CN103896855B - 一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法 - Google Patents
一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103896855B CN103896855B CN201410097617.XA CN201410097617A CN103896855B CN 103896855 B CN103896855 B CN 103896855B CN 201410097617 A CN201410097617 A CN 201410097617A CN 103896855 B CN103896855 B CN 103896855B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoro
- product
- reaction
- solvent
- pyrimidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法,本发明以价格便宜且容易获得的2-氟乙酸乙酯为初始原料,与丙酰氯在碱性条件下,于溶剂中进行反应,先合成中间产物2-氟代丙酰乙酸乙酯;然后2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱在溶剂中环合得到环合产物,环合产物再与氯代试剂氯代得到氯代产物,最后加入溴代试剂,在引发剂引发下溴代就得到了产品4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶,本发明具有工艺简单、原料易得、收率高、安全环保、易于工业化的优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成领域,更具体地说,涉及一种伏立康唑中间体4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法。
背景技术
伏立康唑是氟康唑衍生物,是一种新的广谱三唑类抗真菌药,其通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成。该药是美国辉瑞公司研发,并于2002年在美国首先上市。临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染,如曲霉、隐球菌及念珠菌等引起的全身深部真菌感染性疾病的治疗。伏立康唑可以用于人类和动物的治疗,其能有效地治疗多种细菌引起的感染,也可以用于材料的防腐。4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶结构如Ⅰ,是合成伏立康唑化合物的重要中间体。
关于中间体Ⅰ的合成方法,有多种类似文献报道:
如国际公布号为WO9706160的PCT专利中公开的方法:以5-氟脲嘧啶为原料,经过氯代、上乙基、氧化等步骤先合成了5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶,然后可以继续往下合成中间体Ⅰ。不足之处是采用的原料5-氟脲嘧啶价格昂贵,而且氧化反应不易处理,增加了生产成本,不利于工业化生产。
中国专利公开号CN102060784A中公开的方法,也是以氟代乙酸乙酯和丙酰氯为原料,先合成α-氟代丙酰乙酸乙酯,不足之处是该方法后处理麻烦,而且相对价格较高。
中国专利公开号CN102190628A的方法,以2-氟代丙酰乙酸乙酯为原料,通入氨气,得到羰基烯胺化的产物,再与甲醇胺反应,合成5-氟-6-乙基-4-羟基。不足之处是该方法中通入氨气,生产现场刺激性气味大,存在安全隐患,且反应收率低,对反应设备控制和容器压力要求高,设备投资大。
发明内容
本发明针对现有技术的不足之处,提供一种工艺简单、原料易得、收率高、安全环保、易于工业化生产的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法。
为了解决上述技术问题,本发明采用的技术方案为:一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法,包括以下步骤:
(a)将三乙胺、2-氟乙酸乙酯、丙酰氯和碱按质量比1:10~20:15~35:5~20在溶剂中进行反应,所述溶剂与三乙胺的体积质量比为90~200ml/g,反应温度为15~30℃,反应时间为10~16h,反应结束后回收溶剂并萃取、干燥、精馏得到2-氟代丙酰乙酸乙酯;
(b)将步骤(a)制得的2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱按质量比1:0.5~1:0.4~0.8在溶剂中进行环合反应,所述溶剂与醋酸甲脒的体积质量比为5~8.5ml/g,反应温度为15~30℃,反应时间为10~20h,反应结束后冷却、调节pH值为5~7后,加热过滤,蒸馏得到环合产物;
(c)将步骤(b)得到的环合产物与氯代试剂进行氯代反应,所述氯代试剂与步骤(a)中加入的2-氟乙酸乙酯的质量比为2.5~4.5:1,反应温度为60~90℃,反应时间为1~3h,反应结束后,精馏得到氯代产物;
(d)将步骤(c)得到的氯代产物与溴代试剂和引发剂按质量比1:1.1~1.6:0.03~0.07,在溶剂中进行反应,所述溶剂与氯代产物的体积质量比为5~20ml/g,反应温度为50~70℃,反应时间为10~15h,反应结束后分液、萃取得到有机层,将有机层洗涤、干燥、蒸馏得到产品4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶。
步骤(a)中所述的溶剂优选为四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种。
步骤(a)中所述的碱优选为乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种。
步骤(b)中所述的碱优选为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠中的一种。
步骤(b)中所述的溶剂优选为甲醇或乙醇。
步骤(c)中所述的氯代试剂优选为三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷、草酰氯中的一种。
步骤(d)中所述的溴代试剂优选为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。
步骤(d)中所述的引发剂优选为偶氮二异丁腈(AIBN)。
步骤(d)中所述的溶剂优选为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种。
本发明以价格便宜且容易获得的2-氟乙酸乙酯为初始原料,与丙酰氯在碱性条件下,于溶剂中进行反应,先合成中间产物2-氟代丙酰乙酸乙酯(结构式如Ⅱ);然后2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱在溶剂中环合得到环合产物(结构式如Ⅲ),环合产物再与氯代试剂氯代得到氯代产物(结构式如Ⅳ),最后加入溴代试剂,在引发剂引发下溴代就得到了产品4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶(结构式如Ⅰ)。本方法反应条件温和,各步反应压力均为常压,反应温度在100℃以下,操作简单,对设备原料要求低,过程中使用的溶剂全部可以回收套用,且原料价廉,成本低,收率高,特别适合于工业化生产。本发明化学反应式如下:
在整个工艺路线中,合成2-氟丙酰乙酸乙酯的步骤(a)中,加入三乙胺做催化剂,因为整个反应要形成碳负离子,三乙胺的加入有利于碳负离子的稳定存在,提高转化率;原料丙酰氯易挥发,在反应过程中有部分损失,所以三乙胺与2-氟乙酸乙酯及丙酰氯的质量比控制为1:10~20:15~35,以提高丙酰氯的转化率。
步骤(b)合成环合产物时的醋酸甲脒应稍微过量,以保证充分反应。因此,本发明中控制2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱的质量比为1:0.5~1:0.4~0.8。
步骤(c)进行氯代反应时,氯代试剂同时用作溶剂,反应完之后氯代试剂可以回收再利用,不用添加另外的溶剂,所以氯代试剂是过量的。因此本发明中氯代试剂与步骤(a)中加入的2-氟乙酸乙酯的质量比为1:2.5~4.5。
步骤(d)溴代过程中,溴代试剂有所损失,不能全部参与反应,所以溴代试剂是过量的。因此,本发明中氯代产物与溴代试剂和引发剂的质量比控制为1:1.1~1.6:0.03~0.07,以保证反应充分进行。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
1、工艺简单,原料易得,本发明以价格便宜且容易获得的2-氟乙酸乙酯为起始原料,与丙酰氯反应,先合成了2-氟代丙酰乙酸乙酯,然后再与醋酸甲脒环合,进一步氯代、溴代就得到了目标产物;
2、安全环保,三废少,反应过程避免了使用氨气,消除了安全隐患,净化了工作环境,反应过程中使用的溶剂可循环利用;
3、反应条件温和,易于工业化生产,本发明反应条件温和,操作简单,对设备要求低,易于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述,以下实施例只用于对本发明进行进一步说明,不能理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
步骤(1):2-氟代丙酰乙酸乙酯合成
在500mL三口瓶中,加入THF300mL,乙醇钠30.8g,三乙胺1.6g,降温至10℃以下,缓慢滴加2-氟乙酸乙酯31.8g,丙酰氯55.2g,滴完之后,在15℃下反应16h。反应结束之后,减压蒸馏回收THF,再加入水30mL,乙酸乙酯30mL萃取,得到有机相,将有机相用无水硫酸镁干燥,然后精馏得到产物2-氟代丙酰乙酸乙酯45.9g,无色液体,收率85%,气相色谱纯度90%。
步骤(2):6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的合成
在500mL三口瓶中,加入甲醇200mL,缓慢加入甲醇钠27.5g,降温至10℃,滴加按上述步骤(1)的方法制备的2-氟代丙酰乙酸乙酯45.9g,一次性加入醋酸甲脒27.8g,然后在15℃下搅拌反应20h。反应完之后,冷却至0℃,滴加醋酸,调节pH值为6后,加热,趁热过滤,得到红色滤液,减压蒸馏回收溶剂甲醇,得到固体产物6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶。
步骤(3):6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的合成
向步骤(2)得到的固体产物中加入三氯氧磷117g,加热至60℃,反应3h。反应完之后,减压蒸馏回收过量的三氯氧磷,精馏得到氯代产物6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶34.1g,无色液体,收率81%,气相色谱纯度97%。
步骤(4):4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成
在一500mL三口瓶中,加入二氯乙烷150mL,按上述步骤(3)的方法制备的氯代产物34.1g,偶氮二异丁腈(AIBN)1.5g,将28.4gN-溴代丁二酰亚胺(NBS)溶于50mL二氯乙烷中,然后滴加入反应瓶中,补加二氯乙烷50mL。待反应液澄清后,再滴加22.1gNBS溶于100mL二氯乙烷的混合溶液,滴加完毕后,加热至50℃,反应15h。反应完之后加入水100mL,分液得水相和有机相,将水相用80mL二氯乙烷萃取,合并有机层,先用亚硫酸氢钠溶液洗涤有机层,再用水洗涤有机层,然后将有机层用无水硫酸钠干燥后,减压蒸馏回收溶剂二氯乙烷得到目标化合物4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶52.6g,淡黄色液体,收率92%,高效液相色谱纯度86%。
实施例2
步骤(1):2-氟代丙酰乙酸乙酯的合成
在500mL三口瓶中,加入甲基叔丁基醚300mL,乙醇钠30.4g,三乙胺2.2g,降温至10℃以下,缓慢滴加2-氟乙酸乙酯31.6g,丙酰氯54.9g,滴完之后,在20℃下反应14h。反应结束之后,减压蒸馏回收甲基叔丁基醚,再加入水30mL,乙酸乙酯30mL萃取,得到有机相,将有机相用无水硫酸镁干燥,然后精馏得到产物2-氟代丙酰乙酸乙酯42.8g,无色液体,收率78%,气相色谱纯度88%。
步骤(2):6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的合成
在一500mL三口瓶中,加入乙醇200mL,缓慢加入甲醇钠25.1g,降温至10℃,滴加按上述步骤(1)的方法制备的2-氟代丙酰乙酸乙酯42.8g,一次性加入醋酸甲脒25.4g,然后在20℃下搅拌反应18h。反应完之后,冷却至0℃,滴加醋酸,调节pH值为7后,加热,趁热过滤,得到红色滤液,减压蒸馏回收溶剂乙醇,得到固体产物6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶。
步骤(3):6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的合成
向步骤(2)得到的固体产物中加入氯化亚砜83.0g,加热至70℃,反应2.5h。反应完之后,减压蒸馏回收过量的氯化亚砜,精馏得到氯代产物6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶25.5g,无色液体,收率65%,气相色谱纯度95%。
步骤(4):4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成
在一500mL三口瓶中,加入二氯甲烷250mL,按上述步骤(3)的方法制备的氯代产物25.5g,偶氮二异丁腈(AIBN)1.6g,将25.2gN-溴代丁二酰亚胺(NBS)溶于50mL二氯甲烷中,然后滴加入反应瓶中,补加二氯甲烷50mL。待反应液澄清后,再滴加15.3gNBS溶于100mL二氯甲烷的混合溶液,滴加完毕后,加热至60℃,反应13h。反应完之后加入水100mL,分液得水相和有机相,将水相用80mL二氯乙烷萃取,合并有机层,先用亚硫酸氢钠溶液洗涤有机层,再用水洗涤有机层,然后将有机层用无水硫酸钠干燥后,减压蒸馏回收溶剂得到目标化合物4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶36.0g,淡黄色液体,收率88%,高效液相色谱纯度88%。
实施例3
步骤(1):2-氟代丙酰乙酸乙酯的合成
在500mL三口瓶中,加入异丙醚300mL,氢化钠17.8g,三乙胺2.8g,降温至10℃以下,缓慢滴加2-氟乙酸乙酯31.3g,丙酰氯54.3g,滴完之后,在25℃下反应12h。反应结束之后,减压蒸馏回收异丙醚,再加入水30mL,乙酸乙酯30mL萃取,得到有机相,将有机相用无水硫酸镁干燥,然后精馏得到产物2-氟代丙酰乙酸乙酯40.8g,无色液体,收率77%,气相色谱纯度89%。
步骤(2):6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的合成
在一500mL三口瓶中,加入乙醇200mL,缓慢加入乙醇钠30.5g,降温至10℃,滴加按上述步骤(1)的方法制备的2-氟代丙酰乙酸乙酯40.8g,一次性加入醋酸甲脒38.6g,然后在25℃下搅拌反应15h。反应完之后,冷却至0℃,滴加醋酸,调节pH值为5后,加热,趁热过滤,得到红色滤液,减压蒸馏回收溶剂乙醇,得到固体产物6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶。
步骤(3):6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的合成
向步骤(2)得到的固体产物中加入五氯化磷140.5g,加热至80℃,反应2h。反应完之后,减压蒸馏回收过量的五氯化磷,精馏得到氯代产物6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶26.8g,无色液体,收率68%,气相色谱纯度91%。
步骤(4):4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成
在一500mL三口瓶中,加入氯仿150mL,按上述步骤(3)的方法制备的氯代产物26.8g,偶氮二异丁腈(AIBN)1.2g,将19.2gN-溴代丁二酰亚胺(NBS)溶于50mL氯仿中,然后滴加入反应瓶中,补加氯仿50mL。待反应液澄清后,再滴加16.3gNBS溶于100mL氯仿的混合溶液,滴加完毕后,加热至65℃,反应12h。反应完之后加入水100mL,分液得水相和有机相,将水相用80mL二氯乙烷萃取,合并有机层,先用亚硫酸氢钠溶液洗涤有机层,再用水洗涤有机层,然后将有机层用无水硫酸钠干燥后,减压蒸馏回收溶剂得到目标化合物4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶36.7g,淡黄色液体,收率90%,高效液相色谱纯度89%。
实施例4
步骤(1):2-氟代丙酰乙酸乙酯的合成
在500mL三口瓶中,加入乙醚300mL,叔丁醇钾50.7g,三乙胺3.2g,降温至10℃以下,缓慢滴加2-氟乙酸乙酯32.0g,丙酰氯55.5g,滴完之后,在30℃下反应10h。反应结束之后,减压蒸馏回收乙醚,再加入水30mL,乙酸乙酯30mL萃取,得到有机相,将有机相用无水硫酸镁干燥,然后精馏得到产物2-氟代丙酰乙酸乙酯39.6g,无色液体,收率72%,气相色谱纯度89%。
步骤(2):6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的合成
在一500mL三口瓶中,加入乙醇200mL,缓慢加入氢化钠17.4g,降温至10℃,滴加按上述步骤(1)的方法制备的2-氟代丙酰乙酸乙酯39.6g,一次性加入醋酸甲脒23.8g,然后在30℃下搅拌反应10h。反应完之后,冷却至0℃,滴加醋酸,调节pH值为6后,加热,趁热过滤,得到红色滤液,减压蒸馏回收溶剂乙醇,得到固体产物6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶。
步骤(3):6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的合成
向步骤(2)得到的固体产物中加入草酰氯82.9g,加热至90℃,反应1h。反应完之后,减压蒸馏回收过量的草酰氯,精馏得到氯代产物6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶26.3g,无色液体,收率68%,气相色谱纯度90%。
步骤(4):4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成
在一500mL三口瓶中,加入四氯化碳350mL,按上述步骤(3)的方法制备的氯代产物26.3g,偶氮二异丁腈(AIBN)0.9g,将16.5gN-溴代丁二酰亚胺(NBS)溶于50mL四氯化碳中,然后滴加入反应瓶中,补加四氯化碳50mL。待反应液澄清后,再滴加15.1gNBS溶于100mL四氯化碳的混合溶液,滴加完毕后,加热至75℃,反应10h。反应完之后加入水100mL,分液得水相和有机相,将水相用80mL二氯乙烷萃取,合并有机层,先用亚硫酸氢钠溶液洗涤有机层,再用水洗涤有机层,然后将有机层用无水硫酸钠干燥后,减压蒸馏回收溶剂得到目标化合物4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶35.6g,淡黄色液体,收率93%,高效液相色谱纯度92%。
Claims (1)
1.一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
(a)将三乙胺、2-氟乙酸乙酯、丙酰氯和碱按质量比1:10~20:15~35:5~20在溶剂中进行反应,所述的碱为乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种,所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种,所述溶剂与三乙胺的体积质量比为90~200ml/g,反应温度为15~30℃,反应时间为10~16h,反应结束后回收溶剂并萃取、干燥、精馏得到2-氟代丙酰乙酸乙酯;,
(b)将步骤(a)制得的2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱按质量比1:0.5~1:0.4~0.8在溶剂中进行环合反应,所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠中的一种,所述的溶剂为甲醇或乙醇,所述溶剂与醋酸甲脒的体积质量比为5~8.5ml/g,反应温度为15~30℃,反应时间为10~20h,反应结束后冷却、调节pH值为5~7后,加热过滤,蒸馏得到环合产物;
(c)将步骤(b)得到的环合产物与氯代试剂进行氯代反应,所述的氯代试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷、草酰氯中的一种,所述氯代试剂与步骤(a)中加入的2-氟乙酸乙酯的质量比为2.5~4.5:1,反应温度为60~90℃,反应时间为1~3h,反应结束后,精馏得到氯代产物;
(d)将步骤(c)得到的氯代产物与N-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈按质量比1:1.1~1.6:0.03~0.07,在溶剂中进行反应,所述的溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种,所述溶剂与氯代产物的体积质量比为5~20ml/g,反应温度为50~70℃,反应时间为10~15h,反应结束后分液、萃取得到有机层,将有机层洗涤、干燥、蒸馏得到产品4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410097617.XA CN103896855B (zh) | 2014-03-17 | 2014-03-17 | 一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410097617.XA CN103896855B (zh) | 2014-03-17 | 2014-03-17 | 一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103896855A CN103896855A (zh) | 2014-07-02 |
CN103896855B true CN103896855B (zh) | 2016-05-18 |
Family
ID=50988478
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410097617.XA Active CN103896855B (zh) | 2014-03-17 | 2014-03-17 | 一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103896855B (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108059617B (zh) * | 2018-02-06 | 2020-04-07 | 成都倍特药业股份有限公司 | 伏立康唑起始物料4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的杂质及其合成方法 |
CN110372603A (zh) * | 2019-06-24 | 2019-10-25 | 南京普锐达医药科技有限公司 | 一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法 |
CN110441460B (zh) * | 2019-09-12 | 2022-03-08 | 武汉朗来科技发展有限公司 | 一种伏立康唑中微量基因毒性杂质检测方法 |
CN111217758A (zh) * | 2020-03-18 | 2020-06-02 | 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 | 一种6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备方法 |
CN115043780B (zh) * | 2022-07-11 | 2024-01-16 | 上海飞琰化工科技有限公司 | 一种4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法及其应用 |
CN116143627A (zh) * | 2023-04-19 | 2023-05-23 | 山东静远药业有限公司 | 一种2-氟-3-戊酮酸乙酯的制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102060783A (zh) * | 2010-12-06 | 2011-05-18 | 张家港市蓝迪森新材料科技有限公司 | 2-取代-5-硝基-4,6-二氯嘧啶的制备方法 |
-
2014
- 2014-03-17 CN CN201410097617.XA patent/CN103896855B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103896855A (zh) | 2014-07-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103896855B (zh) | 一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法 | |
CN105859721B (zh) | 一种伊布鲁替尼的制备方法 | |
CN108069831B (zh) | 一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法 | |
CN107936029B (zh) | 一种合成瑞博西尼的方法 | |
CN107857741A (zh) | 氨噻肟酸的合成新工艺 | |
CN105541844B (zh) | 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法 | |
CN103724261A (zh) | 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化新方法 | |
CN105294534A (zh) | 制备阿普司特及其中间体的产业化方法 | |
CN106632180B (zh) | 胺碘酮杂质g的合成方法及胺碘酮杂质g的应用 | |
CN110790721A (zh) | 头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法 | |
CN108373468B (zh) | 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法 | |
CN105524042A (zh) | 一种制备曲格列汀的方法 | |
CN104193701B (zh) | 一种3-羟甲基四氢呋喃的合成方法 | |
CN102936223A (zh) | 5-碘-2-甲基苯并咪唑的合成方法及纯化方法 | |
CN108558890A (zh) | 一种西地那非中间体合成方法 | |
CN103923003A (zh) | 一种4-溴甲基喹啉-2(h)-酮的制备方法 | |
CN104193664A (zh) | 一种艾瑞昔布的合成方法 | |
CN104672168B (zh) | 一种2‑甲基‑4‑三氟甲基噻唑‑5‑甲酸的制备方法 | |
CN102633683B (zh) | 一种1-羟甲基环丙基乙腈合成方法 | |
CN105732375B (zh) | 一种没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法 | |
CN104693019B (zh) | 一种2,5‑二溴苯乙酸的制备方法 | |
CN107739343B (zh) | 一种生产精喹禾灵的环保型工艺 | |
CN105218461A (zh) | 一种制备嘧菌酯的方法 | |
CN114591199B (zh) | 一种溴乙腈的制备方法 | |
CN107936034A (zh) | 苄氧基二苯并[b,f]噁庚英环丙烯酸类化合物与中间体及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |