CN110003083A - 一种采用Ir催化剂制备S-吲哚啉-2-羧酸的工艺方法 - Google Patents

一种采用Ir催化剂制备S-吲哚啉-2-羧酸的工艺方法 Download PDF

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Abstract

一种采用Ir催化剂制备S‑吲哚啉‑2‑羧酸的工艺方法，其属于医药中间体技术领域。该方法在吲哚‑2‑羧酸酯还原得S‑吲哚啉‑2‑羧酸的反应过程中，引用新型手性螺环膦氮配体和铱的络合物Ir‑(Sa,S)‑SIPHOX作催化剂，实现了吲哚‑2‑羧酸酯的高效不对称氢化，得到目标产物S‑吲哚啉‑2‑羧酸。其优点在于常压下就能完成不对称催化氢化，官能团的耐受性好，效率高，对映选择性优异，生产流程大为简化，并且得到S‑吲哚啉‑2‑羧酸的产率和纯度比传统的工艺过程高出很多。该方法具有大幅度提高产率，降低成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。

Description

一种采用Ir催化剂制备S-吲哚啉-2-羧酸的工艺方法
技术领域
本发明涉及一种采用催化剂Ir-(Sa ,S)-SIPHOX制备S-吲哚啉-2-羧酸的工艺方法, 其属于其属于医药中间体技术领域。
背景技术
S-吲哚啉-2-羧酸是普力的中间体，主要用于培哚普利、喷托普利。其药效可扩张大、小动脉，减少血容量，降低系统血管阻力、左室充盈压和肺毛细血管楔压，增加心排血量和每搏输出量，增加心脏指数而不改变心率，提高患者运动耐量，减轻左室心肌肥厚，改善血流动力学。主要用于治疗心脑血管疾病。还可以用于医药、香料和染料等有机合成的中间体。
发明内容
本发明的目的是以传统的原料吲哚-2-羧酸酯为底物，通过以Ir-(Sa ,S)-SIPHOX作催化剂，乙醇作反应溶剂通过一步反应得到S-吲哚啉-2-羧酸，温和的温度下制备出高纯度，高选择、高产率的S-吲哚啉-2-羧酸，流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅提高，并且符合绿色现代化生产要求。
本发明所采用的技术方案是：通过引用Ir-(Sa ,S)-SIPHOX优化S-吲哚啉-2-羧酸合成路线
S-吲哚啉-2-羧酸结构式如下：
该方法包括如下步骤：
在500ml的三口烧瓶中中，依次100mL的无水乙醇，在氮气保护下缓慢多次的加入乙醇钠，设置温度80℃，回流，然后滴加2-硝基甲苯和草酸二乙酯的混合溶液，反应24。反应结束后，使反应液冷却至室温。旋干溶剂，真空烘干；用乙醇重结晶得到白色固体2-硝基苯丙酮酸乙酯。产率90%。
在500mL三口反应瓶中2-硝基苯丙酮酸乙酯，催化剂Pd/C，以及乙醇溶剂，在60℃，通入H2，反应24小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤催化剂，旋干溶剂，用乙醇重结晶得到白色固体吲哚-2-甲酸乙酯。
在500mL三口反应瓶中加入吲哚-2-甲酸乙酯，催化剂Ir-(Sa ,S)-SIPHOX，乙醇溶剂，以及NEt3，在50℃在，通入H2，待不吸氢为止，结束反应，是反应液降到室温。
催化剂Ir-(Sa ,S)-SIPHOX是新型手性螺环膦氮配体和铱的络合物，该催化剂是根据文献合成的，参考文献为J. Am. Chem. Soc.2006, 128 , 12886 − 12891。
在250mL三口反应瓶中加入Sa（6.2g，0.12moL），[Ir(COD)Cl]2 (4g, 0.06moL),NaBARF.3H2O(17g,0.18moL), 溶剂CH2Cl2100mL, 氮气保护，加热回流1h，待反应结束，反应液降到室温。旋干溶剂，丙酮重结晶，产率70%。
浓缩上一步乙醇溶剂，然后加入10%NaOH溶液，调节温度至75℃，反应12h，水解结束后，使反应液温度降至室温，加入10%的HCl溶液，调节PH=1-1.5，得到粗产物S-吲哚啉-2-羧酸，用乙醇重结晶，得到S-吲哚啉-2-羧酸白色至淡黄色结晶粉末。
本发明的有益效果是：引入Ir-(Sa ,S)-SIPHOX作催化剂，乙醇作反应溶剂通过一步反应得到S-吲哚啉-2-羧酸，温和的温度下制备出高纯度，高选择、高产率的S-吲哚啉-2-羧酸，成本低廉，环保健康的物料。 在吲哚-2-羧酸酯合成得到S-吲哚啉-2-羧酸的反应过程中，引用新型手性螺环膦氮配体和铱的络合物Ir-(Sa ,S)-SIPHOX作催化剂，在常压下实现了吲哚-2-羧酸酯的高效不对称氢化目标产物S-吲哚啉-2-羧酸，官能团的耐受性好，效率高（转化频率可达6000次/小时，转化数可达10000），对映选择性优异（最高达97% ee），生产流程大为简化，并且得到S-吲哚啉-2-羧酸的产率和纯度比传统的工艺过程高出很多。最终的产品为白色至淡黄色结晶粉末；无臭，无味，纯度非常高。采用这种改进的合成路线，具有产率大幅度提高，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求，减少了生产的成本，使反应步骤需要得到建设性的改进。此反应总产率高达57%。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：2-硝基苯丙酮酸乙酯
在500ml的三口烧瓶中中，依次100mL的无水乙醇，在氮气保护下缓慢多次的加入乙醇钠（6.82g，0.1moL），设置温度80℃，回流，然后滴加2-硝基甲苯(13.8g,0.1moL )和草酸二乙酯(14.6g,1moL)的混合溶液，反应24。反应结束后，使反应液冷却至室温。旋干溶剂，真空烘干；用乙醇重结晶得到白色固体2-硝基苯丙酮酸乙酯(19g,0.08moL)。产率80%。MS (EI):m/z:237.06 ([M]+)。
实施例2：吲哚-2-甲酸乙酯
在500mL三口反应瓶中2-硝基苯丙酮酸乙酯(19g,0.08moL)，催化剂Pd/C(1g)，以及100mL乙醇溶剂，在60℃，通入H2，反应24小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤催化剂，旋干溶剂，用乙醇重结晶得到白色固体吲哚-2-甲酸乙酯(12g,0.064moL)。产率80%。MS(EI): m/z:189.08 ([M]+)。
实施例3：S-吲哚啉-2-羧酸
在500mL三口反应瓶中加入吲哚-2-甲酸乙酯(12g,0.064moL)，催化剂Ir-(Sa ,S)-SIPHOX（1g），乙醇溶剂100mL，以及NEt3（3.2，0.032moL），在50℃在，通入H2，待不吸氢为止，结束反应，使反应液降到室温。浓缩上一步乙醇溶剂，然后加入10%NaOH溶液，调节温度至75℃，反应12h，水解结束后，使反应液温度降至室温，加入10%的HCl溶液，调节PH=1-1.5，得到粗产物S-吲哚啉-2-羧酸，用乙醇重结晶，得到白色至淡黄色结晶粉末。对映选择性优异（最高达99.8% ee）,产率90%(10.8,0.057moL)。MS (EI): m/z:163.06 ([M]+)。
实施例4：该新工艺与传统工艺对比
表1. 新工艺与传统工艺多项数据对比
化合物 投料(g) 产物(g) 产率(%) 产物纯度(%) 选择性ee 环保性
传统工艺 13.8 7.5 40% 95.0 20 后处理污染物较多
该新工艺（实施例1-3） 13.8 10.8 57.6% 99.5 97 绿色环保
由上表可知，传统工艺中用非手性作催化剂，例如Mg,Fe等，反应时间40小时以上，得到R-吲哚啉-2-羧酸和S-吲哚啉-2-羧酸两个对映体，然后再手性拆分分离，工作难度大为增加，且生产流程较为复杂，增加了生产的成本。而本申请中工艺采用 Ir-(Sa ,S)-SIPHOX作催化剂，乙醇做反应溶剂，反应可以得到目标S-吲哚啉-2-羧酸，提高了产物的收率和纯度，并且流程简单操作安全，工艺过程绿色环保。

Claims (1)

1.一种采用Ir催化剂制备S-吲哚啉-2-羧酸的工艺方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在三口烧瓶中加入无水乙醇，在氮气保护下缓慢多次的加入乙醇钠，加热回流，然后滴加2-硝基甲苯和草酸二乙酯的混合溶液，反应24小时；所述2-硝基甲苯：草酸二乙酯的摩尔比为1:10-15，2-硝基甲苯：乙醇钠的摩尔比为1:1-1.2；反应结束后，使反应液冷却至室温；旋干溶剂，真空烘干；用乙醇重结晶得到白色固体2-硝基苯丙酮酸乙酯；
在500mL三口反应瓶中2-硝基苯丙酮酸乙酯，催化剂Pd/C以及乙醇溶剂，在60℃通入H2，反应24小时；所述Pd/C与2-硝基苯丙酮酸乙酯的质量比为1:18-20；反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤催化剂，旋干溶剂，用乙醇重结晶得到白色固体吲哚-2-甲酸乙酯；
在500mL三口反应瓶中加入吲哚-2-甲酸乙酯、催化剂Ir-(Sa ,S)-SIPHOX、乙醇溶剂以及三乙胺， 50℃通入H2，待不吸氢为止；所述催化剂Ir-(Sa ,S)-SIPHOX：吲哚-2-甲酸乙酯的质量比为1:10-12；
浓缩上一步乙醇溶剂，然后加入质量分数为10%的NaOH溶液，调节温度至75℃，反应12h，水解结束后，降至室温，加入质量分数为10%的HCl溶液，调节pH=1-1.5，得到粗产物S-吲哚啉-2-羧酸，用乙醇重结晶，得到白色至淡黄色结晶粉末。
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