CN102417472A - 一种氟苯尼考的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟苯尼考的制备方法，包括下述步骤：①取(4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉、催化剂和溶剂置入反应釜中，(4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉与溶剂的质量体积比为1：2~3，所述的催化剂为碘、二水氯化铜或四氯化钛中的任一种；所述的溶剂为甲醇、乙醇或水的混合物；②将步骤①的混合液加热至回流，反应完毕后，冷却至室温；③对步骤②中冷却至室温的混合液进行抽滤，滤饼用乙醇洗涤一次，抽滤，乙醇母液回收，滤饼烘干得到氟苯尼考；本发明采用温和的、接近中性的反应条件获得氟苯尼考，使制备成本降低并提高收率。

Description

一种氟苯尼考的制备方法
技术领域
 本发明涉及禽药，是一种氟苯尼考的制备方法。
背景技术
氟苯尼考是一种新的兽医专用氯霉素类抗菌药，其特点是抗菌谱广，体内吸收好，分布广泛，无不良反应和致畸作用。我国于1999年批准上市，目前氟苯尼考已经逐渐推广应用。由于氟苯尼考的制备方法存在收率低、对生产设备要求高等不足，导致目前该药的价格无法降低，给使用者增加饲养成本。目前公开的美国专利US5382673公开了一种用(4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉合成氟苯尼考的方法：在异丙醇与水的混合溶液中保持PH=4.5～5.0 ，70-75℃反应3个小时，然后减压蒸馏，过滤，洗涤，重结晶，干燥得到氟苯尼考。收率82.1%。纯度为98.4%.该方法的不足是反应后处理复杂，产率低，产品纯度不高，需要进一步精制才能符合药典要求。CN1743308公开的方法使用氢氧化钾，在乙醇中回流，通过柱层析的得到氟苯尼考，这种方法较难适用工业化生产。CN101265220公开的方法：使用6N盐酸，水回流反应4小时，二氯甲烷萃取，浓缩，重结晶得到氟苯尼考。该方法的高温强酸性条件，对设备要求较高，后处理较复杂。
发明内容
本发明的目的是，提供一种氟苯尼考的制备方法，它采用温和的、接近中性的反应条件获得氟苯尼考，使制备成本降低并提高收率。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种氟苯尼考的制备方法，包括下述步骤：
①取(4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉、催化剂和溶剂置入反应釜中，(4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉与溶剂的质量体积比为1：2~3，其中溶剂水与甲醇体积比：1:0~1；所述的催化剂为碘、二水氯化铜或四氯化钛中的任一种；所述的溶剂为甲醇、乙醇或水的混合物；
②将步骤①的混合液加热至回流，反应2-3小时，反应完毕后，冷却至室温；
③对步骤②中冷却至室温的混合液进行抽滤，滤饼用乙醇洗涤一次，抽滤，乙醇母液回收，滤饼烘干得到氟苯尼考，化学反应式为：
本发明所述步骤①中所述的催化剂为碘。
本发明步骤①中所述的溶剂为水和乙醇的混合物，水和乙醇的体积比为1:1.5～1。
本发明所述的一种氟苯尼考的制备方法，优选的方案是：具体步骤如下：
①取150kg (4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉、1.1kg碘和300L水置入反应釜中；
②将步骤①的混合液加热至回流，反应2-3小时，反应完毕后，冷却至室温；
③对步骤②中冷却至室温的混合液进行抽滤，滤饼用200L冷乙醇洗涤一次，抽滤，乙醇母液回收，滤饼烘干得到氟苯尼考155kg。
本发明所述的方法中水解采用了催化剂，特别是采用了碘，避免了强酸、强碱的使用，对设备无较高要求，使设备延长了使用寿命，并且生产安全性高，在中性条件下反应，副产物极少，后处理简单，产品不需要精制，制备成本低廉，特别适用于工业化生产，收率高达98、纯度达到99%。
具体实施方式
本发明所述的氟苯尼考的制备方法，包括下述步骤：
①取(4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉、催化剂和溶剂置入反应釜中，(4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉与溶剂的质量体积比为1：2~3，其中溶剂水与甲醇体积比：1:0~1；所述的催化剂为碘、二水氯化铜或四氯化钛中的任一种；所述的溶剂为甲醇、乙醇或水的混合物；
②将步骤①的混合液加热至回流，反应2-3小时，反应完毕后，冷却至室温；
③对步骤②中冷却至室温的混合液进行抽滤，滤饼用乙醇洗涤一次，抽滤，乙醇母液回收，滤饼烘干得到氟苯尼考，化学反应式为：
本发明步骤①中所述的催化剂优选碘。步骤①中所述的溶剂优选水和乙醇的混合物，水和乙醇的体积比为1:1.5～1。
本发明氟苯尼考的制备方法有多种具体步骤：
实施例1、一种氟苯尼考的制备方法，具体步骤如下：
①取150kg (4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉、1.1kg碘和300L水置入反应釜中；
②将步骤①的混合液加热至回流，反应2-3小时，HPLC检测反应完毕后，冷却至室温；
③对步骤②中冷却至室温的混合液进行抽滤，滤饼用200L冷乙醇洗涤一次，抽滤，乙醇母液回收套用，滤饼烘干得到氟苯尼考155kg，收率98%，HPLC检测含量>99%。
实施例2、一种氟苯尼考的制备方法，具体步骤如下：
①取150kg (4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉、1.1kg碘、300L水和150L乙醇置入反应釜中；
②将步骤①的混合液加热至回流，反应2-3小时，HPLC检测反应完毕后，冷却至室温；
③对步骤②中冷却至室温的混合液进行抽滤，滤饼用200L冷乙醇洗涤一次，抽滤，乙醇母液回收套用，滤饼烘干得到氟苯尼考152kg，收率96%，HPLC检测含量>99%。
实施例3、一种氟苯尼考的制备方法，具体步骤如下：
①取150kg (4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉、1.1kg碘、300L水和300L乙醇、置入反应釜中；
②将步骤①的混合液加热至回流，反应2-3小时，HPLC检测反应完毕后，冷却至室温；
③对步骤②中冷却至室温的混合液进行抽滤，滤饼用200L冷乙醇洗涤一次，抽滤，乙醇母液回收套用，滤饼烘干得到氟苯尼考155kg，收率98%，HPLC检测含量>99%。
实施例4、一种氟苯尼考的制备方法，具体步骤如下：
①取150kg (4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉、0.11kg碘、300L水和10L乙醇置入反应釜中；
②将步骤①的混合液加热至回流，反应2-3小时，HPLC检测反应完毕后，冷却至室温；
③对步骤②中冷却至室温的混合液进行抽滤，滤饼用200L冷乙醇洗涤一次，抽滤，乙醇母液回收套用，滤饼烘干得到氟苯尼考150kg，收率94.8%，HPLC检测含量>99%。
实施例5、一种氟苯尼考的制备方法，具体步骤如下：
①取150kg (4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉、1.1kg碘、300L水和10L乙醇置入反应釜中；
②将步骤①的混合液加热至回流，反应2-3小时，HPLC检测反应完毕后，冷却至室温；
③对步骤②中冷却至室温的混合液进行抽滤，滤饼用200L冷乙醇洗涤一次，抽滤，乙醇母液回收套用，滤饼烘干得到氟苯尼考155kg，收率98%，HPLC检测含量>99%。
实施例6、一种氟苯尼考的制备方法，具体步骤如下：
①取150kg (4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉、11kg碘、300L水和10L乙醇置入反应釜中；
②将步骤①的混合液加热至回流，反应2-3小时，HPLC检测反应完毕后，冷却至室温；
③对步骤②中冷却至室温的混合液进行抽滤，滤饼用200L冷乙醇洗涤一次，抽滤，乙醇母液回收套用，滤饼烘干得到氟苯尼考157kg，收率99.3%，HPLC检测含量>99%。

Claims (4)

1. 一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
①取(4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉、催化剂和溶剂置入反应釜中，(4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉与溶剂的质量体积比为1：2~3，其中溶剂水与甲醇体积比：1:0~1；所述的催化剂为碘、二水氯化铜或四氯化钛中的任一种；所述的溶剂为甲醇、乙醇或水的混合物；
②将步骤①的混合液加热至回流，反应2-3小时，反应完毕后，冷却至室温；
③对步骤②中冷却至室温的混合液进行抽滤，滤饼用乙醇洗涤一次，抽滤，乙醇母液回收，滤饼烘干得到氟苯尼考，化学反应式为：
Figure 2011104116624100001DEST_PATH_IMAGE002
                                                    。
2.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的催化剂为碘。
3.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的溶剂为水和乙醇的混合物，水和乙醇的体积比为1:1.5～1。
4.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
①取150kg (4S，5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4-氟甲基-1，3-噁唑啉、1.1kg碘和300L水置入反应釜中；
②将步骤①的混合液加热至回流，反应2-3小时，反应完毕后，冷却至室温；
③对步骤②中冷却至室温的混合液进行抽滤，滤饼用200L冷乙醇洗涤一次，抽滤，乙醇母液回收，滤饼烘干得到氟苯尼考155kg。
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