PL180717B1 - N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180717B1
PL180717B1 PL94314695A PL31469594A PL180717B1 PL 180717 B1 PL180717 B1 PL 180717B1 PL 94314695 A PL94314695 A PL 94314695A PL 31469594 A PL31469594 A PL 31469594A PL 180717 B1 PL180717 B1 PL 180717B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
phenyl
cyano
benzenesulfonamide
hydrogen
Prior art date
Application number
PL94314695A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314695A1 (en
Inventor
John J Talley
Thomas D Penning
Paul W Collins
Donald J Rogier Jr
Jarnes W Malecha
Julie M Miyashiro
Stephen R Bertenshaw
Ish K Khanna
Matthew J Granets
Roland S Rogers
Jeffery S Carter
Stephen H Docter
Stella S Yu
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26857022&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL180717(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/160,594 external-priority patent/US5466823A/en
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of PL314695A1 publication Critical patent/PL314695A1/xx
Publication of PL180717B1 publication Critical patent/PL180717B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1 N ow e 1-[ 4-(am m osulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonanijdy o w zorze I w którym R 1 oznacza grupe 4 -( am m osulfonylo)fenylowa, w którym R 2 oznacza atom wodoru, grupe cyjanow a, chlorow coalkil, grupe karboksy- lowa, alkoksykarbonyl, C 1-6 karboksyalkil, grupe aminokarbonylowa, grupe C 1-6 am inokarbonyloalkilowa, grupe C 1 - 6 N-al- kiloaminokarbonylowa, grupe N-aryioaminokaibonylowa, grupe C 1 - 6 hydroksyalkilowa, w którym R 3 oz- nacza atom wodoru, grupe C 1-10 alkilow a, atom chlorowca, grupe cyjanowa, grupe C 1-6 hydroksyalkilow a, grupe C 1 - 6 alkoksylow a, grupe C 1 - 6 alkilosulfo- nylow a, w którym R 4 oznacza grupe arylow a, grupe C 3 7 cykloalkilow a, gru- pe C3 7 cykloalkenylo w a i grupe heterocykliczna wybrana sposród podstawnik ów , takich ja k , pirazynyl, benzodioksylil, tienyl, benzodioksanyl, furyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzotienyl, dihydrobenzopiranyl, piry- dyl, dihydrobenzotiopiranyl, w którym R 4 oznacza grupe ewentualnie podstawiona podstawnikiem, takim ja k, atom chlorow ca, grupa C 1-6 alkilotiolowa, C 1-10 alkil, grupa C 1-6 alk ilosulfonylowa, grupa cyjanow a lub karboksylowa, grupa C 1 - 6 alkoksy- karbonylowa, grupa am inokarbonylowa, grupa C 1-6 chlorow coalkilow a, gru- pa hydroksylowa, grupa alkoksylow a, grupa C 1 - 6 hydroksyalkilowa, grupa C 1-6 chlorow coalkoksylow a, grupa aminowa, grupa C 1-6 N,N -dialkilo- aminowa, morfolinyl, grupa nitrowa, grupa o w zorze w której R 7 oznacza atom wodoru, w którym aryl oznacza fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan, bifenyl, przy czym R 2 i R 3 m a ja inne znaczenie niz atom wodoru, ponadto R 2 ma inne znaczenie niz karboksyl kiedy R 3 oznacza atom wodoru 1 kiedy R4 ozna- cza fenyl, ponadto R 4 ma inne znaczenie niz niepodstawiony tienyl kiedy R 2 oznacza trifluorom etyl, przy czym R 4 ma inne znaczenie niz naftyl, lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji w którym R 2 oznacza grupe fluorom etylowa, difluorometylowa, trifluo- rom etylowa, chlorom etylowa, dichlorom etylow a, trichlorom etylowa, penta- fluoroetylowa, heptafluoropropylowa, difluorochlorom etylowa, dichloro- fluorometylowa, difluoroetylow a, difluoropropylowa, PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe l-[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych.
Prostaglandyny odgrywają olbrzymią rolę w procesie zapalnym i hamowanie procesu ich wytwarzania, zwłaszcza procesu wytwarzania PGG2, PGH21PGE2 stanowi zwykle cel poszukiwań leków przeciwzapalnych. Jednak zwykle stosowane niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), aktywne w zmniejszaniu wywołanego przez prostaglandyny bólu i obrzmienia, towarzyszących stanom zapalnym zwykle są aktywne również w innych procesach regulowanych przez prostaglandyny, a nie związanych z procesami zapalnymi. Tak więc, zastosowanie wysokich dawek, najczęściej stosowanych niestereoidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) może powodować wystąpienie groźnych efektów ubocznych, w tym wrzodów zagrażających życiu, co ogranicza terapeutyczną skuteczność tych leków. Metoda alternatywna do mesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), polegaj ąca na podawaniu kortykosteroidów pociąga za sobą bardziej drastyczne efekty uboczne, zwłaszcza w kuracjach długoterminowych.
180 717
Poprzednio stwierdzono, że niesteroidcwe leki przeciwzapalne zapobiegają wytwarzaniu prostaglandyn poprzez hamowanie działania enzymów, na występującej w organizmach ludzi drodze metabolicznej - kwas arachidonowy/prostaglandyna, w tym na enzym cyklooksygenazy (COX).
Obecne odkrycie dotyczy enzymu związanego ze stanem zapalnym [zwanego “cyklooksygenaza Π (COXII)” lub “syntetaza II prostaglandynowa G/H”], dostarcza zdolny do życia cel hamowania, który bardziej skutecznie zmniejsza stan zapalny, przy mniejszej ilości i mniej drastycznych efektach ubocznych.
W literaturze opisano zastosowanie pirazoli w leczeniu stanów zapalnych. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 134 142, Matsuo i jego współpracownicy opisali 1,5-diarylopirazole, zwłaszcza l-(4-fluoro-fenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3-trifluorometylopirazol, jako środek o właściwościach przeciwzapalnych.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 940 418 R. Hamilton opisał triacykliczne 4,5-dihydrobenz[g]indazole jako środki przeciwzapalne. Ponadto, R. Hamilton [Heterocyclic Chem., 13,545 (1976)] opisał tricykliczne 4,5-dihydrobenz[g]indazole jako środki przeciwzapalne. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 134 155 opisano sprzężone tncykhczne pirazole o nasyconym pierścieniu wiążącym pierścień pirazolowy z pierścieniem fenylowym, jako inhibitory reduktazy HMG-CoA. W europejskim opisie patentowym opublikowanym za numerem EP 477 049 w dniu 25 marca 1992, opisano [4,5-dihydro-lfenylo-lH-benz[g]indazolilo-3]amidy, jako środki o działaniuprzeciwpsychotycznym. W europejskim opisie patentowym opublikowanym za numerem EP 347 773, w dniu 27 grudnia 1989, opisano [4,5-dihydro-l-fenylo-lH-benz[g]indazolilo-3]propanamidy, jako immunostymulatory. M. Hashem i jego współpracownicy [J. Med. Chem., 19,229 (1976)] opisali sprzężone tncykliczne pirazole, zawierające nasycony pierścień wiążący pierścień pirazolowy i pierścień fenylowy, jako antybiotyki.
Pewne podstawione pirazohlobenzenosulfonamidy przedstawiono w literaturze jako syntetyczne związki pośrednie. Szczególnie, 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-fenylo-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamid, wytwarzany ze związku pirazolinowego, stosowano jako związek pośredni dla pochodnych o działaniu obniżającym poziom cukru w surowicy [R. Soliman i jego współpracownicy, J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)]. 4-[5-[2-(4-bromofenylo)-2H-l,2,3-tnazohlo-4]-3-metylo-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamid, wytwarzany z pochodnych pirazoliny przedstawiono jako środek silnie obniżający poziom cukru w surowicy krwi [H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)]. Podobnie, wytwarzano 4-[4-bromo-5-[2-(4-chlorofenylo)-2H-l,2,3-triazolilo-4]-3-metylo-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid [H. Mokhtar i jego współpracownicy, Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991)].
Opisano pochodne pirazoli o właściwościach fitotoksycznych [M. Cocco i jego współpracownicy, II. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)], zwłaszcza kwas l-[4-(ammosulfonylo)fenylo] - 5 -feny lo-1 H-pirazolo-3,4-dikarboksy Iowy.
Opisano zastosowanie estrów styrylopirazolijako leków przeciwcukrzycowych [H. Mokhtar i jego współpracownicy, Pharmazie, 33, 649-651 (1978)]. Opisano również zastosowanie kwasów karboksylowych styrylopirazoh jako leków przeciwcukrzycowych [R Soliman i jego współpracownicy, Pharmazie, 33, 184-5 (1978)]. Opisano zastosowanie 4-[3,4,5-tnpodstawionych-pirazolilo-l]benzenosulfonamidów jako związków pośrednich do otrzymania sulfonylomoczników, działających jako środki przeciwcukrzycowe, zwłaszcza kwasu l-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-metylo-5-fenylo-lH-pirazolo-4-karboksylowego [R. Soliman i jego współpracownicy, J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)]. Wytwarzano serie 4-[3-podstawionych-metylo-5-fenylo-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidów jako związków pośrednich do środków przeciwcukrzycowych, zwłaszcza 4-[3-metylo-5-fenylo-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid [H. Feid-Allah, Pharmazie, 36,754 (1981)]. Ponadto otrzymano kwas l-(4-[aminosulfonylo]fenylo)-5-fenylopirazolo-3-karboksylowy z wymienionego powyżej związku 4-[3-metylo-5-fenylo-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidowego [R. Soliman i jego współpracownicy, J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)].
180 717
Przedmiotem wynalazku są nowe l-[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych o wzorze I
R1—nAT (O 'N \2 w którym R1 oznacza grupę 4-(aminosulfonylo)fenylową, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, Cb6 chlorowcoalkil, grupę karboksylową, alkoksykarbonyl, C,_6 karboksyalkil, grupę aminokarbonylową, grupę C]_6 aminokarbonyloalkilową, grupę Cj.6 N-alkiloaminokarbonylową, grupę N-aryloammokarbonylową, grupę €μ6 hydroksyalkilową, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę C^o alkilową, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę Cb6 hydroksyalkilową, grupę alkoksylową, grupę alkilosulfonylową;
w którym R4 oznacza grupę arylową, grupę C3.7 cykloalkilową, grupę C3.7 cykloalkenylową i grupę heterocykliczną wybraną spośród podstawników, takich jak, pirazynyl, benzodioksylil, tienyl, benzodioksanyl, furyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzotienyl, dihydrobenzopiranyl, pirydyl, dihydrobenzotiopiranyl;
w którym R4 oznacza grupę ewentualnie podstawioną podstawnikiem, takim jak, atom chlorowca, grupa Cj.6 alkilotiolowa, €μ10 alkil, grupa €μ6 alkilosulfonylową, grupa cyjanowa lub karboksylowa, grupa €μ6 alkoksykarbonylowa, grupa aminokarbonylowa, grupa C[_6 chloro wcoalkilowa, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylową, grupa C].6 hydroksyalkilową, grupa C]_6 chlorowcoalkoksylowa, grupa aminowa, grupa €μ6 Ν,Ν-dialkiloammowa, morfolinyl, grupa nitrowa, grupa o wzorze
O w której R7 oznacza atom wodoru;
w którym aryl oznacza fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan, bifenyl, przy czym R2 i R3 mająinne znaczenie niż atom wodoru, ponadto R2 ma inne znaczenie niż karboksyl kiedy R3 oznacza atom wodoru i kiedy R4 oznacza fenyl; ponadto R4 ma inne znaczenie niż niepodstawiony tienyl kiedy R2 oznacza trifluorometyl, przy czym R4 ma inne znaczenie niż naftyl, lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Związek według wynalazku korzystnie jest o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę fenylową, podstawioną grupą sulfamylową;
w którym R2 oznacza grupę fluorometylową, difluorometylową, trifluorometylową, chlorometylową, dichlorometylową, trichlorometyłową, pentafluoroetylową, heptafluoropropylową, difluorochlorometylową, dichlorofluorometylową, difluoroetylową, difluoropropylową, dichloroetylową, dichloropropyłową, cyjanową, karboksylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, izopropoksykarbonylową, nirz.-butoksykarbonylową, propoksykarbonylową, butoksykarbonylową, izobutoksykarbonylową, pentoksykarbonylową, aminokarbonylową, N-metyloammokarbonylową, N-etyloaminokarbonylową, N-izopropyloammokarbonylową, N-propyloaminokarbonyłową, N-butyloaminokarbonylową, N-izobutyloaminokarbonylową, N-IIIrz.butyloaminokarbonylową, N-pentyloaminokarbonylową, N-fenyloammokarbonylową, N-(3-fluorofenylo)-ammokarbonylową, N-(4-metylofenylo)aminokarbonylową, N-(3-chlorofenylojaminokarbonylową, N-(4-metoksyfenylo)aminokarbonylową, cyklopentyloaminokarbony
180 717
Iową, cykloheksyloaminokarbonylową hydroksypropylową hydroksymetylową lub hydroksyetylową w którym R3 oznacza atom wodoru, w którym R4 oznacza grupę fenylową naftylową bifenylową cykloheksylową cyklopentylową cykloheptylową 1-cykloheksenylową 2-cykloheksenylową 3-cykloheksenylową 4-cykloheksenylową 1-cyklopentenylową pirydylową oksazolilową furylową orazpirazynylową w którym R4 jest ewentualnie podstawiony podstawnikiem, takim jak, atom fluoru, chloru lub bromu, grupą metylotiolową metylową etylową izopropylową Illrz.-butylową izobutylową cyjanową karboksylową metoksykarbonylową etoksykarbonylową izopropoksykarbonylową Illrz.-butoksykarbonylową propoksykarbonylową butoksykarbonylową izobutoksykarbonylową pentoksykarbonylową ammokarbonylową fluorometylową diflurometylową tnfluorometylową chlorometylową dichlorometylową trichlorometylową pentafluoroetylową heptafluoropropylową dichlorofluorometylową difluoroetylową difluoropropylową dichloroetylową dichloropropylową hydroksylową metoksylową metylenodioksylową etoksylową propoksylową n-butoksylową hydroksypropylową hydroksymetylową hydroksyetylową tnfluorometoksylową aminową N-metyloaminową Ν,Ν-dimetyloaminową grupą o wzorze
R7
O w której R7 oznacza atom wodoru;
lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Związek według wynalazku korzystnie stanowi 4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)- IH-pirazohlo-1 ]-benzenosulfonamid.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I
w którym R1 oznacza grupę 4-(aminosuIfonylo)fenylową w którym R2 oznacza C ] _6 chlorowcoalkil, grupę cyj anową karboksylową grupę C ] _6 alkoksykarbonylową grupę karboksyalkilową grupę aminokarbonylową grupę €μ6 N-alkiloaminokarbonylową grupę N-aryloaminokarbonylową lub grupę €μ6 hydroksyalkilową w którym R31 R4 łącznie tworzą grupę o wzorze
R6_
(CH2)m w którym m oznacza liczbę 2;
w którym R6 oznacza podstawnik, taki jak, alkil, grupa Ομ6 alkoksylową gdzie aryl oznacza fenyl, tetrahydronaftyl, indan, bifenyl; lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Związek według wynalazku jest korzystnie o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fluorometylową difluorometylową tnfluorometylową chlorometylową dichlorometylową, trichlorometylową pentafluoroetylową heptafluoropropylową difluorochlorometylową dichlorofluorometylową difluoroetylową difluoropropylową dichloroetylową dichloro
180 717 propylową, cyjanową, karboksylową, metoksykarbonylową etoksykarbonylową izopropoksykarbonylową Illrz.butoksykarbonylową propoksykarbonylową butoksykarbonylową izobutoksykarbonylową pentoksykarbonylową aminokarbonylową N-metyloaminokarbonylową N-etyloaminokarbonylową N-izopropyloammokarbonylową N-propyloaminokarbonylową N-butyloaminokarbonylową N-izobutyloaminokarbonylową N-IIIrz. butyloaminokarbonylową N-pentyloammokarbonylową N-fenyloaminokarbonylową N-(3-fluorofenylojaminokarbonylową N-(4-metylofenylo)aminokarbonylową N-(3-chlorofenylo)ammokarbonylową N-(4-metoksyfenylo)aminokarbonylową cykloheksyloaminokarbonylową hydroksypropylową hydroksymetylową, oraz hydroksyetylową oraz w którym R6 oznacza podstawnik, taki jak, atom fluoru, chloru, bromu, grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, Illrz.butylowa, izobutylową, fluorometylowa, difluorometylowa, tnfluorometylowa, chlorometylowa, dichlorometylowa, tnchlorometylowa, pentafluoroetylowa, heptafluoropropylowa, difluorochlorometylowa, dichlorofluorometylowa, difluoroetylowa, difluoropropylowa, dichloroetylowa, dichloropropylowa, metoksylowa, metylenodioksylowa, etoksylowa, propoksylowa, n-butoksylowa, aminowa i nitrowa; lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Związek według wynalazku korzystnie stanowi 4-[4,5-dihydro-3-(trifluorometylo)-1 H-benz[g] indazohlo-1 ]benzenosulfonamid.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze II;
w którym R2 oznacza atom wodoru, ϋμ6 chlorowcoalkil, grupę Cj_6 alkoksykarbonylową grupę cyjanową grupę aminokarbonylową grupę aryloaminokarbonylową grupę C,_6 karboksyalkilową lub grupę ϋμ6 hydroksyalkilową w którym R3 oznacza atom wodoru, lub atom chlorowca; oraz w którym R4 oznacza grupę arylową C3.10 cykloalkenylową lub heterocykliczną w którym R4 oznacza grupę ewentualnie podstawioną podstawnikiem, takim jak, atom chlorowca, grupa Cj.g alkilotiolowa, grupa C,_6 alkilosulfonylowa, grupa cyjanowa lub nitrowa, grupa (2μ6 chlorowcoalkilowa, grupa ϋμ6 alkilowa, grupa Cj_6 alkoksylową, grupa ϋμ6 chlorowcoalkoksylowa, grupa heterocykliczna wybrana spośród podstawników, takich jak, pirazynyl, benzodioksyłil, tienyl, benzodioksanyl, furyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzotienyl, dihydrobenzopiranyl, pirydyl, dihydrobenzotiopiranyl;
oraz grupa aminowa; gdzie aryl oznacza fenyl, tetrahydronaftyl, indan, bifenyl, przy czym R4 ma inne znaczenie niż niepodstawiony tienyl kiedy R2 oznacza trifluorometyl, ponadto R2 i R3 mają inne znaczenie niż atom wodoru, lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Związek według wynalazku korzystnie stanowi 4-[5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-1 H-pirazohlo-1 ]-benzenosulfonamid.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I
180 717 w którym R1 oznacza grupę fenylowąpodstawionąpodstawnikiem takim jak, atom chlorowca, grupa sulfamylowa, oraz grupa o wzorze
Ox ZO ZR5 —S-N=C-NX c ·
R5 ’ w którym R2 oznacza atom wodoru, €μιο alkil, Cb6 chlorowcoalkil, grupę cyjanową lub karboksylową C].6alkoksykarbonyl, Ομ6 karboksyalkil, €μιο cyjanoalkil, alkoksykarbonylocyjano C2.6 alkenyl, grupę alkoksylową grupę aminokarbonylową grupę ϋμ6 aminokarbonyloalkilową grupę N-aryloammokarbonylową grupę C,_6 N-alkilo-N-aryloaminokarbonylową grupę C3.7 cykloalkiloaminokarbonylową grupę Ομ6 karboksyalkiloammokarbonylową grupę hydroksyalkilową w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę Ομιο alkilową atom chlorowca, grupę cyjanowa, grupę Cj.6 hydroksyalkilową grupę alkoksylową grupę (2μ6 alkilotiolową i grupę C3.7 cykloalkilową w którym R4 oznacza grupę arylo-C2.6-alkenylową grupę arylową grupę C3.7 cykloalkilową grupę C3.7 cykloalkenylową i grupę heterocykliczną wybraną spośród podstawników, takich jak, pirazynyl,benzodioksyhl, tienyl, benzodioksanyl, furyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzotienyl, dihydrobenzopiranyl, pirydyl, dihydrobenzotiopiranyl;
w którym R4 oznacza grupę ewentualnie podstawioną podstawnikiem, takim jak, atom chlorowca, grupa Ομ6 alkilotiolowa, Ομι0 alkil, grupa C2.6 alkenylowa, grupa Cb6 alkilosulfonyłowa, grupa cyjanowa lub karboksylowa, grupa Ομ6 alkoksykarbonylowa, grupa aminokarbonylową grupa chlorowcoalkilowa, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa, grupa ϋμ6 hydroksyalkilowa, grupa chlorowcoalkoksylowa, grupa sulfamylowa, grupa alkiloaminokarbonylowa, grupa aminowa, grupa €μ6 Ν,Ν-dialkiloaminową grupa morfolinowa, grupa nitrowa, w którym R5 oznacza metyl; oraz w którym aryl oznacza fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan, bifenyl, przy czym R1 ma inne znaczenie niż fenyl podstawiony grupą sulfamyIową kiedy R2 oznacza atom wodoru, ϋμ6 chlorowcoalkil, grupę cyjanową lub karboksylową ϋμ6 alkoksykarbonyl, ϋμ6 karboksyalkil, grupę ϋμ6 alkilotiolową grupę aminokarbonylową grupę ϋμ6 aminokarbonyloalkilową grupę C,_6 N-alkiloaminokarbonylową grupę N-aryloaminokarbonylową Ομ6 grupę Ν,Ν-dialkiloammokarbonylową grupę 0μ6 N-alkilo-N-aryloaminokarbonylową grupę Cb6 hydroksyalkilową i kiedy R3 oznacza atom wodoru, grupę €μ]0 alkilową atom chlorowca, grupę cyjanową grupę Ομ6 hydroksyalkilową grupę Cb6 alkoksylową grupę ϋμ6 alkilotiolową grupę 0μ6 alkilosulfonylową kiedy R4 oznacza grupę arylową grupę C3.7 cykloalkilową grupę C3.7 cykloalkenylową lub grupę heterocykliczną gdzie R4 oznacza grupę ewentualnie podstawioną podstawnikiem, takim jak, atom chlorowca, grupa ϋμ6 alkilotiolowa, grupa Cb6 alkilosulfinylowa, Ομιο alkil, grupa Ομ6 alkilosulfonylowa, grupa cyjanowa lub karboksylowa, grupa alkoksykarbonylowa, grupa aminokarbonylowa, grupa C]^ chlorowcoalkilowa, grupa hydroksylowa, grupa ϋμ6 alkoksylowa, grupa C,_6 hydroksyalkilową, grupa ϋμ6 chlorowcoalkoksylowa, grupa sulfamylowa, grupa aminowa, grupa ϋμ6 N-aryloaminowa, grupa ϋμ6 Ν,Ν-dialkiloaminowa, morfolinyl;
grupa nitrowa, grupa o wzorze
R7 ^N^CH3
O w której R7 oznacza atom wodoru;
180 717 przy czym R2 ma inne znaczenie niż metyl, gdy R3 oznacza atom wodoru i gdy R4 oznacza fenyl, przy czym R4 ma inne znaczenie niż fenyl lub 4-chlorofenyl, gdy R2 oznacza metyl i R3 oznacza brom;
przy czym R4 ma inne znaczenie niż arylo-C2-C6-alkenyl, gdy R3 oznacza karboksyl, aminokarbonyl lub etoksykarbonyl;
lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Związek według wynalazku jest korzystnie o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę fenylową, podstawioną grupą sulfamylową w którym R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową etylową izopropylową Ulrz.butylową izobutylową heksylową fluorometylową difluorometylową trifluorometylową chlorometylową dichlorometylową trichlorometylową pentafluoroetylową heptafluoropropylową difluorochlorometylową dichlorofluorometylową difluoroetylową difluoropropylową dichloroetylową dichloropropylową cyjanową karboksylową metoksykarbonylową etoksykarbonylową izopropoksykarbonylową Illrz.butoksykarbonylową propoksykarbonylową butoksykarbonylową izobutoksykarbonylową pentoksykarbonylową acetylową propionylową butyrylową izobutyrylową walerylową izowalerylową piwaloilową heksanoilową trifluoroacetylową cyjanometylową etoksykarbonylocyjanoetenylową difluoroacetylowa, difluoroacetamidylową N,N-dimetylodifluoroacetamidylową N-fenylodifluoroacetamidylową metoksylową etoksylową aminokarbonylową aminokarbonylometylową N-metylo-N-fenyloaminokarbonylową cyklopentyloaminokarbonylową cykloheksyloaminokarbonylową karboksymetyloaminokarbonylową hydroksyetylową hydroksymetylową lub hydroksypropylową w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową etylową izopropylową Illrz.butylową izobutylową heksylową atom fluoru, chloru lub bromu, grupę cyjanową metoksylową metylotiolową cyklopropylową cyklopentylową hydroksypropylową hydroksymetylową oraz hydroksyetylową oraz w którym R4 oznacza grupę fenyloetenylową fenylową naftylową bifenylową cykloheksylową cyklopentylową cykloheptylową 1-cykloheksenylową 2-cykloheksenylową 3-cykloheksenylową 4-cykloheksenylową 1-cyklopentenylową 4-cykIopentenylową benzofurylową 2,3-dihydrobenzofurylową 1,2,3,4-tetrahydronaflylową benzotienylową benzodioksolilową benzodioksanylową pirydylową tienylową furylowa, oraz pirazynylową w którym R4 jest ewentualnie podstawiony podstawnikiem takim jak, atom fluoru, chloru lub bromu, grupą metylotiolową metylową etylową propylową izopropylową Ulrz.butylową izobutylową heksylową etylenową propenylową metylosulfonylową cyjanową karboksylową metoksykarbonylową etoksykarbonylową izopropoksykarbonylową Illrz.butoksykarbonylową propoksykarbonylową butoksykarbonylową izobutoksykarbonylową pentoksykarbonylową aminokarbonylową fluorometylową difluorometylową trifluorometylową chlorometylową dichlorometylową trichlorometylową pentafluoroetylową heptafluoropropylową bromodifluorometylową difluorochlorometylową dichlorofluorometylową difluoroetylową difluoropropylową dichloroetylową dichloropropylową hydroksylową metoksylową metylenodioksylową etoksylową propoksylową n-butoksylową sulfamylową metyloaminosulfonylową hydroksypropylową hydroksyizopropylową hydroksymetylową hydroksyetylową trifluorometoksylową aminową N-etylo-N-metyloaminową N,N-dimetyloammową Ν,Ν-dietyloaminową morfolinową nitrową lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I (l) \2 N V
180 717 w którym R1 oznacza grupę 4-(aminosulfonylo)fenylową;
w którym R2 oznacza chlorowcoalkil;
w którym R3 i R4 łącznie tworzą grupę o wzorze /(CH2)m w którym m oznacza liczbę 2;
lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Związek według wynalazku jest korzystnie o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę fluorometylową, difluorometylową, trifluorometylową, chlorometylową, dichlorometylową, tnchlorometylową, pentafluoroetylową, heptafluoropropylową, difluorochlorometylową, dichlorofluorometylową, difluoroetylową, difluoropropylową, dichloroetylową, dichloropropylową; lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Związek według wynalazku korzystnie stanowi 4-[4,5-dihydro-3-trifluorometylo-lH-tieno[3,2g]indazolilo-1 ]benzenosulfonamid.
Związek według wynalazku jest wybrany z grupy związków, która to grupa obejmuje 4-[3-(difhiorometylo)-4,5-dihydro-7-metoksy-lH-benz[g]indazohlo-l]benzenosulfonamid,
4- [3 -(difluorometylo)-4,5 -dihydro-7-metylo-1 H-benz [g] indazohlo-1 ]benzenosulfonamid; 4-[4,5-dihydro-7-metoksy-3-(tnfluorometylo)-lH-benz[g]indazohlo-l]benzenosulfonamid, 4-[4,5-dihydro-7-metylo-3-(trifluorometylo)-1 H-benz[g]indazohlo-1 ]benzenosulfonamid; [l-(4-aminosulfonylofenylo)-4,5-dihydro-7-metoksy-lH-benz[g]indazolilo-3]karboksylan metylu.
Związki o wzorze I mogąbyć użyteczne, lecz me ograniczają się tylko do tego, do leczenia stanów zapalnych u chorych, oraz do zwalczania innych zaburzeń związanych ze stanami zapalnymi, takich jak, do działania przeciwbólowego do zwalczania bólu i bólu głowy, do działania przeciwgorączkowego do leczenia gorączki. Na przykład, związki o wzorze I będą użyteczne do leczenia zapalenia stawów, lecz nie wyłącznie, do leczenia reumatycznego zapalenia stawów, choroby stawów kręgowych, dnawego zapalenia stawów, patologicznego zapalenia kostnostawowego, tocznia trzewnego, młodzieńczego zapalenia stawów. Związki o wzorze I, będą użyteczne w leczeniu astmy, zapalenia oskrzeli, menstrualnych skurczy, zapalenia ścięgna, zapalenia torebki maziowej, oraz zmian na skórze, takich jak, łuszczyca, egzema, oparzenia i zapalenie skóry. Związki o wzorze I, będą także użyteczne w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jehtowych, takich jak, choroby zapalne jelit, choroba Crohna, nieżyt żołądka, objawy podrażnienia jelit, wywołane owrzodzeniem zapalenie okrężnicy oraz w celu zapobiegania powstawania nowotworu okrężnicy i odbytnicy. Związki o wzorze I, będą użyteczne do zwalczania stanów zapalnych, w takich przypadkach jak, choroby naczyniowe, migreny, zapalenie grudkowe okołotętnicze, zapalenie gruczołu tarczowego, aplastyczna anemia, choroba Hodgkmsa, twardzina, gorączka reumatyczna, cukrzyca typu I, ciążowe osłabienie mięśni, sarkoidoza, zespół nerczycowy, zespół Behceta, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie dziąseł, nadwrażliwość, zapalenie spojówek, obrzmienie występujące po zranieniu, niedokrwienie mięśnia sercowego i tym podobne. Związki są użyteczne jako czynniki przeciwzapalne, do zastosowania w przypadkach, takich jak, zapalenie stawów, przy czym wykazują dodatkowe zalety, polegające na znacznym zmniejszeniu groźnych efektów ubocznych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki, wykazujące silniejsze selektywne działanie hamujące cyklooksygenazę II w porównaniu z działaniem przeciwko cyklooksygenazie I. Korzystnie związki te wykazują wartość IC50 przeciwko cyklooksygenazie II mniejszą niż 0,2 mikromola, oraz stosunek selektywności hamowania działania cyklooksygenazy II w odniesieniu do hamowania działania cyklooksygenazy I wynoszący przynajmniej 50, a bardziej korzystnie przynajmniej 100. Bardzo korzystnie związki te wykazują wartość IC50 przeciwko
180 717 cyklooksygenaziel większą niż około 1 mikromol i bardziej korzystnie większą niż lOmikromoli. Tak korzystna selektywność może wskazywać na zdolność do zmniejszenia występowania pospolitych efektów ubocznych towarzyszących stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID).
Przedmiotem wynalazku są również dopuszczone do stosowania w farmacji sole związków o wzorze I. Określenie “sole dopuszczone do stosowania w farmacji” obejmuje sole zwykle stosowane, w celu utworzenia soli metali alkalicznych oraz sole addycyjne wolnych kwasów lub wolnych zasad. Rodzaj soli nie ma znaczenia krytycznego, pod warunkiem, że jest ona dopuszczona do stosowania w farmacji. Odpowiednie, dopuszczone do stosowania w farmacji addycyjne sole związków o wzorze I można wytwarzać z kwasów nieorganicznych lub z kwasów organicznych. Przykładami kwasów nieorganicznych są kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, węglowy, siarkowy i fosforowy. Odpowiednie kwasy organiczne można wybierać z alifatycznych, cykloahfatycznych, aromatycznych, aryloahfatycznych, heterocyklicznych, kwasów karboksylowych i sulfonowych, przykładami, których są kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, glukonowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, glukuronowy, maleinowy, fumarowy, pirogronowy, aspartanowy, glutaminowy, benzoesowy, antramlowy, mesylowy, salicylowy, 4-hydroksybenzoesowy, fenylooctowy, migdałowy, embonowy (pamowy), metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, pantotenowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, toluenosulfonowy, sulfalilowy, cykloheksyloaminosulfonowy, stearynowy, algenowy, β-hydroksymasłowy, galaktarowy i galakturonowy. Odpowiednie, dopuszczone do stosowania w farmacji, zasadowe sole addycyjne związków o wzorze I, obejmująsole metali, takich jak, glinu, wapnia, litu, magnezu, potasu, sodu i cynku lub sole organiczne otrzymane z Ν,Ν'-dibenzyloetylenodiaminy, chloroprokamy, choliny, dietanoloammy, etylenodiaminy, megluminy (N-metyloglukaminy) i prokainy. Wszystkie te sole można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami z odpowiedniego związku o wzorze I, za pomocą reakcji, na przykład, odpowiedniego kwasu lub zasady ze związkiem o wzorze I.
Ogólne metody syntezy.
Związki według wynalazku można wytwarzać zgodnie z poniższymi sposobami przedstawionymi na schematach I-VHI, w których podstawniki R'-R7 posiadają znaczenia jakie podąje się dla wzoru I, powyżej, za wyjątkiem tych, które określa się poniżej.
Schemat I
II R—CCH3 zasada, -78°C 4 u 3
---------► R —CCH2R
THF, R X zasada -----------*» acylacja
- R1 ΝΗΝΗ2 Alkohol, Δ v
180 717
Na syntetycznym schemacie I przedstawia się sposób wytwarzania tetrapodstawionych pirazoh z substancji wyjściowej o wzorze 1. W etapie 1 syntetycznego schematu I, keton fenylo-metylowy (1) poddaje się działaniu zasady i czynnika alkilującego (R3X, w którym X oznacza grupę opuszczającą takąjak, tosylowa) i uzyskuje podstawiony keton (2). W etapie 2, podstawiony keton (2) poddaje się działaniu zasady, takiej jak, metanolan sodowy i czynnika acylującego, takiego jak ester (R2COOCH3) lub odpowiednik estru (R2CO-imidazol, w celu uzyskania pośredniego diketonu (3) sposobem podobnym do opisanego przez Reida i Calvina, J. Amer. Chem. Soc., 72, 2948-2952 (1950). W etapie 3, diketon (3) poddaje się reakcji z podstawioną hydrazyną w kwasie octowym lub w rozpuszczalniku alkoholowym, w celu uzyskania mieszaniny pirazoh (4) i (5). Wydzielenie pożądanego pirazolu (4) można uzyskać za pomocą chromatografu lub krystalizacji.
Schemat Π _4 u zasada 4 / o
R—CCH3 —► R—\ R CO2CH3 O
6
4-R1NHNH2 EtOH, A
8
Syntetyczny schemat Π przedstawia wytwarzanie związków objętych wzorem I, w którym R3 oznacza atom wodoru. W etapie I, keton (1) poddaje się reakcji z zasadą korzystnie z NaOMe lub NaH 1 estrem lub odpowiednikiem estru, w celu uzyskania pośredniego diketonu (6), który bez dalszego oczyszczania stosuje się dalej. W etapie 2, diketon (6) w bezwodnym protycznym rozpuszczalniku, takim jak, absolutny etanol lub kwas octowy, poddaje się działaniu chlorowodorku lub wolnej zasady podstawionej hydrazyny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 10 do 24 godzin w celu uzyskania mieszaniny pirazoli (7) i (8). Po krystalizacji z mieszaniny eteru dietylowego i heksanu lub chromatografii uzyskuje się (7), zwykle w postaci ciała stałego o barwie jasno-żółtej lub brunatnej.
180 717
Schemat ΙΠ
NaOCH3, MeOH
O
R CO2CH2CH3,eter
4-R NHNH2
EtOH, Δ
Syntetyczny schemat III przedstawia sposób wytwarzania związków 4,5-dihydrobenz[g]indazolowych objętych wzorem I. W etapie 1, trirfluorooctan etylu poddaje się reakcji z zasadą taką jak, 25% metanolan sodowy w protycznym rozpuszczalniku, takim jak, metanol, oraz z tetralonową pochodną (9), w celu uzyskania pośredniego diketonu (10). W etapie 2, diketon (10) w bezwodnym rozpuszczalniku protycznym, takim jak, absolutny etanol lub kwas octowy, poddaje się działaniu wolnej zasady lub chlorowodorku podstawionej hydrazyny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 24 godzin w celu uzyskania mieszaniny pirazoli (11) i (12). Po krystalizacji uzyskuje się 4,5-dihydrobenz[g]indazolilobenzenosulfonamid (11).
180 717
Schemat IV
Syntetyczny schemat IV przedstawia wytwarzanie związków pirazolowych (13), w których R3 oznacza atom chloru, z dostępnych związków pirazolowych (7), w których R3 oznacza atom wodoru. Chlorowanie przeprowadza się za pomocą przepuszczania strumienia gazowego chloru w temperaturze pokojowej przez roztwór zawierający (7).
Schemat V
1) R3CH2M
2) hydroliza
1) R CH2M
2) oksydacja
Syntetyczny schemat V przedstawia sposób wytwarzania podstawionych ketonów (18), które nie są dostępne w handlu, zaś stosowane są zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie I. Ketony te można wytwarzać za pomocą standardowej metody acylacji według FriedelCrafta wychodząc z podstawionych benzenów (14) przy użyciu chlorków lub bezwodników kwasowych (15). Sposobem alternatywnym, ketony można wytwarzać z fenylokarbonitryh (16), przy użyciu standardowych technik metaloorganicznych, jeśh M oznacza metal, taki jak, ht, magnez i tym podobne. Alternatywna droga poprzez związki metaloorganiczne wychodzi z aldehydów (17), w której M oznacza metal, taki jak, ht, magnez i tym podobne. Utlenianie odpowiednim czynnikiem utleniającym, takim jak, CrO3 pozwala na uzyskanie ketonów.
180 717
Schemat VI
Syntetyczny schemat VI przedstawia alternatywną regioselektywną metodę otrzymywania pirazolu (21) Dostępne w handlu enony (19) poddaje się reakcji epoksydacji i uzyskuje epoksyketony (20), które poddaje się działaniu chlorowodorku sulfoamidofenylohydrazyny i otrzymuje pirazol (21).
Schemat VII
Syntetyczny schemat VII przedstawia sposób wytwarzania pirazoli (21) (w których R4 oznacza grupę 3-ammo-4-podstawioną-fenylową) z substancji wyjściowej (22). Odpowiednie 5-(4-podstawionearylo)pirazole można nitrować w położeniu kolejnym w odniesieniu do podstawmka R, w standardowych warunkach nitrowania, po czym grupę nitrową poddawać redukcji do grupy aminowej, korzystnie hydrazyną w obecności palladu osadzonego na węglu aktywowanym. Następnie związki aminowe można poddawać reakcjom poprzez alkilowanie grupy aminowej.
180 717
Schemat VIII
Syntetyczny schemat VIII przedstawia sposób wytwarzania pirazoh (26) z estrów (24). Ester (24) poddaje się redukcji do alkoholu, korzystnie wodorkiem htowo-glinowym (LAH) i następnie utlenia, korzystnie MnO2 do aldehydu (25). Różne związki nukleofilowe (takie jak, hydroksyaminiany i związki 1,3-dikarbonylowe) można kondensować z aldehydem w celu uzyskania pożądanych oksymów lub olefin (26).
Poniższe przykłady zawierają szczegółowe opisy metod wytwarzania związków o wzorach I-Π. Te szczegółowe opisy znajdują się w zakresie wynalazku, zapewniają wyjaśnienie na przykładach, opisanych powyżej ogólnych metod syntezy. Te szczegółowe opisy przedstawia się jedynie w celu zilustrowania mniejszego wynalazku. Wszystkie części sączęściami Wagowymi, zaś wartości temperatury podaje się w stopniach Celsjusza, jeśli nie zaznacza się inaczej. HRMS jest skrótem oznaczającym wysokorozdzielczą spektroskopię masową. W poniższych tablicach określenie “ND” oznacza “nie oznaczono”.
Przykład 1
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(tnfluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid.
Etap 1. Wytwarzanie 4,4,4-tnfluoro-l-[4-(chloro)fenylo]butano-l,3-dionu.
Trifluorooctan etylu (23,52 g, 166 milimoli) umieszcza się w trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml i rozpuszcza w eterze metylo-IUrz.butylowym (75 ml). W czasie mie
180 717 szania do roztworu poprzez lejek do dodawania dodaje się 25% metanolan sodowy (40 ml, 177 milimoli) w czasie 2 minut. Następnie 4'-chloroacetofenon (23,21 g, 150 milimoli) rozpuszcza się w eterze metylo-IIIrz.butylowym (20 ml) i wkrapla do mieszaniny reakcyjnej w czasie 5 minut. Całość miesza się w czasie nocy (15,75 godzin) i dodaje 3 normalny kwas solny (70 ml). Oddziela się warstwę wodną, przemywa solanką (7 5 ml), suszy nad siarczanem magnezu, sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje 35,09 g ciała stałego o barwie żółto-pomarańczowej. Otrzymane ciało stałe krystalizuje się z izooktanu i uzyskuje 31,96 g (85%) dionu o temperaturze topnienia 66-67°C.
Etap 2 Wytwarzanie 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidu.
Chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (982 mg, 4,4 milimoli, 1,1 równoważnika) w czasie mieszania dodaje się do roztworu 4,4,4-trifluoro-l-[4-(chloro)fenylo]butano-l,3-dionu z etapu 1 (1,00 g, 4,0 milimoli) w etanolu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i miesza w czasie 20 godzm. Procentowe wartości pól pików w widmie HPLC wykazują stosunek ilości 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidu do jego izomeru położenia 4-[3-(4-chlorofenylo)-5-(tnfluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfbnamidu jak 96.3. Po oziębieniu do temperatury pokojowej z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość umieszcza się w octanie etylu, przemywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje się ciało stałe o barwie jasnobrązowej, które krystalizuje się z mieszaniny octanu etylu i izooktanu i otrzymuje pirazol (1,28 g, 80%, o temperaturze topnienia 143-145°C). Na podstawie widma HPLC stwierdza się, że oczyszczona substancja stanowi mieszaninę, w której 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamid pozostaje w stosunku do jego izomeru położenia, jak 99,5:0,5. W widmie protonowego rezonansu magnetycznego (CDC13/CD3OD 10/1): d 5,2 (s, 2H), 6,8 (s, IH), 7,16 (d, j=8,5Hz, 2H), 7,35 (d, j=8,5Hz, 2H), 7,44 (d, j=8,66, 2H), 7,91 (d, j=8,66, 2H); w widmie 13C magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13/CD3OD 10/1) d 106,42 (d,j=0,03 Hz), 121,0 (q,j=276 Hz), 125,5, 126,9, 127,3, 129,2, 130,1, 135,7, 141,5, 143,0, 143,9 (q, j=37 Hz), 144,0; w widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13/CD3OD 10/1) d- 62,9. El GC-MS M+ =401.
Przykład 2
4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid.
Etap 1: Wytwarzanie l-(4-metylofenylo)-4,4,4-trifluorobutano-l,3-dionu.
4'-metyloacetofenon (5,26 g, 39,2 mihmoli) rozpuszcza się w 25 ml metanolu w atmosferze argonu i dodaje 12 ml (52,5 milimoli) metanolanu sodowego w metanolu (25%). Całość miesza się w czasie 5 minut i dodaje 5,5 ml (46,2 milimoli) tnfluorooctanu etylu. Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną w czasie 24 godzin, na
180 717 stępnie mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej i oddestylowuje rozpuszczalnik. Dodaje się 100 ml 10% kwasu solnego i czterokrotnie ekstrahuje 75 ml porcjami octanu etylu. Ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik, otrzymując 8,47 g (94%) oleju o barwie brązowej, który stosuje się w następnych przekształceniach bez dalszego oczyszczania.
Etap 2\ Wytwarzanie 4-[5-(4-metylofenyIo)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidu.
Do dionu z etapu 1 (4,14 g, 18,0 milimoh) w 75 ml absolutnego etanolu dodaje się 4,26 g (19,0 milimoh) chlorowodorku 4-sulfonamidofenylohydrazyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną w atmosferze argonu w czasie 24 godzin Następnie oziębia się do temperatury pokojowej, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik, uzyskując 6,13 g ciała stałego o barwie pomarańczowej. Otrzymane ciało stałe krystalizuje się z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu i uzyskuje 3,11 g (8,2 milimoli, 46%) produktu w postaci ciała stałego o barwie bladożółtej i temperaturze topnienia 157-159°C.
Analiza elementarna, dla wzoru sumarycznego C17H14N3O2SF3 :
obliczono - C=53,54; H=3,70; N=ll,02;
znaleziono -C=53,17; H=3,81; N=10,90.
Przykład 3
4-[5-(3,5-dichloro-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamid.
Etap 1: Wytwarzanie 3,5-dichloro-4-metoksyacetofenonu.
Do oziębionego (0°C) roztworu 7,44 g (55,8 milimoli) A1C13 w 25 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu, wkrapla się 2,5 ml bezwodnika octowego. Całość miesza się w czasie 0,5 godziny i wkrapla się 4,18 g (23,6 milimoh) 2,6-dichloroanizolu. Całość miesza się w temperaturze 0°C w czasie 1 godziny, ogrzewa do temperatury pokojowej i miesza w czasie 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do mieszaniny 6 ml stężonego kwasu solnego i 80 ml wody z lodem. Wodną warstwę ekstrahuje się octanem etylu (trzykrotnie po 75 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym, sączy, oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując surowy produkt w postaci oleju o barwie żółtej. Analiza metodąNMR wykazuje, ze acylowame zachodzi w położeniu para w odniesieniu do grupy metoksylowej. Surowy olej stosuje się bez oczyszczania w dalszych procesach.
Etap 2 13. Wytwarzanie 4-(5-(3,5-dichloro-4-metoksyfenylo)-3-(tnfluorometylo)-lE[-pirazohlo-1 ]benzenosulfonamidu.
Tytułowy związek wytwarza się sposobem identycznym jak opisany w przykładzie 2, w etapie 112, po czym oczyszcza się przy użyciu preparatywnych płytek eiuując mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 10:1. Uzyskuje się ciało stałe o barwie żółtej
Analiza elementarna : dla wzoru C17E112N3O3SF3C12 · H2O :
obliczono -C=42,16; H=2,91; N=8,68, znaleziono - C=42,03; H=2,54; N=8,45.
180 717
Przykład 4
4-[5-(3-etylo-4-metoksyfenylo)-3-(tnfluorometylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamid.
Etap 1: Wytwarzanie 3-etylo-4-metoksyacetofenonu.
A1C13 dodaje się do roztworu 2-etyloamzolu (2,5 g, 18,4 milimoli) w chlorku metylenu (50 ml). Następnie wkrapla się chlorek acetylu (1,3 ml, 18,4 milimoli) i całość miesza i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 0,5 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylewa się na pokruszony lód i ekstrahuje pomiędzy warstwę wodną i warstwę chlorku metylenu. Organiczną warstwę suszy się nad siarczanem magnezowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje. Surowy produkt poddaje się chromatografu na 4000 mikronowych chromatotronowych płytkach, eluując mieszaninę 10% octanu etylu i 90% heksanu i uzyskuje 2,3 g pożądanego produktu.
Etap2 i3. Wytwarzanie4-[5-(3-etylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamidu.
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 2, w etapie 1 i 2.
Analiza elementarna : dla wzoru C19HlgN3O3SF3:
obliczono - C=53,64; H=4,26; N=9,88, znaleziono - C=53,69; H=4,36; N=9,88.
Przykład 5
4-[5-(3-metylo-4-metylotiofenylo)-3-(trifluorometylo)-1 H-pirazohlo-1 Jbenzenosulfonamid.
Etap 1. Wytwarzanie 2-metylotioanizolu.
Jodek metylu (0,5 ml, 8,1 milimoli) i węglan potasowy (1,1 g, 8,1 milimoli) dodaje się do roztworu o-tiokrezolu (1,0 g, 8,1 milimoli) w 10 ml Ν,Ν-dimetylo-formamidu. Całość miesza się w temperaturze 50°C w czasie 4 godzin i wylewa do mieszaniny heksanu i wody. Oddziela się warstwę organiczną, suszy nad siarczanem magnezowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje 1,1 g pożądanego produktu.
180 717
Etap 2, 3 i 4. Wytwarzanie 4-[5-(3-metylo-4-metylotiofenylo)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamidu.
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 4, w etapach 1,213.
Analiza elementarna : dla wzoru C18H16N3O2S2F3:
obliczono - 050,58; H=3,77; N=9,83, znaleziono - 050,84; H=3,62; N=9,62.
Przykład 6
4-(5-(3-(3 -propenylo)-4-metoksyfenylo)-3 -(trifluoromety lo)-1 H-pirazohlo-1 ]benzenosulfonamid.
Etap 1. Wytwarzanie 3-alhlo-4-metoksyacetofenonu.
Wodorotlenek potasowy (3,2 g, 56,8 milimoli) dodaje się do roztworu 3-alhlo-4-hydroksyacetofenonu (10 g, 56,8) w 125 ml tetrahydrofuranu. Następnie dodaje się siarczan dimetylu (nadmiar) i całość miesza w temperaturze 50°C w czasie 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, oddestylowuje rozpuszczalnik i wylewa do mieszaniny octanu etylu i wody. Oddziela się warstwę organiczną i przemywa rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego w celu oczyszczenia odnieprzereagowanego związku wyjściowego. Warstwę octanu etylu suszy się i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje 9,2 g 3-allilo-4-metoksyacetofenonu.
Etapy 2 i 3. Wytwarzanie 4-[5-(3-(3-propenylo)-4-metoksyfenylo)-3-(tnfluorometylo)-1 H-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamidu.
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 2, w etapach 1 i 2.
Analiza elementarna : dla wzoru C20HlgN3O3SF3:
obliczono -054,92; H=4,15; N=9,61, znaleziono - 054,70; H=4,12; N=9,43.
Przykład 7
4-[5-(3-propylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)- lH-pirazohlo-1 ]benzenosulfonamid.
180 717
Etap 1. Wytwarzanie 3-n-propylo-4-metoksyacetofenonu.
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 6, w etapie 1 (3 g, 17,0 milimoli) w 50 ml etanolu dodaje się katalityczną ilość 4% palladu osadzonego na węglu aktywowanym. Całość miesza się w aparacie Parra (wytrząsarka) w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 5 psi, w czasie 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną sączy się i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuj e się 4 g czystego 3 -propylo-4-metoksyacetofenonu.
Etapy 2 i 3. Wytwarzanie 4-[5-(3-n-propylo-4-metoksyfenylo)-3-(tnfluorometylo)-lH-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamidu.
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 2, w etapach 1 i 2.
Analiza elementarna : dla wzoru C20H20N3O3SF3:
obliczono - C-54,66; H=4,59; N=9,56, znaleziono - C=54,84; H=4,65; N=9,52
Przykład 8
4-[5-(3-cyklopropylometylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamid
Etap 1. Wytwarzanie 3-cyklopropylometylo-4-metoksyacetofenonu.
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 6, w etapie 1 (3 g, 17 milimoli) i katalitycznej ilości Pd(OAc)2 w 20 ml eteru dietylowego dodaje się eterowy roztwór diazometanu dotąd, dokąd zużywany jest wyjściowy związek. Mieszaninę reakcyjną sączy się, oddestylowuje rozpuszczalnik i pozostałość poddaje chromatografu na 4000 mikronowych chromatotronowych płytkach (eluując mieszaniną20% alkoholu etylowego EA180% heksanu) w celu uzyskania 2,5 g pożądanego ketonu.
Etapy 2 i 3. Wytwarzanie 4-[5-(3-cyklopropylometylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluoromety lo)-1 H-pirazohlo-1 ]benzenosulfonamidu.
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 2, w etapach 1 i 2.
Analiza elementarna : dla wzoru C21H20N3O3SF3:
obliczono - C=55,87; H=4,47; N=9,31, znaleziono - C=55,85; H=4,27; N=9,30.
Przykład 9
4- [4-metylo-3 -nitrofenylo)-3 -(trifluorometylo)-1 H-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamid.
180 717
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 2 (500 mg, 1,31 mihmoli) w 5 ml kwasu siarkowego, dodaje się kwas azotowy (0,6 ml, 1,31 milimoh) i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 0,5 godziny. Całość wylewa się na lód, odsącza ciało stałe i poddaje chromatografii na 4000 mikronowych płytkach (eluując mieszaniną20% octanu etylu i 80% heksanu) uzyskując 410 mg pożądanego związku.
Analiza elementarna : dla wzoru C17H]3N4O4SF3:
obliczono - C=47,89; H-3,07; N=13,14, znaleziono - 0=47,86; H=2,81; N=13,15.
Przykład 10
4-[5-(3-amino-4-metylofenylo)-3-(tnfluorometylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamid.
Katalityczną ilość 10% palladu osadzonego na węglu aktywowanym dodaje się do roztworu wodzianu hydrazyny (0,022 ml, 0,7 milimoli) w 10 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjnąogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 15 minut, po czym dodaje się związek otrzymany sposobem opisanym w przykładzie 9 (100 mg, 0,23 milimoh) i całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie kolejnych 2 godzin. Oziębia się mieszaninę reakcyjną sączy przez warstwę celitu i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje się 100 mg tytułowego związku.
Analiza elementarna . dla wzoru C17H15N4O2SF3 · 0,5CO2:
obliczono - C=50,24; H=3,61; N=13,39, znaleziono - C=50,49; H=3,44; N=13,37.
Przykład 11
4-[5-(4-hydroksymetylofenylo)-3-(tnfluorometylo)-1 H-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamid.
Etap i. Wytwarzanie 4-[5-(4-bromometylofenylo)-3-(tnfluorometylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamidu.
Produkt uzyskany sposobem opisanym w przykładzie 2 (1,13 g, 3,0 milimoh) i N-bromoimid kwasu bursztynowego rozpuszcza się w 40 ml benzenu i naświetla lampą UV w czasie 3 go
180 717 dżin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i wylewa do 50 ml wody. Oddziela się warstwę organiczną przemywa solanką i suszy nad siarczanem magnezowym. Surowy pirazol uzyskuje się w postaci oleju o barwie bursztynowej. Olej ten oczyszcza się za pomocą rodnikowej pasmowej chromatografii, eluując mieszaniną 30% octanu etylu i 70% heksanu. Otrzymuje się związek 4-bromometylowy w postaci oleju o barwie żółtej, który krystalizuje w czasie przechowywania.
Etap 2. Wytwarzanie 4-[5-(4-hydroksymetylofenylo)-3-(tnfluorometylo)-lH-pirazohlo-1 Jbenzenosulfonamidu.
Związek bromometylowy uzyskany sposobem opisanym w etapie 1, rozpuszcza się w 30 ml acetonu i 4 ml wody i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 120 godzin. Oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszcza w 50 ml octanu etylu i suszy nad siarczanem magnezowym. Surowy produkt uzyskuje się w postaci oleju o barwie bursztynowej Produkt ten oczyszcza się za pomocąrodnikowej pasmowej chromatografu, eluując mieszaninę 30% octanu etylu i 70% heksanu, po czym otrzymuje ciało stałe o barwie żółtej.
Analiza elementarna : dla wzoru C17H14N3O3SF3:
obliczono -C=51,38; H=3,55; N=10,57;
znaleziono -051,28; H=3,59; N=10,31.
Przykład 12
Kwas4-[l-(4-(aminosulfonylo)fenylo)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazohlo-5]benzoesowy.
Do produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 11, w 2 ml acetonu dodaje się 1,33 molowy odczynnik Jonesa, dotąd aż uzyska się trwałe pomarańczowe zabarwienie. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 20 ml octanu etylu i 20 ml wodu, oddziela warstwę organiczną przemywają nasyconym roztworem wodorosiarczynu sodowego i suszy nad siarczanem magnezowym. Surowy produkt sączy się przez żel krzemionkowy i celit i uzyskuje związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie żółtej. HRMS m/z 411,0507 (wartość obliczona dla wzoru C17H12N3O4SF3 wynosi 411,0500).
Związki przedstawione poniżej w tabeh I wytwarza się zgodnie ze sposobami przedstawionymi w przykładach 1-12 podstawiając odpowiedni acetofenon.
180 717
Tabela I
Przykład A Temperatura topnienia (°C) Dane analityczne
1 2 3 4
13 4-Br 137-139 Obliczono: 0=43,07; H=2,48, N=9,42; Br=17,91 Obs.: C=43,01; H=2,32; N=9,39, Br=17,62
14 3-C1 154-155 Obliczono 0=47,83; H=2,76; N=10,46, 01=8,82 Obs.: 0=47,61; H=2,85, N= 10,31, 01=8,43
15 2-C1 159-160 Obliczono. 0=47,83; H=2,76, N=10,46 Obs 0=47,47; H=2,65, N=10,31
16 4-CF3 144-145 Obliczono: 0=46,90, H=2,55, N=9,65 Znaleziono: 0=46,98; H=2,57, N=9,61
17 4-F 168-169 Obliczono 0=49,87; H=2,88, N=10,90 Znaleziono. 0=49,83, H=2,89; N=10,86
18 H 164-165 Obliczono 0=52,31, H=3,29, N=11,43 Znaleziono. 0=52,14; H=3,07, N=11,34
19 4-OCH3 153-154 Obliczono. 0=51,38, H=3,55; N=10,57 Znaleziono 0=51,00; H=3,48, N= 10,24
20 4-OCF3 154-155 Obliczono 0=45,24; H=2,46; N=9,31 Znaleziono: 0=45,22; H=2,37, N=9,29
21 2-CH3 126-128 Obliczono. 0=53,54, H=3,70, N=11,02 Znaleziono. 0=53,52, H=3,55, N=11,06
22 2,4-di-F 127-130 M+H 404
23 2,6-di-F 178-180 M+H 404
24 4-CN 196-197,5
25 3,4-di-Cl 137-139 Obliczono 0=44,05, H=2,31, N=9,63; 01=16,25 Znaleziono 0=44,00, H=2,20, N=9,63; 01=16,46
26 2,4-di-Cl 153-155 Obliczono: 0=43,87; H=2,35, N=9,59 Znaleziono 0=43,78; H=2,13; N=9,56
180 717 cd. tabeli 1
1 2 3 5
27 4-NO2 169-172 (z rożki) Obliczono 0=46,61, H=2,69, N=13,59, S=7,78 Obs. C=46,52, H=2,67; N= 13,51, S=7,84
28 2-F 165-166 Obliczono 0=49,87, H=2,88; N=10,90 Znaleziono. C=49,49, H=2,62, N= 10,79
29 4-NH2 124-127 (z rożki) HRMS. 382,0671
30 4-F, 2-CH3 170-171 Obliczono: C=51,13, H=3,28, N=10,52 Znaleziono C=50,83; H=2,98, N=10,55
31 3-CH3 135-137 Obliczono: C=53,54; H=3,70, N=ll,02; Znaleziono C=53,15, H=3,58, N=10,96
32 4-OCH2CH3 141-142 Obliczono. C=51,43; H=4,08, N=9,99 Znaleziono: C=51,49; H=3,80, N=10,08
33 4-OCH3, 3,5-di-CH3 143-144 Obliczono: C=53,64; H=4,26, N=9,87 Znaleziono C=53,49; H=4,39; N=9,64
34 3-F 144-145 Obliczono- C=49,87, H=2,88; N= 10,90 Znaleziono. C=49,80, H=2,80, N= 10,84
35 4-OCH3, 3-F 168-169 Obliczono C=49,16, H=3,15, N=10,l 1 Znaleziono. C=48,77, H=2,93, N=9,96
36 4-SCH3 165-166 Obliczono: C=49,39, H=3,41, N=10,16 Znaleziono- C=49,48; H=3,46, N=10,26
37 4-C1, 3-CH3 ND Obliczono C=49,10, H=3,15; N=10,l 1 Znaleziono. C=49,00; H=3,00, N=10,10
38 4-CH2CH3 ND Obliczono C=54,68, H=4,08, N=10,63 Znaleziono- C=54,54; H=3,73; N= 10,67
39 2,4-di-CH3 ND Obliczono. C=54,68; H=4,08, N=10,63 Znaleziono C=54,31, H=4,32, N=10,39
40 2-OCH3 167-168 Obliczono. C=51,38, H=3,55, N=10,57 Znaleziono. C=51,29, H=3,34, N=10,52
41 4-OCH3, 3-CH3 146-147
42 4-SCH3, 3-Br 141-144 HRMS: 490,9595
43 4-CH3, 3-C1 186-190 Obliczono: C=49,10, H=3,15, N=10,l 1 Znaleziono C=49,21, H=3,17, N=10,10
44 3,4-di-OCH3 192-193 Obliczono: C=50,58; H=3,77, N=9,83 Znaleziono C=50,58, H=3,83, N=9,73
45 4-OCH3, 3-C1 166-168 Obliczono. 0=47,21, H=2,91, N=9,73 Znaleziono C=47,21; H=2,91; N=9,55
46 4-OCH3, 3-C1, 5-CH3 ND Obliczono- 0=48,49, H=3,39, N=9,42 Znaleziono C=48,27, H=3,42, N=9,22
47 2-OCH3, 4-F 163-164 Obliczono: C=49,16; H=3,27, N=10,12 Znaleziono C=49,32; H=3,27, N=10,18
180 717 cd. tabeli 1
1 2 3 4
48 2,4-di-OCH3 ND Obliczono 050,58, H=3,77, N=9,83 Znaleziono· 050,40, H=3,78; N=9,83
49 4-F, 3-C1 ND Obliczono C=45,78, H=2,40, N=10,01 Znaleziono· C=45,75, H=2,34, N=10,15
50 4-OCH3, 3,5-di-F ND Obliczono 047,12; H=2,79; N=9,70 Znaleziono: C=46,72, H=2,75, N=9,54
51 4-SCH3, 3-F ND Obliczono. 047,33; H=3,04, N=9,74 Znaleziono 047,25, H=3,39, N=9,45
52 4-SCH3, 3-C1 ND Obliczono 045,59; H=2,93, N=9,38 Znaleziono 045,56, H=2,76; N=9,52
53 4-N (CH3)2 ND HRMS: 410,1016
54 4-N (CH2CH3)2 ND HRMS. 438,1353
Przykład 55
4-[5-(4-hydroksy-3-metyłofenylo)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid.
Do roztworu produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 41 (240 mg, 0,58 milimoli) wN,N-dimetyloformamidzie (3 ml) dodaje się NaSMe (205 mg, 2,9 milimoli) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 2 godzin. Całość oziębia się, wylewa do 0,1 normalnego kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu (trzykrotnie). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Przeprowadza się szybką chromatografię przy użyciu mieszaniny heksanu i octanu etylu w stosunku 1:1 i uzyskuje 31 mg związku tytułowego.
Analiza elementarna, dla wzoru C17H14N3O3SF3O,25H2O obliczono - 050,80; H=3,64; N=10,45, znaleziono -C=50,71; H=3,47; N=10,39.
180 717
Przykład 57
N-[4-[l-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(trifluorometylo)-lH-pirazolilo-5]fenylo]-N-metyloacetamid.
mg (0,051 milimoli) produktu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 56 poddaje się działaniu 0,03 ml bezwodnika octowego (0,32 milimoli) i 0,03 ml trietyloaminy (0,22 milimoli) w 3 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej w czasie 12 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza w 10 ml octanu etylu. Roztwór dwukrotnie przemywa się solanką (2 razy po 10 ml), suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się tytułowy związek (18,4 mg, 74%) w postaci ciała stałego o barwie żółtej. HRMS m/e 438,0976 (obliczono dla wzoru C19HI7N4O3SF3 - 438,0974).
Przykład 58
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamid.
Etap 1: Wytwarzanie 4,4-difluoro-l-[4-(chloro)fenylo]butano-l,3-dionu.
Difluorooctan etylu (24,82 g, 200 milimoli) umieszcza się w okrągłodennej kolbie trójszyjnej i rozpuszcza w eterze dietylowym (200 ml). W czasie mieszania dodaje się 25% roztwór metanolanu sodowego w metanolu (48 ml, 210 milimoli) poprzez lejek do dodawania w czasie 2 minut. Następnie 4'-chloroacetofenon (25,94 g, 200 milimoli) rozpuszcza się w eterze dietylowym (50 ml) i roztwór ten wkrapla do naczynia reakcyjnego w czasie 5 minut. Całość miesza się w czasie nocy (18 godzin), po czym dodaje 1 normalny kwas solny (250 ml) i eter (250 ml). Oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką (250 ml), suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskuje się 46,3 g ciała stałego o barwie żółtej. Produkt ten krystalizuje się z
180 717 mieszaniny chlorku metylenu i izooktanu i otrzymuje 31,96 g (69%) dionu o temperaturze topnienia 65°C-66,5°C.
Etap 2. Wytwarzanie 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidu.
Chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (1,45 g, 6,5 milimoh 1,3 równoważnika) 14,4-difluoro-l-[4-(chloro)fenylo]butano-1,3-dion uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 (1,16 g, 5 milimoh) rozpuszcza się w etanolu (10 ml). Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 20 godzin. Następnie oziębia się do temperatury pokojowej i z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszcza się w octanie etylu (100 ml), przemywa wodą(100 ml) i solanką (100 ml), po czym suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Otrzymuje się 1,97 g ciała stałego o barwie jasnobrązowej, które krystalizuje się z mieszaniny etanolu i wody i uzyskuje 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(difluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid (1,6 g, 83%) o temperaturze topnienia 185°C-186°C.
Przykład 59
4-[5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-lH-pirazoliło-l]benzenosuIfonamid.
Etap 1. Wytwarzanie 3'-fluoro-4'-metoksyacetofenonu.
Chlorek glinu (80,0 g, 6 moli) i chloroform (750 ml) umieszcza się w okrągłodennej kolbie trójszyjnej o pojemności 2 htrów, zaopatrzonej w mechaniczne mieszadło i oziębianej za pomocą łaźni lodowej. W czasie mieszania do kolby wkrapla się chlorek acetylu (51,0 g, 0,65 mola) utrzymując temperaturę w zakresie 5°C-10°C. Całość miesza się w czasie 10 minut w temperaturze 5°C, po czym wkrapla się 2-fluoroanizol (62,6 g, 0,5 mola) w temperaturze w zakresie 5°C-10°C. Całość miesza się w temperaturze w zakresie 0°C-10°C w czasie 1 godzmy, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa się do lodu (1 litr). Rozdziela się warstwy i wodną ekstrahuje chlorkiem metylenu (2 razy po 250 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 razy po 150 ml) suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik do uzyskania około 300 ml objętości. Dodaje się heksany i po otrzymaniu ciała stałego o barwie białej, produkt izoluje się za pomocą sączenia, po czym suszy na powietrzu. Produkt ten krystalizuj e się z mieszaniny chlorku metylenu i heksanów i uzyskuje 77,2 g (92%) substancji odpowiedniej do zastosowania w następnym etapie. Temperatura topnienia substancji wynosi 92°C-94°C, w widmie magnetycznego rezonansu protonowego obserwuje się następujące pasma (DMSO-d6) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Etap 2. Wytwarzanie 4,4-difluoro-l-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)butano-l,3-dionu
Difluorooctan etylu (4,06 g, 32,7 milimoli) umieszcza się w kolbie Erlenmeyera o pojemności 250 ml i rozpuszcza w eterze metylo-IIIrz.butylowym (50 ml). W czasie mieszania do roztworu dodaje się 25% roztwór metanolami sodowego (7,07 g, 32,7 mihmoh), po czym dodaje się 3'-fluoro-4'-metoksyacetofenon uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 (5,0 g, 29,7 mili
180 717 moli). Całość miesza się w czasie 16 godzin, po czym dodaje 1 normalny kwas solny (50 ml). Oddziela się warstwę organiczną przemywa wodą (2 razy po 50 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i dodaje heksany w celu wytrącenia osadu o barwie brunatnej (7,0 g, 96%) o temperaturze topnienia 70°C-72°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO-d6) uzyskuje się następujące pasma: 8,0 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,5 (t, 1H), 3,9 (s, 3H).
Etap 3: Wytwarzanie 4-[5-(4-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-lH-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamidu.
4,4-difluoro-1 -(3 -fluoro-4-metoksy fenylo)butano-1,3 -dion uzyskany sposobem opisanym w etapie 2 (7,0 g, 28,4 milimoli) rozpuszcza się w etanolu (150 ml). W czasie mieszania dodaje się chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (7,4 g, 33 milimoli) i mieszanie kontynuuje w czasie nocy (16 godzin) przy jednoczesnym ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę oziębia się i dodaje wodę aż do powolnego pojawienia się kryształów. Produkt izoluje się za pomocą sączenia i suszy na powietrzu, otrzymując pożądany związek w postaci ciała stałego o barwie jasnobrunatnej (9,8 g, 87%) i temperaturze topnienia 159°C-161°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO-d6) uzyskuje się następujące pasma: 7,85 (d, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,3-6,9 (m, 5H), 3,8 (s, 3H).
Analiza elementarna: dla wzoru C17H14N3SO3F3:
obliczono - C=51,38; H=3,55; N= 10,57 znaleziono - C=51,46; H=3,52; N= 10,63.
Przykład 60
4-[3-difluorometylo-5-(4-metoksyfenylo)-łH-pirazohlo-l]benzenosulfonamid.
Etap 1. Wytwarzanie 4,4,4-trifluorometylo-l-(4-metoksyfenylo)butano-l,3-dionu.
W czasie mieszania do roztworu 4-metoksyacetofenonu (11,43 g, 76,11 milimoli) i difhiorooctanu etylu (8,4 ml, 10,4 g, 83,72 milimoli) w eterze etylowym (300 ml) w okrągłodennej kolbie o pojemności 500 ml dodaje się roztwór metanolami sodowego w metanolu (18,2 ml, 25% roztwór, 79,91 milimoli). Roztwór przyjmuje zabarwienie ciemnolawendowe w czasie 30 minut, a następnie powstaje szara zawiesina w czasie 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie 60 godzin. Następnie dodaje się eter dietylowy (300 ml) i zakwasza (pH 2) za pomocą 1 normalnego kwasu solnego. Mieszaninę przenosi się do rozdzielacza, miesza i rozdziela. Warstwę eterową przemywa się wodą suszy nad siarczanem magnezowym i sączy. Dodaje się heksan, co powoduje wytrącenie osadu o barwie pomarańczowej w ilości 5,25 g, będącego 4,4,4-trifluorometylo-l-(4-metoksyfenylo)butano-l,3-dionem. Dodatkowo 3,43 g produktu uzyskuje się za pomocą krystalizacji z heksanu, pozostałości z ługów macierzystych po oddestylowaniu rozpuszczalnika. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13), przy 400 mHz uzyskuje się następujące pasma: 15,58 (szerokie s, 1H), 7,94 (d, J=8,87 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,87 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,00 (t, J=54,55 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
180 717
Etap 2. Wytwarzanie 4-[5-(4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid.
Mieszaninę 4,4,4-tnfluorometylo-l-(4-metoksyfenylo)butano-l,3-dionu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (2,006 g, 8,79 mihmola) i chlorowodorku 4-sulfonamidofenylohydrazyny (2,065 g, 9,23 mihmoh) rozpuszcza się w etanolu (25 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej, oddestylowuje z niej rozpuszczalnik i krystalizuje z metanolu uzyskując 4-[5-(4-metoksyfenylo)-3-difluorometylo-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid w postaci puszystych kryształów, o barwie brunatnej (1,49 g, 45%), o temperaturze topnienia 133°C-135°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13) - 300 mHz wykazuje następujące pasma: 7,90 (d, >8,863 Hz, 2H), 7,45 (d, >8,863 Hz, 2H), 7,14 (d, >8,863 Hz, 2H), 6,88 (d, >8,863 Hz, 2H), 6,77 (t, >56,47 Hz, IH), 6,68 (s, IH), 4,96 (szerokie s, 2H), 3,83 (s, 3H). W widmie 19NMR (CDC13) 300 mHz - 112,70 (d, >57,9 Hz). Metodą wysokorozdzielczej spektroskopu masowej: dla wzoru C17H15F2N3O3S:
obliczono - 379,0802 znaleziono - 379,0839.
Analiza elementarna: dla wzoru C17H15F2N3O3S:
obliczono - C=53,82; H=3,99; N=ll,08 znaleziono - C=53,75; H=3,99; N=ll,04.
Zestawione poniżej, w tabeli Π związki, uzyskuje się sposobami podobnymi do przedstawionych w przykładach 58-60, wprowadzając odpowiednie acetofenony.
Tabela II
Przykład A Temperatura topnienia (°C) Dane analityczne
1 2 3 4
61 4-CF3 202-205 M+H 418
62 4-SCH3 157-158
63 4-(l-morfolmo) 167-171 M+ 343
64 4-CH3 158-159 Obliczono C=56,19;H=4,16;N= 11,56 Obs C=56,25; H=4,17; N=11,61
65 3,4-di-CH3 168-171 Obliczono: C=57,28, H=4,54; N=11,13 Obs C=57,34, H=4,59; N=11,16
66 4-CO2CH3 157-158 Obliczono. C=53,56, H=3,O9; N=15,61 Obs C=53,45;H=3,11,N=15,62
180 717 c d tabeli II
1 2 3 4
67 4-CONH2 235-236 HRMS 393,0833
68 4-COOH, 258-260 (z rozkł.) HRMS 394,0662
69 2-F, 4-OCH3 138-140 Obliczono- 0=51,38; H=3,55, N=10,57 Obs. 0=51,14; H=3,48, N=10,40
70 4-CN 222-224 Obliczono C=54,54; H=3,23, N= 14,97 Obs. 0=54,58, H=3,21;N=15,06
71 4-CH3, 3-C1 156-158 Obliczono 0=51,32; H=3,55; N=10,56 Obs.: 0=51,46; H=3,53, N=10,53
72 4-OCH3, 3-C1 160 Obliczono: 0=49,34; H=3,41, N=10,15, 01=8,57; S=7,75 Obs 0=49,41; H=3,37, N=10,17, 01=8,62; S=7,67
73 4-C1, 3-CH3 163-165 Obliczono. 0=51,32; H=3,55, N=10,56 Obs.· 0=51,42, H=3,57, N=10,53
74 3,4-di-OCH3 181-185 Obliczono 0=52,81, H=4,19; N=10,26 Obs.: 0=52,86, H=4,19; N= 10,20
75 3,5-di-Cl, 4-OCH3 170-173 Obliczono: 0=45,55; H=2,92; N=9,37 Obs.· 0=45,83, H=3,05; N=9,31
76 4-OCH3j 3,5-di-F 149-150 Obliczono 0=49,16, H=3,15, N=10,12 Obs . 0=49,24, H=3,16; N=10,13
77 2-OCH3 129-132 Obliczono: 0=53,82, H=3,99, N=11,08 Obs.: 0=53,82, H=3,97, N=11,15
78 3-Br, 4-OCH3 164 HRMS· 456,9883
79 4-SO2CH3 209-210
80 4-0½ 167-170 M+425
81 H 171-172 HRMS. 349,0737
Przykład 82
4- [5 -(1,3 -benzodioksohlo-5)-3 -(difluorometylo)-1 H-pirazohlo-1 ]benzenosułfonamid
180 717
Etap 1: Wytwarzanie 1-(1,3-benzodioksolilo-5)-4,4-difluorobutano-l,3-dionu.
Difluorooctan etylu (1,72 g, 11 milimoli) rozpuszcza się w eterze (25 ml). W czasie mieszania do roztworu dodaje się 25% metanolan sodowy (2,38 g, 11 milimoli) i następnie 3 ',4'-(metylenodioksy)acetofenon (1,64 g, 10 milimoli). Całość miesza się w czasie 16 godzin i dodaje 1 normalny kwas solny (25 ml). Oddziela się warstwę organiczną i przemywa wodą (2 razy po 25 ml), suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Uzyskany surowy dion stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania lub charakteryzacji.
Etap 2: Wytwarzanie 5-(l,3-benzodioksolilo-5)-4-[3-(difluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidu.
l-(l,3-benzodioksolilo-5)-4,4-difluorobutano-l,3-dion uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 (2,4 g, 10 milimoli) rozpuszcza się w etanolu (100 ml). W czasie mieszania dodaje się chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (2,46 g, 11 mihmoh) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 16 godzin. Mieszaninę oziębia się i dodaje wodę, aż do powolnego pojawienia się kryształów. Po odsączeniu uzyskuje się ciało stałe o barwie jasnobrunatnej (3,3 g, 84%) o temperaturze topnienia 214°C-218°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (D6-DMSO): 7,86 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J-8,7 Hz, 2H), 7,49 (szerokie s, 2H), 7,3-6,7 (m, 5H), 6,06 (s, 2H).
Analiza elementarna : dla wzoru C17H13N3SO4F2:
obliczono -C=51,91; H=3,33; N= 10,68 znaleziono -C=51,90; H=3,25; N=10,65.
Przykład 83
Kwas 4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-lH-pirazolo-3-karboksylowy.
Etap 1. Wytwarzanie 4-[4-(chloro)fenylo]-2,4-diketobutanianu metylu.
Szczawian dimetylu (23,6 g, 200 milimoli) umieszcza się w trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml i rozpuszcza w eterze dietylowym (200 ml). W czasie mieszania dodaj e się 25% roztwór metanolanu sodowego w metanolu (48 ml, 210 milimoli), poprzez lejek do dodawania, w czasie 2 minut. Następnie 4'-chloroacetofenon (25,94 g, 200 milimoli) rozpuszcza się w eterze dietylowym (50 ml) i roztwór ten wkrapla do mieszaniny reakcyjnej w czasie 3 minut. Całość miesza się w czasie nocy (18 godzin), po czym dodaje 1 normalny kwas solny (400 ml) i octan etylu (750 ml). Oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką (350 ml), suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik, otrzymując 45,7 g ciała stałego o barwie żółtej. Produkt ten krystalizuje się z mieszaniny octanu etylu i izooktanu i uzyskuje 23 g (48%) dionu o temperaturze topnienia 1O8,5°C-11O,5°C.
180 717
Etap 2: Wytwarzanie kwasu 4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-lH-pirazolo-3-karboksylowego.
Chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (1,45 g, 6,5 milimoh, 1,3 równoważnika) 14-[4-(chloro)fenylo]-2,4-diketobutanianu metylu (1,2 g, 5 milimoh) rozpuszcza się w etanolu (50 ml). Mieszaninę reakcyjnąogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną i miesza w czasie 20 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość umieszcza się w octanie etylu (200 ml) i przemywa wodą (100 ml) i solanką (100 ml), suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje 1,7 g ciała stałego o barwie jasnobrązowej, które krystalizuje się z metanolu i wody uzyskując 1,6 g (85%) ciała stałego o barwie białej. Produkt ten rozpuszcza się w metanolu (150 ml) i 3 normalnym roztworze wodorotlenku sodowego (75 ml) i miesza ogrzewając w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 3 godzin. Metanol oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś wodny roztwór zakwasza stężonym kwasem solnym. Produkt ekstrahuje się octanem etylu (200 ml), ekstrakt przemywa solanką( 100 ml), suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje się kwas 4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-lH-oirazolo-3-karboksylowy w ilości 1,4 g (74%) o temperaturze topnienia 135°C (z rozkładem).
Przykład 84
l-(4-ammosulfbnylofenylo)-5-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-l-H-pirazolo-3-karboksylan metylu.
Etap 1: Wytwarzanie 3,5-difluoro-4-metoksyacetofenonu.
W czasie mieszania do zawieśmy A1C13 (24,05 g, 180,40 milimoli) w chloroformie (300 ml, osuszonego za pomocą przepuszczenia przez tlenek glinu), w temperaturze 4°C (łaźnia lodowa) w atmosferze azotu w czasie 20 minut dodaje się chlorek acetylu (11,0 ml, 152,65 milimoli). Oziębioną zawiesinę miesza się w temperaturze 0°C w czasie 30 minut, po czym w czasie 30 minut wkrapla się 2,6-difluoroanizol. Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w czasie nocy. Reakcję przerywa się za pomocąpowolnego wylewania do silnie mieszanej mieszaniny wody z lodem. Wodną warstwę ekstrahuje się chlorkiem metylenu (2 razy po 50 ml), łączy warstwy organiczne i oddestylowuje z nich pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik, uzyskując klarowny, ruchliwy olej. W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 ml umieszcza się powyższy klarowny olej, N,N-dimetyloformamid (25 ml) i węglan potasowy (15 g). Dodaje się jodek metylu (6 ml) i zawiesinę miesza w temperaturze 45°C w atmosferze azotu w czasie nocy. Następnie dodaje się wodę (1 ml) i całość ogrzewa w czasie dodatkowych 14 godzin. Surową mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej, rozcieńcza wodą (250 ml) i ekstrahuje eterem dietylowym (3 razy po 100 ml). Warstwy eterowe przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodorosiarczanem potasowym (roztwór 0,1 normalny), suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje się klarowną ruchliwą ciecz. Ciecz tę destyluje się (30°Ć, 1 mm) uzyskując
180 717
12,5 g klarownej cieczy, która jest mieszaniną 3,5-difluoro-4-metoksyacetofenonu i 3,5-difluoro-4-acetoksyacetofenonu w stosunku 85:15. Wydajność w oparciu o ten stosunek wynosiła 41%. Keton ten stosuje się w tej postaci.
Etap 2: Wytwarzanie l-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-l-H-pirazolo-3-karboksylanu metylu.
W czasie mieszania do roztworu 3,5-difluoro-4-metoksyacetofenonu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (6,46 g, 34,70 milimoli) i szczawianu dimetylu (6,15 g, 52,05 milimoli) w metanolu (80 ml) dodaje się roztwór metanolanu sodowego (13,4 ml 25% roztworu, 58,99 milimoli) w jednej porcji, po czym mieszaninę reakcyjną miesza w czasie nocy. Surową mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylenu, przemywa wodorosiarczanem potasowym (0,1 normalny roztwór), soałnkąi suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik, uzyskując 4-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-2,4-diketobutaman metylu w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie prawie białej, który stosuje się w takiej postaci w dalszej reakcji. Mieszaninę 4-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-2,4-diketobutanianu i chlorowodorku 4-sulfonamidofenylohydrazyny (7,76 g, 34,70 milimoli) rozpuszcza się w metanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 9 godzin. Pozostawia się klarowną mieszaninę reakcyjną do oziębienia do temperatury pokojowej i w tym czasie tworzy się krystaliczny osad, który oddziela się za pomocą sączenia pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 5,45 g (37% w odniesieniu do 3,5-difluoro-4-metoksyacetofenonu), l-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(3,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-1 -H-pirazolo-3-karboksylanu metylu w postaci ciała stałego o barwie białej i temperatura topnienia 185°C-190°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDCl3/300 mHz) obserwuje się pasma: 7,95 (d, J=8,86,2H), 7,49 (d, J=8,86,2H), 7,02 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H). W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13/3OO mHz) : - 126,66.
Analiza elementarne : dla wzoru C17H13F2N3O3S obliczono -C=51,06; H=3,57; N=9,92 znaleziono -C=51,06; H=3,54; N=9,99.
Przykład 85
[l-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-lH-pirazolo-3-]karboksylan metylu.
Etap 1: Wytwarzanie 4-[4-(chloro)fenylo]-2,4-diketobutamanu metylu.
Szczawian dimetylu (15,27 g, 0,129 mola) i 4'-chloroacetofenon (20,0 g, 0,129 mola) umieszcza się w kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml, z możliwością mieszania za pomocą mieszadła magnetycznego i rozcieńcza metanolem (300 ml). Metanolan sodowy (25% roztwór metanolowy, 70 ml) dodaje się w jednej porcji. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 16 godzin. W tym czasie w mieszaninie reakcyjnej wytwarza się nierozpuszczalna substancja. Ciało stałe rozbija się mechanicznie, następnie dodaje się stężony kwas solny (70 ml) i zawiesinę o barwie białej silnie miesza w temperaturze pokojowej w czasie 60 minut. Zawiesinę oziębia się do temperatury 0°C i utrzymuje w czasie 30 minut. Odsącza się ciało stałe i osad prze
180 717 mywa oziębioną wodą (100 ml). Po wysuszeniu uzyskuje się 4-[4-(chloro)fenylo]-2,4-diketobutanian metylu (16,94 g, 54,4%) w postaci enolu. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDCl3/300 MHz) 7,94 (d, >8,66 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (s, 1H).
Etap 2. Wytwarzanie [l-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-lH-pirazolo-3]karboksylanu metylu.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w doprowadzenie azotu i mieszadło magnetyczne, umieszcza się 4-[4-(chloro)fenylo]-2,4-diketobutanian metylu uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 (5,0 g, 20,78 milimoli), chlorowodorek 4-sulfonylofenylohydrazyny (5,11 g, 22,86 milimoh) i metanol (50 ml). Naczynie reakcyjne ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 16 godzin. W czasie nocy wypada osad. Zawiesinę oziębia się do temperatury 0°C, utrzymuje w niej w czasie 0,5 godziny, sączy i przemywa oziębioną wodą po czym suszy na powietrzu i uzyskuje 7,91 g (91%) surowego produktu. 3,5 g produktu krystalizuje się z wrzącego etanolu i uzyskuje 3,14 g (97%) czystego [l-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-lH-pirazolo-3]karboksylanu metylu, o temperaturze topnienia 227°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDCl3/300 MHz) 7,91 (d, J=8,86 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,86 Hz, 2H), 7,33 (d, >8,66 Hz, 2H), 7,14 (d, >8,66 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,96 (s, 3H). Widmo masowe, MH+ = 392.
Analiza elementarna, dla wzoru C17H14N3O4C1S :
obliczono -C=52,ll, H=3,60; N=10,72; Cl=9,05; S=8,18 znaleziono - C=52,07; H=3,57; N=10,76; 09,11; S=8,27.
Przykład 86
[l-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-lH-pirazolilo-3]karboksylan etylu.
[ 1 -(4-ammosulfonylofenylo)-5-(4-chlorofenyło)-1 H-pirazolilo-3]karboksylan metylu (przykład 85) (0,10 g) rozpuszcza się w absolutnym etanolu (10 ml) i dodaje katalityczną ilość 21% etanolanu sodowego w etanolu. Całość miesza się bez kontrolowania temperatury w czasie 72 godzin i następnie dodaje wodę (10 ml). Produkt krystalizuje, zawiesinę oziębia się do temperatury 0°C i utrzymuje w niej w czasie 30 minut. Produkt sączy się, przemywa wodą (5 ml) i suszy uzyskując 0,071 g (70%) ciała stałego o barwie białej. Spektroskopia masowa : MH+ = 406.
Analiza elementarna : dla wzoru C18H16N3O4C1S :
obliczono - C-53,27; H=3,97; N=10,35; 08,74, S=7,90 znaleziono - C=53,04; H=4,00; N=10,27; 08,69; S=7,97.
Związki, które zamieszcza się poniżej w tabeli III, wytwarza się sposobami podobnymi do przedstawionych w przykładach 83-86, podstawiając odpowiednie reagenty.
180 717
Przykład A B Temperatura topnienia, °C Dane analityczne
87 4-NO2 -CH3 216-220 MH+ =404
88 4-F -ch3 ND Obliczono: C=54,40; H=3,76, N=ll,19; S=8,54 Obs 0=54,49; H=3,70; N=11,25, S=8,5O
89 4-NH2 -ch3 267-269 (z rozkł.) MH+ =373
90 4-Br -ch3 221-224 MH+ =438
91 4-OCH3 -ch3 169-171 HRMS: 387,0930
92 4-CH3 -ch3 213-215 HRMS 371,0965
93 4-CH3 -ch2ch3 219-220 Obliczono. C=59,21; H=4,97, N= 10,90 Obs.. C=58,73; H=4,96, N=10,78
94 4-C1 -ch2ch2ch3 ND Obliczono. 0=54,35, H=4,32, N=10,01; 01=8,44, S=7,64 Obs C=54,l 1; H=4,28, N=10,14, 01=8,54, S=7,64
95 3,5-di-Cl, 4-OCHj -ch3 225-229
Przykład 96
4-[4-(ammosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-lH-pirazolo-3-karboksamid.
180 717
Kwas 4- [4-(aminosulfonylo)feny lo] -5 -(4-chlorofenylo) -1 H-pirazolo- 3 -karboksylowy (przykład 83) (1,08 g, 2,86 milimoli), HOBt (0,66 g, 4,3 milimoli), oraz EDC (0,66 g, 3,4 milimoh) rozpuszcza się w N,N=dimetyloformamidzie (20 ml) i całość miesza w temperaturze otoczenia w czasie 5 minut. Do tego roztworu dodaje się wodorotlenek amonowy (30%, 2,9 ml) i całość miesza w czasie dodatkowych 18 godzm. Następnie roztwór ten wylewa się do octanu etylu (200 ml) i 1 normalnego kwasu solnego (200 ml), wytrząsa i rozdziela. Organiczną warstwę przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (150 ml) i solanką(150 ml), suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje 0,9 g ciała stałego o barwie białej, które krystalizuje się z octanu etylu i izooktanu uzyskując 4-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-(4-chlorofenylo)-lH-pirazolo-3-karboksamid (0,85 g, 79%), o temperaturze topnienia 108°C-110°C.
Przykład 97
[ 1 -(aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo- lH-pirazohlo-3]karboksamid.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml, zaopatrzonej w termometr, rurkę doprowadzającą gaz, chłodnicę zwrotną oraz mieszadło magnetyczne, umieszcza się [l-(4-aminosulfbnylofenylo)-5-(4-fluorofenyło)-lH-pirazohlo-3]karboksylan metylu (przykład 88) (3,0 g, 7,99 milimoli), metanol (100 ml) i katalityczną ilość cyjanku sodowego. Bezwodny, gazowy amoniak przepuszcza się przez naczynie reakcyjne w czasie 16 godzin bez kontrolowania temperatury. W tym czasie powstaje zawiesina o głębokiej czerwieni. Przez mieszaninę reakcyjną przepuszcza się bezwodny azot w temperaturze pokojowej w czasie 20 minut, oziębia do temperatury 0°C i utrzymuje w niej w czasie 30 minut. Odsącza się ciało stałe, przemywa oziębioną wodą (50 ml) i po wysuszeniu uzyskuje 1,87 g (65%) [l-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-lH-pirazolilo-3]karboksamidu w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 214°C-216°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13/CD3OD/300 MHz) : 7,64 (d, J=8,66 Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,66 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,82-6,67 (m, 6H), 6,39 (s, 1H). W 19F magnetycznym rezonansie jądrowym (CDCl3/CD3OD/282,2 MHz): -112,00 (m). Spektroskopia masowa : ΜΉ+ = 361.
Analiza elementarna : dla wzoru C16Hi3N4O3FS :
obliczono - C=53,33; H=3,64; N=15,55; S=8,90 znaleziono -C=53,41; H=3,69; N=15,52; S=8,96.
180 717
Przykład 98
N-(3-chlorofenylo)-[l-(4-aminosulfbnyłofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-lH-pirazolilo-3]karboksamid.
Etap 1. Wytwarzanie 4-[4-fluorofenylo]-2,4-diketobutanianu metylu.
Szczawian dimetylu (18,80 g, 0,159 mola) 4'-fluoroacetofenonu (20,0 g, 0,145 mola) umieszcza się w kolbie okrągłodennej o pojemności 1000 ml i rozcieńcza metanolem (400 ml). Kolbę reakcyjną umieszcza się w łaźni ultradźwiękowej (Bransonic 1200) i w czasie 25 minut dodaje metanolan sodowy (25% w metanolu, 70 ml). Mieszaninę reakcyjnąpoddaje się działaniu ultradźwięków w temperaturze 45 °C w czasie 16 godzin. W tym czasie wytwarza się nierozpuszczalna substancja w mieszaninie reakcyjnej. Ciało stałe mechaniczne rozbija się, następnie wyrzuca do kwasu solnego (1 normalny roztwór, 500 ml). Uruchamia się magnetyczne mieszadło i zawiesinę o barwie białej silnie miesza się w temperaturze pokojowej, w czasie 60 minut. Zawiesinę oziębia się do temperatury 0°C i utrzymuje w niej w czasie 30 minut. Ciało stałe odsącza się i przemywa oziębioną wodą (100 ml). Po wysuszeniu uzyskuje się 4-[4-fluorofenylo]-2,4-diketobutanian metylu (22,91 g, 70,6%) w postaci enolu. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDCl3/300 MHz) 8,03 (ddd, >8,86 Hz, J=8,66 Hz, J=5,03 Hz, 2H), 7,19 (dd, >8,86 Hz, >8,66 Hz, 2H), 7,04 (s, IH), 3,95 (s, 3H). W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3/282,2 MHz) - 103,9 (m).
Etap 2 . Wytwarzanie 4-[l-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-lH-pirazohlo-3]karboksylanu metylu.
W okrągłodennej kolbie jednoszyjnej o pojemności 500 ml zaopatrzonej w magnetyczne mieszadło umieszcza się 4-[4-fluorofenylo]-2,4-diketobutanianu metylu uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 (1,00 mg, 44,61 milimoli), chlorowodorek 4-sulfonamidylofenylohydrazyny (10,98 g, 49,07 milimoli) 1 metanol (200 ml). Zawiesinę ogrzewa się 1 utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie trzech godzin, po czym oziębia do temperatury pokojowej. Zawiesinę oziębia się do temperatury 0°C, utrzymuje w mej w czasie 30 minut, sączy, przemywa wodą (100 ml) i suszy, uzyskując 14,4 g (86%) 4-[l-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-lH-pirazolilo-3]karboksylanu metylu w postaci ciała stałego o barwie białej. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13/300MHz) 7,85 (d, >8,66 Hz, 2H), 7,36 (d, >8,66 Hz, 2H), 7,18 (ddd, J=8,66 Hz, >8,46 Hz, >4,85 Hz, 2H), 7,00 (dd, >8,66 Hz, >8,46 Hz, 2H), 6,28 (s, IH), 3,90 (s, 3H). W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3/282,2 MHz): -111,4 (m). Spektroskopia masowa, MH+ 376.
Analiza elementarna . dla wzoru C17H14N3O4FS :
obliczono - C-54,40; H=3,76; N=ll,19; S=8,54 znaleziono - C=54,49; H=3,70; N=ll,25; S=8,50.
180 717
Etap 3: Wytwarzanie kwasu [l-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-lH-pirazolilo-3]karboksylowego.
W kolbie okrągłodennej, jednoszyjnej, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, umieszcza się 4-[l-(4-ammosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-lH-pirazolilo-3]karboksylan metylu uzyskany sposobem opisanym w etapie 2 (10,0 g, 26,64 milimoli) i tetrahydrofuran (200 ml). Dodaje się wodny roztwór wodorotlenku sodowego (2,5 normalny, 27 ml) i wodę (25 ml), po czym zawiesinę ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 16 godzin. W tym czasie całkowicie rozpuszczają się stałe substancje. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i dodaje kwas solny (1 normalny, 110 ml). Wodną zawiesinę ekstrahuje się chlorkiem metylenu (2 razy po 200 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik do uzyskania olejowej pozostałości. Pozostałość uciera się z 300 ml chlorku metylenu i otrzymuje, po odsączeniu i wysuszeniu, 9,0 g (94%) kwasu [l-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-lH-pirazohlo-3]karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 138°C-142°C (z rozkładem). W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CD3OD/300 MHz) 7,93 (d, >8,66 Hz, 2H), 7,51 (d, >8,66 Hz, 2H), 7,31 (ddd, >8,66 Hz, >8,66 Hz, >4,83 Hz, 2H), 7,11 (dd, >8,66 Hz, >8,66 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H). W widmie 19F magnetycznego rezonansu protonowego (CD3OD/282,2 MHz) : -114,01 (m).
Etap 4: Wytwarzanie N-(3-chlorofenylo)-[l-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo) -1 H-pirazolilo-3 ]karboksamidu.
W kolbie okrągłodennej, jednoszyjnej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, umieszcza się kwas [l-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-lH-pirazohlo-3]karboksylowy uzyskany sposobem opisanym w etapie 3 (0,500 g, 1,38 mihmoli), wodzian 1-hydroksybenzotnazolu (0,206 g, 1,522 milimoli), chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,318 g, 1,66 milimoli) i N,N-dimetyloformamid (30 ml). Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 40 minut i następnie dodaje 3-chloroanihnę (0,154 ml, 1,453 mihmoli). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze pokojowej w czasie 16 godzm, następnie wylewa do wodnego roztworu kwasu cytrynowego (5%, 100 ml). Wodny roztwór ekstrahuje się octanem etylu (2 razy po 60 ml), warstwy organiczne łączy i przemywa wodnym roztworem kwasu cytrynowego (60 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 razy po 60 ml) i 50% nasyconym roztworem chlorku sodowego (2 razy po 60 ml). Organiczny roztwór suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik w celu uzyskania olejowej pozostałości. Pozostałość tę uciera się z 20 ml chlorku metylenu, sączy i suszy i uzyskuje 0,439 g (67%) N-(3 -chlorofenylo)-[ 1 -(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofeny lo)-1 H-pirazolilo-3]karboksamidu w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 207°C-212°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13/CD3OD/300 MHz): 8,90 (s, 1H), 7,86 (d, >8,66 Hz, 2H), 7,79 (t, >2,01 Hz, 1H), 7,46 (dd, >7,05 Hz, >2,01 Hz, 1H), 7,33 (d, >8,86 Hz, 2H), 7,21-7,11 (m, 3H), 7,02-6,94 (m, 4H). W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3/CD3OD/282,2 MHz) : -111,38 (m). Spektroskopia masowa : MH+ =470.
Analiza elementarna : dla wzoru C22H16N4O3C1FS :
obliczono -C=56,ll; H=3,42; N=ll,90; 06,81, S=7,53 znaleziono - C=55,95; H=3,50; N=ll,85; 06,82; S=7,50.
Związki, które zestawia się w tabeli IV poniżej, wytwarza się sposobami podobnymi do opisanych w przykładach 96-98, podstawiając odpowiednie substancje wyjściowe
180 717
Tabela IV
Przykład A B Temperatura topnienia, °C Dane analityczne
99 4-Br H 143-145 MH+ = 421
100 4-F fenylo- 233-236 MH+ = 436
101 4-NO2 H 278-281 MH+ = 387
102 4-F 4-CH3O-fenylo 209-211 MH+ = 466
103 4-F 4-CH3-fenylo 222-225 MH+ = 451
104 4-F cykloheksylo 224-227 MH+ = 442
105 4-F 3-F-fenylo 227 MH+ = 454
106 4-C1 3-F-fenylo 174-176 (z rozkł.) MH+ = 471
107 H H ND MH+ = 343
108 4-OCH3, 3-C1 H ND MH+ = 408
109 4-SCH3 H 115 (z rozkł.) HRMS. 389,0743
110 4-OCH3 H 115-140 Obliczono C=54,83, H=4,33; N= 15,04 Obs.: C=54,76, H=4,34; N=14,98.
111 4-CH3 H 139-140 HRMS H2O:356,0939
112 4-OCH3 -ch3 209 MH+ = 387
113 4-C1 Ester benzylowy glicyny 136 MH+ = 525
114 4-C1 glicyna 124-130 MH+ = 435
115 4-OCH3, 3-Br H ND M+Li = 457/459
116 4-OCH3, 3,5-di-Cl H 185 (z rozkł.) HRMS 440,0113
180 717
Przykład 117.
4-[3-cyjano-5-(4-fluorofenylo-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid.
W wysuszonej kolbie trój szyjnej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną termometr, wkraplacz z rurką wyrównującąciśnienie i mieszadłem magnetycznym, umieszcza się bezwodny Ν,Ν-dimetyloformamid (20 ml) i oziębia do temperatury 0°C. W czasie 20 sekund dodaje się chlorek oksalilu (0,530 ml, 6,105 milimoli) co egzotermicznie podnosi temperaturę do 5°C. Wytrącony osad o barwie białej rozpuszcza się po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze 0°C w czasie 10 minut, po czym przy silnym mieszaniu zawartości kolby, w czasie 2 minut dodaje się roztwór {l-(4-aminosulfonylofenylo)-5-(4-fluorofenylo)-lH-pirazohlo-3]karboksamidu (przykład 97) w bezwodnym Ν,Ν-dimetyloformamidzie. Po upływie 15 minut dodaje się pirydynę (1,0 ml, 12,21 milimoli) w celu przerwania reakcji. Mieszaninę wylewa się do rozcieńczonego kwasu solnego (1 normalny roztwór, 100 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2 razy po 75 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się 1 normalnym kwasem solnym (2 razy po 100 ml) i nasyconym, 50% roztworem chlorku sodowego (3 razy po 100 ml). Organiczną warstwę suszy się nad siarczanem magnezowym, sączy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje się surowy olej. Olej ten nanosi się na kolumnę z żelem krzemionkowym i eluuje octanem etylu i heksanem (40% octanu etylu) i po oddestylowaniu rozpuszczalnika z odpowiednich frakcji, otrzymuje się 0,66 g (69%) 4-[3-cyjano-5-(4-fluorofenylo-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidu w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 184-185°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDCl3/300MHz) 7,94 (d, J=8,86 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,86 Hz, 2H), 7,23-7,07 (m,4H), 6,87 (s, 1H), 4,88 (szerokie s, 2H). W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3/282,2 MHz)- 109,90 (m). Spektroskopia masowa MH+ = 343.
Analiza elementarna: dla wzoru C16H11N4O2FS:
Obliczono -C = 56,14; H = 3,24; N= 16,37; S = 9,36,
Znaleziono - C = 56,19; H = 3,16; N= 16,39; S = 9,41
Związki, które przedstawia się w tabeli V wytwarza się za pomocą sposobów podobnych do opisanych w przykładzie 117, podstawiając odpowiednie substancje wyjściowe.
180 717
T a b e 1 a V.
Przykład A Temperatura topnienia, °C Dane analityczne
118 4-Br 156-157 HRMS 401,9833
119 4-C1 142-143
120 4-OCH3 ND HRMS . 354, 0774
121 4-CH3 90-95 HRMS 338, 0849
122 4-SCH3 192-193
123 4-OCH3, 3-C1 179 MH+ = 389
124 4-OCH3, 3,5-di-Cl 121-125 HRMS .422, 0051
125 4-OCH3, 3-Br 213 MH+ = 433
126 4-NO2 230-232 MH+ = 370
127 H ND MH+ = 325
Przykład 128.
4- [5 -(4-chlorofenylo)-3 -(heptafluoropropylo)-1 H-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamid.
Etap 1: wytwarzanie 4,4,5,5,6,6-heptafluoro-l-[4-(chloro)fenylo]heksano-l,3-dionu.
Heptafluoromaślan etylu (5,23 g, 21,6 milimoli) umieszcza się w okrągłodennej kolbie o pojemności 100 ml i rozpuszcza w eterze (20 ml). W czasie mieszania do roztworu dodaje się 25% roztwór metanolanu sodowego (4,85 g, 22,4 milimoli) i 4-chloroacetofenon (3,04 g, 19,7 milimoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w czasie nocy (15,9 go
180 717 dżin) i poddaje działaniu 3 normalnego kwasu solnego (17 ml). Oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy nad siarczanem magnezowym, pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość krystalizuje z izooktanu. Otrzymuje się diketon w postaci ciała stałego o barwie białej (4,27 g, 62%) o temperaturze topnienia 27-30°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13), 300 MHz : 15,20 (szerokie s, 1H), 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H). W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13) 300 MHz : - 80,94 (t), -121,01 (t), -127,17 (s). M+H 351.
Etap 2: wytwarzanie 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(heptafluoropropylo)-lH-pirazolilo-l]benzeno- sulfonamidu.
Chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (290 mg, 1,30 mihmoli) w czasie mieszania dodaje się do diketonu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (400 mg, 1,14 mihmoli) w etanolu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnąi miesza w czasie nocy (23,8 godzin). Etanol oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w octanme etylu, przemywa wodąi solanką, suszy nad siarczanem magnezowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje ciało stałe o barwie białej, które przepuszcza się przez kolumnę z żelem krzemionkowym i eluuje mieszaniną octanu etylu i heksanu (40%), uzyskując pirazol w postaci ciała stałego o barwie białej (0,24 g, 42%) i temperaturze topnienia 168-171 °C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13) 300 MHz: 7,90 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,20 (szerokie s, 2H). W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13) 300 MHz : -80,48 (t), -111,54 (t), -127,07 (s).
Przykład 129.
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(chloro-difhiorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid. Etap 1: wytwarzanie 4-chloro-4,4-difluoro-l-[4-(chloro)fenylo]butano-l,3-dionu. 2-chloro-2,2-difluorooctan metylu (4,20 g, 29 milimoli) umieszcza się w kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml i rozpuszcza w eterze (10 ml). W czasie mieszania do roztworu dodaje się 25% metanolan sodowy (6,37 g, 29 mihmoli) i następnie 4'-chloroacetofenon (4,10 g, 26,5 milimoli). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie nocy (20,4 godzin), następnie wylewa do rozdzielacza i przemywa 3 normalnym kwasem solnym (15 ml), solanką (20 ml), suszy nad siarczanem magnezowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem krystalizuje się z izooktanu, uzyskując diketon w postaci ciała stałego o barwie żółtej (3,78 g, 53%), o temperaturze topnienia 53-55°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13) 300 MHz : 14,80 (szerokie s, 1H), 7,87 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H) W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13) 300 MHz: -66,03 (s). M+ 267.
Etap 2 : wytwarzanie 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(chlorodifluorometylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamidu.
Chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (1,39 g, 6,2 milimoli) dodaje się do mieszanego roztworu diketonu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (1,43 g, 5,7 milimoli) w
180 717 etanolu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnąi miesza w czasie nocy (15,75 godzin). Etanol oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, przemywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje ciało stałe o barwie białej, które krystalizuje się z mieszaniny octanu etylu i izooktanu i uzyskuje pirazol w postaci ciała stałego o barwie białej (0,32 g, 41%) o temperaturze topnienia 130-133°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13) 300 MHz : 7,90 (d, >8,9 Hz, 2H), 7,47 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, >8,7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,13 (szerokie s, 2H). W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13) 300 MHz · .48,44 (s).M+ 417/419.
Przykład 130.
4-[3-(dichlorometylo)-5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1 H-pirazohlo-1 ]benzenosulfonamid.
Etap 1: wytwarzanie 3'-fluoro-4'-metoksyacetofenonu.
Chlorek glinu (80,0 g, 0,6 mola) i chloroform (750 ml) umieszcza się w trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 2 litry, zaopatrzonej w mechaniczne mieszadło i oziębianej za pomocą łaźni lodowej. Do mieszanego roztworu wkrapla się chlorek acetylu (51,0 g, 0,65 mola), utrzymując temperaturę pomiędzy 5-10°C. Całość miesza się w czasie 10 minut w temperaturze 5°C i następnie w temperaturze 5-10°C wkrapla 2-fluoroanizol (63,06 g, 0,5 mola). Całość miesza się w temperaturze 0-10°C w czasie 1 godziny i wylewa do lodu (1 litr). Rozdziela się warstwy i wodną ekstrahuje chlorkiem metylenu (2 razy po 250 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 razy po 150 ml), suszy nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje rozpuszczalnik do uzyskania objętości 300 ml. Dodaje się heksany i z mieszaniny krystalizuje ciało stałe o barwie białej (77,2 g, 92%) i temperaturze topnienia 92-94 D6C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (d6-DMSO) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, >8,7 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Etap 2: wytwarzanie 4,4-dichloro-l-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)butano-l,3-dionu.
Dichlorooctan metylu (1,57 g, 11 milimoli) rozpuszcza się w eterze (25 ml). Do mieszanego roztworu dodaje się 25% metanolan sodowy (2,38 g, 11 milimoli) i 3'-fluoro-4'-metoksyacetofenon uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 (1,68 g, 10 milimoh). Całość miesza się w czasie 16 godzin i dodaje 1 normalny kwas solny (25 ml). Oddziela się warstwę organiczną, przemywa wodą(2 razy po 25 ml), suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymany surowy dion stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania lub charakteryzacji.
Etap3: wytwarzanie 4- [3 -(dichlorometylo)-5 -(3-fhioro-4-metoksyfenylo)-1 H-pirazohlo-1 ]benzenosulfonamidu.
4,4-dichloro-l-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-butano-l,3-dion uzyskany sposobem opisanym w etapie 2 (2,8 g, 10 milimoli) rozpuszcza się w etanolu (100 ml). Do mieszanego roztworu dodaje się chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (2,46 g, 11 milimoh) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 16 godzin. Mieszaninę oziębia się, dodaje wodę aż do powolnego pojawienia się kryształów. Po odsączeniu otrzymuje się jasnobrunatne
180 717 ciało stałe (2,7 g, 63%) o temperaturze topnienia 190-193°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO-d6) 7,84 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,47 (szerokie s, 2H), 7,3-7,0 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 3,85 (s, 3H).
Analiza elementarna : dla wzoru C17H14N3SO3FC12 :
Obliczono -C = 47,45; H = 3,28; N = 9,76,
Znaleziono -C = 47,68; H = 3,42; N= 10,04.
Przykład 131.
4-[3-fluorometylo-5-fenylo-1 H-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamid.
Etap 1. wytwarzanie 4-fenylo-2,4-diketobutanianu metylu.
Do roztworu szczawianu dimetylu (11,81 g, 100 milimoli) w eterze (200 ml) dodaje się 24 ml 25% metanolami sodowego w metanolu i następnie roztwór acetofenonu (12,02 g, 100 mihmoli) w eterze (20 ml), po czym całość miesza w czasie nocy w temperaturze pokojowej. Dodaje się 1 normalny kwas solny i octan etylu, po czym organiczną warstwę przemywa solanką, suszy nad siarczanem magnezowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje 18,4 g surowego butanianu.
Etap 2: wytwarzanie l-[(4-aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-lH-pirazolo-3-karboksylanu metylu.
Ester wytwarza się z butanianu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 2 w etapie 2.
Etap3. wytwarzanie 4-[3-hydroksymetylo-5-fenylo-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamidu.
Do roztworu estru uzyskanego sposobem opisanym w etapie 2 (4,0 g, 10,4 milimoli) w 50 ml tetrahydrofuranu, porcjami dodaje się LiA1H4 (0,592 g, 15,6 milimoli), po czym całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie nocy. Mieszaninę reakcyjną oziębia się i reakcję przerywa za pomocą 1 normalnego roztworu wodorosiarczanu sodowego, po czym ekstrahuje eterem (trzykrotnie). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje 3,5 g surowego alkoholu. Przeprowadza się szybką chromatografię przy użyciu mieszaniny heksan - octan etylu w stosunku 1:1 i otrzymuje związek tytułowy.
Etap 4- wytwarzanie 4-[3-fluorometylo-5-fenylo-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidu.
Do mieszaniny alkoholu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 3 (212 mg, 0,64 mihmole) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się trójfluorek dietyloaminosiarki (0,13 ml, 1,0 mihmola). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 3 godzin i ekstrahuje mieszaniną wody i chlorku metylenu. Wodną warstwę ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Organiczny roztwór przemywa się solanką i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 1:1) i otrzymuje pożądany produkt (72 mg, 34%), o temperaturze topnienia 162-163°C.
Analiza elementarna: dla wzoru C16H14N3O2SF:
Obliczono - C = 58,00 ; H = 4,26; N = 12,68,
Znaleziono - C = 57,95; H = 4,03; N = 12,58.
Związki zamieszczone poniżej w tabeli VI wytwarza się zgodnie ze sposobami przedstawionymi w przykładach 128-131, podstawiaj ąc odpowiednio podstawione pochodne acetylowe i octanowe jako substancje wyjściowe.
180 717
Tabela VI
Przykład A R2 Temperatura topnienia, °C Dane analityczne
132 4-C1 -cf2cf3 145,5-150
133 4-C1 -ch2ci 198-201 Obliczono. C=50,27, H=3,43, N=10,99 Znaleziono. C=50,34, H=3,43, N=10,96
134 3-F, 4-OCH3 -cf2ci 120-124 Obliczono. C=47,29; H=3,04, N=9,74 Znaleziono: C=47,28, H=3,37; N=9,88
135 3-F, 4-OCH3 -CBrF2 120-122 Obliczono: C=42,87, H=2,75; N=8,82 Znaleziono. C=42,99; H=3,81, N=9,92
136 3-C1,4-OCH3 -CH2C1 ND Obliczono. C=49,53, H=2,84, N=8,66 Znaleziono C=50,03; H=3,81, N=9,92
Przykład 137.
4-[5-(2-pirazynylo)-3-(difluorometylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamid.
Etap 1. wytwarzanie 4,4-difluoro-l-(2-pirazynylo)-butano-l,3-dionu.
Difluorooctan etylu (2,23 g, 18 milimoli) umieszcza się w okrągłodennej kolbie o pojemności 100 ml i rozpuszcza w eterze (10 ml). Do mieszanego roztworu dodaje się 25% metanolan sodowy (4,68 g, 22 milimoli) i acetylopirazynę (2,00 g, 16 milimoli). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin, powstaje osad. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się tetrahydrofiiran (10 ml). Całość miesza się w czasie dodatkowych 25,9 godzin i poddaje działaniu 3 normalnego kwasu solnego (10 ml). Oddziela się warstwę organiczną przemywa solanką(20 ml),
180 717 suszy nad siarczanem magnezowym, pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość krystalizuje się z mieszaniny chlorku metylenu i izooktanu uzyskując diketon w postaci ciała stałego o barwie brunatnej (2,23 g, 68%) o temperaturze topnienia 103-110°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13) 300 MHz : 14,00 (szerokie s, 1H), 9,31 (d, >1,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,68 (dd, > 1,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,03 (t, >54,0 Hz, 1H). W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13) 300 MHz· 127-16 (d). M+ 200.
Etap 2: wytwarzanie 4-[5-(2-pirazynylo)-3-(difluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidu.
Chlorowodorek4-sulfonamidofenylohydrazyny (0,37 g, 1,65 mihmoh) dodaje się domieszanej zawiesiny diketonu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (0,30 g, 1,50 milimoh) w etanolu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotnąi miesza w czasie 5,3 godzin. Etanol oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, przemywa wodą(20 ml), solanką (20 ml), suszy nad siarczanem magnezowym i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik uzyskując ciało stałe o barwie brązowej (0,36 g), które krystalizuje się z mieszaniny octanu etylu, etanolu i izooktanu i uzyskuje pirazol w postaci ciała stałego o barwie brązowej (0,20 g, 38%) o temperaturze topnienia 191-194°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (aceton d6) 300 MHz: 8,94 (d, >1,4 Hz, 1H), 8,62 (d, >2,4 Hz, 1H), 8,52 (dd, J+1,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,95 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,02 (t, >54,6 Hz, 1H),6,73 (szerokie s, 2H) W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (aceton d6) 300 MHz: -113,67 (d). M+ 351.
Przykład 138.
4-[5-(4-metylo-l,3-benzodioksolilo-5)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid.
Etap 1: wytwarzanie 4-metylo-1,3-benzodioksolu. 11,6 g Adogen 464 (chlorek metylowotn (C8-Cw alkilo) amoniowy) i 7 ml dibromometanu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 50 ml wody, w atmosferze argonu w czasie 0,5 godz. W czasie 2 godz. dodaje się 3-metylokatechol (8,89 g, 71,6 milimoli) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie dodatkowej 1 godz. Produkt destyluje się z mieszaniny reakcyjnej i uzyskuje tytułowy związek w postaci oleju o barwie żółtej. HRMS m/e 136,0524 (dla wzoru C8H8O2, obliczono 136,0524).
Etap 2: 5-acetylo-4-metylo-l,3-benzodioksolu (A) 16-acetylo-4-metylo-l ,3-benzodioksolu (B).
13,8 g kwasu pohfosforowego i 5 ml bezwodnika octowego ogrzewa się w temperaturze 45°C, w naczyniu zaopatrzonym w rurkę osuszającą z siarczanem wapniowym, aż do rozpuszczenia. Produkt uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 dodaje się do mieszaniny reakcyjnej i całość miesza w temperaturze 45 °C w czasie 4,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i reakcję przerywa za pomocą 150 ml oziębionej wody. Wodną warstwę przemywa się octanem etylu (cztery razy po 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad
180 717 siarczanem magnezowym, sączy i uzyskuje surowy produkt w postaci oleju o barwie czerwonej. Olej ten poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 10% octanu etylu i 90% heksanu, uzyskując dwa produkty.
Produkt A: Analiza elementarna dla wzoru C10H10O3
Obliczono -C = 67,07; H = 5,66,
Znaleziono -C = 67,41; H = 5,75.
Produkt B: MS, H+ 178.
Etap 3 i 4. 4-[5-(4-metylo-l,3-benzodioksolilo-5)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid.
Tytułowy związek wytwarza się z produktu A, sposobem opisanym w przykładzie 2, w etapie 11 2. Uzyskuje się ciało stałe o barwie białej.
Analiza elementarna dla wzoru C18H14N3O4SF3
Obliczono -C = 50,82; H = 3,22; N = 9,88,
Znaleziono -C = 50,71; H = 3,34; N = 9,55.
Związki, które przedstawia się poniżej w tabeli VII, wytwarza się sposobami podobnymi do opisanych w przykładach 137-138, podstawiając odpowiednie substancje wyjściowe.
T a b e 1 a VIL
Przykład A B Temperatura topnienia, °C Dane analityczne
1 2 3 4 5
139 5-Br-2-tienylo CF2H 168-169 M+Li 440/442
140 2-tienylo cf2h 190-191 M+Li 367
141 5-Cl-2-tienylo cf2h 168-170 M+ 389/391
142 1-cykloheksenylo cf2h 160-161 M+353
143 1,4-benzodioksan cf2h 115-119 Obliczono C=53,06, H=3,71, N=10,32 Obs.: C=52,40, H=3,98, N=9,96
144 4-metylocykloheksen3-ylo-l r cf2h 164-168 HRMS 367,1194
145 2-metylocyklopentenylo-1 cf2h 165-166 HRMS 353,1033
146 2,5 -dimetylo-3 -tieny lo cf2h 125-127 Obliczono C=50,12, H=3,94, N=10,96 Obs C=50,21, H=3,92, N=ll,00.
147 2,5-dimety lo-3-fury lo cf2h 139-142 Obliczono C=52,31, H=4,12, N=11,44 Obs . C=52,07, H=4,16, N=11,37
180 717
c.d. tabeli VII
1 2 3 4 5
148 5-metylo-2-fiirylo CF2H 177-179 Obliczono. 0=50,99, H=3,71, N=11,39 Obs.: C=51,08, H=3,68, N=ll,95
149 4-Br-4-metylocykloheksen-l-ylo cf2h 175-178 (z rozkł) HRMS 448,0520
150 4-metylocykloheksylo-1 cf2h 190-191 HRMS. 369-1341
151 4-Cl-4-metylocykloheksylo-1 cf2h 197-199 HRMS 403,0958
152 3,4-dibromo-4-mety locykloheksylo-I cf2h 172-173
153 2-metoksycykloheksylo-1 cf2h 177-179 HRMS 386,1357;
154 2-benzofiirylo cf2h 215-217 Obliczono C=55,52; H=3,37; N=10,79 Obs.· C+55,52; H=3,32, N=1O,85
155 2,5-di-Cl-3-tienylo cf2h 154-156 Obliczono C=39,63; H=2,14, N=9,90 Obs. C=39,63, H=2,13, N=9,89
156 2-benzofiirylo cf3 227-228 Obliczono C=53,07, H=2,97, N=10,31 Obs.: C=53,02, H=2,96; N=10,39
157 5-Cl-2-tienylo cf3 161-165 HRMS 406,9784
158 5-Br-2-tienylo cf3 ND Obliczono C=37,18, H=2,01, N=9,29, Br=17,67 Znaleziono C=37,25, H=l,93, N=9,45, Br= 17,40
159 5-indanylo cf3 118-120 Obliczono: C=56,01; H=3,96; N=10,31 Znaleziono. C=56,02, H=4,06; N= 10,22
160 5-metylotienylo-2 cf3 188-190 Obliczono C=46,51, H=3,12, N=10,85 Znaleziono C=46,17, H=3,10; N=10,75
161 2,3 -dihy drobenzofury 1 cf3 152-153 Obliczono: C=42,87; H=3,45, N=10,26 Znaleziono: C=52,67; H=3,78, N=10,13
162 1-cykloheksenylo cf3 135-138 HRMS. 371,0918
163 6-tetrahydronaftylo cf3 143-145 Obliczono C=57,00, H=4,31, N=9,97 Znaleziono C=56,72, H=4,27, N=9,90
164 3-benzotienylo cf3 164-165 Obliczono. C=51,06, H=2,86, N=9,92 Obs. C=50,96;H=2,73,N=9,78
165 3,4-dihydrobenzopiranylo cf3 ND HRMS· 423,0855
166 sty ryło cf3 166-167 Obliczono C=54,96; H=3,59; N=10,68 Obs . C=54,77, H=3,59, N=10,47
167 4-metylo-1,3-benzodioksolilo-6 cf3 ND Obliczono C=50.82; H=3,22, N=9,88 Obs C=50,64, H=3,35, N=9,72
168 3-pirydylo cf3 202-204 Obliczono C=48,91, H=3,01, N=15,21 Obs.. C=48,97, H=3,16; N=14,96
169 3,4-dihydrobenzotiopiranylo cf3 ND Obliczono. C=51,95; H=3,67; N=9,56 Obs. C=51,98; H=3,78, N=9,48
180 717
Przykład 170.
4-(5-( 1 -cykloheksylo)-3-(difluorometylo)-1 H-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamid.
4-(5-( l-cykloheksenylo)-3-(difluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid (przykład 142) (0,31 g, 0,88 milimoh) rozpuszcza się w etanolu (15 ml), dodaje 10% pallad osadzony na węglu aktywowanym i zawiesinę miesza w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru (36 psi) w czasie 18,25 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu, oddestylowuje etanol pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje ciało stałe o barwie białej, które krystalizuj e się z mieszaniny chlorku metylenu i izooktanu (0,31 g, 99%). Produkt charakteryzuje temperatura topnienia 199-203°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (aceton -d6) 300 Mhz: 8,05 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, >8,5 Hz, 2H), 6,69 (t, >55,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,02 (szerokie s, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,71-1,88 (m, 5H), 1,24-1,43 (m, 5H). W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (aceton -d6) 300 Mhz: -112,86 (d).
Przykład 171
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-hydroksymetylo-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid.
Kwas 4-(4-(ammosulfonylo)fenylo-5-(4-chlorofenylo)-lH-pirazolo-3-karboksylowy (przykład 83) (3,8 g, 10 milimoh) i tetrahydrofuran (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej i do roztworu wkrapla kompleks boranu i tetrahydnfuranu (30 ml, 30 milimoh) Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną w czasie 16 godzin Roztwór oziębia się i wkrapla metanol aż do zaprzestania wydzielania gazu. Dodaje się octan etylu (100 ml), mieszaninę skutecznie przemywa 1 normalnym kwasem solnym, solanką nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymany produkt krystalizuje się z mieszaniny etanolu i wody i uzyskuje 2,6 g (71%) ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 192-194°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (d6-DMSO/300 MHz). 7,81 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,46
180 717 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,42 (szerokie s, 2H), 7,40 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,26 (d, >8,4 Hz, 2H), 6,63 (s,
IH), 5,35 (t, >8,0 Hz, IH), 4,50 (d, >8,0 Hz, 2H).
Analiza elementarna: dla wzoru C16H14N6SO2SL
Obliczono - C = 52,82; H = 3,88; N= 11,55,
Znaleziono -C = 52,91; H = 3,88; N= 11,50.
Przykład 172.
4-[5-fenylo-3-(3-hydroksypropylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid.
60% zawiesinę wodorku sodowego w oleju mineralnym (4,0 g, 100 milimoli) dwukrotnie przemywa się heksanem (po 100 ml) i suszy w strumieniu azotu. Dodaje się eter (300 ml) i γ-butyrolakton (4,0 ml, 52 milimoli). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 10°C i w czasie jednej godziny wkrapla acetofenon (5,8 ml, 50 milimoli) w eterze (40 ml). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 25°C i miesza w czasie nocy. Następnie oziębia się do temperatury 0°C i reakcję przerywa za pomocą dodania etanolu (5 ml) i 10% wodnego roztworu siarczanu amonowego (100 ml). Oddziela się warstwę organiczną, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 1:1 i otrzymuje pożądany diketon (3,4 g) w postaci oleju Pirydynę (0,34 ml, 4,2 milimola) i diketon (700 mg, 3,4 milimoli) w metanolu (3 ml) dodaje się do zawiesiny chlorowodorku 4-sulfonamidofenylohydrazyny (750 mg, 3,4 milimoli) w metanolu (8 ml). Całość rozpuszcza się w chlorku metylenu i roztwór przemywa 1 normalnym kwasem solnym. Oddziela się warstwę organiczną, suszy i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografu na żelu krzemionkowym, przy użyciu octanu etylu i uzyskuje pożądany pirazol (435 mg) w postaci ciała stałego.
Analiza elementarna: dla wzoru C18H19N3O3S:
Obliczono - C = 60,49; H = 5,36; N= 11,75,
Znaleziono - C = 60,22; H = 5,63; N= 11,54.
Przykład 173.
4-[5-(4-fluorofenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamid.
180 717
Powtarza się sposób postępowania przedstawiony w przykładzie 172, lecz stosuje 4-fluoroacetofenon zamiast acetofenonu i uzyskuje 4-[5-(4-fluorofenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-1 H-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamid.
Analiza elementarna: dla wzoru C18H18N3O3SF. 0,25H2O:
Obliczono - C = 56,90; H = 4,91; N= 11,05,
Znaleziono - C = 56,80; H = 4,67; N= 11,02.
Przykład 174.
Kwas 4-[4-(ammosulfonylo)fenylo]-5-(4-fhiorofenylo)-lH-pirazolo]-3-propionowy.
Odczynnik Jones'a (0,64 ml 2,67 molowego roztworu) wkrapla się do roztworu 4-[5-(4-fluorofeny!o)-3 -(3 -hydroksypropylo)-1 H-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamidu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 173 (295 mg, 0,78 milimoli) w acetonie (8 ml). Całość miesza się w temperaturze 25°C w czasie 2 godzin. Roztwór sączy się i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i przemywa wodą (trzykrotnie). Organiczną warstwę suszy się nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje rozpuszczalni. Pozostały olej krystalizuje się z mieszaniny eteru i heksanu i uzyskuje pożądany kwas (149 mg) o temperaturze topnienia 180-182°C.
Analiza elementarna: dla wzoru C18H16N3O4SF:
Obliczono - C = 55,52; H = 4,14; N = 10,79,
Znaleziono -C = 55,47; H = 4,22; N= 10,50.
Przykład 175.
4-(3-izobutylo-5-fenylo-l H-pirazolilo-l]benzenosulfonamid.
Etap 1: wytwarzanie 2,3-epoksy-5-metylo-l-fenylo-3-heksanonu.
Do roztworu 5-metylo-l-fenylo-l-heksenonu-3 (2,0 g, 10,6 milimoli) w 15 ml etanolu 15 ml acetonu wkrapla się mieszaninę 30% nadtlenku wodoru (2 ml) i 4 normalnego wodorotlenku sodowego (1,5 ml), po czym całość miesza w temperaturze 25°C w czasie 1-3 godziny. Dodaje się
180 717 wodę, odsącza osad i suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,9 g epoksydu w postaci osadu o barwie białej.
Analiza elementarna: dla wzoru C13H16O2. 0,lH2O:
Obliczono - C = 75,77; H = 7,92,
Znaleziono - C = 75,47; H = 7,56.
Etap 2: wytwarzanie 4-[3-izobutylo-5-fenylo-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidu.
Epoksyd uzyskany sposobem opisanym powyżej w etapie 1(1,26 g, 6,11 milimoli) i chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (1,38 g, 6,17 milimoli) miesza się w 20 ml etanolu z kwasem octowym (0,5 ml), po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 3 godzin, oziębia i reakcję przerywa za pomocą50 ml wody. Wodną warstwę ekstrahuje się octanem etylu (3 razy po 50 ml), połączone ekstrakty suszy nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii, przy użyciu mieszaniny heksanu i octanu etylu w stosunku 70:30 i uzyskuje tytułowy związek (0,41 g, 19%) w postaci ciała stałego o barwie białej.
Analiza elementarna: dla wzoru C19H2]N3O2S:
Obliczono - C = 64,20; H = 5,96; N= 11,82,
Znaleziono -C = 64,31; H = 6,29; N= 11,73.
Przykład 176.
3-[l-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-lH-pirazolilo-3]-2-cyjano-2-propionian etylu. Etap 1. wytwarzanie 4-[3-formylo-5-fenylo-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamidu.
Do roztworu alkoholu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 131 w etapie 3 (1,1 g, 3,3 milimoli) w octanie etylu (20 ml) dodaje się dwutlenek manganu (5g, 60 milimoli) i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie nocy. Mieszaninę sączy się przez celit i z roztworu oddestylowuje się rozpuszczalnik uzyskując surowy aldehyd.
Etap 2: wytwarzanie 3-[l-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-fenylo-lH-pirazolilo-3]-2-cyjano-2-propiomanu etylu.
Do roztworu aldehydu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (1,2 g, 3,6 milimoli) w benzenie (18 ml) dodaje się cyjanooctan etylu (0,38 ml, 3,6 milimoli), octan amonu (50 mg, 0,7 milimoli) i lodowaty kwas octowy (0,17 ml, 2,8 milimoh). Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 18 minut, oziębia, i ekstrahuje do mieszaniny wody i octan etylu. Organiczny roztwór przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, sodą i solanką. Organiczny roztwór suszy się i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując 40% heksanem w octanie etylu) i uzyskuje pożądany produkt (1,0 g, 66%).
Analiza elementarna: dla wzoru C21H18N4O4S:
Obliczono - C = 59,82; H = 4,30; N= 13,22,
Znaleziono - C = 59,70; H = 4,29; N= 13,26.
180 717
Przykład 177.
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-[[(fenylometoksy)imino]metylo]-lH-pirazohlo]benzenosulfonamid.
Do zawiesiny 220 mg (0,58 milimoh)4-[5-(4-chlorofenylo)-3-formylo-lH-pirazohlo]benzenosulfonamidu (uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 176 w etapie 1) w chlorku metylenu (3 ml) dodaje się pirydynę (0,12 ml, 1,3 milimoli) i chlorowodorek O-benzylohydroksyloammy (110 mg, 0,68 mihmoh) i całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 18 godzin. Mieszaninę miesza się z buforem o wartości pH 7 i chlorkiem metylenu, ograniczną warstwę przemywa się wodą, suszy i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Przeprowadza się szybką chromatografię na żelu krzemionkowym (mieszaninąheksanu i octanu etylu w stosunku 2:1) i uzyskuje tytułowy związek (151 mg, 56%) o temperaturze topnienia 158-159°C.
Analiza elementarna: dla wzoru C23H19N4O3SC1O,25H2O
Obliczono -C = 58,59; H = 4,17; N= 11,88;
Znaleziono -C = 58,43; H = 4,03; N= 11,85.
Związki, które zestawia się poniżej w tabeli VIII wytwarza się sposobami podobnymi do przedstawionych w przykładach 171-177, podstawiając odpowiednie substancje wyjściowe.
Tabela VIII.
Przykład A R2 Temperatura topnienia, °C Dane analityczne
1 2 3 4 5
178 H -CH2OH 183-184 HRMS 329,0845
179 4-OCH, -ch2oh 198-201 Obliczono: C=56,81; H=4,77, N=11,69 Znaleziono C=56,92, H=4,76, N=ll,64
180 3,5-di-Cl -ch2oh 191-193 HRMS 427,0199
180 717
c.d tabeli VIII
1 2 3 4 5
181 3-0,4-OCH3 -ch2oh ND Obliczono· 0=51,84, H=4,09, N=10,67 0=9,00; S=8,14. Znaleziono: 0=51,77, H=4,02; N=10,73 0=9,11;S=8,03
182 4-CH3 -C(CH3)2OH 178-179
183 4-0 -(CH2)2COOH 156-159
184 4-0 -ch2conh2 198-200
185 H -ch3 ND Obliczono C=60,46, H=5,07, N=13,21 Znaleziono· C=60,48, H=4,95, N=13,19
186 4-0 -ch2cn 212-214 Obliczono 0=54,77, H=3,51, N=15,03 Znaleziono. C=54,94, H=3,61, N= 14,88
Przykład 187.
4-[4,5-dihydro-3-(trifluorometylo)-lH-benz[g]mdazohlo-l]benzenosulfonamid.
Etap 1. wytwarzanie 2-trifluoroacetylo-l-tetralonu.
Do jednoszyjnej kolby okrągłodennej, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną doprowadzenie azotu i mieszadło magnetyczne wprowadza się trifluorooctan etylu (28,4 g, 0,2 mole) i 75 ml eteru Do roztworu tego dodaje się 48 ml 25% roztworu metanolanu sodowego w metanolu (0,21 molowy). Roztwór 1-tetralonu (29,2 g, 0,2 mola) w 50 ml eteru dodaje się w czasie 5 minut. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 14 godzin i rozcieńcza 100 ml 3 normalnego kwasu solnego. Rozdziela się warstwy, organicznąprzemywa 3 normalnym kwasem solnym, solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość umieszcza się w 70 ml wrzącej mieszaniny etanolu i wody, oziębia do temperatury pokojowej i uzyskuje krystaliczny 2-trifluoroacetylo-l-tetralon, który odsącza się, suszy na powietrzu i otrzymuje czysty związek (32 g, 81%) o temperaturze topnienia 48-49°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13): δ 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 7,2 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), W widmie i9F magnetycznego rezonansu jądrowego CDC13 δ -72,0. El GC-MS M+ = 242.
Etap 2: wytwarzanie 4-[4,5-dihydro-3-(trifluorometylo)-lH-benz[g]indazolilo-l]benzenosulfonamidu.
W kolbie okrągłodennej, jednoszyjnej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną doprowadzenie azotu i mieszadło magnetyczne umieszcza się 2-trifluoroacetylo-l-tetralon uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 (1,21 g, 5,0 milimoli), chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (1,12 g, 5,0 milimoli) 125 ml absolutnego etanolu Roztwór ogrzewa się
180 717 do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 15 godzin i oddestylowuj e rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa wodą i solanką suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem., Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octanu etylu i izooktanu i otrzymuje 1,40 g, 71% czystego produktu o temperaturze topnienia 257-258°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13/CD3OD 4:1) δ 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,92 (m, 2H). W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13) δ -62,5. FAB-MS M+H = 394.
Przykład 188.
4-[4,5-dihydro-7-metylo-3-(trifluorometylo)-lH-benz[g]indazołilo-l]benzenosulfonamid.
Etap 1 wytwarzanie 6-metylo-2-(trifluoroacetylo)-tetralonu.
Tnfluorooctan etylu (5,33 g, 37,5 milimoli) rozpuszcza się w eterze (50 ml) i poddaje działaniu roztworu metanolanu sodowego (25% roztwór w metanolu, 9,92 g, 45,9 milimoli) i 6-metylotetralonu (5,94 g, 37,1 milimoli). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 6,1 godzin, po czym poddaje działaniu 3 normalnego kwasu solnego (20 ml). Oddziela się organiczną warstwę, przemywa solanką suszy nad siarczanem magnezowym i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik, uzyskując olej o barwie brązowej (8,09 g), który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 2: wytwarzanie 4-[4,5-dihydro-7-metylo-3-(trifluorometrylo)-lH-benz[g]indazolilo-1 ]benzenosulfonamidu.
Chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (1,80 g, 8,0 milimoli) dodaje się do mieszanego roztworu diketonu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (1,86 g, 7,3 milimoli) w etanolu (10 ml). Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i miesza w czasie 14,8 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się i sączy. Z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, przemywa wodą solanką suszy nad siarczanem magnezowym, ponownie pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje pirazol w postaci ciała stałego o barwie brązowej (1,90 g, 64%) o temperaturze topnienia 215-218°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (aceton- d6) 300 MHz: 8,10 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,79 (szerokie s, 2H), 6,88 (d, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H). W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (aceton-d6) 282 MHz -62,46 (s). Widmo wysokorozdzielczej spektroskopu masowej dla wzoru C19H17F3N3O2S.
Obliczono - 408,0994,
Znaleziono - 408,0989.
Związki, które zamieszcza się w poniższej tabeli IX wytwarza się sposobami podobnymi do opisanych w przykładach 187-188, podstawiając odpowiedni ester.
180 717
Tabela IX.
Przykład R2 R6 Temperatura topnienia, °C Dane analityczne
189 -chf2 6-OCH3 275-277 HRMS 405, 0961
190 -chf2 7-CH3 240-241 HRMS 390, 1122
191 -cf3 6,8-CH3 284-288 HRMS. 422, 1089
192 -cf3 7-OCH3 277-278 HRMS. 423, 0838
193 -cf3 7,8-OCH3 269-275 HRMS· 453, 1011
194 -chf2 7-OCH3 256-257
195 -co2ch3 7-OCH3 274-276 HRMS: 414, 1117
Przykład 196.
4-[4,5-dihydro-3-(trifluorometylo)-lH-tieno[3,2]indazolilo-l]benzenosulfonamid
Etap 1: wytwarzanie 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaftenu.
Kwas 4-(2-tienylo)masłowy (28,42 g, 167 milimoli) umieszcza się w kolbie okrągłodennej z bezwodnikiem octowym (30 ml) i kwasem fosforowym (0,6 ml) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąw czasie 3,2 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 100 ml wody, ekstrahuje octanem etylu, przemywa solanką suszy nad siarczanem magnezowym i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik otrzymując olej o barwie brązowej (22,6 g), który destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem (1 mmHg, 107-115°C) otrzymując ciało stałe o barwie białej (13,08 g, 51 %) o temperaturze topnienia 34-40°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13) 300 MHz: 7,29 (d, >5,2 Hz, IH), 6,99 (d, >5,2 Hz, IH), 2,95 (t, >6,0 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,13 (m, 2H). M+H - 153.
180 717
Etap 2. wytwarzanie 4-keto-4,5,6,7-tetrahydro-5(trifluoroacetylo)tianaftenu.
Trifluorooctan etylu (11,81 g, 83,1 milimola) rozpuszcza się w eterze (50 ml) i poddaje działaniu roztworu metanolami sodowego (25% roztwór w metanolu, 18,35 g, 84,9 mihmoli) i następnie dodaje się 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaften uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 (12,57 g, 82,6 milimoli), rozpuszczony w eterze (25 ml). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 69,4 godzin i poddaje działaniu 3 normalnego kwasu solnego (40 ml). Oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy nad siarczanem magnezowym, oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje ciało stałe o barwie brązowej, które krystalizuje się z mieszaniny eteru i heksanu i otrzymuje diketon (10,77 g, 52%) w postaci igieł o barwie brązowej i temperaturze topnienia 54-64°Ć. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13) 300 MHz : 15,80 (s, 1H), 7,41 (d, >5,2 Hz, 1H), 7,17 (d, >5,2 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,91 (m, 2H). W widmie 19F magnetycznego rezonansu jądrowego (CDC13) : 282 MHz -70,37 (s). M+H-249.
Etap 3‘ wytwarzanie 4-[4,5-dihydro-3-(trifluorometylo)-lH-tieno[3,2-g]indazohlo-l]benzenosulfonamidu.
Chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (2,36 g, 10,6 mihmoli) dodaje się do mieszanego roztworu diketonu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 2 (2,24 g, 9,0 mihmoli) w etanolu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i miesza w czasie 14,7 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się, przemywa etanolem i wodą i uzyskuje pożądany pirazol w postaci ciała stałego o barwie białej (2,69 g, 75%) o temperaturze topnienia 288-290°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (aceton-d6) 300 MHz: 8,12 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, >5,2 Hz, 1H), 6,81 (szerokie s, 2H), 6,59 (s, >5,4 Hz, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (m, 2H). W19F widmie magnetycznego rezonansu jądrowego (aceton-d6) 282 MHz -62,46 (s). Za pomocą wysokorozdzielczej spektroskopu masowej:
Obliczono - dla wzoru Ci6H12F3N3O2S2: 399, 0323,
Znaleziono - 399, 0280.
Przykład 197
4-[5-(4-chlorofenylo)-4-chloro- IH-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamid.
Etap 1: wytwarzanie 3-[4-(chloro)fenylo]propano-l,3-dionu.
Mrówczan etylu (8,15 g, 0,11 moli) i 4'-chloroacetofenon (15,4 g, 0,1 mola) miesza się w eterze (150 ml) w temperaturze pokojowej. Wkrapla się metanolan sodowy (25%) (23,77 g, 0,11 mola). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 16 godzin i następnie poddaje działaniu 150 ml 1 normalnego kwasu solnego. Rozdziela się warstwy i eterowy roztwór przemywa solanką, suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i pod zmniej szonym ciśnieniem oddestylowuje rozcieńczalnik, otrzymując 18,3 g oleju o barwie żółtej. Otrzymaną surową mieszaninę stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania.
180 717
Etap 2. wytwarzanie 4-[5-(4-chlorofenylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidu.
3-[4-(chloro)fenylo]propano-l,3-dion uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 (18,3 g, 0,1 mola) i chlorowodorek 4-sulfoamidofenylohydrazyny (22,4 g, 0,1 mola) rozpuszcza się w 150 ml absolutnego etanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 16 godzin. Roztwór oziębia się do temperatury pokojowej, rozcieńcza 100 ml wody, pozostawia i następnie utworzone kryształy pirazolu odsącza się i uzyskuje 8,4 g (25%) ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 185-187°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC13/ 300 MHz) : 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, >1,8 Hz, IH), 7,43 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, >8,7 Hz, 2H), 6,53 (d, >1,8 Hz, IH), 4,93 (szerokie s, 2H).
Analiza elementarna: dla wzoru: C15H12N3SO2C1 :
Obliczono -C = 53,97; H = 3,62; N= 12,59,
Znaleziono -C = 54,08; H = 3,57; N=12,64.
Etap 3: wytwarzanie 4-[5-(4-chlorofenylo)-4-chloro-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidu.
4-[5-(4-chlorofenylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamiduzyskany sposobem opisanym w etapie 2 (3,0 g, 9 milimoh) rozpuszcza się w 50 ml kwasu octowego i wkrapla 1 molowy roztwór chloru w kwasie octowym (9 ml). Całość miesza się w czasie 16 godzin, po czym powoli dodaje się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, aż do uzyskania zobojętnionej mieszaniny (papierek wskaźnikowy). Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (3 razy po 50 ml), łączy ekstrakty i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, solanką, suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik Otrzymany produkt krystalizuje się z izopropanolu i uzyskuje 2,6 g (78%) ciała stałego o barwie białej, o temperaturze topnienia 168-171 °C (z rozkładem). W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (DMSO-d6/300 MHz) : 8,08 (s, IH), 7,83 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,46 (szerokie s, 2H), 7,44 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, >8,7 Hz, 2H).
Analiza elementarna : dla wzoru C15HnN3SO2Cl2
Obliczono -C = 48,93; H = 3,01; N= 11,41,
Znaleziono -C = 49,01; H = 2,97; N= 11,41.
Przykład 198.
4-(4-fluoro-5-fenylo-lH-pirazolilo-l)benzenosulfonamid.
Etap 1 wytwarzanie 2-fluoroacetofenonu.
Do roztworu 2-hydroksyacetofenonu (2,5 g, 18,4 milimoli) w 100 ml chlorku metylenu w temperaturze -78°C dodaje się bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (10 g, 35,4 milimoli), 2,6-lutydynę (4,1 ml, 35,4 milimoh), po czym całość miesza się w temperaturze -78°C w czasie 50 minut. Mieszaninę wylewa się do mieszaniny chlorku metylenu i wody, oddziela warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy nad siarczanem sodowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje się ciało stałe o barwie brzoskwiniowej. Do roztworu surowego
180 717 trifluorometanosulfonianu w 100 ml tetrahydrofuranu dodaje się 35 ml 1 normalnego roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 15 minut, oziębia i wylewa do eteru i wody. Oddziela się warstwę eterową, przemywa solanką, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Przeprowadza się szybką chromatografię na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny heksanu i octanu etylu w stosunku 20:11 uzyskujea-fluoroketon (0,852 g, 33,5%).
Etap 2: wytwarzanie 4-(4-fluoro-5-fenylo-lH-pirazohlo-l)benzenosulfonamidu.
Roztwór 2-fluoroacetofenonu (200 mg, 1,45 milimoh) w 2 ml dimetyloacetalu-dimetyloformamidu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 18 godzin. Mieszaninę oziębia się i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje surowy enaminoketon. Bez dalszego oczyszczania enammoketon poddaje się działaniu chlorowodorku 4-sulfonamidofenylohydrazyny (0,34 g, 1,52 , milimoli) w 10 ml etanolu, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąw czasie 17 godzin. Mieszaninę oziębia się, sączy, z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje produkt w postaci gumy o barwie żółtej. Przeprowadza się szybką chromatografię przy użyciu mieszaniny heksanu i octanu etylu w gradiencie stężeń od 5:1 do 2:1, uzyskując 0,11 g ciała stałego o barwie żółtej, które krystalizuje się z mieszaniny eteru i heksanu i otrzymuje produkt w postaci ciała stałego o barwie brunatno-żółtej i temperaturze topnienia 194-194,5°C.
Analiza elementarna: dla wzoru C15H12N3O2SF. 0,2H2O:
Obliczono - C = 56,14; H = 3,89; N= 13,09, Znaleziono - C = 55,99; H = 3,65; N= 12,92. Przykład 199.
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-4-chloro-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid.
W kolbie okrągłodennej, trójszyjnej, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, rurkę rozpylającą do gazu i mieszadło magnetyczne umieszcza się 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-trifluorometylo-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid (przykład 1) (500 mg, 1,2 milimoli) i 50 ml lodowatego kwasu octowego. Całość miesza się w temperaturze pokojowej i poddaje działaniu strumienia chloru gazowego w czasie 15 minut. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 1,25 godziny i następnie rozcieńcza 100 ml wody. Roztwór ekstrahuje się trzykrotnie eterem, połączone warstwy eterowe przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciało stałe o barwie białej, które krystalizuje się z mieszaniny eteru i eteru naftowego i uzyskuje 390 mg (75%) 4- [5 -(4-chlorofenylo)-4-chloro-3 -tnfluorometylo-1 H-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 180-182°C. W widmie magnetycznym rezonansu protonowego (CDCl3/300 MHz): 7,97 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,49 (d, >6,3 Hz, 2H), 7,45 (d, >6,3 Hz, 2H), 7,25 (d, >6,6 Hz, 2H), 5,78 (szerokie s, 2H)
180 717
Przykład 200.
4-[4-fluoro-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamid.
Etap 1: wytwarzanie 4,4,4-tnfluoro-l-fenylobutano-l,3-dionu.
Do roztworu 2-fluoroacetofenonu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 w przykładzie 198 (0,48 g, 3,4 milimoli) w 25 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C dodaje się 1 normalny bis(tnmetylosihlo)amidek litowy (4 ml) i całość miesza w temperaturze -78°C w czasie 45 minut. Dodaje się 1 -(trifluoroacetylo)imidazol (0,65 ml, 5,7 milimoh) i całość miesza w temperatura -78°C w czasie 30 minut oraz w temperaturze 0°C w czasie 30 minut. Reakcję przerywa się za pomocą dodania 0,5 normalnego kwasu solnego, mieszaninę wylewa do mieszaniny eteru i wody, po czym oddziela warstwę eterową przemywa solanką suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny heksanu i octanu etylu w gradiencie stężenia od 10:1 do 4:1 uzyskuje się 1,3-diketon (0,34 g, 43%).
Etap 2: wytwarzanie 4-[4-fluoro-5-fenylo-3-trifluorometylo-1 H-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamidu.
Diketon uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 (0,34 g, 1,45 milimoli) poddaje się działaniu chlorowodorku 4-sulfonamidofenylohydrazyny (0,35 g, 1,56 milimoh) w 15 ml etanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 15 godzin. Całość oziębia się, sączy i z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując produkt w postaci gumy o barwie żółtej. Przeprowadza się szybką chromatografię przy użyciu mieszaniny heksanu i octanu etylu w stosunku 3:11 uzyskuje 0,28 g ciała stałego o barwie żółtej. Po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu uzyskuje się produkt w postaci ciała stałego o barwie bladożółtej.
Analiza elementarna: dla wzoru C16H11N3O2SF4:
Obliczono -C = 49,87; H = 2,88; N= 10,90,
Znaleziono -C = 49,79; H = 2,88; N= 10,81.
Przykład 201.
4-[4-metylo-5-fenylo-3-(tnfluorometylo)-1 H-pirazohlo-1 Jbenzenosulfonamid.
180 717
Etap 1. wytwarzanie 2-metylo-l-fenylo-4,4,4-tnfluorobutano-l,3-dionu.
Do roztworu propiofenonu (965 mg, 7,2 mihmoli) w tetrahydrofurame (20 ml) w temperaturze -78°C dodaje się bis(tnmetylosililo) amidek sodowy (7,9 ml 1 molowego roztworu w tetrahydrofurame). Roztwór utrzymuje się w temperaturze -78°C w czasie 0,5 godzin i następnie ogrzewa do temperatury -20°C w czasie 1 godziny. Następnie roztwór oziębia się do temperatury -78°C i poprzez strzykawkę dodaje l-(tnfluoroacetylo)imidazol (1,5 g, 9,1 milimoh) w tetrahydrofurame (4 ml). Roztwór ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w czasie nocy. Mieszaninę dodaje się do mieszaniny 1 normalnego kwasu solnego i eteru. Oddziela się warstwę organiczną suszy nad siarczanem sodowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje surowy diketon (1,9 g).
Etap 2-wytwarzanie 4-[4-metylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamidu.
Diketon uzyskany sposobem opisanym w etapie 1, rozpuszcza się w absolutnym etanolu (25 ml) i dodaje chlorowodorek 4-sulfonamidofenylohydrazyny (2,0 g, 9,0 mihmoli). Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną w czasie 19 godzin. Oddestylowuje się części lotne pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w octanie etylu. Organiczną warstwę przemywa się wodą i solanką suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluuje się mieszanmą heksanu i octanu etylu w stosunku 2’ 1) i uzyskuje tytułowy pirazol (1,52 g, 49%) o temperaturze topnienia 145-146°C.
Analiza elementarna: dla wzoru CI7H14N3O2SF3.·
Obliczono -C = 53,54; H = 3,70; N= 11,01,
Znaleziono -C = 53,41; H = 3,66; N = 10,92.
Przykład 202.
Me
4-[4-etylo-5-(3-metylo-4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamid.
Etap 1 wytwarzanie 4-metoksy-3-metylobutyrofenonu.
Do zawiesiny chlorku glinu (10,3 g, 77,2 milimoli) w chlorku metylenu (40 ml) w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 2-metyloanizolu (5,0 ml, 35,3 milimoli) i bezwodnika masłowego (5,8 ml, 35,3 milimoh). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze 0°C w czasie 2 godzin i następnie ogrzewa do temperatury pokojowej i miesza w czasie nocy. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do mieszaniny stężonego kwasu solnego (9 ml) i wody z lodem (80 ml). Ekstrahuje się chlorkiem metylenu, organiczną warstwę przemywa 2 normalnym roztworem wodorotlenku sodowego i solanką suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje
180 717 się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 9.1) i uzyskuje pożądany produkt (5,2 g, 77%).
Etap 2 i 3: wytwarzanie 4-[4-etylo-5-(3-metylo-4-metoksyfenylo)-3-(tnfluorometylo)-lH-pizazohlo-1 ]benzenosulfonamidu.
Tytułowy związek wytwarza się z butyrofenonu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1, przy użyciu postępowania opisanego w przykładzie 201 w etapie 1 i 2 i otrzymuje produkt o temperaturze topnienia 135-136°C.
Dla wzoru C20H20N3O3SF3·
Obliczono - C = 54,66; H = 4,59; N = 9,56,
Znaleziono -C = 54,ll; H = 4,38; N = 9,43.
Przykład 203
4- [4-cyklopropylo-5 -fenylo-3 -(trifluorometylo)-1 H-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamid.
Etap 1: wytwarzanie 2-cyklopropyloacetofenonu.
Do zawiesiny cyjanku sodowego (1,8 g, 37,0 milimoli) w dimetylosulfotlenku (20 ml) w temperaturze 60°C wkrapla się (bromometylo)cyklopropan (5,0 g, 37,0 milimoli). Dodawanie przeprowadza się z taką szybkością aby temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymać na poziomie 60°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 80°C w czasie 15 minut. Następnie oziębia się i dodaje do mieszaniny wody i eteru. Organiczną warstwę przemywa się 1 normalnym kwasem solnym i wodą, suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w eterze (5 ml) i dodaje do roztworu bromku fenylomagnezowego (25 ml 3 molowego roztworu w eterze) w eterze (20 ml) i benzenie (25 ml). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 20 godzin, następnie wylewa do 1 normalnego roztworu kwasu solnego i miesza w czasie 1,5 godziny. Oddziela się warstwę organiczną, zaś wodną ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczny roztwór suszy się i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografu na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 9.1) i uzyskuje pożądany produkt (2,0 g, 34%).
Etap 2 i 3: wytwarzanie 4-[4-cyklopropylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidu.
Tytułowy związek wytwarza się z acetofenonu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1, przy użyciu postępowania opisanego w przykładzie 201 w etapach 1 i 2. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 173-174°C.
Analiza elementarna: dla wzoru C,9Hi6N3O2SF3.
Obliczono -C = 56,01; H = 3,96; N= 10,31,
Znaleziono - C = 55,85; H = 3,78; N= 10,19.
180 717
Przykład 204.
4-[4-hydroksymetylo-5 -fenylo-3 -(tnfluorometylo)-1 H-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamid.
Etap 1: wytwarzanie 4-[4-bromometylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamidu.
Do roztworu 4-[4-metylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-lH-pirazohlo-l]benzenosulfonamidu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 201 (500 mg, 1,3 milimola) w czterochlorku węgla (9 ml) i benzenie (4 ml) dodaje się N-bromoimid kwasu bursztynowego (285 mg, 1,6 mihmoli). Mieszaninę naświetla się lampą sodową w czasie 3,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną dodaje się do mieszaniny chlorku metylenu i wody, organiczny roztwór suszy się i oddestylowuje rozpuszczalnik otrzymując pożądany produkt, w ilości 412 mg (69%).
Etap 2 wytwarzanie 4-[4-formylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-l H-pirazolilo-l]benzenosulfonamidu.
Do roztworu związku uzyskanego sposobem opisanym w etapie 1 (362 mg, 0,79 mihmoh) w dimetylosulfotlenku (7 ml) dodaje się kohdynę (0,14 ml, 1,0 milimola). Roztwór ogrzewa się w temperaturze 120°C w czasie 3 godzin i następuje utrzymuje w czasie nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnądodaje się do mieszaniny octanu etylu i wody, organiczny roztwór przemywa woda, suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii (eluując mieszaniną heksanu i octan etylu w stosunku 1:1) i uzyskuje pożądany produkt (205 mg, 66%).
Etap 3 wytwarzanie 4-[4-hydroksymetylo-5-fenylo-3-(trifluorometylo)-lH-pirazolilo-l]benzenosulfonamidu.
Do roztworu aldehydu uzyskanego sposobem opisanym w etapie 2 (165 mg, 0,41 mihmoh) w metanolu (3,5 ml) w temperaturze 0°C dodaje się borowodorek sodowy (16 mg, 0,41 milimoli). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze 0°C w czasie 2,5 godzin. Reakcj ę przerywa się za pomocądodania wodnego 1 molowego roztworu wodorosiarczanu potasowego (3 ml). Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu, organiczny roztwór suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszanmąheksanu i octanu etylu w stosunku 1:1) i uzyskuje pożądany produkt (36 mg, 46%) o temperaturze topnienia 179-180°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego: d 7,91 (m, 2H), 7,53-7,40 (m, 5H), 6,75 (s, 2H), 4,53 (d, 2H, J=5,0 Hz), 4,30 (t, 1H, J=5,0 Hz).
180 717
Przykład 205
4- [4-chloro-3 -izobutylo-5-fenylo-1 H-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamid.
Do roztworu pirazolu uzyskanego sposobem opisanym w przykładzie 175 (0,15 g, 0,42 milimoli) w chlorku metylenu (10 ml) powoli dodaje się nadmiar chlorku sulfurylu w temperaturze pokojowej. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin, następnie reakcję przerywa się za pomocą dodania wody i wodną warstwę trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje produkt w postaci oleju, który oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografu na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny heksanu i octanu etylu w stosunku 70:30, jako eluentu i uzyskuje pożądany związek. HRMS m/z 389, 0970 (obliczono dla wzoru C19H20ClN3SO2 - 389, 0965).
Związki, które zamieszcza się poniżej w tabeh X, wytwarza się sposobami podobnymi do przedstawionych w przykładach 197-205, podstawiając odpowiednie substancje wyjściowe.
Tabela X
Przykład R3 R2 A Temperatura topnienia, °C Dane analityczne
1 2 3 4 5 6
206 Cl H 4-F 175-178 Obliczono: C=51,22; H=3,15; N=11,94 Obs.: C=51,43; H=3,10; N=11,82
207 Br H 4-C1 209-210 Obliczono: C=43,74; H=2,69, N=10,l8 Obs.: C=43,74; H=2,70, N=10,23
180 717
c.d tabeli X
1 2 3 4 5 6
208 Cl H H 172-174 Obliczono C=53,98, H=3,62, N=12,59; Cl=l0 62, S=9,60 Obs.: C=54,17, H=3,64; N=12,45, Cl=10,46; S=9,42
209 Cl H 3,5-di-Cl, 4-OCH3 211-212 Obliczono· C=44,41, H=2,80; N=9,71 Obs.· C=44,72, H=4,04, N=9,72
210 Br H 4-CH3 ND HRMS: 391,0003
211 Cl H 4-CH3 160-163 Obliczono. C=55,25; H=4,06, N=12,08 Obs.. C=55,06; H=4,03; N=12,02
212 Cl H 3-C1, 4-OCH3 ND Obliczono· C=43,74; H=3,29; N=1O,55 Cl=17,80; S=8,05 Obs. C=48,10, H=3,31, N=10,52 Cl=17,70; S=7,98
213 Cl H 4-OCH3 155-156 Obliczono: C=52,82, H =3,88, N=11,55, Obs.: C=52,18, H=3,93, N=11,41
214 Br H 4-OCH3 130-132
215 CN H 4-OCH3 216-219 HRMS. 255, 0860
216 Cl H 3,5-di-F, 4-OCH3 198-199 Obliczono C=48,07, H=3,03, N=10,51 Obs.. C=48,45; H=3,55, N=10,10
217 SO2CH3 H 4-C1 182-185 Obliczono. C=46,66; H=3,43, N=10,20 Obs.: C=46,57; H=3,49, N=10,39
218 c2h5 cf3 H 177-178 Obliczono: C=54,68, H=4,08, N=10,62 Obs.· C=54,61; H=4,10; N=10,54,
219 ch3 cf3 4-OCH3 158-159 Obliczono: C=52,55, H=3,92, N=10,21 Obs : C=52,27; H=4,00, N=10,16
220 ch3 cf3 4-C1 154-155 Obliczono: C=49,10; H=3,15, N=10,10 Obs : C=49,05, H=3,02, N=9,96
221 ch3 cf3 4-F 103-104 Obliczono C=51,13, H=3,28, N=10,52 Obs.. C=51,09; H=3,26, N=10,34
222 c2h5 cf3 4-C1 ND Obliczono C=50,30, H=3,52, N=9,77 Obs.: C=50,40; H=3,51, N=9,72
223 ch3 cf3 4-CH3 144-145 Obhczono:C=54,68, H=4,08, N=10,62 Obs.. C=54,38; H=3,87, N=10,31
224 c2h5 cf3 4-CH3 142-143 Obliczono. C=55,74, H=4,43; N=10,26 Obs.· C=55,60, H=4,37; N=10,17;
225 c2h5 cf3 4-OCH3 160-161 Obliczono. C=53,64; H=4,26, N=9,87 Obs.. C=53,55, H=4,23, N=9,65
226 c2h5 cf3 3-F, 4-OCH3 156-157 Obliczono: C=51,46, H=3,86, N=9,47 Obs · C=51,27; H=3,75, N=9,33
227 Br chf2 4-C1 224-226 Obliczono. C=41,53, H=2,40, N=9,08 Obs.· C=41,50, H=2,38; N=9,00
228 Cl chf2 3,5-di-Cl, 4-OCH3 92-102 (z rozkł) Obliczono: C=42,30, H=2,51, N=8,70 Obs. C=42,50, H=2,67; N=8,56
229 Cl chf2 H 174-176 Obliczono. C=50,07, H=3,15, N=10,95 Obs.. C=50,07, H=3,18; N=10,98
230 Br chf2 H 184-186 Obliczono. C=44,87, H=2,82, N=9,81 Obs. C=44,98;H=2,81,N=9,64
180 717 c d tabeli X
1 2 3 4 5 6
231 Cl chf2 4-OCH3 171-172 HRMS. 413, 0351
232 Cl CN H 174-177 (subl.) Obliczono 0=53,56, H=3,04, N=9,72 Cl=9,98, S=8,94 Obs. C=53,81, H=3,18, N=15,43, Cl=9,78, S=8,91
233 Cl CN 4-C1 ND Obliczono C=48,87, H=2,56, N=14,25 Cl=18,03, S=8,15 Obs. C=48,99, H=2,55; N=14,30 Cl=17,96, S=8,08
234 Cl CN 4-F ND Obliczono. C=51,00; H=2,68, N=14,87 Cl=9,41, S=8,51 Obs C=51,19, H=2,73, N=14,98 Cl=9,22, S=8,56
235 Br CN 4-F ND Obliczono C=45,62, H=2,39, N=13,3O, Br=18,97, S=7,61 Obs. C=45,51, H=2,36, N=13,21, Br=19,09, S=7,51
236 Br CN H ND Obliczono. C=47,66, H=2,75, N=13,89 Br=19,81, S=7,95 Obs C=47,62, H=2,77, N=13,77 Br=19,74, S=8,04
237 Br COOC2H5 4-C1 ND HRMS. 482, 9707
238 Cl COOCHj H ND HRMS 342, 0495
239 Cl COOCH3 4-C1 ND HRMS 426,0128
240 Cl COOC2H5 4-C1 ND HRMS. 440, 0207
241 Cl cooch3 4-F ND HRMS. 410, 0391
242 Br COOCH3 4-F ND HRMS 453,9880
243 Cl COOCH3 4-OCHj, 3-C1 ND Obliczono C=47,38, H=3,31, N=9,21 Cl=15,54, S=7,03 Obs. C=47,10;H=3,26,N=9,01 Cl=15,74, S=6,92
244 Cl COOCH3 4-OCH3, 3,5-di-Cl 198-199 Oblczono· C=44,06, H=2,88, N=8,56 Obs.. C=43,59, H=2,77, N=8,44
245 Cl COOCH3 4-OCH3, 3-Br ND Obliczono. C=43,18, H=3,02, N=8,39, S=6,40 Obs . 0=43,25; H=2,97, N=8,40, S=6,59
246 Cl conh2 H ND HRMS 377,0539
247 Cl conh2 4-C1 ND HRMS. 411, 0115
248 Cl conh2 4-F ND HRMS 395,0397,
249 Br conh2 4-F ND Obliczono. C=43,75, H=2,75, N=12,75, Br=18,19, S=7,30 Obs.. C=43,65, H=2,78, N=12,66, Br=l8,13, S=7,21
250 Br conh2 H ND HRMS: 419, 9920
251 Cl COOH H ND HRMS: 377, 0249
252 Cl COOH 4-C1 ND Obliczono: C=46,62; H=2,69, N=10,19; Cl=17,20, S=7,78 Obs.. 0=46,59, H=2,68, N=10,21, Cl=17,25, S=7,73
253 Cl COOH 4-OCH3, 3,5-di-Cl 220 (z rozkł.) Obliczono 0=42,83, H=2,54; N=8,81 Obs C=43,65, H=2,52, N=8,78
254 Cl CH3 H ND Obliczono. 0=55,25, H=4,06, N= 12,08 Obs , C=55,24, H=4,26, N=12,17
180 717
c.d tabeli X
1 2 3 4 5 6
255 Cl ch2oh H 195-197 HRMS: 363,0431
256 Cl ch2oh 4-C1 203-204 Obliczono: C=48,25, H=3,29, N=10,55, Obs . C=48,36; H=3,27, N=10,50
257 Cl (CH2)2COOH 4-C1 212-214 Obliczono: C=49,10; H=3,43; N=9,54 Obs.· C=49,23, H=3,45, N=9,49
258 OCH3 cf3 H 137-138 Obliczono. C=51,38, H=3,55, N=10,57, Obs. C=51,40, H=3,47, N=10,47
Przykład 259.
4-[4-chloro-3-cyjnao-5-[4-(fluoro)fenylo])-lH-pirazolilo-l]-N-[(dimetyloamino)metyleno]benzenosulfonamid.
Zwiększając polamość eluentu stosowanego do oczyszczania sposobem opisanym w przykładzie 234, do 60% octanu etylu, po oddestylowaniu rozpuszczalnika z odpowiednich frakcji uzyskuje się 4-[4-chloro-3-cyjano-5-[4-(fluoro)-fenylo)-lH-pirazohlo-l]-N-[(dimetyloamino)metyleno]benzenosulfonamid (0,485 g, 15%). Metodą wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (MLi+) obliczono: 438, 0779, znaleziono 438, 0714.
Analiza elementarna: dla wzoru C19H15N5O2FC1S:
Obliczono - C = 52,84; H = 3,50; N= 16,22; Cl = 8,21; S = 7,42,
Znaleziono - C = 52,76; H = 3,52; N= 16,12; Cl = 8,ll· S = 7,35
Przykład 260
4-[4-bromo-3 -cyj ano-5 -fenylo-1 H-pirazolilo-1 ] -N-[(dimetyloamino)metyleno]benzenosulfonamid.
180 717
Sposobem podobnym 4-[4-bromo-3-cyjano-5-fenylo-lH-pirazolilo-l]-N-[(dimetyloamino)metyleno]benzenosulfonamid izoluje się podczas oczyszczania przeprowadzonego sposobem opisanym w przykładzie 235 (0,153 g, 28%). Metodą wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (M+) oblicozno: 457, 0208, znaleziono 457, 0157.
Analiza elementarna: dla wzoru Ci9H16N5O2BrS:
Obliczono -C = 49,85; H = 3,56; N= 15,10; Br =17,52; S = 6,87,
Znaleziono -C = 49,85; H = 3,56; N= 15,10; Br =17,52, S = 6,87.
Przykład 261.
H2N
4- [ 1 -(4-fluorofenylo)-3 -(trifluorometylo)-1 H-pirazoihlo-5]benzenosulfonamid.
Etap 1: wytwarzanie N,N-bis(4-metoksybenzylo)-4-(aminosulfonylo)acetofenonu.
Do roztworu 4-(aminosulfonylo)acetofenonu (2,0 g, 9,0 milimoli) w dimetylosulfotlenku (25 ml) dodaje się wodorek sodowy (450 mg, 19,0 milimoli). Całość miesza się w czasie 45 minut i następnie poprzez strzykawkę dodaje się bromek 4-metoksybenzylu (3,5 g, 19,0 mihmoh) w dimetylosulfotlenku (5 ml). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 24 godzin i dodaje do mieszaniny octanu etylu i buforu o pH 7. Wodny roztwór ekstrahuje się octanem etylu. Organiczny roztwór suszy się nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 2:1) i uzyskuje pożądany produkt (815 mg, 21%).
Etap 2. wytwarzanie N,N-bis(metoksybenzylo)-4-[l-(4-fluorofenylo)-3-(tnfluorometylo)-lH-pirazohlo-5]benzenosulfonamidu.
Do 25% roztworu metanolanu sodowego w metanolu (0,2 ml) dodaje się trifluorooctan etylu (75 mg, 53 milimoli) i ochroniony acetofenon uzyskany sposobem opisanym w etapie 1 (235 mg, 0,53 milimole). Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się tetrahydrofuran (0,5 ml) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąw czasie 2 godzin, po czym miesza w temperaturze pokojowej w czasie nocy. Mieszaninę dodaje się do mieszaniny eteru i 1 normalnego kwasu solnego. Organiczną warstwę suszy się i oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując surowy diketon (279 mg), który rozcieńcza się absolutnym etanolem (2,5 ml). Do tej zawiesiny dodaje się pirydynę (49 mg, 0,62 mihmoli) i chlorowodorek 4-fluorofenylohydrazyny (80 mg, 0,50 mihmoh). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 24 godzin i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i przemywa 1 normalnym kwasem solnym. Organiczną warstwę suszy się i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 3 1) i otrzymuje ochroniony pirazol (159 mg, 51%).
Etap 3: wytwarzanie 4-[l-(4-fluorofenylo)-3-tnfluorometylo-lH-pirazolilo-5]benzenosulfonamidu.
Do roztworu ochronionego pirazolu (50 mg, 0,08 mihmoh) w acetonitrylu (1 ml) i wodzie (0,3 ml) dodaje się azotan amonowo-cerowy (360 mg, 0,65 milimoli). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze pokojowej w czasie 16 godzin. Roztwór wylewa się do wody (15 ml)
180 717 i ekstrahuje octanem etylu (2 razy po 25 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaninę heksanu i octanu etylu w stosunku 2:1) i otrzymuje pożądany produkt (13 mg, 42%). W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CD3OD) : 7,88 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,06 (s, 1H).
Przykład 262.
4-[l-(4-metoksyfenylo)-3-(trifluorometylo)-lH-pirazolilo-5]benzenosulfonamid.
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 261. HRMS m/z 397, 0702 (obliczono dla wzoru C17H14N3O3SF3 - 397, 0708).
Badania biologiczne.
Karageninowy test obrzęku opuszki łapy szczura.
Karageninowy test obrzęku opuszki łapy szczura, zasadniczo przeprowadza się przy użyciu materiałów, reagentów i sposobów postępowania opisanych przez Wintera i jego współpracowników, (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111,544 (1962)). Wybiera się szczury rasy Sprague-Dawley, samce, tak aby w każdej grupie średnia waga ciała była tak zbliżona jak tylko jest to możliwe. Szczury pozbawia się żywności i pozostawia z wolnym dostępem do wody w czasie szesnastu godzin przed przeprowadzeniem testu. Szczurom per os (1 ml) podaje się związki zawieszone w nośniku, zawierającym 0,5% metylocelulozy 10,025% środka powierzchniowo czynnego lub sam nośnik. Po upływie jednej godziny w podstopowej iniekcji podaje się 0,1 ml 1% jałowego roztworu karageniny w 0,9% solance i mierzy się objętość stopy, do której przeprowadzono iniekcję przy użyciu wypornościowego pletysmometru połączonego z przetwornikiem ciśnienia z miernikiem cyfrowym. Po upływie trzech godzin od przeprowadzenia iniekcji karageniny, ponownie mierzy się objętość stopy. Sredniąwartość powiększenia stopy dla grupy zwierząt poddawanych działaniu leku porównuje się z wartością uzyskaną dla grupy poddanej działaniu placebo i określa się w procentach zdolność hamowania obrzęku (Ottemess i Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, w Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (j. Lombardino, wydanie 1985)). Procentowa wartość hamowania wskazuje na procentowy spadek w porównaniu z kontrolną objętością stopy, określoną zgodnie z tym sposobem badania. Wyniki badań dla wybranych związków według niniejszego wynalazku zestawia się w tabeli I.
Karageninowy test przeciwbólowy na szczurach.
Karageninowy test przeciwbólowy na szczurach zasadniczo przeprowadza się przy użyciu materiałów, reagentów i sposobów postępowania opisanych przez Hargreaves'a i jego współpracowników (Pain, 32,77 (1988)). Szczury rasy Sprague-Dawley poddaje się działaniu opisanemu uprzednio dla karageninowego testu obrzęku opuszki łapy szczura. Po upływie trzech godzin od podania szczurom karageniny, zwierzęta umieszcza się w specjalnych pleksiglasowych pojemnikach z przezroczystymi podłogami, z umieszczonymi pod podłogą lampami o wysokiej mtensy
180 717 wność, jako źródłem ciepła. Po upływie początkowych dwudziestu minut, rozpoczyna się termiczna stymulacja zarówno na stopy poddane iniekcji jak i na przeciwne boczne stopy niepoddawane iniekcji. Fotoelektryczna komórka wyłącza lampę i zegar, gdy światło zostanie zasłonięte przez podniesienie łapy. Mierzy się czas po upływie, którego szczur podniesie łapę. Czas podniesienia łapy w sekundach, określa się dla grup kontrolnych i poddanych działaniu leku, po czym określa procentową wartość zahamowania nadwrażliwości bólowej metodą podniesienia stopy. Wyniki zestawia się w tabeli XI.
Tabela XI
Przykłady Obrzęk łapy szczura % hamowania @ 10 mg/kg wagi ciała Przeciwbólowy % hamowania @ 30 mg/kg wagi ciała
1 44 94
2 35 38
58 36 65
59 25 41
60 49 39
82 22*
86 42*
98 2*
117 32
129 47*
170 18*
171 14 37
188 32*
197 45* 27
199 35
* Próby przeprowadzono przy zastosowaniu 30 mg/kg wagi ciała.
Badanie aktywności w odniesieniu do COXIi COXII, in vitro.
Związki według niniejszego wynalazku wykazują zdolność hamowania działania COXII in vitro. Zdolność hamowania COX Π przez związki według niniejszego wynalazku zilustrowane w przykładach, oznaczono sposobem opisanym poniżej.
a. Wytwarzanie bakulowirusów z rekombinowanym COX.
Fragment o 2,0 kb, zawierający obszar kodujący zarówno ludzkiego jak i mysiego COX-I lub ludzkiego lub mysiego COX-II, klonuje się do miejsca BamHl w transferowym wektorze pVL1393 bakulowirusa (Invitrogen) w celu wytworzenia transferowych wektorów bakulowirusa dla COX-I i COX-II, sposobem podobnym do opisanego przez D.R.CfReilly i jego współpracowników (Baculovirus Expression Vectors:A Laboratory Manuał (1992)). Rekombinowany bakulowirus izoluje się za pomocą transfektowania 4 pg transferowego wektorowego DNA bakulowirusa do owadzich komórek SF9 (2x10e8) wśród 200 ng liniowanego plazmidu DNA bakulowirusa za pomocą metody z fosforanem wapniowym. Patrz; M.D. Summers i G.E. Smith, A Manuał of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Celi Culture Procedures, Texas Agnc. Exp. Station Buli. 1555 (1987). Rekombmowane wirusy oczyszcza się za pomocą trzykrotnego oczyszczania przez łysinki i uzyskuje hodowlę podstawową o wysokim mianie (10E7-10E8 pfu/ml). W celu przeprowadzenia wytwarzania na dużą skalę, owadzie komórki SF9 zakaża się w fermentorze o pojemności 10 litrów (0,5 x 106/ml) przy użyciu podstawowej hodowli rekombi
180 717 nowanego bakulowirusa, w taki sposób, że częstotliwość zakażeń wynosiła 0,1. Po upływie 72 godzin komórki wiruje się, pastylki z komórkami homogenizuje się w roztworze Tns/sacharoza (50 milimolowy, 25%, pH 8,0), zawierającym 1% 1-propanosulfomanu 3-[(3-cholarmdopropylo)dimetyloaminowego (CHAPS). Homogenat wiruje się przy 10 000 x G w czasie 30 minut i otrzymany górny roztwór przechowuje w temperaturze -8Ó°C przed zastosowaniem do badania aktywności COX.
b. Próba badania aktywności COXI i COXII.
Aktywność COX mierzy się jako zależność tworzenia PGE2 (pg białka) czas, przy użyciu ELISA do określenie uwalniania prostaglandyny. Rozpuszczające CHAPS błony owadzich komórek, zawierające odpowiedni enzym COX inkubuje się w buforze z fosforanem potasowym (50 milimoli), pH 8,0) zawierającym epinefrynę, fenol i hem z dodatkiem kwasu arachidowego (10 pm). Związki wstępnie inkubuje się z enzymem w czasie 10-20 minut przed dodaniem kwasu arachidowego. Jakąkolwiek reakcję pomiędzy kwasem arachidowym i enzymem zatrzymuje się po upływie 10 minut w temperaturze 37°C/temperatury pokojowej, za pomocąprzeprowadzenia 40 pl mieszaniny reakcyjnej do 160 pl buforu ELISA będącego 25 mikromolowym roztworem indometacyny. Utworzoną ilość PGE2 mierzy się za pomocą standardowej metody ELISA (Cayman Chemical). Wyniki zastawia się w tabeli XII.
Tabela XII.
Przykład Ludzki COXII ID50 mikromole Ludzki COX I IDS0 mikromole
1 2 3
1 <0,1 18
2 <0,1 15,0
3 <0,1 >100
4 0,6 37,5
5 <0,1 6,3
6 0,2 78,7
7 14 >100
8 37,7 >100
9 0,1 55,2
10 2,7 >100
12 20 >100
55 22 77,9
56 <0,1 11,7
57 47,9 >100
58 <0,1 5,7
59 <0,1 26,8
60 <0,1 0,8
82 <0,1 1,1
84 <0,1 65,5
85 73,6 >100
86 0,5 >100
180 717 c d tabeli XI
1 2 3
96 6,5 >100
97 96 >100
98 <0,1 1,7
117 0,3 >100
128 1,1 >100
129 <0,1 13,5
130 3,6 12,5
131 0,2 >100
138 0,6 <0,1
170 0,1 >100
171 0,8 >100
172 4,2 >100
173 4,7 >100
174 3,5 100
175 66,9 >100
176 0,3 >100
187 1,1 13,6
188 0,2 19,8
196 0,6 4,1
197 <0,1 3,4
198 4,2 56,5
199 <0,1 <0,1
200 <0,1 0,5
201 <0,1 2,2
202 <0,1 91
203 27 >100
204 6,7 >100
205 <0,1 2,1
259 1,1 >100
260 1,1 >100
261 <0,1 <0,1
262 <0,1 <0,1
Związki według wynalazku stosuje się w grupie farmaceutycznych kompozycji, zawierającychjeden lub więcej związków o wzorze I w połączeniu zjednym lub większąi ilościąmetoksycznych, dopuszczonych do stosowania w farmacji nośników i/lub rozcieńczalników i/lub dodatków (łącznie oznaczonych w niniejszym opisie jako „nośniki”) i jeśli jest to pożądane, inne aktywne składniki. Związki według wynalazku można podawać dowolną odpowiednią drogą korzystnie w postaci farmaceutycznej kompozycji zaadaptowanej do takiej drogi podawania i w
180 717 skutecznej dawce odpowiedniej dla zalecanego leczenia. Związki i kompozycje można podawać danaczyniowo, dootrzewnowe, podskórnie, domięśniowo lub miejscowo.
W celu podawania doustnie, farmaceutyczne kompozycje można formować, na przykład, w postaci tabletek, kapsułek, zawiesin lub płynów. Farmaceutyczną kompozycję korzystme przygotowuje się w postaci jednostki dawkowania, zawierającej szczególną ilość aktywnego składnika. Przykłady takich jednostek dawkowania obejmują tabletki lub kapsułki. Aktywny składnik można także podawać iniekcyjme, w postaci kompozycji, w której, na przykład, jako odpowiedni nośnik stosuje się solankę, dekstrozę lub wodę.
Podana ilość terapeutycznie aktywnego związku i sposób dawkowania konieczny dla zwalczania stanu chorobowego przy pomocy związków i/lub kompozycji zależy od wielu czynników, obejmujących wiek, wagę, płeć, oraz warunki medyczne danego pacjenta, stopnie zaawansowania choroby, drogi i częstotliwości podawania oraz zastosowanego związku i może zmieniać się w szerokim zakresie. Farmaceutyczne kompozycje mogą zawierać aktywny składnik w zakresie od 0,1 do 2000 mg, korzystnie w zakresie od 0,5 do 500 mg i najkorzystniej od 1 do 100 mg. Odpowiednia dzienna dawka wynosi 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała, korzystnie od 0,1 do 50 mg/kg wagi ciała i najkorzystniej od 1 do 20 mg/kg wagi ciała. Dzienną dawkę można podawać w postaci jednej do czterech dawek w czasie doby.
Dla celów terapeutycznych związki według wynalazku zwykle łączy się z odpowiednim jednym lub większą ilością dodatków, właściwych dla wybranej drogi podawania. Jeśli podaje się doustnie, to związki można mieszać z laktozą sacharozą sproszkowaną skrobią estrami celulozy i kwasów alkanowych, alkilowymi estrami celulozy, kwasem stearynowym, stearynianem magnezowym, tlenkiem magnezowym, sodowymi lub wapniowymi solami kwasu fosforowego i siarkowego, żelatyną gumą arabską alginianem sodowym, poliwinylopirolidonem, i/łub alkoholem poliwinylowym, po czym przeprowadza się tabletkowanie lub kapsułkowanie w celu umożliwienia konwencjonalnego podawania. Takie kapsułki lub tabletki mogą zawierać postacie o kontrolowanym uwalnianiu, jak również mogą stanowić zawieśmy aktywnego związku w hydroksypropylometylocelulozie. Postacie do podawania pozajehtowo można wytwarzać jako wodne lub mewodne, izotomczne, jałowe roztwory lub zawiesiny. Takie roztowory i zawieśmy można wytwarzać z jałowych proszków lub granulek, zawierających jeden lub większą ilość nośników lub rozcieńczalników polecanych do stosowania w postaciach przeznaczonych do podawania doustnie. Związki można rozpuszczać w wodzie, glikolu polietylenowym, glikolu propylenowym, etanolu, oleju kukurydzianym, oleju z nasion bawełny, oleju arachidowym, oleju sezamowym, alkoholu benzylowym, chlorku sodowym i/lub różnych buforach. Inne dodatki i zmiany sposobu podawania są dobrze znanymi w farmacji.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe l-[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy o wzorze I
    w którym R1 oznacza grupę 4-(aminosulfonylo)fenylową, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, C\_6 chlorowcoalkil, grupę karboksylową, C^g alkoksykarbonyl, C^g karboksyalkil, grupę aminokarbonylową, grupę Cb6 aminokarbonyloalkilową, grupę C!.6 N-alkiloaminokafbonylową, grupę N-aryloaminokarbonylową, grupę hydroksyalkilową, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę C].1O alkilową, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę C^g hydroksyalkilową, grupę alkoksylową, grupę Cb6 alkilosulfonylową; w którym R4 oznacza grupę arylową, grupę C3.7 cykloalkilową, grupę C3.7 cykloalkenylowąi grupę heterocykliczną wybraną spośród podstawników, takich jak, pirazynyl, benzodioksylil, tienyl, benzodioksanyl, furyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzotienyl, dihydrobenzopiranyl, pirydyl, dihydrobenzotiopiranyl;
    w którym R4 oznacza grupę ewentualnie podstawioną podstawnikiem, takim jak, atom chlorowca, grupa Cj_6 alkilotiolowa, C,.1O alkil, grupa C^g alkilosulfonylową, grupa cyjanowa lub karboksylowa, grupa C].6 alkoksykarbonylowa, grupa aminokarbonylowa, grupa C^g chloro wcoalkilowa, grupa hydroksylowa, grupa C^g alkoksylowa, grupa C^g hydroksyalkilową, grupa Cj-g chlorowcoalkoksylowa, grupa aminowa, grupa C^g Ν,Ν-dialkiloaminowa, morfolinyl, grupa nitrowa, grupa o wzorze
    R7 ^ΝγΟΗ3
    O w której R7 oznacza atom wodoru;
    w którym aryl oznacza fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan, bifenyl, przy czym R21R3 mają inne znaczenie niż atom wodoru, ponadto R2 ma inne znaczenie niż karboksyl kiedy R3 oznacza atom wodoru i kiedy R4 oznacza fenyl; ponadto R4 ma inne znaczenie niż niepodstawiony tienyl kiedy R2 oznacza trifluorometyl, przy czym R4 ma inne znaczenie niż naftyl, lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę fenylową, podstawioną grupą sulfamylową;
    w którym R2 oznacza grupę fluorometylową, difluorometylową, trifluorometylową, chlorometylową, dichlorometylową, trichlorometylowa, pentafluoroetylową, heptafluoropropylową, difluorochlorometylową, dichlorofluorometylową, difluoroetylową, difluoropropylową, dichloroetylową, dichloropropylową, cyjanową, karboksylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, izopropoksykarbonylową, Illrz.butoksykarbonylową, propoksykarbonylową, butoksykarbonylową, izobutoksykarbonylową, pentoksykarbonylową, aminokarbonylową, N-metyloaminokarbonylową, N-etyloaminokarbonylową, N-izopropyloaminokarbonylową, N-pro180 717 pyloaminokarbonylową N-butyloaminokarbonylową N-izobutyloaminokarbonylową N-IIIrz. butyloammokarbonylową N-pentyloaminokarbonylową N-fenyloaminokarbonylową N-(3-fluorofenylo)-aminokarbonylową, N-(4-metylofenylo)aminokarbonylową N-(3-chlorofenylojaminokarbonylową N-(4-metoksyfenylo)aminokarbonylową cyklopentyloaminokarbonylową cykloheksyloaminokarbonylową hydroksypropylową hydroksymetylową lub hydroksyetylową w którym R3 oznacza atom wodoru, w którym R4 oznacza grupę fenylową, naftylową bifenylową cykloheksylową cyklopentylową cykloheptylową 1-cykloheksenylową 2-cykloheksenylową 3-cykloheksenylową 4-cykloheksenylową 1-cyklopentenylową pirydylową oksazolilową fiirylową oraz pirazynylową w którym R4 jest ewentualnie podstawiony podstawnikiem, takim jak, atom fluoru, chloru lub bromu, grupą metylotiolową metylową, etylową izopropylową IITrz.-butylową izobutylową cyjanową karboksylową metoksykarbonylową etoksykarbonylową izopropoksykarbonylową Ulrz.butoksykarbonylową propoksykarbonylową butoksykarbonylową izobutoksykarbonylową pentoksykarbonylową aminokarbonylową fluorometylową difluorometylową trifluorometylową chlorometylową dichlorometylową trichlorometylową pentafluoroetylową heptafluoropropylową dichlorofluorometylową difluoroetylową difluoropropylową dichloroetylową dichloropropylową hydroksylową metoksylową metylenodioksylową etoksylową propoksylową n-butoksylową hydroksypropylową hydroksymetylową hydroksyetylową trifluorometoksylową aminową N-metyloaminową Ν,Ν-dimetyloaminową grupą o wzorze
    R7
    N CH3
    w której R7 oznacza atom wodoru;
    lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, którym jest 4-[5-(4-metylofenylo)-3-(tnfluorometylo)-1 H-pirazohlo-1 ]-benzenosulfonamid.
  4. 4. Związek o wzorze I
    (l) w którym R1 oznacza grupę 4-(aminosulfonylo)fenylową w którym R2 oznacza Cb6 chlorowcoalkil, grupę cyjanową karboksylową grupę Ομ6 alkoksykarbonylową grupę ϋμ6 karboksyalkilową grupę aminokarbonylową grupę N-alkiloaminokarbonylową grupę N-aryloaminokarbonylową lub grupę ϋμ6 hydroksyalkilową w którym R31R4 łącznie tworzą grupę o wzorze
    R6_ w którym m oznacza liczbę 2;
    180 717 w którym R6 oznacza podstawnik, taki jak €μιο alkil, grupa Cb6 alkoksylową; gdzie aryl oznacza fenyl, tetrahydronaftyl, indan, btfenyl; lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R2 oznacza grupę fluorometylową difluorometylową tnfluorometylową chlorometylową dichlorometylową trichlorometylową pentafluoroetylową heptafluoropropylową difluorochlorometylową dichlorofluorometylową difluoroetylową difluoropropylową dichloroetylową dichloropropylową cyjanową, karboksylową metoksykarbonylową etoksykarbonylową izopropoksykarbonylową Illrz.butoksykarbonylową propoksykarbonylową butoksykarbonylową izobutoksykarbonylową, pentoksykarbonylową aminokarbonylową N-metyloaminokarbonylową N-etyloaminokarbonylową N-izopropyloaminokarbonylową N-propyloaminokarbonylową N-butyloaminokarbonylową N-izobutyloammokarbonylową N-IIIrz.butyloaminokarbonylową N-pentyloaminokarbonylową N-fenyloammokarbonylową N-(3-fluorofenylo)ammokarbonylową N-(4-metylofenylojaminokarbonylową N-(3 -chloro fenylojaminokarbonylową N-(4-metoksyfenylo)- ammokarbonylową cykloheksyloaminokarbonylową hydroksypropylową hydroksymetylową oraz hydroksy ety Iową; oraz w którym R6 oznacza podstawnik, taki jak, atom fluoru, chloru, bromu, grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, Illrz.butylowa, izobutylowa, fluorometylowa, difluorometylowa, tnfluorometylową, chlorometylową, dichlorometylową, trichlorometylowa, pentafluoroetylowa, heptafluoropropylową, difluorochlorometylową, dichlorofluorometylowa, difluoroetylowa, difluoropropylową, dichloroetylowa, dichloropropylową, metoksylowa, metylenodioksylowa, etoksylowa, propoksylowa, n-butoksylowa, aminowa i nitrowa; lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, którym jest 4-[4,5-dihydro-3-(trifluorometylo)-lH-benz[g]mdazolilo-1 ]benzenosulfonamid.
  7. 7. Związek o wzorze II:
    w którym R2 oznacza atom wodoru, Cj_6 chlorowcoalkil, grupę Ομ6 alkoksykarbonylową grupę cyjanową, grupę aminokarbonylową grupę aryloaminokarbonylową grupę C].6 karboksyalkilową lub grupę hydroksyalkilową w którym R3 oznacza atom wodoru, lub atom chlorowca; oraz w którym R4 oznacza grupę arylową C3.10 cykloalkenylową lub heterocykliczną w którym R4 oznacza grupę ewentualnie podstawioną podstawnikiem, takim jak, atom chlorowca, grupa Cj.g alkilotiolowa, grupa ϋμ6 alkilosulfonylowa, grupa cyjanowa lub nitrowa, grupa Ομ6 chlorowcoalkilowa, grupa alkilowa, grupa Ομ6 alkoksylową, grupa Cb6 chlorowcoalkoksylowa, grupa heterocykliczna wybrana spośród podstawników, takich jak, pirazynyl, benzodioksylil, tienyl, benzodioksanyl, furyl, benzofuryl, dihydrobenzoftiryl, benzotienyl, dihydrobenzopiranyl, pirydyl, dihydrobenzotiopiranyl;
    oraz grupa aminowa,; gdzie aryl oznacza fenyl, tetrahydronaftyl, indan, bifenyl, przy czym R4 ma inne znaczenie niż niepodstawiony tienyl kiedy R2 oznacza trifluorometyl, ponadto R2 i R3 mają inne znaczenie niż atom wodoru, lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
  8. 8. Związek, którym jest 4-[5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-3-(difluorometylo)-lH-pirazolilo-1 ]benzenosulfonamid.
    180 717
  9. 9. Związek o wzorze I w którym R1 oznacza grupę fenylowąpodstawionąpodstawnikiem takim jak, atom chlorowca, grupa sulfamylowa, oraz grupa o wzorze
    CLZO V ZR5 —S~N=C-N ·
    R5 ’ w którym R2 oznacza atom wodoru, Ομιο alkil, Ομ6 chlorowcoalkil, grupę cyjanową lub karboksylową, €μ6 alkoksykarbonyl, ϋμ6 karboksyalkil, €μιο cyjanoalkil, C]_6 alkoksykarbonylocyjano C2.6 alkenyl, grupę Ομ6 alkoksylową, grupę aminokarbonylową, grupę Cb6 aminokarbonyloalkilową, grupę N-aryloaminokarbonylową, grupę C^N-alkilo-N-aryloaminokarbonylową, grupę C3.7 cykloalkiloaminokarbonylową, grupę Cb6 karboksyalkiloaminokarbonylową, grupę Ομ6 hydroksyalkilową, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę Ομ6hydroksyalkilową, grupę ϋμ6 alkoksylową, grupę C,_6 alkilotiolową, i grupę C3.7 cykloalkilową;
    w którym R4 oznacza grupę arylo-C2.6-alkenylową, grupę arylową, grupę C3.7 cykloalkilową, grupę C3.7 cykloalkenylową i grupę heterocykliczną wybraną spośród podstawników, takich jak, pirazynyl, benzodioksylil, tienyl, benzodioksanyl, furyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzotienyl, drhydrobenzopiranyl, pirydyl, dihydrobenzotiopiranyl;
    w którym R4 oznacza grupę ewentualnie podstawioną podstawnikiem, takim jak, atom chlorowca, grupa ϋμ6 alkilotiolowa, Ομιο alkil, grupa C2^ alkenylowa, grupa ϋμ6 alkilosulfonylowa, grupa cyjanowa lub karboksylowa, grupa ϋμ6 alkoksykarbonylowa, grupa ammokarbonylowa, grupa Cj.6 chlorowcoalkilowa, grupa hydroksylowa, grupa ϋμ6 alkoksylową, grupa C]_6 hydroksyalkilową, grupa Cb6 chlorowcoalkoksylowa, grupa sulfamylowa, grupa €μ6 alkiloaminokarbonylowa, grupa aminowa, grupa Cb6N,N-dialkiloaminowa, grupa morfolinowa, grupa nitrowa, w którym R5 oznacza metyl; oraz w którym aryl oznacza fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan, bifenyl, przy czym R1 ma inne znaczenie niż fenyl podstawiony grupą sulfamyIową, kiedy R2 oznacza atom wodoru, €μ6 chlorowcoalkil, grupę cyjanową lub karboksylową, Cb6 alkoksykarbonyl, Cb6 karboksyalkil, grupę ϋμ6 alkilotiolową, grupę aminokarbonylową, grupę Ομ6 aminokarbonyloalkilową, grupę €μ6 N-alkiloaminokarbonylową, grupę N-aryloaminokarbonylową, grupę Cb6 Ν,Ν-dialkiloaminokarbonylową, grupę Ομ6 N-alkilo-N-aryloaminokarbonylową, grupę Cb6 hydroksyalkilową, i kiedy R3 oznacza atom wodoru, grupę €μιο alkilową, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę C μ6 hydroksyalkilową, grupę ϋμ6 alkoksylową, grupę Cb6 alkilotiolową, grupę €μ6 alkilosulfonylową;
    kiedy R4 oznacza grupę arylową, grupę C3.7 cykloalkilową, grupę C3.7 cykloalkenylową lub grupę heterocykliczną;
    gdzie R4 oznacza grupę ewentualnie podstawionąpodstawnikiem, takim jak, atom chlorowca, grupa ϋμ6 alkilotiolowa, grupa Cb6 alkilosulfmylowa, €μι0 alkil, grupa ϋμ6 alkilosulfonylowa, grupa cyjanowa lub karboksylowa, grupa C,^ alkoksykarbonylowa, grupa aminokarbonylowa, grupa Cb6 chlorowcoalkilowa, grupa hydroksylowa, grupa C]_6 alkoksylową, gru6
    180 717 pa Cj.6 hydroksyalkilowa, grupa C].6 chlorowcoalkoksylowa, grupa sulfamylowa, grupa aminowa, grupa Cj_6 N-aryloammowa, grupa C^gNjN-dialkiloaminowa, morfolinyl;
    grupa nitrowa, grupa o wzorze
    R7 i
    w której R7 oznacza atom wodoru;
    przy czym R2 ma inne znaczenie niż metyl, gdy R3 oznacza atom wodoru i gdy R4 oznacza fenyl, przy czym R4 ma inne znaczenie niż fenyl lub 4-chlorofenyl, gdy R2 oznacza metyl i R3 oznacza brom;
    przy czym R4 ma inne znaczenie niż arylo-C2-C6-alkenyl, gdy R3 oznacza karboksyl, aminokarbonyl lub etoksykarbonyl;
    lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, w którym R1 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą sulfamylową w którym R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową etylową izopropylową Hlrz.butylową izobutylową heksylową fluorometylową difluorometylową trifluorometylową chlorometylową dichlorometylową trichlorometylową pentafluoroetylową heptafhioropropylową difluorochlorometylową dichlorofluorometylową difluoroetylową difluoropropylową dichloroetylową dichloropropylową cyjanową karboksylową metoksykarbonylową etoksykarbonylową izopropoksykarbonylową IHrz.butoksykarbonylową propoksykarbonylową butoksykarbonylową izobutoksykarbonylową pentoksykarbonylową acetylową propionylową butyrylową izobutyrylową walerylową izowalerylową piwaloilową heksanoilową trifluoroacetylową cyjanometylową etoksykarbonyłocyjanoetenylową difluoroacetylową difluoroacetamidylową Ν,Ν-dimetylodifluoroacetamidylową N-fenylodifluoroacetamidylową metoksylową etoksylową aminokarbonylową aminokarbonylometylową N-metylo-N-fenyloaminokarbonylową cyklopentyloaminokarbonylową cykloheksyloaminokarbonylowa, karboksymetyloaminokarbonylową hydroksyetylową hydroksymetylową lub hydroksypropylową w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową etylową izopropylową Illrz.butylową izobutylową heksylową atom fluoru, chloru lub bromu, grupę cyjanową metoksylową metylotiolową cyklopropylową cyklopentylową hydroksypropylową hydroksymetylową oraz hydroksyetylową oraz w którym R4 oznacza grupę fenyloetenylową fenylową naftylową bifenylową cykloheksylową cyklopentylową cykloheptylową 1-cykloheksenylową 2-cykloheksenylową 3-cykloheksenylową 4-cykloheksenylową 1-cyklopentenylową 4-cyklopentenylową benzofurylową 2,3-dihydrobenzofurylową 1,2,3,4-tetrahydronaftylową benzotienylową benzodioksohlową benzodioksanylową pirydylową tienylową furylową oraz pirazynylową w którym R4 jest ewentualnie podstawiony podstawnikiem takim jak, atom fluoru, chloru lub bromu, grupą metylotiolową metylową etylową propylową izopropylową Illrz.butylową izobutylową heksylową etylenową propenylową metylosulfonylową cyjanową karboksylową metoksykarbonylową etoksykarbonylową izopropoksykarbonylową Illrz.butoksykarbonylową propoksykarbonylową butoksykarbonylową izobutoksykarbonylową pentoksykarbonylową aminokarbonylową fluorometylową difluorometylową trifluorometylową chlorometylową dichlorometylową trichlorometylową pentafluoroetylową heptafluoropropylową bromodifluorometylową difluorochlorometylową dichlorofluorometylową difluoroetylową difluoropropylową dichloroetylową dichloropropylową hydroksylową metoksylową metylenodioksylową etoksylową propoksylową n-butoksylową sulfamylową metyloaminosulfonylową hydroksypropylową hydroksyizopropylową hydroksymetylową hydroksyety180 717
    Iową tnfluorometoksylową aminową N-etylo-N-metyloaminową N,N-dimetyloammową
    Ν,Ν-dietyloaminową morfolinową nitrową lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
  11. 11. Związek o wzorze I
    (l) w którym R1 oznacza grupę 4-(aminosulfonylo)fenylową w którym R2 oznacza C]_6 chlorowcoalkil, w którym R31R4 łącznie tworzą grupę o wzorze
    (CH2)m
    I l I w którym m oznacza liczbę 2;
    lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, w którym R2 oznacza grupę fluorometylową difluorometylową trifluorometylową chlorometylową dichlorometylową trichlorometylową pentafluoroetylową heptafluoropropylową difluorochlorometylową dichlorofluorometylową difluoroetylową difluoropropylową dichloroetylową dichloropropylową lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, którym jest 4-[4,5-dihydro-3-trifluorometylo-lH-tieno[3, 2g] mdazohlo-1 ]benzenosulfonamid.
  14. 14. Związek wybrany z grupy związków, która to grupa obejmuje 4-[3-(difluorometylo)-4,5-dihydro-7-metoksy-1 H-benz[g]mdazolilo-1 ]benzenosulfonamid;
    4- [3 -(difluoromety lo)-4,5-dihydro-7-metylo-1 H-benz[g] indazolilo-1 ]benzenosulfonamid;
    4-[4,5-dihydro-7-metoksy-3-(trifluorometylo)-lH-benz[g]indazohlo-l]benzenosulfonamid;
    4-[4,5-dihydro-7-metylo-3-(tnfluorometylo)- lH-benz[g] indazolilo-1 ]benzenosulfonamid;
    [l-(4-ammosulfonylofenylo)-4,5-dihydro-7-metoksy-lH-benz[g]mdazolilo-3]karboksylan metylu.
    * * *
PL94314695A 1993-11-30 1994-11-14 N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL PL180717B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/160,594 US5466823A (en) 1993-11-30 1993-11-30 Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US08/223,629 US5521207A (en) 1993-11-30 1994-04-06 Substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
PCT/US1994/012720 WO1995015316A1 (en) 1993-11-30 1994-11-14 Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314695A1 PL314695A1 (en) 1996-09-16
PL180717B1 true PL180717B1 (pl) 2001-03-30

Family

ID=26857022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94314695A PL180717B1 (pl) 1993-11-30 1994-11-14 N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5760068A (pl)
EP (1) EP0731795B1 (pl)
JP (3) JP3025017B2 (pl)
KR (3) KR100263817B1 (pl)
CN (4) CN1061036C (pl)
AT (4) ATE233245T1 (pl)
CA (4) CA2177576C (pl)
CY (2) CY2237B1 (pl)
CZ (1) CZ294630B6 (pl)
DE (6) DE69422306T4 (pl)
DK (3) DK0924201T3 (pl)
ES (4) ES2193609T3 (pl)
FI (1) FI115053B (pl)
FR (1) FR09C0007I2 (pl)
GR (1) GR3032696T3 (pl)
HK (2) HK1013649A1 (pl)
HU (1) HU223824B1 (pl)
LU (2) LU90698I2 (pl)
NL (1) NL300024I2 (pl)
NO (1) NO306460B1 (pl)
NZ (3) NZ336428A (pl)
PL (1) PL180717B1 (pl)
PT (3) PT923933E (pl)
RO (1) RO118291B1 (pl)
RU (1) RU2139281C1 (pl)
WO (1) WO1995015316A1 (pl)

Families Citing this family (250)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716991B1 (en) 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
AU3815495A (en) * 1994-11-08 1996-05-31 Eisai Co. Ltd. Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
RU2169143C2 (ru) * 1995-05-25 2001-06-20 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов
WO1996038418A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0833622B8 (en) * 1995-06-12 2005-10-12 G.D. Searle &amp; Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
CA2224563A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
US5968974A (en) 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
GB9520584D0 (en) * 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0859642A2 (en) * 1995-10-17 1998-08-26 G.D. Searle & Co. Method of detecting cyclooxygenase-2
EP1640003A2 (en) * 1996-02-13 2006-03-29 G.D. SEARLE &amp; CO. Compositions comprising a Cyclooxygenase-2 Inhibitor and a Leukotriene B4 receptor antagonist
WO1997029774A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 G.D. Searle & Co. Combinations, having immunosuppressive effects, containing a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene a4 hydrolase inhibitor
DK0888127T3 (da) 1996-02-13 2002-04-08 Searle & Co Kombinationer med immunoundertrykkende virkninger indeholdende cyclooxygenase-2-inhibitorer og 5-lipooxygenaseinhibitortorer
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
RO121338B1 (ro) * 1996-04-12 2007-03-30 G.D. Searle & Co. Derivaţi de benzensulfonamidă, procedeu de preparare a acestora, compoziţie farmaceutică şi utilizarea ca inhibitori de cox-2
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
DK0932402T3 (da) * 1996-10-15 2004-11-08 Searle Llc Metode til anvendelse af cyclooxygenase-2-inhibitorer ved behandling og forebyggelse af neoplasi
IT1287174B1 (it) * 1996-11-15 1998-08-04 Angelini Ricerche Spa Diaril-ciclometilenpirazoli farmacologicamente attivi,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
TR199901703T2 (xx) * 1996-11-19 2000-07-21 G.D. Searle & Co. Siklooksijenaz-2 inhibit�rlerini anti-anjiyojenik ajanlar olarak kullanma y�ntemi.
WO1998043648A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia
UA68348C2 (en) * 1997-04-18 2004-08-16 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AUPO941497A0 (en) * 1997-09-24 1997-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
AU750356B2 (en) * 1997-09-24 2002-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5-diphenylpyrazole derivatives
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
AUPP042397A0 (en) * 1997-11-18 1997-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 5-arylpyrazole compounds
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
AU3387999A (en) * 1998-04-08 1999-10-25 Abbott Laboratories Pyrazole inhibitors of cytokine production
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
USRE39708E1 (en) 1998-08-07 2007-06-26 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
EP1126841B1 (en) * 1998-11-02 2004-12-15 Merck & Co., Inc. Combinations of a 5ht1b/1d agonist and a selective cox-2 inhibitor for the treatment of migraine
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
AU4308300A (en) * 1999-05-03 2000-11-17 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
IL136025A0 (en) * 1999-05-14 2001-05-20 Pfizer Prod Inc Combination therapy for the treatment of migraine
US6573290B1 (en) * 1999-05-17 2003-06-03 Ilex Oncology, Inc. DFMO and celecoxib in combination for cancer chemoprevention and therapy
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
EP1104759B1 (en) 1999-12-03 2003-10-22 Pfizer Products Inc. Heteroaryl phenyl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
EP1104758B1 (en) 1999-12-03 2003-07-23 Pfizer Products Inc. Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
ES2193921T3 (es) 1999-12-03 2003-11-16 Pfizer Prod Inc Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos.
BR0016031A (pt) 1999-12-03 2002-07-23 Pfizer Prod Inc Derivados de heterociclo-alquilsulfonil pirazol como agentes antiinflamatórios/analgésicos
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
NZ513964A (en) * 1999-12-08 2004-01-30 Pharmacia Corp Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
JP2003523954A (ja) * 1999-12-08 2003-08-12 ファルマシア コーポレイション 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物
UA74539C2 (en) * 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
NZ519781A (en) 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
AU2001244608A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused heterocyclic derivatives, their production and use
JP2003531202A (ja) * 2000-04-25 2003-10-21 ファルマシア・コーポレーション ３，４−ジ（カルボシクリルまたはヘテロシクリル）チオフェンの位置選択的合成
US6403629B2 (en) * 2000-05-02 2002-06-11 J.B. Chemical And Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds for therapeutic use
AR035642A1 (es) 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
RU2003100874A (ru) * 2000-06-13 2004-06-27 Вайс (Us) Болеутоляющие и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2
TR200001872A2 (tr) * 2000-06-26 2002-01-21 Fako �La�Lari A.� 4-[5-(4-Metilfenil-3-(triflorometil)-1H-pirazol-1-il] benzensulfonamit' in yeni kristal biçimi "Biçim I" ve bu ürünün üretilmesine ilişkin yöntem.
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
DK1303265T3 (da) 2000-07-20 2007-11-12 Lauras As Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
EP1363649A1 (en) * 2000-12-15 2003-11-26 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
EP1401460A2 (en) * 2000-12-15 2004-03-31 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
JP2004522754A (ja) * 2001-02-02 2004-07-29 ファルマシア・コーポレーション 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
EP1273582B1 (en) 2001-07-05 2005-06-29 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazoles as anti-inflammatory/analgesic agents
DE10135027A1 (de) * 2001-07-18 2003-02-06 Solvay Pharm Gmbh Verwendung Trifluoracetylalkyl-substituierter Phenyl-, Phenol- und Benzoylderivate in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Obestias und deren Begleit- und/oder Folgeerkrankungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
GB0119477D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
JP2005501083A (ja) * 2001-08-10 2005-01-13 ファルマシア・コーポレーション 炭酸脱水酵素阻害剤
US20030220376A1 (en) * 2001-08-10 2003-11-27 Pharmacia Corporation Methods for treating carbonic anhydrase mediated disorders
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
US20030114418A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP2005506983A (ja) * 2001-09-19 2005-03-10 ファルマシア・コーポレーション 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物
AR036608A1 (es) * 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
DE10162121A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
TW562937B (en) * 2002-03-26 2003-11-21 Nanya Technology Corp Method for fast determining defect type of word line
US7026346B2 (en) * 2002-04-08 2006-04-11 The Ohio State University Research Foundation Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells
CA2481934A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
BR0309337A (pt) * 2002-04-18 2005-02-15 Pharmacia Corp Monoterapia para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox2)
MXPA04010952A (es) * 2002-05-09 2005-01-25 Pharmacia Corp Compuestos de pirazolilo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
MXPA04011654A (es) * 2002-05-24 2005-03-07 Pharmacia Corp Sintesis de diarilpirazoles.
EP1515703A1 (en) * 2002-06-21 2005-03-23 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
JP2006501179A (ja) 2002-06-27 2006-01-12 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
AU2003279622A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
KR100467668B1 (ko) * 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
ES2263058T3 (es) * 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
WO2004047752A2 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of celcoxib
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP2339328A3 (en) 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20040220249A1 (en) * 2003-01-29 2004-11-04 Children's Medical Center Corporation Prevention of surgical adhesions using selective COX-2 inhibitors
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20060142368A1 (en) * 2003-04-08 2006-06-29 Ching-Shih Chen Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
AU2004237438B2 (en) * 2003-05-07 2011-01-20 Osteologix A/S Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
GB0319037D0 (en) * 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
SI1696907T1 (sl) * 2003-10-03 2013-12-31 The Ohio State University Research Foundation Inhibitorji signaliziranja PDK-1/AKT
US20060079566A1 (en) * 2003-10-03 2006-04-13 Ching-Shih Chen PDK-1/Akt signaling inhibitors
WO2005054204A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Synchrony Biosciences, Inc. Pharmaceutical compounds that regenerate in vivo
EP1690852A1 (en) 2003-12-01 2006-08-16 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd Novel target protein of anticancer agent and novel anticancer agent (spnal) corresponding thereto
US7067159B2 (en) 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
US7070816B2 (en) 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
US7927821B2 (en) * 2004-04-12 2011-04-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of screening for compounds which bind G protein-coupled receptors
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
BRPI0518062A (pt) * 2004-10-28 2008-10-28 Celgene Corp uso de um modulador de pde4, ou um sal, solvato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica
CA2589167A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Extended release pharmaceutical composition of celecoxib
JP5475235B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2006133926A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Carex Sa Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
ES2525217T3 (es) * 2005-06-27 2014-12-19 Exelixis Patent Company Llc Moduladores de LXR basados en imidazol
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US20090018091A1 (en) 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
EP1954685A4 (en) 2005-11-16 2009-11-11 Nitromed Inc FUROXANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
KR20090094125A (ko) 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
FR2911136B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100111858A1 (en) * 2007-01-19 2010-05-06 Howard Carol P Diangostic and Therapeutic Cyclooxygenase-2 Binding Ligands
CA2682393C (en) 2007-04-11 2015-03-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-membered heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
US8039502B2 (en) 2007-07-24 2011-10-18 The Ohio State University Research Foundation Anti-infective agents against intracellular pathogens
US20090062364A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched celecoxib
US8501778B2 (en) 2008-06-20 2013-08-06 Nhwa Pharma. Corporation Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
BRPI0919873B8 (pt) 2008-10-22 2021-05-25 Array Biopharma Inc compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores da trk quinase, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
US8785466B2 (en) * 2008-10-31 2014-07-22 Loyola University Chicago Methods of using proteinacious channels to identify pharmaceutical treatments and risks, and treatments resulting therefrom
US8686017B2 (en) * 2008-10-31 2014-04-01 Loyola University Chicago Methods of using proteinacious channels to identify pharmaceutical treatments and risks, and treatments resulting therefrom
US20120108823A1 (en) 2009-04-22 2012-05-03 The Ohio State University Research Foundation Anti-francisella agents
WO2010150144A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
WO2011050944A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Formulations containing celecoxib
WO2011055233A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing celecoxib polymorph
CA2829790C (en) 2010-03-30 2018-06-05 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
EP2635274B1 (en) * 2010-11-01 2017-12-06 The Ohio State University Research Foundation Anti-staphylococcal celecoxib derivatives
CN102746231A (zh) * 2011-04-20 2012-10-24 天津药物研究院 塞来昔布制备工艺
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
EP2861562B1 (en) * 2012-06-14 2018-05-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pyrazole derivatives as inhibitors of stat3
CN102746232A (zh) * 2012-07-03 2012-10-24 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种塞来昔布杂质的制备方法
WO2014012074A2 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing nonoate (nitrogen-bound) sulfonamide-linked-coxib anti-cancer agents
WO2014012000A2 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Euclises Pharmaceuticals, Inc. No-releasing guanidine-coxib anti-cancer agents
WO2014018888A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 Confluence Life Sciences Inc. 4-alkoxy/aralkoxy-5-substituted-pyrrolopyrimidine compounds as tak1 inhibitors in disease treatment
ES2666144T3 (es) 2012-12-28 2018-05-03 Dow Agrosciences Llc Mezclas fungicidas sinérgicas para control fúngico en cereales
US9107947B2 (en) 2013-01-31 2015-08-18 The Penn State Research Foundation Anti-cancer compositions and methods
US10131654B2 (en) * 2013-03-08 2018-11-20 Translational Drug Development, Llc Pyrazole compounds and methods of use thereof
KR20150130405A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 베르선 코포레이션 트롬빈의 억제제로서의 할로게노피라졸
PT2968297T (pt) 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corp Compostos aromáticos multissubstituídos como inibidores da serina protease
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
CN104974091B (zh) * 2014-04-10 2018-01-02 沈阳药科大学 3‑甲基‑1,5‑二芳基吡唑类化合物及其制备方法和用途
WO2016044662A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
PL3699181T3 (pl) 2014-11-16 2023-05-22 Array Biopharma, Inc. Postać krystaliczna wodorosiarczanu (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo) - pirolidyn-1-ylo)-pirazolo[1,5-a]pirimidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksyamidu
CA2972405A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds as fungicides
AU2015374458B2 (en) 2014-12-30 2018-02-15 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds with fungicidal activity
RU2702697C2 (ru) 2014-12-30 2019-10-09 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Использование пиколинамидных соединений с фунгицидной активностью
RU2703402C2 (ru) 2014-12-30 2019-10-16 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пиколинамиды с фунгицидной активностью
WO2016109305A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamides as fungicides
EP3247353A4 (en) 2015-01-23 2018-07-04 Confluence Life Sciences, Inc. Heterocyclic itk inhibitors for treating inflammation and cancer
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
ES2931460T3 (es) 2015-02-27 2022-12-29 Verseon Int Corporation Compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de serina proteasa
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
CN114209707A (zh) 2015-05-28 2022-03-22 瑞迪博士实验室有限公司 用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物
CN104945388A (zh) * 2015-07-09 2015-09-30 南京大学 4-(3-(3-(4-氯香豆素)-酰腙)-5-苯基-吡唑)苯磺酰胺类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
AU2017218437A1 (en) 2016-02-10 2018-08-23 Cocoon Biotech Inc. Compositions including benzenesulfonamide-containing non-steroidal anti-inflammatory drugs silk fibroin and a gelling agent and uses thereof
GEP20227339B (en) 2016-04-04 2022-01-25 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
CA3024603A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Charles Todd Eary Process for the preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
WO2017208069A2 (en) 2016-05-27 2017-12-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral composition of celecoxib for treatment of pain
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
EP3618626A4 (en) 2017-05-02 2020-12-02 Dow Agrosciences LLC USE OF AN ACYCLIC PICOLINAMIDE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR FUNGAL GRASS INFESTATION
TW201842851A (zh) 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
TWI774761B (zh) 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111566095B (zh) 2017-11-03 2024-09-27 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
AU2019317625A1 (en) 2018-08-10 2021-02-18 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrimidine ITK inhibitors
CN111039982A (zh) * 2018-10-12 2020-04-21 南京大学 一类含新型磷脂胺骨架的吡唑磺胺衍生物的设计、合成
CA3115684A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Dow Agrosciences Llc Methods for sythesis of oxypicolinamides
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
EP3962897A4 (en) 2019-05-02 2022-12-14 Aclaris Therapeutics, Inc. SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINES AS JAK INHIBITORS
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2022149937A2 (ko) 2021-01-08 2022-07-14 서울대학교 산학협력단 골관절염 치료를 위한 건조된 세포 분비물 기반 치료제
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114292235B (zh) * 2021-12-29 2023-04-14 江苏天和制药有限公司 一种地拉考昔的制备和提纯方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146721A (en) * 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3940418A (en) * 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
GB8814587D0 (en) * 1988-06-20 1988-07-27 Erba Carlo Spa Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives & process for their preparation
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5387693A (en) * 1991-08-08 1995-02-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole intermediate compounds
US5134155A (en) * 1991-08-08 1992-07-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole compounds and their use as HMG-coA reductase inhibitors
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DK0638071T3 (da) * 1992-12-28 1997-10-27 Eisai Co Ltd Heterocykliske carboxylsyrederivater, der bindes til retenoidreceptorer (RAR)
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
HK1013649A1 (en) 1999-09-03
CN1495170A (zh) 2004-05-12
CN1141630A (zh) 1997-01-29
HK1021935A1 (en) 2000-07-21
DE69432193T2 (de) 2004-01-15
JP3921451B2 (ja) 2007-05-30
NO306460B1 (no) 1999-11-08
CA2276945C (en) 2006-08-01
CA2276946A1 (en) 1995-06-08
FI962249A0 (fi) 1996-05-29
NZ336428A (en) 2005-02-25
PT924201E (pt) 2002-06-28
DE69432193D1 (de) 2003-04-03
DE69422306T2 (de) 2000-05-18
HUT74180A (en) 1996-11-28
DE69430930D1 (de) 2002-08-08
FI115053B (fi) 2005-02-28
US5753688A (en) 1998-05-19
ES2141916T3 (es) 2000-04-01
CN1280126A (zh) 2001-01-17
DE69429836T2 (de) 2002-07-18
ATE233245T1 (de) 2003-03-15
LU90698I2 (fr) 2001-02-13
NO962184D0 (no) 1996-05-29
DK0924201T3 (da) 2002-05-21
CA2177576C (en) 1999-10-26
NO962184L (no) 1996-05-29
ES2180233T3 (es) 2003-02-01
DK0923933T3 (da) 2002-10-21
HU9601455D0 (en) 1996-07-29
ATE212985T1 (de) 2002-02-15
WO1995015316A1 (en) 1995-06-08
CY2009003I2 (el) 2009-11-04
ES2193609T3 (es) 2003-11-01
JPH09506350A (ja) 1997-06-24
NZ536355A (en) 2006-08-31
DE69422306T4 (de) 2000-09-07
CY2009003I1 (el) 2009-11-04
KR100263817B1 (ko) 2000-08-16
ATE187965T1 (de) 2000-01-15
DE69430930T2 (de) 2003-02-20
RU2139281C1 (ru) 1999-10-10
JP3025017B2 (ja) 2000-03-27
JP2003238536A (ja) 2003-08-27
DE69429836D1 (de) 2002-03-21
CA2177576A1 (en) 1995-06-08
CN1061036C (zh) 2001-01-24
CA2276945A1 (en) 1995-06-08
PT731795E (pt) 2000-05-31
NZ276885A (en) 1999-08-30
KR100261669B1 (en) 2000-07-15
CN1280125A (zh) 2001-01-17
AU1171495A (en) 1995-06-19
PT923933E (pt) 2002-10-31
NL300024I2 (nl) 2001-04-02
DE10075033I2 (de) 2001-08-02
CZ294630B6 (cs) 2005-02-16
EP0731795A1 (en) 1996-09-18
PL314695A1 (en) 1996-09-16
JP2000109466A (ja) 2000-04-18
FR09C0007I2 (pl) 2010-12-31
KR100229343B1 (ko) 1999-11-01
HU223824B1 (hu) 2005-02-28
NL300024I1 (nl) 2001-01-02
CY2237B1 (en) 2003-07-04
AU690609B2 (en) 1998-04-30
CZ150396A3 (en) 1996-12-11
LU91538I2 (fr) 2009-05-06
FI962249A (fi) 1996-05-29
JP3445762B2 (ja) 2003-09-08
DE10075033I1 (de) 2001-01-18
DE69422306D1 (de) 2000-01-27
ES2172959T3 (es) 2002-10-01
CN1127484C (zh) 2003-11-12
ATE219937T1 (de) 2002-07-15
DK0731795T3 (da) 2000-05-15
CN1134418C (zh) 2004-01-14
CN1268614C (zh) 2006-08-09
RO118291B1 (ro) 2003-04-30
US5760068A (en) 1998-06-02
GR3032696T3 (en) 2000-06-30
EP0731795B1 (en) 1999-12-22
FR09C0007I1 (pl) 2009-04-17
CA2277954A1 (en) 1995-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180717B1 (pl) N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL
US6156781A (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
AU718300B2 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies as antiinflammatory agents
KR100982088B1 (ko) 11베타-ｈｓｄ1 억제제로서의 피라졸론 유도체
JP5800814B2 (ja) 複素環化合物およびその用途
JP2006522130A (ja) ナトリウムチャンネル遮断薬としてのビアリール置換ピラゾール
JP4551402B2 (ja) ピラゾロ及びイミダゾ−ピリミジン誘導体
US6492411B1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US20050131050A1 (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflamation
TW418193B (en) Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation