CN103130721B - 奥硝唑合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥硝唑合成方法，其特征在于：采用2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯丙烷为原料，以乙酸乙酯为溶剂，大孔酸性高分子树脂为催化剂，环氧氯丙烷被催化开环，同时与2-甲基-5-硝基咪唑烷基化缩合，一步反应得到奥硝唑粗品，经过离心分离后得到的上清液为奥硝唑缩合液，分出上清液后得到含催化剂的母液，含催化剂的母液经活化后，催化剂能再生利用；所述的奥硝唑缩合液经蒸馏、残留物脱色、过滤结晶、再次离心后得到所需的奥硝唑。本发明具有催化效率高，反应温和，成本降低，制备收率由最高66%提高到75%，且从根本上避免了高含铝盐废水对环境的污染的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥硝唑合成方法。
背景技术
奥硝唑的化学名为α-(氯甲基)-2-甲基-5-1H-咪唑-1-乙醇，CAS登记号：16773-42-5，其化学结构式如下：
奥硝唑是最新一代的5-硝基咪唑类药物，具有高效的抗厌氧菌、抗滴虫及抗阿米巴原虫的活性作用，于1977年由罗氏公司首次在德国上市。奥硝唑具有广泛的适应症，作用时间持久，而且药物的副作用小，药效明显优于甲硝唑、替硝唑等传统的5-硝基咪唑类药物。目前，奥硝唑在预防厌氧菌感染和治疗阿米巴病、滴虫病、多种阴道炎症等方面已成为许多国家的首选药物。基于以上原因，国际上奥硝唑原料药物的用量正逐年增大，在未来大有取代传统硝唑药物的趋势，国际上仅甲硝唑每年就消耗5000吨，替硝唑1000吨，如果奥硝唑能取代这些传统的硝唑类药物，市场将会非常巨大。
奥硝唑的制备工艺，各国目前正在应用的有以下几种：
1、罗纳普郎克公司在EP399901中报道将2-甲基5-硝基咪唑和二(3-氯-2-羟丙基)硫酸酯反应，在浓盐酸作用下开环得到奥硝唑。
这种合成方法的缺陷在于中间体(3-氯-2-羟丙基)硫酸酯难以得到，而且这个硫酸酯不稳定，制备过程存在一定的危险性。另外，该工艺方法不够简练，加上中间体的制备需要三个合成步骤，总收率很低，因此这种工艺不为工业合成所采用。
2、Hoffer M.在J.M.C.,1974,17(9):1019-20中报道将2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯丙烷在甲酸溶液中反应，所得物用甲苯精制，以42％的收率得到奥硝唑。
此方法收率也比较低，在二十世纪八、九十年代国外一些原料生产企业就是采用的这种工艺。该工艺过程中甲酸既做酸性催化剂又兼做反应溶剂，使用量非常大，反应后需要回收大量过量的甲酸，强腐蚀性的甲酸对设备产生腐蚀，高毒性也对安全生产不利。另外文献报道的反应时间长达72小时，在工业生产上是不经济的。该工艺目前只有少数企业经过改进后在使用。
3、捷克专利CS237849(1987)报道用2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷在路易斯酸AlCl3催化下反应得到奥硝唑，收率66％。
这种工艺方法使用了过量的AlCl3作为催化剂，AlCl3遇到微量的水分就会发生水解生成盐酸雾，生产现场的酸雾对于职工的职业健康不利，而且反应体系中微量的水分将极大的降低收率。该方法最大的缺陷是合成反应完毕后，产生大量的高含铝盐废水，废水中和后变成氢氧化铝的沉淀，每生产一吨奥硝唑，将会产生1.8吨的氢氧化铝固废，如此大量的危险固体废物没有好的处理方法，企业由于固废问题不能维持正常的生产，且污染环境。但因为这种方法步骤短，收率尚可，近年来，国内外一些生产企业不顾环境保护，实际就是采用的这种制备方式生产奥硝唑原料，因此，目前国内外尚无稳定的奥硝唑原料药的供应商，使该药物的研究和应用受到极大的限制。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种奥硝唑合成方法。本发明具有催化效率高，反应温和，成本降低，制备收率由最高66％提高到75％，且从根本上避免了高含铝盐废水对环境的污染的特点。
为了达成上述目的，本发明的解决方案是：
奥硝唑合成方法，包括如下步骤：采用2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯丙烷为原料，以乙酸乙酯为溶剂，大孔酸性高分子树脂为催化剂，环氧氯丙烷被催化开环，同时与2-甲基-5-硝基咪唑烷基化缩合，一步反应得到奥硝唑粗品，经过离心分离后得到的上清液为奥硝唑缩合液，分出上清液后得到含催化剂的母液，含催化剂的母液经活化后，催化剂能再生利用；所述的奥硝唑缩合液经蒸馏、残留物脱色、过滤结晶、再次离心后得到所需的奥硝唑；反应方程式为：
所述的乙酸乙酯、大孔酸性高分子树脂、环氧氯丙烷与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为1：1.5～5：2～4：0.2～0.8。
所述的烷基化缩合反应的反应温度为18-20℃。
所述的大孔酸性高分子树脂催化剂采用D113型大孔酸性高分子树脂(上海树脂厂有限公司)。所述的催化剂属于苯乙烯系大孔强酸氢性阳离子交换树脂，是用苯乙烯和二乙烯苯在制孔剂作用下悬浮共聚，再经磺化反应得到具有大孔网状、带有磺酸基团的高分子聚合物。这种酸性高分子树脂比表面积约40m/g，孔径在50-100A，在120℃以下可以长期稳定使用。它的酸性点体现在磺酸基团(-SO3H)上，具有良好的烷基化反应的催化效果。这种超强酸不表现普通无机酸的性质，因此，不产生废水、废渣，而且对设备无腐蚀。失效树脂与熟石灰混合后，最后降解产物为硫酸钙，树脂的后处理对环境无害。
所述的活化再生步骤为：将含催化剂的母液先用蒸馏水洗涤，再用2-3％的稀硫酸在流速为1-2BV/h的条件下接触交换2小时，用蒸馏水洗涤烘干后，催化剂恢复活性，得到的再生催化剂就能继续使用；再生催化剂循环使用过程中，连续活化使用5次后，要对再生催化剂进行1/5的部分更新，即在再生催化剂中加入其重量的1/5的未使用过的大孔酸性高分子树脂催化剂进行部分更新，然后就能继续使用，再次投入反应体系，试验结果证明完全可以达到使用新催化剂的反应收率。
本发明的有益效果为：本发明利用酸性高分子树脂代替三氯化铝作为反应的催化剂，且在18-20℃发生烷基化缩合；酸性高分子树脂催化效率高、反应温和，制备收率由最高66％提高到75％。其次本发明所使用的高分子树脂在反应结束后，经过2-3％的稀硫酸交换活化再生，可以循环套用，节省了真个工艺中原材料成本的18％，且节省了由此产生的固废处理费用，以生产100吨奥硝唑计算，将会产生180吨固废，处理费用0.4万元/吨，固废的处理费用就达到72万元，而且从根本上避免了高含铝盐废水对环境的污染。所以说本发明应用酸性高分子树脂作为合成奥硝唑的烷基化反应催化剂，彻底解决了各种文献报道工艺的弊端，环境友好，从源头上杜绝了化学污染，使整个工艺清洁环保。
具体实施方式
实施例1
一种奥硝唑合成方法，包括如下步骤：采用2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯丙烷为原料，以乙酸乙酯为溶剂，大孔酸性高分子树脂为催化剂，环氧氯丙烷被催化开环，同时与2-甲基-5-硝基咪唑烷基化缩合，一步反应得到奥硝唑粗品，经过离心分离后得到的上清液为奥硝唑缩合液，分出上清液后得到含催化剂的母液，含催化剂的母液经活化后，催化剂能再生利用；所述的奥硝唑缩合液经蒸馏、残留物脱色、过滤结晶、再次离心后得到所需的奥硝唑。所述的乙酸乙酯、大孔酸性高分子树脂、环氧氯丙烷与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为1：3.5：3：0.5。所述的烷基化缩合反应的反应温度为19℃。所述的大孔酸性高分子树脂催化剂采用D113型大孔酸性高分子树脂(上海树脂厂有限公司)。所述的活化再生步骤为：将含催化剂的母液先用蒸馏水洗涤，再用2-3％的稀硫酸在流速为1-2BV/h的条件下接触交换2小时，用蒸馏水洗涤烘干后，催化剂恢复活性，得到的再生催化剂就能继续使用；再生催化剂循环使用过程中，连续活化使用5次后，要对再生催化剂进行1/5的部分更新，即在再生催化剂中加入其重量的1/5的未使用过的大孔酸性高分子树脂催化剂进行部分更新，然后就能继续使用，再次投入反应体系，试验结果证明完全可以达到使用新催化剂的反应收率。本实施例利用酸性高分子树脂代替三氯化铝作为反应的催化剂，且在18-20℃发生烷基化缩合；酸性高分子树脂催化效率高、反应温和，制备收率由最高66％提高到75％。其次本实施例所使用的高分子树脂在反应结束后，经过2-3％的稀硫酸交换活化再生，可以循环套用，节省了真个工艺中原材料成本的18％，且节省了由此产生的固废处理费用，以生产100吨奥硝唑计算，将会产生180吨固废，处理费用0.4万元/吨，固废的处理费用就达到72万元，而且从根本上避免了高含铝盐废水对环境的污染。所以说本实施例应用酸性高分子树脂作为合成奥硝唑的烷基化反应催化剂，彻底解决了各种文献报道工艺的弊端，环境友好，从源头上杜绝了化学污染，使整个工艺清洁环保。
通过本实施例合成的奥硝唑的主要技术指标符合国家药品食品监督管理局标准YBH12962008。
实施例2
一种奥硝唑合成方法，包括如下步骤：采用2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯丙烷为原料，以乙酸乙酯为溶剂，大孔酸性高分子树脂为催化剂，环氧氯丙烷被催化开环，同时与2-甲基-5-硝基咪唑烷基化缩合，一步反应得到奥硝唑粗品，经过离心分离后得到的上清液为奥硝唑缩合液，分出上清液后得到含催化剂的母液，含催化剂的母液经活化后，催化剂能再生利用；所述的奥硝唑缩合液经蒸馏、残留物脱色、过滤结晶、再次离心后得到所需的奥硝唑。所述的乙酸乙酯、大孔酸性高分子树脂、环氧氯丙烷与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为1：1.5：2：0.2。所述的烷基化缩合反应的反应温度为18-20℃。所述的大孔酸性高分子树脂催化剂采用D113型大孔酸性高分子树脂(上海树脂厂有限公司)。所述的活化再生步骤为：将含催化剂的母液先用蒸馏水洗涤，再用2-3％的稀硫酸在流速为1-2BV/h的条件下接触交换2小时，用蒸馏水洗涤烘干后，催化剂恢复活性，得到的再生催化剂就能继续使用；再生催化剂循环使用过程中，连续活化使用5次后，要对再生催化剂进行1/5的部分更新，即在再生催化剂中加入其重量的1/5的未使用过的大孔酸性高分子树脂催化剂进行部分更新，然后就能继续使用，再次投入反应体系，试验结果证明完全可以达到使用新催化剂的反应收率。本实施例利用酸性高分子树脂代替三氯化铝作为反应的催化剂，且在18℃发生烷基化缩合；酸性高分子树脂催化效率高、反应温和，制备收率由最高66％提高到75％。其次本实施例所使用的高分子树脂在反应结束后，经过2-3％的稀硫酸交换活化再生，可以循环套用，节省了真个工艺中原材料成本的18％，且节省了由此产生的固废处理费用，以生产100吨奥硝唑计算，将会产生180吨固废，处理费用0.4万元/吨，固废的处理费用就达到72万元，而且从根本上避免了高含铝盐废水对环境的污染。所以说本实施例应用酸性高分子树脂作为合成奥硝唑的烷基化反应催化剂，彻底解决了各种文献报道工艺的弊端，环境友好，从源头上杜绝了化学污染，使整个工艺清洁环保。
通过本实施例合成的奥硝唑的主要技术指标符合国家药品食品监督管理局标准YBH12962008。
性状 微黄色结晶或结晶状粉末
熔点 85-90℃
含量 99-101％。
实施例3
一种奥硝唑合成方法，包括如下步骤：采用2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯丙烷为原料，以乙酸乙酯为溶剂，大孔酸性高分子树脂为催化剂，环氧氯丙烷被催化开环，同时与2-甲基-5-硝基咪唑烷基化缩合，一步反应得到奥硝唑粗品，经过离心分离后得到的上清液为奥硝唑缩合液，分出上清液后得到含催化剂的母液，含催化剂的母液经活化后，催化剂能再生利用；所述的奥硝唑缩合液经蒸馏、残留物脱色、过滤结晶、再次离心后得到所需的奥硝唑。所述的乙酸乙酯、大孔酸性高分子树脂、环氧氯丙烷与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为1：5：4：0.8。所述的烷基化缩合反应的反应温度为20℃。所述的大孔酸性高分子树脂催化剂采用D113型大孔酸性高分子树脂(上海树脂厂有限公司)。所述的活化再生步骤为：将含催化剂的母液先用蒸馏水洗涤，再用2-3％的稀硫酸在流速为1-2BV/h的条件下接触交换2小时，用蒸馏水洗涤烘干后，催化剂恢复活性，得到的再生催化剂就能继续使用；再生催化剂循环使用过程中，连续活化使用5次后，要对再生催化剂进行1/5的部分更新，即在再生催化剂中加入其重量的1/5的未使用过的大孔酸性高分子树脂催化剂进行部分更新，然后就能继续使用，再次投入反应体系，试验结果证明完全可以达到使用新催化剂的反应收率。本实施例利用酸性高分子树脂代替三氯化铝作为反应的催化剂，且在18-20℃发生烷基化缩合；酸性高分子树脂催化效率高、反应温和，制备收率由最高66％提高到75％。其次本实施例所使用的高分子树脂在反应结束后，经过2-3％的稀硫酸交换活化再生，可以循环套用，节省了真个工艺中原材料成本的18％，且节省了由此产生的固废处理费用，以生产100吨奥硝唑计算，将会产生180吨固废，处理费用0.4万元/吨，固废的处理费用就达到72万元，而且从根本上避免了高含铝盐废水对环境的污染。所以说本实施例应用酸性高分子树脂作为合成奥硝唑的烷基化反应催化剂，彻底解决了各种文献报道工艺的弊端，环境友好，从源头上杜绝了化学污染，使整个工艺清洁环保。
通过本实施例合成的奥硝唑的主要技术指标符合国家药品食品监督管理局标准YBH12962008。
Claims (1)
1.奥硝唑合成方法，其特征在于包括如下步骤：采用2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯丙烷为原料，以乙酸乙酯为溶剂，大孔酸性高分子树脂为催化剂，环氧氯丙烷被催化开环，同时与2-甲基-5-硝基咪唑烷基化缩合，一步反应得到奥硝唑粗品，经过离心分离后得到的上清液为奥硝唑缩合液，分出上清液后得到含催化剂的母液，含催化剂的母液经活化后，催化剂能再生利用；所述的奥硝唑缩合液经蒸馏、残留物脱色、过滤结晶、再次离心后得到所需的奥硝唑；反应方程式为：
所述的烷基化缩合反应的反应温度为18-20℃；
所述的活化再生步骤为：将含催化剂的母液先用蒸馏水洗涤，再用2-3％的稀硫酸在流速为1-2BV/h的条件下接触交换2小时，用蒸馏水洗涤烘干后，催化剂恢复活性，得到的再生催化剂就能继续使用；再生催化剂循环使用过程中，连续活化使用5次后，要对再生催化剂进行1/5的部分更新，即在再生催化剂中加入其重量的1/5的未使用过的大孔酸性高分子树脂催化剂进行部分更新，然后就能继续使用；
所述的乙酸乙酯、大孔酸性高分子树脂、环氧氯丙烷与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为1：1.5～5：2～4：0.2～0.8；
所述的大孔酸性高分子树脂催化剂采用D113型大孔酸性高分子树脂。
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