CN103304505A - 一种氟苯尼考中间体的制备方法 - Google Patents

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王旭
黄钰
王希林
蒋成华
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Abstract

本发明涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法，以二氯甲烷作溶剂，二乙胺与六氟丙烯在低温条件下反应生成Ishikawa试剂，环合物在二氯甲烷溶剂中与Ishikawa试剂反应，反应液经过碱性水溶液洗涤分层，回收二氯甲烷，加醇溶液结晶，然后离心洗涤干燥得氟化物。氟化物在醇的水溶液中加入适量的活性炭，加热保温一段时间水解脱色，趁热抽滤活性炭，滤液降温析出氟苯尼考晶体，离心洗涤干燥得氟苯尼考成品。本发明所得到的氟化物纯度大与等于97%，收率高达95%，氟化物水解所得氟苯尼考纯度符合药典规定要求，且收率高达94~98%，另外，此工艺操作简单，环境友好。

Description

一种氟苯尼考中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氟苯尼考中间体氟化物的制备方法，属于有机化工技术领域，也属于兽药和医药的中间体合成技术领域。 
背景技术
氟苯尼考（Florfenicol），也称为D(+)-苏式-1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，是美国先灵-保雅（Schering-Plough）公司在20世纪70年代研制开发的一种动物专用的广谱抗生素，其结构式如下： 
Figure BDA00003309538200011
氟苯尼考 
氟苯尼考对敏感菌的抗菌活性与氯霉素和甲砜霉素相似，但是对耐氯霉素和甲砜霉素的细菌仍具有较强的抗菌活性，如克雷伯氏杆菌、溶血性巴式杆菌、胸膜肺炎放线菌及伤寒沙门氏菌等。由于氯霉素具有严重的致再生障碍性贫血的不良反应，在多个国家已禁止用于食品动物，因此，在动物疾病防治上，氟苯尼考具有广阔的应用前景。 
目前，国内外工业化生产氟苯尼考的方法主要为环合物噁唑林与Ishikawa试剂反应生成氟化物噁唑林，氟化物噁唑啉不经过提取分离直接水解为氟苯尼考粗品，粗品再经过活性炭脱色精制得氟苯尼考。氟化物噁唑啉（也称为(4S,5R)-2-(1,1-二氯甲基）-4-氟甲基-5-(4-甲砜基苯基)-4,5-恶唑啉）、环合物噁唑林（也称为(4R,5R)-2-(1,1-二氯甲基）-4-羟甲基-5-(4-甲砜基苯基)-4,5-恶唑啉）的结构式如 下所示： 
Figure 2013102219625100002DEST_PATH_IMAGE001
该方法制备的氟苯尼考粗品杂质高，颜色深，因此导致氟苯尼考的杂质偏高，颜色偏深。而用氟化物中间体制备的氟苯尼考，杂质低，颜色浅（可以达到制剂四号色），收率高达95%以上。 
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种氟苯尼考中间体氟化物噁唑啉的制备方法，所得氟化物纯度高，杂质少，收率高。 
技术方案 
一种氟苯尼考中间体的制备方法，步骤如下（重量份计）： 
（1）取600份-700份的二氯甲烷，加入65份-85份的二乙胺，降温至-5℃～-25℃，通入110份-165份的六氟丙烯(化合物1)，通完后反应1h，得氟化试剂备用；二乙胺的加入量为优选75～80份，六氟丙烯的加入量优选160～165份。 
（2）取250份的环合物，用220份的二氯甲烷溶解，加入步骤（1）制备好的氟化试剂，升温至105～120℃，反应0.5～3h，降温至常温； 
（3）在步骤(2)反应结束的氟化反应液中加入浓度为10%～20%的碱水溶液600～700份，洗涤分层取二氯甲烷层，蒸馏回收二氯甲烷，然后加入500～700份的醇，搅拌降温至5～30℃，离心洗涤干燥，得氟化物。 
碱水溶液的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、氢氧化钠，优选氢氧化钠。 
所用的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇或者这几种醇的混合物，优选甲醇和异丙醇。 
化学反应路线如下： 
Figure 2013102219625100002DEST_PATH_IMAGE002
上述所得到的氟化物（Ⅰ）在1500～2000份20%～30%的醇水溶液中，加入10～20份的活性炭，加热至70～85℃，保温2～6h，趁热抽滤活性炭，滤液降温至-5～15℃之间，抽滤洗涤干燥得氟苯尼考，水解精制收率95%以上。其中所述的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、正丁醇或者这几种醇的混合物，优选乙醇。 
化学反应路线如下： 
Figure 2013102219625100002DEST_PATH_IMAGE003
有益效益：本发明提供了一种氟苯尼考中间体氟化物的制备方法，得到 的氟化物纯度大于等于97%，收率高达95%，氟化物水解所得氟苯尼考纯度符合药典规定要求，且收率高达94～98%，另外，此工艺操作简单，环境友好。 
附图说明
图1实施例1所得氟化物检测的HPLC色谱图。 
图2实施例1所得氟化物的1HNMR图谱。 
图3实施例1所得氟化物的13CNMR图谱。 
图4实施例1所得氟化物的IR图谱。 
具体实施方式
实施例1 
氟化物制备（以重量份计）： 
取620份的二氯甲烷，加入70份二乙胺，降温至-10℃，通入155份的六氟丙烯，通完后反应1h，得氟化试剂备用。取250份的环合物，用220份的二氯甲烷溶解，加入上述制备好的氟化试剂，升温至107℃，反应0.5h，降温至常温。在上述反应结束的氟化反应液中加入浓度为12%氢氧化钠水溶液650份，洗涤分层取二氯甲烷层，蒸馏回收二氯甲烷，然后加入525份的甲醇，搅拌降温至25℃，离心洗涤干燥，得氟化物。经HPLC检测，图谱见图1，所得氟化物具有较高纯度。 
氟苯尼考制备（以重量份计） 
上述所得到的氟化物在1500份30%的乙醇水溶液中，加入18份的活性炭，加热至70℃，保温2h，趁热抽滤活性炭，滤液降温至13℃，抽滤洗涤干燥得氟苯尼考，水解精制收率95%以上。 
实施例2（氟化物制备，以重量份计） 
取670份，加入75份的二乙胺，降温至-5℃，通入165份的六氟丙烯，通完后反应1h，得氟化试剂备用。取250份的环合物，用220份的二氯甲烷溶解，加入上述制备好的氟化试剂，升温至107℃，反应1h，降温至常温。在上述反应结束的氟化反应液中加入浓度为20%的碳酸钠水溶液600份，洗涤分层取二氯甲烷层，蒸馏回收二氯甲烷，然后加入550份的乙二醇，搅拌降温至5℃，离心洗涤干燥，得氟化物。 
上述所得到的氟化物在2000份20%的乙醇水溶液中，加入10份的活性炭，加热至85℃，保温6h，趁热抽滤活性炭，滤液降温至-5℃，抽滤洗涤干燥得氟苯尼考，水解精制收率96%。 
实施例3 
取700份的二氯甲烷，加入85份二乙胺，降温至-25℃，通入110份的六氟丙烯，通完后反应1h，得氟化试剂备用。取250份的环合物，用220份的二氯甲烷溶解，加入上述制备好的氟化试剂，升温至105℃，反应3h，降温至常温。在上述反应结束的氟化反应液中加入浓度为10%碳酸氢钠水溶液700份，洗涤分层取二氯甲烷层，蒸馏回收二氯甲烷，然后加入500份的乙醇，搅拌降温至25℃，离心洗涤干燥，得氟化物。 
上述所得到的氟化物在1800份25%的乙醇水溶液中，加入20份的活性炭，加热至80℃，保温4h，趁热抽滤活性炭，滤液降温至15℃，抽滤洗涤干燥得氟苯尼考，水解精制收率96%。 
实施例4 
取620份的二氯甲烷，加入65份二乙胺，降温至-15℃，通入160份的六氟丙烯，通完后反应1h，得氟化试剂备用。取250份的环合物，用220份的 二氯甲烷溶解，加入上述制备好的氟化试剂，升温至120℃，反应2h，降温至常温。在上述反应结束的氟化反应液中加入浓度为10%醋酸钠水溶液700份，洗涤分层取二氯甲烷层，蒸馏回收二氯甲烷，然后加入700份的异丙醇，搅拌降温至25℃，离心洗涤干燥，得氟化物。 
上述所得到的氟化物在1500份20%的乙醇水溶液中，加入10份的活性炭，加热至70℃，保温2.5h，趁热抽滤活性炭，滤液降温至0℃，抽滤洗涤干燥得氟苯尼考，水解精制收率96%。 
实施例5 
与实施例1不同之处在于步骤（3）所采用的醇为600份的叔丁醇。 

Claims (3)

1.一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于步骤如下（重量份计）：
（1）取600份-700份的二氯甲烷，加入65份-85份的二乙胺，降温至-5℃~-25℃，通入110份-165份的六氟丙烯，通完后反应1h，得氟化试剂备用；二乙胺的加入量为优选75~80份，六氟丙烯的加入量优选160~165份;
（2）取250份的环合物，用220份的二氯甲烷溶解，加入步骤（1）制备好的氟化试剂，升温至105~120℃，反应0.5~3h，降温至常温；
（3）在步骤(2)反应结束的氟化反应液中加入浓度为10%~20%的碱水溶液600~700份，洗涤分层取二氯甲烷层，蒸馏回收二氯甲烷，然后加入500~700份的醇，搅拌降温至5~30℃，离心洗涤干燥，得氟化物。
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于步骤（3）中碱水溶液的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、氢氧化钠的任一种；所用的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇或者这几种醇的混合物。
3.权利要求1所述的氟苯尼考中间体的制备方法所得到的氟化物制备氟苯尼考的方法，是在所得氟化物在1500~2000份20%~30%的醇水溶液中，加入10~20份的活性炭，加热至70~85℃，保温2~6h，趁热抽滤活性炭，滤液降温至-5~15℃之间，抽滤洗涤干燥得氟苯尼考，所述的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、正丁醇之任一种。
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