JP5918624B2

JP5918624B2 - 光学活性含フッ素５，６−ジヒドロピリドン誘導体及びその製造方法

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Publication number: JP5918624B2
Application number: JP2012113895A
Authority: JP
Inventors: 香川　巧; 巧香川
Original assignee: 東ソ−・エフテック株式会社
Priority date: 2012-05-18
Filing date: 2012-05-18
Publication date: 2016-05-18
Anticipated expiration: 2032-05-18
Also published as: JP2013241342A

Description

本発明は光学活性５，６−ジヒドロピリドン誘導体及びその製造方法に関する。含フッ素５，６−ジヒドロピリドン誘導体は医・農薬の製造中間体として有用な化合物である。

従来より、本発明の光学活性Ｎ−(２'−エトキシ−１'−フェニルエチル)−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドン誘導体及びその製造方法は知られていない。

類似化合物としては、光学活性Ｎ−（α−メチルベンジル）−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドン誘導体を光学活性トリフルオロメチル α−メチルベンジルイミンと１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエンのヘテロ・ディールス・アルダー反応により得る方法または光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドン誘導体をＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンから得る方法が知られている（特許文献１）。

さらに、光学活性Ｎ−（α−メチルベンジル）−６−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドン誘導体を光学活性ジフルオロメチル α−メチルベンジルイミンと１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエンのヘテロ・ディールス・アルダー反応により得る方法が知られている（非特許文献１）。

日本国特許第４４４５７５３号公報

T;Yamazaki, et. al., Tetrahedron Asymmetry, 5(6), 1029-1040(1994)

従来の特許文献１に記載されているトリフルオロメチル α−メチルベンジルイミンと１−メトキシ−３−トリメチルシリル−１，３−ブタジエンの反応により光学活性Ｎ−（α−メチルベンジル）−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドン誘導体を得る方法は、ジアステレオ選択性の記載はないが、ジアステレオマーの分離が必要であることが記載されており、ジアステレオ選択性が低いと考えられる。また、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドン誘導体をＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンから得る方法は、ラセミ体を得る方法で、何らかの光学分割が必須である。

一方、非特許文献１に記載の光学活性Ｎ−（α−メチルベンジル）−６−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドン誘導体を光学活性ジフルオロメチル α−メチルベンジルイミンと１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエンのヘテロ・ディールス・アルダー反応による得る方法は、ジアステレオ選択性が最大でも８１／１９と低く、ジアステレオマーの分離が必須である。

本発明者は、光学活性トリフルオロメチル２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミンを用いたヘテロ・ディールス・アルダー反応について鋭意検討を行ったところ、高いジアステレオ選択性で、新規な光学活性Ｎ−(２'−エトキシ−１'−フェニルエチル)−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドン誘導体が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち本発明は、
［項１］下記式（１）

または下記式（２）

で表される光学活性含フッ素５，６−ジヒドロピリドン誘導体。

［項２］下記式（３）

で表されるトリフルオロメチル（Ｓ）−１−フェニル−２−エトキシエチル−１−イミンまたは下記式（４）

で表されるトリフルオロメチル（Ｒ）−１−フェニル−２−エトキシエチル−１−イミンと下記式（５）

で表されるジエンを反応させ、次いで酸で処理することを特徴とする項１に記載の式（１）または式（２）で表される光学活性含フッ素５，６−ジヒドロピリドン誘導体の製造方法。
［項３］ルイス酸存在下、反応を行うことを特徴とする項２に記載の製造方法
を提供するものである。

本発明により、医農薬の合成中間体として有用な、高光学純度のトリフルオロメチル基を含有する光学活性６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドン誘導体の簡便な製造方法が提供された。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の式（１）で表される化合物は（６Ｓ，１'Ｓ）−Ｎ−２'−エトキシ−１'−フェニルエチル−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドンである。また、式（２）で表される化合物は（６Ｒ，１'Ｒ）−Ｎ−２'−エトキシ−１'−フェニルエチル−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドンである。

本発明の式（３）または式（４）で表される光学活性トリフルオロメチル２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミンは２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒドと、市販の光学活性フェニルグリシノールより誘導される光学活性２−エトキシ−１−フェニルエチルアミンとの反応により容易に調製可能である。

本発明の式（５）で表されるジエンは１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエンで、容易に入手可能な化合物で、市販品をそのまま本発明に用いても良いし、さらに蒸留等により精製して本発明に用いても良い。

本発明の製造に適用可能なルイス酸としては具体的には、例えばボロントリフルオリド−エーテル錯体、ボロントリフルオリド−アセトニトリル錯体、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、トリメトキシアルミニウム、クロロジメトキシアルミニウム、クロロジエトキシアルミニウム、塩化チタン（IV）、テトラメトキシチタン（IV）、テトラエトキシチタン（IV）、テトライソプロポキシチタン（IV）、クロロトリイソプロポキシチタン（IV）、塩化鉄（III）、塩化銅（II）、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化ジルコニウム（IV）、テトラメトキシジルコニウム（IV）、テトラエトキシジルコニウム（IV）、塩化スカンジウム、臭化スカンジウム、トリメトキシスカンジウム、トリエトキシスカンジウム、スカンジウムトリフラート、塩化イットリウム、臭化イットリウム、トリメトキシイットリウム、トリエトキシイットリウム、イットリウムトリフラート、塩化ランタン、臭化ランタン、トリメトキシランタン、トリエトキシランタン、ランタントリフラート、塩化セリウム、臭化セリウム、トリメトキシセリウム、トリエトキシセリウム、セリウムトリフラート、塩化サマリウム（III）、臭化サマリウム（III）、トリメトキシサマリウム（III）、トリエトキシサマリウム（III）、サマリウム（III）トリフラート、塩化ユーロピウム、臭化ユーロピウム、トリメトキユーロピウム、トリエトキシユーロピウム、ユーロピウムトリフラート、塩化ガドリウム、臭化ガドリウム、トリメトキガドリウム、トリエトキシガドリウム、ガドリウムトリフラート、塩化イッテルビウム、臭化イッテルビウム、トリメトキイッテルビウム、トリエトキシイッテルビウム、イッテルビウムトリフラート等があげられ、好ましくは、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛である。

本発明の製造に適用可能なルイス酸の使用量としては、反応に具する光学活性トリフルオロメチル２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミンに対して０．０１〜３．０モル量の範囲であるが、通常触媒として０．０５〜２．０モル量を用いることが好ましい。

本発明の製造に使用する１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエンの使用量は、該化合物の純度にもよるが、通常、１．０〜５．０モル量の範囲で、好ましくは１．０〜３．０モル量の範囲である。

本発明の製造に適用可能な溶剤としては、反応に不活性なものであればあらゆるものが適用可能である。具体的には、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）等のエーテル系溶剤、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶剤、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶剤、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶剤等があげられるが、好ましくは、ジクロロメタンまたはトルエンである。使用量としては反応に具する光学活性トリフルオロメチル２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミンに対して３〜１００重量倍量、好ましくは５〜５０倍量使用する。

本発明の製造における反応温度及び時間は、ルイス酸の種類、ルイス酸の使用量、溶剤の種類、溶剤の使用量により異なるが通常、−２０〜５０℃の温度範囲で、反応時間は１〜４８時間の範囲である。

本発明の製造に適用可能な酸としては、具体的には、例えば、１〜３６重量％濃度の塩酸水溶液、１〜４０重量％濃度の硫酸水溶液で、光学活性トリフルオロメチル２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミンと１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエンを所定の温度で所定の時間反応を行った後、酸を光学活性トリフルオロメチル２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミンに対して０．００１〜０．１モル量添加し、室温に戻し、１〜８時間反応を行う
本発明の反応後の後処理としては、衆知の処理で問題ないが、例えば、水を添加、ジクロロメタンで抽出、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより粗製物を得、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製しても良い。

以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

なお絶対構造については、反応機構より決定した。

実施例１臭化亜鉛を用いた（６Ｓ，１'Ｓ）−Ｎ−２'−エトキシ−１'−フェニルエチル−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドンの調製
攪拌子を備えた５０ｍｌのナス型フラスコを窒素置換した後、これに臭化亜鉛（４３８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６ｍｌ）及びトリフルオロメチル（Ｓ）−２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミン（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を仕込み、室温下、３０分攪拌した。次いでこれに、１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（４４７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、さらに同温度で１６時間反応を行った。

反応終了後、５％塩酸２ｍｌを添加、室温下１時間攪拌の後、分液し有機層を得、水層はさらにジクロロメタン（５ｍｌ）で３回抽出、得られた有機層は合わせて硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより粗製物（４６２ｍｇ）を得た。得られた粗製物をベンゾトリフルオリドを内標準として用いた^１９Ｆ−ＮＭＲでの定量により、目的物の生成量１５０ｍｇ、収率３９％、主生成物／異性体比＝９７．０／３．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であった。

さらに、得られた粗製物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより精製（６Ｓ，１'Ｓ）−Ｎ−２´−エトキシ−１'−フェニルエチル−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドン（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）、２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．２０−４．３０（ｍ，６Ｈ）、５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ）、７．００−７．４５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１８、３３．１９、５９．１７（ｄ，Ｊ＝２９．６８Ｈｚ）、６６．１５、６７．０３、７２．９５、９９．７４、１２６．７９、１２８．００、１２８．６１（ｑ，Ｊ＝２８６．５０Ｈｚ）、１２９．０３、１２９．２４、１４９．９６、１８８．７５ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−７５．５７（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ）ｐｐｍ。
Ｍｉｎｏｒδ−７３．０３（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ）ｐｐｍ。

実施例２臭化亜鉛を用いた（６Ｒ，１'Ｒ）−Ｎ−２'−エトキシ−１'−フェニルエチル−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドンの調製
実施例１と同じ反応装置を用い、トリフルオロメチル（Ｓ）−２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミン（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に替えてトリフルオロメチル（Ｒ）−２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミン（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を用いた以外実施例１と同じ操作を行い、粗製物（４８４ｍｇ）を得た。得られた粗製物をベンゾトリフルオリドを内標準として用いた^１９Ｆ−ＮＭＲでの定量により、目的物の生成量１６２ｍｇ、収率４２％、主生成物／異性体比＝９７．４／２．６（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であった。

さらに、得られた粗製物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより精製（６Ｒ，１'Ｒ）−Ｎ−２´−エトキシ−１'−フェニルエチル−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドン（１２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）、２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．２０−４．３０（ｍ，６Ｈ）、５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ）、７．００−７．４５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．１８、３３．１９、５９．１７（ｄ，Ｊ＝２９．６８Ｈｚ）、６６．１５、６７．０３、７２．９５、９９．７４、１２６．７９、１２８．００、１２８．６１（ｑ，Ｊ＝２８６．５０Ｈｚ）、１２９．０３、１２９．２４、１４９．９６、１８８．７５ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−７５．５７（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ）ｐｐｍ。
Ｍｉｎｏｒδ−７３．０３（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ）ｐｐｍ。

実施例３塩化亜鉛での反応
実施例１で用いた臭化亜鉛（４３８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）に替えて、塩化亜鉛（２６５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を用いた以外、実施例１と同じ反応操作を行い、粗製物（３７７ｍｇ）を得た。得られた粗製物をベンゾトリフルオリドを内標準として用いた^１９Ｆ−ＮＭＲでの定量により、目的物の生成量１５２ｍｇ、収率３９％、主生成物／異性体比＝９７．９／２．１（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であった。

実施例４ヨウ化亜鉛での反応
実施例１で用いた臭化亜鉛（４３８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）に替えて、ヨウ化亜鉛（６２１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を用いた以外、実施例１と同じ反応操作を行い、粗製物（４４５ｍｇ）を得た。得られた粗製物をベンゾトリフルオリドを内標準として用いた^１９Ｆ−ＮＭＲでの定量により、目的物の生成量１５７ｍｇ、収率４１％、主生成物／異性体比＝９７．０／３．０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）であった。
実施例５〜１３
実施例１と同じ反応装置を用い、表１中に示した条件下、反応を行った。結果を表１中に示した。

本発明の光学活性Ｎ−２'−エトキシ−１'−フェニルエチル−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４−ピリドンはピリドン環上の２位、３位、４位及び５位に立体選択性に様々な置換基を導入可能で、様々な置換基を有する光学活性６−トリフルオロメチルピペリジン誘導体を調製可能である。

Claims

下記式（３）

で表されるトリフルオロメチル（Ｓ）−１−フェニル−２−エトキシエチル−１−イミンまたは下記式（４）

で表されるトリフルオロメチル（Ｒ）−１−フェニル−２−エトキシエチル−１−イミンと下記式（５）

で表されるジエンを反応させ、次いで酸で処理することを特徴とする、
式（１）

または式（２）

で表される光学活性含フッ素５，６−ジヒドロピリドン誘導体の製造方法。
ルイス酸存在下、反応を行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。