화를 촉발시켰다. 도 3a-3c를 참조한다.
실시예 17
생화학적 PIKfyve 검정
N-말단 GST-융합 단백질(265 kDa)로서 배큘로바이러스 발현 시스템에서 발현된 전장 인간 재조합 PIKFYVE를 Carna Biosciences(Kobe, Japan)로부터 획득하였다. Bodipy-표지된 포스파티딜이노시톨 3-포스페이트(PI3P)를 Echelon Biosciences(Salt Lake City, UT USA)로부터 획득하였다. 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(PS)을 Avanti Polar Lipids(Alabaster, AL US)로부터 구입하였다.
PI3P /PS 기질을 다음과 같이 제조하였다: PS의 10mM 스톡을 유리 용기에서 클로로포름에서 제조하였다. 1mM PI3P 스톡을 50mM HEPES, pH7.5에서 제조하였다. 실험 전에, PS 스톡을 질소 흐름하에서 신속하게 증발시키고, 건조 펠렛을 20 uM의 최종 농도로 50mM HEPES, pH7.5에 재현탁시켰다. 재현탁된 PS를 10:1 몰비로 PI3P와 혼합하였다: 10uM PS 및 1 uM PIP2. 제조된 PI3P/PS 혼합물을 15분(3회, 각각 5분) 동안 초음파 수조에서 초음파 처리하였다.
키나제 반응을 다음과 같이 20 μL의 전체 부피로 384 웰 플레이트(Greiner)에서 조립하였다: 키나제 단백질을 25mM HEPES, pH 7.5, 1mM DTT, 2.5mM MgCl2 및 2.5mM MnCl2, 0.005% Triton X-100을 포함하는 검정 완충액에서 예비 희석시키고, 384 웰 플레이트에 분배(웰 당 10μL)하였다. 시험 화합물을 DMSO에서 연속적으로 예비 희석시키고, 음향 분배(Labcyte Echo)에 의해 단백질 샘플에 첨가하였다. DMSO의 농도를 모든 샘플에서 1%로 동일화시켰다. 모든 시험 화합물을 삼중으로 12개의 농도로 시험하였다. 대조군 샘플(0% - 억제제의 부재하에서의 억제, DMSO 단독) 및 100%-억제(효소의 부재하)를 4개의 복제물로 조립하고, 화합물의 존재하에서의 억제%를 계산하기 위해 사용하였다. ATP가 보충된 10μL의 PI3P/PS 기질의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 효소의 최종 농도는 2nM였고, ATP의 최종 농도는 10μM였다. 키나제 반응을 실온에서 3시간 동안 진행시켰다. 인큐베이션 후, 50 μL의 종결 완충액(100 mM HEPES, pH7.5, 0.01% Triton X-100, 20 mM EDTA)의 첨가에 의해 반응을 켄칭시켰다. 종결된 플레이트를 미세유체 전기영동 기기(Caliper LabChip® 3000, Caliper Life Sciences/Perkin Elmer)에서 분석하였다. PI(3)P 기질 및 PI(3,5)P 생성물 피크의 상대 형광 강도에서의 변화가 측정된 파라미터였다. 각각의 시험 샘플에서의 활성을 생성물 대 합계 비 (PSR): P/(S+P)로 결정하였고, 여기서 P는 생성물의 피크 높이이고, S는 기질의 피크 높이이다.
억제 백분율(Pinh)을 하기 방정식을 이용하여 결정하였다:
Pinh = (PSR0%inh - PSR화합물)/(PSR0%inh - PSR100%inh)*100, 여기서 PSR화합물은 화합물의 존재하에서의 생성물/합계 비이고, PSR0%inh는 화합물의 부재하에서의 생성물/합계 비이고, PSR100%inh는 효소의 부재하에서의 생성물/합계 비이다. 화합물의 IC50(50%-억제)을 결정하기 위해, %-inh cdata(Pinh 대 화합물 농도)를 XLfit 소프트웨어(IDBS)를 이용하여 4 파라미터 S자 형 용량-반응 모델에 의해 적합화시켰다.
아필리모드, APY0201, 본 발명의 개시의 화합물 1(본 발명의 개시의 실시예 2에 기재됨), 및 YM201636을 본 검정에서 PIKfyve 키나제를 억제하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 결과는 도 4 및 하기 표에 제시된다:

Claims (27)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    R1은 아릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, NH2, -NHSO2-C1-6 알킬, -OCF3, -O-C1-6 알킬, 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되며,
    R2는 -N=CH-아릴 또는 -N=CH-헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 각각이 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-C1-6 알킬, -OCF3, -O-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 페닐, 및 모노-사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고,
    R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, R1이 페닐 또는 선택적으로 치환되는 모노-사이클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, R1이 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, NH2, -NHSO2-C1-6 알킬, -OCF3, -O-C1-6 알킬, 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 피리디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R1이 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-C1-6 알킬, -OCF3, -O-C1-6 알킬, 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 피리미디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R1이 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-C1-6 알킬, -OCF3, -O-C1-6 알킬, 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, R2가 -N=CH-페닐, -N=CH-나프탈레닐, -N=CH-피리디닐, 또는 -N=CH-인돌릴이고, 여기서, 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐 및 인돌릴 각각이 -F, -Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -CF3, -NH2, -NHSO2-C1-6 알킬, -OCF3, -O-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 페닐, 및 모노-사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제1항에 있어서, R1이 , , , , , , 또는 이고, 여기서 가 분자의 나머지 모이어티에 대한 부착점을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서, R2가 , , , , , , , , , , 또는 이고, 여기서 가 분자의 나머지 모이어티에 대한 부착점을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    .
  23. 삭제
  24. 암 또는 자가면역 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 암이 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종, T-세포 림프종, 및 급성 골수단핵구성 백혈병으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 자가면역 장애가 류마티스 관절염, 염증성 장질병, 건선, 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  27. 삭제
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