CN104672168B - 一种2‑甲基‑4‑三氟甲基噻唑‑5‑甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由三氟乙酰乙酸乙酯经硫酰氯氯化、与硫代乙酰胺在无水乙醇中环合、水解三步反应一锅煮制备2‑甲基‑4‑三氟甲基噻唑‑5‑甲酸的方法，所得产物为杀菌剂噻氟菌胺的中间体，具有良好的应用前景。本发明方法具有三步反应一锅煮、操作简单、环合反应用溶剂无毒并且回收率高、产物收率高、质量好等特点，具有很好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种农业杀菌剂中间体2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的制备方法。
背景技术
2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸是农业杀菌剂噻氟菌胺（thifluzamide）的关键中间体，文献报道的合成均以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，经氯化制得2-氯三氟乙酰乙酸乙酯，与硫代乙酰胺环合制得2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯，最后经酯基的水解制得。
第一步的氯化反应一般采用氯气低温氯化，报道的收率差别很大，如54%（Saloutin等，Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR，Division ofChemical Science (English Translation) 1984,33,1016-1022）、78.6%（Hill等，Journal of the American Chemical Society 1950,72,3289）、87%（Walborsky等，Journal of the American Chemical Society 1958,80, 187-192）和95%等（Frisby等，美国专利6372769），但因未反应的原料，特别是过度氯化副产物2,2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯的存在，一般需要经过减压精馏才能得到合格的2-氯三氟乙酰乙酸乙酯。
也有报道以硫酰氯为氯化剂，收率为76%（Sevenard等，Tetrahedron 2009,65,7538-7552）和84%(肖捷等，化学工业与工程2011,28(4),30-33），但同样需要减压精馏的后处理过程，收率偏低。
第二步的环合反应，2-氯三氟乙酰乙酸乙酯与硫代乙酰胺在醋酸（56%，Ohsumi等，美国专利4837242）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（38%，Alt等，美国专利5045554）和乙腈（90.6%，Hollis等，美国专利5880288；91%至95%，Eicken等，美国专利5442073）中进行。其中前两种溶剂的反应不使用缚酸剂，但收率很低。醋酸为溶剂的反应结束后，需要碳酸氢钠中和、乙酸乙酯萃取和柱层析，DMF为溶剂的反应结束后，需要加水，再以乙醚萃取、水洗、干燥、脱溶、蒸馏等。而乙腈的反应虽然收率较高，但需要滴加三乙胺作缚酸剂（Hollis等，美国专利5880288），或滴加三乙胺与2-甲基吡啶作混合缚酸剂，同时加脱水剂如三氟醋酐、甲磺酰氯和氯化亚砜（Eicken等，美国专利5442073），反应结束还需要乙醚萃取等繁琐的后处理操作。
第三步的水解反应以氢氧化钠或氢氧化钾为碱，水或水与乙醇作溶剂，收率78%（Ohsumi等，美国专利4837242）和93.5%（Alt等，美国专利5045554）。环合也可以与水解一锅完成（如Hollis等，美国专利5880288；肖捷等，化学工业与工程 2011,28（4）,30-33，两步收率分别为75.4%和86%）。水解反应的时间偏长，环合、水解一锅完成的方法收率不理想。
氯化反应中，氯气作为氯化剂活性高，用量不易控制，在大规模生产中氯气的导入容易造成氯气局部过量，很容易产生较多过度氯化的副产物，导致氯化的产物必需经过减压精馏，以有效去除未反应的三氟乙酰乙酸乙酯和过度氯化的2,2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯。硫酰氯作为氯化剂的氯化反应，由于硫酰氯采取滴加的办法，反应活性适中，反应较易控制，但一般条件下仍难避免较多的过度氯化副产物的产生，粗产物的减压精馏仍不可避免，导致三步反应不能一锅完成，物耗能耗高、收率低、三废多。
环合反应产生水和氯化氢，其中醋酸和DMF为溶剂的反应虽不加缚酸剂，但收率太低仅56%和38%，而且需要碱中和、乙酸乙酯或乙醚萃取、蒸馏、柱层析等后处理操作。乙腈为溶剂的工艺虽然收率达90%以上，但乙腈有毒、反应结束后需要回收，缚酸剂三乙胺、2-甲基吡啶等的用量大、毒性高、回收成本高，而Eicken等美国专利5442073的工艺更是需要另加三氟醋酐或甲磺酰氯或氯化亚砜作脱水剂，三废严重，操作繁琐，物耗能耗高。
发明内容
为了克服现有工艺中操作繁琐、三废严重、物耗能耗高、收率低、成本高等缺点，本发明提供了一种氯化、环合、水解三步反应一锅煮的2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的制备方法。
本发明提供了一种2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的制备方法，其特征在于：以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，经硫酰氯氯化、与硫代乙酰胺环合、水解三步反应一锅煮制得2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸；
在硫酰氯的氯化反应中，硫酰氯与三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.92-0.98比1.00，硫酰氯滴加温度为-15℃至-5℃，滴加时间为保温时间的1/5至1/6，保温温度为5℃至15℃，保温时间为10h至18h；
在硫酰氯的氯化反应保温结束后，减压蒸馏回收未反应的原料三氟乙酰乙酸乙酯，残留物直接用于下一步反应；
与硫代乙酰胺的环合反应在无水乙醇中回流进行，硫代乙酰胺与2-氯三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.02-1.06比1.00，无水乙醇与2-氯三氟乙酰乙酸乙酯的重量比为2.0至3.2，反应时间为8h至12h，在环合反应结束后，直接进行下一步反应；
水解反应结束后，先减压回收乙醇，再进行酸化。
本发明的氯化、环合和水解三步反应一锅完成，三步反应总收率90%以上，无需精制含量即达98.5%以上。本发明工艺具有操作简单、物耗能耗低、绿色环保、产品收率高、质量好等优点，具有很高的工业化价值。
本发明的第一步反应为三氟乙酰乙酸乙酯的氯化反应，由于硫酰氯作为氯化剂较氯气温和，液态硫酰氯的滴加也较氯气的通入较易控制，选用硫酰氯为氯化剂并采取缓慢滴加的办法。经过大量研究，发现通过控制氯化反应中硫酰氯与三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比、硫酰氯的滴加温度和滴加时间、保温温度和保温时间，可以确保反应结束后的混合物中过度氯化副产物2,2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯含量低于0.3%，可以在反应混合物经减压蒸除未反应的原料三氟乙酰乙酸乙酯后，避免进一步的减压精馏，直接用于下一步的环合反应。而回收的未反应原料三氟乙酰乙酸乙酯可以直接套用。工艺的优化条件为：硫酰氯与三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.92-0.98比1.00，滴加温度为-15℃至-5℃，滴加时间为保温时间的1/5至1/6，保温温度为5℃至15℃，保温时间为10h至18h。氯化产物无需减压精馏直接用于下一步反应，实现了氯化、环合和水解三步反应一锅煮完成，简化了工艺操作，提高了产品收率。
本发明的第二步反应为2-氯三氟乙酰乙酸乙酯与硫代乙酰胺的环合反应，通过使用无水乙醇为溶剂，第一步的氯化产物直接与硫代乙酰胺回流反应，得到2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯及其盐酸盐的混合物。硫代乙酰胺与2-氯三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.02-1.06比1.00，无水乙醇与2-氯三氟乙酰乙酸乙酯的重量比为2.0至3.2，反应时间为8h至12h。反应避免了醋酸、DMF、乙腈等毒性较大、较难回收溶剂的使用，避免了三乙胺等缚酸剂或三氟醋酐、甲磺酰氯、氯化亚砜等脱水剂的使用，也避免了碱中和、乙酸乙酯或乙醚萃取、蒸馏、柱层析等繁杂的后处理操作。
本发明的第三步反应为2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯与氢氧化钠的水解反应，在第二步所得的反应混合物中直接加入氢氧化钠和水，或氢氧化钠水溶液，回流反应。反应结束蒸馏回收环合反应投入的乙醇和水解产生的乙醇，冷却，加水稀释，盐酸酸化至pH=1，过滤，洗涤，干燥得到2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸，三步反应总收率90%以上，含量98.5%以上。溶剂乙醇的使用有利于水解的进行，缩短了水解时间，环合反应投入的乙醇和水解产生的乙醇在酸化前一并回收。
本发明提出2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的制备方法，其特征是：（1）三氟乙酰乙酸乙酯与硫酰氯的氯化反应，通过控制硫酰氯与三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比、硫酰氯的滴加温度和滴加时间、保温温度和保温时间，确保反应混合物中过度氯化副产物的含量不高于0.3%，减压蒸馏回收未反应的原料后，氯化产物无需减压精馏直接用于下一步反应，实现了氯化、环合和水解三步反应一锅煮完成，三步总收率91%以上，含量98.5%以上；（2）环合反应在无水乙醇中进行，直接生成2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯及其盐酸盐的混合物，避免醋酸、DMF、乙腈等毒性较大、较难回收溶剂的使用，避免了三乙胺等缚酸剂或三氟醋酐、甲磺酰氯、氯化亚砜等脱水剂的使用，也避免了碱中和、有机溶剂萃取和柱层析等繁杂的后处理操作。环合反应溶剂乙醇直接用于下一步的水解反应，缩短了水解时间。水解反应结束后回收第二步环合投入的溶剂乙醇及水解产生的乙醇，乙醇的回收率高，简化了操作、降低了物耗能耗、减少了三废排放。
本发明以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，经硫酰氯的氯化、与硫代乙酰胺在无水乙醇中的环合、水解制得2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸。氯化反应避免了产物的减压精馏，实现了三步反应一锅完成，产品收率高、成本低、质量好。环合反应使用无毒的无水乙醇为溶剂，无需使用缚酸剂和脱水剂，反应混合物直接进入下一步的水解，酸化前回收第二步投入的溶剂乙醇及水解产生的乙醇，回收率高，简化操作、降低物耗能耗、绿色环保，具有很高的工业化价值。
具体实施方式
以下实施例所用原料、溶剂等均为工业级产品，未经进一步纯化。含量测定使用高效液相色谱（HPLC）归一化法。
实施例1
2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的合成
向500mL四口瓶中加入三氟乙酰乙酸乙酯36.8g(0.20mol)，搅拌冷却至-15℃，保持-15℃至-10℃缓慢滴加硫酰氯25.0g(0.185mol)，约2.5h滴加完毕，缓慢升温至10℃至15℃。保温反应15h，GC检测混合物中2,2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯含量0.18%，减压蒸馏回收未反应的三氟乙酰乙酸乙酯3.1g（35℃以内/10mmHg）。残留物加入无水乙醇110mL和硫代乙酰胺14.5g(0.193mol)，搅拌加热至回流，保温反应12h，加入15%氢氧化钠水溶液90mL，搅拌回流反应2h。减压回收乙醇，冷却至室温，加水200mL稀释，浓盐酸中和至pH=1，老化2h，抽滤，水洗，得到类白色固体产物2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸36.1g，收率93.5%，HPLC含量98.8%。产物熔点163.5-165.0℃。
实施例2
2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的合成
向500mL四口瓶中加入三氟乙酰乙酸乙酯36.8g(0.20mol)，搅拌冷却至-12℃，保持-12℃至-8℃缓慢滴加硫酰氯26.0g(0.193mol)，约3.0h滴加完毕，缓慢升温至10℃至15℃。保温反应17h，GC检测混合物中2,2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯含量0.23%，减压蒸馏回收未反应的三氟乙酰乙酸乙酯1.4g（35℃以内/10mmHg）。残留物加入无水乙醇160mL和硫代乙酰胺14.8g(0.197mol)，搅拌加热至回流，保温反应10h，加入13%氢氧化钠水溶液110mL，搅拌回流反应3h。减压回收乙醇，冷却至室温，加水200mL稀释，浓盐酸中和至pH=1，老化2h，抽滤，水洗，得到类白色固体产物2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸37.2g，收率91.6%，HPLC含量98.6%，熔点164.0-165.5℃。
实施例3
2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的合成
向500mL四口瓶中加入三氟乙酰乙酸乙酯36.8g(0.20mol)，搅拌冷却至-12℃，保持-12℃至-8℃缓慢滴加硫酰氯25.5g(0.189mol)，约2.5h滴加完毕，缓慢升温至7℃至12℃。保温反应13h，GC检测混合物中2,2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯含量0.13%，减压蒸馏回收未反应的三氟乙酰乙酸乙酯2.1g（35℃以内/10mmHg）。残留物加入无水乙醇105mL和硫代乙酰胺14.6g(0.195mol)，搅拌加热至回流，保温反应12h，加入15%氢氧化钠水溶液100mL，搅拌回流反应3h。减压回收乙醇，冷却至室温，加水200mL稀释，浓盐酸中和至pH=1，老化2h，抽滤，水洗，得到类白色固体产物2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸36.7g，收率92.2%，HPLC含量98.7%，熔点163.5-165.0℃。
实施例4
2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的合成
向500mL四口瓶中加入三氟乙酰乙酸乙酯36.8g(0.20mol)，搅拌冷却至-15℃，保持-15℃至-10℃缓慢滴加硫酰氯26.3g(0.195mol)，约2.0h滴加完毕，缓慢升温至8℃至12℃。保温反应10h，GC检测混合物中2,2-二氯三氟乙酰乙酸乙酯含量0.16%，减压蒸馏回收未反应的三氟乙酰乙酸乙酯1.8g（35℃以内/10mmHg）。残留物加入无水乙醇135mL和硫代乙酰胺14.6g(0.195mol)，搅拌加热至回流，保温反应8h，加入15.0g氢氧化钠和水100mL，搅拌回流反应3h。减压回收乙醇，冷却至室温，加水200mL稀释，浓盐酸中和至pH=1，老化2h，抽滤，水洗，得到类白色固体产物2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸36.8g，收率91.7%，HPLC含量99.0%，熔点164.5-166.0℃。
本行业的技术人员应该理解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是为了说明本发明的原理。在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些都落入本发明要求保护的范围内。
Claims (1)
1.一种2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸的制备方法，其特征在于：以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，经硫酰氯氯化、与硫代乙酰胺环合、水解三步反应一锅煮制得2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸；
在硫酰氯的氯化反应中，硫酰氯与三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.92-0.98比1.00，硫酰氯滴加温度为-15℃至-5℃，滴加时间为保温时间的1/5至1/6，保温温度为5℃至15℃，保温时间为10h至18h；
在硫酰氯的氯化反应保温结束后，减压蒸馏回收未反应的原料三氟乙酰乙酸乙酯，然后向残留物中加入无水乙醇和硫代乙酰胺，搅拌加热至回流进行环合反应；
与硫代乙酰胺的环合反应在无水乙醇中回流进行，硫代乙酰胺与2-氯三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.02-1.06比1.00，无水乙醇与2-氯三氟乙酰乙酸乙酯的重量比为2.0至3.2，反应时间为8h至12h，在环合反应结束后，直接进行下一步反应；
水解反应结束后，先减压回收乙醇，再进行酸化。
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