CN110922362A - 一种5-硝基咪唑类药物的合成方法 - Google Patents

一种5-硝基咪唑类药物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种5‑硝基咪唑类药物的合成方法，包括：A）将2‑甲基‑5‑硝基咪唑、乙酸乙酯和负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂混合，得到混合体系；B）将环氧氯丙烷或环氧丙烷滴加到上述混合体系中，反应，得到5‑硝基咪唑类抗菌药。本发明采用负载在树脂上的三氯化铝催化剂，既保留了三氯化铝的高催化活性，简化了反应后处理过程，仅仅通过简单的过滤即可分离催化剂，且催化剂还能循环套用3~5次活性基本保持不变，从而大大减少了传统工艺使用的催化剂三废量，降低了能耗和成本。同时，采用负载在树脂上的三氯化铝催化剂，反应温度不需要低温反应，从而更加的节能，提高了反应收率，反应收率可达75%~80%。

Description

一种5-硝基咪唑类药物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种5-硝基咪唑类药物的合成方法。
背景技术
奥硝唑是最新一代的5-硝基咪唑类药物，具有高效的抗厌氧菌、抗滴虫及抗阿米巴虫的活性作用，1977年由罗氏公司首次在德国上市。奥硝唑具有广泛的适应症，作用时间持久，而且药物的副作用小，药效明显优于甲硝唑、替硝唑等传统的5-硝基咪唑类药物。目前，奥硝唑在预防厌氧菌感染和治疗阿米巴病、滴虫病、多种阴道炎症等方面已成为许多国家的首选药物，而已市场需求量大。
塞克硝唑用于治疗各种急慢性肝肠阿米巴病及尿道、女性阴道、男性前列腺等滴虫病。亦用于贾第虫病及人体各部位厌氧菌感染的治疗。塞克硝唑为5-硝基咪唑类抗原虫和厌氧菌药物，作用于原虫或厌氧菌的生长期，破坏DNA链或抑制DNA的合成，导致原虫和厌氧菌死亡。对泌尿生殖器内滴虫、肠道及组织内阿米巴原虫和贾第鞭毛虫等有较强的杀灭作用。
罗纳普郎克公司在EP399901中报道将2-甲基-5-硝基咪唑和二（3-氯-2-羟丙基）硫酸酯反应，在浓盐酸作用下开环得到奥硝唑。这种合成方法的缺陷在于中间体（3-氯-2-羟丙基）硫酸酯难以得到、合成需要用到反应活性高、腐蚀性强的硫酰氯，且这个硫酸酯不稳定，该方法需要三步合成，总收率低、三废量大，成本高。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种5-硝基咪唑类药物的合成方法，本发明方法简单，收率高。
本发明提供了一种5-硝基咪唑类药物的合成方法，包括：
A）将2-甲基-5-硝基咪唑、乙酸乙酯和负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂混合，得到混合体系；
B）将环氧氯丙烷或环氧丙烷滴加到上述混合体系中，反应，得到5-硝基咪唑类抗菌药。
优选的，所述5-硝基咪唑类药物为奥硝唑或塞克硝唑。
优选的，所述负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂的制备方法具体为：
将大孔树脂活化、烘干得到活化干燥后的大孔树脂；
将活化干燥后的大孔树脂用有机溶剂溶胀后与无水三氯化铝混合，回流反应，反应后过滤、淋洗、干燥得到负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂。
优选的，步骤A）所述2-甲基-5-硝基咪唑与乙酸乙酯的质量比为（0.1~0.3）：1。
优选的，步骤A）所述2-甲基-5-硝基咪唑与负载化三氯化铝催化剂为（0.4~0.6）：1。
优选的，步骤B）所述2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷的质量比为（0.9~1.1）：1；所述2-甲基-5-硝基咪唑与环氧丙烷的质量比为（0.9~1.2）：1。
优选的，步骤B）所述反应温度为30~50℃；所述反应时间为1~2h。
优选的，步骤A）为在搅拌的条件下混合；所述搅拌速度为50 rpm~300 rpm；步骤B）滴加速度为1~10 mL/分钟。
优选的，步骤B）反应后还包括过滤，分离催化剂，滤液水洗、干燥，脱色、减压脱溶剂、重结晶得到产品。
优选的，所述分离催化剂后具体为：催化剂用乙酸乙酯洗涤后再次过滤烘干待套用；所述重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯；所述干燥为无水硫酸钠干燥；所述脱色为炭脱色。
与现有技术相比，本发明提供了一种5-硝基咪唑类药物的合成方法，包括：A）将2-甲基-5-硝基咪唑、乙酸乙酯和负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂混合，得到混合体系；B）将环氧氯丙烷或环氧丙烷滴加到上述混合体系中，反应，得到5-硝基咪唑类抗菌药。本发明采用负载在树脂上的三氯化铝催化剂，既保留了三氯化铝的高催化活性，简化了反应后处理过程，仅仅通过简单的过滤即可分离催化剂，且催化剂还能循环套用3~5次活性基本保持不变，从而大大减少了传统工艺使用的催化剂三废量，降低了能耗和成本。同时，采用负载在树脂上的三氯化铝催化剂，反应温度不需要低温反应，从而更加的节能，提高了反应收率，反应收率可达75%~80%。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的奥硝唑的HPLC图；
图2为本发明实施例2制备的赛克硝唑的HPLC图；
图3为负载前的大孔树脂；
图4为负载三氯化铝后的大孔树脂催化剂。
具体实施方式
本发明提供了一种5-硝基咪唑类药物的合成方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种5-硝基咪唑类药物的合成方法，包括：
A）将2-甲基-5-硝基咪唑、乙酸乙酯和负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂混合，得到混合体系；
B）将环氧氯丙烷或环氧丙烷滴加到上述混合体系中，反应，得到5-硝基咪唑类抗菌药。
本发明所述5-硝基咪唑类药物为奥硝唑或塞克硝唑。也就是说本发明公开的是奥硝唑的合成方法和塞克硝唑的合成方法。
本发明将2-甲基-5-硝基咪唑、乙酸乙酯和负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂混合，得到混合体系；优选具体为在搅拌的条件下将2-甲基-5-硝基咪唑、乙酸乙酯和负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂混合。
上述混合优选在反应瓶中混合，优选为带搅拌装置的反应器。本发明所述搅拌速度为50 rpm~300 rpm；
按照本发明，所述2-甲基-5-硝基咪唑与乙酸乙酯的质量比优选为（0.1~0.3）：1；更优选为（0.2~0.3）：1；最优选为0.2:1。
所述2-甲基-5-硝基咪唑与负载化三氯化铝催化剂优选为（0.1~0.3）：1；更优选为（0.15~0.25）：1；最优选为0.2：1。
本发明对于负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂的来源不进行限定，本领域技术人员熟知的市售或者按照本发明常规的方法制备即可；所述负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂的制备方法优选具体为：
将大孔树脂活化、烘干得到活化干燥后的大孔树脂；
将活化干燥后的大孔树脂用有机溶剂溶胀后与无水三氯化铝混合，回流反应，反应后过滤、淋洗、干燥得到负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂。
更优选具体为：将大孔树脂用乙醇浸泡过滤后，经活化处理，所述活化处理具体为：分别经稀氢氧化钠洗、去离子水洗、稀盐酸洗、去离子水洗。而后烘干后得到活化干燥后的大孔树脂。
再将此活化干燥的大孔树脂放在带回流搅拌装置的四颈瓶中，用有机溶剂溶液中溶胀２～４小时，具体的，所述大孔树脂与有机溶剂质量比为1:3-8；优选1:4-5；所述有机溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、乙酸乙酯、甲苯等非质子有机溶剂；更优选四氯化碳；溶胀后慢慢加入无水三氯化铝，无水三氯化铝与大孔树脂的质量比优选为0.4-1∶１；更优选0.6-0.8:1，在回流条件下反应2-12小时；优选为6-10小时，冷却至室温后，过滤，用新溶剂淋洗，干燥后得到负载型三氯化铝催化剂。
本发明对于所述2-甲基-5-硝基咪唑、乙酸乙酯的来源不进行限定，本领域技术人员熟知的市售即可。
将环氧氯丙烷或环氧丙烷滴加到上述混合体系中，
按照本发明，所述2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷的质量比优选为（0.9~1.1）：1；更优选为1~1.05:1；最优选为1:1。所述2-甲基-5-硝基咪唑与环氧丙烷的质量比优选为（0.9~1.2）：1；更优选为1~1.1:1；最优选为1.1:1。
本发明所述滴加速度为1-10 ml/分钟。
环氧丙烷滴加完毕后反应。
在本发明中，所述反应温度优选为30~50℃；更优选为40~50℃；最优选为40~48℃；所述反应时间为1~2h；更优选为1~1.8h。
反应后还包括过滤，分离催化剂，催化剂用乙酸乙酯洗涤后再次过滤烘干待套用。
本发明针对传统路易斯酸（三氯化铝、三氯化铁、氯化锌）或勃朗斯特酸（甲酸、浓硫酸等）催化剂后处理复杂、催化剂不能循环套用，且三废量大的问题，将高效催化剂三氯化铝负载在大孔树脂上，既保留了三氯化铝的高催化活性，更是大大简化了反应后处理过程，仅仅通过简单的过滤即可分离催化剂，且催化剂还能循环套用3~5次活性基本保持不变，从而大大减少了三废量，降低了能耗和成本。
滤液水洗、干燥，脱色、减压脱溶剂、再用溶剂重结晶得到产品。
滤液经水洗、无水硫酸钠干燥、药用炭脱色后减压脱溶；本发明对于所述水洗、干燥和脱溶剂的具体方式不进行限定，本领域技术人员熟知的即可。
残留物加入溶剂，加热溶后降温析晶后得到产品。所述重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯。本发明对其来源不进行限定，市售即可。
本发明反应式如下：
奥硝唑：
Figure 111838DEST_PATH_IMAGE001
塞克硝唑：
Figure 777306DEST_PATH_IMAGE002
本发明提供了一种5-硝基咪唑类药物的合成方法，包括：A）将2-甲基-5-硝基咪唑、乙酸乙酯和负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂混合，得到混合体系；B）将环氧氯丙烷或环氧丙烷滴加到上述混合体系中，反应，得到5-硝基咪唑类抗菌药。本发明采用负载在树脂上的三氯化铝催化剂，既保留了三氯化铝的高催化活性，简化了反应后处理过程，仅仅通过简单的过滤即可分离催化剂，且催化剂还能循环套用3~5次活性基本保持不变，从而大大减少了传统工艺使用的催化剂三废量，降低了能耗和成本。同时，采用负载在树脂上的三氯化铝催化剂，反应温度不需要低温反应，从而更加的节能，提高了反应收率，反应收率可达75%~80%。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种5-硝基咪唑类药物的合成方法进行详细描述。
实施例1（奥硝唑）
向反应瓶中加入330 g 2-甲基-5-硝基咪唑，1650 g乙酸乙酯，开启搅拌后加入负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂1650 g，搅拌均匀，搅拌速度为150 rpm-200 rpm；
向反应体系中滴加环氧氯丙烷330 g，滴加速度为3-5 ml/分钟，控制内温不超过50度;
滴完环氧氯丙烷后，保持45度反应1.5小时，过滤，催化剂经660 克乙酸乙酯洗涤后再次过滤、烘干待套用；滤液经水洗、无水硫酸钠干燥、药用炭脱色后减压脱溶；残留物中加入乙醇330克加热溶清后降温析晶后，抽滤，烘干得奥硝唑成品。
经HPLC检测，结果如图1所述，图1为本发明实施例1制备的奥硝唑的HPLC图；由图1可知，产品纯度为99.97%；收率为78%。下表是图1的保留时间分析结果。
Figure 328373DEST_PATH_IMAGE003
实施例2（塞克硝唑）
向反应瓶中加入330 g 2-甲基-5-硝基咪唑，1650 g乙酸乙酯，开启搅拌后加入负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂1650 g，搅拌均匀；搅拌为150 rpm-200 rpm；
向反应体系中滴加环氧丙烷300 g，滴加速度为3-5 ml/分钟，控制内温不超过50度;
滴完环氧丙烷后，保持40度反应1.5小时，过滤，催化剂经660 克乙酸乙酯洗涤后再次过滤、烘干待套用；滤液经水洗、无水硫酸钠干燥、药用炭脱色后减压脱溶；残留物中加入纯化水330克加热溶清后降温析晶后，抽滤，烘干得奥硝唑成品。
经HPLC检测，结果如图2所述，图2为本发明实施例2制备的赛克硝唑的HPLC图，由图2可以算出，产品纯度为99.93%；收率为75%。
下表是图2的保留时间分析结果；
Figure 3068DEST_PATH_IMAGE004
比较例1
向反应瓶中加入330 g 2-甲基-5-硝基咪唑，1650 g乙酸乙酯，开启搅拌后加入三氯化铝催化剂1650 g，搅拌均匀；
向反应体系中滴加环氧氯丙烷330 g，控制内温不超过50度;
滴完环氧氯丙烷后，保持45度反应1.5小时，过滤；滤液经多次水洗、无水硫酸钠干燥、药用炭脱色后减压脱溶；残留物中加入乙醇330克加热溶清后降温析晶后，抽滤，烘干得奥硝唑成品。
经HPLC检测，产品纯度为99.5%；收率为67%。
比较例2
向反应瓶中加入330 g 2-甲基-5-硝基咪唑，1650 g乙酸乙酯，开启搅拌后加入大孔树脂催化剂1650 g，搅拌均匀；
向反应体系中滴加环氧氯丙烷330 g，控制内温不超过50度;
滴完环氧氯丙烷后，保持45度反应1.5小时，过滤，催化剂经660 克乙酸乙酯洗涤后再次过滤、烘干待套用；滤液经水洗、无水硫酸钠干燥、药用炭脱色后减压脱溶；残留物中加入乙醇330克加热溶清后降温析晶后，抽滤，烘干得奥硝唑成品。
经HPLC检测，产品纯度为90.4%；收率为52%。
比较例3
向反应瓶中加入330 g 2-甲基-5-硝基咪唑，1650 g乙酸乙酯，开启搅拌后加入负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂660 g，搅拌均匀；搅拌速度为40rpm；
向反应体系中滴加环氧氯丙烷330 g，滴加速度为20ml/分钟，控制内温不超过50度;
滴完环氧氯丙烷后，保持45度反应1.5小时，过滤，催化剂经660 克乙酸乙酯洗涤后再次过滤、烘干待套用；滤液经水洗、无水硫酸钠干燥、药用炭脱色后减压脱溶；残留物中加入乙醇330克加热溶清后降温析晶后，抽滤，烘干得奥硝唑成品。
经HPLC检测，产品纯度为99.5%；收率为65%。
比较例4
向反应瓶中加入330 g 2-甲基-5-硝基咪唑，1650 g乙酸乙酯，开启搅拌后加入负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂1000 g，搅拌均匀，搅拌速度为150 rpm-200 rpm；
向反应体系中滴加环氧氯丙烷330 g，滴加速度为3-5 ml/分钟，控制内温不超过50度;
滴完环氧氯丙烷后，保持45度反应1.5小时，过滤，催化剂经660 克乙酸乙酯洗涤后再次过滤、烘干待套用；滤液经水洗、无水硫酸钠干燥、药用炭脱色后减压脱溶；残留物中加入乙醇330克加热溶清后降温析晶后，抽滤，烘干得奥硝唑成品。
经HPLC检测，产品纯度为99.3%；收率为58%。
比较例5
向反应瓶中加入330 g 2-甲基-5-硝基咪唑，1650 g乙酸乙酯，开启搅拌后加入三氯化铝催化剂1000 g，搅拌均匀；搅拌速度为150 rpm-200 rpm；
向反应体系中滴加环氧丙烷300 g，滴加速度为3-5 ml/分钟，控制内温不超过50度;
滴完环氧丙烷后，保持40度反应1.5小时，过滤，催化剂经660 克乙酸乙酯洗涤后再次过滤、烘干待套用；滤液经水洗、无水硫酸钠干燥、药用炭脱色后减压脱溶；残留物中加入纯化水330克加热溶清后降温析晶后，抽滤，烘干得塞克硝唑成品。
经HPLC检测，产品纯度为99.2%；收率为60%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种5-硝基咪唑类药物的合成方法，其特征在于，包括：
A）将2-甲基-5-硝基咪唑、乙酸乙酯和负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂混合，得到混合体系；
B）将环氧氯丙烷或环氧丙烷滴加到上述混合体系中，反应，得到5-硝基咪唑类抗菌药。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述5-硝基咪唑类药物为奥硝唑或塞克硝唑。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂的制备方法具体为：
将大孔树脂活化、烘干得到活化干燥后的大孔树脂；
将活化干燥后的大孔树脂用有机溶剂溶胀后与无水三氯化铝混合，回流反应，反应后过滤、淋洗、干燥得到负载在大孔树脂上的三氯化铝催化剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A）所述2-甲基-5-硝基咪唑与乙酸乙酯的质量比为（0.1~0.3）：1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A）所述2-甲基-5-硝基咪唑与负载化三氯化铝催化剂的质量比为（0.4~0.6）：1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B）所述2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷的质量比为（0.9~1.1）：1或所述2-甲基-5-硝基咪唑与环氧丙烷的质量比为（0.9~1.2）：1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B）的反应温度为30~50℃；反应时间为1~2h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A）为在搅拌的条件下混合；所述搅拌速度为50 rpm-300 rpm；步骤B）滴加速度为1~10 mL/分钟。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B）反应后还包括过滤，分离催化剂，滤液水洗、干燥，脱色、减压脱溶剂、重结晶得到产品。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述分离催化剂后具体为：催化剂用乙酸乙酯洗涤后再次过滤烘干待套用；所述重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯；所述干燥为无水硫酸钠干燥；所述脱色为炭脱色。
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