TW202321232A - 小分子sting拮抗劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物。該等化合物可用以拮抗干擾素基因刺激因子(Stimulator of Interferon Genes；STING)蛋白且可因此治療肝纖維化、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis；NASH)、肺纖維化、狼瘡、敗血症、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis；RA)、I型糖尿病、嬰兒期發病之STING相關血管病變(STING-associated vasculopathy with onset in infancy；SAVI)、艾卡爾迪(Aicardi-Goutieres)症候群(Aicardi-Goutieres syndrome；AGS)、家族性凍瘡狀狼瘡(familial chilblain lupus；FCL)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus；SLE)、視網膜血管病變、神經發炎、全身發炎反應症候群、胰臟炎、心血管疾病、腎纖維化、中風及年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration；AMD)。

Description

小分子STING拮抗劑
本發明係關於干擾素基因刺激因子(STING)蛋白之小分子拮抗劑。因此，該等小分子拮抗劑可用以治療各種發炎性疾病，諸如脂肪肝疾病、肺纖維化、胰臟炎、狼瘡等等。本發明延伸至該等化合物本身之醫藥組合物、製造該等化合物之方法及使用此等化合物調節STING蛋白之方法。
STING (干擾素基因刺激因子)係在介導對細胞溶質DNA之免疫反應中發揮關鍵作用之先天傳訊分子。
人類免疫系統已經演化以識別並對不同類型之威脅及病原體產生反應來維持健康宿主。該免疫系統之先天臂主要負責對與來自細菌、病毒及其他感染威脅之細胞或組織損傷相關聯之危險信號之快速初始發炎反應。該先天免疫系統透過一系列稱為模式識別受體(PRR)之前哨蛋白對與此等損傷相關聯之分子模式(DAMP)或與微生物產物病原體相關聯之分子模式(PAMP)產生反應以為宿主提供廣泛且持久之保護，使其免受範圍廣泛之威脅(P. Broz等人，Nat. Revs Immunol., 2013, 13, 551)。
PAMP及DAMP通常為細胞內病原體之成分或複製中間物。PRR包括鐸樣受體(TLR；由內體核酸活化)、C型凝集素受體、視網酸誘導型基因I (RIGI樣受體；由細胞溶質RNA活化)、NOD樣受體(NLR)及亦雙股DNA感測器(Diebold等人，Science, 2004, 303, 1529-1531；O. Takeuchi等人，Cell, 2010, 140, 805；Pichlmair等人，2006, 314, 997)。PRR藉由上調1型干擾素及細胞介素而對DAMP及PAMP產生反應。游離細胞溶質核酸(DNA及RNA)稱為PAMP/DAMP。細胞溶質DNA之主要感測器係cGAS (環狀GMP-AMP合酶)。一經識別細胞溶質dsDNA，cGAS即觸發環狀二核苷酸(CDN) cGAMP之一種特定異構體，c[G(2’,5’)pA(3’,5’)p]之形成(Gao等人，Cell, 2013, 153, 1094)。CDN係由多種細菌產生之第二傳訊者傳訊分子且由經由磷酸二酯鍵連接以形成環狀結構之兩個核糖核苷酸構成。CDN環-二(GMP) (c-diGMP)、環-二(AMP) (c-diAMP)及雜合環-(AMP/GMP) (cGAMP)衍生物(A. Ablasser等人，Nature, 2013, 498, 380)均緊密結合至ER-跨膜轉接蛋白STING (D.L. Burdette等人，Nature, 2011, 478, 515；H. Ishikawa, Nature, 2008, 455, 674)。
STING透過其細胞溶質羧基端域識別CDN，該細胞溶質羧基端域形成同源二聚體並採用V形結合口袋來結合CDN (Zhang等人，Mol. Cell, 2013, 51, 226；G. N. Barber等人，Nat. Immunol., 2011, 12, 929)。配體誘導之STING活化觸發其重新定位至高爾基體及構象變化以促進結合至TBK1。TBK1進一步透過轉錄因子IRF-3、STAT6及NF KB傳訊以誘導I型干擾素及其他細胞介素及干擾素刺激基因(C. Greenhill，Nat. Revs., Endocrinol., 2018, 14, 192；Y. Li、H.L. Wilson及E. Kiss-Toth，J. Inflamm., 2017, 14, 11)。在其活化後，STING於正常反應中快速降解。
STING之過度活化與一系列稱為干擾素病之單基因自體發炎性疾患相關聯(Y.J. Crow及N. Manel，Nat. Revs. Immunol., 2015, 15, 429-440)。人類DNAse Trex1中缺失功能突變與高含量cGAMP及自體免疫疾病相關聯，諸如罕見但嚴重之發炎性疾病艾卡爾迪(Aicardi-Goutieres)症候群(AGS)、家族性凍瘡狀狼瘡(FCL)、全身性紅斑狼瘡(SLE)及視網膜血管病變(Y. Crow等人，Hum. Mol. Gen., 2009, 18, R130)。
吸入二氧化矽顆粒可導致肺部發炎及肺纖維化，由肺細胞死亡及dsDNA產物之釋放觸發。Benmerzoug等人已報導循環dsDNA之此增加活化STING及經由CXCL10及IFN傳訊之經增加之水準產生肺部發炎(S. Benmerzoug等人，Nat. Comm., 2018, 9, 5226)。
在取自類風濕關節炎(RA)病患之纖維母細胞樣滑膜細胞(FLS)中偵測到增加之細胞溶質dsDNA，及dsDNA含量與類風濕性滑膜炎之嚴重程度相關(J. Wang等人，Int. Immunopharm., 2019, 76, 105791)。此等發現指示增加之dsDNA經由RA FLS中之STING途徑促進發炎反應並導致STING之表現增加，表明細胞溶質DNA累積係RA相關發炎之重要因素。
STING中體染色體顯性獲得功能突變之病患患有稱為SAVI (嬰兒期發病之STING相關血管病變)之兒科自體發炎性病症，臨床表現為皮疹、血管病變、狼瘡樣症候群及肺纖維化，其特徵在於異常IFN產生及與高發病率及全身發炎，與死亡率相關聯(N. Konig等人，Ann. Rheum., Dis., 2017, 76, 468)。人類中之特徵性突變包括V147L、N154S、V155M及G166E，其等均位於跨膜域與配體結合域之間的界面區域處且導致不依賴配體之構成型活化蛋白。最近，已於集簇區域鑑別三種其他功能獲得性STING突變C206Y、R281Q及R284S，提出該集簇區域促進STING聚集且不利於C端尾部區域之複合(H. Konno等人，Cell Rep. 2018, 23, 1112及I. Melki等人，J Allergy Clin Immunol. 2017, 140(2), 543)。
Habtezion等人之最近報告已顯示在患有急性胰臟炎之小鼠中，STING藉由偵測來自壞死細胞之DNA而對腺泡細胞死亡產生反應並促進急性胰臟炎(A. Habtezion等人，Gastroenterology, 2018, 154, 1822)。STING剔除小鼠患有嚴重程度較低之急性胰臟炎(水腫較少，發炎較少)，而投與STING促效劑導致更嚴重之胰臟炎。
Luo等人最近亦已顯示來自患有非酒精性脂肪肝疾病之病患及患有高脂飲食誘導之肝脂肪變性之小鼠中之肝組織中STING之含量增加。再一次，STING剔除小鼠發展嚴重程度較低之肝纖維化及較少之急性發炎反應(X. Luo等人，Gastroenterology, 2018, 155, 1971)。SLE病患之外周血單核細胞中之高cGAMP含量與較高疾病評分相關聯(J. An等人，Arthritis Rheum., 2017, 69, 800)，表明狼瘡之疾病嚴重程度與STING途徑之活化相關。
已顯示患有纖維化之個體之腎小管細胞缺乏粒線體轉錄因子A (TFAM)。缺乏小管TFAM之小鼠發展由粒線體DNA之異常包裝及其易位至其中活化該STING途徑之胞質溶膠而引起之嚴重粒線體損失及能量不足(K.W. Chung，Cell Metab., 2019, 30, 1)。隨後之細胞介素表現及發炎導致腎纖維化。
Bennion等人已證實獲得功能突變N153S敲入小鼠顯示對病毒感染之易感性增強且對患有嚴重自體發炎及肺纖維化之鼠γ皰疹病毒γHV68之感染產生反應(B. Bennion等人，J. Virol., 2019, 93, e01806)。
過度免疫系統活化可與STING途徑活化相關之其他病症包括全身發炎反應症候群(R.K. Boyapati等人，F1000 Res., 2017, 6, 169)、心血管疾病(K.R. King等人，Nat. Med., 2017, 23, 1481)、中風(A.M. Jeffries等人，Neurosci. Lett., 2017, 658, 53)及年齡相關性黃斑變性(N. Kerur等人，Nat. Med., 2018, 24, 50)。
因此，存在大量令人信服之證據表明阻斷、抑制或拮抗STING途徑可於許多病症及疾病狀態中具有治療益處。對STING蛋白之小分子拮抗劑之報導很少，例如T. Siu等人(ACS Med Chem Letts, 2019, 10(1), 92)，但據報導其中描述之化合物具有基於細胞之低效力。STING拮抗劑之其他報導包括S. Haag等人(Nature, 2018, 559(7713), 269)及Z. Hong等人(PNAS, 2021, 118(24), e2105465118)。
因此，迫切需STING途徑之經改良小分子阻斷劑，且特定言之STING蛋白之小分子直接拮抗劑。本發明源自發明人在嘗試鑑別STING蛋白調節劑中之工作。
根據本發明之第一態樣，提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image003
(I) ，其中X 2係CR 2及X 3係CR 3或N；或X 2係N及X 3係CR 3； X 6係C=O或CR 7R 8； Z係CR 9R 10或NR 9； X 7係S、SO、SO 2、O、NR 11或CR 11R 12； 其中，當Z係CR 9R 10時，則X 7係S、SO、SO 2、O或NR 11，及當Z係NR 9時，則X 7係CR 11R 12； R 1、R 4、R 7及R 8係各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、OR 13、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 1-C 6烷基磺醯基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基及視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環； R 9至R 12係各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、OR 13、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基； R 2及R 3中之一者係：
Figure 02_image005
且當X 2係CR 2及X 3係CR 3時，R 2及R 3之另一者係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR 13、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 1-C 6烷基磺醯基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基及視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環； A係CR 19或N； X係CR 20或N； Y係CR 21或N； T係CR 22或N； Q係H或視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、COOR 13、COR 13或CONR 13R 14； P係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR 13、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基及視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環； R 5係選自由以下組成之群：COOR 13、CONR 13R 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 1-C 6烷基磺醯基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環及L 1-L 2-R 15； R 13及R 14係各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、COOH、CONH 2、NH 2、NHCOH、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 1-C 6烷基磺醯基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基羰基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環、視需要經取代之芳氧基、視需要經取代之雜芳氧基及視需要經取代之雜環氧基； L 1係不存在或視需要經取代之C 1-C 6伸烷基、視需要經取代之C 2-C 6伸烯基、視需要經取代之C 2-C 6伸炔基、O、S、S=O、SO 2或NR 18； L 2係不存在或視需要經取代之C 1-C 6伸烷基、視需要經取代之C 2-C 6伸烯基、視需要經取代之C 2-C 6伸炔基、O、S、S=O、SO 2或NR 18； R 15係視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基或視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環；及 R 16至R 18獨立地係H、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基或CN； R 19至R 22獨立地係H、鹵素、OR 13、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基及視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環； 或其醫藥上可接受之複合物、鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式； 其中該化合物不為
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
。
式(I)化合物可用作藥劑。
因此，在第二態樣中，提供一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之複合物、鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式，其用作藥劑。
發明人已發現式(I)化合物適用於調節干擾素基因刺激因子(STING)蛋白。
因此，在第三態樣中，提供一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之複合物、鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式，其用以調節干擾素基因刺激因子(STING)蛋白。
較佳地，式(I)化合物用於抑制或不活化STING蛋白。如由一或多種選自由以下組成之群之生物效應之減少證實，該式(I)化合物可用於抑制或不活化STING功能活性：細胞干擾素β產生、干擾素刺激基因之細胞含量、細胞介素之產生及轉錄因子IRF-3及NF-κB之磷酸化。
藉由抑制STING蛋白，可治療、改善或預防肝纖維化、脂肪肝疾病、肺纖維化、狼瘡、類風濕關節炎(RA)、嬰兒期發病之STING相關血管病變(SAVI)、胰臟炎、心血管疾病、非酒精性脂肪肝疾病及腎纖維化。
藉由抑制STING蛋白，可治療、改善或預防肝纖維化、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肺纖維化、狼瘡、類風濕關節炎(RA)、嬰兒期發病之STING相關血管病變(SAVI)、艾卡爾迪症候群(AGS)、家族性凍瘡狀狼瘡(FCL)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、視網膜血管病變、神經發炎、全身發炎反應症候群、胰臟炎、心血管疾病、腎纖維化、中風及年齡相關性黃斑變性(AMD)。
因此，在第四態樣中，提供一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之複合物、鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式，其用以治療、改善或預防選自以下之疾病：肝纖維化、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肺纖維化、狼瘡、敗血症、類風濕關節炎(RA)、I型糖尿病、嬰兒期發病之STING相關血管病變(SAVI)、艾卡爾迪症候群(AGS)、家族性凍瘡狀狼瘡(FCL)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、視網膜血管病變、神經發炎、全身發炎反應症候群、胰臟炎、心血管疾病、腎纖維化、中風及年齡相關性黃斑變性(AMD)。
在第五態樣中，提供一種於個體中調節STING蛋白之方法，該方法包括對需此治療之個體投與治療有效量之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之複合物、鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式。
較佳地，該方法包括抑制STING蛋白。
較佳地，該方法係抑制或不活化STING蛋白之方法。
在第六態樣中，提供一種治療、改善或預防選自以下之疾病之方法：肝纖維化、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肺纖維化、狼瘡、敗血症、類風濕關節炎(RA)、I型糖尿病、嬰兒期發病之STING相關血管病變(SAVI)、艾卡爾迪症候群(AGS)、家族性凍瘡狀狼瘡(FCL)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、視網膜血管病變、神經發炎、全身發炎反應症候群、胰臟炎、心血管疾病、腎纖維化、中風及年齡相關性黃斑變性(AMD)；該方法包括對需此治療之個體投與治療有效量之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之複合物、鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式。
可認知術語「預防」可意謂「降低……之可能性」。在一項較佳實施例中，該疾病係纖維化。該纖維化可選自由以下組成之群：肝纖維化、肺纖維化或腎纖維化。在一些實施例中，相較於健康個體，纖維化病患可於組織中具有經上調之STING表現及/或STING活性。
在一替代較佳實施例中，該疾病係脂肪肝疾病。該脂肪肝疾病可為非酒精性(或單純性)脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
除非內文另有指示，否則下列定義結合本發明之化合物一起使用。
在本說明書之整個說明及隨附申請專利範圍中，字組「包含(comprise)」及該字組之其他形式，諸如「包含(comprising及comprises)」意謂包括(但不限於)，且無意排除(例如)其他添加劑、組分、整數或步驟。
如說明及隨附申請專利範圍中使用，除非內文另有明確規定，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個參考物。因此，例如，提及「組合物」包括兩種或更多種此等組合物之混合物。
「任選」或「視需要」意謂隨後描述之事件、操作或情況可發生或可不發生，且該描述包括該事件、操作或情況發生之情況及其不發生之情況。
除非另有規定，否則如本文使用之術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈烴。在某些實施例中，該烷基係第一、第二或第三烴。在某些實施例中，該烷基包括一至六個碳原子，即C 1-C 6烷基。C 1-C 6烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙基(1-丙基)及異丙基(2-丙基、1-甲基乙基)、丁基、戊基、己基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基及異己基。烷基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素、OH、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、CN、側氧基、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24、OP(O)(OR 23)(OR 24)、視需要經取代之C 6-C 12芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基及視需要經取代之3至8員雜環。因此，將認知視需要經取代之C 1-C 6烷基可為視需要經取代之C 1-C 6鹵烷基，即經至少一個鹵素取代，且視需要經以下中之一或多者進一步取代之C 1-C 6烷基：OH、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、CN、側氧基、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24、OP(O)(OR 23)(OR 24)、視需要經取代之C 6-C 12芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基及視需要經取代之3至8員雜環。該視需要經取代之C 1-C 6烷基可為多氟烷基，較佳C 1-C 3多氟烷基。
R 23及R 24可各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、COOH、CONH 2、NH 2、NHCOH、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 1-C 6烷基磺醯基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基羰基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環、視需要經取代之芳氧基、視需要經取代之雜芳氧基及視需要經取代之雜環氧基。R 23及R 24可各獨立地選自由以下組成之群：H及鹵素。
除非另有規定，否則如本文使用之術語「伸烷基」係指二價飽和直鏈或分支鏈烴。在某些實施例中，該伸烷基係第一、第二或第三烴。在某些實施例中，該伸烷基包括一至六個碳原子，即C 1-C 6伸烷基。C 1-C 6伸烷基包括(例如)亞甲基、伸乙基、伸正丙基及伸異丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸異丁基、伸第二丁基、伸第三丁基、伸異戊基、伸新戊基及伸異己基。伸烷基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視需要經取代之C 1-C 6烷基、鹵素、OH、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、CN、側氧基、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24、OP(O)(OR 23)(OR 24)、視需要經取代之C 6-C 12芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基及視需要經取代之3至8員雜環。因此，將認知視需要經取代之C 1-C 6伸烷基可為視需要經取代之C 1-C 6伸鹵烷基，即經至少一個鹵素取代，且視需要經以下中之一或多者進一步取代之C 1-C 6伸烷基：視需要經取代之C 1-C 6烷基、OH、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、CN、側氧基、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24、OP(O)(OR 23)(OR 24)、視需要經取代之C 6-C 12芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基及視需要經取代之3至8員雜環。將認知視需要經取代之C 1-C 6伸烷基可為視需要經取代之伸多氟烷基，較佳C 1-C 3伸多氟烷基。R 23及R 24可如上文定義。R 23及R 24可各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素及視需要經取代之C 1-C 6烷基。
術語「鹵基」或「鹵素」包括氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。
術語「多氟烷基」可表示其中兩個或更多個氫原子經氟原子置換之C 1-C 3烷基。該術語可包括全氟烷基，即其中所有氫原子均經氟原子置換之C 1-C 3烷基。因此，術語C 1-C 3多氟烷基包括(但不限於)二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基及2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基。
「烷氧基」係指基團R 22-O-，其中R 22係視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。例示性C 1-C 6烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基(1-丙氧基)、正丁氧基及第三丁氧基。烷氧基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素、OH、CN、側氧基、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24、OP(O)(OR 23)(OR 24)、視需要經取代之C 6-C 12芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基及視需要經取代之3至8員雜環。R 23及R 24可如上文定義。R 23及R 24可各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素及視需要經取代之C 1-C 6烷基。
「芳基」係指芳族6至12員烴基。該術語包括其中環中之一者為芳族且另一者不為芳族之雙環基團。C 6-C 12芳基之實例包括(但不限於)苯基、α-萘基、β-萘基、聯苯、四氫萘基及二氫茚基。芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、鹵素、OH、CN、側氧基、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24、OP(O)(OR 23)(OR 24)、視需要經取代之C 6-C 12芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基及視需要經取代之3至8員雜環。R 23及R 24可如上文定義。R 23及R 24可各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素及視需要經取代之C 1-C 6烷基。
如本文使用之術語「雙環」或「雙環形」係指特徵在於兩個稠環之分子，該等環係環烷基、雜環基或雜芳基。在一項實施例中，該等環跨兩個原子之間的鍵稠合。由此形成之雙環部分共用該等環之間的鍵。在另一實施例中，該雙環部分藉由兩個環跨該等環之一系列原子稠合以形成橋頭形成。類似地，「橋」係多環化合物中連接兩個橋頭之一或多個原子之未分支鏈。在另一實施例中，雙環分子係「螺」或「螺環」部分。螺環基團可為透過螺環部分之單個碳原子結合至碳環或雜環部分之單個碳原子之C 3-C 6環烷基或單環或雙環3至8員雜環。在一項實施例中，該螺環基團係環烷基且結合至另一環烷基。在另一實施例中，該螺環基團係環烷基且結合至雜環基。在另一實施例中，該螺環基團係雜環基且結合至另一雜環基。在又另一實施例中，該螺環基團係雜環基且結合至環烷基。螺環基團可未經取代或經以下中之一或多者取代：視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、鹵素、OH、CN、側氧基、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24、OP(O)(OR 23)(OR 24)、視需要經取代之C 6-C 12芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基及視需要經取代之3至8員雜環。R 23及R 24可如上文定義。R 23及R 24可各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素及視需要經取代之C 1-C 6烷基。
「環烷基」係指非芳族、飽和、部分飽和、單環、雙環或多環烴3至6員環系統。C 3-C 6環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基。環烷基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、鹵素、OH、CN、側氧基、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24、OP(O)(OR 23)(OR 24)、視需要經取代之C 6-C 12芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基及視需要經取代之3至8員雜環。R 23及R 24可如上文定義。R 23及R 24可各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素及視需要經取代之C 1-C 6烷基。
「雜芳基」係指其中至少一個環原子為雜原子之單環或雙環芳族5至10員環系統。該術語包括其中該等環中之一者為芳族且另一者不為芳族之雙環基團。該或各雜原子可獨立地選自由以下組成之群：氧、硫及氮。5至10員雜芳基之實例包括呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-三唑、1-甲基-1,2,4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉及異喹啉。雙環5至10員雜芳基包括彼等其中苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或噠嗪環稠合至5或6員單環雜芳基環者。雜芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、鹵素、OH、CN、側氧基、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24、OP(O)(OR 23)(OR 24)、視需要經取代之C 6-C 12芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基及視需要經取代之3至8員雜環。R 23及R 24可如上文定義。R 23及R 24可各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素及視需要經取代之C 1-C 6烷基。
「雜環」或「雜環基」係指其中至少一個環原子為雜原子之3至8員單環、雙環或橋接分子。該或各雜原子可獨立地選自由以下組成之群：氧、硫及氮。雜環可為飽和或部分飽和的。例示性3至8員雜環基團包括(但不限於)氮丙啶、環氧乙烷、氧環丙烯、硫環丙烷、二氫吡咯、吡咯啶、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二硫戊環、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、四氫哌喃、哌喃、嗎啉、哌嗪、噻烷、硫因(thiine)、哌嗪、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷及噁嗪。雜環基團可未經取代或經以下中之一或多者取代：視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、鹵素、OH、CN、側氧基、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24、OP(O)(OR 23)(OR 24)、視需要經取代之C 6-C 12芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基及視需要經取代之3至8員雜環。R 23及R 24可如上文定義。R 23及R 24可各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素及視需要經取代之C 1-C 6烷基。
「烯基」係指可為未分支鏈或分支鏈之烯屬不飽和烴基。在某些實施例中，該烯基具有2至6個碳，即其係C 2-C 6烯基。C 2-C 6烯基包括(例如)乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。烯基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、鹵素、OH、CN、側氧基、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24、OP(O)(OR 23)(OR 24)、視需要經取代之C 6-C 12芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基及視需要經取代之3至8員雜環。R 23及R 24可如上文定義。R 23及R 24可各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素及視需要經取代之C 1-C 6烷基。
「炔基」係指可為未分支鏈或分支鏈之炔屬不飽和烴基。在某些實施例中，該炔基具有2至6個碳，即其係C 2-C 6炔基。C 2-C 6炔基包括(例如)炔丙基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。炔基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、鹵素、OH、CN、側氧基、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24、OP(O)(OR 23)(OR 24)、視需要經取代之C 6-C 12芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基及視需要經取代之3至8員雜環。R 23及R 24可如上文定義。R 23及R 24可各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素及視需要經取代之C 1-C 6烷基。
除非另有規定，否則如本文使用之術語「伸烯基」係指二價烯屬不飽和直鏈或分支鏈烴。伸烯基可如上文關於烯基定義，但自其中移除氫原子以使該基團變為二價。
除非另有規定，否則如本文使用之術語「伸炔基」係指二價炔屬不飽和直鏈或分支鏈烴。伸炔基可如上文關於炔基定義，但自其中移除氫原子以使該基團變為二價。
「烷基磺醯基」係指基團烷基-SO 2-，其中烷基係視需要經取代之C 1-C 6烷基，且如上文定義。
「烷氧基羰基」係指基團烷基-O-C(O)-，其中烷基係視需要經取代之C 1-C 6烷基。烷氧基羰基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、鹵素、OH、CN、側氧基、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24、OP(O)(OR 23)(OR 24)、視需要經取代之C 6-C 12芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基及視需要經取代之3至8員雜環。
「芳氧基」係指基團Ar-O-，其中Ar係單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基，如上文定義。
「雜芳氧基」係指基團雜芳基-O-，其中該雜芳基係單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基，且如上文定義。
「雜環氧基」係指基團雜環-O-，其中雜環係視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環，且如上文定義。
可瞭解式(I)化合物之複合物係多組分複合物，其中藥物及至少一種其他組分係以化學計量或非化學計量存在。該複合物可不為鹽或溶劑化物。此類型之複合物包括晶籠化合物(藥物-主體包和複合物)及共晶。後者通常定義為透過非共價相互作用結合在一起之中性分子成分之結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶可藉由熔融結晶、藉由自溶劑重結晶或藉由將組分物理研磨在一起製備，參見O. Almarsson及M. J. Zaworotko (2304)之Chem Commun, 17, 1889-1896，該案係以引用之方式併入本文中。針對多組分複合物之一般綜述，參見Haleblian (August 1975)之J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288，該案係以引用之方式併入本文中。
可瞭解術語「醫藥上可接受之鹽」係指本文提供之化合物之任何鹽，該鹽保留其生物性質且針對醫藥用途係無毒或不為另外非所需。此等鹽可衍生自此項技術中熟知的多種有機及無機相對離子。此等鹽包括(但不限於)：(1)與有機或無機酸形成之酸加成鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺基苯磺酸、乙酸、己二酸、天冬胺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、麩胺酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、環己基胺基苯磺酸、奎尼酸、黏康酸及類似酸；或(2)當親代化合物中存在的酸性質子(a)經金屬離子，例如，鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子，或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物置換時形成之鹼加成鹽，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅及氫氧化鋇、氫氧化氨或(b)與有機鹼配位形成之鹼加成鹽，諸如脂族、脂環族或芳族有機胺，諸如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N′-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙胺、N-甲基葡萄糖胺哌嗪、參(羥基甲基)-胺基甲烷、四甲基氫氧化銨，及類似物。
醫藥上可接受之鹽可包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及類似物，且當化合物含有鹼性官能基時，無毒有機或無機酸之鹽，諸如氫鹵化物，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊基丙酸鹽、乙醇酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽(tartrate)、甲苯磺酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽(tartarate)、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環磺酸鹽、苯甲酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、月桂酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、硫酸甲酯、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、乙烷磺酸鹽、1,2-乙烷-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸酯)、4-氯苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸鹽、葡庚糖酸鹽、3-苯基丙酸鹽、乙酸三甲酯、乙酸第三丁酯、十二烷基硫酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、奎寧酸鹽、黏糖酸鹽、辛諾酸鹽及類似物。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽。
熟習此項技術者將認知前述鹽包括其中相對離子為光學活性者(例如D-乳酸鹽)，或外消旋者(例如DL-酒石酸鹽)。
關於合適之鹽之綜述，參見Stahl及Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」。
式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽可藉由三種方法中之一或多者製備： (i)    藉由使該式(I)化合物與所需之酸或鹼反應； (ii)   藉由使用該所需之酸或鹼自該式(I)化合物之合適前驅物移除酸或鹼不穩定之保護基；或 (iii)  藉由與適當之酸或鹼反應或藉助於合適之離子交換管柱將該式(I)化合物之一種鹽轉化為另一種。
所有三種反應通常均於溶液中進行。所得之鹽可沈澱出來並藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑回收。該所得鹽之電離度可自完全電離至幾乎非電離之範圍內變化。可瞭解術語「溶劑化物」係指本文提供之化合物或其鹽，其進一步包括化學計量或非化學計量之由非共價分子間力結合之溶劑。在該溶劑為水之情況下，溶劑化物為水合物。根據本發明之醫藥上可接受之溶劑化物包括彼等其中結晶溶劑可經同位素取代者，例如D 2O、d 6-丙酮及d 6-DMSO。
當前公認之有機水合物之分類系統係定義隔離位點、通道或金屬-離子配位水合物之分類系統，參見K. R. Morris之Polymorphism in Pharmaceutical Solids (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)，其係以引用之方式併入本文中。隔離位點水合物係其中水分子藉由介入有機分子而彼此直接接觸隔離者。在通道水合物中，該等水分子位於晶格通道中，於該等晶格通道中該等水分子與其他水分子相鄰。在金屬-離子配位水合物中，該等水分子係與金屬離子鍵合。
當溶劑或水緊密鍵合時，複合物將具有與濕度無關之明確化學計量。然而，當該溶劑或水鍵合較弱時，如於通道溶劑化物及吸濕性化合物中，水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在此等情況下，非化學計量將成為常態。
本發明之化合物可以在完全非晶型至完全結晶之範圍內之固態連續體存在，包括該結晶材料之多晶型物。術語「非晶型」係指其中該材料在分子水平上缺乏長程有序之狀態，且取決於溫度，可顯示固體或液體之物理性質。通常此等材料不產生獨特之X射線繞射圖案，且儘管顯示固體之性質，但更正式地描述為液體。一經加熱，即發生自固體向液體性質之變化，其特徵在於狀態之變化，通常二階(「玻璃轉化」)。術語「結晶」係指其中該材料在分子水平上具有規則有序之內部結構且產生具有指定峰之獨特X射線繞射圖案的固相。此等材料在充分加熱時亦將顯示液體之性質，但自固體向液體之變化的特徵在於相變，通常一階(「熔點」)。
本發明之化合物在經受合適之條件時亦可以介晶態(中間相或液晶)存在。該介晶態係介於真實結晶態與真實液態(熔體或溶液)之間的中間物。由於溫度變化產生之介晶現象描述為「熱致的」而由添加第二組分(諸如水或另一溶劑)產生之介晶現象描述為「溶致的」。有可能形成溶致中間相之化合物描述為「兩親性」且由具有離子型(諸如-COO -Na +、-COO -K +或-SO 3 -Na +)或非離子型(諸如-N -N +(CH 3) 3)極性頭基之分子構成。關於更多資訊，參見N. H. Hartshorne及A. Stuart之 Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold, 1970)，其係以引用之方式併入本文中。
式(I)化合物可包括一或多個立體異構中心且因此可以光學異構體的形式存在，諸如對映體及非對映體。所有此等異構體及其混合物均包括於本發明之範圍內。
將瞭解上文化合物可以對映體的形式及以非對映體對的形式存在。此等異構體亦代表本發明之其他實施例。用於製備/分離個別對映體之習知技術包括由合適之光學純前驅物對掌性合成或使用(例如)對掌性高壓液體層析術(HPLC)拆分外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)。
或者，外消旋體(或外消旋前驅物)可與合適之光學活性化合物(例如，醇)反應，或在式(I)化合物含有酸性或鹼性部分之情況下，可與鹼或酸(諸如1-苯基乙基胺或酒石酸)反應。所得之非對映體混合物可藉由層析術及/或分級結晶分離及藉由熟習技工熟知的方式將非對映體中之一或兩者轉化為相應之純對映體。
本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅物)可以對映體富集形式使用層析術(通常HPLC)，於不對稱樹脂上用由烴(通常庚烷或己烷)構成之流動相獲得，該流動相含有0體積%至50體積%之異丙醇，通常2體積%至20體積%，及0體積%至5體積%之烷基胺，通常0.1%二乙胺。溶析液之濃度提供經富集之混合物。
立體異構體之混合物可藉由熟習此項技術者已知的習知技術分離；參見，例如，E. L. Eliel及S. H. Wilen之「Stereochemistry of Organic Compounds」 (Wiley, New York, 1994)。
術語「STING」係指干擾素基因刺激因子，一種在功能上經環狀二核苷酸活化之轉接蛋白，該活化導致干擾素及發炎細胞介素之產生。
將認知與配體及STING相關之「拮抗劑」或「抑制劑」包含抑制、抵消、下調STING活性及/或使其脫敏之分子、分子之組合或複合物。「拮抗劑」包含抑制STING之構成活性之任何試劑。構成活性係在缺乏配體/STING相互作用之情況下表現之活性。「拮抗劑」亦包含抑制或阻止STING之刺激(或調節)活性之任何試劑。
較佳地，式(I)化合物係STING蛋白之抑制劑。
R 1可為H、鹵素、OH、CN、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。R 1可為H、鹵素、OH、CN、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基或C 2-C 3炔基。較佳地，R 1係H。
可認知由於X 2係CR 2及X 3係CR 3或N；或X 2係N及X 3係CR 3，則該式(I)化合物中存在R 2及R 3中之至少一者。在其中X 2係CR 2及X 3係CR 3之實施例中，R 2及R 3兩者均存在於該式(I)化合物中。
如上文規定，R 2及R 3中之一者係：
Figure 02_image005
。
因此，在其中R 2存在及R 3不存在之實施例中，R 2將為
Figure 02_image005
。相反，在其中R 2不存在但R 3存在之實施例中，R 3將為
Figure 02_image005
。最後，在其中R 2及R 3兩者均存在之實施例中，R 2及R 3中僅一者為
Figure 02_image005
。
在一項實施例中，X 2係N及X 3係CR 3。在此實施例中，R 3係
Figure 02_image005
。
在替代實施例中，X 2係CR 2及X 3係N。在此實施例中，R 2係
Figure 02_image005
。
然而，在一較佳實施例中，X 2係CR 2及X 3係CR 3。在一些實施例中，R 2係
Figure 02_image005
。在替代實施例中，R 3係
Figure 02_image005
。因此，該化合物可為式(Ia)或式(Ib)化合物：
Figure 02_image015
較佳地，R 2及R 3中之一者係
Figure 02_image005
且R 2及R 3中之另一者係H、鹵素、OH、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基，及R 13及R 14係各獨立地選自由以下組成之群：H、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基及視需要經取代之C 2-C 3炔基。更佳地，R 2及R 3中之一者係
Figure 02_image005
且R 2及R 3中之另一者係H、鹵素、OH、CN、CONR 13R 14、NR 13R 14、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基或C 2-C 3炔基，及R 13及R 14各獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基及C 2-C 3炔基。較佳地，R 2及R 3中之一者係
Figure 02_image005
且R 2及R 3中之另一者係H、溴或CONH 2。在一較佳實施例中，R 2及R 3中之一者係
Figure 02_image005
且R 2及R 3中之另一者係H。
R 16及R 17可獨立地係H、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。R 16及R 17可獨立地係H、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基或C 2-C 3炔基。較佳地，R 16及R 17係H或甲基。最佳地，R 16及R 17係H。
P可為H、鹵素、OH、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基，及R 13及R 14係各獨立地選自由以下組成之群：H、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基及視需要經取代之C 2-C 3炔基。較佳地，P係H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基或C 2-C 3炔基。在一較佳實施例中，P係H或甲基。
Q可為H、鹵素、OH、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基，及R 13及R 14係各獨立地選自由以下組成之群：H、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基及視需要經取代之C 2-C 3炔基。較佳地，Q係H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基或C 2-C 3炔基。在一較佳實施例中，Q係H。
A、X、Y及T中之至少一者可為N。因此，在一項實施例中，A係N，X係CR 20，Y係CR 21及T係CR 22。在另一實施例中，A係CR 19，X係N，Y係CR 21及T係CR 22。在另一實施例中，A係CR 19，X係CR 20，Y係N及T係CR 22。在又另一實施例中，A係CR 19，X係CR 20，Y係CR 21及T係N。
或者，A可為CR 19，X可為CR 20，Y可為CR 21及T可為CR 22。
R 19至R 22可獨立地係H、鹵素、CN、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基、視需要經取代之C 2-C 3炔基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基或視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環。較佳地，R 19至R 22獨立地係H、鹵素、CN、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基、C 2-C 3炔基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基或單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基。
當R 19至R 22中之一或多者係鹵素時，該或各鹵素可為氟、氯、溴或碘。較佳地，鹵素係氟、氯或溴。
當R 19至R 22中之一或多者係視需要經取代之芳基時，該或各視需要經取代之芳基可為視需要經取代之苯基。該或各芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、鹵素、OH、CN、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24或OP(O)(OR 23)(OR 24)。
較佳地，該或各芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基、視需要經取代之C 2-C 3炔基、視需要經取代之C 1-C 3烷氧基、鹵素、OH、CN、COOR 23、CONR 23R 24、SO 2R 23或OSO 2R 23。較佳地，R 23及R 24獨立地係H、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。更佳地，R 23及R 24獨立地係H或甲基。該或各烷基、烯基、炔基或烷氧基可未經取代或經以下取代：鹵素、OH、CN、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6環烷基。因此，在一最佳實施例中，該或各芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：氟、氯、甲基、乙基、異丙基、CHF 2、CF 3、CH 2OH、CH 2CH 2OH、CH 2CH 2OCH 3、CH 2CH(OH)CH 3、CH 2CH 2CN、OCH 3、OCF 3、環丙基甲基、OH、CN、CONH 2或SO 2CH 3。
當R 19至R 22中之一或多者係視需要經取代之雜芳基時，該或各視需要經取代之雜芳基可為視需要經取代之吡咯基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之咪唑基、視需要經取代之1,2,4-三唑基、視需要經取代之1,2,3-三唑基、視需要經取代之四唑基、視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取代之噁唑基、視需要經取代之異噁唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之異噻唑基、視需要經取代之1,2,5-噁二唑基、視需要經取代之1,2,3-噁二唑基、視需要經取代之1,2,5-噻二唑基、視需要經取代之1,3,4-噻唑基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之噠嗪基、視需要經取代之嘧啶基、視需要經取代之吡嗪基、視需要經取代之1,2,4-三嗪基、視需要經取代之1,3,5-三嗪基、視需要經取代之吲哚啉基、視需要經取代之1H-吲哚基、視需要經取代之2H-異吲哚基、視需要經取代之吲哚嗪基、視需要經取代之1H-吲唑基、視需要經取代之苯并咪唑基、視需要經取代之4-氮雜吲哚基、視需要經取代之5-氮雜吲哚基、視需要經取代之6-氮雜吲哚基、視需要經取代之7-氮雜吲哚基、視需要經取代之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并[b]噻吩基或視需要經取代之1,3-苯并二氧戊環基。該或各雜芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、鹵素、側氧基、OH、CN、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24或OP(O)(OR 23)(OR 24)。較佳地，該或各雜芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基、視需要經取代之C 2-C 3炔基、視需要經取代之C 1-C 3烷氧基、鹵素、側氧基、OH、CN、COOR 23、CONR 23R 24、SO 2R 23或OSO 2R 23。較佳地，R 23及R 24獨立地係H、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。更佳地，R 23及R 24獨立地係H或甲基。該或各烷基、烯基、炔基或烷氧基可未經取代或經以下取代：鹵素、OH、CN、C 1-C 3烷氧基或C 3-C 6環烷基。因此，在一最佳實施例中，該或各芳基可未經取代或經以下中之一或多者取代：氟、氯、甲基、乙基、異丙基、CHF 2、CF 3、CH 2OH、CH 2CH 2OH、CH 2CH 2OCH 3、CH 2CH(OH)CH 3、CH 2CH 2CN、OCH 3、OCF 3、環丙基甲基、側氧基、OH、CN、CONH 2或SO 2CH 3。
較佳地，R 19係H、鹵素、CN、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基或C 2-C 3炔基。更佳地，R 19係H或氟。最佳地，R 19係H。
較佳地，R 20係H、鹵素、CN、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基或C 2-C 3炔基。更佳地，R 20係H或氟。最佳地，R 19係H。
較佳地，R 21係H、鹵素、CN、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基、視需要經取代之C 2-C 3炔基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基或單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，R 21係H、氟、氯、溴、CN、
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。
較佳地，R 22係H、鹵素、CN、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基或C 2-C 3炔基。更佳地，R 22係H或氟。最佳地，R 22係H。
R 4可為H、鹵素、OH、CN、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。R 4可為H、鹵素、OH、CN、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基或C 2-C 3炔基。較佳地，R 4係H。
R 5可為-L 1-L 2-R 15。
較佳地，L 1係視需要經取代之C 1-C 3伸烷基、視需要經取代之C 2-C 3伸烯基或視需要經取代之C 2-C 3伸炔基。該伸烷基、伸烯基或伸炔基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素、OH、CN、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24及側氧基。R 23及R 24可獨立地係H、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基、視需要經取代之C 2-C 3炔基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基或視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環。較佳地，R 23及R 24獨立地係H、甲基或環丙基。較佳地，L 1係CH 2、CH 2CH 2、CO、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
或
Figure 02_image090
。更佳地，L 1係CH 2或CO。
或者，L 1可不存在。
在一些實施例中，L 2不存在。
或者，L 2可為O、S、S=O、SO 2或NR 19。R 19可為H、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基或視需要經取代之C 2-C 3炔基。較佳地，L 2係O或S，及最佳係O。
R 15可為視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基或視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環。較佳地，R 15係單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基或視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環。更佳地，R 15係視需要經取代之苯基或視需要經取代之5至10員雜芳基。視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基可為視需要經取代之噁唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之異噁唑基、視需要經取代之異噻唑基、視需要經取代之咪唑基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之1,2,3-噁二唑基、視需要經取代之1,2,4-噁二唑基、視需要經取代之1,2,5-噁二唑基、視需要經取代之1,3,4-噁二唑基、視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之噠嗪基、視需要經取代之嘧啶基、視需要經取代之吡嗪基、視需要經取代之1H-吲哚基、視需要經取代之氮雜吲哚基、視需要經取代之苯并異噁唑基、視需要經取代之4-氮雜苯并咪唑基、視需要經取代之5-苯并咪唑基、視需要經取代之吲唑基、視需要經取代之苯并咪唑基、視需要經取代之苯并呋喃基、視需要經取代之苯并[b]噻吩基、視需要經取代之苯并[d]異噁唑基、視需要經取代之苯并[d]異噻唑基、視需要經取代之咪唑并[1,2-a]吡啶基、視需要經取代之喹唑啉基、視需要經取代之喹啉基、視需要經取代之異喹啉基、視需要經取代之苯并噻唑、視需要經取代之1,3-苯并二氧戊環基、視需要經取代之苯并呋喃基、視需要經取代之2,1,3-苯并噻二唑基、視需要經取代之3,4-二氫-2H,1,4-苯并噁嗪基或視需要經取代之苯并-1,4-二噁烷基。單環或雙環3至8員雜環可為視需要經取代之吡咯啶基、視需要經取代之四氫呋喃基、視需要經取代之四氫噻吩基、視需要經取代之哌啶基、視需要經取代之哌嗪基、視需要經取代之四氫哌喃基、視需要經取代之二噁烷基、視需要經取代之噻烷基、視需要經取代之二噻烷基或視需要經取代之嗎啉基。
當R 15係芳基、環烷基、雜芳基或雜環時，該芳基、環烷基、雜芳基或雜環可未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、鹵素、OH、CN、C(O)R 23、COOR 23、OC(O)R 23、CONR 23R 24、NR 23R 24、NR 23C(O)R 24、=NOR 23、SR 23、SO 2R 23、OSO 2R 23、SO 2NR 23R 24、OP(O)(OR 23)(OR 24)、視需要經取代之C 6-C 12芳基、視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之C 3-C 6環烷基及視需要經取代之3至8員雜環。更佳地，當R 15係芳基、環烷基、雜芳基或雜環時，該芳基、環烷基、雜芳基或雜環可未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基、視需要經取代之C 2-C 3炔基、視需要經取代之C 1-C 3烷氧基、氟、氯、OH、CN、COOR 23及CONR 23R 24。較佳地，R 23及R 24獨立地係H、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。更佳地，R 23及R 24獨立地係H或甲基。因此，當R 15係芳基、環烷基、雜芳基或雜環時，該芳基、環烷基、雜芳基或雜環可未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、OCH 3、氟、氯、OH、CH及CONH 2。
因此，R 15可為苯基、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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或
Figure 02_image128
。
在替代實施例中，R 5係視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。R 5可為視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基或視需要經取代之C 2-C 3炔基。該烷基、烯基或炔基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素、OH、CN及側氧基。R 5可為CH 3或CH 2CN。較佳地，R 5係CH 3。
在一些實施例中，X 6係CO。
在替代實施例中，X 6係CR 7R 8。R 7及R 8可獨立地係H、鹵素、OH、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。R 7及R 8可獨立地係H、鹵素、OH、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基或視需要經取代之C 2-C 3炔基。R 13及R 14較佳係H、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基或視需要經取代之C 2-C 3炔基，及最佳H。該烷基、烯基或炔基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C(O)R 20、COOR 20、OC(O)R 20、CONR 20R 21、NR 20R 21、NR 20C(O)R 21、=NOR 20、SR 20、SO 2R 20、OSO 2R 20、SO 2NR 20R 21及OP(O)(OR 20)(OR 21)。R 20及R 21可獨立地係H或甲基。較佳地，R 7及R 8獨立地係H、CN、CONH 2、CH 2NH 2、CH 2CH 2OH、
Figure 02_image130
或
Figure 02_image132
。最佳地，R 7及R 8係H。
在一項實施例中，Z係CR 9R 10及X 7係S、SO、SO 2、O或NR 11。更佳地，X 7係S、O、SO或NR 11。最佳地，X 7係S或O。R 9及R 10可獨立地係H、鹵素、OR 13、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基或視需要經取代之C 2-C 3炔基。R 13及R 14可獨立地係H、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基或視需要經取代之C 2-C 3炔基。該烷基、烯基或炔基可未經取代或經以下中之一或多者取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C(O)R 20、COOR 20、OC(O)R 20、CONR 20R 21、NR 20R 21、NR 20C(O)R 21、=NOR 20、SR 20、SO 2R 20、OSO 2R 20、SO 2NR 20R 21及OP(O)(OR 20)(OR 21)。R 20及R 21可獨立地係H或甲基。較佳地，R 9及R 10獨立地係H、甲基、CH 2CONH 2或CH 2CN。更佳地，R 9及R 10係H。R 11可為H、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。R 11可為H、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基或C 2-C 3炔基。較佳地，R 11係H或甲基。
在替代實施例中，Z係NR 9及X 7係CR 11R 12。R 9可為H、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基或視需要經取代之C 2-C 3炔基。較佳地，R 9係甲基。R 11及R 12可獨立地係H、鹵素、OH、CN、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。R 11及R 12可獨立地係H、鹵素、OH、CN、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基或C 2-C 3炔基。較佳地，R 11及R 12係H或甲基。在實施例中，其中X 7係CR 11R 12且R 11及R 12不同，R 11及R 12結合之碳定義對掌性中心。該對掌性中心可為S或R對掌性中心。在一些實施例中，該對掌性中心係S對掌性中心。
將認知本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式可用於單一療法(即單獨使用該化合物)中使用之藥劑，以調節STING蛋白及/或治療、改善或預防疾病。
或者，化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式可用作用於調節STING蛋白及/或治療、改善或預防疾病之已知療法之輔助，或與其組合使用。
式(I)化合物可組合於具有許多不同形式之組合物中，特定言之，取決於該組合物待使用之方式。因此，例如，該組合物可呈粉末、錠劑、膠囊、液體、軟膏、乳膏、凝膠、水凝膠、氣霧劑、噴霧劑、膠束溶液、透皮貼劑、脂質體懸浮液之形式或可對需治療之人或動物投與之任何其他合適之形式。將認知根據本發明之藥劑之媒介物應為給藥個體良好耐受者。
包含本文描述之化合物之藥劑可以許多方式使用。合適之投與模式包括經口、腫瘤內、非經腸、局部、吸入/鼻內、經直腸/陰道內及經眼/耳投與。
適用於前述投與模式之調配物可經調配以立即及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程序釋放。
本發明之化合物可經口投與。經口投與可涉及吞嚥，使得該化合物進入胃腸道，或可採用經頰或舌下投與，藉由該投與，該化合物自口腔直接進入血流。適用於經口投與之調配物包括固體調配物，諸如錠劑、含有顆粒、液體或粉末之膠囊、口含錠(包括經液體填充)、咀嚼片、多顆粒及奈米顆粒、凝膠、固溶體、脂質體、膜、胚珠、噴霧劑、液體調配物及經頰/黏膜黏附貼劑。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此等調配物可用作軟質或硬質膠囊中之填充劑且通常包含載劑，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素，或合適之油，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由(例如)自小袋復原固體來製備。
本發明之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解之劑型中，諸如彼等描述於Liang及Chen (2001)之Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986中者。
針對錠劑劑型，取決於劑量，藥物可佔該劑型之1重量%至80重量%，更通常該劑型之5重量%至60重量%。除該藥物外，錠劑一般含有崩解劑。崩解劑之實例包括澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳數烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，該崩解劑將佔該劑型之1重量%至25重量%，較佳5重量%至20重量%。
黏合劑一般用以賦予錠劑調配物黏合品質。合適之黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預糊化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧劑乾燥之單水合物、無水物及類似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。
錠劑亦可視需要包含表面活性劑，諸如十二烷基硫酸鈉及聚山梨酸鹽80，及助流劑，諸如二氧化矽及滑石。當存在時，表面活性劑可佔該錠劑之0.2重量%至5重量%，及助流劑可佔該錠劑之0.2重量%至1重量%。
錠劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉，及硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉之混合物。潤滑劑一般佔該錠劑之0.25重量%至10重量%，較佳0.5重量%至3重量%。其他可能之成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及掩味劑。
例示性錠劑含有高達約80%藥物、約10重量%至約90重量%黏合劑、約0重量%至約85重量%稀釋劑、約2重量%至約10重量%崩解劑及約0.25重量%至約10重量%潤滑劑。錠劑摻混物可直接或由輥子壓縮以形成錠劑。錠劑摻混物或摻混物之部分可或者在製錠前經濕法、乾法或熔融製粒、熔融凝結或擠壓。最終調配物可包含一或多層且可經包覆或未包覆；其甚至可經囊封。H. Lieberman及L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)之「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets」，第1卷中討論錠劑之調配物。
適用於本發明目的之修飾釋放調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他合適之釋放技術(諸如高能分散液及滲透及包衣顆粒)之細節亦於Verma等人(2001)之「Pharmaceutical Technology On-line」, 25(2), 1-14中找到。使用口香糖達成控制釋放描述於WO 00/35298中。
本發明之化合物亦可直接投與至血流內、肌肉內或內部器官內。適用於非經腸投與之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內及皮下。適用於非經腸投與之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
非經腸調配物通常為水溶液，其等可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳至3至9之pH)，但針對一些應用，其等可更適合調配成無菌非水溶液或調配成待結合合適之媒介物(諸如無菌、無熱原水)使用之乾燥形式。
在無菌條件下製備非經腸調配物(例如，藉由凍乾)可使用熟習此項技術者熟知的標準製藥技術容易地進行。
用以製備非經腸溶液之式(I)化合物之溶解度可藉由使用適當之調配技術(諸如併入溶解度增強劑)增加。用於非經腸投與之調配物可經調配以立即及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程序釋放。因此，本發明之化合物可調配成固體、半固體，或觸變液體，以作為植入貯庫投與，提供活性化合物之修飾釋放。此等調配物之實例包括經藥物塗佈之支架及聚(dl-乳酸-共乙醇酸)酸(PGLA)微球。
本發明之化合物亦可對皮膚或黏膜局部投與，即，經皮膚或透皮。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒粉、敷料、泡沫、膜、皮膚貼劑、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白色石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透增強劑，參見，例如，Finnin及Morgan之J Pharm Sci, 88(10), 955-958 (October 1999)。
局部投與之其他方式包括藉由電穿孔、離子電滲療法、超聲透入療法、超聲導入及微針或無針(例如Powderject™、Bioject™等)注射遞送。
本發明之化合物亦可鼻內或藉由吸入投與，通常自乾粉吸入器呈乾粉形式(單獨、呈混合物，例如，與乳糖之乾摻合物，或呈混合組分顆粒，例如，與磷脂，諸如磷脂醯膽鹼混合)或自加壓容器、泵、噴霧劑、噴霧器(較佳使用電流體動力學產生細霧之霧化器)或霧化器呈氣霧劑噴霧劑，使用或不使用合適之推進劑，諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。針對鼻內使用，該粉末可包含生物黏附劑，例如，幾丁聚醣或環糊精。
加壓容器、泵、噴霧劑、噴霧器或霧化器含有本發明之化合物之溶液或懸浮液，其包含(例如)乙醇、水性乙醇，或適用於分散、增溶或延長活性物質之釋放之替代藥劑、作為溶劑之推進劑及任選表面活性劑(諸如山梨醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。
在用於乾粉或懸浮液調配物中之前，將藥物產品微粉化至適用於藉由吸入遞送之尺寸(通常小於5微米)。此可藉由任何適當之粉碎法達成，諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨，及超臨界流體處理以形成奈米顆粒、高壓均化或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹入器中之膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)、泡罩及藥匣可經調配以含有本發明之化合物、合適之粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及性能修飾劑(諸如L-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)之粉末混合物。該乳糖可為無水或呈單水合物之形式，較佳為後者。其他合適之賦形劑包括葡聚醣、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
適用於使用電流體動力學之霧化器中以產生細霧之溶液調配物每次致動可含有1 μg至20 mg之本發明之化合物且致動體積可在1 μl至100 μl之範圍內變化。典型調配物可包含式(I)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可代替丙二醇使用之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。
可將合適之調味劑(諸如薄荷醇及左旋薄荷醇)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至預期用於吸入/鼻內投與之本發明之彼等調配物。
在乾粉吸入器及氣霧劑之情況下，藉助於遞送計量量之閥確定劑量單位。根據本發明之單元通常經佈置以投與含有1 μg至100 mg式(I)化合物之計量劑量或「噴劑(puff)」。總每日劑量將通常在範圍1 μg至200 mg內，其可以單次劑量投與，更通常作為全天分次劑量給藥。
本發明之化合物可經直腸或陰道投與，例如，以栓劑、子宮托、殺微生物劑、陰道環或灌腸劑之形式。可可脂係傳統栓劑基質，但可視需要使用各種替代物。
本發明之化合物亦可直接投與至眼或耳，通常以於等滲、pH調整之無菌鹽水中之微粉化懸浮液或溶液之液滴的形式。適用於眼部及耳部投與之其他調配物包括軟膏、生物可降解(例如可吸收之凝膠海綿、膠原蛋白)及非生物可降解(例如聚矽氧)植入物、薄片、透鏡及微粒或囊泡系統，諸如囊泡或脂質體。聚合物(諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸)、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如，結冷膠(gelan gum))可連同防腐劑(諸如殺藻胺)一起併入。此等調配物亦可藉由離子電滲療法遞送。
本發明之化合物亦可藉由注射含有活性藥物物質之溶液或懸浮液直接投與至受關注之位點。該受關注之位點可為腫瘤且該化合物可藉由經由腫瘤內注射投與。典型注射溶液包含丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可代替丙二醇使用之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。
本發明之化合物可與可溶性大分子實體諸如環糊精及其合適之衍生物或含有聚乙二醇之聚合物組合，以改善其等用於前述投與模式之任一者中之溶解度、溶解速率、掩味、生體可用率及/或穩定性。
發現藥物-環糊精複合物(例如)一般適用於大部分劑型及投與途徑。可使用包合及非包合複合物兩者。作為與藥物直接複合之替代方案，環糊精可用作輔助添加劑，即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於此等目的者為α-、β-及γ-環糊精，其等實例可參見國際專利申請案第WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148號。
應認知，所需化合物之量係由其生物活性及生體可用率決定，其進一步取決於化合物之投與模式、理化性質及其是否用作單一療法或用於組合療法中。投與頻率亦將受該化合物於治療中個體內之半衰期影響。待投與之最佳劑量可由熟習此項技術者確定，且隨使用之特定化合物、醫藥組合物之強度、投與模式及疾病之進展而變化。取決於治療中特定個體之另外因素將導致需要調整劑量，包括個體年齡、體重、性別、飲食及投與時間。
一般而言，對於人類投與，本發明之化合物之總每日劑量通常在100 μg至10 g，諸如1 mg至1 g，例如10 mg至500 mg之範圍內。例如，經口投與可能需要25 mg至250 mg之總每日劑量。該總每日劑量可以單次劑量或分次劑量投與，且可根據醫生之判斷，超出本文給定之典型範圍。此等劑量係基於體重約60kg至70kg之普通人類個體。醫生將可容易地確定用於體重超出此範圍之個體(諸如嬰兒及老年人)之劑量。
化合物可在待治療之疾病發病之前、期間或之後投與。
可使用已知程序，諸如彼等由製藥工業常用者(例如活體內實驗、臨床試驗等)以形成包含根據本發明之化合物之特定調配物及精確之治療方案(諸如該等化合物之每日劑量及投與頻率)。發明人相信他們係第一個基於本發明化合物之用途，描述一種用於治療疾病之醫藥組合物。
因此，於本發明之第七態樣中，提供一種包含根據第一態樣之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式，及醫藥上可接受之媒介物之醫藥組合物。
於第八態樣中，本發明亦提供一種用於製造根據第七態樣之組合物之方法，該方法包括與治療有效量之第一態樣之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式，及醫藥上可接受之媒介物接觸。
「個體」可為脊椎動物、哺乳動物或家畜。因此，根據本發明之化合物、組合物及藥劑可用以治療任何哺乳動物，例如家畜(例如馬)、寵物，或可用於其他獸醫應用中。最佳地，然而，該個體為人類。
化合物之「治療有效量」係任何量，當對個體投與時，其係治療目標疾病，或產生所需效應(即抑制STING蛋白)所需之藥物量。
例如，所用化合物之治療有效量可為約0.01 mg至約800 mg，及較佳約0.01 mg至約500 mg。較佳該化合物之量係約0.1 mg至約250 mg，及最佳約0.1 mg至約20 mg之量。
如本文提及之「醫藥上可接受之媒介物」係熟習此項技術者已知適用於調配醫藥組合物之任何已知化合物或已知化合物之組合。
在一項實施例中，醫藥上可接受之媒介物可為固體，且組合物可呈粉末或錠劑之形式。醫藥上可接受之固體媒介物可包括一或多種物質，其等亦可充當調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、染料、填充劑、助流劑、助壓劑、惰性黏合劑、甜味劑、防腐劑、染料、包衣或錠劑崩解劑。該媒介物亦可為囊封材料。於粉末中，該媒介物係與根據本發明之細碎活性劑(即根據第一態樣之化合物)混合之細碎固體。於錠劑中，活性化合物可與具有必要之壓縮性質之媒介物以合適之比例混合並壓縮成所需之形狀及尺寸。該等粉末及錠劑較佳含有高達99%之活性化合物。合適之固體媒介物包括(例如)磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、聚乙烯吡咯啶、低熔點蠟及離子交換樹脂。在另一實施例中，醫藥媒介物可為凝膠且該組合物可呈乳膏或類似物之形式。
然而，醫藥媒介物可為液體，及醫藥組合物係呈溶液之形式。液體媒介物用以製備溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑及加壓組合物。根據本發明之化合物可溶解或懸浮於醫藥上可接受之液體媒介物中，諸如水、有機溶劑、兩者之混合物或醫藥上可接受之油或脂肪。該液體媒介物可含有其他合適之醫藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、黏度調節劑、穩定劑或滲透調節劑。適用於經口及非經腸投與之液體媒介物之實例包括水(部分含有如上文之添加劑，例如纖維素衍生物，較佳羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇及多元醇，例如乙二醇)及其等衍生物，及油(例如分餾椰子油及花生油)。針對非經腸投與，該媒介物亦可為油性酯，諸如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體媒介物適用於用以非經腸投與之無菌液體形式組合物中。用於加壓組合物之液體媒介物可為鹵代烴或其他醫藥上可接受之推進劑。
為無菌溶液或懸浮液之液體醫藥組合物可藉由(例如)肌內、鞘內、硬膜外、腹膜內、靜脈內及特定言之皮下注射加以利用。化合物可製備成無菌固體組合物，其在投與時可使用無菌水、鹽水或其他適當之無菌可注射介質溶解或懸浮。
本發明之化合物及組合物可以含有其他溶質或懸浮劑(例如，足以使溶液等滲之鹽水或葡萄糖)、膽鹽、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇單油酸酯、聚山梨醇酯80 (山梨醇及其酸酐之油酸酯與環氧乙烷共聚)及類似物之無菌溶液或懸浮液之形式投與。根據本發明使用之化合物亦可以液體或固體組合物形式經口投與。適用於經口投與之組合物包括固體形式，諸如藥丸、膠囊、顆粒、錠劑及粉末，及液體形式，諸如溶液、糖漿、酏劑及懸浮液。適用於非經腸投與之形式包括無菌溶液、乳液及懸浮液。
熟習此項技術者將獲知活性藥物成分可轉化為前藥，該前藥係於體內轉化為活性藥物物質之代謝不穩定之衍生物。本發明之範圍內亦包括為式(I)化合物之前藥，其等含有活體內轉化為式(I)活性藥物之代謝或水解不穩定之部分。將該前藥轉化為該活性藥物物質之方法包括(但不限於)如Beaumont等人，Curr. Drug Metab., 2003, 4, 461-485及Huttenen等人，Pharmacol. Revs., 2011, 63, 750-771中描述之酯或碳酸酯或胺甲酸酯水解、磷酸酯水解、S-氧化、N-氧化、脫烷基化及代謝氧化。此等前藥衍生物可提供相較於親代藥物物質經改善之溶解度、穩定性或滲透性，或可更好地容許藉由替代之投與途徑投與該藥物物質，例如作為靜脈內溶液。
本發明之範圍內亦包括為式(I)化合物之軟質藥物或安藥，其等含有活體內轉化為無活性衍生物之代謝或水解不穩定之部分。將活性藥物物質轉化為非活性衍生物之方法包括(但不限於)如(例如) Pearce等人，Drug Metab. Dispos., 2006, 34, 1035-1040及B. Testa，Prodrug and Soft Drug Design，於綜合藥物化學II中，第5卷，Elsevier, Oxford, 2007，第1009至1041頁及Bodor，N. Chem. Tech. 1984, 14, 28–38中描述之酯水解、S-氧化、N-氧化、脫烷基化及代謝氧化。
本發明之範圍包括本發明之所有醫藥上可接受之同位素標記化合物，其中一或多個原子係經具有相同原子序數，但不同於本質上佔優勢之原子質量或質量序數之原子質量或質量序數的原子置換。
適用於包括在本發明之化合物中之同位素之實例包括氫之同位素(諸如 2H及 3H)、碳之同位素(諸如 11C、 13C及 14C)、氯之同位素(諸如 36Cl)、氟之同位素(諸如 18F)、碘之同位素(諸如 123I及 125I)、氮之同位素(諸如 13N及 15N)、氧之同位素(諸如 15O、 17O及 18O)、磷之同位素(諸如 32P)及硫之同位素(諸如 35S)。
本發明之某些同位素標記化合物(例如彼等併入放射性同位素者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究中。放射性同位素氚(即 3H)及碳-14 (即 14C)特別適用於此目的，因為其等容易併入且易於偵測。用同位素(諸如氘，即 2H)取代可提供某些治療優勢，該等治療優勢源於更高之代謝穩定性，例如，經增加之活體內半衰期或經降低之劑量要求，且因此在一些情況下可係較佳的。用正電子發射同位素(諸如 11C、 18F、 15O及 13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究中以檢查受質受體佔有率。
同位素標記式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知的習知技術或藉由與彼等隨附實例及製備中描述者類似之方法使用適當之同位素標記試劑代替先前採用之未標記試劑來製備。
一般方案 一般方案 1如下文顯示，式(IVe)及(IVf)化合物可使用脲鍵形成反應由式(VIa)及(VIb)化合物製備。
Figure 02_image134
用於活化式(VIa)或(VIb)化合物之芳族胺之典型反應條件採用氯甲酸4-硝基苯酯或三光氣以產生經活化之中間物，該中間物可由合適之親核試劑，諸如胺(Va)攻擊以產生式(IVe)或(IVf)之脲化合物。較佳之有機鹼包括於合適之有機溶劑(諸如DCM、DMF、DMA或MeCN)中之DIPEA或TEA。該反應可在室溫下振盪或攪拌。
或者，式(IVe)或(IVf)化合物亦可使用於合適之溶劑(諸如THF、DMF或MeCN)及較佳之有機鹼(諸如TEA或DIPEA)中之異氰酸酯(Vb)製備。該反應可在室溫下振盪或攪拌。
式(V)及(VI)化合物可購買獲得或可由熟習此項技術者合成。特定言之，合成式(VI)化合物之方法描述於一般方案2至4中。
一般方案 2如下文顯示，式(VIa)及(VIb)化合物可使用庫爾提斯(Curtius)反應由式(VII)化合物合成。
Figure 02_image136
典型反應條件包括用試劑二苯基磷醯疊氮化物(DPPA)及鹼(諸如TEA)處理式(VII)化合物以產生相應之醯基疊氮化物，其可於第三丁醇中進一步回流以提供作為中間物之受BOC保護之胺。該等相應之中間物可於酸性環境中去保護以產生游離之式(VIa)胺或可首先用合適之藥劑(諸如R 16-X)使用一般程序(iv)中描述之方法取代，然後於酸性環境中去保護以產生N-取代之式(VIb)胺。
式(VII)化合物可購買獲得或可由熟習此項技術者合成。特定言之，合成式(VII)化合物之方法描述於一般方案3至4中。
一般方案 3式(VII)化合物可由式(VIII)酯，其中R係甲基、乙基、苯甲基或第三丁基，藉由水解反應合成。
Figure 02_image138
式(VIII)化合物可與合適之鹼金屬或鹼反應以使其經受水解並提供式(VII)化合物。該合適之鹼金屬或鹼可為LiOH、KOH、NaOH或K 2CO 3，且該反應可於水溶液中進行。
一般方案 4式(IX)化合物可由熟習此項技術者經由與式(VIII)化合物，其中X係離去基，諸如視需要經取代之烷基芳基(het)、烷基、芳基(het)、環烷基、烷基環烷基鹵化物、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根之烷化/醯化/磺醯化反應合成。
Figure 02_image140
式(VIII)化合物可與式(X)化合物在合適之鹼(諸如NaH、K 2CO 3、NaHCO 3、Cs 2CO 3或TEA)之存在下反應以提供式(IX)化合物。合適之反應溶劑包括THF、CAN、DMA及DMF。在一些情況下，吾人亦已使用18-冠-6。
一般方案 5或者，式(XI)化合物可以如下文顯示的兩步法，由式(XIV)化合物，其中R係甲基、乙基、苯甲基或第三丁基製備。
Figure 02_image142
首先，式(XIV)化合物經受與式(XIII)化合物，其中R係甲基、乙基、苯甲基或第三丁基之親核取代反應，以產生式(XII)化合物。該親核取代反應可在溫和鹼(諸如DBU、NaH、TEA、DIPEA、K 2CO 3、Cs 2CO 3或KHCO 3)之存在下進行。使用之溶劑可為1,4-二噁烷、丙酮、MeCN、THF或DMF。
然後式(XII)化合物之硝基可使用合適之還原劑(諸如Fe/AcOH、Zn/HCl、Zn/NH 4Cl、Zn/HCOONH 4、SnCl 2/HCl或Pd/C/H 2)，於合適之溶劑(諸如EtOH、MeOH或THF)中還原為胺基。隨後之胺基化合物通常經受原位環化，導致形成式(XI)化合物。
將認知式(XI)化合物係其中R 5係H及X 6係C=O之式(VIII)化合物。
一般方案 6式(XV)化合物可以如下文顯示的四步法，由式(XIX)化合物，其中R係甲基、乙基、苯甲基或第三丁基製備。
Figure 02_image144
首先，式(XIX)化合物可使用Br 2或溴源(諸如NBS)溴化以產生式(XVIII)化合物。然後此化合物可藉由溴置換，使用R 9NH 2胺化以提供式(XVII)化合物。然後該式(XVII)化合物上之硝基可使用合適之還原劑(例如彼等描述於一般方案5中者)還原，以提供式(XVI)化合物。然後該式(XVI)化合物可與合適之羰基源反應以提供式(XV)化合物。該羰基源可(例如)係1,1-羰基-二咪唑、光氣或三光氣。
將認知式(XV)化合物係其中R 5係H，X 6係C=O，Z係NR 9，X 7係CR 11R 12且n係1之式(VIII)化合物。
一般方案 7式(XX)化合物可以如下文顯示的五步法由式(XXV)化合物，其中R係甲基、乙基、苯甲基或第三丁基製備。
Figure 02_image146
首先，式(XXV)化合物可用合適之乙醯基，使用試劑(諸如TFAA、BOC-酸酐或乙酸酐)保護以產生式(XXIV)化合物。此化合物可使用合適之烷基鹵化物(R 9-X)在合適之鹼(諸如NaH、K 2CO 3、KHCO 3、Cs 2CO 3或 tBuCOOK/Na)之存在下烷化以產生式(XXIII)化合物。隨後硝化反應可於式(XXIII)化合物上以硝化混合物(諸如硝酸及硫酸混合物)進行，以產生式(XXII)化合物。然後式(XXII)化合物上之硝基可藉由Pd催化之氫化法或藉由使用二硫亞磺酸鈉及如一般程序6b中描述之TBASH法還原以產生相應之胺基衍生物。此胺與氯甲酸烷基酯RO(CO)Cl在合適之有機或無機鹼(諸如吡啶或K 2CO 3)之存在下進一步反應以提供式(XXI)化合物。然後此化合物可藉由使用合適之鹼及溶劑組合(諸如K 2CO 3及甲醇)經受環化過程以產生式(XX)化合物。
將認知式(XX)化合物係其中R 5係H，X 6係C=O，Z係NR 9，X 7係CH(S)R 11及n係1之式(VIII)化合物。
一般方案 8式(XXVI)化合物可以如下文顯示的三步法，由式(XXIX)化合物，其中R係甲基、乙基、苯甲基或第三丁基製備。
Figure 02_image148
首先，式(XXIX)化合物可使用一般方案5描述之方法中之任一者，例如Fe/Zn-AcOH/HCl還原，以將硝基轉化為胺基並提供式(XXVIII)化合物。然後此化合物可使用合適之氯甲酸酯，在合適之有機或無機鹼(諸如吡啶或K 2CO 3)之存在下形成相應之胺甲酸酯，以提供式(XXVII)化合物。該式(XXVII)化合物可於一系列反應中轉化為環化之式(XXVI)化合物，諸如與合適之胺R 9-NH 2在有機鹼(諸如TEA或DIPEA)之存在下形成希夫鹼，接著用溫和還原劑(例如Na(AcO) 3BH、NaCNBH 3或NaBH 4)於甲醇中還原所得之亞胺。所得之胺通常原位經受自發環化以提供式(XXVI)化合物。
將認知式(XXVI)化合物係其中R 5係H，X 6係C=O，Z係NR 9，X 7係CHR 11及n係1之式(VIII)化合物。
一般方案 9式(XXX)化合物可由式(XXXI)化合物，其中R係甲基、乙基、苯甲基或第三丁基製備。
Figure 02_image150
式(XXXI)化合物之內醯胺羰基可使用硼烷-THF溶液於合適之溶劑(諸如THF)中，通常在低溫下，還原為式(XXX)化合物之相應之亞甲基。
將認知式(XXX)化合物係其中X 6係CH 2之式(VIII)化合物。
一般方案 10式(XXXII)化合物可由式(XXXIII)化合物，其中R係甲基、乙基、苯甲基或第三丁基製備。
Figure 02_image152
式(XXXIII)化合物可經受與1,2-二溴乙烷於鹼性反應介質中之環化以產生式(XXXII)之稠合嗎啉衍生物化合物。
將認知式(XXXII)化合物係其中X 6及Z係CH 2，及X 7係O之式(VIII)化合物。
一般方案 11式(XXXIV)化合物可由式(XXXIX)化合物以一系列下文方案中描述之反應製備，其中X係鹵素。
Figure 02_image154
式(XXXIX)化合物可經受與合適之醯化劑於丙酮或醇溶劑中之醯化以產生式(XXXVIII)化合物，該化合物可在引入胺R 11NH 2後原位環化以產生式(XXXVII)化合物。該式(XXXVII)化合物可與式(X)化合物，其中X係合適之離去基，諸如鹵離子、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，在合適之鹼(諸如NaH、NaHCO 3或TEA)之存在下反應以提供式(XXXVI)化合物。合適之反應溶劑包括THF、DMA及DMF。式(XXXVI)化合物之內醯胺羰基可使用硼烷-THF溶液於合適之溶劑(諸如THF)中，通常在低溫下還原為式(XXXV)化合物之相應亞甲基。式(XXXV)化合物之硝基可使用NiCl 2.6H 2O及硼氫化鈉於極性溶劑(諸如甲醇)中還原為其式(XXXIV)化合物之相應胺基。
一般方案 12式(XL)、(XLI)及(XLII)化合物可由式(XLV)化合物以一系列下文方案中描述之反應製備。
Figure 02_image156
式(XLV)化合物可用還原劑(諸如DIBAL-H)還原為相應醇及然後隨後用TMSOTf轉化為離去基，例如甲矽烷基醚(OTMS)，以產生式(XLIV)化合物。該離去基可經合適之親核試劑置換以產生式(XLIII)化合物。該合適之親核試劑可為CN或烯丙基。然後含有烯丙基之式(XLIII)化合物可經受與OsO 4之羥化以產生式(XL)化合物。該式(XL)化合物可用NaIO 4氧化為相應醛及然後隨後用合適之還原試劑(諸如NaBH 4)還原為相應第一醇(XLI)。式(XLIII)化合物之硝基亦可用合適之還原試劑(諸如Fe/AcOH或Zn/AcOH或Fe/NH 4Cl)還原為相應胺(XLII)。
一般方案 13式(XLVI)化合物可由式(XI)化合物以下文方案中描述之一步反應製備，其中R係甲基、乙基、苯甲基或第三丁基。
Figure 02_image158
式(XI)化合物可經受與合適之硼酸/硼酸酯在合適之觸媒及鹼之存在下之陳林(Chan-Lam)偶合反應以產生式(XLVI)化合物。
將認知式(XLVI)化合物係其中X 6係C=O之式(VIII)化合物。
一般方案 14式(XLVIII)化合物可由式(XLIX)化合物以下文方案中描述之一步反應製備，其中R係甲基、乙基、苯甲基或第三丁基。
Figure 02_image160
式(XLIX)化合物可經受與合適之芳族鹵化物(R 5-X)之布赫瓦爾德(Buchwald)偶合反應以產生式(XLVIII)化合物。
將認知式(XLVIII)化合物係其中X 6係CR 7R 8之式(VIII)化合物。
一般方案 15式(L)化合物可由式(LI)化合物以下文方案中描述之一步反應製備，其中R係甲基、乙基、苯甲基或第三丁基。
Figure 02_image162
式(LI)化合物可用合適之鹼(諸如LiHMDS)處理以於最酸性亞甲基位置處產生陰離子，然後該陰離子可用合適之親電體(諸如XCH 2CN)烷化以產生式(L)化合物。
將認知式(L)化合物係其中X 6係C=O，Z係CHR 9及n係1之式(VIII)化合物。
一般方案 16式(LII)化合物可由式(LVI)化合物以一系列下文方案中描述之反應製備，其中R係甲基、乙基、苯甲基或第三丁基。
Figure 02_image164
首先，式(LVI)化合物可用合適之烷化劑在合適之鹼之存在下於合適之溶劑(諸如ACN、THF或DMF)中烷化以產生式(LV)化合物，該化合物可經受酯水解以產生式(LIV)化合物。然後酸官能基可在典型之醯胺偶合反應條件下用合適之胺轉化為相應醯胺以提供式(LIII)化合物。最後，式(LIII)化合物之硝基可用合適之還原試劑還原為式(LII)化合物中相應胺。
庫 一般方案 1式(LVII)化合物可使用庫或陣列技術由式(LVIII)化合物藉由如下文方案中描述之金屬催化之碳-碳鍵形成反應平行製備。
Figure 02_image166
式(LVII)化合物可藉由鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)交叉偶合反應使用所需之硼酸或硼酸酯在合適之金屬觸媒及無機鹼之存在下於合適之溶劑中在惰性氣氛下在高溫下合成。
一般合成程序 一般純化及分析方法所有最終化合物藉由組合閃式層析術(Combi-flash)或製備型HPLC純化進行純化，並藉由UPLC或LCMS根據下文條件中之一者分析純度及產物同一性。
製備型HPLC 製備型HPLC係於Waters自動純化儀器上使用在周圍溫度下以16.0至25.0 mL/min之流動速率操作之Gemini C18管柱(250 x 21.2 mm，10 µm)進行。
流動相1：A =於水中之0.1%甲酸，B =乙腈；梯度概況：流動相初始組成為80% A及20% B，然後3 min後變為60% A及40% B，然後20 min後變為30% A及70% B，然後21 min後變為5% A及95% B，在此組成下保持1 min以清洗管柱，然後返回至該初始組成，歷時3 min。
流動相2：A =於水中之10 mM乙酸銨，B =乙腈；梯度概況：流動相初始組成為90% A及10% B，然後2 min後變為70% A及30% B，然後20 min後變為20% A及80% B，然後21 min後變為5% A及95% B，在此組成下保持1 min以清洗管柱，然後返回至該初始組成，歷時3 min。
LCMS方法 一般5 min方法：在周圍溫度及1.2 mL/min之流動速率下操作之Gemini C18管柱(50 x 4.6 mm，5 µm)。流動相：A =於水中之10 mM乙酸銨，B =乙腈；梯度概況：於1.5 min內90% A及10% B至70% A及30 B，及然後於3.0 min內至10% A及90% B，在此組成下保持1.0 min，且最後返回至該初始組成，歷時2.0 min。
UPLC方法 UPLC係於Waters UPLC上使用在周圍溫度及1.5 ml/min之流動速率下之Kinetex EVo C18管柱(100 x 2.1 mm，1.7 µm)進行。
流動相1：A =於水中之5 mM乙酸銨，B =於90:10乙腈/水中之5 mM乙酸銨；梯度概況於2 min內自95% A及5% B至65% A及35% B，然後於3.0 min內至10% A及90% B，在此組成下保持2.0 min且最後返回至該初始組成，歷時6.0 min。
流動相2：A =於水中之0.05%甲酸，B =乙腈；梯度概況於1 min內自95% A及5% B，然後90% A及10% B，歷時1 min，然後2% A及98% B，歷時4 min，及然後返回至該初始組成，歷時6 min。
一般程序 1(方法a)
Figure 02_image168
在0至5℃下向式(VIa)芳族胺(1.0當量)於合適溶劑(諸如THF、DMF、MeCN或DCM (8 mL/mmol))中之經攪拌溶液添加氯甲酸對硝基苯酯(1.2當量)並在室溫下將整體攪拌1至3 h。然後在0至5℃下依次滴加胺(Va) (1.1當量)及TEA或DIPEA (6當量)並在室溫下將該整體進一步攪拌1至5 h。藉由TLC/LCMS監測反應進展及在完成後反應物質用水稀釋並用EtOAc萃取。經組合之有機層用合適之無機鹼之稀釋溶液諸如NaHCO 3或1N NaOH，接著1N HCl及最後用鹽水清洗。該有機層經無水Na 2SO 4乾燥並於真空中蒸發以產生殘餘物，該殘餘物藉由管柱層析術或組合閃式層析術或製備型HPLC純化以提供呈固體之式(IVe)化合物(產率6至70%)。可遵循相似程序以合成所有式(IVe)脲。
一般程序 1(方法b)
Figure 02_image170
在0至5℃下向式(VIa)芳族胺(1.0當量)於合適之溶劑(諸如THF、DMF、MeCN或DCM) (5.5 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加(Vb) (1.08當量)，接著添加TEA (1.08當量)並在相同溫度下將整體攪拌5至10 min。使該反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1至2 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。完成後，該反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發以提供粗固體，該粗固體藉由管柱層析術或組合閃式層析術或製備型HPLC純化以提供呈固體之式(IVe)化合物(產率10至70%)。可遵循相似程序以合成所有式(IVe)脲。
一般程序 1(方法c)
Figure 02_image172
在0至5℃下向式(Va)化合物(1當量)於THF (10 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加三光氣(0.5當量)。在室溫下將經組合之混合物攪拌1 h。藉由TLC或UPLC-MS證實該反應之第一階段之完成，然後將式(VIa)芳族胺化合物(1.8當量)及TEA (2.5當量)添加至該反應混合物內並在室溫下持續攪拌1至2 h。藉由TLC及或UPLC-MS監測反應進展。在該反應完成後，在真空中蒸發溶劑以提供粗材料，該粗材料藉由管柱層析術或製備型HPLC純化以產生呈固體之式(IVe)化合物(12至50%產率)。
一般程序 2
Figure 02_image174
在0至5℃下在惰性氣氛下向式(VII)化合物(1.0當量)於合適之溶劑(諸如MeCN、THF或DCM) (3.5 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加TEA (1.5當量)，接著添加DPPA (2.0當量)並在相同溫度下將整體攪拌5至10 min。然後使該反應混合物升溫至室溫並攪拌4至6 h。藉由TLC及UPLC-MS藉由用甲醇淬滅該反應混合物之等分試樣證實形成相應之醯基疊氮化物。在真空中蒸發該等溶劑並將第三丁醇(3.5 mL/mmol)添加至所得之殘餘物。然後將此混合物回流整夜。藉由TLC及LC-MS監測該反應之完成，其顯示形成受BOC保護之式(VIa)胺化合物及完全消耗式(VII)之起始材料之化合物。在該反應完成後，在真空中蒸發溶劑以獲得原油，該原油吸附於矽膠上並藉由組合閃式純化以提供呈灰白色固體之中間物受BOC保護之式(VIa)胺化合物(40至80%產率)。
將所得之化合物溶解於1,4-二噁烷(5.5 mL/mmol)中並在0至5℃下添加4M HCl於1,4-二噁烷(5.5 mL/mmol)中之溶液並將整體攪拌5至10 min。然後容許整夜將該反應混合物緩慢升溫至室溫。藉由UPLC-MS證實該反應之完成且完成後於真空中蒸發溶劑。所得之粗產物用NaHCO 3溶液清洗並用EtOAc萃取。有機物用鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮以產生呈深黃色固體之式(VIa)化合物(產率50至90%)。
一般程序 3
Figure 02_image176
在室溫下向酯(VIII) (1.0當量)於MeOH或THF (6.5 mL/mmol)及水(0.8 mL/mmol)之混合物中之經攪拌溶液添加LiOH、NaOH或KOH (2.0當量)並在室溫下將所得之反應混合物攪拌2至16 h。TLC顯示完全消耗該酯(VIII)。在真空中蒸發該等溶劑且所得之殘餘物用醚清洗。然後該殘餘物用1N HCl酸化至pH 5至6，其導致形成沈澱，將該沈澱過濾並用水清洗及然後藉由共沸蒸餾或在減壓下在50至60℃下乾燥以提供呈固體之所需之式(VII)羧酸(70至85%產率)。
一般程序 4
Figure 02_image178
選項 A向式(VIII)化合物(1.0當量)於DMF或THF或ACN (4 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加K 2CO 3、Cs 2CO 3、K 2CO 3、Na 2CO 3、NaOH或NaH (1.1當量)。在使用NaOH之情況下，亦作為相轉移觸媒添加TBAB (0.1當量)，且在使用K 2CO 3之情況下，亦作為相轉移觸媒添加18-冠-6 (0.4當量)，接著添加式(X)化合物(1.05當量)並容許在室溫下將該混合物攪拌0.5至1 h。藉由TLC監測該反應。在該反應完成後，該反應混合物用NH 4Cl之飽和溶液淬滅，用冰冷水稀釋並用EtOAc或MTBE萃取。有機層用鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥並於真空中蒸發以提供粗產物，該粗產物藉由組合閃式層析術使用EtOAc於己烷中之混合物作為溶析物純化以產生呈無色油之式(IX)化合物(60至80%產率)。
選項 B或者，向式(VIII)化合物(1,0當量)於DCM或MeCN或THF (4 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加TEA或DIPEA (2.0當量)或無鹼，接著添加式(X)化合物(1.5當量)並容許在室溫下將整體攪拌0.5至1 h。藉由TLC監測反應進展。在該反應完成後，該混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，及經組合之有機層用鹽水清洗並經無水Na 2SO 4乾燥。於真空中蒸發有機層以獲得粗產物，該粗產物藉由組合閃式層析術使用EtOAc於己烷中之混合物作為溶析物純化以提供呈無色油之式(IX)化合物(60至80%產率)。
一般程序 5
Figure 02_image180
向式(XIV)化合物(1.0當量)及合適之親核試劑(XIII) (1.25當量)於合適之溶劑(諸如1,4-二噁烷、MeCN、DMF或THF) (3 mL/mmol)中之經攪拌溶液滴加或逐份添加合適之鹼(諸如TEA、DBU、NaH或K 2CO 3) (1.5當量)及冰浴冷卻並容許在0至25℃下將經組合之混合物攪拌1至16 h。藉由TLC或LCMS監測反應進展且該反應一經完成，該混合物即用NH 4Cl之飽和水溶液淬滅並用EtOAc萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥並於真空中蒸發至乾燥。作為固體獲得之式(XII)粗化合物(60至95%產率)足夠純以至於可直接用於下一步驟中而無需任何進一步純化。
一般程序 6
Figure 02_image182
選項 A ( 藉 由 Fe/Zn-AcOH/HCl/ NH 4Cl 還原 )在室溫下向式(XII)化合物(1.0當量)於EtOH或MeOH (2 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加合適之酸(諸如AcOH或HCl水溶液) (3 mL/mmol)，接著添加鐵粉或鋅粉(4.0當量)。在一些情況下，NH 4Cl亦用作氫源。在75至85℃下將該反應混合物攪拌1至5 h。藉由TLC或LCMS監測該反應及在完成後將該反應混合物倒入冰冷水內並濾過短矽藻土床。濾液用EtOAc萃取及然後用NaHCO 3水溶液及然後鹽水清洗。經收集之有機層經無水Na 2SO 4乾燥並於真空中濃縮以提供呈粗固體之式(XI)化合物(60至80%產率)，該等化合物無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。
選項 B ： ( 藉 由二硫磺酸鈉還原 )在室溫下向式(XII)化合物(1.0當量)於MeCN/H 2O或THF/H 2O (12 mL/mmol，2:1)之混合物中之經攪拌溶液添加亞硫酸氫鈉(8.0當量)、四丁基硫氫化銨(0.5當量)及K 2CO 3(6.0當量)及然後將該混合物攪拌1 h。藉由TLC及或LCMS監測反應進展。在該反應完成後，於真空中蒸發溶劑以產生油性液體，將其溶解於1N HCl中並用EtOAc萃取。經組合之有機層用鹽水清洗及經無水Na 2SO 4乾燥。將有機物過濾並於真空中蒸發以產生呈固體之式(XI)化合物(80至90%產率)。
選項 C ： ( 藉 由 Pd/C/H 2 還原 )在惰性氣氛下在室溫下向式(XII)化合物(1.0當量)於EtOAc、MeOH或EtOH (9.4 mL/mmol，120 mL)中之經攪拌溶液添加10% Pd-C (50% w/w於水中) (77.8 mg/mmol)。該反應混合物以H 2氣使用球囊壓力吹掃及然後容許在室溫下進一步攪拌3至5 h。藉由TLC及/或LCMS監測反應過程。在該反應完成後，該混合物用EtOAc稀釋，小心濾過矽藻土床並用EtOAc清洗4至5次直至母液藉由TLC顯示無化合物殘餘。然後經收集之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生呈半固體之式(XI)化合物(80至85%產率)。產物足夠純以至於無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。
選項 D ： ( 藉 由 NiCl 2.6H 2O/NaBH 4 還原 )
Figure 02_image184
在5至10℃下向式(XXXV)化合物(1.0當量)於MeOH (9 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加Boc 2O (1.5當量)，接著添加NiCl 2.6H 2O (0.5當量)及NaBH 4(2.5當量)。然後容許歷時3至5 h將經組合之混合物升溫至室溫。藉由TLC及UPLC-MS監測反應進展，其顯示形成中間產物。完成後，該反應混合物用冷水稀釋並用EtOAc萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發以提供粗產物，該粗產物藉由組合閃式層析術純化以提供受Boc保護之胺化合物(90至96%產率)。將此材料溶解於DCM (9 mL/mmol)及TFA (4 mL/mmol)中並在室溫下將整體攪拌4至6 h。UPLC-MS顯示形成所需產物。在真空中蒸發溶劑以產生粗產物，該粗產物用碳酸鈉水溶液中和並用EtOAc萃取。經組合之萃取物用鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發以提供呈半固體之式(XXXIV)化合物(80至85%產率)。
一般程序 7
Figure 02_image186
向式(XIX)化合物(1.0當量)於合適之溶劑(諸如四氯化碳或三氟甲基苯) (100 mL)中之經攪拌溶液添加NBS (1.2當量)及AIBN或過氧化苯甲醯(0.1當量)。在70至100℃下將該反應混合物加熱12至16 h。在完全消耗起始材料後，該反應混合物用Na 2S 2O 3之飽和溶液淬滅並用EtOAc萃取。經組合之有機層用鹽水清洗並經無水Na 2SO 4乾燥。於真空中濃縮該有機層後獲得之粗產物藉由管柱層析術純化以30至40%產率提供式(XVIII)化合物。
一般程序 8
Figure 02_image188
在室溫下向式(XVIII)化合物(1.0當量)於合適之溶劑(諸如THF) (5 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加合適之胺(諸如MeNH 2) (3 mL/mmol，2M溶液於THF中)並在相同溫度或高溫(60至90℃)下將經組合之混合物攪拌10至16 h。在該反應完成後，該反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。經組合之有機層用飽和鹽水溶液清洗，經無水Na 2SO 4乾燥並於真空中濃縮以提供呈膠狀固體之式(XVII)化合物(60至70%產率)。
一般程序 9
Figure 02_image190
在0至5℃下向式(XVI)化合物(1.0當量)於合適之溶劑(諸如DCM或THF) (5 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加配備合適離去基之合適羰基源(諸如1,1-羰基-二咪唑、光氣或三光氣) (1.1當量)，接著添加合適之鹼(諸如TEA或DIPEA) (3.0當量)並在室溫下在惰性氣氛下將該反應混合物攪拌2至4 h。該反應混合物藉由添加NaHCO 3飽和水溶液淬滅並用DCM萃取。經組合之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮以提供粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠管柱層析術純化並用於DCM中之1% MeOH溶析以提供呈固體之式(XV)化合物(20至30%產率)。
一般程序 10
Figure 02_image192
在10至15℃下歷時20至30 min向式(XXV)化合物(1.0當量)於甲苯(1.8 mL/mmol)中之經攪拌溶液滴加TFAA (2.0當量)並在25至30℃下將所得之反應混合物攪拌1至5 h。藉由UPLC-MS監測反應進展。完成後，將該反應混合物倒入碎冰內並用EtOAc萃取。經組合之有機層用NaHCO 3之飽和水溶液，鹽水依次清洗，及然後經無水Na 2SO 4乾燥。在減壓下蒸發經過濾之有機物以提供呈固體之式(XXIV)化合物(85至90%產率)。產物足夠純以至於無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。
一般程序 11
Figure 02_image194
使用滴液漏斗歷時20至30 min在10至15℃下向NaH (1.2當量，60%懸浮液於油中)於DMF (1.65 mL/mmol)中之經攪拌溶液滴加式(XXIV)化合物(1.0當量)及烷基或芳基鹵化物(R 9-X) (2.0當量)於DMF (1.1 mL/mmol)中之混合物及然後在20至25℃下將所得之反應混合物攪拌2 h。藉由UPLC-MS證實該反應之完成。將該反應混合物倒入冰水混合物內並用EtOAc萃取。經組合之有機物用1N HCl，NaHCO 3之飽和溶液及然後鹽水清洗。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下蒸發以提供呈固體之式(XXIII)化合物(90至95%產率)。產物足夠純以至於無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。
一般程序 12
Figure 02_image196
將式(XXIII)化合物(1.0當量)逐份添加至預先製備之濃硫酸(2.17 mL/mmol)及發煙硝酸(0.73 mL/mmol)之硝化混合物內，同時維持內部溫度介於0至5℃之間，歷時30 min之時間週期。在20至25℃下將所得之混合物攪拌1至2 h。藉由UPLC-MS證實該反應之完成及在消耗起始材料後將該反應混合物倒入冰水混合物內並用EtOAc萃取。經組合之有機物用NaHCO 3之飽和溶液，接著飽和鹽水溶液清洗，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下蒸發以提供呈稠油之式(XXII)化合物(產率85至95%)。產物足夠純以至於無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。
一般程序 13
Figure 02_image198
選項 A在惰性氣氛下向式(XXII)化合物(1.0當量)於1,4-二噁烷(3.34 mL/mmol，用氮脫氣)中之經攪拌溶液添加10% Pd-C (0.167 g/mmol，50% w/w於水中)並在H 2氣球囊壓力下在室溫下將所得之反應混合物攪拌整夜。藉由TLC及UPLC-MS監測反應進展，其顯示硝基完全轉化為其相應胺基。將該球囊移除並在室溫下將固體K 2CO 3(1.66當量)添加至反應容器內，接著滴加氯甲酸乙酯(1.34當量)。將所得之反應混合物進一步攪拌整夜。UPLC-MS顯示該反應之完成；該反應混合物濾過矽藻土床且該床用DCM清洗。於真空中蒸發濾液以產生粗產物，將該粗產物溶解於EtOAc中，用水，接著鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥並於真空中蒸發以提供呈稠油之粗產物，該粗產物藉由用正己烷研磨純化並乾燥以提供呈固體之式(XXI)化合物(80至85%產率)。
選項 B在10至15℃下向式(XXII)化合物(1.0當量)於THF (6.68 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加K 2CO 3(6.0當量)於水(3 mL/mmol)中之溶液，接著逐份添加二硫亞磺酸鈉(8.0當量)、TBASH (0.5當量)及水(0.4 mL/mmol)。在室溫(20至25℃)下將所得之反應混合物再攪拌2至3 h。藉由UPLC-MS監測該反應及在完成後將該反應混合物靜置以容許分離有機層及水層。然後水層用THF萃取。經組合之有機層經無水Na 2SO 4乾燥及然後添加吡啶(0.8 mL/mmol)。然後在~40℃下在減壓下蒸發該混合物以提供粗產物，在10至15℃下將該粗產物溶解於DCM (6.7 mL/mmol)中並添加另一部分吡啶(0.8 mL/mmol)，接著滴加氯甲酸乙酯(5.0當量)。在室溫下將所得之反應混合物進一步攪拌2至3 h。UPLC-MS顯示該反應之完成。該反應混合物用水稀釋並容許靜置以容許分離層。水層用DCM清洗及經組合之有機物用0.5N HCl，NaHCO 3之飽和溶液清洗且最後用鹽水清洗。獲得之有機層經無水Na 2SO 4乾燥並於真空中蒸發以提供呈淡黃色稠油之粗產物。該油藉由用己烷研磨純化以產生呈固體之式(XXI)化合物(85至90%產率)。
一般程序 14
Figure 02_image200
在室溫下向式(XXI)化合物(1.0當量)於甲醇(3.8 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加K 2CO 3(2.0當量)並將所得之反應混合物加熱至60至65℃，歷時2至3 h。藉由UPLC-MS監測反應進展及在完成後，將該反應物質冷卻至5至10℃並用2N HCl酸化至pH ~3至4。在減壓下在40至45℃下蒸發溶劑以產生粗產物，將該粗產物溶解於EtOAc中，用飽和鹽水溶液，2N HCl，NaHCO 3溶液及最後再次用鹽水依次清洗，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下蒸發以提供呈茶色固體之粗化合物。此化合物藉由用正己烷研磨純化以提供呈固體之式(XX)化合物(80至85%產率)。
一般程序 15
Figure 02_image202
在0至5℃下向式(XXVIII)化合物(1.0當量)於DCE (1.8 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加吡啶(2.2當量)及氯甲酸烷基(芳基)酯(1.2當量)並在室溫下將該混合物攪拌1至2 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展。一經完成，該反應混合物即用1N HCl溶液淬滅並用DCM萃取，接著鹽水清洗。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並於真空中濃縮以提供呈固體之式(XXVII)化合物(70至75%產率)，該等化合物無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。
一般程序 16
Figure 02_image204
在惰性氣氛下在室溫下向胺R 9-NH 2.HCl (1.0當量)於MeOH (5 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加TEA (1.2當量)並將整體攪拌30 min。然後，添加式(XXVII)化合物(1.0當量)並持續攪拌20至24 h。在此期間，該溶液變為懸浮液。添加NaBH 4(1.5當量)並將該反應混合物進一步再攪拌20至24 h。藉由TLC及LC-MS監測該反應之完成及在完成後該反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取，接著鹽水清洗。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並於真空中濃縮以提供呈固體之式(XXVI)化合物。
一般程序 17
Figure 02_image206
將式(XXXI)化合物(1.0當量，0.96 mmol)於THF (5 mL/mmol)中之經攪拌溶液冷卻至0至5℃並逐份添加硼烷-THF複合物(1M溶液於THF中) (10 mL/mmol，10當量)。在完成該添加後，容許將該混合物升溫至室溫，及然後加熱至回流，歷時1至2 h。藉由UPLC-MS監測反應進展，其顯示形成式(XXX)化合物。完成後該反應混合物用甲醇稀釋並回流5至10 min，蒸發溶劑以產生粗材料，該粗材料藉由組合閃式層析術或管柱層析術純化以提供呈無色油之式(XXX)化合物。
一般程序 18
Figure 02_image208
在室溫下向式(XXXIII)化合物(1.0當量)於DMF或THF (1.6 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加K 2CO 3、Cs 2CO 3、Na 2CO 3、NaOH或NaH (4.0當量)及然後添加1,2-二溴乙烷(4.0當量)並將該反應物質維持在80至85℃下，歷時10至16 h。藉由TLC及UPLC-MS監測反應進展，其顯示形成所需產物。在該反應完成後，該反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。經組合之有機物用鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥並於真空中蒸發以提供粗材料，該粗材料藉由組合閃式層析術純化以提供呈固體之式(XXXII)化合物(50至55%產率)。
一般程序 19
Figure 02_image210
在室溫下向式(XXXIX)化合物(1.0當量)於丙酮(3.2 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加合適之鹵代乙醯鹵(1.3當量)並在室溫下將經組合之混合物攪拌1至2 h。藉由TLC及UPLC-MS監測反應進展及在完成後該反應混合物用冰冷水淬滅以產生固體沈澱，將該固體沈澱過濾，用水清洗及然後於真空烘箱中乾燥以提供呈茶色固體之式(XXXVIII)化合物(85至90%產率)。
一般程序 20
Figure 02_image212
在-78℃下在氮氣氛下向式(XLV)化合物(1.0當量)於DCM (10 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加DIBAL-H (1.5當量)。在相同溫度下將整體攪拌1至2 h及然後將吡啶(3.5當量)及TMSOTf (3.0當量)添加至該反應混合物。然後容許使該反應溫度緩慢上升至0至5℃。藉由TLC監測反應進展及在該反應完成後，添加Et 2O (285 mL/mmol)並將該混合物過濾。然後於真空中濃縮經收集之有機層以提供呈粗固體之式(XLIV)化合物。
一般程序 21
Figure 02_image214
在-78℃下在氮下向式(XLIV)化合物(1.0當量)於DCM (10 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加烯丙基-TMS (4.0當量)及BF 3.Et 2O (4.0當量)。然後使該溫度緩慢上升至0至5℃。藉由UPLC-MS檢查反應進展及在該反應完成後，其用水淬滅並用EtOAc萃取。收集經組合之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。粗產物藉由管柱層析術純化以提供呈純固體之式(XLIII)標題化合物(70至75%產率)。
一般程序 22
Figure 02_image216
向式(XLIII)化合物(1.0當量)於 tBuOH/H 2O溶液(12 mL/mmol，1:1)中之經攪拌溶液添加OsO 4(0.09當量)及NMO (1.4當量)。在室溫下將所得之反應混合物攪拌10至12 h。藉由LCMS檢查反應進展及在該反應完成後，其用EtOAc進一步稀釋。將有機層分離並用10% HCl,，水清洗及最後用鹽水清洗。然後將其乾燥並於真空中濃縮以提供呈粗固體之式(XL)化合物。
一般程序 23
Figure 02_image218
在室溫下向式(XL)化合物(1.0當量)於 tBuOH/H 2O溶液(12 mL/mmol，1:1)中之經攪拌溶液添加NaIO 4(4.0當量)。在室溫下將所得之反應混合物攪拌10至12 h。藉由LCMS檢查反應進展及在該反應完成後，其用水稀釋並用EtOAc萃取。將經分離之有機層乾燥並於真空中濃縮以提供相應之粗醛，將其溶解於甲醇(12 mL/mmol)中並在0至5℃下添加NaBH 4(2.0當量)。在室溫下將該反應混合物進一步攪拌1至2 h。在該反應完成後，其用NH 4Cl溶液淬滅並用EtOAc萃取。將經分離之有機層乾燥並於真空中濃縮以提供呈粗固體之式(XLI)化合物。
一般程序 24
Figure 02_image220
在室溫下向式(XI)化合物(1.0當量)於EDC (1.1 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加於EDC或甲苯(1.1 mL/mmol)、DBU (2.0當量)中之R 5-B(OH) 2/硼酸酯(1.5當量)，及Cu(OAc)之溶液(2.0當量)。在室溫下將所得之反應混合物攪拌20至24 h。藉由LCMS監測反應進展及在完成後該反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。有機層用鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥並於真空中蒸發以提供粗材料，該粗材料藉由組合閃式層析術純化以提供呈固體之式(XLVI)化合物(34至40%產率)。
一般程序 25
Figure 02_image222
在室溫下向式(XLIX)化合物(1.0當量)於甲苯或二噁烷或EDC (6 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加R 5-X (其中X係合適之離去基) (1.5當量)、碳酸銫(2.0當量)及BINAP (0.2當量)。用氮將整體脫氣20 min，然後將Pd(OAc) 2(0.1當量)添加至該反應混合物內並在100至110℃下持續攪拌20至24 h。藉由UPLC-MS監測反應進展及在完成後於真空中濃縮該反應混合物以產生粗材料，該粗材料藉由管柱層析術純化以提供呈固體之式(XLVIII)化合物(30至35%產率)。
一般程序 26
Figure 02_image224
在-78℃下在惰性氣氛下向式(LI)化合物(1.0當量)於無水Et 2O或THF (6 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加LiHMDS (1.5當量)並攪拌5至10 min。然後將R 9-X，例如溴乙腈(1.2當量)添加至該反應混合物並在相同溫度下持續攪拌30 min。此後，使該反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1至2 h。藉由UPLC-MS監測反應進展及在該反應完成後，其用NH 4Cl之飽和溶液淬滅並用EtOAc萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗產物，該粗產物藉由組合閃式層析術純化以提供呈固體之式(L)化合物(45至50%產率)。
一般程序 27
Figure 02_image226
在0至5℃下向式(LIV)化合物(1.0當量)於DMF (5.5 mL/mmol)中之經攪拌溶液添加醯胺偶合試劑(諸如EDC-HCl) (1.5當量)及DIPEA (3.0當量)並在此溫度下將該反應混合物攪拌5至10 min。然後添加R-NH2 (5.0當量)並在室溫下將該反應混合物攪拌10至16 h。在該反應完成後(藉由TLC監測)，在減壓下蒸發溶劑以產生殘餘物，該殘餘物用EtOAc萃取及經組合之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發以提供粗產物。此粗材料藉由管柱層析術純化以產生呈固體之式(LIII)化合物(70至75%產率)。
庫 一般程序 28
Figure 02_image228
向式(LVIII)化合物(1.0當量，100 mg，0.2 mmol)於1,4-二噁烷及水(50 mL/mmol，9:1)之混合物中之經脫氣溶液添加合適之硼酸或硼酸酯(1.2當量)、碳酸鈉(2.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(0.1當量)。在N 2氣氛下將整體加熱至80至110℃，歷時3至16 h。藉由LCMS及TLC證實該反應之完成。然後使反應物質濾過矽藻土床並在減壓下濃縮濾液以產生粗產物，該粗產物藉由組合閃式層析術或製備型HPLC純化以提供呈灰白色至白色固體之式(LVII)化合物(25至15%產率)。
實例核磁共振(NMR)光譜在所有情況下均與提出結構一致。特性化學位移(δ)以自四甲基矽烷(針對 1H-NMR)低場及自三氯-氟-甲烷(針對 19F NMR)高場的百萬分率給定，使用習知縮寫來指定主要峰：例如s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。下列縮寫已用於常見溶劑：CDCl 3，氘代氯仿；d 6-DMSO，氘代二甲基亞碸；及CD 3OD，氘代甲醇。
使用電噴霧電離(ESI)記錄質譜，MS (m/z)。在相關情況下且除非另有說明，否則本發明提供之m/z資料適用於同位素 19F、 35Cl、 79Br及 127I。所有化學品、試劑及溶劑均購自商業來源且無需進一步純化即可使用。除非另有說明，否則所有反應均在氮氣氛下進行。
快速管柱層析術係使用預裝矽膠匣於組合閃式層析術平臺中進行。製備型HPLC純化係根據上文描述之一般純化及分析方法進行。薄層層析術(TLC)係於Merck矽膠60盤(5729)上進行。除非另有說明，否則如藉由上文一般純化及分析方法中描述之LCMS或UPLC分析方法判斷，所有最終化合物之純度均＞95%。
實例 1 ： 1-(4- 苯甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 )-3-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 脲
Figure 02_image230
實例1係根據一般程序1至6中描述之方法，及下文描述之方法製備。
製備 1 ： 3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并噻嗪 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image232
步驟 1 ： 4-((2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 硫基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯
Figure 02_image234
將4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(10.0 g，50.2 mmol)溶解於MeCN (2.0 L)中並將TEA (7.61 g，75.38 mmol)添加至該溶液。將該反應混合物冷卻至0至5℃並滴加巰乙酸乙酯(7.25 g，62.7 mmol)。在冰冷溫度下將該反應混合物攪拌30 min。然後該反應混合物用EtOAc稀釋並用NH 4Cl之飽和溶液及鹽水清洗。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並於真空中蒸發至乾燥以產生呈黃色固體之標題化合物(14.0 g，46.82 mmol，93%產率)，該標題化合物足夠純以至於無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS m/z: 300.06 [M+H]。
步驟 2 ： 3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b-1,4] 噻嗪 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image236
向4-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(步驟1) (5.0 g，16.7 mmol)於乙酸(50 mL)中之經攪拌溶液添加鐵粉(3.73 g，66.8 mmol)。在80℃下將所得之反應混合物攪拌3 h。一經完成(藉由TLC監測)，即將該反應冷卻至室溫並倒至1N HCl (250 mL)上及然後攪拌1 h。將所得之白色沈澱濾除並用水清洗。將獲得之殘餘物重新溶解於在DCM (50 mL)中之5% MeOH中並濾過矽藻土床。於真空中將濾液蒸發至乾燥以提供呈淺黃色固體之標題化合物(3.5 g，15.6 mmol，91%產率)。LCMS m/z: 222.05 [M-H]。
製備 2 ： 4- 苯甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image238
在0至5℃下向3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b-1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(製備1，步驟2) (5.0 g，22.2 mmol)於DMF (50 mL)中之經攪拌溶液逐份添加NaH (0.98 g，24.4 mmol)並在相同溫度下將整體再攪拌5至10 min。然後，添加溴甲苯(2.8 mL，23.3 mmol)並將該反應混合物攪拌1 h。藉由TLC及LC-MS監測該反應之完成。完成後，該反應混合物用NH 4Cl之飽和溶液淬滅並用冰冷水稀釋。該水性反應混合物用MTBE萃取並用鹽水清洗。然後經分離之有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以提供呈粗淺黃色固體之標題化合物(9.0 g)，該化合物無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS m/z: 314.16 [M+H]。
製備 3 ： 4- 苯甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 羧酸
Figure 02_image240
在室溫下向4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(製備2) (9.0 g，28.8 mmol)於溶劑THF/MeOH/H 2O (160 mL，2:1:1)之混合物中之經攪拌溶液添加LiOH.H 2O (4.8 g，115.2 mmol)並在相同溫度下將經組合之混合物攪拌2 h。藉由TLC及LC-MS監測反應進展，其顯示完全消耗起始材料。在真空中蒸發該等溶劑及所得之殘餘物用水稀釋並用EtOAc清洗。收集水層並用1N HCl酸化至pH 5至6以獲得沈澱，將該沈澱過濾，收集並藉由與MeCN共沸蒸餾乾燥以提供呈粗白色固體之標題化合物(5.0 g)。LCMS m/z: 300.13 [M+H]。
製備 4 ： (4- 苯甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image242
在惰性氣氛下在0至5℃下向4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸(製備3) (4.5 g，14.4 mmol)於DCM (50 mL)中之經攪拌溶液添加TEA (3 mL，21.6 mmol)，接著添加DPPA (6.3 mL，28.8 mmol)及然後持續攪拌5 min。在相同溫度下。使該反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌4 h。藉由TLC及UPLC-MS藉由將該反應混合物之等分試樣淬滅至甲醇內證實形成相應之醯基疊氮化物。蒸發溶劑，將第三丁醇(50 mL)添加至該反應混合物並使整體回流整夜。藉由TLC及LC-MS監測該反應之完成，其顯示形成所需產物及完全消耗起始材料。於真空中蒸發該等溶劑以獲得原油，該原油吸附於矽膠上並藉由組合閃式層析術純化以提供呈灰白色固體之標題化合物(4.2 g，80%產率)。LCMS m/z: 317.15 [M+H]。
製備 5 ： 6- 胺基 -4- 苯甲基 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -3(4H)- 酮
Figure 02_image244
在0至5℃下向(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)胺甲酸第三丁酯(製備4) (1.0 g，2.7 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之經攪拌溶液添加HCl (15 mL，4M HCl溶液於1,4-二噁烷中)並將經組合之混合物攪拌5 min。然後在室溫下將該反應混合物攪拌整夜。UPLC顯示消耗起始材料。於真空中蒸發溶劑。然後所得之粗產物殘餘物用NaHCO 3溶液清洗並用EtOAc萃取。然後將其於真空中蒸發以產生呈深黃色固體之標題化合物(750 mg，90.5%產率)。LCMS m/z: 271.23 [M+H]。
製備 6 ： 1-(4- 苯甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 )-3-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 脲(實例1)
Figure 02_image246
在0至5℃下向6-胺基-4-苯甲基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(製備5) (100 mg，0.37 mmol)於THF (2.5 mL)中之經攪拌溶液添加氯甲酸對硝基苯酯(89.22 mg，0.44 mmol)並將經組合之混合物攪拌5 min及然後容許於1 h內緩慢升溫至室溫，此時藉由TLC證實形成胺甲酸酯。然後，在0至5℃下添加於THF (2.5 mL)中之6-胺基-5-氟-吲哚鹽酸鹽(69.03 mg，0.37 mmol)，接著添加TEA (0.16 mL，1.11 mmol)並在室溫下將該反應混合物再攪拌1 h。藉由UPLC-MS及TLC偵測形成脲及在完成後該反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。經組合之有機層用10%碳酸氫鈉溶液，接著1N HCl及最後用鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下蒸發以產生粗產物，該粗產物藉由製備型HPLC純化以提供呈磚紅色固體之標題化合物(22 mg，14%產率)。藉由UPLC之純度：95.24%；1H NMR (500 MHz; DMSO-d 6): δ 3.64 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.94 (t, J = 8.85 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 4H), 7.30-7.35 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.87 (s, 1H)；LCMS m/z: 447.16 [M+H]。
實例 2 ： 1-(4-(2- 氯 -6- 氟苯甲基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -7- 基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 脲
Figure 02_image248
實例2係根據一般程序1、4、6及下文描述之方法製備。
製備 7 ： 4-(2- 氯 -6- 氟苯甲基 )-7- 硝基 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮
Figure 02_image250
在室溫下向可購買獲得之7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.0 g，5.15 mmol)於DMF (10.0 mL)中之經攪拌溶液添加Cs 2CO 3(3.35 g，10.30 mmol)及2-氯-6-氟-溴甲苯(1.06 mL，7.73 mmol)並在相同溫度下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應進展及在該反應完成後，該反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。產物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水溶液(1 x 30 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液以產生粗產物。該粗產物藉由組合閃式層析術(10至15% EtOAc-己烷)純化以提供呈橙色固體之標題化合物(1.0 g，57.6%產率)。LCMS m/z: 337.1 [M+H]。
製備 8 ： 7- 胺基 -4-(2- 氯 -6- 氟苯甲基 )-2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮
Figure 02_image252
在室溫下向4-(2-氯-6-氟苯甲基)-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(製備7) (300.0 mg，0.89 mmol)於丙酮/水(4:1 mL)中之經攪拌溶液添加氯化銨(476.59 mg，8.91 mmol)及鋅粉(291.26 mg，4.45 mmol)。容許在室溫下將整體攪拌10 min，此時TLC指示消耗起始材料並已形成新極點。使反應物質濾過矽藻土床並用EtOAc清洗。然後蒸發溶劑以獲得粗材料，該粗材料藉由組合閃式層析術使用於DCM中之5% MeOH作為溶劑純化以提供呈黃色固體之標題化合物(180 mg，65.8%產率)。LCMS m/z: 307.01 [M+H]。
製備 9 ： 1-(4-(2- 氯 -6- 氟苯甲基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -7- 基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 脲(實例2)
Figure 02_image254
在0至5℃下向7-胺基-4-(2-氯-6-氟苯甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(製備8) (200 mg，0.65 mmol)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液添加氯甲酸對硝基苯酯(197 mg，0.98 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌3 h。然後在室溫下向該反應混合物添加三乙胺(0.45 mL，3.26 mmol)及3-胺基吲哚鹽酸鹽(86.1 mg，0.65 mmol)並在70℃下將所得之混合物再攪拌2 h。完成後(藉由LCMS監測)，該反應混合物用水淬滅並用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(2 x 20 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮以獲得粗產物，該粗產物藉由製備型HPLC純化以提供呈棕色固體之標題化合物(20 mg，6.6%產率)。藉由HPLC之純度：97.77%；1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 4.65 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.92-7.01 (m, 3H), 7.08 (t, J= 7.12 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.45 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.71 (s, 1H)；LCMS m/z: 465.23 [M+H]。
實例3至37 下表中之實例係根據用以製造如一般程序1至6中描述之實例1及2的上文方法使用適當之胺製備。如前述方法中說明進行純化。
實例 結構 IUPAC名稱 LCMS [M+H] 純度(%)
3
Figure 02_image256
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 413.13 94.15
4
Figure 02_image258
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 413.15 95.07
5
Figure 02_image260
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)脲 464.14 95.09
6
Figure 02_image262
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)脲 508.13 98.57
7
Figure 02_image264
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 429.1 93.88
8
Figure 02_image266
 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 465.19 99.88
2
Figure 02_image268
 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 465.23 97.77
9
Figure 02_image270
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)脲 443.15 99.19
10
Figure 02_image272
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)脲 463.1 97.94
11
Figure 02_image274
 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 481.22 95.57
12
Figure 02_image276
 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 481.22 99.72
13
Figure 02_image278
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)脲 530.08 99.81
14
Figure 02_image280
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)脲 430.1 95.7
15
Figure 02_image282
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)脲 430.09 99.28
16
Figure 02_image284
 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲 351.1 97.99
1
Figure 02_image286
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲 447.16 95.24
17
Figure 02_image288
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)脲 428.16 (M-H) 97.21
18
Figure 02_image290
 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 465.23 99.79
19
Figure 02_image292
 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(3-側氧基-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲 430.23 97.72
20
Figure 02_image294
 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(3-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲 430.21 93.48
21
Figure 02_image296
 3-((6-(3-(1H-吲哚-3-基)脲基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲基)苯甲醯胺 472.26 99.4
22
Figure 02_image298
 2-((6-(3-(1H-吲哚-3-基)脲基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲基)苯甲醯胺 472.26 99.3
23
Figure 02_image300
 4-((6-(3-(1H-吲哚-3-基)脲基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲基)苯甲醯胺 472.15 98.8
24
Figure 02_image302
 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(3-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲 430.4 99.6
25
Figure 02_image304
 1-(4-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 511.28 99.84
26
Figure 02_image306
 1-(4-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 470.27 99.33
27
Figure 02_image308
 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 495.09 95.45
28
Figure 02_image310
 1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲 515.04 95.6
29
Figure 02_image312
 1-(4-苯甲基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 443.11 97.01
30
Figure 02_image314
 1-(4-苯甲基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 443.15 97.15
31
Figure 02_image316
 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲 497.12 97.28
32
Figure 02_image318
 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲 483.15 99.02
33
Figure 02_image320
 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 479.17 99.19
34
Figure 02_image322
 1-(4-(2-氯-6-氟-3-羥基苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 497.27 98.56
35
Figure 02_image324
單一異構體 		1-(4-苯甲基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 443.16 97.61
36
Figure 02_image326
單一異構體 		1-(4-苯甲基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 443.17 95.88
37
Figure 02_image328
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)脲 454.5 99.63
實例 38 ： 1-(5-(1H- 吡唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -3- 基 )-3-(4- 苯甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 ) 脲
Figure 02_image330
實例38係根據一般程序1至6、庫一般程序28及下文描述之方法製備。
製備 12 ： 5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image332
步驟 1 ： (5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image334
在室溫下向可購買獲得之5-溴-1H-吲哚-3-羧酸(5.0 g，20.83 mmol)於THF (50 mL)中之經攪拌溶液添加三乙胺(5.37 mL，25 mmol)及DPPA (3.48 mL，25 mmol)並在相同溫度下將該混合物攪拌整夜。在該反應完成後，(藉由LCMS監測)，在壓力下蒸發溶劑並將所得之反應混合物溶解於第三丁醇(50 mL)中及回流5 h。然後，在真空下濃縮該反應混合物並將其溶解於EtOAc (100 mL)中。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3 x 100 mL)，水(3 x 100 mL)，鹽水(3 x 100 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮以產生粗產物，該粗產物係於矽膠管柱層析術上純化以提供呈灰白色固體之標題化合物(3.5 g，79.6%產率)。LCMS m/z: 311.0 [M+H]。
步驟 2 ： 5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image336
在0至5℃下向(5-溴-1H-吲哚-3-基)胺甲酸第三丁酯(製備12，步驟1) (3.0 g，9.64 mmol)於1,4-二噁烷(45 mL)中之溶液滴加於1,4-二噁烷(25 mL)中之4M HCl。在完成該添加後，在室溫下將該反應混合物攪拌5 h。藉由LCMS監測反應進展及在完成後，在真空下濃縮該反應混合物以獲得綠色固體，該固體用醚-戊烷研磨以提供呈淡綠色固體之標題化合物(3.0 g，呈HCl鹽)。LCMS m/z: 211.0 [M+H]。
製備 13 ： 1-(4- 苯甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 )-3-(5- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 脲
Figure 02_image338
在N 2氣氛下將4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸(製備3) (5.0 g，16.7 mmol)之經攪拌溶液溶解於DCM (50 mL)中。然後在0至5℃下添加三乙胺(3.49 mL，25.06 mmol)，接著添加疊氮磷酸二苯酯(7.18 mL，33.41 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌整夜。在該反應完成後，蒸發溶劑以獲得殘餘物，將該殘餘物溶解於乙腈(50 mL)中並在N 2氣氛下添加5-溴吲哚-3-胺(製備12，步驟2) (4.41 g，33.41 mmol)。將所得之反應混合物回流6 h。藉由LCMS監測反應進展及在完成後在真空下濃縮該反應混合物以產生粗產物，該粗產物藉由矽膠管柱層析術純化以提供呈灰白色固體之標題化合物(3.0 g，41.9%產率)。LCMS m/z: 505.2 [M+H]。
製備 14 ： 1-(5-(1H- 吡唑 -5- 基 )-1H- 吲哚 -3- 基 )-3-(4- 苯甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 ) 脲(實例38)
Figure 02_image340
向1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)脲(製備13) (100 mg，0.2 mmol)於1,4-二噁烷及水(10 mL，9:1)之混合物中之經脫氣溶液添加(1H-吡唑-5-基)硼酸(26.6 mg，0.24 mmol)、碳酸鈉(41.9 mg，0.4 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(14.5 mg，0.02 mmol)並在N 2氣氛下將整體加熱至90℃，歷時3 h。藉由LCMS及TLC證實該反應之完成。然後使該反應物質濾過矽藻土床並在減壓下濃縮濾液以產生粗產物，該粗產物藉由製備型HPLC純化以提供呈灰白色固體之標題化合物(18 mg，18.4%產率)。藉由HPLC之純度：99.53%； 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 3.63 (s, 2H), 5.18 (s, 2H),  6.60 (s, 2H), 7.23-7.33 (m, 8H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.97 (bs, 1H), 8.56-8.60 (m, 2H), 10.71 (s, 1H), 12.71 (s, 1H)；LCMS m/z: 495.26 [M+H]。
實例39至68及112 下表中之實例係根據用以製造如一般程序1至6及庫一般程序28中描述之實例38之上文方法使用適當之胺製備。如前述方法中說明進行純化。
實例 結構 IUPAC名稱 LCMS [M+H] 純度(%)
38
Figure 02_image342
 1-(5-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲 495.26 99.53
39
Figure 02_image344
   		1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(噁唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)脲 496.26 93.86 藉由LCMS
40
Figure 02_image346
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(3,5-二氟苯基)-1H-吲哚-3-基)脲 541.31 91.85 藉由LCMS
41
Figure 02_image348
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(2-甲基噁唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)脲 510.28 94.8 藉由LCMS
42
Figure 02_image350
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(異噻唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲 512.24 99.6 藉由LCMS
43
Figure 02_image352
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(3-(羥基甲基)苯基)-1H-吲哚-3-基)脲 535.29 100 藉由LCMS
44
Figure 02_image354
 1-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲 495.19 100 藉由LCMS
45
Figure 02_image356
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(3-氰基苯基)-1H-吲哚-3-基)脲 530.31 90.3 藉由LCMS
46
Figure 02_image358
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲 539.32 98.0 藉由LCMS
47
Figure 02_image360
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲 523.35 94.5 藉由LCMS
48
Figure 02_image362
 3-(3-(3-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺 548.28 97.4 藉由LCMS
49
Figure 02_image364
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲 553.31 97.4 藉由LCMS
50
Figure 02_image366
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲 545.31 100 藉由LCMS
51
Figure 02_image368
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲 506.31 100 藉由LCMS
52
Figure 02_image370
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲 548.36 100 藉由LCMS
53
Figure 02_image372
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)脲 535.35 92.16 藉由LCMS
54
Figure 02_image374
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吲哚-3-基)脲 583.26 99.57 藉由LCMS
55
Figure 02_image376
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)脲 506.27 99.54 藉由LCMS
56
Figure 02_image378
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)脲 507.24 100 藉由LCMA
57
Figure 02_image380
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)脲 540.22 95.84 藉由LCMS
58
Figure 02_image382
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-3-基)脲 589.24 98.03
59
Figure 02_image384
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲 537.31 95.0 藉由LCMS
60
Figure 02_image386
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲 549.34 97.77 藉由LCMS
61
Figure 02_image388
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)脲 536.34 100 藉由LCMS
62
Figure 02_image390
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(2-側氧基吲哚啉-6-基)-1H-吲哚-3-基)脲 560.34 95.42 藉由LCMS
63
Figure 02_image392
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(6-羥基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)脲 522.32 98.45 藉由LCMS
64
Figure 02_image394
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)脲 512.25 98.78 藉由LCMS
65
Figure 02_image396
 1-(5-(苯并[d][1,3]二氧戊環-5-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲    92.71 藉由LCMS
66
Figure 02_image398
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(異噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲 496.35 98.81 藉由LCMS
67
Figure 02_image400
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-3-基)脲 573.12 97.27 藉由LCMS
68
Figure 02_image402
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-(2-羥丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲 553.34 99.42 藉由LCMS
112
Figure 02_image404
 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)脲 507.21 92.46
實例 69 ： 1-(4-(3,5- 二氟苯甲基 )-2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 )-3-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 脲
Figure 02_image406
實例69係根據一般程序1至6、17及下文描述之方法製備。
製備 15 ： 2- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image408
步驟 1 ： 4-((1- 乙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 硫基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯
Figure 02_image410
向可購買獲得之4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(8.0 g，33.72 mmol)於乙腈(80 mL)中之經攪拌溶液添加TEA (14.5 mL，101 mmol)及2-巰丙酸乙酯(6.84 mL，43.83 mmol)並使整體在室溫下維持1 h。UPLC顯示形成所需之化合物，蒸發溶劑以提供粗產物，該粗產物用水稀釋並用EtOAc萃取。有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並蒸發以提供呈淺黃色固體之標題化合物(13.0 g)，其無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS m/z: 312 [M+H]。
步驟 2 ： 2- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image412
向4-((1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(製備15，步驟1) (13.0 g，41.53 mmol)於AcOH (100 mL)中之經攪拌溶液添加鐵粉(10.79 g，166.10 mmol)並在80℃下將整體攪拌1.5 h。UPLC顯示形成所需之化合物，藉由倒入冰冷水(600 mL)淬滅反應物質並將整體攪拌30 min。將經沈澱之固體過濾並用冷水清洗，於真空烘箱中在60℃下乾燥整夜以提供呈淡棕色固體之標題化合物(9.8 g)，其無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS m/z: 238 [M+H]。
製備 16 ： 4-(3,5- 二氟苯甲基 )-2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image414
步驟 1 ： 4-(3,5- 二氟苯甲基 )-2- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image416
在0至5℃下向2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(製備15，步驟2) (2.0 g，8.4 mmol)於DMF (20 mL)中之經攪拌溶液添加NaH (371 mg，9.3 mmol)，接著添加1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(1.13 mL，8.7 mmol)。將所得之反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。藉由LC-MS監測反應進展。在該反應完成後，該反應混合物用冰冷水稀釋並用MTBE萃取。然後有機層用鹽水溶液清洗並在真空中濃縮以產生粗產物，該粗產物藉由組合閃式層析術(於15% EtOAc/己烷中溶析)純化以提供呈白色固體之標題化合物(3.0 g，98%產率)。LCMS m/z: 364.1 [M+H]。
步驟 2 ： 4-(3,5- 二氟苯甲基 )-2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image418
在0至5℃下將BH 3.THF (30 mL，27 mmol)溶液添加至4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(製備16，步驟1) (3.0 g，8.26 mmol)及然後緩慢升溫至室溫並攪拌4 h。藉由TLC及LC-MS證實消耗起始材料，其顯示形成所需產物。在該反應完成後，該反應混合物用甲醇淬滅，並於真空中濃縮以產生粗殘餘物，該粗殘餘物用水稀釋並用EtOAc萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥及然後於真空中濃縮以產生黃色液體，該液體藉由組合閃式層析術(於12% EtOAc/己烷中溶析)純化以提供呈淺黃色固體之標題化合物(2.67 g，93%產率)。LCMS m/z: 439.2 [M+H]。
步驟 3 ： 4-(3,5- 二氟苯甲基 )-2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 羧酸
Figure 02_image420
向4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(製備16，步驟2) (2.67g, 7.65 mmol)於溶劑THF/MeOH/H 2O (48 mL，1:1:1)之混合物中之經攪拌溶液添加LiOH.H 2O (1.28 g，30.6 mmol)。然後在室溫下將該反應混合物攪拌16 h。藉由TLC及LC-MS證實消耗起始材料。在減壓下蒸發溶劑以產生殘餘物，該殘餘物用水稀釋並用MTBE清洗。然後所得之水溶液用2M HCl溶液中和及所需產物用EtOAc萃取。然後於真空中濃縮有機層以提供呈白色固體之標題化合物(2.2 g，粗)。LCMS m/z: 334.1 [M+H]。
步驟 4 ： (4-(3,5- 二氟苯甲基 )-2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image422
在0至5℃下向4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸(製備16，步驟3) (2.2 g，6.57 mmol)於DCM (30 mL)中之經攪拌溶液添加TEA (1.37 mL，9.85 mmol)，接著添加DPPA (2.1 mL，9.85 mmol)。在室溫下將所得之反應混合物攪拌2 h。藉由LC-MS證實消耗起始材料。在該反應完成後，於真空中濃縮該反應混合物以產生殘餘物，該殘餘物用t-BuOH稀釋並在90℃下進一步攪拌5 h。LC-MS顯示形成所需產物。在真空下蒸發溶劑以產生粗產物，該粗產物藉由組合閃式層析術(於10% EtOAc/己烷中溶析)純化以提供呈淺黃色固體之標題化合物(2.0 g，75%產率)。LCMS m/z: 407.2 [M+H]。
步驟 5 ： 4-(3,5- 二氟苯甲基 )-2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image424
在0至5℃下向(4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)胺甲酸第三丁酯(製備16，步驟4) (600 mg，1.47 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之經攪拌溶液添加1N HCl溶液(15 mL)。然後，在室溫下將該反應混合物攪拌3 h。藉由LCMS證實消耗起始材料。在該反應完成後，在真空中濃縮該反應混合物以產生粗產物，該粗產物藉由用己烷研磨純化以提供呈淺黃色固體之標題化合物(600 mg，粗)。LCMS m/z: 307.1 [M+H]。
製備 17 ： 1-(4-(3,5- 二氟苯甲基 )-2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 )-3-(5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 脲(實例69)
Figure 02_image426
在室溫下向4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-胺(製備16，步驟5) (600 mg，1.47 mmol)於甲苯(10 mL)中之經攪拌溶液添加TEA (0.4 mL，2.94 mmol)，接著添加如製備12，步驟1)中描述之5-氟-1H-吲哚-3-羰基疊氮化物(344 mg，1.68 mmol，分別由5-氟-1H-吲哚-3-羧酸使用DPPA合成)。在100℃下將該反應混合物攪拌2 h。藉由LC-MS證實該反應之完成。在真空中濃縮該反應混合物以產生粗材料，該粗材料藉由組合閃式層析術，接著製備型HPLC純化以提供呈淺棕色固體之標題化合物(115 mg，16%產率)。藉由UPLC之純度：97.61%； 1H NMR (500 MHz; DMSO-d 6): δ 1.30  (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.33-3.34 (m, 2H), 3.70-3.72 (m, 1H), 4.56-4.59 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.82-6.87 (dd, J1 = 8.25 Hz, J2 = 19.25 Hz, 2H), 6.93 (t,  J = 9.15 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.05 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 9.45 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.75 Hz, 1H), 7. 13-7.34 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.28 (d, J = 12.55 Hz, 2H), 10.82 (s, 1H)；LCMS m/z: 483.15 [M+H]。
實例 70 ： 1-(4- 苯甲醯基 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 脲
Figure 02_image428
實例70係根據一般程序1至6、17及下文描述之方法製備。
製備 18 ： (6- 胺基 -2- 甲基 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -4- 基 )( 苯基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image430
步驟 1 ： 2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image432
在室溫下將2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(製備15，步驟2) (1.0 g，4.21 mmol)於硼烷.THF複合物(1M溶液於THF中) (12.6 mL，12.64 mmol)中之溶液攪拌3 h。藉由UPLC-MS監測反應進展，其顯示形成所需產物及在完成後，該反應混合物用MeOH (10 mL)稀釋並回流10 min。然後，在真空中蒸發溶劑以產生殘餘物，該殘餘物用水稀釋並用EtOAc萃取，有機層用鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥並於真空中蒸發以提供呈淺黃色固體之標題化合物(824 mg，粗)，其無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS m/z: 224 [M+H]。
步驟 2 ： 4- 苯甲醯基 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image434
在室溫下向2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(製備18，步驟1) (0.824 g，3.69 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液添加TEA (1.33 mL，9.23 mmol)及苯甲醯氯(0.55 mL，3.93 mmol)。在室溫下將所得之溶液攪拌1 h，此時UPLC-MS顯示形成所需產物。在真空中蒸發溶劑以產生粗材料，該粗材料藉由組合閃式層析術(20 g管柱)純化以提供呈白色固體之標題化合物(1.2 g，99%產率)。LCMS m/z: 328 [M+H]。
步驟 3 ： 4- 苯甲醯基 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 羧酸
Figure 02_image436
向4-苯甲醯基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(製備18，步驟2) (1.2 g，3.67 mmol)於溶劑MeOH (5 mL)、THF (5 mL)及H 2O (10 mL)之混合物中之經攪拌溶液添加LiOH.H 2O (770 mg，18.33 mmol)並使整體在室溫下維持1.5 h。UPLC-MS顯示該反應之完成。然後，在真空中蒸發該等溶劑及水性殘餘物用乙醚清洗並用1N HCl酸化。經酸化之水性部分用EtOAc萃取及經組合之有機層用鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下蒸發以提供呈淡棕色固體之標題化合物(1.18 g，粗)，其無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS m/z: 314 [M+H]。
步驟 4 ： (4- 苯甲醯基 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image438
在0至5℃下向4-苯甲醯基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸(製備18，步驟3) (1.15 g，3.67 mmol)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液添加TEA (0.79 mL，5.50 mmol)，接著添加DPPA (1.59 mL，7.34 mmol)並在室溫下將所得之反應混合物攪拌3 h。UPLC-MS顯示形成所需產物。然後，在真空中蒸發溶劑以提供呈淡褐色油之相應之醯基疊氮化物中間物(2.0 g)，將其溶解於t-BuOH (15 mL)中並回流16 h。藉由UPLC-MS監測反應進展，其顯示形成所需之化合物。然後，於真空中蒸發該溶劑及粗產物藉由組合閃式層析術(40 g管柱)使用於己烷中之25% EtOAc純化以提供呈灰白色固體之標題化合物(900 mg，40%產率)。LCMS m/z: 383 [M+H]。
步驟 5 ： (6- 胺基 -2- 甲基 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -4- 基 )( 苯基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image440
容許於1 h內在0至5℃下將(4-苯甲醯基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)胺甲酸第三丁酯(製備18，步驟4) (900 mg，2.34 mmol)在於二噁烷(15 mL)中之4M HCl中之溶液緩慢升溫至室溫。藉由UPLC-MS監測該反應及在該反應完成後，在減壓下蒸發溶劑以產生粗產物，該粗產物用己烷清洗，乾燥並於真空中蒸發以提供呈淺黃色固體之標題化合物(770 mg，粗)。該粗材料無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS m/z: 285 [M+H]。
製備 19 ： 1-(4- 苯甲醯基 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 脲(實例70)
Figure 02_image442
在0至5℃下向(6-胺基-2-甲基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)(苯基)甲酮鹽酸鹽(製備18，步驟5) (500 mg，1.56 mmol)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液添加3-NCO-吲哚(369.54 mg，2.34 mmol)，接著添加TEA (0.254 mL，1.56 mmol)。在室溫下將所得之反應混合物攪拌2.5 h，UPLC-MS顯示該反應之完成。然後，在真空中蒸發溶劑以產生粗材料，該粗材料藉由組合閃式層析術(40 g管柱)使用於己烷中之55% EtOAc純化以提供呈淡棕色固體之標題化合物(300 mg，44%產率)。藉由UPLC之純度：98.63%； 1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 6.86 (s,  1H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H),  7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.26 (dd, J1=  2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.38-7.42 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.67 (s 1H)；LCMS m/z: 441.11 [M-H]。
實例71至101及109至111 下表中之實例係根據用以製造如一般程序1至6及17中描述之實例69及70之上文方法使用適當之胺製備。如前述方法中說明進行純化。
實例 結構 IUPAC名稱 LCMS [M+H] 純度(%)
71
Figure 02_image444
 1-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 399.32 94.14
72
Figure 02_image446
 1-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 399.34 93.23
73
Figure 02_image448
 1-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 415.30 98.62
74
Figure 02_image450
 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 451.24 99.61
75
Figure 02_image452
 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 467.24 97.67
76
Figure 02_image454
 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 451.27 96.92
77
Figure 02_image456
 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 467.22 99.58
78
Figure 02_image458
 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲 339.26 99.49
79
Figure 02_image460
 1-(4-苯甲醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 429.21 95.45
80
Figure 02_image462
 1-(4-苯甲醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 429.1 95.86
70
Figure 02_image464
 1-(4-苯甲醯基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 441.11 (M-H) 98.63
81
Figure 02_image466
 1-(4-(2,6-二氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 451.3 93.86
82
Figure 02_image468
 1-(4-(2-氟-6-甲基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 547.28 99.73
69
Figure 02_image470
 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲 483.14 97.61
83
Figure 02_image472
 1-(4-苯甲基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 429.17 99.4
84
Figure 02_image474
 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 481.12 99.06
85
Figure 02_image476
 1-(4-苯甲基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 429.17 97.91
86
Figure 02_image478
 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)脲 420.12 95.0
87
Figure 02_image480
 1-(4-(2-氰基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 440.3 96.76
88
Figure 02_image482
 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 451.28 94.62
89
Figure 02_image484
 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)脲 416.31 89.09
90
Figure 02_image486
 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 435.20 98.64
91
Figure 02_image488
 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲 453.16 97.93
92
Figure 02_image490
 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 451.17 98.79
93
Figure 02_image492
 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲 469.16 99.0
94
Figure 02_image494
 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 465.16 98.05
95
Figure 02_image496
 2-((7-(3-(1H-吲哚-3-基)脲基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲基)苯甲醯胺 458.28 97.85
96
Figure 02_image498
 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)脲 420.28 98.81
97
Figure 02_image500
 1-(4-苯甲基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲 445.23 (M-H) 99.56
98
Figure 02_image502
 1-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)脲 433.14 99.75
99
Figure 02_image504
 1-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲 433.16 99.39
100
Figure 02_image506
 1-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)脲 434.19 99.41
101
Figure 02_image508
 1-(4-(3-氯-5-氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲 485.17 95.35
109
Figure 02_image510
 1-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)脲 440.1 97.75
110
Figure 02_image512
 1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲 438.1 99.39
111
Figure 02_image514
 1-(4-(3-氯-5-氟苯甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲 499.22 97.67
實例 102 ： 1-(4-(5- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 脲
Figure 02_image516
實例102係根據一般程序1至6、17、25及下文描述之方法製備。
製備 20 ： 4-(5- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 胺
Figure 02_image518
步驟 1 ： 3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image520
在0至5℃下在惰性氣氛下將BH 3.THF (30 mL，27 mmol) 攪拌添加至3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b-1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(製備1，步驟2) (2.0 g，9.0 mmol)。在完成該添加後，使該混合物升溫至室溫並攪拌3 h。藉由TLC及UPLC-MS證實該反應之完成。該反應混合物藉由於錐形瓶中分批添加至甲醇並攪拌直至所有沸騰均已停止來淬滅。然後，於真空中濃縮該反應混合物以產生粗材料，該粗材料與水混合並用EtOAc萃取。將有機層組合，用鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生呈淺黃色粗固體之標題化合物(1.8 g)。UPLC-MS m/z: 209.9 [M+H]。
步驟 2 ： 4-(5- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 羧酸甲酯
Figure 02_image522
在室溫下將3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(製備20，步驟1) (400 mg，1.9 mmol)、6-氯-3-氟-2-甲基吡啶(400 mg，2.76 mmol)、磷酸鉀(1.5 g，7 mmol)及Xphos (183 mg，0.38 mmol)於甲苯(10 mL)中之經攪拌溶液用N 2脫氣。然後，將Pd 2(dba) 3(94 mg，0.1 mmol)添加至該溶液並在110℃下將整體攪拌16 h。藉由LC-MS證實該反應之完成。然後，在真空中濃縮該反應混合物以產生粗材料，該粗材料藉由管柱層析術純化以提供呈淺黃色固體之標題化合物(550 mg，91%產率)。UPLC-MS m/z: 319.1 [M+H]。
步驟 3 ： 4-(5- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 羧酸
Figure 02_image524
向4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(製備20，步驟2) (550 mg，1.73 mmol)於THF (4 mL)及MeOH (4mL)中之經攪拌溶液添加LiOH.H 2O (300 mg，7.14 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌16 h。藉由TLC及LC-MS證實消耗起始材料及在完成後在減壓下蒸發溶劑以產生粗產物，該粗產物用水稀釋並用MTBE清洗。然後水溶液用2M HCl溶液中和及產物用EtOAc萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮以產生呈白色固體之標題化合物(400 mg，粗)。UPLC-MS m/z: 305.1 [M+H]。
步驟 4 ： (4-(5- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 ) 胺甲酸第三丁酯
Figure 02_image526
在0至5℃下向4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-羧酸(製備20，步驟3) (400 mg，1.3 mmol)於DCM (6 mL)中之經攪拌溶液添加TEA (274 µL，1.97 mmol)及DPPA (335 µL，1.56mmol)。容許使所得之反應混合物於2 h內緩慢升溫至室溫。藉由LC-MS證實消耗起始材料。在該反應完成後，於真空中濃縮該反應混合物且獲得之殘餘物用t-BuOH稀釋。在90℃下將所得之反應混合物進一步攪拌1 h。藉由LC-MS監測反應進展及在完成後，在真空中濃縮溶劑以產生粗材料，該粗材料藉由組合閃式層析術純化以提供呈淺黃色固體之標題化合物(270 mg，55%產率)。UPLC-MS m/z: 376.2 [M+H]。
步驟 5 ： 4-(5- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image528
在0至5℃下向(4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)胺甲酸第三丁酯(製備20，步驟4) (270 mg，0.72 mmol)於二噁烷(2 mL)中之經攪拌溶液添加4N HCl溶液(6 mL，24 mmol)。然後，在室溫下將該反應混合物攪拌3 h。藉由LC-MS證實消耗起始材料。在該反應完成後，於真空中濃縮該反應混合物以提供粗產物，該粗產物藉由用己烷研磨純化以產生呈淺黃色固體之標題化合物(210 mg，粗)。UPLC-MS m/z: 276.1 [M+H]。
製備 21 ： 1-(4-(5- 氟 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -6- 基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 脲(實例102)
Figure 02_image530
向4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-胺鹽酸鹽(製備20，步驟5) (190 mg，0.61 mmol)於甲苯(4 mL)中之經攪拌溶液添加TEA (127 µL，0.9 mmol)及新鮮製備之1H-吲哚-3-羰基疊氮化物(75 mg，0.4 mmol)。在100℃下將所得之反應混合物攪拌2 h。藉由LC-MS證實該反應之完成。此後，在真空中濃縮該反應混合物以產生粗材料，該粗材料藉由組合閃式層析術，接著製備型HPLC純化以提供呈淺黃色固體之標題化合物(15 mg，9%產率)。藉由UPLC之純度：99.22%；1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 2.37 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.85-6.88 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 =  9.04 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, 4H),  8.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.69 (s, 1H)；UPLC-MS m/z: 434.32 [M+H]。
實例102至106 下表中之實例係根據用以製造如一般程序1至6、17及25中描述之實例102之上文方法使用適當之胺製備。如前述方法中說明進行純化。
實例 結構 IUPAC名稱 LCMS [M+H] 純度(%)
103
Figure 02_image532
 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲 401.26 99.3
104
Figure 02_image534
 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)脲 401.09 97.97
105
Figure 02_image536
 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲 400.24 (M-H) 99.59
106
Figure 02_image538
 1-(4-(6-氟吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 420.21 99.42
102
Figure 02_image540
 1-(4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 434.32 99.22
實例 107 ： (S)-1-(1- 苯甲基 -3,4- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -7- 基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 脲
Figure 02_image542
實例107係根據一般程序1至4、10至14中描述之方法及下文描述之方法製備。
製備 22 ： (S)- 甲基 -3,4- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -7- 羧酸酯
Figure 02_image544
(S)-甲基-3,4-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-羧酸酯係根據專利WO2018/234808中描述之方法以五個步驟製備。
製備 23 ： (S)-1- 苯甲基 -3,4- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -7- 羧酸甲酯
Figure 02_image546
在0至5℃下向(S)-甲基-3,4-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-羧酸酯(製備22) (1.0 g，4.26 mmol)於DMF (12 mL)中之經攪拌溶液添加NaH (187 mg，4.69 mmol)，接著添加溴甲苯(0.53 mL，4.48 mmol)。在室溫下將經組合之混合物攪拌30 min。TLC顯示完全消耗起始環脲。然後該反應混合物用冰-水淬滅以產生沈澱，將該沈澱過濾，用己烷清洗並在高真空下乾燥以提供呈白色固體之標題化合物(1.1 g，80%產率)。LCMS m/z: 325 [M+H]。
製備 24 ： (S)-1- 苯甲基 -3,4- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -7- 羧酸
Figure 02_image548
向(S)-1-苯甲基-3,4-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-羧酸甲酯(製備23) (0.5 g，1.54 mmol)於THF (5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之經攪拌溶液添加LiOH.H 2O (258 mg，6.16 mmol)於水(2.5 mL)中之溶液並在室溫下將經組合之混合物攪拌2 h。TLC顯示該反應之完成。蒸發溶劑且殘餘物用水稀釋，用MTBE清洗及水層用1N HCl酸化至pH 4至5。該水層用EtOAc萃取，用鹽水清洗，經無水MgSO 4乾燥，過濾並於真空中濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(450 mg，粗)。LCMS m/z: 311 [M+H]。
製備 25 ： (S)-7- 胺基 -1- 苯甲基 -3,4- 二甲基 -3,4- 二氫喹唑啉 -2(1H)- 酮
Figure 02_image550
將(S)-1-苯甲基-3,4-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-羧酸(製備24) (0.3 g，0.97 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液冷卻至0至5℃並一次性添加TEA (0.209 mL，1.45 mmol)，接著添加DPPA (0.419 mL，1.93 mmol)及然後在室溫下將整體攪拌3 h。UPLC-MS顯示形成所需產物。蒸發溶劑以提供作為中間物之相應醯基疊氮化物，將其溶解於第三丁醇(10 mL)中並在100℃下回流24 h。UPLC-MS顯示形成相應受Boc保護之胺中間物。在真空中蒸發該溶劑以產生粗產物，該粗產物藉由組合閃式層析術純化並在純化期間移除Boc基團以提供呈白色固體之標題化合物(100 mg，粗)，其無需任何進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS m/z: 282 [M+H]。
製備 26 ： (S)-1-(1- 苯甲基 -3,4- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -7- 基 )-3-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 脲(實例107)
Figure 02_image552
在0至5℃下向(S)-7-胺基-1-苯甲基-3,4-二甲基-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(製備25) (100 mg，0.36 mmol)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液添加3-異氰酸基-1H-吲哚(56 mg，0.36 mmol)，接著添加TEA (0.102 mL，0.71 mmol)並使整體在室溫下維持1 h。UPLC顯示該反應之完成。該反應混合物用EtOAc稀釋並用10%碳酸氫鈉溶液，接著1N HCl及最後用鹽水清洗，經無水Na 2SO 4乾燥並於真空中蒸發以提供粗產物，該粗產物藉由組合閃式層析術，接著製備型HPLC純化以提供呈淡棕色固體之標題化合物(10 mg，6.4%產率)。藉由UPLC之純度：95.09%；1H NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 1.19 (d, J = 6.25 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.44 (d, J = 6.35 Hz, 1H), 4.89-4.92 (m, 1H), 5.04-5.07 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 3H), 7.24-7.26 (m, 3H), 7.38-7.42 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.63 (s, 1H)；UPLC-MS m/z: 440.15 [M+H]。
實例 結構 IUPAC名稱 LCMS [M+H] 純度(%)
107
Figure 02_image554
 (S)-1-(1-苯甲基-3,4-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 440.15 95.09
108
Figure 02_image556
 (S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-羥基苯甲基)-3,4-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲 506.16 (M-H) 95.77
生物分析 THP-1細胞中之報導基因表現分析
藉由穩定整合兩種誘導型報導構築體自人類THP-1單核細胞系衍生THP1-Dual™細胞(Invivogen)。因此，THP1-Dual™細胞藉由評估分泌型螢光素酶(Lucia)之活性及藉由監測分泌型SEAP之活性，容許同時研究IRF途徑及NF-κB途徑。將5 x 10 4個THP1-Dual™細胞接種於384孔盤之生長培養基中並用新穎化合物預培養10分鐘，接著用5 µm 2’,3’-cGAMP刺激。在刺激20 h後，移除上清液且容易於細胞培養上清液中使用QUANTI-Luc™ (Invivogen) (Spectramax i3X光度計上之螢光素酶偵測試劑)量測IRF途徑報導蛋白。
在下表中，給定例示性化合物之IC 50值範圍。該等IC 50範圍針對小於或等於1 μM之值指示為「A」，針對大於1 μM且小於或等於10 μM之值指示為「B」，及針對大於10 μM之值指示為「C」。
活性資料
實例 CRD THP-1 (HAQ) 活性
3 5137 A
4 5138 A
71 5140 A
5 5141 A
6 5142 A
72 5167 A
73 5168 A
7 5169 A
8 5184 A
74 5185 A
2 5186 A
9 5191 B
10 5192 A
75 5202 A
11 5203 A
12 5204 A
76 5205 A
13 5210 A
14 5211 B
77 5229 A
107 5235 A
15 5237 A
16 5257 A
78 5258 A
79 5269 A
1 5272 A
17 5276 B
18 5290 A
19 5296 B
20 5297 B
21 5299 B
22 5300 B
23 5301 B
24 5302 B
103 5304 A
25 5309 A
26 5310 A
27 5320 A
38 5330 B
39 5331 A
40 5332 A
28 5333 B
108 5334 B
80 5335 A
104 5336 A
41 5347 B
42 5348 A
43 5349 A
44 5350 B
45 5351 A
46 5352 B
47 5354 A
48 5355 B
49 5356 B
50 5357 A
51 5358 A
52 5359 B
53 5360 A
54 5361 B
55 5362 A
56 5363 A
57 5364 A
58 5365 A
29 5368 A
70 5369 A
30 5370 A
59 5385 A
60 5386 A
81 5387 A
61 5388 B
62 5389 A
82 5390 A
63 5391 B
64 5392 A
69 5396 A
83 5397 A
31 5398 A
84 5399 A
85 5400 A
65 5416 A
66 5417 A
67 5418 A
68 5419 B
86 5420 A
87 5421 A
88 5422 A
89 5423 A
90 5425 A
91 5426 A
92 5427 A
93 5428 A
32 5429 A
94 5430 A
33 5431 A
95 5432 A
96 5433 A
34 5434 A
35 5435 A
36 5436 A
97 5437 A
105 5438 A
106 5439 A
102 5440 A
37 5456 A
98 5458 A
99 5459 A
100 5460 A
101 5461 A
109 5478 A
110 5506 A
111 5529 A
112 5479 A
Figure 111130171-A0101-11-0002-1

Claims (26)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image003
    (I) ，其中X 2係CR 2及X 3係CR 3或N；或X 2係N及X 3係CR 3； X 6係C=O或CR 7R 8； Z係CR 9R 10或NR 9； X 7係S、SO、SO 2、O、NR 11或CR 11R 12； 其中，當Z係CR 9R 10時，則X 7係S、SO、SO 2、O或NR 11，及當Z係NR 9時，則X 7係CR 11R 12； R 1、R 4、R 7及R 8係各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、OR 13、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 1-C 6烷基磺醯基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基及視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環； R 9至R 12係各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、OR 13、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基； R 2及R 3中之一者係；
    Figure 03_image005
    且當X 2係CR 2及X 3係CR 3時，R 2及R 3中之另一者係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR 13、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 1-C 6烷基磺醯基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基及視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環； A係CR 19或N； X係CR 20或N； Y係CR 21或N； T係CR 22或N； Q係H或視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、COOR 13、COR 13或CONR 13R 14； P係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR 13、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基及視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環； R 5係選自由以下組成之群：COOR 13、CONR 13R 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 1-C 6烷基磺醯基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環及-L 1-L 2-R 15； R 13及R 14係各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、COOH、CONH 2、NH 2、NHCOH、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 1-C 6烷基磺醯基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基、視需要經取代之C 1-C 6烷氧基羰基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基、視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環、視需要經取代之芳氧基、視需要經取代之雜芳氧基及視需要經取代之雜環氧基； L 1係不存在或視需要經取代之C 1-C 6伸烷基、視需要經取代之C 2-C 6伸烯基、視需要經取代之C 2-C 6伸炔基、O、S、S=O、SO 2或NR 18； L 2係不存在或視需要經取代之C 1-C 6伸烷基、視需要經取代之C 2-C 6伸烯基、視需要經取代之C 2-C 6伸炔基、O、S、S=O、SO 2或NR 18； R 15係視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基或視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環；及 R 16至R 18獨立地係H、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基或CN； R 19至R 22獨立地係H、鹵素、OR 13、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基、視需要經取代之C 2-C 6炔基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基及視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環； 或其醫藥上可接受之複合物、鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式； 其中該化合物不為
    Figure 03_image007
    或
    Figure 03_image009
    。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1係H、鹵素、OH、CN、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中X 2係CR 2及X 3係CR 3。
  4. 如請求項3之化合物，其中R 2及R 3中之一者係
    Figure 03_image005
    及R 2及R 3中之另一者係H、鹵素、OH、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基，及R 13及R 14係各獨立地選自由以下組成之群：H、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基及視需要經取代之C 2-C 3炔基。
  5. 如請求項4之化合物，其中R 2及R 3中之一者係
    Figure 03_image005
    及R 2及R 3中之另一者係H、鹵素、OH、CN、CONR 13R 14、NR 13R 14、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基或C 2-C 3炔基，及R 13及R 14係各獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-C 3烷基、C 2-C 3烯基及C 2-C 3炔基。
  6. 如任一前述請求項之化合物，其中R 16及R 17獨立地係H、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。
  7. 如任一前述請求項之化合物，其中P係H、鹵素、OH、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基，及R 13及R 14係各獨立地選自由以下組成之群：H、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基及視需要經取代之C 2-C 3炔基。
  8. 如任一前述請求項之化合物，其中Q係H、鹵素、OH、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基，及R 13及R 14係各獨立地選自由以下組成之群：H、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基及視需要經取代之C 2-C 3炔基。
  9. 如任一前述請求項之化合物，其中： A係N，X係CR 20，Y係CR 21及T係CR 22； A係CR 19，X係N，Y係CR 21及T係CR 22； A係CR 19，X係CR 20，Y係N及T係CR 22；或 A係CR 19，X係CR 20，Y係CR 21及T係N。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中A係CR 19，X係CR 20，Y係CR 21及T係CR 22。
  11. 如任一前述請求項之化合物，其中R 19至R 22獨立地係H、鹵素、CN、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基、視需要經取代之C 2-C 3炔基、視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基或視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環。
  12. 如任一前述請求項之化合物，其中R 4係H、鹵素、OH、CN、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。
  13. 如任一前述請求項之化合物，其中R 5係-L 1-L 2-R 15。
  14. 如請求項13之化合物，其中L 1係視需要經取代之C 1-C 3伸烷基、視需要經取代之C 2-C 3伸烯基、視需要經取代之C 2-C 3伸炔基或不存在。
  15. 如請求項13或請求項14之化合物，其中L 2係不存在或係O、S、S=O、SO 2或NR 19。
  16. 如請求項13至15中任一項之化合物，其中R 15係視需要經取代之單環或雙環C 3-C 6環烷基、單環或雙環視需要經取代之C 6-C 12芳基、單環或雙環視需要經取代之5至10員雜芳基或視需要經取代之單環或雙環3至8員雜環。
  17. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R 5係視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。
  18. 如任一前述請求項之化合物，其中X 6係CO。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中X 6係CR 7R 8及R 7及R 8獨立地係H、鹵素、OH、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。
  20. 如任一前述請求項之化合物，其中： Z係CR 9R 10； X 7係S、O、SO或NR 11； R 9及R 10獨立地係H、鹵素、OR 13、CN、COOR 13、CONR 13R 14、NR 13R 14、NR 13COR 14、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基或視需要經取代之C 2-C 3炔基；及 R 11係H、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基或視需要經取代之C 2-C 3炔基。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中： Z係NR 9； X 7係CR 11R 12； R 9係H、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基或視需要經取代之C 2-C 3炔基； R 11係H、視需要經取代之C 1-C 3烷基、視需要經取代之C 2-C 3烯基或視需要經取代之C 2-C 3炔基；及 R 12係H、鹵素、OH、CN、視需要經取代之C 1-C 6烷基、視需要經取代之C 2-C 6烯基或視需要經取代之C 2-C 6炔基。
  22. 如請求項1之化合物，其中該化合物係： 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)脲； 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)脲； 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(3-側氧基-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲； 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(3-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲； 3-((6-(3-(1H-吲哚-3-基)脲基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲基)苯甲醯胺； 2-((6-(3-(1H-吲哚-3-基)脲基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲基)苯甲醯胺； 4-((6-(3-(1H-吲哚-3-基)脲基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲基)苯甲醯胺； 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(3-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲； 1-(4-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲； 1-(4-苯甲基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(2-氯-6-氟-3-羥基苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(5-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(噁唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(3,5-二氟苯基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(2-甲基噁唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(異噻唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(3-(羥基甲基)苯基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(3-氰基苯基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 3-(3-(3-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲基)-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(2-側氧基吲哚啉-6-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(6-羥基吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(5-(苯并[d][1,3]二氧戊環-5-基)-1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(異噁唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-(1-(2-羥丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲醯基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲； 1-(4-苯甲醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(2,6-二氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(2-氟-6-甲基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)脲； 1-(4-(2-氰基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)脲； 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 2-((7-(3-(1H-吲哚-3-基)脲基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲基)苯甲醯胺； 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)脲； 1-(4-苯甲基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)脲； 1-(4-(3-氯-5-氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲； 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-基)脲； 1-(1H-吲哚-3-基)-3-(4-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲； 1-(4-(6-氟吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； (S)-1-(1-苯甲基-3,4-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； (S)-1-(1-(2-氯-6-氟-3-羥基苯甲基)-3,4-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)脲； 1-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)脲； 1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(4-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)脲； 1-(4-(3-氯-5-氟苯甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)脲；或 1-(4-苯甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)脲。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如任一前述請求項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式，及醫藥上可接受之媒介物。
  24. 如請求項1至22中任一項之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之複合物、鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式，或如請求項23之醫藥組合物，其用作藥劑。
  25. 如請求項1至22中任一項之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之複合物、鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式，或如請求項23之醫藥組合物，其用以調節干擾素基因刺激因子(STING)蛋白。
  26. 如請求項1至22中任一項之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之複合物、鹽、溶劑化物、互變異構形式或多晶型形式，或如請求項23之醫藥組合物，其用以治療、改善或預防選自以下之疾病：肝纖維化、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肺纖維化、狼瘡、敗血症、類風濕關節炎(RA)、I型糖尿病、嬰兒期發病之STING相關血管病變(SAVI)、艾卡爾迪(Aicardi-Goutieres)症候群(AGS)、家族性凍瘡狀狼瘡(FCL)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、視網膜血管病變、神經發炎、全身發炎反應症候群、胰臟炎、心血管疾病、腎纖維化、中風及年齡相關性黃斑變性(AMD)。
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