PL211125B1 - Pochodne chinolinonu jako inhibitory kinazy tyrozynowej, kompozycje je zawierające i ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne chinolinonu jako inhibitory kinazy tyrozynowej, kompozycje je zawierające i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL211125B1
PL211125B1 PL361698A PL36169801A PL211125B1 PL 211125 B1 PL211125 B1 PL 211125B1 PL 361698 A PL361698 A PL 361698A PL 36169801 A PL36169801 A PL 36169801A PL 211125 B1 PL211125 B1 PL 211125B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
unsubstituted
groups
alkyl
substituted
group
Prior art date
Application number
PL361698A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361698A1 (pl
Inventor
Paul Renhowe
Sabina Pecchi
Tim Machajewski
Cynthia Shafer
Clarke Taylor
Bill Mccrea
Chris Mcbride
Elisa Jazan
Mary-Ellen Wernette-Hammond
Alex Harris
Original Assignee
Novartis Vaccines & Diagnostic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Vaccines & Diagnostic filed Critical Novartis Vaccines & Diagnostic
Publication of PL361698A1 publication Critical patent/PL361698A1/pl
Publication of PL211125B1 publication Critical patent/PL211125B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 361698 (22) Data zgłoszenia: 11.09.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
11.09.2001, PCT/US01/042131 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
21.03.2002, WO02/22598 (11) 211125 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 401/04 (2006.01) C07D 405/04 (2006.01) C07D 409/04 (2006.01) A61K 31/4704 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy
Pochodne chinolinonu jako inhibitory kinazy tyrozynowej, kompozycje je zawierające i ich zastosowanie
(73) Uprawniony z patentu: NOVARTIS AG, Bazylea, CH
(72) Twórca(y) wynalazku:
(30) Pierwszeństwo: PAUL RENHOWE, Danville, US
11.09.2000, US, 60/232,159 SABINA PECCHI, Oakland, US TIM MACHAJEWSKI, Martinez, US CYNTHIA SHAFER, El Sobrante, US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: CLARKE TAYLOR, Albany, US
04.10.2004 BUP 20/04 BILL MCCREA, Berkeley, US CHRIS MCBRIDE, Oakland, US ELISA JAZAN, Richmond, US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: MARY-ELLEN WERNETTE-HAMMOND,
30.04.2012 WUP 04/12 Castro Valley, US ALEX HARRIS, Danville, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Ewa Wojasińska
PL 211 125 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne chinolinonu jako inhibitory kinazy tyrozynowej, kompozycje je zawierające i ich zastosowanie do leczenia chorób charakteryzujących się nadmiernym wzrostem naczyń, w tym nowotworów. Bardziej szczegółowo, do leczenia chorób charakteryzujących się aktywnością tyrozynowych kinaz receptora czynnika wzrostu naczyniowo-śródbłonkowego. Małocząsteczkowe inhibitory tyrozynowych kinaz receptora czynnika wzrostu naczyniowo-śródbłonkowego, farmaceutyczne kompozycje zawierające takie inhibitory oraz ich zastosowanie leczenia pacjentów przy użyciu takich farmaceutycznych kompozycji to przedmioty obecnego wynalazku.
Naczynia włosowate występują w prawie wszystkich tkankach ciała ludzkiego i zaopatrują tkanki w tlen i środki odżywcze, jak również usuwają z nich produkty odpadowe. W warunkach typowych, śródbłonkowe komórki wyścielające naczynie włosowate nie oddzielają się i tym samym, naczynia włosowate zwykle nie zwiększają się zarówno pod względem liczby jak i rozmiarów w organizmach dorosłych osób. Jednak w pewnych normalnych warunkach, takich jak, uszkodzenie tkanki lub w pewnych częściach cyklu menstruacyjnego, naczynia włosowate zaczynają ulegać szybkiej proliferacji. W procesie tym zachodzi wytwarzanie nowych naczyń włosowatych z wcześniej istniejących naczyń krwionośnych i znany jest on jako angiogeneza neounaczynnienie. Patrz, Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996). Angiogeneza w czasie leczenia ran jest przykładem patofizjologicznego neounaczynnienia w życiu dorosłych osób. W czasie leczenia rany, dodatkowe naczynia włosowate pozwalają na dostarczanie tlenu i substancji odżywczych, ułatwiają granulację tkanki i pomagają w usuwaniu substancji odpadowych. Po zakończeniu procesu leczenia, naczynia włosowate zwykle zanikają. A. Lymboussaki, Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999).
Angiogeneza odgrywa także poważną rolę we wzroście komórek nowotworowych. Znanym jest fakt, że gniazdo komórek nowotworowych wzrasta do pewnego rozmiaru, gwałtownie do średnicy 1 do 2 mm, komórki nowotworowe muszą rozwijać zaopatrzenie guza w krew w celu utrzymania wzrostu większego niż zapewnia dyfuzja, która staje się niewystarczająca dla starczenia nowotworowym komórkom tlenu i substancji odżywczych. Tak więc, hamowanie angiogenezy jest oczekiwane dla zatrzymania wzrostu komórek nowotworowych.
Receptory tyrozynowych kinaz (RTK) są transmembranowymi polipeptydami, które regulują wzrost komórek i ich różnicowanie, ponowne modelowanie i regenerację tkanek dorosłych osób. T. Mustonen i jego współpracownicy, J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); P. van der Geer i jego współpracownicy, Ann. Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994). Polipeptydowe ligandy znane jako czynniki wzrostu lub cytokinazy, są znane ze zdolności aktywowania RTK. Sygnalizujące RTK obejmują wiążący ligand i przesunięcie w konformacji w wewnętrznej strukturze receptora powodujące jego dimeryzację. A. Lymboussaki Vascular Endothelial Growth Factors ar their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999); A. Ullrich i jego współpracownicy. Cell 61, 203-212 (1990). Wiązanie liganda do RTK powoduje transfosforylację receptora w specyficznej reszcie tyrozynowej i w następstwie tego katalityczną aktywację struktury dla fosforylacji cytoplazmidowymi substratami. Praca cytowana.
Dwie podrodziny RTK są specyficzne dla naczyniowego śróbłonka. Obejmują one podrodzinę czynnika wzrostu naczyniowo-śródbłonkowego (VEGF) i podrodzinę receptora Tie. Klasa III RTK obejmuje VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. M. Shibuya i jego współpracownicy, Oncogene 5, 519-525 (1990); B. Terman i jego współpracownicy. Oncogene 6, 1677-1683 (1991). Aprelikova i jej współpracownicy. Cancer Res. 52, 746-748 (1992).
Przedstawicieli podrodziny VEGF opisano jako zdolnych do indukowania przepuszczania naczyniowego i ido proliferacji komórek śródbłonkowych oraz zidentyfikowano jako główne czynniki wywołujące angiogenezę i tworzenie naczyń. N. Ferrara i jego współpracownicy, Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997). VEGF znane są jako szczególnie zdolne do wiązania z RTK obejmują VEGFR-1 i VEGFR-2. C. DeVries i jego współpracownicy, Science 255, 989-991 (1992); T. Quinn i jego współpracownicy, Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 7533-7537 (1993). VEGF stymuluje migrację i proliferację śródbłonkowych komórek i indukuje angiogenezę zarówno in vitro jak i in vivo. D. Connolly i jego współpracownicy, J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); D. Connolly i jego współpracownicy, J. Clin. Invest. 84, 1470-1478 (1989); N. Ferrara i jego współpracownicy, Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997);
PL 211 125 B1
D. Leung i jego współpracownicy, Science 246, 1306-1309 (1989); J. Plouet i jego współpracownicy,
EMBO J 8, 3801-3806 (1989).
Ponieważ angiogeneza jest znana jako etap krytyczny w rozwoju nowotworu oraz jest kontrolowana przez VEGF i VEGFRTK, dlatego zasadnicze wysiłki podejmowane są w celu rozwijania leków będących antagonistami VEGF-RTK, których działanie umożliwi hamowanie lub zatrzymanie angiogenezy i da nadzieję na zmniejszenie lub zatrzymanie proliferacji nowotworu.
Wiele różnych związków chemicznych i kompozycji przedstawiono jako wykazujące działanie przeciwko jednemu lub wielu VEGF-RTK. Przykłady tych związków obejmują pochodne chinolinowe, takie jak, przedstawione w międzynarodowym opisie patentowym W 98/13350, pochodne amidu kwasu aminonikotynowego (patrz, na przykład, międzynarodowy opis patentowy WO 01/55114), związki antysensowne (patrz, na przykład, międzynarodowy opis patentowy WO 01/52904), peptydomimetyki (patrz, na przykład, międzynarodowy opis patentowy WO 01/52875), pochodne chinazoliny (patrz, na przykład, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki numer 6 258 951), monoklonalne przeciwciała (patrz, na przykład, patent europejski numer EP 1 086 705 Al), różne 5,10,15,20-tetraarylo-porfiryny i 5,10,15-triarylo-korrole (patrz, na przykład, międzynarodowy opis patentowy numer WO 00/27379), heterocykliczne pochodne kwasu alkanosulfonowego i kwasu alkanokarboksylowego (patrz, na przykład, niemiecki opis patentowy numer DE 19841985), pochodne oksyindolilochinazoliny (patrz, na przykład, międzynarodowy opis patentowy numer WO 99/10349), pochodne 1,4-diazaantracyny (patrz, na przykład, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki numer 5 763 441), pochodne cynnoliny (patrz, na przykład, międzynarodowy opis patentowy numer WO 97/34876), oraz różne związki indazolu (patrz, na przykład, międzynarodowe opisy patentowe numer WO 01/02369 i numer WO 01/53268).
Różne podstawione związki indolilowe ostatnio ujawniono w międzynarodowych opisach patentowych numery WO 01/29025, WO 01/62251 i WO 01/62252, oraz różne związki benzimidazolilowe ostatnio ujawniono w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 01/28993. Związki te przedstawia się jako zdolne do hamowania, zmieniania i/lub regulowania sygnałowej transdukcji kinaz tyrozynowych zarówno typu receptorowego jak i typu nie receptorowego. Pewne ujawnione związki zawierają fragment chinolonowy związany z grupą indolilową lub benzimidazolilową.
Syntezy pochodnych 4-hydroksychinolonu i 4-hydroksychinoliny przedstawiono w licznych publikacjach. Na przykład, Ukrainets i jego współpracownicy przedstawili syntezę 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydrochinoliny. I. Ukrainets i jego współpracownicy, Tet. Lett. 42, 7747-7748 (1995); I. Ukrainets i jego współpracownicy, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241(1992). Ukrainets przedstawił również syntezę, właściwości przeciwdrgawkowe i przeciwtarczycowe innych 4-hydroksychinolonów i tiolowych analogów takich jak, 1H-2-okso-3-(2-benzimidazolilo)-4-hydroksychinolina. I. Ukrainets i jego współpracownicy, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); I. Ukrainets i jego współpracownicy, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); I. Ukrainets i jego współpracownicy, Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997).
Syntezy różnych pochodnych chinoliny przedstawiono w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 97/48694. Związki te opisano jako zdolne do wiązania się z jądrowymi receptorami hormonalnymi i użyteczne dla stymulowania proliferacji osteoblastów i wzrostu kości. Związki te przedstawiono również jako użyteczne w leczeniu chorób i zapobieganiu chorobom związanym z rodzinami jądrowych receptorów hormonalnych.
Różne pochodne chinoliny, w których wzorze pierścień benzenowy chinolonu podstawiony jest grupą siarkową przedstawiono w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 92/18483. Związki te przedstawiono jako użyteczne w farmaceutycznych kompozycjach i jako leki.
Pochodne chinolonu i kumaryny przedstawiono jako znajdujące zastosowanie w różnych kompozycjach medycznych i farmaceutycznych. Odnośniki opisujące wytwarzanie pochodnych chinolonu przeznaczonych do zastosowania w fotopolimeryzujących kompozycjach lub o właściwościach luminescencyjnych obejmują: opis patentowy St. Zjedn. Ameryki numer 5 801 212 złożony przez Okamoto i jego współ pracowników; japoń ski opis patentowy numer JP 8-29973; japoń ski opis patentowy numer JP 7-43S96; japoński opis patentowy numer JP 6-9952; japoński opis patentowy numer JP 63-258903; europejski opis patentowy numer EP 797376; i niemiecki opis patentowy numer DE 2 363 459.
Pomimo poszukiwań różnych związków chemicznych zapewniających leczenie oparte na antagonistycznym działaniu VEGF-RTK, ciągle zachodzi potrzeba poszukiwań związków, które hamują proliferację naczyń włosowatych, hamują wzrost nowotworu i/lub hamują aktywność tyrozynowych kinaz receptora czynnika wzrostu naczyniowo-śródbłonkowego i poszukiwań farmaceutycznych kom4
PL 211 125 B1 pozycji zawierających takie związki. Zachodzi także potrzeba nowych sposobów podawania takich związków i farmaceutycznych kompozycji pacjentom, których stan zdrowotny tego wymaga.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna chinolinonu o wzorze I lub dopuszczona do stosowania w farmacji sól związku
w którym,
13
Y oznacza grup ę o wzorze -NR12R13;
Z oznacza grupę o wzorze NR14;
R1, R2, R3 i R4 mogą posiadać znaczenie takie same lub różne i niezależnie wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR15, grupy o wzorze -NR16R17, niepodstawione grupy C1-2 alkilowe, grupy fenylowe niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi grupami C1-2 aliklowymi, niepodstawionymi grupami C1-2 alkoksylowymi, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC-(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, -C(O)OH lub -SO2CH3, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl lub pirolidynyl, grupy te są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi grupami C1-2 alkilowymi, niepodstawionymi grupami C1-2 alkoksylowymi, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, grupy aminoalkilowe, w których alkil oznacza niepodstawioną grupę C1-2 alkilową;
grupy alkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie C1-2 alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -N(CH3)2, lub niepodstawionymi grupami C1-2 alkoksylowymi, grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza niepodstawiony C1-3 alkil a grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil lub pirolidynyl, które są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, grupy o wzorze -C(=O)R18;
R5, R6, R7 i R8 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR19, grupy o wzorze -NR20R21, grupy o wzorze -S-(=O)2R24, grupę cyjanową, grupy araidynylowe, niepodstawione grupy C1-2 alkilowe, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej tienyl, tiomorfolinyl, oksydotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pirydynyl, piperydynyl, bipiperydynyl, bipirolidynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl, które są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-3 alkilami, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2-C(O)CH3, -CH2C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 lub -C(O)OCH2CH3, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil a grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl lub morfolinyl, i grupy o wzorze -C(=O)R25;
R9 i R14 oznaczają atom wodoru;
R12 oznacza atom wodoru;
PL 211 125 B1
R13 jest wybrany z grupy obejmującej C1-6 alkil niepodstawiony lub podstawiony -OH, -NH2, benzyl lub aminometylofenyl, grupy fenylowe, które są niepodstawione lub podstawione F, Cl, Br lub I, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej benzoimidazolil, chinalklidynyl, pirazolil, pirolidynyl lub piperydyny, które są niepodstawione lub podstawione niepodstawionym C1-2 alkilem lub benzylem, niepodstawione C1-2 alkoksyle, grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza niepodstawioną C1-4 grupę a grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirolidynyl, benzoimidazolil, imidazolil, pirydynyl, tetrahydrofuranyl lub piperydynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, piperydynyl lub benzyl, grupy alkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie niepodstawiony C1-2 alkil i grupy dialkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie niepodstawiony C1-2 alkil;
R15 i R19 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej niepodstawione C1-2 alkile, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej piperydynyl, pirydynyl lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl lub morfolinyl, i alkoksyalkil, w których każdy alkil oznacza niezależnie niepodstawiony C1-4 alkil;
R16 i R20 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-6 alkile niepodstawione lub podstawione -OH;
R17 i R21 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, C1-6 alkile niepodstawione lub podstawione -OH, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej piperydynyl lub pirolidyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, -CH2OCH3 lub -C(O)OCH2CH3, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-2 alkil i grupa heterocykliczna oznacza pirydyl, i grupy dialkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil niezależnie oznacza niepodstawiony C1-4 alkil; i
R18, R24, i R25 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, -NH2, -N(alkil)2, w których każdy alkil oznacza niezależnie C1-2 alkil niepodstawiony lub podstawiony N(CH3)2, grupy -N(grupa heterocykliczna)(alkil), w których alkil oznacza niepodstawiony C1-2 alkil i grupa heterocykliczna oznacza pirolidynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony niepodstawionymi C1-2 alkilami, i grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej diazabicykloheptyl, morfolinyl lub piperazynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionym C1-2 alkilem lub cykloheksylem.
Korzystny jest związek, w którym R1 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C-(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C-(O)OH, i grupy -OR15, w których R15 jest wybrany z grupy obejmują cej niepodstawione C1-2 alkile, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej piperydynyl, pirydynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl.
Korzystny jest związek, w którym R2 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, grupę nitrową, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi grupami C1-2 alkoksylowymi, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC-(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, i grupy -OR15, w których R15 oznacza niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl.
Korzystny jest związek, w którym R6 lub R7 oznacza grupę metylową.
Korzystny jest związek, w którym R6 lub R7 oznacza grupę o wzorze -OR19, w której R19 oznacza niepodstawioną grupę C1-2 alkilową, grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl, pirydynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi
PL 211 125 B1
C1-2 alkilami, lub niepodstawioną grupę heterocykloalkilową, w której alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinolinonu o wzorze I lub dopuszczona do stosowania w farmacji sól tego zwią zku
R1, R2, R3 i R4 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, grupy -OR15 grupy -NR16R17, niepodstawione C1-2 alkile, grupy fenylowe, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi, C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, -C(O)OH, lub -SO2CH3, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, aminoalkile, w których alkil oznacza niepodstawiony C1-2 alkil, alkiloaminoalkil, w którym każdy alkil oznacza niezależnie C1-2 alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -N(CH3)2, lub niepodstawione C1-2 alkoksyle, grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza niepodstawiony C1-3 alkil i grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, i grupy -C(=O)R18;
R5, R6, R7 i R8 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, Cl,
Br, F, I, -NO2, -OH, grupy -OR19, grupy -NR20R21, grupy -S(=O)2R24, -CN, grupy amidynylowe, niepodstawione C1-2 alkile, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej tienyl, tiomorfolinyl, oksydotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pirydynyl, piperydynyl, bipiperydynyl, bipirolidynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-3 alkilami, -NH2, -N(CH3)2,
-CH2N(CH3)2, -CH2C(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, lub -C(O)-OCH2CH3, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl, i grupy -C(=O)R25;
R9 i R14 oznacza H;
R12 oznacza H;
R13 jest wybrany z grupy obejmującej H, C1-6 alkil, które to grupy są niepodstawione lub podstawione -OH, -NH2, benzylem lub aminometylofenylem, grupy fenylowe, które to grupy są niepodstawione lub podstawione F, Cl, Br, lub I, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej benzoimidazolil, chinalklidynyl, pirazolil, pirolidynyl, lub piperydynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, lub benzylem, niepodstawione C1-2 alkoksyle, grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza niepodstawiony C1-4 alkil i grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirolidynyl, benzoimidazolil, imidazolil, pirydynyl, tetrahydrofuranyl, lub piperydyny, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, piperydynyl, lub
PL 211 125 B1 benzyl, grupy alkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie niepodstawiony C1-2 alkil, i grupy alkiloaminoalkilowe, w których każ dy alkil oznacza niezależ nie niepodstawiony C1-2 alkil;
R15 i R19 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej niepodstawione C1-2 alkile, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej piperydynyl, pirydynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl, i alkoksyalkile, w których każdy alkil oznacza niezależnie niepodstawiony C1-4 alkil;
R16 i R20 takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-6 alkile niepodstawione lub podstawione -OH;
R17 i R21 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, C1-6 alkile niepodstawione lub podstawione -OH, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej piperydynyl lub pirolidyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, -CH2OCH3, lub -C(O)OCH2CH3, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil jest wybrany z grupy obejmującej C1-2 alkil i grupa heterocykliczna oznacza pirydyl, i niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie C1-4 alkil;
R18, R24 i R25 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, -NH2, grupy -N(alkil)2, w których każdy alkil oznacza niezależnie C1-2 alkil niepodstawiony lub podstawiony N(CH3)2, grupy -N(grupa heterocykliczna)(alkil), w których alkil oznacza niepodstawiony C1-2 alkil i grupa heterocykliczna oznacza pirolidynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony niepodstawionymi C1-2 alkilami, i grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej diazabicykloheptyl, morfolinyl lub piperazynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionym C1-2 alkilem lub cykloheksylem;
i ponadto, w których co najmniej jeden z R5, R6, R7, lub R8, jest wybrany z grupy obejmującej amidynyl, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej tienyl, tiomorfolinyl, oksydotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pirydynyl, piperydynyl, bipiperydynyl, bipirolidynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-3 alkilami, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(O)CH3, -C(O)CH3-, -C(O)OCH3, lub -C(O)OCH2CH3, i grupy -C(=O)R25, w których R25 jest wybrany z grupy obejmującej H, -NH2, grupy -N(alkil)2, w których każdy alkil oznacza niezależnie C1-2 alkil niepodstawiony lub podstawiony N(CH3)2, grupy -N(grupa heterocykliczna)(alkil), w których alkil oznacza niepodstawiony C1-2 alkil i grupa heterocykliczna oznacza pirolidynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony niepodstawionymi C1-2 alkilami, i grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej diazabicykloheptyl, morfolinyl lub piperazynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionym C1-2 alkilem lub cykloheksylem.
Korzystny jest związek, w którym Y oznacza grupy o wzorze -NR12R13.
Korzystny jest związek, w którym R1 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)-CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, i -OR15, w których R15 jest wybrany z grupy obejmują cej niepodstawione C1-2 alkile, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej piperydynyl, pirydynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl lub morfolinyl.
Korzystny jest związek, w którym R2 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, grupę nitrową, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, i grupy -OR15, w których R15 oznacza niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl.
Korzystny jest związek, w którym R6 lub R7 oznacza grupę metylową.
Korzystny jest związek, w którym R6 lub R7 oznacza grupę o wzorze -OR19, zaś R19 oznacza niepodstawioną grupę C1-2 alkilową, grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tienyl, tiomorfolinyl,
PL 211 125 B1 oksydotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pirydynyl, piperydynyl, bipiperydynyl, bipirolidynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-3 al-kilami, -NH2,
-N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, lub -C(O)-OCH2CH3, lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinolinonu o wzorze I lub dopuszczona do stosowania w farmacji sól tego związku
w którym,
13
Y posiada znaczenia wybrane z grupy obejmują cej grupy o wzorze -NR12R13, grupę cyjanową ;
Z oznacza grupę o wzorze NR14;
R1, R2, R3 i R4 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR15, grupy o wzorze -NR16R17, niepodstawione grupy C1-2 alkilowe, grupy fenylowe, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, -C(O)OH, lub -SO2CH3, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)-CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, grupy aminoalkilowe, w których alkil oznacza niepodstawiony C1-2 alkil, grupy alkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie C1-2 alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -N(CH3)2, lub niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza niepodstawiony C1-3 alkil i grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, i grupy o wzorze -C(=O)R18;
R5, R6, R7 i R8 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, grupę nitro19 20 21 wą, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR , grupy o wzorze -NR R , grupy o wzorze -S-(=O)2R24, grupę cyjanową, grupy amidynylowe, niepodstawione grupy C1-2 alkilowe, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej tienyl, tiomorfolinyl, oksydotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pirydynyl, piperydynyl, bipiperydynyl, bipirolidynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-3 alkilami, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C-(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, lub -C(O)OCH2CH3, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl, i grupy o wzorze -C(=O)R25;
R9 i R14 oznacza atom wodoru;
R12 oznacza atom wodoru;
PL 211 125 B1
R13 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupy C1-6 alkilowe, które są niepodstawione lub podstawione -OH, -NH2, benzylem lub aminometylofenylem, grupy fenylowe, które to grupy są niepodstawione lub podstawione F, Cl, Br, lub I, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej benzoimidazolil, chinalklidynyl, pirazolil, pirolidynyl, lub piperydynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, lub benzylem, niepodstawione grupy C1-2 alkoksylowe, grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza niepodstawiony C1-4 alkil i grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirolidynyl, benzoimidazolil, imidazolil, pirydynyl, tetrahydrofuranyl, lub piperydynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, piperydynyl, lub benzyl, grupy alkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie niepodstawiony C1-2 alkil, i grupy dialkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie niepodstawiony C1-2 alkil; R15 i R19 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie wybrane są z grupy obejmują cej niepodstawione grupy C1-2 alkilowe, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej piperydynyl, pirydynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl, i grupy alkoksyalkilowe, w których każ dy alkil oznacza niezależnie C1-4 alkil;
R16 i R20 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, grupy C1-6 alkilowe niepodstawione lub podstawione grupą -OH;
R17 i R21 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupy C1-6 alkilowe niepodstawione lub podstawione grupą -OH, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej piperydynyl lub pirolidyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, -CH2OCH3, lub -C(O)OCH2CH3, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil jest wybrany z grupy obejmującej C1-2 alkil i grupa heterocykliczna oznacza pirydyl, i grupy dialkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie niepodstawiony C1-4 alkil; R18, R24 i R25 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmują cej atom wodoru, grupę aminow ą , grupy -N(alkilowe)2, w których każ dy alkil oznacza niezależnie C1-2 alkil niepodstawiony lub podstawiony N(CH3)2, grupy -N(heterocyklo)(alkilowe), w których alkil oznacza niepodstawiony C1-2 alkil i grupa heterocykliczna oznacza pirolidynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony niepodstawionymi C1-2 alkilami, i grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej diazabicykloheptyl, morfolinyl lub piperazynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionym C1-2 alkilem lub cykloheksylem;
i ponadto przynajmniej jeden z podstawników R1, R2, R3 lub R4 oznacza F, Cl, lub grup ę o wzorze -OR15, zaś R15 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl.
i grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmuj ą cej piperydynyl, pirydynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza atom fluoru.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza atom chloru.
Korzystny jest związek, w którym R2 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, grupę nitrową, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, i grupy -OR15, w których R15 oznacza niepodstawioną grupę heterocykloalkilową, w której alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl.
Korzystny jest związek, w którym R6 i R7 oznacza grupę piperazynylową podstawioną niepodstawionym C1-3 alkilem.
Korzystny jest związek, w którym R6 i R7 oznacza grupę 4-metylopiperazyn-1-ylową.
PL 211 125 B1
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera związek określony powyżej w kombinacji z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia działania receptora kinazy tyrozynowej czynnika wzrostu śródbłonka naczyń.
Korzystny jest związek, w którym jeden lub oba podstawniki R12 i R13 oznaczają H.
Korzystny jest związek, w którym co najmniej jeden z R5, R6, R7 lub R8 oznacza morfolinę, tiomorfolinę, piperazynę, piperydynę, pirolidynę, pirol, pirolidyn-2-on, imidazol, tiofen, tetrahydrofuran, diazepan, bipirydynę, bipirolidynę, benzotiofen, lub pirydynę, która jest niepodstawioną lub podstawiona niepodstawionymi C1-3 alkilami, niepodstawionymi C1-3 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3-, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(O)CH3, -CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH3 trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH.
Korzystny jest związek którym jest 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera związek o wzorze I w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia raka.
Korzystnym jest związek o wzorze I stosowany do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia raka.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki, które działają jako antagoniści receptora kinazy tyrozynowej i bardziej szczegółowo, jako inhibitory czynności bFGF i/lub VEGF-RTK. Związki według wynalazku można przygotowywać w postaci kompozycji farmaceutycznych, użytecznych do leczenia pacjentów, których zdrowotny stan wymaga podawania im inhibitora VEGF-RTK, zwłaszcza zgodnie ze szczególnym wcieleniem przedmiotem wynalazku są kompozycje zmniejszające proliferację w naczyniach włosowatych i do leczenia nowotworu.
W tym zgłoszeniu patentowym stosuje się następujące skróty i definicje:
VEGF oznacza skrócony zapis czynnika wzrostu naczyniowo-śródbłonkowego.
RTK oznacza skrócony zapis receptora kinazy tyrozynowej.
VEGF-RTK oznacza skrócony zapis receptora kinazy tyrozynowej czynnika wzrostu śródbłonkowo-naczyniowego.
Flt-1 oznacza skrócony zapis fms tyrozynowej kinazy-1, znanej także jako receptor-1 naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu lub VEGFR1.
KDR oznacza skrócony zapis receptora zawierającego kinazowy insert, znanego także, jako receptor-2 naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu lub VEGFR2.
bFGF oznacza skrócony zapis podstawowego fibroblastu czynnika wzrostu.
bFGFR oznacza skrócony zapis receptora podstawowego fibroblastu czynnika wzrostu.
Zwykle, w odniesieniu do pewnych pierwiastków, takich jak, wodór uznaje się wszystkie izotopy tego pierwiastka. Na przykład, jeśli R oznacza atom wodoru, to oznacza także deuter i tryt.
Określenie niepodstawiona grupa alkilowa oznacza grupy alkilowe nie zawierające heteroatomów. Określenie to obejmuje grupy alkilowe o łańcuchu prostym, takie jak, metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, nonylowa, decylowa, undecylowa, dodecylowa i tym podobne. Określenie to obejmuje również izomery o rozgałęzionym łańcuchu grup alkilowych o łańcuchu prostym, obejmujące lecz nie wyłącznie, na przykład poniższe grupy: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C-(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH-(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) i inne. Określenie to obejmuje również cykliczne grupy alkilowe, takie jak, cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa i cyklooktylowa i takie pierścieniowe grupy podstawione grupami alkilowymi o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym jakie wymieniono powyżej. Określenie obejmuje także policykliczne grupy alkilowe, takie jak, lecz nie wyłącznie, grupa adamantylowa, norbornylowa i bicyklo[2.2.2]oktylowa i takie pierścieniowe grupy podstawione grupami alkilowymi o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym jakie określono powyżej. Tak więc, określenie niepodstawione grupy alkilowe obejmuje pierwszorzędowe grupy alkilowe, drugorzędowe grupy alkilowe i trzeciorzędowe grupy alkilowe. Niepodstawione grupy alkilowe mogą być związane z jednym lub z wieloma atom(em)ami węgla,
PL 211 125 B1 atomem(ami) tlenu, atomem(ami) azotu i/lub atomem(ami) siarki w związku wyjściowym. Korzystnie niepodstawione grupy alkilowe obejmują grupy alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i grupy cykloalkilowe o 1 do 20 atomach węgla. Bardziej korzystnie takie niepodstawione grupy alkilowe są grupami o 1 do 10 atomach węgla, zaś jeszcze korzystniej takie grupy są grupami o 1 do 5 atomach węgla. Najkorzystniej niepodstawione grupy alkilowe są grupami alkilowymi o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym oraz o 1 do 3 atomach węgla i obejmują grupę metylową, etylową, propylową i grupę o wzorze -CH(CH3)2.
Określenie podstawione grupy alkilowe oznacza niepodstawione grupy alkilowe jakie określono powyżej, w których jedno lub więcej wiązań z atomem(ami) węgla lub atomem(ami) wodoru zastąpiono wiązaniem z atomem innym niż atom wodoru lub atom węgla, takimi jak, lecz nie wyłącznie, atom chlorowca, takiego jak, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu; oraz atomem tlenu w grupach, takich jak, grupy hydroksylowe, grupy alkoksylowe, grupy aryloksylowe i grupy estrowe; atomem siarki w grupach, takich jak, grupy tiolowe, grupy siarczków alkilowych i arylowych, grupach sulfonowych, grupach sulfonylowych i grupach sulfotlenkowych; atomem azotu w grupach, takich jak, aminy, amidy, alkiloaminy, dialkiloaminy, aryloaminy, alkiloaryloaminy, diaryloaminy, N-tlenki, imidy i enaminy; atomem krzemu w grupach takich jak, grupy trialkilosililowe, grupy dialkiloarylosililowe, grupy alkilodiarylosililowe i grupy triarylosililowe; oraz innymi heteroatomami w różnych innych grupach. Podstawione grupy alkilowe są również grupami, w których jedno lub wiele wiązań z atomem(ami) węgla lub atomem(ami) wodoru zastąpiono wiązaniem z heteroatomem, takim jak, atom tlenu w grupie karbonylowej, w grupie karboksylowej i w grupach estrowych; atom azotu w grupach, takich jak, iminy, oksymy, hydrazony i nitryle. Korzystne podstawione grupy alkilowe obejmują między innymi, grupy alkilowe, w których jedno lub wiele wiązań do atomu węgla lub wodoru zostało zastąpione jednym lub wieloma wiązaniami z atomem(ami) fluoru. Jednym z przykładów podstawionej grupy alkilowej jest grupa trifluorometylowa i inne grupy alkilowe zawierające grupę trifluorometylową. Inne grupy alkilowe obejmują grupy, w których jedno lub wiele wiązań z atomem węgla lub wodoru zastąpiono wiązaniem do atomu tlenu takim, że podstawiona grupa alkilowa zawiera grupę hydroksylową, alkoksylową, aryloksylową lub grupę heterocyklooksylową. Jeszcze inne grupy alkilowe obejmują grupy alkilowe posiadające grupę aminową, alkiloaminą, dialkiloaminową, aryloaminową, (alkilo)(arylo)amonową, diaryloaminową, heterocykloaminową, (alkilo)(heterocyklo)aminową, (arylo)(heterocyklo)aminową lub diheterocykloaminową.
Określenie niepodstawione grupy arylowe oznacza grupy arylowe, które nie zawierają heteroatomów. Określenie to obejmuje na przykład, lecz nie wyłącznie, grupy takie jak, fenylowa, bifenylowa, antracenylowa, naftenylowa. Jakkolwiek określenie niepodstawione grupy arylowe obejmuje grupy zawierające skondensowane pierścienie, takie jak, grupa naftalenowa, ale nie obejmuje grup arylowych podstawionych innymi grupami, takimi jak, grupy alkilowe lub atomy chlorowców związane z jednym pierścieniem, takich jak, grupy arylowe takie jak, tolilowa, które są przedstawione poniżej w niniejszym opisie przy określaniu podstawionych grup arylowych. Korzystną niepodstawioną grupą arylową jest grupa fenylowa. Jednak niepodstawione grupy arylowe mogą być związane z jednym lub wieloma atomem(ami) węgla, atomem(ami) tlenu, atomem(ami) azotu i/lub atomem(ami) siarki w związku podstawowym.
Określenie podstawiona grupa arylowa posiada takie same znaczenia w odniesieniu do niepodstawionych grup arylowych, jakie opisano dla podstawionych grup alkilowych w odniesieniu do niepodstawionych grup alkilowych. Jednak, podstawiona grupa arylowa obejmuje również grupy arylowe, w których jeden z aromatycznych atomów węgla związany jest z jednym atomem(ami) innymi niż atomem(ami) węgla lub atomem(ami) wodoru opisanymi powyżej i obejmuje również grupy arylowe, w których jeden lub wiele aromatycznych atomów węgla z grupy arylowej jest związanych z podstawioną i/lub niepodstawioną grupą alkilową, alkenylową lub alkinylową, jakie przedstawiono w niniejszym opisie. Określenie to obejmuje ugrupowanie, w którym dwa atomy węgla z grupy arylowej są związane z dwoma atomami grupy alkilowej, alkenylowej lub alkinylowej tworząc sprzężony układ pierścieniowy (na przykład, grupę dihydronaftylową lub tetrahydronaftylową). Tak więc, określenie podstawione grupy arylowe obejmuje, lecz nie wyłącznie, między innymi grupę tolilową i grupę hydroksyfenylową.
Określenie niepodstawione grupy alkenylowe oznacza grupy o łańcuchach prostych i rozgałęzionych oraz grupy cykliczne, takie jak, opisane powyżej w odniesieniu do niepodstawionych grup alkilowych, za wyjątkiem tego, że występuje w nich przynajmniej jedno wiązanie podwójne pomiędzy dwoma atomami węgla. Przykłady obejmują, lecz nie wyłącznie: grupę winylową, grupy o wzorze
PL 211 125 B1
-CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, oraz grupę cykloheksenylową, cyklopentenylową, cykloheksadienylową, butadienylową, pentadienylową i heksadienylową.
Określenie podstawiona grupa alkenylowa posiada takie same znaczenia w odniesieniu do niepodstawionych grup alkenylowych, jakie opisano dla podstawionych grup alkilowych w odniesieniu do niepodstawionych grup alkilowych. Podstawiona grupa alkenylowa obejmuje grupy alkenylowe, w których atom inny niż atom węgla lub wodoru związany jest z atomem węgla związanym podwójnym wiązaniem z innym atomem węgla i w których jeden z atomów innych niż atom węgla lub wodoru związany jest z atomem węgla nie będącym związanym podwójnym wiązaniem z innym atomem węgla.
Określenie niepodstawiona grupa alkinylowa oznacza grupy o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, takie jak, opisane w odniesieniu do niepodstawionych grup alkilowych określonych powyżej, za wyjątkiem tego, że posiadają przynajmniej jedno wiązanie potrójne pomiędzy dwoma atomami węgla. Przykłady obejmują między innymi, lecz nie wyłącznie grupy o wzorach -ChC(H), -ChC(CH3), -CeC(CH2CH3), -C(H2)CeC(H), -C(H)2CeC(CH3) i -C(H)2CeC(CH2CH3).
Określenie podstawiona grupa alkinylowa posiada takie same znaczenia w odniesieniu do niepodstawionych grup alkinylowych jak podstawione grupy alkilowe mają w odniesieniu do niepodstawionych grup alkilowych. Podstawiona grupa alkinylowa obejmuje grupy alkinylowe, w których atom inny niż atom węgla lub atom wodoru jest związany z atomem węgla związanym potrójnym wiązaniem z innym atomem węgla i w których atom inny niż atom węgla lub atom wodoru jest związany z atomem węgla, który nie jest związany wiązaniem potrójnym z innym atomem węgla.
Określenie niepodstawiona grupa aryloalkilowa oznacza niepodstawione grupy alkilowe jakie określono powyżej, w których wiązanie atomu wodoru lub wiązanie atomu węgla w niepodstawionej grupie alkilowej zastąpiono wiązaniem do grupy arylowej jaką określono powyżej. Na przykład, grupa metylowa (-CH3) jest niepodstawioną grupą alkilową. Jeśli atom wodoru w grupie metylowej zostanie zastąpiony wiązaniem do grupy fenylowej, tak by atom węgla z grupy metylowej związany był z atomem pierścienia benzenowego, to związek taki stanowi niepodstawioną grupę aryloalkilową (na przykład, grupę benzylową). Tym samym określenie obejmuje, lecz nie ogranicza się wyłącznie do, grup takich jak, między innymi grupa benzylowa, difenylometylowa i 1-fenyloetylowa (-CH(C6H5)(CH3)).
Określenie podstawiona grupa aryloalkilowa posiada znaczenia takie same w odniesieniu do niepodstawionych grup aryloalkilowych jak określenie podstawione grupy arylowe w odniesieniu do niepodstawionych grup arylowych. Jednak, podstawiona grupa aryloalkilowa obejmuje również grupy, w których wiązanie atomu węgla lub atomu wodoru w alkilowej części grupy zostało zastąpione wiązaniem do atomu innego niż atom węgla lub atom wodoru. Przykłady podstawionych grup aryloalkilowych, między innymi obejmują, lecz nie wyłącznie, grupę o wzorze -CH2C(=O)(C6H5) i grupę -CH2(2-metylofenylową).
Określenie niepodstawiona grupa heterocykliczna oznacza grupy o pierścieniu zarówno aromatycznym jak i niearomatycznym, obejmujące grupy pierścieniowe monocykliczne, bicykliczne i policykliczne, takie jak, lecz nie wyłącznie, grupa chinuklidyIowa, zawierające 3 lub więcej pierścieni, oraz jeden lub wiele heteroatomów, takich jak, lecz nie wyłącznie, atom azotu, atom tlenu i atom siarki. Jakkolwiek określenie niepodstawiona grupa heterocykliczna obejmuje skondensowane pierścienie heterocykliczne, takie jak, grupa benzimidazolilowa, to nie obejmuje grup heterocyklicznych, które posiadają inne grupy, takie jak, grupy alkilowe lub atomy chlorowca związane z jednym z pierścieni tych grup, takich jak, grupa 2-metylobenzimidazolilowa, które są podstawionymi grupami heterocyklicznymi. Przykłady grup heterocyklicznych obejmują, lecz nie ograniczają się wyłącznie do następujących grup: nienasycone grupy pierścieniowe o 3 do 8 atomach, zawierające 1 do 4 atomów azotu, takie jak, lecz nie wyłącznie grupa pirolilowa, pirolinylowa, imidazolilowa, pirazolilowa, pirydylowa, dihydropirydylowa, pirymidylowa, pirazynylowa, pirydazynylowa, triazolilowa (na przykład, 4H-1,2,4-triazolilowa, 1H-1,2,3-triazolilowa, 2H-1,2,3-triazolilowa i tym podobne), tetrazolilowa, (na przykład, 1H-tetrazolilowa, 2H-tetrazolilowa i tym podobne); nasycone grupy pierścieniowe o 3 do 8 atomach zawierające 1 do 4 atomów azotu, takie jak, lecz nie wyłącznie, grupa pirolidynylowa, imidazolidynylowa, piperydynylowa, piperazynylowa; sprzężone nienasycone grupy heterocykliczne zawierające 1 do 4 atomów azotu, takie jak, lecz nie wyłącznie, grupa indolilowa, izoindolilowa, indolinylowa, indolizynylowa, benzimidazolilowa, chinolilowa, izochinolilowa, indazolilowa, benzotriazolilowa; nienasycone grupy pierścieniowe o 3 do 8 atomach, zawierające 1 do 2 atomów tlenu i 1 do 3 atomów azotu, takie jak, lecz nie wyłącznie, grupa oksazolilowa, izoksazolilowa, oksadiazolilowa (na przykład,
PL 211 125 B1
1,2,4-oksadiazolilowa, 1,3,4-oksadiazolilowa, 1,2,5-oksadiazolilowa i tym podobne); nasycone grupy pierścieniowe o 3 do 8 atomach, zawierające 1 do 2 atomów tlenu i 1 do 3 atomów azotu, takie jak, lecz nie wyłącznie, grupa morfolinylowa; nienasycone sprzężone grupy heterocykliczne zawierające 1 do 2 atomów tlenu i 1 do 3 atomów azotu, na przykład, grupa benzoksazolilowa, benzoksadiazolilowa, benzoksazynylowa (na przykład, 2H-1,4-benzoksazynylowa i tym podobne); nienasycone grupy pierścieniowe o 3 do 8 atomach, zawierające 1 do 3 atomów siarki i 1 do 3 atomów azotu, takie jak, lecz nie wyłącznie, grupa tiazolilowa, izotiazolilowa, tiadiazolilowa (na przykład, 1,2,3-tiadiazolilowa, 1,2,4-tiadiazolilowa, 1,3,4-tiadiazolilowa, 1,2,5-tiadiazolilowa i tym podobne); nasycone grupy pierścieniowe o 3 do 8 atomach, zawierające 1 do 2 atomów siarki i 1 do 3 atomów azotu, takie jak, lecz nie wyłącznie, grupa tiazolodinylowa; nasycone i nienasycone grupy pierścieniowe o 3 do 8 atomach, zawierające 1 do 2 atomów siarki, takie jak, lecz nie wyłącznie, grupa tienylowa, dihydroditienylowa, dihydroditionylowa, tetrahydrotiofenowa, tetrahydrotiopiranowa; nienasycone sprzężone pierścieniowe grupy heterocykliczne zawierające 1 do 2 atomów siarki i 1 do 3 atomów azotu, takie jak, lecz nie wyłącznie, grupa benzotiazolilowa, benzotiadiazolilowa, benzotiazynylowa (na przykład, grupa 2H-1,4-benzotiazynylowa i jej podobne), grupa dihydrobenzotiazynylowa (na przykład, 2H-3,4-dihydrobenzotiazynylowa i jej podobne), nienasycone grupy pierścieniowe o 3 do 8 atomach, zawierające atomy tlenu, takie jak, lecz nie wyłącznie, grupa furylowa; nienasycone sprzężone pierścieniowe grupy heterocykliczne zawierające 1 do 2 atomów tlenu, takie jak, grupa benzodioksolilowa (na przykład, 1,3-benzodioksoilowa i jej podobne); nienasycone grupy pierścieniowe o 3 do 8 atomach, zawierające atom tlenu i 1 do 2 atomów siarki, takie jak, lecz nie wyłącznie, grupa dihydrooksatiynylowa; nasycona grupa pierścieniowa o 3 do 8 atomach, zawierająca 1 do 2 atomów tlenu i 1 do 2 atomów siarki, taka jak, grupa 1,4-oksatianowa; nienasycona grupa zawierająca sprzężone pierścienie i 1 do 2 atomów siarki, taka jak, benzotienylowa, benzoditiynylowa; oraz nienasycona grupa zawierająca sprzężone pierścienie heterocykliczne, atom tlenu i 1 do 2 atomów tlenu, taka jak, benzoksatiynylowa. Określenie grupa heterocykliczna obejmuje również takie opisane powyżej grupy, w których jeden lub wiele atomów w pierścieniu połączonych jest wiązaniem podwójnym z jednym lub dwoma atomami tlenu (sulfotlenki i sulfony). Na przykład, heterocykliczne grupy obejmujące tetrahydrotiofen, tlenek tetrahydrotiofenu i 1,1-ditlenek tetrahydrotiofenu. Korzystne grupy heterocykliczne zawierają 5 lub 6 atomów w pierścieniu. Bardziej korzystne grupy heterocykliczne zawierają morfolinę, piperazynę, piperydynę, pirolidynę, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiomorfolinę, tiomorfolinę, w której atom siarki w grupie tiomorfolinowej jest związany z jednym lub wieloma atomami tlenu, pirol, homopiperazynę, oksazolidyn-2-on, pirolidyn-2-on, oksazol, chinuklidynę, tiazol, izoksazol, furan i tetrahydrofuran.
Określenie podstawiona grupa heterocykliczna oznacza niepodstawioną grupę heterocykliczną jaką określono powyżej, w której jeden z atomów pierścienia związano z atomem innym niż atom wodoru, takim jakie opisano powyżej w odniesieniu do podstawionych grup alkilowych i podstawionych grup arylowych. Przykłady obejmują, lecz nie wyłącznie między innymi grupę 2-metylobenzimidazolilową, 5-metylobenzimidazolilową, 5-chlorobenzotiazolilową, 1-metylopiperazynylową i 2-chloropirydyIową.
Określenie niepodstawiona grupa heterocykloalkilowa oznacza niepodstawione grupy alkilowe jakie określono powyżej, w których wiązanie z atomem wodoru lub z atomem węgla w niepodstawionej grupie alkilowej zastąpiono wiązaniem z grupą heterocykliczną jaką opisano powyżej. Na przykład, grupa metylowa (-CH3) jest niepodstawioną grupą alkilową. Jeśli atom wodoru w grupie metylowej jest zastąpiony wiązaniem z grupą heterocykliczną, tak jak atom węgla grupy metylowej jest związany z atomem węgla C-2 w pierścieniu pirydyny (jeden z atomów węgla związanych z atomem azotu w pierścieniu pirydyny) lub atomami węgla C-3 lub C-4 w pierścieniu pirydyny, to taki związek jest niepodstawioną grupą heterocykloalkilową.
Określenie podstawiona grupa heterocykloalkilowa posiada te same znaczenia w odniesieniu do niepodstawionych grup heterocykloalkilowych jak w podstawionych grupach aryloalkilowych w odniesieniu do niepodstawionych grup aryloalkilowych. Jednak, podstawiona grupa heterocykloalkilowa obejmuje również grupy, w których atom inny niż atom wodoru związany jest z heteroatomem w grupie heterocyklicznej z grupy heterocykloalkilowej, tak jak, lecz nie wyłącznie atom azotu w pierścieniu piperydynowym grupy piperydynyloalkilowej.
Określenie niepodstawiona grupa alkiloaminoalkilowa oznacza niepodstawioną grupę alkilową jaką określono powyżej, w której wiązanie z atomem węgla lub atomem wodoru zastąpiono wiązaniem z atomem azotu, który związany jest z atomem wodoru i niepodstawioną grupą alkilową jaką określono powyżej. Na przykład, grupa metylowa (-CH3) jest niepodstawioną grupą alkilową. Jeśli atom wodo14
PL 211 125 B1 ru w grupie metylowej zastępuje się wiązaniem do atomu azotu, który jest związany z atomem wodoru i grupą etylową , to uzyskuje się grupę o wzorze -CH2-N(H)(CH2CH3), która jest niepodstawioną grupą alkiloaminoalkilową.
Określenie podstawiona grupa alkiloaminoalkilowa oznacza niepodstawioną grupę alkiloaminoalkilową określoną powyżej z tą różnicą, że jedno lub wiele wiązań z atomem węgla lub atomem wodoru w jednym lub obu grupach alkilowych zastąpiono wiązaniem z atomem innym niż atom węgla lub atom wodoru jak opisano powyżej w odniesieniu do podstawionych grup alkilowych, z tą różnicą, że wiązanie z atomem azotu we wszystkich grupach alkiloaminoalkilowych nie powoduje, że grupy te uznaje się za grupy podstawione. Jednak, podstawione grupy alkiloaminoalkilowe obejmują grupy, w których atom wodoru związany z atomem azotu z tej grupy jest zastąpiony atomem innym niż atom wodoru i atom węgla.
Określenie niepodstawiona grupa dialkiloaminoalkilowa oznacza niepodstawioną grupę alkilową jaką określono powyżej, w której wiązanie z atomem węgla lub z atomem wodoru zastąpiono wiązaniem z atomem azotu, który jest związany z dwoma innymi podobnymi lub różnymi niepodstawionymi grupami alkilowymi jakie opisano powyżej.
Określenie podstawiona grupa dialkiloaminoalkilowa oznacza niepodstawioną grupę dialkiloaminoalkilowa jaką opisano powyżej, w której jedno lub wiele wiązań z atomem węgla lub atomem wodoru w jednym lub wielu grupach alkilowych zastąpiono wiązaniem z atomem innym niż atom węgla i atom wodoru jakie opisano powyż ej w odniesieniu do podstawionych grup alkilowych. Wią zanie do atomu azotu we wszystkich grupach dialkiloaminoalkilowych nie kwalifikuje wszystkich grup dialkiloaminoalkilowych jako grupy podstawione.
Określenie niepodstawiona grupa heterocyklooksyalkilowa oznacza niepodstawioną grupę alkilową jaką określono powyżej, w której wiązanie z atomem węgla lub z atomem wodoru zastąpiono wiązaniem do atomu tlenu, który jest związany z niepodstawioną grupą heterocykliczną jaką określono powyżej.
Określenie podstawiona grupa heterocyklooksyalkilowa oznacza niepodstawioną grupę heterocyklooksyalkilowa jaką określono powyżej, w której wiązanie z atomem węgla lub atomem wodoru w grupie alkilowej z grupy heterocyklooksyalkilowej jest zwią zane z atomem innym niż atom wę gla i atom wodoru, jak opisano powyż ej w odniesieniu do podstawionych grup alkilowych lub w których grupa heterocykliczna z grupy heterocyklooksyalkilowej jest podstawioną grupą heterocykliczną opisaną powyżej.
Określenie niepodstawiona grupa aryloaminoalkilowa oznacza niepodstawioną grupę alkilową jaką określono powyżej, w której wiązanie z atomem węgla lub atomem wodoru zastąpiono wiązaniem do atomu azotu, który jest związany z przynajmniej jedną niepodstawioną grupą arylową jaką opisano powyżej.
Określenie „podstawiona grupa aryloaminoalkilowa oznacza niepodstawioną grupę aryloaminoalkilową jaką opisano powyżej, z tą różnicą, że grupa alkilowa z grupy aryloaminoalkilowej jest podstawioną grupą alkilową jaką opisano powyżej lub grupa arylowa z grupy aryloaminoalkilowej jest podstawioną grupą arylową, za wyjątkiem gdy wiązania z atomem azotu w całej grupie aryloaminoalkilowej nie kwalifikują całej grupy aryloaminoalkilowej jako grupy podstawionej. Ponadto, podstawione grupy aryloaminoalkilowe obejmują grupy, w których atom wodoru związany z atomem azotu zastąpiono atomem innym niż atom węgla i atom wodoru.
Określenie „niepodstawiona grupa heterocykloaminoalkilowa oznacza niepodstawioną grupę alkilową jaką określono powyżej, w której wiązanie z atomem węgla lub atomem wodoru zastąpiono wiązaniem z atomem azotu, który jest związany z przynajmniej jedną niepodstawioną grupą heterocykliczną jaką określono powyżej.
Określenie „podstawiona grupa heterocykloaminoalkilowa oznacza niepodstawioną grupę heterocykloaminoalkilową jaką określono powyżej, w której grupa heterocykliczna jest podstawioną grupą heterocykliczną jaką określono powyżej i/lub grupa alkilowa jest podstawioną grupą alkilową jaką określono powyżej. Wiązania do atomu azotu w całych grupach heterocykloaminoalkilowych nie kwalifikuje tych całych grup heterocykloaminoalkilowych jako grup podstawionych. Ponadto, podstawione grupy heterocykloaminoalkilowe obejmują grupy, w których atom wodoru związany z atomem azotu tej grupy zastąpiono atmem innym niż atom węgla i atom wodoru.
Określenie „niepodstawiona grupa alkiloaminoalkoksylowa oznacza niepodstawioną grupę alkilową jaką określono powyżej, w której wiązanie do atomu węgla lub atomu wodoru zastąpiono wiązaniem do atomu tlenu, który jest związany ze związkiem podstawowym oraz w którym inne
PL 211 125 B1 wiązanie z atomem węgla lub atomem wodoru z niepodstawionej grupy alkilowej jest połączone z atomem azotu, który z kolei związany jest z atomem wodoru i niepodstawioną grupą alkilową jaką opisano powyżej.
Określenie podstawione grupy alkiloaminoalkoksylowe oznacza niepodstawione grupy alkiloaminoalkoksylowe jakich znaczenia przedstawiono powyżej, w których wiązanie z atomem węgla lub atomem wodoru w grupie alkilowej przyłączonej do atomu tlenu, który związany jest z cząsteczką podstawową związku zastąpiono jednym lub wieloma wiązaniami z atomami innymi niż atom węgla i atom wodoru, jak opisano powyżej w odniesieniu do podstawionych grup alkilowych i/lub jeśli atom wodoru związany z grupą aminową związaną z atomem innym niż atom węgla i atom wodoru i/lub jeśli grupa alkilowa związana jest z atomem azotu aminowego związanym z atomem innym niż atom węgla i atom wodoru, jak opisano powyżej w odniesieniu do podstawionych grup alkilowych. Obecność funkcjonalnej grupy aminowej i funkcjonalnej grupy alkoksylowej w całych grupach alkiloaminoalkoksylowych nie kwalifikuje tych grup jako podstawione grupy alkiloaminoalkoksylowe.
Określenie niepodstawione grupy dialkiloaminoalkoksylowe oznacza niepodstawione grupy alkilowe jakie opisano powyżej, w których wiązanie z atomem węgla lub atomem wodoru zastąpiono wiązaniem do atomu tlenu, który jest przyłączony do podstawowej cząsteczki związku i w których inne wiązanie atomu węgla lub atomu wodoru związanych z niepodstawioną grupą alkilową jest połączone z atomem azotu, który jest związany z dwoma innymi podobnymi lub różnymi niepodstawionymi grupami alkilowymi jakie określono powyżej.
Określenie podstawione grupy dialkiloaminoalkoksylowe oznacza niepodstawione grupy dialkiloaminoalkoksylowe jakich znaczenie określono powyżej, w których wiązanie do atomu węgla lub atomu wodoru w grupie alkilowej związanej z atomem tlenu, który związany jest z podstawową cząsteczką związku, zastąpione jest jednym lub wieloma wiązaniami atomów innych niż atomy węgla i atomy wodoru wymienione powyżej w odniesieniu do podstawionych grup alkilowych i/lub jeśli jeden lub wiele grup alkilowych jest związanych z atomem azotu w grupie aminowej związanej z atomami innymi niż atomy węgla i atomy wodoru jakie wymieniono powyżej w odniesieniu do podstawionych grup alkilowych. Obecność funkcyjnej grupy aminowej i alkoksylowej w całych grupach dialkiloaminoalkoksylowych nie kwalifikuje takich całych grup jako podstawione grupy dialkiloaminoalkoksylowe.
Określenie niepodstawione grupy heterocyklooksylowe oznacza grupy hydroksylowe (-OH), w których wiązanie z atomem wodoru zastąpiono wiązaniem z atomem pierścienia niepodstawionej grupy heterocyklicznej jaką określono powyżej.
Określenie podstawione grupy heterocyklooksylowe oznacza grupę hydroksylową (-OH), w której wiązanie z atomem wodoru zastąpiono wiązaniem z atomem w pierścieniu podstawionej grupy heterocyklicznej, jaką określono powyżej.
Określenie ochroniona w odniesieniu do grup hydroksylowych, aminowych i sulfhydrylowych oznacza takie postacie tych grup funkcyjnych, które są ochronione przed niepożądanymi reakcjami za pomocą stosowania ochraniających grup znanych specjalistom w tej dziedzinie zamieszczonych w Protective Groups in Organic Synthesis; T.W. Greene, P.G.M. Wuts,; John Wiley & Sens, New York, NY, (3rd Edition, 1999), które można wprowadzać i usuwać sposobami tam zamieszczonymi. Przykłady grup ochraniających grupę hydroksylową obejmują, lecz nie wyłącznie, eterowe grupy sililowe, takie jak, uzyskane w reakcji grupy hydroksylowej z reagentem takim jak, lecz nie wyłącznie, Illrz.butylodimetylochloresilan, trimetylochlorosilan, triizopropylochlorosilan, trietylochlorosilan; podstawione eterowe grupy metylowe i etylowe, takie jak, lecz nie wyłącznie, eter metoksymetylowy, eter metylotiometylowy, eter benzyloksymetyIowy, eter Illrz.butoksymetylowy, eter 2-metoksyetoksymetylowy, etery tetrahydropiranylowe, eter 1-etoksyetylowy, eter allilowy, eter benzyIowy; estry, takie jak, lecz nie wyłącznie, benzoilomrówczan, mrówczan, octan, trichlorooctan i trifluorooctan. Przykłady ochronionych grup aminowych obejmują lecz nie wyłącznie, amidy takie jak, amid kwasu mrówkowego, amid kwasu octowego, amid kwasu trifluorooctowego i amid kwasu benzoesowego; imidy, takie jak, imid kwasu ftalowego, imid kwasu ditiobursztynowego; i inne. Przykłady ochronionych grup sulfhydrylowych, obejmują lecz nie wyłącznie, tioetery, takie jak, tioeter S-benzylowy i tioeter S-4-pikolilowy; podstawione pochodne S-metylowe, takie jak, hemitiolowe, ditiolowe i aminotiolowe acetale; i inne.
Określenie sole dopuszczone do stosowania w farmacji obejmuje sól z zasadą nieorganiczną, z zasadą organiczną, z kwasem nieorganicznym, z kwasem organicznym lub z zasadowym lub kwasowym aminokwasem. Jako sole zasad nieorganicznych według niniejszego wynalazku stosuje się, na przykład, sole metali alkalicznych, takich jak, sód lub potas; sole metali ziem alkalicznych, takich
PL 211 125 B1 jak, wapń i magnez lub glin; oraz sole amoniaku. Jako sole zasad organicznych według niniejszego wynalazku stosuje się, na przykład, sole z trimetyloaminą, trietyloaminą, pirydyną, pikoliną, etanoloaminą, dietanoloaminą i trietanoloaminą. Jako sole z kwasami nieorganicznymi według wynalazku stosuje się sole, na przykład, z kwasem chlorowodorowym, z kwasem borowym, kwasem azotowym, kwasem siarkowym i kwasem fosforowym. Jako sole z kwasami organicznymi według wynalazku stosuje się sole, na przykład, z kwasem mrówkowym, kwasem octowym, kwasem trifluorooctowym, kwasem fumarowym, kwasem szczawiowym, kwasem winowym, kwasem maleinowym, kwasem cytrynowym, kwasem bursztynowym, kwasem jabłkowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym i kwasem p-toluenosulfonowym. Jako sole z zasadowymi aminokwasami według niniejszego wynalazku stosuje się, na przykład, sole z argininą, lizyną i ornityną. Kwasowe aminokwasy obejmują, na przykład, kwas asparaginowy i kwas glutaminowy.
Ogólnie, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze I. Przedmiotem wynalazku są także odmiany tautomeryczne tych związków, dopuszczone do stosowania w farmacji sole tych związków i dopuszczone do stosowania w farmacji sole tych odmian tautomerycznych. Budowę związków okre-
Korzystne związki o wzorze I są związkami z jednej z czterech grup.
We wzorze pierwszej grupy związków:
Y posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej: grupy o wzorze -OR10, grupy o wzorze -C(=O)-R11, grupy o wzorze -NR12R13, podstawione lub niepodstawione grupy alkinylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione nasycone grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe;
Z posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i grupę o wzorze NR14;
R1, R2, R3 i R4 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR15, grupy o wzorze -NR16R17, podstawione lub niepodstawione grupy amidynylowe, podstawione lub niepodstawione grupy guanidynylowe, podstawione lub niepodstawione pierwszo-, drugo i trzeciorzędowe grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkenylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkinylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(alkilo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(alkilo)aminoalkilowe, lub grupy o wzorze -C(=O)R18;
PL 211 125 B1
R5, R6, R7 i R8 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i posiadają znaczenia niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR19, grupy o wzorze -NR20R21, grupę tiolową, grupy o wzorze -SR22, grupy o wzorze -S(=O)R23, grupy o wzorze -S(=O)2R24, grupę cyjanową, podstawione lub niepodstawione grupy amidynylowe, podstawione lub niepodstawione grupy guanidynylowe, podstawione lub niepodstawione pierwszo-, drugo- lub trzeciorzędowe grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkenylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkinylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, grupy o wzorze -C(=O)R25, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diheterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(alkilo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe;
R9 i R14 posiadają znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksylowe, grupę aminową, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe lub grupy -C(=O)-arylowe;
R10 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupy -C(O)O-alkilowe, grupy -C(=O)O-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)-N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), grupę aminową, grupy -NH(alkilowe), grupy -NH(arylowe), grupy -N(alkilowe)2, grupy -N(alkilo)(arylowe), grupy -N(arylowe)2, grupy -NH(heterocykliczne), grupy -N(heterocykliczne)2, grupy -N(alkilo)(heterocykliczne), grupy -N(arylo)(heterocykliczne), grupy -C(=O)NH(heterocykliczne), grupy -C(=O)N(heterocykliczne)2 grupy -C(=O)N(alkilo)(heterocykliczne), grupy -C(=O)N(arylo)(heterocykliczne) lub podstawione lub niepod stawione grupy heterocykloalkilowe;
R11 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej atom wodoru, grupę aminową, grupy -NH(alkilowe), grupy -NH(arylowe), grupy -N(alkilowe)2, grupy -N(arylowe)2, grupy -N(alkilo)(arylowe), grupy -NH(heterocykliczne), grupy -N(heterocykliczne)2, grupy -N(alkilo)(heterocykliczne), grupy -N(arylo)(heterocykliczne), grupy -O-alkilowe, grupy -O-arylowe, grupy heterocyklooksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy arylowe;
R12 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne;
R13 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, grupę hydroksylową, grupy alkoksylowe, grupy aryloksylowe, grupę aminową, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupy -C(=O)O-alkilowe, -C(=O)O-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe),
PL 211 125 B1 grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), grupy -C(=O)-heterocykliczne, grupy -C(=O)-O-heterocykliczne, grupy -C(=O)NH(heterocykliczne), grupy -C(=O)-N(heterocyklicze)2, grupy -C(=O)N(arylo)(heterocykliczne), podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe lub grupy -C(=O)-N(alkilo)(heterocykliczne);
R15 i R19 mogą być takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenie wybrane z grupy obejmują cej podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), grupy -NH(heterocykliczne), grupy -N(heterocykliczne)2, grupy -N(alkilo)(heterocykliczne), grupy -N(arylo)(heterocykliczne), podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diheterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(alkilo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe;
R16 i R20 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne;
R17 i R21 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), grupy -C(=O)O-alkilowe, grupy -C(=O)O-arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, grupy -C(=O)-heterocykliczne, grupy -C(=O)-O-heterocykliczne, grupy -C(=O)NH(heterocykliczne), grupy -C(=O)-N(heterocykliczne)2, grupy -C(=O)N(arylo)(heterocykliczne), podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diheterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(alkilo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe lub grupy -C(=O)-N(alkilo)(heterocykliczne);
R18, R23, R24 i R25 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę aminową, grupy -NH(alkilowe), grupy -NH(arylowe), grupy -N(alkilowe)2, -N(arylowe)2, grupy -N(alkilo)(arylowe), grupy -NH(heterocykliczne), grupy -N(heterocyklo)(alkilowe), -N(heterocyklo)(arylowe), grupy -N(heterocykliczne)2, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, grupę hydroksylową, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksylowe, grupy heterocyklooksylowe, grupę o wzorze -NHOH, grupy -N(alkilo)hydroksylowe, grupy -N(arylo)-hydroksylowe, grupy -N(alkilo)O-alkilowe, grupy -N(arylo)O-alkilowe, -N(alkilo)O-arylowe lub grupy -N(arylo)O-arylowe; oraz
PL 211 125 B1
R22 posiada znaczenie wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne.
Zgodnie z innym wcieleniem wynalazku, związki o powyższym wzorze I obejmują drugą grupę związków, w których wzorze podstawniki posiadają znaczenia przedstawione poniżej:
Y posiada znaczenie wybrane z grupy obejmującej grupy o wzorze -OR , grupy o wzorze -C(=O)R11, grupy o wzorze -NR12R13, podstawione lub niepodstawione grupy alkinylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione nasycone grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe;
Z posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub grupę o wzorze NR14;
R1, R2, R3 i R4 posiadają znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR15, grupy o wzorze -NR16R17, podstawione lub niepodstawione grupy amidynylowe, podstawione lub niepodstawione grupy guanidynylowe, podstawione lub niepodstawione pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowe grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkenylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkinylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe lub grupy o wzorze -C(=O)R18;
R5, R6, R7 i R8 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, atom fluoru, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR19, grupy o wzorze -NR20R21, grupę tiolową, grupy o wzorze -SR22, grupy o wzorze -S(=O)R23, grupy o wzorze -S(=O)2R24, grupę cyjanową, podstawione lub niepodstawione grupy amidynylowe, podstawione lub niepodstawione grupy guanidynylowe, podstawione lub niepodstawione pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowe grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkenylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkinylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, grupy o wzorze -C(=O)R25, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe;
R9 posiada znaczenie wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksylowe, grupę aminową, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe lub grupy -C(=O)-arylowe;
R10 posiada znaczenie wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, grupę aldehydową, grupy -C(O)-alkilowe, grupy -C(O)-arylowe, grupy -C(=O)O-alkilowe, grupy -C(=O)O-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), grupę aminową, grupy -NH(alkilowe), grupy -NH-(arylowe), grupy -N(alkilowe)2, grupy -N(alkilo)(arylowe), grupy -N(arylowe)2, grupy -C(=O)20
PL 211 125 B1
-NH(heterocykliczne), grupy -C(=O)N(heterocykliczne)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(heterocykliczne), grupy
-C(=O)-N(arylo)(heterocykliczne) lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe;
R11 posiada znaczenie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę aminową, grupy -NH(alkilowe), grupy -NH(arylowe), grupy -N(alkilowe)2, grupy -N(arylowe)2, grupy -N(alkilo)(arylowe), grupy -NH(heterocykliczne), grupy -N(heterocykliczne)2, grupy -N(alkilo)(heterocykliczne), grupy -O-alkilowe, grupy -O-arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy arylowe;
R12 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne;
R13 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, grupę hydroksylową, grupy alkoksylowe, grupy aryloksylowe, grupę aminową, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupy -C(=O)O-alkilowe, grupy -C(=O)O-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, grupy -C(=O)-heterocykliczne, grupy -C(=O)-O-heterocykliczne, grupy -C(=O)NH(heterocykliczne), grupy -C(=O)-N(heterocykliczne)2, grupy -C(=O)N(arylo)(heterocykliczne), grupy -C(=O)N(alkilo)(heterocykliczne), podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe;
R14 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksylowe, grupę aminową, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe lub grupy -C(=O)-arylowe;
R15 i R19 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diheterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(alkilo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe;
R16 i R20 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne;
PL 211 125 B1
R17 i R21 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), grupy -C(=O)O-alkilowe, grupy -C(=O)O-arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, grupy -C(=O)-heterocykliczne, grupy -C(=O)-O-heterocykliczne, grupy -C(=O)-NH(heterocykliczne), grupy -C(=O)-N(heterocykliczne)2, grupy -C(=O)N(arylo)(heterocykliczne), grupy -C(=O)-N(alkilo)(heterocykliczne), podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe;
R18, R23, R24 i R25 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę aminową, grupy -NH(alkilowe), grupy -NH(arylowe), grupy -N(alkilowe)2, -N(arylowe)2, grupy -N(alkilo)(arylowe), grupy -NH(hetero-cykliczne), grupy -N(heterocyklo)(alkilowe), grupy -N(heterocyklo)(arylowe), grupy -N(heterocy-kliczne)2, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, grupę hydroksylową, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksylowe, grupę o wzorze -NHOH, grupy -N(alkilo)hydroksylowe, grupy -N(arylo)hydroksylowe, grupy -N(alkilo)O-alkilowe, grupy -N(arylo)O-alkilowe, grupy -N(alkilo)O-arylowe lub grupy -N(arylo)O-arylowe;
oraz
R22 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne.
Zgodnie z innym wcieleniem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest trzecia grupa związków o powyższym wzorze ogólnym I, w którym podstawniki posiadają znaczenia podane poniżej:
Y posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę tiolową, grupy alkilotiolowe, grupy arylotiolowe, grupy o wzorze -OR10, grupy o wzorze -C(=O)-R11, grupy o wzorze -NR12R13, grupę cyjanową, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkenylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkinylowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe.
podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe;
Z posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub grupę o wzorze -NR14;
R1, R2, R3 i R4 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR15, grupy o wzorze -NR16R17, podstawione lub niepodstawione grupy amidynylowe, podstawione lub niepodstawione grupy guanidynylowe, podstawione lub niepodstawione pierwszo-, drugoi trzeciorzędowe grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkenylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkinylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalki22
PL 211 125 B1 lowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, lub grupy o wzorze -C(=O)R13;
R5, R6, R7 i R8 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR19, grupy o wzorze -NR20R21, grupy tiolowe, grupy o wzorze -SR22, grupy o wzorze -S(=O)R23, grupy o wzorze -S(=O)2R24, grupę cyjanową, podstawione lub niepodstawione grupy amidynylowe, podstawione lub niepodstawione grupy guanidynylowe, podstawione lub niepodstawione pierwszo-, drugoi trzeciorzę dowe grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkenylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkinylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, grupy o wzorze -C(=O)R25, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylooksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe;
R9 i R14 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksylowe, grupę aminową, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe lub grupy -C(=O)-arylowe;
R10 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, grupę aldehydową, grupy -C(O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupy -C(=O)O-alkilowe, grupy -C(=O)O-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), grupę aminową, grupy -NH-(alkilowe), grupy -NH(arylowe), grupy -N(alkilowe)2, grupy -N(alkilo)(arylowe), grupy -N(arylowe)2)2, grupy -C(=O)NH-(heterocykliczne), grupy -C(=O)N(heterocykliczne)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(heterocykliczne) lub grupy -C(=O)N(arylo)(heterocykliczne;
R11 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, grupy alkoksylowe, grupy aryloksylowe, grupę aminową, grupy -NH(alilowe), grupy -NH(arylowe), grupy -N(alkilowe)2, grupy -N(arylowe)2, grupy -N(alkilo)(arylowe), podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, grupy -NH(heterocykliczne), grupy -N(heterocykliczne)2, grupy -N(alkilo)(heterocykliczne) lub podstawione lub niepodstawione grupy arylowe;
R12 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne;
R13 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, grupę hydroksylową, grupy alkoksylowe, grupy aryloksylowe, grupę aminową, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminowe, podstawione
PL 211 125 B1 lub niepodstawione grupy dialkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupy -C(=O)O-alkilowe, grupy -C(=O)O-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylo-we), grupy -C(=O)-heterocykliczne, grupy -C(=O)-O-heterocykliczne, grupy -C(=O)NH(heterocykli-czne), grupy -C(=O)N(heterocykliczne)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(heterocykliczne), grupy -C(=O)N-(arylo)(heterocykliczne), podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylooksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe;
R15 i R19 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(aryl)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diheterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(alkilo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe;
R16 i R20 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne;
R17 i R21 mogą posiadać grupy takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), grupy -C(=O)O-alkilowe, grupy -C(=O)O-arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, grupy -C(=O)-heterocykliczne, grupy -C(=O)-O-heterocykliczne, grupy -C(=O)NH(heterocykliczne), grupy -C(=O)-N(heterocykliczne)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(heterocykliczne), grupy -C(=O)-N(arylo)(heterocykliczne), podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe i podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe;
R18, R23, R24 i R25 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę aminową, grupy -NH(alkilowe), grupy -NH(arylowe), grupy -N(alkilowe)2, grupy -N(arylowe)2, grupy -N(alkilo)(arylowe), grupy -NH(heterocykliczne), grupy -N(heterocyklo)(alkilowe), grupy -N(heterocyklo)(arylowe), grupy -N(heterocykliczne)2, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, grupę hydroksylową, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, grupę o wzorze -NHOH, grupy -N(alkilo)hydroksylowe, grupy -N(arylo)hydroksylowe, grupy -N(alkilo)O-alkilowe, grupy -N(arylo)O-alkilowe, grupy -N(alkilo)O-arylowe i grupy -N(arylo)O-arylowe;
PL 211 125 B1 oraz
R22 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne.
W trzeciej grupie związków przynajmniej jeden z podstawników R5, R6, R7 i R8 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy amidynylowe, podstawione lub niepodstawione grupy guanidynylowe, podstawione lub niepodstawione nasycone grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)-(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe i podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe; grupy o wzorze -OR19, w którym R19 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N-(alkilo)(arylowe), podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diheterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(alkilo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe i podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe; grupy o wzorze -NR20R21, w którym R20 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne; grupy o wzorze -NR20R21, w którym R21 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), grupy -C(=O)O-alkilowe, grupy -C(=O)O-arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylo-aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe i podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe; lub grupy o wzorze -C(=O)R25, w którym R25 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę aminową, grupy -NH(alkilowe), grupy -NH(arylowe), grupy -N(alkilowe)2, grupy -N(arylowe)2, grupy -N(alkilo)(arylowe), grupy -NH(heterocykliczne), grupy -N(heterocyklo)(alkilowe), grupy -N(heterocyklo)(arylowe), grupy -N(heterocykliczne)2, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksylowe i podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne.
Zgodnie z jeszcze innym wcieleniem, przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze I, w którym podstawniki podane poniżej definiują czwartą grupę związków:
Y posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę tiolową, grupy alkilotiolowe, grupy arylotiolowe, grupy o wzorze -OR10, grupy o wzorze -C(=O)-R11, grupu o wzorze -NR12R13, grupę cyjanową, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkenylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkinylowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niePL 211 125 B1 podstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)amino-alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe;
Z posiada znaczenia wybrane z grupy obejmują cej atom tlenu, atom siarki lub grupy o wzorze NR14;
R1, R2, R3 i R4 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR15, grupy o wzorze -NR16R17, podstawione lub niepodstawione grupy amidynylowe, podstawione lub niepodstawione grupy guanidynylowe, podstawione lub niepodstawione pierwszo-, drugoi trzeciorzę dowe grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkenylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkinylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe lub grupy o wzorze -C(=O)R18;
R5, R6, R7 i R8 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR19, grupy o wzorze -NR20R21 grupę tiolową, grupy o wzorze -SR22, grupy o wzorze -C(=O)R23, grupy o wzorze -S(=O)2R24, grupę cyjanową, podstawione lub niepodstawione grupy amidynylowe, podstawione lub niepodstawione grupy guanidynylowe, podstawione lub niepodstawione pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowe grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkenylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkinylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)-aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, grupy o wzorze -C(=O)-R25, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe;
R9 i R14 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksylowe, grupę aminową, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe lub grupy -C(=O)-arylowe;
R10 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupy -C(=O)O-alkilowe, grupy -C(=O)O-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), grupę aminową, grupy -NH(alkilowe), grupy -NH(arylowe), grupy -N(alkilowe)2, grupy -N(alkilo)(arylowe), grupy -N(arylowe)2, grupy -C(=O)NH-(heterocykliczne), grupy -C(=O)N(heterocykliczne)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(heterocykliczne) i grupy -C(=O)N(arylo)(heterocykliczne);
PL 211 125 B1
R11 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, grupy alkoksylowe, grupy aryloksylowe, grupę aminową, grupy -NH(alkilowe), grupy -NH(arylowe), grupy -N(alkilowe)2, grupy -N(arylowe)2, grupy -N(alkilo)(arylowe), podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, grupy -NH(heterocykliczne), grupy -N(heterocykliczne)2, grupy -N(alkilo)(heterocykliczne) lub podstawione lub niepodstawione grupy arylowe;
R12 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne;
R13 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, grupę hydroksylową, grupy alkoksylowe, grupy aryloksylowe, grupę aminową, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupy -C(=O)O-alkilowe, grupy -C(=O)O-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), grupy -C(=O)-heterocykliczne, grupy -C(=O)-O-heterocykliczne, grupy -C(=O)NH(heterocykli-czne), grupy -C(=O)N(heterocykliczne)2, grupy -C(=O)N-(alkilo)(heterocykliczne), grupy -C(=O)-N(arylo)(heterocykliczne), podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe;
R15 i R19 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diheterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(alkilo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe;
R16 i R20 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne;
R17 i R21 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, grupę aldehydową, grupy -C(=O)-alkilowe, grupy -C(=O)-arylowe, grupę o wzorze -C(=O)NH2, grupy -C(=O)NH(alkilowe), grupy -C(=O)NH(arylowe), grupy -C(=O)N(alkilowe)2, grupy -C(=O)-N(arylowe)2, grupy -C(=O)N(alkilo)(arylowe), grupy -C(=O)O-alkilowe, grupy -C(=O)O-arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkiPL 211 125 B1 lowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, grupy -C(=O)-heterocykliczne, -C(=O)-O-heterocykliczne, grupy -C(=O)NH-(heterocykliczne), grupy -C(=O)-N(heterocykliczne)2, grupy -C(=O)-N(alkilo)(heterocykliczne), grupy -C(=O)-N(arylo)(heterocykliczne), podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy hydroksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksyalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksyalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksyalkilowe;
23 24 25
R18, R23, R24 i R25 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie posiadają znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę aminową, grupy -NH(alkilowe), grupy -NH(arylowe), grupy -N(alkilowe)2, grupy -N(arylowe)2, grupy -N(alkilo)(arylowe), grupy -NH(heterocykliczne), grupy -N(heterocyklo)(alkilowe), grupy -N(heterocyklo)(arylowe), grupy -N(heterocykliczne)2, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, grupę hydroksylową, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, grupę o wzorze -NHOH, grupy -N(alkilo)hydroksylowe, grupy -N(arylo)hydroksylowe, grupy -N(alkilo)-O-alkilowe, grupy -N(arylo)-O-alkilowe, grupy -N(alkilo)-O-arylowe lub grupy -N(arylo)-O-arylowe;
oraz
R22 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy arylowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne.
We wzorze czwartej grupy związków przynajmniej jeden z podstawników R1, R2, R3 i R4 oznacza grupę o wzorze -OR15, zaś R15 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)-aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diheterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(alkilo)aminoalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(arylo)aminoalkilowe.
W pierwszej, drugiej lub trzeciej grupie związków Z korzystnie oznacza grupę o wzorze -NR14, zaś bardziej korzystnie R14 oznacza atom wodoru. Korzystnymi związkami z grupy czwartej są związki, w których wzorze Z oznacza grupę o wzorze -NR10, zaś bardziej korzystnie R10 oznacza atom wodoru.
Korzystnymi związkami w grupie pierwszej, drugiej trzeciej i czwartej są takie związki,
12 13 w których wzorze Y oznacza grupę o wzorze -OR10, grupę o wzorze -NR12R13 lub podstawioną lub niepodstawioną grupę alkinylową. Bardziej korzystnymi są związki z grupy pierwszej, w których wzorze Y oznacza grupę o wzorze -NR12R13, oraz R12 oznacza atom wodoru. Bardziej korzystnymi związkami w grupie drugiej i trzeciej są związki, w których wzorze Y oznacza grupę o wzorze -NR12R13, zaś jeden z podstawników R12 i R13 oznacza atom wodoru lub obydwa oznaczają atomy wodoru.
Innymi korzystnymi związkami z grupy pierwszej, drugiej i trzeciej są związki, w których wzorze Y posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej grupy o wzorach -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, grupy -NH(arylowe), grupy -N(arylowe)2, grupy o wzorach -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3), -NH(CH2)mNH2, grupy -NH(CH2)mNH(alkilowe), grupy -NH(CH2)mN(alkilowe)2, grupy -N(alkilo)(CH2)mNH2, grupy -N(alkilo)(CH2)mNH(alkilowe), grupy -N(alkilo)(CH2)mN(alkilowe)2, grupy -NH(CH2)n(heterocykliczne), grupy -N(alkilo)[(CH2)n(heterocykliczne)], grupy -NH(CH2)mOH, grupy -NH(CH2)mOCH3, grupy o wzorach -NHCH2CH(NH2)CH(CH3)2, grupa -NH(2-aminocykloheksylowa), grupa -NH(cykloheksylowa), grupa o wzorze -NHOCH3, grupa -NH(N-morfolinylowa), grupa -NH-(chinuklidylowa), zwłaszcza -NH(chinuklid-3-ylowa) lub grupy, w których R12 łącznie z R13 tworzą podstawiony lub niepodstawiony, nasycony pierścień o 5 lub 6 atomach, zawierający atom azotu, w których m oznacza liczbę całkowitą od 2 do 4, taką jak, 2, 3 lub 4, oraz n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, taką jak 0, 1, 2 lub 3.
PL 211 125 B1
Bardziej korzystne związki z grupy pierwszej, drugiej i trzeciej obejmują także takie, w których wzorze Y posiada znaczenia wybrane z grupy obejmują cej grupę -NH(5-benzimidazolilową), grupę o wzorze -NH(CH2)2N(CH3)2, -NH(CH2)2OH, -NH(CH2)(4-imidazolilową), -NH(CH2)(3-imidazolilową), -NH(CH2)(4-pirydylową), -NH(CH2)(2-pirydylową), -NH(CH2)(3-pirydylową), -NH(CH2)(2-tetrahydrofuranylową), -NH(CH2)(4-piperydynylową), -NH(CH2)(3-piperydynylową), -NH(CH2)2[2-(N-metylopirolidynylową)], -NH(CH2)2(2-pirolidynylową), -NH(CH2)[2-(N-metylopirolidynylową)], -NH(CH2)(2-pirolidynylową), -NH(3-piperydynylową) lub -NH(3-pirolidynylową).
Korzystne związki z grupy pierwszej i drugiej obejmują związki, w których wzorze R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru. Inne korzystne związki z grupy pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej są związkami, w których wzorze R1 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklooksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy alkilo-, heterocyklo, lub arylo-aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkilo- lub arylo-aminoalkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkoksylowe lub podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkoksylowe. Jeszcze inne związki z grupy pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej obejmują zwią zki, w których wzorze R1 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy alkilo-, heterocyklo- lub arylo-aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkoksylowe lub podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkoksylowe. Szczególne przykłady obejmują grupy: -OCH3, -OCH2CH2(N-morfolinylową), -N-morfolinylową, -N-cis-dialkilomorfolinylową, -N-(4-alkilo)piperazynylową, grupy -OCH2CH2N(alkilowe)2, grupy -OCH2CH2-NH(alkilowe), grupę -OCH2CH2NH2, grupy -OCH2CH2NH(arylowe), grupy -OCH2CH2N(arylowe)2, grupy -OCH2CH2N(alkilo)(arylowe), grupy alkoksylowe, grupę -O(4-piperydynylową), grupę -O[4-(1-alkilo)piperydynylową], grupy -O[3-(1-alkilo)piperydynylowe], grupę -O[3-chinuklidynylową], -OCH2(2-pirydylową), -OCH2(4-pirydylową), -O(3-pirolidynylową) lub grupy -O[3-(1-alkilo)pirolidynylowe].
Jeszcze inne korzystne związki z grupy pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej obejmują związki, w których wzorze R2 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, grupę nitrową, grupę o wzorze -OCH3, grupę N-morfolinylową, grupę -N-cisdialkilomorfolinylową, -N-(4-alkilo)piperazynylową lub grupę -OCH2(2-pirydylową). Inne korzystne związki z grupy pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej obejmują związki, w których wzorze R2 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, grupę nitrową, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkoksylowe i podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne. Jeszcze inne korzystne związki z grupy pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej obejmują związki, w których wzorze R2 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, grupę nitrową, podstawione lub niepodstawione grupy alkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy alkilo-, heterocyklo- i aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkilo- i diarylo-aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkilo- i arylo-aminoalkoksylowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkilo- i diaryloaminoalkoksylowe lub podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaryloaminoalkoksylowe.
Jeszcze inne korzystne związki z grupy pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej obejmują związki, w których wzorze R6 oznacza grupy alkilowe o jednym do czterech atomach węgla. We wzorach innych korzystnych związków z grupy pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej, R7 oznacza grupę alkilową o jednym do czterech atomach węgla. Jeszcze inne korzystne związki z czterech grup są związkami, w których wzorze R6 lub R7 oznacza grupę o wzorze -OR19 oraz R19 oznacza grupę alkilową, grupę arylową, grupę heterocykliczną lub grupę heterocykloalkilową.
PL 211 125 B1
We wzorach jeszcze innych korzystnych związków z grupy pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej R6 lub R7 oznaczają grupę -OCH2(CH2)q(heterocykliczną) i q oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4, bardziej korzystnie grupa heterocykliczna oznacza grupę -OCH2(CH2)q(heterocykliczną) oraz grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej podstawioną lub niepodstawioną grupę morfolinową, podstawioną lub niepodstawioną grupę piperazynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę piperydynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirolidynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę imidazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę 1,2,3-triazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę 1,2,4-triazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę tetrazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę tiomorfolinową, podstawioną lub niepodstawioną grupę homopiperazynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę oksazolidyn-2-onową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirolidyn-2-onową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirydynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę oksazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę izoksazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę tiazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę izotiazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę furanową, podstawioną lub niepodstawioną grupę tiofenową, podstawioną lub niepodstawioną grupę tetrahydrofuranową, podstawioną lub niepodstawioną grupę tetrahydrotiofenową, podstawioną lub niepodstawioną grupę benzimidazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę benzoksazolową i podstawioną lub niepodstawioną grupę benzotiazolową.
W grupach zawierających grupy heterocykliczne mogą być one przyłączone w różny sposób. Na przykład, w grupie -OCH2(CH2)q(heterocyklicznej), grupa heterocykliczna może być przyłączona do metylenowego atomu węgla w grupie -OCH2(CH2)q poprzez różne atomy w pieścieniu. Na przykład, lecz nie wyłącznie, q oznacza liczbę 1 zaś grupa heterocykliczna oznacza grupę tetrahydrofuranową, którą może przedstawiać grupa -OCH2CH2 (tetrahydrofuranylowa) o następujących dwóch wzorach:
w których wzór III oznacza grupę, którą można określić jako grupę -OCH2CH2(2-tetrahydrofuranylowa), zaś wzór IV oznacza grupę, którą można określić jako grupę -OCH2CH2(3-tetrahydrofuranylową). Jeśli grupą heterocykliczną jest grupa zawierająca atom azotu, taka jak, lecz nie wyłącznie, grupa piperydynowa, piperazynowa, morfolinowa lub pirolidynowa, to grupa heterocykliczna może być związana z metylenowym atomem węgla poprzez atom węgla w pierścieniu lub poprzez atom azotu w heterocyklicznym pierścieniu zawierającym atom azotu. Obydwa takie układy są korzystne. Jeśli grupa heterocykliczna oznacza grupę piperydynową i q oznacza liczbę 2 to jako grupy o wzorze -OCH2(CH2)q (heterocykliczne), korzystnymi są grupy o następujących wzorach:
PL 211 125 B1
Wzór V stanowi przykład grupy -O(CH2)3(N-piperydynylowej) lub grupy -O(CH2)3-(1-piperydynylowej). Wzór VI oznacza przykład grupy -O(CH2)3-(2-piperydynylowej). Wzór VII stanowi przykład grupy -O(CH2))3-(3-piperydynylowej). Wzór VIII stanowi przykład grupy -O(CH2)3-(4-piperydynylowej). Jeśli grupa heterocykliczna oznacza grupę piperazynową, zaś q oznacza liczbę 1 w odniesieniu do grupy -OCH2(CH2)q(heterocyklicznej) to poniż sze wzory są moż liwe i korzystne:
PL 211 125 B1
Wzór IX stanowi przykład grupy -O(CH2)2-(2-piperazynylowej), zaś wzór X stanowi przykład grupy -O(CH2)2-(1-piperazynylowej) lub grupy -O(CH2)2-(N-piperazynylowej). Jeśli grupą heterocykliczną jest grupa morfolinowa, zaś q oznacza liczbę 1 w odniesieniu do grupy -OCH2-(CH2)q(heterocyklicznej), to poniższe wzory są możliwe i korzystne:
Wzór XI stanowi przykład grupy -O(CH2)2-(3-morfolinylowej), wzór XII stanowi przykład grupy -O(CH2)2-(4-morfolinylowej) lub grupy -O(CH2)2-(N-morfolinylowej) oraz wzór XIII stanowi przykład grupy -O(CH2)2-(2-morfolinylowej). Zaobserwować można, że jeśli grupa oznacza grupę pirolidynową i q oznacza liczbę 1, to możliwe wzory obejmują grupę -O(CH2)2-(1-pirolidynylową) lub grupę -O(CH2)2-(N-pirolidynylową), grupę -O(CH2)2-(2-pirolidynylową) i grupę -O(CH2)2-(3-pirolidynylową).
Jeszcze innymi korzystnymi związkami z grupy pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej są związki, w których przynajmniej jeden z podstawników R5, R6, R7 i R8 oznacza podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, bardziej szczegółowo, podstawione lub niepodstawione grupy heterocy32
PL 211 125 B1 kliczne zawierające przynajmniej jeden atom tlenu lub atom azotu, jeszcze bardziej szczegółowo, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne wybrane z poniższych grup: morfolinowej, piperazynowej, piperydynowej, 1,2,3-triazolowej, 1,2,4-triazolowej, tetrazolowej, pirolidynowej, pirazolowej, pirolowej, tiomorfolinowej, tiomorfolinowej, w której atom siarki w grupie tiomorfolinowej związany jest z jednym lub wieloma atomami tlenu, homopiperazynowej, benzimidazolowej, oksazolidyn-2-onowej, pirolidyn-2-onowej, imidazolowej, izoksazolowej, oksazolowej, izotiazolowej, tiazolowej, tiofenowej, furanowej, piranowej, tetrahydrotiofenowej, tetrahydrofuranowej, tetrahydropiranowej lub pirydynowej.
Inne korzystne związki z grupy pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej obejmują związki, w których wzorze przynajmniej jeden z podstawników R19 i R21 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, obejmujące: grupy o wzorze -CH2(CH2)pNH2, grupy -CH2(CH2)pNH(alkilowe), grupy -CH2(CH2)pNH(arylowe), grupy -CH2(CH2)pN(alkilowe)2, grupy -CH2(CH2)pN(arylowe)2, grupy -CH2(CH2)pN(alkilo)(arylowe) i grupy -CH2(CH2)p(heterocykliczne), w których p oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 4 i grupę heterocykliczną o wzorze -CH2(CH2)p(heterocykliczną), w której grupa heterocykliczna zawiera atom azotu oraz wybrana jest z grupy obejmującej podstawioną lub niepodstawioną grupę morfolinową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirolidynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę piperazynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę piperydynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę imidazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę 1,2,3-triazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę 1,2,4-triazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę tetrazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę tiomorfolinową, podstawioną lub niepodstawioną grupę homopiperazynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę oksazolidyn-2-onową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirolidyn-2-onową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirydynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę oksazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę izoksazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę tiazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę izotiazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę benzimidazoIową, podstawioną lub niepodstawioną grupę benzoksazolową i podstawioną lub niepodstawioną grupę benzotiazolową.
Jeszcze inne korzystne związki z grupy pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej obejmują pochodne, w których wzorze R25 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy arylowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, grupę o wzorze -NH2, grupy -NH(alkilowe), grupy -N(alkilowe)2, grupy -NH(arylowe), grupy -N(arylowe)2, grupy -N(alkilo)(arylowe), grupy -NH(heterocykliczne), grupy -N(heterocyklo)(alkilowe), grupy -N(heterocyklo)(arylowe), grupy -N(heterocykliczne)2 lub grupy heterocykliczne zawierające atom azotu. W takich związkach, grupy heterocykliczne zawierające atom azotu mogą być związane z karbonylowym atomem węgla grupy o wzorze -C(=O)R25 zarówno przez atom azotu lub przez atom węgla w heterocyklicznych pierścieniach zawierających atom azotu. W bardziej korzystnych związkach występuje heterocykliczna grupa zawierająca atom azotu określona jako R25 i wybrana z grupy obejmującej podstawioną lub niepodstawioną grupę morfolinową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirolidynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę piperazynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę piperydynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę imidazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę 1,2,3-triazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę 1,2,4-triazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę tetrazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę tiomorfolinową, podstawioną lub niepodstawioną grupę homopiperazynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę oksazolidyn-2-onową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirolidyn-2-onową, podstawioną lub niepodstawioną grupę pirydynową, podstawioną lub niepodstawioną grupę oksazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę izoksazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę tiazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę izotiazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę benzimidazolową, podstawioną lub niepodstawioną grupę benzoksazolową lub podstawioną lub niepodstawioną grupę benzotiazolową.
Korzystnymi związkami z grupy pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej są również związki, w których wzorze R9 oznacza atom wodoru.
PL 211 125 B1
Korzystne związki z grupy czwartej obejmują związki, w których wzorze R1 oznacza grupę o wzorze -OR15 oraz R15 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy dialkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy alkiloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diaryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy aryloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (alkilo)(arylo)aminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykliczne, podstawione lub niepodstawione grupy heterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy diheterocykloaminoalkilowe, podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(alkilo)aminoalkilowe lub podstawione lub niepodstawione grupy (heterocyklo)(arylo)aminoalkilowe.
Związki o wzorze I można łatwo wytwarzać z prostych substratów jak przedstawiono w poniższych przykładach. Związki o wzorze I zwykle można wytwarzać stosując związki benzenu podstawionego grupą cyjanową lub karboksylową oraz ewentualnie innymi grupami.
Związki o wzorze I można wytwarzać z prostych związków wyjściowych, jak przedstawiono na schematach 1-4 i przykładowo opisano w przykładach. Jak przedstawiono na schemacie 1, związki o wzorze I można zwykle wytwarzać z aromatycznych związków podstawionych grupami aminowymi i karboksylowymi.
Jak przedstawiono na schemacie 1, podstawiony związek aromatyczny, taki jak, podstawiony lub niepodstawiony kwas 2-aminobenzoesowy można poddawać reakcji z halogenkiem acylu, takim jak, 2-(chlorokarbonylo)octan metylu, w celu uzyskania amidu, który poddaje się reakcji z podstawionym lub niepodstawionym 1,2-diaminobenzenem. Otrzymany produkt jest 4-hydroksy-podstawionym związkiem o wzorze I. Każdy specjalista w tej dziedzinie uzna, że procedurę przedstawioną na schemacie 1 można modyfikować w celu wytwarzania różnych związków.
Sposób wytwarzania 4-aminowych, podstawionych związków o wzorze I przedstawiono na schemacie 2. Jak przedstawiono na schemacie 2, aromatyczne związki podstawione grupą aminową i cyjanową można stosować do wytwarzania 4-aminowych podstawionych związków o wzorze I. Związki, takie jak, 2-cyjanooctan etylu można poddawać reakcji z etanolem w celu wytwarzania chlorowodorku 3-etoksy-3-iminopropanonianu etylu. Następnie w wyniku reakcji z podstawioną lub niepodstawioną 1,2-fenylenodiaminą uzyskuje się podstawiony lub niepodstawiony 2-benzimidazol-2-ilooctan etylu. Reakcję podstawionego lub niepodstawionego 2-benzimidazol-2-ilooctanu etylu ze związkiem aromatycznym posiadającym grupę aminową i cyjanową, takim jak, podstawiony lub niepodstawiony 2-aminobenzonitryl z zasadą, taką jak, bis(trimetylosililo)amidek litu lub kwas Lewis'a, taki jak, czterochlorek cyny, pozwala uzyskać podstawiony lub niepodstawiony związek 4-aminopodstawiony o wzorze I.
PL 211 125 B1
Schemat 2.
Η
Na schemacie 3 przedstawiono ogólny sposób wytwarzania 4-dialkiloaminowych i 4-alkiloaminowych związków o wzorze I. Na schemacie 3 przedstawiono, że 4-hydroksy podstawiony związek o wzorze I moż na przekształcić w pochodną 4-chlorową za pomocą reakcji z tlenochlorkiem fosforu lub chlorkiem tionylu. Następnie 4-chloropochodną można poddawać reakcji z alkiloaminą lub dialkiloaminą w celu uzyskania odpowiedniej pochodnej 4-alkiloaminowej lub 4-dialkiloaminowej. Usunięcie grupy ochraniającej pozwala na uzyskanie końcowych związków 4-alkiloaminowych lub 4-dialkiloaminowych o wzorze I. Inne grupy związków, które mogą tym samym sposobem reagować z pochodną 4-chlorową obejmują lecz nie wyłącznie, zwią zki o wzorach ROH, RSH i CuCN.
PL 211 125 B1
Schemat 3.
odblokowanie
HCl
EtOH
OEt
HCl
EtO ogrzewanie
UHMDS ogrzewanie (P=grupa ochraniająca)
EtO
RNH
POC13 lub
SOC12
Jak przedstawiono na schemacie 4, związki o wzorze I, posiadające w położeniu 4-atom wodoru, grupę alkilową, grupę arylową lub grupę heterocykliczną, można wytwarzać przy użyciu podstawionego lub niepodstawionego 2-benzimidazol-2-ilooctanu, wytwarzanego sposobem przedstawionym na schemacie 2 i 3.
PL 211 125 B1
R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylową, heterocykliczną.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także kompozycje, które można wytwarzać za pomocą zmieszania jednego lub wielu związków według niniejszego wynalazku lub ich dopuszczonych do stosowania w farmacji soli, lub ich odmian tautomerycznych, z dopuszczonymi do stosowania w farmacji nośnikami, dodatkami, środkami wiążącymi, rozcieńczalnikami i tym podobnymi, w celu leczenia lub poprawienia stanu chorych na różne choroby wywołane aktywnością VEGF-RTK, bardziej szczegółowo angiogenezą (rozrostem naczyń) towarzyszącą nowotworowi. Terapeutyczna skuteczność dawki odnosi się do takiej ilości jednego lub wielu związków według niniejszego wynalazku jaka wystarcza do uzyskania zmniejszenia objawów choroby. Farmaceutyczne kompozycje według niniejszego wynalazku można wytwarzać sposobami znanymi w tej dziedzinie, takimi jak, między innymi konwencjonalne granulowanie, mieszanie, rozpuszczanie, kapsułkowanie, liofilizowanie, emulgowanie lub mokre mielenie. Kompozycje mogą być w postaci, na przykład, granul, proszku, tabletek, kapsułek, syropu, czopków, roztworów do iniekcji, emulsji, eliksirów, zawiesin lub roztworów. Kompozycje według niniejszego wynalazku można wytwarzać dla różnych dróg podawania, na przykład, do podawania doustnie, do podawania przez błony śluzowe, do podawania doodbytniczo lub do podawania podskórnie, takiego jak iniekcje dooponowe, dożylne, domięśniowe, dootrzewnowe, donosowe, dooczne lub dokomorowe. Związek lub związki według niniejszego wynalazku można również podawać raczej miejscowo niż ogólnie, sposobem takim jak, iniekcja kompozycji do podtrzymywanego uwalniania. Poniższe postacie dawkowania zamieszcza się jako przykłady i nie mają one na celu ograniczania niniejszego wynalazku.
W celu podawania doustnie, podpoliczkowo i podjęzykowo jako stałe posacie dawkowania dopuszczone do stosowania są proszki, granulki, tabletki, tabletki romboidalne, kapsułki, kapsułki żelowe i opłatki. Można je wytwarzać, na przykład, za pomocą zmieszania jednego lub wielu związków według niniejszego wynalazku, lub jego dopuszczonej do stosowania w farmacji soli lub jego odmiany tautomerycznej, z przynajmniej jednym dodatkiem lub zaróbką, takimi jak, skrobia lub inne dodatki. Odpowiednie dodatki lub zaróbki obejmują, sacharozę, laktozę, cukier celulozowy, mannitol, maltitol, dekstrozę, sorbitol, skrobię, agar, alginiany, chityny, chitosany, pektyny, tragakant, gumę arabską, żelatyny, kolageny, kazeinę, albuminę, syntetyczne lub półsyntetyczne polimery lub glicerydy, metylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i/lub poliwinylopirolidon. Ewentualnie, doustne postacie dawkowania mogą zawierać inne składniki ułatwiające podawanie, takie jak, nieaktywny rozcieńczalnik lub środek poślizgowy, taki jak, stearynian magnezu, lub środki konserwujące, takie jak, paraben lub kwas sorbowy, lub antyutleniacze, takie jak, kwas askorbinowy, tokoferol lub cysteina, środki ułatwiające rozpad, środki wiążące, środki zagęszczające, środki buforujące, środki słodzące, środki smakowe lub środku zapachowe. Ponadto, w celu ułatwienia identyfikacji można dodawać barwniki i pigmenty. Tabletki i tabletki romboidalne mogą być ponadto pokryte odpowiednimi substancjami powlekającymi znanymi w tej dziedzinie wiedzy.
Ciekłe postacie dawkowania do podawania doustnie mogą być w postaci dopuszczonych do stosowania w farmacji emulsji, syropów, eliksirów, zawiesin, gęstych zawiesin i roztworów, które mogą zawierać nieaktywny rozcieńczalnik, taki jak, woda. Farmaceutyczne kompozycje można wytwarzać w postaci ciekłych zawiesin lub roztworów, przy użyciu jałowej cieczy, takiej jak, lecz nie wyłącznie, olej, woda, alkohol i ich mieszaniny. Do kompozycji do podawania doustnie lub pozajelitowo można dodawać dopuszczone do stosowania w farmacji środki powierzchniowo czynne, środki zawieszające i środki emulgujące.
Jak wspomniano powyżej, zawiesiny mogą zawierać oleje. Takie oleje mogą obejmować, lecz nie wyłącznie olej z orzeszków ziemnych, olej sezamowy, olej z nasion bawełny, olej kukurydziany i oliwę z oliwek.
PL 211 125 B1
Kompozycje zawiesinowe mogą zawierać również estry kwasów tłuszczowych, takich jak, oleinian etylu, mirystynian izopropylu, glicerydy kwasów tłuszczowych i acetylowane glicerydy kwasów tłuszczowych. Kompozycje zawiesinowe mogą zawierać alkohole, takie jak, lecz nie wyłącznie, etanol, alkohol izopropylowy, alkohol heksadecylowy, gliceryna i glikol propylenowy. Do wytwarzania kompozycji zawiesinowych można stosować również, etery, takie jak, lecz nie wyłącznie, glikol polietylenowy, węglowodory z ropy naftowej, takie jak, olej mineralny lub wazelina.
W celu podawania donosowo, kompozycje farmaceutyczne moż na wytwarzać w postaci do rozpylania lub w postaci aeorozoli zawierających odpowiednie rozpuszczalniki i ewentualnie inne związki, takie jak, lecz nie wyłącznie, środki stabilizujące, środki przeciwdrobnoustrojowe, antyutleniacze, środki modyfikujące pH, środki powierzchniowo czynne, środki modyfikujące biodostępność i ich mieszaniny. Jako czynnik nośny dla kompozycji aerozolowych można stosować sprężone powietrze, azot, dwutlenek węgla lub węglowodór oparty na rozpuszczalniku o niskiej temperaturze wrzenia. Zwykle rozważa się zastosowanie związku lub związków według niniejszego wynalazku w postaci aerozolowego zraszania z urządzenia do rozpylania lub podobnych.
Iniekcyjne postacie dawkowania zwykle obejmują wodne zawiesiny lub olejowe zawiesiny, które można wytwarzać przy użyciu odpowiedniego środka dyspergującego lub środka zwilżającego i środka zawieszającego. Iniekcyjne postacie można wytwarzać w fazie roztworu lub w postaci zawiesiny, którą wytwarza się z rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika. Dopuszczone do stosowania rozpuszczalniki lub nośniki obejmują jałową wodę, roztwór Ringer'a lub wodny izotoniczny roztwór soli. Sposobem alternatywnym, jako rozpuszczalniki lub środki zawieszające można stosować jałowe oleje. Korzystnie, olej lub kwas tłuszczowy są substancjami nielotnymi i obejmują oleje pochodzenia naturalnego lub syntetycznego, kwasy tłuszczowe, mono-, di- lub tri-glicerydy.
W celu podawania iniekcyjnego, farmaceutyczne kompozycje można wytwarzać w postaci proszku odpowiedniego do przygotowania do podawania z odpowiednim roztworem jaki opisano powyżej. Przykłady obejmują, lecz nie wyłącznie, uzyskane w wyniku liofilizacji, suszenia rotacyjnego lub suszenia rozpyłowego, proszki, bezpostaciowe proszki, granulki, osady lub produkty rozdrobnienia. W celu iniekcji, kompozycje mogą ewentualnie zawierać ś rodki konserwują ce, ś rodki modyfikują ce pH, środki powierzchniowo czynne, środki modyfikujące biodostępność i ich mieszaniny. Związki można przygotować do pozajelitowego podawania w iniekcji, takiej jak, wlewki lub ciągłe infuzje. Jednostką dawkowania dla podawania w iniekcji mogą być ampułki lub pojemniki wielodawkowe.
W celu podawania doodbytniczo, farmaceutyczne kompozycje mo ż na wytwarzać w postaci czopków, maści, wlewek, tabletek lub kremu pozwalających na uwalnianie leku w jelitach, w zagięciu esicy i/lub w odbycie. Doodbytnicze czopki wytwarza się za pomocą zmieszania jednego lub wielu związków według niniejszego wynalazku, lub ich dopuszczonych do stosowania w farmacji soli lub odmian tautomerycznych, z dopuszczonymi do stosowania nośnikami, na przykład, masłem kakaowym lub glikolem polietylenowym, które występują w postaci stałej w czasie przechowywania w normalnej temperaturze oraz w postaci ciekłej w temperaturze odpowiedniej do uwalniania leku wewnątrz ciała, takiej jak w odbycie. Oleje można również stosować do wytwarzania kompozycji w kapsułkach z miękkiej żelatyny i w czopkach. Wodę, solankę, wodne roztwory dekstrozy i odpowiedniego cukru, oraz gliceryna mogą być stosowane do wytwarzania zawiesinowych kompozycji, które mogą zawierać również środki zawieszające, takie jak, pektyny, karbomery, metylocelulozę, hydroksypropylocelulozę lub karboksymetylocelulozę, jak również, środki buforujące i konserwujące.
Poza opisanymi powyżej reprezentatywnymi przykładami postaci dawkowania, dopuszczone do stosowania w farmacji zaróbki i dodatki są ogólnie znane specjalistom w tej dziedzinie wiedzy i są one objęte niniejszym wynalazkiem. Takie zaróbki i dodatki opisano, na przykład, w pracy Remingtons Pharmaceutical Sciences Mack Pub. Co., New Jersey (1991).
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być przeznaczone do krótkiego działania, do szybkiego uwalniania, do długiego działania i przedłużonego uwalniania, jak opisano powyżej. Tak więc, farmaceutyczne kompozycje można także wytwarzać tak, by zapewnić kontrolowane uwalnianie lub powolne uwalnianie.
Niniejszy wynalazek obejmuje również, na przykład, micele lub lipozomy lub pewne inne kostacie kapsułkowane lub można je podawać w postaci o przedłużonym uwalnianiu w celu zapewnienia przedłużonego przechowywania i/lub dostarczania. Tym samym, farmaceutyczne kompozycje można wytłaczać w postaci pastylek lub cylinderków i w tej postaci umieszczać w mięśniach lub podskórnie, jako zasobniki iniekcyjne lub jako implanty, takie jak, stenty. Do takich implantów można wykorzystywać znane substancje obojętne, takie jak, silikony i biodegradowalne polimery.
PL 211 125 B1
Konkretne dawkowanie można określić na podstawie rozwoju choroby, wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci i diety pacjenta, okresów dawkowania, drogi podawania, szybkości wydzielania i towarzyszących leków. Jakakolwiek z powyższych postaci dawkowania, zawierająca skuteczne ilości zgodna z rutynową praktyką mieści się w zakresie niniejszego wynalazku.
Terapeutycznie skuteczna dawka może zmnieniać się w zależności od drogi podawania i postaci dawkowania. Korzystny związek lub związki według niniejszego wynalazku wykazują wysoki indeks terapeutyczny. Indeks terapeutyczny oznacza stosunek pomiędzy działaniem toksycznym i działaniem terapeutycznym, wyrażony jako stosunek LD50 do ED50. LD50 oznacza dawkę śmiertelną dla 50% populacji, zaś ED50 oznacza dawkę terapeutycznie skuteczną dla 50% populacji. Wartości LD50 i ED50 oznacza się zgodnie ze standardowymi procedurami farmaceutycznymi na hodowlach komórek zwierzęcych lub na doświadczalnych zwierzętach.
Określenie leczenie w niniejszym opisie patentowym oznacza złagodzenie objawów towarzyszących zaburzeniom lub chorobie, lub zatrzymanie rozwoju lub zaostrzania się tych objawów, lub zapobieganie lub profilaktykę tej choroby lub tych zaburzeń. Na przykład, w odniesieniu do leczenia pacjentów wymagających podania inhibitora VEGF-RTK, skuteczne leczenie może obejmować zmniejszenie proliferacji naczyń włosowatych odżywiających nowotwór lub zniekształconą tkankę, złagodzenie objawów towarzyszących wzrostowi nowotworu, proliferacji naczyń, lub zniekształconej tkanki, zatrzymanie proliferacji naczyń włosowatych, lub zatrzymanie rozwoju choroby, takiej jak, nowotwór lub wzrostu nowotworowych komórek. Leczenie może również obejmować podawanie farmaceutycznych kompozycji według niniejszego wynalazku w połączeniu z innymi sposobami leczenia. Na przykład, związki i kompozycje według niniejszego wynalazku można podawać przed, w czasie i po zabiegu operacyjnym i/lub leczeniu za pomocą naświetlania. Związki według wynalazku można także podawać w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi obejmującymi również leki stosowane w terapii antysensownej i terapii genowej.
Sposób leczenia pacjenta, którego stan zdrowotny wymaga podania inhibitora tyrozynowej kinazy receptora czynnika wzrostu naczyniowo-śródbłonkowego, obejmujący podawanie skutecznej ilości farmaceutycznej kompozycji według niniejszego wynalazku pacjentowi, którego stan zdrowotny wymaga takiego leczenia.
Sposób hamowania wzrostu nowotworu u pacjenta z nowotworem, obejmujący podawanie mu skutecznej ilości związku lub jego soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
Sposób hamowania proliferacji naczyń włosowatych u pacjenta z nowotworem, obejmujący podawanie mu skutecznej ilości związku lub jego soli dopuszczonej do stosowania w farmacji.
Sposób wytwarzania farmaceutycznych kompozycji, obejmujący mieszanie jakiegokolwiek powyżej opisanego związku z dopuszczonym do stosowania w farmacji nośnikiem i z wodą lub z wodnym roztworem.
Niniejszy wynalazek, ogólnie przedstawiony w niniejszym opisie będzie bardziej dokładnie zrozumiałym w odniesieniu do poniższych przykładów, które zamieszcza się w celu zilustrowania i nie mają one na celu ograniczania niniejszego wynalazku.
Pr z y k ł a d y
Poniższe skrótowe zapisy stosuje się w przykładach:
ATP: trifosforan adenozyny
BSA: albumina surowicy wołowej
DMA: N,N-dimetyloacetamid
DMF: N,N-dimetyloformamid dppf: 1,1'-(difenylofosfino)ferrocen
DTT: DL-ditiotreitol
EDTA: kwas etylenodiaminotetraoctowy
EtOAc: octan etylu
EtOH: etanol
HBTU: heksafluorofosforan (O-benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy
Wartość IC50: stężenie inhibitora, które powoduje zmniejszenie mierzonej aktywności o 50% LiHMDS: bis(trimetylosililo)amidek litu
MeOH: metanol
NMP: N-metylopirolidon
THF: tetrahydrofuran
PL 211 125 B1
Nazewnictwo związków według programu Nomenclator (v. 3.0 & v. 5.0) z CmemInovation Software, Inc. oraz ACD/Name v. 4. 53.
Różne wyjściowe związki arylodiaminowe stosowane do wytwarzania octanów benzimidazolu można otrzymywać ze źródeł handlowych, wytwarzać sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie lub wytwarzać poniższymi sposobami ogólnymi według metod 1-15.
Metoda 1
2,4-Difluoronitrobenzen (1,0 równoważnika) umieszcza się w suchej kolbie okrągłodennej, zaopatrzonej we wykraplacz wypełniony mieszaniną acetonu i suchego lodu. Amoniak wykrapla się w kolbie i uzyskany roztwór miesza w temperaturze wrzenia w czasie 7 godzin. W czasie 1 godziny wytwarza się osad o barwie żółtej. Po czasie 7 godzin usuwa się wykraplacz i pozwala na odparowanie ciekłego amoniaku w czasie kolejnych godzin. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (85:15 heksany: octan etylu, produkt wykazuje wartość Rf = 0,32, zanieczyszczenie wartość Rf = 0,51); GC/MS m/z 156,1 (M +), Rt 11,16 minuty.
Otrzymaną 5-fluoro-2-nitrofenyloaminę (1,0 równoważnika) i aminę (1,1 równoważnika), na przykład, N-metylopiperazynę, rozpuszcza się w N-metylopirolidonie i dodaje się trietyloaminę (2,0 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 100°C w czasie 3 godzin. Roztwór oziębia się do temperatury pokojowej i rozcieńcza wodą. Otrzymany osad sączy się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania produktu 2-nitro-diaminowego. Sposobem alternatywnym, ten sam produkt można uzyskać z dostępnej w handlu 5-chloro-2-nitrofenyloaminy w identycznych warunkach w czasie ogrzewania w temperaturze 130°C w czasie 1-2 dni. W pewnych przykładach, zastąpienie na zarówno 5-fluoro-2-nitrofenyloaminę jak i na 5-chloro-2-nitrofenyloaminę można wykonać przy użyciu nierozcieńczonej aminy (5 równoważników) w temperaturze 100°C lub odpowiednio 130°C. Produkt izoluje się sposobem identycznym. LC/MS m/z 237,1 (MH+), Rt 1,304 minuty.
Nitroaminę (1,0 równoważnik) i 10% Pd/C (0,1 równoważnika) zawiesza się w bezwodnym etanolu w temperaturze pokojowej. Z kolby reakcyjnej usuwa się powietrze i następnie wypełnia ją wodorem. Otrzymaną mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru w czasie nocy. Otrzymany roztwór sączy się przez warstwę celitu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania surowego produktu, który stosuje się następnie bez dalszego oczyszczania.
Metoda 2
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 2,3-difluoro-6-nitrofenyloaminę (1 równoważnik) i taką ilość N-metylopirolidonu, która pozwala na uzyskanie gę stej zawiesiny. Aminę (5 równoważników), na przykład, N-metylopiperazynę, dodaje się do roztworu i całość ogrzewa w temperaturze 100°C. Po czasie 2 godzin, roztwór ozię bia się i wylewa do wody. Utworzone ciało stałe o barwie jasnożółtej sączy się i suszy. Nitroaminę poddaje się redukcji sposobem opisanym w metodzie 1 i uzyskuje surowy produkt, który stosuje się bez dalszego oczyszczania. LC/MS m/z 225,1 (MH+), Rt 0,335 minuty.
PL 211 125 B1
Metoda 3
Do 0,1 molowego roztworu 1,3-difluoro-2-nitrobenzenu w dimetyloformamidzie dodaje się trietyloaminę (2 równoważniki) i następnie aminę (1 równoważnik), na przykład, morfolinę. Całość miesza się w czasie 18 godzin i następnie rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. LC/MS m/z 227,2 (MH+), Rt 2,522 minuty. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Amoniak wykrapla się do rury zawierającej surowy produkt. Rurę zatapia się i ogrzewa w temperaturze 100°C (pod ciś nieniem 400 psi). Po czasie 72 godzin rurę pozostawia się do ozię bienia i amoniak odparowuje uzyskując ciało stałe o barwie czerwonawej. Nitroaminę redukuje się sposobem opisanym w metodzie 1 i uzyskuje surowy produkt, który stosuje się bez dalszego oczyszczania. LC/MS m/z 194,1 (MH+), Rt 1,199 minuty.
Metoda 4
Do mieszanego roztworu wodorku sodu (1,3 równoważnika) w N-metylopirolidonie dodaje się alkohol (1,0 równoważnik), na przykład 2-metyloksyetanol. Otrzymaną mieszaninę miesza się w czasie 30 minut. Powoli dodaje się zawiesinę 5-fluoro-2-nitrofenyloaminy w N-metylopirolidonie. Całość ogrzewa się do temperatury 100°C. Po czasie 2 godzin mieszaninę reakcyjną oziębia się i dodaje do niej wodę. Następnie mieszaninę sączy się, zaś oddzielone ciało stałe przemywa wodą i oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina octan etylu i heksanu w stosunku 1:1). LC/MS m/z 213,2 (MH+), Rt 2,24 minuty. Nitroaminę redukuje się sposobem opisanym w metodzie 1 w celu uzyskania surowego produktu, który stosuje się bez dalszego oczyszczania. LC/MS m/z 183,1 (MH+), Rt 0,984 minuty.
Metoda 5
Azodikarboksylan diizopropylu (1,1 równoważnika) w czasie mieszania wkrapla się do roztworu 4-amino-3-nitrofenolu (1,0 równoważnik), trifenylofosfiny (1,1 równoważnik) i alkoholu, na przykład, N-(2-hydroksyetylo)morfoliny (1,0 równoważnik), w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w czasie 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się i produkt oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu i metanol w stosunku 98:2) uzyskując 4-(2-morfolin-4-yloetoksy)-2-nitrofenyloaminę w postaci oleju o ciemnej barwie czerwonawo-brązowej. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rt 1,01 minuty. Nitroaminę
PL 211 125 B1 redukuje się sposobem opisanym w metodzie 1, uzyskując surowy produkt, który stosuje się bez dalszego oczyszczania. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rt 0,295 minuty.
Metoda 6
Do kolby zawierającej 4-amino-3-nitrofenol (1 równoważnik), węglan potasu (2 równoważniki) i 2-butanon dodaje się dibromek alkilu, na przykł ad, 1,3-dibromopropan (1,5 równoważ nika). Nastę pnie, uzyskaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C w czasie 18 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę sączy się, zatęża i rozcieńcza wodą. Następnie roztwór trzykrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu i połączone warstwy organiczne zatęża uzyskując ciało stałe, które przemywa się pentanem. LCMS m/z 275,1 (MH+), Rt 2,74 minuty.
Roztwór uzyskanego powyżej bromku w acetonitrylu, aminę, na przykład, pirolidynę (5 równoważników), Cs2CO3 (2 równoważniki) i Bu4NJ (0,1 równoważnika) ogrzewa się w temperaturze 70°C w czasie 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, sączy i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, przemywa wodą i zatęża uzyskując pożądaną nitroaminę, 2-nitro-4-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)fenyloaminę. LCMS m/z 266,2 (MH+), Rt 1,51 minuty. Nitroaminę redukuje się sposobem opisanym w metodzie 1 w celu uzyskania surowego produktu, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Metoda 7
Do zawiesiny 6-chloro-3-nitropirydyn-2-aminy (1 równoważnik) w acetonitrylu dodaje się aminę, na przykład, morfolinę (4 równoważniki). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 70°C w czasie 5 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość uciera z eterem w celu uzyskania pożądanego związku w postaci proszku o barwie jasnożółtej. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rt 1,79 minut.
Nitroaminę redukuje się sposobem opisanym w metodzie 1 w celu uzyskania surowego produktu, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Metoda 8
Fenol (1 równoważnik) i 5-chloro-2-nitroanilinę (1 równoważnik) rozpuszcza się w dimetyloformamidzie i w jednej porcji dodaje stały K2CO3 (2 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 120°C w czasie nocy. Nastę pnie mieszaninę reakcyjną ozię bia się do temperatury pokojowej, większość dimetyloformamidu oddestylowuje i do pozostałości dodaje wodę w celu wytrącenia osadu. Ciało stałe suszy się i oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (2-10% MeOH/CH2Cl2) w celu uzyskania pożądanego produktu. Nitroaminę redukuje się sposobem opisanym w metodzie 1 w celu uzyskania surowego produktu, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
PL 211 125 B1
Ponadto, wprowadzenie podstawników do pierścienia benzimidazolowego nie ogranicza się do wczesnych etapów syntezy i może być realizowane po utworzeniu pierścienia chinolinonowego. Na przykład, surowy ester metylowy przedstawiony na powyższym schemacie rozpuszcza się w mieszaninie etanolu i 30% wodnego roztworu wodorotlenku potasowego w stosunku 1:1 po czym miesza w temperaturze 70°C w czasie nocy. Mieszaninę reakcyjną ozię bia się i zakwasza 1 normalnym kwasem solnym do uzyskania osadu. Osad ten odsącza się, przemywa wodą i suszy w celu uzyskania kwasu 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksylowego kwasu 2-(4-amino-2-okso-3-hydrochinolilo)benzimidazolo-6-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie brązowej. LC/MS m/z: 321,1 (MH+), Rt 2,26 minuty.
Mieszaninę kwasu 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksylowego (1 równoważnik), aminy (1 równoważnik), EDC (chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, 1,2 równoważnika), HOAT (1-hydroksy-7-azabenzotriazol, 1,2 równoważnika) i trietyloaminy (2,5 równoważ nika) w dimetyloformamidzie, miesza się w temperaturze 23°C w czasie 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną miesza się z wodą i octanem etylu. Połączone warstwy organiczne suszy się (Na2SO4) i zatęża. Dodaje się wodę i utworzony osad sączy i suszy w celu uzyskania pożądanego produktu.
Różne pochodne kwasu 2-aminobenzoesowego stosowane jako substancje wyjściowe do syntezy bezwodników izatoesowych można uzyskać ze źródeł handlowych, można wytwarzać sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie wiedzy lub przygotowywać za pomocą ogólnych metod 10-11. Ogólne sposoby syntezy bezwodnika izatoesowego przedstawiono w J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 i w J. Heterocycl. Chem. 1975, 12(3), 565.
Metoda 10
Związki 1-3 można wytwarzać sposobami podobnymi do przedstawionych w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki numer 4 287 341. Związek 3 redukuje się w standardowych warunkach wodorowania nad 10% Pd/C w NH4OH w temperaturze 50°C w czasie 48 godzin. Produkt wytrąca się za pomocą zobojętniania lodowatym kwasem octowym, sączenia i przemywania wodą i eterem. Wydajność wynosi około 50%. Związek 5 wytwarza się sposobem podobnym do przedstawionego w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki numer 5 716 993.
PL 211 125 B1
Metoda 11
Jodowanie pochodnych aniliny: jodowanie przeprowadza się sposobem podobnym do opisanego w J. Med. Chem. 2001, 44, 6, 917-922. Do estru antranilowego w etanolu dodaje się mieszaninę siarczanu srebra (1 równoważnik) i J2 (1 równoważnik). Zwykle, reakcję prowadzi się w czasie 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu i zatęża. Pozostałość umieszcza się w octanie etylu i przemywa wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3x), wodą (3x), solanką (1x), suszy (MgSO4), sączy i zatęża. Surowy produkt (około 5 g) rozpuszcza się w metanolu (60-100 ml), 6 normalnym roztworze NaOH (25 ml) i wodzie (250 ml). Reakcje zwykle zachodzą w czasie ogrzewania w temperaturze 70-80°C w czasie 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu (2x), zobojętnia kwasem solnym, sączy w celu oddzielęnia ciał stałych i stałe ciała przemywa wodą. Produkty suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem.
W różnych przypadkach, podstawniki w pierścieniu chinolinonowym można wprowadzać również po dokonaniu sprzęgania co przedstawiono w ogólnych metodach 12-15.
Metoda 12
Przekształcenie C-6 lub C-7 halogenków w grupę kwasową przeprowadza się sposobami opisanymi w następujących odnośnikach literaturowych - H. Koga i jego współpracownicy, Tet. Let., 1995, 36, 1, 87-90 i T. Fukuyama i jego współpracownicy, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3125-3126.
PL 211 125 B1
Przekształcenie C-6 lub C-7 halogenków w grupę cyjanową przeprowadza się sposobami opisanymi w następujących odnośnikach literaturowych - B.A. Anderson i jego współpracownicy, J. Org. Chem., 1998, 63, 8224-828.
Metoda 14
Y=B(0H)2 lub Sn(nBu)3
Przekształcenie C-6 lub C-7 halogenków w grupę arylową przeprowadza się standardową metodą Suzuki lub Stille'a jakie opisano poniżej.
Metoda Suzuki: Do fiolki (4 ml) dodaje się kolejno chinolon (1 równoważnik), kwas borowy (1,2-1,5 równoważniki), Pd(dppf)Cl2, Cl2CH2 (0,2 równoważnika), dimetyloformamid (0,5 - 1 ml) i trietyloaminę (4 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną przemywa się argonem, zamyka i ogrzewa w temperaturze 85°C w czasie 12 godzin. Nastę pnie, mieszaninę reakcyjną ozię bia się do temperatury pokojowej, sączy za pomocą strzykawki z filtrem. Klarowny roztwór zobojętnia się kwasem trifluorooctowym (kilka kropli) i bezpośrednio wstrzykuje na kolumnę preparatywnego HPLC. Produkt liofilizuje się do sucha.
Metoda Stille'a: Do fiolki (4 ml) kolejno dodaje się chinolon (1 równoważnik), odczynnik cynowy (1,8 równoważnika), Pd(dppf)Cl2.Cl2CH2 (0,2 równoważnika) i dimetyloformamid (0,5 - 1 ml). Mieszaninę reakcyjną przemywa się argonem, zamyka i ogrzewa w temperaturze 60-85°C w czasie 4 godzin. Nastę pnie, mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i są czy przez strzykawkę z filtrem. Następnie klarowny roztwór zobojętnia się za pomocą kwasu trifluorooctowego (kilka kropli) i wstrzykuje bezpośrednio na kolumnę preparatywnego HPLC. Produkty liofilizuje się do sucha.
PL 211 125 B1
Dihalogenochinolon, taki jak, difluorochinolon (12-15 mg) umieszcza się w fiolce (2 ml). N-metylopirolidon (suchy i wstępnie przemyty argonem w czasie 5 minut) dodaje się do fiolki (0,5 ml). Następnie, dodaje się aminowy reagent (40-50 mg). Jeśli aminę dodano w postaci chlorowodorku, to mieszaninę reakcyjną zobojętnia się trietyloaminą (1,2-1,5 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ponownie przemywa się argonem w czasie około 5 sekund i bezpośrednio po tym zamyka. Zwykle mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 90-95°C w czasie 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną poddaje się badaniu metodą HPLC lub LCMS. Po pobraniu próbki z HPLC, fiolkę ponownie przemywa się argonem i zamyka. Pewne pary reagentów wymagają prowadzenia reakcji w czasie 24 lub 48 godzin do zakończenia reakcji. Aminy o mniejszej nukleofilowości typu pirolu wymagają dodania silnej zasady do doprowadzenia reakcji do końca. W takich przypadkach, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się węglan cezu (2 równoważniki w odniesieniu do zastosowanej aminy). Następnie, mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i sączy przez strzykawkę z filtrem. Następnie klarowny roztwór zobojętnia się kwasem trifluoro-octowym (klika kropli) i wstrzykuje bezpośrednio na kolumnę preparatywnego HPLC. Następnie produkty liofilizuje się do sucha.
Pr z y k ł a d 1
2-benzimidazol-2-ilooctan etylu
Roztwór 1,2-fenylenodiaminy (1,0 równoważnik) i chlorowodorek 3-etoksy-3-iminopropanonianu etylu (1,3 równoważnika) w etanolu miesza się w temperaturze 90°C w czasie nocy. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa rozpuszczalnik. Do pozostałości dodaje się wodę i chlorek metylenu. Organiczną warstwę oddziela się, suszy nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Uzyskane ciało stałe stosuje się bez oczyszczania. LC/MS m/z 205,2 (MH+), Rt 1,44 minuty.
5-(4-Metylopiperazynylo)-2-nitrobenzenokarbonitryl
5-Fluoro-2-nitrobenzenokarbonitryl (1,02 równoważnika) i N-metylopiperazynę (1,0 równoważnik) rozpuszcza się w N-metylopirolidonie. Dodaje się trietyloaminę (2,1 równoważnika) otrzymany roztwór ogrzewa w temperaturze 100°C w czasie 1 godziny. Roztwór oziębia się do temperatury pokojowej i wylewa do wody. Uzyskany osad sączy się i otrzymuje pożądany produkt w postaci ciała stałego o barwie zielonej. LC/MS m/z 247,3 (MH+), Rt 1,46 minut.
2-Amino-5-(4-metylopiperazynylo)benzenokarbonitryl
5-(4-Metylopiperazynylo)-2-nitrobenzenokarbonitryl (1,0 równoważnik) rozpuszcza się w octanie etylu. Kolbę przemywa się azotem i dodaje 10% Pd/C (0,1 równoważnika). Trzykrotnie kolbę opróżnia się z gazu i napełnia wodorem. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie trzech dni. Mieszaninę sączy się przez celit i złoże sączące przemywa się octanem etylu. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje ciało stałe o barwie żółtej, które oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (5:1:95 metanol: trietyloaminą: octan etylu) w celu uzyskania pożądanego produktu w postaci ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z 217,3 (MH+), Rt 0,95 minut.
Metoda A
4-Amino-3-benzimiaazol-2-ilo-6-(4-metylopiperazynylo)-hydrochinolin-2-on
2-benzimidazol-2-ilooctan etylu (1,1 równoważnik) i 2-amino-5-(4-metylopiperazynylo)benzenokarbonitryl (1,0 równoważnik) rozpuszcza się w 1,2-dichloroetanie i następnie dodaje SnCl4 (11 równoważników). Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie nocy. Po oziębieniu, mieszaninę
PL 211 125 B1 zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. NaOH (3 mole) dodaje się do ciała stałego i całość ogrzewa w temperaturze 80°C w czasie 0,5 godziny. Ciało stałe sączy się i skutecznie przemywa wodą, chlorkiem metylenu i acetonem. Widmo LC/MS wskazuje, że produkt występuje w warstwie acetonowej i w ciele stałym. Te frakcje łączy się i oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (5-10% metanolu w chlorku metylenu z 1% trietyloaminy) w celu uzyskania pożądanego produktu. LC/MS m/z, 375,4 (MH+), Rt 1,65 minuty.
Pr z y k ł a d 2
6-Amino-2-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzenokarbonitryl
4-(Hydroksyetylo)morfolinę (1,02 równoważnika) dodaje się do wodorku sodu (1,2 równoważnika) w N-metylopirolidonie. Po czasie 10 minut dodaje się 6-amino-2-fluorobenzenokarbonitryl (1,0 równoważnik) w N-metylopirolidonie. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C w czasie 1 godziny. Mieszaninę oziębia się i wylewa do wody. Wodną warstwę ekstrahuje się octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskują substancję o barwie brązowej i konsystencji gumy. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (5:1:95 metanol: trietyloaminą: octan etylu) w celu uzyskania pożądanego produktu. LC/MS m/z 248,3 (MH+), Rt 1,26 minuty.
4-Amino-3-benzimidazol-2-ilo-5-(2-morfolin-4-yloetoksy)hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 1, w metodzie A przy użyciu 6-amino-2-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzenokarbonitrylu. LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rt 1,67 minuty.
Pr z y k ł a d 3
4-(2-Morfolin-4-yloetoksy)-2-nitrofenyloamina
Azodikarboksylan diizopropylu (1,1 równoważnik) wkrapla się do mieszanego roztworu 4-amino3- nitrofenolu (1,0 równoważnik), trifenylofosfiny (1,1 równoważnik) i N-(2-hydroksyetylo)morfoliny (1,0 równoważnik) w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w czasie 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się i produkt oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (98:2 - chlorek metylenu: metanol) uzyskując olej o ciemnej barwie czerwonawo-brązowej. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rt 1,01 minuty.
4-(2-Morfolin-4-yloetoksy)benzeno-1,2-diamina
Do roztworu 4-(2-morfolin-4-yloetoksy)-2-nitrofenyloaminy (1,0 równoważnik) w etanolu dodaje się Pd/C (0,1 równoważnik). Naczynie reakcyjne kilkakrotnie przemywa się azotem i następnie jego zawartość miesza w atmosferze wodoru (1 atmosfera) w czasie 18 godzin. Produkt sączy się przez warstwę celitu i złoże celitowe przemywa etanolem. Diaminę stosuje się bez oczyszczania. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rt 0,295 minuty.
2-[5-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzimidazol-2-ilo]octan etylu
Tytułowy związek otrzymuje się sposobem opisanym w przykładzie 1, przy użyciu 4-(2-morfolin4- yloetoksy)benzeno-1,2-diaminy. Organiczną warstwę zatęża się i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (10:1:2-chlorek metylenu: metanol: octan etylu) uzyskując olej o ciemnej barwie czerwonawo-brązowej. LC/MS m/z 334,4 (MH+) Rt 1,08 minuty.
4-Amino-3-[5-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzimidazol-2-ilo]-6-nitrohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 1, w metodzie A przy użyciu 2-[5-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzimidazol-2-ilo]octanu etylu i 5-nitroantranilonitrylu. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (5-10% metanolu w chlorku metylenu z 1% trietyloaminy) uzyskując pożądany produkt. LC/MS m/z 451,2 (MH+), Rt 1,89 minuty.
Pr z y k ł a d 4
4-Amino-5-(2-morfolin-4-yloetoksy)-3-[5-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzimidazol-2-ilo]hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1, w metodzie A przy użyciu 2-[5-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzimidazol-2-ilo]octanu etylu i 6-amino-2-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzenokarbonitrylu. LC/MS m/z 535,4 (MH+), Rt 1,44 minuty.
Pr z y k ł a d 5
Kwas 2-[(etoksykarbonylo)metylo]benzimidazolo-5-karboksylowy
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 1 przy użyciu kwasu 3,4-diaminobenzoesowego. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (5:95 - metanol: chlorek metylenu) uzyskując pożądany produkt w postaci ciała stałego o barwie białej do prawie białej. LC/MS m/z 249,1 (MH+), Rt 1,35 minuty.
PL 211 125 B1
2-[5-(N,N-dimetylokarbamoilo)benzimidazol-2-ilo]octan etylu
Kwas 2-[(etoksykarbonylo)metylo]benzimidazolo-5-karboksylowy (1,0 równoważnik) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie. Dodaje się HBTU (1,1 równoważnik) i diizopropyloetyloaminę (2,0 równoważniki), po czym dimetyloaminę (2,0 molowy roztwór w tetrahydrofuranie, 1,1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w czasie nocy i następnie zatęża, zaś uzyskaną pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (5:95 - metanol: chlorek metylenu) uzyskując pożądany związek. LC/MS m/z 276,2 (MH+), Rt 1,18 minuty.
[2-(4-amino-2-okso-(3-hydrochinolilo))benzimidazol-5-ilo]-N,N-dimetylokarboksamid
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 1, w metodzie A, przy użyciu
2-[5-(N,N-dimetylokarbamoilo)benzimidazol-2-ilo]octanu etylu i antranilonitrylu. Otrzymane ciało stałe oddziela się za pomocą sączenia i przemywa wodą i następnie acetonem uzyskując pożądany produkt w postaci ciała stałego o barwie białej. LC/MS m/z 348,3 (MH+), Rt 1,87 minuty.
Pr z y k ł a d 6
4-Amino-3-[5-(morfolin-4-ylokarbonylo)benzimidazol-2-ilo]hydrochinolin-2-on
Kwas 2-[(etoksykarbonylo)metylo]benzimidazolo-5-karboksylowy (1,0 równoważnik) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie. Następnie dodaje się HBTU (1,1 równoważnika), diizopropyloetyloaminę (2,0 równoważniki) i morfolinę (1,1 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 3 dni i następnie zatęża i oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (5-10% metanolu w chlorku metylenu). Frakcje zawierające produkt zatęża się i rozpuszcza w bezwodnym 1,2-dichloroetanie. Następnie dodaje się kolejno antranilonitryl (1,0 równoważnika) i SnCl4 (5,0 równoważników), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa w temperaturze 90°C w czasie nocy. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i uzyskaną pozostałość ponownie rozpuszcza w 2 molowym wodorotlenku sodu i ogrzewa w temperaturze 90°C w czasie 4 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, otrzymane ciało stałe oddziela się i przemywa wodą i acetonem uzyskując pożądany produkt. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rt 1,95 minuty.
Pr z y k ł a d 7
4-Bromobenzeno-1,2-diamina
Roztwór 4-bromo-2-nitroaniliny (1,0 równoważnik) i SnCl2 (2,2 równoważniki) w etanolu ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 3 godzin. Po tym czasie, roztwór wylewa się na lód, wartość pH doprowadza do 10 za pomocą 2 molowego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Otrzymany olej o barwie brązowej oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (0-50% octan etylu: heksany) w celu uzyskania ciała stałego o barwie jasnożółtej. LC/MS m/z 187,1 (MH+), Rt 1,33 minuty.
2-Nitro-4-(2-tienylo)fenyloamina
4-Bromo-2-nitroanilinę (1,0 równoważnik) i węglan sodu (2,0 równoważniki) rozpuszcza się w mieszaninie dimetyloformamidu i wody (5:1) w temperaturze pokojowej. Azot przepuszcza się przez mieszaninę reakcyjną w czasie 5 minut i dodaje PdCl2 (dppf)2 (0,1 równoważnika). Całość miesza się w temperaturze 23°C w czasie około 10 minut, dodaje kwas 2-tiofenoborowy (1,1 równoważnika) w dimetyloformamidzie i mieszaninę reakcyjną ogrzewa w temperaturze 90°C w czasie 12 godzin. Po tym czasie, roztwór zatęża się i miesza z octanem etylu i wodą. Warstwy rozdziela się i wodną ekstrahuje octanem etylu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość o barwie czarnej oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (0-20% octanu etylu: heksany) uzyskując ciało stałe o barwie pomarańczowej. LC/MS m/z 221,1 (MH+), Rt 2,67 minuty.
2-[5-(2-tienylo)benzimidazol-2-ilo]octan etylu
2-Nitro-4-(2-tienylo)fenyloaminę (1,0 równoważnik) i 10% Pd/C (0,1 równoważnika) zawiesza się w bezwodnym etanolu w temperaturze pokojowej. Z kolby reakcyjnej usuwa się powietrze i wypełnia ją wodorem. Mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze wodoru w czasie 3 godzin. Następnie dodaje się chlorowodorek 3-etoksy-3-iminopropanonianu etylu (2,0 równoważniki) i uzyskaną mieszaninę ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 12 godzin. Po tym czasie, roztwór sączy się przez warstwę celitu, zatęża, rozpuszcza w 50 ml 2 normalnego kwasu solnego i przemywa chlorkiem metylenu. Wartość pH wodnej warstwy doprowadza się do 12 za pomocą stężonego wodnego roztworu NH4OH i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża i uzyskuje olej o barwie brązowej, który oczyszcza się za pomocą chro48
PL 211 125 B1 matografii na żelu krzemionkowym (5:95 - metanol: chlorek metylenu) uzyskując ciało stałe o barwie żółtej. LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rt 1,98 minuty.
4-Amino-3-[5-(2-tienylo)benzimidazol-2-ilo]hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 1, w metodzie A, przy użyciu 2-[5-(2-tienylo)benzimidazol-2-ilo]octanu etylu i antranilonitrylu. LC/MS m/z 359,2 (MH+), Rt 2,68 minuty.
Pr z y k ł a d 8
5-Fluoro-2-nitrofenyloamina
2,4-Difluoronitrobenzen (1,0 równoważnik) umieszcza się w suchej okrągłodennej kolbie, zaopatrzonej w wykraplacz chłodzony suchym lodem z acetonem. W kolbie wykrapla się amoniak i uzyskany roztwór miesza się w temperaturze wrzenia w czasie 7 godzin. W czasie jednej godziny wytrąca się osad o barwie żółtej. Po czasie 7 godzin, usuwa się wykraplacz i pozwala na odparowanie ciekłego amoniaku w czasie kilku godzin. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (85:15 heksany: octan etylu, produkt o Rf = 0,32, zanieczyszczenie o Rf = 0,51). LC/MS m/z 156,1 (M+), Rt 11,16 minuty.
2-Nitro-5-[1-(1,2,4-triazolilo)]fenyloamina
5-Fluoro-2-nitrofenyloaminę (1,0 równoważnik), 1H-1,2,4-triazol (3,0 równoważniki) i wodorek sodu (3,0 równoważniki) w N-metylopirolidonie ogrzewa się w temperaturze 100°C w czasie 1 godziny. Roztwór oziębia się do temperatury pokojowej i powoli wylewa do wody z lodem. Otrzymany osad sączy się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany produkt. Otrzymane ciało stałe krystalizuje się z etanolu w celu uzyskania czystego produktu w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej. LC/MS m/z 206,2 (MH+), Rt 1,88 minuty.
2-{5-[1-(1,2,4-triazolilo)]benzimidazol-2-ilo}octan etylu
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 7 przy użyciu 2-nitro-5-[1-(1,2,4-triazolilo)]fenyloaminy. LC/MS m/z 272,1 (MH+), Rt 1,19 minuty.
4-Amino-3-{5-[1-(1,2,4-triazolilo)]benzimidazol-2-ilo}hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 1, w metodzie A, przy użyciu
2-{5-[1-(1,2,4-triazolilo)]benzimidazol-2-ilo}octanu etylu i antranilonitrylu. Surowy produkt oddziela się i oczyszcza za pomocą chromatografii na ż elu krzemionkowym (92:7:1 - chlorek metylenu: metanol: trietyloamina). LC/MS m/z 344,3 (MH+), Rt 2,01 minuty.
Pr z y k ł a d 9
Metoda B
N-(4-Chloro-2-cyjanofenylo)-2-(5-morfolin-4-ylo]-benzimidazol-2-ilo)acetamid
LiHMDS (2,5 równoważniki) dodaje się do 2-[5-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzimidazol-2-ilo]octanu etylu (1,0 równoważnik) w tetrahydrofuranie w temperaturze -78°C. Po czasie 1 godziny dodaje się 2-imino-5-chlorobenzenokarbonitrylu (0,82 równoważnika) w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury 23°C i miesza w czasie nocy. Otrzymaną mieszaninę miesza się z nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i ekstrahuje octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując ciało stałe o barwie brązowej. Surową substancję oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (5:1 - octan etylu: heksan) uzyskując pożądany produkt. LC/MS m/z 396,1 (MH+), Rt 1,79 minuty.
4-Amino-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
N-(4-chloro-2-cyjanofenylo)-2-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)acetamid (1,0 równoważnik) ogrzewa się w 0,5 molowym metanolowym roztworze metanolanu sodu (18 równoważników) w temperaturze 70°C w czasie 2 godzin. Otrzymaną mieszaninę oziębia się i otrzymane ciało stałe sączy i przemywa wodą uzyskują c pożądany produkt. LC/MS m/z, 396,4 (MH+), Rt 2,13 minuty.
Pr z y k ł a d 10
2-Nitro-5-piperydylofenyloamina
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 8, przy użyciu piperydyny (3,0 równoważniki, nadmiar działa jako zasada zamiast wodorku sodu). Pożądany produkt uzyskuje się w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z 222,2 (MH+), Rt 2,53 minuty.
2-(5-piperydylobenzimidazol-2-ilo)octan etylu
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 7, przy użyciu 2-nitro-5-piperydylofenyloaminy. Pożądany produkt uzyskuje się w postaci oleju o barwie żółtej. LC/MS m/z 288,3 (MH+), Rt 1,31 minuty.
PL 211 125 B1
4-amino-3-(5-piperydylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 9, w metodzie B, przy użyciu
2-(5-piperidylobenzimidazol-2-ilo)octanu etylu i antranilonitrylu. Acykliczny amid stosuje się w postaci surowej w etapie cyklizacji z metanolanem sodu. Pożądany produkt uzyskuje się za pomocą oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (96,5:3,0:0,5 - chlorek metylenu: metanol: trietyloamina, Rf 0,2). LC/MS m/z 360,4 (MH+), Rt 1,83 minuty.
Pr z y k ł a d 11
[1-(3-Amino-4-nitrofenylo)pirolidyn-3-ylo]dimetyloamina
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 8, przy użyciu 3-(dimetyloamino)pirolidyny (3,0 równoważniki, nadmiar aminy stosuje się jako zasadę zamiast wodorku sodu). LC/MS m/z 251,3 (MH+), Rt 1,25 minuty.
2-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidynylo]benzimidazol-2-ilo]octan etylu
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 7, przy użyciu [1-(3-amino-4-nitrofenylo)pirolidyn-3-ylo]dimetyloaminy. Pożądany produkt otrzymuje się w postaci oleju o barwie żółtej. LC/MS m/z 317,4 (MH+), Rt 1,36 minuty.
2-{5-[3-(Dimetyloamino)pirolidynylo]benzimidazol-2-ilo}-N-(4-chloro-2-cyjanofenylo)acetamid Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 9, w metodzie B, przy użyciu 2-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidynylo]benzimidazol-2-ilo}octanu etylu. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rt 1,67 minuty.
4-Amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidynylo]-benzimidazol-2-ilo}-6-chlorohydrochinolin-2-on Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 9, w metodzie B, przy użyciu
2-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidynylo]benzimidazol-2-ilo}-N-(4-chloro-2-cyjanofenylo)acetamidu. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rt 1,71 minuty.
Pr z y k ł a d 12
2-[5-(dimetyloamino)benzimidazol-2-ilo]octan etylu
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 7, przy użyciu (3-amino-4-nitrofenylo)dimetyloaminy. Otrzymany produkt o barwie brunatnej oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (5:1:94 - metanol: trietyloamina: chlorek metylenu) uzyskując pożądany produkt. LC/MS 248,3 m/z (MH+), Rt 1,24 minuty.
2-[5-(Dimetyloamino)benzimidazol-2-ilo]-N-(2-cyjanofenylo)acetamid
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 9, w metodzie B, przy użyciu
2-[5-(dimetyloamino)benzimidazol-2-ilo]octanu etylu i antranilonitrylu. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rt 1,68 minuty.
4-Amino-3-[5-(dimetyloamino)benzimidazol-2-ilo]hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek otrzymuje się sposobem opisanym w przykładzie 9, w metodzie B, przy użyciu 2-[5-(dimetyloamino)benzimidazol-2-ilo]-N-(2-cyjanofenylo)acetamidu. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rt 1,72 minuty.
Pr z y k ł a d 13
2-(5-cyjanobenzimidazol-2-ilo)octan etylu
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 7, przy użyciu 4-amino-3-nitrobenzonitrylu. LC/MS m/z 230,2 (MH+), Rt 1,29 minuty.
2-(4-Amino-2-okso-3-hydrochinolilo)benzimidazolo-5-karbonitryl
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 9, w metodzie B, przy użyciu
2-(5-cyjanobenzimidazol-2-ilo)octanu etylu i antranilonitrylu (nie obserwowano acyklicznego amidu i dlatego etap reakcji z metanolanem sodu by ł zbę dny). LC/MS m/z 302,3 (MH+), Rt 2,62 minuty.
Pr z y k ł a d 14
2-(4-Amino-2-okso-3-hydrochinolilo)benzimidazolo-5-karboksyamidyna 2-(4-Amino-2-okso-3-hydrochinolilo)benzimidazolo-5-karbonitryl (1,0 równoważnik) w etanolu umieszcza się w szklanej rurze, oziębia do temperatury 0°C i gazowy chlorowodór przepuszcza przez roztwór w czasie 15 minut. Rurę zatapia się, umieszcza w temperaturze pokojowej i miesza w czasie nocy. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w etanolu w szklanej rurze i oziębia do temperatury 0°C. W czasie 15 minut przez roztwór przepuszcza się gazowy amoniak, następnie rurę zatapia i ogrzewa w temperaturze 80°C w czasie 5 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszcza za pomocą HPLC przy odwróconych fazach. LC/MS m/z 319,2 (MH+), Rt 1,70 minuty.
PL 211 125 B1
Pr z y k ł a d 15
4-Amino-3-[5-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzimidazol-2-ilo]hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 9, w metodzie B, przy użyciu antranilonitrylu. Surowy acykliczny amid stosuje się bez oczyszczania w etapie cyklizacji przy użyciu metanolanu sodu. Surowy produkt końcowy oczyszcza się za pomocą HPLC przy odwróconych fazach (dimetylosulfotlenek / 5% kwasu trifluorooctowego). LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rt 1,56 minuty.
Pr z y k ł a d 16
5-Morfolin-4-ylo-2-nitrofenyloamina
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 8, przy użyciu morfoliny (3,0 równoważniki, nadmiar aminy stosuje się jako zasadę zamiast wodorku sodu). LC/MS m/z 224,1 (MH+), Rt 1,89 minuty.
2-(5-Morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)octan etylu
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 7, przy użyciu 5-morfolin-4-ylo-2-nitrofenyloaminy. Surowy produkt w postaci oleju o barwie żółtej oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (89,5:10:0,5 - chlorek metylenu: metanol: trietyloamina) uzyskując pożądany produkt w postaci ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z 290,3 (MH+), Rt 1,31 minuty.
Metoda C
4-Hydroksy-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on
Do roztworu 2-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)octanu etylu (1,0 równoważnik) w bezwodnym tetrahydrofuranie w temperaturze -78°C w atmosferze azotu dodaje się LiHMDS (1 molowy roztwór w tetrahydrofuranie, 3,1 równoważniki) i roztwór miesza się w czasie 1 godziny. Następnie wkrapla się roztwór 1-benzylo-benzo[d]1,3-oksazaperhydroino-2,4-dionu (1,05 równoważnika) w bezwodnym tetrahydrofuranie i otrzymany roztwór pozostawia do ogrzania do temperatury 0°C w czasie 1 godziny. Do otrzymanej mieszaniny dodaje si ę nasycony wodny roztwór chlorku amonu i oddziela warstwę wodną. Wodną warstwę czterokrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, surową substancję rozpuszcza w toluenie i ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 16 godzin. Toluen oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt stosuje bez dalszego oczyszczania. Produkt uzyskuje się w postaci ciała stałego o barwie białej. LC/MS m/z 453,1 (MH+), Rt 2,91 minuty.
4-Hydroksy-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-hydrochinolin-2-on
Surowy 4-hydroksy-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on (1,0 równoważnik) rozpuszcza się w kwasie trifluorometanosulfonowym i ogrzewa w temperaturze 40°C w czasie 16 godzin. Otrzymany roztwór rozcień cza się wodą i zoboję tnia 6 normalnym wodnym roztworem wodorotlenku sodu, w tym czasie powstaje osad o barwie żółtej. Surowy osad izoluje się za pomocą wirowania i oczyszcza za pomocą HPLC przy odwróconych fazach w celu uzyskania pożądanego produktu w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej. LC/MS m/z 363,3 (MH+), Rt 1,77 minuty.
Pr z y k ł a d 17
N-[1-(3-Amino-4-nitrofenylo)pirolidyn-3-ylo](Illrz.butoksy)karboksamid
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 8, przy użyciu 3-(Illrz.butoksykarbonyloamino)pirolidyny (1,01 równoważnika) z diizopropyloetyloaminą (2,0 równoważniki) jako zasadą (zamiast wodorku sodu). Produkt uzyskuje się w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie pomarań czowej. LC/MS m/z 323,3 (MH+), Rt 2,53 minuty.
2-(5-{3-[(Illrz.butoksy)karbonyloamino]pirolidynylo}benzimidazol-2-ilo)octan etylu
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 7, przy użyciu N-[1-(3-amino-4-nitrofenylo)pirolidyn-3-ylo](Illrz.butoksy)karboksamidu. Produkt uzyskuje się w postaci oleju o barwie ż ó ł tej. LC/MS m/z 323,3 (MH+), Rt 2,53 minuty.
3-[5-(3-aminopirolidynylo)benzimidazol-2-ilo]-4-hydroksyhydrochinolin-2-on
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 16, w metodzie C, przy użyciu 2-(5-{3-[(Illrz.butoksy)karbonyloamino]pirolidynylo}benzimidazol-2-ilo)octanu etylu. Produkt uzyskuje się w postaci ciała stałego o barwie żółtej po oderwaniu grupy benzylowej (patrz sposób według przykładu 15). LC/MS m/e 362,3 (MH+), Rt 1,55 minuty.
Pr z y k ł a d 18 (3-Amino-4-nitrofenylo)(2-(dimetyloamino)etylo]metyloamina
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 8, przy użyciu 1,1,4-trimetyloetylenodiaminy (1,01 równoważnika) z diizopropyloetyloaminą (2,0 równoważniki) jako zasadą
PL 211 125 B1 (zamiast wodorku sodu). Produkt uzyskuje się w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie jasnożółtej. LC/MS m/z 239,3 (MH+), Rt 1,29 minuty.
2- (5-{[2-(dimetyloamino)etylo]metyloamino}benzimidazol-2-ilo)octan etylu
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 7, przy użyciu (3-amino-4-nitrofenylo)[2-(dimetyloamino)etylo]metyloaminy. Pożądany produkt uzyskuje się w postaci oleju o barwie żółtej. LC/MS m/z 305,2 (MH+), Rt 1,17 minuty.
3- (5-{[2-Dimetyloamino)etylo]metyloamino}benzimidazol-2-ilo)-4-hydroksy-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 16, w metodzie C, przy użyciu 2-(5-{[2-(dimetyloamino)etylo]metyloamino}benzimidazol-2-ilo) octanu etylu. Produkt uzyskuje się w postaci ciała stałego o barwie bladożółtej. LC/MS m/z 468,4 (MH+), Rt 2,26 minuty.
3- (5-{[2-Dimetyloamino)etylo]metyloamino}benzimidazol-2-ilo)-4-hydroksyhydrochinolin-2-on
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 16, w metodzie C, przy użyciu 3-(5-{[2-(dimetyloamino)etylo]metyloamino}benzimidazol-2-ilo)-4-hydroksy-1-benzylohydrochinolin2-onu. Surową substancję oczyszcza się za pomocą HPLC przy odwróconych fazach i uzyskuje produkt w postaci ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z 378,4 (MH+), Rt 1,9 9 minuty.
Pr z y k ł a d 19
Metoda D
4- Chloro-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on
Roztwór 4-hydroksy-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-onu (1,0 równoważnik) i POCI3 w suchej kolbie okrągłodennej ogrzewa się w temperaturze 80°C w czasie 2 godzin. Nadmiar POCI3 usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i surową substancję miesza z wodą. Surowy produkt oddziela się za pomocą sączenia i oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (1:9 - metanol: chlorek metylenu). 4-Chloro-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on izoluje się w postaci ciała stałego o barwie czerwonej. LC/MS m/z 471,4 (MH+), Rt 2,35 minuty.
4-[(2-Metoksyetylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on
Roztwór 4-chloro-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-onu (1,0 równoważnik) i etanolu poddaje się działaniu 2-metoksyetyloaminy (10 równoważników) w temperaturze pokojowej. Otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 16 godzin i następnie rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowe ciało stałe poddaje się działaniu ultradźwięków w wodzie, sączy, poddaje się działaniu ultradźwięków w heksanach i sączy ponownie. Surowy produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania. LC/MS m/z 510,4 (MH+), Rt 2,20 minuty.
4-[(2-Metoksyetylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
4-[(2-metoksyetylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on poddaje się reakcji usuwania grupy benzylowej sposobem opisanym w przykładzie 16 w celu uzyskania tytułowego związku. LC/MS m/z 420,2 (MH+), Rt 1,57 minuty. 4-[(2-hydroksyetylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on powstaje jako produkt uboczny (patrz poniżej).
4-[(2-hydroksyetylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek uzyskuje się jako produkt uboczny w reakcji usuwania grupy benzylowej z 4-(2-metoksyetylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-onu, sposobem opisanym w przykładzie 16 izoluje za pomocą HPLC przy odwróconych fazach w postaci ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z 406,2 (MH+), Rt 1,39 minuty.
Pr z y k ł a d 20
4-(Metoksyamino)-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przy kładzie 19, w metodzie D, przy użyciu O-metylohydroksyloaminy. Produkt stosuje się bez oczyszczania.
4-(Metoksyamino)-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek uzyskuje się po przeprowadzeniu usuwania grupy benzylowej, jako ciało stałe o barwie żółtej, z 4-(metoksyamino)-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-onu, przy użyciu sposobu opisanego w przykładzie 16. LC/MS m/z 392,2 (MH+), Rt 1,82 minuty.
Pr z y k ł a d 21
3-{[3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]amino}piperydynokarboksylanu lllrz.butylu
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 1-IIIrz.butoksykarbonylo-3-aminopiperydyny. Produkt stosuje się bez oczyszczania.
PL 211 125 B1
3-(5-Morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-4-(3-piperydyloamino)hydrochinolin-2-on
Produkt uzyskuje się jako ciało stałe o barwie żółtej, po usunięciu grupy benzylowej z 3-{[3-(5-morfolin-4-ylo-benzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]amino}piperydynokarboksylanu lllrz.butylu, sposobem opisanym w przykładzie 16. Grupę Illrz.butoksykarbonylową usuwa się w warunkach prowadzonej reakcji. LC/MS m/z 445,4 (MH+), Rt 1,73 minuty.
Pr z y k ł a d 22
3-({[3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]amino}metylo)piperydynokarboksylan lllrz.butylu
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 1-IIIrz.butoksykarbonylo-3-aminometylopiperydyny. Produkt stosuje się bez oczyszczania.
3-(5-Morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-4-[(3-piperydylometylo)amino]hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek uzyskuje się jako ciało stałe o barwie żółtej, po usunięciu grupy benzylowej z 3-({[3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]-amino}metylo)piperydynokarboksylanu Illrz.butylu, sposobem opisanym w przykładzie 16. LC/MS m/z 459,6 (MH+), Rt 1,71 minuty.
Pr z y k ł a d 23
4-{[2-(Dimetyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 1,1-dimetyloetyloetylenodiaminy. Produkt stosuje się bez oczyszczania.
4-{[2-(Dimetyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on Tytułowy związek uzyskuje się jako ciało stałe o barwie żółtej, po usunięciu grupy benzylowej z 4-{[2-(dimetyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2onu, sposobem opisanym w przykładzie 16. LC/MS m/z 433,4 (MH+), Rt 1,55 minuty.
Pr z y k ł a d 24
3-(5-Morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-4-[(oksolan-2-ylometylo)amino]-1-benzylohydrochinolin-2-on Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 2-aminometylotetrahydrofuranu. Produkt stosuje się bez oczyszczania.
3-(5-Morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-4-[(oksolan-2-ylometylo)amino]hydrochinolin-2-on Tytułowy związek uzyskuje się w postaci ciała stałego o barwie żółtej po przeprowadzeniu reakcji usuwania grupy benzylowej z 3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-4-[(oksolan-2-ylometylo)amino]-1-benzylohydrochinolin-2-onu sposobem opisanym w przykładzie 16. LC/MS m/z 446,5 (MH+), Rt 2,19 minuty.
Pr z y k ł a d 25
4-{[2-(Metyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-benzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 1-IIIrz.butoksykarbonylo-1-metyloetylenodiaminy. Produkt stosuje się bez oczyszczania.
4-{[2-(Metyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-benzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on Tytułowy związek wytwarza się w postaci ciała stałego o barwie żółtej po usunięciu grupy benzylowej z 4-{[2-(metyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-onu sposobem opisanym w przykładzie 16. Grupę IIIrz.butoksykarbonylową usuwa się w warunkach reakcji. LC/MS m/z 419,4 (MH+), Rt 1,50 minuty.
Pr z y k ł a d 26
3-{[3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]amino}pirolidynokarboksylan Illrz.butylu
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 1-IIIrz.butoksykarbonylo-3-aminopirolidyny. Produkt stosuje się bez oczyszczania.
3-(5-Morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-4-(pirolidyn-3-yloamino)hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek wytwarza się w postaci ciała stałego o barwie żółtej po przeprowadzeniu reakcji usuwania grupy benzyłowej z 3-{[3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]amino}pirolidynokarboksylanu lllrz.butylu sposobem opisanym w przykładzie 16. LC/MS m/z 431,4 (MH+), Rt 1,50 minuty.
Pr z y k ł a d 27
4-[((2S)-2-Amino-4-metylopentylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on
PL 211 125 B1
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu (2S)-2-IIIrz.butoksykarbonylamino-4-metylopentyloaminy. Produkt stosuje się bez oczyszczania.
4-[((2S)-2-Amino-4-metylopentylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek wytwarza się w postaci ciała stałego o barwie żółtej po przeprowadzeniu reakcji usuwania grupy benzylowej z 4-[((2S)-2-amino-metylopentylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-onu sposobem opisanym w przykładzie 16. LC/MS m/z 461,4 (MH+), Rt 1,78 minuty.
Pr z y k ł a d 28
4-[((2S)-2-amino-3-metylobutylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on ochroniony grupą Illrz.butylokarbonylową
Tytułowy związek uzyskuje się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu (2S)-2-IIlrz.butoksykarbonyloamino-3-metylobutyloaminy. Produkt stosuje się bez oczyszczania.
4-[((2S)-2-Amino-3-metylobutylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek wytwarza się jako ciało stałe o barwie żółtej po usunięciu grupy benzylowej z 4-[((2S)-2-amino-3-metylobutylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-onu sposobem opisanym w przykładzie 16. Grupę IIIrz.butoksykarbonylową usuwa się w warunkach reakcji. LC/MS m/z 447,5 (MH+), Rt 2,96 minuty.
Pr z y k ł a d 29
4-Amino-3-(5-morfiolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu amoniaku w zatopionej rurze. Produkt stosuje się bez oczyszczania.
4-Amino-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek wytwarza się jako ciało stałe o barwie jasno-żółtej po usuwaniu grupy benzylowej z 4-amino-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-onu sposobem opisanym w przykładzie 16 i oczyszcza za pomocą HPLC przy odwróconych fazach. LC/MS m/z 362,3 (MH+), Rt 1,61 minuty.
Pr z y k ł a d 30
3-Benzimidazol-2-ilo-4-hydroksy-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 16, w metodzie C, przy użyciu 2-benzimidazol-2-ilooctanu etylu. Produkt wytwarza ciało stałe o barwie białej i stosuje bez oczyszczania. LC/MS m/z 368,4 (MH+), Rt 2,99 minuty.
3-(Benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 3-benzimidazol-2-ilo-4-hydroksy-1-benzylohydrochinolin-2-onu. Surowy produkt stosuje się bez oczyszczania.
Pr z y k ł a d 31
3-Benzimidazol-2-ilo-4-(metyloamino)hydrochinolin-2-on
Pochodną benzylową tytułowego związku wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu metyloaminy i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2onu. Produkt uzyskuje się po przeprowadzeniu usuwania grupy benzylowej. Produkt uzyskuje się jako ciało stałe o barwie żółtej, sposobem opisanym w przykładzie 16. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rt 1,64 minuty.
Pr z y k ł a d 32
3-Benzimidazol-2-ilo-4-(etyloamino)hydrochinolin-2-on
Pochodną benzylową tytułowego związku wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu etyloaminy i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-onu. Tytułowy związek uzyskuje się po usunięciu grupy benzylowej. Produkt uzyskuje się jako ciało stałe o barwie żółtej sposobem opisanym w przykładzie 16. LC/MS m/z 305,3 (MH+), Rt 2,01 minuty.
Pr z y k ł a d 33
3-Benzimidazol-2-ilo-4-[(oksolan-2-ylometylo)amino]hydrochinolin-2-on
Benzylową pochodną tytułowego związku wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 2-aminometylotetrahydrofuranu i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-onu. Tytułowy związek uzyskuje się po usunięciu grupy benzylowej, jako ciało stałe o barwie żółtej, sposobem opisanym w przykładzie 16. LC/MS m/z 361,2 (MH+), Rt 1,74 minuty.
Pr z y k ł a d 34
3-Benzimidazol-2-ilo-4-[(4-piperydylometylo)amino]hydrochinolin-2-on
PL 211 125 B1
Ochroniony związek tytułowy wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu, 1-IIIrz.butoksykarbonylo-4-aminometylopiperydyny i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-onu. Tytułowy związek uzyskuje się po usunięciu grupy ochraniającej i grupy benzylowej sposobem opisanym w przykładzie 16, jako ciało stałe o barwie żółtej. LC/MS m/z 374,3 (MH+), Rt 1,29 minuty.
Pr z y k ł a d 35
3-Benzimidazol-2-ilo-4-[(4-fluorofenylo)amino]hydrochinolin-2-on
Benzylową pochodną tytułowego związku wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 4-fluoroaniliny i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-onu. Tytułowy związek uzyskuje się po usunięciu grupy benzylowej sposobem opisanym w przykładzie 16, jako ciało stałe o barwie żółtej. LC/MS m/z 371,2 (MH+), Rt 1,92 minuty.
Pr z y k ł a d 36
3-Benzimidazol-2-ilo-4-(metoksyamino)hydrochinolin-2-on
Benzylową pochodną tytułowego związku wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu O-metylohydroksyloaminy i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-onu. Tytułowy związek wytwarza się przez usunięcie grupy benzylowej sposobem opisanym w przykładzie 16, w postaci ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z 307,3 (MH+), Rt 1,77 minuty.
Pr z y k ł a d 37
3-Benzimidazol-2-ilo-4-(benzimidazol-6-iloamino)hydrochinolin-2-on
Benzylową pochodną tytułowego związku wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 5-aminobenzimidazolu i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-onu. Tytułowy związek uzyskuje się po usunięciu grupy benzylowej sposobem opisanym w przykładzie 16, w postaci ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z, 393,4 (MH+), Rt 1,41 minuty.
Pr z y k ł a d 38
3-Benzimidazol-2-ilo-4-(fenyloamino)hydrochinolin-2-on
Benzylową pochodną tytułowego związku wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu aniliny i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-onu. Tytułowy związek uzyskuje się po usunięciu grupy benzylowej sposobem opisanym w przykładzie 16, w postaci ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z 353,4 (MH+), Rt 2,3 8 minuty.
Pr z y k ł a d 39
3-Benzimidazol-2-ilo-4-(chinuklidyn-3-yloamino)hydrochinolin-2-on
Benzylową pochodną tytułowego związku wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 3-aminochinuklidyny i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-onu. Tytułowy związek uzyskuje się po usunięciu grupy benzylowej sposobem opisanym w przykładzie 16, w postaci ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z 386,4 (MH+), Rt 1,82 minuty.
Pr z y k ł a d 40
3-Benzimidazol-2-ilo-4-[(imidazol-5-ilometylo)amino]hydrochinolin-2-on
Benzylową pochodną tytułowego związku wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 4-aminometylo-1H-imidazolu i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-onu. Tytułowy związek uzyskuje się po usunięciu grupy benzylowej sposobem opisanym w przykładzie 16, w postaci ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z 357,4 (MH+), Rt 1,34 minuty.
Pr z y k ł a d 41
3-Benzimidazol-2-ilo-4-(morfolin-4-yloamino)hydrochinolin-2-on
Benzylową pochodną tytułowego związku wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 4-aminomorfoliny i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-onu. Tytułowy związek uzyskuje się po usunięciu grupy benzylowej sposobem opisanym w przykładzie 16, w postaci ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z 362,4 (MH+), Rt 1,42 minuty.
Pr z y k ł a d 42
3-Benzimidazol-2-ilo-4-hydrazynohydrochinolin-2-on
Benzylową pochodną tytułowego związku wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu hydrazyny i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-onu. Tytułowy związek uzyskuje się po usunięciu grupy benzylowej sposobem opisanym w przykładzie 16, w postaci ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z 292,3 (MH+), Rt 1,19 minuty.
Pr z y k ł a d 43
3-Benzimidazol-2-ilo-2-oksohydrochinolino-4-karbonitryl
PL 211 125 B1
3-Benzimidazol-2-ilo-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on (1 równoważnik) rozpuszcza się w dimetyloacetamidzie i w jednej porcji dodaje CuCN (10 równoważników). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 90°C w czasie nocy. Otrzymaną mieszaninę pozostawia się do oziębienia do temperatury pokojowej, dodaje wodę i odsącza uzyskany osad o barwie pomarańczowej. Osad poddaje się działaniu roztworu uwodnionego chlorku żelaza FeCl3 w temperaturze 70°C w czasie 1 godziny. Zawiesinę poddaje się wirowaniu i oddziela roztwór. Otrzymane ciało stałe dwukrotnie przemywa się 6 normalnym kwasem solnym, dwukrotnie nasyconym roztworem wę glanu sodu, dwukrotnie wodą i liofilizuje. Otrzymany proszek rozpuszcza si ę w 1 ml kwasu trifluorometanosulfonowego w temperaturze 60°C w czasie nocy. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i powoli dodaje wodę. Do zawiesiny wkrapla się wodorotlenek litu do wartości pH 8, następnie ciało stałe sączy i trzykrotnie przemywa wodą . Po oczyszczeniu metodą HPLC przy odwróconych fazach uzyskuje się pożądany produkt. LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rt 1,89 minuty.
Pr z y k ł a d 44
2-(5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilo)octan etylu
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1, przy użyciu 4,5-dimetylobenzeno-1,2-diaminy. Surowy olej o barwie żółtej oczyszcza się w pierwszej kolejności za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (96,5:3,0:0,5 - chlorek metylenu: metanol: trietyloaminą), zaś następnie za pomocą krystalizacji z toluenu, uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie blado-żó ł tej. LC/MS m/z 233,1 (MH+), Rt 1,73 minuty.
3-(5,6-Dimetylobenzimidazol-2-ilo)-4-hydroksy-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 16, w metodzie C, przy użyciu 2-(5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilo)octanu etylu. Surową substancję oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (98,5:1,5 - chlorek metylenu: metanol) w celu uzyskania tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z 396,2 (MH+), Rt 3,60 minuty.
3-(5,6-Dimetylobenzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 3-(5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilo)-4-hydroksy-1-benzylohydrochinolin-2-onu. Tytułowy związek uzyskuje się w postaci ciała stałego o barwie pomarańczowo-żółtej. LC/MS m/z 414,2 (MH+), Rt 2,47 minuty.
3-{[3-(5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]amino}piperydynokarboksylan Ilirz.butylu
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 19, w metodzie D, przy użyciu 1-IIIrz.butoksykarbonylo-3-aminopiperydyny. Surową substancję oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (99:1 - chlorek metylenu: metanol) w celu uzyskania tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z 578,5 (MH+), Rt 3,05 minuty.
3-(5,6-Dimetylobenzimidazol-2-ilo)-4-(3-piperydyloamino)hydrochinolin-2-on
3-{[3-(5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]amino}piperydynokarboksylan IlIrz.butylu wytwarza się za pomocą usuwania grupy benzylowej sposobem opisanym w przykładzie 16. Surową substancję oczyszcza się za pomocą HPLC przy odwróconych fazach, uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie jasno-żółtej. LC/MS m/z 388,4 (MH+), Rt 1,61 minuty.
Pr z y k ł a d 49
2-(4-Etylopiperazynylo)-6-nitrobenzenokarbonitryl
2,6-Dinitrobenzenokarbonitryl (1,0 równoważnik) i etylo-piperazynę (3,6 równoważniki) rozpuszcza się w dimetyloformamidzie. Otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze 90°C w czasie 2 godzin. Roztwór oziębia się do temperatury pokojowej i wylewa do wody. Wytrącony osad sączy się i uzyskuje pożądany produkt w postaci ciała stałego o barwie brązowej. LC/MS m/z 260,1 (MH+), Rt 1,69 minuty.
6-Amino-2-(4-etylopiperazynylo)benzenokarbonitryl
2-(4-Etylopiperazynylo)-6-nitrobenzenokarbonitryl (1,0 równoważnik) rozpuszcza się w etanolu i octanie etylu. Kolbę przemywa się azotem i dodaje 10% Pd/C (0,1 równoważ nika). Z kolby trzykrotnie usuwa się gaz i wypełnia wodorem. Otrzymaną mieszaninę miesza się w czasie nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę sączy się przez warstwę celitu i złoże na sączku przemywa octanem etylu. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany produkt w postaci ciała stałego o barwie żółtej. LC/MS m/z 231,2 (MH+), Rt 1,42 minuty.
4-Amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-(4-etylopiperazyn-1-ylo)chinolin-2(1H)-on
PL 211 125 B1
Illrz.butylolit (3,1 równoważniki) dodaje się do 2-benzimidazol-2-ilooctanu etylu (1,0 równoważnik) i 6-amino-2-(4-etylopiperazynylo)benzenokarbonitrylu (1,0 równoważnik) w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C. Całość miesza się w czasie nocy. Do otrzymanej mieszaniny dodaje się wodny, nasycony roztwór chlorku amonu i ekstrahuje octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciało stałe o barwie brązowej. Surową substancję uciera się z chlorkiem metylenu i metanolem i uzyskuje ciało stałe o barwie brunatnej. LC/MS m/z 389,1 (MH+), Rt 1,80 minuty.
P r z y k ł a d y 50-154
2-Aminobenzonitryle lub bezwodniki izatoesowe stosuje się jako substancje wyjściowe do wytwarzania zgodnie z przykładami 50-154, które są łatwo zrozumiałe dla specjalistów w tej dziedzinie. Są one dostępne w handlu lub łatwo można je wytwarzać zgodnie z metodami przedstawionymi w powyższych przykładach (na przykład, w przykładach 1, 2 i 49). Bezwodnik 6-chloro-1-(fenylometylo)-2H-3,1-benzoksazyno-2,4(1H)-dion wytwarza się zgodnie z ogólną metodą syntezy bezwodnika izatoesowego przedstawioną w J. Med. Chem., 1981, 24 (6), 735 i J. Heterocycl. Chem., 1975, 72(3), 565.
Octany benzimidazolu wytwarza się w reakcji arylodiamin z chlorowodorkiem 3-etoksy-3-iminopropanonianu etylu jak przedstawiono w przykładzie 1. Konieczne w tej syntezie diaminy są łatwo dostępne dla specjalistów w tej dziedzinie i można je wytwarzać sposobami przedstawionymi w metodach 1-9. Bezwodniki izatoesowe można wiązać z octanami benzimidazolu sposobami opisanymi w metodzie C i D. 2-Aminobenzonitryle można wiązać z octanami benzimidazolu sposobem opisanym w metodzie B, sposobem wiązania przedstawionym w przykładzie 49 lub ogólną metodą opisaną poniżej.
Metoda E
LiHMDS (3-4 równoważniki) dodaje się do octanu benzimidazolu (1,0 równoważnik) w tetrahydrofuranie (przy stałej temperaturze w zakresie od -78°C do 0°C). Po czasie 20 minut, dodaje się roztwór 2-aminobenzonitrylu (1,1 równoważnika) w tetrahydrofuranie. Otrzymaną mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, miesza w czasie 1-3 godzin i następnie ogrzewa w temperaturze około 40°C - 65°C w czasie od 1 do 12 godzin. Mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i dodaje wodny, nasycony roztwór chlorku amonu. Wodną warstwę ekstrahuje się chlorkiem metylenu i octanem etylu, ekstrakty łączy, suszy nad siarczanem sodu i sączy. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym lub metodą HPLC uzyskując produkty 4-aminochinolinonowe.
Przy- kład Nazwa LC/MS m/z (MH+)
1 2 3
50 4-amino-3-{5-[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1 -ylo]-1 H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1 H)-on 389,4
51 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chlorochinolin-2(1H)-on 420
52 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chlorochinolin-2(1H)-on 420
53 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]chinolin-2(1H)-on 374,2
54 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chloro-4-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]chinolin-2(1H)-on 408,1
55 4-amino-3-[5-(4-etylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-1-metylochinolin-2(1H)-on 403,2
56 4-amino-3-(6-piperazyn-1-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 361,2
57 4-amino-3-[6-(pirydyn-4-ylometylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 368,2
58 4-amino-3-{5-[(3R,5S)-3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 389,4
59 4-amino-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 375,2
60 4-amino-3-(6-metylo-5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 376
PL 211 125 B1 cd. tabeli
1 2 3
61 4-amino-3-{5-[(1 -metylopiperydyn-3-ylo)oksy]-1 H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1 H)-on 390,1
62 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 408,2
63 4-amino-3-{5-[(1-metylopirolidyn-3-ylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 376,2
64 4-amino-3-[5-(4-metylo-1,4-diazepin-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 389,2
65 4-amino-3-{5-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 389,2
66 4-amino-6-chloro-3-{5-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ylo}chinolin-2- (1H)-on 423
67 {4-[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]piperazyn-1-ylo]octan etylu 447,2
68 4-amino-3-{6-[metylo(1-metylopiperydyn-4-ylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 403,1
69 3-[6-(4-acetylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-aminochinolin-2(1H)-on 403,3
70 4-amino-3-[6-(1,4'-bipiperydyn-1'-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 443,3
71 Kwas 2-(4-amino-2-okso-1,2-d i hyd roch i n olin-3-y lo)-1 H-benzimidazolo-6-karboksylowy 321,2
72 4-amino-5-(metyloksy)-3-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 405,3
73 4-amino-3-{6-[4-(1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 403,3
74 Kwas {4-[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]piperazyn-1-ylo}-octowy 419,2
75 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 386,1
76 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 386,1
77 4-amino-3-[5-(4-etylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 389,1
78 4-amino-3-(5-{(2S,5S)-2-[(dimetyloamino)metylo]-5-metylomorfolin-4-ylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)- chinolin-2(1H)-on 433,3
79 4-amino-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 409,2
80 4-amino-6-chloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2- (1H)-on 423,1
81 4-amino-5,6-dichloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2- (1H)-on 457,2
82 4-amino-5,6-dichloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 443,2
83 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[(pirydyn-2-ylometylo)oksy]chinolin-2(1H)-on 384,2
84 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]chinolin-2(1H)-on 390,1
85 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-morfolin-4-ylochinolin-2(1H)-on 362,2
86 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(1-metylopiperydyn-3-ylo)oksy]chinolin-2(1H)-on 390,2
87 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(pirydyn-2-ylometylo)oksy]chinolin-2(1H)-on 384,1
88 4-amino-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(pirydyn-4-ylometylo)oksy]chinolin-2(1H)-on 469,2
89 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-(metoksy)chinolin-2(1H)-on 307,1
90 4-amino-3-(5-metyl-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(metoksy)chinolin-2(1H)-on 321,1
PL 211 125 B1 cd. tabeli
1 2 3
91 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-5-(metoksy)chinolin-2- (1H)-on 420,2
92 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-morfolin-4-ylochinolin-2(1H)-on 362,2
93 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]chinolin-2(1H)-on 390,2
94 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolin-2(1H)-on 375,1
95 4-amino-5,6-dichloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 430
96 3-{5-[(2-morfolin-4-yloetylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 391,3
97 4-amino-3-{5-[(3-pirolidyn-1-ylopropylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 404
98 4-amino-3-{5-[(3-morfolin-4-ylopropylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 420,4
99 4-amino-6-fluoro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 380
100 4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-6-fluorochinolin-2(1H)-on 407
101 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluorochinolin-2(1H)-on 295
102 4-amino-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 380
103 4-amino-3-{5-(tetrahydrofuran-2-ylometylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 377
104 4-amino-6-fluoro-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 398
105 4-amino-3-[6-fluoro-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 393
106 4-amino-3-(5-{[2-(metyloksy)etylo]oksy}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 351
107 4-amino-3-[4,6-difluoro-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 411
108 4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-5-fluorochinolin-2(1H)-on 407,1
109 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 393,1
110 4-amino-5-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 409,1
111 4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 407,1
112 4-amino-5-chloro-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 423,1
113 4-amino-6-chloro-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2- (1H)-on 441
115 4-amino-3-(6-tiomorfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 378,4
116 4-amino-3-[5-(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 443,1
117 4-amino-3-{6-[3-(dietyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 417,1
118 4-amino-3-[6-(4-pirydyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 438,3
121 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-1H- benzimidazolo-5-karboksyamid 431,3
122 4-amino-3-(5-{[4-(1-metyloletylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 431,3
123 4-amino-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-6-nitrochinolin-2(1H)-on 420,2
124 4-amino-3-[5-(1,4'-bipiperydyn-1'-ylokarbonylo)-1 H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 471,1
PL 211 125 B1 cd. tabeli
1 2 3
125 4-amino-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 403,3
126 4-amino-3-[5-(1-oksydotiomorfolin-4-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 394,5
127 3-{5-[(4-acetylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-4-aminochinolin-2(1H)-on 431,3
128 4-amino-3-(5-{[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2- (1H)-on 417,4
129 4-amino-3-(5-{[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2- (1H)-on 417,4
130 4-amino-3-(5-{[4-(dimetyloamino)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilol)chinolin-2(1H)-on 431,4
131 2-(4-amino-5-fluoro-2-okso-1,2-d i hydroch i n olin-3-y lo)-1 H-benzimidazolo-6-karboksylan metylu 353,2
132 4-amino-3-[5-(1,3'-bipirolidyn-1'-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 415,5
133 4-amino-3-[5-(pirydyn-3-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 370,2
134 4-amino-5,6-bis(metylooksy)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 435,5
135 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-metylo-1H-benzimida- zolo-5-karboksyamid 405,3
136 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylopirolidyn-3-ylo)-1H-benzimida- zolo-5-karboksyamid 417,2
137 4-amino-3-{5-[(5-metylo-2,5-diazabicyklo-[2.2.1]hept-2-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chino- lin-2(1H)-on 415,2
138 4-amino-3-{5-[(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 471,6
139 4-amino-3-{5-[(2-piperydyn-1-yloetylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 403,2
140 4-{[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]amino}piperydyno-1-karboksylan etylu 447,3
141 4-amino-3-[5-({(5R)-5-[(metylooksy)metylo]pirolidyn-3-ylo}amino)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2- (1H)-on 405,2
142 4-amino-3-{5-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 383,3
143 4-amino-3-[5-(piperydyn-3-yloamino)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 375,2
144 4-amino-5-fluoro-3-{5-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 401,3
145 4-{[2-(4-amino-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]amino}piperydyno-1-karboksylan etylu 465,5
146 4-amino-5-fluoro-3-[5-(piperydyn-3-yloamino)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 393,3
147 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-bromochinolin-2(1H)-on 357,1
148 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-bromochinolin-2(1H)-on 357,1
149 4-amino-3-(5-bromo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 357,1
150 N,N-dimetylo-2-(2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksyamid 333,1
151 4-amino-3-(5-tien-2-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 359,2
152 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N,N-dimetylo-1H-benzimidazolo-5-sulfonamid 384,1
153 4-amino-6-jodo-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 501,1
154 4-amino-3-(5-{2-[(dimetyloamino)metylo]morfolin-4-ylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 419,2
PL 211 125 B1
Pr z y k ł a d y 155-270
P r z y k ł a d y 155 do 270 przedstawia się w poniższej tablicy i związki wytwarza sposobami opisanymi powyżej w metodach, takich jak, 1-15 i są one zamieszczone na schematach i w innych przykładach lub są uzyskiwane zmodyfikowanymi sposobami zrozumiałymi dla specjalistów w tej dziedzinie lub są dostępne przy użyciu substancji dostępnych w handlu.
Przy- kład Nazwa LC/MS m/z (MH+)
1 2 3
155 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-chloro-6-jodochinolin-2(1H)-on 547
156 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-nitrochinolin-2(1H)-on 431
157 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-metylochinolin-2(1H)-on 401
158 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-difluorochinolin-2(1H)-on 422
159 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-chlorochinolin-2(1H)-on 421
160 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-bromochinolin-2(1H)-on 465
161 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso-1,2-dihydrochinolino-6- karbonitryl 411
162 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluorochinolin-2(1H)-on 404
163 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-bis(metoksy)chinolin-2(1H)-on 447
164 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-dichlorochinolin-2(1H)-on 455
165 1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-2-okso-1,2-dihydro- chinolin-7-ylo]piperydyno-4-karboksyamid 531
166 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-[(3-hydroksypropy- lo)amino]chinolin-2(1H)-on 478
167 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(dimetyloamino)-6-fluorochi- nolin-2(1H)-on 448
168 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluorochinolin-2(1H)-on 404
169 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-nitrofenylo)chinolin-2(1H)-on 508
170 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-{[2-(dimetyloamino)etylo]ami- no}-6-fluorochinolin-2(1H)-on 491
171 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-(1H-imidazol-1-ilo)- chinolin-2(1H)-on 471
172 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[4-(metoksy)fenylo]chinolin- -2(1H)-on 493
173 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-morfolin-4-ylochino- lin-2(1H)-on 490
175 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(3-nitrofenylo)chinolin-2(1H)-on 508
176 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochi- nolin-7-ylo]piperydyno-3-karboksyamid 531
177 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-metylochinolin-2(1H)-on 401
179 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-chlorochinolin-2(1H)-on 421
PL 211 125 B1 cd. tabeli
1 2 3
181 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(cyklopropyloamino)-6-fluoro- chinolin-2(1H)-on 460
183 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-(4-metylopiperazyn- -1-ylo)chinolin-2(1H)-on 503
185 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-[(2-pirydyn-2-yloety- lo)amino]chinolin-2(1H)-on 525
186 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-piperydyn-1-ylochi- nolin-2(1H)-on 488
188 1- [4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo]piperydyno-4-karboksylan etylu 560
189 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(1-benzotien-2-ylo)chinolin- -2(1H)-on 519
190 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-pirolidyn-1-ylochino- lin-2(1H)-on 474
193 1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo]piperydyno-3-karboksylan etylu 560
194 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(4-etylofenylo)chinolin-2(1H)-on 491
195 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-[(2-metylopropylo)- amino]chinolin-2(1H)-on 476
196 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-metylochinolin-2(1H)-on 401
198 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[3-(trifluorometylo)fenylo)]chi- nolin-2(1H)-on 531
199 3-( 1 H-benzimidazol-2-ilo)-4-(dimetyloamino)chinolin-2(1H)-on 305
202 Kwas 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy 525
203 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydro- chinolin-6-ylo]benzamid 524
204 N-{3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihy- drochinolin-6-ylo]fenylo}acetamid 538
205 kwas 3-[4-{(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy 525
206 kwas 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy 525
207 N-{3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihy- drochinolin-6-ylo]fenylo}acetamid 538
208 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-chloro-6-(2-metylofenylo)chi- nolin-2(1H)-on 511
209 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso-1,2-dihydrochinolino-7- -karbonitryl 411
210 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(metoksy)chinolin-2(1H)-on 417
211 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso-1,2-dihydrochinolin- -7-ylo]benzamid 506
212 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-(metoksy)chinolin- -2(1H)-on 434
PL 211 125 B1 cd. tabeli
1 2 3
213 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chloro-7-(dimetyloamino)chi- nolin-2(1H)-on 464
214 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(dimetyloamino)-6-jodochi- nolin-2(1H)-on 555
215 kwas 3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(1H-imidazol-1-ilo)- -2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy 573
216 kwas 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso-7-piperydyn-1-ylo-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy 590
217 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(metoksy)-6-[4-(metylosulfo- nylo)fenylo]chinolin-2(1H)-on 571
218 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-8-metylochinolin-2(1H)-on 401
219 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-difluorochinolin-2(1H)-on 422
220 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-metylo-4-(piperydyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on 374
221 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[2-(metoksy)fenylo]chinolin- -2(1H)-on 493
222 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[3-(metoksy)fenylo]chinolin-2- (1H)-on 493
223 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-difluoro-4-(piperydyn-4-yloamino)chinolin-2(1H)-on 396
224 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-difluoro-4-(pirolidyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on 382
225 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chloro-4-[(3-morfolin-4-ylopropylo)amino]chinolin-2(1H)-on 439
226 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(piperydyn-4-yloamino)chinolin-2(1H)-on 480
227 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(piperydyn-2-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on 494
228 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-6-chloro-3-(5-morfolinylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin- 2(1H)-on 506
229 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-piperydyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on 480
230 6-chloro-4-{[2-(dimetyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1 H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 468
231 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-5-flu- orochinolin-2(1H)-on 506
232 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(piperydyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on 494
233 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-piperydyn-3-ylometylo)amino)chinolin-2(1H)-on 494
234 4-{[(1R,2R)-2-aminocykloheksylo]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chino- lin-2(1H)-on 494
235 4-[(4-aminocykloheksylo)amino]-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1 H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 494
236 4-{[(2S)-2-amino-3-metylobutylo]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin- -2(1H)-on 482
237 4-({[4-(aminometylo)fenylo]metylo}amino)-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinoli- n-2(1H)-on 516
238 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(pirolidyn-2-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on 480
239 4-{[(1R)-1-(aminometylo)propylo]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin- -2(1H)-on 468
PL 211 125 B1 cd. tabeli
1 2 3
240 4-{[4(1S)-2-amino-1-(fenylometylo)etylo]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)- chinolin-2(1H)-on 530
241 6-chloro-4-{[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)- chinolin-2(1H)-on 537
242 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-{[1-(fenylometylo)piperydyn-4-ylo]amino]chino- lin-2(1H)-on 570
243 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1 H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(3-morfolin-4-ylopropylo)amino]chinolin-2(1H)-on 524
244 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(2-piperydyn-2-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on 508
245 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(pirydyn-3-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on 488
246 6-chloro-4-{[3-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin- -2(1H)-on 505
247 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(pirydyn-4-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on 488
248 6-chloro-4-{[2-(metyloamino)etylo]amino}3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 454
249 6-chloro-4-{[(2-metylo-1-piperydyn-4-ylo-1H-benzimidazol-5-ilo)metylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo- -1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 624
250 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(2-pirolidyn-1-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on 494
251 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(pirolidyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on 466
252 4-{[(1R,2R)-2-aminocykloheksylo)amino]-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol- -2-ilo]chinolin-2(1H)-on 507
253 4-[(4-aminocykloheksylo)amino]-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chi- nolin-2(1H)-on 507
254 4-({[4-(aminometylo)fenylo]metylo}amino)-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol- -2-ilo]chinolin-2(1H)-on 529
255 6-chloro-4-{[2-(metyloamino)etylo]amino}-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chi- nolin-2(1H)-on 467
256 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-{[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pro- pylo]amino}chinolin-2(1H)-on 550
257 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-{[1-(fenylometylo)piperydyn-4-ylo]- amino}chinolin-2(1H)-on 583
258 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-[(2-pirolidyn-1-yloetylo)amino]chi- nolin-2(1H)-on 507
259 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-(pirolidyn-3-yloamino)chinolin-2- (1H)-on 479
260 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-(piperydyn-4-yloamino)chinolin-2- (1H)-on 493
261 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(2-piperydyn-2-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on 508
262 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-7-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chino- lin-2(1H)-on 506
263 7-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(piperydyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on 480
264 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-[(piperydyn-2-ylometylo)amino]chi- nolin-2(1H)-on 507
265 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-{[(2S)pirolidyn-2-ylometylo]amino}- chinolin-2(1H)-on 493
PL 211 125 B1 cd. tabeli
1 2 3
266 6-ch!oro-3-[5-(4-mety!opiperazyn-1-y!o)-1H-benzimidazo!-2-i!o]-4-{[(2R)piro!idyn-2-y!omety!o]amino}- chino!in-2(1H)-on 493
267 6-ch!oro-4-({[(2S)-1-ety!opiro!idyn-2-y!o]mety!o}amino)-3-[5-(4-mety!opiperazyn-1-y!o)-1H-benzimida- zol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 521
268 6-ch!oro-4-({[(2R)-1-ety!opiro!idyn-2-y!o]mety!o}amino)-3-[5-(4-mety!opiperazyn-1-y!o)-1H-benzimida- zol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 521
269 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylomino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[4-(metoksy)fenylo]chinolin-2- -(1H)-on 493
270 6-(3-aminofenylo)-4-[(3S)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2- -(1H)-on 478
Sposób prowadzenia badań
Próby in vitro z kinazą wobec receptora kinaz tyrozynowych
Kinozynową aktywność różnych białkowych kinaz tyrozynowych można oznaczać za pomocą ATP i odpowiedniego peptydu lub białka zawierających tyrozynowy substrat poprzez oznaczanie przenoszenia cząsteczki fosforanowej do tyrozynowej reszty. Rekombinowane białka odpowiadające cytoplazmidowym dziedzinom receptorów flt-1 (VEGFR1), KDR (VEGFR2) i bFGF poddawano ekspresji do owadzich komórek Sf9 przy użyciu systemu ekspresji wirusa Baculovirus (InVitrogen) i oczyszczano przez oddziaływanie z przeciwciałem Glu (dla konstruktów zaopatrzonych w Glu-epitop) lub za pomocą chromatografii z jonami metali (dla konstruktów zaopatrzonych w Hiss). W każdej próbie, badane związki seryjnie rozcieńczano w dimetylosulfotlenku i następnie mieszano z odpowiednim buforem do prowadzenia reakcji kinazy wraz z ATP. Białko kinazy i odpowiednią biotynizowaną substancję peptydową dodawano do uzyskania końcowej objętości μ!, po czym mieszaninę reakcyjną inkubowano w czasie 1-2 godzin w temperaturze pokojowej i dodawano 50 μ! 45 mM EDTA i 50 mM Hepes pH 7,5. Reakcję zatrzymywano i mieszaninę (75 μ!) przenoszono na powleczone streptawidyną płytki do mikromiareczkowania (Boehringer Mannheim) i inkubowano w czasie 1 godziny. Produkt będący fosfory!owanym peptydem poddawano oznaczaniu przy użyciu DELFIA układu f!uorescencyjnego rozwijanego w czasie (Wa!!ac), stosując znaczone Eu przeciwciała antyfosfotyrozyny PT66 z modyfikacją buforu DELFIA wzbogaconego 1 mM MgC!2 dodawanego do roztworu przeciwciała. F!uorescencję rozwijaną w czasie odczytywano przy użyciu f!uorymetru Wa!!ac 1232 DELFIA. Za pomocą nie!iniowego równania regresji przy użyciu programu software XL Fit ob!iczono stężenie każdego związku powodujące 50% hamowania (IC50).
Kinazy Fit-1, KDR i bFGFR badano w 50 mM Hepes pH 7,0, 2 mM MgC!2, 10 mM MnC!2, 1 mM NaF, 1 mM DTT, 1 mg/m! BSA, 2 μΜ ATP i 0,42 μΜ biotyna-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2. Kinazy Fit-1, KDR i bFGFR dodawano odpowiednio w stężeniu 0,1 μg/mL, 0,05 μg/mL lub 0,1 μg/mL.
Każdy z poniższych związków wytwarzano i badano sposobami opisanymi powyżej:
3-{5-[2-(ety!oani!ino)etoksy]-1H-benzimidazo!-2-i!o}-4-hydroksy-2(1H)-chino!inon;
3-[5-(4-aminofenoksy)-1H-benzimidazo!-2-i!o]-4-hydroksy-2(1H)-chino!inon;
3- {6-[[2-(dimety!oamino)ety!o(mety!o)amino]-1H-benzimidazo!-2-i!o}-4-hydroksy-2(1H)-chino!inon;
4- hydroksy-3-[5-(4-morfo!iny!o)-1H-benzimidazo!-2-i!o]-2(1H)-chino!inon;
3-[5-(3-amino-1-piro!idyny!o)-1H-benzimidazo!-2-i!o]-4-hydroksy-2(1H)-chino!inon;
N,N-dimety!o-2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chino!iny!o)-1H-benzimidazo!o-5-karboksyamid;
3-{5-[2-(4-morfo!iny!o)etoksy]-1H-benzimidazo!-2-i!o}-2(1H)-chino!inon;
3-{5-[3-(dimety!oamino)-1-piro!idyny!o]-1H-benzimidazo!-2-i!o}-2(1H)-chino!inon;
3- (1H-benzimidazo!-2-i!o)-2-okso-1,2-dihydro-4-chino!inokarbonitry!;
4- amino-3-{5-[2-(4-morfo!iny!o)etoksy]-1H-benzimidazo!-2-i!o}-2(1H)-chino!inon;
4-amino-3-[6-(4-morfo!iny!o)-1H-benzimidazo!-2-i!o]-2(1H)-chino!inon;
4-amino-3-[6-(3-amino-1-piro!idyny!o)-1H-benzimidazo!-2-i!o]-2(1H)-chino!inon;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydro-3-chino!iny!o)-1H-benzimidazo!o-5-karbonitry!;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydro-3-chino!iny!o)-N,N-dimety!o-1H-benzimidazo!o-5-karboksyamid;
4-amino-3-{5-[3-(dimety!oamino)-1-piro!idyny!o]-1H-benzimidazo!-2-i!o}-2(1H)-chino!inon;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydro-3-chino!iny!o)-1H-benzimidazo!o-6-karboksyimidoamid;
4-amino-3-[5-(4-morfo!iny!okarbony!o)-1H-benzimidazo!-2-i!o]-2(1H)-chino!inon;
PL 211 125 B1
4-amino-3-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-[5-(dimetyloamino)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-[5-(1-piperydynylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-[5-(2-tienylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-{5-[3-(1-pirolidynylo)propoksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-{5-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-[5-(3,5-dimetylo-1-piperazynylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-[5-(2,6-dimetylo-4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-[5-(4-metylo-1-piperazynylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[hydroksy(oksydo)amino]-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(4-metylo-1-piperazynylo)-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(1-metylo-3-piperydynylo)oksy]-2(1H)-chinolinon;
4-amino-6-chloro-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
4-amino-6-chloro-3-{5-[3-(dimetyloamino)-1-pirolidynylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon;
4-amino-6-[hydroksy(oksydo)amino]-3-{5-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon;
4-amino-5-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-3-{5-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(2-pirydynylometoksy)-2(1H)-chinolinon;
4-amino-6-fluoro-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol]-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)-1-pirolidynylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-6-fluoro-2(1H)-chinolinon;
3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(tetrahydro-2-furanylometylo)amino]-2(1H)-chinolinon;
3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(metyloamino)-2(1H)-chinolinon;
3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(etyloamino)-2(1H)-chinolinon;
3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-{[2-(1-metyl-2-pirolidynylo)etylo]amino}-2(1H)-chinolinon;
3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(4-piperydynylometylo)amino]-2(1H)-chinolinon;
3- (1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(4-fluoroanilino)-2(1H)-chinolinon;
4- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino)-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon;
3- (1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(1H-benzimidazol-6-iloamino)-2(1H)-chinolinon;
4- anilino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(metoksyamino)-2(1H)-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(1H-imidazol-5-ilometylo)amino]-2(1H)-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(4-morfolinyloamino)-2(1H)-chinolinon;
3- (1H-benzimidazol-2-ilo)-4-hydrazyno-2(1H)-chinolinon
4- (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino)-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon; 4-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino)-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon; 4-[(2-metoksyetylo)amino]-3-[6-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-[(2-hydroksyetylo)amino]-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-(metoksyamino)-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-(3-piperydyloamino)-2(1H)-chinolinon;
3- [5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-[(3-piperydynylometylo)amino]-2(1H)-chinolinon;
4- {[2-(dimetyloamino)etylo]amino}-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
3- [5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-[(tetrahydro-2-furanylometylo)amino]-2(1H)-chinolinon;
4- {[2-(metyloamino)etylo]amino}-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
3- [5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-(3-pirolidynyloamino)-2(1H)-chinolinon;
4- [(2-amino-4-metylopentylo)amino]-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-[(2-amino-3-metylobutylo)amino]-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
3- (5,6-dimetylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(3-piperydynyloamino)-2(1H)-chinolinon;
4- [(2-aminocykloheksylo)amino]-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-[(2-aminocykloheksylo)amino]-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon;
3- (1H-benzimidazol-2-ilo)-4-hydroksybenzo[g]chinolin-2(1H)-on;
4- amino-3-{5-[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chlorochinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chlorochinolin-2(1H)-on; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]chinolin-2(1H)-on;
PL 211 125 B1
3- (1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chloro-4-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]chinolin-2(1H)-on;
4- amino-3-[5-(4-etylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-1-metylochinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(6-piperazyn-1-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[6-(pirydyn-4-ylometylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(3R,5S)-3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(6-metylo-5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(1-metylopiperydyn-3-ylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(1-metylopirolidyn-3-ylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6-chloro-3-{5-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
{4-[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]piperazyn-1-ylo}octan etylu; 4-amino-3-{6-[metylo(1-metylopiperydyn-4-ylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
3- [6-(4-acetylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-aminochinolin-2(1H)-on;
4- amino-3-[6-(1,4'-bipiperydyn-1'-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
kwas 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksylowy; 4-amino-5-(metoksy)-3-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{6-[4-(1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; kwas {4-[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]piperazyn-1-ylo}octowy;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-[5-(4-etylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(5-{(2S,5S)-2-[(dimetyloamino)metylo]-5-metylomorfolin-4-ylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-amino-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-6-chloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin2(1H)-on;
4-amino-5,6-dichloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
4-amino-5,6-dichloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[(pirydyn-2-ylometylo)oksy]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-morfolin-4-ylochinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-1(1-metylopiperydyn-3-ylo)oksy]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(pirydyn-2-ylometylo)oksy]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(pirydyn-4-ylometylo)oksy]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-(metoksy)chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(5-metylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-5-(metoksy)-chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-5-(metoksy)chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-morfolin-4-ylochinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolin-2(1H)-on;
4-amino-5,6-dichloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
3- {5-[(2-morfolin-4-yloetylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
4- amino-3-{5-[(3-pirolidyn-1-ylopropylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(3-morfolin-4-ylopropylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6-fluoro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-6-fluorochinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluorochinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-{5-[(tetrahydrofuran-2-ylometylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
PL 211 125 B1
4-amino-6-fluoro-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-[6-fluoro-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(5-{[2-(metoksy)etylo]oksy}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-[4,6-difluoro-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-5-fluorochinolin-2(1H)-on;
4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-5-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
4-amino-5-chloro-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
4-amino-6-chloro-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(6-tiomorfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-[5-(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-{6-[3-(dietyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-[6-(4-pirydyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
2- (4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksyamid;
4-amino-3-(5-{[4-(1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-6-nitrochinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-[5-(1,4'-bipiperydyn-1'-ylokarbonylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-[5-(1-oksydotiomorfolin-4-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
3- {5-[(4-acetylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-4-aminochinolin-2(1H)-on;
4- amino-3-(5-{[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(5-{[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(5-{[4-(dimetyloamino)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2-(1H)-on;
2-(4-amino-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksylan metylu;
4-amino-3-[5-(1,3'-bipirolidyn-1'-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-[5-(pirydyn-3-ylooksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-5,6-bis(metoksy)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-metylo-1H-benzimidazolo-5-karboksyamid;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylopirolidyn-3-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksyamid;
4-amino-3-{5-[(5-metylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-{5-[(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-{5-[(2-piperydyn-1-yloetylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
4-{[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]amino}piperydyno-1-karboksylan etylu;
4-amino-3-[5-({(5R)-5-[(metoksy)metylo]pirolidyn-3-ylo}amino)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-{5-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-[5-(piperydyn-3-yloamino)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-5-fluoro-3-{5-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on;
4-{[2-(4-amino-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]amino}piperydyno-1-karboksylan etylu;
4-amino-5-fluoro-3-[5-(piperydyn-3-yloamino)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-bromochinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-bromochinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(5-bromo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
N,N-dimetylo-2-(2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksyamid;
4-amino-3-(5-tien-2-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
PL 211 125 B1
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N,N-dimetylo-1H-benzimidazolo-5-sulfonamid;
4-amino-6-jodo-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-amino-3-(5-{2-[(dimetylo]amino)metylo]morfolin-4-ylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-chloro-6-jodochinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-nitrochinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-metylochinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-difluorochinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)- 7-chlorochinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-bromochinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso-1,2-dihydrochinolino-6-karbonitryl;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluorochinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-bis(metoksy)chinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-dichlorochinolin-2(1H)-on;
1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo]piperydyno-4-karboksyamid;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-[(3-hydroksypropylo)amino]chinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(dimetyloamino)-6-fluorochinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluorochinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(4-nitrofenylo)chinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-{[2-(dimetyloamino)etylo]amino}-6-fluorochinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-(1H-imidazol-1-ilo)-chinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[4-(metoksy)fenylo]chi-nolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-morfolin-4-ylochinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(3-nitrofenylo)chinolin-2(1H)-on;
1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo]piperydyno-3-karboksyamid;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-metylochinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-chlorochinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(cyklopropyloamino)-6-fluorochinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-[(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-piperydyn-1-ylochinolin-2(1H)-on;
1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo]piperydyno-4-karboksylan etylu;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(1-benzotien-2-ylo)chinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-pirolidyn-1-ylochinolin-2(1H)-on;
1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo]piperydyno-3-karboksylan etylu;
PL 211 125 B1
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(4-etylofenylo)chinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloaminoj-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-[(2-metylopropylo)amino]chinolin-2(1H)-on;
4-[{3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-metylochinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[3-(trifluorometylo)fenylo]chinolin-2(1H)-on;
3- (1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(dimetyloamino)chinolin-2(1H)-on;
kwas 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy;
4- [4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzamid;
N-{3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]fenylo]acetamid;
kwas 3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy;
kwas 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy;
N-{3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]fenylo]acetamid;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-chloro-6-(2-metylofenylo)chinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso-1,2-dihydrochinolino-7-karbonitryl;
4-[{3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(metoksy)chinolin-2(1H)-on;
4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo]benzamid;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-(metoksy)chinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chloro-7-(dimetyloamino)chinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(dimetyloamino)-6-jodochinolin-2(1H)-on;
kwas 3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(1H-imidazol-1-ilo)-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy;
kwas 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso-7-piperydyn-1-ylo-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(metoksy)-6-[4-(metylosulfonylo)fenylo]chinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-8-metylochinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-difluorochinolin-2(1H)-on;
3- (1H-benzimidazol-2-ilo)-6-metylo-4-(piperydyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on;
4- [(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[2-(metoksy)fenylo]chinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[3-(metoksy)fenylo]chinolin-2(1H)-on;
3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-difluoro-4-(piperydyn-4-yloamino)chinolin-2(1H)-on;
3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-difluoro-4-(pirolidyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on;
3- (1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chloro-4-[(3-morfolin-4-ylopropylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(piperydyn-4-yloamino)chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(piperydyn-2-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on;
4- [(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(piperydyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on;
PL 211 125 B1
6-chloro-4-{[2-(dimetyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(piperydyn-3-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(piperydyn-4-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on;
4-{[(1R,2R)-2-aminocykloheksylo]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-[(4-aminocykloheksylo)amino]-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-{[(2S)-2-amino-3-metylobutylo]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-({[4-(aminometylo)fenylo]metylo}amino)-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(pirolidyn-2-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on;
4-{[(1R)-1-(aminometylo)propylo]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
4-{[(1S)-2-amino-1-(fenylometylo)etylo]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on
6-chloro-4-{[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on
6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-{[1-(fenylometylo)piperydyn-4-ylo]amino}chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(3-morfolin-4-ylopropylo)amino]chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(2-piperydyn-1-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(pirydyn-3-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-4-{[3-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(pirydyn-4-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-4-{[2-(metyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-4-{[(2-metylo-1-piperydyn-4-ylo-1H-benzimidazol-5-ilo)metylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(2-pirolidyn-1-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(pirolidyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on;
4-{[(1R,2R)-2-aminocykloheksylo]amino}-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-[(4-aminocykloheksylo)amino]-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-({[4-(aminometylo)fenylo]metylojamino)-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-4-{[2-(metyloamino)etylo]amino}-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-{[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]amino}-chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-{[1-(fenylometylo)piperydyn-4-ylo]amino}chinolin-2(1H)-on;
PL 211 125 B1
6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-[(2-pirolidyn-1-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-(pirolidyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-(piperydyn-4-yloamino)chinolin-2(1H)-on;
6- chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(2-piperydyn-2-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-7-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on;
7- chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(piperydyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-[(piperydyn-2-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on
6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-{[(2S)-pirolidyn-2-ylometylo]amino}chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-{[(2R)-pirolidyn-2-ylometylo]amino]chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-4-({[(2S)-1-etylopirolidyn-2-ylo]metylo}amino)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
6-chloro-4-({[(2R)-1-etylopirolidyn-2-ylo]metylo}amino)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[4-(metoksy)fenylo]-chinolin-2(1H)-on; i
6-(3-aminofenylo)-4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on.
Każdy z powyższych związków wykazuje wartość IC50 mniejszą niż 10 μM w odniesieniu do
VEGFR1, VEGFR2 i bFGF.
Zrozumiałym jest, że organiczne związki według wynalazku mogą wykazywać zjawisko tautomerii. Wzory chemiczne w niniejszym opisie patentowym mogą przedstawiać tylko jedną z możliwych odmian tautomerycznych.

Claims (25)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna chinolinonu o wzorze I lub dopuszczona do stosowania w farmacji sól związku w którym,
    12 13
    Y oznacza grupę o wzorze -NR12R13;
    Z oznacza grupę o wzorze NR14
    R1, R2, R3 i R4 mogą posiadać znaczenie takie same lub różne i niezależnie wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR15, grupy o wzorze -NR16R17, niepodstawione grupy C1-2 alkilowe, grupy fenylowe niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi grupami C1-2 al72
    PL 211 125 B1 kilowymi, niepodstawionymi grupami C1-2 alkoksylowymi, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, -C(O)OH lub -SO2CH3, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl lub pirolidynyl, grupy te są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi grupami C1-2 alkilowymi, niepodstawionymi grupami C1-2 alkoksylowymi, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, grupy aminoalkilowe, w których alkil oznacza niepodstawioną grupę C1-2 alkilową;
    grupy alkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie C1-2 alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -N(CH3)2, lub niepodstawionymi grupami C1-2 alkoksylowymi, grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza niepodstawiony C1-3 alkil a grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil lub pirolidynyl, które są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem,
    Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, grupy o wzorze -C(=O)R18;
    R5, R6, R7 i R8 mogą posiadać znaczenia takie sam lub różne i niezależnie od siebie wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR19, grupy o wzorze -NR20R21, grupy o wzorze -S(=O)-R24, grupę cyjanową, grupy amidynylowe, niepodstawione grupy C1-2 alkilowe, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej tienyl, tiomorfolinyl, oksydotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pirydynyl, piperydynyl, bipiperydynyl, bipirolidynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl, które są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-3 alkilami, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(O)CH3, -CH2C(O)OH, -C(O)CH3, -C(O)OCH3 lub -C(O)OCH2CH3, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil a grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl lub morfolinyl, i grupy o wzorze -C(=O)R25;
    R9 i R14 oznaczają atom wodoru;
    R12 oznacza atom wodoru;
    R13 jest wybrany z grupy obejmującej C1-6 alkil niepodstawiony lub podstawiony -OH, -NH2, benzyl lub aminometylofenyl, grupy fenylowe, które są niepodstawione lub podstawione F, Cl, Br lub I, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej benzoimidazolil, chinalkidynyl, pirazolil, pirolidynyl lub piperydyny, które są niepodstawione lub podstawione niepodstawionym C1-2 alkilem lub benzylem, niepodstawione C1-2 alkoksyle, grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza niepodstawioną C1-4 grupę a grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirolidynyl, benzoimidazolil, imidazolil, pirydynyl, tetrahydrofuranyl lub piperydynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, piperydynyl lub benzyl, grupy alkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie niepodstawiony C1-2 alkil i grupy dialkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie niepodstawiony C1-2 alkil;
    R15 i R19 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej niepodstawione C1-2 alkile, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej piperydynyl, pirydynyl lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl lub morfolinyl, i alkoksyalkil, w których każdy alkil oznacza niezależnie niepodstawiony C1-4 alkil;
    R16 i R20 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-6 alkile niepodstawione lub podstawione -OH;
    R17 i R21 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, C1-6 alkile niepodstawione lub podstawione -OH, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej piperydynyl lub pirolidyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami,
    -CH2OCH3 lub -C(O)OCH2CH3, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-2 alkil i grupa heterocykliczna oznacza pirydyl, i grupy dialkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil niezależnie oznacza niepodstawiony C1-4 alkil; i
    PL 211 125 B1
    R18, R24, i R25 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H,
    -NH2, -N(alkil)2, w których każdy alkil oznacza niezależnie C1-2 alkil niepodstawiony lub podstawiony
    N(CH3)2, grupy -N(grupa heterocykliczna)(alkil), w których alkil oznacza niepodstawiony C1-2 alkil i grupa heterocykliczna oznacza pirolidynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony niepodstawionymi C1-2 alkilami, i grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej diazabicykloheptyl, morfolinyl lub piperazynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionym C1-2 alkilem lub cykloheksylem.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, i grupy -OR15, w których R15 jest wybrany z grupy obejmującej niepodstawione C1-2 alkile, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej piperydynyl, pirydynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R2 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, grupę nitrową, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi grupami C1-2 alkoksylowymi, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, i grupy -OR15, w których R15 oznacza niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R6 lub R7 oznacza grupę metylową.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R6 lub R7 oznacza grupę o wzorze -OR19, w której R19 oznacza niepodstawioną grupę C1-2 alkilową, grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej piperydynyl, pirydynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, lub niepodstawioną grupę heterocykloalkilową, w której alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl.
  6. 6. Pochodna chinolinonu o wzorze I lub dopuszczona do stosowania w farmacji sól tego związku
    R1, R2, R3 i R4 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, grupy -OR15 grupy -NR16R17, niepodstawione C1-2 alkile, grupy fenylowe, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, -C(O)OH, lub -SO2CH3, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podsta74
    PL 211 125 B1 wione niepodstawionymi C1-2 a!ki!ami, niepodstawionymi C1-2 a!koksy!ami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trif!uoromety!em, C!, F, Br, I, !ub -C(O)OH, aminoa!ki!e, w których a!ki! oznacza niepodstawiony C1-2 a!ki!, a!ki!oaminoa!ki!, w którym każdy a!ki! oznacza nieza!eżnie C1-2 a!ki!, który jest niepodstawiony !ub podstawiony C!, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -N(CH3)2, !ub niepodstawione C1-2 a!koksy!e, grupy heterocyk!oa!ki!owe, w których a!ki! oznacza niepodstawiony C1-3 a!ki! i grupa heterocyk!iczna jest wybrana z grupy obejmującej pirydyny!, morfo!iny!, piperydyny!, piperazyny!, imidazo!i!, !ub piro!idyny!, które to grupy są niepodstawione !ub podstawione niepodstawionymi C1-2 a!ki!ami, niepodstawionymi C1-2 a!koksy!ami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trif!uoromety!em, C!, F, Br, I, !ub -C(O)OH, i grupy -C(=O)R18;
    R5, R6, R7 i R8 mogą być takie same !ub różne i są nieza!eżnie wybrane z grupy obejmującej H, C!, Br, F, I, -NO2, -OH, grupy -OR19 grupy -NR20R21, grupy -S(=O)2R24, -CN, grupy amidyny!owe, niepodstawione C1-2 a!ki!e, grupy heterocyk!iczne wybrane z grupy obejmującej tieny!, tiomorfo!iny!, oksydotiomorfo!iny!, diazepany!, morfo!iny!, pirydyny!, piperydyny!, bipiperydyny!, bipiro!idyny!, piperazyny!, !ub piro!idyny!, które to grupy są niepodstawione !ub podstawione niepodstawionymi C1-3 a!ki!ami, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, !ub -C(O)OCH2CH3, niepodstawione grupy heterocyk!oa!ki!owe, w których a!ki! oznacza C1-4 a!ki! i grupa heterocyk!iczna oznacza tetrahydrofurany!, pirydyny!, piro!idyny!, !ub morfo!iny!, i grupy -C(=O)R25;
    R9 i R14 oznacza H;
    R12 oznacza H;
    R13 jest wybrany z grupy obejmującej H, C1-6 a!ki!, które to grupy są niepodstawione !ub podstawione -OH, -NH2, benzy!em !ub aminomety!ofeny!em, grupy feny!owe, które to grupy są niepodstawione !ub podstawione F, C!, Br, !ub I, grupy heterocyk!iczne wybrane z grupy obejmującej benzoimidazo!i!, china!k!idyny!, pirazo!i!, piro!idyny!, !ub piperydyny!, które to grupy są niepodstawione !ub podstawione niepodstawionymi C1-2 a!ki!ami, !ub benzy!em, niepodstawione C1-2 a!koksy!e, grupy heterocyk!oa!ki!owe, w których a!ki! oznacza niepodstawiony C1-4 a!ki! i grupa heterocyk!iczna jest wybrana z grupy obejmującej piro!idyny!, benzoimidazo!i!, imidazo!i!, pirydyny!, tetrahydrofurany!, !ub piperydyny, które to grupy są niepodstawione !ub podstawione niepodstawionymi C1-2 a!ki!ami, piperydyny!, !ub benzy!, grupy a!ki!oaminoa!ki!owe, w których każdy a!ki! oznacza nieza!eżnie niepodstawiony C1-2 a!ki!, i grupy dia!ki!oaminoa!ki!owe, w których każdy a!ki! oznacza nieza!eżnie niepodstawiony C1-2 a!ki!;
    R15 i R19 mogą być takie same !ub różne i są nieza!eżnie wybrane z grupy obejmującej niepodstawione C1-2 a!ki!e, grupy heterocyk!iczne wybrane z grupy obejmującej piperydyny!, pirydyny!, !ub piro!idyny!, które to grupy są niepodstawione !ub podstawione niepodstawionymi C1-2 a!ki!ami, niepodstawione grupy heterocyk!oa!ki!owe, w których a!ki! oznacza C1-4 a!ki! i grupa heterocyk!iczna oznacza tetrahydrofurany!, pirydyny!, piro!idyny!, !ub morfo!iny!, i a!koksya!ki!e, w których każdy a!ki! oznacza nieza!eżnie niepodstawiony C1-4 a!ki!;
    R16 i R20 mogą być takie same !ub różne i są nieza!eżnie wybrane z grupy obejmującej H i C1-6 a!ki!e niepodstawione !ub podstawione -OH;
    R17 i R21 mogą być takie same !ub różne i są nieza!eżnie wybrane z grupy obejmującej H, C1-6 a!ki!e niepodstawione !ub podstawione -OH, grupy heterocyk!iczne wybrane z grupy obejmującej piperydyny! !ub piro!idy!, które to grupy są niepodstawione !ub podstawione niepodstawionymi C1-2 a!ki!ami, -CH2OCH3, !ub -C(O)OCH2CH3, niepodstawione grupy heterocyk!oa!ki!owe, w których a!ki! jest wybrany z grupy obejmującej C1-2 a!ki! i grupa heterocyk!iczna oznacza pirydy!, i niepodstawione grupy dia!ki!oaminoa!ki!owe, w których każdy a!ki! oznacza nieza!eżnie C1-4 a!ki!;
    R18, R24 i R25 mogą być takie same !ub różne i są nieza!eżnie wybrane z grupy obejmującej H, -NH2, grupy -N(a!ki!)2, w których każdy a!ki! oznacza nieza!eżnie C1-2 a!ki! niepodstawiony !ub podstawiony N(CH3)2, grupy -N(grupa heterocyk!iczna)(a!ki!), w których a!ki! oznacza niepodstawiony C1-2 a!ki! i grupa heterocyk!iczna oznacza piro!idyny!, który jest niepodstawiony !ub podstawiony niepodstawionymi C1-2 a!ki!ami, i grupy heterocyk!iczne wybrane z grupy obejmującej diazabicyk!ohepty!, morfo!iny! !ub piperazyny!, które to grupy są niepodstawione !ub podstawione niepodstawionym C1-2 a!ki!em !ub cyk!oheksy!em;
    i ponadto, w których co najmniej jeden z R5, R6, R7, !ub R8 jest wybrany z grupy obejmującej amidyny!, grupy heterocyk!iczne wybrane z grupy obejmującej tieny!, tiomorfo!iny!, oksydotiomorfo!iny!, diazepany!, morfo!iny!, pirydyny!, piperydyny!, bipiperydyny!, bipiro!idyny!, piperazyny!, !ub piro!idyny!, które to grupy są niepodstawione !ub podstawione niepodstawionymi C1-3 a!ki!ami, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, !ub -C(O)OCH2CH3, i grupy -C(=O)R25, w których
    PL 211 125 B1
    R25 jest wybrany z grupy obejmującej H, -NH2, grupy -N(alkil)2, w których każdy alkil oznacza niezależnie C1-2 alkil niepodstawiony lub podstawiony N(CH3)2, grupy -N(grupa heterocykliczna)(alkil), w których alkil oznacza niepodstawiony C1-2 alkil i grupa heterocykliczna oznacza pirolidynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony niepodstawionymi C1-2 alkilami, i grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej diazabicykloheptyl, morfolinyl lub piperazynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionym C1-2 alkilem lub cykloheksylem.
  7. 7. Zwią zek według zastrz. 6, w którym Y oznacza grupy o wzorze -NR12R13.
  8. 8. Zwią zek według zastrz. 6, w którym R1 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmują cej atom wodoru, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, i -OR15 w których R15 jest wybrany z grupy obejmującej niepodstawione C1-2 alkile, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej piperydynyl, pirydynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl lub morfolinyl.
  9. 9. Zwią zek według zastrz. 6, w którym R2 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmują cej atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, grupę nitrową, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami,
    -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, i grupy -OR15 w których R15 oznacza niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl.
  10. 10. Związek według zastrz. 6, w którym R6 lub R7 oznacza grupę metylową.
  11. 11. Związek według zastrz. 6, w którym R6 lub R7 oznacza grupę o wzorze -OR19 zaś R19 oznacza niepodstawioną grupę C1-2 alkilową, grupę heterocykliczną wybraną z grupy obejmującej tienyl, tiomorfolinyl, oksydotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pirydynyl, piperydynyl, bipiperydynyl, bipirolidynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-3 alkilami, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)CH3, -CH2C(O)OH, lub
    -C(O)OCH2CH3, lub niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl.
  12. 12. Pochodna chinolinonu o wzorze I lub dopuszczona do stosowania w farmacji sól tego związku w którym,
    12 13
    Y posiada znaczenia wybrane z grupy obejmują cej grupy o wzorze -NR12R13, grupę cyjanową ;
    Z oznacza grupę o wzorze NR14;
    R1, R2, R3 i R4 mogą posiadać znaczenia takie sam lub różne i niezależnie od siebie wybrane są z grupy obejmują cej atom wodoru, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR15, grupy o wzorze -NR16R17, niepodstawione
    PL 211 125 B1 grupy C1-2 alkilowe, grupy fenylowe, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi, C1-2, alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, -C(O)OH, lub -SO2CH3, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, grupy aminoalkilowe, w których alkil oznacza niepodstawiony C1-2 alkil, grupy alkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie C1-2 alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -N(CH3)2, lub niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza niepodstawiony C1-3 alkil i grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, i grupy o wzorze -C(=O)R18;
    R5, R6, R7 i R8 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, grupę nitrową, grupę hydroksylową, grupy o wzorze -OR19 grupy o wzorze -NR20R21, grupy o wzorze -S(=O)2R24, grupę cyjanową, grupy amidynylowe, niepodstawione grupy C1-2 alkilowe, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej tienyl, tiomorfolinyl, oksydotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pirydynyl, piperydynyl, bipiperydynyl, bipirolidynyl, piperazynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-3 alkilami, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, lub -C(O)OCH2CH3, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl, i grupy o wzorze -C(=O)R25;
    R9 i R14 oznacza atom wodoru;
    R12 oznacza atom wodoru;
    R13 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupy C1-6 alkilowe, które są niepodstawione lub podstawione -OH, -NH2, benzylem lub aminometylofenylem, grupy fenylowe, które to grupy są niepodstawione lub podstawione F, Cl, Br, lub I, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej benzoimidazolil, chinalklidynyl, pirazolil, pirolidynyl, lub piperydynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, lub benzylem, niepodstawione grupy C1-2 alkoksylowe, grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza niepodstawiony C1-4 alkil i grupa heterocykliczna jest wybrana z grupy obejmującej pirolidynyl, benzoimidazolil, imidazolil, pirydynyl, tetrahydrofuranyl, lub piperydynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, piperydynyl, lub benzyl, grupy alkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie niepodstawiony C1-2 alkil, i grupy dialkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie niepodstawiony C1-2 alkil; R15 i R19 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie wybrane są z grupy obejmującej niepodstawione grupy C1-2 alkilowe, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej piperydynyl, pirydynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl, i grupy alkoksyalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie C1-4 alkil;
    R16 i R20 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, grupy C1-6 alkilowe niepodstawione lub podstawione grupą -OH;
    R17 i R21 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupy C1-6 alkilowe niepodstawione lub podstawione grupą -OH, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej piperydynyl lub pirolidyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, -CH2OCH3, lub -C(O)OCH2CH3, niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil jest wybrany z grupy obejmującej C1-2 alkil i grupa heterocykliczna oznacza pirydyl, i
    PL 211 125 B1 grupy dialkiloaminoalkilowe, w których każdy alkil oznacza niezależnie niepodstawiony C1-4 alkil;
    R18, R24 i R25 mogą posiadać znaczenia takie same lub różne i niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmują cej atom wodoru, grupę aminową, grupy -N(alkilowe)2, w których każdy alkil oznacza niezależnie C1-2 alkil niepodstawiony lub podstawiony N(CH3)2, grupy -N(heterocyklo)(alkilowe), w których alkil oznacza niepodstawiony C1-2 alkil i grupa heterocykliczna oznacza pirolidynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony niepodstawionymi C1-2 alkilami, i grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej diazabicykloheptyl, morfolinyl lub piperazynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionym C1-2 alkilem lub cykloheksylem;
    i ponadto przynajmniej jeden z podstawników R1, R2, R3 lub R4 oznacza F, Cl, lub grup ę o wzorze -OR15 zaś R15 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej niepodstawione grupy heterocykloalkilowe, w których alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl, i grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmuj ą cej piperydynyl, pirydynyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym R1 oznacza atom fluoru.
  14. 14. Związek według zastrz. 12, w którym R1 oznacza atom chloru.
  15. 15. Związek według zastrz. 12, w którym R2 posiada znaczenia wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, grupę nitrową, grupy heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej pirydynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, imidazolil, benzotienyl, lub pirolidynyl, które to grupy są niepodstawione lub podstawione niepodstawionymi C1-2 alkilami, niepodstawionymi C1-2 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH, i grupy -OR15, w których R15 oznacza niepodstawioną grupę heterocykloalkilową, w której alkil oznacza C1-4 alkil i grupa heterocykliczna oznacza tetrahydrofuranyl, pirydynyl, pirolidynyl, lub morfolinyl.
  16. 16. Związek według zastrz. 12, w którym R6 i R7 oznacza grupę piperazynylową podstawioną niepodstawionym C1-3 alkilem.
  17. 17. Związek według zastrz. 12, w którym R6 lub R7 oznacza grupę 4-metylopiperazyn-1-ylową.
  18. 18. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1, albo 6, albo 12 w kombinacji z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji.
  19. 19. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, 6, albo 12 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia działania receptora kinazy tyrozynowej czynnika wzrostu śródbłonka naczyń.
  20. 20. Związek według zastrz. 6, w którym jeden lub oba podstawniki R12 i R13 oznaczają H.
  21. 21. Związek według zastrz. 6, w którym co najmniej jeden z R5, R6, R7 lub R8 oznacza morfolinę, tiomorfolinę, piperazynę, piperydynę, pirolidynę, pirol, pirolidyn-2-on, imidazol, tiofen, tetrahydrofuran, diazepan, bipirydynę, bipirolidynę, benzotiofen, lub pirydynę, która jest niepodstawioną lub podstawiona niepodstawionymi C1-3 alkilami, niepodstawionymi C1-3 alkoksylami, -NO2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(O)CH3, -CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH3, trifluorometylem, Cl, F, Br, I, lub -C(O)OH.
  22. 22. Związek według zastrz. 6, którym jest 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  23. 23. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 22 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym noś nikiem.
  24. 24. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 22 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia raka.
  25. 25. Związek według zastrz. 22 stosowany do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia raka.
PL361698A 2000-09-11 2001-09-11 Pochodne chinolinonu jako inhibitory kinazy tyrozynowej, kompozycje je zawierające i ich zastosowanie PL211125B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23215900P 2000-09-11 2000-09-11
PCT/US2001/042131 WO2002022598A1 (en) 2000-09-11 2001-09-11 Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361698A1 PL361698A1 (pl) 2004-10-04
PL211125B1 true PL211125B1 (pl) 2012-04-30

Family

ID=22872101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361698A PL211125B1 (pl) 2000-09-11 2001-09-11 Pochodne chinolinonu jako inhibitory kinazy tyrozynowej, kompozycje je zawierające i ich zastosowanie

Country Status (34)

Country Link
US (6) US6605617B2 (pl)
EP (3) EP1317442B1 (pl)
JP (4) JP4361727B2 (pl)
KR (3) KR100765841B1 (pl)
CN (1) CN100351249C (pl)
AP (1) AP1666A (pl)
AT (2) ATE309996T1 (pl)
AU (2) AU2001293275B2 (pl)
BG (1) BG66087B1 (pl)
BR (2) BRPI0113757B1 (pl)
CA (1) CA2421120C (pl)
CY (2) CY1108070T1 (pl)
CZ (1) CZ304344B6 (pl)
DE (2) DE60115069T2 (pl)
DK (2) DK1650203T3 (pl)
DZ (1) DZ3425A1 (pl)
EA (1) EA006711B1 (pl)
EC (1) ECSP034548A (pl)
ES (2) ES2302106T3 (pl)
HK (2) HK1053644A1 (pl)
HU (1) HU230787B1 (pl)
IL (3) IL154618A0 (pl)
MA (1) MA27957A1 (pl)
MX (1) MXPA03002032A (pl)
NO (2) NO324155B1 (pl)
NZ (1) NZ524717A (pl)
OA (1) OA12428A (pl)
PL (1) PL211125B1 (pl)
PT (1) PT1650203E (pl)
SG (2) SG174632A1 (pl)
SK (1) SK287181B6 (pl)
UA (1) UA75086C2 (pl)
WO (1) WO2002022598A1 (pl)
ZA (1) ZA200301578B (pl)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
ATE309996T1 (de) * 2000-09-11 2005-12-15 Chiron Corp Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
EP1401831A1 (en) * 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
US7622479B2 (en) 2001-11-26 2009-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic derivative, its production and use
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
JP2005532368A (ja) * 2002-06-12 2005-10-27 アボット・ラボラトリーズ メラニン濃縮ホルモン受容体の拮抗薬
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
EP1539754A4 (en) * 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
WO2004043389A2 (en) * 2002-11-13 2004-05-27 Chiron Corporation Methods of treating cancer and related methods
CN100377709C (zh) * 2002-11-13 2008-04-02 希龙公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的制药用途及相关检测方法
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US7627675B2 (en) * 2003-05-01 2009-12-01 Cisco Technology, Inc. Methods and devices for regulating traffic on a network
EP1660087A2 (en) * 2003-07-22 2006-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
AU2004259012C1 (en) 2003-07-23 2012-08-02 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
EP1692085A4 (en) 2003-11-07 2010-10-13 Novartis Vaccines & Diagnostic INHIBITION OF FGFR3 AND TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
CN1976706B (zh) * 2003-11-07 2012-01-18 诺华疫苗和诊断公司 抑制fgfr3及治疗多发性骨髓瘤
US20050148605A1 (en) * 2003-11-13 2005-07-07 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as ABL modulators
WO2005054183A2 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Quinolinone based protein kinase inhibitors
CN1960731B (zh) * 2004-02-20 2011-12-07 诺华疫苗和诊断公司 调节炎性和转移过程的方法
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
PT1845990E (pt) 2005-01-27 2011-12-23 Novartis Vaccines & Diagnostic Tratamento de tumores metastatizados
AU2006214064B2 (en) 2005-02-18 2012-04-26 J. Craig Venter Institute, Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
MX291624B (es) 2005-02-18 2011-11-04 Novartis Vaccines & Diagnostic Inmunogenos de escherichia coli uropatogenica.
JP5344910B2 (ja) * 2005-05-13 2013-11-20 ノバルティス アーゲー 薬剤耐性癌の処置方法
BRPI0610355A2 (pt) 2005-05-17 2010-06-15 Novartis Ag métodos par sintetizar compostos heterocìclicos
WO2006127926A2 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
CA2624025A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Regimen of administration for 5-(2-chlorophenyl)-1 ,2-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-3-methyl-pyrazolo [3, 4.-b] [1, 4] benzodiazepine
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
PT2368572T (pt) 2005-11-04 2020-06-16 Seqirus Uk Ltd Vacinas com adjuvante dotadas de antigénios não-virião preparados a partir de vírus da gripe cultivado em cultura celular
CA2628424A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
US20090304742A1 (en) 2005-11-04 2009-12-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant
DE102005054904A1 (de) * 2005-11-17 2007-05-24 Wacker Polymer Systems Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung polyvinylalkoholstabilisierter Latices
KR20080074143A (ko) * 2005-11-29 2008-08-12 노파르티스 아게 퀴놀리논 제제
US8158360B2 (en) 2005-12-08 2012-04-17 Novartis Ag Effects of inhibitors of FGFR3 on gene transcription
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
KR20080089663A (ko) 2006-01-27 2008-10-07 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 게엠베하 운트 콤파니 카게 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
ATE539079T1 (de) * 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
CA2646891A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
AU2007231027B2 (en) 2006-03-24 2013-10-03 Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh Storage of influenza vaccines without refrigeration
SG173336A1 (en) 2006-03-31 2011-08-29 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
RU2008145225A (ru) 2006-04-19 2010-05-27 Новартис АГ (CH) Соединения индазола и способы ингибирования cd7
PT2054431E (pt) 2006-06-09 2011-11-03 Novartis Ag Confórmeros de adesinas bacterianas
US8138205B2 (en) 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
US20090291950A1 (en) 2006-07-07 2009-11-26 Kalypsys, Inc. Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
AU2007297178B2 (en) 2006-09-11 2014-07-24 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008068631A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2008124323A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
CN101679357A (zh) * 2007-05-09 2010-03-24 辉瑞大药厂 取代的杂环衍生物及其组合物和作为抗菌剂的药物用途
NZ582595A (en) 2007-06-27 2012-07-27 Novartis Ag Low-additive influenza vaccines
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
PA8809001A1 (es) 2007-12-20 2009-07-23 Novartis Ag Compuestos organicos
NZ587798A (en) 2008-03-18 2013-06-28 Novartis Ag Improvements in the preparation of influenza virus vaccine antigens utilising a phosphate buffer
PE20091628A1 (es) * 2008-03-19 2009-11-19 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales de acido lactico de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1h)-ona
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2403526B1 (en) 2009-03-06 2019-05-15 GlaxoSmithKline Biologicals SA Chlamydia antigens
JP5830009B2 (ja) 2009-04-14 2015-12-09 ノバルティス アーゲー Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓに対して免疫化するための組成物
DE102010018462A1 (de) 2009-04-27 2011-04-07 Novartis Ag Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
AR078411A1 (es) 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5634506B2 (ja) 2009-05-12 2014-12-03 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，３−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
SG177533A1 (en) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
US20120164176A1 (en) 2009-07-15 2012-06-28 Kurt Swanson Rsv f protein compositions amd methods for making same
SG178035A1 (en) 2009-07-16 2012-03-29 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
JPWO2011033588A1 (ja) * 2009-09-18 2013-02-07 株式会社アドバンテスト 試験装置および試験方法
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
JP2013514986A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 ノバルティス アーゲー 血液癌の処置方法
US9173954B2 (en) 2009-12-30 2015-11-03 Glaxosmithkline Biologicals Sa Polysaccharide immunogens conjugated to E. coli carrier proteins
EP2558082A1 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Novartis AG Combination of organic compounds
US8741903B2 (en) 2010-04-16 2014-06-03 Novartis Ag Organic compound for use in the treatment of hepatocellular cancer (HCC)
WO2011149564A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Tetris Online, Inc. Interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
UY33472A (es) 2010-06-30 2012-01-31 Novartis Ag ?composiciones farmacéuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1hbencimidazol-2-il]-1h-quinolin-2-ona?.
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
ES2530345T3 (es) 2010-09-02 2015-03-02 Merck Patent Gmbh Derivados de pirazolopiridinona como antagonistas del receptor del LPA
JO3062B1 (ar) * 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
ES2727836T3 (es) 2011-01-26 2019-10-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Régimen de inmunización del VRS
PE20140293A1 (es) 2011-01-31 2014-03-19 Novartis Ag Novedosos derivados heterociclicos
EP2686442A1 (en) 2011-03-17 2014-01-22 Novartis AG Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects
CA2835644C (en) 2011-05-13 2021-06-15 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
US20150182525A1 (en) 2011-05-19 2015-07-02 Novartis Ag 4-Amino-5-Fluoro-3-[6-(4-Methylpiperazin-1-YL)-1H-Benzimidazol-2-YL]-1H-Quinolin-2-one for use in the Treatment of Adenoid Cystic Carcinoma
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
BR112014005653A2 (pt) 2011-09-15 2017-03-28 Novartis Ag uso de 4-amino-5-fluoro-3[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-benzimidazol-2-1l]1h-quinolin-ona no tratamento de câncer de em pacientes com insuficiência hepática moderada
EP2771342B1 (en) 2011-10-28 2016-05-18 Novartis AG Purine derivatives and their use in the treatment of disease
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
MX354924B (es) 2011-11-07 2018-03-22 Novartis Ag Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021.
WO2013116293A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Novartis Ag Combination of a rtk inhibitor with an anti - estrogen and use thereof for the treatment of cancer
AU2013263043B2 (en) 2012-05-16 2016-06-16 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
CN104427986A (zh) 2012-07-11 2015-03-18 诺华股份有限公司 治疗胃肠道基质瘤的方法
CA2885625A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Nonlinear saccharide conjugates
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN103804353A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 常辉 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途
SI2925355T1 (en) 2012-11-30 2018-04-30 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Antigens and combinations of Pseudomonas antigens
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
US9353123B2 (en) 2013-02-20 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US20160095842A1 (en) 2013-05-31 2016-04-07 Christine Fritsch Combination therapy containing a pi3k-alpha inhibitor and fgfr kinase inhibitor for treating cancer
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
MY192489A (en) 2013-10-14 2022-08-23 Eisai R&D Man Co Ltd Selectively substituted quinoline compounds
BR112016008378B1 (pt) 2013-10-14 2022-11-08 Eisai R&D Management Co., Ltd Compostos de quinolina seletivamente substituídos ou sal dos mesmos, e composição farmacêutica contendo os ditos compostos
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN106061261B (zh) 2013-11-01 2018-04-24 卡拉制药公司 治疗化合物的结晶形式及其用途
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
TN2016000179A1 (en) 2013-12-06 2017-10-06 Novartis Ag Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor.
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
LT3096790T (lt) 2014-01-21 2019-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
KR20170016498A (ko) 2014-06-17 2017-02-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Chk1 및 atr 저해제의 병용물을 사용하는 암의 치료 방법
GB201506423D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Tc Biopharm Ltd Gamma delta T cells and uses thereof
EP3167050A1 (en) 2014-07-09 2017-05-17 TC Biopharm Ltd. Gamma delta t cells and uses thereof
US20170304313A1 (en) 2014-10-06 2017-10-26 Novartis Ag Therapeutic Combination For The Treatment Of Cancer
KR101693781B1 (ko) * 2014-10-06 2017-01-09 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 방향족 화합물의 제조 방법
CN104817535A (zh) * 2015-03-19 2015-08-05 广西师范大学 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用
CN104774221B (zh) * 2015-03-19 2017-02-08 广西师范大学 喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用
CN104725431B (zh) * 2015-03-19 2017-05-17 广西师范大学 喹啉酮衍生物的钴(ⅱ)配合物及其合成方法及应用
WO2017024968A1 (zh) 2015-08-07 2017-02-16 南京明德新药研发股份有限公司 作为fgfr和vegfr抑制剂的乙烯基化合物
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
JP7187308B2 (ja) 2015-09-30 2022-12-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｄｎａ損傷剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法
RU2018119085A (ru) 2015-11-02 2019-12-04 Новартис Аг Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
CN107935858B (zh) * 2016-10-12 2020-09-08 利尔化学股份有限公司 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法
JP7261752B2 (ja) 2017-06-27 2023-04-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 新規キノリノン化合物
WO2019101183A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
CN111655690B (zh) 2017-11-24 2023-01-10 詹森药业有限公司 吡唑并吡啶酮化合物
US11078194B2 (en) 2017-12-07 2021-08-03 Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co., Ltd. Salt form and crystal form serving as FGFR and VEGFR inhibitor compounds, and preparation method therefor
CN109553534A (zh) * 2018-11-27 2019-04-02 常州大学 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法
US10835531B1 (en) 2019-06-18 2020-11-17 Oncology Venture ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
GB201909191D0 (en) * 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE236459C (pl)
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
US3663606A (en) 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
DE2363459A1 (de) 1973-12-20 1975-06-26 Basf Ag Neue fluoreszierende chinolinverbindungen
DE3248043A1 (de) 1982-12-24 1984-06-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorogene phosphorsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur fluorometrischen bestimmung von phosphaten
US4659657A (en) 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
JPH07121937B2 (ja) * 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0699497B2 (ja) 1987-04-16 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
CA1300918C (en) * 1987-06-12 1992-05-19 Masataka Kamitani Cement tile reinforced with fibers and a method for the production of the same
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
GB9107742D0 (en) 1991-04-11 1991-05-29 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
GB9108369D0 (en) 1991-04-18 1991-06-05 Rhone Poulenc Agriculture Compositions of matter
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
WO1993017715A1 (en) 1992-03-05 1993-09-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Diagnostic and/or therapeutic agents, targeted to neovascular endothelial cells
JP3142378B2 (ja) 1992-06-22 2001-03-07 ティーディーケイ株式会社 有機ｅｌ素子
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
US5763441A (en) 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5981569A (en) 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
JPH0743896A (ja) 1993-07-28 1995-02-14 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
AU5881394A (en) 1994-01-08 1995-08-01 Rhone-Poulenc Agriculture Limited Benzimidazolyl quinoline-3-carboxylate derivatives, intermediates thereto, and their use as herbicides
JPH0829973A (ja) 1994-07-11 1996-02-02 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
JP3441246B2 (ja) 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0888310B1 (en) 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19610723A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen
US5942385A (en) 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
BR9711805A (pt) 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
ATE300521T1 (de) * 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
US6111110A (en) 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
DE69807222T2 (de) 1997-06-02 2003-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivativen als inhibitoren von proliferation der glatten muskelzellen
ES2289791T3 (es) 1997-08-22 2008-02-01 Astrazeneca Ab Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis.
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
IL136605A0 (en) 1998-03-31 2001-06-14 Warner Lambert Co Quinolones as serine protease inhibitors
EP1086705A4 (en) 1998-05-20 2002-02-06 Kyowa Hakko Kogyo Kk INHIBITORS OF VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) ACTIVITY
WO1999065897A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6174912B1 (en) 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
WO2000020400A1 (en) * 1998-10-05 2000-04-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
US20030087854A1 (en) 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
KR100373203B1 (ko) * 1999-03-31 2003-02-25 주식회사 엘지화학 새로운 큐마린계 착물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
CA2373990C (en) 1999-05-21 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
JP2003171280A (ja) 1999-06-07 2003-06-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍効果増強剤
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
KR100298572B1 (ko) 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
ATE290865T1 (de) 1999-10-19 2005-04-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinase inhibitoren
DE60017179T2 (de) 1999-10-19 2006-01-05 Merck & Co., Inc. Tyrosin kinaseinhibitoren
AU783683B2 (en) 2000-01-18 2005-11-24 Vegenics Limited VEGF-D/VEGF-C/VEGF peptidomimetic inhibitor
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
EP1252308A2 (en) 2000-01-19 2002-10-30 Parkash S. Gill Pharmaceutical compositions and methods of treatment based on vegf antisense oligonucleotides
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001062252A1 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
IL151992A0 (en) 2000-03-31 2003-04-10 Imclone Systems Inc Treatment of non-solid mammalian tumors with vascular endothelial growth factor receptor antagonists
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
AU2001288432A1 (en) 2000-09-01 2002-03-22 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
ATE309996T1 (de) 2000-09-11 2005-12-15 Chiron Corp Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
EP1330441A2 (en) 2000-09-26 2003-07-30 The University of Arizona Foundation Benzimidazoles and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
ATE303998T1 (de) 2000-10-17 2005-09-15 Merck & Co Inc Oral aktive salze mit tyrosinkinaseaktivität
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
EP1401831A1 (en) * 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
JP4383870B2 (ja) 2001-10-17 2009-12-16 協和発酵キリン株式会社 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
US20050256157A1 (en) 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
EP1539754A4 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003275282A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
WO2004043389A2 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Chiron Corporation Methods of treating cancer and related methods
WO2004063151A2 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
WO2004063170A1 (en) 2003-01-09 2004-07-29 University Of Delhi A process for the synthesis of bisbenzimidazoles and its derivations
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US6774327B1 (en) 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
EP1692085A4 (en) 2003-11-07 2010-10-13 Novartis Vaccines & Diagnostic INHIBITION OF FGFR3 AND TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
WO2005054183A2 (en) 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Quinolinone based protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US6800760B2 (en) 2004-10-05
JP5649672B2 (ja) 2015-01-07
HU230787B1 (en) 2018-05-02
DE60115069T2 (de) 2006-08-03
ES2302106T3 (es) 2008-07-01
EP1317442B1 (en) 2005-11-16
ATE309996T1 (de) 2005-12-15
BG107709A (bg) 2004-01-30
SK2722003A3 (en) 2003-11-04
US7598268B2 (en) 2009-10-06
KR100728797B1 (ko) 2007-06-19
JP2004509112A (ja) 2004-03-25
US6774237B2 (en) 2004-08-10
AU9327501A (en) 2002-03-26
CA2421120A1 (en) 2002-03-21
KR100765841B1 (ko) 2007-10-10
KR20060101559A (ko) 2006-09-25
SK287181B6 (sk) 2010-02-08
EP1317442A1 (en) 2003-06-11
NO324155B1 (no) 2007-09-03
CZ304344B6 (cs) 2014-03-19
HUP0301045A2 (hu) 2003-12-29
KR100732206B1 (ko) 2007-06-27
DE60115069D1 (en) 2005-12-22
CY1108070T1 (el) 2014-02-12
CN100351249C (zh) 2007-11-28
CA2421120C (en) 2008-07-15
EP1650203B1 (en) 2008-02-20
PT1650203E (pt) 2008-05-13
IL154618A0 (en) 2003-09-17
EP1650203A1 (en) 2006-04-26
DZ3425A1 (fr) 2002-03-21
OA12428A (en) 2006-04-19
HK1064368A1 (en) 2005-01-28
UA75086C2 (en) 2006-03-15
BG66087B1 (bg) 2011-03-31
JP2013100340A (ja) 2013-05-23
ZA200301578B (en) 2004-08-26
DE60132937T2 (de) 2009-02-12
IL154618A (en) 2010-04-29
US20020107392A1 (en) 2002-08-08
IL200606A (en) 2010-12-30
NO20031097D0 (no) 2003-03-10
SG174632A1 (en) 2011-10-28
NO328723B1 (no) 2010-05-03
CN1483028A (zh) 2004-03-17
US6762194B2 (en) 2004-07-13
HK1053644A1 (en) 2003-10-31
AP1666A (en) 2006-09-29
US20040006101A1 (en) 2004-01-08
KR20030029974A (ko) 2003-04-16
DE60132937D1 (de) 2008-04-03
DK1317442T3 (da) 2006-02-13
EP1849782A1 (en) 2007-10-31
US6605617B2 (en) 2003-08-12
ECSP034548A (es) 2003-05-26
NO20031097L (no) 2003-03-25
ES2250480T3 (es) 2006-04-16
US7335774B2 (en) 2008-02-26
EA006711B1 (ru) 2006-02-24
US20030158224A1 (en) 2003-08-21
MXPA03002032A (es) 2003-07-24
BRPI0113757B1 (pt) 2017-05-23
NO20071888L (no) 2003-03-25
US20050054672A1 (en) 2005-03-10
US20050209456A1 (en) 2005-09-22
SG129306A1 (en) 2007-02-26
PL361698A1 (pl) 2004-10-04
DK1650203T3 (da) 2008-06-02
ATE386736T1 (de) 2008-03-15
BR0113757A (pt) 2004-03-02
AU2001293275B2 (en) 2005-04-14
JP2014129378A (ja) 2014-07-10
JP4361727B2 (ja) 2009-11-11
US20040097545A1 (en) 2004-05-20
MA27957A1 (fr) 2006-07-03
WO2002022598A8 (en) 2002-11-21
JP2007191486A (ja) 2007-08-02
KR20060036494A (ko) 2006-04-28
AP2003002781A0 (en) 2003-06-30
CZ2003683A3 (cs) 2003-08-13
BRPI0113757B8 (pt) 2017-11-07
WO2002022598A1 (en) 2002-03-21
NZ524717A (en) 2004-09-24
EA200300354A1 (ru) 2003-10-30
CY1108931T1 (el) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211125B1 (pl) Pochodne chinolinonu jako inhibitory kinazy tyrozynowej, kompozycje je zawierające i ich zastosowanie
KR101035894B1 (ko) 퀴놀리논 유도체
AU2001293275A1 (en) Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP2004507543A (ja) アザ複素環式誘導体およびその治療的使用

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification