MXPA04011654A - Sintesis de diarilpirazoles. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la preparacion cuantitativa de of 3-haloalquil-1H-pirazoles adecuado para la aplicacion comercial eficiente, de elevada carga util.

Description

SINTESIS DE DIARILPIRAZOLES ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención generalmente se refiere a la preparación de pirazoles. En una modalidad, la presente invención se refiere a un procedimiento para la formación de un 1-(4-sulfonilfenil)pirazol a partir de la condensación de dicetonas e hidrazinas. Los pirazoles han sido ampliamente descritos como agentes farmacéuticos terapéuticos, incluyendo anti-inflamatorios y antidiabéticos. En particular, las [3-haloalquil-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamidas han sido utilizadas como antiinflamatorios potentes sin los efectos laterales comúnmente asociados con los agentes antiinflamatorios previos. La preparación de pirazoles a partir de la condensación de dicetonas e hidrazinas se ha reportado previamente. Véase, por ejemplo, Patente Europea No. 418,845, Patente Europea No. 554,829, T. Nishiwaki, Bull. Chem. Soc. Japan, 42, 3024-26 (1969); J. Wright et al., J. Med.Chem., 7, 102-5 (1963); y R.Soliman y H. Feid-Allah, J. Pharm. Sci., 70, 602-5 (1980). No obstante, estos métodos han sido criticados puesto que no proveen de un procedimiento comercial escalable. En el documento WO 00/42021, O'Shea et al. describen un procedimiento de dos pasos para la preparación de pirazoles a partir de la condensación, en un solvente de amida, de una dicetona y una hidrazina, El pirazol se produce como un solvato del solvente de amida y luego se aisla y se recristaliza a partir del isopropanol y del agua para producir un pirazol no solvatado. No obstante, de manera desventajosa, la dicetona se aisla antes de la reacción de condensación con la hidrazina, se utiliza un sistema muti solvente, se requieren más de una cristalización, y la carga útil es relativamente baja. En las Patentes de E.U.A. Nos. 5,892, 053 y 5,910, 597, Zhi et al. describen a un procedimiento de dos pasos escalable para la preparación de pirazoles a partir de la condensación de dicetonas e hidrazinas. En el primer paso, se forma una dicetona mediante el tratamiento de una cetona con una base y un éster en un solvente adecuado. En el segundo paso, la dicetona se solubiliza en un alcohol acuoso y se condensa con una hidrazina para formar el producto pirazol. Este procedimiento de dos pasos ha sido utilizado a una escala comercial para la preparación del celecoxib (4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida) vendido bajo el nombre registrado de CELEBREX® por Pharmacia Corporation como se muestra en la siguiente reacción: a pesar de que este método sintético procede con una alta selectividad al celecoxib, se forman aproximadamente de 2-5 en peso % de subproductos del regioisómero y del hidroxi regioisómero bajo condiciones comerciales. los subproductos del regioisómero y del hidroxiregioisomero se deben separar del celecoxib en un paso de purificación para permitir que el celecoxib alcance los requerimientos de pureza. Típicamente la separación se realiza a través de un paso de cristalización en el cual el celecoxib preferiblemente se cristaliza mientras que los subproductos del regioisómero y del hidroxiregioisómero permanecen predominantemente en solución. Los cristales del celecoxib se remueven entonces a partir de la pasta aguada resultante y se separan de las impurezas mediante técnicas de separación de sólido-líquido conocidas por aquellos expertos en la técnica, tales como centrifugación o filtración. Bajo las condiciones comerciales utilizadas hasta la fecha, de los dos subproductos, el regioisómero se forma selectivamente más que el hidroxiregioisómero. No obstante esta problemática, puesto que el regioisómero generalmente es más difícil de separar a través de la cristalización del celecoxib que el hidroxiregioisómero, y las concentraciones de regioisómero son mayores de aproximadamente 1 % típicamente se requieren dos cristalizaciones para lograr la pureza deseada del celecoxib. La segunda cristalización añade tiempo al procedimiento de elaboración y por lo tanto impacta de manera negativa sobre el rendimiento del producto. Adicionalmente, una segunda cristalización reduce la producción de cierto celecoxib que permanece sin cristalizar y que no se recupera a partir de la fase líquida.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por lo tanto, entre los diversos aspectos de la presente invención, se encuentra la provisión de un procedimiento para la preparación de 3-haloalquil-1 H-p¡razoles, en general, y celecoxib, en particular. De manera ventajosa, el regioisómero y el hidroxiregioisómero se forman en concentraciones relativamente bajas y el hidroxiregioisómero se forma preferencialmente sobre el regioisómero. Además, el celecoxib se puede aislar con una pureza y producción relativamente altos en una cristalización directa particular a partir de la mezcla del producto de reacción en un procedimiento que se puede llevar a cabo con una carga útil incrementada. Por lo tanto, brevemente, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de un producto de reacción cristalizado que constituye al menos aproximadamente 98% en peso de un 1-(4-sulfonilfenil)pirazol o una sal del mismo mediante la combinación de una fuente de una 1 ,3-dicetona o una sal de la misma con una fuente de 4-sulfonilfenilhidrazina o una sal de la misma en una mezcla de reacción que comprende un sistema de solvente. El contenido de agua de la fuente de 1 ,3-dicetona es menor de aproximadamente 30 equivalentes de agua por equivalente de 1 ,3-dicetona. La 1 ,3-dicetona tiene la fórmula: la 4-sulfonilfenilhidrazina tiene la fórmula: y el 1-(4-sulfonilfenil)pirazol tiene la fórmula: en donde Ri es un éster o un hidrocarbilo sustituido con uno o más halógenos; R2 es hidrógeno, alquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilo o alquilsulfonilo; R3 es fenilo sustituido con uno o más de un alquilo, un halógeno, un éter, un ácido o un éster ácido; y R5 es metilo, amino o amino sustituido. La presente invención también se dirige a un procedimiento para la preparación de un producto de reacción cristalizado que constituye al menos aproximadamente 98% en peso de un 1-(4-sulfonilfenil)pirazol o una sal del mismo en el cual una fuente de una 1,3-dicetona o una sal de la misma se combina con una fuente de una sal de 4-sulfonilfenilhidrazina en una mezcla de reacción que comprende un sistema de solvente que contiene un solvente orgánico, y en donde la sal de 4-sulfonilfenilhidrazina tiene una solubilidad en el solvente orgánico de al menos 0.05 molar. La 1 ,3-dicetona tiene la fórmula: jlfonilfenilhidrazina tiene la fórmula: y el 1-(4-sulfon¡lfenil)pirazol tiene la fórmula en donde Ri es un éster o un hidrocarbilo sustituido con uno o más halógenos; R2 es hidrógeno, alquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilo o alquilsulfonilo; R3 es fenilo sustituido con uno o más de un alquilo, un halógeno, un éter, un ácido o un éster ácido; y R5 es metilo, amino o amino sustituido. La presente invención también se dirige a un procedimiento para la preparación del celecoxib (4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-p¡razol-1-i jbencensulfonamida) o el análogo 4-fluorofenilo del celecoxib (4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida). En este procedimiento, una fuente de 1 ,3-dicetona que contiene una sal metálica de 4-metilfenil-1 ,1 ,1-trifluoro-2,4-butanediona o una sal metálica de 4-fluorofenil-1 ,1 ,1-trifluoro-2,4-butanediona y una base se combina con una fuente de una sal de haliduro de 4-sulfamidofenilhidrazina que comprende adicionalmente un ácido seleccionado a partir del grupo que consiste de trifluoroacético, hexafluorofosfórico, tetrafluoroborónico, tricloroacético, difluoroacético, y dicloroacético en un sistema de reacción que contiene un alcohol que tiene al menos 3 átomos de carbono. La fuente de 1,3-dicetona y la sal de haliduro de 4-sulfamidofenilo reacciona así para formar celecoxib o el análogo 4-fluorofenilo del celecoxib. A continuación otros aspectos y objetivos serán en parte evidentes y en parte señalados.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de 3-haloalquil-1H-pirazoles. Más específicamente, se ha descubierto que los 3-haloalquil-1 H-pirazoles se pueden producir con una alta pureza, con una carga útil y rendimiento relativamente altos, y en un único paso de cristalización a partir de un sistema solvente particular esencialmente anhidro. Este procedimiento se puede utilizar, por ejemplo, para incrementar el rendimiento del 3-haloalquil-1 H-pirazol hasta aproximadamente 25%, un incremento en el tamaño del lote hasta aproximadamente 75%, y una reducción en el tiempo del ciclo hasta aproximadamente 65% en ciertos procedimientos de la técnica precedente. Además, este procedimiento permite la preparación del celecoxib y su análogo 4-fluorofenilo el cual contiene menos de aproximadamente 2%, más preferiblemente menos de aproximadamente 1 % y más preferiblemente menos de aproximadamente 0.5% de subproductos. En general, el procedimiento de la presente invención tiene en cuenta reacciones concentradas permitiendo así operaciones con una carga útil alta e incrementando el rendimiento en el equipo para elaboración existente produciendo ventajas comercial mente significativas. Las operaciones de carga útil alta son esencialmente ventajosas debido a que se utiliza menos solvente por unidad de producto producido acumulando los beneficios duales del costo de elaboración y de las reducciones en la carga ambiental. Las ventajas ambientales y de seguridad adicionales se pueden realizar debido a que el sistema de solvente comprende solventes alcohólicos por lo tanto eliminando la necesidad de solventes tales como las amidas, tetrahidrofurano (THF) y metil ter-butil éter (MTBE) por medio de los cuales se pueden elevar potencialmente las inquietudes de seguridad y ambientales. El procedimiento de la presente invención se puede utilizar de manera ventajosa para la preparación de 3-haloalquil-1 H-pirazoles, en general, y para la preparación de compuestos antiinflamatorios de fórmula (1), en particular: en donde Ri es un hidrocarbilo sustituido o no sustituido y es electronegativo en relación con R3; R2 es hidrógeno, alquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquiisulfonilo o halo; R3 es un hidrocarbilo sustituido o no sustituido y es electropositivo en relación con R-i; y R4 es arilo sustituido en una posición que se puede sustituir con un sulfonilo sustituido. En una modalidad, Ri, es alcoxicarbonilo, haloalquilo, o arilo sustituido, típicamente haloalquilo inferior, R2 es hidrógeno, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo inferior, alquiisulfonilo inferior o halo, y R4 es fenilo, sustituido en una posición que se puede sustituir con un sulfonilo sustituido. En esta modalidad, R3 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido en donde los sustituyentes de las porciones cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo se seleccionan a partir de halo, alquiltio, alquilsulfonilo, ciano, nitro, haloalquilo, alquilo, hidroxilo, alquenilo, hidroxialquilo, carboxilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, aminosulfonilo, heterociclo y amino. En esta modalidad, R3 típicamente se seleccionará a partir de cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior, arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y heteroarilo inferior, en donde R3 está sustituido de manera opcional en una posición que se puede sustituir con uno o más radicales seleccionados a partir de halo, ciano, nitro, hidroxilo, carboxilo, cicloalquilo, aminocarbonilo, alquiltio inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, haloalcoxi inferior, N-alquilamino inferior, ?,?-dialquilamino inferior, heterociclo de 5 ó 6 miembros y amino. En otra modalidad, Ri es fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, o dicloropropilo, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, isobutilo, hexilo, ciano, fluoro, cloro, bromo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, hidroxipropilo, o hidroximetilo, y R4 es fenil-4-aminosulfonilo o fenil-4-metilsulfonilo. En esta modalidad, R3 es fenilo, naftilo, bifenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, 1-ciclohexenilo, 2- ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 4-ciclohexenilo, 1-ciclopentenilo, 4- ciclopentenilo, benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, benzotienilo, idenilo, indanilo, indolilo, dihidroindolilo, cromanilo, benzopirano, tiocromaniio, benzotiopirano, benzodioxolilo, benzodioxanilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo o pirazinilo, en donde f¾ está opcionalmente sustituido en una posición que se puede sustituir con uno o más radicales seleccionados a partir de fluoro, cloro, bromo, metiltio, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, ter-butilo, isobutilo, hexilo, eteniio, propenilo, metilsulfonilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, aminocarbonilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, díclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, bromodifluorometilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, hidroxilo, metoxi, metilendioxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, aminosulfonilo, hidroxipropilo, hidroxiisopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, trifluorometoxi, amino, N-metilamino, N-etilamino, N-etil-N-metilamino, N,N-dimetilamino, ?,?-dietilamino, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o nitro. Generalmente, el pirazol (1 ) se prepara mediante una reacción de condensación de una dicetona (2) y una hidrazina (3) en un solvente adecuado como se ilustra en el esquema de reacción (I) a continuación.

ESQUEMA DE REACCION (I) (2) (3) (1) En donde R2, R3. y R4 son como se definieron previamente. El pirazol (1 ) se puede formar en una mezcla de reacción formada mediante la combinación de una fuente de dicetona (2) y una fuente de hidrazina (3) en un sistema solvente, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 22°C a aproximadamente 70°C. El sistema solvente puede comprender cualquier solvente orgánico o mezcla de solventes la cual es inerte bajo las condiciones de reacción; además, el sistema solvente se puede proveer separadamente o como parte de la fuente de dicetona o de la fuente de hidrazina. En una modalidad, la dicetona (4) y la hidrazina (5) se condensan en un solvente alcohólico en la presencia de un ácido para formar pirazol (6) como se ilustra en el esquema de reacción (II) a continuación.

ESQUEMA DE REACCION (II) ( ) m (6) En donde Ri y R3 son como se definieron previamente, y R5 es metilo, amino(-NH2), amino sustituido o una sal del mismo. Preferiblemente en esta modalidad, Ri es trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo o heptafluoropropilo, R3 es fenilo opcionalmente sustituido en una posición que se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, metoxi, metiltio e hidroxilo, y R5 es metilo, amino(-NH2) o una sal del mismo. En esta modalidad, el ácido preferiblemente es un ácido fuerte con un pKa de menos de aproximadamente 3. En otra modalidad, los sustituyentes de la dicetona (4) y de la hidrazina (5) se seleccionan para producir celecoxib o el análogo 4-fluorofenilo del celecoxib (4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida), algunas veces referido en la presente invención como "celecoxib y análogo del celecoxib". En esta modalidad, Ri y R3 de la dicetona (4) son -CF3 y 4-metilfenilo o 4-fluorofenilo, respectivamente, y R5 de la hídrazina (5) es metilo o amino. Como se ilustra en el esquema de reacción (III) a continuación, la dicetona (7) (una sal sódica de 4-metilfenil-1 ,1 ,1-trifluoro-2,4-butanediona) se condensa con una sal de haliduro de 4-sulfamidofenilhidrazina (8) ("4-SAPH.HX" en donde X es un haliduro) en un solvente alcohólico, preferiblemente isopropanol, y en la presencia de un ácido, preferiblemente el ácido trifluoroacético ("TFA"), para formar celecoxib.

ESQUEMA DE REACCION (III) (?) (8) cetecoxib La formación de la dicetona se ha descrito con detalle en Zhi, Patentes de E.U.A. Nos. 5,892,053 y 5,910,597, ambas incorporadas en la presente invención como referencia. En una modalidad, la dicetona (2) se prepara mediante el tratamiento de una cetona (9) con un éster (10) y una base en un solvente adecuado como se ilustra en el esquema de reacción (IV) a continuación, y como se describe con detalle en Zhi, Patentes de E.U.A.

Nos. 5,892,053 y 5,910, 597.

ESQUEMA DE REACCION (\V) (9) (10) (2) En donde R-?, R2, y R3 son como se definieron previamente. En general, la base puede ser una base con suficiente fuerza como para desprotonar la cetona (9); preferiblemente la base es metóxido de sodio, ter- butóxido de potasio o trietilamina. Típicamente el solvente es un solvente orgánico o una mezcla de solventes la cual es inerte bajo las condiciones de reacción. El solvente puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático o aromático tal como pentano, hexano, heptano, benceno, tolueno o xileno, una amida cíclica o linear tal como N-metil-pirrolidona, un éter tal como THF o MTBE, o un alcohol inferior tal como trifluoroetanol, propanol o butanol. En una modalidad, la dicetona se prepara en un solvente alcohólico; por ejemplo se pueden utilizar alcoholes secundarios o terciarios inferiores tales como alcohol isopropílico, alcohol isobutílico o alcohol ter-butílico. Por ejemplo, se pueden reaccionar 4-metilacetofenona (4-MAP) o 4-fluoroacetofenona y etiltrifluoroacetato (ETFA) en la presencia de una base fuerte en un sistema solvente que comprende un alcohol o alcoholes mezclados. Como se ilustra en el esquema de reacción (V), se puede hacer reaccionar un equivalente de 4-MAP con un exceso de ETFA y de metóxido de sodio para generar la sal de dicetona sódica. Generalmente se prefiere el solvato de metóxido de sodio con metanol. Se prefiere una relación molar de ETFA:4-MAP de 1.01 a 1.5, con una relación de aproximadamente 1.3 siendo especialmente preferida. Se prefiere una relación molar de metóxido de sodio: 4-MAP de 1.01 a aproximadamente 1.5, con una relación de aproximadamente 1.2 siendo especialmente preferida. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a una temperatura menor a la del punto de ebullición del sistema solvente, y más preferiblemente a aproximadamente 50°C. Preferiblemente el contenido de agua en el sistema solvente se limita y puede ser, por ejemplo, menor de aproximadamente 0.1 p/p %. El alcohol isopropílico y el alcohol ter-butílico son solventes preferidos con el alcohol isopropílico siendo el más preferido.

ESQUEMA DE REACCION (V) En la siguiente descripción de la práctica de la presente invención, se hace particular referencia a su aplicación en la preparación del celecoxib y el análogo del celecoxib. No obstante, se debe reconocer, que los principios descritos en la presente invención se aplican generalmente a otros pirazoles y más particularmente a los 3-haloaiquil-1 H-pirazoles. Se ha descubierto que la formación de los subproductos, por ejemplo regioisómero e hidroxiregioisómero, se puede reducir significativamente al minimizar la exposición de la dicetona al agua antes de que se haga reaccionar con la hidrazina en la reacción de formación del 3- haloalquil-1 H-pirazol. Establecida de manera diferente, se cree que la reactividad de la dicetona con el agua reduce selectivamente la formación del 3-haloalquil-1 H-pirazol e incrementa la selectividad del subproducto. Sin atenerse a ninguna teoría particular y basándose en las evidencias hasta la fecha, parece que la dicetona puede existir potencialmente en tres especies tautoméricas diferentes, designadas a continuación como A, B y C: parece adicionalmente que el agua reacciona con uno de los carbonos que contiene un grupo oxígeno (carbonilo o hidroxilo) de las especies A, B o C ilustradas anteriormente para formar especies de hidrato de dicetona. Además, se ha descubierto que preferencialmente el agua reaccionará con la cetona que contiene el grupo más electronegativo. Por ejemplo, en el caso en donde R2 es hidrógeno y Ri es más electronegativo que R3, el agua reaccionará casi exclusivamente en el carbono que contiene el grupo R<¡ para producir las especies hidrato como se ilustra en la siguiente reacción: Ceto-enol (y/o tautómeros) Hidrato de dicetona por lo tanto el hidrato actúa esencialmente como un grupo bloqueador en contra de la reacción de la hidrazina en el centro carbonilo que contiene el grupo más electronegativo (Ri en este ejemplo) el cual a su vez permite una proporción relativamente mayor de hidrazina para reaccionar en el grupo más electropositivo (R3), por lo tanto afectando de manera adversa la integridad cualitativa del pirazol preparado. En el caso del celecoxib y el análogo del celecoxib, R1 es CF3, R2 es hidrógeno y R3 es 4-metilfenilo o 4-fluorofenilo, con CF3 siendo el grupo más electronegativo. Por lo tanto, en la presencia de agua, un hidrato de dicetona se forma preferencialmente en el carbono que contiene el grupo CF3 bloqueando efectivamente su disponibilidad como un sitio de reacción de la hidrazina (4-sulfamidofenilhidrazina, o "4-SAPH"). Esto permite una proporción relativamente mayor de la 4-SAPH para reaccionar con el centro carbonilo que contiene el grupo más electropositivo (fenilo) para formar subproductos. La exposición de la dicetona a cantidades significativas de agua por un periodo de tiempo apreciable antes de la introducción de la 4-SAPH al sistema de reacción tiende a impactar de manera negativa sobre la velocidad de formación del celecoxib y del análogo de celecoxib y tiende a producir la formación de cantidades mayores de subproductos. Por lo tanto, en general, al minimizar la cantidad de agua en la solución de reacción de la dicetona se lleva a una selectividad incrementada para la formación del celecoxib y el análogo del celecoxib por lo tanto disminuyendo la cantidad del subproducto generado y produciendo un producto con una mayor pureza. En una modalidad, la relación equivalente molar del agua a la dicetona en la fuente de dicetona y en las mezclas formadas mediante la combinación de la fuente de dicetona con el sistema solvente u otros componentes de la mezcla de reacción antes de que la dicetona se combine con la fuente de la 4-SAPH, se controla para que sea menor de aproximadamente 50:1 de agua:dicetona. Por ejemplo, una relación equivalente de agua a dicetona de aproximadamente 0.5 en la fuente de dicetona se puede tolerar para una adición isotermal a 25°C de hidrazina a dicetona añadida durante un periodo de aproximadamente 10 minutos. Dependiendo de la velocidad de adición, las relaciones de equivalentes molares de agua a dicetona de aproximadamente 2, 5 y 10 pueden ser aceptables para temperaturas de adición isotermal a 35°C, 45°C y 55°C, respectivamente. En general, disminuyendo la velocidad de adición se permite que el sistema tolere mayores relaciones de agua.dicetona. Por ejemplo, a 45°C pueden ser aceptables las relaciones de equivalentes molares de agua a dicetona de aproximadamente 10:1 y 50:1 en una modalidad con la condición de que la adición de hidrazina sé lleve a cabo durante un periodo de 20 y 60 minutos, respectivamente. Alternativamente, la hidrazina a temperatura ambiente se puede añadir a la dicetona y al agua de manera adiabática con la temperatura de reacción que se eleva a partir de la temperatura ambiente a aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C como un resultado de una combinación del calor de neutralización de la dícetona y el calor de la reacción. En esta modalidad, puede ser aceptable una relación de equivalentes de agua.dicetona de aproximadamente 2:1. Por lo tanto, bajo condiciones comerciales de operación, la relación del equivalente molar de agua a dicetona típicamente será menor de aproximadamente 50:1 , y más típicamente menor de aproximadamente 30:1. Basándose en la evidencia obtenida hasta la fecha, parece que el agua y la hidrazina reaccionan de manera competitiva con la dicetona, con cinéticas de reacción que favorecen la formación del pirazol sobre la hidratación de la dicetona. Por lo tanto, aunque el contenido de agua en la fuente de dicetona para la reacción de formación del pirazol típicamente será limitada, la fuente de hidrazina para esta reacción puede contener concentraciones significativas de agua. Por ejemplo, en una modalidad en la cual una fuente de hidrazina que contiene agua se añade a una solución fuente de dicetona alcohólica, se pueden tolerar mayores proporciones de agua conforme la temperatura de adición se incremente. Por ejemplo, en una modalidad una relación de equivalente molar agua:dicetona de aproximadamente 1000:1 se puede tolerar para una adición isotermal a 22°C de hidrazina a dicetona seguido por calentamiento de aproximadamente 30°C a aproximadamente 70°C para la formación del pirazol. Alternativamente, se puede añadir hidrazina a temperatura ambiente a la dicetona y al agua de manera adiabática con la temperatura de reacción elevándose de aproximadamente 30°C a aproximadamente 70°C como un resultado de una combinación del calor de neutralización de la dicetona y del calor de reacción. En general, la relación del subproducto al celecoxib o al análogo de celecoxib parece relacionarse con el pKa del ácido utilizado en la mezcla de reacción. Los estudios de cinética sugieren que la relación de la formación del subproducto disminuye conforme la fuerza del ácido se incrementa mientras que la relación de formación del celecoxib y del análogo de celecoxib permanece relativamente sin efecto por la fuerza del ácido. Basándose en estos estudios se cree, sin atenerse a ninguna teoría particular, que la relación de formación del subproducto puede ser inversamente proporcional a la concentración de ácido del sistema reactivo mientras que la formación del celecoxib y del análogo del celecoxib puede ser independiente de la concentración del ácido. Por lo tanto, la relación relativa de la formación del celecoxib y del análogo del celecoxib con respecto a la generación del subproducto, y por lo tanto la pureza del celecoxib y del análogo del celecoxib, se puede incrementar mediante el uso de un ácido fuerte. Por lo tanto, en una modalidad, la mezcla de reacción preferiblemente comprende un ácido que tiene un pKa menor de aproximadamente 3, más preferiblemente menor de aproximadamente 2, e incluso más preferiblemente menor de aproximadamente 1 . En esta modalidad, los ácidos preferidos incluyen los ácidos TFA, hexafluorofosfórico, tetrafluoroborato, tricloroacético, difluoroacético, y dicloroacético con el TFA siendo especialmente preferido.

Basándose en la evidencia experimental obtenida hasta la fecha, parece que los ácidos sirven para mantener un ambiente ácido y para solubilizar la hidrazina en la mezcla de reacción, por lo tanto haciéndola disponible para la reacción con dicetona. También parece que el ácido asegura que la solución básica de dicetona se neutralice antes de la reacción con la hidrazina. Además, después de que la base ha sido neutralizada en una modalidad se prefiere que el sistema de reacción contenga un exceso de ácido con el objeto de proveer una relación suficiente de disolución de hidrazina dentro de la mezcla de reacción. Típicamente, el pH de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de aproximadamente de 2.5. Preferiblemente, después de la neutralización de la base, la mezcla de reacción contiene de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3 equivalentes, más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2 equivalentes, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 equivalente de exceso de ácido. En general, las relaciones de 3-haloalquil-1 H-pirazol y de subproducto tienden a variar con la concentración de la hidrazina en relación a la concentración de la dicetona en solución en la mezcla de reacción. En el caso del celecoxib y del análogo del celecoxib, parece que el orden de la reacción en la 4-SAPH no es el mismo para la formación del celecoxib contra la formación del hidroxiregioisómero. Sin atenerse a ninguna teoría y basándose en la evidencia experimental hasta la fecha, la reacción de formación del celecoxib y del análogo del celecoxib parece ser aproximadamente de primer orden para la concentración de la 4-SAPH mientras que la reacción de formación del hidroxiregioisómero parece estar al menos en el segundo orden para la concentración de la 4-SAPH. Por lo tanto, la relación de velocidades entre la formación del celecoxib y la formación del análogo del celecoxib contra la formación del hidroxiregioisómero parece ser inversamente proporcional a la concentración de la 4-SAPH en solución. Esto implica que ocurre una mayor cantidad de formación del subproducto con concentraciones mayores de la 4-SAPH en solución, y mediante la limitación de esa concentración se puede mejorar la pureza del celecoxib. Por lo tanto, en una modalidad, se prefiere que la relación del equivalente molar solubilizado de la hidrazina a la dicetona se mantenga a un valor menor de aproximadamente 2:1, más preferiblemente menor de aproximadamente 1.5:1, e incluso más preferiblemente menor de aproximadamente 1:1 durante la reacción de formación del pirazol. A pesar de que la relación total de hidrazina no solubilizada.dicetona solubilizada puede, y típicamente excede 2:1 , en una modalidad la relación solubilizada se mantiene dentro del intervalo preferido por un porcentaje significativo del tiempo permitido para la formación del pirazol; por ejemplo, la relación solubilizada puede exceder 2:1 durante ai menos una porción de la reacción, más típicamente al inicio o al término de la secuencia de adición de reactivos en donde se puede presentar un exceso estequiométrico de la hidrazina. Además, en una modalidad, se prefiere que la concentración de la hidrazina en solución en la mezcla de reacción se mantenga a menos de aproximadamente 8 en peso porcentual, y más preferiblemente menos de aproximadamente 5 en peso porcentual. La temperatura de la mezcla de reacción también tiende a tener un impacto sobre la formación relativa del celecoxib y del análogo del celecoxib (u otro pirazol) contra el subproducto. A las temperaturas de reacción que exceden aproximadamente los 22°C, las cinéticas de reacción son favorables para la formación del pirazol en comparación con la hidratación de la dicetona competente y la reacción de formación del hidroxiregioisomero que se produce a partir del exceso de la 4-SAPH en solución. Por lo tanto, la tolerancia del sistema de reacción tanto para la concentración del agua como para la relación del equivalente molar solubilizado de la hidrazina con respecto a la dicetona se incrementa como una función de la temperatura de reacción. Por lo tanto, en una modalidad, la temperatura de reacción para la formación del pirazol preferiblemente está entre aproximadamente 35°C y aproximadamente 70°C, más preferiblemente entre aproximadamente 45°C y aproximadamente 65°C e incluso más preferiblemente entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 60°C. Parece adicionalmente que la elección del solvente puede tener un impacto cualitativo sobre el 3-haloalquil-1 H-pirazol preparado. Generalmente, se ha encontrado que los solventes polares que carecen de un grupo reactivo con hidrazina tal como los alcoholes, en combinación con un ácido de bajo pKa, reducen preferiblemente la formación de subproductos. En la formación del celecoxib se prefiere un alcohol inferior. Además, se encontró que los alcoholes inferiores que contienen al menos tres, por ejemplo, tres o cuatro carbonos proveen una selectividad mejorada del regioisómero sobre el etanol y metanol. Sin atenerse a cualquier teoría, parece que la diferencia observada en la selectividad del subproducto se apoya en la capacidad del solvente para formar especies dicetona hemi-cetal como un resultado de la reacción del solvente con el carbono del carbonilo que contiene el sustituyente más electronegativo. En el caso del celecoxib, la formación de la dicetona hemi-cetal en el trifluorometilcarbonilo puede forzar la reacción de la hidrazina en el otro carbonilo de la dicetona por lo tanto produciendo la formación incrementada del subproducto. Generalmente, los alcoholes inferiores que contienen uno o dos carbonos forman más fácilmente una dicetona hemi-cetal que los alcoholes compuestos de tres o cuatro carbonos. Los solventes preferidos son aquellos que limitan los niveles formados de subproductos del pirazol a menos de aproximadamente 1% e incluyen, por ejemplo, alcohol isopropílico, alcohol ter-butílico, y trifluoroetanol. Además, para influenciar la cantidad total del subproducto generado, se ha determinado adicionalmente que los solventes pueden influir en las cantidades relativas del hidroxiregioisómero y regioisómero formados. Los solventes que proveen relaciones mayores generalmente se favorecen sobre aquellos que no influyen en la relación o la disminuyen debido a la dificultad relativa en la separación del regioisómero a partir del celecoxib. En otras palabras, se prefieren las condiciones de reacción que favorecen la formación del hidroxiregioisómero en comparación con el regioisómero. Se ha encontrado que los alcoholes inferiores compuestos de tres o cuatro carbonos proveen relaciones preferidas de celecoxib al regioisómero y se pueden utilizar para generar el celecoxib de alta pureza. Por lo tanto, en la formación del celecoxib, el solvente preferiblemente es alcohol isopropílico, alcohol ter- butílico, o trifluoroetanol, y más preferiblemente es alcohol isopropílico. Muchas modalidades de la presente invención son posibles las cuales toman ventaja de los diversos efectos de los componentes y condiciones descritas en la presente invención que incluyen, entre otros, el efecto del agua sobre la formación del subproducto, el efecto de la concentración de la hidrazina sobre las relaciones de formación de pirazol y del subproducto, el efecto de la fuerza del ácido sobre las relaciones de formación de pirazol y del subproducto así como los ácidos preferidos para optimizar de manera cualitativa y cuantitativamente el pirazol preparado y en particular el celecoxib. Generalmente, las diversas modalidades se dirigen a los procedimientos en los cuales la concentración de la hidrazina en solución en el sistema de reacción se minimiza y también se minimiza la exposición de la dicetona al agua en la ausencia de la hidrazina. En una modalidad, la concentración de la hidrazina en el sistema de reacción preferiblemente se mantiene lo suficientemente baja para no favorecer la formación del subproducto pero aún así lo suficientemente alta para competir de manera efectiva con la reacción de hidrólisis de la dicetona y provee una velocidad para la preparación de pirazol comercialmente aceptable. Por lo tanto, entre los aspectos de esta invención, se encuentra el proveer un sistema de reacción que minimiza tanto la concentración de la 4- SAPH en solución como de la relación molar de la 4-SAPH solubilizada: dicetona durante la reacción de formación del celecoxib. Las modalidades para lograr este objetivo incluyen: (1) el uso de una sal de la 4-SAPH que tiene una baja solubilizada en el sistema de solvente de la reacción, (2) añadir lentamente una sal soluble de la 4-SAPH a la dicetona, y (3) limitar la velocidad a la cual se solubiliza la 4-SAPH en la solución de reacción. En una primera modalidad, una sal de la 4-SAPH que exhibe una baja solubilizada en el solvente de la reacción se añade a una solución de dicetona esencialmente no acuosa que contiene una sal metálica de un ácido fuerte con un pKa menor de aproximadamente 3. Los alcoholes son el solvente preferido. En general, en esta modalidad la 4-SAPH tiene una solubilidad en el solvente orgánico utilizado para la reacción de formación del pirazol de al menos aproximadamente 0.05 molar (a la temperatura de reacción). Como un resultado, la 4-SAPH se puede solubilizar relativamente rápido después del intercambio de sal entre la sal de la 4-SAPH y la sal del ácido fuerte. La velocidad de disolución de la 4-SAPH puede ser lo suficientemente rápida para exceder la velocidad de la reacción con un exceso de 4-SAPH no reaccionada en solución y produciendo niveles elevados de subproductos. Esta condición puede ocurrir en los recipientes de reacción bien mezclada en donde los reactivos están presentes en esencialmente una mezcla homogénea ideal. La condición se exacerba en los recipientes de reacción que exhiben menos del mezclado ideal tales como, por ejemplo: reactores no desviados; en donde la velocidad del agitador, características mantenidas de la mezcla, localización mantenida en relación con el fondo del reactor, etc. no han sido optimizadas para lograr un mezclado adecuado; o una ubicación de velocidad de la 4-SAPH de un solo punto. En dichos casos, el exceso ya sea generalizado o localizado de la concentración de la 4-SAPH puede favorecer la formación de cantidades relativamente grande de subproductos. Por lo tanto, en esta modalidad, la velocidad de adición de la 4-SAPH se controla preferiblemente por métodos para minimizar el exceso de la 4-SAPH en solución, por lo tanto manteniendo la relación de equivalente molar solubilizado de la hidrazina a la dicetona menor de aproximadamente 2:1. En una segunda modalidad, una sal soluble de la 4-SAPH se añade a la dicetona en un sistema solvente esencialmente no acuoso. Los alcoholes son el solvente preferido. Las sales de 4-SAPH con una solubilidad en alcohol mayor de aproximadamente 0.05 molar generalmente se preparan a partir de ácidos con un pKa de menos de aproximadamente 3. Se ha encontrado que las sales de la 4-SAPH de ácidos minerales y ciertos ácidos orgánicos generalmente no son lo suficientemente solubles en el alcohol para uso en esta modalidad. Por ejemplo, en una modalidad las sales del ácido sulfúrico, clorhídrico, fosfórico, nítrico, p-toluensulfónico y acético de la 4-SAPH tienen menos que la solubilidad deseada en alcohol isopropílico. No obstante, se ha encontrado que las sales de la 4-SAPH de ciertos ácidos fuertes son mayores de aproximadamente 0.05 de solubilidad molar en solventes alcohólicos. Los ácidos fuertes preferidos para uso en esta modalidad incluyen a los ácidos hexafluorofosfato ácido, TFA, tetrafluoroborato, tricloroacético, difluoroacético, y dicloroacético con TFA siendo especialmente preferido. En esta modalidad, la alta solubilizada de la sal de la 4-SAPH puede producir un exceso ya sea generalizado o localizado de la concentración de la 4-SAPH favoreciendo por lo tanto la formación de una cantidad relativamente grande del subproducto. Por lo tanto, la velocidad de adición de la sal de la 4-SAPH se controla preferiblemente para asegurar que el exceso de la 4-SAPH no está presente en la solución, ya sea en una concentración en exceso localizada u homogénea por lo tanto manteniendo la relación de equivalente molar solubilizado de la hidrazina a dicetona menor de aproximadamente 2:1. En una tercera modalidad, la concentración de la 4-SAPH en el sistema de reacción se controla mediante la conversión in situ de la 4-SAPH o de una sal de haliduro de la 4-SAPH, la cual tiene una solubilidad menor a aproximadamente 0.05 molar en el sistema solvente esencialmente no acuoso, con respecto a la sal de la 4-SAPH-ácido la cual es fácilmente soluble en dicho sistema solvente. En un método preferido para esta modalidad, una sal de haliduro de la 4-SAPH (4-SAPH-HX) se convierte in situ en el sistema de reacción hacia 4-SAPH-HY utilizando una base fuerte presente en la solución alcohólica de la dicetona y en donde H+Y" es un ácido fuerte con un pKa de menos de aproximadamente tres (ilustrado a continuación). Los ácidos preferidos para este propósito incluyen los ácidos TFA, hexafluorofosfórico, tetrafluoroborato, tricloroacético, difluoroacético, y dicloroacético con TFA siendo especialmente preferido. La concentración de la 4-SAPH en solución es una función de, y por lo tanto se puede controlar por, la cantidad de la base añadida. el procedimiento de la presente invención se puede utilizar para desarrollar procedimientos comercialmente ventajosos para la preparación de los 3-haloalquiMH-pirazoles, en general, en particular con una alta pureza. No obstante, para facilidad de la discusión, y en vista de la importancia comercial habitual del celecoxib, se han descrito aquí algunas de las diversas modalidades de la presente invención en el contexto del celecoxib y del análogo del celecoxib; no obstante, debe reconocerse, que estas descripciones generalmente son aplicables a otros pirazoles y más particularmente a los 3-haloalqu¡l-1 H-pirazoles. En general, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de un producto de reacción cristalizado que constituye al menos aproximadamente 98% en peso de un 1-(4-sulfonilfenil)pirazol o una sal del mismo mediante la combinación de una fuente de una 1 ,3-dicetona o una sal de la misma con una fuente de una 4-sulfonilfenilhidrazina o una sal de la misma en una mezcla de reacción que comprende un sistema solvente. En una modalidad, el contenido de agua de la fuente de 1 ,3-dicetona preferiblemente contiene menos de aproximadamente 50 equivalentes, y preferiblemente menos de aproximadamente 30 equivalentes, e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 10 equivalentes de agua por equivalente de 1 , 3-d¡cetona. En otra modalidad, cuando la 1 ,3-dicetona está presente como una sal, el contenido de agua de la fuente de 1 ,3-dicetona preferiblemente es menor de aproximadamente 0.1 equivalentes de agua por equivalente de 1 ,3-dicetona. En una modalidad de la presente invención, una pasta aguada alcohólica de una base libre de la 4-SAPH se añade a una solución de dicetona que contiene una cantidad catalítica de un ácido fuerte. En esta modalidad, la 4-SAPH se solubiliza in situ después de la adición de la dicetona. La velocidad de reacción de la formación del pirazol generalmente es más rápida que la velocidad de disolución manteniendo así la relación molar de la hidrazina solubilizada:dicetona en el intervalo preferido. De esta manera las cinéticas de reacción son favorables para la formación del celecoxib y del análogo del celecoxib contra la reacción competente del subproducto. Las técnicas de medición conocidas en la técnica tales como los esquemas de control del flujo, del nivel control o de control del flujo en cascada se dirigen por la temperatura control mediante una combinación de calor de la reacción y calor de remoción que se pueden utilizar para controlar a la velocidad de adición de la 4-SAPH. Si el ácido fuerte es un ácido mineral entonces la 4-SAPH puede ser ya sea la base libre o una sal del ácido mineral de la misma y contener hasta aproximadamente 1000:1 equivalentes de agua por equivalente de 4- SAPH. En este caso el agua se requiere para la disolución de la 4-SAPH en la dicetona. Debido a que el agua se introduce con la 4-SAPH, más que estar presente en la dicetona, tienden a evitarse los niveles inaceptables de subproductos puesto que las cinéticas de reacción de formación del celecoxib y del análogo del celecoxib son generalmente más rápidas que las cinéticas de hidratación de la dicetona, por lo tanto favoreciendo preferencial mente al celecoxib y al análogo del celecoxib. Si el ácido fuerte es uno que provee una solubilidad de la 4-SAPH en sistemas no acuosos, tal como por ejemplo TFA, no es necesario que el agua esté presente en la fuente de la 4-SAPH aunque en ciertas modalidades puede estar presente en una relación equivalente del agua a la 4-SAPH de hasta aproximadamente 1000:1. También se puede realizar un orden reverso de la adición en donde el componente de la dicetona se mide dentro del componente de la 4-SAPH. En este escenario, la relación de la 4-SAPH solubilizada: dicetona puede exceder a 2:1 si la dicetona se añade a una velocidad no controlada. En esta modalidad, el reactivo dicetona preferiblemente se mide dentro del componente de la 4-SAPH a una relación controlada por métodos conocidos en la técnica para mantener la relación de 4-SAPH solubilizada: dicetona en el intervalo preferido. En una segunda modalidad, una pasta aguada alcohólica de una sal de la 4-SAPH con una solubilidad menor de aproximadamente 0.05 molar en el sistema solvente reactivo se añade a una solución no acuosa de dicetona que contiene la sal metálica del ácido que provee una solubilidad de la 4-SAPH en solventes no acuosos. En esta modalidad la disolución de la 4- SAPH ocurre como un procedimiento de reacción de intercambio de sales. Por ejemplo, la 4-SAPH se puede presentar como una sal de ácido mineral, tal como la sal de HCI, que es de solubilidad limitada en un sistema solvente de dicetona alcohólica, y la solución de la dicetona puede contener una sal metálica del TFA o hexafluorofosfato ácido, tal como TFA sódico. Puesto que la sal de 4-SAPH-HCI se añade a la solución de dicetona alcohólica que contiene el TFA sódico, la sal del HCI se intercambia con el TFA solubilizando así a la 4-SAPH. Se prefiere añadir el componente de la 4-SAPH a la dicetona a una velocidad controlada utilizando métodos conocidos en la técnica para mantener a la relación molar de 4-SAPH solubilizada: dicetona menor de aproximadamente 2:1 e impedir la formación de subproductos. En una tercera modalidad, una sal de la 4-SAPH que tiene una solubilidad en sistemas solventes no acuosos mayor de aproximadamente 0.05 molar se añade a un sistema neutral de reacción de la dicetona para preparar celecoxib o el análogo del celecoxib. En un primer paso de esta modalidad se prepara la sal soluble de la 4-SAPH. Las sales preferidas incluyen a los ácidos TFA, hexafluorofosfórico, tetrafluoroborato, tricloroacético, difluoroacético, y dicloroacético con TFA siendo especialmente preferido. El esquema de reacción (VI) a continuación ilustra dos rutas preferidas para la preparación de la 4-SAPH-TFA.

ESQUEMA DE REACCION (VI) En la primera ruta para la preparación de la sal de la 4-SAPH (arriba), la base libre de la 4-SAPH se hace reaccionar con TFA en la presencia de alcohol para formar una 4-SAPH-TFA. En una segunda ruta (arriba), la 4-SAPH-HCI se hace reaccionar con una base y con TFA en la presencia de alcohol para formar 4-SAPH-TFA. La base preferiblemente es metóxido de sodio o trietilamina y, en ambas rutas, el alcohol preferiblemente es alcohol isopropílico. En cualquier ruta preparada se puede aislar la 4-SAPH-TFA y se puede recolectar mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica tales como, por ejemplo, eliminación del solvente para producir una pasta aguada la cual se puede recolectar entonces mediante técnicas de separación de sólido-líquido conocidas en la técnica tales como filtración o centrifugación. En un segundo paso de esta modalidad, se añade 4-SAPH-TFA a la fuente de dicetona para formar celecoxib o el análogo del celecoxib. La 4-SAPH-TFA se puede aislar y recolectar después de su preparación.

Alternativamente y preferiblemente, el 4-SAPH-TFA preparado en solución se puede combinar con la fuente de dicetona para producir celecoxib o el análogo del celecoxib. No obstante, en cualquier caso el 4-SAPH-TFA se mide preferiblemente dentro de la solución de dicetona de manera que se minimiza su concentración en la mezcla de reacción y por lo tanto se mantiene la relación molar de 4-SAPH: dicetona solubilizada menor de aproximadamente 2:1. El 4-SAPH-TFA líquido, solubilizado se puede añadir mediante técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica como se describió previamente. El 4-SAPH-TFA sólido se puede añadir de manera similar mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica tales como mediante alimentadores de sólidos con una velocidad controlada por peso añadido por unidad de tiempo, o mediante otros métodos tales como los esquemas de control de temperatura en cascada como se describió previamente. En una modalidad preferida para la preparación del celecoxib o del análogo del celecoxib, una sal metálica de la dicetona en solución en una solución básica de solvente no acuoso se añade a una pasta aguada de 4-SAPH-sai con baja solubilidad en un solvente no acuoso que contiene un ácido fuerte que formará una 4-SAPH-sal con una solubilidad que excede a aproximadamente 0.05 molar mediante intercambio de sales en la presencia de la base. Las sales de 4-SAPH preferidas con una baja solubilidad se forman a partir de ácidos minerales, más preferiblemente HCI. Los ácidos fuertes preferidos son hexafluorofosfato ácido, TFA, tricloroacético, dicloroacético y difluoroacético, con TFA siendo el más preferido. El solvente preferiblemente es un alcohol, más preferiblemente alcohol isopropílico. En una modalidad preferida ilustrada en el esquema de reacción (VII) a continuación, la sal de dicetona sódica se prepara directamente mediante el esquema de reacción (V) o se prepara mediante la reacción de la base metóxido de sodio con dicetona y se añade a la 4-SAPH-HCI y TFA para formar celecoxib.

ESQUEMA DE REACCION ÍVII) En este esquema, la sal de dicetona sódica en solución en alcohol isopropílico, que contiene un exceso de base de metóxido de sodio, se añade a una 4-SAPH-HCI que ha sido mezclada en alcohol isopropílico acidificado con TFA. Conforme se añade la dicetona la 4-SAPH HCI escasamente soluble ésta se convierte en 4-SAPH-TFA fácilmente soluble in situ y se solubiliza dentro del alcohol isopropílico conforme se añade la dicetona básica. De manera ventajosa, la velocidad de disolución generalmente es menor que la velocidad de reacción de tal manera que la 4-SAPH solubilizada se consume rápidamente en la reacción con la dicetona manteniendo así relación de 4-SAPH solubilizada: dicetona menor de aproximadamente 2:1. Por lo tanto, la concentración de la 4-SAPH en el sistema de reacción se controla a niveles suficientemente bajos para inhibir selectivamente la generación de subproductos. La alta velocidad de reacción permite que la dicetona se añada a una velocidad rápida a la pasta aguada de la 4-SAPH-HCI sin concentraciones elevadas asociadas a la 4-SAPH en solución. Por lo tanto la adición de la dicetona al sistema de reacción no necesita ser controlada o medida, ya que la velocidad de adición se limita principalmente por las limitaciones de masa y de transferencia de calor. Por lo tanto la dicetona se añade generalmente a la 4-SAPH-HCI a una velocidad limitada solamente por el mantenimiento del sistema de reacción moderadamente exotérmico dentro del intervalo de temperatura deseado. No obstante, típicamente la velocidad de la adición de la dicetona se limita más por las limitaciones en la velocidad de transferencia que por la alta temperatura de reacción. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C, más preferiblemente de aproximadamente 10°C a aproximadamente 65°C y más preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 60°C. El 3-haloalquil-1 H-pirazol sin purificar generado en la reacción de la dicetona y la hidrazina típicamente requiere una purificación adicional para alcanzar los requerimientos de purificación de producto terminado. El producto sin purificar se puede recolectar y purificar generalmente mediante cristalización, aislamiento y técnicas de lavado de sólidos conocidas por aquellos expertos en (a técnica. Dichas técnicas pueden implicar la reducción del volumen mediante la eliminación continua de la fase para producir una solución concentrada con una alta temperatura seguido por la cristalización del producto mediante enfriamiento. Alternativamente, si la curva de solubilidad se encuentra escalonada, el producto sin purificar se puede disolver simplemente a una concentración que se acerca a la saturación a una temperatura elevada seguido por cristalización mediante enfriamiento. Generalmente, las impurezas permanecen preferencialmente en solución mientras que el producto se cristaliza. El producto sólido resultante se recolecta entonces mediante, por ejemplo, filtración o centrifugación mediante la cual se remueve el exceso de licor madre con sus impurezas contenidas. Posteriormente el intermediario recolectado se puede lavar para reducir adicionalmente los niveles contaminantes y generar un producto purificado. Dependiendo de las especificaciones finales del producto, el producto purificado se puede someter adicionalmente a procedimientos adicionales de purificación. Basándose en la evidencia experimental hasta la fecha, parece que el subproducto del hidroxiregioisómero preferencialmente se deshidratará para formar el subproducto del regioisómero en sistemas acuosos fuertemente ácidos. Por lo tanto, los sistemas fuertemente ácidos favorecen la formación del regioisómero. De manera desventajosa, el regioisómero es más difícil de separar a partir del celecoxib que el hidroxiregioisómero puesto que una porción más grande del subproducto del regioisómero se cristaliza con el producto a partir de la solución que elabora el hidroxiregioisómero. Se ha descubierto que la adición de una base a la mezcla del producto de reacción antes de la adición del agua para la cristalización del celecoxib tiende a inhibir la deshidratación del hidroxiregioisómero. Del subproducto total formado en la reacción de condensación, que tiene al menos una porción de dicho subproducto en la forma del hidroxiregioisómero se incrementa la eficiencia del procedimiento de purificación y puede producir celecoxib de la pureza deseada en una cristalización. Por lo tanto, en una modalidad, la secuencia de cristalización implica una primera elevación del pH de la mezcla del producto de reacción a un intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 9, típicamente de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, y más típicamente de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 6.5°C con una base, preferiblemente una solución acuosa del óxido de sodio con una concentración aproximadamente de 10% (p/p) a aproximadamente 50% (p/p). La mezcla del producto de reacción neutralizado se calienta entonces de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C, más preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C, y más preferiblemente de aproximadamente 55°C a aproximadamente 65°C. Se añade el agua al producto de reacción calentado, neutralizado, a la vez que se mantiene la temperatura, a una concentración final de aproximadamente 15% (p/p) a aproximadamente 35% (p/p) para disolver substancialmente todas las sales en la mezcla del material sólido del producto de reacción. Luego se realizó un reajuste del pH con una base, preferiblemente una solución acuosa de hidróxido de sodio con una concentración de aproximadamente 10% (p/p) a aproximadamente 50% (p/p), a un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 9, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, y más preferiblemente de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 6.5. A la vez que se mantiene la temperatura en el intervalo preferido, se añade agua a una concentración final de aproximadamente 25% (p/p) a aproximadamente 50% (p/p), una concentración que corresponde a la relación preferida de agua.alcohol de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 1.5:1. Posteriormente el celecoxib se cristaliza a partir de una solución mediante el enfriamiento de la mezcla del producto de reacción de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas y se aisla mediante cualesquiera de una variedad de técnicas de separación de sólido-líquido conocidas por aquellos expertos en la técnica incluyendo, pero no limitadas a, centrifugación y filtración. Posteriormente el celecoxib sólido aislado se puede purificar adicionalmente mediante lavado con alcohol, preferiblemente alcohol isopropílico con una concentración de aproximadamente 50% en agua, una o más veces, y se seca mediante cualesquiera de una variedad de técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica incluyendo, pero no limitadas a, secado en cama fluida, secado en bandeja, secado en filtro y secado en mezcladora. El procedimiento general ofrece distintas ventajas. Primero, el procedimiento de la presente invención produce de manera ventajosa una carga útil de celecoxib de al menos 10% (p/p), más preferiblemente de 15% (p/p), y más preferiblemente de 20% (p/p). Este resultado es posible, en parte, por el descubrimiento de que las cinéticas de reacción no favorecen la formación de subproductos cuando la concentración de la 4-SAPH disuelta en el sistema reactivo para formación de celecoxib está minimizada. Como un resultado, se pueden utilizar las concentraciones mayores de la dicetona aunque, al mismo tiempo, la concentración de la 4-SAPH disuelta se puede limitar, minimizando así la formación de subproductos. Por lo tanto, de manera ventajosa, el procedimiento de la presente invención se puede practicar a una carga útil alta mientras que al mismo tiempo se produce material de alta pureza. En segundo lugar, mediante la limitación de la exposición de la dicetona al agua en la ausencia de hidrazina, se puede minimizar la hidratación de la dicetona minimizando así la generación de subproductos. Además, mediante la limitación de la relación de hidrazina solubilizada:dicetona en el sistema de reacción, las cinéticas de reacción no favorecen la formación de subproductos y se puede preparar un celecoxib de pureza sorprendentemente alta. En tercer lugar, los requerimientos de pureza del celecoxib obligan a la remoción del solvente. El uso de un solvente alcohólico permite la cristalización del celecoxib sin la formación de un solvato lo cual resulta ventajoso tanto en los procedimientos con una alta eficiencia como en la carga útil. También, debido a que la eficiencia de los presentes procedimientos se incrementa, no se necesita aislar la dicetona; un paso de cristalización se puede eliminar; se facilita la recuperación y el re-uso del solvente; y un único paso de cristalización reduce el uso del solvente. Otra ventaja potencial es que se puede eliminar la limpieza del reactor entre corridas de producción. En contraste, los procedimientos que utilizan cantidades apreciables de agua durante el paso de formación del celecoxib requieren que el agua remanente sea purgada a partir del reactor antes de la preparación de la dicetona y/o de la introducción de la hidrazina. Por lo tanto, la limpieza del reactor con consecuencias asociadas a la salud, seguridad, calidad ambiental, rendimiento y gastos está implicado en la exposición, liberación, deshecho y se requieren equipo y abastecimientos especializados. En una modalidad, el procedimiento de la presente invención, en virtud de la unificación del solvente para la preparación de la dicetona y del celecoxib, y el uso preferido de recipientes separados para reacción para dicetona substancialmente intolerante al agua y celecoxib tolerante al agua permite que la eliminación de la limpieza del reactor que aumenta los beneficios de evitar el riesgo y costo asociados, reducción en la carga ambiental y ventaja comercial a través de la eficiencia operacional incrementada. En cuarto lugar, el presente procedimiento genera de manera ventajosa celecoxib con un tamaño de partícula grande en comparación con ciertos otros procedimientos. En general, el procedimiento de la presente invención se puede utilizar para generar celecoxib con un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 40 µ?? a aproximadamente 100 µ?t?. Las partículas de cristales más pequeños puede tender a empaquetarse en el medio para equipo de separación de sólido-líquido tal como un filtro o tamices y lienzos para centrifugación, y reducen el espacio entre los cristales. El resultado es un incremento en la presión de la gota a través del medio y una inhibición de la velocidad y de la eficiencia de remoción del líquido. De manera similar, el material con un tamaño de partícula pequeño puede alterar los procedimientos de secado mediante la tendencia de las partículas a adherirse y reducen el área de superficie de la partícula disponible para el secado. Finalmente, las partículas pequeñas son fácilmente transportadas neumáticamente dentro de la secadora y tienden a migrar y a obstruir el medio de filtro de la secadora, tales como bolsas o tamices. La presión de la gota se incrementa conforme el medio se obstruye, y disminuye la velocidad de flujo del gas de la secadora y la eficiencia de secado asociada. El celecoxib con un tamaño de partícula grande que se obtiene mediante el presente procedimiento maximiza la eficiencia tanto de la separación de sólido-líquido como de las operaciones de secado permitiendo así que se procesen efectivamente cargas útiles altas. En quinto lugar, en el presente procedimiento el celecoxib se puede cristalizar a partir de y se puede lavar con una mezcla de isopropanohagua en una relación de aproximadamente 1 :1. Debido a que la solubilidad del celecoxib se reduce en la presencia del agua, se presentó una mayor disolución y pérdida de celecoxib en el líquido madre cristalino aislado y el licor para lavado en los procedimientos los cuales utilizan proporciones de agua relativamente menores. Adicionalmente, los cristales con tamaño de partícula más grandes que se pueden derivar a partir del procedimiento de la presente invención usualmente presentan una menor área de superficie que los cristales más pequeños provistos por otros procedimientos; por lo tanto se reduce la pérdida de materiales disueltos en la operación de lavado, y por lo tanto se incrementa la eficiencia y la carga útil. Finalmente, la viscosidad de la pasta aguada del celecoxib cristalizado en el presente procedimiento se reduce en gran medida, incluso a concentraciones relativamente incrementadas del celecoxib en comparación con otros procedimientos. En una modalidad de la presente invención, la pasta aguada del celecoxib cristalizado del procedimiento de la invención contiene metanol (contenido en la base de metóxido de sodio), concentraciones incrementadas de agua y concentraciones disminuidas de isopropanol, y se encuentra a una temperatura relativamente alta; todo lo cual contribuye a una viscosidad reducida. La baja viscosidad mejora las características de flujo permitiendo así velocidades de flujo aceleradas, separación más eficiente de sólido-líquido, y una operación con una carga útil mayor.

Definiciones: En donde se utiliza el término "alquilo", ya sea solo o con otro término tal como "haloalquilo" y "alquilsulfonílo", éste abarca radicales lineares o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Más preferidos son los radicales alquilo inferior que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter- butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y los similares. El término "alquenifo" abarca radicales lineares o ramificados que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen etenilo, n-propenilo, butenilo, y los similares. El término "alcoxi" abarca radicales que contienen oxi lineares o ramificados cada uno teniendo porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son los radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi. Los radicales "alcoxi" pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, tales como fluoro, cloro o bromo, para proveer los radicales "haloalcoxi". Los ejemplos de dichos radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, como se definió anteriormente, unido mediante un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Preferiblemente, "alcoxicarbonilo inferior "abarca radicales alcoxi que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales "alcoxicarbonilo inferior" éster incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituido o no sustituido. El término "aminocarbonilo" denota un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2. Los términos "N-alquilamino" y "?,?-dialquilamino" denotan grupos amino los cuales ha sido sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los radicales alquilamino más preferidos son los radicales "alquilamino inferior" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. El "alquilamino" adecuado puede ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimet¡lamino, ?,?-dietilamino o los similares. El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo linear o ramificado, o de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3-S-). El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en donde dichos anillos pueden estar unidos de manera colgante o pueden estar fusionados. El término arilo abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Los términos "carboxi" o "carboxil", ya sea que se utilicen solos o con otros términos tal como "carboxialquilo", denotan -C02H. El término "carbonilo", ya sea que se utilice solo o con otros términos, tal como "alquilcarbonilo", denota -(C=0)-. El término "cicloalquenilo" abarca radicales cíclicos insaturados que tienen de tres a diez átomos de carbono, tales como ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El término "cicloalquilo" abarca radicales que tienen de tres a diez átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo más preferidos son los radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de tres a siete átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término "electronegativo" significa la capacidad de volverse negativamente cargado a través de la adquisición de electrones. Por ejemplo, los halógenos tienen una electronegatividad relativa alta. Véase, por ejemplo, Hawley, The Condensed Chemical Dictionary, décima edición (1981 ) en la página 406. El término "éster" incluye ácidos carbocíclicos alquilatados o sus equivalentes, tal como (RCO-imidazol). El término "halo" significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "haloalquilo" abarca radicales en donde cualesquiera uno o más de los átomos de alquilcarbono están sustituido con halo como se definió anteriormente. Específicamente se abarcan los radicales monohaloalquilo, para un ejemplo, se puede tener cualesquiera de un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen de 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término "heteroarilo" abarca radicales heterocíclicos insaturados. Los ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales heteroarilo, incluyen un grupo heteromonocíclico insaturados de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1 ,2,4-triazolilo, 1H-1 ,2,3-triazolilo, 2H-1 ,2,3-triazoliio, etc.] tetrazolilo [por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc.; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazol[1 ,5-b]piridazinilo, etc.], etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2- furilo, 3-furilo, etc., un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, etc.] etc.; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo, [por ejemplo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, etc.] etc.; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.] y los similares. El término también abarca radicales en donde los radicales heterocíclicos se fusionan con radicales arilo. Los ejemplos de dichos radicales bicíclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno, y los similares. Dicho "grupo heterocíclico" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxi, oxo, amino y alquilamino inferior. Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen de cinco a diez miembros fusionados o radicales no fusionados. Los ejemplos más preferidos de heteroarilo radicales incluyen benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzotienilo, indolilo, dihidroindolilo, cromanilo, benzopirano, tiocromanilo, benzotiopirano, benzodioxolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. El término "heterociclo" abarca radicales en forma de anillo que contiene un heteroátomo saturado, parcialmente saturado e insaturado, en donde los heteroátomos se pueden seleccionar a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo, etc.]. Los ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. El término "hidrógeno" denota un átomo de hidrógeno (H) particular. Este radical hidrógeno puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hidrógeno pueden estar unidos, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hidrógeno pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH2-). El término "hidrocarbilo" se refiere a radicales que consisten exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estos radicales incluyen, por ejemplo, porciones alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, y arilo. Estos radicales también incluyen porciones alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, y arilo sustituidas con otros grupos de hidrocarburos alifáticos o cíclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. El término "hidroxialquilo" abarca radicales alquilo lineares o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cualesquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son los radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. El término "aminosulfonilo" denota un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, formando una sulfonamida sustituida con un radical amina, formando una sulfonamida (-SO2NH2). El término "sulfonilo", ya sea cuando se utiliza solo o asociado a otros términos tal como alquilsulfonilo, denota respectivamente radicales divalentes -S02. "Alquilsulfonilo" abarca radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, en donde el alquilo se define como se mencionó anteriormente. Los radicales alquilsulfonilo más preferidos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilosulfonilo. Los siguientes ejemplos se pretenden simplemente para ilustrar adicionalmente y explicar la presente invención. Por lo tanto, esta invención no debe limitarse a cualesquiera de los detalles en estos ejemplos.

EJEMPLO 1 Comparación del estado anhidro contra el agua añadida en la reacción de síntesis del celecoxib A una botella Morton de 100 mL se le cargó con 1g de 4- SAPH.HCI y 20 mL de THF. A esta pasta aguada, bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se le añadieron 4.5 mL de NaOH (1 M en H2O) a pH 1 .2. La solución se volvió homogénea. Después de 30 minutos el pH de la solución se ajustó a 0.9 con ácido trifluoroacético. A temperatura ambiente, se añadieron 105 mg de dicetona, en 10 mL de THF. Las alícuotas se tomaron periódicamente conforme la reacción procedió y se analizaron mediante CLAR en una columna LC-DP de 4.6 mm, de Supelco Supelcosil® de 5 mieras. El análisis CLAR en todos los siguientes ejemplos se realizó mediante el mismo método. Los resultados se proporcionan en el cuadro 1a a continuación.

CUADRO 1a Síntesis de celecoxib con agua añadida A una botella Morton de 100 mL se le cargó con 1.03 g de 4- SAPH y 20 ml_ de THF. A esta pasta aguada, bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se le añadió 1 g de NaOMe (25 % en peso en MeOH) a pH 10.4. La solución se volvió homogénea. Después de 30 minutos el pH de la solución se ajustó a 1.1 con ácido trifluoroacético. A temperatura ambiente, se añadieron 104 mg de dicetona, en 10 mL de THF. Las alícuotas se tomaron periódicamente conforme la reacción procedió y se analizaron mediante CLAR. Los resultados se proporcionan en el cuadro 1b a continuación.

CUADRO 1b Síntesis anhidra del celecoxib EJEMPLO 2 Efecto del ácido sobre la formación del celecoxib Una botella Morlón de 50 mL con 3 cuellos se ajustó con un termómetro, un condensador para reflujo y una entrada de nitrógeno. A este reactor se le cargó con 25 mL de ¡sopropanol y 1 g (4.5 milimoles) de 4-SAPH-HCI, seguido por la adición de 0.5 g de trietilamina (4.4 milimoles) a la base libre de la 4-SAPH. La mezcla de reacción se dejó agitar por 15 minutos a temperatura ambiente. A la pasta aguada resultante se le añadieron 0.87 g (9.2 milimoles) de ácido cloroacético. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 15 minutos. Después de este periodo de tiempo, se le añadió 1 g (4.3 milimoles) de dicetona y la mezcla de reacción se calentó a 60°C y se mantuvo a esta temperatura por 2.5 horas. Se tomó una alícuota y se analizó mediante CLAR. La reacción se repitió con cada uno de los siguientes ácidos: acético, dicloroacético, tricloroacético, y trifluoroacético. Los resultados comparativos se proporcionan en el cuadro 2 a continuación.

CUADRO 2 Efecto del ácido sobre la formación de celecoxíb EJEMPLO 3 Estudios de los solventes para la reacción del celecoxib Una botella Morton de 100 mL de 3 cuellos se ajustó con un condensador para reflujo, una entrada de nitrógeno, un termómetro y un tapón de vidrio. Este sistema se purgó con nitrógeno por 15 minutos después de cuyo tiempo se cargaron 1 g (4.47 milimoles) de 4-SAPH-HCI y 25 mL de alcohol metílico anhidro en la botella. A la pasta aguada se le añadieron 0.5 g (4.95 milimoles) de trietilamina a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió 1 g (8.77 milimoles) de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó a 55°C, se añadió 1 g de dicetona sólida (4.3 milimoles) en una sola porción seguido por 5 mL de alcohol metílico para lavar el embudo de adición. Se tomaron las alícuotas a partir de la mezcla de reacción y se analizaron mediante CLAR. Los resultados en moles % del subproducto formado que se basaron en el término de la reacción del celecoxib se muestran en el cuadro 3 a continuación. La reacción se repitió para los siguientes solventes: alcohol etílico, alcohol n-propílico, alcohol i-propílico, trifluoroetanol, y alcohol t-butílico.

CUADRO 3 Estudios de solvente para la reacción del celecoxib EJEMPLO 4 Velocidad de la formación del producto como una función de la concentración de la hidrazina Dentro de una botella Morton de 100 mL ajustada con un condensador para reflujo, una entrada de nitrógeno y un termómetro se pesaron 67 mg de 4-SAPH (base libre, 0.36 milimoles). A la 4-SAPH se le añadieron 15 mL de alcohol isopropílico seguido por 5 mL de una solución de almacenamiento 0.36 M de TFA (en alcohol isopropílico). La mezcla se calentó a 40°C con un baño de aceite proporcionando una solución homogénea. A los 40°C se añadió una alícuota de 10 mi de una solución de almacenamiento 0.036 M de 1 ,1 ,1-trifIuoro-4-(4'-metilfenil)-2,4-butanediona (en alcohol isopropílico), precalentada a 40°C, en una sola porción a la mezcla de la 4-SAPH. Las alícuotas se tomaron periódicamente (200 µ?), se detuvieron en NaOH 0.2 M (en 55:45 acetonitrilo:agua), y se enfriaron en hielo. El análisis excesivo a cabo mediante CLAR y los valores de las áreas % se convirtieron a concentraciones molares utilizando estándares. Los resultados utilizando cuatro diferentes concentraciones de la 4-SAPH se proporcionan en el cuadro 4 a continuación para la velocidad inicial de la formación del Celecoxib y del hidroxiregioisómero. La concentración de la dicetona para los cuatro ensayos fue de 12 milimolar.

CUADRO 4 Velocidad inicial de formación del producto como una función de la concentración del reactivo EJEMPLO 5 Concentración de la 4-SAPH en solución como una función de la base añadida Una botella de 250 mL se cargó con 11.3 g de 4-SAPH HCI (0.05 moles), 8.55 g de TFA (0.075 moles) y 100.0 mL de isopropanol para formar una pasta aguada. Esta se dejó agitar a temperatura ambiente por 30 minutos. A la pasta aguada de 4-SAPH HCI se le añadió NaOMe tomando periódicamente alícuotas de 100 µ?_. Cada alícuota se diluyó 1 :10,000 con alcohol isopropílico y se analizó mediante espectroscopia UV-vis para la concentración de 4-SAPH. Un resumen de los resultados se proporciona en el cuadro 5a a continuación. El procedimiento se repitió a 55°C con los resultados reportados en el cuadro 5b a continuación.

CUADRO 5a Concentración del 4-SAPH en solución como una función de la base añadida (a temperatura ambiente) CUADRO 5b Concentración de 4-SAPH en solución como una función de la base añadida (a 55°C) EJEMPLO 6 Conversión del hidroxiregioisómero hacia el regioisómero bajo condiciones ácidas Una botella de 50 mL se cargó con 200 mg de hidroxiregioisómero con una pureza del 89.8% como se determinó mediante CLAR. Se añadieron 25 mL de una solución 50/50 (v/v) de alcohol isopropilico y agua. El pH se ajustó a 1.3 con ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y luego se calentó a 75°C. Las alícuotas a partir de la mezcla de reacción se tomaron y se analizaron mediante CLAR. Los resultados en área % del hidroxiregioisómero y del regioisómero se muestran en el cuadro 6 a continuación.

CUADRO 6 Conversión del hidroxiregioisómero al regioisómero bajo condiciones ácidas Temperatura Tiempo Porcentaje de Porcentaje del OH- Porcentaje del re) (horas) celecoxib regioisómero regioisómero Materia prima 0 3.73 89.8 6.4 Temperatura 16 3.43 83.9 12.7 ambiente 75 2 2.35 19.6 77.9 75 4 2.12 1.99 95.8 EJEMPLO 7 Preparación de celecoxib con reactivo de hidrazina que contiene agua A un reactor de 250 mL el cual habla sido purgado con nitrógeno y el cual había sido ajustado con un agitador mecánico y un condensador para enfriamiento se le cargó a la vez que se agitaba, alcohol isopropílico (50.75 g), etiltrifluoroacetato (37.95 g), metóxido de sodio (25% en metanol, 53.28 g) y 4'-metilacetofenona (27.43 g). La mezcla de reacción se calentó a 50-55°C y se mantuvo por al menos 2 horas. A un reactor separado de 1 L el cual había sido purgado con nitrógeno y ajustado con un agitador mecánico y un condensador para enfriamiento, se le cargó con 4-SAPH.HCI (45.96 g), alcohol isopropílico (101.2 g), agua (74 g) y ácido trifluoroacético (23.43 g). La 4-SAPH.HCI se calentó a 50°C con agitación. Al término del periodo de reacción de 2 horas, los contenidos del primer reactor se transfirieron al segundo reactor que contiene el 4-SAPH.HCI durante un periodo de al menos cinco minutos y la mezcla de reacción se llevó entonces a 55°C y se mantuvo a esa temperatura por al menos 30 minutos. El pH de la mezcla de reacción se ajustó entonces para qué estuviera dentro del intervalo de 3 a 9 seguido por la adición de agua (95 g). Posteriormente los contenidos se calentaron a 65°C y el pH se ajustó de nuevo para que estuviera dentro del intervalo de 3 a 9. Luego se añadió agua (90 g) a la mezcla durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 minutos mientras que se mantenía a temperatura a aproximadamente 65°C. La mezcla de reacción se enfrió entonces a aproximadamente 20°C durante un periodo de 12 a 14 horas para producir el celecoxib (62-65 g) con menos de 0.05% del regioisómero y regioisómero indetectable.

EJEMPLO 8 Preparación de celecoxib con reactivo de hidrazina anhidra A un reactor de 250 ml_ el cual había sido purgado con nitrógeno y el cual había sido ajustado con un agitador mecánico y un condensador para enfriamiento se le cargó mientras se agitaba, con alcohol isopropílico (50.75 g), etiltrifluoroacetato (37.95 g), metóxido de sodio (25% en metanol, 53.28 g) y 4'-metilacetofenona (27.43 g). La mezcla de reacción se calentó a 50-55°C y se mantuvo por al menos 2 horas. A un reactor separado de 1 L el cual había sido purgado con nitrógeno y ajustado con un agitador mecánico y un condensador para enfriamiento, se le cargó con 4-SAPH. HCI (45.96 g), alcohol isopropílico (101.2 g) y ácido trifluoroacético aid (23.43 g). La 4-SAPH. HCI se calentó a 50°C con agitation. Al término del periodo de reacción de 2 horas, los contenidos del primer reactor se transfirieron al segundo reactor que contiene el 4-SAPH HCI durante un periodo de al menos cinco minutos y la mezcla de reacción se llevó entonces a 55°C y se mantuvo esa temperatura por al menos 30 minutos. El pH de la mezcla de reacción se ajustó entonces para que estuviera dentro del intervalo de 3 a 9 seguido por la adición de agua (95 g). Los contenidos fueron calentados entonces a 65°C y el pH se ajustó de nuevo para que estuviera dentro del intervalo de 3 a 9. Luego se añadió agua (90 g) a la mezcla durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 minutos mientras que se mantenía la temperatura a aproximadamente 65°C. La mezcla de reacción se enfrió entonces a aproximadamente 20°C durante un periodo de 12 a 14 horas para producir el celecoxib (62-65 g) con menos de 0.05% de regioisómero. El análisis de la mezcla de reacción antes del inicio de la cristalización indicó que el contenido del regioisómero fue menor de 0.5 moles porcentuales de los productos de reacción.

EJEMPLO 9 Preparación del celecoxib mediante la adición de una sal de dicetona a la 4-SAPH-HCI A un reactor de 250 mL, ajustado con un agitador mecánico y mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió alcohol isopropílico (54.8 g, 0.912 moles), trifluoroacetato de etilo (38.0 g, 0.267 moles) y 25% de metóxido de sodio en metanol (53.3 g, 0.246 moles). Al reactor en agitación se le añadió 4-metilacetofenona (27.6 g, 0.206 moles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se mantuvo por 2 horas. A un segundo reactor (1 litro) se le añadió clorhidrato de 4-sulfamidofenilhidrazina (46.0 g, 0.206 moles), alcohol isopropílico (101.3 g, 1.685 moles) y ácido trifluoroacético (11 .7 g, 0.103 moles) con agitación. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 45°C. Después del término del periodo de reacción de 2 horas en el reactor de 250 m!_, los contenidos se añadieron al segundo reactor durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a 55°C por 30 minutps. El pH se ajustó con hidróxido de sodio acuoso al 50% a un pH de 5-6. La mezcla de reacción se calentó a 65°C y se añadió el agua (95 g, 5.3 moles). El pH se ajustó de nuevo con hidróxido de sodio acuoso al 50% a un valor de 5-6. Se añadió el agua (90 g, 5.0 moles) durante 20 minutos mientras que se mantenía la temperatura a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió entonces durante 9 horas a 20°C. La mezcla de reacción se filtró, se lavó dos veces con alcohol isopropílico acuoso al 50% y se secó al vacío durante 16 horas para producir celecoxib (65.6g) cuyo tiempo de retención en CLAR fue idéntico al de un celecoxib auténtico. El regioisómero no se detectó mediante CLAR.

EJEMPLO 10 Preparación de celecoxib mediante la adición de 4-SAPH-HCI a la dicetona A un reactor de 1 L ajustado con un agitador mecánico y mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió alcohol isopropílico (54.7 g, 0.912 moles), etiltrifluoroacetato (37.7 g, 0.267 moles), y 25% de metóxido de sodio en metanol (53.3 g, 0.247 moles). Al reactor en agitación se le añadió 4-metilacetofenona (27.32 g, 0.205 moles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se mantuvo por 2 horas. Se añadió ei ácido trifluoroacético (36.6 g, 0.321 moles) a la mezcla de reacción durante un periodo de cinco minutos. La 4-SAPH-HCI (46.0 g, 0.205 moles) se añadió a través de un embudo para adición en polvo durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se llevó a 55°C y se mantuvo por una hora. Se añadió el alcohol isopropílico (81.5 g, 1.36 moles) seguido por la adición de hidróxido de sodio al 50% (18.5 g, 0.231 moles) para lograr un pH de 7. Se añadió el agua (87.8 g, 4.88 moles) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C. Se añadió el agua (90.0 g 5.00 moles) durante diez minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C durante nueve horas. La pasta aguada se filtró y se lavó dos veces con alcohol isopropílico acuoso al 50% (en peso) (100 g). El sólido se secó en un horno al vacío por 16 horas para producir el celecoxib (67.2 g) cuyo tiempo de retención en CLAR fue idéntico al de un material auténtico. El regioisómero no se detectó mediante CLAR.

EJEMPLO 11 Preparación de 4-f5-(4-Fluorofenil)-3-trifluorometil-1 H-pirazoí-1- illbencensulfonamida A un reactor de 500 mL ajustado con un agitador mecánico y mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió alcohol isopropílico (29.3 g, 0.516 moles), etíltrífluoroacetato (27.2 g, 0.191 moles) y 25% de metóxido de sodio en metanol (37.5 g, 0.173 moles). Al reactor en agitación se le añadió 4-fluoroacetofenona (20.0 g, 0.144 moles). La mezcla de reacción se calentó a 55°C y se mantuvo por 2.25 horas. A un segundo reactor (1 litro) se le añadió cloruro de 4-sulfamidofenilhidrazina (46.0 g, 0.144 moles), alcohol isopropílico (96.6 g, 1.61 moles) y ácido trifluoroacético (8.25 g, 0.072 moles) con agitación. La mezcla de reacción se mantuvo a 50-55°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 33°C durante 2.5 horas y luego a 20°C durante 8 horas. El pH se ajustó con hidróxido de sodio al 50% a un pH de 6 a 7. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con 1/1 (v/v de IPA/agua (104 g). El sólido remanente se secó para producir 4-[5-(4-Fluorofenil)-3-tr¡fluorometil-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (41.6 g) cuyo tiempo de retención en CLAR fue idéntico al del material estándar. No se detectó el regioisómero mediante CLAR.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un procedimiento para la preparación de un 1-(4-sulfonilfenil)pirazol o una sal del mismo, el procedimiento comprendiendo la formación de 1-(4-sulfonilfenil)pirazol o una sal del mismo mediante la reacción de una 1 ,3-dicetona o una sal del mismo con una 4-sulfonilfenilhidrazina o una sal del mismo en una mezcla de reacción que comprende un sistema de solvente, la mezcla de reacción estando formada mediante la combinación de una fuente de la 1 ,3-dicetona o sal de la misma, una fuente de la 4-sulfonilfenilhidrazina o sal de la misma, y el sistema solvente, en donde (i) la fuente de 1 ,3-dicetona y (ii) la mezcla(s) la cual se puede formar mediante la combinación de la fuente de 1 ,3-dicetona con el sistema solvente antes de que se combine ía fuente de 1 ,3-dicetona o del sistema solvente con la fuente de 4-sulfonilfenilhidrazina contiene menos de 30 equivalentes de agua por equivalente de 1 ,3-dicetona o sal de la misma, y cristalizar un producto sólido de la reacción que contiene el 1-(4-sulfonilfenil)pirazol, o una sal del mismo, a partir de la mezcla de reacción, el 1-(4-sulfonilfenil)pirazol, o sal del mismo, que constituye al menos aproximadamente 98% en peso del producto sólido de la reacción, en donde la 1 ,3-dicetona tiene la fórmula: el 4-sulfonilfenilhidrazina tiene la fórmula: el 1-(4-sulfonilfenil)pirazol tiene la fórmula: Ri es un éster o un hidrocarbilo sustituido con uno o más halógenos; F¾ es hidrógeno, alquilo, ciano, hídroxiaiquilo, cicloalquilo o alquilsulfonilo; R3 es fenilo sustituido con uno o más de un alquilo, un halógeno, un éter, un ácido o un éster ácido; y R5 es metilo, amino o amino sustituido. 2 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha 4-sulfonilfenilhidrazina está presente en la fuente de 4-sulfonilfenilhidrazina en la forma de una base libre, la fuente de 1 ,3-dicetona comprende adicionalmente un ácido que tiene un pKa de menos de aproximadamente 3, y la fuente de 1 ,3-dicetona y cualquier mezcla formada mediante la combinación de ésta con el ácido contiene menos de aproximadamente 30 equivalentes de agua por equivalente de 1 ,3-dicetona o sal de la misma. 3 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el ácido se selecciona a partir del grupo que consiste de trifluoroacético, hexafluorofosfórico, tetrafluorobórico, tricloroacético, difluoroacético, y dicloroacético. 4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la fuente de 4-sulfonilfenilhidrazina se añade a la fuente de 1 ,3-dicetona para formar la mezcla de reacción. 5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha 4-sulfonilfenilhidrazina está presente en la fuente de 4-sulfonilfenilhidrazina como una base libre o una sal de ácido mineral, la fuente de 4-sulfonilfenilhidrazina comprende adicionalmente hasta aproximadamente 1000 equivalentes de agua por equivalente de base libre de 4-sulfonilfenilhidrazina o una sal de ácido mineral de la 4-sulfonilfenilhidrazina, la fuente de 1 ,3-dicetona comprende adicionalmente un ácido, y cualquier mezcla formada mediante la combinación de la fuente de 1 ,3-dicetona con el ácido contiene menos de aproximadamente 30 equivalentes de agua por equivalente de 1 ,3-dicetona o sal de la misma. 6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la sal de ácido mineral de la 4- sulfonilfenilhidrazina es la sal del clorhidrato y el ácido es un ácido mineral o un ácido seleccionado a partir del grupo que consiste de trifluoroacético, hexafluorofosfórico, tetrafluorobórico, tricloroacetico, difluoroacético, y dicloroacético. 7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la fuente de 4-sulfonilfenilhidrazina se añade a la fuente de 1 ,3-dicetona para formar la mezcla de reacción. 8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la 4-sulfonilfenilhidrazina está presente en la fuente de 4-sulfonilfenilhidrazina como una sal que tiene una solubilidad en el sistema solvente de menos de aproximadamente 0.05 molar, la fuente de 1 ,3-dicetona comprende adicionalmente la sal metálica de un ácido seleccionado a partir del grupo que consiste de trifluoroacético, hexafluorofosfórico, tetrafluorobórico, tricloroacético, difluoroacético, y dicloroacético, y cualquier mezcla ía cual se puede formar mediante la combinación de la fuente de 1 ,3-dicetona con la sal metálica del ácido que contiene menos de 30 equivalentes de agua por equivalente de 1 ,3-dicetona o sal de la misma. 9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la sal de 4-sulfonilfenilhidrazina es ia sal de clorhidrato. 10. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la fuente de 4-sulfonilfenilhidrazina se añade a la fuente de 1 ,3-dicetona. 1 1 . - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la 4-sulfonilfenilhidrazina está presente en la fuente de 4-sulfonilfenilhidrazina como una sal que tiene una solubilidad en el sistema solvente mayor de aproximadamente 0.05 molar. 12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque la 4-sulfonilfenilhidrazina es la sal de un ácido seleccionado a partir del grupo que consiste de trifluoroacético, hexafluorofosfórico, tetrafluorobórico, tricloroacético, difluoroacético, y dicloroacético. 13 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la fuente de 4-sulfonilfenilhidrazina se añade a la fuente de 1 ,3-dicetona. 14 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la 4-sulfonilfenilhidrazina está presente en la fuente de 4-sulfonilfenilhidrazina como una sal que tiene una solubilidad en el sistema solvente de menos de aproximadamente 0.05 molar, la fuente adicional de 4-sulfonilfenilhidrazina comprende un ácido que tiene un pKa de menos de aproximadamente 3, la 1 ,3-dicetona está presente en la fuente de 1 ,3-dicetona como una sal metálica, y la fuente de 1 ,3-dicetona comprende adicionalmente una base y cualquier mezcla formada mediante la combinación de la fuente de 1 ,3-dicetona con el sistema solvente o la base contiene menos de 0.1 equivalentes de agua por equivalente de 1 ,3-dicetona o sal de la misma. 15. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la sal de 4-sulfonilfenilhidrazina es una sal de ácido mineral, y el ácido se selecciona a partir del grupo que consiste de trifluoroacético, hexafluorofosfórico, tetrafluorobórico, tricloroacético, difluoroacético, y dicloroacético. 16. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la sal de 4-sulfonilfenilhidrazina es la sal de clorhidrato. 17. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la base es metóxido de sodio. 18. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la fuente de 1 ,3-dicetona se añade a la fuente de 4-sulfonilfenilhidrazina. 19. - Un procedimiento para la preparación de un 1-(4-sulfonilfenil)pirazol o una sal del mismo, el procedimiento comprendiendo formar 1-(4-sulfonilfenil)pirazol o una sal del mismo mediante la reacción de una 1 ,3-dicetona o una sal de la misma con una sal de una 4-sulfonilfenilhidrazina en una mezcla de reacción que comprende un sistema de solvente que contiene un solvente orgánico, la sal de la 4-sulfonilhidrazina que tiene una solubilidad en el solvente orgánico de al menos 0.05 M a la temperatura de la reacción, y cristalizar un producto de reacción sólido que contiene el 1-(4-sulfonilfenil)pirazol, o una sal del mismo, a partir de la mezcla de reacción, el 1-(4-sulfonilfenil)pirazol, o la sal del mismo, que constituye al menos aproximadamente 98% en peso del producto sólido de la reacción, en donde la 1 ,3-dicetona tiene la fórmula: la 4-sulfonilfenilhidrazina tiene la fórmula: el 1-(4-sulfonilfenil)pirazol tiene la fórmula: Ri es un éster o un hidrocarbilo sustituido con uno o más halógenos; R2 es hidrógeno, alquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalquilo o alquilsulfonilo; R3 es fenilo sustituido con uno o más de un alquilo, un halógeno, un éter, un ácido o un éster ácido; y R5 es metilo, amino o amino sustituido. 20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el sistema solvente comprende menos de 30 equivalentes de agua por equivalente de 1 ,3-dicetona. 21. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el solvente orgánico es un alcohol que tiene al menos 3 átomos de carbono. 22. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el solvente orgánico es ísopropanol. 23. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el solvente orgánico es ísopropanol y el sistema solvente en una base de volumen es predominantemente ísopropanol, terbutanol o trifluoroetanol. 24. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque la 4-sulfonilfenilhidrazina es la sal de un ácido seleccionado a partir del grupo que consiste de trifluoroacético, hexafluorofosfórico, tetrafluorobórico, tricloroacético, difluoroacético, y dicloroacético. 25. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque la 4-sulfonilfenilhidrazina es la sal de un ácido seleccionado a partir del grupo que consiste de trifluoroacético, hexafluorofosfórico, tetrafluorobórico, tricloroacético, difluoroacético, y dicloroacético, y el solvente orgánico es in alcohol que tiene al menos 3 átomos de carbono. 26. - El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, 5, 8, 1 1 , 14 ó 19, caracterizado además porque Ri es haloalquilo de C1-4, R2 es hidrógeno o alquilo de C1.4, R3 es fenilo sustituido con alquilo de C1.4 o halógeno; y R5 es metilo o amino. 27.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R1 es halometilo, R2 es hidrógeno, R3 es fenilo sustituido con metilo o halógeno, y R5 es amino. 28.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R1 es mono-, di- o trihalometilo y R3 es fenilo sustituido con metilo o fluoro. 29. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el 1-(4-sulfonilfenil)pirazol es (4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida) o (4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida). 30. - El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2, 5, 8, 11 , 14 ó 19, caracterizado además porque el sistema solvente comprende uno o más alcoholes. 31.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque el sistema solvente comprende alcohol isopropílico. 32.- Un procedimiento para la preparación de (4-[5-(4-metilfenil)-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida) o (4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il-3-bencensulfonamida), el procedimiento comprendiendo hacer reaccionar una 1 ,3-dicetona y una sal de haliduro de 4-sulfamidofenilhidrazina en una mezcla de reacción que comprende un sistema de solvente que contiene un alcohol que tiene al menos 3 átomos de carbono, la 1 ,3-dicetona siendo una sal metálica de 4-metilfenil-1 ,1 ,1-trifluoro-2,4- butanediona o una al metálica de 4-fluorofen¡l-1 ,1 ,1 -tr¡fluoro-2)4-butanediona, la mezcla de reacción siendo formada mediante la combinación de una fuente de la 1 ,3-dicetona, una fuente de la sal de haliduro de la 4- sulfamidofenilhidrazina, y el sistema solvente, dicha fuente de 1 ,3-dicetona comprende adicionalmente una base y la fuente de sal de haliduro de 4- sulfamidofenilhidrazina que comprende adicionalmente un ácido seleccionado a partir del grupo que consiste de trifluoroacético, hexafluorofosfórico, tetrafluorobórico, tricloroacético, difluoroacético, y dícloroacético, y cristalizar un producto sólido de la reacción que contiene la (4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida) o la (4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida) a partir de la mezcla de reacción, la (4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - ¡rjbencensulfonamida) o la (4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida) constituyendo al menos aproximadamente 98% en peso del producto sólido de la reacción. 33. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque la sal de haliduro de 4-sulfamidofenilhidrazina es la sal de clorhidrato y la sal metálica de la 4-metilfenil-1 ,1 ,1-trifluoro-2,4-butanediona o de la 4-fluorofen¡l-1 ,1 ,1-trifluoro-2,4-butanediona es la sal de sodio. 34. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el ácido es trifluoroacético. 35. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque la base es metóxido de sodio y el sistema solvente comprende alcohol isopropílico. 36. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque la fuente de 1 ,3-dicetona se añade a la fuente de la 4-sulfonilfenilhidrazina. 37. - El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 , 19 ó 32, caracterizado además porque el producto sólido de la reacción se cristaliza mediante un procedimiento que comprende: (a) ajustar el pH de la mezcla de reacción a un intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 con una base, dicha mezcla de reacción ajustada comprende adicionalmente sales sólidas; (b) disolver sustancialmente todas las sales sólidas en la mezcla de reacción ajustada del paso (a) mediante la adición del agua a una concentración en el intervalo de aproximadamente 15 en volumen porcentual a aproximadamente 30 en volumen porcentual; (c) ajustar el pH de la mezcla de reacción del paso (b) a un intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 con una base; (d) añadir agua a la mezcla de reacción del paso (c) a una concentración final en el intervalo de aproximadamente 25 en volumen porcentual a aproximadamente 50 en volumen porcentual; (e) enfriar la mezcla de reacción del paso (d) a un intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C por menos de aproximadamente 2 horas para cristalizar a partir de la mezcla de reacción un producto de reacción que contiene el 1 -(4-sulfon¡lfenil)pirazol o sal del mismo; (f) aislar el 1-(4- sulfonilfenil)pirazol o sal del mismo del paso (e); y (g) secar el 1-(4-sulfonilfenil)pirazol o sal del mismo del paso (f). 38. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque el 1-(4-sulfonilfenil)pirazol o sal del mismo comprende menos de aproximadamente 1 en peso porcentual de hidroxiregioisómero y regioisómero combinados. 39. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque el tamaño de cristal promedio del 1-(4-sulfonilfenil)pirazol, o sal del mismo, es de aproximadamente 40 µ?? a aproximadamente 100 µ??. 40. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque el peso porcentual del 1-(4-sulfonilfenil)pirazol cristalizado, o sal del mismo, es mayor de aproximadamente 10 por ciento.