CN101633643A

CN101633643A - 一种新路线的奥硝唑化合物

Info

Publication number: CN101633643A
Application number: CN200910017863A
Authority: CN
Inventors: 邱民
Original assignee: Hainan Meida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hainan Meilan Shike Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2009-08-14
Filing date: 2009-08-14
Publication date: 2010-01-27
Anticipated expiration: 2029-08-14
Also published as: CN101633643B

Abstract

本发明提供一种新路线的奥硝唑化合物，通过将2－甲基－5－硝基咪唑和环氧氯丙烷在溶剂中反应，加入冰水混合物，调节pH值，重结晶，得到奥硝唑。通过此方法，得到收率达85％以上的产品。

Description

一种新路线的奥硝唑化合物

技术领域

本发明涉及一种硝基咪唑类化合物及合成方法，具体涉及一种奥硝唑化合物及合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

奥硝唑(Ornidazole)，于1977年由瑞士罗氏公司首次在德国上市，其化学名称为：1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式：C₇H₁₀ClN₃O₃，分子量：219.6，结构式为：

奥硝唑是继甲硝唑、替硝唑后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗厌氧菌和抗滴虫作用，奥硝唑的原药和中间代谢物均有活性，作用于厌氧菌、阿米巴虫、贾第虫和毛滴虫细胞的DNA，使其螺旋结构断裂或阻断其转录复制而致死亡。适用于厌氧菌感染引起的多种疾病，手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗。

中国专利CN1400312A中提到从奥硝唑消旋体通过酶法拆分得左、右旋奥硝唑，但此方法得到的奥硝唑光学对映体所需成本较大，并不适用于大生产。中国专利CN1651415A中介绍的一种奥硝唑光学对映体的制备方法，通过六步骤实验完成，较为复杂，所用试剂较多，成本高，而且收率较低。《中国医药工业杂志》2004，35(II)报道的奥硝唑的合成方法，收率只有51％。中国专利CN1923817A公开了奥硝唑的合成方法，使用lewis酸催化，其产率一般不到60％。可以看出，现有技术的方法或者步骤繁多，不适合工业生产；或者收率较低，耗费了大量的原料，造成成本高企。本领域迫切需要研究出一种低成本、收率高、适用于大生产的奥硝唑的合成方法，以克服上述缺点。

发明内容

针对目前奥硝唑原料制备存在成本高、收率低、不适于大生产的缺点，本发明人试图找到一种简单高效的方法，从而克服现有技术的缺点。申请人经过不懈的研究，最终提供了一种奥硝唑化合物及合成方法，解决了现有技术存在的问题。

本发明人出人意料地发现，通过使用三氟化硼的乙醚溶液，可以节省步骤，尤其是在调节pH值的步骤中比一般的现有技术更为简单；更为意外的是，尽管如此，相对于现有技术一般30％-60％的收率，本方法的收率达到85％乃至更高。

本发明提供的技术方案如下：

一种奥硝唑化合物及合成方法，通过将2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯丙烷在溶剂中反应，加入冰水混合物，调节pH值，重结晶，得到奥硝唑。

合成路线为：

其中，(II)为中间体2-甲基-5-硝基咪唑；

(III)为中间体环氧氯丙烷；

上述所述的合成方法，加入三氟化硼的乙醚溶液作为催化剂。

上述所述的合成方法，溶剂为乙酸乙酯或乙醚。

上述所述的合成方法，反应温度为0-25℃，优选为0-5℃。

上述所述的合成方法，先用浓盐酸调节体系PH＝1，静置，分层，水相再用浓氨水调节PH＝7.0-7.5。

作为本发明一个优选的实施方案，本发明提供的奥硝唑化合物的合成方法，包括如下步骤：

将中间体(II)2-甲基-5-硝基咪唑加入到乙酸乙酯中，冷却，加入三氟化硼的乙醚溶液，保温反应，滴加中间体(III)环氧氯丙烷，继续反应，加入冰水混合物，搅拌，然后用浓盐酸调节体系至PH＝1，静置，分层，水相用浓氨水调节至PH＝7.0-7.5，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后用甲苯重结晶，得奥硝唑。

此外，本领域技术人员可以理解，本发明也可以在反应时使用氯仿、二氯甲烷等等作为反应溶剂，在重结晶中使用乙醇、甲醇、乙酸乙酯等等作为溶剂，在调节pH时选用其他常用的酸、碱例如硫酸、氢氧化钠、碳酸氢钠等等，本发明并不排除上述选择，尽管可以理解，它们会对收率构成不同的影响。本发明人通过大量艰苦的试验，确定了上述反应中优选的试剂。

有益效果

大部分文献报道都是通过上述两中间体对接，但收率一般都比较低(一般在60％以下)，为了改善此反应，本发明对反应使用的催化剂进行了大量研究和筛选，通过使用三氟化硼的乙醚溶液可以使反应收率大大改善，能达到85％，而且本发明所述的方法，所用试剂成本低，工艺简单，适合于工业化规模生产。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

实施例1奥硝唑的合成

在1500ml乙酸乙酯中，加入2-甲基-5-硝基咪唑127克(1mol)，冷却到2℃，缓慢加入三氟化硼的乙醚溶液100ml，保持反应体系温度不超过5℃，然后往反应体系中滴加环氧氯丙烷139克(1.5mol)，同时保持反应温度不超过5℃，加完后继续在此温度下反应5小时，反应完后，缓慢加入600ml的冰水混合物，剧烈搅拌，反应温度不超过25℃，然后用浓盐酸调节体系PH＝1，静置，分层，水相用浓氨水调节PH＝7.3，用乙酸乙酯2000ml萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后用甲苯重结晶，得产品187克，收率85％，mp：77℃。

元素分析理论值C：38.3％，H：4.6％，N：19.1％，O：21.9％，Cl：16.1％，试验值C：38.5％，H：4.3％，N：19.2％，O：21.7％，Cl：16.3％。

MS m/z：225〔M+H〕⁺，¹H-NMR(DMSO)：δppm：2.47(s，3H)，3.35(dd，1H，J＝6.2，12.5Hz)，3.37(dd，1H，J＝4.4，12.9Hz)，3.97(m，1H)，4.19(dd，1H，J＝9.6，14.2Hz)，4.43(dd，1H，J＝3.3，14.5Hz)，5.68(d，1H，J＝5.4Hz)，8.06(s，1H)。

实施例2奥硝唑的合成

在3000ml乙酸乙酯中，加入2-甲基-5-硝基咪唑254克(2mol)，冷却到5℃，缓慢加入三氟化硼的乙醚溶液200ml，保持反应体系温度不超过5℃，然后往反应体系中滴加环氧氯丙烷278克(3mol)，同时保持反应温度不超过5℃，加完后继续在此温度下反应5小时，反应完后，缓慢加入1100ml的冰水混合物，剧烈搅拌，反应温度不超过25℃，然后用浓盐酸调节体系PH＝1，静置，分层，水相用浓氨水调节PH＝7.4，用乙酸乙酯3000ml萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后用甲苯重结晶，得产品387克，收率88％，mp：78℃。

元素分析理论值C：38.3％，H：4.6％，N：19.1％，O：21.9％，Cl：16.1％，试验值C：38.4％，H：4.6％，N：19.0％，O：22.1％，Cl：15.9％。

应当理解，这些实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本发明所公开内容的教导下，在不背离本发明精神和主旨的前提下，可以对本发明进行适当的修饰和改进，这些都将落入本发明的范围之内。

Claims

1.一种新路线的奥硝唑化合物，包括：

其中，(II)为中间体2-甲基-5-硝基咪唑；

(III)为中间体环氧氯丙烷；

通过将2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯丙烷在溶剂中反应，加入冰水混合物，调节pH值，重结晶，得到奥硝唑。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于其中加入三氟化硼的乙醚溶液作为催化剂。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于溶剂为乙酸乙酯或乙醚。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应温度为0-25℃。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于反应温度控制为0-5℃。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于先用浓盐酸调节体系至PH＝1，静置，分层，水相再用浓氨水调节至PH＝7.0-7.5。

7.根据权利要求1-6所述的合成方法，其包括如下步骤：

将中间体(II)2-甲基-5-硝基咪唑加入到乙酸乙酯中，冷却，加入三氟化硼的乙醚溶液，保温反应，滴加中间体(III)环氧氯丙烷，继续反应，加入冰水混合物，搅拌，然后用浓盐酸调节体系PH＝1，静置，分层，水相用浓氨水调节PH＝7.0-7.5，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后用甲苯重结晶，得奥硝唑。