CN114292235A - 一种地拉考昔的制备和提纯方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种地拉考昔的制备和提纯方法。本发明通过3‑氟‑4‑甲氧基苯乙酮、二氟乙酸乙酯、甲醇钠、甲基叔丁基醚、4‑磺酰氨基苯肼盐酸盐和乙醇“一锅法”合成地拉考昔粗品，减少了操作工序和反应时间。本发明将得到的地拉考昔粗品再经过酸碱精制得到地拉考昔成品，制备出高纯度的地拉考昔成品。

Description

一种地拉考昔的制备和提纯方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种地拉考昔的制备和提纯方法。

背景技术

地拉考昔是一种新型非甾体抗炎药，属于环氧酶-2(COX-2)抑制剂，用于缓解犬手术后和骨关节炎所致的疼痛和消炎，是目前第一个用于动物的COX-2抑制剂类的非甾体抗炎药。目前，专利CN107686465对地拉考昔的制备的进行了溶剂方面的优化。

发明内容

发明目的：为解决现有制备方法产品收率低、纯度低的技术问题，本发明提供了一种地拉考昔的制备和提纯方法，本发明的工艺更利于工业化生产，降低生产成本，提高产品收率和质量。

技术方案：本发明所述的一种地拉考昔的制备方法，包括以下步骤：

(S1)反应釜中投入甲醇钠、甲基叔丁基醚、二氟乙酸乙酯和3-氟-4-甲氧基苯乙酮，升温反应，回收溶剂至尽；

(S2)反应釜中投入乙醇、盐酸，再加入4-磺酰胺基苯肼盐酸盐，缓慢升温至80～85℃回流，保温反应5～6小时后，抽滤，淋洗，抽干出料得地拉考昔。

本发明采用“一锅法”制备地拉考昔，减少了操作工序和反应时间，反应路线如下：

本发明“一锅法”制备得到的地拉考昔粗品再经过酸碱精制得到地拉考昔成品，具体的精制纯化步骤如下：

将上述步骤(S2)中得到的地拉考昔，加入4～6倍量水，用氢氧化钠调pH至12～13，抽滤，得地拉考昔钠盐；将得到的地拉考昔钠盐，加入4～6倍量水，调pH至3～4，抽滤，烘干得地拉考昔成品。

作为一种优选地的提纯方法：地拉考昔粗品加入4～6倍量水，升温至90～95℃，调pH至12～13，将反应液降温至20～30℃，抽滤，得地拉考昔钠盐；将得到的地拉考昔钠盐，加入4～6倍量水，缓慢升温至90～95℃后，调pH至3～4，抽滤，烘干得地拉考昔成品。

本发明通过酸碱调节精制的方法解决现有制备方法制备产品纯度较低的问题。

本发明通过“一锅法”制备地拉考昔粗品，酸碱精制制备成品，此工艺步骤简单，操作简单，产品纯度较高，收率明显提高，可以用于工业化生产。

作为本发明的一种优选实施方式，步骤(S1)中，升温回流的温度为50～60℃，反应时间5～6小时。本发明通过升温反应，缩短了反应周期，且解决了3-氟-4-甲氧基苯乙酮反应不充分的技术问题。此外，为解决现有制备方法操作复杂，成本过高的技术问题，本发明在步骤(S1)缩合反应溶剂蒸馏结束后，直接加入乙醇、盐酸、4-磺酰胺基苯肼盐酸盐直接升温反应。

步骤(S2)中，保温反应后，降温至0～10℃，抽滤。

作为本发明的一种优选实施方式，步骤(S1)中，所述3-氟-4-甲氧基苯乙酮与二氟乙酸乙酯摩尔比为0.8～1.2：0.8～1.4。

作为本发明的一种优选实施方式，步骤(S1)中，所述3-氟-4-甲氧基苯乙酮、甲基叔丁基醚以及甲醇钠重量比为1：8～10：1.5～1.8。

作为本发明的一种优选实施方式，步骤(S1)中，所述甲醇钠溶解在甲醇溶液中加入反应釜。

作为本发明的一种优选实施方式，步骤(S1)中，所述3-氟-4-甲氧基苯乙酮、甲基叔丁基醚、甲醇钠以及甲醇重量比为1：8～10：1.5～1.8:3.5～4.2。

作为本发明的一种优选实施方式，甲醇钠甲醇溶液的质量浓度为28～30％。

作为本发明的一种优选实施方式，所述3-氟-4-甲氧基苯乙酮、甲基叔丁基醚、28～30％的甲醇钠甲醇溶液的重量比为：1：8～10：5～6。作为本发明的一种优选实施方式，所述3-氟-4-甲氧基苯乙酮与4-磺酰胺基苯肼盐酸盐摩尔比为1：1.05～1.1。

作为本发明的一种优选实施方式，所述3-氟-4-甲氧基苯乙酮、乙醇、盐酸的重量比为1：2～3：0.7。优选地，盐酸浓度为28％～32％。

本发明进一步通过控制反应物加入量，解决环合反应不充分的问题。

作为本发明的一种优选实施方式，步骤(S2)中，保温反应结束后，降温至0℃～10℃后，抽滤。

本发明的地拉考昔的制备方法，可以选择如下的方式：

(1)投料甲醇钠甲醇溶液、甲基叔丁基醚、3-氟-4-甲氧基苯乙酮、二氟乙酸乙酯，50～60℃，保温反应5～6h后，常压蒸出溶剂；

(2)向步骤(1)的反应体系中加入水和盐酸；随后加入4-磺酰氨基苯肼盐酸盐和乙醇，升温至80～85℃回流，回流5～6小时，降温至0～10℃，用乙醇淋洗，抽滤得地拉考昔粗品；

(3)将地拉考昔粗品加入4～6倍量水中，加热至90～95℃，加入氢氧化钠水溶液调节pH至12～13，降温至20～30℃，过滤；地拉考昔钠盐加入水中，加热，用盐酸调节pH至3～4，过滤得产物烘干后，得地拉考昔成品。

作为本发明的一种优选实施方式，步骤(3)中，采用的25～30％氢氧化钠水溶液调节pH至12～13。

作为本发明的一种优选实施方式，步骤(3)中，采用28～32％盐酸溶液调节pH至3～4。

本发明还提供了一种地拉考昔的提纯方法，包括以下步骤：

(1)地拉考昔粗品加入4～6倍量水，升温至90～95℃，调pH至12～13，将反应液降温至20～30℃，抽滤，得地拉考昔钠盐；

(2)将步骤(1)得到的地拉考昔钠盐，加入4～6倍量纯化水，缓慢升温至90～95℃后，调pH至3～4，抽滤，烘干得地拉考昔成品。

作为本发明的一种优选实施方式，步骤(1)中，采用氢氧化钠调节pH；步骤(2)中，通过盐酸调节pH。

作为本发明的一种优选实施方式，氢氧化钠的溶液浓度为25～30％。

除非另有说明，本发明所述的“％”为质量百分比。

有益效果：(1)现有技术中缩合反应需要提纯产物，需要分液、水洗、干燥等步骤，最后通过石油醚析出产物，本发明中通过一锅法解决了现有技术中地拉考昔的合成分为两个步骤，合成步骤繁琐的技术问题；(2)现有技术的缩合反应需要36h，环合反应需要16h，本发明通过升温反应，解决了现有技术中反应时间较长的问题；(3)本发明反应时间短，且不需要经过复杂的后处理过程，直接就进行下一步环合反应，节约了生产成本，提高了反应收率；(4)本发明地拉考昔粗品再经过酸碱精制得到地拉考昔成品，简化了地拉考昔的纯化步骤，制备出高纯度的地拉考昔成品。

附图说明

图1为产物地拉考昔的1H NMR图；

图2为产物地拉考昔的13C NMR图；

图3为产物地拉考昔的LC-MS图。

具体实施方式

实施例1：地拉考昔的制备

S1:1L反应瓶中加入30％甲醇钠甲醇溶液180g，加入300g甲基叔丁基醚，加入3-氟-4-甲氧基苯乙酮30g，二氟乙酸乙酯31g，升温至50℃搅拌5小时后，蒸馏溶液至干。加入100mL水和21g浓度为30％的盐酸溶液；加入4-磺酰氨基苯肼盐酸盐43.9g和90mL乙醇，升温80～85℃回流5小时后，降温至5℃，抽滤，用20mL乙醇淋洗滤饼，烘干得68.5g地拉考昔粗品。

S2:地拉考昔粗品的提纯：1L反应瓶中加入地拉考昔粗品68.5g，水340g，加热至90℃，滴加30％氢氧化钠水溶液，调pH至12～13。将反应液降温至20～30℃，抽滤，得地拉考昔钠盐。

S3:1L反应瓶中投入步骤S2得到的地拉考昔钠盐，加入340g纯化水，缓慢升温至90～95℃后，滴加浓度为30％的盐酸，调pH至3～4，抽滤，烘干得地拉考昔成品64g，收率90.2％，纯度99.78％。制备的地拉考昔核磁氢谱如图1所示，碳谱如图2所示，质谱如图3所示。

实施例2：地拉考昔的制备

2L反应瓶中加入30％甲醇钠甲醇溶液300g，加入540g甲基叔丁基醚，加入3-氟-4-甲氧基苯乙酮60g，二氟乙酸乙酯57.5g，升温至50℃搅拌5小时后，蒸馏溶液至干。加入200mL水和42g浓度为30％的盐酸溶液；加入4-磺酰氨基苯肼盐酸盐85g和200ml乙醇，升温80～85℃回流5小时后，降温至5℃，抽滤，用40mL乙醇淋洗滤饼，烘干得138.2g地拉考昔粗品。

1L反应瓶中加入地拉考昔粗品138.2g，水552.8g，加热至90℃，滴加30％氢氧化钠水溶液，调pH至12～13。将反应液降温至20～30℃，抽滤，得地拉考昔钠盐。

1L反应瓶中投入地拉考昔钠盐，加入552.8g纯化水，缓慢升温至90～95℃后，滴加浓度为30％的盐酸溶液，调pH至3～4，抽滤，烘干得地拉考昔成品128.4g，收率90.4％，纯度99.83％。

实施例3：地拉考昔的制备

100L反应釜中加入30％甲醇钠甲醇溶液15kg，加入24g甲基叔丁基醚，加入3-氟-4-甲氧基苯乙酮3kg，二氟乙酸乙酯2.7kg，升温至50℃搅拌6小时后，蒸馏溶液至干。加入10L水和2.1kg浓度为30％的盐酸溶液；加入4-磺酰氨基苯肼盐酸盐4.2kg和9L乙醇，升温80～85℃回流6小时后，降温至5℃，抽滤，用2L乙醇淋洗滤饼，烘干得6.95kg地拉考昔粗品。

100L反应釜中加入地拉考昔粗品6.95kg，水35kg，加热至90℃，滴加30％氢氧化钠水溶液，调pH至12～13。将反应液降温至20～30℃，抽滤，得地拉考昔钠盐。

100L反应釜中投入地拉考昔钠盐，加入35kg纯化水，缓慢升温至90～95℃后，滴加浓度为30％的盐酸溶液，调pH至3～4，抽滤，烘干得地拉考昔成品6.45kg，收率90.8％，纯度99.85％。

Claims (10)

1.一种地拉考昔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(S1)反应釜中投入甲醇钠、甲基叔丁基醚、二氟乙酸乙酯和3-氟-4-甲氧基苯乙酮，升温反应，回收溶剂至尽；

(S2)反应釜中投入乙醇、盐酸，再加入4-磺酰胺基苯肼盐酸盐，缓慢升温至80～85℃回流，保温反应5～6小时后，抽滤，淋洗，抽干出料得地拉考昔。

2.根据权利要求1所述的地拉考昔的制备方法，其特征在于，将步骤(S2)得到的地拉考昔，加入4～6倍量水，用氢氧化钠调pH至12～13，抽滤，得地拉考昔钠盐；将得到的地拉考昔钠盐，加入4～6倍量水，调pH至3～4，抽滤，烘干得地拉考昔成品。

3.根据权利要求2所述的地拉考昔的制备方法，其特征在于，升温至90～95℃，调节pH至12～13；缓慢升温至90～95℃后，调pH至3～4。

4.根据权利要求1所述的地拉考昔的制备方法，其特征在于，步骤(S1)中，所述3-氟-4-甲氧基苯乙酮与二氟乙酸乙酯摩尔比为0.8～1.2：0.8～1.4。

5.根据权利要求1所述的地拉考昔的制备方法，其特征在于，步骤(S1)中，所述升温反应的条件为50～60℃，保温反应5～6h；和/或所述3-氟-4-甲氧基苯乙酮、甲基叔丁基醚以及甲醇钠重量比为1：8～10：1.5～1.8。

6.根据权利要求1所述的地拉考昔的制备方法，其特征在于，步骤(S1)中，所述甲醇钠溶解在甲醇溶液中加入反应釜；所述3-氟-4-甲氧基苯乙酮、甲基叔丁基醚、甲醇钠以及甲醇重量比为1：8～10：1.5～1.8:3.5～4.2。

7.根据权利要求1所述的地拉考昔的制备方法，其特征在于，所述3-氟-4-甲氧基苯乙酮与4-磺酰胺基苯肼盐酸盐摩尔比为1：1.05～1.1。

8.根据权利要求1所述的地拉考昔的制备方法，其特征在于，所述3-氟-4-甲氧基苯乙酮、乙醇、盐酸的重量比为1：2～3：0.7。

9.一种地拉考昔的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)地拉考昔粗品加入4～6倍量水，升温至90～95℃，调pH至12～13，将反应液降温至20～30℃，抽滤，得地拉考昔钠盐；

(2)将步骤(1)得到的地拉考昔钠盐，加入4～6倍量纯化水，缓慢升温至90～95℃后，调pH至3～4，抽滤，烘干得地拉考昔成品。

10.根据权利要求9所述的地拉考昔的提纯方法，其特征在于，步骤(1)中，采用氢氧化钠调节pH；步骤(2)中，通过盐酸调节pH。

Images