JPH06145170A

JPH06145170A - ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物

Info

Publication number: JPH06145170A
Application number: JP4165963A
Authority: JP
Inventors: Robert H Bradbury; ヒューブラッドベリロバート; Andrew P Thomas; ピータートーマスアンドリュー
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1991-06-25
Filing date: 1992-06-24
Publication date: 1994-05-24
Also published as: GB9113628D0; EP0520723A1; EP0520723B1; US5387592A; DE69200160T2; DE69200160D1; ATE106404T1; CA2071021A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有
する高血圧又はうっ血性心不全の治療剤【構成】式Ｉ：〔式中ＸはＯ，Ｓ，Ｎ（Ｒｃ）（ＲｃはＨ，Ｃ_１〜４ア
ルキル）であり；Ｚは−ＣＯＯＨ，１Ｈ−テトラゾール
−５−イル、−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３であり；ＲａはＨ，Ｃ
_１〜４アルキル等であり；Ｑは（置換）−５，６，７，
８−テトラドロキノリン−４−イル−オキシ、（置換）
−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル−
メチル等である〕の薬物学的に有用な化合物及びその無
害な塩。【効果】この新規化合物は、高血圧又はうっ血性心不
全の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規のヘテロ環誘導体
殊に、少なくとも部分的に、アンギオテンシンとして公
知の物質及び殊にアンギオテンシンＩＩ（以後ＡＩＩと
称する）の作用の１以上に拮抗する薬物学的に有効な特
性を有する新規ヘテロ環誘導体に関する。本発明は、温
血動物（人をも包含する）の疾病例えば高血圧、うつ血
性心不全及び／又は高アルドステロン症並びにレニン−
アンギオテンシン−アルドステロン系が重大な原因とな
っている他の疾病又は症状の治療に使用するための新規
化合物の薬物学的組成物に関する。更に、本発明は、こ
の新規化合物の製法及びそれを前記疾病又は症状の治療
にかつこのような治療で使用するための新規医薬品の製
造に使用することに関する。

【０００２】

【従来の技術】アンギオテンシンは、多くの温血動物
（人をも包含）における恒常性及び液体／電解質バラン
スのコントロールを包含するレニン−アンギオテンシン
−アルドステロン系のキイ媒体である。ＡＩＩとして周
知であるこのアンギオテンシンは、アンギオテンシンＩ
（これ自体は血漿蛋白質アンギオテンシノーゲン上の酵
素レニンの作用により製造される）上のアンギオテンシ
ン変換酵素（ＡＣＥ）の作用により製造される。ＡＩＩ
は、殊に脈管中での潜在的けいれん原であり、血管抵抗
及び血圧を高めることが知られている。更に、アンギオ
テンシンは、アルドステロンの放出を刺激し、結果とし
て、ナトリウム及び液体保留メカニズムを介する脈管う
っ血及び高血圧を起こさせる。従来、血圧及び／又は液
体／電解質バランスの治療的コントロールのための、レ
ニン−アンギオテンシン−アルドステロン系での薬物学
的調整（例えばレニン又はＡＣＥの作用を抑制すること
も包含）のための多くの種々の試みがなされている。し
かしながら、特定の治療法を伴なう副作用及び／又は特
有の反応の故に、二者択一的試みの必要性がなお継続し
て残っている。

【０００３】欧州特許出願公報第３９９７３１号、同第
４１２８４８号、同第４５４８３１号及び同第４５３２
１０号明細書中には、それぞれ、ＡＩＩ拮抗作用を有す
るある種のイミダゾピリジン、キノリン、ナフチリジン
及びピリジン誘導体が記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ところで、本発明の化
合物（以後に記載）は、意外にも、アンギオテンシン
（及び特にＡＩＩ）として周知の物質の作用の１以上に
拮抗し、従って、温血動物（人をも包含）中のそれらの
存在と結びついている生理学的作用を低下させることが
判明し、このことが本発明の基礎となっている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、式Ｉ：

【０００６】

【化７】

【０００７】［式中Ｑは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ又
はＩＩｄ：

【０００８】

【化８】

【０００９】の部分構造の基から選択されたものであ
り、ここで式ＩＩａの環Ｂは、ベンゼン又はピリジン環
を完結し；Ｒ¹及びＴ¹は独立して、（Ｃ１〜８）アルキ
ル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、（Ｃ３〜８）シクロ
アルキル−（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル、フェニル
（Ｃ１〜４）アルキル又は置換（Ｃ１〜４）アルキルか
ら選択されたものであり、後者は、１個以上の弗素置換
基を有するか又は（Ｃ１〜４）アルコキシ置換基を有す
る；Ｒ²及びＴ²は、独立して、水素、（Ｃ１〜８）アル
キル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、（Ｃ３〜８）シク
ロアルキル−（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ、（Ｃ
１〜４）アルコキシカルボニル、（Ｃ３〜６）アルケニ
ルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニル又はフ
ェニル（Ｃ１〜４）アルキルから選択されたものであ
り；Ｒ³及びＲ⁴は、環Ｂ上の、独立して、（Ｃ１〜４）
アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ニトロ、フルオロ（Ｃ１〜４）
アルコキシ、ヒドロキシ又はヒドロキシ（Ｃ１〜４）ア
ルキルから選択された任意の置換基であってもよく；Ｔ
³は、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルコキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ及び炭素原子数６までのジアルキルアミノ
及びＴ¹の定義の任意のものから選択されたものであ
り；Ｔ⁴は、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜
４）アルコキシ、１個以上の弗素置換基を有する（Ｃ１
〜４）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシ
カルボニル、（Ｃ３〜６）アルケニルオキシカルボニ
ル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ１
〜４）アルカノイル、炭素原子数７までのＮ−アルキル
カルバモイル及びジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル、ア
ミノ、炭素原子数６までのアルキルアミノ及びジアルキ
ルアミノ及び式−Ａ¹・Ｂ¹の基から選択されたものであ
り、ここでＡ¹は（Ｃ１〜６）アルキレン、カルボニル
基又は直接結合であり、Ｂ¹は、（１）非置換のフェ
ニル又は、独立して（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜
４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜４）ア
ルカノイルアミノ、（Ｃ１〜４）アルカノイル、フルオ
ロ（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）ア
ルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキ
ル、カルバモイル、炭素原子数７までのＮ−アルキル又
はジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、スルファモイ
ル、炭素原子数６までのＮ−アルキル又はジ−（Ｎ−ア
ルキル）スルファモイル、（Ｃ１〜４）アルコキシカル
バモイル、（Ｃ１〜４）アルカンスルホンアミド、（Ｃ
１〜４）アルキルＳ（Ｏ）_n−（ここでｎは０、１又は
２である）及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択
された１個又は２個の置換基を有するフェニルであるか
又は、（２）（Ｃ１〜４）アルキル基を有していてよ
く、酸素、硫黄及び窒素から選択された１個のヘテロ原
子を含有するか又は１方が窒素で他方が酸素、硫黄又は
窒素である２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の
飽和又は不飽和のヘテロ環であるか又は、Ｔ³及びＴ⁴は
一緒になって（Ｃ３〜６）アルキレン基、（Ｃ３〜６）
アルケニレン基又はメチレンがカルボニルで代えられて
いる（Ｃ３〜６）アルキレン基を形成し、但しＴ³とＴ⁴
が一緒になって前記の後者３個の基の１個を形成する場
合には、Ｔ²は付加的にＴ⁴の定義の有利なものから選択
されている；Ｙは酸素又は式−ＮＲｂ−の基であり、こ
こで、Ｒｂは水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜
４）アルカノイル又はベンゾイルであり；式ＩＩｃの結
合基Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ−ＣＯ−、−
ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ
₂−ＣＨ₂−ＣＯ、−ＣＨ₂−ＣＯ及び−ＣＯ−ＣＨ₂−か
ら選択されたものであり；Ｅ¹は水素、（Ｃ１〜８）ア
ルキル又はトリフルオロメチルであり；Ｅ²は水素、
（Ｃ１〜８）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルコ
キシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ１〜４）
アルコキシカルボニル、（Ｃ３〜６）アルケニルオキシ
カルボニル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜４）アルカノイ
ル、（Ｃ１〜４）アルキル・Ｓ（Ｏ）_m−（ここでｍは
０、１又は２である）又はフェニルスルホニルであり；
Ｅ³は水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜４）アル
コキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；Ｅ⁴
及びＥ⁵は、結合基Ａ上の（Ｃ１〜４）アルキル、１個
以上の弗素置換基を有する置換（Ｃ１〜４）アルキル、
フェニル、ピリジル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、
ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ３〜６）アルケニルオキシカルボニル、カルバ
モイル、炭素原子数７までのＮ−アルキルカルバモイル
及びジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、（Ｃ１〜４）
アルキルチオ、（Ｃ１〜４）アルキルスルフィニル、
（Ｃ１〜４）アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェ
ニルスルフィニル、フェニルスルホニル及び（Ｃ１〜
４）アルカノイルから選択された任意の置換基であり；
Ｌ¹は（Ｃ１〜８）アルキルであり；Ｌ²及びＬ³は、独
立して、水素及び（Ｃ１〜４）アルキルから選択された
ものであり；Ｘは酸素、硫黄又は式−ＮＲｃの基であ
り、ここでＲｃは水素又は（Ｃ１〜４）アルキルであ
り；Ｒａは水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）
アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ及
びニトロから選択されたものであり；Ｚは、１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル、カルボキシ又は式ＣＦ₃ＳＯ₂ＮＨ
−の基であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³又はＥ²のフェ
ニル基は、非置換であるか又は、独立して、（Ｃ１〜
４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、ハロゲン、シ
アノ及びトリフルオロメチルから選択された１個又は２
個の置換基を有していてよい］のヘテロ環誘導体又はそ
の無害な塩が提供される。

【００１０】この物質の特性に依り、式Ｉのある種の化
合物は、１個以上のキラル中心を有していてよく、１以
上のラセミ形又は光学活性形で単離することができるこ
とは認められる。本発明は、前記の有用な薬物学的特性
を有する式Ｉの化合物の任意の形に関し、これは、例え
ば適当なキラル中間体からの合成による光学活性形を作
る方法及び例えば後に記載の標準試験を用いるそれらの
薬物学的特性の測定法は周知であることは理解される。

【００１１】一般的用語例えば「アルキル」には、炭素
原子が許す場合には、直鎖のものも分枝鎖のものも包含
される。しかしながら、特別な基例えばプロピルの場合
には、これは直鎖のもの、分枝鎖のものに特異的であ
り、例えば「イソプロピル」は意図する特別な名称を有
する。他の基に関しても同様なことが適用される。

【００１２】適切な場所のＲ¹、Ｒ²、Ｔ¹又はＴ²の特別
なものの例には次のものが包含される：アルキルには、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−
ブチル、ペンチル及びヘキシル；シクロアルキルには、
シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル；
１個以上の弗素置換基を有するアルキルには、フルオロ
メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチル及びペンタフルオロエチル；（Ｃ１〜４）アル
コキシ置換基を有するアルキルには、２−メトキシエチ
ル及び２−エトキシエチル；シクロアルキル−アルキル
には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、
シクロヘキシルメチル及び２−シクロペンチル−エチ
ル；フェニルアルキルには、ベンジル、１−フェニルエ
チル及び２−フェニルエチル；アルコキシカルボニルに
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロ
ポキシカルボニル；及びアルケニルオキシカルボニルに
は、アリロキシカルボニル、２−メチル−２−プロペニ
ルオキシカルボニル及び３−メチル−３−ブテニルオキ
シカルボニル。

【００１３】適切な場所のＴ³、Ｔ⁴又はＴ⁴の値から選
択されるＴ²の特別なものには、例えば次のものが包含
される：アルキルには、メチル、エチル及びプロピル；
アルコキシカルボニルには、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル及びプロポキシカルボニル；アルケニル
オキシカルボニルには、アリロキシカルボニル、２−メ
チル−２−プロペニルオキシカルボニル及び３−メチル
−３−ブテニルルオキシカルボニル；ハロゲンには、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；アルコキシには、
メトキシ、エトキシ及びプロポキシ；１個以上のフルオ
ロ置換基を有するアルキルには、フルオロメチル、トリ
フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び
ペンタフルオロエチル；アルカノイルには、ホルミル、
アセチル及びブチリル；Ｎ−アルキルカルバモイルに
は、Ｎ−メチル及びＮ−エチルカルバモイル；ジ（Ｎ−
アルキル）カルバモイルには、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；アルキルア
ミノには、メチルアミノ、エチルアミノ及びブチルアミ
ノ；ジアルキルアミノには、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ及びジプロピルアミノ。

【００１４】Ａ¹がアルキレンである特別な例は、メチ
レン、エチレン又はプロピレンである。

【００１５】適切な場所のＲ³、Ｒ⁴又は１個以上の置換
基を有するフェニルであるＢ¹上の任意の置換基の特別
なものの例には次のものが包含される：アルキルには、
メチル及びエチル；アルコキシには、メトキシ及びエト
キシ；ハロゲンには、クロロ、ブロモ及びヨード；アル
カノイルアミノには、ホルミルアミド、アセタミド及び
プロパンアミド；アルカノイルには、ホルミル、アセチ
ル及びブチリル；フルオロアルコキシには、トリフルオ
ロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリ
フルオロエトキシ及び３，３，３−トリフルオロプロポ
キシ；ヒドロキシアルキルには、ヒドロキシメチル、１
−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチル；アルコ
キシアルキルには、２−メトキシエチル及び２−エトキ
シエチル；Ｎ−アルキルカルバモイルには、Ｎ−メチル
及びＮ−エチルカルバモイル；ジ（Ｎ−アルキル）カル
バモイルには、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ，
Ｎ−ジエチルカルバモイル；Ｎ−アルキルスルファモイ
ルには、Ｎ−メチル及びＮ−エチルスルファモイル；ジ
（Ｎ−アルキルスルファモイル）には、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルスルファモイ
ル；アルコキシカルボニルには、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；アルカ
ンスルホンアミドには、メタンスルホンアミド及びエタ
ンスルホンアミド；アルキルチオには、メチルチオ及び
エチルチオ；アルキルスルフィニルには、メチルスルフ
ィニル及びエチルスルフィニル；及びアルキルスルホニ
ルには、メチルスルホニル及びエチルスルホニル。

【００１６】Ｂ¹が酸素、硫黄又は窒素から選択された
ヘテロ原子１個を有する５員又は６員の飽和又は不飽和
のヘテロ環である特に有用なものの例には、チエニル、
フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジル及びピペリ
ジル環が包含される。

【００１７】Ｂ¹が２個のヘテロ原子を有し、その１方
が窒素であり、他方が酸素、硫黄又は窒素である５員又
は６員の飽和又は不飽和のヘテロ環である特別有用な例
には、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、
ピラゾリニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリ
ル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
リダジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニル環が包含される。

【００１８】Ｂ¹が飽和又は不飽和のヘテロ環である場
合にその上に存在しうるアルキル基の特別有用なものの
例には、メチル又はエチルである。

【００１９】Ｔ³及びＴ⁴が一緒になって（Ｃ３〜６）ア
ルキレンを形成する場合の有用な例は、トリメチレン、
テトラメチレン又はペンタメチレンであり、これらが一
緒になって（Ｃ３〜６）アルケニレンを形成する場合の
例は、１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−ブテ
ニレン、２−ブテニレン又は３−ブテニレンであり、こ
れらが一緒になって（Ｃ３〜６）アルキレンを形成し、
その１個のメチレンがカルボニルで換えられている場合
の例は、１−オキソプロピリデン、３−オキソプロピリ
デン、１−オキソブチリデン又は４−オキソブチリデン
である。

【００２０】Ｒｂがアルキルである場合の特別な有用な
例は、メチル又はエチルであり、これがアルカノイルで
ある場合の例は、ホルミル又はアセチル又はプロパノイ
ルである。

【００２１】Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³又はＬ¹がアルキルである場
合の特に有用な例は、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル、ペンチル又はヘキシルで
ある。

【００２２】Ｅ²又はＥ³がハロゲンである場合の特に有
用なものの例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードで
あり、これがアルコキシである場合の例は、メトキシ、
エトキシ又はプロポキシである。

【００２３】Ｅ²がアルコキシカルボニルである特に有
用な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又
はプロポキシカルボニルであり、これがアルケニルオキ
シカルボニルである場合の例は、アリロキシカルボニ
ル、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル又は
３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニルであり、こ
れがアルカノイルである場合の例は、ホルミル、アセチ
ル又はブチリルであり、これがアルキルチオである場合
の例は、メチルチオ又はエチルチオであり、これがアル
キルスルフィニルである場合の例は、メチルスルフィニ
ル又はエチルスルフィニルであり、これがアルキルスル
ホニルである場合の例は、メチルスルホニル又はエチル
スルホニルである。

【００２４】Ｅ⁴又はＥ⁵の特に有用な例には次のものが
包含される：アルキルには、メチル又はエチル；１以上
のフルオロ置換基を有するアルキルには、フルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルロエチ
ル及びペンタフルオロエチル；アルコキシには、メトキ
シ及びエトキシ；ハロゲンには、クロロ、ブロモ及びヨ
ード；アルコキシカルボニルには、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；ア
ルケニルオキシカルボニルには、アリロキシカルボニ
ル、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル及び
３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニル；アルカノ
イルには、ホルミル、アセチル又はブチリル；Ｎ−アル
キルカルバモイルには、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ
−エチルカルバモイル；ジ−（Ｎ−アルキル）カルバモ
イルには、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル；アルキルチオには、メチルチオ
及びエチルチオ及びアルキルスルホニルには、メチルス
ルホニル及びエチルスルホニル。

【００２５】Ｌ²、Ｌ³又はＲｃがアルキルである場合の
特に有用なものの例は、メチル又はエチルである。

【００２６】Ｒａ又はＲ¹、Ｒ²、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³又はＴ⁴
のフェニル基上に存在しうる任意の置換基の特に有用な
例には、次のものが包含される：アルキルには、メチル
及びエチル；アルコキシには、メトキシ又はエトキシ；
ハロゲンには、クロロ、ブロモ及びヨード。

【００２７】特に重要なＲ¹、Ｔ¹又はＴ³の例は、メチ
ル、エチル又はプロピルである。

【００２８】特に重要なＲ²の例は水素である。

【００２９】特に重要なＴ²の例は水素、アルコキシカ
ルボニルであるか又はＴ³とＴ⁴がアルキレンを形成する
場合には、ハロゲンである。

【００３０】特に重要なＴ⁴の例は、アルコキシカルボ
ニル又はハロゲンである。

【００３１】Ｔ³とＴ⁴が一緒になってアルキレンを形成
する場合の特に重要なものの例は、トリメチレン又はテ
トラメチレンである。

【００３２】特に重要なＹの例は、酸素又は式−ＮＲｂ
−の基であり、ここでＲｂは水素である。

【００３３】特に重要な式ＩＩｃの結合基Ａの例は、置
換されていてもよい式−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＯ−又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ−の基である。

【００３４】Ｅ¹の特に重要なものの例は、メチル、エ
チル又はプロピルであり、Ｅ²の例は水素であり、Ｅ³の
例はメチル、エチル又はハロゲンであり、Ｅ⁴又はＥ⁵の
例は水素、アルキル（例えばメチル又はエチル）、ハロ
ゲン、フェニル、ピリジル、アルコキシカルボニル、カ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、シア
ノ、ヒドロキシ、フェニルチオ又はフェニルスルフィニ
ルである。

【００３５】特に重要なＬ¹の例は、（Ｃ１〜４）アル
キル、例えばエチル、プロピル又はブチルであり、Ｌ²
及びＬ³の例はメチルである。

【００３６】特に重要なＱの例は次のものである：２−
（Ｃ１〜４）アルキルキノリン−４−イルオキシ（例え
ば２−メチルキノリン−４−イルオキシ又は２−エチル
キノリン−４−イルオキシ）、２−（Ｃ１〜４）アルキ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル
オキシ（例えば２−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン−４−イルオキシ又は２−エチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イルオキ
シ）、２，６−ジ−（Ｃ１〜４）アルキル−３−ハロゲ
ノピリジ−４−イルアミノ（例えば２，６−ジメチル−
３−クロロピリジ−４−イルアミノ、２，６−ジメチル
−３−ヨードピリジ−４−イルアミノ、２，６−ジエチ
ル−３−クロロピリジ−４−イルアミノ又は２，４−ジ
エチル−３−ヨードピリジ−４−イルアミノ）、２，６
−ジ−（Ｃ１〜４）アルキル−４−ハロゲノ−１Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｃ］ピリジ−１−イル（例えば、２，６
−ジメチル−）４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｃ］ピリジ−１−イル）、５，７−ジ（Ｃ１〜４）アル
キル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチ
リジン−１−イル（例えば５，７−ジメチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，６−ナフチリ
ジン−１−イル又は５，７−ジエチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，６−ナフチリジン
−１−イル）、５，７−ジ−（Ｃ１〜４）アルキル−２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナ
フチリジン−１−イル（例えば５，７−ジエチル−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフ
チリジン−１−イル又は５，７−ジエチル−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン−１−イル）、２−（Ｃ１〜４）アルキル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ−３−イル（例えば２−ブ
チル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ−３−イ
ル）又は２，５，７−トリ−（Ｃ１〜４）アルキル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ−３−イル（例えば
２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジ−３−イル）。

【００３７】有利なＸの例は、酸素である。

【００３８】有利なＲａの例は、水素である。

【００３９】有利なＺの例は１Ｈ−テトラゾール−５−
イルである。

【００４０】特に重要なものの組合せは、例えばＲ¹及
びＲ²の双方がアルキルであり、Ｔ¹及びＴ³の双方がア
ルキルであり、Ｔ¹がアルキルであり、Ｔ³がＴ⁴と一緒
になってアルキレンを形成するか又はＥ⁴とＥ⁵が双方共
水素である場合である。

【００４１】重要な式Ｉの化合物の特別な群は、前記定
義の式Ｉの化合物（但しＥ⁴又はＥ⁵の１方又は双方がフ
ェニル、ピリジル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバ
モイル及び炭素原子数８までのジ−（Ｎ−アルキル）カ
ルバモイル、（Ｃ１〜４）アルキルチオ、（Ｃ１〜４）
アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜４）アルキルスルホニ
ル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル及びフェニル
スルホニルから選択されたものである化合物を除く）又
はその無害な塩よりなる。

【００４２】更に本発明の特別な群は、式中のＱが、（１）環Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴中に、任意の前記
の定義のものを有する部分構造式ＩＩａの基；（２）Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³、Ｔ⁴及びＹは任意の前記定義の
ものを有する部分構造式ＩＩｂの基；（３）Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³、Ｅ⁴、Ｅ⁵及び結合基Ａは任意
の前記定義のものを有する部分構造式ＩＩｃの基；（４）Ｌ¹、Ｌ²及びＬ³は任意の定義のものを有する
式ＩＩｄの部分構造式ＩＩｄの基；より成り、各々の基の中の変動性のＸ、Ｚ及びＲａは任
意の前記定義を有する、式Ｉの化合物及びその無害の塩
より成る。

【００４３】前記（１）〜（４）の特に重要な化合物群
のうち、特に重要な本発明の化合物の亜群は式中のＱが
次のものである式Ｉの化合物：（ａ）Ｂがそれに結合しているピリジン環と共にキノ
リン環を形成している部分構造式ＩＩａの基；（ｂ）Ｂがそれに結合しているピリジン環と共にピリ
ド−ピリジン環を形成している部分構造式ＩＩａの基
（これはナフチリジンである）；（ｃ）Ｙが酸素原子である部分構造式ＩＩｂの基；（ｄ）Ｙが式−ＮＨ−の基である部分構造式ＩＩｂの
基；（ｅ）結合基Ａが窒素原子及びこれに結合しているピ
リジン環と一緒になって１，６−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチリ
ジン−２−オン環を形成している部分構造式ＩＩｃの
基；（ｆ）結合基Ａが窒素原子及びこれに結合しているピ
リジン環と一緒になって１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピ
リジン環を形成している部分構造式ＩＩｃの群；及び基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³、Ｔ⁴、
Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³、Ｅ⁴及びＥ⁵の各々中には、前記定義の
任意のものを有し、変動性Ｘ、Ｚ及びＲａは、任意の前
記定義のものを有する；及びその無害の塩より成る。

【００４４】（１）、（２）、（３）又は（４）の群又
は亜群（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は
（ｆ）中に包含されるもののうち、式Ｉの有利な化合物
は、式中の基Ｑ−ＣＨ₂−が星印（＊）の付された位置
に結合しているものである。これらのうち、Ｘが酸素で
ある化合物が特に有利である。

【００４５】特に重要な本発明の化合物には、例えば、
後の実施例に記載の詳細な態様が包含される。これらの
うち、例３及び例４の化合物は特に重要であり、これら
化合物又はその無害の塩も、本発明のもう１つの態様を
提供する。

【００４６】式Ｉの化合物は、適当な酸又は塩基と塩を
形成することは認められる。このような化合物の特に好
適な無害の塩には、次のものが包含される：例えば生理
学的に認容性の陽イオンを生じる塩基との塩例えば、ア
ルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカ
リ土類金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）、ア
ルミニウム及びアンモニウム塩並びに適当な有機塩基例
えばメタノールアミン、メチルアミン、ジエチルアミン
又はトリエチルアミンとの塩並びに生理学的に認容性の
陰イオンを形成する酸との塩例えば無機酸例えばハロゲ
ン化水素酸（例えば塩化水素及び臭化水素）、硫酸、燐
酸及び強有機酸例えばｐ−トルエンスルホン酸及びメタ
ンスルホン酸との塩。

【００４７】式Ｉの化合物は、構造的に類似の化合物の
製造に関する有機化学の文献公知の標準的方法で得るこ
とができる。このような方法は、本発明のもう１つの態
様を提供し、例えば特にことわりのないかぎり、一般的
な基は前記のものを有する次の方法を包含する：（ａ）式中のＺがカルボキシである化合物を得るた
め、式中のＷが（Ｃ１〜６）アルコキシ（殊にメトキシ
−、エトキシ−、プロポキシ−又はｔ−ブトキシ−カル
ボニル）、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル及びカルバモイルから選択された保護されたカル
ボキシ基である式ＩＩＩ：

【００４８】

【化９】

【００４９】のカルボン酸誘導体のＷをカルボキシに変
換する。

【００５０】この変換は、例えば適当な塩基例えばアル
カリ金属水酸化物例えば水酸化リチウム、同ナトリウム
又は同カリウムの存在での加水分解により実施すること
ができる。この加水分解は、一般に、適当な溶剤又は稀
釈剤例えば水性（Ｃ１〜４）アルカノール、例えばメタ
ノール水又はエタノール水の存在で実施される。しかし
ながら、水性と非水性溶剤例えば水とトルエンとの混合
物中で、慣用の４級アンモニウム相転換触媒を用いて実
施することもできる。この加水分解は、一般に、基Ｗの
反応性に応じて、例えば０〜１２０℃の範囲の温度で実
施する。一般に、Ｗがカルバモイルである場合には、こ
の加水分解を有効にするために４０〜１２０℃の範囲の
温度が必要である。

【００５１】Ｗがベンジルオキシカルボニルである場合
には、この変換を、例えば適当な触媒例えば活性炭又は
硫酸カルシウム上のパラジウムの存在で、適当な溶剤又
は稀釈剤例えば（Ｃ１〜４）アルカノール（典型的には
エタノール又は２−プロパノール）中で、例えば０〜４
０℃の範囲の温度で、１〜３バールの水素を用いる水素
添加分解によっても実施できる。

【００５２】更に、Ｗがｔ−ブトキシカルボニルである
場合には、この変換を、強酸触媒例えばトリフルオロ酢
酸の存在で、例えば０〜１００℃の範囲の温度で加水分
解することによっても実施できる。この加水分解は過剰
の酸中で、又は適当な稀釈剤例えばテトラヒドロフラ
ン、ｔ−ブチルメチルエーテル又は１，２−ジメトキシ
エタンの存在で実施できる。

【００５３】（ｂ）式中のＺがテトラゾリルである化
合物を得るためには、式中のＰ¹が適当な保護基例えば
テトラゾリル基の窒素に付加されたトリチル、ベンズヒ
ドリル、トリアルキル錫（例えばトリメチル錫又はトリ
ブチル錫）又はトリフェニル錫である式ＩＶ：

【００５４】

【化１０】

【００５５】の化合物を脱保護する。

【００５６】この脱保護を実施するために使用される必
要な反応条件は、基Ｐ¹の特性に依存する。説明のため
にこれがトリチル、ベンズヒドリル、トリアルキル錫又
はトリフェニル錫である場合には、分解条件には、例え
ば無機酸（例えば塩酸水）中、有利には水性溶剤（例え
ば水性ジオキサン、メタノール又は２−プロパノール）
中での触媒的加水分解が包含される。トリチル又はベン
ズヒドリル基は、例えば前記（ａ）のベンジルオキシカ
ルボニルをカルボキシに変換するための水素添加分解に
よって除去することもできる。

【００５７】式中のＰ¹がトリアルキル錫又はトリフェ
ニル錫である式ＩＶの化合物は、例えば式ＩＸ：

【００５８】

【化１１】

【００５９】のニトリルとトリアルキル錫アジド例えば
それぞれトリブチル錫アジド又はトリフェニル錫アジド
との反応により得ることができる。この反応は、有利
に、適当な溶剤又は稀釈剤例えばトルエン又はキシレン
中で、例えば５０〜１５０℃の温度範囲で実施すること
ができる。１変形法では、式中のＺがテトラゾリルであ
る式Ｉの化合物を、式ＩＩＩ化合物を予め単離すること
なしに、その場で、例えば反応混合物に水性無機酸又は
水素ガスを添加することにより、トリアルキル錫又はト
リフェニル錫を除去することにより直接的に得ることが
できる。式ＩＸのニトリルは、例えば式Ｑ・Ｈの化合物
（又はその互変異性体）を、式Ｘ：

【００６０】

【化１２】

【００６１】（ここでＨａｌは離脱しうる基例えばクロ
ロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ又はｐ−
トルエンスルホニルオキシである）のニトリルを用い、
後に記載の（ｃ）法で用いられていると同じ条件を用い
てアルキル化することにより得ることができる。式Ｘの
必要化合物は、標準的方法例えば反応式２に記載の方法
で又はこれと同様な方法で製造することができる。式Ｉ
Ｘのニトリルは、式Ｉの化合物（ここでＺはカルボキシ
基）又は式ＩＩＩの化合物を標準的条件下で段階的に変
換することにより得ることもできる。更に、式中のＱが
式ＩＩｂの部分構造式の基であり、ここでＹは基−ＮＲ
ｂ−であり、Ｒａはアルカノイル又はベンゾリルであ
る、式ＩＸのニトリルは、式中のＲｂが水素である相応
する化合物から、標準条件下でアシル化又はベンゾイル
化することにより得ることができる。

【００６２】方法（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ、式中
のＱ及びＸの１個以上の官能基が適当な保護基で保護さ
れている式ＩＩＩ又はＩＶの化合物を用いて実施するこ
とができる。例えば、Ｘがイミノ基（−ＮＨ−）である
場合には、これは、適当な窒素保護基例えばアシル基
（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオ
ロアセチル）又はアルキルオキシカルボニル基（例えば
ｔ−ブチルオキシカルボニル）で保護することができ
る。保護基は、（ａ）又は（ｂ）法の実施の間に、使用
条件に応じて又はこれに引続く使用慣用法に応じて、除
去することができる。例えば、Ｘがイミノ基である場合
に、これを保護するために使用されるｔ−ブチロキシカ
ルボニル基は、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水
酸化ナトリウム）を用い、適当な溶剤（例えばメタノー
ル又はエタノール）中で、０〜１００℃、有利に７５℃
〜室温の範囲の温度で、塩基性加水分解することによ
り、除去できる。

【００６３】（ｃ）式Ｑ・Ｈの化合物（又はその互変
異性体）を式Ｖ：

【００６４】

【化１３】

【００６５】（ここで、Ｈａｌは適当な離脱性基例えば
クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ又は
ｐ−トルエンスルホニルオキシである）の化合物を用い
てアルキル化する。

【００６６】この反応は、有利に、適当な塩基例えばア
ルカリ金属アルコキシド例えばナトリウム−又はカリウ
ムメトキシド、−エトキシド又は−ｔ−ブトキシド、ア
ルカリ金属ヒトリド、例えば水素化ナトリウム又はアル
カリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム又は同カリウム又
は有機塩基例えばジイソプロピルエチルアミン又は４−
ジメチルアミノピリジンの存在で実施される。この反応
は、有利に、適当な溶剤又は稀釈剤例えば（Ｃ１〜４）
アルカノール例えばメタノール又はエタノール、エーテ
ル例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン又は極性溶
剤例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル
ピロリドン中で、例えば１０〜１００℃の範囲の温度で
実施される。方法（ｃ）の実施に際し、一般に、好適な
塩基約２モル当量が必要である。

【００６７】式Ｖ及び／又はＱ・Ｈの出発物質（ここで
１個以上の官能基は適当な保護基で保護されている）を
用いて、方法（ｃ）を実施することが必要であることは
明らかである。方法（ｃ）は、式Ｖａ：

【００６８】

【化１４】

【００６９】の化合物が式Ｖの化合物の代りに用いられ
る場合には、前記（ａ）に記載の反応のための式ＩＩＩ
の出発物質の製造に好適であることも明らかである。同
様に、類似方法を用いるが式ＶＩ：

【００７０】

【化１５】

【００７１】の適当な化合物を用いて出発すると、方法
（ｂ）のための式ＩＶの出発物質が得られる。式Ｖの化
合物は、慣用法を用いて、式Ｖａ及びＶＩの化合物（こ
れら自体は、反応式１１に記載のようにして得られるか
又はこれと類似方法で得られる）から得ることができ
る。

【００７２】式Ｑ・Ｈの化合物（又はその互変異性体）
の多くは、既知であり、残りは、文献に周知の例えばエ
ルダーフィールト（Elderfield）により編集されたよう
なヘテロ環化学の標準的文献に記載されている有機化学
の標準的方法を用いて、同様に製造することができる。
ある種の４−キノロンは、ＥＰＡ公告第４１２８２４号
中にかつある種の４−ナフチリドンは、国際特許出願第
ＰＣＴ／ＧＢ９０／０１７７６号に記載されている。あ
る種の４−ピリドンは、Monatsheft fur Chemie１９
６９、１００、１２３；J．Chem．Soc．（Ｂ）、１９６
８、８６６；Liebigs Anm．Chem．１８８２、１６５
６；Heterocycles１９８２、１３、２３９；及びJ．An
m．Chem．Soc．１９７４、９６（４）、１１５２に記載
されている。ある種の４−アミノピリジンは、Tet．Let
t．１９９０、３４８５に記載のように、J．Het．Che
m．１９８９、２６、１５７５又は欧州特許第１２９４
０８号明細書に記載のようにして得られる中間体から得
ることができる。ある種のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンは、ＥＰＡ第３９９７３１号及びＥＰＡ第４００９
７４号明細書に記載されている。

【００７３】他の式Ｑ・Ｈの化合物は、反応式１〜１０
に記載のように、又は類似方法で得ることができる。

【００７４】（ｄ）式中のＺが式ＣＦ₃ＳＯ₂ＮＨ−の
基である式Ｉの化合物を得るために、式ＶＩＩ：

【００７５】

【化１６】

【００７６】の化合物を無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸と反応させる。

【００７７】この反応は、塩基例えばトリエチルアミン
の存在で、有利には適当な溶剤又は稀釈剤例えばジクロ
ロメタン中で、−７８℃〜室温の範囲の温度で実施する
のが有利である。式ＶＩＩの化合物は、式Ｑ・Ｈの化合
物を、式ＶＩＩＩ：

【００７８】

【化１７】

【００７９】の化合物（このもの自体は反応式１１に記
載のようにして得られる）を用いるアルキル化により、
方法（ｃ）の条件と同じ条件を用いるが、中間的に得ら
れたニトロ基を例えば慣用の触媒的水素添加により還元
することにより得ることができる。

【００８０】その後、式中のＺが１Ｈ−テトラゾール−
５−イルである化合物は、標準的条件下での式中のＺが
カルボキシ基である式Ｉの化合物又は式ＩＩＩの化合物
の段階的変換により相応するニトリルに変換し、引続き
有利にハロゲン化アンモニウムの存在及び有利に適当な
極性溶剤例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在
で、例えば５０〜１６０℃の範囲の温度で、このニトリ
ルとアジド例えばアルカリ金属アジドとを反応させるこ
とにより得ることができる。

【００８１】その後、式Ｉの化合物の無害な塩が所望で
ある場合には、これは、例えば生理的に認容性の陽イオ
ンを生じる適当な塩基又は生理的に認容性の陰イオンを
生じる適当な酸との反応によるか又は、他の任意の造塩
法により得ることができる。更に、式Ｉの化合物の光学
活性形を必要とする場合には、前記方法を、光学活性出
発物質を用いて実施することができる。式中のＺが酸性
基である式Ｉの化合物のラセミ形を、例えば適当な有機
塩基例えばエフェドリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−
（１−フェニルエチル）アンモニウムヒドロキシド又は
１−フェニルエチルアミンの光学活性形との反応、引続
く、こうして得られたジアステレオイソマー混合物の慣
用の分離、例えば適当な溶剤例えば（Ｃ１〜４）アルカ
ノールからの分別結晶により分割することができ、その
後式Ｉの前記化合物の光学活性形は、慣用法例えば鉱酸
水例えば稀塩酸で処理することにより生ぜしめることが
できる。

【００８２】ここで定義されているある種の中間体は新
規であり、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＸ及びＸの化合
物は、更に本発明の態様として提供される。

【００８３】前記のように、式Ｉの化合物は、温血動物
（人をも包含）の、少なくとも部分的にＡＩＩの生理作
用の１種以上の結抗作用で血管収縮の改善及びレニンア
ンギオテンシン−アルドステロン系の液体保留特性が望
ましい疾病及び症状における有利な薬物学的作用を有す
る。従って、本発明の化合物は、温血動物（人をも含
む）の高血圧、うっ血性心不全及び／又は高アルドステ
ロン症、並びにレニン−アンギオテンシン−アルドステ
ロン系が重要な原因となっている他の疾病及び症状の治
療に有用である。本発明の化合物は、眼の高圧、緑内
障、意識障害（例えばアルツハイマー症、記憶喪失、高
齢痴呆症及び学習障害）並びに他の疾病例えば腎不全、
心不全、後心筋梗塞（Post−myocardial infarctio
n）、脳血管性疾患、不安症、抑うつ症及びある種の精
神病例えば精神分裂症の治療のためにも有用である。

【００８４】ＡＩＩの生理作用の１以上の拮抗作用殊に
ＡＩＩとその作用を目標組織上に媒介するレセプターと
の作用の結抗は、次の慣用の実験室的方法の１以上を用
いて評価することができる：テストＡ：この試験管内法は、放射能ラベルされたＡＩ
Ｉの固定濃度及び適当なアンギオテンシン標的組織から
得られた細胞表面膜フラクションを含有する緩衝混合物
中で、テスト化合物を当初濃度１００μモル（又はそれ
以下）でインキュベートすることを包含する。このテス
トで、細胞表面膜の由来は、ＡＩＩに対する応答が周知
であるモルモット副腎である。放射能ラベルされたＡＩ
Ｉとそのレセプターとの相互作用（特定な膜フラクショ
ンへの放射能ラベルの結合、引続くこのような研究で標
準的な迅速濾過法による非結合放射能ラベルの除去によ
り評価）は、膜レセプター部位に結合する化合物により
結抗され、結抗作用の度合（膜結合された放射能の排除
（displacement）としてこのテストで観察される）は、
特定の試験濃度のテスト化合物の存在でレセプター結合
した放射能とテスト化合物不在で測定された対照値とを
比較することにより容易に測定される。この方法を用い
て１０^-4Ｍの濃度での放射能ラベルされたＡＩＩの少な
くとも５０％の排除を示す化合物を、低い濃度で再試験
してその効力を測定する。ＩＣ₅₀（放射能ラベルされた
ＡＩＩ結合の５０％排除のための濃度）の測定のため
に、テスト化合物の濃度を、通常、予定される近似ＩＣ
₅₀を中心として少なくとも４次数にわたる数値の試験を
可能とするように選択し、このＩＣ₅₀は引続き、テスト
化合物の濃度に対する排除率のプロットから測定され
る。

【００８５】一般に、前記定義のような式Ｉの化合物
は、約５０ミリモル以下の濃度でテストＡで有意の抑制
を示す。

【００８６】テストＢ：この試験管内テストは、３７℃
の生理食塩水中に保持された摘出ウサギ大動脈のＡＩＩ
−誘発収縮に対する結抗作用の測定を包含する。この化
合物の作用がＡＩＩの結抗のために特異的であることを
確保するために、ノルアドレナリン誘発収縮に対するテ
スト化合物の作用も同じ標本で測定できる。

【００８７】一般に、前記定義の式Ｉの化合物は、約５
０マイクロモル以下の最終濃度で、テストＢでの有意の
抑制を示す。

【００８８】テストＣ：この生体内テストでは、血圧変
化の測定のために、麻酔下に動脈カテーテルが植め込ま
れている末梢麻酔された又は意識のあるラッテを用い
る。経口又は非経腸適用後のテスト化合物のＡＩＩ結抗
作用を、アンギオテンシンＩＩ−誘発昇圧応答に対して
評価する。この作用が特異的であることを確実にするた
め、バソプレシン−誘発昇圧応答に対するテスト化合物
の作用をも同じ標本で測定できる。

【００８９】式Ｉの化合物は、一般に、テストＣで、約
５０ｍｇ／ｋｇ（体重）以下の用量で、明白な毒性作用
又は他の不都合な薬物学的作用なしに、特異的なＡＩＩ
−結抗特性を示す。

【００９０】テストＤ：この生体内テストでは、ラッ
テ、モルモット及びイヌを包含する種々の動物で、低ナ
トリウム含分の食飼を与え、フルセミドとして公知の塩
利尿剤適宜量（１日用量）を与えて、内因性ＡＩＩ生合
成を刺激することを包含する。次に、血圧変動の測定の
ために麻酔下に動脈カテーテルが植込まれている動物
に、テスト化合物を経口的に又は非経腸的に適用する。

【００９１】一般に、式Ｉの化合物は、約５０ｍｇ／ｋ
ｇ（体重）以下の用量で、明白な毒性作用又は不都合な
薬物学的作用なしに、有意の血圧低下により示される、
テストＤでのＡＩＩ−結抗特性を示す。

【００９２】式Ｉの化合物のアンギオテンシンＩＩ抑制
特性の実例で、例３の化合物は、前記テストＡで２.８
×１０^-7ＭのＩＣ₅₀を示した。

【００９３】式Ｉの化合物は、一般に、薬物学的文献に
周知の薬物組成物の形で、このような治療を必要とする
温血動物（人も含む）に、治療又は予防の目的で適用す
る。本発明のもう１つの態様によれば、前記定義の式Ｉ
の化合物を薬物学的に認容しうる稀釈剤又は担持剤と共
に含有する医薬組成物が提供される。このような組成物
は、有利には、経口適用に好適な形（例えば錠剤、カプ
セル、溶液、懸濁液又は乳液）で、又は、非経腸的適用
に好適な形（例えば注射用水溶液又は油溶液又は注射用
乳液）である。

【００９４】式Ｉの化合物は、前記疾病又は症状の１種
以上の治療に有用であることが一般文献中に周知である
他の薬剤例えばβ−アドレナリン遮断剤（例えばアテノ
ロール）、カルシウムチャンネル遮断剤（例えばニフェ
ジピン）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤
（例えばリシノプリル；lisinopril）又は利尿剤（例え
ばフロセミド又はヒドロクロロチアジド）と共に、治療
又は予防のために適用することもできる。このような組
合せ治療は、本発明のもう１つの態様であることを理解
すべきである。

【００９５】一般に、式Ｉの化合物（又は有利にはその
生理学的に認容性の塩）は、一般に、例えば、人に、１
日当り５０ｍｇ／ｋｇ（体重）まで（有利には１０ｍｇ
／ｋｇまで）の経口投与量又は、１日当り５ｍｇ／ｋｇ
（体重）まで（有利には１ｍｇ／ｋｇまで）の非経腸適
用量を必要に応じて分割して適用し、適用化合物（又は
塩）の詳細な量及び適用ルート及び適用形は、医療文献
に周知の原理に従って処置される患者の体の大きさ、年
令及び性別及び処置されるべき特定の疾病又は症状に依
り決められる。

【００９６】人の治療医学での前記使用に加えて、式Ｉ
の化合物は、市場で有用な温血動物例えばイヌ、ネコ、
ウマ及びウシの類似の状態の獣医学的治療においても有
用である。このような治療のための一般において、式Ｉ
の化合物は、一般に、人への適用に関する前記のものと
類似の量及び方法で適用される。式Ｉの化合物は、新規
及び改良された治療剤の継続的研究の１部としての、実
験動物例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラッテ及びマ
ウスにおけるＡＩＩの作用の評価のためのテスト系の開
発及び標準化における薬剤としても有用である。

【００９７】

【実施例】次の実施例で本発明を詳述するが、本発明
は、これらのみに限定されるものではなく、特にことわ
りがないかぎり、次の手段を用いる：（ｉ）濃縮及び蒸発は、真空中での回転真空化により
実施した；（ｉｉ）操作は室温即ち１８〜２６℃で実施した；（ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィは、ド
イツE．Merck社から入手されたメルクシリカゲル６０
（Merck Kieselgel６０；Art No．９３８５）上で実
施した；（ｉｖ）記載されている収率は、読者の理解を助ける
ためのものであり、方法開発により達成されうる最大で
ある必要はない；（ｖ） ¹ＨＮＭＲスペクトルは、通例、ＣＤＣｌ₃中、
２００ＭＨｚで、又は、内部標準としてのテトラメチル
シラン（ＴＭＳ）を用いて測定し、ｐｐｍでのＴＭＳに
対するケミカルシフト（δ値）として表現し、主要ピー
クの表示に関する慣用の略字を用いる：ｓ＝一重線、ｍ
＝多重線、ｔ＝三重線、ｂ＝広幅、ｄ＝二重線；（ｖｉ）全ての最終生成物は満足しうる微量分析値を
有した；（ｖｉｉ）１Ｈ−テトラゾール−５−イルは、１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルを意味する。

【００９８】例１メタノール（２０ｍｌ）中のメチル２−［５−（（２−
エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−
イルオキシ）メチル）ベンズオキサゾール−２−イル］
ベンゾエート（Ａ）（４４３ｍｇ）の溶液に、１Ｍ水酸
化ナトリウム溶液（５．０ｍｌ）を添加し、この溶液を
７２時間放置した。蒸発により揮発性物質を除去し、残
分をメタノール（１０ｍｌ）中に溶かした。水（４０ｍ
ｌ）を加え、溶液を１Ｍ酢酸（５ｍｌ）で中和した。沈
殿した固体を濾過により集め、エタノールとの共沸によ
り乾燥させ、エーテルと擦すると、２−［５−（（２−
エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−
イルオキシ）メチル）ベンズオキサゾール−２−イル］
安息香酸（１５２ｍｇ）が白色粉末として得られた。ｍ
ｐ．２２９〜２３１℃；ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：
１．２（ｔ、３Ｈ）、１．７〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、
２．５５〜２．８（ｍ、６Ｈ）、５．３（ｓ、２Ｈ）、
６．８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６
５〜７．９（ｍ、６Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦ
ＡＢ、ＤＭＳＯ／メタノール／ｍ−ニトロベンジルアル
コール（ＮＢＡ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）⁺；微量分析、測
定値：Ｃ７．０７；Ｈ５．６；Ｎ６．１％；Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ
₂Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ７１．２；Ｈ５．７；
Ｎ６．４％。

【００９９】出発物質（Ａ）は次のようにして得られ
た：（ｉ）エタノール（１２０ｍｌ）中の２−アミノ−ｐ
−クレゾール（７．４ｇ）及びメチル−２−ホルミルベ
ンゾエート（J．Chem．Soc．（Ｃ）、１９６９、１８１
８に記載されているようにして得られた）（９．８ｇ）
の溶液を還流下に２時間加熱した。溶剤を蒸発により除
去し、残分をヘキサンから再結晶させると、２−ヒドロ
キシ−５−メチル−Ｎ−（２−メトキシカルボニル−ベ
ンジリデン）アニリン（Ｂ）（１２．３ｇ）が得られ
た。ｍｐ．８２〜８３℃；ＮＭＲ：２．３５（ｓ、３
Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、７．
０（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１５
（ｄ、１Ｈ）、７．５〜７．７（ｍ、２Ｈ）、７．９５
（ｄｄ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）、９．４５
（ｓ、１Ｈ）。

【０１００】（ｉｉ）四酢酸鉛（１６．６ｇ）を、ク
ロロホルム（１５０ｍｌ）中の化合物Ｂ（８．１ｇ）の
溶液に少量宛加え、混合物を２時間撹拌した。不溶物質
を濾去し、濾液を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、引続
き、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、次
いで乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。蒸発により溶剤を除去
し、残分をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、
酢酸エチル／ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）で溶離させる
と、２−（５−メチルベンズオキサゾール−２−イル）
安息香酸メチル（Ｃ）（５．２ｇ）が油状物として得ら
れた；ＮＭＲ：２．５（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３
Ｈ）、７．２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、
７．５５〜７．７（ｍ、３Ｈ）、７．７５〜７．８
（ｍ、１Ｈ）、８．０５〜８．１（ｍ、１Ｈ）。

【０１０１】（ｉｉｉ）Ｎ−ブロモスクシンイミド
（２．３５ｇ）及びアゾ（ビスイソブチロニトリル）
（６０ｍｇ）を、四塩化炭素（６０ｍｌ）中の化合物Ｃ
（３．２ｇ）の溶液に添加した。混合物を還流下に４時
間加熱し、次いで、室温まで冷却させた。不溶物質を濾
過により除去し、濾液を濃縮させた。残分をヘキサンか
ら再結晶させると、２−（５−ブロモメチル−ベンズオ
キサゾール−２−イル）安息安酸メチル（Ｄ）（２．１
ｇ）が得られた。ｍｐ．９２〜９５℃；ＮＭＲ：３．９
（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｄ
ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６〜７．７
（ｍ、２Ｈ）、７．８〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．０
〜８．１（ｍ、１Ｈ）。

【０１０２】（ｉｖ）２−エチル−４（１Ｈ）−キノ
ロン（Org．Syn．１９５５、Coll．Vol．ＩＩＩ、３７
４及び５９３頁に記載と同様な方法を用いて、アニリン
及びプロピオニル酢酸メチルから得た、ｍｐ．１７８〜
１８１℃）（３０ｇ）に、酸化白金（３．０ｇ）上で触
媒的に水素添加した。触媒を珪藻土を通す濾過により除
去し、濾液を濃縮させた。この残分にトルエン（２×２
５０ｍｌ）を添加し、溶液を再蒸発させた。生じた油状
物をエーテルと擦すると、２−エチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４−（１Ｈ）−キノロン（Ｅ）（２
２．６ｇ）が得られた。ｍｐ．２２６〜２２７℃；ＮＭ
Ｒ：１．２（ｔ、３Ｈ）、１．６５〜１．８５（ｍ、４
Ｈ）、２．５〜２．７（ｍ、６Ｈ）、６．１（ｓ、１
Ｈ）、１２．３（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【０１０３】（ｖ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
（１０ｍｌ）中の化合物Ｅ（３５４ｍｇ）の溶液に、水
素化ナトリウム（５３ｍｇ）を添加した。水素の発生が
終ったら、化合物Ｄ（６９２ｍｇ）を添加し、溶液を２
０時間放置した。水（４０ｍｌ）を添加し、混合物を酢
酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（３
０ｍｌ）で洗浄し、引続き、飽和塩化ナトリウム水（３
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。蒸発に
より溶剤を除き、残分をメタノール／ジクロロメタン
（１：１９ｖ／ｖ）を用いて溶離することによるフラッ
シュクロマトグラフィで精製すると、２−［５−（２−
エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−
イルオキシ）メチル）ベンズオキサゾール−２−イル］
安息香酸メチル（Ａ）（７３０ｍｇ）が生じた。ｍｐ．
１２２〜１２４℃（エーテルと擦した後）；ＮＭＲ：
１．３（ｔ、３Ｈ）、１．７〜２．０（ｍ、４Ｈ）、
２．６〜２．９５（コンプレックスｍ、６Ｈ）、３．９
（ｓ、３Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１
Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５〜７．７
（ｍ、３Ｈ）、７．８〜７．９（ｍ、２Ｈ）、８．０〜
８．１（ｍ、１Ｈ）。

【０１０４】例２例１に記載と類似法を用いるが、２−［５−（（５，７
−ジメチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）ベンズオキサゾール
−２−イル］安息香酸メチル（Ａ）から出発すると、５
５％の収率で、２−［５−（（５，７−ジメチル−２−
プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３
−イル）メチル）ベンズオキサゾール−２−イル］安息
香酸が得られた。ｍｐ．１５０〜１６０℃（１２０℃か
ら軟化）；ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：０．９（ｔ、３
Ｈ）、１．６〜１．８（ｍ、２Ｈ）、２．５（２×ｓ、
６Ｈ）、２．８（ｔ、２Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、
６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５
（ｄ、１Ｈ）、７．６〜７．７（ｍ、３Ｈ）、７．７５
〜７．９（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（正の化学イオ
ン化（＋ＣＩ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）⁺；微量分析測定
値：Ｃ６８．７；Ｈ５．６；Ｎ１１．９％；Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ
₄Ｏ₃・０．６Ｈ₂Ｏ・０．４［（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ］の計算
値：Ｃ６９．１；Ｈ６．１；Ｎ１１．７％。

【０１０５】出発物質Ａは次のようにして得られた：例
１の（ｖ）に記載と類似の方法を用いるが５，７−ジメ
チル−２−プロピルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
（欧州特許出願公報第４００９７４号に記載のようにし
て得た）から出発すると、５３％の収率で、２−［５−
（（５，７−ジメチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）ベンズオ
キサゾール−２−イル］安息香酸メチル（Ａ）が得られ
た。ｍｐ．１３１〜１３２℃（エーテルから）；ＮＭ
Ｒ：０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．７〜１．３５（ｍ、２
Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、
２．８（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、５．６
（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｄｄ、１
Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．５５〜７．６５
（ｍ、３Ｈ）、７．７５〜７．８（ｍ、１Ｈ）、８．０
〜８．０５（ｍ、１Ｈ）。

【０１０６】例３トルエン（５ｍｌ）中のトリブチル錫アジドの０．７Ｍ
溶液中に、２−［５−（（２−エチル−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン−４−イルオキシ）メチル）−
ベンズオキサゾール−２−イル］ベンゾニトリル（Ａ）
（２８７ｍｇ）を溶かし、溶液を還流下に２０時間加熱
した。エタノール（５ｍｌ）中の塩化水素の飽和溶液を
添加し、溶液を３０分間放置した。揮発性物質を蒸発に
より除去し、残分をエタノールから再結晶させると、２
−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−［（２
−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）
ベンズオキサゾール−５−イル）メトキシ］キノリン塩
酸塩が得られた。ｍｐ．２０９〜２１１℃；ＮＭＲ（ｄ
₆−ＤＭＳＯ）：０．３（ｔ、３Ｈ）、１．７〜１．９
（ｍ、４Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．
９〜３．０５（ｍ、４Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、
７．５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７
（ｄ、１Ｈ）、７．８〜７．９（ｍ、４Ｈ）、８．２〜
８．３（ｍ、１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡ
Ｂ、ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）⁺，４１
０、２７８。

【０１０７】出発物質（Ａ）は、次のようにして得られ
た：（ｉ）アセトニトリル（２００ｍｌ）中の２−ブロモ
メチルベンゾニトリル（３９．２ｇ）の溶液をアセトニ
トリル（２００ｍｌ）中の硝酸銀（３４．０ｇ）の溶液
に加え、溶液を２０時間放置した。沈殿した臭化銀を濾
去し、揮発性物質を濾液から蒸発させて除去した。残分
をエーテル（４００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間に
分配させ、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム（２０
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。蒸発に
より揮発性物質を除去すると、０−（２−シアノフェニ
ル）ニトレート（３２．４ｇ）が油状物として得られ
た。この油状物を酢酸エチル（３００ｍｌ）中に溶か
し、溶液を０℃まで冷却させた。酢酸エチル（６０ｍ
ｌ）中の１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ
セ−７−エン（２７．７ｇ）の溶液を、温度が５℃を越
えないような速度で添加した。混合物を放置し２０℃ま
で温め、３０分間放置した。２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）を添
加し、有機相を分離し、水（３００ｍｌ）で洗浄し、引
続き飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、
乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。蒸発により溶剤を除去する
と、２−ホルミルベンゾニトリル（Ｂ）（２２．９ｇ）
が固体として得られ、これは、更に精製することなしに
使用された。ＮＭＲ：７．７〜７．９（ｍ、３Ｈ）、
８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、１０．４（ｓ、１Ｈ）。

【０１０８】（ｉｉ）エタノール（１６０ｍｌ）中の
２−アミノ−ｐ−クレゾール（９．８ｇ）及び２−ホル
ミルベンゾニトリル（１０．５ｇ）の溶液を２０時間放
置した。沈殿した固体を濾去し、エタノール（３０ｍ
ｌ）で洗浄すると、２−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−
（２−シアノベンジリデン）−アニリン（Ｃ）（３．１
ｇ）が得られた。ｍｐ．１３５〜１３８℃；ＮＭＲ：
２．３５（ｓ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．１
（ｄｄ、１Ｈ）、７．２（ｓ及びｂｒｓ、２Ｈ）、７．
５５（ｄｔ、１Ｈ）、７．７（ｄｔ、１Ｈ）、７．８
（ｄｄ、１Ｈ）、８．１（ｄｄ、１Ｈ）、８．９（ｓ、
１Ｈ）。

【０１０９】（ｉｉｉ）例１の（ｉｉ）に記載と同じ
方法を用いるが、化合物Ｃから出発すると、２４％の収
率で、２−（５−メチルベンズオキサゾール−２−イ
ル）ベンゾニトリル（Ｄ）が得られた。ｍｐ．１４２〜
１４６℃、ＮＭＲ：２．５（ｓ、３Ｈ）、７．２５（ｄ
ｄ、１Ｈ）、７．５〜７．９（ｍ、５Ｈ）、８．４（ｄ
ｄ、、１Ｈ）。

【０１１０】（ｉｖ）例１の（ｉｉｉ）に記載と同じ
方法を用いるが、化合物Ｄから出発すると、２−（５−
ブロモメチルベンズオキサゾール−２−イル）ベンゾニ
トリル（Ｅ）が固体として、粗収率９８％で得られ、こ
れは、更に精製することなく使用された。ＮＭＲ：４．
６５（ｓ、２Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６〜
８．０（ｍ、５Ｈ）、８．４（ｄ、１Ｈ）。

【０１１１】（ｖ）例１の（ｖ）に記載と同じ方法を
用いるが、化合物Ｅから出発すると、５２％の収率で、
２−［５−（（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン−４−イルオキシ）メチル）−ベンズオキ
サゾール−２−イル］ベンゾニトリル（Ａ）が得られ
た。ｍｐ．１６０〜１６２℃；ＮＭＲ：１．３（ｔ、３
Ｈ）、１．７〜２．０（ｍ、４Ｈ）、２．６〜２．９５
（ｍ、６Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１
Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６〜７．９（ｍ、３
Ｈ）、７．９〜８．０（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｄｄ、
１Ｈ）。

【０１１２】例４例３に記載と同じ方法を用いるが、２−［５−（（５，
７−ジメチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）ベンズオキサゾー
ル−２−イル］ベンゾニトリル（Ａ）から出発すると、
４２％の収率で、５，７−ジメチル−２−プロピル−３
−［（２−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル）ベンズオキサゾール−５−イル）メチル］−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩が得られ
た。ｍｐ．１７８〜１８２℃；ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳ
Ｏ）：０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ、２
Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、
３．２（ｔ、２Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、７．４
（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５
（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．８〜７．９
（ｍ、３Ｈ）、８．２〜８．３（ｍ、１Ｈ）；質量スペ
クトル（＋ｖｅＦＡＢ、ＤＭＳＯ／グリセロール（Ｇ
ＬＹ））：４６３（Ｍ−Ｈ）⁺，１８８。

【０１１３】例１の（ｖ）に記載と同じ方法を用いる
が、５，７−ジメチル−２−プロピルイミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン及び２−（５−ブロモメチルベンズオキ
サゾール−２−イル）ベンゾニトリルから出発すると、
４６％の収率で出発物質（Ａ）がフォーム状で得られ
た。ＮＭＲ：１．０（ｔ、３Ｈ）、１．７〜１．９
（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｓ、３
Ｈ）、２．８（ｔ、２Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、６．
９（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５〜
７．７（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄｔ、１Ｈ）、７．９
（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）。

【０１１４】例５〜９例３に記載と同じ方法を用いるが、式ＩＸの適当な化合
物（これは、例３の（ｖ）の方法を、２−エチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４（１Ｈ）−キノロンの代
りに式Ｑ・Ｈの適当な化合物を用いて実施することによ
り得ることができる）から出発すると、次の式Ｉの化合
物が得られた：（例５）：例３の（ｖ）に記載の４−アミノ−２，６−
ジエチル−３−ヨードピリジンを用いて２，６−ジエチ
ル−３−ヨード−４−［（２−（２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル）−ベンズオキサゾール−５
−イル）メチルアミノ］ピリジン塩酸塩；この４−アミ
ノ−２，６−ジエチル−３−ヨードピリジンそのものは
次のようにして得られた：（ｉ）４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−
カルボン酸メチル（３．９４ｇ）（これ自体は、Tet．L
et．１９９０、３４８５に記載と同じ方法を用いるが、
３−アミノ−２−ペンテンニトリル（J．Het．Chem．１
９８９、２６、１５７５の記載のようにして得られた）
及びプロピオニル酢酸メチルから出発して得られた）
を、２Ｍ水酸化ナトリウム（９．５ｍｌ）とメタノール
（４０ｍｌ）との混合物に添加し、この混合物を還流下
に１６時間加熱する。この溶液を室温まで冷却させ、揮
発性物質を蒸発により除去する。残分を酢酸エチルと２
Ｍ塩酸（９．５ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の混合物との
間に分配させる。水相を分離し、水を溜去し、残分を酢
酸エチル／メタノール（１：１ｖ／ｖ）で抽出する。集
めた有機相を濾過し、溶剤を蒸発により濾液から除去す
ると、４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン−３−カ
ルボン酸（３．４６ｇ）が黄褐色フォーム状物として得
られた。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１．１８（ｍ、６
Ｈ）、２．６４（ｑ、２Ｈ）、３．１２（ｑ、２Ｈ）、
６．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）；質
量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）：１９５
（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０１１５】（ｉｉ）４−アミノ−２，６−ジエチル
ピリジン−３−カルボン酸（３．２６ｇ）を２２０℃に
５０分加熱する。残分を室温まで冷却し、濃アンモニア
水／ジクロロメタン／メタノール（１：８５：１５ｖ／
ｖ）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィにより精
製すると、４−アミノ−２，６−ジエチルピリジン
（１．９４ｇ）が固体として得られた。ｍｐ．１３３〜
１３７℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１．
２４（ｔ、６Ｈ）、２，６８（ｑ、４Ｈ）、４．４８
（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、２Ｈ）；質量スペ
クトル（化学イオン化、アンモニア）：１５１（Ｍ＋
Ｈ）⁺。

【０１１６】（ｉｉｉ）４−アミノ−２，６−ジエチ
ルピリジン（１．８ｇ）を、ジクロロメタン（７０ｍ
ｌ）とメタノール（２０ｍｌ）との混合物中の沃素
（３．１ｇ）及び［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨ
ード］ベンゼン（５．７ｇ）の溶液に添加し、混合物を
１６時間撹拌する。溶剤を溜去し、残分を酢酸エチルと
飽和メタピロ亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）及び飽
和炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）の混合物との間に
分配させる。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥させる。溶剤を溜去し、残分を、ジクロ
ロメタン／メタノール（９７：３ｖ／ｖ）で溶離させる
フラッシュクロマトグラフィにより精製すると、４−ア
ミノ−２，６−ジエチル−３−ヨードピリジン（１．３
３ｇ）が固体として得られる。ｍｐ．７２〜７４℃；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２５（ｍ、６Ｈ）、２．６５
（ｑ、２Ｈ）、２．９６（ｑ、２Ｈ）、４．５９（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）；１３０℃に２時間
加熱し、放置冷却させた。蒸発により揮発性物質を除去
し、残分を、アンモニア水（比重０．８８ｇ／ｍｌ）／
ジクロロメタン／メタノール（１：２００：２０ｖ／ｖ
／ｖ）を用いて溶離させるフラッシュクロマトグラフィ
で精製することにより、３−［（４−アミノ−２，４−
ジエチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸エチルが油
状物として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．１５
〜１．４５（ｍ、９Ｈ）、２．７（ｑ、２Ｈ）、２．８
（ｑ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、４．５（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、２
Ｈ）；質量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）：
２４９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０１１７】（ｉｉ）無水メタノール（１０ｍｌ）中
の３−［（４−アミノ−２，６−ジエチル）ピリジン−
３−イル］アクリル酸エチル（６００ｍｇ）の溶液を、
ナトリウム（５００ｍｇ）と無水メタノール（３０ｍ
ｌ）から製造されたナトリウムメトキシドの溶液に添加
し、この混合物を還流下、アルゴン気下に３時間加熱し
た。溶剤を溜去し、残分を酢酸エチルと水との間に分配
させた。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。集めた
有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾
燥させた。溶剤を溜去し、質量スペクトル（化学イオン
化、アンモニア）：２７７（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０１１８】（例６）：例３の（ｖ）で２−エチル−４
（１Ｈ）−キノロンを用いて、２−エチル−４−［（２
−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）
ベンズオキサゾール−５−イル）メトキシ］キノリン塩
酸塩。

【０１１９】（例７）：例３の（ｖ）で４−クロロ−
２，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジ
ン（これ自体はTetrahedron１９７６、３２、１３８３
〜１３９０に記載の方法を用いて得られた）を用いて、
４−クロロ−２，６−ジメチル−１−［（２−（２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−ベンズ
オキサゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｃ］ピリジン。

【０１２０】（例８）：例３の（ｖ）で５，７−ジエチ
ル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを用い
て、５，７−ジエチル−１−［（２−（２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル）−ベンズオキサゾー
ル−５−イル）メチル］−１，６−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン塩酸塩。５，７−ジエチル−１，６−ナ
フチリジン−２（１Ｈ）−オンそのものは次のようにし
て得られる：（ｉ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）及びトリ
（２−メチルフェニル）−ホスフィン（５０ｍｇ）をＤ
ＭＦ（２５ｍｌ）中の４−アミノ−２，６−ジエチル−
３−ヨードピリジン（１．３ｇ）、酢酸エチル（１．２
ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．２ｍｌ）の溶液に添
加した。混合物を、残分をエーテルと共に擦すると、
５，７−ジエチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン（３１０ｍｇ）が固体として得られた。ｍｐ１７
０〜１７１℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（ｍ、
６Ｈ）、２．８５（ｑ、２Ｈ）、３．１（ｑ、２Ｈ）、
６．７（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０５
（ｄ、１Ｈ）、１２．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）：質量スペ
クトル（化学イオン化、アンモニア）：２０３（Ｍ＋
Ｈ）⁺。

【０１２１】（例９）：例３の（ｖ）で５，７−ジエチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリ
ジン−２−オンを用いて、５，７−ジエチル−１−
［（２−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル）−ベンズオキサゾール−５−イル）メチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
−２−オン塩酸塩が得られ、出発物質は次のようにして
得られた：エタノール（３０ｍｌ）中のエチル−３−
［（４−アミノ−２，６−ジエチル）ピリジン−３−イ
ル］−アクリレート（５４０ｍｇ）の溶液に、炭素上３
０％パラジウム上で触媒的に水素添加した。水素吸収が
止んだら、触媒を珪素土を通す濾過により除去した。濾
液を蒸溜により濃縮させ、残分を、ジクロロメタン／メ
タノール（９：１ｖ／ｖ）での溶離を用いるフラッシュ
クロマトグラフィにより精製すると、５，７−ジエチル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン−２−オン（３８０ｍｇ）が得られた。ｍｐ．１００
℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．１５〜１．４（ｍ、６
Ｈ）、２．６〜２．９（ｍ、６Ｈ）、２．９５（ｔ、２
Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｂｒｓ、１
Ｈ）；質量スペクトル（化学イオン化、アンモニア）：
２０５（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０１２２】例１０例４に記載と同様の方法を用い、２−［５−（（２−エ
チル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチルベンズオキサゾール−
２−イル］ベンゾニトリルから出発すると、２−エチル
−５，７−ジメチル−３−［（２−（２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル）ベンズオキサゾール−
５−イル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン塩酸塩を得ることができ、出発物質そのものは、
例４に記載の方法を用いるが、５，７−ジメチル−２−
プロピルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを、２−エチ
ル−５，７−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン（これは欧州特許出願第４００９７４号公報に記載の
ようにして得た）に代えることにより得ることができ
る。

【０１２３】例１１例４に記載と同様な方法を用いるが、２−［５−（（２
−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３
−イル）メチルベンズオキサゾール−２−イル］ベンゾ
ニトリル（これ自体は、例４に記載の方法を用いるが
５，７−ジメチル−２−プロピルイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジンを、Indian J．Chem．Aec．Ｂ．１９７
８、１６Ｂ、５３１に記載のようにして得た２−ブチル
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに代えることにより得
ることのできる）から出発すると、２−ブチル−３−
［（２−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル）ベンズオキサゾール−５−イル）メチル］−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩を得ることが
できる。

【０１２４】例１２本発明の化合物は、温血動物例えば人に、慣用の医薬組
成物の形で、治療又は予防のために適用することがで
き、その典型的な例には次のものが包含される（全て重
量部である）：ａ）カプセル（経口適用のため）活性成分＊２０乳糖粉末５７８．５ステアリン酸マグネシウム１．５ｂ）錠剤（経口適用のため）活性成分＊５０微晶セルロース４００デンプン（予めゼラチン化された）４７．５ステアリン酸マグネシウム２．５ｃ）注射溶液（静脈適用のため）活性成分＊０．０５〜
１．０プロピレングリコール５．０ポリエチレングリコール（３００）３．０〜５．
０精製水全１００％ｄ）注射懸濁液（筋肉内適用のため）活性成分＊０．０５〜
１．０メチルセルロース０．５ツイーン８００．０５ベンジルアルコール０．９塩化ベンザルコニウム０．１精製水全１００％（注）：活性成分＊は、典型的に、前記実施例に記載の
ものであってよく、薬物学的に認容しうる酸付加塩例え
ば塩酸塩として存在しうる。錠剤及びカプセル処方は、
活性成分の溶解を変えるか又は保持するために、慣用法
でコーティングされていてよい。従って、これらは、慣
用の腸溶性コーティングでコーティングされていてよ
い。

【０１２５】

【化１８】

【０１２６】

【化１９】

【０１２７】

【化２０】

【０１２８】

【化２１】

【０１２９】

【化２２】

【０１３０】

【化２３】

【０１３１】

【化２４】

【０１３２】

【化２５】

【０１３３】

【化２６】

【０１３４】

【化２７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５ 8829−4Ｃ 413/14 ２１５ 8829−4Ｃ 417/12 ２１３ 9051−4Ｃ２１５ 9051−4Ｃ 471/04 １０４Ｚ 8829−4Ｃ１０７ 8829−4Ｃ１１３ 8829−4Ｃ１１４Ａ 8829−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 413/12 215:00 7019−4Ｃ 263:00） 9283−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 413/14 215:00 7019−4Ｃ 257:00 7433−4Ｃ 263:00） 9283−4Ｃ (72)発明者アンドリューピータートーマスイギリス国チェシャーマクレスフィールドオルダリーパーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】［式中Ｑは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ又はＩＩｄ：【化２】の部分構造の基から選択されたものであり、ここで式Ｉ
Ｉａの環Ｂは、ベンゼン又はピリジン環を完結し；Ｒ¹
及びＴ¹は独立して、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ３〜
８）シクロアルキル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル−
（Ｃ１〜４）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜
４）アルキル又は置換（Ｃ１〜４）アルキルから選択さ
れたものであり、後者は、１個以上の弗素置換基を有す
るか又は（Ｃ１〜４）アルコキシ置換基を有する；Ｒ²
及びＴ²は、独立して、水素、（Ｃ１〜８）アルキル、
（Ｃ３〜８）シクロアルキル、（Ｃ３〜８）シクロアル
キル−（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜
４）アルコキシカルボニル、（Ｃ３〜６）アルケニルオ
キシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニル又はフェニ
ル（Ｃ１〜４）アルキルから選択されたものであり；Ｒ
³及びＲ⁴は、環Ｂ上の、独立して、（Ｃ１〜４）アルキ
ル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、シアノ、ニトロ、フルオロ（Ｃ１〜４）アルコ
キシ、ヒドロキシ又はヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル
から選択された任意の置換基であってもよく；Ｔ³は、
ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルコキシ、アミノ、アルキル
アミノ及び炭素原子数６までのジアルキルアミノ及びＴ
¹の定義の任意のものから選択されたものであり；Ｔ
⁴は、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アル
コキシ、１個以上の弗素置換基を有する（Ｃ１〜４）ア
ルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ３〜６）アルケニルオキシカルボニル、ハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ１〜４）アル
カノイル、炭素原子数７までのＮ−アルキルカルバモイ
ル及びジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル、アミノ、炭素
原子数６までのアルキルアミノ及びジアルキルアミノ及
び式−Ａ¹・Ｂ¹の基から選択されたものであり、ここで
Ａ¹は（Ｃ１〜６）アルキレン、カルボニル基又は直接
結合であり、Ｂ¹は、（１）非置換のフェニル又は、
独立して（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキ
シ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜４）アルカノイルア
ミノ、（Ｃ１〜４）アルカノイル、フルオロ（Ｃ１〜
４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、カルバ
モイル、炭素原子数７までのＮ−アルキル又はジ−（Ｎ
−アルキル）カルバモイル、スルファモイル、炭素原子
数６までのＮ−アルキル又はジ−（Ｎ−アルキル）スル
ファモイル、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、（Ｃ
１〜４）アルカンスルホンアミド、（Ｃ１〜４）アルキ
ルＳ（Ｏ）_n−（ここでｎは０、１又は２である）及び
１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択された１個又は
２個の置換基を有するフェニルであるか又はＢ¹は、
（２）（Ｃ１〜４）アルキル基を有していてよく、酸
素、硫黄及び窒素から選択された１個のヘテロ原子を含
有するか又は１方が窒素で他方が酸素、硫黄又は窒素で
ある２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和又
は不飽和のヘテロ環であるか又は、Ｔ³及びＴ⁴は一緒に
なって（Ｃ３〜６）アルキレン基、（Ｃ３〜６）アルケ
ニレン基又はメチレンがカルボニルで代えられている
（Ｃ３〜６）アルキレン基を形成し、但しＴ³とＴ⁴が一
緒になって前記の後者３個の基の１個を形成する場合に
は、Ｔ²は付加的にＴ⁴の定義の有利なものから選択され
ている；Ｙは酸素又は式−ＮＲｂ−の基であり、ここ
で、Ｒｂは水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）
アルカノイル又はベンゾイルであり；式ＩＩｃの結合基
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ−ＣＯ−、−ＣＯ
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−
ＣＨ₂−ＣＯ、−ＣＨ₂−ＣＯ及び−ＣＯ−ＣＨ₂−から
選択されたものであり；Ｅ¹は水素、（Ｃ１〜８）アル
キル又はトリフルオロメチルであり；Ｅ²は水素、（Ｃ
１〜８）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルコキ
シ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ１〜４）ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ３〜６）アルケニルオキシカ
ルボニル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜４）アルカノイ
ル、（Ｃ１〜４）アルキル・Ｓ（Ｏ）_m−（ここでｍは
０、１又は２である）又はフェニルスルホニルであり；
Ｅ³は水素、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜４）アル
コキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；Ｅ⁴
及びＥ⁵は、結合基Ａ上の（Ｃ１〜４）アルキル、１個
以上の弗素置換基を有する置換（Ｃ１〜４）アルキル、
フェニル、ピリジル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、
ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ３〜６）アルケニルオキシカルボニル、カルバ
モイル、炭素原子数７までのＮ−アルキルカルバモイル
及びジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、（Ｃ１〜４）
アルキルチオ、（Ｃ１〜４）アルキルスルフィニル、
（Ｃ１〜４）アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェ
ニルスルフィニル、フェニルスルホニル及び（Ｃ１〜
４）アルカノイルから選択された任意の置換基であって
よく；Ｌ¹は（Ｃ１〜８）アルキルであり；Ｌ²及びＬ³
は、独立して、水素及び（Ｃ１〜４）アルキルから選択
されたものであり；Ｘは酸素、硫黄又は式−ＮＲｃの基
であり、ここでＲｃは水素又は（Ｃ１〜４）アルキルで
あり；Ｒａは水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜
４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シア
ノ及びニトロから選択されたものであり；Ｚは、１Ｈ−
テトラゾール−５−イル、カルボキシ又は式ＣＦ₃ＳＯ₂
ＮＨ−の基であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³又はＥ²の
フェニル基は、非置換であるか又は独立して、（Ｃ１〜
４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、ハロゲン、シ
アノ及びトリフルオロメチルから選択された１個又は２
個の置換基を有していてよい］のヘテロ環誘導体又はそ
の無害の塩。
【請求項２】式中のＲ¹及びＴ¹は、独立して、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロ
ペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロペ
ンチルエチル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチ
ル、２−フェニルエチル、フルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフ
ルオロエチル、２−メトキシエチル及び２−エトキシエ
チルから選択されたものであり；Ｒ²及びＴ²は、独立し
て、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、２−シクロペンチル−エチル、カルボキシ、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、アリロキシカルボニル、２−メチル−２−プロペ
ニルオキシカルボニル、３−メチル−３−ブテニルオキ
シカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、
１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルから選択さ
れたものであり；Ｒ³及びＲ⁴は、Ｂ環上の独立してメチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、ブロモ、ヨード、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメト
キシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル及
び２−ヒドロキシエチルから選択された任意の置換基で
あり；Ｔ³はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピ
ルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、２−シクロペンチル−エチル、フェニル、ベンジ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフル
オロエチル、ペンタフルオロエチル、２−メトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、
ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ及びジプロピルアミノから選択し
たものであり；Ｔ⁴は水素、メチル、エチル、プロピ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル、ペンタフルオロエチル、カルボキシ、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、アリロキシカルボニル、２−メチル−２−プロペニ
ルオキシカルボニル、３−メチル−３−ブテニルオキシ
カルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シア
ノ、ニトロ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、ブチ
リル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルバモイル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ及び式−Ａ¹・Ｂ¹の基から選択されたもの
であり、ここでＡ¹はエチレン、プロピレン、カルボニ
ル基又は直接結合であり、かつＢ¹は（１）非置換の
フェニル又は、１個又は２個の独立に、メチル、エチ
ル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、シ
アノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、カル
ボキシ、ホルムアミド、アセタミド、プロパンアミド、
ホルミル、アセチル、ブチリル、トリフルオロメトキ
シ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロ
エトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ヒド
ロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、カ
ルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ−エチルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−メチルス
ルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、メタンスルホンアミド、エタンスルホ
ンアミド、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択さ
れた１個又は２個の置換基を有するフェニルであるか又
はＢ¹は（２）チエニル、フリル、ピロリル、ピロリ
ジニル、ピリジル、ピペリジル、イミダゾリル、イミダ
ゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、チアゾリル、
チオゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、
モルホリニル及びチオモルホリニルから選択されたヘテ
ロ環（この環はメチル又はエチル基を有していてもよ
い）である：又はＴ³とＴ⁴は、一緒になってトリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１−プロペニレ
ン、２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレ
ン、３−ブテニレン、１−オキソプロピリデン、３−オ
キソプロピリデン、１−オキソブチリデン又は４−オキ
ソブチリデン基を形成し、但し、Ｔ³及びＴ⁴が一緒にな
って後者の１２個の基の１つを形成する場合には、Ｔ²
は、付加的に、Ｔ⁴の定義の有利なものから選択され
る；Ｙは酸素又は式−ＮＲｂ−の基であり、ここで、Ｒ
ｂは水素、メチル、エチル、ホルミル、アセチル、プロ
パノイル又はベンゾイルであり；Ｅ¹は水素、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル又はトリフルオロメチルであり；Ｅ
²は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、トリフルオロメチル、カルボキシ、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ア
リロキシカルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキ
シカルボニル、３−メチル−３−ブテニルオキシカルボ
ニル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アセチル、ブチリ
ル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エ
チルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル又はフェニルスルホニルであり；Ｅ³は水素、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、
ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はトリフル
オロメチルであり；Ｅ⁴及びＥ⁵は、結合基Ａ上に存在し
うる、独立して、メチル、エチル、フルオロメチル、ト
リフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
ペンタフルオロエチル、フェニル、ピリジル、メトキ
シ、エトキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニト
ロ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、アリロキシカルボニル、
２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル、３−メ
チル−３−ブテニルオキシカルボニル、カルバモイル、
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェ
ニルスルホニル、ホルミル、アセチル及びブチリルから
選択された任意の置換基であり；Ｌ¹はメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ペン
チル又はヘキシルであり；Ｌ²及びＬ³は、独立して、水
素、メチル及びエチルから選択されたものであり；Ｘは
酸素、硫黄又は式−ＮＲｃの基（ここでＲｃは水素、メ
チル又はエチルである）であり；Ｒａは水素、メチル、
エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロから選択さ
れたものであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｔ¹、Ｔ²、Ｔ³又はＥ²の前
記フェニル基は、非置換であってもよいか又はメチル、
エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、シアノ及びトリフルオロメチルから選択された１個
又は２個の置換基を有していてよい、請求項１記載の化
合物又はその無害の塩。
【請求項３】式中のＥ⁴とＥ⁵の１方又は双方がフェニ
ル、ピリジル、カルバモイル、炭素原子数７までのＮ−
アルキルカルバモイル及びジ−（Ｎ−アルキル）カルバ
モイル、（Ｃ１〜４）アルキルチオ、（Ｃ１〜４）アル
キルスルフィニルから選択されたものである化合物を除
いて、請求項１又は２記載の化合物又はその無害の塩。
【請求項４】式中のＱが、部分構造式ＩＩａの基であ
る、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】式中のＱが、部分構造式ＩＩｂの基であ
る、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】式中のＱが、部分構造式ＩＩｃの基であ
る、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】式中のＱが、部分構造式ＩＩｄの基であ
る、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】式中のＱが、２−（Ｃ１〜４）アルキル
キノリン−４−イルオキシ、２−（Ｃ１〜４）アルキル
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イルオ
キシ、、２，６−ジ−（Ｃ１〜４）アルキル−３−ハロ
ゲノピリジ−４−イルアミノ、２，６−ジ−（Ｃ１〜
４）アルキル−４−ハロゲノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｃ］ピリジ−１−イル、５，７−ジ−（Ｃ１〜４）アル
キル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチ
リジン−１−イル、５，７−ジ−（Ｃ１〜４）アルキル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６
−ナフチリジン−１−イル、２−（Ｃ１〜４）−アルキ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ−３−イル及
び２，５，７−トリ−（Ｃ１〜４）アルキル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ−３−イルから選択された
ものである、請求項１から３までのいずれか１項記載の
化合物。
【請求項９】式中のＸが酸素である、請求項１から８
までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】２−エチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４−［（２−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル）−ベンズオキサゾール−５−イル）
メトキシ］キノリン及び５，７−ジメチル−２−プロピ
ル−３−［（２−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル）−ベンズオキサゾール−５−イル）メチ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから選択
された、式Ｉの化合物又はその無害の塩。
【請求項１１】生理学的に認容性の陰イオンを形成す
る酸との塩及び生理学的に認容性の陽イオンを形成する
塩基との塩から選択された、請求項１から１０までのい
ずれか１項記載の塩。
【請求項１２】式中のＺがカルボキシである請求項１
記載の式Ｉの化合物又はその塩を製造する方法におい
て、式ＩＩＩ：【化３】［式中Ｗは（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、フェノ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びカルバ
モイルから選択された保護されたカルボキシ基である］
のカルボン酸誘導体のＷをカルボキシに変換し、その
後、式Ｉの化合物の無害の塩が所望の場合には、生理学的に
認容性のイオンを生じる適当な酸又は塩基との反応によ
り又は他の造塩法によりこれを得、式Ｉの化合物の光学
活性形が所望の場合には、前記反応を光学活性出発物質
を用いて実施するか又は、式Ｉの化合物のラセミ形を、
適当な塩基の光学活性形と反応させ、引続きこうして得
た塩のジアステレオイソマー混合物を慣用法で分離させ
かつ酸での処理により式Ｉの該化合物の所望の光学活性
形を生ぜしめることにより、分割させ、ここで、Ｑ、
Ｘ、Ｚ及びＲ²は他にことわりのないかぎり、請求項１
から９に記載の定義を表わすことを特徴とする、式Ｉの
化合物又はその無害の塩の製法。
【請求項１３】式中のＺがテトラゾリルである、請求
項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法において、式Ｉ
Ｖ：【化４】［式中Ｐ¹はテトラゾリル基の窒素に結合された保護基
である］の化合物を脱保護し、その後式Ｉの化合物の無
害の塩が所望の場合には、生理学的に認容性のイオンを
生じる適当な酸又は塩基との反応により又は他の造塩法
によりこれを得、式Ｉの化合物の光学活性形が所望の場
合には、前記反応を光学活性出発物質を用いて実施する
か又は、式Ｉの化合物のラセミ形を、適当な塩基の光学
活性形と反応させ、引続きこうして得た塩のジアステレ
オイソマー混合物を慣用法で分離させ、かつ酸での慣用
処理により式Ｉの化合物の所望の光学活性形の放出せし
めることにより分割させ；ここで、Ｑ、Ｘ、Ｚ及びＲ₂
は他にことわりのないかぎり、請求項１から９に記載の
定義を表わすことを特徴とする、式Ｉの化合物又はその
無害の塩の製法。
【請求項１４】請求項１記載の式Ｉの化合物を製造す
る方法において、式：Ｑ・Ｈの化合物を式Ｖ：【化５】［式中Ｈａｌは好適な離脱しうる基である］の化合物と
反応させ、その後、式中のＺが１Ｈ−テトラゾール−５
−イルである化合物を所望する場合には、式中のＺがカ
ルボキシである式Ｉの化合物を、標準条件下に、相応す
るニトリルに変換し、引続きこのニトリルをアジドと反
応させ、その後、式中のＺが１Ｈ−テトラゾール−５−
イルが所望である場合には、式中のＺがカルボキシであ
る式Ｉの化合物を、標準条件下で相応するニトリルに変
じ、引続き、このニトリルをアジドと反応させ、式Ｉの
化合物の無害の塩が所望の場合には、生理学的に認容性
のイオンを生じる適当な酸又は塩基との反応により又は
他の造塩法によりこれを得、式Ｉの化合物の光学活性形
が所望の場合には、前記反応を光学活性出発物質を用い
て実施するか又は、式Ｉの化合物のラセミ形を、適当な
塩基の光学活性形と反応させ、引続きこうして得た塩の
ジアステレオイソマー混合物を慣用法で分離させ、かつ
酸での慣用処理により式Ｉの化合物の所望の光学活性形
の放出を行なわせることにより分割させ；ここで、Ｑ、
Ｘ、Ｚ及びＲ₂は他にことわりのないかぎり、請求項１
から９に記載の定義を表わすことを特徴とする、式Ｉの
化合物又はその無害の塩の製法。
【請求項１５】式中のＺが式ＣＦ₃ＳＯ₂ＮＨ−の基で
ある、請求項１記載の化合物を製造する場合に、式ＶＩ
Ｉ：【化６】の化合物を無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応さ
せ、その後、式Ｉの化合物の無害の塩が所望の場合に
は、生理学的に認容性のイオンを生じる適当な酸又は塩
基との反応により又は他の造塩法によりこれを得、式Ｉ
の化合物の光学活性形が所望の場合には、前記反応を光
学活性出発物質を用いて実施するか又は、式Ｉの化合物
のラセミ形を、適当な塩基の光学活性形と反応させ、引
続きこうして得た塩のジアステレオイソマー混合物を慣
用法で分離させ、かつ酸での慣用処理により式Ｉの化合
物の所望の光学活性形の放出を行なわせることにより分
割させ；ここで、Ｑ、Ｘ、Ｚ及びＲ₂は他にことわりの
ないかぎり、請求項１から９に記載の定義を表わすもの
であることを特徴とする、式Ｉの化合物又はその無害の
塩の製法。
【請求項１６】請求項１記載の式Ｉの化合物又はその
無害の塩及び薬剤学的に認容性の稀釈剤又は賦形剤より
成る、高血圧治療用及びうつ血性心不全治療用の医薬組
成物。