CN104193701B - 一种3-羟甲基四氢呋喃的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物中间体3-羟甲基四氢呋喃的合成方法：以2-氯乙醇和丙二酸二乙酯为原料，在有机溶剂或者无溶剂条件下，在碱的作用下反应得到中间体2-羟乙基-丁二酸二乙酯，然后经金属硼氢化物还原得到2-羟甲基-1,4-丁二醇，最后经脱水剂作用生成3-羟甲基四氢呋喃。本发明所采用的合成方法显著降低了还原剂金属硼氢化物的使用量，同时减少了副产物偏硼酸钠的产出，本发明提供一种药物中间体3-羟甲基四氢呋喃的合成方法。

Description

一种3-羟甲基四氢呋喃的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体涉及一种3-羟甲基四氢呋喃的合成方法。
背景技术
3-羟甲基四氢呋喃化合物是制备第三代烟碱类杀虫剂呋虫胺和医药喷昔洛韦的关键中间体，其结构式如下：
目前，国内外报道合成3-羟甲基四氢呋喃方法的文献较少，传统的合成工艺(WO2005065689)是用2-乙氧酰基-丁二酸二乙酯为原料，经硼氢化钠还原后生成2-羟甲基-1,4-丁二醇，然后经酸性脱水得到3-羟甲基四氢呋喃。其合成路线如下：
本工艺中存在金属硼氢化物使用量大，所用金属硼氢化物与2-乙氧酰基-丁二酸二乙酯的摩尔比为3:1，反应原料成本较高，总收率较低为53.5％。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种收率较高，且原料成本低的3-羟甲基四氢呋喃的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明的3-羟甲基四氢呋喃的合成方法，合成技术路线如下：
以2-氯乙醇与丙二酸二乙酯为原料，在有机溶剂或者无溶剂条件下，控温60℃～80℃反应6～10小时，在碱作用下生成2-羟乙基-丁二酸二乙酯，然后经还原试剂还原制得2-羟甲基-1,4-丁二醇，随后在脱水剂的作用下经脱水反应制得3-羟甲基四氢呋喃。上述合成方法中所述的原料2-氯乙醇和丙二酸二乙酯的摩尔比为0.998～1.105:1；所述的溶剂可以为甲醇、乙醇或叔丁醇；所述的碱可以为叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或三乙胺，且与丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1；所述的还原剂可以为硼氢化钠或硼氢化钾，且与2-羟乙基-丁二酸二乙酯的摩尔比为2～2.05:1；所述的脱水剂可以为浓硫酸、盐酸、磷酸、多聚磷酸、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸和浓硫酸混合物，且与2-羟甲基-1,4-丁二醇的摩尔比为1:100。
该合成方法的优选方法为：
(1)反应瓶中加入丙二酸二乙酯后，滴加乙醇钠的乙醇溶液，并缓慢加热至80℃反应，滴毕，再缓慢滴加2-氯乙醇后保温反应7小时，蒸除溶剂，得2-羟乙基-丁二酸二乙酯，丙二酸二乙酯与乙醇钠以及2-氯乙醇的摩尔比为1:1:0.998～1.105。
(2)反应瓶中加入步骤(1)中得到的2-羟乙基-丁二酸二乙酯、甲醇和硼氢化钠，缓慢加热至70℃反应2小时至原料反应完全，停止反应，过滤得2-羟甲基-1,4-丁二醇粗品，无需提纯，直接用于下步反应，硼氢化钠和2-羟乙基-丁二酸二乙酯的摩尔比2～2.05:1。
(3)将步骤(2)中制得的2-羟甲基-1,4-丁二醇加入装有分水器和回流冷凝管的三颈反应瓶中，以甲苯为溶剂，加入脱水剂对甲苯磺酸，脱水剂和2-羟甲基-1,4-丁二醇的摩尔比为1:100，控温110℃回流反应9小时，HPLC检测至原料反应完全，即可停止反应。经减压蒸馏，72～76℃/133～266Pa收集馏分，得到3-羟甲基四氢呋喃。
本发明与现有技术相比其有益效果是：(1)本方案总收率提高到62％，而现有技术总收率仅为53.5％；(2)还原试剂金属硼氢化物的使用量降低了34％，制备成本明显降低；(3)减少副产物的产生，降低了工业排放；
具体实施例
以下实施例用于进一步详细说明本发明中的3-羟甲基四氢呋喃的合成方法，但本发明绝非仅限于以下实施例。
实施例1
(1)在500毫升的反应瓶中，加入80克丙二酸二乙酯后，滴加56克叔丁醇钾的的乙醇溶液200毫升，并缓慢加热至80℃反应，滴毕，缓慢滴加40.3克2-氯乙醇,滴毕，控温80℃反应7小时，蒸除乙醇溶剂，过滤即得到96克中间体2-羟乙基-丁二酸二乙酯，收率为95％，纯度96％(HPLC)。
IR:3638,3462,2984,1736,1174,859cm-1。
(2)将步骤(1)中制得的96克2-羟乙基-丁二酸二乙酯投入到500毫升的反应瓶中，加入200毫升的甲醇作为溶剂，然后分批加入36克硼氢化钠，控温70℃反应2小时，还原即得到43克2-羟甲基-1,4-丁二醇粗品,收率80％，纯度98％(HPLC)。
1HNMR(D2O,δ:ppm):δ1.53(2H,q,J＝6Hz,CHCH 2 ),1.75(1H,m,CHCH 2 ),3.57(4H,d,J＝6Hz,CH(CH 2 OH)2),3.64(2H,t,J＝6Hz,CH 2 CH2OH)；
IR:3373,2936,1416,1054cm-1。
(3)将步骤(2)中制得的2-羟甲基-1,4-丁二醇无需纯化加入装有分水器和回流冷凝管的500毫升的三颈反应瓶中，以甲苯120毫升为溶剂，加入0.6克对甲苯磺酸，控温110℃反应9小时，HPLC检测至原料反应完全，即可停止反应。经减压蒸馏，72～76℃/133～266Pa收集馏分，得到3-羟甲基四氢呋喃41克，收率80％，纯度99％。
1HNMR(CDCl3,TMS,δ:ppm):1.64(m,1H),2.01(m,1H),2.46(m,1H),3.14(s,1H),3.49～3.89(m,5H)；
IR:3393,2939,1414,1053cm-1。
经上述表征数据，可以证明终产物即是3-羟甲基四氢呋喃。
实施例2
(1)在1000毫升的反应瓶中，加入261克丙二酸二乙酯后，滴加62克甲醇钠的乙醇溶液200毫升，并缓慢加热至75℃反应，滴毕，缓慢滴加132克2-氯乙醇,滴毕，控温75℃反应6小时，蒸除乙醇溶剂，冷却过滤，除去氯化钠，即得到312.5克2-羟乙基-丁二酸二乙酯，收率为95％，纯度96％(HPLC)。
(2)取步骤(1)中制得的96克中间体2-羟乙基-丁二酸二乙酯投入到500毫升的反应瓶中，加入200毫升的甲醇作为溶剂，然后分批加入36克硼氢化钠，控温70℃反应2小时，还原即得到41.9克2-羟甲基-1,4-丁二醇粗品,收率80％，纯度98％(HPLC)。
(3)取步骤(2)中制得的2-羟甲基-1,4-丁二醇无需纯化即可加入装有分水器和回流冷凝管的500毫升的三颈反应瓶中，以二甲苯200毫升为溶剂，加入10克浓硫酸，控温140℃反应6小时，HPLC检测原料反应完全，停止反应。蒸除二甲苯，残物经乙醚萃取，无水硫酸镁干燥过夜，滤液先经常压蒸除乙醚，再减压蒸馏，72～76℃/133～266Pa收集馏分，得75.9克3-羟甲基四氢呋喃，收率82％，纯度98％。
实施例3
(1)在1000毫升的反应瓶中，加入160克丙二酸二乙酯后，滴加52克乙醇钠的乙醇溶液，并缓慢加热至60℃反应，滴毕，缓慢滴加89克2-氯乙醇，滴毕，控温60℃反应10小时，蒸除乙醇溶剂，过滤即得到194克2-羟乙基-丁二酸二乙酯，收率为96％，纯度97％(HPLC)。
(2)取步骤(1)中制得的2-羟乙基-丁二酸二乙酯96克投入到500毫升的反应瓶中，加入200毫升的甲醇作为溶剂，然后分批加入52克硼氢化钾，控温60℃反应2小时，还原即得到41克2-羟甲基-1,4-丁二醇粗品,收率80％，纯度97％(HPLC)。
(3)将步骤(2)中制得的2-羟甲基-1,4-丁二醇无需纯化即可加入装有分水器和回流冷凝管的500毫升的三颈反应瓶中，以180毫升苯为溶剂，加入5克浓硫酸和0.3克对甲苯磺酸，控温80℃反应5小时，HPLC检测至原料反应完全，即可停止反应。经减压蒸馏，72～76℃/133～266Pa收集馏分，得到3-羟甲基四氢呋喃78克，收率81％，纯度98％。
实施例4
(1)在500毫升的反应瓶中，加入80克丙二酸二乙酯后，滴加28克氢氧化钾的甲醇溶液100毫升，并缓慢加热至60℃反应，滴毕，缓慢滴加45克2-氯乙醇,滴毕，控温60℃反应7小时，蒸除甲醇溶剂，过滤即得到96克2-羟乙基-丁二酸二乙酯，收率95％，纯度97％(HPLC)。
(2)取步骤(1)中制得的96克2-羟乙基-丁二酸二乙酯投入到500毫升的反应瓶中，加入200毫升的甲醇作为溶剂，然后分批加入52克硼氢化钾，控温70℃反应2小时，还原即得到43克2-羟甲基-1,4-丁二醇粗品,收率81％，纯度97％(HPLC)。
(3)将步骤(2)中制得的43克2-羟甲基-1,4-丁二醇无需纯化即可加入装有分水器和回流冷凝管的500毫升的三颈反应瓶中，以苯120毫升为溶剂，加入5克浓硫酸和0.3克对甲苯磺酸，控温80℃反应6小时，HPLC检测至原料反应完全，即可停止反应。经减压蒸馏，72～76℃/133～266Pa收集馏分，得到3-羟甲基四氢呋喃39克，收率80％，纯度97％。
实施例5
(1)在500毫升的反应瓶中，加入60克丙二酸二乙酯后，滴加42克叔丁醇钾的叔丁醇溶液150毫升，并缓慢加热至82℃反应，滴毕，缓慢滴加30克2-氯乙醇，滴毕，控温82℃反应7小时，蒸除乙醇溶剂，过滤即得到72克2-羟乙基-丁二酸二乙酯,收率95％，纯度98％(HPLC)。
(2)将步骤(1)中制得的72克2-羟乙基-丁二酸二乙酯投入到500毫升的反应瓶中，加入150毫升的甲醇作为溶剂，然后分批加入39克硼氢化钾，控温70℃反应2小时，还原即得到32克2-羟甲基-1,4-丁二醇粗品,收率80％，纯度98％(HPLC)。
(3)将步骤(2)中制得的32克2-羟甲基-1,4-丁二醇无需纯化即可加入装有分水器和回流冷凝管的500毫升的三颈反应瓶中，以甲苯100毫升为溶剂，加入3mL多聚磷酸，控温110℃反应8小时，HPLC检测至原料反应完全，即可停止反应。经减压蒸馏，72～76℃/133～266Pa收集馏分，得到3-羟甲基四氢呋喃31克，收率81％，纯度99％。

Claims (1)

1.一种3-羟甲基四氢呋喃的合成方法，包括如下步骤：
(1)反应瓶中加入丙二酸二乙酯后，滴加乙醇钠的乙醇溶液，并缓慢加热至80℃反应，滴毕，再缓慢滴加2-氯乙醇后，控温80℃反应7小时，蒸除溶剂，得2-羟乙基-丁二酸二乙酯，丙二酸二乙酯与乙醇钠及2-氯乙醇的摩尔比为1:1:0.998～1.105；
(2)反应瓶中加入步骤(1)得到的2-羟乙基-丁二酸二乙酯、甲醇和硼氢化钠，缓慢加热至70℃反应2小时至原料反应完全，停止反应，过滤得2-羟甲基-1,4-丁二醇粗品，无需提纯直接用于下步反应，硼氢化钠和2-羟乙基-丁二酸二乙酯的摩尔比为2～2.05:1；
(3)将步骤(2)中制得的2-羟甲基-1,4-丁二醇加入装有分水器和回流冷凝管的三颈反应瓶中，以甲苯为溶剂，加入脱水剂对甲苯磺酸，脱水剂和2-羟甲基-1,4-丁二醇的摩尔比为1:100，控温110℃反应9小时，经HPLC检测至原料反应完全，即可停止反应，经减压蒸馏，72～76℃/133～266Pa收集馏分，得到3-羟甲基四氢呋喃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102276559A (zh) * 2011-08-12 2011-12-14 河北威远生物化工股份有限公司 3-羟甲基四氢呋喃的合成方法
CN103709126A (zh) * 2013-11-14 2014-04-09 江苏中旗作物保护股份有限公司 杀虫剂呋虫胺中间体3-羟甲基四氢呋喃的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102276559A (zh) * 2011-08-12 2011-12-14 河北威远生物化工股份有限公司 3-羟甲基四氢呋喃的合成方法
CN103709126A (zh) * 2013-11-14 2014-04-09 江苏中旗作物保护股份有限公司 杀虫剂呋虫胺中间体3-羟甲基四氢呋喃的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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