CN103980168A - 一种高纯度氟苯尼考的合成新方法 - Google Patents

一种高纯度氟苯尼考的合成新方法 Download PDF

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张治国
钟旭辉
张伟略
谢娜
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Abstract

本发明提供一种高纯度氟苯尼考的合成新工艺，以化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇为起始原料，用Ishikawa试剂将其进行氟取代，通过结晶纯化得到高纯度的氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑，进一步将得到的高纯度氟代产物不加入有机溶剂直接进行水解反应，可以直接得到高纯度氟苯尼考产品。本发明的生产工艺，通过对氟代中间体产物进行结晶纯化，进而采用无有机溶剂直接水解工艺得到高纯度产品，工艺操作简单，环境友好，产品纯度高，杂质少，无溶剂残留，且成本低。

Description

一种高纯度氟苯尼考的合成新方法
技术领域
本发明涉及一种化学合成方法，具体地说，是一种高纯度氟苯尼考的合成新方法。
背景技术
氟苯尼考，分子式：C12H14CL2FNO4S，分子量：358.2，CASNo.：73231-34-2，其结构式如下：
氟苯尼考(Florfenicol)中文名称：氟洛芬；氟苯尼考；氟甲砜霉素，是在上个世纪八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，可用于治疗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和立克次体引起的感染。1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。在日本和墨西哥还批准用作猪的饲料添加剂，预防和治疗猪的细菌性疾病。
已有很多氟苯尼考的合成及生产方法的报道。美国Schering-Plough公司的Nagabhushan在1979年申请了专利(US4235892)，用甲砜霉素在盐酸存在下水解得D-苏式-2-氨基-1-[(对甲砜基)苯基]-1,3-丙二醇，再用苯酐保护氨基、二乙氨基三氟硫氟化、水合肼反应、二氯乙酸甲酯酰化来制备氟苯尼考。本路线工艺繁杂，成本太高。
随后，美国Schering-Plough公司采用甲砜霉素中间体D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯为起始原料，经硼氢化钾还原、在碳酸钾的存在下与苯甲腈环合、Ishikawa试剂氟化、水解、二氯乙酸甲酯酰化来制备氟苯尼考(J Org Chem,1990,55(18):5291-5294)。吴春丽等人(中国药物化学杂志，2007年6月第3期，160-162)也报道了类似的工艺路线，以(1R,2R)-3-羟基-2-氨基-3-[4-(甲砜基)苯基]-丙酸乙酯为原料，经过还原、苯甲腈保护、氟化、水解、二氯乙酰化5步反应最后得到氟苯尼考。本工艺可用于工业化生产，但其缺点是反应步骤较长，原子经济性较差，成本偏高。
1995年，Clark提出了新颖的合成工艺(US5382673)，用D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯为起始原料，经硼氢化钾还原，采用二氯乙腈缩合来制备噁唑啉，一锅法得到苯基噁唑啉产物，经Ishikawa试剂氟化，反应液回收溶剂后残留物在醋酸钾存在下水解，制备得到氟苯尼考。本工艺路线较短，成本较低，已经成为目前主流生产工艺。
柯保桂(中国兽药杂志，2006,40(6):18-24)采用同样的工艺，用D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯为起始原料，经硼氢化钾还原，在催化剂的存在下采用二氯乙腈缩合来制备得到环合物，然后环合物在二氯甲烷溶剂中用Ishikawa试剂氟化，于100℃氟化2h，回收溶剂。将产物加到醋酸钠、异丙醇水溶液中，回流4h，水解后回收溶剂，浓缩、结晶、离心，精制而得成品。
从上述文献可知，目前氟苯尼考的合成可采用以D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇为原料，然后在二氯甲烷溶剂中用Ishikawa试剂氟化，氟化反应完成后，直接回收溶剂二氯甲烷。所得残留物然后加入到含有醋酸钠或醋酸钾的有机溶剂-水混合溶液中进行水解反应，水解完成后，回收溶剂，浓缩、结晶、离心，得到低含量的粗品，再将粗品进行脱色、重结晶精制而得成品。
事实上，由于氟化反应采用的氟化试剂为Ishikawa试剂，氟化反应为Ishikawa试剂中的N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺对原料上的羟基进行氟取代。氟化反应完成后，除了得到氟代产物之外，同时产生大量的副产物N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺。原料同时还会发生其他副反应。因此在氟化反应完成后，氟化反应液体系中除了氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑之外，还有大量的副产物，包括N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺、未反应完全的原料和其他反应副产物，体系组成非常复杂。而传统的后理工艺中仅仅是对氟化反应液直接回收溶剂二氯甲烷，由于副产物基本无法蒸出，因此所得残留物中除了产物氟代物之外，还包括大量的反应副产物。所得残留物继续加到含有醋酸钠或醋酸钾的有机溶剂-水混合溶液中进行水解反应。显然，反应体系中，除了发生水解反应生成产物氟苯尼考之外，还发生了大量的副反应，产生了更多新的副产物，例如甲砜霉素杂质。同时由于N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺的存在，该物质具有极强的吸附性，这使得反应体系中产物组成非常复杂，同时存在大量有颜色的副产物，产品颜色色泽极深。传统的后处理工艺中是在水解完全后，回收溶剂，浓缩、结晶、离心，得到低含量的粗品。这些后处理步骤都无法很好的除去副产物，使得离心出来的氟苯尼考粗品颜色为黄色到褐色，含量很低，通常不超过95％，并含有大量的副产物甲砜霉素和其他各种复杂杂质。这样的粗品只能进一步通过脱色、重结晶精制而得成品。尽管通常将这种粗品在有机溶剂-水混合溶剂中进行重结晶，得到氟苯尼考成品。这样的成品由于粗品杂质含量太高，颜色太深，造成精制后的成品仍然含有较多量的杂质，往往出现色泽太深，溶解度不好，单杂超标和溶剂超标等情况，使得成品无法满足高规格氟苯尼考成品的要求，例如针剂等的要求。实际生产中，为了满足高规格氟苯尼考成品的要求，例如针剂等的要求，往往需要将所得氟苯尼考成品进一步再经过多次重结晶，方能制备得到高规格氟苯尼考成品，这样使得高纯度氟苯尼考成本高昂。
发明内容
本发明针对上述存在的问题，提供了一种高纯度氟苯尼考的合成新工艺，以化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇为起始原料，用Ishikawa试剂将其进行氟取代，通过结晶纯化得到高纯度的氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑，进一步将得到的高纯度氟代产物不加入有机溶剂直接进行水解反应，可以直接得到高纯度氟苯尼考产品。本发明的生产工艺，通过对氟代中间体产物进行结晶纯化，进而采用无有机溶剂直接水解工艺得到高纯度产品，工艺操作简单，环境友好，产品纯度高，杂质少，无溶剂残留，且成本低。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
本发明提供了一种高纯度氟苯尼考的合成新方法，以化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇为起始原料，用Ishikawa试剂将其进行氟取代，通过结晶纯化得到高纯度的氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑，进一步将得到的高纯度氟代产物不加入有机溶剂直接进行水解反应，得到高纯度氟苯尼考产品。化学反应式如下：
具体制备步骤如下：
(1)高纯度氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑的制备：以D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇为起始原料，在二氯甲烷溶剂中用Ishikawa试剂将其进行氟取代。氟代反应完成后，所得二氯甲烷反应液首先用稀碱溶液进行洗涤，最后用水进行洗涤至反应液PH为7～8。除杂后的二氯甲烷反应液，再进行部分浓缩、降温、结晶纯化，所得结晶物进行分离纯化得到白色高纯度氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑。
(2)高纯度氟苯尼考的制备：将步骤(1)得到的白色高纯度氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑，加入适量水作为溶剂，保温进行水解反应，反应温度为50℃～100℃，反应时间为0.5小时～5小时，水解反应完成后，所得产物趁热通过离心过滤，纯净水洗涤后烘干得到高纯度的氟苯尼考产品。
本发明所述的一种高纯度氟苯尼考的合成新工艺中，稀碱溶液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、醋酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钾水溶液中的任意一种。
本发明所述的一种高纯度氟苯尼考的合成新工艺中，通过除杂、结晶纯化等步骤制备得到白色高纯度氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑，其含量大于99％。
本发明所述的一种高纯度氟苯尼考的合成新工艺中，所得高纯度氟代产物直接加入适量水作为溶剂，保温进行水解反应，不加入有机溶剂。
本发明所述的一种高纯度氟苯尼考的合成新工艺中，水解反应的时间为0.5小时～5小时，优选1～3小时。
本发明所述的一种高纯度氟苯尼考的合成新工艺中，可制备得到高纯度的氟苯尼考产品，其含量大于99.5％，单杂小于0.1％，溶液澄清度淡于黄色4号标准比色液。
与现有技术相比，本发明的技术方案存在如下的区别特点。
(1)对氟代中间体产物进行结晶纯化，分离出来。以往的文献报道都是对氟化反应液直接进行回收溶剂，得到含有大量副产物且主含量很低的产物然后送到下一步做水解，使得最终产品颜色深，杂质多，难精制。我们对这一步氟化物中间体进行碱洗除杂，然后结晶纯化，得到高纯度中间体，有利于减少下一步反应的工艺步骤。
(2)水解工艺中，采用了无有机溶剂的水解工艺。传统工艺中由于原料杂质含量高，必须加入有机溶剂才能有效水解，同时导致溶剂残留，因此必须通过脱色、多次精制等工艺才能得到产品。我们的工艺避免了这些缺点。
(3)我们通过这样的工艺，收率更高的获得了高纯度的成品。
本发明所具有的优点：本发明以化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇为起始原料，用Ishikawa试剂将其进行氟取代。反应液经过纯化除杂后，再经过结晶纯化得到高纯度的氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑，进一步将得到的高纯度氟代产物不加入有机溶剂直接进行水解反应，可以直接得到高纯度氟苯尼考产品。
我们通过对氟苯尼考整个反应体系的深入分析研究，认为产品中主要的杂质来自于氟代反应步骤，该步骤中产生的大量副产物经过水解步骤后，导致产生更为复杂的副产物体系，这使得氟苯尼考粗品的脱色、精制存在巨大困难。根据上述分析，本发明对于氟化反应后的反应液，不进行回收溶剂，而是采用碱洗、水洗的纯化除杂步骤，除去酸性杂质，然后采用降温析晶进行氟代物的结晶提纯。通过本步提纯，得到高纯度的氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑，其含量大于99％。进一步将得到的高纯度氟代产物不加入有机溶剂直接进行水解反应，可以直接得到高纯度氟苯尼考产品，其含量大于99.5％，单杂小于0.1％，溶液澄清度淡于黄色4号标准比色液。
本发明的生产工艺，通过对氟代中间体产物进行结晶纯化，进而采用无有机溶剂直接水解工艺得到高纯度产品，工艺操作简单，环境友好，产品纯度高，杂质少，无溶剂残留，且成本低。同时由于无需增加后续的多次脱色、精制步骤，缩短工艺步骤，并减少了有机溶剂的使用，进而提高了产品收率，降低了生产成本。
具体实施方式
本发明下面结合实施例作进一步的详细说明，但本发明的范围并不局限于实施例。
实施例1
将33克二乙胺溶于330毫升二氯甲烷，降温到-20℃，保温搅拌，缓慢通入75克六氟丙烯，通完后保温搅拌半小时，转入1升高压反应釜，加入100克D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇，升温到100℃，釜内压力0.55MPa，保温反应2小时，取出得到一批氟取代反应液。将氟取代反应液首先用10％的碳酸钠水溶液500毫升洗涤，搅拌0.5小时，静置分层，有机相用500毫升水洗涤，洗涤至反应液PH为7，常压蒸馏部分溶剂后，降温结晶，结晶物于0℃过滤，得到白色高纯度氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑湿品100克，含量大于99％。将所得高纯度氟代产物加入1000毫升的三口烧瓶，加入500毫升纯化水、升温到50℃，保温搅拌5小时，热滤，滤饼用100mL水洗涤，烘干，得到93克纯白色氟苯尼考，收率88％。产品HPLC含量99.5％，单杂小于0.1％，溶液澄清度淡于黄色4号标准比色液。
实施例2
将33克二乙胺溶于330毫升二氯甲烷，降温到-20℃，保温搅拌，缓慢通入75克六氟丙烯，通完后保温搅拌半小时，转入1升高压反应釜，加入100克D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇，升温到100℃，釜内压力0.55MPa，保温反应2小时，取出得到一批氟取代反应液。将氟取代反应液首先用10％的醋酸钠水溶液500毫升洗涤，搅拌0.5小时，静置分层，有机相用500毫升水洗涤，洗涤至反应液PH为7，常压蒸馏部分溶剂后，降温结晶，结晶物于0℃过滤，得到白色高纯度氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑湿品101克，含量大于99％。将所得高纯度氟代产物加入1000毫升的三口烧瓶，加入500毫升纯化水、升温到60℃，保温搅拌4小时，热滤，滤饼用100mL水洗涤，烘干，得到94克纯白色氟苯尼考，收率89％。产品HPLC含量99.6％，单杂小于0.1％，溶液澄清度淡于黄色4号标准比色液。
实施例3
将33克二乙胺溶于330毫升二氯甲烷，降温到-20℃，保温搅拌，缓慢通入75克六氟丙烯，通完后保温搅拌半小时，转入1升高压反应釜，加入100克D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇，升温到100℃，釜内压力0.55MPa，保温反应2小时，取出得到一批氟取代反应液。将氟取代反应液首先用10％的碳酸氢钠水溶液500毫升洗涤，搅拌0.5小时，静置分层，有机相用500毫升水洗涤，洗涤至反应液PH为7，常压蒸馏部分溶剂后，降温结晶，结晶物于0℃过滤，得到白色高纯度氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑湿品102克，含量大于99％。将所得高纯度氟代产物加入1000毫升的三口烧瓶，加入500毫升纯化水、升温到70℃，保温搅拌3小时，热滤，滤饼用100mL水洗涤，烘干，得到95克纯白色氟苯尼考，收率90％。产品HPLC含量99.7％，单杂小于0.1％，溶液澄清度淡于黄色4号标准比色液。
实施例4
将33克二乙胺溶于330毫升二氯甲烷，降温到-20℃，保温搅拌，缓慢通入75克六氟丙烯，通完后保温搅拌半小时，转入1升高压反应釜，加入100克D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇，升温到100℃，釜内压力0.55MPa，保温反应2小时，取出得到一批氟取代反应液。将氟取代反应液首先用5％的氢氧化钠水溶液500毫升洗涤，搅拌0.5小时，静置分层，有机相用500毫升水洗涤，洗涤至反应液PH为8，常压蒸馏部分溶剂后，降温结晶，结晶物于0℃过滤，得到白色高纯度氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑湿品103克，含量大于99％。将所得高纯度氟代产物加入1000毫升的三口烧瓶，加入500毫升纯化水、升温到90℃，保温搅拌1小时，热滤，滤饼用100mL水洗涤，烘干，得到96克纯白色氟苯尼考，收率91％。产品HPLC含量99.8％，单杂小于0.1％，溶液澄清度淡于黄色4号标准比色液。
实施例5
将33克二乙胺溶于330毫升二氯甲烷，降温到-20℃，保温搅拌，缓慢通入75克六氟丙烯，通完后保温搅拌半小时，转入1升高压反应釜，加入100克D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇，升温到100℃，釜内压力0.55MPa，保温反应2小时，取出得到一批氟取代反应液。将氟取代反应液首先用5％的氢氧化钾水溶液500毫升洗涤，搅拌0.5小时，静置分层，有机相用500毫升水洗涤，洗涤至反应液PH为8，常压蒸馏部分溶剂后，降温结晶，结晶物于0℃过滤，得到白色高纯度氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑湿品101克，含量大于99％。将所得高纯度氟代产物加入1000毫升的三口烧瓶，加入500毫升纯化水、升温到100℃，保温搅拌0.5小时，热滤，滤饼用100mL水洗涤，烘干，得到94克纯白色氟苯尼考，收率89％。产品HPLC含量99.5％，单杂小于0.1％，溶液澄清度淡于黄色4号标准比色液。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种高纯度氟苯尼考的合成新方法，其特征在于，以化合物D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇为起始原料，用Ishikawa试剂将其进行氟取代，通过结晶纯化得到高纯度的氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑，进一步将得到的高纯度氟代产物不加入有机溶剂直接进行水解反应，得到高纯度氟苯尼考产品，化学反应式如下：
具体制备步骤如下：
(1)高纯度氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑的制备：以D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇为起始原料，在二氯甲烷溶剂中用Ishikawa试剂将其进行氟取代，氟代反应完成后，所得二氯甲烷反应液首先用稀碱溶液进行洗涤，最后用水进行洗涤至反应液PH为7～8，除杂后的二氯甲烷反应液，再进行部分浓缩、降温、结晶纯化，所得结晶物进行分离纯化得到白色高纯度氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑；
(2)高纯度氟苯尼考的制备：将步骤(1)得到的白色高纯度氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑，加入适量水作为溶剂，保温进行水解反应，反应温度为50℃～100℃，反应时间为0.5小时～5小时，水解反应完成后，所得产物趁热通过离心过滤，纯净水洗涤后烘干得到高纯度的氟苯尼考产品。
2.按权利要求1所述的一种高纯度氟苯尼考的合成新方法，其特征在于，所述稀碱溶液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、醋酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钾水溶液中的任意一种。
3.按权利要求1或2所述的一种高纯度氟苯尼考的合成新方法，其特征在于，通过除杂、结晶纯化等步骤制备得到白色高纯度氟代产物(4S,5R)-2-(二氯乙酰基)-4-(氟甲基)-5-[4-(甲砜基)苯基]-4,5-二氢噁唑，其含量大于99％。
4.按权利要求1所述的一种高纯度氟苯尼考的合成新方法，其特征在于，所得高纯度氟代产物直接加入适量水作为溶剂，保温进行水解反应，不加入有机溶剂。
5.按权利要求1所述的一种高纯度氟苯尼考的合成新方法，其特征在于，所述的水解反应的时间为1～3小时。
6.按权利要求1或2或4或5所述的一种高纯度氟苯尼考的合成新工艺，其特征在于，所述的制备得到高纯度的氟苯尼考产品，其含量大于99.5％，单杂小于0.1％，溶液澄清度淡于黄色4号标准比色液。
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