JP5528806B2 - 複合薬剤 - Google Patents
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報告されているHsp90クライアントタンパク質の数は現在100を越える。そのクライアントタンパク質の多くが細胞のシグナリング、増殖および生存に関与するので、Hsp90は腫瘍学の標的として大きな関心を得ている。特に2つのグループのクライアントタンパク質(細胞シグナリングプロテインキナーゼおよび転写因子)は、Hsp90の調節が抗癌療法として利点がある可能性があることを示唆している。
細胞Src(c−Src)は、表皮増殖因子受容体(EGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、コロニー刺激因子−1(CSF−1R)および塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGFR)についての受容体を含む複数の増殖因子受容体によって開始される有糸分裂誘発のために必要とされる受容体チロシンキナーゼである。c−Srcもまた、EGFRおよびErbB2を過剰発現する同じヒト癌の多くにおいて、過剰発現および活性化される。Srcは、破骨細胞機能のその調節を介して通常の骨ホメオスタシスの維持のためにもまた必要とされる。
ErbB2(Her2/neu)は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌および胃癌を含む様々な悪性腫瘍において過剰発現される受容体チロシンキナーゼである。ErbB2は、もとは癌遺伝子として同定され、Hsp90の阻害はerbB2のポリユビキチン化および分解をもたらす。
ポロ様キナーゼ(Plk)はM期の間の細胞周期進行に重要なレギュレーターである。Plkは、紡錘体装置の集合およびCDK/サイクリン複合体の活性化に関与する。Plk1は、Cdc25Cのリン酸化および活性化を介してCDKのチロシン脱リン酸化を調節する。CDK1活性化は、次に紡錘体形成およびM期への侵入を導く。
Aktは、細胞増殖の刺激およびアポトーシスの抑制によって細胞増殖を調節する経路に関与する。アンサマイシンによるHsp90阻害は、ユビキチン化およびプロテアソームによる分解を介してAkt半減期の減少をもたらす。Hsp90に対してcdc37を結合することもまたAktのダウンレギュレーションのために必要とされる。アンサマイシン処理に続いて、癌細胞は処理の24時間後に細胞周期のG2/M期において停止し、24〜48時間後にアポトーシスへと進行する。正常細胞もまたアンサマイシン処理の24時間後に停止するが、アポトーシスへは進行しない。
RAS−RAF−MEK−ERK−MAPキナーゼ経路は、増殖シグナルに対する細胞応答を仲介する。RASはヒト癌のおよそ15%において腫瘍形成性型へ変異している。3つのRAF遺伝子は、RASの結合によって調節されるセリン/スレオニンキナーゼである。
表皮増殖因子受容体(EGFR)は、細胞の成長、分化、増殖、生存、アポトーシスおよび移動に関係する。EGFRの過剰発現は様々な癌において見出され、EGFRのキナーゼドメインの活性化変異は肺の腺癌のサブセットにおいて病因性であると思われる。
FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)は、細胞の増殖、分化およびアポトーシスに関与する受容体チロシンキナーゼである。Flt3活性化もまた、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)およびRASシグナル伝達カスケードの活性化を導く。
c−metは、肝細胞増殖因子(HGF)を結合し、細胞運動性および細胞増殖の両方を調節する受容体チロシンキナーゼである。c−metは、甲状腺癌、胃癌、膵臓癌および結腸癌を含む腫瘍において過剰発現される。HGFもまた肝転移を含む腫瘍の周囲で検出される。このことは、c−metおよびHGFが浸潤および転移に重要な役割を果たすことを示唆する。
Cdk1、Cdk2、Cdk4およびCdk6は、細胞周期を駆動する。CDKの活性は、サイクリン、阻害性因子および集合因子などの特異的なサブユニットへそれらが結合することによって調節される。CDK活性の基質特異性およびタイミングは、特異的なサイクリンとのそれらの相互作用によって規定される。Cdk4/サイクリンDおよびCdk6/サイクリンDはG1期において、Cdk2/サイクリンEおよびCdk2/サイクリンAはS期において、ならびにCdc2/サイクリンAおよびCdc2/サイクリンBはG2/M期において活性がある。
Wee−1プロテインキナーゼは、チロシン15(Tyr15)でCDC2の阻害性リン酸化を行なう。これはDNA損傷に応答してG2期チェックポイントの活性化のために必要とされる。
P53は、細胞周期停止を引き起こし、アポトーシスを誘導する腫瘍サプレッサータンパク質である。P53はすべての癌のおよそ半分で変異している。変異p53はHsp90と会合し、Hsp90阻害剤により処理された癌株においてダウンレギュレートされるが、野生型p53レベルは影響されなかった。
乳癌を発症する閉経後の女性のおよそ70%は、エストロゲン受容体を発現する腫瘍を有している。これらの患者の第一選択治療は、この経路を介してシグナリングを妨害し、したがって腫瘍増殖を阻害することに向けられる。これは卵巣除去、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストによる治療、アロマターゼ阻害、またはエストロゲン受容体へ結合するがさらなるシグナリングを妨害する特異的アゴニストによる治療によって行うことができる。最終的には、細胞膜上に位置するエストロゲン受容体と増殖因子受容体との間のクロストークの結果として、患者は多くの場合、これらの介入に対する耐性を発達させる。リガンドが結合されていない状態において、エストロゲン受容体は、ホルモン結合を促進するHsp90と共に複合体を形成する。成熟受容体Hsp90複合体への結合に続いて、リガンドが結合した受容体は、細胞増殖の維持に関与する標的遺伝子の制御領域内のホルモン応答エレメント(HRE)に対して結合できる。Hsp90の阻害は、エストロゲン受容体のプロテオソームによる(proteosomal)分解を開始させ、したがってこの経路を介するさらなる増殖シグナリングを妨害する。前立腺癌は、テストステロンの血中循環レベルを減少させるか、またはアンドロゲン受容体へのテストステロン結合を妨害する治療的介入に対して応答する、ホルモン依存性の悪性腫瘍である。患者は最初のうちは応答するが、続いて大部分はこれらの治療に対して、アンドロゲン受容体を介するシグナリングの回復によって耐性を発達させる。リガンド結合の前に、アンドロゲン受容体は、Hsp90、ならびにp23およびイムノフィリンを含む他のコシャペロンと共に複合体中に存在する。この相互作用は、高親和性のリガンド結合コンフォメーションでアンドロゲン受容体を維持する。Hsp90の阻害は、さらなるホルモン療法への腫瘍の感受性を高めることができるアンドロゲン受容体および他のコシャペロンのプロテオソームによる(proteosomal)分解を導く。
低酸素誘導因子−1a(HIF−1a)は、血管形成において役割を果たす遺伝子の発現を制御する転写因子である。HIF−1aは大多数の転移において発現され、Hsp90と会合することが公知である。腎癌細胞株のアンサマイシン処理は、HIF−1aのユビキチン化およびプロテアソームによる分解を導く。
ZAP−70(Syk−ZAP−70タンパク質チロシンキナーゼファミリーの一員)は、通常はT細胞およびナチュラルキラー細胞において発現され、T細胞シグナリングの開始において重大な役割を有する。しかしながら、ZAP−70はCLLの症例のおよそ50%においてもまた異常に発現され、通常はそれらの場合には変異していないB細胞受容体遺伝子を持っている。慢性リンパ球性白血病(CLL)の白血病細胞における免疫グロブリン重鎖可変領域(IgVH)遺伝子の変異状態は、重要な予後因子である。CLL細胞のZAP−70の発現は、IgVHの変異状態、疾患進行および生存と相関する。ZAP−70陽性CLLはZAP−70陰性CLLよりも侵攻性であり、ZAP−70がこの疾患における悪性度の重要な原動力かもしれないことを示す。ZAP−70は、B−CLLリンパ芽球においてHSP90と物理的に会合し、したがってHsp90の阻害により既存の化学療法またはモノクローナル抗体療法に対するこれらの細胞の感受性を高めることができる。
1990年代末頃、米国FDAによって認可された多くの医薬品が、心機能不全による死亡に関係していることが見出されたため、米国市場からの撤退を余儀なくされた。後に、これらの医薬品の副作用は、心臓細胞におけるhERGチャネルのブロッキングによる不整脈の発生であることが分かった。hERGチャネルは、カリウムイオンチャネルファミリーの1つであり、その最初のメンバーは、1980年代末頃に、ショウジョウバエの一種であるキイロショウジョウバエ(Drosophila melanogaster)の変異体で見出された(ジャン(Jan,L.Y.)およびジャン(Jan,Y.N.)(1990年)「イオンチャネルのスーパーファミリー(A Superfamily of Ion Channels)」、ネイチャー(Nature)、345(6277):672を参照)。hERGカリウムイオンチャネルの生物物理特性は、サンギネッチ(Sanguinetti,M.C.)、ジアング(Jiang、C.)、クラン(Curran,M.E.)、およびキーティング(Keating,M.T.)(1995年)「遺伝性心不整脈と後天性心不整脈との機構的関連:HERGはIkrカリウムチャネルをコードする(A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia:HERG encodes the Ikr potassium channel)」、セル(Cell)、81:299〜307頁、ならびにトルード(Trudeau,M.C.)、ウォームク(Warmke,J.W.)、ゲネツキー(Ganetzky,B.)、およびロバートソン(Robertson,G.A.)(1995年)「HERG、電位依存性カリウムチャネルファミリーにおけるヒトの内向き整流(HERG,a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family)」、サイエンス(Science)、269:92〜95頁に記載されている。
任意の与えられたポリペプチドの天然の三次コンフォメーションは、その一次(アミノ酸)配列によって決定されることが長い間認識されている。しかしながら上で説明されるように、生体内の多くのタンパク質の適切な折りたたみが、分子シャペロンとして作用する熱ショックタンパク質(Hsp)の支援を必要とすることは現在明らかである。このシャペロン機能はすべての条件下で通常の細胞機能にとって重要であるが、それはストレスを受けた(例えば熱、低酸素またはアシドーシスによって)細胞において決定的なものになる。
ウイルスRNA/DNAによる宿主細胞の感染により、細胞タンパク質の合成は、ウイルス性核酸によってコードされる鍵となるウイルスタンパク質に向けて実質的に再び方向付けられる。タンパク質合成負荷の増加は、エネルギーおよび合成の前駆体の需要増加の結果として細胞にストレスを与える。熱ショックタンパク質のアップレギュレーションは、しばしば、少なくとも部分的にはこのストレスに起因するウイルス感染の帰結である。HSP誘導の1つの機能は、ウイルス複製に備えて産生される高レベルの「外来」タンパク質の安定化および折りたたみを支援することでありえる。特に、最近の研究ではC型肝炎(HCV)レプリコン感染細胞における機能的なNS2/3プロテアーゼの安定した産生のために、HSP90が必要とされることを示唆されている。HSP90阻害剤は、生体外のシステムにおけるウイルス複製をブロックすることもまた実証されている(ナカガワ(Nagkagawa, S.)、ウメハラ(Umehara, T. )、マツダ(Matsuda, C.)ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem. Biophys. Res Commun.)353(2007年)882−888;ワックスマン(Waxman, L.)、ウイットニー(Witney, M.)ら、米国科学アカデミー紀要(PNAS)98(2001年)13931−13935)。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)は、ヒトにおいて普遍的に発現する2つのアイソフォーム(GSK3αとGSK3β)として生じるセリン−スレオニンキナーゼである。GSK3は胚発生、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管動力学、細胞運動および細胞アポトーシスに役割を有するとされている。このようなGSK3は糖尿病、癌、アルツハイマー病、卒中、癲癇、運動神経性疾患および/または頭部外傷などの病態の進行に関与する。系統的にGSK3はサイクリン依存性キナーゼ(CDK)に最も近い。
真核細胞分裂のプロセスは、G1、S、G2およびMと呼ばれる一連の連続する段階に大きく分割できる。細胞周期の様々な段階の正しい進行は、サイクリン依存性キナーゼ(cdk)として知られているタンパク質ファミリーおよびサイクリンと呼ばれるそれらの同系統タンパク質パートナーの多様なセットの空間的そして時間的調節に決定的に依存していることが示されている。cdkは、配列依存的に様々なポリペプチドのリン酸化において基質としてATPを利用することができるcdc2(cdk1としても知られている)相同セリン−スレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特定のcdkパートナータンパク質への結合およびそれに対する選択性の規定に使用される「サイクリンボックス」と呼ばれる約100のアミノ酸を含む相同領域によって特徴付けられるタンパク質ファミリーである。
詳細に以下に記載されるように、様々な補助化合物が本発明の組合せにおいて適用される。
Xは、基R1−A−NR4−または5員または6員の炭素環または複素環の環であり;
Aは、結合、SO2、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素、あるいは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されているC1−4ヒドロカルビルである)であり;
Yは、結合、または、炭素原子1、2または3個分の長さを有するアルキレン鎖であり;
R1は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選ばれる1種以上の置換基によって場合により置換されているC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子は、O、S、NH、SO、SO2から選ばれる原子または基によって場合により置換されていてもよい);
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって場合により置換されているC1−4ヒドロカルビル基であり;
R3は、水素ならびに3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選ばれ;かつ;
R4は、水素、あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって場合により置換されているC1−4ヒドロカルビル基である);
ここで前記化合物は、WO2005/012256(PCT/GB2004/003179)の式(0)、ならびに前記文献で定義されるその様々な可能な置換体、サブグループ、実施形態および例に対応する。
R1は、2,6−ジクロロフェニルであり;
R2aおよびR2bは、いずれも水素であり;かつ
R3は、基:
以下に詳細に記載されるように広範囲の種類の任意の付属化合物が、本発明の組合せとさらに組み合わされてもよい。付属化合物は抗癌剤であってもよい。
R1は、ヒドロキシまたは水素であり;
R2は、ヒドロキシ、メトキシまたは水素であり(ただし、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシである);
R3は、水素;ハロゲン;シアノ;C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシから選ばれ;ここで、C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されており;
R4は、水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基または3〜7環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1−5ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、各場合においてこの非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されており;
あるいは、R3およびR4は一緒になって、5〜7環員の単環式炭素環式または複素環式環を形成し;
R5およびR6は一緒になって、それらが結合している窒素原子と一緒になって8〜12環員を有する二環式複素環式基を形成し、そのうち5個以下の環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子であり;ここで、この二環式複素環式基は、1種以上の置換基R10 により場合により置換されており;
R8は、水素およびフッ素から選ばれ;かつ
R10は、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
トリフルオロメチル;
シアノ;
ニトロ;
カルボキシ;
アミノ;
モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;
3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびに
基Ra−Rb
から選ばれ、ここで、
Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;かつ
Rbは、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−8非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC1−12ヒドロカルビル(C1−10ヒドロカルビルなど)から選ばれ、ここで、このC1−12ヒドロカルビル(またはC1−10ヒドロカルビル基)の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により場合により置換されていてもよく;
Rcは、Rb、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ;かつ
X1は、O、SまたはNRcであり、X2は、=O、=Sまたは=NRcである]
(場合により、化合物2−(2−ヒドロキシ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸は除く)またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドとを含む(または本質的にそれらから成る)組合せを提供する。
補助化合物と本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とが物理的に結合している、1種以上の補助化合物と本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物またはその任意のサブグループもしくは例とを含む(または本質的にそれらから成る)組合せ。
2種以上の化合物/薬剤が化学的に/物理化学的に結合している(例えば、架橋、分子的な凝集または共通の賦形剤部分への結合により)物質を含む組成物、
2種以上の化合物/薬剤が化学的に/物理化学的に共にパックされている(例えば、脂質小胞、粒子(例えば、ミクロ粒子またはナノ粒子)またはエマルジョン滴上に、またはそれらの内部に配置された)物質を含む組成物、
2種以上の化合物/薬剤が共にパックされているか、または共に提供されている(例えば、一連の単位用量の一部として)、薬学的キット、薬学的パックまたは患者パック。
2種以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一方と、前記2種以上の化合物/薬剤による併用療法のための説明書とを含む物質(例えば、非一体型の製剤)、
2種以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一方と、前記2種以上の化合物/薬剤の他方が投与された(または投与されている)患者集団への投与のための説明書とを含む物質、
2種以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一方を、前記2種以上の化合物/薬剤の他方と組合せて使用するために特に適した量または形態で含む物質。
この節では、本明細書の他の全ての節と同様に、文脈上他の意味に解する場合を除き、式(I)の化合物に対する言及は、式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)および(VIIb)を含む本明細書で定義される式(I)の全てのサブグループを包含し(特に式(VI))、「サブグループ」とは、本明細書で定義される全ての好ましい選択肢、実施態様、例および具体的な化合物を包含する。
b)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリジン環;
c)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリミジン環;
d)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピロール環;
e)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピラゾール環;
f)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピラジン環;
g)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイミダゾール環;
h)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したオキサゾール環;
i)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソキサゾール環;
j)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチアゾール環;
k)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソチアゾール環;
l)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチオフェン環;
m)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したフラン環;
n)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロヘキシル環;および
o)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロペンチル環。
RcはRb、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ;
X1はO、SまたはNRcであり、X2は=O、=Sまたは=NRcである。
R1〜R10の具体例および好ましい選択肢
R1およびR2
R1はヒドロキシまたは水素であり;R2はヒドロキシ、メトキシまたは水素である(ただし、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシである)。
R8は水素およびフッ素から選ばれる。好ましくは、R8は水素である。
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシから選ばれ、ここで、このC1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシ部分は各々場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基により置換されている。
一実施態様では、R4は水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基、または3〜7環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1−5ヒドロカルビルアミノから選ばれ、ここで、前記非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されている。
R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、12環員まで(このうち最大5環員までは酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である)を有する二環式複素環式基を形成している。
ハロゲン;
CO2R14(ここで、R14は水素またはC1ー6アルキルである);
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−4アルキル;
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−4アルコキシ;または
基[sol]、CH2[sol]、C(O)[sol]、OCH2CH2[sol]もしくはOCH2CH2CH2[sol]から選ばれ、ここで[sol]は以下の基:
から選ばれる。
から選ばれる。
本発明による使用のための化合物の1つのサブグループは一般式(II):
R4は、水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基、または3〜7環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1−5ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、ここで、前記非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基で場合により置換されており;
あるいはR3aおよびR4は一緒になって5〜7環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、12環員まで(例えば、8〜12環員または9〜10環員)(このうち最大5個までの環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である)を有する二環式基を形成し;かつ
R8は水素およびフッ素から選ばれる]
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
R4は、水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基、または3〜7環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1−5ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、ここで前記非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基で場合により置換されており;
あるいはR3bおよびR4は一緒になって5〜7環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、12環員まで(例えば、8〜12環員または9〜10環員)(このうち最大5個までの環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である)を有する二環式基を形成し;かつ
R8は水素およびフッ素から選ばれる]
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
R3cは、水素、ハロゲン、シアノ、C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシから選ばれ、ここで前記C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基で場合により置換されており;
R4は、水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基、または3〜7環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1−5ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、ここで、前記非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基で場合により置換されており;
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、12環員まで(例えば、8〜12環員または9〜10環員)(このうち最大5個までの環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である)を有する二環式基を形成し;かつ
R8は水素およびフッ素から選ばれる]
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
ハロゲン;
CO2R14(ここで、R14は水素またはC1ー6アルキルである);
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−4アルキル;
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−4アルコキシ;または
基[sol]、CH2[sol]、C(O)[sol]、OCH2CH2[sol]もしくはOCH2CH2CH2[sol]から選ばれ、ここで[sol]は以下の基:
から選ばれる]
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン;
(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デク−8−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル−メタノン;
8−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−エチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−sec−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
[5−(3−アミノ−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(3−sec−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−tert−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェニル)−メタノン;
(4,7−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(3−フルオロ−2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−フルオロ−4,6−ジヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン塩酸塩;
(5−クロロ−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−メタノン;
(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(5−アミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
{3−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
N−{2−[2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−エチル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
[5−(2−アミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[2−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
[5−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;および
(5−クロロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
ならびにその塩、溶媒和物、N−オキシドおよび互変異性体が挙げられる。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドおよび互変異性体がある。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;および
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物または互変異性体からなる。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンは、酸付加塩の形態で存在してもよい。
より溶解度が大きく、したがって静脈内投与(例えば、点滴によって)により適している、
より安定性が高い(例えば、より長い保存期間)、
より高い熱安定性を有する、
さほど塩基性ではなく、したがって静脈内投与により適している、
生産に関して利点を有する、
水溶液に対してより高い溶解度を有する、
より好ましい物理化学的性質を有する、
向上した抗癌活性を有し得る、かつ
向上した治療指数を有し得る。
水和されないので、処方がより容易である、
試験された遊離塩基や他の塩形態(すなわち、塩酸および硫酸により形成された塩)よりも多型が少ない、
吸湿性ではない、かつ
試験された遊離塩基や他の塩よりもよりよい溶解性の度合いを有する。
別の好ましい実施形態では、式(1)の化合物、すなわち(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン、またはその酸付加塩は、実質的結晶形態で存在する。
式(1)の化合物の乳酸塩は、1つの不安定な形態(FL3)および2つの安定な形態(FL1およびFL2)で存在する。
別の実施形態では本発明の組合せは、XRPDパターンが16.81に回折角ピーク(2θ/°)を有することにより特徴付けられる結晶形態の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩を含む。
別の実施形態では本発明の組合せは、XRPDパターンが22.34に回折角ピーク(2θ/°)を有することにより特徴付けられる結晶形態の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩を含む。
(b)本明細書の表EX84B(ii)の座標により定義される結晶構造を有する、かつ/または
(c)293Kでa=5.8、b=16.6、c=14.9Å、β=98、α=γ=90°の結晶格子パラメーターを有する、かつ/または
(d)P21などの単斜晶系空間群に属する結晶構造を有する。
別の実施形態では本発明の組合せは、XRPDパターンが5.53に回折角ピーク(2θ/°)を有することにより特徴付けられる結晶形態の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩を含む。
他の態様では、本発明は以下のものを提供する。
本発明の組合せで使用する式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)または(VIIb)の化合物ならびにそのサブグループ、酸付加塩(特に、L−乳酸塩)および結晶形態はHsp90の阻害剤であることから、広範な増殖性疾患の治療に有用となる。このような増殖性疾患の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌(例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸癌)、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌(例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌(例えば、外分泌膵臓癌)、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、消化管系の癌(例えば、消化管間質性腫瘍)、または皮膚癌(例えば、扁平上皮癌);リンパ球系列の造血系腫瘍(例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫(びまん性大B細胞リンパ腫など)、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫またはバーケットリンパ腫);骨髄細胞系列の造血系腫瘍(例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病(myelogenous leukaemias)、イマチニブ感受性および抵抗性の慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ボルテゾミブ感受性および抵抗性の多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患または前骨髄球性白血病);甲状腺瀘胞癌;間葉由来の腫瘍(例えば、線維肉腫または横紋筋肉種);中枢または末梢神経系の腫瘍(例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫);黒色腫;精上皮腫;奇形腫;骨肉腫;色素性乾皮症;角化棘細胞腫;甲状腺濾胞癌;またはカポジ肉腫が挙げられる。間葉由来の腫瘍としては、さらにユーイング肉腫が挙げられる。
ErbB2(HER−2)の過剰発現は乳癌の約30%に見られ、ハーセプチンによるErbB2受容体のダウンレギュレーションにより、細胞がタキソールに対して感受性を持つようになる。ErbB2の過剰発現は予後の悪さと薬剤耐性に関連している(ツガワ(Tsugawa)ら)1993年、オンコロジー(Oncology)、1993年;50:418)。
L858Rおよびエクソン19の欠失を含む、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)のキナーゼドメインの体細胞変異は、非小細胞肺癌(NSCLC)におけるゲフィチニブおよびエルロチニブ応答性の基礎にある。これらのチロシンキナーゼ阻害剤に対する獲得耐性には、いくつかの場合、第2の変異T790Mにより仲介される。ゲルダナマイシンなどのアンサマイシン系抗生物質は熱ショックタンパク質90(Hsp90)を強力に阻害し、適切なコンフォメーションへの折りたたみにシャペロンを必要とする発癌性キナーゼのユビキチン仲介性の分解を促進する。EGFR変異の細胞株をゲルダナマイシンに曝露すると、リン酸化AktおよびサイクリンD1の著しい枯渇ならびにアポトーシスが誘導された。これらのデータは、EGFRの変異による活性化は、安定性についてHsp90依存性に関連し、Hsp90の阻害がEGFR変異のNSCLC治療のための新たな戦略となり得ることを示唆する。
異常なBCR−Ablタンパク質は染色体の転座により作り出され、構成的に活性のあるAblキナーゼドメインが生じる。この転座はCMLの原因であることが示されている。P210BcrAblはHsp90の既知のクライアントタンパク質である。BCR−Abl陽性細胞株K562をHsp90阻害剤で処理するとアポトーシスが誘導された。Bcr−Abl阻害剤グリベック(Gleevec、登録商標)もまたK562細胞においてアポトーシスを誘導するが、グリベック(登録商標)耐性K562細胞はHsp90阻害剤に対する感受性を維持する(ゴレ(Gorre)ら、2002年、ブラッド(Blood)100:3041〜3044頁)。
アンドロゲン受容体キナーゼはHsp90クライアントタンパク質である。通常、外科手術で癌を治癒できない場合にホルモン補充療法が採用される。受容体の変異により癌はこのホルモン操作への抵抗性を有するようになる。受容体のHsp90調節は変異後であってもやはり有効である。
チロシンキナーゼ受容体Flt3の内部重複により、その構成的活性化および発癌性がもたらされる。これらの内部重複は報告されている全AML癌の20%で見られ、予後の悪さの指標となる。CMLにおけるABLキナーゼの活性化とほぼ同様に、これは悪性腫瘍を生じる単一の遺伝子障害のもう1つの例に当たる。Flt3はHsp90クライアントタンパク質であることから、Hsp90阻害剤はこれらの患者に臨床上有益であるものと推測される(バリ(Bali)ら、2004年、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)64(10):3645〜52頁)。
Brafはセリン/スレオニンキナーゼをコードし、全ての黒色腫の70%で変異している。これらの80%は、BRAFに増加したキナーゼ活性を与える単一のV599E点変異を示す。この変異はNIH3T3細胞においてもまた変化する(ビグネル(Bignell)ら、2002年、ネイチャー(Nature)417(6892):949〜54頁)。
Hsp90阻害剤17−AAGは、ボルテゾミブ抵抗性の多発性骨髄腫細胞株の増殖を強力に阻害する。IGF−1RおよびIL−6Rの細胞表面レベルは、17−aagで処理されたMM−1細胞でも減少する(ミチエーズ(Mitsiades)ら、ブラッド(Blood)、107:1092〜1100頁、2006年)。また、IL−6による多発性骨髄腫細胞のオートクライン刺激ならびに骨髄間質細胞のパラクライン刺激もHsp90クライアントIKKのダウンレギュレーションを介して減少する。
本発明の組合せは、セカンドライン治療中のマントル細胞リンパ腫、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫、第IIIB期およびIV期細気管支肺胞上皮癌、進行性非小細胞肺癌、乳癌、前立腺癌および卵巣癌ならびに非ホジキンリンパ腫患者の治療を含む、ベルケイド抵抗性の腫瘍タイプの治療に使用することができる。
GIST疾患は、特に、増殖因子(例えば、c−kit)の活性化または過剰発現に依存する疾患である。
ZAP−70はHsp90クライアントタンパク質であり、ZAP−70によるHsp90に対する要件はCLL細胞に限定され、このキナーゼが通常発現されるT細胞中では観察されない。したがって、ZAP−70のシャペロン依存性はZAP−70が発現される細胞の種類を条件とするのでZAP−70は同定されたHsp90クライアントの中ではユニークである。
ハンチントン病(HD)は、有効な治療の無い進行性の神経変性疾患である。Hsp90のGA阻害およびその結果としてのHspのアップレギュレーションは、神経細胞におけるハンチントンタンパク質の凝集の阻害に有効である(シトラー(Sittler)ら、2001年、ヒューマン・モレキュラー・ジェネティックス(Human Molecular Genetics)、10巻、12号、1307〜1315頁)。Hspのアップレギュレーションはまた、他のタンパク質の異常な折りたたみに起因する疾患、例えば、CJDおよびアルツハイマー病にも臨床上有益である可能性がある。
GAはHsp90からHSF−1を解離してHSF−1の活性化と核移行をもたらすことが示されている。HSF−1は次に転写因子として働き、Hsp90およびHsp70を誘導する。浮腫誘導マウスモデルにおいて、Hsp70の誘導は炎症の緩和に関連づけられている(イアナロ(Ianaro)ら、2004年、ヒューマン・モレキュラー・ジェネティックス(Human Molecular Genetics)、2001年、10巻、12号、1307〜1315頁)。さらに、GA処理は、TNF−αまたはPMAによるIκBキナーゼ(IKK)の活性化を阻害した。IκBaはNf−κBおよびAp−1のレギュレーターである(ボロエマー(Broemer)ら、2004年)。Ap−1およびNf−κBは炎症誘発性サイトカインの産生をもたらす主要な転写因子である(エオ(Yeo)ら、2004年、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem Biophys Res Commun.)30;320(3):816〜24頁)。炎症誘発性サイトカイン転写産物の安定性もまたp38MapKの阻害を介して調節される(ワックス(Wax)ら、2003年、リューマチズム(Rheumatism)、48巻、2号、541〜550頁)。
ヒトアテローム性動脈硬化症の発症および進行において、炎症性細胞および免疫細胞が中心的役割を担うことが知られており(リガノ(Rigano)ら、ニューヨークアカデミー・オブ・サイエンス年報(Ann. N. Y. Acad. Sci.)、2007年、1107:1〜10頁)、Hsp90が頚動脈アテローム性動脈硬化症における自己抗原として作用することが提案されている。リガノらは、頚動脈アテローム硬化性プラークに罹患している60%の被験者の血清中に、Hsp90に特異的な抗体および細胞が存在するが、健康な被験者の血清中にはHsp90に特異的な抗体およびT細胞は存在しないことを見出した。したがって、本発明の組合せは、アテローム性動脈硬化症の治療または予防に有用である。
内皮細胞における、血管形成の誘導は、Hsp90クライアントタンパク質であるeNOSおよびAktにより調節される(サン(Sun)およびリャオ(Liao)、2004年、アーティリオスクローシス・スランボーシス・アンド・ヴァスキュラー・バイオロジー(Arterioscler Thromb Vasc Biol.)24(12):2238〜44頁)。また、マウスモデルでは、低酸素誘導性因子(HIF)−1αの抑制は、胃腫瘍の増殖、血管形成および血管成熟を損ない得る(ストールツィング(Stoeltzing)ら、2004年、ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート(J Natl Cancer Inst);96:946〜956頁)。
Hsp90の阻害は、Aktシグナル伝達ならびにe−nosに著しい作用を示す。これらは、I型糖尿病の高グルコースにより誘導される内皮細胞アポトーシス(リン(Lin)ら、2005年、ジャーナル・オブ・セルラー・バイオケミストリー(J Cell Biochem.)1;94(1):194〜201頁)およびII型糖尿病の高血圧症の発症(コバヤシ(Kobayashi)ら、2004年、ハイパーテンション(Hypertension)44(6):956〜62頁)における2つの重要なレギュレーターである。
Hsp90阻害は、T細胞の活性化に必要なT細胞特異的チロシンキナーゼであるLckをダウンレギュレーションすることが示されている(ヨルギン(Yorgin)ら、2000年、『ジャーナル・オブ・イムノロジー(J Immunol.)』15;164(6):2915〜23頁)。
心虚血は、西洋諸国において最も多い死因である。Hsp、特に、Hsp70(ラディシコール処理により誘導)はラット心筋細胞において心臓保護活性を示す(グリフィン(Griffin)ら、2004年)。Hsp90が阻害されると、シャペロン複合体からHSF−1が遊離し、次に、Hsp遺伝子の活性化が起こる。Hsp90の阻害はまた、HIF−1のダウンレギュレーションをもたらし、これが虚血性心疾患および卒中の病因と関連づけられている。
C型肝炎ウイルスNS2/3プロテアーゼはHsp90クライアントタンパク質であり、Hsp90活性はウイルスのプロセッシングおよび複製に必要である(ウィトニー(Whitney)ら、2001年、米国科学アカデミー紀要(Proc Natl Acad Sci USA)、20;98(24):13931〜5頁)。
ピコルナウイルス、例えば、ライノウイルス(一般的な風邪ウイルス)、コクサッキーウイルス(例えば、コクサッキーBウイルス);および口蹄疫ウイルス;
肝炎ウイルス、例えば、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、D型肝炎ウイルス(HDV)、およびE型肝炎ウイルス(HEV);
コロナウイルス(例えば、一般的な風邪ウイルスおよび重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルス);
アデノウイルス、例えば、ヒトアデノウイルス(呼吸器および結膜感染の原因);
アストロウイルス(インフルエンザ様症状の原因);
フラビウイルス、例えば、黄熱病ウイルス;
オルソミクソウイルス、例えば、インフルエンザウイルス(例えば、インフルエンザA型、B型、およびC型ウイルス);
パラインフルエンザウイルス;
呼吸器多核体ウイルス;
エンテロウイルス、例えば、ポリオウイルス(灰白脊髄炎ウイルス);
パラミクソウイルス、例えば、麻疹(はしか)ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、およびイヌジステンパーウイルス(CDV);
トガウイルス、例えば、風疹(ドイツ麻疹)ウイルスおよびシンドビスウイルス;
以下のようなヘルペスウイルス:
単純ヘルペスウイルス(HSV)、例えば、熱性疱疹(口唇疱疹)、歯肉口内炎、疱疹性角膜炎、疱疹性湿疹;およびHSV脳炎を引き起こすHSV−1、ならびに生殖器病変、新生児感染、HSV髄膜炎、およびHSV直腸炎を引き起こすHSV−2;
水痘、先天性水痘症候群、および帯状疱疹を引き起こす水痘帯状疱疹ウイルス(VZV);
伝染性単核細胞増加症、バーキットリンパ腫、および鼻咽頭癌を引き起こすエプスタイン−バーウイルス(EBV);
サイトメガロウイルス(CMV)、例えば、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV);
突発性発疹または小児薔薇疹を引き起こすヒトヘルペスウイルス6(HHV−6);
多くのAIDS患者の唾液中に見られカポジ肉腫と関連する、カポジ肉腫関連ヒトヘルペスウイルス8(HHV−8)またはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV);
パポバウイルス、例えば、ポリオーマウイルスおよびヒトパピローマウイルス(HPV);
パルボウイルス;
ポックスウイルス、例えば、痘瘡ウイルス(ヒト天然痘ウイルス);
ラブドウイルス、例えば、狂犬病ウイルスおよび水疱性口内炎ウイルス(VSV);ならびに
レトロウイルス、例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となるヒト免疫不全ウイルス(HIV);およびヒトTリンパ球向性ウイルス(HTLV)。
GAに関しては、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)のHsp90オーソログに対する抗マラリア活性が報告されている。マラリア原虫の増殖は、クロロキンにより見られるものと同じようなIC50でGAにより阻害された。GAはまた、熱帯熱マラリア原虫のクロロキン耐性株に対しても有効である(カマール(Kamar)ら、2003年、マラリア・ジャーナル(Malar J.)15;2(1):30)。
1990年代末頃、米国FDAによって認可された多くの医薬品が、心機能不全による死亡に関係していることが見出されたため、米国市場からの撤退を余儀なくされた。後に、これらの医薬品の副作用は、心臓細胞におけるhERGチャネルのブロッキングによる不整脈の発生であることが分かった。hERGチャネルは、カリウムイオンチャネルファミリーの1つであり、その最初のメンバーは、1980年代末頃に、ショウジョウバエの一種であるキイロショウジョウバエ(Drosophila melanogaster)の変異体で見出された(ジャン(Jan,L.Y.)およびジャン(Jan,Y.N.)(1990年)「イオンチャネルのスーパーファミリー(A Superfamily of Ion Channels)」、ネイチャー(Nature)、345(6277):672を参照)。hERGカリウムイオンチャネルの生物物理特性は、サンギネッチ(Sanguinetti,M.C.)、ジアング(Jiang、C.)、クラン(Curran,M.E.)、およびキーティング(Keating,M.T.)(1995年)「遺伝性心不整脈と後天性心不整脈との機構的関連:HERGはIkrカリウムチャネルをコードする(A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia:HERG encodes the Ikr potassium channel)」、『セル(Cell)』、81:299〜307頁、ならびにトルード(Trudeau,M.C.)、ウォームク(Warmke,J.W.)、ゲネツキー(Ganetzky,B.)、およびロバートソン(Robertson,G.A.)(1995年)「HERG、電位依存性カリウムチャネルファミリーにおけるヒトの内向き整流(HERG,a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family)」、サイエンス(Science)、269:92〜95頁に記載されている。
すべてのタイプの治療的抗癌性介入は、標的腫瘍細胞に課されたストレスを必然的に増加させる。そのようなストレスの有害作用を緩和する際に、Hspは制癌剤および治療投与計画の効果への耐性に直接関係する。したがって、一般にストレスタンパク質機能(および特にHsp90)のモジュレーターまたは阻害剤は、以下の能力を有する化学療法薬の類を表わす。(i)抗癌薬剤および/または治療に対して悪性細胞を感作させること;(ii)抗癌薬剤および/または治療に対する耐性の発生率を緩和または低減させること;(iii)抗癌薬剤および/または治療に対する耐性を後退させること;(iv)抗癌薬剤および/または治療の活性を増強させること;(v)抗癌薬剤および/または治療に対する耐性の発現を遅延または防止させること。
この節では、本願の他の全ての節と同様、文脈上他の意味に解す場合を除き、式(I)に対する言及は本明細書で定義されるその全てのサブグループおよび例を包含する。基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10または他のいずれかの「R」基に言及する場合、対象となる基の定義は、文脈上他の意味に解す場合を除き、本願の上記および下記の節に示されている通りである。
の化合物を、上記および実施例に記載のアミド形成条件下で反応させることにより製造することができる。
で示すことができる。
前記化合物は当業者に周知のいくつかの方法で単離および精製することができ、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー(例えば、フラッシュクロマトグラフィー)およびHPLCなどのクロマトグラフィー技術が挙げられる。分取LC−MSは、本明細書に記載の化合物などの小有機分子の精製に用いる標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)および質量分析(MS)の方法は、粗物質のよりよい分離とMSによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配LC法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤および改質剤、ならびに勾配の変更を含む。分取LC−MS法を至適化し、その後それらを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知のものである。このような方法は、ローゼントレター(Rosentreter U)、フーバー(Huber U.);分取LC/MSにおける至適部分採取(Optimal fracion collecting in preparative LC/MS);ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー(J. Comb. Chem.);2004年;6(2)、159〜64およびリースター(Leister W)、ストラウス(Strauss K)、ビスノスキ(Wisnoski D)、ジャオ(Zhao Z)、リンズリー(Lindsley C.)、化合物ライブラリの予備精製および解析的分析のためのカスタムハイスループット分取液体クロマトグラフィー/質量分析計プラットフォームの開発(Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries);ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー(J. Comb. Chem.);2003年;5(3);322〜9に記載されている。
本発明は、式(I)の化合物および1種以上の補助化合物を含む(または本質的にそれらから成る)組合せを提供する。
以下に詳細に記載されるように幅広い種類の式(0)の化合物が本発明の組合せに適用される。本発明の組合せで使用する式(0)の化合物は、WO2005/012256(この文献の内容は参照により本書に援用される)の式(0)のものならびにこの文献で定義されるその様々な可能な置換体、サブグループ、実施形態および例に対応する。式(0)の化合物の、様々な可能な置換体、サブグループ、実施形態および例を記載するWO2005/012256の内容は参照により本書に援用される。
Xは、基R1−A−NR4−または5員または6員の炭素環または複素環の環であり;
Aは、結合、SO2、C=O、NRg(C=O)またはO(C=O)(ここで、Rgは、水素、あるいは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルコキシによって置換されているC1−4ヒドロカルビルである)であり;
Yは、結合、または、炭素原子1、2または3個分の長さを有するアルキレン鎖であり;
R1は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C1−4ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選ばれる1種以上の置換基によって場合により置換されているC1−8ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子は、O、S、NH、SO、SO2から選ばれる原子または基によって場合により置換されていてもよい);
R2は、水素;ハロゲン;C1−4アルコキシ(例えば、メトキシ);あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって場合により置換されているC1−4ヒドロカルビル基であり;
R3は、水素ならびに3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選ばれ;かつ、
R4は、水素、あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ(例えば、メトキシ)によって場合により置換されているC1−4ヒドロカルビル基である)、
したがって、文脈上他の意味に解す場合を除き、WO2005/012256(PCT/GB2004/003179)における式(0)ならびにWO2005/012256(PCT/GB2004/003179)において定義されたその様々な可能なサブグループ、実施形態および例に対応し、よってWO2005/012256(PCT/GB2004/003179)で定義された一般的な好ましい選択肢および定義が、X、Y、Rg、R1〜R4ならびにそのいずれの置換体、部分、部分定義、サブグループまたは実施形態に適用される。
wは、0、1、2または3であり;
R2は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり;
rは、0、1または2であり;
R11は、水素およびC1−3アルキルから選ばれ(より好ましくは水素およびメチルから選ばれ、最も好ましくは水素である);かつ、
R19は、フッ素;塩素;フルオロまたはC1−2アルコキシによって場合により置換されているC1−4アルコキシ;およびフルオロまたはC1−2アルコキシによって場合により置換されているC1−4アルキルから選ばれる]。
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミド;
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;および
4−(2−フルオロ−6−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;あるいは
その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物を含む。
(a)WO2006/077426の図1および2に示される結晶構造を有する、かつ/または
(b)WO2006/077426の実施例2の座標により定義される結晶構造を有する、かつ/または
(c)93Kで、a=8.90(10)、b=12.44(10)、c=38.49(4)Å、α=β=γ=90°の結晶格子パラメーターを有する、かつ/または
(d)Pbca(#61)などの斜方晶系空間群に属する結晶構造を有する、かつ/または
(e)下記表Aおよび場合により下記表Bで示される回折角(2θ)および面間隔(d)における主要なピークの存在により特徴付けられる粉末X線回折パターンを有する;例えば、この粉末X線回折パターンは下記表Cに示される回折角(2θ)、面間隔(d)および強度における主要なピークの存在により特徴付けられる、かつ/または
(f)WO2006/077426の図3で示される粉末X線回折パターンのものと同様の回折角でピークを示し、かつ場合によりこのピークはWO2006/077426の図3のピークと同様の相対強度を有する、かつ/または
(g)実質的にWO2006/077426の図3に示される粉末X線回折パターンを有する、かつ/または
(h)無水でありDSCに供された場合379〜380℃(例えば、379.8℃)で吸熱ピークを示す、かつ/または
(i)KBrディスク法を用いて分析された場合、3233、3002、2829、1679、1632、1560、1430、1198、1037、909および784cm−1に特徴的ピークを有する赤外線スペクトルを示す。
以下に詳細に記載されるように幅広い種類の式(I’)の化合物が本発明の組合せに適用される。本発明の組合せで使用する式(I’)の化合物は、WO2006/077416の式(I)のものならびにこの文献で定義されるその様々な可能な置換体、サブグループ、実施形態および例に対応する。式(I)(すなわち、本明細書では式(I’))の化合物の、様々な可能な置換体、サブグループ、実施形態および例を記載するWO2006/077416の内容は、参照により本書に援用される。
R1は、2,6−ジクロロフェニルであり;
R2aおよびR2bは、いずれも水素であり;かつ
R3は、基:
C1−3アルキル基;
C1−2アルキル基;
C2−3アルキル基;および
C2−4アルキル基。
本明細書の図1および2に示される(ならびにUS60/746,541およびUS60/830,967に示される)結晶構造を有する;かつ/または
本明細書の表1の座標により定義される(ならびにUS60/746,541およびUS60/830,967に示される)結晶構造を有する;かつ/または
a=9.15、b=31.32、c=7.93Å、β113.3°、α=γ=90°の結晶格子パラメーターを有する;かつ/または
C2/c(#15)などの単斜晶系空間群に属する結晶構造を有する;かつ/または
表Aおよび場合により表Bに示されるの回折角(2θ)および面間隔(d)における主要なピークの存在を特徴とする粉末X線回折パターンを有する;かつ/または
表A
実質的に本明細書の図3に示される(ならびにUS60/746,541およびUS60/830,967に示される)粉末X線回折パターンを有する;かつ/または
無水であり、DSCに供された場合293〜296℃(例えば、294.5〜295℃)に吸熱ピークを示す;かつ/または
ユニバーサル減衰全反射(UATR)法を用いて分析した場合、3362、3019、2843、1677、1577、1547、1533、1326、1150、926、781、667cm−1に特徴的ピークを含む赤外線スペクトルを示す。
ポリビニルピロリドン(ポビドン)、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、架橋ポリアクリル酸(カルボマー)、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース(クロスカルボマー)、メチルセルロース、メタクリル酸共重合体、メタクリレート共重合体、ならびにメタクリル酸のナトリウムおよびアンモニウム塩、メタクリレート共重合体、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルギン酸プロピレングリコールなどの水溶性塩。
特定の化合物に対する言及(とりわけ、式(I)、(0)および(I’)の化合物および本明細書に記載される補助化合物を含む)はまた、例えば、以下に検討されるそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態;好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物;ならびにより好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物を含む。
これらはWO2006/077416の25〜28ページに記載され、この開示は参照により本書に援用される。
利点はWO2006/077416の28〜30ページに記載され、この開示は参照により本書に援用される。
調製方法はWO2006/077416の30〜36ページに記載され、この開示は参照により本書に援用される。
精製方法はWO2006/077416の36〜37ページに記載され、この開示は参照により本書に援用される。
特定の化合物に対する言及(とりわけ、補助化合物あるいは本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物またはその任意のサブグループもしくは例(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)を含む、あるいは本明細書に記載の補助化合物に対する)は、例えば、以下に検討されるそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態;好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物;より好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物も含む。
C1−7アルキル
(例えば、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu);
C1−7アミノアルキル
(例えば、アミノエチル;2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル;2−(4−モルホリノ)エチル);およびアシルオキシ−C1−7アルキル
(例えば、アシルオキシメチル;
アシルオキシエチル;
ピバロイルオキシメチル;
アセトキシメチル;
1−アセトキシエチル;
1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル;
1−(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル;
1−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル;
1−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル;
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル;
1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;
1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および
1−(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)
である。
任意の幅広い種類の付属化合物が本発明の組合せのさらなる構成要素として場合により使用されてもよい。そのような付属化合物は抗癌剤であってもよい。
1.ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン修飾剤(コルチコステロイド、抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびGNRAを含む);
2.サイトカインおよびサイトカイン活性化剤;
3.レチノイドおよびレキシノイド
4.モノクローナル抗体(例えば、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体);
5.カンプトテシン化合物および他のトポイソメラーゼI阻害剤;
6.代謝拮抗剤;
7.ビンカアルカロイドおよび他のチューブリン標的化剤;
8.タキサン;
9.エポチロン;
10.白金化合物;
11.DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤(アントラサイクリン誘導体を含む);
12.アルキル化剤(アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む);
13.シグナル伝達阻害剤(PKA/PKB阻害剤およびPKB経路の阻害剤を含む);
14.CDK阻害剤;
15.COX−2阻害剤;
16.HDAC阻害剤;
17.選択的免疫反応モジュレーター;
18.DNAメチル基転移酵素阻害剤;
19.プロテアソーム阻害剤;
20.オーロラ阻害剤;
21.Hsp90阻害剤(補助Hsp90阻害剤を含む);
22.チェックポイント標的剤;
23.DNA修復阻害剤
24.Gタンパク質共役受容体阻害剤の阻害剤
25.他の治療剤または予防薬;例えば、化学療法に伴う副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。そのような薬剤の具体的な例としては、制吐剤、および化学療法に伴う好中球減少の持続性を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)および顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)が挙げられる。また、ビスフォスフォネート剤(例えば、ゾレドネート、パミドロネートおよびイバンドロネート)などの骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤(デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなど)、および天然ホルモンのソマトスタチンの薬理学的特性を模倣する薬理学的特性を備えた長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、先端肥大症患者において成長ホルモンおよびIGF−Iの血中濃度を減少させるために使用される薬剤が挙げられる。さらには、ロイコボリン(葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒剤として使用される)またはフォリン酸それ自体などの薬剤、および浮腫および血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のために使用することができる酢酸メゲストロールのような薬剤が挙げられる。
レノリダミドとサリドマイドとの組合せ;
類(1)(好ましくはコルチコステロイド)と(12)と(17)(好ましくはレノリダミドまたはサリドマイド)とからそれぞれ選ばれる前述の類2つ以上の組合せ;
類(1)(好ましくはコルチコステロイド)と(7)と(11)とからそれぞれ選ばれる前述の類2つ以上の組合せ;
類(1)(好ましくはコルチコステロイド)と(19)との前述の類2つの組合せ;
類(18)と類(23)との前述の類2つの組合せ;
類(10)と(23)との前述の類2つの組合せ;
類(1)(好ましくはコルチコステロイド)、(4)、(6)、(7)、(8)、(10)、(11)、(12)、(13)、(17)、(18)、(19)、(23)および/または(24)からそれぞれ選ばれる前述の類2つ以上の組合せ;
(1)(好ましくはコルチコステロイド)、(4)、(6)、(8)、(10)、(11)、(12)、(13)、(18)、(19)および/または(24)からそれぞれ選ばれる前述の類2つ以上の組合せ;および
(1)(好ましくはコルチコステロイド)、(11)、(12)、(17)および/または(19)からそれぞれ選ばれる前述の類2つ以上の組合せ;
本明細書における具体的な付属化合物に関する言及は、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、そしてより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を包含するように意図される。
定義:本明細書で用いる「コルチコステロイド」、「抗アンドロゲン」、「抗エストロゲン」、「抗アンドロゲン剤」および「抗エストロゲン剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、そしてより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含む、本明細書において記載されるものおよびそのアナログを指す。
本発明の組合せに用いるホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン修飾剤のうちで、好ましいものはアロマターゼ阻害剤である。
本発明の組合せで用いるホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン修飾剤のうちで、好ましいものはGNRAクラスの薬剤である。
定義:「サイトカイン」なる語は技術用語であり、本明細書におけるサイトカインに関する言及は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)に加えて、サイトカインそれ自体を包含するように意図される。「サイトカイン活性化剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)に加えて、内因性サイトカインの産生または生体内におけるその活性を(直接または間接的に)誘導、強化、刺激、活性化または促進する任意の薬剤を包含するように意図される。
定義:「レチノイド」なる語は、本明細書において開示された具体的なレチノイドだけでなく、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)もまた包含する広い意味で本明細書で用いる技術用語である。「レキシノイド」なる語は、レチノイドX受容体に特異的に結合する合成薬剤を意味する。
どのようなモノクローナル抗体(例えば、限定されるものではないが、1種以上の細胞表面抗原に対する)も本発明の組合せで使用されてもよい。抗体特異性は、当業者に周知の様々な技術のいずれかを使用して分析または測定されてもよい。
定義:本明細書で用いる「カンプトテシン化合物」なる語は、カンプトテシンそれ自体、または上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含む、本明細書において記載されるカンプトテシンのアナログを指す。
定義:「抗代謝化合物」および「代謝拮抗剤」なる語は同義語として使用され、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含む、抗代謝化合物または本明細書で記載されるような抗代謝化合物のアナログを定義する。したがって、本明細書において言及される抗代謝化合物(他には代謝拮抗剤として知られる)は、癌細胞の生理現象および増殖に不可欠な代謝プロセスを妨害する抗癌剤の大きなグループを構成する。そのような化合物としては、DNA合成を阻害するヌクレオシド誘導体(ピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログのいずれか)、およびチミジル酸シンターゼおよび/またはジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤が挙げられる。
レアが挙げられる。
定義:本明細書で用いる「ビンカアルカロイド」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含む、ビンカアルカロイド化合物または本明細書において記載されるビンカアルカロイド化合物のアナログを指す。
定義:本明細書で用いる「タキサン化合物」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくは塩または互変異性体またはそのN−オキシドまたは溶媒和物)を含む、タキサン化合物または本明細書において記載されるタキサン化合物のアナログを指す。
定義:本明細書では「エポチロン」なる語は、パクリタキセルと同様の作用機序を有するが、前臨床モデルにおいて耐タキサン環境中で活性の潜在的利点を有する細胞毒性マクロライドの類を定義するために使用される。エポチロンであるイクサベピロン、パツピロン(patupilone)、BMS−310705、KOS−862およびZK−EPOは癌治療に関する早期臨床試験が行われている。パツピロンによる初期研究では下痢が用量規定的に起こることが示されたが、第1相試験ではエポチロンの用量規定毒性は一般に神経毒性と好中球減少であることが示された。イクサベピロンにより誘導されたニューロパチーはスケジュール依存性である可能性がある。タキサン耐性の転移性乳癌における反応率は比較的低いが、イクサベピロンおよびパツピロンはホルモン耐性の転移性前立腺癌においておよびタキサン耐性の卵巣癌で有望な有効性を示した。
定義:本明細書で用いる「白金化合物」なる語は、白金配位化合物を含む、腫瘍細胞増殖を阻害するいずれの白金化合物も指し、化合物は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含む、イオン形態の白金および本明細書で記載されるような白金化合物のアナログを提供する。
定義:本明細書で用いる「トポイソメラーゼ2阻害剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含む、トポイソメラーゼ2阻害剤または上記のようなトポイソメラーゼ2阻害剤のアナログを指す。
定義:本明細書で用いる「アルキル化剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含む、アルキル化剤または本明細書で記載されるようなアルキル化剤のアナログを指す。
定義:本明細書で用いる「シグナル伝達阻害剤」(または「シグナル変換阻害剤」)なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含む、シグナル伝達阻害剤または本明細書で記載されるようなシグナル伝達阻害剤のアナログを指す。
本発明の組合せで用いる別の好ましい類のシグナル伝達阻害剤は、PKA/PKB阻害剤およびPKB経路阻害剤である。
定義:本明細書において「CDK阻害剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含む、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)の活性を阻害または修飾する化合物を指す。
定義:「COX−2阻害剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含む、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)酵素の活性を阻害または修飾する化合物を定義するために本明細書で使用される。
定義:「HDAC阻害剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含む、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の活性を阻害または修飾する化合物を定義するために本明細書で使用される。
選択的免疫反応モジュレーターとしてはレナリドマイドおよびサリドマイドが挙げられる。
本明細書では「DNAメチル化酵素阻害剤」または「DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤」なる語は、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を含む、直接的または間接的にDNAのメチル化を混乱、破壊、遮断、修飾または阻害する化合物を指す。それらはまた「低メチル化剤(hypomethylating agents)」とも呼ばれる。
定義:本明細書では「プロテアソーム阻害剤」なる語は、細胞周期に関与する生物学的過程などの、多くの短期間の生物学的過程の半減期を直接的または間接的に混乱、破壊、遮断、修飾または阻害する化合物を指す。該用語はしたがって、プロテアソーム(他の細胞タンパク質のターンオーバーに関与する巨大タンパク質複合体)の作用を遮断する化合物を包含する。該用語はまた、上記のように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、アイソトープおよび保護形態(好ましくはその塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物、およびより好ましくはその塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物)を包含する。
本発明の一実施形態では、補助化合物はオーロラキナーゼの阻害剤またはモジュレーターである。そのようなオーロラ阻害剤またはモジュレーターは本明細書に記載される様々なオーロラ阻害剤から選ばれてもよく、好ましい補助オーロラ阻害剤は下記により詳細に検討される。
本発明の一実施形態では、補助薬剤はHsp90の阻害剤である。
細胞増殖周期は複雑なプロセスであり、このプロセスの間は細胞はまずその染色体を複製し、その後細胞分裂または細胞質分裂を受ける。この周期の様々な段階で全ての適切な事象が起こるまでこの周期を経るさらなる進行を妨ぐためのメカニズムが存在する。これにより、必須の連続的な方式で細胞が該周期を経て進行し、細胞のDNAの全体性が確保される。そのようなチェックポイントの一つは有糸分裂において起こることが知られている。これは有糸分裂チェックポイントまたは紡錘体チェックポイントなどと様々に呼ばれる。すべての染色体がこれらの中心体を介して紡錘体に適切に結合されるまで細胞はこのチェックポイントで保持される。このチェックポイントにおける欠陥は、癌細胞に特有である異数性の表現型、または娘細胞における染色体の不均衡を導く。いくつかの癌治療はこのチェックポイントの破壊により作用する(染色体の誤った配置または早期の細胞質分裂を引き起こし、これにより腫瘍細胞の優先的な死をもたらすチェックポイントの活性化を導く)ことが知られている。例えば、タキサンおよびエポチロンは、紡錘体微小管の安定化を引き起こし正常な紡錘体収縮過程を妨げる類の薬剤である。ビンカアルカロイドは、微小管中の主要なタンパク質であるチューブリンに対する作用を通じて紡錘体形成を妨げる作用をする別の類の薬剤である。白金化合物およびヌクレオシドアナログ(5−FUなど)を含むDNAの損傷を引き起こすまたはDNA複製を破壊する薬剤は、チェックポイントにおける細胞停止およびその後の細胞死をもたらす。これら薬剤はしたがって、これらの治療上の作用のために、機能しているチェックポイントを必要とする。
DNA修複阻害剤としてはPARP阻害剤が挙げられる。
好ましいGPCRは、アトラセンタン(Atrasentan)(3−ピロリジンカルボン酸,4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−[2−(ジブチルアミノ)−2−オキソエチル]−2−(4−メトキシフェニル)−,[2R−(2アルファ,3ベータ,4アルファ)]−)。アボット・ラボラトリーズからのアトラセンタンは、前立腺腫瘍の治療のための強力かつ選択的なエンドセリンA受容体拮抗剤である。また、グリオーマ、乳房腫瘍、肺腫瘍、脳腫瘍、卵巣腫瘍、結腸直腸腫瘍および腎腫瘍など他の癌型においての生物学的活性の証拠がある。
本発明の組合せは、本明細書に記載されるいずれの疾病および疾患の治療に使用されてもよい。
多発性骨髄腫
多発性骨髄腫の治療に特に適するのは、本発明の組合せと次から選ばれる付属化合物との併用である:(a)モノクローナル抗体(例えば、インターロイキン6を標的とするもの)、(b)プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、(c)プロテアソーム阻害剤およびコルチコステロイド(例えば、ベルケイドおよびデキサメタゾン)、ならびに(d)コルチコステロイド、アルキル化剤およびレノリダミド/サリドマイド(例えば、プレドニゾロン、メルファランおよびサリドマイド)。
メラノーマの治療に特に適するのは、本発明の組合せと次から選ばれる付属化合物との併用である:(a)DNAメチル化酵素阻害剤/低メチル化薬剤(例えば、テモゾラミド)、(b)アルキル化薬(例えば、ダカルバジンまたはフォテムスチン(fotemustine))、ならびに(c)DNAメチル化酵素阻害剤/低メチル化薬剤(例えば、テモゾラミド)およびDNA修複阻害剤/PARP阻害剤。
乳癌の治療に特に適するのは、本発明の組合せと次から選ばれる付属化合物との併用である:(a)モノクローナル抗体(例えば、トラスツズマブおよびベビシザマブ(bevicizamab))、(b)モノクローナル抗体(例えば、トラスツズマブおよびベビシザマブ)およびタキサン、ならびに(c)代謝拮抗剤(例えば、カペシタビン)およびシグナル伝達阻害剤(例えば、ラパチニブ)。
前立腺癌の治療に特に適するのは、本発明の組合せとホルモンおよびGタンパク質共役受容体阻害剤との併用である。
NSCLCの治療に特に適するのは、本発明の組合せと次から選ばれる付属化合物との併用である:(a)白金化合物およびタキサン、ならびに(b)白金化合物および代謝拮抗剤。
具体的な本発明による組合せは、次の2種以上の抗癌剤を含む。
シクロホスファミドを1日100mg/m2経口×14日間、ドキソルビシンを30mg/m2静注で1日目および8日目に、およびフルオロウラシルを500mg/m2静注で1日目および8日目に、以上を28日ごとに繰り返す。
フルオロウラシルを400〜425mg/m2静注で1〜5日目に、およびロイコボリンを20mg/m2静注で1〜5日目に、以上を28日ごとに繰り返す。
ゲムシタビンを1000mg/m2静注で1、8および15日目に、ならびにシスプラチンを75〜100mg/m2静注で1日目に、以上を28日ごとに4〜6のサイクル繰り返す。
本発明の組合せの有効化合物を単独で投与することもできるが、1種以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、任意で他の治療または予防剤(例えば、化学療法に伴う副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤)と一緒に、少なくとも1種の本発明の組合せの有効化合物を含有する医薬組成物(例えば、製剤)として提供することが好ましい。このような薬剤の具体例としては、制吐剤、および化学療法に伴う好中球減少の持続性を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、および顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)が挙げられる。
本発明の組合せは、Hsp90クライアントタンパク質および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼにより仲介される様々な病態もしくは症状の予防または治療において有用となる。そのような病態および症状の例は上述されている。
トポイソメラーゼI阻害剤
代謝拮抗剤
チューブリン標的化薬剤
DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤
アルキル化剤
モノクローナル抗体
抗ホルモン
シグナル伝達阻害剤
プロテアソーム阻害剤
DNAメチルトランスフェラーゼ
サイトカインおよびレチノイド
クロマチン標的化療法、例えば、HDACまたはHATモジュレーター
放射線療法、および、
他の治療剤または予防薬;例えば、化学療法に伴う副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。そのような薬剤の具体的な例としては、制吐剤、および化学療法に伴う好中球減少の持続性を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)および顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)が挙げられる。また、ビスフォスフォネート剤(例えば、ゾレドネート、パミドロネートおよびイバンドロネート)などの骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤(デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなど)、および天然ホルモンのソマトスタチンの薬理学的特性を模倣する薬理学的特性を備えた長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、先端肥大症患者において成長ホルモンおよびIGF−Iの血中濃度を減少させるために使用される薬剤が挙げられる。さらには、ロイコボリン(葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒剤として使用される)またはフォリン酸それ自体などの薬剤、および浮腫および血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のために使用することができる酢酸メゲストロールのような薬剤が挙げられる。
本発明の組合せの投与前に、患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状が、Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物を含む組合せによる治療に対して感受性のある疾病または症状であるかどうかを決定するために患者をスクリーニングしてもよい。
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
Bn ベンジル
CDI 1,1−カルボニルジイミダゾール
DMAW90 溶媒混合物:DCM:MeOH、AcOH、H2O(90:18:3:2)
DMAW120 溶媒混合物:DCM:MeOH、AcOH、H2O(120:18:3:2)
DMAW240 溶媒混合物:DCM:MeOH、AcOH、H2O(240:20:3:2)
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
h 時間
HOAt 1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min. 分
P.E. 石油エーテル
r.t. 室温
SiO2 シリカ
TBTU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート
THF テトラヒドロフラン
プロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、特に断りのない限り、Bruker AV400機にて、DMSO−d6またはMeOH−d4(示されている通り)中、27℃、400.13MHzで操作して記録し、次のように表す:化学シフトδ/ppm(プロトン数、多重度:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、br=ブロード)。残存するプロトン性溶媒は内部標準として用いた。
システム1(分析システム):
HPLCシステム:Waters 2795
質量検出器:Micromass Platform LC
PDA検出器:Waters 2996 PDA
HPLCシステム:Waters Fractionlynxシステム
質量検出器:Waters ZQ
PDA検出器:Waters 2996 PDA
HPLCシステム:Agilent 1100システム
質量検出器:LC/MSD
UV検出器:Agilent MWD
酸性分析条件:
溶出剤A:H2O(0.1%ギ酸)
溶出剤B:CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配:3.5分間で5〜95%溶出剤B(15分w/カラム2)
流速:0.8ml/分
カラム1:Phenomenex Synergi 4μ MAX−RP 80A、2.0×50mm
カラム2:Phenomenex Synergi 4μ MAX−RP 80A、2.0×150mm
溶出剤A:H2O(10mM NH4HCO3バッファー、NH4OHでpH=9.2に調整)
溶出剤B:CH3CN
勾配:3.5分間で5〜95%溶出剤B
流速:0.8ml/分
カラム:Phenomenex Gemini 5μ 2.0×50mm
キャピラリー電圧:3.6kV(ESネガティブでは3.40kV)
コーン電圧:25V
イオン源温度:120℃
スキャン範囲:125〜800amu
イオン化モード:エレクトロスプレーポジティブ、ネガティブまたはポジティブ・ネガティブ
キャピラリー電圧:4000V(ESネガティブでは3500V)
フラグメンター/ゲイン:150/1
乾燥ガス温度/流速:350℃/13.0L/分−1
噴霧圧:50psig
スキャン範囲:125〜800amu
イオン化モード:エレクトロスプレーポジティブまたはネガティブ
各実施例の出発材料は特に断りのない限り市販されている。
以下の一般法では、示されている容量は、当業者に明らかなように、反応スケールに応じて変更することができる。
アミドカップリング(酸塩化物法)
ベンゼン(またはトルエン)中の、カルボン酸(1当量)および塩化チオニル(1.5当量)の混合物を撹拌し、還流下で2時間保持した。この温溶液に過剰量のアミンを滴下し、混合物を室温で15分間撹拌した。あるいは、この酸塩化物を蒸発により単離した後、ジクロロメタン:トリエチルアミンの9:1混合物に再溶解し、その後、アミンを加え、この混合物を窒素下、室温で1〜18時間撹拌した。いずれの場合でも、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および2M塩酸で連続的に抽出した。有機層を真空乾燥させて減量し、酢酸エチルでのトリチュレーションまたはシリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチルの混合物で溶離)もしくはいくつかの場合では分取HPLC/MSのいずれかにより純粋な生成物を得た。
アミドカップリング(EDC、HOBt法)
ジクロロメタン(10ml)中、この酸(1当量)の撹拌溶液を、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.2当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2当量)およびアミン(1.5当量)で連続的に処理し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を2M塩酸および2M水酸化ナトリウムで連続的に洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。これらの生成物は純粋な形態で得られたか、シリカでのカラムクロマトグラフィー(適当であれば石油エーテル中酢酸エチルまたは酢酸エチル中メタノールの混合物で溶離)により精製した。
アニソールまたはベンジルエーテルの脱アルキル化(BBr3法)
0℃のジクロロメタン中、アニソールまたはベンジルエーテル(1当量)の撹拌溶液を、ジクロロメタン中三臭化ホウ素の1M溶液(1つの脱保護基につき1.5当量)で滴下処理し、この混合物を2時間撹拌した。水および重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることでこの反応物をクエンチし、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。ジエチルエーテルもしくは酢酸エチルでのトリチュレーションまたはシリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチルの混合物で溶離)のいずれかにより純粋な生成物を得た。
アミドカップリング(EDC、HOAt法)
ジメチルホルムアミド(5ml)中、この酸(1当量)の撹拌溶液を、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.2当量)、1−ヒドロキシ−7−アザ−ベンゾトリアゾール(1.2当量)およびアミン(1.5当量)で連続的に処理し、この混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを蒸発させ、粗物質をEtOAcに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで連続的に洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。生成物は純粋な形で得られたか、シリカでのカラムクロマトグラフィー(適当であれば石油エーテル中酢酸エチルまたは酢酸エチル中メタノールの混合物で溶離)により精製した。
水素化
エタノール(5〜10ml)、メタノール(5〜10ml)またはメタノール/DCM(3ml/3ml)中、保護誘導体(1当量)と触媒量の10%パラジウム/炭素(一般に30〜50mg)の撹拌溶液を水素雰囲気下、室温で2〜16時間撹拌した。触媒を濾去し、メタノール(5ml)で洗浄し、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。場合によっては、一般にエーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製が必要であった。
スズキカップリング
窒素下、臭化アリール(1当量、一般に0.5mmol)、ボロン酸またはカリウムビニルトリフルオロボレート誘導体(1.2当量)および炭酸セシウム(3当量)をTHF(10ml)に溶解させた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.1当量)、その後、水(1ml)を加えた。この混合物は暗く変色し始め、黒化した。次に、この混合物を、反応が完了するまで(8〜45時間)窒素下で加熱還流した。混合物を冷却し、DCMで希釈し、硫酸マグネシウムを加えた。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を石油エーテル/エーテル混合物中、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、一般に良好な収率(約60〜80%)で生成物を得た。
レゾルシノールモノ−O−メチル化
アセトニトリル(基質1mmol当たり10ml)中、レゾルシノール(1当量)および炭酸カリウム(2.2当量)の撹拌溶液に、硫酸ジメチル(1当量)を加え、この混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し残渣をジクロロメタンと水とで分液し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。シリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離)の後、または分取HPLC/MSにより、純粋な生成物を得た。
求電子芳香族フッ素化
アセトニトリル(基質1mmol当たり15ml)中、基質(1当量)の溶液に、1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(1当量)を加え、この混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を分離し、真空乾燥させて減量した。シリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離)の後、または分取HPLC/MSにより、純粋な生成物を得た。
製法B1
4−ヒドロキシ−3−イソプロピル安息香酸
あるいは、必要であれば、この粗生成物を、ジベンジル化[5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチルの合成(BnBr、K2CO3、MeCN、還流)に関して下記の製法B5で概説される条件に従う]、色の濃い不純物の除去を目的としたシリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中3〜5%の酢酸エチルで溶離)および接触水素化[上記で概説される方法A5(10%Pd/C、EtOH、H2)に従う]を含む三段階法を用いて精製し、4−ヒドロキシ−3−イソプロピル安息香酸を無色の固体として得ることができる。
5−エチル−2−メトキシ安息香酸
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−クロロ−安息香酸
3−(1,2−ジメチル−アリル)−4−ヒドロキシ−安息香酸
4−(3−メチル−but−2−enイルオキシ)−安息香酸エチル(2.23g、9.53mmol)をアニソール(8ml)に溶解させ、この混合物を撹拌し、還流下で4日間維持した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中、20%酢酸エチルで溶出し、3−(1,2−ジメチル−アリル)−4−ヒドロキシ−安息香酸エチル(600mg、27%)を無色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)10.32(1H,br s),7.67(1H,dd),7.62(1H,s),6.90(1H,d),4.90(1H,s),4.85(1H,s),4.25(2H,q),3.75(1H,q),1.61(3H,s),1.30(3H,t),1.26(3H,d).MS:[M+H]+235.
3−(1,2−ジメチル−アリル)−4−ヒドロキシ−安息香酸エチル(600mg、2.56mmol)をメタノール(20ml)に溶解させ、水(10ml)中、水酸化カリウム(560mg、10.0mmol)の溶液を加え、この混合物を撹拌し、還流下で16時間維持した。冷却したところで、メタノールを真空下で除去し、この溶液を、2M塩酸を加えることでpH2以下に酸性化した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、3−(1,2−ジメチル−アリル)−4−ヒドロキシ−安息香酸(270mg、51%)を無色のガムとして得た。1H NMR(DMSO−d6)12.38(1H,br s),10.22(1H,br s),7.63(2H,m),6.88(1H,d),4.90(1H,s),4.87(1H,s),3.75(1H,q),1.60(3H,s),1.28(3H,d).MS:[M−H]+205.
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸
5−アセチル−2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチル(2.62g、12.48mmol)をアセトニトリル(40ml)に溶解させ、無水炭酸カリウム(4.93g、35.7mmol)を加え、この撹拌混合物を臭化ベンジル(5.09g、29.75mmol)で処理し、還流下で3時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を水とジクロロメタンとで分液した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル(3.48g、71%)を無色の固体として得、これを真空炉にて50℃で乾燥させ、さらなる精製をせずに用いた。1H NMR(DMSO−d6)8.21(1H,s),7.55(4H,m),7.43(4H,m),7.37(2H,m),7.04(1H,s),5.38(4H,s),3.79(3H,s),2.48(3H,s).MS:[M+H]+391.
0℃、窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン(20ml)中、臭化メチルトリフェニルホスホニウム(1.96g、5.5mmol)の撹拌懸濁液を、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、3.5ml、5.5mmol)で滴下処理し、得られた鮮黄色溶液を0℃で30分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン(20ml)中、5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル(1.95g、5.00mmol)の溶液を滴下し、得られた混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。メタノール(10ml)を加え、溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンと水とで分液し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して褐色のガムを得、これをシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル中、7%酢酸エチルで溶離し、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルを無色の固体として得た(700mg、36%)。1H NMR(DMSO−d6)7.59(1H,s),7.52(2H,d),7.64−7.32(8H,m),6.97(1H,s),5.28(2H,s),5.22(2H,s),5.09(1H,s),5.04(1H,s),3.76(3H,s),2.02(3H,s).MS:[M+H]+389.
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチル(700mg、1.80mmol)をメタノール(20ml)に溶解させ、水(4ml)中、水酸化カリウム(286mg、5.1mmol)の溶液を加え、この混合物を撹拌し、還流下で3時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を、2M塩酸を加えることでpH2以下に酸性化した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸(600mg、89%)を無色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)7.52(2H,d),7.47−7.29(9H,m),6.82(1H,s),5.20(2H,s),5.17(2H,s),5.06(1H,s),5.04(1H,s),2.03(3H,s).MS:[M+H]+375.
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−ブロモ−安息香酸
(Z)−4−ベンジルオキシ−3−(1−メチル−プロペニル)−安息香酸の合成
4−ベンジルオキシ−3−ブロモ安息香酸メチル(1.61g、5.0mmol)、炭酸セシウム(4.89g、15.0mmol)、(E)−2−ブテン−2−イルボロン酸(600mg、6.0mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]パラジウム(II)クロリド(204mg、0.25mmol)を無水テトラヒドロフラン(100ml)に溶解させ、水(10ml)を加え、この混合物を撹拌し、窒素雰囲気下、還流下で16時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物をジクロロメタンと水とで分液した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中5%の酢酸エチルで溶離し、(Z)−4−ベンジルオキシ−3−(1−メチル−プロペニル)−安息香酸メチル(600mg、41%)を無色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)7.88(1H,dd),7.59(1H,d),7.40(4H,m),7.34(1H,m),7.23(1H,d),5.57(1H,q),5.21(2H,s),3.82(3H,s),1.94(3H,s),1.38(3H,d).
(Z)−4−ベンジルオキシ−3−(1−メチル−プロペニル)−安息香酸メチル(592mg、2.0mmol)をメタノール(20ml)に溶解させ、水(7ml)中、水酸化カリウム(336mg、6.0mmol)の溶液を加え、この混合物を撹拌し、還流下で3時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を、2M塩酸を加えてpH2以下に酸性化した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、(Z)−4−ベンジルオキシ−3−(1−メチル−プロペニル)−安息香酸(460mg、82%)を無色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)7.85(1H,dd),7.57(1H,d),7.40(4H,m),7.34(1H,m),7.18(1H,d),5.57(1H,q),5.21(2H,s),1.96(3H,s),1.40(3H,d).MS:[M+H]+283.
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−tert−ブチル−安息香酸の合成
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸の合成(別法)
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸ベンジルエステルの別法合成
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−安息香酸
1−(2−4−ビス−ベンジルオキシ−フェニル)−エタノンの製法
S.No. 材料 量 当量
1. 1,3ジヒドロキシアセトフェノン 50g 1
2. 臭化ベンジル 97ml 3
3. アセトニトリル 750ml 15倍
4. 炭酸カリウム 115g 3
得られた生成物の量: 105.1g
収率: 96.24%
性質: 固体
色: 褐色
2−4−ビス−ベンジルオキシ−1−イソプロペニルベンゼンの製法
S.No. 材料 量 当量
1. 工程1の化合物 20g 1
2. n−BuLi(1.6M) 92.6ml 2.3
3. メチル−トリフェニルホスホニウムヨージド 53.4g 2.2
4. THF 200ml 10倍
得られた生成物の量: 12.5g
収率: 63.13%
性質: 液体
色: 無色
4−イソプロピル−ベンゼン−1,3−ジオール
S.No. 材料 量 当量
1. 2−4−ビス−ベンジルオキシ 12.5g 1
−1−イソプロペニルベンゼン
2. エタノール 125ml 10倍
3. 20%水酸化パラジウム 2g
500ml容の水素化フラスコ内の、エタノール(125ml)中、2−4−ビス−ベンジルオキシ−1−イソプロペニルベンゼン(12.5g)の混合物に、20%水酸化パラジウム(2g)を加えた。この反応混合物を80psiで36時間水素化した。反応の進行をTLC(10%EtOAc/n−ヘキサン、生成物Rf約0.1)によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物をセライトベッドで濾過し、このベッドをエタノール(300ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをそのまま次の工程に用いた。
得られた生成物の量: 5.8g(粗物質)
性質: 固体
色: 無色
1−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−エタノン
S.No. 材料 量 当量
1. 4−イソプロピル−ベンゼン 5.8g 1
−1,3−ジオール
2. 三フッ化ホウ素エーテラート 28.7ml 6
3. 酢酸 4.55ml 2
得られた生成物の量: 3.2g
収率: 43.24%
性質: 固体
色: 無色
1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−エタノン
S.No. 材料 量 当量
1. 1−(2,4−ジヒドロキシ−5− 3.2g 1
イソプロピル−フェニル)−エタノン
2. 臭化ベンジル 5.89ml 3
3. 炭酸カリウム 6.82g 3
4. アセトニトリル 60ml 20倍
得られた生成物の量: 5.1g
収率: 83.6%
性質: 固体
色: 無色
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−安息香酸
S.No. 材料 量
1. 1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−
イソプロピル−フェニル)−エタノン 7g
2. ヒポ臭化ナトリウム 水100ml中13g
3. ジオキサン 100ml
ガードチューブを備えた500ml容の一つ口丸底フラスコ内の、ジオキサン(100ml)中、1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−エタノン(7g)の混合物を10℃まで冷却し、ヒポ臭化ナトリウム[水(100ml)中13g]を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をTLC(30%EtOAc/n−ヘキサン、生成物Rf約0.5)によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物に重亜硫酸ナトリウム(7g)を加え、0℃まで冷却した。この反応混合物をHCl(約10ml)でpH約2まで酸性化し、酢酸エチル(100ml)で抽出し、水(25ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/n−ヘキサン)によりさらに精製した。
得られた生成物の量: 3.4g
収率: 48.3%
性質: 固体
色: 無色
製法C1
4,7−ジフルオロイソインドリンの合成
激しく撹拌した、無水N,N−ジメチルホルムアミド(60ml)中、水素化ナトリウム(1.2g、鉱油中60重量%、30.0mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中、4−トルエンスルホンアミド(2.44g、14.28mmol)の溶液を滴下した。この混合物を室温で1時間、110℃で1時間撹拌した後、60℃まで冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)中、2,3−ビス−ブロモメチル−1,4−ジフルオロベンゼン(4.28g、14.28mmol)の溶液を滴下した。この混合物を60℃で1時間、その後、室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと1M塩酸とで分液した。有機層を分離し、5%炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテルですすぎ、濾過し、固体を減圧下で吸引乾燥させ、4,7−ジフルオロ−2−(トルエン−4−スルホニル)イソインドリン(2.46g、56%)を淡黄褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)7.82(2H,d),7.43(2H,d),7.15(2H,dd),4.66(4H,s),2.36(3H,s).MS:[M+H]+310.
水(20ml)およびプロピオン酸(4ml)中、4,7−ジフルオロ−2−(トルエン−4−スルホニル)イソインドリン(2.36g、7.64mmol)、フェノール(2.36g、25.11mmol)、48%臭化水素の混合物を撹拌し、還流下で6時間維持した。室温まで冷却したところで、水(50ml)を加え、この混合物をジエチルエーテル(2×100ml)で抽出した。水層を、2M水酸化ナトリウムを加えることで塩基性化し、ジエチルエーテル(3×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を真空下で蒸発乾固させ、4,7−ジフルオロイソインドリン(586mg、50%)を褐色油状物として得、これは放置すると固化した。1H NMR(DMSO−d6)7.06(2H,dd),4.12(4H,s).MS:[M+H]+156.
5−ヒドロキシイソインドリンヒドロブロミドの合成
無水テトラヒドロフラン(150ml)中、4−メトキシフタル酸(30.8g、0.16mol)の混合物に、無水酢酸(40ml)を加え、この混合物を撹拌し、還流下で4時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、無水4−メトキシフタル酸(27.8g、99%)を灰白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)8.02(1H,d),7.59(1H,d),7.49(1H,dd),3.97(3H,s).MS:[M+H]+179.
無水4−メトキシフタル酸(27.8g、0.16mol)およびホルムアミド(175ml)の混合物を撹拌し、210℃で5時間維持し、その後、一晩室温まで冷却した。この固体物質を濾別し、水(100ml)、50%アセトン水溶液(50ml)およびジエチルエーテル(200ml)で順次洗浄し、減圧下で吸引乾燥させ、4−メトキシフタルイミド(21.3g、77%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)11.15(1H,br s),7.74(1H,d),7.33−7.28(2H,m),3.92(3H,s).
0℃の無水テトラヒドロフラン(425ml)中、4−メトキシフタルイミド(21.3g、0.12mol)の撹拌溶液を、テトラヒドロフラン(1M、340ml、0.34mol)中ボランの溶液で滴下処理し、得られた混合物を撹拌し、還流下で16時間維持した。この混合物を0℃まで冷却し、メタノール(150ml)、その後、5M塩酸(150ml)を滴下し、この混合物を撹拌し、還流下で3時間維持した。室温まで冷却したところで、有機溶媒を真空下で除去し、この混合物を水(750ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×750ml)で抽出した。水層を、5M水酸化ナトリウムを加えることでpH12以上に塩基性化し、ジクロロメタン(3×750ml)で抽出し、合わせた抽出物を真空下で蒸発乾固させ、5−メトキシイソインドリン(8.34g、47%)を褐色油状物として得た。1H NMR(DMSO−d6)7.13(1H,d),6.84(1H,d),6.74(1H,dd),4.05(2H,s),4.01(2H,s),3.73(3H,s).MS:[M+H]+150.
48%臭化水素酸水溶液(100ml)中、5−メトキシイソインドリン(8.34g、55.97mmol)を撹拌し、還流下で16時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、5−ヒドロキシイソインドリンヒドロブロミド(11.32g、93%)を黄褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)9.63(1H,br s),9.32(2H,br s),7.18(1H,d),6.79(1H,d),6.76(1H,dd),4.42(2H,t),4.38(2H,t).MS:[M+H]+136.
5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールの合成
48%臭化水素酸8mlとプロピオン酸1.4mlの混合物に、2−(p−トルエンスルホニル)−5−クロロイソインドリン1.0gおよびフェノール1.0gを加えた後、この混合物を還流下で6時間加熱した。得られた反応混合物を水10mlで希釈し、酢酸エチル50mlで2回抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出した。この抽出物を濃縮し、粗生成物を4N HCl/ジオキサンで希釈し、15分間撹拌した後、HClを蒸発させ、その後、トルエンとともに3回再蒸発させ、0.3gの5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール塩酸塩を黒色固体として得た。MS:[M+H]+ 153−15
5−クロロ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールの合成
アセトン/水(10ml:12.5ml)中、1,2−ビス−ブロモメチル−4−クロロ−5−メトキシ−ベンゼン(理論的に仮定、17.6mmol)およびNa2CO3(12g、114mmol)の混合物に、アセトン(110ml)中、4−メトキシベンジルアミン(2.4g、17.6mmol)の溶液を滴下した後、室温で2時間撹拌し、真空濃縮した。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、2N HClで抽出した。水層を炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し(2回)、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させ、5−クロロ−6−メトキシ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(0.8g、2.6mmol)を褐色のガムとして得た。MS:[M+H]+ 304
トリフルオロ酢酸(6ml)中、5−クロロ−6−メトキシ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(600mg)およびアニソール(0.3ml)の溶液をCEMディスカバーマイクロ波合成装置にて180℃(50W)で40分間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させた。この粗物質をDCMと水とで分液し、水層をDCMで洗浄し(3回)、その後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、5−クロロ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(256mg)を緑色結晶として得た。MS:[M+H]+ 184
2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミントリフルオロアセテートの合成
TFA(18ml)中、2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−5−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(13g)をアニソール(6ml)で処理した後、CEMマイクロ波合成装置にて120℃(30ワット)で20分間加熱した(回分方式で6回行った)。この反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をDCMと水とで分液した。水層を分離し、DCMで洗浄し(3回)、その後、蒸発させ、トルエン/MeOHとともに再蒸発させ(3回)、9.8gの5−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールトリフルオロ酢酸塩をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)9.85(2H,br s),8.32(1H,d),8.25(1H,dd),7.70(1H,d),4.68(2H,s),4.65(2H,s).
メタノール(75ml)中、5−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールトリフルオロ酢酸塩(9.8g)および10%パラジウム/炭素(1g)の混合物を室温、常圧下で16時間水素化した。この反応物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、8.76gの2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミン一トリフルオロ酢酸塩を暗褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)9.45(2H,br s),7.05(1H,d),6.60(2H,m),5.35(2H,br s),4.40(2H,s),4.30(2H,s).
5−モルホリン−4−イルメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールジトリフルオロアセテートの合成
窒素雰囲気下、乾燥THF(20ml)中、[2−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(1.05g;2.75mmol)の溶液を、1M水素化リチウムアルミニウム溶液で処理し、その後、室温で一晩撹拌した。飽和硫酸ナトリウム溶液を注意深く加えることで反応物をクエンチした後、EtOAc(40ml)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として2%、その後、5%MeOH/DCM)により精製し、340mgの2−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−モルホリン−4−イルメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールを淡褐色のガムとして得た。
エチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボキシラートトリフルオロアセテートの合成
4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−イソインドール−1,3−ジオン
4−ヒドロキシ−2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−イソインドール−1,3−ジオン
2−(4−メトキシ−ベンジル)−4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−イソインドール−1,3−ジオン
2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−イソインドール−1,3−ジオン
2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−イソインドール−1,3−ジオン
2−(4−メトキシ−ベンジル)−4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
2−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルオキシ)−エチル]−ジメチル−アミン
4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールトリフルオロアセテートの合成
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールの合成
2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテートの合成
製法D1
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル−メタノンの合成
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの合成
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの合成
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイルクロリドの合成
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンの合成
2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸の合成
上記の方法に従い、下表に示されている化合物を製造した。
(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノンの合成
窒素下、0℃の乾燥DCM(10ml)中、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(0.5g、0.97mmol)の溶液に三塩化ホウ素(DCM中1M)を滴下した後、0℃で1時間撹拌し、室温まで温め、さらに3時間撹拌した。反応物を氷でクエンチし、DCMと水とで分液した。DCM層を乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた後、80%P.E.:EtOAcで溶離するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.1gの(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノンを白色固体として得た。MS:[M+H]+332.1H NMR(DMSO−d6)10.0(1H,s),9.60(1H,s),7.45(1H,br s),7.33(2H,br s),7.0(1H,s),6.4(1H,s),4.80(4H,br s),3.10(1H,m),1.15(6H,d).
[5−(3−アミノ−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン塩酸塩の合成
(5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
20A.(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−ブロモ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}メタノン
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン
上記の方法に従い、実施例24〜47の化合物を製造した。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの合成
N−{2−[2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−エチル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミドの合成
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの合成
DMF(20ml)中、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(1.26g;6.4mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.53g;1.1当量)および4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)の混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させた。残渣をEtOAcとブラインとで分液し、EtOAc層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。0%〜5%MeOH/DCMで溶離するBiotage SP4(40S、40ml/分)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、695mgの5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを褐色のガムとして得た。1H NMR(DMSO−d6)7.55(1H,d),7.48(1H,d),7.30(1H,dd),4.63−4.51(4H,m),1.46(9H,s).
窒素雰囲気下、−78℃の無水THF(10ml)中、5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(429mg;1.44mmol)の撹拌溶液に、0.69mlのn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液)を滴下した。この反応物を50分間撹拌した後、1−メチル−4−ピペリドン(212μl;1.2当量)を加え、−78℃でさらに60分間撹拌した後、室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることで反応物をクエンチした後、EtOAcで抽出した。EtOAc層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、0%〜10%2Mメタノール性アンモニア/DCMの勾配溶離により精製し、111mgの5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
THF(4ml)中、5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(107mg;0.32mmol)の溶液を濃塩酸(1.5ml)で処理した後、還流下で4時間加熱し、その後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、4−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−1−メチル−ピペリジン−4−オール二塩酸塩を褐色のガムとして得た。
DCM(5ml)中、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸(145mg;1.2当量)の溶液をEDC(80mg;1.3当量)およびHOAt(66mg;1.5当量)で処理した後、室温で30分間撹拌した。次に、この溶液を、THF(5ml)およびDMF(2ml)中、4−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−1−メチル−ピペリジン−4−オール二塩酸塩(112mg;0.32mmol)およびトリエチルアミン(90μl;2当量)の混合物に加え、その後、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、EtOAc層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、0%〜5%2Mメタノール性アンモニア/DCMの勾配溶離により精製し、104mgの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを黄色ガラスとして得た。
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン(方法A5に記載のとおり)の水素化により、72mgの標題化合物をクリーム色の固体として得た。1H NMR(Me−d3−OD)7.35(2H,m),7.18(1H,br m),7.08(1H,s),6.25(1H,s),4.78(4H,m),3.10(1H,m),2.65(2H,m),2.45(2H,m),2.25(3H,s),2.00(2H,m),1.65(2H,m),1.10(6H,d).MS:[M+H]+411.
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノンの合成
DMF(25ml)中、ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸(2.85g;7.6mmol)、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(1.5g;1当量)、EDC(1.75g;1.2当量)およびHOBt(1.25g;1.2当量)の溶液を室温で一晩撹拌した後、蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、2M HCl、次いで飽和NaHCO3で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。1:4〜1:3〜1:2 EtOAc/P.E.で溶離するBiotage SP4(40S、40ml/分)を用いて精製し、2.45gの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンを淡褐色固体として得た。
トルエン(5ml)中、(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(200mg;0.36mmol)および1−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)ピペラジン(80mg;1.2当量)の溶液を(2−ビフェニル)−ジ−tert−ブチルホスフィン(6mg;5mol%)、トリス(ジベンジリデン)パラジウム(0)(10mg;2.5mol%)およびナトリウムtert−ブトキシド(50mg;1.4当量)で処理した後、CEMエクスプローラーマイクロ波合成装置にて120℃で30分間加熱した。この反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。DMAW 240−120−90で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4−25S、25ml/分)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ、105mgの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノンを酢酸塩として得た。
メタノール(10ml)中、(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン酢酸塩の溶液を10%パラジウム/炭素(含水)で処理し、室温、常圧下で一晩水素化した後、濾過し、蒸発させた。粗化合物をDMAW 240−120−90−60で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4−25S、25ml/分)により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、飽和HCl/EtOAで処理した後、蒸発させ、メタノールとともに再蒸発させ、高真空下、60℃で一晩乾燥させた。(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン塩酸塩をクリーム色の固体として単離した(62mg)。1H NMR(DMSO−d6)12.40−12.00(2H,br m),9.75−9.55(1H,br m),7.45−7.05(3H,m),7.03(1H,s),6.45(1H,s),4.70−4.55(4H,m),3.85−3.65(6H,m),3.60−3.40(5H,m),3.15−3.05(1H,m),3.0−2.78(5H,m),2.30−2.20(2H,m),2.05−1.90(2H,m),1.15(6H,d).MS:[M+H]+479.
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの合成
トルエン/水/エタノール(1ml:1ml:4ml)中、(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(240mg、0.43mmol)、t−ブチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペラジンカルボンキシレート(210mg、1.25当量)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(12.5mg、2.5mol%)および炭酸カリウム(350mg、6当量)の混合物をCEMエクスプローラーマイクロ波合成装置にて135℃で30分間加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。1:3、次いで1:1 EtOAc/P.E.で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4−25S、25ml/分)により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、85mgの4−{4−[2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−フェニル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS:[M+H]+ 736
4−{4−[2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−フェニル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(方法A5に記載のとおり)を水素化した後、BOC脱保護を行い(実施例70に記載のとおり)、DMAW 240−120−90で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、25S)および飽和HCl/EtOAcからの蒸発の後に10mgの標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(Me−d3−OD)7.63(2H,d),7.55(2H,m),7.45−7.30(1H,m),7.25(1H,s),7.20(2H,d),5.03(4H,m),3.55(4H,m),3.47(4H,m),3.23(1H,m),1.25(6H,d).MS:[M+H]+458.
2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン、およびジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの合成
アセトン(355ml)中、5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ安息香酸(24.9g、107mmol)の溶液をヨウ化メチル(39.9ml、640mmol)およびK2CO3(88g、640mmol)で処理した後、還流下で一晩加熱した。この塩を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%DCM)により精製し、5−ブロモ−2,4−ジメトキシ安息香酸メチルエステルを無色の固体として得た(28g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.98(1H,s),6.74(1H,s),3.99(3H,s),3.94(3H,s),3.85(3H,s).MS:[M+H]+275/277.
THF(195ml)中、カリウムイソプロピリデントリフルオロボレート(4.87g、32.7mmol)および5−ブロモ−2,4−ジメトキシ安息香酸メチルエステル(7.5g、27.3mmol)に、水(39ml)中、Cs2CO3(26.6g、81.8mmol)を加えた。この反応物を脱気し、Pd(PPh3)4(1.58g、1.36mmol)を加えた。この反応物を還流下で3日間加熱した後、水を加えることでクエンチし、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させると橙色の固体が残った。この生成物を再びEtOAcに取り、沈殿を濾過した。濾液を蒸発乾固し、5−イソプロペニル−2,4−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルを得た(6.2g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.68(1H,s),6.66(1H,s),5.10−5.08(1H,m),5.02−5.00(1H,m),3.93(3H,s),3.92(3H,s),3.84(3H,s),2.08−2.06(3H,m).MS:[M+H]+237.
MeOH(85ml)中、5−イソプロペニル−2,4−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル(6.0g、25.4mmol)の溶液を、室温、H2雰囲気下で3時間、10%Pd/Cとともに振盪した。触媒をGF/A濾紙で濾過したところ、わずかな微粉末が通過した。この濾液をシリカの小バッドに通し、蒸発乾固し、無色の固体を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:石油の勾配溶離)により精製し、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルを無色の固体として得た(5.5g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.68(1H,s),6.64(1H,s),3.94(3H,s),3.91(3H,s),3.84(3H,s),3.23(1H,sept),1.20(6H,d).MS:[M+H]+239.
THF(46ml)および水(46ml)中、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル(5.5g、23.1mmol)およびNaOH(1.38g、34.6mmol)を50℃で一晩温めた。この反応物を冷却し、水およびEtOAcで希釈した。水層をHCl(1N水溶液)で中和した。生成物をEtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固し、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−安息香酸を淡桃色の固体として得た(4.7g)。1H NMR(DMSO−d6)12.1(1H,br s),7.62(1H,s),6.71(1H,s),3.95(3H,s),3.91(3H,s),3.19(1H,sept),1.18(6H,d).MS:[M+H]+225.
N2下、無水DMF(33ml)中、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ安息香酸(2.45g、10.9mmol)、HOBt(1.61g、11.9mmol)およびEDC(1.85g、11.9mmol)の混合物に、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(1.97g、9.95mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。NaOH(1M水溶液)で希釈することでこの反応物をクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固すると褐色油状物が残った。この生成物を、勾配溶離(エーテル/石油)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシフェニル)−メタノンをベージュ色の固体として得た(3g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.60−7.13(3H,m),7.14(1H,s),6.71(1H,s),4.89(2H,d),4.64(2H,d),3.93(3H,s),3.90(3H,s),3.27(1H,sept),1.20(6H,d).MS:[M+H]+404/406.
MeOH(25ml)およびトルエン(25ml)中、(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシフェニル)メタノン(2.2g、5.44mmol)、および2−ビニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボララン(1.2ml、6.53mmol)に、水(25ml)中、Na2CO3を加えた。この反応物を脱気し、Pd(PPh3)4(0.38g、0.05mmol)を加えた後、80℃で一晩加熱した。この反応物を、水を加え、EtOAcで抽出する(3回)ことで後処理した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶離(エーテル:石油)により精製し、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−(5−ビニル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンを黄色油状物として得た(1.6g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.47−7.15(3H,m),7.15(1H,s),6.82−6.72(1H,m),6.71(1H,s),5.79(1H,dd),5.24(1H,dd),4.90(2H,d),4.64(2H,d),3.93(3H,s),3.91(3H,s),3.27(1H,sept),1.23(6H,d).MS:[M+H]+352.
DCM(22ml)中、(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−(5−ビニル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(0.80g、2.28mmol)に、0℃でmCPBA(0.61g、2.73mmol)を加えた。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応物をNaOH(1M水溶液)で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。EtOAc層を再びNaOHで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固し、粗(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−(5−オキシラニル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンを非常に薄い黄色の油状物として得た。MS:[M+H]+368
(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−(5−オキシラニル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(約120mg、粗物質)をEtOH中ジメチルアミン(20ml、〜33%、5.6M)に溶解させ、60℃で一晩加熱した。この反応物を蒸発乾固し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーMeOH:DCM(1:5)によりある程度精製して不純な物質を得、これをさらなる精製をせずに用いた。N2下、[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−メタノンおよび[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−メタノン(約100mg)の混合物に、DCM(5ml)、次いで三臭化ホウ素(3当量)を加えた。この反応物を完了するまで室温で撹拌した。反応物を氷でクエンチし、水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、濾過し、蒸発乾固すると黄色残渣が残り、これを分取HPLCにより精製し、2つのレゾルシノール異性体を得た。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン、(化合物121H−ii)1H NMR(Me−d3−OD)7.39−7.25(3H,m),7.18(1H,s),6.38(1H,s),6.94−6.88(5H,m),3.22(1H,sept),2.77−2.68(1H,m),2.61−2.51(1H,m),2.42(6H,s),1.23(6H,d).MS:[M+H]+384.
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩の合成
DMF(10ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(製法D6)(0.5g、0.96mmol)、EDC(0.22g、1.15mmol)、HOBT(0.196g、1.15mmol)およびBOCピペラジン(0.117ml、1.06mmol)の溶液を室温で48時間撹拌した後、真空下で蒸発させた。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、飽和NaHCO3で2回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した後、真空下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として80%EtOAc−P.E.)により精製し、0.5gの4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS:[M+H]+688.
方法A5と同様の水素化を行い、(0.2g、0.30mmol)4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル[粗物質として使用]をEtOAcに溶解させた後、飽和EtOAc/HClで処理し、周囲温度で3時間撹拌し、反応物をエーテルで希釈し、固体を濾過し、0.19gの(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩を得た。1H NMR(Me−d3−OD)7.50−7.42(3H,m),7.18(1H,s),6.39(1H,s),5.00−4.95(4H,br s),3.92−3.79(4H,br s),3.35−3.28(4H,br s),3.26−3.15(1H,m),1.23(6H,d).MS:[M+H]+410.
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの合成
DMF(20ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(製法D6)(1.76g、3.39mmol)、EDC(0.78g、4.06mmol)、HOBT(0.55g、4.06mmol)、Et3N(1ml、6.78mmol)およびN,O−ジメチル塩酸ヒドロキシルアミン(0.36g、3.72mmol)の溶液を室温で48時間撹拌した後、真空下で蒸発させた。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、飽和NaHCO3で2回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した後、蒸発させ、1.84gの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。MS:[M+H]+563
THF(5ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(0.226g、0.4mmol)の溶液を0℃まで冷却し、1M LiAlH4/THF(0.3ml、0.3mmol)で処理し、1時間撹拌し、さらにLiAlH4(0.05ml)を追加した後、30分間撹拌した。この反応物を飽和KHSO4溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、0.2gの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルバルデヒドを得た。MS:[M+H]+504
CH2Cl2(10ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルバルデヒド(0.316g、0.63mmol)およびn−メチルピペラジン(63mg、0.63mmol)の溶液にAcOH(38mg、0.63mmol)およびNaBH(OAc)3(0.28g、1.33mmol)を加えた後、周囲温度で5時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、層を分離し、水層をCH2Cl2で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、0.32gの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを得た。MS:[M+H]+ 588
MeOH/H2O[9.1]中、K2CO3(2当量)を加えること以外は、方法A5を用いて水素化を行った。メタノールを蒸発させた後、反応物を水で希釈し、1M HClを用いて中和し、CH2Cl2で抽出した(2回)。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させた後、分取HPLCにより精製し、21mgの(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを得た。MS:[M+H]+410.1H NMR(Me−d3−OD)7.37−7.23(3H,br s),7.19(1H,s),6.39(1H,s),4.94−4.87(4H,br s),3.57(2H,s),3.27−3.16(1H,m),2.67−2.39(8H,m),2.31(3H,s),1.23(6H,d).
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノンの合成
56A.4−ヒドロキシイソインドリン臭化水素酸塩の合成
無水テトラヒドロフラン(250ml)中、3−メトキシフタル酸(51.0g、0.26mol)の混合物に無水酢酸(70ml)を加え、この混合物を撹拌し、還流下で4時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、得られた固体物質を真空炉にて50℃で一晩乾燥させ、無水3−メトキシフタル酸(45.9g、99%)を無色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)7.97(1H,dd),7.63(1H,d),7.60(1H,d),4.02(3H,s).MS:[M+H]+179.
無水3−メトキシフタル酸(24.0g、134.8mmol)およびホルムアミド(120ml)の混合物を撹拌し、210℃で5時間維持した後、一晩室温まで冷却した。水(100ml)を加え、固体物質を減圧下で濾別した。この粗生成物を50%アセトン水溶液(50ml)およびジエチルエーテル(200ml)で順次洗浄し、減圧下で吸引乾燥させ、3−メトキシフタルイミド(8.95g、37%)を灰白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)11.08(1H,br s),7.78(1H,dd),7.45(1H,d),7.36(1H,d),3.93(3H,s).MS:[M+H]+178.
0℃の無水テトラヒドロフラン(200ml)中、3−メトキシフタルイミド(8.95g、50.56mmol)の撹拌溶液を、テトラヒドロフラン中ボランの溶液(1M、150ml、0.15mol)で滴下処理し、得られた混合物を撹拌し、還流下で16時間維持した。この混合物を0℃まで冷却し、メタノール(60ml)、次いで5M塩酸(60ml)を滴下し、この混合物を撹拌し、還流下で4時間維持した。室温まで冷却したところで、有機溶媒を真空下で除去し、この混合物を水(250ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×250ml)で抽出した。水層を、5M水酸化ナトリウムを加えることでpH12以上に塩基性化し、ジクロロメタン(3×250ml)で抽出し、合わせた抽出物を真空下で蒸発乾固し、4−メトキシイソインドリン(4.44g、59%)を緑色油状物として得、これをさらなる精製をせずに用いた。1H NMR(DMSO−d6)7.18(1H,t),6.83(1H,d),6.78(1H,d),4.07(2H,s),4.02(2H,s),3.78(3H,s).MS:[M+H]+150.
48%臭化水素酸水溶液(50ml)中、4−メトキシイソインドリン(4.4g、29.53mmol)を撹拌し、還流下で16時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、4−ヒドロキシイソインドリン臭化水素酸塩(5.0g、78%)を淡橙色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)9.95(1H,br s),9.37(2H,br s),7.19(1H,t),6.84(1H,d),6.80(1H,d),4.48(2H,t),4.40(2H,t).MS:[M+H]+136.
DMF中、(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(4−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(2g;4.07mmol)、4−(3−クロロプロピル)モルホリン(1.66g;2.5当量)および炭酸セシウム(8.3g;6.25当量)の混合物を90℃で一晩加熱した後、蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。この粗物質を、0%〜10%MeOH/EtOAcの勾配溶離を用いるBiotage SP4(40S、40ml/分)を用いて精製し、1.8gの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを淡黄色のガムとして得た。MS:[M+H]+619。
上記の方法に従い、以下の化合物を製造した。
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
75A.5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジ−ヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン
76A.(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンの合成
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの別法合成
78A.5−ブロモ−2−トリチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
79A.7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−オール臭化水素酸塩
5−メトキシ−3−メチル−フタル酸を無水5−メトキシ−3−メチル−フタル酸に変換した。1H NMR(DMSO−d6)7.40(1H,d),7.34−7.33(1H,m),3.94(3H,s),2.58(3H,s).
無水5−メトキシ−3−メチル−フタル酸を用いて6−メトキシ−4−メチル−イソインドール−1,3−ジオンを製造した。1H NMR(DMSO−d6)11.05(1H,br s),7.13(1H,d),7.10(1H,d),3.88(3H,s),2.55(3H,s).
製法C2の方法に従って6−メトキシ−4−メチル−イソインドール−1,3−ジオンを還元し、6−メトキシ−4−メチル−イソインドールを得た。1H NMR(DMSO−d6)6.64(1H,s),6.57(1H,s),4.05(2H,s),3.96(2H,s),3.70(3H,s),2.16(3H,s).MS:[M+H]+164.
6−メトキシ−4−メチル−イソインドールを脱メチル化し、標題化合物をその臭化水素酸塩として得た。1H NMR(DMSO−d6)9.52(1H,br s),9.29(2H,br s),6.59(1H,s),6.56(1H,s),4.41(2H,t),4.34(2H,t),2.17(3H,s).
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
工程1
4−アセトキシ−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
5−アセチル−2,4−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
合わせた固形物のバッチ(96.3g)を10%IPA/ヘプタン(250ml)で沸騰するまで加熱した後、室温そして最終的には0oCまで冷却し、濾過し、残渣を72時間乾燥させて(油ポンプ)、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよびNMRによれば純粋なものを得た(88.04g、91.5%)。
5−アセチル−2,4−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(別の手順)
5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルエステル
エステルのさらなる収穫物は以下のようにして得られた。結晶化残渣を真空下で蒸発乾固し、油状固体をヘプタン(250ml)中の5%酢酸エチルで処理した。激しく撹拌した混合物に、残渣から大量の固体のトリフェニルホスフィンオキシドが析出するまで酢酸エチルを少量ずつ加えた。固体を濾去し、濾液を真空下で蒸発乾固して橙色油状物を得た。メタノールからの再結晶化(上述のとおり)により、さらなる2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルを淡黄色の結晶性固体として得た(全収率85〜90%)。
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸
ジ−プロプ−2−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル
5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
5−メタンスルフォニルオキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの精製
いくつかの生成物のバッチにおいて、標題化合物(式中、X=H)は、少量の不純物2,4−ジヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシプロプ−2−イル)−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン(式中、X=OH)を含み得る。不純物は以下の方法によって除去することができる。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
実施例81は、実施例80において示される経路と本質的に同じ処理工程を含むが、処理条件が規模の大きい反応により適したものである合成経路を示す。
4−アセトキシ−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
トルエン(66L)中のレゾルシノールメチルエステル(16.5Kg、98.1mol)およびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(89.1g、0.73mol、7.4mol%)の加熱溶液(50oC)に無水酢酸(9.9L、104.9mol)をゆっくりと(2時間かけて)加えた。この溶液をさらに1.5時間50℃まで加熱し、その後、溶媒を50℃で小容量になるまで蒸発させて除去し、残渣をトルエンと1回共沸させた。温かいうちに残油に直ちにトルエン(33L)を加え、この溶液をさらなる精製をせずに工程2で用いた。
5−アセチル−2,4−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
N2下、工程1からのトルエン溶液を氷浴にて冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸(9.44L)を3時間かけてゆっくりと加えた。撹拌したところで微細な白色固体が形成され、これを室温まで温めながら20時間かけて溶解させた後、室温で37時間撹拌して黄色溶液を得た。この溶液に塩化アセチル(726ml)を加え、溶液を室温でさらに1時間撹拌した。この溶液をEtOAc(217.8L)と水(145L)に溶解したNaOAc.3H2O(14.52Kg)との撹拌冷却(0oC)溶液にカニューレを用いて導入した。有機相を飽和ブラインで洗浄し(2回、72.6L)、5.5Kgまで蒸発させた。トルエン:イソプロパノール(2:3)を加え、結晶性固体を濾去し、乾燥させて融点124〜126℃の12.6Kg(二段階で61%)を得た。
5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル(184.5L)中の臭化ベンジル(16.14L、136mol)および無水炭酸カリウム(20.25Kg、147.6mol)の撹拌溶液に5−アセチル−2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチル(14Kg、66.6mol、工程2)を6つに分けて5時間かけて加えた。この混合物を撹拌し、還流下で20時間保持し、室温まで冷却し、混合物を水(682L)の上に注ぎ、2時間激しく撹拌した。固体を遠心分離により採取し、減圧下で一晩真空炉にて60℃で一定質量まで乾燥させ、5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル(23.5Kg、97.3%)を融点114〜115℃のクリーム色の固体として得た。
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルエステル
無水THF(60L)中のカリウムtert−ブトキシド溶液(6.72Kg、60.1mol)を、15℃の無水テトラヒドロフラン(213L)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(21.43Kg、60.1mol)および5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル(21.3Kg、54.6mol、工程3)の撹拌懸濁液に3時間かけて加えた。この混合物を15℃で70分間撹拌し、60分間かけて20℃まで温めた。メタノール(27.3L)を加えて過剰のリンイリドをクエンチさせ、溶媒を真空濃縮した後、EtOAcおよび水を加えた。有機相を活性炭で処理し、濾過し、小容量になるまで蒸発させた。残渣を沸騰MeOHから結晶化させ、固体を吸引濾過により採取し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、18.1Kg(85%)の2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルを融点92〜94℃の淡黄色針状物として得た(高速液体クロマトグラフィーによる純度99.6%)。
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸
メタノール(18.6L)および水(12.4L)中の2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチル(3.1Kg、8mol、工程4)の撹拌懸濁液に水酸化カリウム(0.527Kg、9.4mol)を加え、この混合物を撹拌し、還流下で3時間保持した。メタノールを部分真空下で容器から除去し、残りの溶液にトルエン(62L)を加えた。この溶液を40℃まで加熱し、この混合物に濃縮HCl(1.36L)を加えた。この二相混合物を50℃まで加熱し、相を分離する。有機相を50℃の水(31L)で洗浄し、有機相を減圧下で蒸発させて、2.851Kg(95%収率)の2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸を無色の固体として得た。
ジ−プロプ−2−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル
水(17.5L)およびトルエン(12.5L)中のK2CO3(4Kg、29.0mol)の冷却(5℃)溶液にジプロパルギルアミン(2.50Kg、26.88mol)を加えた。クロロギ酸ベンジルオキシ(4.8Kg、28.14mol)をT<10℃となるような速度で加えた。この溶液を5℃で10分間撹拌した後、室温まで温めた。水相を分離し、有機相を0.2MのHCl(12.5L)、飽和NaHCO3(13.5L)およびブライン(17L)で洗浄し、得られた溶液を工程7で用いた(6.23Kgの含有量を示した、蒸発部分に基づいて102%)。
5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
トルエン(32.48L)中のプロパルギルアルコール溶液(2.11Kg、37.7mol)を脱気し、55℃まで加熱した。トルエン中のジ−プロプ−2−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル(4.06Kg、17.86mol、工程6)の溶液およびウィルキンソン触媒(0.162Kg)を、温度<65℃となるように10等分に分けて加えた(発熱は、次の添加が行われるまでに緩和させた)。次いで、この溶液を55℃で1時間撹拌した後、20℃まで冷却した。DCM(8.12L)を加え、混合物を小容量になるまで濃縮した。トルエン(8L)を加え、溶液を一定重量になるまで蒸発させて5.72Kg(113%)の標題化合物を得た。
5−メタンスルフォニルオキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
DCM(55L)中の5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル(11Kg、38.8mol、工程7)とEt3N(7.04L、50.6mol)との冷却溶液(5℃)に、内部温度<10℃となるように塩化メタンスルホニル(2.97L、38.4mol)を加えた。5℃で0.5時間撹拌した後、この溶液を以下の工程9で用いた。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
DCM(33L)およびN−メチルピペラジン(21.45L、193.4mol)を25℃で撹拌し、工程8からの溶液を温度が20〜30℃となるように最低30分間かけて加えた。この溶液をさらに30分間撹拌した後、水(55L)を加え、有機相を水で洗浄した(2×55L)。生成物を0.8MのHCl(66L)中に抽出し、層を分離した。水相をDCM(55L)で洗浄した後、2MのNaOHでpH10〜11に塩基性化し、生成物をEtOAc中に抽出した(2×55L)。合わせた有機相を濾過して固体を除去し、蒸発させた後、トルエンと共沸させ、一定重量になるまで乾燥させて6.63kg(47%収率、高速液体クロマトグラフィーによる純度98%)の標題化合物を得た。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
EtOH(13L)に溶解した5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル(工程9、1.3Kg、3.55mol)の脱気溶液に10%Pd/C(0.065Kg)を加えた。この混合物に30℃で4時間またはNMRによる反応終了まで水素を通過させた。次いで、この溶液をN2雰囲気下で1時間撹拌した後、GF/Fフィルタに通して触媒を濾去し、次いで、キュノ(Cuno)フィルタを通して濾過した。濾液を小容量になるまで蒸発させ、トルエン(3.9L)と共沸させ、一定重量になるまで乾燥させて標題化合物を赤色/黒色の油状固体(0.78Kg)として得、これを必要となるまで窒素下で保存した。
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
25℃のDMF(21.2L)中の2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸(10.58Kg、28.3mol、工程5)の溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(4.82Kg、29.8mol)を加えた。25℃で20分後、DMF(7.2L)中の5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(7.2Kg、31.1mol、工程10)の溶液を35℃未満の温度に維持し、この溶液を25℃で最低12時間撹拌した。生じた固体を濾去し、酢酸イソプロピルで洗浄し(2×21.6L)、35℃で一定重量になるまで乾燥させて、8.7Kg(77%収率、高速液体クロマトグラフィーによる純度97.5%)の標題化合物を得た。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
工程11からの生成物(0.9Kg、1.53mol)をイソプロパノール(6.8L)および水(1.04L)に溶解させ、N2でパージした後、10%Pd/C(90g)およびK2CO3(0.212Kg、1.53mol)を加え、懸濁液を圧力3バールのH2下で60〜70分間水素化した。この溶液を水(0.5L)で洗浄し、濾過した。濾液にHCl水溶液(30%塩酸、0.85Kg(水5.42Kgで希釈))を加え、溶液を60℃で真空濃縮した(10Lのイソプロパノールを除去)。この溶液に水(0.45L)を加え、濃縮を継続した(さらに10Lのイソプロパノールが除去されるまで)。水相をEtOAc(4.61L)で洗浄し、アセトニトリル(4.06L)で希釈し、濃縮アンモニア溶液(0.35Kg)を加えpH7.5〜8.5に中和した。懸濁液を2.5時間撹拌した後、固体を濾去した。残渣をアセトニトリルで洗浄し(2×0.8L)、40℃で一定重量に乾燥させて588g(94%収率)の標題化合物を得た。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールの別の合成
82A.1−メチル−4−プロプ−2−イニル−ピペラジンの合成
5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステルの別の合成
83A.2−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチル
標題化合物は、実施例80の工程9において用いることができる。
結晶構造研究
式(1)の化合物は次の構造を有する。
単結晶回折方法論
φゴニオメーターを装着したESRF ID23.1ビームラインからのシンクロトロン照射(λ=0.775Å)およびADSCクアンタム(Quantum)315CCD検出器を用いて、結晶学的データを室温(20℃)で収集した。一方は高放射線量であり他方は低放射線量である2つのφ走査(φ=0〜180°およびΔφ=1°)で画像を収集した。検出器と結晶との間の距離は110mmであった。データ収集は、ProDCソフトウェアで制御し、画像の処理や目盛付けはDtrekで行った。
X線粉末回折(XRPD)データ収集用の試料を大理石乳鉢で静かに粉砕し、結晶解析用キャピラリー(ハンプトンリサーチ(Hampton Research)、石英またはガラスタイプ10、0.4または0.7mm径)中へ投入した。回折パターンは、リガク(Rigaku)回転陽極RU3HRからのCuKα線(λ=1.5418Å)、オスミックブルー(Osmic blue)共焦点光学機器、1/4cゴニオメーターおよびリガクHTCイメージプレート検出器を使用して、室温で収集した。250mmの検出器対結晶距離でφ軸を回転させながら、2D画像を収集した。データ収集はクリスタルクリア(CrystalClear)ソフトウェアにより制御し、2D画像はデータスクイーズ(Datasqueeze)により1Dプロット(2θ対強度)に変換した(0.02°工程で2θ範囲3〜30°にわたり方位角0<χ<360°で平均した強度)。自社のプログラムAstex XRPDを1D XRPDパターンの操作および視覚化に用いた。
塩に関係し、塩の化学量が与えられる以下の実施例において、化学量は以下の滴定方法を用いて求められた。
(84A)化合物(1)のL−乳酸塩(形態FL1)
L−乳酸塩形態FL1を上記実施例2に記載の通りに調製した。
形態FL2は、形態FL1のメタノール溶液の析出実験において観察された。単結晶X線分析により、形態FL2が水和されていることが分かった。3つの結晶水位置が非対称ユニットに存在するために見かけ上は三水和物であるが、室温かつ実験室湿度で完全に(100%)占有されていない。メタノール:水9:1中の形態FL1の飽和溶液を室温で調製した。約4倍の体積のアセトンでゆっくりと沈殿させることにより、空気中で安定した形態FL2を得た。形態FL2のXRPDパターンを図5に示す。主たるピークを表EX84B(i)に挙げる。結晶のパッキング図を図6に示し、原子座標を表EX84B(ii)に挙げる。
形態FL3は、形態FL1のTHF溶液の析出実験において観察された。形態FL3は、空気中で形態FL1に形質転換する。形態FL1の飽和THF溶液を室温で調製した。約4倍の体積のヘプタンでゆっくりと析出させることにより、形態FL3を得た。形態FL3の形成直後の試料のXRPDパターンを図7に示す。主たるピークを表EX84C(i)に挙げる。FL3の試料を空気中で2日間乾燥させた。その後に行われたXRPD分析により、形態FL1に変換されていることが分かった。
(実施例85)
等温滴定熱量測定
本発明の化合物の、ヒトHsp90タンパク質と結合する能力は、等温滴定熱量測定法を用いて測定した。
抗増殖活性
ヒト結腸癌細胞株HCT116などの多くの細胞株における細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物の抗増殖活性を測定することができる。細胞増殖の阻害はアラマーブルー(Alamar Blue)アッセイ(ノシアリ(Nociari, M.M)、シャレフ(Shalev, A.)、ベナイアス(Benias, P.)、ルッソ(Russo, C.)、ジャーナル・オブ・イミュノロジカルメソッズ(Journal of Immunological Methods)1998年、213、157〜167)を用いて測定される。前記方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイにおいては、細胞を96ウェルプレートに入れ、16時間培養してから、さらに72時間阻害剤化合物を加える。インキュベーションの終了時に10%(v/v)アラマーブルー(Alamar Blue)を加え、さらに6時間インキュベートしてから、535nM ex/590nM emにより蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を96時間集密状態で維持してから、さらに72時間阻害剤化合物を加える。生細胞の数を前記のようにアラマーブルーアッセイで調べる。細胞株はECACC(ヨーロピアンコレクションオブセルカルチャー(European Collection of cell Cultures))から入手できる。
(実施例87)
(i)錠剤製剤
式(I)の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物50mgと、希釈剤としてのラクトース(BP)197mgと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム3mgとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
カプセル製剤は、式(I)の化合物100mgとラクトース100mgを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
注射投与用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩形態)を、10%プロピレングリコールを含有する水に溶解し、有効化合物濃度1.5重量%とすることにより製造することができる。この溶液を次に濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
注射用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩形態)(2mg/ml)およびマンニトール(50mg/ml)を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な1mlバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造される。
注射または注入によるiv送達用の製剤は、水に式(I)の化合物(例えば、塩形態)を20mg/mlで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
注射または注入によるiv送達用の製剤は、緩衝剤(例えば、0.2M酢酸pH4.6)を含有した水に式(I)の化合物(例えば、塩形態)を20mg/mlで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
式(I)の化合物と医薬用コーン油とを混合し濃度を5mg/mlとすることにより皮下投与用組成物を調製する。得られた組成物を殺菌し、適切な容器に充填する。
式(I)の処方化合物のアリコートを50mlバイアルへ入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥に際しては、−45℃でワンステップ凍結プロトコールを用いて組成物を凍結する。温度をアニーリングのために−10℃に上げ、次いで低下させて−45℃で凍結し、次いで約3400分かけて+25℃で一次乾燥させ、徐々に50℃まで昇温して二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は80ミリトルに設定する。
1種以上の補助化合物(化合物II)と組合せた式(I)の化合物(化合物I)の効果は以下の技術を用いて評価される。
ヒト細胞株(例えば、HCT116、U87MG、A549)からの細胞は、それぞれ2.5×103、6.0×103または4.0×103細胞/ウェルの濃度で96ウェル組織培養プレート上に播種される。細胞を48時間回復させ、その後以下のように化合物または対照賦形剤(0.35%DMSO)を加える。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン(「化合物I」)と任意の補助化合物(「化合物II〜IV」)との組合せの効果は、以下の技術を用いて評価することができる。
ヒト結腸癌細胞株HCT116(ECACC No.91091005)の細胞を、1ウェルにつき2×104細胞/mlの濃度および200μlで96ウェル組織培養プレートに播種する。以下の化合物または溶媒対照(0.2%DMSO)の添加の前に、細胞を一晩回復させる。
b)化合物Iを24時間、次に化合物II、IIIまたはIVをさらに48時間添加。
c)化合物II、IIIまたはIVを24時間、次に化合物Iをさらに48時間添加。
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
また、本発明によれば以下の発明が提供される。
(1)1種以上の補助化合物と、式(VI)の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシドとを含む(または、本質的それらから成る)組合せ:
式中、nは、0、1、2または3であり;
R 1 は、ヒドロキシまたは水素であり;
R 2a は、ヒドロキシまたはメトキシ(好ましくは、ヒドロキシ)であり(ただし、R 1 およびR 2a の少なくとも一方はヒドロキシである);
R 3 は、水素;ハロゲン;シアノ;C 1−5 ヒドロカルビルおよびC 1−5 ヒドロカルビルオキシから選ばれ;ここで、C 1−5 ヒドロカルビルおよびC 1−5 ヒドロカルビルオキシ部分はそれぞれ場合によりヒドロキシ、ハロゲン、C 1−2 アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C 1−2 アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる1種以上の置換基により置換されており;
R 4a は、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ;
R 8 は、水素およびフッ素から選ばれ;かつ
R 10 は、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
トリフルオロメチル;
シアノ;
ニトロ;
カルボキシ;
アミノ;
モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ;
3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびに
基R a −R b から選ばれ、ここで、
R a は、結合、O、CO、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 、X 1 C(X 2 )X 1 、S、SO、SO 2 、NR c 、SO 2 NR c またはNR c SO 2 であり;かつ
R b は、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC 1−12 ヒドロカルビル(C 1−10 ヒドロカルビルなど)から選ばれ、ここでC 1−12 ヒドロカルビル基(またはC 1−10 ヒドロカルビル基)の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO 2 、NR c 、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 またはX 1 C(X 2 )X 1 により場合により置換されていてもよく;
R c は、R b 、水素およびC 1−4 ヒドロカルビルから選ばれ;かつ
X 1 は、O、SまたはNR c であり、X 2 は、=O、=Sまたは=NR c である]。
(2)R 1 およびR 2a がともにヒドロキシである、(1)に記載の組合せ。
(3)R 3 が水素、塩素、C 1−5 ヒドロカルビルおよびC 1−5 ヒドロカルビルオキシから選ばれる、(1)または(2)に記載の組合せ。
(4)R 3 が水素、C 1−5 アルキル、C 2−5 アルケニルおよびC 3−4 シクロアルキル基、好ましくは、第二級アルキルおよびアルケニル基(イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、1,2−ジメチルアリルおよび1,2−ジメチルプロピルなど)、またはシクロアルキル基(シクロプロピルなど)から選ばれる、(3)に記載の組合せ。
(5)R 3 が水素、イソプロピルおよびtert−ブチルから選ばれる、(4)に記載の組合せ。
(6)R 4 が水素である、(1)〜(5)のいずれかに記載の組合せ。
(7)R 8 が水素である、(1)〜(6)のいずれかに記載の組合せ。
(8)R 1 、R 2a 、R 3 、R 4 およびR 8 が、表1の構造A5、A7、A11、A13、A14、A15、A16、A17およびA18のいずれか1つで示される通りであり、より好ましくは、構造A5、A7、A13、A14、A15およびA17のいずれか1つで示される通りである、(1)〜(7)のいずれかに記載の組合せ。
(9)R 10 が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基R a −R b (ここで、R a は結合、O、CO、C(O)O、C(O)NR c 、NR c C(O)、NR c C(O)O、NR c 、SO、SO 2 、SONR c およびSO 2 NR c から選ばれ、R b は水素;5または6環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ)、カルボキシ、および3〜7環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC 1−10 ヒドロカルビル(例えば、C 1−8 アルキルまたはC 3−7 シクロアルキルなどのC 1−8 ヒドロカルビル)から選ばれ、ここでC 1−8 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子はO、S、C(O)O、C(O)NR c またはNR c により場合により置換されていてもよい)からなる群のR 10a から選ばれる、(1)〜(8)のいずれかに記載の組合せ。
(10)R 10 が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基R a −R b (ここで、R a は結合、O、CO、C(O)O、C(O)NR c 、NR c C(O)、NR c C(O)O、NR c 、SO、SO 2 、SONR c 、およびSO 2 NR c から選ばれ、R b は水素;5または6環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、および3〜7環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されている非芳香族C 1−10 ヒドロカルビルから選ばれ、ここでC 1−8 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子はO、S、C(O)O、NR c C(O)、C(O)NR c またはNR c により場合により置換されていてもよい)からなる群のR 10aa から選ばれる、(9)に記載の組合せ。
(11)nが0、1または2であり、かつ、R 10aa がフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノおよび基R a −R b から選ばれ、
R a が、結合、O、CO、C(O)NR c 、NR c C(O)、NR c C(O)OおよびNR c から選ばれ、
R b が、
水素;
5または6環員を有し、O、NおよびSから選ばれる0、1または2個のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基;
ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、および3〜7環員を有し、O、NおよびSから選ばれる0、1または2個のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されている非芳香族C 1−10 ヒドロカルビル(ここで、C 1−8 ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子は、O、S、C(O)O、NR c C(O)、C(O)NR c またはNR c により場合により置換されていてもよい)
から選ばれる、(10)に記載の組合せ。
(12)R b が、5または6環員を有し、O、NおよびSから選ばれる0、1または2個のヘテロ原子を含む、場合により置換されている非芳香族炭素環式基および複素環式基である、(11)に記載の組合せ。
(13)R 10 が、ハロゲン、OH、NH 2 、CH 2 OH、CH 2 NH 2、 O−C 1−6 −アルキル、NH−C 1−6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3−7 シクロアルキル、ヘテロシクリル、O−ヘテロアリール、O−C 3−7 シクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、C(=O)C 1−6 アルキル、C(=O)OC 1−6 アルキル、C(=O)NH 2 、C(=O)NHC 1−6 アルキル、C(=O)N(C 1−6 アルキル) 2 、NH(C 1−6 アルキル)、N(C 1−6 アルキル) 2 、NC(=O)C 1−6 アルキル、C 6 アリール、OC 6 アリール、C(=O)C 6 アリール、C(=O)OC 6 アリール、C(=O)NH 2 、C(=O)NHC 6 アリール、C(=O)N(C 6 アリール) 2 、NH(C 6 アリール)、N(C 6 アリール) 2 、NC(=O)C 6 アリール、C 5−6 ヘテロシクリル、OC 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)C 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)OC 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)NHC 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)N(C 5−6 ヘテロシクリル) 2 、NH(C 5−6 ヘテロシクリル)、N(C 5−6 ヘテロシクリル) 2 、NC(=O)C 5−6 ヘテロシクリル、C(=O)NHC 1−6 アルキル、C 5−6 アリール、S(=O)C 1−6 アルキル、S(=O)N−C 1−6 アルキルおよびSO 2 N−C 1−6 アルキル;ならびに基[sol]、CH 2 [sol]、またはOCH 2 CH 2 [sol]からなる群のR 10b から選ばれ、ここで[sol]は以下の基:
(14)R 10 が基R 10c から選ばれ、R 10c は基[sol]、CH 2 [sol]またはOCH 2 CH 2 [sol]であり、ここで[sol]は以下の基:
(15)R 10 が、
ハロゲン;
CO 2 R 14 (ここで、R 14 は水素またはC 1−6 アルキルである);
ヒドロキシもしくはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルキル;
ヒドロキシもしくはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルコキシ;または
基[sol]、CH 2 [sol]、C(O)[sol]、OCH 2 CH 2 [sol]もしくはOCH 2 CH 2 CH 2 [sol]
からなる群のR 10cc から選ばれ、ここで[sol]は以下の基:
(16)R 3 が、エチル、ならびに3〜6個の炭素原子の第二級および第三級アルキル基からなる群のR 3d から選ばれる(ただしR 1 およびR 2 がともにヒドロキシである場合、R 3d はさらに水素からも選ばれ得る)、先行する(1)〜(15)のいずれかに記載の組合せ。
(17)前記第二級および第三級アルキル基がイソプロピルおよびtert−ブチルから選ばれる、(16)に記載の組合せ。
(18)下記式(VII):
(19)R 1 がヒドロキシである、(18)に記載の組合せ。
(20)下記式(VIIa):
R 10 はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;基R a −R b から選ばれ、ここでR a は、結合、O、CO、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 、X 1 C(X 2 )X 1 、S、SO、SO 2 、NR c 、SO 2 NR c またはNR c SO 2 であり;かつ、R b は、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−8 非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC 1−12 ヒドロカルビル基(C 1−10 ヒドロカルビルなど基)から選ばれ、ここでC 1−12 ヒドロカルビル基(またはC 1−10 ヒドロカルビル基)の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO 2 、NR c 、X 1 C(X 2 )、C(X 2 )X 1 またはX 1 C(X 2 )X 1 により場合により置換されていてもよく;
R c は、R b 、水素およびC 1−4 ヒドロカルビルから選ばれ;かつ
X 1 は、O、SまたはNR c であり、X 2 は、=O、=Sまたは=NR c である]
で表される、(1)に記載の組合せ。
(21)R 10 が、(1)〜(20)のいずれかに定義される基R 10a またはR 10aa またはR 10b またはR 10c またはR 10cc である、(20)に記載の組合せ。
(22)下記式(VIIb):
ハロゲン;
CO 2 R 14 (ここで、R 14 は水素またはC 1−6 アルキルである);
ヒドロキシまたはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルキル;
ヒドロキシまたはC 1−2 アルコキシにより場合により置換されているC 1−4 アルコキシ;または
基[sol]、CH 2 [sol]、C(O)[sol]、OCH 2 CH 2 [sol]もしくはOCH 2 CH 2 CH 2 [sol]から選ばれ、ここで[sol]は、以下の基:
で表される、(21)に記載の組合せ。
(23)R 8 が水素である、(9)〜(22)のいずれかに記載の組合せ。
(24)R 4a が水素である、(9)〜(23)のいずれかに記載の組合せ。
(25)R 3 がハロゲン、C 1−5 アルキル、C 2−5 アルケニルおよびC 3−4 シクロアルキル基から選ばれる、(18)〜(24)のいずれかに記載の組合せ。
(26)R 3 が塩素、臭素、シクロプロピルおよび分枝C 3−5 アルキルから選ばれる、(18)〜(24)のいずれかに記載の組合せ。
(27)R 3 がイソプロピルまたはtert−ブチルである、(26)に記載の組合せ。
(28)R 3 がイソプロピルである、(27)に記載の組合せ。
(29)nが1または2であり、かつ、R 10 が、
基[sol]またはCH 2 [sol](ここで[sol]は、以下の基:
(30)nが1、2または3である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ。
(31)nが1または2である、(30)に記載の組合せ。
(32)nが1である、(31)に記載の組合せ。
(33)部分:
(34)(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−エチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−sec−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
[5−(3−アミノ−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(3−sec−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−tert−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェニル)−メタノン;
(4,7−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(3−フルオロ−2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−フルオロ−4,6−ジヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン塩酸塩;
(5−クロロ−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−アミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
{3−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
N−{2−[2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−エチル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
[5−(2−アミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[2−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
[5−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(5−クロロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体を含む、(1)に記載の組合せ。
(35)(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体を含む、(34)に記載の組合せ。
(36)(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体を含む、(35)に記載の組合せ。
(37)前記化合物(たとえば、式VIの化合物)の少なくとも1つが塩、溶媒和物またはN−オキシドの形態である、(1)〜(36)のいずれかに記載の組合せ。
(38)前記化合物(たとえば、式VIの化合物)の少なくとも1つが塩または溶媒和物の形態である、(1)〜(36)のいずれかに記載の組合せ。
(39)前記補助化合物および式(VI)の化合物が物理的に結合した、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ。
(40)前記補助化合物および式(VI)の化合物が、(a)混合剤(例えば、同一の単位用量内に)である、(b)化学的に/物理化学的に結合された(例えば、架橋、分子的な凝集または共通の賦形剤部分への結合による)、(c)化学的に/物理化学的に共にパックされた(例えば、脂質小胞、粒子(例えば、ミクロ粒子またはナノ粒子)またはエマルジョン滴上に、またはそれらの内部に配置された)、(d)混合されていないが共にパックされたか、または共に提供された(例えば、一連の単位用量の一部として)、(39)に記載の組合せ。
(41)前記補助化合物および式(VI)の化合物が非物理的に結合されている(1)〜(38)のいずれかに記載の組合せ。
(42)前記組合せが(a)化合物の少なくとも一方と、他方の化合物との物理的結合を形成するための、前記少なくとも一方の化合物の即時結合のための説明書とを、または(b)化合物の少なくとも一方と、他方の化合物との組合せ療法のための説明書とを、または(c)化合物の少なくとも一方と、他方の化合物が投与された(または投与されている)患者集団への投与のための説明書とを、または(d)化合物の少なくとも一方を、他方の化合物と組合せて使用するのために特に適した量または形態で含む、(41)に記載の組合せ。
(43)薬学的パック、キットまたは患者パック形態である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ。
(44)例えば、Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼの阻害剤として用いるための、薬剤で用いるための(1)〜(17)のいずれか1つに定義の組合せ。
(45)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療に用いる、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(46)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
(47)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼより仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減に用いるための、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(48)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼにより仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
(49)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療に用いる、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(50)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかの組合せを異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(51)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減に用いる、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(52)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(53)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼ活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(54)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼ活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(55)Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼの阻害方法であって、前記Hsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼと(1)〜(43)のいずれかに記載のHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼ阻害性組合せとを接触させることを含む方法。
(56)(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを使用してHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼの活性を阻害することによる、細胞過程(例えば、細胞分裂)の修飾方法。
(57)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体におけるHsp90および/またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−3および/またはサイクリン依存性キナーゼにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(58)Hsp90により仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を、その必要のある被験体(被験体は1種以上の補助化合物による治療を受けている)に投与することを含む方法。
(59)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体におけるHsp90により仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減に用いるための、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(60)Hsp90により仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を、その必要のある被験体(被験体は1種以上の補助化合物による治療を受けている)に投与することを含む方法。
(61)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療に用いる、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(62)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(63)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減に用いる、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(64)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(65)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物をHsp90活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(66)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物をHsp90活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
(67)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体におけるHsp90の阻害方法であって、前記Hsp90と(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)のHsp90阻害化合物とを接触させることを含む方法。
(68)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体における細胞過程(例えば、細胞分裂)の修飾方法であって、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物を用いてHsp90の活性を阻害することを含む方法。
(69)1種以上の補助化合物による治療を受けている哺乳類における本明細書に記載の病態の予防または治療に用いる、(1)〜(38)のいずれかに定義の式(VI)の化合物。
(70)1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体における本明細書に定義のいずれか1つまたは複数の用途のための、(1)〜(38)のいずれかに記載の式(VI)の化合物の使用。
(71)(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(72)1種以上の補助化合物と、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例と、医薬上許容される担体とを含む(または、本質的にこれらから成る)、経口投与に適した形態の医薬組成物。
(73)1種以上の補助化合物と、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む(または、本質的にこれらから成る)、非経口投与(例えば静脈内(i.v.)投与による)に適した形態の医薬組成物。
(74)1種以上の補助化合物と、(1)〜(38)のいずれかに定義される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む(または、本質的にこれらから成る)、注射または点滴による静脈内(i.v.)投与に適した形態の医薬組成物。
(75)本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例との併用療法に用いる、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)。
(76)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)との併用療法に用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(77)併用療法が、(1)〜(17)のいずれかに定義の予防、治療または方法を含む、(75)または(76)に記載の化合物。
(78)本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例による治療を受けている患者の治療または予防用薬剤の製造のための、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)の使用。
(79)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)による治療を受けている患者の治療または予防用薬剤の製造のための、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
(80)ヒトなどの温血動物における癌の治療方法であって、有効量の1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)と、有効量の本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例とを、順次(例えば、前後に)または同時に該動物に投与することを含む方法。
(81)治療上有効な量の1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)と、治療上有効な量の本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例とを投与することを含む、哺乳類における癌の併用療法の方法。
(82)哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率を緩和あるいは低減させるための、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)との併用療法で用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(83)哺乳類における腫瘍増殖を阻害するための、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)との併用療法で用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(84)癌を予防、治療または管理する必要のある患者における癌を予防、治療または管理するための、1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)との併用療法で用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(85)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)による治療を受けている癌に罹患する患者における反応率を促進または増加させるために用いる、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例。
(86)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)による治療を受けている癌に罹患する患者における反応率を促進または増加させる方法であって、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例を前記補助化合物と組合せて患者に投与することを含む方法。
(87)1種以上の補助化合物と、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(V)の化合物またはそのサブグループもしくは例またはその塩、溶媒和物、互変異性体あるいはN−オキシドとを含む(または本質的これらから成る)組合せ。
(88)Hsp90により仲介される病態もしくは症状の予防または治療(またはその罹患率の緩和または低減)方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをその必要のある被験体に投与することを含み、前記Hsp90により仲介される病態もしくは症状が抗癌剤(例えば、本明細書に記載の1種以上の補助化合物)に対する耐性の発達である方法。
(89)(i)抗癌剤に対して悪性細胞を感作させる、(ii)抗癌剤に対する耐性の発生率を緩和または低減させる、(iii)抗癌剤に対する耐性を後退させる、(iv)抗癌剤の活性を増強させる、(v)抗癌剤に対する耐性の発現を遅延または防止させる方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ(ここで、前記抗癌剤は、例えば、本明細書に記載の1種以上の補助化合物である)をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
(90)癌の治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをその必要のある被験体に投与することを含み、薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法。
(91)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書で開示される補助化合物のいずれかから選ばれる1種以上の補助化合物)による治療を受けている被験体におけるHsp90により仲介される病態もしくは症状の予防または治療(またはその罹患率の緩和または低減)方法であって、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例を前記被験体に投与することを含み、前記Hsp90により仲介される病態もしくは症状が前記補助化合物に対する耐性の発達である方法。
(92)(i)1種以上の補助化合物に対して悪性細胞を感作させる、(ii)1種以上の補助化合物に対する耐性の発生率を緩和または低減させる、(iii)1種以上の補助化合物に対する耐性を後退させる、(iv)1種以上の補助化合物の活性を増強させる、(v)1種以上の補助化合物に対する耐性の発現を遅延または防止させる方法であって、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物(その酸付加塩、特にL−乳酸塩、および結晶形態を含む)またはその任意のサブグループもしくは例を、前記補助化合物(ここで、前記補助化合物は、例えば、本明細書に記載される補助化合物の1種以上から選ばれる)による治療を受けている被験体に投与することを含む方法。
(93)1種以上の補助化合物(例えば、本明細書に記載される補助化合物の1種以上から選ばれる1種以上の補助化合物)で治療を受けている被験体における癌の治療方法であって、本明細書に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)の化合物またはその任意のサブグループもしくは例をその必要のある被験体に投与することを含み、薬剤耐性(例えば、該補助化合物に対して)が現れないことを特徴とする方法。
(94)前記補助化合物が下記式で表される補助化合物であるかまたはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物:
Xは、基R 1 −A−NR 4 −または5員または6員の炭素環または複素環の環であり;
Aは、結合、SO 2 、C=O、NR g (C=O)またはO(C=O)(ここで、R g は、水素、あるいは場合によりヒドロキシまたはC 1−4 アルコキシによって置換されているC 1−4 ヒドロカルビルである)であり;
Yは、結合、または、炭素原子1、2または3個分の長さを有するアルキレン鎖であり;
R 1 は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、C 1−4 ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選ばれる1種以上の置換基によって場合により置換されているC 1−8 ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子は、O、S、NH、SO、SO 2 から選ばれる原子または基によって場合により置換されていてもよい);
R 2 は、水素;ハロゲン;C 1−4 アルコキシ(例えば、メトキシ);あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC 1−4 アルコキシ(例えば、メトキシ)によって場合により置換されているC 1−4 ヒドロカルビル基であり;
R 3 は、水素、ならびに3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選ばれ;かつ、
R 4 は、水素、あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはC 1−4 アルコキシ(例えば、メトキシ)によって場合により置換されているC 1−4 ヒドロカルビル基である)。
(95)前記補助化合物が下記で表される補助化合物であるかまたはその塩もしくは互変異性体もしくはN−オキシドもしくは溶媒和物である、(94)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物:
wは、0、1、2または3であり;
R 2 は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり;
rは、0、1または2であり;
R 11 は、水素およびC 1−3 アルキルから選ばれ(より好ましくは水素およびメチルから選ばれ、最も好ましくは水素である);かつ、
R 19 は、フッ素;塩素;フルオロまたはC 1−2 アルコキシによって場合により置換されているC 1−4 アルコキシ;およびフルオロまたはC 1−2 アルコキシによって場合により置換されているC 1−4 アルキルから選ばれる)。
(96)前記補助化合物が、
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミド;
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;および
4−(2−フルオロ−6−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;あるいは
その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物である、(94)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(97)前記補助化合物が4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドの酸付加塩の形態である、(96)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(98)前記酸付加塩が、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、L−アスコルビン酸)、アスパラギン酸(例えば、L−アスパラギン酸)、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸(例えば、(+)ショウノウ酸)、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸(例えば(+)−L−乳酸および(±)−DL−乳酸)、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸(例えば、ナフタレン−2−スルホン酸)、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(+)−L−酒石酸)、チオシアン酸、トルエンスルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸)、吉草酸およびキシナホ酸からなる群から選ばれる酸で形成された塩から選ばれる、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(99)前記酸付加塩が、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸(例えば、L−アスコルビン酸)、アスパラギン酸(例えば、L−アスパラギン酸)、カプロン酸、炭酸、クエン酸、ドデカン酸、フマル酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸(例えば、D−グルコン酸)、グルクロン酸(例えば、D−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L−グルタミン酸)、グリコール酸、馬尿酸、乳酸(例えば、(+)−L−乳酸および(±)−DL−乳酸)、マレイン酸、パルミチン酸、リン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(例えば、(+)−L−酒石酸)およびチオシアン酸からなる群から選ばれる酸で形成された塩から選ばれる、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(100)前記酸付加塩が、メタンスルホン酸および酢酸から選ばれる酸ならびにこれらの混合物により形成された酸付加塩、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(101)前記塩がメタンスルホン酸で形成された酸付加塩である、(100)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(102)前記塩が酢酸で形成された酸付加塩である、(100)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(103)前記塩が4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドから調製される、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(104)前記塩が実質的に結晶性である(例えば、50%〜100%結晶性、少なくとも50%結晶性、少なくとも60%結晶性、少なくとも70%結晶性、少なくとも80%結晶性、少なくとも90%結晶性、少なくとも95%結晶性、少なくとも98%結晶性、少なくとも99%結晶性、少なくとも99.5%結晶性、少なくとも99.9%結晶性、または100%結晶性)、(97)〜(103)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(105)前記塩が95%〜100%結晶性である(例えば、少なくとも98%結晶性、少なくとも99%結晶性、少なくとも99.5%結晶性、少なくとも99.6%結晶性、少なくとも99.7%結晶性、少なくとも99.8%結晶性、少なくとも99.9%結晶性または100%結晶性)、(97)〜(103)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(106)前記実質的に結晶性の塩が、メタンスルホン酸で形成された結晶塩である、(104)または(105)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(107)前記実質的に結晶性の塩が、酢酸で形成された結晶塩である、(104)または(105)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(108)前記補助化合物が、固体の状態で、溶媒和されている(例えば、水和)または溶媒和されていない(例えば、無水)、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(109)前記塩が溶媒和されていない(例えば、無水)、(108)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(110)前記溶媒和されていない塩が、メタンスルホン酸で形成された結晶塩である、(109)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(111)前記塩が、結晶性であり下記の任意の1つまたは複数(どのような組合せでもよい)またはすべてパラメーターによって特徴付けられる4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩である、すなわち前記塩は:
(a)WO2006/077426の図1および2に示される結晶構造を有する、かつ/または
(b)WO2006/077426の実施例2の座標により定義される結晶構造を有する、かつ/または
(c)93Kで、a=8.90(10)、b=12.44(10)、c=38.49(4)Å、α=β=γ=90°の結晶格子パラメーターを有する、かつ/または
(d)Pbca(#61)などの斜方晶系空間群に属する結晶構造を有する、かつ/または
(e)下記表Aおよび場合により下記表Bに示される回折角(2θ)および面間隔(d)における主要なピークの存在により特徴付けられる粉末X線回折パターンを有する;例えば、この粉末X線回折パターンは下記表Cに示される回折角(2θ)、面間隔(d)および強度における主要なピークの存在により特徴付けられる、かつ/または
(f)WO2006/077426の図3で示される粉末X線回折パターンのものと同様の回折角でピークを示し、かつ場合によりこのピークはWO2006/077426の図3のピークと同様の相対強度を有する、かつ/または
(g)実質的にWO2006/077426の図3に示される粉末X線回折パターンを有する、かつ/または
(h)無水でありDSCに供された場合379〜380℃(例えば、379.8℃)で吸熱ピークを示す、かつ/または
(i)KBrディスク法を用いて分析された場合、3233、3002、2829、1679、1632、1560、1430、1198、1037、909および784cm −1 に特徴的ピークを有する赤外線スペクトルを示す、(97)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(112)結晶性であり下記の任意の1つまたは複数(どのような組合せでもよい)またはすべてパラメーターによって特徴付けられる、補助化合物が一般式:
(113)R 1 が、2,6−ジクロロフェニルであり;
R 2a およびR 2b は、いずれも水素であり;かつ
R 3 は、基:
(114)前記補助化合物が4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミドである、(112)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(115)前記補助化合物4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミドが、実質的に結晶性である(例えば、50%〜100%結晶性)、(114)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(116)前記補助化合物4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミドが少なくとも55%結晶性、少なくとも60%結晶性、少なくとも65%結晶性、少なくとも70%結晶性、少なくとも75%結晶性、少なくとも80%結晶性、少なくとも85%結晶性、少なくとも90%結晶性、少なくとも95%結晶性、少なくとも98%結晶性、少なくとも99%結晶性、少なくとも99.5%結晶性、少なくとも99.9%結晶性または100%結晶性である、(115)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(117)結晶形態が溶媒和されている(例えば、水和)または溶媒和されていない(例えば、無水)、(115)または(116)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(118)前記補助化合物が、本明細書に記載の任意の1つまたは複数(どのような組合せでもよい)またはすべてパラメーターによって特徴づけられる4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アミドの結晶形態である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(119)前記組合せが2種以上の補助化合物を含む、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(120)前記2種以上の補助化合物がそれぞれ独立して本明細書に記載の補助化合物のいずれかから選ばれる、(115)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(121)(1)〜(38)のいずれかで定義される式(I)の化合物が、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンである、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(122)(1)〜(17)のいずれかで定義される組合せの製造方法であって、式(X):
(123)ウイルス感染(もしくはウイルス性疾患)の予防または治療に用いるための、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(124)ウイルス感染(もしくはウイルス性疾患)の予防または治療用薬剤の製造のための、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せの使用。
(125)ウイルス感染(もしくはウイルス性疾患)の予防または治療方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せをその必要のある被験体に投与することを含む方法。
(126)宿主生物(例えば、哺乳類(例えば、ヒト)などの動物)におけるウイルス複製の遮断または阻害に用いる(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せ。
(127)宿主生物(例えば、哺乳類(例えば、ヒト)などの動物)におけるウイルス複製の遮断または阻害用薬剤の製造のための(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せの使用。
(128)宿主生物(例えば、哺乳類(例えば、ヒト)などの動物)におけるウイルス複製の遮断または阻害方法であって、(1)〜(43)のいずれかに記載の組合せを前記宿主細胞に投与することを含む方法。
(129)式(VI)の化合物が、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩(例えば、結晶形態の)である、(1)〜(17)のいずれかに記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
(130)前記補助化合物が4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メタンスルホニル-ピペリジン−4−イル)−アミドおよび/または4−(2,6−ジクロロベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドのメタンスルホン酸塩である、(129)に記載の組合せ、方法、化合物、使用または組成物。
Claims (15)
- 1種以上の補助化合物と、式(VI)の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシドとを含む、組合せ:
式中、nは、0、1、2または3であり;
R 1 およびR 2a は共にヒドロキシであり;
R 3 は、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、1,2−ジメチルアリール、および1,2−ジメチルプロピル基から選ばれ、またはシクロプロピルであり;
R4aは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ;
R8は、水素およびフッ素から選ばれ;かつ
R10は、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
トリフルオロメチル;
シアノ;
ニトロ;
カルボキシ;
アミノ;
モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;
3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびに
基Ra−Rbから選ばれ、ここで、
Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;かつ
Rbは、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−8非芳香族ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC1−12ヒドロカルビルから選ばれ、ここでC1−12ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により場合により置換されていてもよく;Rcは、Rb、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ;かつX1は、O、SまたはNRcであり、X2は、=O、=Sまたは=NRcである]、
ここで、1種以上の補助化合物が下記式(0)の化合物、またはその塩、互変異性体、N−オキシド、または溶媒和物である:
Xは、基R 1 −A−NR 4 −または5員または6員の炭素環または複素環の環であり;
Aは、結合、SO 2 、C=O、NR g (C=O)またはO(C=O)(ここで、R g は、水素、あるいは場合によりヒドロキシまたはC 1−4 アルコキシによって置換されているC 1−4 ヒドロカルビルである)であり;
Yは、結合、または、炭素原子1、2または3個分の長さを有するアルキレン鎖であり;
R 1 は、水素;3員〜12員環を有する炭素環または複素環基;あるいはハロゲン、ヒドロキシ、C 1−4 ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−C 1−4 ヒドロカルビルアミノ、および3員〜12員環を有する炭素環または複素環基から選ばれる1種以上の置換基によって場合により置換されているC 1−8 ヒドロカルビル基であり(ここで、ヒドロカルビル基の1または2個の炭素原子は、O、S、NH、SO、SO 2 から選ばれる原子または基によって場合により置換されていてもよい);
R 2 は、水素;ハロゲン;C 1−4 アルコキシ;あるいはハロゲン、ヒドロキシルまたはC 1−4 アルコキシによって場合により置換されているC 1−4 ヒドロカルビル基であり;
R 3 は、水素、ならびに3員〜12員環を有する炭素環および複素環基から選ばれ;かつ、
R 4 は、水素、あるいはハロゲン、ヒドロキシル、またはC 1−4 アルコキシによって場合により置換されているC 1−4 ヒドロカルビル基である)。 - R 4aが水素であり、かつR8が水素である、請求項1に記載の組合せ。
- 下記式(VIIa):
R4aは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ;R8は水素またはフッ素であり;nは0、1、2または3であり;
R10はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;基Ra−Rbから選ばれ、ここでRaは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;かつ、Rbは、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−8非芳香族ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる1種以上の置換基により場合により置換されているC1−12ヒドロカルビル基から選ばれ、ここでC1−12ヒドロカルビル基の1個以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により場合により置換されていてもよく;
Rcは、Rb、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選ばれ;かつX1は、O、SまたはNRcであり、X2は、=O、=Sまたは=NRcである]で表される化合物を含む、請求項1に記載の組合せ。 - 下記式(VIIb):
CO2R14(ここで、R14は水素またはC1−6アルキルである);ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−4アルキル;
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより場合により置換されているC1−4アルコキシ;または
基[sol]、CH2[sol]、C(O)[sol]、OCH2CH2[sol]もしくはOCH2CH2CH2[sol]から選ばれ、ここで[sol]は、以下の基:
で表される化合物を含む、請求項1に記載の組合せ。 - (1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−sec−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
[5−(3−アミノ−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}メタノン;(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(5−tert−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(4,7−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(3−フルオロ−2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−フルオロ−4,6−ジヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン塩酸塩;
(5−クロロ−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−アミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
{3−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
N−{2−[2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−エチル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
[5−(2−アミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[2−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
[5−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;または
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体を含む、請求項1に記載の組合せ。 - (2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンまたはそのL−乳酸塩を含む、請求項1に記載の組合せ。
- 前記補助化合物が、下記式(Va)の化合物、またはその塩、互変異性体、N−オキシド、またはその溶媒和物を含む、請求項1に記載の組合せ:
wは、0、1、2または3であり;
R 2 は、水素またはメチルであり;
rは、0、1または2であり;
R 11 は、水素およびC 1−3 アルキルから選ばれ;かつ、
R 19 は、フッ素;塩素;フルオロまたはC 1−2 アルコキシによって場合により置換されているC 1−4 アルコキシ;およびフルオロまたはC 1−2 アルコキシによって場合により置換されているC 1−4 アルキルから選ばれる)。 - 前記補助化合物が、
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−ピペリジン−4−イル)アミド;
4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;および
4−(2−フルオロ−6−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;あるいは
その塩、互変異性体、N−オキシド、または溶媒和物である、請求項1に記載の組合せ。 - 前記補助化合物が、4−(2,6−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミドまたはメタンスルホン酸塩である、請求項8に記載の組合せ。
- 以下からされる補助化合物を更に含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組合せ:
i.ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニストおよびホルモン修飾剤(コルチコステロイド、抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびGNRAを含む);
ii.サイトカインおよびサイトカイン活性化剤;
iii.レチノイドおよびレキシノイド;
iv.モノクローナル抗体(細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体を含む);
v.カンプトテシン化合物および他のトポイソメラーゼI阻害剤;
vi.代謝拮抗剤;
vii.ビンカアルカロイドおよび他のチューブリン標的化剤;
viii.タキサン;
ix.エポチロン;
x.白金化合物;
xi.DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤(アントラサイクリン誘導体を含む);
xii.アルキル化剤(アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化剤を含む);
xiii.シグナル伝達阻害剤(PKA/PKB阻害剤およびPKB経路の阻害剤を含む);
xiv.CDK阻害剤;
xv.COX−2阻害剤;
xvi.HDAC阻害剤;
xvii.選択的免疫反応モジュレーター;
xviii.DNAメチル基転移酵素阻害剤;
xix.プロテアソーム阻害剤;
xx.オーロラ阻害剤;
xxi.Hsp90阻害剤(補助Hsp90阻害剤を含む);
xxii.チェックポイント標的剤;
xxiii.DNA修復阻害剤;
xxiv.Gタンパク質共役受容体阻害剤の阻害剤;
xxv.他の治療剤または予防薬;例えば、化学療法に伴う副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。 - 式(VI)の化合物および補助化合物が、同時にまたは順次に投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組合せ。
- 前記補助化合物および式(VI)の化合物が下記である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組合せを含む、医薬組成物:
(a)物理的に結合した、
(b)混合剤である、
(c)化学的に/物理化学的に結合された、
(d)化学的に/物理化学的に共にパックされた、
(e)混合されていないが共にパックされたか、または共に提供された、
(f) 非物理的に結合した、
(g) 2種以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一方と、前記2種以上の化合物/薬剤の物理的結合を形成するための、前記少なくとも一方の化合物の即時結合のための説明書とを含む物質の形態で、
(h) 2種以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一方と、前記2種以上の化合物/薬剤による併用療法のための説明書とを含む物質の形態で、
(i) 2種以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一方と、前記2種以上の化合物/薬剤の他方が投与された、または投与されている患者集団への投与のための説明書とを含む物質の形態で、
(j) 2種以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一方を、前記2種以上の化合物/薬剤の他方と組合せて使用するために特に適した量または形態で含む物質の形態で。 - 下記のための請求項1〜12のいずれか一項に記載の組合せを含む、医薬組成物:
i.薬剤への使用、
ii.哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療、
iii.膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、消化管系の癌、または皮膚癌、リンパ球系列の造血系腫瘍、骨髄細胞系列の造血系腫瘍、甲状腺瀘胞癌、間葉由来の腫瘍、中枢または末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、またはカポジ肉腫の癌腫から選択される増殖性疾患の治療、
iv.Hsp90の阻害方法であって、前記Hsp90と、請求項1〜12のいずれか一項に記載のHsp90阻害性組合せとを接触させることを含む方法、
v.請求項1〜12のいずれか1項に記載の組合せを使用してHsp90の活性を阻害することによる細胞過程の修飾方法、
vi.ウイルス感染もしくはウイルス性疾患の予防または治療用、または
vii.宿主生物におけるウイルス複製の遮断または阻害。 - 請求項13に記載された症状の治療用薬剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組合せの使用。
- 下記のための請求項1〜12のいずれか一項において定義された式(VI)の化合物を含む、医薬組成物:
i.請求項1に記載の1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体における請求項13において定義された病態もしくは症状の予防または治療、または
ii.請求項1に記載の1種以上の補助化合物による治療を受けている被験体における細胞過程の修飾方法。
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