CN102617473A - 马氟考昔的一种制备方法 - Google Patents
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Abstract
马氟考昔的一种制备方法，涉及化学合成方法技术领域，本发明采用三氟乙酸乙酯为酰化试剂对4-氟苯乙酮进行酰化反应，采用4-磺酰胺基苯肼盐酸盐为原料与上述酰化产物进行缩合制备马氟考昔。本发明中，酰化反应产物未加分离直接用于缩合，简化了生产工艺，节约了成本，同时本发明采用了乙酸促进缩合反应，提高了缩合反应的产率，并且使得产物中位置异构体的含量降到0.1%以下，从而更好的保证了最终产物的纯度。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成方法，特别是一种合成马氟考昔的新方法。
背景技术
马氟考昔为是一种新一代的化合物，具有独特的作用机制即特异性地抑制环氧化酶-2（COX-2）。炎症刺激可诱导COX-2生成，因而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，引起炎症、水肿和疼痛。马氟考昔可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。目前马氟考昔的合成方法介绍还很少，仅有PCT Int. Appl., 2003099794中有涉及，但是其中主要是关于塞来昔布的合成，关于马氟考昔的合成方法介绍很少，且操作复杂产率较低。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种操作简单、产率较高、成本低，且产品纯度高的合成马氟考昔的方法。
本发明以4-氟苯乙酮、三氟乙酸乙酯和4-磺酰胺基苯肼盐酸盐为起始原料，依次经酰化、缩合制备马氟考昔。
本发明采用三氟乙酸乙酯为酰化试剂对4-氟苯乙酮进行酰化反应，采用4-磺酰胺基苯肼盐酸盐为原料与上述酰化产物进行缩合制备马氟考昔。本发明中，酰化反应产物未加分离直接用于缩合，简化了生产工艺，节约了成本，同时本发明采用了乙酸促进缩合反应，提高了缩合反应的产率，并且使得产物中位置异构体的含量降到0.1%以下，从而更好的保证了最终产物的纯度。
本发明具体包括以下步骤：
1）酰化反应：将三氟乙酸乙酯、溶剂和碱混合后滴加4-氟苯乙酮，然后将反应液升温至0～30℃进行酰化反应1～6小时；
2）缩合反应：直接向上述反应物料滴加酸，慢慢加入4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐，将反应液温度为0～30℃的条件下反应1～6小时；然后将反应液冷至5℃，然后用50%氢氧化钠调PH至7，再加入溶剂和水，升温至30℃，再缓慢加入水；
3）精制：将反应液冷至5℃，过滤，取滤饼用50%的乙醇水溶液洗涤，滤饼真空干燥得马氟考昔。
本发明所述酰化反应中的溶剂为异丙醇或乙醇。
所述酰化反应中碱为甲醇钠或乙醇钠。
所述酰化反应时间为2～3小时。
所述缩合反应中酸为乙酸或盐酸。
所述缩合反应中溶剂为异丙醇或乙醇。
具体实施方式
例1：
向一个250ml三颈瓶中依次投入三氟乙酸乙酯（13.60g，0.0958mol），乙醇（20ml），28.4%甲醇钠的甲醇溶液(16.50g，0.0868mol)，然后边搅拌边滴加4-氟苯乙酮（10.00g，0.0725mol）。滴毕，将反应液升温至10-15℃反应2.5小时。然后滴加乙酸（6.54g，0.109mol），滴毕，慢慢加入4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐。然后将反应液在15℃反应2小时。将反应液冷至5℃，然后用50%氢氧化钠调PH至7。加入乙醇（37ml）和水（31ml），升温至30℃。缓慢加水（32ml）至反应液。将反应液冷至5℃，过滤，滤饼用50%乙醇-水溶液（v/v，50克）洗涤俩次。滤饼真空干燥得终产品20.109克，产率72.0%。
例2：
向一个250ml三颈瓶中依次投入三氟乙酸乙酯（13.60g，0.0958mol），异丙醇（20ml），30%乙醇钠的乙醇溶液(19.60g，0.0868mol)，然后边搅拌边滴加4-氟苯乙酮（10.00g，0.0725mol）。滴毕，将反应液升温至10-15℃（内温）反应2.5小时。然后滴加乙酸（6.54g，0.109mol），滴毕，慢慢加入4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐。然后将反应液在15℃反应2小时。将反应液冷至5℃，然后用50%氢氧化钠调PH至7。加入异丙醇（37ml）和水（31ml），升温至30℃。缓慢加水（32ml）至反应液。将反应液冷至5℃，过滤，滤饼用50%异丙醇-水溶液（v/v，50克）洗涤俩次。滤饼真空干燥得终产品18.154克，产率65.0%。
例3：
向一个250ml三颈瓶中依次投入三氟乙酸乙酯（13.60g，0.0958mol），乙醇（20ml），28.4%甲醇钠的甲醇溶液(16.50g，0.0868mol)，然后边搅拌边滴加4-氟苯乙酮（10.00g，0.0725mol）。滴毕，将反应液升温至10-15℃（内温）反应2.5小时。然后滴加盐酸（10.9 g，0.109mol），滴毕，慢慢加入4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐。然后将反应液在15℃反应2小时。将反应液冷至5℃，然后用50%氢氧化钠调PH至7。加入乙醇（37ml）和水（31ml），升温至30℃。缓慢加水（32ml）至反应液。将反应液冷至5℃，过滤，滤饼用50%乙醇-水溶液（v/v，50克）洗涤俩次。滤饼真空干燥得终产品18.992克，产率68.0%。
本发明中反应式：
Claims (7)
1.制备马氟考昔的一种方法，其特征在于以4-氟苯乙酮、三氟乙酸乙酯和4-磺酰胺基苯肼盐酸盐为起始原料，依次经酰化、缩合制备马氟考昔。
2.根据权利要求1所述制备马氟考昔的方法，其特征在于包括以下步骤：
1）酰化反应：将三氟乙酸乙酯、溶剂和碱混合后滴加4-氟苯乙酮，然后将反应液升温至0～30℃进行酰化反应1～6小时；
2）缩合反应：直接向上述反应物料滴加酸，慢慢加入4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐，将反应液温度为0～30℃的条件下反应1～6小时；然后将反应液冷至5℃，然后用50%氢氧化钠调PH至7，再加入溶剂和水，升温至30℃，再缓慢加入水；
3）精制：将反应液冷至5℃，过滤，取滤饼用50%的乙醇水溶液洗涤，滤饼真空干燥得马氟考昔。
3.根据权利要求2所述制备马氟考昔的方法，其特征在于所述酰化反应中的溶剂为异丙醇或乙醇。
4.根据权利要求2所述制备马氟考昔的方法，其特征在于所述酰化反应中碱为甲醇钠或乙醇钠。
5.根据权利要求2所述制备马氟考昔的方法，其特征在于所述酰化反应时间为2～3小时。
6.根据权利要求1所述制备马氟考昔的方法，其特征在于所述缩合反应中酸为乙酸或盐酸。
7.根据权利要求1所述制备马氟考昔的方法，其特征在于所述缩合反应中溶剂为异丙醇或乙醇。
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| CN201210063799XA CN102617473A (zh) | 2012-03-13 | 2012-03-13 | 马氟考昔的一种制备方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114292235A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-04-08 | 江苏天和制药有限公司 | 一种地拉考昔的制备和提纯方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1671669A (zh) * | 2002-05-24 | 2005-09-21 | 法玛西雅公司 | 二芳基吡唑的合成方法 |
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2012
- 2012-03-13 CN CN201210063799XA patent/CN102617473A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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Application publication date: 20120801 |