CN105524042A - 一种制备曲格列汀的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备曲格列汀的方法,所述的方法包括步骤:(1)在反应溶剂中,将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二酮-3,4-二氢嘧啶-二氢-1-甲基)-4-F-苯甲腈(I)号物加入R-3-氨基哌啶二盐酸盐,冰浴滴加1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯,15-25℃,保温反应2小时,(2)用盐酸调节反应液至酸性,(3)加入有机溶剂并调节水相pH至碱性,萃取得到曲格列汀粗品,(4)用溶剂重结晶得到曲格列汀。本方法得到的曲格列汀可以有效控制色谱纯度不低于99.0%,收率不低于75%,工艺简单,成本低。

Description

一种制备曲格列汀的方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学领域,具体涉及一种制备曲格列汀的方法。
背景技术
[0002] 曲格列汀(Trelagliptin)是一种二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制剂,其结构式如 下所示:
Figure CN105524042AD00031
曲格列汀是通过选择性、持续性抑制DPP-4而控制血糖水平。DPP-4是一种酶,能够引 发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP))的失活, 而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。
[0003] CN101360723A公开了一种制备曲格列汀的方法,反应式如下:
Figure CN105524042AD00032
法需要采用封管反应,不适合大规模工业化生产,RAH)用量过多,且由于反应温度过高,能 耗也高,产生较多杂质,通过常规后处理,不易除去,进而影响产品曲格列汀的纯度和收率, 纯度和收率偏低。
[0004] 基于上述原因,有必要开发一种操作简单有效,低能耗、获得高收率和高纯度的曲 格列汀的制备方法,该方法经济有效,适合常规工业化生产。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于提供一种制备曲格列汀的方法,该方法操作简单有效,低能耗、 经济,适合常规工业化生产,制得的曲格列汀纯度高,收率高,克服现有技术存在的缺陷。
[0006] 为实现本发明的目的,提供了如下实施方案: 在一实施方案中,本发明的一种制备曲格列汀的方法,包括将式I化合物与(R) -3-氨 基哌啶二盐酸盐(简称RAPD)加入反应溶剂中,滴加 DBU反应,得到曲格列汀。
[0007]
Figure CN105524042AD00041
在上述实施方案中,本发明的一种制备曲格列汀的方法,所述反应溶剂为非质子极性 溶剂,选自乙腈,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃等,优选乙腈。
[0008] 在上述实施方案中,本发明的一种制备曲格列汀的方法,反应温度为10_40°C,优 选反应温度为10_20°C。
[0009] 在上述实施方案中,本发明的一种制备曲格列汀的方法,进一步包括对反应液后 处理步骤,包括: (1) 反应完全后,将反应液与冰水混合,加入有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷 等,用酸调节反应液pH至酸性,其pH=l-4,分离出水相; (2) 在水相中加入有机溶剂,用碱调节水相的PH至8-10,分离出有机相,浓缩有机相得 到曲格列汀粗品。
[0010] (3)将曲格列汀粗品用溶剂重结晶得到曲格列汀。
[0011] 在上述实施方案中,本发明的制备曲格列汀的方法,所述后处理步骤,步骤(1)中, 所述有机溶剂优选为二氯甲烷,所述酸优选为盐酸;步骤(2)中,所述有机溶剂为二氯甲 烷,所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钾、氢氧化钾和氢 氧化钠,优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠。步骤(3)中,所述溶剂选自甲醇,乙醇, 异丙醇,四氢呋喃,乙腈和乙酸异丙酯中的一种或多种,优选自乙腈、四氢呋喃、异丙醇或它 们的混合物,如四氢呋喃与异丙醇的混合溶剂。
[0012] 本文本中,DBU的化学名为"1,8_二氮杂二环^^一碳-7-烯"。
[0013] 在上述实施方案中,本发明的制备曲格列汀的方法,式I化合物与RAPD的摩尔比 为1:1~1. 15 ;式I化合物与DBU的摩尔比为1:3~5,优选为1:4~4. 4。
[0014] 在一具体实施方案中,本发明的一种制备曲格列汀的方法,包括以下步骤: (1) 式I化合物与(R) -3-氨基哌啶二盐酸盐(简称RAPD)在反应溶剂中,在10°C以下 滴加 DBU,升温到10-40°C下反应;
Figure CN105524042AD00042
(2) 反应完全后,将反应液与冰水混合,加入有机溶剂,用酸调节反应液的pH至酸性, 优选pH=l-4,分离出水相; (3)在水相中加入有机溶剂,用碱调节水相的PH至8-10,分离出有机相,浓缩有机相得 到曲格列汀粗品。
[0015] (4)将曲格列汀粗品用溶剂重结晶得到曲格列汀。
[0016] 在上述上体实施方案中,本发明的制备曲格列汀的方法,步骤(1)中所述 反应溶剂为非质子极性溶剂,如选自乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、和四 氢呋喃等,优选乙腈;反应温度为10-30°C,优选反应温度为10-20°C ;步骤(2)中,所述有 机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷,优选为二氯甲烷,所述酸优选为盐酸;步骤(3)中 所述有机溶剂为二氯甲烷,所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、 碳酸氢钾、氢氧化钾和氢氧化钠,优选优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠;步骤(4) 中,所述溶剂选自甲醇,乙醇,异丙醇,四氢呋喃,乙腈和乙酸异丙酯中的一种或多种,优选 自乙腈、四氢呋喃、异丙醇或它们的混合物。
[0017] 本发明的方法,反应过程中采用的碱为DBU,降低反应温度,不但可提高反应收率, 而且可以有效减少杂质产生,得到的曲格列汀纯度高,经HPLC检测,纯度不低于99. 0%,相 对于现有技术的碱采用碳酸氢钠,收率和纯度都明显提高。
具体实施方式
[0018] 以下实施例用于对本发明的实质作进一步说明,但不以此限制本发明的范围。
[0019] 实施例1 曲格列汀制备 10L三口瓶中加入I号物930. 0g,RAPD 603. 0g,乙腈3. 72L,降温至10°C以下,滴加 DBU 2122g。加毕升温至10-20°C,保温反应3小时。反应液与冰水15kg混合,再加入二氯 甲烷5. 0L,用4M盐酸调pH=l-4,分液,水相用二氯甲烷5. 0L洗涤;合并水相,加入二氯甲烷 5. 0L,饱和碳酸钾溶液调pH=8-10,分液,水相用二氯甲烷5. 0L萃取,合并有机相,干燥,过 滤,浓缩得Π 号物粗品。
[0020] 10L反应瓶中加入曲格列汀粗品、异丙醇5500ml,搅拌加热至回流,缓慢溶解。溶 清后撤去油浴,降温至内温〇°C~10°C,保温搅拌1小时,过滤,滤饼用异丙醇洗涤。置45°C 真空干燥箱中干燥恒重,得白色固体973g 收率 86%,HPLC 纯度 99. 8% 实施例2曲格列汀制备 1L三口瓶中加入I号物93. 0g,RAPD 60. 3g,N-甲基吡咯烷酮372mL,降温至10°C以 下,滴加 DBU 212. 2g。加毕升温至20-30°C,保温反应3小时。反应液与冰水1. 5kg混合, 再加入正己烷500mL,用4M盐酸调pH=2-3,分液,水相用正己烷500mL洗涤;合并水相,加入 乙酸乙酯500m,饱和碳酸钾溶液调pH=8-9,分液,水相用乙酸乙酯500m萃取,合并有机相, 干燥,过滤,浓缩得II号物粗品。
[0021] 1L反应瓶中加入曲格列汀粗品、四氢呋喃550ml,搅拌加热至回流,缓慢溶解。溶 清后撤去油浴,降温至内温〇°C~1(TC,保温搅拌1小时,过滤,滤饼用四氢呋喃洗涤。置 45 °C真空干燥箱中干燥恒重,得白色固体88. 3g。
[0022] 收率 78%,HPLC 纯度 99. 5% 实施例3曲格列汀制备 1L三口瓶中加入I号物93. 0g,RAPD 60. 3g,N,N-二甲基乙酰胺372mL,降温至10°C以 下,滴加 DBU 159. lg。加毕升温至30-40°C,保温反应2小时。反应液与冰水1. 5kg混合, 再加入乙酸乙酯500mL,用4M盐酸调pH=l-2,分液,水相用乙酸乙酯500mL洗涤;合并水相, 加入二氯甲烷500mL,饱和碳酸钠溶液调pH=9-10,分液,水相用二氯甲烷500mL萃取,合并 有机相,干燥,过滤,浓缩得II号物粗品。
[0023] 1L反应瓶中加入曲格列汀粗品、乙腈550ml,搅拌加热至回流,缓慢溶解。溶清后 撤去油浴,降温至内温〇°C~10°C,保温搅拌1小时,过滤,滤饼用乙腈洗涤。置45°C真空干 燥箱中干燥恒重,得白色固体87. 2g。
[0024] 收率 77%,HPLC 纯度 99. 4% 对比实施例1曲格列汀制备 1L三口瓶中加入I号物93.0g,RAPD 82g,乙醇400L,碳酸氢钠144 g。加毕升温至 100°C,密封保温反应10小时。反应液与冰水1. 5kg混合,再加入二氯甲烷500mL,用4M盐 酸调pH=l-4,分液,水相用二氯甲烷500mL洗涤;合并水相,加入二氯甲烷500mL,饱和碳酸 钾溶液调pH=8-10,分液,水相用二氯甲烷500mL萃取,合并有机相,干燥,过滤,浓缩得II号 物粗品。
[0025] 1L反应瓶中加入曲格列汀粗品、异丙醇500ml,搅拌加热至回流,缓慢溶解。溶清 后撤去油浴,降温至内温〇°C~1(TC,保温搅拌1小时,过滤,滤饼用少量异丙醇洗涤。置 45°C真空干燥箱中干燥恒重,得白色固体78. lg。
[0026] 收率的%,HPLC 纯度 98· 1%。

Claims (10)

1. 一种制备曲格列汀的方法,包括(1)将式I化合物与RAro加入反应溶剂中,滴加 DBU,反应制得曲格列汀,
Figure CN105524042AC00021
所述反应溶剂为非质子极性溶剂。
2. 如权利要求1所述的方法,滴加 DBU的温度为O-KTC,或反应温度为10-40°C。
3. 如权利要求1所述的方法,所述非质子极性溶剂为乙腈,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲 基吡咯烷酮或四氢呋喃。
4. 如权利要求1所述的方法,进一步包括后处理步骤,包括: (1) 反应完全后,将反应液与冰水混合,加入有机溶剂,用酸调节反应液至酸性,其PH 为1-4,分离出水相; (2) 在水相中加入有机溶剂,用碱调节水相的PH为8-10,分离出有机相,浓缩有机相得 到曲格列汀粗品; (3) 将曲格列汀粗品用溶剂重结晶得到高纯度的曲格列汀。
5. 如权利要求4所述的方法,步骤(1)中,所述有机溶剂选自二氯甲烷、正己烷和乙酸 乙酯,或所述酸为盐酸。
6. 如权利要求4所述的方法,步骤(2)中,所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烧,或所 述碱选自碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钾、氢氧化钾和氢氧化钠。
7. 如权利要求6所述的方法,步骤(2)中,所述有机溶剂为二氯甲烷。
8. 如权利要求4所述的方法,步骤(3)中,所述溶剂选自甲醇,乙醇,异丙醇,四氢呋喃, 乙腈和乙酸异丙酯中一种或多种。
9. 如权利要求8所述的方法,步骤(3)中,所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃和异丙醇。
10. 如权利要求1所述方法,式I化合物与RAPD的摩尔比为1:1~1:1. 15,或式I化 合物与DBU的摩尔比为1:3~1:5。
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