FR2965263A1

FR2965263A1 - Derives de thienopyridine nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2965263A1
Application number: FR1057736A
Authority: FR
Inventors: Jerome Arigon; Claude Bernhart; Michael Bosch; Monsif Bouaboula; Frederico Nardi; Samir Jegham; Romain Combet
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2010-09-24
Filing date: 2010-09-24
Publication date: 2012-03-30
Also published as: WO2012038905A1

Abstract

La présente invention se rapporte à des dérivés de thienopyridine nicotinamide de formule générale (I) Elle vise également les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés.

Description

DÉRIVÉS DE THIENOPYRIDINE NICOTINAMIDE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE

La présente invention se rapporte à des dérivés de thienopyridine nicotinamide, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés. La demande internationale WO 2005/051366 décrit des composés de formule générale (A) : , .-(.--A dans laquelle Z représente un groupe phényle ou indanyle. La demande internationale WO 2007/016538 décrit des composés de formule générale (B) : (B) dans laquelle Q peut représenter un groupe R13-NR12-C(=0)-, R13 pouvant être un groupe 2-, 3- ou 4- pyridinyle, R4 et RS représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, -OH, -CF3 ou -CN. Ces composés sont utilisés dans le traitement de l'obésité. Selon un aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule générale (I) : CH2p (A) R4 R5 \~/Y\N R2 R1 H 5 (F)n 0) 0 N H dans laquelle : - D représente un cycle aromatique ou hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons; - Ri et Rz représentent, indépendamment l'un de l'autre : o un atome d'hydrogène, o un groupe (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C1-C4)alcoxy, o un groupe -CF3, o un groupe -CF2CF3, o un groupe -NRaRb, o un groupe -CO-NRaRb, avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, phényle ou (C3-C6)cycloalkyle, ledit groupe (C1-C6)alkyle étant éventuellement substitué par : . un ou plusieurs groupes hydroxy, (C1-C4)alcoxy, (C3-C6)cycloalkyle, ou . un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2, ledit groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)alcoxy, Etant entendu qu'au moins l'un de RI ou Rz est différent d'un atome d'hydrogène ; 20 25 - R3 représente au moins un substituant du noyau thieno[2,3-b]pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (C1-C4)alkyle et un groupe -NReRf dans lequel Re et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - n est un entier valant 0, 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central ; - L représente une liaison covalente simple.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; - groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) obtenu en enlevant un atome d'hydrogène d'un alcane. Le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso- butyle, tertio-butyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle ; - groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ; - groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 6 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; - groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome (O, S, N) engagé dans le cycle et relié aux atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(C1-C4)alkyle-pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxothiomorpholinyle, 1,1-dioxo-thiomorpholinyle ; - un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons : un groupe aromatique monocyclique comprenant 5 ou 6 atomes de carbone, et présentant en outre au moins un centre d'insaturation, de préférence 2, voire 3. A titre d'exemples de tels groupes, on peut citer le groupe phényle. - un cycle hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons : un groupe aromatique monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons, comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples 'de tels groupes, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, furanyle,

oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyie, plus particulièrement thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, furanÿle. Le groupe hétérocycloalkyle formé par R~ et Rd peut être par exemple le groupe ~W r''Nk

pyrrolidinyle { v ), pipéridinyle (~ pipérazinyle ) ou N-(CI- 14 C4)alkyle-pipérazinyle (Aik-N ), notamment N-méthyle-pipérazinyle, azépanyle ("N rN .SJ ), thiomorpholinyle (S~ ), 1-oxo-thiomorpholinyle {o ), 1,1-dioxo- rN thiomorpholinyle ( ° ). Comme indiqué précédemment, le groupe hétérocycloalkyle formé par R, et Rd

15 peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisis) parmi : -OH ; (CIC6)alcoxy : par exemple méthoxy ; (Ci-C6)alkyle : par exemple méthyle. Ainsi, Olk l'hétérocycloalkyle substitué pourra être le groupe 3-hydroxypipéridinyle ( OH ) ou 4- hydroxy-pipéridinyle (Ho 4-méthoxy-pipéridinyle Ce° cis-3,5- 20 diméthyl-pipéridinyle (N ), cis-2,6-diméthyl-pipéridinyle ( Selon un mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (1) dans laquelle D(Rd(R2) représente : BR51519MLP/5[.WJcf - un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons de formule (A) qui suit : R~ X'z Z 0,Z2 Rz (A) Dans lequel : - RI et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (I),-et - X, Y, Zb Z2, Z3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hétëroatome choisi parmi un azote, un soufre ou un oxygène ou bien. un atome de carbone, plus particulièrement ils forment ensemble un thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle ; Ou - un cycle aromatique ou hétéroaromatique à 6 chaînons de formule (B) qui suit : Dans lequel : - RI et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (1), et 15 - Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical -CH-, plus particulièrement Z' représente -CH- et Z représente un atome d'azote.

Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (1) telle que définie selon l'une des variantes précédentes, dans 20 laquelle le noyau thieno[2,3-b]pyridine peut comprendre de 1 a 4 substituants R3, de préférence R3, étant choisi(s) parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, de préférence. un atome d'hydrogène, un groupe (CI-C4)alkyle et un groupe NReRf dans lequel Re -et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle.

8R515191KLP/SLW/cf Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, on pourra choisir R3 parmi ceux décrits dans le tableau I.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, R3 est en position 5 et/ou 6, 5 de préférence 6 sur le noyau thieno[2,3-b]pyridine.

Selon un autre mode de réalisation préféré, le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine comme cela est représenté ci-dessous : R~N~\S position 6 10 R3 est encore plus préférentiellement en position 6. De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou -NH2, plus particulièrement en position 6.

15 Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) dans laquelle n est un entier valant 0, 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central. Plus particulièrement, n vaut 0 ou 1 et de préférence 0.

20 Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composés selon l'invention sont de formule générale (IA) qui suit: z dans laquelle RI, R2, R3, L et n sont tels que définis pour le composé de formule générale (I) et X, Y, Zi, Zz et Z3 sont tels que définis pour le groupe (A) précité.

Selon un mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) ou (IA) dans laquelle le cycle hétéroaromatique à 5 chaînons représente un thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle. Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) ou (IA) dans laquelle n est égal à 0.

Selon une encore un autre mode de réalisation préféré, les composés selon 10 l'invention sont de formule générale (I) ou (IA) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.

Selon encore un autre mode de réalisation préféré, l'invention vise les composés de formule générale (IA) dans laquelle : 15 X, Y, Zi, Zz et Z3 sont tels que définis pour le groupe (A) précité; R3 représente un atome d'hydrogène ; L représente une liaison covalente simple ; n représente 0 ; et RI et Rz représentent indépendamment l'un de l'autre : 20 o un atome d'hydrogène, o un groupe (C1-COalkyle, de préférence éthyle, isopropyle ou n-butyle, o un groupe -CF3, CFzCF3, o un groupe -CO-NRaRb , avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène 25 ou un groupe (C1-COalkyle, de préférence méthyle, éthyle, isopropyle, butyle ou (CHz)-isobutyle, ou (C3-COcycloalkyle, de préférence cyclopropyle, ledit groupe (C1-COalkyle, de préférence éthyle ou butyle, étant éventuellement substitué par un groupe (C3-COcycloalkyle, de préférence cyclohexyle, ou un groupe - NR,Rd dans lequel R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1- 30 COalkyle, de préférence isopropyle ou bien Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-COhétérocycloalkyle, de préférence pipéridinyle, ledit groupe (C4-COhétérocycloalkyle, de préférence un pipéridinyle, étant5 éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou (C1-COalcoxy, de préférence méthoxy ; étant entendu que l'un au moins de Ri ou Rz est différent d'un atome d'hydrogène.

Selon encore une autre variante de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule générale (IA) dans laquelle : X, Y, Zi, Zz et Z3 forment un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons choisis parmi un thiazolyle, furanyle, pyrrolyle et pyrazolyle ; R3 représente un atome d'hydrogène ; L représente une liaison covalente simple ; n représente 0 ; et RI et Rz représentent indépendamment l'un de l'autre : o un atome d'hydrogène, o un groupe (C1-COalkyle, de préférence un isopropyle, o un groupe -CF3, o un groupe -CO-NRaRb , avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-COalkyle, de préférence un éthyle ou un butyle, ledit groupe (C1- COalkyle étant substitué par un groupe -NR,Rd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-COhétérocycloalkyle, de préférence une pipéridinyle ; étant entendu que l'un au moins de Ri ou Rz est différent d'un atome d'hydrogène.

Selon encore un autre mode de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule générale (IB) qui suit : Dans laquelle RI, R2, R3, L et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) et Z' et Z sont tels que définis pour le groupe (B). Selon un mode de réalisation particulièrement préféré,. les composés selon 5 l'invention sont de formule générale (IB) dans laquelle : Z et Z' représentent N ou CH. Par exemple, Z et Z' peuvent représenter respectivement N et CH ; CH et CH ou N et N : R, c, C2 c, De préférence, Z et Z' représentent la structure Cr.

10 Selon un autre mode de réalisation, l'invention vise les composés de formule générale (IB) dans laquelle : Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote. ou un radical -CH- ; RI représente un groupe -CO NR,,,Rb ; 15 avec R,, et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, de préférence un méthyle, -(CH2)-isobutyle, éthyle ou isopropyle, lédit groupe (CI-C6)alkyle étant éventuellement substitué par : . un ou plusieurs groupes hydroxy, (Cl-C4)alcoxy, de préférence 20 méthoxy, (C3-C6)cycloalkyle de préférence cyclohexyle, ou . un groupe NR,Rd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome . d'azote auquel ils sont reliés un 'groupe (Ce C6)hétérocycloalkyle, de préférence pipéridinyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)a avec q=1 ou 2. 25 R2 représente un groupe NRaRb, avec RA et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, de. préférence méthyle ou éthyle ou isopropyle, phényle ou (C3-C6)cycloalkyle, de préférence 30 cyclopropyle. SRS 15 I91KLP/SLW/d Selon un mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule (I'B): O 2 1 z'~\NHR'~ O s ~~ CNR' R" Z 2 2 dans laquelle - Z, Z' sont tels que défini dans le groupe (B) ou le composé de formule (IB) ou (I'B), n et R3 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (I) ; - R'i représente : - un groupe (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C1-C4)alcoxy ; o un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; o un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 1 ou 2, ledit groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou (C1-C6)alcoxy ; - R'2 représentant un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, ou un phényle ; et - R"2 représentant un atome d'hydrogène.

Avantageusement, on pourra notamment choisir R'i et R'2 parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, dans les composés de formule (I'B), Z' représente CH et Z représente N. Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule (I"B) : N H 5 (F)n (I'B)25 (F)n (I"B) dans laquelle R'1, R'z, Z et n sont tels que définis dans la formule générale (I), (I'B). Avantageusement, Z représente N.

Avantageusement, un groupe de composés est constitué des composés de formule (I"B) dans laquelle : - Z représente N ; - R'i représente un groupe (C1-C6)alkyle, de préférence un méthyle ou éthyle, ledit groupe (C1-C6)alkyle de préférence un éthyle étant éventuellement substitué par un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, en particulier un pipéridinyle ; et - R'z représente un groupe (C1-C6)alkyle, en particulier un éthyle.

Avantageusement, R'i et R'z sont choisis parmi ceux du Tableau I ou II.

Parmi les composés de formule générale (I), un sous groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) dans laquelle à la fois RI et/ou Rz et/ou R3 et/ou L et/ou n et/ou D sont tels que définis dans les sous-groupes et formules ci-dessus.

Avantageusement, parmi les composés objets de l'invention, on peut citer ceux du Tableau I.

Les composés de l'invention, y compris les composés exemplifiés, peuvent 25 exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la 0 N H 20 2O 12

purification ou l'isolement des composés font également partie de I'invention. Les composés selon l'invention peuvent également_ exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau où avec un solvant. De tels hydrates. et solvats font également partie de l'invention.

Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères; diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention. IO Selon la présente invention, les N-oxydes des composés comportant une amine ou un atome d'azote font également partie de l'invention.

Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet . le procédé de préparation des composés de l'invention.

On peut préparer ces composés selon l'un des Schémas 1-3 suivants.

Pour ce qui est des intermédiaires de synthèse sont généralement des produits commerciaux et/ou le cas échéant, peuvent être préparés comme indiqué ci-après. Schéma 1 Hal (f) 25 On réalise un couplage de type Suzuki de Px et P2. Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode). Le couplage est réalisé en présence d'un complexe de palladium (à l'état d'oxydation .(0) ou (II)) en milieu basique. Le complexe peut être par exemple Pd(PPh3)4, PdC12(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdC12(dppf) ou le bis(di-tert-butyl(4- BRS 1519/KL PISLWIcf diméthylaminophényl)phosphine)dichloropalladium(II). Les complexes les plus fréquemment utilisés sont des complexes de palladium(0). La base peut être par exemple K2CO3, NaHCO3, Et3N, K3PO4, Ba(OH)z, NaOH, KF, CsF, Cs2CO3... Le couplage peut être conduit dans un mélange d'un solvant éthéré et d'un alcool, par exemple un mélange diméthoxyéthane (DME)/éthanol ; il peut s'agir aussi d'un mélange toluène/eau. La température est comprise entre 50 et 120°C. La durée de la réaction peut dans certains cas être longue.

On trouvera plus de détails sur le couplage de Suzuki, sur les conditions opératoires ainsi que sur les complexes de palladium utilisables dans : N.Miyaura et A.Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A.Suzuki dans "Metal-catalyzed cross-coupling reactions"; Diederich, F.; Stang, P.J. Eds. Wiley-VCH: Weinhein, Germany, 1998, chap. 2, 49-97 ; Littke, A. et Fu, G., Angew. Chem. Int., Ed. 1999, 38, 3387-3388 et Chemler, S. R. Angew.Chem.Int.Ed. 2001, 40, 4544-4568.

Dans le composé Pz, K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chainons éventuellement substitué par au moins un groupe (C1-C4)alkyle ou auquel éventuellement est accolé sur deux atomes de carbone consécutifs dudit cycle un groupe phényle. Par exemple, on peut utiliser l'un des groupes suivants : Schéma 2 14 Hal P,+H2 8-N ~ (I) Selon le Schéma 2, on réalise un couplage de Suzuki (voir plus haut) entre PI et P3 pour obtenir P4. On obtient ensuite le composé de formule générale (I) par une réaction d'amidification à partir de P3 et de l'amine P4 ou d'un sel de cette amine, par exemple le chlorhydrate. L'amidification peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-lyloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi B.Castro., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DM F).

Schéma 3 COOH. 0 (1) Selon le Schéma 3, on obtient le composé de formulé générale .(I) avec R2 représente CONHRa, par une réaction d'amidification à partir de P6 et de l'amine R2NH2 ou d'un sel de cette amine, par exemple le chlorhydrate (voir ex.3.2). L'amidification peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-l-yloxy±*is(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi B.Castro., Dormoy, J.R. 9Q51519na.PIsLw/af Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF).

Pour ce qui concerne plus particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels D représente un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons, ils peuvent notamment être préparés comme décrit dans les exemples qui suivent. préparation de P6 P6 est obtenu quant à lui par une réaction de couplage de type Suzuki entre P2 et le composé P8 dans lequel R1 représente plus particulièrement un groupe -NRaRb, de formule : COOH selon un schéma similaire au Schéma 1. préparation de Pl Hal P$ COOH Ri Schéma 4 R2 COOH RaN H, Hal Hal P, P8 PI avec R1 = -NHRaRb avec R2 = -CONHRa P8 est obtenu à partir de l'acide P7 par monosubstitution par une amine Ri. Dans le cas d'une amine aliphatique, la réaction peut être conduite à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou de l'eau ou dans un solvant aprotique tel que le THF. Dans le cas d'une aniline, on ajoute une base forte telle que par exemple le LiHMDS (((CH3)3Si)2NLi) et la réaction est conduite à chaud. La monosubstitution est décrite en pages 14-15 de FR 2917412 dans le cas où D représente un cycle hétéroaromatique à 6 chaînons où Z=N et Z'=CH mais peut s'appliquer à d'autres Z/Z'. Plus particulièrement quand D représente un cycle hétéroaromatique à 6 chaînons : Quand Z=N, Z'=CH : P7 est un acide 2,6-dihalogénonicotinique, par exemple l'acide 2,6-dichloronicotinique qui est commercial (voir ex. 1.1) ;

Quand Z=N, Z'=N : P7 est un acide 2,4-dihalogéno-pyrimidine carboxylique, par exemple l'acide 2,4-dichloro-pyrimidine carboxylique qui est commercial (CAS N°37131-5 89-8) ;

Quand Z=CH, Z'=CH : P7 est un acide 2,4-dihalogéno-benzoïque, par exemple l'acide 2,4-dichloro-benzoïque qui est commercial (CAS N°50-84-0). Dans le cas où Z et Z' représentent tous les deux N et Hal représente un atome de chlore,

10 P8 dans lequel Hal représente un atome de chlore, D est un cycle hétéroaromatique à 6 chaînons de formule (B) précitée avec Z=Z'= un atome d'azote et RI = -NRaRb, peut aussi être obtenu à partir du composé commercial 5-pyrimidinecarboxylic acid, 2,4-dichloro-, ethyl ester :

Schéma 5 O O I ^\ I NI \ OEt R,R',NH N v OEt LiOH.H2O Cl CI~N^THFcK -N NRaRb 15 CAS : 51940-64-8 Le Schéma 5 utilisant une fonction ester transformée ensuite en fonction acide s'applique aussi au cas où Z=N et Z'=CH : voir les conditions dans Chem.Pharm.Bull. 2000, 48(12), 1847-1853.

PI est obtenu à partir de l'acide P8 par amidification utilisant l'amine R2NH2 ou un sel de

20 cet amine, par exemple le chlorhydrate. L'amidification peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi Castro, B., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence

25 d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF). préparation de P3 OH i CI' N~ NRaRb P$ 17 o\ \ Les composés P3 pour lesquels K et K' forment le groupe suivant : sont commerciaux ou peuvent être préparés selon la réaction de couplage entre une bromoaniline fluorée et le bis(pinacolato)diboron qui est décrite sur le schéma 2 en page 150-151 de WO 2007/064931 : 3-F (4-amino-3-fluorophény1boronic acid pinacol ester, CAS N°819058-34-9, société Boron Molecular Inc, PO Box 12592, Research Triangle Park, NC 27709) ; 2-F (4-amino-2-fluorophény1boronic acid pinacol ester, CAS N°819057-45-9, Boron Molecular, décrit en page 185 de WO 2007/064931) ; 2-F, 5-F (CAS N°939807-75-7, composé décrit en page 184 de WO 2007/064931) ; 3-F, 5-F (CAS N°939968-08-8, décrit en page 182 de WO 2007/064931).

Les composés P3 pour lesquels K et K' représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir de la bromo-aniline fluorée par les réactions décrites dans Tetrahedron Letters 2003, 44, 7719-7722.

préparation de Pa Les composés Pz sont obtenus à partir des composés P3 par amidification, selon une réaction telle que décrite précédemment.

composés R~NHZ Les amines R2NH2 sont des produits commerciaux ou déjà décrits dans des documents 20 publiés ; par exemple : - 1-(2-aminoéthyl)pipéridine : CAS N°27578-60-5, décrit dans Justus Liebigs Annalen der Chemie 1950, 566, 210-44, commercialisé par ACROS ; - 1-Pipéridinepropanamine : CAS N° 3529-08-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 16(7), 1938-1940 ; 25 -1-pipéridinebutanamine : CAS N°74247-30-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 16(7), 1938-1940 ; - 4-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°129999-60-6, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21), 6690-6695 ainsi qu'en page 17 de WO 2005/061453 (re£ex.10) ; - 3-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°847499-95-0, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 30 48(21), 6690-6695 ainsi qu'en page 16 de WO 2005/061453 (re£ex.8) ; - 2-(4-méthoxy-l-pipéridinyl)éthylamine : CAS N°911300-69-1, décrit dans J.Med.Chem. 2007, 50(20), 4818-4831 ; - pyrrolidineéthanamine : CAS N°7154-73-6, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737, commercialisé par International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San 5 Bruno, CA94066, USA ; - 1-pipérazineéthanamine : CAS N°140-31-8, décrit dans EP 151232 ; - azépan-l-yléthylamine : CAS N°51388-00-2, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737 ; - 2-(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl)éthylamine : CAS N°89937-52-0, commercialisé par 10 Intern. Lab. Ltd ; - N-(2-aminoéthyl)thiamorpholine-1-oxide : CAS N°1017791-77-3, commercialisé par Sinova Inc. 3 Bethesda Metro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.

Une méthode d'obtention des composés pour lesquels Rz représente un groupe (CI- 15 COalkyle substitué par le groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-COhétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou - N(Ct-C4)alkyle est décrite sur le Schéma 6 qui s'inspire du schéma 3 de Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365-373 ou du schéma 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378 20 1381 : Schéma 6 0 // N (Ci-C,)Alk-NRaRb hydrazine NHz (C C6)AIk NRaRb base Une autre méthode décrite sur le Schéma 6' s'inspire de la figure 2 de Bioorg. Med. 25 Chem. Lett. 2006, 16, 1938-1940 : Schéma 6' base hydrogénation NC-(C,-05)Alk-Br + NHRaRb - NC-(CI-05)Alk-NRaRb NHZ (Ci-C6)Alk-NRaRb Protection de la fonction amine primaire ou secondaire Il peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur (PG) afin de protéger une ou plusieurs fonction(s) chimique(s), notamment une fonction amine primaire ou secondaire. Par exemple, lorsque Ra et Rb représentent tous deux un atome d'hydrogène, l'amidification du Schéma 3 est réalisée en utilisant pour RzNHz le composé 2HN-(C1-COalkyle-NH-PG, où PG représente avantageusement le BOC (tert- butoxycarbonyle). De même, lorsque le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb représente le groupe pipérazinyle (), on peut en protéger avantageusement la ,HN-(C,-C6)alkyle-- fonction -NH- en utilisant le composé RzNHz suivant / \ \ N-PG / ou PG représente avantageusement le BOC. De même, lorsque R3 représente le groupe -NHz ou -NHR,, on peut protéger avantageusement la fonction amine par un ou deux groupe(s) PG, de préférence le BOC ou le FMOC (9-fluorénylméthyl carbamate). On peut par rNH2 exemple utiliser le composé suivant . (BOC)zN~N~ La/les fonction(s) chimique(s) est/sont ensuite obtenue(s) par une étape de déprotection (finale ou intermédiaire) dont les conditions dépendent de la nature de la/des fonction(s) protégée(s) et de groupe protecteur utilisé. On pourra se reporter à « Protective groups in Organic Synthesis » de T.Greene, Wiley, 4è' éd., isbn = 978-0-471-69754-1, notamment au chap.7 pour ce qui concerne les groupes protecteurs de la fonction amine. Dans le cas de la protection des fonctions -NHz ou -NH- par le BOC, l'étape de déprotection est conduite en milieu acide à l'aide par exemple de HCl ou de l'acide trifluoroacétique (TFA). On obtient ainsi le cas échéant le sel associé (chlorhydrate ou trifluoroacétate)

Obtention des sels Les sels sont obtenus lors de l'étape de déprotection décrite ci-dessus ou bien par mise en contact de l'acide et du composé sous sa forme base. Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui25 sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après.

Obtention des N-oxydes Les N-oxydes des composés comportant une amine ou un atome d'azote sont préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier par réaction de l'amine avec des péracides organiques tels que les acides peracétiques, trifluoroperacétiques, performiques, perbenzoïques ou ses dérivés tel l'acide 3-chloroperbenzoïque, à des températures comprises entre 0°C et 90°C, de préférence à des températures inférieures à 50°C.

Selon un troisième aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi parmi les excipients habituels connus de l'homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Le mode d'administration peut être par exemple par voie orale ou par intraveineuse.

Selon un quatrième aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter.

Selon un cinquième aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Un objet de l'invention concerne donc également un composé selon la présente invention pour son utilisation pour le traitement ou la prévention d'un cancer.

Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. La numérotation des composés entre parenthèses fait référence à la numérotation des composés des Tableaux I et II.

Dans les exemples on utilise les abréviations suivantes : 10 AcOEt : acétate d'éthyle McOH : méthanol BOP : benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hex afluorop ho sp hate TEA : triéthylamine P2O5 : pentoxyde de diphosphore 15 TA : température ambiante THF : tétrahydrofuranne EtOH : éthanol NaCl : chlorure de sodium DME : diméthylether 20 CH2C12 : dichlorométhane Na2SO4 : sulfate de sodium NaHCO3 : bicarbonate de sodium

Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, 25 détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaine chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripôle ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple quadripôle Quattro-MicroWaters.

30 Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaine chromatographique équipée d'un détecteur à barrette de diodes (HP1110 Agilent5 ou UPLC Acquity Waters) et d'un spectromètre de masse quadripôlaire (ZQ, QM ou SQD Waters).

conditions de spectrométrie de masse Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MW) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc... Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes : conditions TFA15 TFA3 Neutre Colonne Symmetry C18 Acquity BEH C18 (50x2,1 XTerra MS C18 (50*2,1 (50x2,1 mm ; 3,5 mm ; 1,7 µm) mm; 3,5 µm) µm) Fluant A H2O + TFA 0,005% H2O + TFA 0,05% à AcONH4 10 mM à à environ pH 3,1 environ pH 3,1 / CH3CN environ pH 7 / CH3CN (97/3) (97/3) Fluant B CH3CN + TFA CH3CN + TFA 0,035% CH3CN 0,005% Gradient 100:0 (0 min) ~ 100:0 ou 99:1 (0 min) ~ 100:0 (0 min) ~ 10:90 (10 A:B 10:90 (10 min) ~ 5:95 (2,3 min) ~ 5:95 (2,9 min) ~ 10:90 (15 min) ~ 10:90 (15 min) min) 100:0 ou 99:1 (3 100:0 (16 min) 100:0 100:0 (16 min) min) 100:0 ou 99 :1 (20 min) 100:0 (20 min) (3,5 min) T.colonne 30°C 40°C 30°C Débit 0,4 ml/min 1 ml/min 0,4 ml/min Détection = 220 nm = 220 nm = 220 nm TFA : acide trifluoroacétique

Conditions de RMN Les spectres 'H RMN sont enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 250 / Bruker 15 Avance 400 ou Bruker Avance II 500. Le pic central du DMSL-d6 (2,50 ppm) est utilisé comme référence interne. Les abréviations suivantes sont utilisées : s : singulet ; d : doublet ; dd : doublet dédoublé ; t : triplet ; q : quadruplet ; m : massif/multiplet ; br.s : signal large.

Exemple 1: N-(4-{6-(éthylamino)-5-[(2-pipéridin-1-yléthyl)carbamoyl]pyridin-2-yl} phényl)thiéno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°2) De manière non limitative, le schéma de synthèse suivi pour cet exemple est le schéma 2. 1.1/ acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique Dans un ballon, solubiliser 10,5 g (55 mmoles) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique dans 105 mL (1,3 mmole) de solution aqueuse d'éthylamine à 70%. Agiter à température ambiante (TA) pendant 5 jours. Concentrer le mélange, reprendre le mélange dans 30 mL d'eau, puis l'acidifier avec une solution d'acide chlorhydrique HCl 5N. Filtrer le précipité, laver avec de l'eau et sécher à l'étuve en présence de P2O5. On obtient 9,6 g d'acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique sous la forme d'une poudre blanche.

1.2/ 6-chloro-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-1-vl-éthyl)-nicotinamide Dans un ballon, solubiliser 8,0 g (40 mmoles) d'acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique dans 200 mL de THF. Ajouter 16,7 mL (120 mmoles) de triéthylamine, puis 6,8 mL (48 mmoles) de 1-(2-aminoéthyl)pipéridine et ensuite 19,7 g (48 mmoles) de BOP. Agiter à TA durant 12 h. Evaporer le solvant sous pression réduite et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCl. Rassembler les phases organiques, les sécher sur Na2SO4, puis évaporer les solvants sous pression réduite. Reprendre le résidu dans un minimum de CHzCIz puis le chromatographier par chromatographie flash (chromatoflash) (CHzCIz 100% à CH2Cl2/MeOH-90/10). On obtient 10,5 g de 6-chloro-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yléthyl)-nicotinamide sous la forme d'une huile incolore. 1.3/ 6-(4-amino-phénol)-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-1-vl-éthvl)-nicotinamide Solubiliser 2,5 g (8 mmoles) de 6-chloro-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-nicotinamide dans un mélange DME/EtOH (50/10 mL). Ajouter 2,1 g (9,6 mmoles) de 4-(4,4,5,5-Tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine. Agiter le mélange et faire buller sous d'argon pendant 15 minutes. Ajouter à ce mélange 50 ml d'une solution saturée en NaHCO3 et 0,92 g (0,8 mmole) de palladium tétrakis Pd(PPh)4. Chauffer le milieu réactionnel à 110 °C et mettre sous argon pendant 3 heures. Evaporer le solvant sous pression réduite. Reprendre le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/eau puis laver le résidu successivement avec de l'eau et une solution saturée en NaCl. Rassembler les phases organiques, les sécher sur Na2SO4, puis évaporer les solvants sous pression réduite. Reprendre le résidu dans un minimum de CHzCIz puis le chromatographier par chromatoflash (CHzCIz 100% à CH2Cl2/MeOH-90/10). On obtient 2 g de 6-(4-aminophényl)-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-nicotinamide sous la forme d'une huile jaune. 1.4/ N-(4-{6-(étholamino)-5-[(2-pipéridin-1-oléthol)carbam 011poridin-2-vllphénvl)thiéno [2,3-b1 poridine-2-carboxamide Solubiliser 100 mg (0,6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 mL de THF. Ajouter successivement 0,23 mL (1,8 mmole) de triethylamine, 246 mg (0,72 mmole) de 6-(4-aminophenyl)-2-(ethylamino)-N-(2-piperidin-l-ylethyl)nicotinamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter le mélange à température ambiante pendant une nuit. Concentrer et reprendre avec un mélange CHzCIz/THF. Laver à l'eau puis avec une solution saturée de NaCl. Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash (dépôt solide, éluant CHzCIz/MeOH gradient 99/1 jusqu'à 80/20). On obtient 80 mg de N-(4-{6-(ethylamino)-5-[(2-piperidin-l-ylethyl)carbamoyl]pyridin-2- yl}phenyl)thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide.

Exemple 2 : N-(4-f6-(isopropolamino)-5-[(2-pipéridin-1-Vléthol) carbamoollporidin-2-vllphénvl)thiéno[2,3-blporidine-2-carboxamide (composé n°8)30 De manière non limitative, le schéma de synthèse suivi pour cet exemple est le schéma 1. 2.1/ N-[444,4,5,5-tetraméthvl-1,3,2-dioxaborolan-2-vl)Dhénvllthiéno[2, 3-blUVridine-2-carboxamide Solubiliser 5 g (28 mmoles) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 150 ml de dichlorométhane. Ajouter 6,7 g (30,7 mmoles, 1,1 eq) de 4-(4,4,5,5-Tetraméthyl- 10 [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine et 11,6 mL (83,7 mmoles) de triethylamine. Laisser à température ambiante sous agitation magnétique pendant 14h puis concentrer. Reprendre le résidu dans l'acétate d'éthyle. Laver à l'eau puis avec une solution de NaCl. Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Reprendre à froid avec l'acétate d'éthyle puis filtrer l'insoluble. Rincé l'insoluble avec l'acétate d'éthyle puis le sécher à l'étuve. On 15 obtient 8,8 g de N-[4-(4,4,5,5-tetraméthvl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide sous la forme d'une poudre blanchâtre.

2.2/ N-0-16-dsonronvlamino)-5-[C-Dipéridin-l-vléthvl) carbamovllpvridin-2-vllphénvl)thiéno [2,3-b1 Hvridine-2-carboxamide 20 Dans un tricol de 100 mL, introduire 250 mg (0,77 mmole) de 6-chloro-2-(isopropylamino)-N-(2-pipéridin-l-yléthyl)nicotinamide. Ajouter 0,32 g (85 mmoles) de N-[4-(4,4,5,5-tetraméthvl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide, 15 mL d'une solution saturée de NaHCO3, 38 mL de 1,2-diméthoxyéthane 25 et 7 mL d'éthanol. Faire buller de l'argon pendant 20 minutes, puis ajouter 17,5 mg (0,07 mmole) de palladium tétrakis. Chauffer à reflux (environ 100°C) pendant 4 heures, puis concentrer. Reprendre le brut dans un mélange dichlorométhane / eau, extraire la phase 255 organique, laver al phase organique avec de l'eau puis une solution saturée de chlorure de sodium. Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash (éluant dichlorométhane / méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20). On obtient ainsi 320 mg de N-(4-{6-(isopropylamino)-5-[(2-pipéridin-1 -yléthyl)carbamoyl] pyridin-2- yl}phényl)thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide.

Exemple 3: N-(4-16-(cvclopropvlamino)-5-0-méthVlbutVl)carbamovllpvridin-2- vl}phénol)thiéno[2,3-blpyridine-2-carboxamide (composé n°20) De manière non limitative, le schéma de synthèse suivi pour cet exemple est le schéma 3.

3.1/ Acide 2-(cvclopropvlamino)-6-{4-[(thiéno[2,3-blpvridin-2-15 olcarbonvl)aminolphénvl}nicotinique OH Dans un tricol, introduire 800 mg (3,76 mmoles) d'acide 6-chloro-2- (cyclopropylamino)nicotinique, 1,57 g (4,1 mmoles) de N-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1,3,2- 20 dioxaborolan-2-yl)phényl]thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide, 25 ml d'une solution saturée de NaHCO3, 38 mL de 1,2-diméthoxyéthane et 7 mL déthanol. Faire buller de l'argon pendant 20 minutes, puis ajouter 32 mg (0,04 mmole) de palladium tétrakis. Chauffer à reflux (environ 100°C) pendant 8 heures, puis concentrer. Reprendre le brut dans un peu d'eau, puis acidifier lentement avec HCl 10N. Filtrer puis sécher à l'étuve. 25 Purifier par chromatographie flash sur colonne de silice (dépôt solide, éluant dichlorométhane / méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20). On obtient 1,2 g d'acide 2- (cyclopropylamino)-6- {4-[(thieno[2,3-b]pyridin-2-ylcarbonyl)amino]phényl}nicotinique sous la forme d'une poudre jaunâtre.

3.2/ N-(4-16-(cyclopropylamino)-5- [(3-méthylbutyl)carbamoyll pyridin-2- yllphénvl)thiéno[2,3-blpyridine-2-carboxamide

Dans un ballon de 100 ml, dissoudre 300 mg (0,7 mmole) d'acide 2-(cyclopropylamino)-6-{4-[(thieno[2,3-b]pyridin-2-ylcarbonyl)amino] phényl}nicotinique dans 30 ml de THF anhydre. Ajouter successivement 0,29 ml (2,1 mmoles) de triéthylamine, 85 mg (0,7 mmole) de 4-diméthylaminopyridine, 0,16 ml (1,4 mmole) d'isoamylamine et 308 mg (0,7 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre le résidu dans l'acétate d'éthyle. Laver à l'eau puis avec une solution de NaCl. Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient 100% jusqu'à 95/5). On obtient 200 mg de N-(4-{6-(cyclopropylamino)-5-R3-methylbutyl)carbamoyl]pyridin-2-yl}phenyl) thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide.

Exemple 4 : di-tert-butyl [5-(f [(4-15-[(2-pipéridin-1-yléthyl)carbamoyll-2- furyllphényl)carbamovllaminolméthyl)pyridin-2-yllimidodicarbonate (composé n° 20 28)

4.1/ 5-(4-Nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide 0 , N Il O Mettre sous agitation 1 g (4,29 mmol) d'acide 5-(4-Nitro-phényl)-furan-2-carboxylique, 25 0,75 ml (15 mmol) de 2-Pipéridin-1-yl-éthylamine, 2,1 g (4,72 mmol) de BOP, 1,5 ml (8,6 mmol) de DiPEA dans 43 ml CHzCIz. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, laver la phase organique avec une solution de Na2CO3 saturée, puis avec de l'eau. Evaporer le solvant et purifier le résidu par chromatoflash CHzCIz 95 / McOH 5. On obtient 1,4 g. 4.2/ 5-(4-Amino-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide HZN Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,13 g de Pd/C 10% 1,4g de 5-(4-Nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide préalablement solubilisé dans 100 ml d'un mélange d'éthanol /AcOEt (70/30). Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer les solvants. On obtient 1,4 g de produit. Le composé est utilisé sans autre purification. 4.3/ di-tert-butyl [5-({[(4-{5-[(2-pipéridin-1-yléthyl)carbamoyl]-2-15 furyl}phényl)carbamoyl]amino}méthyl)pyridin-2-yl]imidodicarbonate Ajouter à 100 mg (0.6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,23 ml (1,8 mmole) de triéthylamine, 225 mg (0,72 mmole) de 5- 20 (4-Amino-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 95 mg de 25 di-tert-butyl [5-({[(4-{5-[(2-pipéridin-1 -yléthyl)carbamoyl]-2-furyl}phényl)carbamoyl]amino} méthyl) pyridin-2-yl] imidodicarbonate.

Exemple 5 : N- f 4-(5-cvclopropvlcarbamovl-l-isopropyl-lH-pyrrol-3-vl)-phénvllthienof2, 3-blpvridine-2-carboxamide (composé n° 33) 5.1/ 4-Iodo-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle Solubiliser 1,25g (4,98 mmol) de iodo-4-méthylcarboxylate 2-1H-pyrrole dans 33 ml d'acétone, ajouter 0,63 ml (7,47 mmol) de bromopropane et 1,38g (9,96 mmol) de K2CO3. Chauffer le mélange pendant 5 heures au reflux. Evaporer le solvant, reprendre avec de l'acétate d'éthyle puis laver à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, puis le solvant est évaporé. Le brut réactionnel est purifié par chromatoflash (heptane/CHzC12 80/20). On obtient 1,2g de 4-Iodo-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle. 5.2/ 1-Isopropyl-4-(4-nitro-phényl)-1H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle o N, // O-N, O Mélanger sous agitation et en milieu inerte 1 g (3,58 mmol) de 4-Iodo-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle préalablement dissout dans 40 ml d'acétone, 0,66 g (3,94 mmol) d'acide nitro-4-phény1boronique, et 11 ml d'une solution aqueuse 2M de K2CO3. Puis ajouter 0,09 g (0,9 mmol) d'acétate de palladium et porter à reflux 3 heures.

Après retour à TA, filtrer l'insoluble, évaporer l'acétone, reprendre à l'AcOEt et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur Na2SO4, puis évaporer le solvant. Le produit cristallise dans un mélange Ether isopropylique/AcOEt 80/20. On obtient 0,55 g d'une poudre blanche. 5.3/ Acide 1-Isopropyl-4-(4-nitro-phényl)-1H-pyrrole-2-carboxylique30 OH Mettre sous agitation 48 heures à TA 0,5 g (1,82 mmol) de 1-Isopropyl-4-(4-nitrophényl)-1H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle et 4 ml de lessive de soude dans 20 ml d'éthanol. Evaporer l'éthanol, reprendre dans l'eau, amener à pH acide avec de l'acide acétique. Extraire la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis laver à l'eau. Sécher la phase organique sur Na2SO4, puis évaporer le solvant. Le produit cristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 0,5 g d'une poudre blanche.

5.4/ N-cyclopropyl-l-Isopropyl-4-(4-nitro-phényl)-1H-pyrrole-2-carboxamide Mettre sous agitation 5 heures à TA 0,395 g (1,52 mmol) d'acide 1-Isopropyl-4-(4-nitro- phényl)-1H-pyrrole-2-carboxylique, 0,12 ml (1,82 mmol) de cyclopropylamine, 0,74 g (1,67 mmol) de BOP, 0,53ml (3,04mmo1) de DIPEA, préalablement solubilisé dans 15 ml de CHzCIz. Puis laver le mélange réactionnel à l'eau et sécher la phase organique sur Na2SO4. Evaporer le solvant, et purifier le brut réactionnel par chromatoflash (CHzCIz/MeOH 95/5). On obtient 0,55 g de N-cyclopropyl-l-Isopropyl-4-(4-nitro- phényl)-1H-pyrrole-2-carboxamide. 5.5/ 4-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxamide Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,120 g de Pd/C 10%, 0,5 g (1,26 mmol) de N-cyclopropyl-l-Isopropyl-4-(4-nitro-phényl)-1H-pyrrole-2-carboxamide dans 50 ml d'un mélange d'EtOH/AcOEt 70/30. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,5g de produit brut. 5.6/ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrrol-3-yl)-phényl]-thieno[2, 3-b] pyridine-2-carboxamide Ajouter à 100 mg (0,6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,23 ml (1,8 mmole) de triéthylamine, 203 mg (0,72 mmole) de 4- (4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 95 31 32 mg de N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-1H-pyrrol-3-yl)-phényl]-thieno[2, 3-b]pyridine-2-carboxamide.

Exemple 6: N-[4-(5-cvclopropvlcarbamovl-l-isopropvl-lH-pVrazol-3-vl)-phénVll-5 thieno[2,3-blpvridine-2-carboxamide (composé n° 29)

6.1/ 4-(4-Nitro-phényl)-2,4-dioxo-butyrate d'éthyle 10 Dissoudre 1,7 g de sodium dans 10,5 ml d'éthanol et 300 ml de toluène à 80°c. Refroidir à TA et ajouter 10 g (60,55 mmol) de nitro-4-acétophénone et 8,2 ml (60,55 mmol) d'oxalate de diéthyle. Agiter le mélange à TA pendant 18 heures. Ajouter 100 ml d'acide acétique et 150m1 d'eau, décanter, extraire la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis laver à l'eau la phase organique. Sécher cette phase sur Na2SO4, puis Evaporer le 15 solvant. Le produit attendu cristallise pendant l'évaporation. Filtrer, laver à l'éther isopropylique. On obtient 5 g d'une poudre blanche. 6.2/ 5-(4-Nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle 0 o-.N' o 20 Solubiliser 4,65 g (17,53 mmol) de 4-(4-Nitro-phényl)-2,4-dioxo-butyrate d'éthyle et 5 ml (87,66 mmol) d'acide acétique dans 88 ml de THF. Additionner goutte à goutte, à une température de 25°C, 21 ml (21,04 mmol) d'une solution à 1M d'hydrazine dans le THF. Agiter le mélange pendant 16 heures à TA. Additionner 150 ml d'eau froide puis agiter pendant 45 min. Un précipité beige se forme. Filtrer, laver à l'eau et à l'éther isopropylique, sécher. On obtient 2,7 g d'une poudre beige.

6.3/ 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyler Chauffer au reflux 20 heures 1,2 g (4,59 mmol) de 5-(4-Nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle, 0,65 ml (6,96 mmol) de bromo-2-propane, 1,27 g (9,2 mmol) de K2CO3, préalablement solubilisés dans 30 ml de butanone-2. Evaporer le solvant, reprendre avec de l'acétate d'éthyle, laver avec de l'eau. Sécher la phase organique sur 10 Na2SO4, puis évaporer le solvant. On obtient 1,25 de 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle. 6.4/ Acide 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylique \\ OH N N _ N+ 15 o o

Mettre sous agitation pendant 5 heures à TA 1,25 g (4,12 mmol) de 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle, 0,3 g (12,36 mmol) d'hydroxyde de lithium, préalablement solubilisé dans 40 ml d'un mélange THF/eau 5/1. Evaporer le THF, reprendre avec un mélange eau/acétate d'éthyle, acidifier avec de l'acide acétique, extraire 20 la phase organique. Sécher cette phase sur Na2SO4, puis évaporer le solvant. On obtient 0,9 g d'une poudre. 6.5/ N-cyclopropyl-2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxamide i N N~ o -o Mettre sous agitation 18 heures à TA 1,5 g (9,73 mmol) d'acide 3-Isopropyl-lH-pyrazole-4-carboxylique, 0,82 ml (11,68 mmol) de cyclopropylamine, 4,73 g (10,7 mmol) de BOP, 3,4 ml (19,5 mmol) de DiPEA préalablement solubilisé dans 108 ml de Chlorure de méthylène. Reprendre dans l'eau le mélange réactionnel. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche. 6.6/ N-cyclopropyl-5-(4-Amino-phényl)-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide NH, Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau, en présence de 0,28 g de Pd/C 10%, 0,8 g (0,54 mmol) de N-cyclopropyl-2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxamide dans 30 ml d'éthanol. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,8 g de produit brut. 6.7/ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-phényl]-thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide 34 HN

Ajouter à 100 mg (0,6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,23 ml (1,8 mmole) de triéthylamine, 203 mg (0,72 mmole) de 5-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/methanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 95 mg de N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-1H-pyrrol-3-yl)-phényl]-thieno[2, 3- b]pyridine-2-carboxamide.

Exemple 7 N-f4-[4-butyl-542-morpholin-4-yl-éthylcarbamoyl) -thiazol-2-vllphényll-thieno[2,3-blpyridine-2-carboxamide (composé n° 30) 7.1/ 2-Chloro-3-oxo-heptanoate d'éthyle ci Ajouter goutte à goutte à TA 10 g (138 mmole) de pentanoyle acétate d'éthyle à une solution de 9,2 g (68,1 mmole) de chlorure de sulfuryle dans 150 ml de CHzCIz. Agiter 30 min à TA puis hydrolyser par 50 ml d'eau. Extraire par 3 fois avec 100 ml de CHzCIz.

Laver les phases organiques à l'eau, puis par une solution saturée de NaHCO3 puis sécher sur sulfate de Na et concentrer. On obtient 12 g d'huile. Le composé obtenu est utilisé extemporanément dans l'étape suivante.

7.2/ 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle 3525 Chauffer au reflux 16 heures une solution de 9 g (49 mmole) de para nitro phényl thioamide et 12,25 g (59,5 mmole) de 2-Chloro-3-oxo-heptanoate d'éthyler dans 100 ml d'éthanol. Refroidir le mélange, filtrer le précipité formé. Laver la poudre obtenue à l'éthanol puis au pentane et enfin sécher. On obtient 8,05 g de poudre blanche. 7.3/ Acide 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylique OH Mettre en suspension 8 g (23,8 mmole) de 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5- carboxylate d'éthyle et 11,96 ml (4,8 mole) de soude 10N dans 150 ml d'une solution de THF et chauffer à une température de 40°C pendant 4 heures. Refroidir le mélange puis acidifier par de l'HC1 10N. Filtrer puis laver à l'eau le précipité formé. Dissoudre la poudre formée dans CH2C12. puis sécher la phase organique sur sulfate de sodium. Evaporer le solvant. On obtient 6 g d'acide 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5- carboxylique.

7.4/ 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl) -thiazole-5-carboxamide 36 Agiter 2 heures à TA une solution de 1,2 g (3,9 mmole) d'acide 4-Butyl-2-(4-nitrophényl)-thiazole-5-carboxylique, 0,76 g (3,9 mmole) de DiPEA, 1,5 g (3,9 mmole) de BOP et 0,5 g (3,9 mmole) de 2-Pipéridin-1-yl-éthylamine dans 50 ml de CHzCIz. Puis laver le mélange réactionnel à l'eau par une solution de Na2CO3 2% et sécher la phase organique sur sulfate de sodium. Evaporer le solvant et purifier le brut par chromatoflash (CHzCIz/MeOH 95%/5%). On obtient 1,3 g de produit.

7.5/ 2-(4-Amino-phényl)-4-butyl-N-(2-morpholin-4-yl-éthyl) -thiazole-5-carboxamide H2N Hydrogéner à pression atmosphérique et à TA, une suspension de 1,25 g (3 mmole) de 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl) -thiazole-5-carboxamide et de 0,03 g (0,3 mmole) de Pd / C à 10% dans 170 ml d'AcOEt. Filtrer le Pd sur célite, puis évaporer le solvant. On obtient 0,108 g d'une huile.

7.6/ N-{4-[4-butyl-5-(2-morpholin-4-yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yl]-phényl}-20 thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide ro NJ Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthylamine, 100 mg (0,3 mmole) de 2-(4-amino-phényl)-4-butyl-N-(2-morpholin-4-yl-éthyl) -thiazole-5-carboxamide et 250 mg (0,6 38 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 60 mg de N-{4-[4-butyl-5-(2-morpholin-4-yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yl]-phényl}- thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide.

Exemple 8: N-[4-(5-méthvlcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phénvll- thieno[2,3-blpvridine-2-carboxamide (composé n° 40) 8.1/ 2-Amino-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle O F. s y N Chauffer au reflux pendant 16 heures une solution de 7,8 g (130 mmole) de thiourée et 24,6 g (113 mmole) de chloro-2 trifluoroacétoacétate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol. 15 Evaporer le solvant, puis reprendre le brut dans un minimum d'heptane. Filtrer le produit cristallisé puis sécher. On obtient 24,6 g de poudre. 20 8.2/ 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle O F. S \ // Br Saturer par HBr gaz à T <25°C, une solution de 4 g (16,6 mmole) de 2-Amino-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle dans 100 ml de CHC13. Ajouter goutte à goutte 3,33 ml (20 mmole) de brome à TA, puis 3,36 ml (20 mmole) de nitrite d'isoamyle. 25 Agiter pendant 5 heures à TA. Evaporer à sec le solvant, puis purifier le brut par chromatoflash (CHzC12/heptane 50/50). On obtient 4,8 g d'une huile.10 NHZ Chauffer au reflux 12 heures une solution hétérogène de 3,5 g (1 l,mmole) de 2-Bromo-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,665 g (0,6 mmole) de palladium tetrakis, 2,39 g (17 mmole) de K2CO3, et 3,03 g (14 mmole) de 4-Aminophény1boronate de pinacol dans 30 ml d'un mélange toluène/eau/éthanol (90/5/5). Concentrer le milieu réactionnel, le reprendre avec de l'AcOEt et le laver à l'eau. Extraire la phase organique puis la sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12 100%). On obtient 0,7g d'une poudre jaune. NH2 Agiter pendant 16 heures à TA une solution de 0,7 g (2,2 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)- 4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et de 2,21 ml (22 mmole) de soude 10N dans 10 ml de méthanol. Reprendre le milieu réactionnel dans l'eau et l'acidifier avec de l'acide acétique. Filtrer le précipité formé, laver à l'eau, puis sécher. On obtient 0,41 g de poudre. 8.3/ 2-(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle o F. 8.4/ Acide 2-(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique O F. HO 8.5/ 2-(4-Amino-phényl)-N-méthyl-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxamide NH2 Agiter à TA pendant 2 heures une solution de 0,4 g (1,4 mmole) d'acide 2-(4-Aminophényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique, 0,27 g (2,1 mmole) de DiPEA, 0,65 g (1,5 mmole) de BOP et 2,08 ml (1,5 mmole) d'une solution à 2M de méthylamine dans le méthanol. Laver le mélange réactionnel à l'eau, puis par une solution de Na2CO3 à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 98/2). On obtient 0,25g d'huile.

8.6/ N-[4-(5-méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényl]-thieno[2, 3-b] pyridine-2-carboxamide Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthylamine, 150 mg (0,5 mmole) de 2-(4-amino-phényl)-N-méthyl-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 98 mg de N-[4-(5-méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényl]-thieno[2, 3-b]pyridine-2-carboxamide. 40 41 Exemple 9 : N- f 4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-yl) -phénVllthienof2,3-blpvridine-2-carboxamide (composé n° 49) 9.1/ 2-Chloro-4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-pentanoate d'éthyle F F O O Ajouter goutte à goutte à TA 6,18 ml (70 mmol) de chlorure de sulfuryle, sur une solution de 15 g (64 mmol) de pentafluoropropionyle acétate d'éthyle préalablement solubilisé dans 150 ml de CHzCIz. Agiter le mélange 2 heures à TA, puis laver par 50 ml d'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. On obtient 16,1 g d'une huile qui sera utilisé extemporanément dans l'étape suivante. 9.2/ 2-Amino-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle O F F F F « O I Chauffer au reflux 4 heures une solution de 16,5 g (61,5 mmole) de 2-Chloro-4,4,5,5,5- pentafluoro-3-oxo-pentanoate d'éthyle et de 4,21 g (55,4 mmole) de thiourée dans 50 ml d'éthanol. Concentrer le mélange à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CHzCIz/MeOH 99/1). On obtient 4,2 g d'une poudre blanche.

9.3/ 2-Bromo-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle sV Br Saturer par HBr gaz à T <25°C une solution de 2 g (6,9 mmole) de 2-Amino-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de CHC13. Ajouter goutte à goutte 1,38 ml (55 mmole) de brome à TA, puis 1,39 ml (10 mmole) de nitrite d'isoamyle. Agiter pendant 5 heures à TA. Concentrer le mélange à sec, puis purifier le brut par 42 chromatoflash (heptane/CHzCIz 50/50). On obtient 2,3 g de 2-Bromo-4-pentafluoroéthylthiazole-5-carboxylate d'éthyle. 9.4/ 2-(4-Amino-phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle O F F F NH2 Chauffer au reflux pendant 12 heures une solution hétérogène de 2,3 g (6,5 mmole) de 2-Bromo-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,375 g (0,3 mmole) de palladium tetrakis, 1,347 g (10 mmole) de K2CO3, et 1,707 g (7,8 mmole) de 4-Aminophény1boronate de pinacol dans 50 ml d'un mélange toluène/eau /éthanol (90/5/5).

Concentrer le mélange à sec, puis reprendre dans l'AcOEt et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash CHzCIz/MeOH (97/3). On obtient 1,1 g d'une huile jaune.

9.5/ Acide 2-(4-Amino-phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylique o F, F F F NH2 Agiter pendant 16 heures à TA une solution de 1,1 g (3 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et de 3 ml de soude 10N dans 10 ml d' éthano 1. Reprendre le milieu avec de l'eau et acidifier par de l'acide acétique. Extraire la phase aqueuse avec de l'AcOEt, et laver à l'eau la phase organiques obtenue, sécher sur sulfate de sodium puis concentrer à sec. Cristallisé le produit dans l'isopropyl éther, puis filtrer et sécher. On obtient 0,75 g de poudre blanche. HO 9.6/ 2-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxamide 43 N H NH, Agiter pendant 3 heures à TA une solution de 0,38 g (1,1 mmole) d'acide 2-(4-Aminophényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylique, 0,22 g (1,7 mmole) de DiPEA, 0,55 g (1,2 mmole) de BOP, et 0,077 g (1,3 mmole) de cyclopropylamine dans 20 ml de CH2C12. Laver le milieu réactionnel à l'eau puis par une solution de Na2CO3 à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium puis concentrer à sec. Cristalliser le produit attendu dans l'isopropyl éther. Filtrer puis sécher la poudre obtenue. On obtient 0,37 g de poudre blanche. 9.7/ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-yl)-phényl] -thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthylamine, 188 mg (0,5 mmole) de 2-(4-amino-phényl)-N-cyclopropyl-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/methanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 124 mg de N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-yl)-phényl] -thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide.

Exemple 10: N-[444-cvclopropvlcarbamovl-3-isopropvl-pvrazol-1-vl)-phénvll-25 thieno[2,3-blpvridine-2-carboxamide (composé n° 32) HN 10.1/ N-cyclopropyl-3-Isopropyl-lH-pyrazole-4-carboxamide Mettre sous agitation 18 heures à TA 1,5 g (9,73 mmol) d'acide 3-Isopropyl-lH-pyrazole- 4-carboxylique, 0,82 ml (11,68 mmol) de cyclopropylamine, 4,73 g (10,7 mmol) de BOP, 3,4 ml (19,5 mmol) de DiPEA préalablement solubilisé dans 108 ml de Chlorure de méthylène. Reprendre le mélange réactionnel dans l'eau. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche. 10.2/ N-cyclopropyl-3-Isopropyl-l-(4-nitro-phényl)-1H-pyrazole-4-carboxamide ~N

N/ \ N Solubiliser dans 15 ml de méthanol 0,8 g (4,14 mmol) de N-cyclopropyl-3-Isopropyl-lH-pyrazole-4-carboxamide, 0,690 g (4,14 mmol) d'acide 4-nitro-phénylboronique et 0,33 g (2,28 mmol) d'oxyde cuivreux. Mettre sous agitation le mélange est à TA pendant 24 heures. Filtrer le minéral sur célite, puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12/MeOH 95/5). On obtient 0,43g de N-cyclopropyl-3-Isopropyl-l- (4-nitro-phényl)-1H-pyrazole-4-carboxamide. 10.3/ 1-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-3-isopropyl-lH-pyrazole-4-carboxamide NHZ Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau, en présence de 0,06 g de Pd/C 10%, 0,17g (0,54 mmol) de N-cyclopropyl-3-Isopropyl-1-(4-nitro-phényl)-1H-pyrazole-4-carboxamide dans 30 ml d'éthanol. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,17 g de produit brut.

10.4/ N-[4-(4-cyclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol-l-yl)-phényl]-thieno[2, 3-b] pyridine-2-carboxamide Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthylamine, 142 mg (0,5 mmole) de 1-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-3-isopropyl-lH-pyrazole-4-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/methanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 110 mg de N-[4-(4-cyclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol-l-yl)-phényl]-thieno[2, 3-b]pyridine-2-carboxamide. 1H RMN des composés des tableaux I et II Les déplacements 8 chimiques sont donnés en ppm. La numérotation des composés entre parenthèses fait référence à la numérotation des composés des Tableaux I et II. O H 45 5 composé n°48 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,33 - 1,43 (m, 2 H); 1,45 - 1,56 (m, 4 H); 2,41 (m, 6 H); 3,36 (t, 2 H); 7,55 (dd, 1 H); 7,95 - 8,08 (m, 4 H); 8,42 (s, 1 H); 8,47 (d, 1 H); 8,71 (d, 1 H); 8,82 (br. t, 1 H); 10,91 (s, 1 H)

composé n°49 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,49 - 0,56 (m, 2 H); 0,70 - 0,78 (m, 2 H); 2,78 - 2,87 (m, 1 H); 7,55 (dd, 1 H); 8,01 (q, 4 H); 8,42 (s, 1 H); 8,47 (d, 1 H); 8,71 (dd, 1 H); 9,01 (d, 1 H); 10,91 (s, 1 H) O avec R"2 = un atome d'hydrogène 2 ~F~n O N H (I'B) composé R3 Z/Z' n positio R'2 R'i MS LC n° n de F (MH+) (méthode) 1 H N/CH 0 - Et CH3 432 1,21 (TFA3) 2 H N/CH 0 - Et 529 1,17 (TFA3) 3 H N/CH 1 5-F Et 547 1,27 (TFA3) 4 H N/CH 0 - Et 557 1,35 (TFA3) composé R3 Z/Z' n positio R'z R'i MS LC n° n de F (MH+) (méthode) H N/CH 0 - Et ~N 557 1,29 (TFA3) 6 H HH/C 0 - Et 528 1,52 (TFA3) 7 H N/CH 0 - 541 1,35 (TFA3) 8 H N/CH 0 - i-Pr 543 1,59 (TFA3) 9 H N/CH 0 - 577 1,72 (TFA3) H N/N 0 - Et -CH3 433 1,42 (TFA3) 11 H N/N 0 - 542 1,36 (TFA3) composé R3 Z/Z' n positio R'z R'i MS LC n° n de F (MH+) (méthode) 12 H N/CH 0 - n-Pr 543 1,58 (TFA3) 13 6-NH2 N/CH 0 - Et -CH3 447 1,29 (TFA3) 14 H N/CH 0 - Et -CHz-i-Bu 488 1,96 (TFA3) 15 H N/CH 0 - Et 528 2,18 (TFA3) 16 H N/CH 0 - Et i-Pr 460 1,72 (TFA3) 17 H N/CH 0 - -CHz-i-Bu 536 2,34 (TFA3) 18 H N/CH 0 - i-Pr 508 2,15 (TFA3) 19 H N/CH 0 - 576 2,54 (TFA3) 20 H N/CH 0 - -CHz-i-Bu 500 1,82 (TFA3) 21 H N/CH 0 - i-Pr 472 1,59 (TFA3) 22 H N/CH 0 - 540 2,03 (TFA3) composé R3 Z/Z' n positio R'z R'i MS LC n° n de F (MH+) (méthode) 23 H CH/C 0 - Et i-Pr 459 1,72 (TFA3) H 24 H N/CH 0 - Et -CH2CH20H 462 3,08 (NEUTRE) 25 H N/CH 0 - Et -CH2CH20CH3 476 3,4 (NEUTRE) 26 H N/CH 0 - Et s~ 563 3,02 (NEUTRE) 0 27 H N/CH 0 - Et o 579 3,26 (NEUTRE)) * Et : éthyle ; n-Bu : n-butyle ; i-Bu : isobutyle ; n-Pr : n-propyle ; i-Pr : isopropyl R~ composé n° R3 L X-Z3 MS (MH+) LC (méthode) /z ,z2 Rz Y 28 H - // H 475 1,03 (TFA3) o o 29 H ,N\ 446 1,46 (TFA3) avecn=0 composé n° R3 L R~ MS (MH+) LC (méthode) X-Z3 /Z1~,ZZ Rz Y N / 30 H N/ 548 1,32 (TFA3) s N 31 H N 560 1,89 (TFA3) N/ H S ~ N CF, 32 H O 446 1,41 (TFA3) H N 33 H O 445 0,46 (TFA3) ~N composé n° R3 L R~ MS (MH+) LC (méthode) X-Z3 /z /z2 Rz Y N 34 H H 517 1,5 (TFA3) N 35 H o 491 1,42 (TFA3) o 36 H // H 0 505 1,34 (TFA3) p o 37 H o oH 491 1,28 (TFA3) o 38 H - o 503 1,35 (TFA3) o composé n° R3 L R~ MS (MH+) LC (méthode) X-Z3 /Z~,ZZ Rz 1Y 39 H - o OH 491 1,26 (TFA3) 0 40 H _ O 463 1,68 (TFA3) N s H N CF3 - ~ U 41 H s 559 2,29 (TFA3) N CF3 -6- U 42 NH2 s H 504 1,54 (TFA3) CF3 N H 43 H Ào~ 434 1,87 (TFA3) 0 composé n° R3 I R~ MS (MH+) LC (méthode) X-ZS /z ,z2 Rz Y 44 H - // H 474 2,09 (TFA3) o Nom\ o 45 H H 406 1,67 (TFA3) À o~ Nom/ o 46 H HN 404 1,59 (TFA3) )o~ / o 47 H _ N 503 1,38 (TFA3) H~ N N 48 H _N~ 610 3,42 (Neutre) S H N CF2CF3 composé n° R3 L R~ MS (MH+) LC (méthode) X-Z3 /z ,z2 R2 Y 49 H O\ 539 3,57 (neutre) s H N CF2CF3 50 H O\ 489 1,79 (TFA3) s H N CF3 51 NH2 -6-H 490 1,15 (TFA3) o O 52 -6- _ o~ ~ 478 1,43 (TFA3) NH2 N s H N CF3 ligne une liaison covalente simple Les composés des Tableaux I et II (la numérotation des composés entre parenthèses fait référence à la numérotation des composés des Tableaux I et II) ont pour nom chimique (obtenus à partir du logiciel Autonome ^ N- [446- éthylamino -5 -méthylcarbamo yl-pyridin-2-yl)-phényl]thieno [2,3 -b]pyridine-2- carboxamide (composé n°1) ^ N-{4-[6-éthylamino-5-(2-pipéridin-l-yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl] -phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°2) ^ N-{4-[6-éthylamino-5-(2-pipéridin-l-yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl] -2-fluorophényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°3) ^ N-{4-[5-(1,1-diméthyl-2-pipéridin-l-yl-éthylcarbamoyl) -6-éthylamino-pyridin-2-yl]-phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°4) ^ N-{4-[6-éthylamino-5-(2-méthyl-2-piperidin-l-yl-propylcarbamoyl) -pyridin-2-yl]-phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°5) ^ N-[3'-éthylamino-4'-(2-pipéridin-l-yl-éthylcarbamoyl)-biphényl-4-yl]thieno [2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°6) ^ N-{4-[6-cyclopropylamino-5-(2-pipéridin-1-yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl] -phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°7) ^ N-{4-[6-isopropylamino-5-(2-pipéridin-l-yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl] -phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°8) ^ N-{4-[6-phénylamino-5-(2-pipéridin-l-yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl] -phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°9) ^ N- [444- éthylamino -5 -méthylcarbamo yl-pyrimidin-2-yl)-phényl]thieno [2,3 -b]pyridine-2-carboxamide (composé n°10) ^ N- [444- éthylamino -5 -méthylcarbamo yl-pyrimidin-2-yl)-phényl]thieno [2,3 -b]pyridine- 2-carboxamide (composé n°11) ^ N-{4-[5-(2-pipéridin-1-yl-éthylcarbamoyl)-6-propylamino-pyridin-2-yl] -phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°12) ^ N-[4-(6-éthylamino-5-méthylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phényl]6-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°13) ^ N-{4-[6-éthylamino-5-(3-méthyl-butylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-phényl}thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°14) ^ N-{4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-6-éthylamino-pyridin-2-yl]-phényl} thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°15) ^ N-[4-(6-éthylamino-5-isopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phényl] thieno [2,3 -b]pyridine-2-carboxamide (composé n°16) ^ N- {4- [5 -(3 -méthyl-butylcarb amo yl)-6-phénylamino-pyridin-2-yl]-phényl}thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°17) ^ N- [4-(5-isopropylcarbamoyl-6-phénylamino -pyridin-2-yl)-phényl] thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°18) ^ N-{4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-6-phénylamino-pyridin-2-yl]-phényl} thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°19) ^ N-{4-[6-cyclopropylamino-5-(3-méthyl-butylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-phényl} thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°20) ^ N- [4-(6-cyc lopropylamino -5 -isopropylcarbamo yl-pyridin-2-yl)-phényl] thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°21) ^ N- {4- [5 -(2-cyclo hexyl-éthylcarb amo yl)-6-cyc lopropylamino -pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°22) ^ N-(3 '-éthylamino-4'-isopropylcarbamo yl-biphényl-4-yl) thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°23) ^ N-{4-[6-éthylamino-5-(2-hydroxy-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-phényl} thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°24) ^ N-{4-[6-éthylamino-5-(2-méthoxy-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-phényl} thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°25) ^ N-{4-[6-(éthylamino)-5-{[2-(1-oxidothiomorpho lin-4-yl)éthyl]carbamoyl}pyridin-2-yl]phényl}thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide (composé n°26) ^ N-{4-[5-{[2-(1,l-dioxidothiomorpho lin-4-yl)éthyl]carbamoyl}-6-(éthylamino)pyridin- 2-yl]phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°27) ^ N-{4-[5-(2-pipéridin-l-yl-éthylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl}-thieno[2, 3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°28) ^ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-phényl]-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°29) ^ N-{4-[4-butyl-5-(2-pipéridin-l-yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yl]-phényl} -thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°30) ^ N-{4-[5-(2-pipéridin-l-yl-éthylcarbamoyl)-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl] -phényl}- thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°31) ^ N-[4-(4-cyclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol-l-yl)-phényl]-thieno[2, 3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°32) ^ N-[445-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-1H-pyrrol-3-yl)-phényl]-thieno[2, 3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°33) ^ N-{4-[1-isopropyl-5-(2-pipéridin-l-yl-éthylcarbamoyl)-1H-pyrazol-3-yl] -phényl}-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°34) ^ N-{4-[5-(2-diisopropylamino-éthylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl}-thieno[2, 3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°35) ^ N-(4-{5-[2-(4-méthoxy-pipéridin-1 -yl)-éthylcarbamoyl]-furan-2-yl}-phényl)-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide (composé n°36) ^ N-(4-{5-[2-(3-hydroxy-pipéridin-1 -yl)-éthylcarbamoyl]-furan-2-yl}-phényl)-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide (composé n°37) ^ N-{4-[5-(4-pipéridin-l-yl-buylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl}-thieno[2,3-b] pyridine- 2-carboxamide (composé n°38) ^ N-(4-{5-[2-(4-hydroxy-pipéridin-1 -yl)-éthylcarbamoyl]-furan-2-yl}-phényl)-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide (composé n°39) ^ N- [4-(5-méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényl]-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°40) ^ N-{4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl] -phényl}-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°41) ^ N- [4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényl] -6-amino- thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°42) ^ N- {4- [5 -(3 -méthyl-butylcarb amo yl)-furan-2-yl]-phényl}-thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°43) ^ N-{4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl}-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide (composé n°44) ^ N- [4-(5-isopropylcarbamoyl-furan-2-yl)-phényl]-thieno [2,3 -b]pyridine-2-carboxamide (composé n°45) ^ N- [4-(5-cyclopropylcarbamoyl-furan-2-yl)-phényl]-thieno [2,3 -b]pyridine-2- carboxamide (composé n°46) ^ N-{4-[1-éthyl-5-(2-pipéridin-l-yl-éthylcarbamoyl)-1H-pyrazol-3-yl]-phényl} - thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°47) ^ N-{4-[4-p entafluoroéthyl-5-(2-pipéridin-1 -yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yl]-phényl}-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide (composé n°48) ^ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-yl)-phényl] -thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°49)

Les composés décrits dans les Tableaux I et II ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Ils ont été testés in vitro sur la lignée tumorale HCT116 (ATCC-CCL247). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl) -2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64(4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. La concentration en composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire est notée CI50.

Pour les composés des Tableaux I et II, on trouve une CI50 inférieure ou égale à 1000 nM (1 µM), de préférence une CI50<500 nM, et encore plus préférentiellement une CI50<100 nM, sur la lignée HCT116.

Le tableau III suivant illustre la valeur individuelle de CI50 pour certains composés spécifiques de formule générale (I) selon l'invention. Dans ce tableau II, les numéros des composés indiqués correspondent aux numéros de composés précisés dans les tableaux I et II.

Tableau III Composé n° CI50 (en nM) sur la lignée HCT116 1 24,4 2 2 3 473 4 6,9 5 18 6 14,4 Composé n° CI50 (en nM) sur la lignée HCT116 7 16,2 8 22,4 9 41,4 10 335 11 296 12 27,1 13 43 14 47 15 996 16 31 17 201 18 85 19 146 20 524 21 115 22 597 28 2,4 29 12,4 30 0,25 31 0,58 32 17 33 23 34 0,06 35 4,85 36 15,2 37 49,3 38 0,96 39 52,1 40 4,7 41 42 Composé n° CI50 (en nM) sur la lignée HCT116 42 4,85 43 42,9 44 248 45 1000 46 38,3 47 1,87 50 12 51 68 52 6,56

Claims

REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) : (1) dans laquelle : - D représente un cycle aromatique ou hétéroarornatique à 5 ou b chaînons; - RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre : o un atome d'hydrogène, 10 o un groupe (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C4)alcoxy, o un groupe -CF3, o un groupe -CF2CF3, o un groupe NRaRb, 15 o un groupe -CO-NRaRb, avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle, phényle ou (C3-C6)cycloalkyle, ledit groupe (CI-C6)alkyle étain éventuellement substitué par : 20 . un ou plusieurs groupes hydroxy, (CI-C4)alcoxy, (C3- C6}cycloalkyle, ou. un groupe NR.Rd dans lequel Rç et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés 25 un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec' q° 0, 1 ou 2, ledit groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, (C1-C6)alkyle ou (C1-C6)alcoxy, Etant entendu qu'au moins l'un de RI ou R2 est différent d'un atome d'hydrogène ; - R3 représente au moins un substituant du noyau thieno[2,3-b]pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (C1-C4)alkyle et un groupe NReRf dans lequel Re et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - n est un entier valant 0, 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor 10 attaché(s) au noyau phényle central ; - L représente fine liaison covalente simple ; à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
2. Composé selon la revendication 1 dans lequel D(RIXR2) représente : 15 - un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons de formule (A) qui suit : R1 _ / X--Z3 z O~Z2 R2 (A) Dans lequel : - RI et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (1), et - X, Y, Zl, Z2, Z3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hétéroatome choisi . 20 parmi un azote, un soufre. ou un oxygène ou bien un atome de carbone, plus particulièrement ils forment ensemble un thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle ; Ou 25 , - un cycle aromatique ou hétéroaromatique à 6 chaînons de formule (B) qui suit :s z i /\Z~\ Rs Dans lequel : - RI et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (1), et - Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical -CH-, plus particulièrement Z' représente --CH- et Z représente un atome d'azote ; à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
3. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau thieno[2,3-b]pyridine ; à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
4. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau thieno[2,3-b]pyridine ; à l'état de base ou d'un sel' d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
5. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe NH2; à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un 20 solvat. b. Composé selon l'une des revendications précédente de formule (IA) qui suit : 2 R3 6 '7 dans laquelle RI, R2, R3, L et n sont tels que définis pour le composé de formulegénérale (1) et X, Y, Zl, Zz et Z3 sont tels que définis pour le groupe (A) selon la revendication 2 ; à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 7. Cornposé de formule (IA) selon la revendication 6 dans laquelle le cycle hétéroaromatique à 5 chaînons représente un cycle thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle ; à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 8. Composé de formule (IA) selon l'une quelconque des revendications 6 à 7 dans laquelle n est égal à-0 ; à l'état, de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 9. Composé de formule (IA) selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 dans 15 laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 10. Composé de formule (IA) selon la revendication 6 dans laquelle : X, Y, Zl, Zi et Z3 forment un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons choisis parmi 20 un thiazolyle, furanyle; pyrrolyle et pyrazolyle ; R3 représente un atome d'hydrogène ; L représente une liaison covalente simple ; n représente 0 ; et RI et R2 représentent indépendamment l'un dé l'autre : 25 0 un atome d'hydrogène, o un groupe (CI-Cb)alkyle, un groupe -CF3, o un groupe -CO-NRaRb , avec R, et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène 30 ou un groupe (CI-C6)alkyle, ledit groupe (CI-C6)alkyle étant substitué par un groupe NRGRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle ;étant entendu que l'un au moins de R1 ou R2 est différent d'un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 11. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 de formule OB) qui suit R3 8 N7 (IB)Dans laquelle RI, R2, R3, L et n sont tels que définis pour le composé de formule (1) et Z' et Z sont tels que définis pour le groupe (B) dans la revendication 2 ; à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un 10 solvât. 12. Composé selon la revendication précédente, de formule (PB) qui suit : O. dans laquelle - Z, Z' sont tels que défini dans le groupe (B) ou le composé de formule (IB) ou (I'B), 15 n et R3 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (I) ; - R' i représente : - un groupe (C,-C6)alkyle, éventuellement. substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C4)alcoxy ; o un groupe (C3-C6)cycloalkyie ; 20 o un groupe NRdRd dans lequel Re et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupé -S(0)q avec q=1 ou 2, ledit groupe (C4- (1'B)C6)hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou (CI-C6)alcoxy ; -.R'2 représentant un groupe (CI-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, ou un phényle ; et -R"2 représentant un atome d'hydrogène; 13. Composé selon la revendication précédente dans lequel Z' représente un groupe -CH-et Z représente N. 14. Procédé de préparation d'un composé de formule (D selon la revendication 1, consistant à faire réagir un composé P i avec un composé P2 via un couplage de type Suzuki comme suit : OK B-OK' (1) PI Hal Où Hal représente un atome d'halogène tel que le chlore, brome ou iode, K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par au moins un groupe (Ct-C4)alkyle ou auquel éventuellement est accolé sur deux atomes de carbone consécutifs dudit cycle un groupe phényle, et RI, R2, R3, L, D et n sont tels que définis en revendication 1 pour le composé de forrnule générale (1), en présence d'un complexe de palladium en milieu basique, à une température comprise entre 50 et 120°C. 15. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 13. 16. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'un des revendications 1 à 13 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 17. Composé selon l'une des revendications 1 à 13 pour son utilisation pour le traitement ou la prévention d'un cancer.