CN114213308A - 一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯的方法，它包括如下步骤：(1)将化合物1与乙腈混合，得物料A；(2)将浓盐酸、乙腈和水混合均匀，配制成稀盐酸溶液，得物料B；(3)将物料A和物料B分别泵入至管式反应器中进行化学反应，反应温度为18～28℃，反应时间为40～90s；待反应结束后，将所得反应液减压浓缩、离心、洗涤、烘干后，得到目标产物，具体合成路线如下。采用本发明的方法，整个反应过程所需时间极短，反应条件温和，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，导致目标产物收率高，收率达到97％以上，纯度高，纯度达到99％以上。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯的方法。
背景技术
阿托伐他汀钙，化学名称为[R-(R’，R’)]-2-(4-氟苯基)-β，α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)三水合物，CAS号是134523-03-8，是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，可治疗总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高，其结构式如下：
阿托伐他汀酯是合成阿托伐他汀钙的重要中间体，例如，中国专利CN109293548A和CN108558726A分别公开了一种制备阿托伐他汀叔丁酯的工艺路线，合成路线如下所示。在盐酸和甲醇的作用下，反应2-3小时，化合物1发生开环，转化成阿托伐他汀叔丁酯。在该工艺中，为了防止反应过于剧烈，采取缓慢滴加的方式将盐酸加至反应体系中，这就会造成一部分先加入的反应物停留时间过长，导致副产物的产生。
目前，阿托伐他汀酯的制备方法均在传统的反应瓶中进行，投料方式均为多次分步投料，反应时间均需数小时，会产生异构体杂质，导致后处理过程较复杂，且增加了时间成本。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯的方法，以解决现有技术中反应时间长、易产生副产物的问题。本发明提供的制备方法，反应时间只需几十秒，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，收率高，纯度高，成本低，对环境友好。
本发明的技术方案如下：
一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯的方法，它包括如下步骤：
(1)将化合物1与乙腈混合，搅拌至溶清，得物料A；
(2)将浓盐酸、乙腈和水混合均匀，配制成稀盐酸溶液，得物料B；
(3)将所述物料A和所述物料B分别泵入至管式反应器中进行化学反应，反应温度为18～28℃，反应时间为40～90s；待反应结束后，将所得反应液减压浓缩、离心、洗涤、烘干后，得到目标产物，具体合成路线如下：
其中，
R代表甲基、乙基或叔丁基；
在步骤(3)中，化合物1与HCl的摩尔比为1:0.5～1.5。
对于本发明而言，在步骤(1)和(2)中选择的溶剂为乙腈，可以提高目标产物的收率和纯度，而采用甲醇或THF作为溶剂时，在相同的反应条件下，目标产物的收率和纯度降低。
在步骤(3)中，通过严格控制物料A和物料B的流速来控制化合物1与盐酸的摩尔比，可以取得较好的收率，减少副产物的产生，可以但不限于1:0.5、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:0.95、1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.2或1:1.5，为了获得更好的效果，化合物1与盐酸的摩尔比为1:0.8～1.2，进一步地，化合物1与盐酸的摩尔比为1:1。
本发明中物料B为稀盐酸溶液，在管式反应器中参与反应时，控制物料B中稀盐酸溶液中盐酸的浓度，可以改变目标产物的收率和纯度。在步骤(2)中，稀盐酸溶液中盐酸的质量含量为1.8～2.8％、可以但不限于1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％或2.8％，为了获得更好的效果，稀盐酸溶液中盐酸的质量含量为2.5％。
在本发明中，采用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯时，需要控制反应温度和反应时间来提高目标产物的收率和纯度。在步骤(3)中，在管式反应器中进行化学反应制备目标产物时，反应温度为18～28℃，可以但不限于18℃、20℃、23℃、25℃或28℃，为了获得更好的效果，反应温度为20～25℃，进一步地，反应温度为23℃。
在步骤(3)中，反应时间为40～90s，可以但不限于40s、45s、50s、55s、60s、65s、70s、75s、80s、85s或90s，为了获得更好的效果，反应时间为60～80s，进一步地，反应时间为70s。
在步骤(1)中，将化合物1与乙腈混合，搅拌至溶清，得物料A。在物料A溶液中，搅拌至溶清时，选择的温度为40～50℃，可以但不局限于40℃、42℃、44℃、45℃、46℃、48℃或50℃，为了获得更好的效果，选择的温度为45℃。
对于本发明而言，连续流管式反应器包括原料罐A和原料罐B，其中，原料罐A与原料罐B分别与管式反应器的进料口连接；物料A置于原料罐A中，原料罐A与管式反应器之间的管路上设有计量泵A；物料B置于原料罐B中，原料罐B与管式反应器之间的管路上设有计量泵B。
在本发明中，反应物料均通过计量泵打入连续流管式反应器中。反应器通过外部换热器来精确调节反应所需的温度，而反应的实际温度通过热电偶测得。在反应过程中，反应物料的投料摩尔比通过调节计数泵的流量来控制。
于本发明的连续流管式反应器而言，反应温度由外部换热器进行控制；换热介质为导热油或水。本发明中，管式反应器为螺旋式管状结构，有利于增大反应物之间的接触面积，以便反应更加完全；管式反应器的长度由反应时间决定。
在一种优选方案中，原料罐A、原料罐B和管式反应器的材质是单晶硅、陶瓷、耐腐不锈钢、耐腐合金或聚四氟乙烯。
采用本发明的技术方案，优势如下:
(1)本发明采用连续流管式反应器制备目标产物阿托伐他汀酯，可以严格控制反应温度，反应温度低，无局部过热现象，收率、选择性、转化率均较高；收率达到97％以上，纯度达到99％以上。
(2)本发明采用连续流管式反应器，反应时间可精确控制，有效避免因反应时间过长而产生的副产物。
(3)本发明制备方法中，传质传热速率快，从而避免传统反应器中常见的“飞温”现象，安全性能较高。
(4)本发明提供的制备方法，在整个过程所需时间由传统工艺的数小时缩短至几十秒，无异构体杂质生成，进一步简化了后处理操作过程，产物后处理简单，节约了成本。
附图说明
图1是本发明中连续流管式反应器的结构示意图；
其中，1-管式反应器，2是换热介质。
具体实施方式
通过以下实施例并结合附图对本发明的利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯的方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1制备阿托伐他汀叔丁酯(2a)
管式反应器长度根据反应时间确定，换热介质为水。
制备物料A：将92g化合物1a(0.14mol)加入1L乙腈中，在45℃下搅拌至溶清，置于原料罐A中；
制备物料B：取浓盐酸适量，加入395g乙腈和160g左右水的混合液中，搅拌均匀，得到稀盐酸溶液，置于原料罐B中，其中，稀盐酸溶液中盐酸的质量含量为2.5％；
通过计量泵A和计量泵B分别控制物料A和物料B的流速，使化合物1a与HCl的投料摩尔比为1:1；
利用外部换热器设置管式反应器的温度为23℃，将物料A、B一起输送至连续流管式反应器中，反应停留时间为70s，反应产物从管式反应器的出料口流出并进入后处理阶段；
对反应产物进行减压浓缩、离心、逐滴加入碳酸氢钠溶液至中性，再加水洗涤，甩干，得到2a湿品；将2a湿品烘干，得到阿托伐他汀叔丁酯成品，成品收率为97.5％，纯度为99.7％。
实施例2制备阿托伐他汀甲酯(2b)
按照实施例1中公开的方式，仅将R改变为甲基，得到阿托伐他汀甲酯成品，收率为93.8％，纯度为99.6％。
实施例3制备阿托伐他汀乙酯(2c)
按照实施例1中公开的方式，仅将R改变为乙基，得到阿托伐他汀乙酯成品，收率为95.4％，纯度为99.2％。
以下实施例和对比例中仅仅改变投料比、反应温度和反应时间，具体实施数据如表1所示，其中，每一个实施例中空白的反应参数与实施例1中公开的参数相同。
表1实施例和对比例中反应参数和实验结果
由表1可知，在反应过程中需要严格控制反应过程中物料的投加比例、溶剂、反应温度和反应时间，才能得到高收率和高纯度的目标产物，否则，反应条件控制不佳，即使采用连续流管式反应器也无法获得高收率和纯度的目标产物。
对比例6
首先将甲醇90mL、化合物1 10g投入250mL三口瓶中，缓慢滴加质量浓度为5％的盐酸溶液12mL，于35℃反应2h，TCL监控反应完毕，加入饱和NaHCO3溶液调节反应体系的pH值为7；抽滤，并用25mL*2蒸馏水洗涤滤饼，于60℃鼓风烘干；将得到的阿托伐他汀叔丁酯粗品和30mL乙腈加入到50mL单口瓶回流30min，冷冻析晶，抽滤，用5mL冷冻的乙腈洗涤，于60℃鼓风干燥，称重为9.48g，收率为94.8％，纯度为99.9％。
对比例6与表1中实施例1相比，在反应条件相同的情况下，采用连续流管式反应器，相比于釜式反应器来说，不仅简化了后处理过程，不仅反应时间由4小时缩短至40～80秒，而且反应收率也由90.2％提高至97.5％，取得优异的技术效果。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯的方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)将化合物1与乙腈混合，搅拌至溶清，得物料A；
(2)将浓盐酸、乙腈和水混合均匀，配制成稀盐酸溶液，得物料B；
(3)将所述物料A和所述物料B分别泵入至管式反应器中进行化学反应，反应温度为18～28℃，反应时间为40～90s；待反应结束后，将所得反应液减压浓缩、离心、洗涤、烘干后，得到目标产物，具体合成路线如下：
其中，
R代表甲基、乙基或叔丁基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，化合物1与HCl的摩尔比为1:0.5～1.5。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，化合物1与HCl的摩尔比为1:0.8～1.2。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，化合物1与HCl的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，反应温度为20～25℃，反应时间为60～80s。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，反应温度为23℃，反应时间为70s。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，搅拌至溶清时的温度为40～50℃，优选为45℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述稀盐酸溶液中盐酸的质量含量为1.8～2.8％，优选为2.5％。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述连续流管式反应器包括原料罐A和原料罐B，所述原料罐A与所述原料罐B分别与管式反应器的进料口连接；所述物料A置于原料罐A中，所述原料罐A与所述管式反应器之间的管路上设有计量泵A；所述物料B置于原料罐B中，所述原料罐B与所述管式反应器之间的管路上设有计量泵B。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述原料罐A、所述原料罐B或所述连续流管式反应器的材质是单晶硅、陶瓷、耐腐不锈钢、耐腐合金或聚四氟乙烯。
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| CN115772172A (zh) * | 2022-12-08 | 2023-03-10 | 浙江圣达生物药业股份有限公司 | 一种叶酸的制备方法 |
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2021
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