JP5249776B2 - 過剰増殖性疾患および血管新生と関連する疾患を処置するために有用な置換された4−アミノ−ピロロトリアジン誘導体 - Google Patents

過剰増殖性疾患および血管新生と関連する疾患を処置するために有用な置換された4−アミノ−ピロロトリアジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は新規ピロゾロトリアジン(pyrrozolotriazine)化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物、ならびに唯一の薬剤としてもしくは他の有効成分と組み合わせて、過剰増殖性疾患および/もしくは血管新生疾患を処置するためのこれらの化合物もしくは組成物の使用に関する。
癌は組織の異常な増殖に起因する疾患である。ある種の癌は局所組織に浸潤しそしてまた遠隔臓器に転移もする可能性を有する。この疾患は、多種多様な異なる臓器、組織および細胞タイプにおいて発症し得る。従って、「癌」という用語は1000を超える異なる疾患の一群をさす。
2002年に世界中で440万人を超える人々が乳癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌もしくは前立腺癌と診断され、そして250万人を超える人々がこれらの深刻な疾患で死亡した(非特許文献1)。米国だけで、125万を超える新規症例そして500,000を超える癌による死亡が2005年に予測された。これらの新規症例の大部分は、結腸(〜100,000)、肺(〜170,000)、乳房(〜210,000)および前立腺(〜230,000)の癌であると予想された。癌の発生率および罹患率は両方とも、1.4%の平均増加率を示して、今後10年間にわたって約15%増加すると予測される(非特許文献2)。
癌の処置は2つの主要なタイプ、治癒的もしくは緩和的のいずれかのものである。癌の主要な治癒的治療は、手術および放射線である。これらの選択肢は、一般に、癌が初期の限局性段階で見いだされる場合にのみ成功する(非特許文献3)。いったん疾患が局所進行癌もしくは転移性癌に進行すると、これらの治療は効果がより低く、そして治療の目的は症状の緩和および良好な生活の質を維持することを目指す。いずれかの処置形態における最も一般的な処置プロトコルは、手術、放射線療法および/もしくは化学療法の組み合わせを含む。
細胞毒性薬(腫瘍縮小剤としても知られている)は、治癒的処置としてまたは延命するかもしくは症状を緩和する目的で、癌の処置において使用される。細胞毒性薬は、ネオアジュバント処置として(腫瘍を縮小することを目的とする初期化学療法、それにより手術および放射線のような局所治療をより有効にする)もしくはアジュバント化学療法として(手術および/もしくは限局性治療と併せてもしくはその後に使用する)、放射線療法および/もしくは手術と組み合わせることができる。異なる薬剤の組み合わせは単一の薬剤より有効であることが多く:それらは増大した反応、薬剤耐性の減少した発生および/もしくは増加した生存というある種の腫瘍における利点を提供することができる。多数の癌の処置における組み合わされた細胞毒性薬処方計画の使用が非常に一般的であるのは、これらの理由による。
現在使用中の細胞毒性薬は、増殖を阻止しそして細胞死を誘導するために異なる機序を用いる。それらは一般にそれらの作用機序に基づいて以下の群に分類することができる:微小管の重合もしくは脱重合を妨げる微小管モジュレーター(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビノレルビン);ヌクレオシドアナログおよび重要な細胞代謝経路の他の阻害剤を包含する代謝拮抗剤(例えば、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキセート);DNAと直接相互作用する薬剤(例えば、カルボプラチン、シクロホスファミド);DNAポリメラーゼおよびトポイソメラーゼIIを妨げるアントラサイクリン系DNAインターカレーター(例えば、ドキソルビシン、エピルビシン);ならびにトポイソメラーゼIIおよびI酵素活性の非アントラサイクリン系阻害剤(例えば、トポテカン、イリノテカンおよびエトポシド)。異なる細胞毒性薬は異なる作用機序によって作用するが、それぞれ一般に腫瘍の少なくとも一時的な縮小をもたらす。
細胞毒性薬は、癌と闘うことにおいて使用する癌専門医の軍備における重要な要素であり続ける。後期第II相および第III相臨床試験を現在受けている薬剤の大部分は、既知の作用機序(チューブリン結合剤、代謝拮抗剤、DNAプロセシング)に、そして既知の薬剤種(例えばタキサンもしくはカンプトテシン)における漸進的な改善に集中している。新規機序に基づく少数の細胞毒性薬が、最近現れた。これらの細胞毒性薬の作用形態には、DNA修飾に関与する酵素[例えば、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)]の阻害、微小管運動および細胞周期の進行に関与するタンパク質(例えば、キネシン、オーロラキナーゼ)の阻害、ならびにアポトーシス経路の新規誘導物質(例えばbcl−2阻害剤)が包含される。
インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床設定における抗腫瘍活性との間の関連は、当該技術分野においてよく確立されている。例えば、タキソール(非特許文献4)、タキソテール(非特許文献5)およびトポイソメラーゼ阻害剤(非特許文献6)の治療有用性。
細胞は、クロマチンと呼ばれる高次複合体をとることによりそれらのDNAを保護する。クロマチン凝縮は有糸分裂およびアポトーシスにより誘導される細胞死の間に明らかであり、一方、クロマチン脱凝縮は複製、修復、組換えおよび転写のために必要である。ヒストンは、DNA凝縮の調節に関与するDNA結合タンパク質のいくつかの中にあり;そしてヒストン尾部の翻訳後修飾は、細胞周期の間に起こる動的凝縮/脱凝縮において中心的役割を果たす。ヒストンH3の尾部のリン酸化は、転写および細胞分裂の両方に関与する(非特許文献7)。多数のプロテインキナーゼはヒストンH3をリン酸化することが報告されており、そしてこれらのキナーゼはシグナル伝達および有糸分裂キナーゼの両方として機能する。
細胞毒性薬は、進行した充実性腫瘍を有する患者を処置する方法の最前線にとどまるが、それらの限られた効能および低い治療指数は重大な副作用をもたらす。さらに、癌の基礎研究は、腫瘍の進行の中心となる特定の機序に基づく毒性のより低い治療の検討をもたらしている。そのような研究は、癌患者の生活の質の改善を有する有効な治療をもたらすことができる。このようにして、細胞増殖抑制剤と呼ばれる新しい種類の治療薬が現れている。細胞増殖抑制剤は腫瘍安定化へのそれらの作用を導き、より限られたそして悪化させることがより少ない副作用プロフィールと一般に関連する。それらの開発は、癌の進行に関与する特定の遺伝子変化の同定ならびにチロシンキナーゼおよびセリン/トレオニンキナーゼのような癌において活性化されるタンパク質の理解によって起こる。
腫瘍細胞標的の直接的阻害に加えて、細胞増殖抑制剤は腫瘍血管新生のプロセスを阻止するために開発されている。このプロセスは、継続する栄養を支えそしてそれ故に腫瘍増殖を促進するのを助けるために既存のそして新たな血管を腫瘍に供給する。血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)、線維芽細胞増殖因子1(FGFR1)およびTie2を包含する重要なチロシンキナーゼ受容体は、血管新生を調節することが示されており、そして非常に魅力的な薬剤標的として浮上している。
1〜2mmのサイズを超える進行性腫瘍増殖を支えるために、腫瘍細胞は線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、細胞外マトリックスタンパク質および可溶性因子からなる支持構造、機能性間質を必要とすることが認識されている(非特許文献8)。腫瘍はPDGFおよびトランスフォーミング増殖因子−ベータ(TGF−ベータ)のような可溶性増殖因子の分泌によって間質組織の形成を誘導し、それは今度は線維芽細胞増殖因子(FGF)、上皮増殖因子(EGF)および血管内皮増殖因子(VEGF)のような宿主細胞による相補的(complimentary)因子の分泌を刺激する。これらの刺激因子は新しい血管の形成、すなわち血管新生を誘導し、それは腫瘍に酸素および栄養物をもたらし、そしてそれが増殖することを可能にし、そして転移の経路を提供する。間質形成を抑制することを目的とするいくつかの治療は、多種多様な組織学的タイプからの上皮腫瘍の増殖を抑制すると考えられる(非特許文献9;非特許文献10;非特許文献11)。しかしながら、血管新生プロセスおよび腫瘍の進行に関与する複雑な性質および多数の増殖因子のために、単一の経路を標的とする薬剤は限られた効能を有し得る。宿主間質において血管新生を誘導するために腫瘍によって利用される多数の重要なシグナル伝達経路に対する処置を提供することが望ましい。これらには、間質形成の強力な刺激因子、PDGF(非特許文献12)、線維芽細胞および内皮細胞の走化性因子およびマイトジェン、FGF、ならびに脈管形成の強力な調節因子、VEGFが包含される。
胚発生およびいくつかの血管新生依存性疾患の両方における血管新生および脈管形成の主要な調節因子は、血管内皮増殖因子(VEGF;血管透過性因子、VPFとも呼ばれる)である。VEGFは、選択的RNAスプライシングのためにホモダイマー形態で存在するマイトジェンのアイソフォームのファミリーを表す。VEGFアイソフォームは、血管内皮細胞に非常に特異的であることが報告される(総説には:非特許文献13;非特許文献14を参照)。
VEGF発現は低酸素症により(非特許文献15)、ならびにインターロイキン−1、インターロイキン−6、上皮増殖因子およびトランスフォーミング増殖因子のような様々なサイトカインおよび増殖因子により誘導されることが報告される。これまで、VEGFおよびVEGFファミリーメンバーは、3つの膜貫通受容体チロシンキナーゼ(非特許文献16)、VEGF受容体−1(flt−1(fms様チロシンキナーゼ−1)としても知られている)、VFEFR−2(キナーゼインサートドメイン含有受容体(KDR)としても知られている;KDRのマウスアナログは胎児肝臓キナーゼ−1(flk−1)として知られている)およびVEGFR−3(flt−4としても知られている)の1つもしくはそれ以上に結合することが報告されている。KDRおよびflt−1は、異なるシグナル伝達特性を有することが示されている(非特許文献17;非特許文献18)。例えば、KDRは無傷細胞において強いリガンド依存性チロシンリン酸化を受け、一方、flt−1は弱い応答を示す。例えば、KDRへの結合は、VEGFに媒介される生物学的応答の全範囲の誘導のための重要な必要条件であると考えられる。
インビボで、VEGFは脈管形成において中心的役割を果たし、そして血管新生および血管の透過化を誘導する。無秩序なVEGF発現は、異常な血管新生および/もしくは過透過性プロセスを特徴とする多数の疾患の発症に寄与する。いくつかの薬剤によるVEGFに媒介されるシグナル伝達カスケードの調節は、異常な血管新生および/もしくは過透過性プロセスの制御のための有用な方法を提供できると考えられる。
血管内皮増殖因子(VEGF、VEGF−C、GEGF−D)およびそれらの受容体(VEGFR2、VEGFR3)は腫瘍血管新生だけでなく、リンパ管形成の重要な調節因子でもある。VEGF、VEGF−CおよびVEGF−Dは、主に腫瘍増殖の期間中にそしてしばしば実質的に増加したレベルで、大部分の腫瘍において発現される。VEGF発現は低酸素症、サイトカイン、rasのような癌遺伝子により、もしくは腫瘍抑制遺伝子の不活性化により刺激される(非特許文献19;非特許文献20)。
VEGFの生物学的活性は、それらの受容体への結合によって媒介される。VEGFR3(Flt−4とも呼ばれる)は、正常な成体組織においてリンパ管内皮上に主に発現される。VEGFR3機能は新しいリンパ管形成に必要とされるが、既存のリンパ管の維持には必要とされない。VEGFR3はまた、腫瘍において血管内皮上でもアップレギュレーションされる。最近、VEGFR3のリガンド、VEGF−CおよびVEGF−Dが、哺乳類におけるリンパ管形成の調節因子として同定されている。腫瘍に関連するリンパ管形成因子により誘導されるリンパ管形成は、腫瘍への新たな管の成長を促進することができ、体循環への腫瘍細胞アクセスを与える。リンパ管に浸潤する細胞は、胸管を介して血流へのそれらの道を見出し得る。腫瘍発現研究は、原発腫瘍が広がる(例えば、リンパ節転移、リンパ浸潤、二次転移および無病生存)能力に直接関係する臨床病理学的因子とVEGF−C、VEGF−DおよびVEGFR3発現との直接比較を可能にしている。多くの場合において、これらの研究は、リンパ管形成因子の発現と原発充実性腫瘍が転移する能力との間の統計的相関関係を示す(非特許文献21;非特許文献22;非特許文献23;非特許文献24;非特許文献25;非特許文献26)。
低酸素症は、悪性細胞におけるVEGF生産の重要な刺激であるように思われる。p38MAPキナーゼの活性化は、低酸素症に応答した腫瘍細胞によるVEGF誘導に必要とされる(非特許文献27;非特許文献28)。VEGF分泌の調節を介した血管新生におけるその関与に加えて、p38MAPキナーゼは悪性細胞浸潤、ならびにコラゲナーゼ活性およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター発現の調節を介した異なる腫瘍タイプの移動を促進する(非特許文献29;非特許文献30;非特許文献31;非特許文献32)。さらに、VEGFはヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)において細胞外シグナル調節プロテインキナーゼ(ERK)を活性化する(非特許文献33)。
VEGF−VEGFR2シグナル伝達経路は、血管新生の重要な調節因子として詳細に特性化されている。VEGFR2(Flk−1)を欠くマウスは血管系をほとんど完全に欠いており、そして内皮細胞がほとんどない(非特許文献34)。VEGFは内皮細胞の強力なマイトジェンであり、血管新生発芽を促進し、そして血管透過性を増加する(非特許文献35に概説される)。可溶性VEGFR2の投与は、多種多様な腫瘍の増殖を抑制する(非特許文献36、非特許文献37、非特許文献38)。同様に、VEGF(非特許文献39)もしくはVEGFR2(非特許文献40)に対する中和抗体、ならびにVEGFアンチセンス(非特許文献41)は、インビボで腫瘍増殖を抑制する。さらに、VEGFR2の小分子阻害剤は、前臨床異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖を抑制することが示されており(非特許文献42に概説される)、そして臨床試験において試験されている。VEGFに対するモノクローナル抗体(AvastinTM)は、進行結腸癌の処置のために他の抗癌剤と組み合わせた使用について最近認可された。
Ang−Tie2シグナル伝達経路もまた、特に血管のリモデリングおよび安定化に関して、血管形成において重要な役割を果たす。Tie2の主要リガンド、アンジオポエチン−1およびアンジオポエチン−2(Ang1およびAng2)は異なる活性を有する。Ang1はTie2アゴニストであり、血管成熟および安定性を促進するが、Ang2は組織および増殖因子の状況に依存する多様な活性を有する部分Tie2アゴニスト/アンタゴニストである(非特許文献35)。VEGFの局所濃度が低い場合、Ang2は血管退縮を促進し、一方、VEGF濃度が高い領域において、Ang2は血管不安定化および分枝を誘導する(非特許文献43)。この後者の状況は、活発な腫瘍血管新生中の状況であると思われる。Ang1は、内皮細胞生存(非特許文献44、非特許文献45)および移動(非特許文献46)を調節することが示されている。腫瘍血管新生におけるAng−Tie2シグナル伝達の役割は、可溶性Tie2の投与を伴う多数の異種移植片腫瘍研究により裏付けられる。可溶性Tie2による腫瘍増殖の有意な抑制は、WIBC−9およびMC−5ヒト乳房腫瘍(非特許文献36)、C26結腸およびTS/A乳房腫瘍、R3230AC乳房腫瘍(非特許文献47)、A375v黒色腫(非特許文献48)、ならびに4T1マウス乳房およびB16F10.9マウス黒色腫腫瘍において認められた。
血管新生におけるFGF−FGFR1シグナル伝達経路の中心的役割は、確立している。FGFファミリーには、異なる遺伝子から発現されそして異なった活性を有する22のメンバーが包含される(非特許文献49)。哺乳類の発生中に、FGF1およびFGF2は脈管形成を受けている組織において分枝形態形成を調節する。FGFの投与は、虚血組織において新脈管形成を促進することができる(非特許文献50、非特許文献51)。FGFR1は、同様の親和性でFGF1およびFGF2に結合する(非特許文献52)。FGF−FGFR1経路はまた、様々な腫瘍タイプにおいても血管新生と関連している。FGF2は、前立腺癌(非特許文献53)および黒色腫(非特許文献54)における血管新生の重要な調節因子である。さらに、FGFR1のアンチセンスターゲッティング(非特許文献55)もしくは抗−FGF2抗体(非特許文献56)は、ヒト黒色腫における腫瘍増殖および血管新生を抑制する。同様に、可溶性FGFRの発現はマウスにおける自然発生膵臓腫瘍(非特許文献57)、ならびに異種移植した膵臓腫瘍(非特許文献58)の増殖を減少させる。ヒト乳房腫瘍(非特許文献59)および膀胱癌(非特許文献60)におけるFGFR1遺伝子の過剰発現および増幅が報告されており、一方、活性化キメラキナーゼをもたらすFGFR1の転座がリンパ腫(非特許文献61)および慢性骨髄性白血病(CML、非特許文献62)で骨髄増殖性疾患において同定されている。
FGFによるFGFR1の活性化は、MAPK/ERKおよびPI3K/Akt経路の両方を誘導する。マイトジェンではないAng1と対照的に、FGFはMAPK/ERK経路によって細胞増殖を刺激する(非特許文献63)。FGFR1の活性化はアダプタータンパク質FRS2およびGRB2の動員をもたらし、それらはSOSを原形質膜に集め、RASの活性化を導く(非特許文献64)。続いてRAF、MEK、次にERKを活性化する活性化RASは、細胞増殖をもたらす。p38MAPKの活性化もまた、FGFに誘導される細胞増殖に関与することが報告されている(非特許文献65)。活性化FGFR1へのGRB2の動員はまたGab1も集め、それはPI3K/Akt経路を誘導し(非特許文献66)、そして細胞生存を促進する。細胞生存へのAktのこの効果は、一つにはmTORおよびp70S6Kによって媒介される(非特許文献61)。細胞移動へのFGFの効果は、一つにはERK活性化およびc−Fesにより媒介されることが示されている(非特許文献67に概説される)。
PDGFは、傍分泌の形で多数の腫瘍により分泌されそして線維芽細胞、平滑筋および内皮細胞の増殖を促進し、間質形成および血管新生を促進すると考えられる間質形成の別の重要な調節因子である。PDGFは、最初はサル肉腫ウイルスのv−sis癌遺伝子産物として同定された(非特許文献68)。該増殖因子は、それらの一次アミノ酸配列において60%の相同性を共有するAもしくはB鎖と呼ばれる2本のペプチド鎖で構成される。これらの鎖はジスルフィド架橋されてAA、BBもしくはABホモ−もしくはヘテロダイマーのいずれかからなる30kDaの成熟タンパク質を形成する。PDGFは血小板において高レベルで存在し、そして内皮細胞および血管平滑筋細胞により発現される。さらに、PDGFの生産は、血管新生が不十分な腫瘍組織において見い出されるもののような低酸素条件下でアップレギュレーションされる(非特許文献69)。PDGFは1106アミノ酸の124kDa膜貫通チロシンキナーゼ受容体、PDGF受容体に高い親和性で結合する(非特許文献70)。PDGFRは、それらのアミノ酸配列において全体で30%の相同性そしてそれらのキナーゼドメイン間で64%の相同性を有するホモ−もしくはヘテロダイマー鎖として存在する(非特許文献71)。PDGFRは、VEGFR2(KDR)、VEGFR3(Flt4)、c−KitおよびFLT3を包含するスプリットキナーゼドメインを有するチロシンキナーゼ受容体のファミリーのメンバーである。PDGF受容体は主に線維芽細胞、平滑筋細胞および周皮細胞上で、そしてより少ない程度にニューロン、腎臓メサンギウム、ライディッヒ、および中枢神経系のシュワン細胞上で発現される。受容体に結合すると、PDGFは受容体二量化を誘導し、そして受容体のキナーゼ活性を増加するチロシン残基の自己およびトランスリン酸化を受け、そしてSH2タンパク質結合ドメインの活性化によって下流エフェクターの動員を促進する。PI−3−キナーゼ、ホスホリパーゼC−ガンマ、srcおよびGAP(p21−rasのGTPアーゼ活性化タンパク質)を包含する多数のシグナル伝達分子は、活性化PDGFRと複合体を形成する(非特許文献72)。PI−3−キナーゼの活性化を介して、PDGFはRhoシグナル伝達経路を活性化して細胞運動および移動を誘導し、そしてGAPの活性化を介して、p21−rasおよびMAPKシグナル伝達経路の活性化によってマイトジェネシスを誘導する。
成体において、PDGFの主要機能は創傷治癒を促進しそしてその速度を増加することおよび血管恒常性を維持することであると考えられる(非特許文献73;非特許文献74)。PDGFは血小板において高濃度で存在し、そして線維芽細胞、平滑筋細胞、好中球およびマクロファージの強力な走化性因子である。創傷治癒におけるその役割に加えて、PDGFは血管恒常性を維持するのに役立つことが知られている。新しい血管の発生中に、PDGFは血管の構造的完全性に必要とされる周皮細胞および平滑筋細胞を集める。PDGFは腫瘍新脈管形成中に同様の役割を果たすと考えられる。血管新生におけるその役割の一部としてPDGFは間質液圧を制御し、結合組織細胞と細胞外マトリックスとの間の相互作用のその調節によって血管の透過性を調節する。PDGFR活性を抑制することは、間質圧を下げそして腫瘍への細胞毒性薬の流入を促進することができ、これらの薬剤の抗腫瘍効能を向上する(非特許文献75;非特許文献76)。
PDGFは、直接に間質細胞もしくは腫瘍細胞上のPDGFR受容体の傍分泌もしくは自己分泌刺激によって、または受容体の増幅もしくは組換えによる受容体の活性化によって腫瘍増殖を促進することができる。過剰発現したPDGFは、おそらく間質形成および血管新生の誘導へのPDGFの直接的効果により、PDGF受容体を発現しない2つの細胞タイプ、ヒト黒色腫細胞およびケラチン生成細胞をトランスフォームすることができる(非特許文献77;非特許文献78)。腫瘍間質のこの傍分泌刺激はまた、腫瘍がPDGFを発現するが受容体を発現しない結腸、肺、乳房および前立腺の癌腫においても認められる(非特許文献79;非特許文献80;非特許文献81;非特許文献82;非特許文献83)。分析した腫瘍の多くの割合がリガンドPDGFと受容体の両方を発現する、腫瘍細胞増殖の自己分泌刺激は、神経膠芽腫(非特許文献84)、軟組織肉腫(非特許文献85)ならびに卵巣(非特許文献86)、前立腺(非特許文献87)、膵臓(非特許文献88)および肺(非特許文献89)の癌において報告されている。受容体のリガンド非依存的活性化はより少ない程度に見出されるが、染色体転座事象がEts様転写因子TELとPDGF受容体との間の融合タンパク質を形成する慢性骨髄単球性白血病(CMML)において報告されている。さらに、PDGFRにおける活性化突然変異は、c−Kit活性化が関与しない消化管間質腫瘍において見出されている(非特許文献90)。ある種のPDGFR阻害剤は腫瘍間質発生を妨げ、そして腫瘍増殖および転移を抑制すると考えられる。
様々な分子標的をターゲットとするいくつかの新薬は、癌の処置用に過去数年にわたって認可されている。イマチニブはAb1チロシンキナーゼの阻害剤であり、そして慢性骨髄性白血病(CML)の処置用に認可された最初の小分子チロシンキナーゼ阻害剤であった。消化管間質腫瘍(GIST)において活性化される受容体チロシンキナーゼ、c−KITに対するイマチニブのさらなる活性に基づいて、それは次に進行性GISTの処置用に認可された。EGFRの小分子阻害剤、エルロチニブは非小細胞肺癌(NSCLC)の処置用に2004年後半に認可された。c−RafおよびVEGFR2を包含する多数のキナーゼの阻害剤、ソラフェニブは、2005年12月に進行性腎細胞癌(RCC)の処置用に認可された。最近2006年の1月に、マルチキナーゼ阻害剤、スニチニブは難治性もしくは耐性GISTおよび進行性RCCの処置用に認可された。これらの小分子阻害剤は、標的化方法が癌の異なるタイプの処置に成功することを示す。
当該技術分野における進歩にもかかわらず、癌処置および抗癌化合物の必要性が依然としてある。
その塩、代謝物、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、エステルのようなプロドラッグ、多形体および立体異性体を包含する本明細書に記述される化合物および組成物は抗増殖および抗血管新生活性を示し、従って、過剰増殖および血管新生と関連する疾患を防ぐかもしくは処置するために有用である。
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[発明の記述]
態様1において、本発明は式(I)
Figure 0005249776
[式中、
はCもしbgくはNを表し;

1.1)フェニルもしくは9〜10環員の二環式炭素環(ここで、少なくとも1つの環は芳香族である)を表し、Rは場合により
1.1.a)場合により
1.1.a1)ハロゲン;
1.1.a2)OR、ここで、RはHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンまたは−(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;
1.1.a3)−NR、ここで、RおよびRは独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR7a(ここで、R7aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはRおよびRは連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR(ここで、RはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;および
1.1.a4)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキル;
1.1.b)場合により
1.1.b1)ハロゲン;および
1.1.b2)OR、ここで、RはHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンまたは(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す
から独立して選択される2個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
1.1.c)OR10、ここで、
10はH;フェニル;ベンジル;(C〜C)シクロアルキル;もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.1.c1)ハロゲン;
1.1.c2)OR11、ここで、R11はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合により(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;および
1.1.c3)NR1213、ここで、R12およびR13は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR12およびR13は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR14(ここで、R14はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
1.1.d)−C(O)−OR15、ここで、R15はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい)を表す;
1.1.e)−C(O)−NR1617、ここで、
16はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
17はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.1.e1)ハロゲン;
1.1.e2)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族;
1.1.e3)フェニル;
1.1.e4)−SOCH
1.1.e5)−OR18、ここで、R18はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
1.1.e6)−NR1920、ここで、R19およびR20は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR19およびR20は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR21(ここで、R21はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.1.f)−N(R22)−C(O)−R23、ここで、
22はHもしくは(C〜C)アルキルを表し;そして
23は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.1.f1)場合により置換されていてもよいフェニル、
1.1.f2)OR24、ここで、R24はHもしくは(C〜C)アルキルを表す、もしくは
1.1.f3)NR2526、ここで、R25およびR26は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR25およびR26は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR27(ここで、R27はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.1.g)−SONR2829、ここで、
28はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
29はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により:
1.1.g1)ハロゲン;
1.1.g2)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族;
1.1.g3)フェニル;
1.1.g4)−SOCH
1.1.g5)−OR30、ここで、R30はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
1.1.g6)−NR3132、ここで、R31およびR32は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR31およびR32は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR33(ここで、R33はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.1.h)−N(R34)−SO−R35、ここで、
34はHもしくは(C〜C)アルキルを表し、そして
35は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.1.h1)ハロゲン;
1.1.h2)場合により置換されていてもよいフェニル、
1.1.h3)OR36、ここで、R36はHもしくは(C〜C)アルキルを表す、もしくは
1.1.h4)NR3738、ここで、R37およびR38は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR37およびR38は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR39(ここで、R39はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.1.i)−NR4041、ここで、R40およびR41は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR42(ここで、R42はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR40およびR41は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR43(ここで、R43はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;
1.1.j)ハロゲン;
1.1.k)場合により置換されていてもよいフェニル;
1.1.l)NO
1.1.m)CN;および
1.1.n)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族;
1.1.o)−C(O)−R209、ここで、R209はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい)を表す
よりなる群から独立して選択される4個までの置換基を保有していてもよく;
または

1.2)N、OおよびSよりなる群から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族複素環;もしくは8〜10環員の二環式複素環(ここで、少なくとも1つの環は芳香族でありそしてN、N→O、OおよびSよりなる群から独立して選択される3個までの部分を含有し、そして該二環式複素環の任意の非芳香族環は場合によりO、S、S(O)、S(O)およびNR44(ここで、R44はHもしくは−(C〜C)アルキルを表す)よりなる群から独立して選択される3個までの部分を含有していてもよい)を表し;該R複素環は場合により
1.2.a)場合により
1.2.a1)ハロゲン;
1.2.a2)OR45、ここで、R45はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンまたは−(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;
1.2.a3)−NR4647、ここで、R46およびR47は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR47a(ここで、R47aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR46およびR47は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR48(ここで、R48はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;および
1.2.a4)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキル;
1.2.b)場合により
1.2.b1)ハロゲン;および
1.2.b2)OR49、ここで、R49はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンまたは−(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す
から独立して選択される2個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
1.2.c)OR50、ここで、
50はH;フェニル;ベンジル;−(C〜C)シクロアルキル;もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.c1)ハロゲン;
1.2.c2)OR51、ここで、R51はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合により−(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;および
1.2.c3)−NR5253、ここで、R52およびR53は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR52およびR53は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR54(ここで、R54はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
1.2.d)−C(O)−OR55、ここで、R55はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい)を表す;
1.2.e)−C(O)−NR5657、ここで、
56はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
57はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.e1)ハロゲン;
1.2.e2)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族;
1.2.e3)フェニル;
1.2.e4)−SOCH
1.2.e5)−OR58、ここで、R58はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
1.2.e6)−NR5960、ここで、R59およびR60は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR59およびR60は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR61(ここで、R61はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.2.f)−N(R62)−C(O)−R63、ここで、
62はHもしくは(C〜C)アルキルを表し;そして
63は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.f1)場合により置換されていてもよいフェニル、
1.2.f2)OR64、ここで、R64はHもしくは(C〜C)アルキルを表す、もしくは
1.2.f3)NR6566、ここで、R65およびR66は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR65およびR66は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR67(ここで、R67はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.2.g)−SONR6869、ここで、
68はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
69はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.g1)ハロゲン;
1.2.g2)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族;
1.2.g3)フェニル;
1.2.g4)−SOCH
1.2.g5)−OR70、ここで、R70はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
1.2.g6)−NR7172、ここで、R71およびR72は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR71およびR72は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR73(ここで、R73はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.2.h)−N(R74)−SO−R75、ここで、
74はHもしくは(C〜C)アルキルを表し、そして
75は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.h1)ハロゲン;
1.2.h2)場合により置換されていてもよいフェニル、
1.2.h3)OR76、ここで、R76はHもしくは(C〜C)アルキルを表す;もしくは
1.2.h4)NR7778、ここで、R77およびR78は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR77およびR78は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR79(ここで、R79はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.2.i)−NR8081、ここで、R80およびR81は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR81a(ここで、R81aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR80およびR81は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR82(ここで、R82はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;
1.2.j)ハロゲン;
1.2.k)場合により置換されていてもよいフェニル;
1.2.l)NO
1.2.m)CN;および
1.2.n)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族;
1.2.o)−C(O)−R210、ここで、R210はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい)を表す
よりなる群から独立して選択される4個までの置換基を保有していてもよく;
は水素;ハロゲン;場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−O(C〜C)アルキルを表し;
は水素;ハロゲン;場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−O(C〜C)アルキルを表し;

4.1)場合により
4.1.a)場合によりハロゲンもしくはOR109(ここで、R109はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
4.1.b)−ハロゲン;
4.1.c)−OR110、ここで、R110はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.1.c1)ハロゲン;
4.1.c2)フェニル;
4.1.c3)−S(O)CH
4.1.c4)OR111、ここで、R111はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.1.c5)−NR112113、ここで、R112およびR113は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR112およびR113は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR114(ここで、R114はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.1.d)−NR115116、ここで、
115はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し、そして
116はH、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.1.d1)ハロゲン;
4.1.d2)−S(O)CH
4.1.d3)OR117、ここで、R117はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.1.d4)−NR118119、ここで、R118およびR119は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR118およびR119は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR120(ここで、R120はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.1.e)場合により置換されていてもよいフェニル;もしくは
4.1.f)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族複素環
で置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;
4.2)
Figure 0005249776
、ここで、R121は場合によりハロゲンもしくは−OR122(ここで、R122はHもしくは−(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキルを表し;
dは1、2もしくは3を表し;
eは0もしくは1を表し;
fは0、1もしくは2を表す;
4.3)
Figure 0005249776
、ここで、R123は場合によりハロゲンもしくは−OR124(ここで、R124はHもしくは−(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキルを表し;
gは1、2もしくは3を表し;
hは0、1もしくは2を表す;
4.4)
Figure 0005249776
、ここで、
125
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲンもしくは−OR126(ここで、R126はHもしくは−(C〜C)アルキル(これはさらに場合によりハロゲンで置換されていてもよい)を表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.4.c)−SO127、ここで、R127は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR128(ここで、R128はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)を表す;
4.4.d)−C(O)R129、ここで、
129
4.4.d1)場合により置換されていてもよいフェニル、
4.4.d2)場合により
4.4.d2.1)ハロゲン;
4.4.d2.2)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.4.d2.3)場合によりハロゲンを保有していてもよい−S(O)−(C〜C)アルキル;
4.4.d2.4)−OR130、ここで、R130はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.4.d2.5)−NR131132、ここで、R131およびR132は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR131およびR132は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR133(ここで、R133はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.4.d3)−OR134、ここで、R134はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
4.4.d4)NR135136、ここで、R135およびR136は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR135およびR136は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR137(ここで、R137はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
を表す
を表し;そして
jは1、2もしくは3を表す;
4.5)
Figure 0005249776
、ここで、
XはCもしくはNを表し;
138
4.5.a)場合により
4.5.a1)ハロゲン;
4.5.a2)OR139、ここで、R139はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンまたは−(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;
4.5.a3)−NR140141、ここで、R140およびR141は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR141a(ここで、R141aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR140およびR141は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR142(ここで、R142はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;および
4.5.a4)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキル;
4.5.b)場合により
4.5.b1)ハロゲン;および
4.5.b2)OR143、ここで、R143はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
から独立して選択される2個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
4.5.c)OR144、ここで、
144はH;フェニル;ベンジル;(C〜C)シクロアルキル;もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.c1)ハロゲン;
4.5.c2)OR145、ここで、R145はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合により(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;および
4.5.c3)NR146147、ここで、R146およびR147は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR146およびR147は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR148(ここで、R148はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.5.d)−C(O)−OR149、ここで、R149はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい)を表す;
4.5.e)−C(O)−NR150151、ここで、
150はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
151はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.e1)ハロゲン;
4.5.e2)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族;
4.5.e3)フェニル;
4.5.e4)−SOCH
4.5.e5)−OR152、ここで、R152はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
4.5.e6)−NR153154、ここで、R153およびR154は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR153およびR154は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR155(ここで、R155はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.f)−N(R156)−C(O)−R157、ここで、
156はHもしくは(C〜C)アルキルを表し;そして
157はH、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.f1)場合により置換されていてもよいフェニル、
4.5.f2)OR158、ここで、R158はHもしくは(C〜C)アルキルを表す、もしくは
4.5.f3)NR159160、ここで、R159およびR160は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR159およびR160は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR161(ここで、R161はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.g)−SONR162163、ここで、
162はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
163はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.g1)ハロゲン;
4.5.g2)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族;
4.5.g3)フェニル;
4.5.g4)−SOCH
4.5.g5)−OR164、ここで、R164はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
4.5.g6)−NR165166、ここで、R165およびR166は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR165およびR166は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR167(ここで、R167はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.h)−N(R168)−SO−R169、ここで、
168はHもしくは(C〜C)アルキルを表し、そして
169はH、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.h1)ハロゲン;
4.5.h2)場合により置換されていてもよいフェニル、
4.5.h3)OR170、ここで、R170はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す、もしくは
4.5.h4)NR171172、ここで、R171およびR172は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR171およびR172は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR173(ここで、R173はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.i)−NR174175、ここで、R174およびR175は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR175a(ここで、R175aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR174およびR175は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR176(ここで、R176はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;
4.5.j)ハロゲン;
4.5.k)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.5.l)NO
4.5.m)CN;もしくは
4.5.n)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族
を表し;そして
kは0、1もしくは2を表す;
4.6)
Figure 0005249776
、ここで、R177はHもしくは−(C〜C)アルキルを表し;そして
mは1、2もしくは3を表す;
4.7)
Figure 0005249776
、ここで、
nは1、2もしくは3を表し;そして
pは0、1もしくは2を表す;
4.8)
Figure 0005249776
、ここで、
qは1、2もしくは3を表す;
4.9)
Figure 0005249776
、ここで、
178
4.9.a)H;
4.9.b)場合によりハロゲンもしくは−OR179(ここで、R179はHもしくは場合によりハロゲンで置換されていてもよい(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.9.c)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
4.9.d)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルケニル;
4.9.e)−SO180、ここで、R180は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキルを表し、それはハロゲンもしくは−OR181(ここで、R181はHもしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい(C〜C)アルキルを表す)で置換されることができる;
4.9.f)−C(O)R182、ここで、R182は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.9.f1)ハロゲン;
4.9.f2)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.9.f3)−S(O)CH
4.9.f4)OR183、ここで、R183はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.9.f5)−NR184185、ここで、R184およびR185は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR185a(ここで、R185aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR184およびR185は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR186(ここで、R186はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.9g)−C(O)OR187、ここで、R187は(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.9h)−C(O)−NR188189、ここで、R188およびR189は各々独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表すか、またはR188およびR189は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR190(ここで、R190はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
を表し;
rは0、1もしくは2を表し;そして
sは0もしくは1を表す;
4.10)
Figure 0005249776
、ここで、
191
4.10.a)H;
4.10.b)場合によりハロゲンもしくは−OR192(ここで、R192はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.10.c)−SO193、ここで、R193はフェニルもしくは−(C〜C)アルキルを表し、これらは両方ともハロゲンもしくは−(C〜C)アルキルで置換されることができる;
4.10.d)−C(O)R194、ここで、R194は場合により
4.10.d1)ハロゲン;
4.10.d2)フェニル;
4.10.d3)−S(O)CH
4.10.d4)OR195、ここで、R195はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.10.d5)−NR196197、ここで、R196およびR197は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR197a(ここで、R197aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR196およびR197は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR198(ここで、R198はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキルを表す;
4.10.e)−C(O)OR199、ここで、R199は(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.10.f)−C(O)−NR200201、ここで、R200およびR201は各々独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表すか、またはR200およびR201は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR202(ここで、R202はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
を表し;そして
XはO、S、S(O)、S(O)もしくはNR203を表し、ここで、
203はHもしくは−(C〜C)アルキルを表し;そして
tは0、1もしくは2を表す;
4.11)−C(O)R204、ここで、R204は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.11.a)ハロゲン;
4.11.b)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.11.c)OR205、ここで、R205はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.11.d)
Figure 0005249776
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.12)−C(O)−NR206207、ここで、R206およびR207は各々独立してHもしくは(C〜C)アルキルを表すか、またはR206およびR207は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりOおよびSから選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができ、該アルキルもしくは環は場合により
4.12.a)ハロゲン;
4.12.b)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.12.c)OR208、ここで、R208はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.12.d)
Figure 0005249776
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい;
4.13)ハロゲン;もしくは
4.14)CN
を表す]
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
好ましい態様において、本発明は式(I)
Figure 0005249776
[式中:
はCもしくはNを表し;

1.1)フェニルを表し、これは場合により
1.1.a)場合により
1.1.a1)ハロゲン;
1.1.a2)OR、ここで、RはHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンまたは−(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;
1.1.a3)−NR、ここで、RおよびRは独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR7a(ここで、R7aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはRおよびRは連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR(ここで、RはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;および
1.1.a4)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキル;
1.1.b)場合により
1.1.b1)ハロゲン
から独立して選択される2個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
1.1.c)OR10、ここで、
10はH;フェニル;ベンジル;(C〜C)シクロアルキル;もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.1.c1)ハロゲン;
1.1.c2)OR11、ここで、R11はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合により(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;および
1.1.c3)NR1213、ここで、R12およびR13は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR12およびR13は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR14(ここで、R14はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
1.1.e)−C(O)−NR1617、ここで、
16はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
17はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.1.e1)ハロゲン;
1.1.e3)フェニル;
1.1.e4)−SOCH
1.1.e5)−OR18、ここで、R18はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
1.1.e6)−NR1920、ここで、R19およびR20は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR19およびR20は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR21(ここで、R21はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.1.f)−N(R22)−C(O)−R23、ここで、
22はHもしくは(C〜C)アルキルを表し;そして
23は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.1.f1)場合により置換されていてもよいフェニル、
1.1.f2)OR24、ここで、R24はHもしくは(C〜C)アルキルを表す、もしくは
1.1.f3)NR2526、ここで、R25およびR26は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR25およびR26は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR27(ここで、R27はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.1.g)−SONR2829、ここで、
28はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
29はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により:
1.1.g1)ハロゲン;
1.1.g3)フェニル;
1.1.g4)−SOCH
1.1.g5)−OR30、ここで、R30はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
1.1.g6)−NR3132、ここで、R31およびR32は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR31およびR32は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR33(ここで、R33はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.1.h)−N(R34)−SO−R35、ここで、
34はHもしくは(C〜C)アルキルを表し、そして
35は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.1.h1)ハロゲン;
1.1.h2)場合により置換されていてもよいフェニル、
1.1.h3)OR36、ここで、R36はHもしくは(C〜C)アルキルを表す、もしくは
1.1.h4)NR3738、ここで、R37およびR38は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR37およびR38は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR39(ここで、R39はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.1.i)−NR4041、ここで、R40およびR41は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR42(ここで、R42はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR40およびR41は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR43(ここで、R43はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;
1.1.j)ハロゲン;
1.1.l)NO
1.1.m)CN;および
1.1.n)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族;
1.1.o)−C(O)−R209、ここで、R209はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい)を表す
よりなる群から独立して選択される4個までの置換基を保有していてもよく;
または

1.2)N、OおよびSよりなる群から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族複素環を表し;該R複素環は場合により
1.2.a)場合により
1.2.a1)ハロゲン;
1.2.a2)OR45、ここで、R45はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンまたは−(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;
1.2.a3)−NR4647、ここで、R46およびR47は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR47a(ここで、R47aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR46およびR47は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR48(ここで、R48はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;および
1.2.a4)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキル;
1.2.b)場合により
1.2.b1)ハロゲン
から独立して選択される2個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
1.2.c)OR50、ここで、
50はH;フェニル;ベンジル;−(C〜C)シクロアルキル;もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.c1)ハロゲン;
1.2.c2)OR51、ここで、R51はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合により−(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;および
1.2.c3)−NR5253、ここで、R52およびR53は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR52およびR53は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR54(ここで、R54はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
1.2.e)−C(O)−NR5657、ここで、
56はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
57はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.e1)ハロゲン;
1.2.e3)フェニル;
1.2.e4)−SOCH
1.2.e5)−OR58、ここで、R58はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
1.2.e6)−NR5960、ここで、R59およびR60は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR59およびR60は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR61(ここで、R61はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.2.f)−N(R62)−C(O)−R63、ここで、
62はHもしくは(C〜C)アルキルを表し;そして
63は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.f1)場合により置換されていてもよいフェニル、
1.2.f2)OR64、ここで、R64はHもしくは(C〜C)アルキルを表す、もしくは
1.2.f3)NR6566、ここで、R65およびR66は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR65およびR66は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR67(ここで、R67はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.2.g)−SONR6869、ここで、
68はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
69はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.g1)ハロゲン;
1.2.g3)フェニル;
1.2.g4)−SOCH
1.2.g5)−OR70、ここで、R70はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
1.2.g6)−NR7172、ここで、R71およびR72は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR71およびR72は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR73(ここで、R73はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.2.h)−N(R74)−SO−R75、ここで、
74はHもしくは(C〜C)アルキルを表し、そして
75は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.h1)ハロゲン;
1.2.h2)場合により置換されていてもよいフェニル、
1.2.h3)OR76、ここで、R76はHもしくは(C〜C)アルキルを表す;もしくは
1.2.h4)NR7778、ここで、R77およびR78は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR77およびR78は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR79(ここで、R79はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.2.i)−NR8081、ここで、R80およびR81は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR81a(ここで、R81aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR80およびR81は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR82(ここで、R82はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;
1.2.j)ハロゲン;
1.2.k)場合により置換されていてもよいフェニル;
1.2.l)NO
1.2.m)CN;および
1.2.n)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族;
1.2.o)−C(O)−R210、ここで、R210はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい)を表す
よりなる群から独立して選択される4個までの置換基を保有していてもよく;
はハロゲン;場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−O(C〜C)アルキルを表し;
は水素;ハロゲン;場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−O(C〜C)アルキルを表し;

4.1)場合により
4.1.a)場合によりハロゲンもしくはOR109(ここで、R109はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
4.1.b)−ハロゲン;
4.1.c)−OR110、ここで、R110はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.1.c1)ハロゲン;
4.1.c2)フェニル;
4.1.c4)OR111、ここで、R111はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.1.c5)−NR112113、ここで、R112およびR113は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR112およびR113は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR114(ここで、R114はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.1.d)−NR115116、ここで、
115はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し、そして
116はH、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.1.d1)ハロゲン;
4.1.d2)−S(O)CH
4.1.d3)OR117、ここで、R117はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.1.d4)−NR118119、ここで、R118およびR119は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR118およびR119は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR120(ここで、R120はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.1.f)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族複素環
で置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;
4.2)
Figure 0005249776
、ここで、R121は場合によりハロゲンもしくは−OR122(ここで、R122はHもしくは−(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキルを表し;
dは1、2もしくは3を表し;
eは0もしくは1を表し;
fは0、1もしくは2を表す;
4.3)
Figure 0005249776
、ここで、R123は場合によりハロゲンもしくは−OR124(ここで、R124はHもしくは−(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキルを表し;
gは1、2もしくは3を表し;
hは0、1もしくは2を表す;
4.4)
Figure 0005249776
、ここで、
125
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲンもしくは−OR126(ここで、R126はHもしくは−(C〜C)アルキル(これはさらに場合によりハロゲンで置換されていてもよい)を表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.4.c)−SO127、ここで、R127は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR128(ここで、R128はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)を表す;
4.4.d)−C(O)R129、ここで、
129
4.4.d1)場合により置換されていてもよいフェニル、
4.4.d2)場合により
4.4.d2.1)ハロゲン;
4.4.d2.4)−OR130、ここで、R130はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.4.d2.5)−NR131132、ここで、R131およびR132は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR131およびR132は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR133(ここで、R133はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.4.d3)−OR134、ここで、R134は場合によりハロゲンを保有していてもよい(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.4.d4)NR135136、ここで、R135およびR136は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR135およびR136は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR137(ここで、R137はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
を表す
を表し;そして
jは1、2もしくは3を表す;
4.5)
Figure 0005249776
、ここで、
XはCもしくはNを表し;
138
4.5.a)場合により
4.5.a1)ハロゲン;
4.5.a2)OR139、ここで、R139はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンまたは−(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;
4.5.a3)−NR140141、ここで、R140およびR141は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR141a(ここで、R141aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR140およびR141は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR142(ここで、R142はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;および
4.5.a4)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキル;
4.5.b)場合により
4.5.b1)ハロゲン
から独立して選択される2個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
4.5.c)OR144、ここで、
144はH;フェニル;ベンジル;(C〜C)シクロアルキル;もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.c1)ハロゲン;
4.5.c2)OR145、ここで、R145はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合により(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;および
4.5.c3)NR146147、ここで、R146およびR147は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR146およびR147は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR148(ここで、R148はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.5.e)−C(O)−NR150151、ここで、
150はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
151はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.e1)ハロゲン;
4.5.e3)フェニル;
4.5.e4)−SOCH
4.5.e5)−OR152、ここで、R152はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
4.5.e6)−NR153154、ここで、R153およびR154は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR153およびR154は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR155(ここで、R155はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.f)−N(R156)−C(O)−R157、ここで、
156はHもしくは(C〜C)アルキルを表し;そして
157はH、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.f1)場合により置換されていてもよいフェニル、
4.5.f2)OR158、ここで、R158はHもしくは(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.5.f3)NR159160、ここで、R159およびR160は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR159およびR160は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR161(ここで、R161はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.g)−SONR162163、ここで、
162はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
163はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.g1)ハロゲン;
4.5.g3)フェニル;
4.5.g4)−SOCH
4.5.g5)−OR164、ここで、R164はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
4.5.g6)−NR165166、ここで、R165およびR166は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR165およびR166は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR167(ここで、R167はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.h)−N(R168)−SO−R169、ここで、
168はHもしくは(C〜C)アルキルを表し、そして
169はH、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.h1)ハロゲン;
4.5.h2)場合により置換されていてもよいフェニル、
4.5.h3)OR170、ここで、R170はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す、もしくは
4.5.h4)NR171172、ここで、R171およびR172は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR171およびR172は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR173(ここで、R173はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.i)−NR174175、ここで、R174およびR175は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR175a(ここで、R175aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR174およびR175は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR176(ここで、R176はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;
4.5.j)ハロゲン;
4.5.l)NO
4.5.m)CN;もしくは
4.5.n)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族
を表し;そして
kは0、1もしくは2を表す;
4.6)
Figure 0005249776
、ここで、R177はHもしくは−(C〜C)アルキルを表し;そして
mは1、2もしくは3を表す;
4.7)
Figure 0005249776
、ここで、
nは1、2もしくは3を表し;そして
pは0、1もしくは2を表す;
4.8)
Figure 0005249776
、ここで、
qは1、2もしくは3を表す;
4.9)
Figure 0005249776
、ここで、
178
4.9.a)H;
4.9.b)場合によりハロゲンもしくは−OR179(ここで、R179はHもしくは場合によりハロゲンで置換されていてもよい(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.9.c)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
4.9.d)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルケニル;
4.9.e)−SO180、ここで、R180は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキルを表し、それはハロゲンもしくは−OR181(ここで、R181はHもしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい(C〜C)アルキルを表す)で置換されることができる;
4.9.f)−C(O)R182、ここで、R182は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.9.f1)ハロゲン;
4.9.f2)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.9.f3)−S(O)CH
4.9.f4)OR183、ここで、R183はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.9.f5)−NR184185、ここで、R184およびR185は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR185a(ここで、R185aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR184およびR185は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR186(ここで、R186はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.9g)−C(O)OR187、ここで、R187は(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.9h)−C(O)−NR188189、ここで、R188およびR189は各々独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表すか、またはR188およびR189は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR190(ここで、R190はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
を表し;
rは0、1もしくは2を表し;そして
sは0もしくは1を表す;
4.10)
Figure 0005249776
、ここで、
191
4.10.a)H;
4.10.b)場合によりハロゲンもしくは−OR192(ここで、R192はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.10.c)−SO193、ここで、R193はフェニルもしくは−(C〜C)アルキルを表し、これらは両方ともハロゲンもしくは−(C〜C)アルキルで置換されることができる;
4.10.d)−C(O)R194、ここで、R194は場合により
4.10.d1)ハロゲン;
4.10.d2)フェニル;
4.10.d4)OR195、ここで、R195はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.10.d5)−NR196197、ここで、R196およびR197は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR197a(ここで、R197aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR196およびR197は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR198(ここで、R198はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキルを表す;
4.10.e)−C(O)OR199、ここで、R199は(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.10.f)−C(O)−NR200201、ここで、R200およびR201は各々独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表すか、またはR200およびR201は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR202(ここで、R202はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
を表し;そして
XはO、S、S(O)もしくはNR203を表し、ここで、
203はHもしくは−(C〜C)アルキルを表し;そして
tは0、1もしくは2を表す;
4.11)−C(O)R204、ここで、R204は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.11.a)ハロゲン;
4.11.b)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.11.c)OR205、ここで、R205はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.11.d)
Figure 0005249776
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.12)−C(O)−NR206207、ここで、R206およびR207は各々独立してHもしくは(C〜C)アルキルを表すか、またはR206およびR207は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりOおよびSから選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができ、該アルキルもしくは環は場合により
4.12.a)ハロゲン;
4.12.b)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.12.c)OR208、ここで、R208はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.12.d)
Figure 0005249776
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい;
4.13)ハロゲン;もしくは
4.14)CN
を表す]
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
さらに別の好ましい態様において、本発明は式(I)
Figure 0005249776
[式中:
はCを表し;

1.1)フェニルを表し、これは場合により
1.1.a)場合により
1.1.a1)ハロゲン;
1.1.a2)OR、ここで、RはHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;
1.1.a3)−NR、ここで、RおよびRは独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはRおよびRは連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR(ここで、RはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;および
1.1.a4)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキル;
1.1.b)場合により
1.1.b1)ハロゲン
から独立して選択される2個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
1.1.c)OR10、ここで、
10はH;フェニル;ベンジル;(C〜C)シクロアルキル;もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.1.c1)ハロゲン;
1.1.c2)OR11、ここで、R11はHもしくは(C〜C)アルキルを表す;および
1.1.c3)NR1213、ここで、R12およびR13は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR12およびR13は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR14(ここで、R14はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
1.1.e)−C(O)−NR1617、ここで、
16はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
17はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.1.e1)ハロゲン;
1.1.e5)−OR18、ここで、R18はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
1.1.e6)−NR1920、ここで、R19およびR20は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR19およびR20は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR21(ここで、R21はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.1.f)−N(R22)−C(O)−R23、ここで、
22はHもしくは(C〜C)アルキルを表し;そして
23は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキルを表す;
1.1.g)−SONR2829、ここで、
28はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
29はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により:
1.1.g1)ハロゲン;
1.1.g4)−SOCH
1.1.g5)−OR30、ここで、R30はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
1.1.g6)−NR3132、ここで、R31およびR32は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR31およびR32は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR33(ここで、R33はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.1.h)−N(R34)−SO−R35、ここで、
34はHもしくは(C〜C)アルキルを表し、そして
35は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.1.h1)ハロゲン
で置換されていてもよい)を表す;
1.1.i)−NR4041、ここで、R40およびR41は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR42(ここで、R42はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR40およびR41は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR43(ここで、R43はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;
1.1.j)ハロゲン;
1.1.l)NO
1.1.m)CN;および
1.1.n)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン;
1.1.o)−C(O)−R209、ここで、R209はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい)を表す
よりなる群から独立して選択される4個までの置換基を保有していてもよく;
または

1.2)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンおよびフランから選択される5〜6員の芳香族複素環を表し;該R複素環は場合により
1.2.a)場合により
1.2.a1)ハロゲン;
1.2.a2)OR45、ここで、R45はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;
1.2.a3)−NR4647、ここで、R46およびR47は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR46およびR47は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR48(ここで、R48はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;および
1.2.a4)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキル;
1.2.b)場合により
1.2.b1)ハロゲン
から独立して選択される2個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
1.2.c)OR50、ここで、
50はH;フェニル;ベンジル;−(C〜C)シクロアルキル;もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.c1)ハロゲン
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
1.2.e)−C(O)−NR5657、ここで、
56はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
57はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.e1)ハロゲン;もしくは
1.2.e5)−OR58、ここで、R58はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
で置換されていてもよい)を表す;
1.2.f)−N(R62)−C(O)−R63、ここで、
62はHもしくは(C〜C)アルキルを表し;そして
63は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキルを表す;
1.2.g)−SONR6869、ここで、
68はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
69はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.g1)ハロゲン;もしくは
1.2.g5)−OR70、ここで、R70はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
で置換されていてもよい)を表す;
1.2.h)−N(R74)−SO−R75、ここで、
74はHもしくは(C〜C)アルキルを表し、そして
75は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.h1)ハロゲン
で置換されていてもよい)を表す;
1.2.i)−NR8081、ここで、R80およびR81は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR81a(ここで、R81aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR80およびR81は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR82(ここで、R82はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;
1.2.j)ハロゲン;
1.2.k)場合により置換されていてもよいフェニル;
1.2.l)NO
1.2.m)CN;および
1.2.n)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン;
1.2.o)−C(O)−R210、ここで、R210はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい)を表す
よりなる群から独立して選択される4個までの置換基を保有していてもよく;
はハロゲン;場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−O(C〜C)アルキルを表し;
は水素;ハロゲン;場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−O(C〜C)アルキルを表し;

4.1)場合により
4.1.a)場合によりハロゲンもしくはOR109(ここで、R109はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
4.1.b)−ハロゲン;
4.1.c)−OR110、ここで、R110はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.1.c1)ハロゲン;
4.1.c2)フェニル;
4.1.c4)OR111、ここで、R111はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.1.c5)−NR112113、ここで、R112およびR113は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR112およびR113は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR114(ここで、R114はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.1.d)−NR115116、ここで、
115はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し、そして
116はH、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.1.d1)ハロゲン;
4.1.d2)−S(O)CH
4.1.d3)OR117、ここで、R117はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.1.d4)−NR118119、ここで、R118およびR119は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR118およびR119は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR120(ここで、R120はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;もしくは
4.1.f)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族複素環
で置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;
4.2)
Figure 0005249776
、ここで、R121は場合によりハロゲンもしくは−OR122(ここで、R122はHもしくは−(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキルを表し;
dは1、2もしくは3を表し;
eは0もしくは1を表し;
fは0、1もしくは2を表す;
4.3)
Figure 0005249776
、ここで、R123は場合によりハロゲンもしくは−OR124(ここで、R124はHもしくは−(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキルを表し;
gは1、2もしくは3を表し;
hは0、1もしくは2を表す;
4.4)
Figure 0005249776
、ここで、
125
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲンもしくは−OR126(ここで、R126はHもしくは−(C〜C)アルキル(これはさらに場合によりハロゲンで置換されていてもよい)を表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.4.c)−SO127、ここで、R127は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR128(ここで、R128はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)を表す;
4.4.d)−C(O)R129、ここで、
129
4.4.d1)場合により置換されていてもよいフェニル、
4.4.d2)場合により
4.4.d2.1)ハロゲン;
4.4.d2.4)−OR130、ここで、R130はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.4.d2.5)−NR131132、ここで、R131およびR132は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR131およびR132は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR133(ここで、R133はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.4.d3)−OR134、ここで、R134は場合によりハロゲンを保有していてもよい(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.4.d4)NR135136、ここで、R135およびR136は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR135およびR136は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR137(ここで、R137はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
を表す
を表し;そして
jは1、2もしくは3を表す;
4.5)
Figure 0005249776
、ここで、
XはCもしくはNを表し;
138
4.5.a)場合により
4.5.a1)ハロゲン;
4.5.a2)OR139、ここで、R139はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンまたは−(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;
4.5.a3)−NR140141、ここで、R140およびR141は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR141a(ここで、R141aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR140およびR141は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR142(ここで、R142はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;および
4.5.a4)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキル;
4.5.b)場合により
4.5.b1)ハロゲン
から独立して選択される2個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
4.5.c)OR144、ここで、
144はH;フェニル;ベンジル;(C〜C)シクロアルキル;もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.c1)ハロゲン;
4.5.c2)OR145、ここで、R145はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合により(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;および
4.5.c3)NR146147、ここで、R146およびR147は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR146およびR147は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR148(ここで、R148はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.5.e)−C(O)−NR150151、ここで、
150はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
151はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.e1)ハロゲン;
4.5.e3)フェニル;
4.5.e4)−SOCH
4.5.e5)−OR152、ここで、R152はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
4.5.e6)−NR153154、ここで、R153およびR154は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR153およびR154は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR155(ここで、R155はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.f)−N(R156)−C(O)−R157、ここで、
156はHもしくは(C〜C)アルキルを表し;そして
157はH、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.f1)場合により置換されていてもよいフェニル、
4.5.f2)OR158、ここで、R158はHもしくは(C〜C)アルキルを表す、もしくは
4.5.f3)NR159160、ここで、R159およびR160は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR159およびR160は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR161(ここで、R161はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.g)−SONR162163、ここで、
162はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
163はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.g1)ハロゲン;
4.5.g3)フェニル;
4.5.g4)−SOCH
4.5.g5)−OR164、ここで、R164はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
4.5.g6)−NR165166、ここで、R165およびR166は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR165およびR166は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR167(ここで、R167はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.h)−N(R168)−SO−R169、ここで、
168はHもしくは(C〜C)アルキルを表し、そして
169はH、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.h1)ハロゲン;
4.5.h2)場合により置換されていてもよいフェニル、
4.5.h3)OR170、ここで、R170はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す、もしくは
4.5.h4)NR171172、ここで、R171およびR172は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR171およびR172は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR173(ここで、R173はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.i)−NR174175、ここで、R174およびR175は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR175a(ここで、R175aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR174およびR175は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR176(ここで、R176はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;
4.5.j)ハロゲン;
4.5.l)NO
4.5.m)CN;もしくは
4.5.n)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族
を表し;そして
kは0、1もしくは2を表す;
4.6)
Figure 0005249776
、ここで、R177はHもしくは−(C〜C)アルキルを表し;そして
mは1、2もしくは3を表す;
4.7)
Figure 0005249776
、ここで、
nは1、2もしくは3を表し;そして
pは0、1もしくは2を表す;
4.8)
Figure 0005249776
、ここで、
qは1、2もしくは3を表す;
4.9)
Figure 0005249776
、ここで、
178
4.9.a)H;
4.9.b)場合によりハロゲンもしくは−OR179(ここで、R179はHもしくは場合によりハロゲンで置換されていてもよい(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.9.c)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
4.9.d)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルケニル;
4.9.e)−SO180、ここで、R180は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキルを表し、それはハロゲンもしくは−OR181(ここで、R181はHもしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい(C〜C)アルキルを表す)で置換されることができる;
4.9.f)−C(O)R182、ここで、R182は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.9.f1)ハロゲン;
4.9.f2)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.9.f3)−S(O)CH
4.9.f4)OR183、ここで、R183はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.9.f5)−NR184185、ここで、R184およびR185は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR185a(ここで、R185aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR184およびR185は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR186(ここで、R186はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.9g)−C(O)OR187、ここで、R187は(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.9h)−C(O)−NR188189、ここで、R188およびR189は各々独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表すか、またはR188およびR189は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR190(ここで、R190はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
を表し;
rは0、1もしくは2を表し;そして
sは0もしくは1を表す;
4.10)
Figure 0005249776
、ここで、
191
4.10.a)H;
4.10.b)場合によりハロゲンもしくは−OR192(ここで、R192はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.10.c)−SO193、ここで、R193はフェニルもしくは−(C〜C)アルキルを表し、これらは両方ともハロゲンもしくは−(C〜C)アルキルで置換されることができる;
4.10.d)−C(O)R194、ここで、R194は場合により
4.10.d1)ハロゲン;
4.10.d2)フェニル;
4.10.d4)OR195、ここで、R195はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.10.d5)−NR196197、ここで、R196およびR197は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR197a(ここで、R197aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR196およびR197は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR198(ここで、R198はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキルを表す;
4.10.e)−C(O)OR199、ここで、R199は(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.10.f)−C(O)−NR200201、ここで、R200およびR201は各々独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表すか、またはR200およびR201は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR202(ここで、R202はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
を表し;そして
XはO、S、S(O)もしくはNR203を表し、ここで、
203はHもしくは−(C〜C)アルキルを表し;そして
tは0、1もしくは2を表す;
4.11)−C(O)R204、ここで、R204は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.11.a)ハロゲン;
4.11.b)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.11.c)OR205、ここで、R205はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.11.d)
Figure 0005249776
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.12)−C(O)−NR206207、ここで、R206およびR207は各々独立してHもしくは(C〜C)アルキルを表すか、またはR206およびR207は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりOおよびSから選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができ、該アルキルもしくは環は場合により
4.12.a)ハロゲン;
4.12.b)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.12.c)OR208、ここで、R208はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.12.d)
Figure 0005249776
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい;
4.13)ハロゲン;もしくは
4.14)CN
を表す]
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
なおさらに別の好ましい態様において、本発明は式(I)
Figure 0005249776
[式中:
はCを表し;

1.1)フェニルを表し、これは場合により
1.1.a)場合により
1.1.a1)ハロゲン;
1.1.a2)OR、ここで、RはHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;
1.1.a3)−NR、ここで、RおよびRは独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはRおよびRは連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR(ここで、RはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;および
1.1.a4)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキル;
1.1.b)場合により
1.1.b1)ハロゲン
から独立して選択される2個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
1.1.c)OR10、ここで、
10はH;フェニル;ベンジル;(C〜C)シクロアルキル;もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.1.c1)ハロゲン;
1.1.c2)OR11、ここで、R11はHもしくは(C〜C)アルキルを表す;および
1.1.c3)NR1213、ここで、R12およびR13は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR12およびR13は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR14(ここで、R14はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
1.1.e)−C(O)−NR1617、ここで、
16はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
17はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.1.e1)ハロゲン;
1.1.e5)−OR18、ここで、R18はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
1.1.e6)−NR1920、ここで、R19およびR20は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR19およびR20は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR21(ここで、R21はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.1.f)−N(R22)−C(O)−R23、ここで、
22はHもしくは(C〜C)アルキルを表し;そして
23は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキルを表す;
1.1.g)−SONR2829、ここで、
28はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
29はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により:
1.1.g1)ハロゲン;
1.1.g4)−SOCH
1.1.g5)−OR30、ここで、R30はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
1.1.g6)−NR3132、ここで、R31およびR32は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR31およびR32は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR33(ここで、R33はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
1.1.h)−N(R34)−SO−R35、ここで、
34はHもしくは(C〜C)アルキルを表し、そして
35は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.1.h1)ハロゲン
で置換されていてもよい)を表す;
1.1.i)−NR4041、ここで、R40およびR41は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR42(ここで、R42はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR40およびR41は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR43(ここで、R43はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;
1.1.j)ハロゲン;
1.1.l)NO
1.1.m)CN;および
1.1.n)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン;
1.1.o)−C(O)−R209、ここで、R209はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい)を表す
よりなる群から独立して選択される4個までの置換基を保有していてもよく;
または

1.2)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンおよびフランから選択される5〜6員の芳香族複素環を表し;該R複素環は場合により
1.2.a)場合により
1.2.a1)ハロゲン;
1.2.a2)OR45、ここで、R45はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;
1.2.a3)−NR4647、ここで、R46およびR47は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR46およびR47は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR48(ここで、R48はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;および
1.2.a4)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキル;
1.2.b)場合により
1.2.b1)ハロゲン
から独立して選択される2個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
1.2.c)OR50、ここで、
50はH;フェニル;ベンジル;−(C〜C)シクロアルキル;もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.c1)ハロゲン
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
1.2.e)−C(O)−NR5657、ここで、
56はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
57はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.e1)ハロゲン;もしくは
1.2.e5)−OR58、ここで、R58はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
で置換されていてもよい)を表す;
1.2.f)−N(R62)−C(O)−R63、ここで、
62はHもしくは(C〜C)アルキルを表し;そして
63は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキルを表す;
1.2.g)−SONR6869、ここで、
68はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
69はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.g1)ハロゲン;もしくは
1.2.g5)−OR70、ここで、R70はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
で置換されていてもよい)を表す;
1.2.h)−N(R74)−SO−R75、ここで、
74はHもしくは(C〜C)アルキルを表し、そして
75は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
1.2.h1)ハロゲン
で置換されていてもよい)を表す;
1.2.i)−NR8081、ここで、R80およびR81は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR81a(ここで、R81aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR80およびR81は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR82(ここで、R82はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;
1.2.j)ハロゲン;
1.2.k)場合により置換されていてもよいフェニル;
1.2.l)NO
1.2.m)CN;および
1.2.n)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンもしくはフラン;
1.2.o)−C(O)−R210、ここで、R210はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい)を表す
よりなる群から独立して選択される4個までの置換基を保有していてもよく;
はハロゲン;場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−O(C〜C)アルキルを表し;
は水素;ハロゲン;場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−O(C〜C)アルキルを表し;

4.1)場合により
4.1.a)場合によりハロゲンもしくはOR109(ここで、R109はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
4.1.b)−ハロゲン;
4.1.c)−OR110、ここで、R110はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.1.c1)ハロゲン;
4.1.c2)フェニル;
4.1.c4)OR111、ここで、R111はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.1.c5)−NR112113、ここで、R112およびR113は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR112およびR113は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR114(ここで、R114はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.1.d)−NR115116、ここで、
115はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し、そして
116はH、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.1.d1)ハロゲン;
4.1.d2)−S(O)CH
4.1.d3)OR117、ここで、R117はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.1.d4)−NR118119、ここで、R118およびR119は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR118およびR119は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR120(ここで、R120はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.1.f)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族複素環
で置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;
4.2)
Figure 0005249776
、ここで、R121は場合によりハロゲンもしくは−OR122(ここで、R122はHもしくは−(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキルを表し;
dは1、2もしくは3を表し;
eは0もしくは1を表し;
fは0、1もしくは2を表す;
4.3)
Figure 0005249776
、ここで、R123は場合によりハロゲンもしくは−OR124(ここで、R124はHもしくは−(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキルを表し;
gは1、2もしくは3を表し;
hは0、1もしくは2を表す;
4.4)
Figure 0005249776
、ここで、
125
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲンもしくは−OR126(ここで、R126はHもしくは−(C〜C)アルキル(これはさらに場合によりハロゲンで置換されていてもよい)を表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.4.c)−SO127、ここで、R127は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR128(ここで、R128はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)を表す;
4.4.d)−C(O)R129、ここで、
129
4.4.d1)場合により置換されていてもよいフェニル、
4.4.d2)場合により
4.4.d2.1)ハロゲン;
4.4.d2.4)−OR130、ここで、R130はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.4.d2.5)−NR131132、ここで、R131およびR132は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR131およびR132は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR133(ここで、R133はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.4.d3)−OR134、ここで、R134は場合によりハロゲンを保有していてもよい(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.4.d4)NR135136、ここで、R135およびR136は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR135およびR136は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR137(ここで、R137はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
を表す
を表し;そして
jは1、2もしくは3を表す;
4.5)
Figure 0005249776
、ここで、
XはCもしくはNを表し;
138
4.5.a)場合により
4.5.a1)ハロゲン;
4.5.a2)OR139、ここで、R139はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンまたは−(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;
4.5.a3)−NR140141、ここで、R140およびR141は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR141a(ここで、R141aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR140およびR141は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR142(ここで、R142はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;および
4.5.a4)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキル;
4.5.b)場合により
4.5.b1)ハロゲン
から独立して選択される2個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
4.5.c)OR144、ここで、
144はH;フェニル;ベンジル;(C〜C)シクロアルキル;もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.c1)ハロゲン;
4.5.c2)OR145、ここで、R145はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合により(C〜C)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを保有していてもよい)を表す;および
4.5.c3)NR146147、ここで、R146およびR147は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR146およびR147は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR148(ここで、R148はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.5.e)−C(O)−NR150151、ここで、
150はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
151はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.e1)ハロゲン;
4.5.e3)フェニル;
4.5.e4)−SOCH
4.5.e5)−OR152、ここで、R152はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
4.5.e6)−NR153154、ここで、R153およびR154は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR153およびR154は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR155(ここで、R155はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.f)−N(R156)−C(O)−R157、ここで、
156はHもしくは(C〜C)アルキルを表し;そして
157はH、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.f1)場合により置換されていてもよいフェニル、
4.5.f2)OR158、ここで、R158はHもしくは(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.5.f3)NR159160、ここで、R159およびR160は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR159およびR160は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR161(ここで、R161はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.g)−SONR162163、ここで、
162はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し;そして
163はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.g1)ハロゲン;
4.5.g3)フェニル;
4.5.g4)−SOCH
4.5.g5)−OR164、ここで、R164はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
4.5.g6)−NR165166、ここで、R165およびR166は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR165およびR166は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR167(ここで、R167はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.h)−N(R168)−SO−R169、ここで、
168はHもしくは(C〜C)アルキルを表し、そして
169はH、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により
4.5.h1)ハロゲン;
4.5.h2)場合により置換されていてもよいフェニル、
4.5.h3)OR170、ここで、R170はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;もしくは
4.5.h4)NR171172、ここで、R171およびR172は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)であるか、またはR171およびR172は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR173(ここで、R173はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
で置換されていてもよい)を表す;
4.5.i)−NR174175、ここで、R174およびR175は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR175a(ここで、R175aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR174およびR175は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR176(ここで、R176はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる;
4.5.j)ハロゲン;
4.5.l)NO
4.5.m)CN;もしくは
4.5.n)O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族
を表し;そして
kは0、1もしくは2を表す;
4.6)
Figure 0005249776
、ここで、R177はHもしくは−(C〜C)アルキルを表し;そして
mは1、2もしくは3を表す;
4.7)
Figure 0005249776
、ここで、
nは1、2もしくは3を表し;そして
pは0、1もしくは2を表す;
4.8)
Figure 0005249776
、ここで、
qは1、2もしくは3を表す;
4.9)
Figure 0005249776
、ここで、
178
4.9.a)H;
4.9.b)場合によりハロゲンもしくは−OR179(ここで、R179はHもしくは場合によりハロゲンで置換されていてもよい(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.9.c)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)シクロアルキル;
4.9.d)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルケニル;
4.9.e)−SO180、ここで、R180は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキルを表し、それはハロゲンもしくは−OR181(ここで、R181はHもしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい(C〜C)アルキルを表す)で置換されることができる;
4.9.f)−C(O)R182、ここで、R182は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.9.f1)ハロゲン;
4.9.f2)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.9.f3)−S(O)CH
4.9.f4)OR183、ここで、R183はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.9.f5)−NR184185、ここで、R184およびR185は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR185a(ここで、R185aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR184およびR185は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR186(ここで、R186はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.9g)−C(O)OR187、ここで、R187は(C〜C)アルキルを表す;
もしくは
4.9h)−C(O)−NR188189、ここで、R188およびR189は各々独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表すか、またはR188およびR189は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR190(ここで、R190はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
を表し;
rは0、1もしくは2を表し;そして
sは0もしくは1を表す;
4.10)
Figure 0005249776
、ここで、
191
4.10.a)H;
4.10.b)場合によりハロゲンもしくは−OR192(ここで、R192はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.10.c)−SO193、ここで、R193はフェニルもしくは−(C〜C)アルキルを表し、これらは両方ともハロゲンもしくは−(C〜C)アルキルで置換されることができる;
4.10.d)−C(O)R194、ここで、R194は場合により
4.10.d1)ハロゲン;
4.10.d2)フェニル;
4.10.d4)OR195、ここで、R195はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.10.d5)−NR196197、ここで、R196およびR197は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンもしくはOR197a(ここで、R197aはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)を保有していてもよい)であるか、またはR196およびR197は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR198(ここで、R198はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキルを表す;
4.10.e)−C(O)OR199、ここで、R199は(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.10.f)−C(O)−NR200201、ここで、R200およびR201は各々独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表すか、またはR200およびR201は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR202(ここで、R202はHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができる
を表し;そして
XはO、S、S(O)もしくはNR203を表し、ここで、
203はHもしくは−(C〜C)アルキルを表し;そして
tは0、1もしくは2を表す;
4.11)−C(O)R204、ここで、R204は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.11.a)ハロゲン;
4.11.b)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.11.c)OR205、ここで、R205はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.11.d)
Figure 0005249776
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.12)−C(O)−NR206207、ここで、R206およびR207は各々独立してHもしくは(C〜C)アルキルを表すか、またはR206およびR207は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりOおよびSから選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができ、該アルキルもしくは環は場合により
4.12.a)ハロゲン;
4.12.b)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.12.c)OR208、ここで、R208はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.12.d)
Figure 0005249776
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい;
4.13)ハロゲン;もしくは
4.14)CN
を表す]
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
別の態様において、本発明は式(I)
Figure 0005249776
[式中:
はCもしくはNを表し;

1.1)フェニルを表し、これは場合により
1.1.a)場合により3個までのハロゲン置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキル;
1.1.b)OR10、ここで、R10はH;フェニル;ベンジル;(C〜C)シクロアルキル;もしくは(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲン置換基を保有していてもよい)を表す;
1.1.c)ハロゲン;および
1.1.d)−C(O)−R209、ここで、R209はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい)を表す
よりなる群から独立して選択される4個までの置換基を保有していてもよく;
または

1.2)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンおよびフランから選択される5〜6員の芳香族複素環を表し;該R複素環は場合により
1.2.a)場合により3個までのハロゲン置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキル;
1.2.b)OR50、ここで、R50はH;フェニル;ベンジル;−(C〜C)シクロアルキル;もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲン置換基を保有していてもよい)を表す;
1.2.c)ハロゲン;および
1.2.d)−C(O)−R210、ここで、R210はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい)を表す
よりなる群から独立して選択される4個までの置換基を保有していてもよく;
はハロゲン;場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−O(C〜C)アルキルを表し;
は水素;ハロゲン;場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;もしくは場合によりハロゲンを保有していてもよい−O(C〜C)アルキルを表し;

4.1)場合により
4.1.a)−ハロゲン;
4.1.b)−OR110、ここで、R110はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により3個までのハロゲン置換基を保有していてもよい)を表す;
4.1.c)−NR115116、ここで、
115はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表し、そして
116はH、場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.1.c1)ハロゲン;および
4.1.c2)OR117、ここで、R117はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す
で置換されていてもよい−(C〜C)アルキル;
4.2)
Figure 0005249776
、ここで、R121は場合によりハロゲンもしくは−O−(C〜C)アルキルを保有していてもよい−(C〜C)アルキルを表し;
dは1、2もしくは3を表し;
eは0もしくは1を表し;
fは0、1もしくは2を表す;
4.3)
Figure 0005249776
、ここで、R123は場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキルを表し;
gは1、2もしくは3を表し;
hは0、1もしくは2を表す;
4.4)
Figure 0005249776
、ここで、
125
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.4.c)−SO127、ここで、R127は場合により置換されていてもよいフェニル、もしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;
4.4.d)−C(O)R129、ここで、
129
4.4.d1)場合により置換されていてもよいフェニル、
4.4.d2)場合により
4.4.d2.1)ハロゲン;および
4.4.d2.4)−OR130、ここで、R130はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.4.d3)−OR134、ここで、R134は(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.4.d4)NR135136、ここで、R135およびR136は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)である
を表す
を表し;そして
jは1、2もしくは3を表す;
4.5)
Figure 0005249776
、ここで、R177はHもしくは−(C〜C)アルキルを表し;そして
mは1、2もしくは3を表す;
4.6)
Figure 0005249776
、ここで、
nは1、2もしくは3を表し;そして
pは0、1もしくは2を表す;
4.7)
Figure 0005249776
、ここで、
qは1、2もしくは3を表す;
4.8)
Figure 0005249776
、ここで、
178
4.8.a)H;
4.8.b)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.8.c)−SO180、ここで、R180は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキルを表し、それはハロゲンで置換されることができる;
4.8.d)−C(O)R182、ここで、R182は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.9.d1)ハロゲン;および
4.9.d4)OR183、ここで、R183はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.8.e)−C(O)OR187、ここで、R187は(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.8.f)−C(O)−NR188189、ここで、R188およびR189は各々独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
を表し;
rは0、1もしくは2を表し;そして
sは0もしくは1を表す;
4.9)
Figure 0005249776
、ここで、
191
4.9.a)H;
4.9.b)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.9.c)−SO193、ここで、R193はフェニルもしくは−(C〜C)アルキルを表し、これらは両方ともハロゲンで置換されることができる;
4.9.d)−C(O)R194、ここで、R194は場合により
4.10.d1)ハロゲン;
4.10.d2)フェニル;および
4.10.d4)OR195、ここで、R195はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい(C〜C)アルキルを表す;
4.9.e)−C(O)OR199、ここで、R199は(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.9.f)−C(O)−NR200201、ここで、R200およびR201は各々独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
を表し;
XはO、S、S(O)もしくはNR203を表し、ここで、
203はHもしくは−(C〜C)アルキルを表し;そして
tは0、1もしくは2を表す;
4.10)−C(O)R204、ここで、R204は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.10.a)ハロゲン;
4.10.b)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.10.c)OR205、ここで、R205はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.10.d)
Figure 0005249776
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.11)−C(O)−NR206207、ここで、R206およびR207は各々独立してHもしくは(C〜C)アルキルを表すか、またはR206およびR207は連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりOおよびSから選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができ、該アルキルもしくは環は場合により
4.11.a)ハロゲン;
4.11.b)場合により置換されていてもよいフェニル;
4.11.c)OR208、ここで、R208はHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;および
4.11.d)
Figure 0005249776
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい;
4.12)ハロゲン;もしくは
4.13)CN
を表す]
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
さらに別の好ましい態様において、本発明は式(I)
Figure 0005249776
[式中:
はCを表し;

1.1)
1.1.a)メチル;
1.1.b)トリフルオロメチル;および
1.1.c)ハロゲン;
1.1.d)場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい−C(O)−(C〜C)アルキル
よりなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基を保有するフェニルを表すか;
または

1.2)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェンおよびフランから選択される5〜6員の芳香族複素環を表し;該R複素環は場合により
1.2.a)メチル;
1.2.b)トリフルオロメチル;
1.2.c)ハロゲン;および
1.2.d)場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい−C(O)−(C〜C)アルキル
よりなる群から独立して選択される4個までの置換基を保有していてもよく;
はハロゲンを表し;
は水素もしくはハロゲンを表し;そして

4.2)
Figure 0005249776
、ここで、R121は場合によりハロゲンもしくは−O−(C〜C)アルキルを保有していてもよい−(C〜C)アルキルを表し;
dは1、2もしくは3を表し;
eは0もしくは1を表し;
fは0、1もしくは2を表す;
4.3)
Figure 0005249776
、ここで、R123は場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキルを表し;
gは1、2もしくは3を表し;
hは0、1もしくは2を表す;
4.4)
Figure 0005249776
、ここで、
125
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.4.d)−C(O)R129、ここで、
129
4.4.d1)場合により置換されていてもよいフェニル、
4.4.d2)場合により
4.4.d2.1)ハロゲン;および
4.4.d2.4)−OR130、ここで、R130はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.4.d3)−OR134、ここで、R134は(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.4.d4)NR135136、ここで、R135およびR136は独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)である
を表す
を表し;そして
jは1、2もしくは3を表す;
4.5)
Figure 0005249776
、ここで、R177はHもしくは−(C〜C)アルキルを表し;そして
mは1、2もしくは3を表す;
4.6)
Figure 0005249776
、ここで、
nは1、2もしくは3を表し;そして
pは0、1もしくは2を表す;
4.7)
Figure 0005249776
、ここで、
qは1、2もしくは3を表す;
4.8)
Figure 0005249776
、ここで、
178
4.8.a)H;
4.8.b)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C〜C)アルキル;
4.8.d)−C(O)R182、ここで、R182は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合により
4.8.d1)ハロゲン;および
4.8.d4)OR183、ここで、R183はHもしくは(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
4.8.e)−C(O)OR187、ここで、R187は(C〜C)アルキルを表す;もしくは
4.8.f)−C(O)−NR188189、ここで、R188およびR189は各々独立してHもしくは−(C〜C)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
を表し;
rは0、1もしくは2を表し;そして
sは0もしくは1を表す
を表す]
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
明らかな態様において、本発明には式:
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシルフェニル}−N’−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−メトキシフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−メトキシフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(2,5−ジメチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(5−メチルピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素塩酸塩;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(2−tert−ブチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3−エチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(5−フルオロピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(6−メチルピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(3−アセチルフェニル)−N’−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}尿素トリフルオロ酢酸塩;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3,4−ジメチルフェニル)尿素トリフルオロ酢酸塩;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3,5−ジメチルフェニル)尿素トリフルオロ酢酸塩;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3−クロロ−4−メチルフェニル)尿素トリフルオロ酢酸塩;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(5−クロロピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−クロロフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−ブロモフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(6−メトキシピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(6−エチルピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(6−メトキシピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3−フェノキシフェニル)尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(3−エチルフェニル)尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
4−[(4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−{4−[4−アミノ−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
4−[(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−[4−(4−アミノ−7−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−{[4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}メチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(5−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}ピリジン−2−イル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
4−({4−アミノ−5−[4−({[(6−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−{4−[4−アミノ−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
N−(4−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
4−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−{4−[({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−N−(tert−ブチル)−5−{4−[({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルアセチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(モルホリン−4−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[7−(1−アリルピペリジン−4−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
[4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]酢酸エチル;
[4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]酢酸;
2−[4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N−エチルピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N−tert−ブチルピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N−イソプロピルピペリジン−1−カルボキサミド;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−(3−ブロモフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−(3−クロロフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−(3−メトキシフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−(4−メチルピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロ−5−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(3−クロロフェニル)尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(4−メチルピリジン−2−イル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(3−クロロフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロ−5−メチルフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロ−5−メチルフェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(3−tert−ブチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(3−エチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−エチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3,5−ジメチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2,5−ジフルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−メチルフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−エチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
1−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
1−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−{3−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロピル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−{3−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロピル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2,5−ジフルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{7−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
1−{4−[4−アミノ−7−(3−ヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[3−(3−オキソピペラジン−1−イル)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−チオモルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
3−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
3−{4−アミノ−5−[4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
1−[4−(4−アミノ−7−ピロリジン−3−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−アミノ−7−[1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[7−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
3−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N,N−ジメチルピロリジン−1−カルボキサミド;
1−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピロリジン−3−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[7−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
1−[4−(4−アミノ−7−ピロリジン−3−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[7−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
3−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N−メチルピペリジン−1−カルボキサミド;
4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
N−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−{2−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[7−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(2−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(4−モルホリン−4−イルブチル)ピロロ[2,1,f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−ラクトイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(モルホリン−4−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−グリコロイルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[7−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(N,N−ジメチルグリシル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2−エトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2−エトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
4−(4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシプロプ−2−エン−1−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
2−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−2−オキソエチル酢酸塩;
N−{4−[4−アミノ−7−(ブロモアセチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)アセチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(2−モルホリン−4−イルエトキシ)アセチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2,5−ジフルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
4−(4−アミノ−5−{3−クロロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−クロロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−ホルミルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−[4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
4−(4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
4−(4−アミノ−5−{2,5−ジフルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2,5−ジフルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
2−({[(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)カルボニル]アミノ}メチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
N−[4−(4−アミノ−7−{[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−{[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−メチルフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−{[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−2−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−5−{4−[({[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−5−{2,5−ジフルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
1−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
1−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−3−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−2−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
を有する化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩が包含される。
別の好ましい態様において、本発明は式:
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
[4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]酢酸;
2−[4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2,5−ジフルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−[4−(4−アミノ−7−{3−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロピル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
1−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピロリジン−3−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
1−{4−[7−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N−メチルピペリジン−1−カルボキサミド;
N−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[7−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
を有する化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
定義
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの語の複数形を本明細書において用いる場合、これはまた単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると理解される。
本発明の化合物は、所望される様々な置換基の位置および性質により、1つもしくはそれ以上の不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は(R)もしくは(S)立体配置において存在することができ、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、そして複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらす。ある場合において、不斉はまた既定の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換された芳香環に隣接する中心結合のまわりの束縛回転によっても存在し得る。環上の置換基はまた、シスもしくはトランス形態のいずれかでも存在し得る。全てのそのような立体配置(鏡像異性体およびジアステレオマーを包含する)は、本発明の範囲内に包含されるものとする。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なもしくは部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミもしくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。そのような物質の精製および分離は、当該技術分野において既知である標準的な技術により成し遂げることができる。
光学異性体は、常法に従ってラセミ混合物の分割により、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いるジアステレオ異性体塩の形成もしくは共有結合性ジアステレオマーの形成により得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、当該技術分野において既知である方法により、例えばクロマトグラフィーもしくは分別結晶によりそれらの物理的および/もしくは化学的違いに基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次に、分離したジアステレオマー塩から光学活性塩基もしくは酸を遊離させる。光学異性体の分離の異なる方法には、鏡像異性体の分離を最大にするように最適に選択された、通常の誘導体化を有するもしくは有さない、キラルクロマトグラフィー(例えば、キラルHPLCカラム)の使用が含まれる。適当なキラルHPLCカラムはDiacelにより製造され、例えば、全て日常的に選択可能な、その他多数の中でもChiracel ODおよびChiracel OJ。誘導体化を有するもしくは有さない、酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発物質を利用してキラル合成により同様に得ることができる。
本発明はまた、実施例の全ての化合物の製薬学的に許容しうる塩、共沈物、代謝物、水和物、溶媒和物およびプロドラッグのような、本明細書に開示されるような化合物の有用な形態にも関する。「製薬学的に許容しうる塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒の無機もしくは有機酸付加塩をさす。例えば、S.M.Berge,et al.“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1−19を参照。製薬学的に許容しうる塩には、塩基として機能する主化合物を無機もしくは有機酸と反応させて塩を形成することにより得られるもの、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩が包含される。製薬学的に許容しうる塩にはまた、主化合物が酸として機能しそして適切な塩基と反応させて例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン塩を形成するものも包含される。請求化合物の酸付加塩は、多数の既知の方法のいずれかによって適切な無機もしくは有機酸と化合物との反応により製造できることを当業者はさらに認識する。あるいはまた、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、様々な既知の方法によって本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、当該技術分野において周知である手段により無機もしくは有機酸もしくは塩基から形成される通常の無毒の塩および第四級アンモニウム塩が包含される。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が包含される。
塩基塩には、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびN−メチル−D−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩が包含される。さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのようなハロゲン化低級アルキル;硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルのような硫酸ジアルキル;ならびに硫酸ジアミル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどのような薬剤で四級化することができる。
本発明の目的のために「溶媒和物」という用語は、溶媒分子と配位して固体もしくは液体状態の錯体を形成する化合物の形態である。水和物は、溶媒が水である溶媒和物の特定の形態である。
「アルキル」という用語は、一般に1〜6個、1〜4個もしくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基をさし、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを実例として表す。
「シクロアルキル」という用語は飽和炭素環式基をさす。好ましいシクロアルキル基にはC〜C環が包含され、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを実例として表す。
「アルコキシ」という用語は、1〜6個、1〜4個もしくは1〜3個の炭素原子を有しそして酸素原子を介して結合している直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基をさし、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを実例として表す。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」という用語は、同意語として用いられることが多い。
「アルキルアミノ」という用語は、1もしくは2個の(独立して選択される)アルキル置換基を有するアミノ基をさし、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ、N−t−ブチル−N−メチルアミノ、N−エチル−N−n−ペンチルアミノおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノを実例として表す。
「アルキルアミノカルボニル」という用語は、1もしくは2個の(独立して選択される)アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基をさし、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、n−ペンチルアミノカルボニル、n−ヘキシルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、N,N−ジエチルアミノカルボニル、N−エチル−N−メチルアミノカルボニル、N−メチル−N−n−プロピルアミノカルボニル、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノカルボニル、N−t−ブチル−N−メチルアミノカルボニル、N−エチル−N−n−ペンチルアミノカルボニルおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノカルボニルを実例として表す。
「アルキルアミノスルホニル」という用語は、アミノ部分上に1もしくは2個の(独立して選択される)アルキル置換基を有するアミノスルホニル基をさし、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、n−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、tert−ブチルアミノスルホニル、n−ペンチルアミノスルホニル、n−ヘキシルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N,N−ジエチルアミノスルホニル、N−エチル−N−メチルアミノスルホニル、N−メチル−N−n−プロピルアミノスルホニル、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノスルホニル、N−t−ブチル−N−メチルアミノスルホニル、N−エチル−N−n−ペンチルアミノスルホニルおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノスルホニルを実例として表す。
「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、スルホニルアミノ部分上にアルキル置換基を有するスルホニルアミノ基をさし、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、tert−ブチル−スルホニルアミノ、n−ペンチルスルホニルアミノおよびn−ヘキシルスルホニルアミノを実例として表す。
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基で置換されているカルボニル基をさし、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニルおよびn−ヘキソキシカルボニルを実例として表す。
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、カルボニル部分上でアルコキシ基で置換されているカルボニルアミノ基をさし、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、n−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、n−ペントキシカルボニルアミノおよびn−ヘキソキシカルボニルアミノを実例として表す。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環において芳香族である、5〜10個または5もしくは6個の環原子ならびに窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される4個までのヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式基をさす。それは環炭素原子もしくは環窒素原子を介して結合していることができる。一方の環が芳香族でありそしてもう一方がそうでない二環を表す場合、それはいずれかの環で結合していることができる。そのような基の説明に役立つ実例は、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリンおよびイソキノリン基である。
N、OおよびSよりなる群から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族複素環を説明する用語は、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、1,3,2−ジオキサゾール、1,2,5−オキサチアゾール、1,2−ピロン、1,4−ピロン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、o−およびp−イソキサジン、1,2,5−オキサチアジン、1,2,4−オキサジアジンなどのような芳香族複素環をさすものとする。
少なくとも1つの環が芳香族でありそしてN、N→O、OおよびSよりなる群から独立して選択される3個までの部分を含有し、そして該二環式複素環の任意の非芳香族環が場合によりO、S、S(O)、S(O)およびNRよりなる群から独立して選択される3個までの部分を含有していてもよい8〜10環員の二環式複素環を説明する用語は、少なくとも1つの環が、芳香族もしくは非芳香族であることができる第二の環に縮合している、上記に説明するような5〜6員の芳香族複素環である二環式複素環をさすものとする。この第二の環が芳香族である場合、それはまた場合によりN、N→O、OおよびSよりなる群から独立して選択される3個までの部分を含有していてもよく、そしてこの第二の環が非芳香族である場合、それは場合によりO、S、S(O)、S(O)およびNRから独立して選択される3個までの部分を含有していてもよい。
「ヘテロサイクリル」という用語は、テトラヒドロフラン−2−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはペルヒドロアゼピニルのような、3〜8個もしくは5〜6個の環原子ならびに窒素、酸素および硫黄、CO、SOおよびSOよりなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子もしくはヘテロ基を含有する飽和したもしくは部分的に不飽和の単環式もしくは二環式複素環をさす。それは環炭素原子もしくは環窒素原子を介して結合していることができる。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素をさす。
少なくとも1つの環が芳香族である9〜10環員の二環式炭素環は、インデン、イソインデンおよびテトラヒドロナフタレンのような化合物である。
アルキルもしくはアルコキシ基は場合によりハロゲンを保有していてもよい、もしくはハロゲンで置換されることができることを記載する用語は、該基がペルハロまで1個もしくはそれ以上のハロゲンを保有できることを意味する。
基−NRRにおいて、2個のR基が連結されそしてそれらが結合しているN原子と一緒になって場合によりO、SおよびNR(ここで、RはHもしくは(C〜C)アルキルを表す)から選択される環員を含有していてもよい5〜6員環を形成することができることを記載する用語は、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどのような基の形成を示すものとする。
第三級アミノ部分の2個の置換基が連結されそしてそれらが結合しているNと一緒になって場合によりO、SおよびNRから選択される環員を含有していてもよい芳香族もしくは非芳香族5〜6員環を形成することができることを示す用語は、ピロール、ピラゾール、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン、イミダゾール、ピロリジン、イミダゾリデンなどのような5〜6員のN含有複素環を形成する可能性を示すものとする。
NRが複素環の一部であるとして示される場合、これはN原子が環員でありそしてRが置換基であることを意味する。
O、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含有する5〜6員の複素芳香族を説明する用語は、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソキサジンなどのような基をさすものとする。
「アリール」という用語は、一般に6〜14個の炭素原子を有する、少なくとも1つの環において芳香族である、単環式〜三環式炭素環式基をさし、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを実例として表す。
「置換されたフェニル」という用語は、ハロゲン;(C〜C)アルキルのようなアルキル;O(C〜C)アルキルのようなアルコキシ;CN;シクロアルキル;ヘテロアリール;ヘテロサイクリル;アミノ;モノ−もしくはジ−(C〜C)アルキルアミノのようなアルキルアミノ;アシルアミノ(ここで、例えばアシル基は−C(O)(C〜C)アルキルもしくは−C(O)フェニルアルコキシカルボニルである);CN;NO;アルキニル;アルケニル;C(O)NH;C(O)NH(C〜C)アルキル;C(O)N((C〜C)アルキル);C(O)NH−フェニル;−NHC(O)NH;アルキルアミノスルホニル;アルキルスルホニルアミノ;およびアルコキシカルボニルアミノから独立して選択される1個もしくはそれ以上の(しかし典型的には3個以下の)基を有するフェニル基をさし、そしてこれらの基において、アルキルおよびフェニル基はハロゲンでさらに置換されることができる。
フェニルは場合によりハロゲンで置換されていてもよいことを記載する用語は、該フェニル基が場合により最大ペルハロまで、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基、しかし典型的には3個以下のそのような基を保有していてもよいことを意味する。
シクロアルキル基は場合によりハロゲンもしくはアルコキシを保有していてもよいことを記載する用語は、該シクロアルキル基がペルハロまで1個もしくはそれ以上のハロゲン置換基を保有することができ、そして/またはそれが一般に最大3個まで、1個もしくはそれ以上のアルコキシ基を保有することができることを示すものとする。
2個のヘテロ原子が単一の脂肪族炭素原子に結合している場合、得られる物質は通常安定でないことを当業者は理解する。従って、本発明において、脂肪族基が2個のヘテロ原子含有置換基(例えば、アミノおよびアルコキシのような)を保有する場合(ここで、ヘテロ原子は脂肪族基に結合している)、そのようなヘテロ原子含有置換基は一般に脂肪族物質の異なる炭素原子上に位置することが必要である。
化学部分構造もしくは官能基から伸びる化学結合を示す線の末端を横切る波線は、該部分構造もしくは基がその結合を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。
カルボニル基は化学構造もしくは部分構造においてC=Oとして、もしくはタイプした式においてC(O)により示される。
構成要素単位を記載することにより複合単位官能基を命名することにおいて、末端の単位を最初に記載し、次に隣接する単位を記載するなど。このスタイルの命名法の例は「アルキルフェニル」であり、それは次に分子の残りの部分に連結されるフェニル基上に位置するアルキル基を意味する。逆に、「フェニルアルキル」という用語は、次に分子の残りの部分に連結されるアルキル基上に位置するフェニル基を意味する。別の例は「シクロアルキルアルキル」であり、それは次に分子の残りの部分に連結されるアルキル基に連結されるシクロアルキル基を意味する。
本書類において、便宜上、置換基の名称は置換基としてのそれらの状態を示す命名法を用いるよりむしろ親化合物の名称として一般に(しかしいつもとは限らない)示される。従って、例えば、本発明の化合物における置換基がピリジン環である場合、それは「ピリジル」基と呼ばれるよりむしろ「ピリジン」置換基と一般に呼ばれる。置換基としての状態を示す命名法が用いられず、そして置換基がその親に関して命名される場合、置換基としてのその状態は文脈から明らかである。
本明細書において同定される化合物の塩は、THFのような適当な溶媒において無水HClでの遊離塩基の処理により製造される、塩酸塩として化合物を単離することにより得ることができる。一般に、本発明の化合物の所望の塩は、当該技術分野において周知である手段により化合物の最終単離および精製中にin situで製造することができる。または、所望の塩は、適当な有機もしくは無機酸とその遊離塩基形態の精製化合物を別個に反応させそしてそのようにして形成される塩を単離することにより製造することができる。これらの方法は慣例であり、そして当業者に容易に明らかである。
活性化合物として使用する場合、本発明の化合物は好ましくはほぼ純粋な形態で単離され、すなわち、合成方法からの残留物をほぼ含まない。純度の程度は、化学者もしくは薬剤師に既知である方法により決定することができる(特に、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.1990,Mack Publishing Group,Enoloを参照)。好ましくは、化合物は99%を越えて純粋であり(w/w)、一方、95%、90%もしくは85%を越える純度を必要に応じて用いることができる。
本書類を通して、便宜上、単数形の言語の使用は複数形の言語より優先されるが、他に記載されない限り一般に複数形の言語が包含されるものとする。例えば、「請求項1の化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる、患者における疾患を処置する方法」という表現には、1つより多くの疾患の同時処置ならびに請求項1の1つより多くの化合物の投与が包含されるものとする。
本発明の化合物は、予測不可能な有用な薬理学的および薬物動態学的活性スペクトルを示す。従って、それらはヒトおよび動物における疾患の処置および/もしくは予防のための薬剤としての使用に適している。
本発明の化合物の製薬学的組成物
本発明はまた、本発明の1つもしくはそれ以上の化合物を含有する製薬学的組成物にも関する。これらの組成物は、それを必要とする患者への投与により所望の薬理学的効果を得るために利用することができる。患者は、本発明の目的のためには、特定の症状もしくは疾患の処置を必要とするヒトを包含する哺乳類である。従って、本発明には、製薬学的に許容しうる担体および本発明の化合物もしくはその塩の製薬学的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物が包含される。製薬学的に許容しうる担体は、好ましくは、該担体に起因する任意の副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように有効成分の有効活性と一致する濃度で患者にとって比較的無毒でありそして無害である担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、好ましくは、処置する特定の症状に対して結果をもたらすかもしくは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、持続および徐放性製剤、経口的、非経口的、局所的、経鼻的、経眼的、経耳的(optically)、舌下、経直腸的、経膣的などを包含する任意の有効な通常の投与単位形態物を用いて当該技術分野において周知である製薬学的に許容しうる担体とともに投与することができる。
経口投与のために、化合物はカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、メルト(melts)、散剤、液剤、懸濁剤もしくはエマルジョンのような固形もしくは液状製剤に調合することができ、そして製薬学的組成物の製造のための当該技術分野に既知である方法に従って製造することができる。固形単位投与形態物は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、ならびにラクトース、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性充填剤を含有する通常のハードシェルもしくはソフトシェルゼラチンタイプのものであることができるカプセル剤であることができる。
別の態様において、本発明の化合物はアカシア、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合剤、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチおよびグアルゴム、トラガカントゴム、アカシアのような投与後の錠剤の分解および溶解を助けることを目的とする崩壊剤、錠剤造粒の流れを良くすることならびに錠剤金型およびパンチの表面への錠剤材料の接着を防ぐことを目的とする潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、錠剤の美的品質を高めそしてそれらを患者にいっそう受け入れやすくすることを目的とする、色素、着色剤および香料、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはチェリー香料と組み合わせてラクトース、ショ糖およびコーンスターチのような通常の錠剤ベースで錠剤にすることができる。経口用液状投与形態物における使用に適当な賦形剤には、製薬学的に許容しうる界面活性剤、沈殿防止剤もしくは乳化剤を加えたもしくは加えないいずれかの、第二リン酸カルシウムならびに水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤が包含される。様々な他の物質は、コーティングとしてもしくはそうでなければ投与単位の物理的形状を改変するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤は、シェラック、糖もしくは両方でコーティングすることができる。
分散可能な粉末および顆粒は、水性懸濁剤の製造に適している。それらは分散もしくは湿潤剤、沈殿防止剤および1つもしくはそれ以上の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適当な分散もしくは湿潤剤および沈殿防止剤は、上記のとおりのものにより例示される。追加の賦形剤、例えば上記の甘味料、香料および着色剤もまた存在することができる。
本発明の製薬学的組成物はまた、水中油滴型エマルジョンの形態であることもできる。油相は、流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であることができる。適当な乳化剤は、(1)アカシアゴムおよびトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、(2)ダイズおよびレシチンのような天然に存在するリン脂質、(3)脂肪酸と無水ヘキシトールから得られるエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、(4)酸化エチレンと該部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルジョンはまた、甘味料および香料を含有することもできる。
油状懸濁剤は、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油のような植物油に、または流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁することにより調合することができる。油状懸濁剤は、例えば、蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。懸濁剤はまた、1つもしくはそれ以上の防腐剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル;1つもしくはそれ以上の着色剤;1つもしくはそれ以上の香料;およびショ糖もしくはサッカリンのような1つもしくはそれ以上の甘味料を含有することもできる。
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖のような甘味料で調合することができる。そのような製剤はまた粘滑剤、ならびにメチルおよびプロピルパラベンのような防腐剤ならびに香料および着色剤を含有することもできる。
本発明の化合物はまた、石鹸もしくは洗剤のような製薬学的に許容しうる界面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような沈殿防止剤、または乳化剤および他の製薬学的添加剤を加えたもしくは加えない、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール、2,2−ジメチル−1,1−ジオキソラン−4−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ(エチレングリコール)400のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドのような滅菌した液体もしくは液体の混合物であることができる製薬学的担体を有する好ましくは生理学的に許容しうる希釈剤における化合物の注入可能な投薬量として、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼球内に、滑液包内に、筋肉内にもしくは腹腔内に投与することもできる。
本発明の非経口用製剤に使用することができる油の実例となるのは、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーンオイル、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適当な脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が包含される。適当な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が包含され、そして適当な洗剤には陽イオン洗剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン;陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドサルフェート、およびスルホサクシネート;非イオン洗剤、例えば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー;ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびに混合物が包含される。
本発明の非経口組成物は、典型的に、溶液中に約0.5重量%〜約25重量%の有効成分を含有する。防腐剤およびバッファーもまた、都合よく用いることができる。注入の部位での刺激を最小限にするかもしくはなくすために、そのような組成物は好ましくは約12〜約17の親水性・親油性バランス(HLB)を有する非イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような製剤における界面活性剤の量は、好ましくは約5重量%〜約15重量%の間である。界面活性剤は上記のHLBを有する単一の成分であることができ、または所望のHLBを有する2つもしくはそれ以上の成分の混合物であることができる。
非経口製剤において使用する界面活性剤の実例となるのは、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエートおよび疎水性塩基とエチレンオキシドとの高分子量付加物(プロピレングリコールとプロピレンオキシドとの縮合により形成される)である。
製薬学的組成物は、滅菌した注入可能な水性懸濁剤の形態であることができる。そのような懸濁剤は、適当な分散もしくは湿潤剤および例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような沈殿防止剤;レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物もしくは脂肪酸と無水ヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる分散もしくは湿潤剤を用いて既知の方法に従って調合することができる。
滅菌した注入可能な製剤はまた、無毒の非経口的に許容しうる希釈剤もしくは溶媒における滅菌した注入可能な液剤もしくは懸濁剤であることもできる。用いることができる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油が溶媒もしくは懸濁媒質として都合よく用いられる。この目的のために、合成のモノ−もしくはジグリセリドを包含する任意の口当たりのよい(bland)不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注入物質の製造において用いることができる。
本発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与用の座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体でありそしてそのために直腸において融解して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
本発明の方法において用いられる別の製剤は、経皮送達装置(「パッチ」)を使用する。そのような経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続もしくは不連続注入を与えるために用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野において周知である(例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に交付された米国特許第5,023,252号を参照)。そのようなパッチは、製薬学的薬剤の連続、パルスもしくはオンデマンド送達用に構築することができる。
非経口投与のための制御放出製剤には、当該技術分野において既知であるリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が包含される。
機械的送達装置によって患者に製薬学的組成物を導入することが望ましいかもしくは必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構築および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、脳に直接薬剤を投与するための直接技法は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の脳室系への薬剤送達カテーテルの配置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬剤の運搬に用いられる1つのそのような埋め込み可能な送達系は、1991年4月30日に交付された米国特許第5,011,472号に記述されている。
本発明の組成物はまた、必要もしくは所望に応じて、担体もしくは希釈剤と一般に呼ばれる、他の通常の製薬学的に許容しうる配合成分を含有することもできる。適切な投与形態物のそのような組成物を製造するための常法を利用することができる。そのような成分および方法には、以下の参考文献に記述されているものが包含され、これらの各々は引用することにより本明細書に組み込まれる:Powell,M.F.et al,“Compendium of Excipients for Parenteral Formulations”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238−311;Strickley,R.G“Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)−Part−1”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324−349;およびNema,S.et al,“Excipients and Their Use in Injectable Products”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166−171。
その目的とする投与経路用の組成物を調合するために必要に応じて用いることができる一般に使用される製薬学的成分には、以下のものが包含される:
酸性化剤(例には、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が包含されるがこれらに限定されるものではない);
アルカリ化剤(例には、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが包含されるがこれらに限定されるものではない);
吸着剤(例には、粉末セルロースおよび活性炭が包含されるがこれらに限定されるものではない);
エアゾール噴射剤(例には、二酸化炭素、CCl、FClC−CClFおよびCClFが包含されるがこれらに限定されるものではない);
空気置換剤(air displacement agents)(例には、窒素およびアルゴンが包含されるがこれらに限定されるものではない);
抗真菌性防腐剤(例には、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが包含されるがこれらに限定されるものではない);
抗微生物性防腐剤(例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが包含されるがこれらに限定されるものではない);
酸化防止剤(例には、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが包含されるがこれらに限定されるものではない);
結合剤(例には、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエンコポリマーが包含されるがこれらに限定されるものではない);
緩衝剤(例には、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が包含されるがこれらに限定されるものではない);
運搬剤(carrying agents)(例には、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーンオイル、鉱油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水が包含されるがこれらに限定されるものではない);
キレート剤(例には、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が包含されるがこれらに限定されるものではない);
着色剤(例には、FD&C赤色3号、FD&C赤色20号、FD&C黄色6号、FD&C青色2号、D&C緑色5号、D&C橙色5号、D&C赤色8号、カラメルおよび酸化鉄赤が包含されるがこれらに限定されるものではない);
清澄剤(例には、ベントナイトが包含されるがこれに限定されるものではない);
乳化剤(例には、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グルセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン50モノステアレートが包含されるがこれらに限定されるものではない);
封入剤(例には、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが包含されるがこれらに限定されるものではない);
香料(例には、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが包含されるがこれらに限定されるものではない);
湿潤剤(例には、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが包含されるがこれらに限定されるものではない);
研和剤(例には、鉱油およびグリセリンが包含されるがこれらに限定されるものではない);
油(例には、アラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が包含されるがこれらに限定されるものではない);
軟膏ベース(例には、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏が包含されるがこれらに限定されるものではない);
浸透促進剤(経皮送達)(例には、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、1価もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が包含されるがこれらに限定されるものではない);
可塑剤(例には、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが包含されるがこれらに限定されるものではない);
溶媒(例には、エタノール、コーンオイル、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が包含されるがこれらに限定されるものではない);
硬化剤(例には、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が包含されるがこれらに限定されるものではない);
座薬ベース(例には、ココアバターおよびポリエチレングリコール(混合物)が包含されるがこれらに限定されるものではない);
界面活性剤(例には、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オキシトキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが包含されるがこれらに限定されるものではない);
沈殿防止剤(例には、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが包含されるがこれらに限定されるものではない);
甘味料(例には、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が包含されるがこれらに限定されるものではない);
錠剤接着防止剤(例には、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが包含されるがこれらに限定されるものではない);
錠剤結合剤(例には、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖(compressible sugar)、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよび糊化済澱粉が包含されるがこれらに限定されるものではない);
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例には、リン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉が包含されるがこれらに限定されるものではない);
錠剤コーティング剤(例には、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが包含されるがこれらに限定されるものではない);
錠剤直接圧縮賦形剤(例には、リン酸水素カルシウムが包含されるがこれに限定されるものではない);
錠剤崩壊剤(例には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉および澱粉が包含されるがこれらに限定されるものではない);
錠剤流動促進剤(例には、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが包含されるがこれらに限定されるものではない);
錠剤潤滑剤(例には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が包含されるがこれらに限定されるものではない);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(opaquants)(例には、二酸化チタンが包含されるがこれに限定されるものではない);
錠剤研磨剤(例には、カルナバ蝋および白蝋が包含されるがこれらに限定されるものではない);
増粘剤(例には、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが包含されるがこれらに限定されるものではない);
等張化剤(例には、デキストロースおよび塩化ナトリウムが包含されるがこれらに限定されるものではない);
粘度増加剤(viscosity increasing agents)(例には、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが包含されるがこれらに限定されるものではない);および
湿潤剤(例には、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが包含されるがこれらに限定されるものではない)。
本発明の製薬学的組成物は、以下のとおり説明することができる:
滅菌IV溶液:本発明の所望の化合物の5mg/mL溶液を滅菌した注入可能な水を用いて作り、そして必要に応じてpHを調整する。溶液を滅菌した5%デキストロースで1〜2mg/mLに投与用に希釈し、そして約60分にわたってIV注入として投与する。
IV投与用の凍結乾燥粉末:滅菌製剤を(i)凍結乾燥粉末として100〜1000mgの本発明の所望の化合物、(ii)32〜327mg/mLのクエン酸ナトリウムおよび(iii)300〜3000mgのデキストラン40で製造することができる。該製剤を滅菌した注入可能な食塩水もしくはデキストロース5%で10〜20mg/mLの濃度に再構成し、それを食塩水もしくはデキストロース5%で0.2〜0.4mg/mLにさらに希釈し、そして15〜60分にわたってIVボーラスもしくはIV注入により投与する。
筋肉内用懸濁液:下記の溶液もしくは懸濁液を筋肉内注射用に製造することができる:
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのナトリウムカルボキシメチルセルロース
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
ハードシェルカプセル剤:標準的な2ピースハードガランティーン(galantine)カプセルに各々100mgの粉末有効成分、150mgのラクトース、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムを詰めることにより多数の単位カプセル剤を製造する。
ソフトゼラチンカプセル剤:ダイズ油、綿実油もしくはオリーブ油のような消化可能な油における有効成分の混合物を製造し、そして溶融ゼラチンに容積移送式ポンプを用いて注入して100mgの有効成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤を生成せしめる。カプセルを洗浄し、そして乾燥させる。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して水混和性薬剤ミックスを製造することができる。
錠剤:投与単位が100mgの有効成分、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微晶質セルロース、11mgの澱粉および98.8mgのラクトースであるように常法により多数の錠剤を製造する。味を良くし、エレガンス(elegance)および安定性を高めもしくは吸収を遅らせるために適切な水性および非水性コーティングを適用することができる。
即時放出錠剤/カプセル剤:これらは、常法および新規な方法により製造される固形経口用投与形態物である。これらの単位は、薬剤の即時溶解および送達用に水なしで経口的に服用される。有効成分を糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料のような成分を含有する液体において混合する。これらの液体を凍結乾燥および固体状態抽出技術により固形錠剤もしくはカプレットに凝固させる。薬剤化合物を粘弾性および熱弾性糖およびポリマーもしくは発泡性成分とともに圧縮して水を必要としない即時放出を目的とする多孔性マトリックスを製造することができる。
過剰増殖性疾患を処置する方法
本発明は、哺乳類過剰増殖性疾患を処置するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物は、細胞増殖および/もしくは細胞分裂を抑制する、阻止する、軽減する、減少するなど、そして/またはアポトーシスをもたらすために利用することができる。この方法は、該疾患を処置するために有効である本発明の化合物、またはその製薬学的に許容しうる塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルなどの量をヒトを包含するそれを必要とする哺乳類に投与することを含んでなる。過剰増殖性疾患には、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚を侵す他の過形成、良性前立腺過形成(BPH)、乳房、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌のような充実性腫瘍ならびにそれらの遠隔転移が包含されるがこれらに限定されるものではない。これらの疾患にはまた、リンパ腫、肉腫および白血病も包含される。
乳癌の例には、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性腺管癌および非浸潤性小葉癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
脳腫瘍の例には、脳幹および視床下部(hypophtalmic)グリオーマ、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、ならびに神経外胚葉性および松果体部腫瘍が包含されるがこれらに限定されるものではない。
男性生殖器官の腫瘍には、前立腺癌および精巣癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。女性生殖器官の腫瘍には、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
消化管の腫瘍には、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌および唾液腺癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
尿路の腫瘍には、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌およびヒト乳頭状腎細胞癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
眼癌には、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
肝臓癌の例には、肝細胞癌(繊維層板バリアント(fibrolamellarvariant)を有するもしくは有さない肝細胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)および混合型肝細胞胆管癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
皮膚癌には、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
頭頸部癌には、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌、口唇および口腔癌ならびに扁平上皮細胞癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。
リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が包含されるがこれらに限定されるものではない。
これらの疾患はヒトにおいて十分に特性化されているが、他の哺乳類においても同様の病因で存在し、そして本発明の製薬学的組成物を投与することにより処置することができる。
本書類の全体にわたって記載する場合に「処置すること」もしくは「処置」という用語は通常に使用され、例えば、癌腫のような疾病もしくは疾患と闘うか、緩和するか、軽減するか、取り除くか、その症状を改善するなどの目的のための患者の管理もしくはケアである。
キナーゼ疾患を処置する方法
本発明はまた、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Tie2,PDGFR、オーロラA、オーロラB、EphB4、EPhA2、p70S6K、RSK、TrkA、TrkB、RET、Src、c−YesおよびFynを包含する、異常なキナーゼ活性(チロシンキナーゼ活性のような)と関連する疾患の処置の方法も提供する。
本発明の化合物の有効量は、上記の背景の節に記載される疾病(例えば癌)を包含する、そのような疾患を処置するために用いることができる。そのような癌および他の疾病は、作用機序および/もしくはキナーゼと疾患との間の関係にかかわらず、それでもなお、本発明の化合物で処置することができる。
「異常なキナーゼ活性」もしくは「異常なチロシンキナーゼ活性」という語句には、キナーゼをコードする遺伝子のもしくはそれがコードするポリペプチドの任意の異常な発現もしくは活性が包含される。そのような異常な活性の例には、遺伝子もしくはポリペプチドの過剰発現;遺伝子増幅;構成的に活性のもしくは過活性キナーゼ活性をもたらす突然変異;遺伝子突然変異、欠失、置換、付加などが包含されるが、これらに限定されるものではない。
本発明はまた、その塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ(例えば:エステル)およびそのジアステレオ異性体を包含する本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる、特にFGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Tie2,PDGFR、オーロラA、オーロラB、EphB4、EPhA2、p70S6K、RSK、TrkA、TrkB、RET、Src、c−YesおよびFynのキナーゼ活性を抑制する方法も提供する。キナーゼ活性は、細胞において(例えばインビトロで)もしくは哺乳類患者、特に処置を必要とするヒト患者の細胞において抑制することができる。
血管新生疾患を処置する方法
本発明はまた、過度のそして/もしくは異常な血管新生と関連する疾患および疾病を処置する方法も提供する。血管新生の不適切なそして異所性発現は、生物体にとって有害であり得る。多数の病的症状は、外来血管の増殖と関連する。これらには、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症(Aiello et al.New Engl.J.Med.1994,331,1480;Peer et al.Lab.Invest.1995,72,638)、加齢性黄斑変性症(AMD;Lopez et al.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1996,37,855を参照)、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ(RA)、再狭窄、ステント内再狭窄、血管移植片再狭窄などが包含される。さらに、癌性および新生物組織と関連する増加した血液供給は増殖を促進し、迅速な腫瘍増大および転移をもたらす。さらに、腫瘍における新たな血管およびリンパ管の増殖は反乱細胞の逃げ道を与え、転移およびその結果の癌の広がりを促進する。従って、本発明の化合物は、例えば血管形成を抑制することおよび/もしくは軽減することにより;内皮細胞増殖もしくは血管新生に関与する他のタイプを抑制すること、阻止すること、軽減すること、減少することなど、ならびにそのような細胞タイプの細胞死もしくはアポトーシスを引き起こすことにより、上記の血管新生疾患のいずれかを処置しそして/もしくは防ぐために利用することができる。
用量および投与
標準的な毒性試験によりそして哺乳類における上記に同定される症状の処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、そしてこれらの症状を処置するために用いられる既知の薬剤の結果とこれらの結果との比較により、過剰増殖性疾患および血管新生疾患の処置に有用な化合物を評価するために既知である標準的な実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効な投薬量を各所望の適応症の処置について容易に決定することができる。これらの症状の1つの処置において投与される有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与の形態、処置の期間、処置する患者の年齢および性別、ならびに処置する症状の性質および程度のような考慮すべき事柄に従って大きく異なることができる。
投与する有効成分の総量は、一般に1日当たり約0.001mg/kg〜約200mg/kg体重、そして好ましくは1日当たり約0.01mg/kg〜約20mg/kg体重の間である。臨床的に有用な投与スケジュールは、1日1〜3回の投与から4週ごとに一回の投与までの間である。さらに、ある期間にわたって患者に薬剤を投与しない「休薬期間」は、薬理学的効果と耐容性の間の全体的なバランスに有益であり得る。単位投薬量は約0.5mg〜約1500mgの有効成分を含有することができ、そして1日に1回もしくはそれ以上または1日に1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を包含する注射、ならびに注入技術の使用による投与の平均1日投薬量は、好ましくは0.01〜200mg/kg総体重である。平均1日経直腸投薬量処方計画は、好ましくは0.01〜200mg/kg総体重である。平均1日経膣投薬量処方計画は、好ましくは0.01〜200mg/kg総体重である。平均1日局所投薬量処方計画は、好ましくは毎日1〜4回の間投与する0.1〜200mgである。経皮濃度は、好ましくは0.01〜200mg/kgの1日用量を維持するために必要とされるものである。平均1日吸入投薬量処方計画は、好ましくは0.01〜100mg/kg総体重である。
もちろん、各患者の特定の初期および継続投薬量処方計画は、主治医である診断医により決定されるような症状の性質および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的状態、投与の時間、投与の経路、薬剤の排出の速度、薬剤の組み合わせなどに従って異なる。本発明の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の処置形態および投与の回数は、通常の処置試験を用いて当業者により確かめられることができる。
併用療法
本発明の化合物は、唯一の製薬学的薬剤としてまたは1つもしくはそれ以上の他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与することができ、ここで、該組み合わせは許容し難い悪影響をもたらさない。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖性もしくは他の適応症薬剤などと、ならびにその混合および組み合わせと組み合わせることができる。
追加の製薬学的薬剤は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム(aloprim)、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミフォスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト(anzmet)、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、5−アザシチジン、アザチオプリン、BCGもしくはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ナトリウムベタメタゾン、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン(cefesone)、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンディフィトックス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW−166HC、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン(farston)、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム(fligrastim)、フロキシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5−フルオロデオキシウリジン1リン酸、5−フルオロウラシル(5−FU)、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、フォステアビン、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ベムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンHCl、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロン−アルファ2、インターフェロンアルファ−2A、インターフェロンアルファー2B、インターフェロンアルファ−n1、インターフェロンアルファ−n3、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1a、インターロイキン−2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、キトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミソール、レボフォリン酸(levofolinic acid)カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メトビックス(metvix)、ミルテフォシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセット(Myocet)、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC−631570、OCT−43、オクトレオチド、オンダンセトロンHCl、オラプレド(orapred)、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド(pediapred)、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニル、ピロカルピンHCl、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム−186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−A、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸、幹細胞治療、ストレプトゾシン、ソトロンチウム−89クロリド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン(tastolactone)、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド(testred)、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、酢酸トリプトレリン、パモン酸トリプトレリン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチン、スチマラマー、ゾフラン、ABI−007、アコルビフェン(acolbifene)、アクトイミューン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、BAY 43−9006(ソラフェニブ)、アバスチン、CCI−779、CDC−501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN−101、ドキソルビシン−MTC,dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン2塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−166、DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−PEG、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L−651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、MS−209、リポソームMTP−PE、MX−6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−TCS、オシデム、パクリタキセル、ポリグルタメート、パミドロネート2ナトリウム、PN−401、QS−21、クアゼパム、R−1549、ラロキシフェン、ランピナーゼ、13−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T−138067、タルセバ、タキソプレキシン(taxoprexin)、チモシンアルファ1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK−286、トレミフェン、トランスMID−107R、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z−100、ゾレドロン酸もしくはその組み合わせであることができる。
組成物に加えることができる任意の抗過剰増殖薬には、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ(colaspase)、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンのような、引用することにより本明細書に組み込まれる、Merck Index(1996)の第11版における癌化学療法薬剤処方計画に記載される化合物が包含されるがこれらに限定されるものではない。
本発明の組成物との使用に適当な他の抗過剰増殖薬には、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジン1リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンのような、引用することにより本明細書に組み込まれる、GoodmanおよびGilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版),編集者Molinoff et al.,McGraw−Hillによる出版,1225−1287頁,(1996)における腫瘍性疾患の処置において使用されることが一般に認められた化合物が包含されるがこれらに限定されるものではない。
本発明の組成物との使用に適当な他の抗過剰増殖薬には、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンならびにトポテカンのような他の抗癌剤が包含されるがこれらに限定されるものではない。
一般に、本発明の化合物もしくは組成物と組み合わせた細胞毒性薬および/もしくは細胞増殖抑制剤の使用は:
(1)いずれかの薬剤単独の投与と比較した場合に腫瘍の増殖を軽減することにおいてより優れた効能をもたらすかもしくは腫瘍を除きさえすること、
(2)投与化学療法薬のより少ない量の投与を提供すること、
(3)単剤化学療法およびある種の他の併用療法で認められるより少ない有害薬理学的合併症で患者において良好な耐容性である化学療法処置を提供すること、
(4)哺乳類、特にヒトにおける異なる癌タイプのより広い範囲を処置することを提供すること、
(5)処置した患者の中でより高い応答率を提供すること、
(6)標準的な化学療法処置と比較して処置した患者の中でより長い生存期間を提供すること、
(7)腫瘍進行により長い期間を与えること、および/もしくは
(8)他の癌薬剤の組み合わせが拮抗作用をもたらす既知の場合と比較して、単独で使用した薬剤のものと少なくとも同じくらい優れた効能および耐容性結果をもたらすこと
に役立つ。
実験
略語および頭字語
当該技術分野における通常の技量の有機化学者により使用される略語の総合リストは、The ACS Style Guide(第3版)もしくはthe Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに見られる。該リストに含まれる略語および当該技術分野における通常の技量の有機化学者により利用される全ての略語は、引用することにより本明細書に組み込まれる。本発明の目的のために、化学元素はthe Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,67th Ed.,1986−87に従って同定される。
さらに特に、以下の略語が本開示を通して使用される場合、それらは下記の意味を有する:
略語および頭字語
H−NMR プロトン核磁気共鳴分光法
31P−NMR リン−31核磁気共鳴分光法
AcOH 酢酸
(Ac)O 無水酢酸
abs 無水
aq 水性
ap おおよその
atm 気圧
br ブロードな
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホ
スホニウムヘキサフルオロリン酸塩
Bu ブチル
ACN アセトニトリル
AcO 無水酢酸
AcOH 酢酸
セライト(R) Celite Corp.からの珪藻土のブランド
CDCN アセトニトリル−d
CDOD メタノール−d
d ダブレット
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
dd ダブルダブレット
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d ジメチルスルホキシド−d
equiv 当量
ES−MS エレクトロスプレー質量分析
EtN トリエチルアミン
EtO ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎仔血清
g グラム
h 時間
Hex ヘキサン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
J NMRカップリング定数
KOAc 酢酸カリウム
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
M モル
mCPBA メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Me メチル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
MHz メガヘルツ
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
Ms メタンスルホニル
N 規定
nM ナノモル
Pr プロピル
py−BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム
ヘキサフルオロリン酸塩
q カルテット
Ra−Ni ラネーニッケル
TLC移動率
ロッシェルの塩 酒石酸カリウムナトリウム
RPMI Roswell Park Memorial Institute
RT 保持時間
rt 室温
s シングレット
satd. 飽和した
t トリプレット
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TosMIC トシルメチルイソシアニド
TPP トリフェニルホスフィン
Ts p−トルエンスルホニル
v/v 体積/体積比
v/v/v 体積/体積/体積比
μL マイクロリットル
μm マイクロメートル
以下の実施例において報告されるパーセンテージ収率は、最も低いモル量で使用した出発成分に基づく。空気および湿気に敏感な液体および溶液は注射器もしくはカニューレを介して移し、そしてゴムセプタ(rubber septum)を通して反応容器に導入した。商業グレードの試薬および溶媒をさらに精製せずに使用した。「減圧下で濃縮する」という用語は、約15mmのHgでのBuchiロータリーエバポレーターの使用をさす。全ての温度は摂氏温度(℃)で修正されずに報告される。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、プレコートしたガラス裏打ち(glass−backed)シリカゲル60A F−254 250μmプレート上で行った。
本発明の化合物の構造は、以下の方法の1つもしくはそれ以上を用いて確かめられた。
NMR
NMRスペクトルを各化合物について取得し、そして示される構造と一致した。
日常的な一次元NMR分光法を300もしくは400MHzのいずれかのVarian Mercury−plus分光計で行った。サンプルを重水素化溶媒に溶解した。化学シフトをppmスケールで記録し、そして1HスペクトルではDMSO−dの2.49ppm、CDCNの1.93ppm、CDODの3.30ppm、CDClの5.32ppmおよびCDClの7.26ppmのような適切な溶媒シグナルを基準とした。
GC/MS
電子衝撃質量スペクトル(EI−MS)は、J & W HP−5カラム(0.25μMコーティング;30mx0.32mm)でHewlett Packard 5973質量分析計を備えたHewlett Packard 6890ガスクロマトグラフで得られた。イオン供給源を250℃で保ち、そしてスペクトルはスキャン当たり0.34秒で50〜550amuをスキャンした。
LC/MS
他に記載されない限り、全ての保持時間はLC/MSから得られ、そして分子イオンに対応する。高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル(LC/MS)は、下記の1つを用いて得られた:
方法A(LCQ)
クォータナリポンプ、254nmで設定した可変波長検出器、Waters Sunfire C18カラム(2.1x30mm、3.5μm)、Gilsonオートサンプラーおよびエレクトロスプレーイオン化を有するFinnigan LCQイオントラップ質量分析計を備えたHewlett−Packard 1100 HPLC。スペクトルは、供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて120〜1200amuをスキャンした。溶離剤は、A:0.02%のTFAを有する水中2%のアセトニトリルおよびB:0.018%のTFAを有するアセトニトリル中2%の水であった。0.5分の初期保持および0.5分の95%Bでの最終保持で1.0mL/分の流速で3.5分にわたって10%B〜95%Bの勾配溶出を用いた。全実行時間は6.5分であった。
方法B(LCQ5)
Agilent 1100HPLCシステム。Agilent 1100HPLCシステムにAgilent 1100オートサンプラー、クォータナリポンプ、254nmで設定した可変波長検出器を取り付けた。使用したHPLCカラムは、Waters Sunfire C−18カラム(2.1x30mm、3.5μm)であった。HPLC溶離剤は、エレクトロスプレーイオン化を有するFinnigan LCQ DECAイオントラップ質量分析計に分割せずに直接連結した。スペクトルは、陽イオンモードを用いて供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて140〜1200amuをスキャンした。溶離剤は、A:0.02%のTFAを有する水中2%のアセトニトリルおよびB:0.02%のTFAを有するアセトニトリル中2%の水であった。1.0分の初期保持および1.0分の95%Bでの最終保持で1.0mL/分の流速で3.0分にわたって10%B〜90%Bの勾配溶出を用いた。全実行時間は7.0分であった。
方法C(LTQ)
Agilent 1100HPLCシステム。Agilent 1100HPLCシステムにAgilent 1100オートサンプラー、クォータナリポンプおよびダイオードアレイを取り付けた。使用したHPLCカラムは、Waters Sunfire C18カラム(2.1x30mm、3.5μm)であった。HPLC溶離剤は、エレクトロスプレーイオン化を有するFinnigan LTQイオントラップ質量分析計に1:4の分割で直接連結した。スペクトルは、陽もしくは陰イオンモードを用いて供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて50〜800amuをスキャンした。溶離剤は、A:0.1%のギ酸を有する水およびB:0.1%のギ酸を有するアセトニトリルであった。2.0分の初期保持および1.0分の95%Bでの最終保持で1.0mL/分の流速で3.0分にわたって10%B〜90%Bの勾配溶出を用いた。全実行時間は8.0分であった。
方法D
254nmで設定した可変波長検出器、YMC pro−C18カラム(2x23mm、120A)およびエレクトロスプレーイオン化を有するFinnigan LCQイオントラップ質量分析計を備えたGilson HPLCシステム。スペクトルは、供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて120〜1200amuをスキャンした。溶離剤は、A:0.02%のTFAを有する水中2%のアセトニトリルおよびB:0.018%のTFAを有するアセトニトリル中2%の水であった。0.5分の初期保持および0.5分の95%Bでの最終保持で1.0mL/分の流速で3.5分にわたって10%B〜95%Bの勾配溶出を用いた。全実行時間は6.5分であった。
方法E
Agilent 1100HPLCシステム。Agilent 1100HPLCシステムにAgilent 1100オートサンプラー、クォータナリポンプおよびダイオードアレイを取り付けた。使用したHPLCカラムは、Waters Sunfire(2.1x30mm、3.5μm)であった。HPLC溶離剤は、エレクトロスプレーイオン化を有するFinnigan LTQイオントラップ質量分析計に1:4の分割で直接連結した。スペクトルは、陽もしくは陰イオンモードのいずれかで供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて50〜1000amuをスキャンした。溶離剤は、A:0.1%のギ酸を有する水およびB:0.1%のギ酸を有するアセトニトリルであった。2.0分の初期保持および1.0分の95%Bでの最終保持で1.0mL/分の流速で3.0分にわたって10%B〜90%Bの勾配溶出を用いた。全実行時間は8.0分であった。
分取HPLC:
分取HPLCは、典型的には2台のGilson 322ポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイ検出器およびC−18カラム(例えば、YMC Pro 20x150mm、120A)を備えたGilson HPLCシステムを用いて、逆相モードで実施した。溶媒Aを0.1%のTFAを有する水として、そして溶媒Bを0.1%のTFAを有するアセトニトリルとして勾配溶出を用いた。溶液としてカラム上に注入した後に、化合物は、典型的に、25mL/分の流速で15分にわたって溶媒A中10〜90%の溶媒Bのような混合溶媒勾配で溶出した。所望の生成物を含有する画分を254もしくは220nmでのUVモニタリングにより集めた。
分取MPLC:
分取中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、標準的なシリカゲル「フラッシュクロマトグラフィー」技術(例えば、Still,W.C.et al.J.Org.Chem.1978,43,2923−5)により、もしくはシリカゲルカートリッジおよびBiotage Flashシステムのような装置を用いることにより実施した。実験プロトコルに記載のとおり、様々な溶出溶媒を用いた。
一般的な製造方法
本発明のこの態様に使用する化合物の製造において利用する特定の方法は、所望の特定の化合物により決まる。特定の置換基の選択のような要素は、本発明の特定の化合物の製造においてたどる経路で役割を果たす。これらの要素は、当業者により容易に認識される。
本発明の化合物は、既知の化学反応および方法を用いて製造することができる。それにもかかわらず、以下の一般的な製造方法は、本発明の化合物を合成することにおいて読者を助けるために提示され、より詳細な特定の例は、実施例を記述する実験の節において以下に提示される。
本発明の化合物は、市販されているかもしくは日常的な通常の化学的方法に従って製造可能な出発物質から、通常の化学的方法に従ってそして/もしくは以下に開示されるように製造することができる。化合物の製造の一般的な方法を以下に示し、そして代表的な化合物の製造を実施例において特に説明する。
本発明の化合物の合成においてそして本発明の化合物の合成に関与する中間体の合成において用いることができる合成転化は、当業者によって知られているかもしくは利用可能である。合成転化の集積は、以下のような編集物に見出されることができる:
Figure 0005249776
さらに、合成方法論および関連トピックの繰り返し見られる総説には、Organic Reactions;John Wiley:New York;Organic Syntheses;John Wiley:New York;Reagents for Organic Synthesis:John Wiley:New York;The Total Synthesis of Natural Products;John Wiley:New York;The Organic Chemistry of Drug Synthesis;John Wiley:New York;Annual Reports in Organic Synthesis;Academic Press:San Diego CA;およびMethoden der Organischen Chemie(Houben−Weyl);Thieme:Stuttgart,Germanyが包含される。さらに、合成転化のデータベースには、CAS OnLineもしくはSciFinderのいずれかを用いて検索することができる、Chemical Abstracts、SpotFireおよびREACCSを用いて検索することができるHandbuch der Organischen Chemie(Beilstein)が包含される。
ピロロトリアジンを製造する方法はまた、公開された米国出願第10/289,010号(公開No.US 2003−0186982 A1)、米国特許第6,670,357号(米国出願No.10/036,293)、ならびにWO 2003/042172、WO 2004/009542、WO 2004/009601、WO 2004/009784、WO 2004/013145およびWO 2005/121147にも開示され、これらは全てそれらの全部が引用することにより本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物の製造の一般的方法
出発物質は市販されているかもしくは当該技術分野において周知である標準的な方法により容易に製造されることもまた理解される。そのような方法には、本明細書に記載される転化が包含されるがそれらに限定されるものではない。
他に記載されない限り、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒において反応は通常実施される。これらには、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサンもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタンもしくはテトラクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分のような炭化水素、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルが包含される。これらの溶媒の混合物を使用することもまた可能である。
反応は、一般に0℃〜150℃、好ましくは0℃〜70℃の温度範囲で実施される。反応は大気圧、高圧下もしくは減圧下(例えば0.5〜5bar)で実施することができる。一般に、それらは空気もしくは不活性ガス、典型的には窒素の大気圧下で実施される。
Figure 0005249776
式Iの本発明の化合物は、以下の反応スキームに記述されるような容易な手段によりもしくは当業者に周知である手段により製造することができる。これらの反応スキームにおいて、他に特に定義されない限り、R、R、R、RおよびXの意味は上記のものと同一である。
反応スキーム1は、当該技術分野において周知であるクロスカップリング(スズキ)の方法により式1−3の対応するブロモ化合物から式Iの化合物を製造する一般的な方法を説明する。このようにして、式1−2の適切に置換されたボロネート(G=C(O)NHR)と式1−1のブロミドをカップリングして式Iの化合物を直接生成せしめる。あるいはまた、適切に置換されたボロネート(G=H、PG;ここで、PGは当該技術分野において既知である任意の保護基である)と式1−1のブロミドをカップリングすることにより式1−3および1−4のアニリンをもたらす。必要に応じて、保護基(PG)は当該技術分野において周知である方法(例えば、BOCカルバメートの酸触媒除去)により最初に除くことができる。一般に不活性溶媒において、式1−5のイソシアネートもしくは式1−6のカルバメートのいずれかと式1−4のアニリンとの反応により、式Iの化合物を直接生成せしめる。
Figure 0005249776
反応スキーム2は、式2−1のブロミドから出発して、式1−2の置換されたボロネートを製造する方法を概説する。このようにして、当該技術分野において周知であるカップリング条件下でのビス(ピナコラト)ジボロンと2−1との反応(段階A)により式1−2(G=H)のボロネートを直接生成せしめる。あるいはまた、スキーム1に記述される条件下でのイソシアネートもしくはカルバメートでの式2−1のアニリンの処理により式2−2(G=C(O)NHR)のブロミドを生成せしめる。さらに、式2−1のアニリンは適切な基(G=PG)で保護することができ、それは当該技術分野において周知である条件下で合成することができる。式1−2(G=PG、C(O)NHR)のボロネートは、段階Aにおいて示される条件下で式2−2の対応するブロミドから生成することができる。必要に応じて、式1−2(G=H)のボロネートは、段階Bにおいて概説される条件により式1−2(G=PG、C(O)NHR)のボロネートにさらに転化することができる。
Figure 0005249776
反応スキーム3は、共通前駆体3−4からの共通中間体3−5、3−6および3−7の製造を記述する。共通中間体3−5、3−6および3−7は、Rでの多様性の生成のために当業者にとって有用な前駆体である。酸性条件下での保護されたヒドラジンでの市販されている2,5−ジアルコキシテトラヒドロフラン(3−1)の処理によりn−置換されたアミノピロール3−2を生成せしめる。2位でのシアノ化は、クロロスルホニルイソシアネートのような試薬での処理により容易にもたらされる。次に、保護基(PG)を当該技術分野において周知である方法(例えば、BOCカルバメートの除去には非プロトン性溶媒中のHCl)により除いて中間体3−3を生成せしめることができる。3−3の環化は、EtOHのような溶媒における酢酸ホルムアミジンなどのようなホルムアミド化(formamiding)誘導体での処理によりもたらされて式3−4のピロロトリアジン中間体を生成せしめることができる。分化(differentiation)は、式3−4の7位での様々な官能基の位置選択的求電子付加によりもたらすことができる。酢酸などのような溶媒における第一級もしくは第二級(環式もしくは非環式)アミンのようなアミンおよびホルムアルデヒドなどでの処理によるような、マンニッヒ条件下での3−4の化合物の処理により式3−5の化合物を生成せしめる。式3−6の化合物は、AlClなどのようなルイス酸および塩化アセチルなどのような酸塩化物を用いて式3−4の化合物から直接製造することができる。DMFなどのような適切な溶媒における1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインもしくは他の臭素化剤のような試薬での3−4の臭素化により3−7を生成せしめる。
Figure 0005249776
反応スキーム4は、共通中間体3−7を利用してR位の官能基を生成せしめることができる方法のいくつかを概説する。不活性溶媒(例えばTHF)における、n−ブチルリチウムなどのような適切な有機金属試薬での共通中間体3−7上のハロゲン金属交換により過渡種4−1を生成せしめ、それを当該技術分野において周知である様々な求電子試薬でクエンチすることができる。DMFなどのような試薬での4−1の処理によりアルデヒド中間体4−2を生成せしめる。COでの4−1の処理により酸中間体4−3を生成せしめる。エチレンオキシドなどのような試薬での4−1の処理によりアルコール中間体4−3を生成せしめる。式4−6の化合物のようなワインレブアミドのような試薬での4−1の処理により式4−5の置換されたケトンを生成せしめる。
Figure 0005249776
反応スキーム5は、R位の官能基を共通中間体3−7を通して導入しそして改変することができるいくつかのさらなる方法を概説する。適切な金属(例えば、パラジウム、ニッケル、亜鉛など)での3−7への金属挿入により過渡種5−1を生成せしめ、それを当業者によく知られている様々な試薬でカップリングすることができる。当該技術分野において周知である条件下で5−2もしくは5−5のようなボロン酸ビニルもしくはボロン酸で5−1を処理し、そしてそれぞれ適切に保護された中間体5−3および5−7を生成せしめる。あるいはまた、5−1をDMFなどのような溶媒において、Pd(II)触媒、Cu(I)共触媒およびピロリジンもしくはトリエチルアミンなどのようなアミン塩基の存在下で式5−4のアルキンで処理して式5−6の化合物を生成せしめることができる。中間体5−1をまた一酸化炭素雰囲気下でアルコールで処理して式5−8の中間体を生成せしめることもできる。
Figure 0005249776
反応スキーム6は式6−3の化合物の製造を記述し、ここで、Gはスキーム3、4および5に記述される中間体を包含するRのサブセットとして定義される。このようにして、THFなどのような適切な溶媒における1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインなどのような臭素化試薬での式6−1の化合物の処理により式6−2の化合物を生成せしめる。当該技術分野において周知である条件下でスズキなどのような金属に媒介されるクロスカップリングにより式6−3の化合物を生成せしめる。式6−3の化合物は式Iであることができる。あるいはまた、式6−3の化合物においてGをスキーム7〜12に記述されるようにさらに処理して(elaborated)Rを生成せしめることができる。
Figure 0005249776
反応スキーム7は式7−1の化合物におけるアルデヒド官能基を操作することができる方法のいくつかを記述し、ここで、Gはスキーム7において定義され、そしてGはスキーム1において定義される。このようにして、式7−2の化合物は、ジクロロエタンなどのような適当な溶媒においてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのような適当な還元剤の存在下で、第一級もしくは第二級(環式もしくは非環式)アミンのようなアミンでの処理により当業者によって製造されることができる。あるいはまた、式7−1の化合物をTHFなどのような適切な溶媒においてグリニャール試薬などで処理して式7−3のアルコールを生成せしめることができる。式7−4の環化化合物もまた、イソシアニド試薬(例えば、TosMICなど)での7−1の処理により合成することができる。このようにして、THFなどのような溶媒における還元剤、好ましくはDIBAL−Hでの式7−1の化合物の処理により式7−5の第一級アルコールを生成せしめる。CHClのような適当な溶媒における塩化チオニルなどのような試薬での7−5のハロゲン化により式7−6(X=Cl、BrもしくはI)のα−ハロ化合物を生成せしめる。ヒューニッヒ塩基などのような塩基の存在下でそして場合によりヨウ化カリウムなどのような触媒とともに、DMFなどのような適当な溶媒におけるアルコールでの7−6の処理により、式7−7のエーテルを生成せしめる。あるいはまた、ヒューニッヒ塩基などのような適当な塩基の存在下で、第一級もしくは第二級(環式もしくは非環式)アミンのようなアミンでの7−6の処理により構造7−2の化合物を生成せしめる。
Figure 0005249776
反応スキーム8は式8−1の化合物におけるケトン官能基を操作することができる方法のいくつかを記述し、ここで、Gはスキーム7において定義される。このようにして、式8−1の化合物をTHFなどのような適切な溶媒においてDIBAL−Hなどのような還元剤で処理して式8−3の第二級アルコールを生成せしめることができる。式8−3の第三級アルコールもまた、THFなどのような非プロトン性溶媒におけるグリニャール試薬などでの8−1の処理により生成せしめることができる。さらに、式8−1の化合物をTHFのような溶媒において第三級アミンの存在下でシリル−トリフラートで処理してシリル−エノールエーテルを生成せしめることができる。これらの化合物は、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインなどのような臭素化剤での処理により式8−4の化合物に転化することができる。式8−4の化合物は、DMFなどのような適当な溶媒においてそして場合によりヨウ化カリウムのような触媒および/もしくは炭酸カリウムなどのような塩基の存在下で、求核試薬Nuc(ここで、Nucは第一級もしくは第二級(環式もしくは非環式)アミンのようなアミンとして、またはアルコールもしくはカルボン酸として定義される)での処理により式8−5の化合物に転化することができる。式8−6(Yは独立してN、OもしくはSであることができる)の場合により置換されていてもよい複素環もまた、当業者に周知である様々な求核試薬(例えば、それぞれチアゾールおよびイミダゾールの形成のためのチオアミドもしくはホルムアミド)での8−4の処理により生成せしめることができる。
Figure 0005249776
反応スキーム9は式9−2のアミドを合成することができる方法のいくつかを記述し、ここで、Gはスキーム7において定義される。中間体9−1は、スキーム4もしくは5および/またはスキーム6により当業者により合成されることができる。カルボン酸部分は直接中間体4−3から、もしくは中間体5−8から得られるエステル(これは、適切な溶媒において塩基性条件下(例えば水性NaOHなど)で加水分解することができる)から合成することができる。当業者に周知であるペプチドカップリング条件下での第一級および第二級(環式もしくは非環式)アミンと式9−1(カルボン酸)の化合物とのカップリングにより式9−2のアミドを生成せしめる。
Figure 0005249776
反応スキーム10は、Rのサブセットを構成する10−4の製造を記述し、ここで、第一級もしくは第二級(環式もしくは非環式)アミンは2、3もしくは4炭素鎖(carbon tether)により連結され、そしてGはスキーム7において定義したとおりである。式10−1の化合物はアルケンもしくはアルキン部分のいずれかを含有し、そして遊離アルコールとしてもしくは当該技術分野において周知である保護基(PG)により保護されて存在することができる。PtOなどのような触媒の存在下での10−1のアルケンもしくはアルキンの水素化により式10−2(n=2、3)の化合物を生成せしめる。あるいはまた、式10−2(n=1)の化合物は、中間体4−4から直接得られることができる。必要に応じて、当該技術分野において周知である方法によりこの時点でPGを取り除くことができる。得られるアルコールのハロゲン化を非プロトン性溶媒において当該技術分野で周知である試薬(例えば、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン、もしくはSOCl)でもたらして式10−3の化合物を生成せしめることができる。DMFなどのような適当な溶媒においてそして場合によりヨウ化カリウムのような触媒および/もしくは炭酸カリウムなどのような塩基の存在下で第一級もしくは第二級(環式もしくは非環式)アミンの求核付加により式10−4の化合物を生成せしめる。
Figure 0005249776
反応スキーム11は、式11−3(R=非置換のピペリジンもしくはピロリジン)もしくは11−4(R=場合により置換されていてもよいピペリジンもしくはピロリジン)の化合物の製造を記述し、ここで、Gはスキーム7において上記のように定義される。酢酸などのような溶媒においてPtOなどのような触媒の存在下で水素での11−1の二重結合の還元により式11−2の環式アミンを生成せしめる。当該技術分野において周知である方法(例えば、BOCカルバメートの酸触媒脱保護)を用いる11−2の脱保護により式11−3の化合物を生成せしめる。水酸化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で炭酸エチレンのような適切なアルキル化剤と式11−3の化合物との反応により式11−6の化合物を生成せしめる。式11−4の化合物はまた、1,2−ジクロロエタンなどのような溶媒においてホルムアルデヒドなどのようなアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのような還元剤での式11−3の化合物の処理によっても製造される。式11−4の化合物はまた、THF、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒において、ピリジン、炭酸カリウム、第三級アミンなどのような適当な塩基の存在下で、無水アシル、塩化アシル、塩化スルホニルなどのようなアシル化もしくはスルホン化剤と式11−3のアミンとの反応により製造することもできる。さらに、式11−3のアミンをTHFなどのような適切な溶媒においてイソシアネートもしくはカルバメートで処理して式11−4の尿素を生成せしめることができる。
Figure 0005249776
反応スキーム12は12−2の化合物の製造を概説し、ここで、Rはメチレンリンカーにより結合している2−置換されたモルホリンとして記述され、そしてGはスキーム7において上記のように定義される。ケトン12−1(PGはHもしくは当業者に周知である任意の保護基のいずれかである)は、水素化物源(例えばトリエチルシランなど)の存在下でルイス酸媒介条件下(例えばBF−OEtなど)で直接還元することができる。この時点で、保護基を当該技術分野において周知である条件下(例えば、BOCカルバメートの酸触媒除去)で取り除くことができる。
Figure 0005249776
さらに、本発明の化合物上の感受性もしくは反応性基は、上記の方法のいずれかの間に保護されそして脱保護される必要があり得る。一般に保護基は、当該技術分野において周知である常法により付加しそして取り除くことができる(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis;Wiley:New York,(1999)を参照)。
本発明がよりよく理解され得るように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明の目的のためだけであり、そして決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本明細書に記載される全ての公開は、それらの全部が引用することにより組み込まれる。
中間体の製造
中間体A:ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミンの製造
Figure 0005249776
段階1:ピロール−1−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
Figure 0005249776
1,4−ジオキサン(700mL)中のカルバジン酸tert−ブチル(100,0.757mol)、2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(108g,0.832mol)および2N HCl(10mL)の攪拌溶液を含有するフラスコ(ディーンスタークトラップを取り付ける)を90℃で窒素下で加熱した。反応が数時間にわたって進むにつれて、溶液は淡黄色から橙色に変化し、そして還流し始めた。反応をD/Sトラップに集められる蒸留液の量によりモニターした(主としてCHOH、2モル/1モル試薬)。メタノール収集物が理論量(50mL)に近づくにつれて、サンプルをTLC(シリカゲル、GHLF、1:3 EtOAc/ヘキサン、ニンヒドリン染色)により分析して反応の完了を確かめた。加熱を止め、そして反応物をいくらか冷却させ、その後で飽和重炭酸ナトリウム溶液(〜25mL)を加えて塩酸を中和した。クエンチした混合物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、そして真空中で濃縮して橙色の半固体残留物を残した。残留物をジエチルエーテル(最小容量)に懸濁し、そしてほとんど無色の固体を吸引濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、そして空気乾燥させて60.2g(40%)の生成物を生成せしめた。母液から第二の取得物(crop)(黄色−黄褐色固体)を単離した:29.0g,(19%)。母液に存在する追加の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより回収して収率を上げることができた。
H−NMR(CDOD):δ10.23(br s,1H),6.66(t,2H,J=2.2Hz),5.94(t,2H,J=2.2),1.42(s,9H);MS:GC/MS(+esi):m/z=182.9[MH]
段階2:(2−シアノ−ピロール−1−イル)−カルバミン酸、tert−ブチルエステルの製造
Figure 0005249776
2Lの3口RBに攪拌子、N注入口、ゴムセプタム低温温度計および氷/アセトン冷却槽を取り付けた。ピロール−1−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(99.0g,0.543mol)を反応器に加え、無水アセトニトリル(700mL)で溶解し、そして攪拌溶液を0℃に冷却した。イソシアン酸クロロスルホニル(49.7mL,0.57mol)を注射器によって滴下して加え(内部温度を5℃未満に保ちながら);〜20分後に懸濁が認められた。45分後に、N,N−ジメチルホルムアミド(無水,100mL)を添加漏斗によって滴下して加え(内部温度を5℃未満に保ちながら)、そして反応混合物は溶液になった。0℃で攪拌することを45分間続け、次に反応物をRTまで温めておき;クエンチしたサンプルのTLC(シリカゲル,1:3 酢酸エチル/ヘキサン,UV,ニンヒドリン染色)によるモニタリングにより、反応は進行して完了したことが示された。混合物を氷(〜2L)上に注ぎ、そしてEtOAc(2L)を添加して攪拌した。層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥溶液を30/40 Magnesolのパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮乾固させ、次に残留物を最小容量のジクロロメタンに溶解し、そしてシリカゲルのプラグ上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/ヘキサン、0〜50%酢酸エチルで溶出した。きれいな生成物含有画分を合わせ、そして真空中で濃縮乾固させて、所望の生成物を白色の固体として生成せしめた、69.8g(62%)。いくらか不純な画分は追加の物質、16.8g(15%)を与え、総回収を86.6g,(77%)にした。H−NMR(CDOD):δ7.01(dd,1H,J=3.0,1.6Hz),6.82(dd,1H,J=4.4,1.7Hz),6.19(dd,1H,J=4.2,2.9Hz),4.88(s,1H,HO+NH−),1.50(br s,9H,HN−BOC);MS:LC/MS(+esi),m/z=207.9[M+H]
段階3:1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボニトリル塩酸塩の製造
Figure 0005249776
3Lの3口RBフラスコに機械的スターラー、窒素注入口、熱電対/JKEMサーモコントローラー、添加漏斗および氷水冷却槽を取り付けた。(2−シアノ−ピロール−1−イル)−カルバミン酸、tert−ブチルエステル(85g,0.41mol)を加え、そして1,4−ジオキサン(400mL)で溶解し、次に攪拌した橙色の溶液を0℃に冷却し、そして内部温度を5℃未満に保ちながら、HCl/ジオキサン(4N,820mL,8eq.)を添加漏斗からゆっくりと加えた。〜30分後に、溶液は混濁し、そして室温で攪拌することを5時間続け;反応はTLC(シリカゲル,GHLF,1:3 EtOAc/ヘキサン,UV;注記:遊離塩基は高Rfスポットとして認められる可能性があり、そして不完全な反応として誤解され得る)により完了をモニターした。反応混合物をジエチルエーテル(2L)で希釈し、そして沈殿した固体を吸引濾過により集め、そしてエーテル(1L)で洗浄した。乾燥させること(50℃で真空オーブン)により所望の生成物を50.5g(85%)の黄褐色の固体として生成せしめた。H−NMR(CDOD):δ7.05(dd,1H,J=2.8,1.9Hz),6.75(dd,1H,J=1.8,4.2Hz),6.13(dd,1H,J=2.8,4.4Hz),5.08(s,3H,NH );MS:GC/MS,m/z=108.2[M+H]。
段階4:表題化合物の製造
Figure 0005249776
無水エタノール(800mL)中の1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボニトリル塩酸塩(50g,0.35mol)の攪拌懸濁液に酢酸ホルムアミジン(181.3g,1.74mol)およびリン酸カリウム(370g,1.74mol)を加えた。懸濁液を78℃(N下)で18時間加熱し、次に冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮乾固させた。残留物を氷水(2L)と混合し、そして暗灰褐色の固体を吸引濾過により集めた。フィルターケーキを水で洗浄し、吸引乾燥させ、そして固体を熱い酢酸エチルで(漏斗上で)溶解し、そして収集容器に濾過した。暗色の(dark)溶液を30/40 Magnesolのロングプラグを通して濾過し、そして淡黄色の濾液を真空中で濃縮乾固させて黄色を帯びた固体を生成せしめた(20.6g,44.1%の収率)。プラグを酢酸エチル/エタノールで洗浄し、そして洗浄液を真空中で濃縮して追加の物質、10.7g(23%)を生成せしめた。酢酸エチルでの水性処理(work−up)濾液の抽出、続いて乾燥、Magnesol濾過および濃縮によりさらに6.3g(14%)のきれいな生成物を与え、総回収を37.6g(81%)にした。H−NMR(CDOD):δ7.72(s,1H),7.52(dd,1H,J=2.5,1.6Hz),6.85(dd,1H,J=4.5,1.6Hz),6.64(dd,1H,J=4.5,2.7Hz)LC/MS(+esi):m/z=135.1[M+H]。
中間体B:7−ブロモ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミンの製造
Figure 0005249776
無水DMF(200mL)中のピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミン(21.0g,0.157mol)を含有する攪拌溶液を−20℃に冷却し、そして1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(22.4g,0.078mol)を〜45分にわたって少しずつ加えた。反応物をさらに45分間攪拌し、そしてTLC(シリカゲル,GHLF,5%CHOH/CHCl)により完了をモニターした。飽和NaSO溶液(300mL)を加え、得られる懸濁液を攪拌し、そして固体を吸引濾過により集めた。フィルターケーキを水で洗浄し、吸引により乾燥させ、そして次に酢酸エチル(1L)と5%炭酸ナトリウム溶液(1L)との間で分配した。層を分離し、有機層を新しい炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ワークアップからの濾液もまた抽出し、そしてメインバッチと合わせ、次にMagnesolのパッドを通して濾過し、そして真空中で濃縮して粗モノ−ブロミド、KRAM206−3−1を生成せしめた、29.9g,90%の収率。熱い酢酸エチル(300mL,70℃)における粗モノ−/ジ−ブロモ生成物の21.5g量の研和により〜2%のみの二臭素化副生成物を含有する無色の固体(12.3g)を生成せしめた。H−NMR(CDOD):δ7.84(s,1H),6.95(d,1H,J=4.7Hz),6.71(d,1H,J=4.7Hz),4.89(s,3H,−NH+HO);MS:LC/MS(+esi),m/z=213.1[M+H]。
中間体C:5−ブロモ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
Figure 0005249776
段階1:7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
Figure 0005249776
AcOH(90mL)中のホルムアルデヒド(7.9ml,10.9g,134mmol)およびモルホリン(8.0ml,11.7g,134mmol)の溶液を20分間攪拌させた(わずかに発熱)。次に、AcOH(500mL)中の中間体A(15.00g,112mmol)の溶液を加え、そして得られる混合物を60℃に一晩加熱した(注記−溶液は時間とともに色が暗くなる)。反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をEtOAc(〜300mL)に溶解し、そして1N NaOH(pHは〜10である)(〜300mL)で洗浄した。水相をEtOAc(3x100mL)で逆抽出した。生成物はいくらか水溶性であり、そして水性抽出物はまだ多量のUVを示したので、水層をブラインで希釈し(1:1)、そして3x100mLのEtOAcで抽出した(注記−水相のpHを各抽出後に調べ、そして9〜10の範囲のままであるように1N NaOHで再調整した)。合わせた有機層をブライン(〜200mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして真空中で濃縮して黄色の固体を生成せしめた。粗物質をEtOAc中10%のTHFから再結晶させて19.5g(75%の収率)の薄黄色の遊離流動固体を生成せしめた。生成物R=9:1 DCM:EtOHにおいて0.20 H−NMR(DMSO−d)δ7.82(s,1H),7.73〜7.56(br s,2H),6.84(d,J=4.5Hz,1H),6.54(d,J=4.4Hz,1H),3.76(s,2H),3.52(t,J=4.5Hz,4H),2.38(t,J=4.4Hz,4H);MS:LC/MS(+esi)RT=1.01分 m/z=234[M+H]
段階2.表題化合物の製造
Figure 0005249776
窒素でフラッシュした3口丸底フラスコにおいてTHF(275ml)中のモルホリノピロロトリアジン(8.91g,38.2mmol)を溶解した。この得られる溶液を−78℃に冷却した(アセトン/ドライアイス)。これに1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインを30分おきに(ほぼ等しい)4回に分けて(in 4 portions)加えた(使用した総量=5.242g,18.33mmol,0.48equiv)。反応物を−78℃でさらに30分間攪拌させ、そして次にドライアイス/MeCN浴で−45℃まで温め、そして30分間攪拌した。最後に、反応物を氷/アセトン浴において−10℃まで温めておき、そしてさらに30分間攪拌させた。TLC(9:1 DCM:EtOH)は、主要成分が所望の生成物(R0.52)であることを示す(また、逆マンニッヒ(retro−mannich)、続いてC−7での臭素化によって得られる、少量のSM(R=0.20)および/もしくはジブロミド(R=0.58)にも留意)。反応物を−10℃で飽和NaSO(30mL)でクエンチし、そして30分間攪拌し、反応物をRTまで温めておいた。混合物をEtOAc(300mL)および水(100ml)で希釈し、そして分離した。水相をEtOAc(6x100mL)で逆抽出した(注記−所望の生成物は非常に水溶性であった)。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして真空中で濃縮して薄黄色の固体を生成せしめた。粗物質をTHFから再結晶させて5.24グラムのわずかに桃色の遊離流動固体を生成せしめた。母液を濃縮して黄色の残留物を生成せしめ、そしてTHFから再結晶させて第二のバッチ(1.73グラム、58.5%の合わせた収率)のわずかに桃色の物質を生成せしめた。生成物R=9:1 DCM:EtOHにおいて0.52。H−NMR(DMSO−d)δ7.86(s,1H),6.72(s,1H),3.75(s,2H),3.53(t,J=4.5Hz,4H),2.38(t,J=4.3Hz,4H);MS:LC/MS(+esi),RT=0.25分 m/z=311.9[M+H]。
中間体D:4−[(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル]ピペラジン−2−オン
Figure 0005249776
段階1:4−[(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル]ピペラジン−2−オンの製造
Figure 0005249776
酢酸(35ml)中のパラホルムアルデヒド(726mg,8.95mmol)および2−オキソピペラジン(1.49g,14.9mmol)の溶液を窒素下で10分間攪拌し、そして次に中間体A(1.00g,7.46mmol)を加えた。得られる混合物を60℃で2hr加熱し、そして次に真空中で蒸発させて黒ずんだ油状残留物を生成せしめた。この粗生成物を約200mlのEtOAcで希釈し、そして次に2回濾過して非常に黒ずんだ固体を取り除き、それを追加のEtOAcですすぎ、そして橙色の濾液を生成せしめ、それを飽和水性NaHCOと混合してクリーム色の固体沈殿物を沈殿させた。この物質を濾過により集め、水およびEtOAcで洗浄し、そして次に真空中で乾燥させて純粋な4−[(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル]ピペラジン−2−オン(948mg,52%)を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ7.82(s,1H),7.6−7.7(bs,3H),6.86(d,1H,J=4.8),6.56(d,1H,J=4.8),3.85(s,2H),3.09(m,2H),2.91(s,2H)および2.55(m,2H);MS LC−MS=[M+H]=247.3および[M+Na]=275.9,RT=1.03分。
段階2:表題化合物の製造
トリフルオロ酢酸(0.40ml,5.2mmol)を注射器によって加えながら4−[(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル]ピペラジン−2−オン(900mg,3.65mmol)の懸濁液をDMF(24ml)において窒素下で攪拌して溶液をもたらした。1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(470mg,01.65mmol)を5〜20分ごとに6回に分けて加えながらこの溶液を−20〜−30℃浴冷却で窒素下で攪拌した。少量のアリコートを取り除き、MeOHで希釈し、そしてHPLCによりアッセイして、ジブロミドであると思われる約2%の後の副生成物と一緒に87面積%の生成物が生じたことを示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして約20mlの飽和NaHCOで洗浄した。水性物(aqueous)をジクロロメタン中10%のイソプロパノールで3回逆抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(NaSO)、そして真空中で蒸発させた。残留物をCHCl中0〜10%のMeOHの勾配を用いて40gのシカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。最もよい画分を合わせ、蒸発させ、そして残留物を熱いTHF、MeOHおよびCHClの混合物で研和し、そして次に冷蔵庫において冷却し、その後で固体を集め、それを真空中で乾燥させて純粋な4−[(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル]ピペラジン−2−オンを生成せしめた(724mg,61%)。H−NMR(DMSO−d)δ7.86(s,1H),7.71(bs,1H),6.76(s,1H),3.84(s,2H),3.09(m,2H),2.93(s,2H)および2.56(t,2H,J=5.4);MS LC−MS[M+H]=325/327(弱い),RT=1.08分。
中間体E:5−(4−アミノフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
段階1:4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルバルデヒドの製造
Figure 0005249776
下で−78℃でTHF(2ml)中の中間体B(50mg,0.23mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(0.38ml,0.93mmol)をゆっくりと加えた。15分間攪拌した後に、DMF(0.10ml,1.4mmol)を加え、そしてドライアイス浴を取り除き、そして反応物をrtまで温めておいた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてHOでクエンチした。有機物を集め、NaSO上で乾燥させ、そして濃縮して表題化合物と副生成物ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの34mgの混合物を生成せしめた。混合物はカラムクロマトグラフィーにより分離できず、そしてさらに精製せずに次の段階反応に供した。H−NMR(DMSO−d)δ10.3(−CRO)。MS[M+H]=163.2;LCMS RT=1.11分。
段階2:7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
1,2−ジクロロエタン(5ml)中の4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルバルデヒド(235mg,1.45mmol)にモルホリン(0.25ml,2.9mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(611mg,2.9mmol)を加えた。反応混合物をN下でrtで16h攪拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、そして続いてCHClで抽出した。有機物をNaSO上で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(5:95 v/v CHOH−CHCl)によって精製して66mgの表題化合物を生成せしめた(収率20%)。H−NMR(DMSO−d)δ7.80(s,1H),7.62(br,2H),6.83(d,J=4Hz,1H),6.52(d,J=4Hz,1H),3.75(s,2H),3.51(t,J=4Hz,4H),2.37(t,J=4Hz,4H);MS[M+H]=234;LCMS RT=1.00分。
段階3:5−ブロモ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
−20℃でTHF(19ml)中の7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(562mg,2.40mmol)の溶液に1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(344mg,1.2mmol)を3回に分けて加えた。反応物を−20℃で3h攪拌した。完了すると、反応物を水性飽和NaSOでクエンチし、そしてrtまで温めておいた。粗物質(crude)を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、そして濃縮した。得られる粗物質をカラムクロマトグラフィー(95:5 v/v CHCl−CHOH)によって精製して600mgの表題化合物を黄色の固体として生成せしめた(収率79%)。H−NMR(DMSO−d)δ7.84(s,1H),6.71(s,1H),3.74(s,2H),3.51(t,J=4Hz,4H),2.37(t,J=4Hz,4H);MS[M+H]=312;LCMS RT=1.04分。
段階4.表題化合物の製造
1,2−ジメトキシエタン(2ml)中の中間体C(100mg,0.32mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(210mg,0.96mmol)、2M NaCO(0.48ml,0.96mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(37mg,0.03mmol)の混合物を脱気し、そしてNで満たし、そしてN下で80℃で16h加熱した。rtに冷却した後に、反応混合物をCHClと水との間で分配した。水相をCHClで2回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、そしてNaSO上で乾燥させた。粗物質を濃縮して粗生成物を黄色の油として生成せしめた。得られる粗油をカラムクロマトグラフィー(95:5 v/v CHCl−CHOH)によって精製して52mgの表題化合物を生成せしめた(収率50%)。H−NMR(DMSO−d)δ7.83(s,1H),7.10(d,J=9Hz,2H),6.63(d,J=9Hz,2H),6.49(s,1H),5.24(s,2H),3.78(s,2H),3.51(t,J=4Hz,4H),2.41(t,J=4Hz,4H);MS[M+H]=324.9;LCMS RT=1.00分。
中間体F:5−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
Figure 0005249776
段階1:{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}カルバミン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
ジオキサン(30mL)および2N NaCO(30mL)中の中間体C(500mg,1.6mmol)の溶液に中間体P(576mg,1.68mmol)を加えた。溶液を脱気し、そしてNで詰め戻した(back filled)。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(185mg,0.16mmol)を加え、そして反応混合物を80℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、そしてEtOAc(100mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤勾配1〜10%MeOH/CHCl)により精製して{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}カルバミン酸t−ブチル(1.9g,4.29mmol)を92%の収率で白色の粉末として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.08(s,1H),7.90(s,1H),7.70(t,J=8.4Hz,1H),7.27(dd,J=12,2Hz,1H),7.20(dd,J=8.4,2Hz,1H),6.65(s,1H),3.80(s,2H),3.54(m,4H),2.43(m,4H),1.46(s,9H);MS[M+H]=442.8;LCMS RT=2.18。
段階2.表題化合物の製造
Figure 0005249776
CHCl(10mL)中のカルバミン酸t−ブチル(510mg,1.15mmol)のスラリーにTFA(5mL)を加えた。反応混合物はすぐに均質になり、そして1h攪拌させた。反応混合物を1N水性NaOH(100mL)に注ぎ込み、そしてEtOAc(100mL)で抽出した。有機層をNaSO上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して表題化合物(392mg,1.14mmol)を99%の収率で生成せしめた。生成物をさらに精製せずにすぐに使用した。H−NMR(DMSO−d)δ7.86(s,1H),7.07(dd,J=12,2Hz,1H),6.95(dd,J=8,2Hz,1H),6.82(dd,J=9.4,8Hz,1H),6.55(s,1H),5.29(s,2H),3.79(s,2H),3.54(m,4H),2.43(m,4H)。
中間体G:5−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
Figure 0005249776
中間体Fの製造に用いた方法を使用してモルホリンの代わりにチオモルホリン1,1−ジオキシドを用いることにより表題化合物を製造した。
中間体H:[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸フェニルの製造
Figure 0005249776
250mLのCHCl中の市販されている2−アミノ−4−トリフルオロメチルピリジン(20.86g,128.7mmol)の溶液をクロロギ酸フェニル(17.81mL,141.5mmol)およびピリジン(22.85mL,283mmol)で処理した。ピリジンの添加中に黄色の沈殿物が生じ、そしてかなりの発熱が認められた。0.5h後に均質な反応物を1LのEtOで希釈し、そして1N重硫酸塩バッファー(pH2)および飽和NaHCOで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、そして蒸発させて灰色の固体を生成せしめた。EtO:ヘキサン(1:5)での研和により表題化合物を綿のような白色の結晶として生成せしめた(33.5g,92%の収率)。H−NMR(DMSO−d)δ11.28(s,1H),8.60(d,J=5.1Hz,1H),8.12(bs,1H),7.40〜7.48(m,3H),7.22〜7.31(m,3H);MS[M+H]=283.1;LCMS RT=3.51。
中間体I:4−{[4−アミノ−5−(4−アミノフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
段階1:4−[(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
中間体C、段階1の製造に用いた方法を使用してモルホリンの代わりにピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用いることにより4−[(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルを製造した。H−NMR(DMSO−d)δ7.81(s,1H),7.63(br,2H),6.83(d,J=4Hz 1H),6.53(d,J=5Hz,1H),5.74(s,1H),3.99(s,2H),3.39〜3.34(m,4H),2.35〜2.30(m,4H),1.97(s,3H);MS[M+H]=333.0;LCMS RT=1.16分。
段階2:4−(4−アミノ−5−ブロモ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005249776
−20℃(IPAおよびドライアイス)でTHF(8mL)中の4−(4−アミノ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(252mg,0.758mmol)の溶液に1,3−ジブロモ−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(108mg,0.379mmol)を加えた。反応物を−20℃で4h攪拌した。溶媒の除去後に、残留物をジクロロメタン中4%のメタノールを用いてシリカゲルカラムにより精製して209mg(67%)の所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(CDCl)δ7.81(s,1H),7.23(s,1H),6.61(s,1H),3.86(s,1H),3.41(t,J=2.4,4H),2.48(s,4H),1.43(s,9H)MS[M+H]=410.9;LCMS RT=1.87分。
段階3:表題化合物の製造
中間体E、段階4の製造に用いた方法を使用して中間体Cの代わりに4−(4−アミノ−5−ブロモ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イルメチル)-ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いることにより4−{[4−アミノ−5−(4−アミノフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルを製造した。
中間体J:7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−5−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
段階1:7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
中間体C、段階1の製造に用いた方法を使用してモルホリンの代わりにN−アセチルピペリジンを用いることにより7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンを製造した。H−NMR(DMSO−d)δ7.81(s,1H),7.63(br,2H),6.83(d,J=4Hz 1H),6.53(d,J=5Hz,1H),5.74(s,1H),3.99(s,2H),3.39〜3.34(m,4H),2.35〜2.30(m,4H),1.97(s,3H);MS[M+H]=275.1;LCMS RT=1.02分。
段階2 7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
中間体C、段階2の製造に用いた方法を使用して7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの代わりに7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンを用いることにより7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンを製造した。H−NMR(DMSO−d)δ7.82(s,1H),6.72(s,1H),3.81(s,2H),3.42〜3.38(m,4H),2.45〜2.40(m,4H),1.95(s,3H);MS[M+H]=354.9;LCMS RT=1.10分。
段階3:(4−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノ-ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
中間体F、段階1の製造に用いた方法を使用して中間体Cの代わりに7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンを用いることにより(4−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)カルバミン酸t−ブチルを製造した。MS[M+H]=483.9;LCMS RT=2.15分。
段階4:表題化合物の製造
CHCl(8ml)中の(4−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)カルバミン酸t−ブチル(320mg,0.62mmol)の溶液にTFA(3ml)を加え、そしてrtで3h攪拌した。反応混合物を部分的に蒸発させ、そして10mlの酢酸エチルを加え、そして飽和水性NaHCOで洗浄した。有機物をNaSO上で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5,v/v,CHCl−CHOH)により精製して74mgの表題化合物を生成せしめた(収率30%)。H−NMR(CHOH−d)δ7.85(s,1H),7.10〜7.00(m,3H),6.66(s,1H),4.00(s,2H),3.60〜3.50(m,4H),2.63〜2.55(m,4H),20.6(s,3H);MS[M+H]=383.9;LCMS RT=1.10分。
中間体K:5−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
段階1:{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}カルバミン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
中間体F、段階1の製造に用いた方法を使用して中間体X([2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルバミン酸t−ブチル)の代わりに中間体BVを用いることそして1,2−ジメトキシエタンの代わりに1,4−ジオキサンを用いることにより{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}カルバミン酸t−ブチルを製造した。H−NMR(DMSO−d)δ7.98(s,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J=8Hz,1H),7.05(d,J=2Hz,1H),6.96(dd,J=8,2Hz,1H),6.65(s,1H),3.83(s,3H),3.80(s,2H),3.53(t,J=4Hz,4H),2.42(t,J=4Hz,4H),1.41(s,9H);MS[M+H]=455.0;LCMS RT=2.44分。
段階2:表題化合物の製造
CHCl(4ml)中の{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}カルバミン酸t−ブチル(100mg,0.22mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(1.5ml)を加え、そしてrtで3h攪拌した。反応混合物を部分的に蒸発させ、そして10mlの酢酸エチルを加え、そして飽和水性NaHCOで洗浄した。有機物をNaSO上で乾燥させ、そして濃縮して80mgの表題化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ7.84(s,1H),6.84(d,J=2Hz,1H),6.84〜6.68(m,2H),6.55(s,1H),4.87(s,2H),4.01〜3.99(m,5H),3.53(t,J=4Hz,4H),2.42(t,J=4Hz,4H)。
中間体L 5−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
中間体E、段階4の製造に用いた方法を使用して4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの代わりに中間体BUそして1,2−ジメトキシエタンの代わりにトルエンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ7.82(s,1H),6.86(d,J=8Hz,2H),6.50(d,J=2Hz,1H),6.42(d,J=8Hz,2H),5.16(s,2H),3.78(s,2H),3.53(t,J=4Hz,4H),2.41(t,J=4Hz,4H),1.97(s,3H);MS[M+H]=338.9;LCMS RT=1.01分。
中間体M:N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−N’−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
1,2−ジクロロエタン(80mL)の溶液に4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(5.00g,22.82mmol)を加え、そして完全に溶解するまで攪拌させた。この溶液に2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(4.92g,23.96mmol)を一度に加えた、溶液をrtで一晩攪拌させ、そして次に得られる固体を濾過して除いた。1,2−ジクロロエタンですすぐ。母液を濃縮し、そして20mlの1,2−ジクロロエタンにおいて攪拌し、濾過し、そして1,2−ジクロロエタンですすぐことにより生成物の第二の収量が得られる。得られる白色の結晶の総量は、9.56gであった(22.54mmol,98.8%の収率)。H−NMR(DMSO−d)δ9.30(s,1H),8.92(s,1H),8.60(d,J=5.0Hz 1H),7.60(d,J=6.8Hz,2H),7.51〜7.46(m,3H),7.4〜7.36(br m,1H),1.26(s,12H);MS[M+H]=425 LCMS RT=4.11分。
中間体N:N−[2−クロロ−5−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−N’−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Mの製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.71(s,1H),8.63(m,2H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.61(d,J=6.8Hz,2H),7.49(d,J=6.9Hz,2H),7.37(d,J=8.0Hz 1H),1.26(s,12H);MS[M+H]=441 LCMS RT=4.38分
中間体O:N−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサ−ボロラン−2−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
段階1.N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
1,2−ジクロロエタン(100mL)の溶液に4−ブロモ−2−フルオロアニリン(5.00g,26.31mmol)を加え、そして完全に溶解するまで攪拌させた。この溶液に2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(5.67g,27.63mmol)を一度に加えた。溶液をrtで一晩攪拌させ、そして次に得られる固体を濾過して除いた。1,2−ジクロロエタンで数回すすいだ(合計15ml)。母液を濃縮し、20mlの1,2−ジクロロエタンにおいて攪拌し、攪拌しながら加熱還流させ、rtに冷却し、濾過し、そして1,2−ジクロロエタンですすぐことにより生成物の第二の収量が得られた。得られる白色の固体の総量は、10.13gであった(25.64mmol,97.4%の収率)。H−NMR(DMSO−d)δ9.37(s,1H),9.23(s,1H),8.60(d,J=7.2Hz 1H),8.15(t,J=8.8Hz,1H),7.58〜7.50(dd,J=8.9,2.2 1H),7.48(m,1H),7.40〜7.32(m,2H);LCMS RT=4.22分。
段階2:表題化合物の製造
1,4−ジオキサン(60mL)の溶液にN−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(10.00g,25.31mmol,中間体B)を加え、そして窒素下で攪拌させた。溶液が均質になるまでDMFを滴下して加えた。反応物を3X脱気した。この溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(7.71g,30.37mmol)を一度に加えた。反応物を5X脱気した。次に、酢酸カリウム(7.45g,75.92mmol)を一度に加えた。次に、反応物をさらに3X脱気した。この不均一反応物に1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(925mg,1.26mmol)を加えた。反応物を5X脱気し、そして次に80℃に加熱し、そして室温で一晩攪拌させた。反応物をシリカの薄いパッドを通して濾過して固体を除き、そして次に15:1〜5:1 Hex:EtOAcの勾配を用いてフラッシュカラムによって精製して白色の固体として12.24gを得た。(109%の収率,27.68mmol そのままで使用した)。H−NMR(DMSO−d)δ9.46(s,1H),9.33(s,1H),8.63(d,J=7.4Hz 1H),8.28(t,J=8.2Hz,1H),7.52〜7.35(br m,4H),1.27(s,12H);MS[M+H]=443;LCMS RT=4.31分。
中間体P:[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
段階1:(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
水浴中のTHF(400ml)の溶液に4−ブロモ−2−フルオロアニリン(50g,263.13mmol)を加えた。この溶液にTHF中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(526ml)を1時間にわたって滴下して加える。ジ−tert−ブチルジカーボネートを100mlのTHFに溶解し、そして反応フラスコに滴下して加える。RTで2時間攪拌する。ここで反応溶液を1.2Lの飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ込み、そして攪拌する。1.2Lのジエチルエーテルを加え、そして抽出する。ジエチルエーテル(各500ml)でさらに2X抽出し、そして有機物を合わせる。有機物を2X水、1Xブラインで洗浄し、分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を除いて65.6g(85.9%,226.10mmol)の橙色のろう状固体を得、それをそのままで使用する。H−NMR(DMSO−d)δ9.08(s,1H),7.58(t,J=8.5Hz1H),7.49(dd,J=10.4,2.4Hz 2H),7.32〜7.29(m,1H),1.45(s,12H);LC RT=3.77分
段階2:表題化合物の製造
中間体O、段階2の製造に用いた方法を使用してN−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の代わりに(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(41g,141.31mmol)を用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.16(s,1H),7.76(t,J=8.0Hz 1H),7.41(d,J=8.1Hz 1H),7.31(d,J=11.3Hz 1H),1.45(s,9H),1.27(s,12H);LC RT=4.25分
中間体Q:N−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
段階1:N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−尿素の製造
Figure 0005249776
THF(15mL)中の4−ブロモ−2−フルオロアニリン(3.0g,15.8mmol)の溶液に1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.55g,18.9mmol)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。固体生成物が反応容器に存在した。生成物を1:2 エーテル/ヘキサンの添加によりさらに沈殿させた。固体を濾過により集め、高真空下で乾燥させ、そして60%の収率できれいな表題化合物であることが見出された。H−NMR(DMSO−d)δ9.44(s,1H),8.76(d,J=1.2Hz,1H),8.12(t,J=8.7,1H),8.05(s,1H),7.64−7.37(m,5H);MS[M+H]=378.9,LCMS RT=3.92分。
段階2:表題化合物の製造
酢酸カリウム(1.56g,15.9mmoL)およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.35g,5.3mmol)を固体としてフラスコに加え、次にN下に置いた。次に、DMSO(30mL)中のN−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(2.0g,5.3mmol)をフラスコに加えた。高真空次に窒素を用いて3パージ−充填(purge−fill)サイクルを反応物に行った。Pd(dppf)ClCHCl(0.129g,0.159mmol)を加えた。反応物を再び真空下に置き、次に窒素で覆った。TLCにより出発ブロミドの完全な消費が示されるまで(約90分)反応物を80℃で加熱した。反応物を室温に冷却した。ETOAcを加え、次に反応物をEtOAcと飽和水性重炭酸塩との間で分配した。有機層を7回ブラインで洗浄してDMSOを除いた。次に、物質をNaSOで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を溶離剤0〜30% v/v ETOAc/ヘキサンでクロマトグラフィーにかけた。このようにして純粋な生成物が73%の収率で得られた。H−NMR(DMSO−d)δ9.52(s,1H),8.85(s,1H)8.27(t,J=8.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.56−7.37(m,5H),1.31(s,12H);MS[M+H]=425.3,LCMS RT=4.24分。
中間体R:N−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
段階1:2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの製造
Figure 0005249776
酢酸カリウム(3.54g,36.1mmol)およびボロネート(3.36g,13.2mmol)を固体としてフラスコに加え、そして次にN下に置いた。次に、DMSO(30mL)中の4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(2.50g,12.0mmol)をフラスコに加えた。高真空次に窒素を用いて3パージ−充填サイクルを反応物に行った。Pd(dppf)CHCl(0.129g,0.159mmol)を加えた。反応物を再び真空下に置き、次に窒素で覆った。TLCにより出発ブロミドの完全な消費が示されるまで(約90分)反応物を80℃で加熱した。反応物を室温に冷却した。ETOAcを加え、次に反応物をEtOAcと飽和水性重炭酸塩との間で分配した。有機層を7回ブラインで洗浄してDMSOを除いた。次に、物質をNaSOで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を溶離剤0〜100% v/v CHCl/ヘキサンでクロマトグラフィーにかけた。このようにして純粋な生成物が62%の収率で得られた。H−NMR(DMSO−d)δ7.03(dd,J=6.6Hz,1.8Hz,2H),5.76(s,2H)1.26(s,12H);MS[M+H]=256.3,LCMS RT=3.30分;R=40%CHCl/ヘキサンにおいて0.37。
段階2:表題化合物の製造
THF(2mL)中の2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.300g,
1.18mmol)の溶液に1−フルオロ−2−イソシアナト−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.314g,1.53mmol)を加えた。反応物を45℃で一晩攪拌した。固体生成物が反応容器に存在した。生成物を1:3 エーテル/ヘキサンの添加によりさらに沈殿させた。固体を濾過により集め、高真空下で乾燥させ、そして71%の収率できれいな表題化合物であることが見出された。H−NMR(DMSO−d)δ7.03(dd,J=6.6,1.8Hz,2H),5.76(s,2H),1.26(s,12H);MS[M+H]=461.2,LCMS RT=4.11分。
中間体S:N−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
段階1:N−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(0.300g,1.44mmol)をバイアルに秤量し、THF(3mL)を加えた。中間体H(407mg,1.44mmol)を固体として、続いてTEA(0.437g,4.37mmol)を加えた。バイアルにふたをし、そして反応物を60℃で一晩加熱した。生成物をヘキサンの添加により沈殿させた。固体を2:1 ヘキサン/エーテルですすいできれいな生成物を生成せしめた(66%)。H−NMR(DMSO−d)δ10.0(s,1H),9.27(s,1H),8.51(d,J=5.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.55(m,2H)7.37(m,1H),MS[M+H]=396.0,LCMS RT=3.62分。
段階2:表題化合物の製造
表題化合物は、ブロミドの代わりにN−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素を用いることにより中間体Qを製造する方法の段階2を用いて製造した。物質を粗製で(crude)使用し、従って、単離された収率は記録されなかった。H−NMR(DMSO−d)δ9.99(s,1H),9.39(s,1H),8.54(m,1H),7.94(s,1H),7.44−7.11(m,3H),1.29(s,12H);MS[M+H]=444.1,LCMS RT=4.01分。
中間体T:N−[2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
段階1:2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの製造
Figure 0005249776
2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンは、ブロミドの代わりに4−ブロモ−2,5−ジフルオロアニリンを用いることにより中間体Sを製造する方法の段階1に従って製造した。H−NMR(DMSO−d)δ7.03(dd,11.7Hz,5.4Hz,1H),6.38(dd,10.8Hz,3.9Hz,1H),5.91(s 2H)1.22(s,12H);MS[M+H]=256.3,LCMS RT=3.13分。
段階2:表題化合物の製造
N−[2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−N’−[4−(トリフルオロ-メチル)ピリジン−2−イル]尿素は、アニリンを2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンで置換することにより中間体Sを製造する方法の段階1を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.25(s,1H),8.55(m,1H),8.15−7.97(m,2H)7.47−7.23(m,3H),1.27(s,12H);MS[M+H]=444.1,LCMS RT=4.01分。
中間体U:N−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
段階1:3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの製造
Figure 0005249776
3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンは、ブロミドの代わりに4−ブロモ−3−フルオロアニリンを用いることにより中間体Rを製造する方法の段階1に従って製造した。H−NMR(DMSO−d)δ7.24(t,J=4.8 1H),6.31(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.16(dd,J=12.3Hz,2.4Hz,1H)5.81(s,2H),1.22(s,12H);MS[M+H]=238.4,LCMS RT=3.07分。
段階2:表題化合物の製造
N−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−N’−[4−(トリフルオロ-メチル)ピリジン−2−イル]尿素は、アニリンを3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンで置換することにより中間体Sを製造する方法の段階1を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.0(s,1H)9.80(s,1H),8.54(d,J=5.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.56−7.18(m,4H),1.27(s,12H);MS[M+H]=426.1,LCMS RT=4.04分。
中間体V:5−ブロモ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
段階1:3−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−プロプ−2−イン−1−オールの製造
Figure 0005249776
無水DMF(78mL)およびトリエチルアミン(47mL)中の7−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアミン(10.0g,46.9mmol)の脱気溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.17g,1.88mmol,0.04eq)および臭化銅(I)ジメチルスルフィド錯体(0.77g,3.75mmol,0.08eq)を加えた。Nで5分間脱気した後に、プロパルギルアルコール(8.2mL,140.8mmol,3.0eq)を加え、そして反応混合物を90℃で6h攪拌した。反応物を飽和水性NHCl中5%の水性NHでクエンチした。水層をEtOAc(1x)、続いてDCM中25%のiPrOH(3x)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO上で乾燥させ、セライトのパッドを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を5%EtOH/DCMで溶出するMPLCにより精製した。EtOAcからの研和により4.75g(53.8%)の所望の生成物を黄色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ7.89(s,1H),7.88(ブロードなs,2H),6.85(dd,2H),5.39(t,1H),4.36(d,2H);MS LC−MS[M+H]=189,RT=1.08分。
段階2:3−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−プロパン−1−オールの製造
Figure 0005249776
炭素上パラジウム(474mg,10wt%)を不活性雰囲気下に置き、そしてEtOH(15mL)に懸濁した。2:1 v/v EtOH/THFに溶解した3−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)-プロプ−2−イン−1−オール(4.74g,25.2mmol)の溶液を加えた。反応混合物をH雰囲気(1気圧の圧力)下に置き、そして一晩攪拌した。得られる混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンからの研和により4.64g(95.8%)の所望の生成物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ7.77(s,1H),7.54(ブロードなs,2H),6.78(d,1H),6.39(d,1H),4.50(t,1H),3.43(q,2H),2.84(t,2H),1.74〜1.82(m,2H);MS LC−MS[M+H]=193,RT=1.06分。
段階3:3−(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−プロパン−1−オールの製造
Figure 0005249776
無水DMF(56mL)中の3−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−プロパン−1−オール(5.40g,28.09mmol)の溶液に1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(3.96g,13.9mmol,0.50eq)を−50℃で比例して(proportionwise)加えた。反応混合物を0℃まで温め、そして0℃で2h攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcに注ぎ込んだ。有機層を水およびブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。DCMからの結晶化により6.54g(85.9%)の所望の生成物をベージュ色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ7.83(s,1H),6.61(s,1H),4.52(ブロードなs,1H),3.41(t,2H),2.83(t,2H),1.75〜1.77(m,2H);MS LC−MS[M+H]=271/273,RT=1.40分。
段階4:5−ブロモ−7−(3−ブロモプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
0℃で無水THF(22mL)中の3−(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−プロパン−1−オール(1.20g,4.43mmol)の溶液に四臭化炭素(1.62g,4.87mmol,1.1eq)およびトリフェニルホスフィン(1.16g,4.43mmol,1.0eq)を加えた。5分後に氷浴を取り除き、そして反応混合物をRTで1時間攪拌した。次に、さらに0.1当量の四臭化炭素(0.15g,0.44mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.12g,0.44mmol)の両方を加えた。反応物を周囲温度でさらに1時間攪拌し、その後にそれを濾過していくらかの固体を取り除き、それをいくらかのTHFですすいだ。合わせた濾液およびすすぎを減圧下で濃縮して粗生成物を生成せしめ、それをヘキサン中0〜100%のEtOAcの勾配で溶出する120gのシリカゲル上でのMPLCにより精製して55〜65%のEtOAcから溶出した最もよい画分の蒸発後に950mg(64.2%)の所望の生成物を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ7.84(s,1H),6.65(s,1H),3.54(t,2H,J=6.4),2.94(t,2H,J=6.4)および2.16(q,2H,J=6.4);MS LC−MS[M+H]=333.3/335.1/337.1,RT=2.77分。出発物質における同様の汚染物質(3−(4−アミノ−5,6−ジブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−プロパン−1−オール)に由来する5,6−ジブロモ−7−(3−ブロモプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンでの約16%の汚染についてNMRおよびLC−MSにおいて証拠が示された。この汚染物質に由来する生成物は、以下の段階5の生成物のクロマトグラフィーにより除かれた。
段階5:表題化合物の製造
Figure 0005249776
無水DMF(20mL)中の5−ブロモ−7−(3−ブロモプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(931mg,2.78mmol)、モルホリン(1.214g,13.94mmol,5.0eq)、トリエチルアミン(1.16ml,8.36mmol,3.0eq)およびヨウ化ナトリウム(63mg,0.42mmol,0.15eq)の溶液を55℃で17h攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和水性NaHCO、続いて飽和ブラインで洗浄した。それをNaSO上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して最初にEtOAc、続いてポンピング(pumping)しながらいくらかのDMFを除いた。粗物質をTHFに溶解し、そして次に約5mlのシリカゲル上への蒸発により前負荷し、そして次にCHCl中0〜10%のMeOHの勾配を用いて40gのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて段階4において上で記載したように出発物質におけるトリブロミド汚染物質に由来するジブロミドで汚染された別の435mg(46%)の混合画分と一緒に457mg(47.9%)の所望の生成物を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ7.86(s,1H),6.65(s,1H),3.56(t,4H,J=4.6),2.84(t,2H),2.25−2.35(m,6H)および1.80(pent,2H,J=7.4);MS LC−MS[M+H]=340.2/342.2,RT=1.09分。
中間体W:1−(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)エタノンの製造
Figure 0005249776
段階1:1−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)エタノンの製造
Figure 0005249776
ニトロベンゼン(40mL)中のピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(1.00g,7.46mmol)の懸濁液にAlCl(2.98g,22.36mmol)、続いて塩化アセチル(2.34g,29.82mmol)を加えた。得られる溶液を5h加熱し(60℃)、そしてrtに冷却した。反応混合物を氷水上に注ぎ、そして溶液が塩基性になるまで固体の重炭酸ナトリウムを攪拌しながら加えた。この混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、そして次に合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(100mL)および炭酸カリウム(5g)と一晩攪拌した。固体を濾過により除き、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水中5〜30%のMeCNの勾配を用いてHPLCにより精製して448.0mg(34%)の表題化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.63(bs,1H),8.47(bs,1H),8.03(s,1H),7.76(d,J=3.2Hz,1H),7.40(d,J=2.9Hz,1H),2.57(s,3H);MS[M+H]=177.1;LCMS RT=1.37分。
段階2:表題化合物の製造
Figure 0005249776
DMF(21mL)中の1−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)エタノン(262.0mg,1.49mmol)の冷却(0℃)溶液に1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(212.6mg,0.74mmol)を加えた。混合物を80分間攪拌し、そして次に飽和水性亜硫酸ナトリウム(10mL)および水(60mL)の添加によりクエンチした。混合物をrtまで温めておき、そして沈殿物を濾過により集めた。固体を空気乾燥させて360.0mg(95%)の表題化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.49(bs,1H),8.49(bs,1H),8.12(s,1H),7.64(s,1H),2.56(s,3H);MS[M+H]=255.3;LCMS RT=1.96分。
中間体X:5−(4−アミノフェニル)−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
中間体E、段階4の製造に用いた方法を使用して中間体Cの代わりに中間体V(5−ブロモ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン)を用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(MeOH−d)7.74(d,J=1Hz,1H),7.17(dd,J=6,2Hz,2H),6.81(dd,J=6,2Hz,2H),3.67(t,J=5Hz,4H),2.98〜2.91(m,2H),2.48〜2.39(m,6H),1.98〜1.91(m,2H);MS[M+H]=353.1;LCMS RT=1.03分。
中間体Y:5−(4−アミノ−3−クロロフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
Figure 0005249776
中間体Fの製造に用いた方法を使用して中間体Pの代わりに[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルバミン酸tert−ブチルを用いることにより表題化合物を製造した。MS[M+H]=359;LCMS RT=1.30。
中間体Z:5−ブロモ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
Figure 0005249776
段階1:7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(4000mg,29.8mmol)を酢酸(160mL)に溶解した。水中37%wtのホルムアルデヒド(2.90mL,35.8mmol)、続いて1,4−オキサゼパン塩酸塩(4.92g,35.8mmol)および酢酸カリウム(5.27g,53.7mmol)を加える。反応物を窒素雰囲気下で一晩60℃で加熱し、次に室温に冷却した。反応物を真空下で濃縮した。残留物をEtOAc(300mL)と飽和水性重炭酸塩(150mL)の間で分配した。水層をEtOAc(5x100mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、次にNaSOで乾燥させて6.78g(92%)の所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ7.80(s,1H),7.63(bs,2H),6.84(d,J=4.5Hz,1H),6.54(d,J=4.5,1H),3.64(t,J=6Hz,2H),3.55(m,2H),2.63(m,4H),1.76(m,2H);MS[M+H]=248.1;LCMS RT=1.02。
段階2:表題化合物の製造
Figure 0005249776
7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(1.90g,7.68mmol)をジクロロホルム(76mL)に懸濁した。溶液を−20〜−30℃に冷却した。1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(989g,3.46mmol)を加えた。反応物を−20℃で20分間維持し、次に室温まで温めた。その時点で取ったLCは、反応が本質的に完了していることを示した。次に、飽和水性亜硫酸ナトリウムの添加により反応物をクエンチした。得られるスラリーを酢酸エチル(300mL)と飽和重炭酸塩(100mL)との間で分配した。有機層を重炭酸塩で洗浄し(3x100mL)、次にNaSOで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をエーテルで研和して2.09g(83%)の所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ7.85(s,1H),7.60(bs,2H),6.72(s,1H),3.91(s,2H),3.64(m,2H),2.63(m,4H),1.78(m,2H);MS[M+H]=325.8;LCMS RT=1.07
中間体AA:1−[2−フルオロ−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
段階1:4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルアニリン
Figure 0005249776
CHCl(1L)およびMeOH(400mL)中の2−フルオロ−5−メチルアニリン(6.75g,54mmol)およびCaCO(10g,100mmol)のスラリーにCHCl(180mL)およびMeOH(70mL)中のベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド(22.3g,57mmol)の溶液を加えた。溶液を滴下して加え、そして混合物を一晩攪拌した。溶液は、薄橙色/黄褐色であった。混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除いた。得られるスラリーをHO(100mL)で希釈し、そしてEtO(3x200mL)で抽出した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtO 2:1〜EtO)により精製して(9g,69.5%の収率)生成物を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ7.23(d,J=10.8Hz,1H),6.74(d,J=10.8Hz,1H),5.27(s,2H),2.20(s,3H)。
段階2:1−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
THF(3mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルアニリン(500mg,2.45mmoL)の溶液に2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(625mg,3.0mmol)を加えた。反応は10分以内に白色の固体を生成した。追加分のTHF(3mL)を加え、そして混合物を溶解した。TLC分析(1:1 EtO:Hex)により反応は完了したことが示された。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex:EtO 2:1〜EtO)により精製した。H−NMR(DMSO−d)δ9.37(d,J=2.8Hz,1H),9.17(d,J=2.4Hz,1H),8.61(dd,J=7.2,2Hz,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=10.8Hz,1H),7.49(dd,J=10.8,8.8Hz,2H),7.39(m,1H),2.29(s,3H);MS[M+H]=409.3,LCMS RT=3.91分。
段階3:表題化合物の製造
Figure 0005249776
ジオキサン(10mL)中の1−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(300mg,0.73mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(225mg,0.88mmol)およびKOAc(216mg,2.2mmol)の溶液にPd(dppf)Cl(27mg,0.04mmol)を加えた。反応物にふたをし、そして85℃に加熱し、そして12h攪拌させた。TLC分析(3:1 Hex:EtOAc)により出発物質の消費が示された。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(d,J=2.8Hz,1H),9.23(d,J=2.8Hz,1H),8.63(dd,J=7.6,2Hz,1H),8.08(d,J=7.6Hz,1H),7.46(dd,J=10,8Hz,1H),7.37(m,3H),7.30(d,J=12Hz,1H),2.42(s,3H),1.27(s,12H);MS[M+H]=457.2,LCMS RT=4.09分。
中間体AB:3−(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
段階1:3−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
2Lの3口RBフラスコに機械的スターラー、窒素注入口、熱電対およびサーモコントローラー、ならびに水冷却槽を取り付けた。フラスコにおいて、7−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(18.4g,86.3mmol)をテトラヒドロフラン(250mL)に懸濁し、そしてクロロトリメチルシラン(18.8g,172mmol)で処理した。混合物をrtで16h攪拌させた。内部温度が決して40℃を超えて上昇しないことに気を付けながらTHF中のイソプロピルマグネシウムクロリド(2M,173mL,345mmol)の溶液を20分にわたってゆっくりと加えた。1.5h後に、サンプルをMeOHにおいてクエンチし、そしてRP−HPLCにより分析し、メタル化が95%完了したことが示された。水浴を氷−アセトン浴と置き換え、そして内部温度が−10℃に低下するまで攪拌を続けた。3−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(20g,108mmol)を固体として加え、そして反応物をrtまで30分にわたって温めておいた。反応物を再び−10℃に冷却し、そして無水トリフルオロ酢酸(45.4g,216mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(33.5g,259mmol)およびジメチルアミノピリジン(527mg,4.3mmol)で注意深く処理した。反応物をrtに温め、そして30分間攪拌させ、次にMeOH中のNaOMeの25%溶液(46g,215mmol)で処理し、そしてさらに15分間攪拌した。反応物をEtOAcと1N水性クエン酸との間で分配した。15分攪拌した後に有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をシリカのプラグを通して濾過した後に、濾液を真空中で濃縮し、そして残留物をエチルエーテルで研和して所望の生成物を鮮黄色の固体として生成せしめた(16.8g,65%)。H−NMR(DMSO)δ7.72(dd,1H),7.61(dd,1H),7.23〜7.36(m,3H),7.15〜7.20(m,2H),6.96(dd,1H),5.60(s,2H),2.58(s,1H);MS:LC/MS(+esi):m/z=275.1[MH];LC/MS rt=3.51分。
段階2:3−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
AcOH(150mL)中の酸化白金(IV)(2.1g,9.5mmol)および3−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル(11.4g,37.8mmol)の懸濁液をH雰囲気下で16h攪拌した。反応物にNをパージし、そしてセライトを通して濾過し、AcOHで洗浄した。真空中で溶媒を除去した後に、残留物をTHF:EtOAcに溶解し、そして飽和水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして真空中で濃縮して所望の生成物を黒ずんだ固体として生成せしめた(10.7g,93%)。MS:LC/MS(+esi):m/z=304.1[MH];LC/MS rt=2.74分。
段階3:表題化合物の製造
Figure 0005249776
DMF(20mL)中の3−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.2g,3.96mmol)の溶液を−40℃に冷却し、そして1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(508mg,1.78mmol)で処理した。反応物を2hの期間にわたってrtまでゆっくりと温めておき、そして次にEtOAcと重炭酸塩溶液との間で分配した。濃縮後に、残留物をEtOAcで研和して所望の生成物を生成せしめた(1.28g,85%)。H−NMR(DMSO)δ7.86(s,1H),6.69(s,1H),3.68〜3.80(m,2H),3.36〜3.46(m,1H),3.20〜3.30(m,2H),2.16〜2.30(m,1H),1.98〜2.08(m,1H),1.37(s,9H);MS:LC/MS(+esi),m/z=382.1[M+H];LC/MS rt=3.08分。
中間体AC:4−(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
段階1:4−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
脱気したDME(18mL)中の中間体B(523mg,2.46mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(Eastwood,P.R.Tetrahedron Lett.2000,41,3705)(950mg,3.07mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタンとの錯体(180mg,0.25mmol)の攪拌懸濁液に水性NaCO溶液(2M,3.7mL)を加えた。反応物を17h加熱し(80℃)、そして次にrtに冷却した。混合物を酢酸エチル(50mL)とHO(50mL)との間で分配した。層を分離し、そして有機層をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、そして濃縮乾固させた。粗残留物をヘキサン中50〜75%の酢酸エチルの勾配を用いてISCOクロマトグラフィーにより精製して584mg(75%)の所望の生成物を黄色がかった白色の固体として生成せしめ、それは微量の不純物を含有した。H−NMR(300MHz,DMSO−d)δ7.85(s,1H),7.68(br s,2H),6.97(br s,1H),6.87(d,1H),6.66(d,1H),4.07−4.00(m,2H),3.53(t,2H),2.56−2.50(m,2H),1.42(s,9H);ES−MS m/z 316.1[M+H],HPLC RT(分)2.31。
段階2:4−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
でパージした乾燥フラスコに酸化白金(IV)(127mg,0.56mmol)、続いて4−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)-カルボン酸tert−ブチル(587mg,1.86mmol)を酢酸(19mL)中の溶液として加えた。混合物をH雰囲気下で16h攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸およびエタノールですすいだ。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解した。有機物を飽和水性NaHCO(2x75mL)で洗浄し、そして水性混合物を酢酸エチル(3x50mL)で逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、そして濃縮乾固させて610mg(100%)の所望の生成物を灰色の固体として生成せしめた。H−NMR(300MHz,DMSO−d)δ7.78(s,1H),7.57(br s,2H),6.78(d,1H),6.42(d,1H),4.08−3.97(m,2H),3.28−3.18(m,1H),1.94(d,2H),1.55−1.42(m,2H),1.41(s,9H);ES−MS m/z 318.1[M+H],HPLC RT(分)2.21。
段階3:表題化合物の製造
Figure 0005249776
テトラヒドロフラン(10mL)中の4−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(660mg,2.08mmol)の冷却(−20℃)溶液に1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(297mg,1.04mmol)を10分にわたって3回に分けて加えた。混合物を1h攪拌させた(−20℃)。飽和水性NaCO(10mL)を加えて反応物をクエンチし、そしてrtまで温めておいた。混合物を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、そして蒸発させた。粗物質をヘキサン中75〜100%の酢酸エチルの勾配を用いてISCOクロマトグラフィーにより精製して494mg(60%)の所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(300MHz,DMSO−d)δ7.83(s,1H),6.64(s,1H),4.10−3.96(m,2H),3.29−3.19(m,1H),1.90(d,2H),1.55−1.42(m,2H),1.41(s,9H);ES−MS m/z 396.1[M+H],HPLC RT(分)2.79。
以下のボロネートは、N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の代わりに適切なブロミドを用いることにより中間体Oと同じ方法で製造することができる。あるいはまた、それらは4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの代わりに適切なアニリンそして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに適切なイソシアネートを用いることにより中間体Mと同じ方法で製造することができる。あるいはまた、それらは2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの代わりに適切なアニリンそして[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸フェニルの代わりに適切なカルバメートを用いることにより中間体Tと同じ方法で製造する
ことができる。
Figure 0005249776
Figure 0005249776
Figure 0005249776
Figure 0005249776
Figure 0005249776
Figure 0005249776
Figure 0005249776
Figure 0005249776
Figure 0005249776
Figure 0005249776
Figure 0005249776
Figure 0005249776
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロ−メチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
1,4−ジオキサン(35mL)の溶液に中間体C(0.783g,2.51mmol)および中間体O(1.264g,2.88mmol)を加えた。反応混合物を窒素下で攪拌させて溶解し、そして反応物を5X脱気した。炭酸ナトリウム(1M,7.5mL)を加え、そして反応物を5X脱気した。最後に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.290g,0.25mmol)を加え、そして反応物を5X脱気し、そして次に80℃に一晩加熱した。rtに冷却した後に、反応混合物をEtOAc(300ml)で希釈し、そして2X飽和重炭酸ナトリウム、1Xブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をTHF(〜50ml)に溶解し、そしてシリコンチオール(2g,シリサイクル,1.2mmol/gローディング)を加え、そして90分間強く攪拌した。シリカゲル誘導体を濾過により除き、そして濾液をフラッシュカラム(9:1 DCM:EtOH)によって精製した。精製された所望の生成物をDCMで研和して白色の遊離流動固体を得た(650mg,47.3%の収率)。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.26(s,1H),8.65(d,J=7.4Hz 1H),8.27(t,J=8.6Hz 1H),7.91(s,1H),7.51(t,J=9.7Hz 1H),7.42〜7.38(br m,1H),7.35(d,J=12.4Hz 1H),7.24(d,J=8.4Hz 1H),6.67(s,1H),3.81(s,2H),3.55(t,J=4.5Hz 4H),2.44(m,4H);MS[M+H]=548;LCMS RT=2.52分
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
THF(2ml)中の中間体E(35mg,0.10mmol)、(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニル(28mg,0.10mmol)およびトリエチルアミン(0.015ml,0.10mmol)の混合物をN下で60℃で16h加熱した。完了すると、反応物をrtに冷却し、そして溶媒を蒸発させた。得られる粗物質をカラムクロマトグラフィー(95:5 v/v CHCl−CHOH)によって精製して21mgの表題化合物を生成せしめた(収率39%)。H−NMR(DMSO−d)δ9.86(s,1H),8.69(s,1H),7.63(s,1H),7.30(d,J=8Hz,2H),7.13(d,J=8Hz,2H),6.36(s,1H),5.80(s,1H),3.55(s,2H),3.29〜3.12(m,4H),2.19〜2.16(m,4H),1.05(s,9H);MS[M+H]=491.0;LCMS RT=2.24分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例2の製造に用いた方法を使用して(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの代わりに中間体H([4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸フェニル)を用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.86(s,1H),9.73(s,1H),8.54(d,J=5Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J=6Hz,2H),7.40(d,J=6Hz,2H)7.34(t,J=6Hz,1H),6.62(s,1H),3.81(s,2H),3.55(t,J=4Hz,4H),2.43(t,J=4Hz,4H);MS[M+H]=513.0;LCMS RT=2.40分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
CHCl(3ml)中の中間体E(37mg,0.11mmol)の溶液に2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(48mg,0.22mmol)を加え、そしてrtでN下で16h攪拌した。分析HPLCにより全ての出発物質は消費されたことが示された。反応混合物にDMF(3ml)および2N HCl(0.07ml,0.14mmol)を加え、そして80℃で3h加熱した。rtに冷却し、反応溶媒を部分的に蒸発させた。酢酸エチル(20ml)で希釈し、混合物を水性飽和NaHCOおよびHOで洗浄した。NaSO上で乾燥させた後に、粗生成物を濃縮し、そしてCHCl(3X)、ヘキサンおよびエチルエーテル(3X)で研和して27mgの表題化合物を白色の固体として生成せしめた(収率45%)。H−NMR(DMSO−d)δ9.26(s,1H),8.90(s,1H),8.59(dd,J=7,3Hz,1H),7.86(s,1H),7.54(d,J=8Hz,2H),7.47〜7.35(m,3H)6.59(s,1H),3.78(s,2H),3.51(t,J=4Hz,4H),2.43(t,J=4Hz,4H);MS[M+H]=530.0;LCMS RT=2.45分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニルイソシアネートの代わりに3−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CHOH−d)δ7.92(s,1H),7.63〜7.60(m,3H),7.47〜7.43(m,3H),7.31〜7.28(m,1H),6.70(s,1H),3.95(s,2H),3.69(t,J=4Hz,4H),2.59(t,J=4Hz,1H);MS[M+H]=511.9;LCMS RT=2.38分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニルイソシアネートの代わりに4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.06(s,1H),8.93(s,1H),8.02〜7.99(dd,J=7,3Hz,1H),7.65〜7.61(m,1H),7.57〜7.54(dd,J=7Hz,2H),7.43〜7.40(m,1H),7.40〜7.36(dd,J=7,2Hz,2H),6.61(s,1H),3.80(s,2H),3.53(t,J=4Hz,4H),2.42(t,J=4Hz,4H);MS[M+H]=529.9;LCMS RT=2.48分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロ−メチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体C(0.100g,0.32mmol)および中間体R(0.176g,0.38mmol)を固体としてフラスコに加えた。次に、ジオキサン(17mL)、続いて2N水性炭酸ナトリウム(0.64mmol,0032uL)をフラスコに加えた。反応物を脱気し、そしてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.037g,0.032mmol)を加え、そして反応物を再び真空下に置き、次に窒素で覆った。TLCが出発ブロミドの完全な消費を示すまで(〜20h)反応物を80℃で加熱した。反応物をrtに冷却し、そしてEtOAcを加え、そして水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜6% v/v MeOH/CHCl)を用いて精製して所望の生成物を29%の収率で生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.14(d,J=3.3Hz,1H),8.66(s,1H),8.54(d,J=7.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.54−7.40(m,2H),7.25(d,J=5.7Hz,2H),6.75(s,1H),3.81(s,2H),3.55(t,J=4.5Hz,4H),2.44(t,J=4.5Hz,4H);MS[M+H]=566.1,LCMS RT=2.94分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例7の製造に用いた方法を使用して中間体Rの代わりに中間体AEを使用することにより表題化合物を製造した。必要なボロネートは、中間体Sを製造するために使用した方法、段階1、続いて中間体Qを製造するために使用した方法の段階2を用いて製造した。H−NMR(MeOD−d)δ8.48(d,J=5.4Hz,1H),8.30(t,J=8.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.79(s,1H),7.33−7.25(m,3H),6.71(s,1H),3.97(s,1H),3.70(t,J=4.2,4H),2.60(t,J=4.5Hz,4H);MS[M+H]=530.9,LCMS RT=2.33分。
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体BLを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.07(s,1H),8.68(dd,J=6.9,2.1,1H),8.32(m,1H),7.86−7.43(m,3H),7.91(s,1H),3.81(s,2H),3.55(m,4H),2.44(m,4H);MS[M+H]=531.0,LCMS RT=2.50分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例1を製造する方法において中間体Oの代わりに中間体Qを用いることにより製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.43(s,1H),8.73(s,1H),8.21(t,J=8.4,1H),8.05(s,1H),7.91(s,1H),6.66(s,1H)3.81(s,2H),3.54(t,J=4.2Hz,4H),2.44(t,J=4.2Hz,4H);MS[M+H]=529.9,LCMS RT=2.47分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体Uを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.04(s,1H),9.80(s,1H),8.55(m,1H),8.04(s,1H),7.90(s,1H),7.66(dd,J=12.6Hz,2.1Hz,1H),7.39−7.29(m,3H),6.61(s,1H),3.81(s,2H),3.54(t,J=4.5,4H),2.43(t,J=4.2Hz,4H);MS[M+H]=531.0,LCMS RT=2.85分。
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体BKを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.26(s,1H),8.56(d,J=5.1,1H),8.35(s,1H),8.22(s,1H),7.92(s,1H),7.87−7.35(m,2H),7.42(dd,J=1.8,0.6,1H),6.76(s,1H),3.81(s,2H),3.54(t,J=3.9Hz,4H),2.44(t,J=4.2,4H);MS[M+H]=513.9,LCMS RT=2.31分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rを中間体Tで置換することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.19(m,2H)8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.10(dd,J=11.7,5.1 1H),8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.37−7.30(m,2H),6.63(s,1H),3.81(s,2H),3.54(t,J=3.6Hz,4H),2.44(t,J=4.5Hz,4H);MS[M+H]=549.0,LCMS RT=2.48分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体Sを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.95(s,1H),9.30(s,1H),8.50(d,J=5.4,1H)7.97(s,1H),7.92(s,1H),7.32−7.20(m,3H),6.72(s,1H),3.82(s,2H),3.56(m,4H),2.46(m,4H)MS[M+H]=549.0,LCMS RT=2.82分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体AHを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.47(d,J=2.7,1H),9.43(s,1H),8.63(d,J=3.9Hz,1H),8.15(dd,12.3,Hz,7.2Hz,1H),7.91(s,1H)7.55−7.42(m,2H),7.32(dd,J=11.7Hz,6.9Hz,1H),6.63(s,1H),3.81(s,2H),3.54(t,J=4.5,4H),2.43(t,J=4.5,4H);MS[M+H]=565.9,LCMS RT=2.75分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体BTを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(MeOD−d)δ8.59(m,1H),7.90(s,1H),7.62(d,J=10.2Hz,1H),7.52−7.30(m,3H),7.20(d,1H),6.60(s,1H),3.53(m,4H),2.35(m,4H);MS[M+H]=547.9,LCMS RT=2.67分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体BSを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.15(s,1H),9.13(s,1H)8.01(s,1H),7.90(s,1h),7.63−7.52(m,3h),7.35−7.23(m,3H)6.60(s,1H)3.81(s,2H),3.57(m,4H),2.45,(m,4h);MS[M+H]=530.1,LCMS RT=2.56分。
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体BJを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(MeOD−d)δ8.41(d,J=2.4Hz,1H),7.94−7.73(m,4H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.22(t,J=9.6,1H),6.86−6.66(m,2H),3.99(s,2H),3.68(m,4H),2.57(m,4H)MS[M+H]=531.0,LCMS RT=2.56分。
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体BIを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.95(s,1H),9.71(s,1H)8.67(d,J=2.4,1H),8.19(d,J=2,7,1H),7.92(s,1H),7.82(dd,J=8.7Hz,J=2.4Hz,1H),7.75(dd,J=8.7Hz,J=2.4Hz,1H),7.65(d,J=9.3Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H)6.68(s,1H),3.82(s,2H),3.54(m,4H),2.40(m,4H);MS[M+H]=547.0,LCMS RT=2.68分。
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体BHを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(MeOD−d)δ8.41(m,1H)7.96(m,1H),7.88(s,1H),7.84(s,1H),7.33(d,J=8.7Hz,1H),7.23(t,J=9.2Hz,1H),6.86−6.64(m,2H)5.39(s,2H),3.95(s,1H),3.69(m,4H),2.59(m,4H)MS[M+H]=513.0,LCMS RT=2.52分。
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体BFを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.05(s,1H),8.56(m,1H),7.92(s,1H),7.84(dd,J=8.7Hz,2.4Hz,1H)7.41−7.38(m,3H),6.70(s,1H),3.82(s,2H),3.58−3.53(m,4H),2.49−2.44(m,4H);MS[M+H]=530.9,LCMS RT=2.42分。
N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体BGを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ11.18(s,1H),9.46(s,1H),9.80(s,1H),8.39(d,J=1.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.85−7.75(m,2H),7.52(d,J=9.6Hz,1H),7.29(d,J=3.6Hz,1H),6.68(s,1H),3.82(s,2H)3.57(m,4H),2.41(m,4H);MS[M+H]=531.1 LCMS RT=2.81分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体AXを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.46(s,1H),8.91(s,1H),8.49(dd,J=11.7Hz,J=6.9,Hz,1H),8.01(m,1H),7.91(s,1H),7.61(m,1H),7.46(t,J=9.9Hz,1H)7.31(dd,11.7Hz,J=6.9Hz,1H)6.63(s,1H),3.80(s,2H),3.54(t,J=4.5Hz,4H)2.43(t,J=4.5Hz,4H);MS[M+H]=566.0 LCMS RT=2.75分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体ANを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.48(s,1H),8.93(s,1H),8.12(q,J=6.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.91(s,1H),7.54(d,J=5.1Hz,2H),7.36−7.28(m,3H),6.63(s,1H),3.81(s,2H),3.54(t,J=4.5Hz,4H),2.44(t,J=4.5Hz,4H);MS[M+H]=548.0 LCMS RT=2.72分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]尿素を使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。該ボロネートは、中間体Rを製造するために用いた方法を使用して製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.38(s,1H),8.66(dd,J=4.2Hz,J=1.8Hz,1H)8.57(s,1H)7.99(d,J=8.4,1H)7.89(s,1H),7.50(m,1H),7.38(m,1H),7.27(m,1H),6.611(s,1H)3.81(s,2H)3.65(m,4H)2.40(m,4H);MS[M+H]=544.1 LCMS RT=2.64分
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体AGを使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.16(s,1H),9.9(s,1H),8.55(d,J=5.1Hz,1H),8.09(d.J=8.4,1H)7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.35(m,2H),7.27(dd,J=7.8Hz,J=1.5Hz,1H)6.62(s,1H),3.81(s,2H),3.47(m,4H),2.46(m,4H),2.35(s,3H);MS[M+H]=527.1 LCMS RT=2.53分
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素を使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。該ボロネートは、中間体Rを製造するために用いた方法を使用して製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.56(s,1H),8.21(s,1H),7.89−7.85(m,2H),7.68(s,1H),7.60(d,J=11.4,2H),7.30(s,1H),7.27−7.23(m,2H),6.61(s,1H),3.81(s,2H),3.54(m,4H),2.43(m,4H),2.29(s,3H)MS[M+H]=544.1 LCMS RT=2.64分
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素を使用することにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。該ボロネートは、中間体Rを製造するために用いた方法を使用して製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.57(s,1H),8.22(s,1H),7.87(m,2H),7.60(m,2H),7.26(m,2H),6.61(s,1H),3.81(s,2H),3.64(m,4H),2.33(m,4H),2.25(s,3H);MS[M+H]=544.1 LCMS RT=2.70分
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Lを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.26(s,1H),8.92(d,J=3Hz,1H),8.61(dd,J=8,3Hz,1H),7.89(s,1H),7.56〜7.32(m,4H),7.20(dd,J=8,3Hz,1H),6.52(s,1H),3.82(s,2H),3.46(t,J=4Hz,4H),2.44(t,J=4Hz,4H),2.14(s,3H);MS[M+H]=544.9;LCMS RT=2.49分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例2の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Kを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CHOH−d)δ8.20(d,J=8Hz,1H),7.83(s,1H),7.10〜7.02(m,2H),6.72(s,1H),6.12(s,1H),3.90(s,5H),3.68(t,J=5Hz,4H),2.56(t,J=5Hz,4H),1.30(s,9H);MS[M+H]=520.8;LCMS RT=2.74分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例2の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Kを用いることそして(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの代わりに[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.25(s,2H),8.55(d,J=5Hz,1H),8.25(d,J=9Hz,1H),7.88(d,J=3Hz,2H),7.35(d,J=3Hz,1H),7.10(d,J=2Hz,1H),7.00(dd,J=8,2Hz,1H),6.67(s,1H),3.94(s,3H),3.81(s,2H),3.54(m,4H),2.42(m,4H);MS[M+H]=543.1;LCMS RT=2.53分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例2の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Kを用いることにより、そして(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの代わりに[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.69(s,1H),8.35(s,1H),8.19(d,J=8Hz,1H),8.01(dd,J=8,2Hz,1H),7.89(s,1H),7.57〜7.54(m,1H),7.43(t,J=9Hz,1H),7.08(d,J=2Hz,1H),7.00〜6.97(dd,J=8,2Hz,1H),6.54(s,1H),3.92(s,3H),3.81(s,2H),3.54(t,J=4Hz,4H),2.43(t,J=4Hz,4H);MS[M+H]=560.2;LCMS RT=2.71分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例2の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Kを用いることにより、そして(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの代わりに[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(MeOH−d)δ8.18(d,J=4Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.65〜7.63(m,1H),7.38〜7.30(m,2H),7.29〜7.26(m,2H),7.09〜7.02(m,2H),6.91〜6.64(m,4H),3.94(s,3H),3.87(s,2H),3.31(m,4H),2.58(m,4H);MS[M+H]=558.1;LCMS RT=2.77分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例2の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Kを用いることにより、そして(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの代わりに[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(MeOH−d)δ8.18(d,J=8Hz,1H),8.02(d,J=3Hz,1H),7.83(s,1H),7.63〜7.59(m,1H),7.48(d,J=8Hz,1H),7.10(d,2Hz,1H),7.02(dd,J=8,2Hz,H),6.72(s,1H),3.97(s,3H),3.96(s,2H),3.68(t,J=5Hz,4H),2.58(t,J=5Hz,4H);MS[M+H]=576.1;LCMS RT=2.81分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Kを用いることにより、そして2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートの代わりに1−クロロ−2−イソシアナト−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.28(d,J=3Hz,2H),8.59(d,J=3Hz,1H),8.17(d,J=8Hz,1H),7.89(s,1H),7.70(dd,J=8,3Hz,1H),7.37(dd,J=8,3Hz,1H),7.10(d,J=3Hz,1H),7.03(dd,J=8,2Hz,1H),6.67(s,1H),3.92(s,3H),3.81(s,2H),3.54(t,J=4Hz,4H),2.43(t,J=4Hz,4H);MS[M+H]-=576.0;LCMS RT=2.98分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Kを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.61(d,J=3Hz,1H),9.00(s,1H),8.17(dd,J=8,2Hz,1H),8.22(d,J=8Hz,1H),7.89(s,1H),7.51〜7.45(m,1H),7.39〜7.34(m,1H),7.09(d,J=5Hz,1H),7.00(dd,J=8,2Hz,1H),6.67(s,1H),3.92(s,3H),3.81(s,2H),3.54(t,J=4Hz,4H),2.43(t,J=4Hz,4H);MS[M+H]=559.9;LCMS RT=2.56分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−メトキシフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−[3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素を用いることにより実施例7を製造する方法を使用して製造した。該ボロネートは、中間体Rを製造するために用いた方法を使用して製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.35(s,1H),8.93(m,1H),8.62(dd,J=7.2Hz,J=1.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.49(m,1H),7.40(s,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),7.01(m,1H),6.50(s,1H),3.78(s,2H),3.62(s,3H),3.54(m,4H),2.43(m,4H);MS[M+H]=559.8,560.9 LCMS RT=2.44分
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−メトキシフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、N−[3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素を用いることにより実施例7を製造する方法を使用して製造した。該ボロネートは、中間体Rを製造するために用いた方法を使用して製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.85(s,1H),9.71(s,1H),8.54(d,J=5.4,1H),8.06(s,1H),7.84(s,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J=5.4Hz,1H),7.18(d,J=5.4Hz,1H)7.09(m,1H),6.50(s,1H),3.79(s,2H),3.72(s,3H),3.50(m,4H),2.41(m,4H);MS[M+H]=543.5 LCMS RT=2.49分
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
真空にし、そして次に窒素気流に解放することにより1,4−ジオキサン(2.0ml)中の中間体D(70mg,0.215mmol)および中間体M(100mg,0.237mmol)の溶液を3回脱気した。水性NaCO(0.646ml,1M,0.646mmol)を加え、そして混合物を再び脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25mg,0.022mmol)を加え、そして混合物を再び脱気し、続いてさらに1mlの1,4−ジオキサンを加えて反応バイアルの側壁から固体をすすぎ落とした。このバイアルをセプタキャップ(septa cap)で窒素下で密封し、そして80℃で13.5時間攪拌しながら加熱した。得られる混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCOでそしてブラインで洗浄し、乾燥させ(NaS0)、そして真空中で蒸発させた。残留物をCHCl中0〜10%のMeOHの勾配を用いて12gのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて純粋な表題化合物を生成せしめた。
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例39の製造に用いた方法を使用して中間体Mの代わりに中間体Oを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.40(d,J=3Hz,1H),9.24(d,J=3Hz,1H),8.64(dd,J=7,3Hz,1H),8.25(t,J=7Hz,1H),7.91(s,1H),7.52(t,J=7Hz,1H),7.46〜7.32(m,2H),7.25(dd,J=8,3Hz,1H),6.70(s,1H),3.90(s,2H),3.11(m,4H),2.98(s,2H),2.60(t,J=5Hz,2H);MS[M+H]=560.8;LCMS RT=2.51分。
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Mの代わりにボロネート、中間体ADを用いることにより実施例39を製造する方法を使用して製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.89(s,1H),9.76(s,1H),8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.06(S,1H),7.90(s,1H),7.71(bs,1H),7.61(d,J=6.9Hz,2H),7.42(d,J=6.9Hz,2H),7.36(m,1H),6.67(s,1H),3.91(s,2H),3.27(m,2H),3.11(s,2H),2.62(m,2H);MS[M+H]=526.0 LCMS RT=2.37分
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに中間体AXを用いることにより実施例7を製造する方法を使用して製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.39(m,1H),8.26(m,1H),8.10(m,1H),7.90(s,1H),7.37(m,2H),7.07(m,1H),6.62(m,2H);MS[M+H]=566.8 LCMS RT=2.63分.
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例2の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Kを用いることそして(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの代わりに[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.33(s,1H),10.09(br,1H),8.25(d,J=8Hz,1H),8.03(m,1H),7.89(s,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.48(d,J=7Hz,1H),7.10(d,J=2Hz,1H),7.00(dd,J=8,2Hz,1H),6.67(s,1H),3.90(s,3H),3.81(s,2H),3.54(m,4H),2.42(m,4H);MS[M+H]=543.0;LCMS RT=2.53分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに5−tert−ブチル−2−メトキシフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.40(s,1H),8.29(s,1H),8.20(s,1H),7.86(s,1H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=8.8Hz,2H),6.82−6.95(m,2H),6.60(s,1H),3.85(s,3H),3.82(s,2H),3.48−3.60(m,4H),2.38−2.25(m,4H),1.28(s,9H);MS[M+H]=530;LCMS RT=2.57。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(2,5−ジメチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに2,5−ジメチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.17(s,1H),7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),6.61(s,1H),3.82(s,2H),3.56−3.54(m,4H),2.49−2.44(m,4H),2.25(s,3H),2.20(s,3H);MS[M+H]=472.2;LCMS RT=2.29。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに2−フルオロ−5−メチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.17(s,1H),8.50(d,J=2.4,1H),7.97(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.09(dd,J=11.6,8.0Hz,1H),6.82−6.75(m,1H),6.61(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.48(t,J=4.4Hz,4H),2.72(s,3H);MS[M+H]=476;LCMS RT=2.22。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(5−メチルピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに(5−メチルピリジン−2−イル)カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.60(s,1H),9.38(s,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.62−7.55(m,3H),7.40−7.37(m,3H),6.62(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.45(t,J=4.4Hz,4H),2.23(s,3H);MS[M+H]=459;LCMS RT=1.77。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素塩酸塩の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3−メチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ8.78(s,1H),8.63(s,1H),7.89(s,1H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.3(s,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),6.78(t,J=6.8Hz,1H)6.61(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.45(t,J=4.4Hz,4H),2.27(s,3H);MS[M+H]=458;LCMS RT=1.70。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(2−tert−ブチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに2−tert−ブチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.32(s,1H),7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.57(d,J=6.8Hz,2H),7.38−7.34(m,3H),7.27(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.22−7.14(m,2H),6.61(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.45(t,J=4.4Hz,4H),1.38(s,9H);MS[M+H]=500.3;LCMS RT=2.34。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3−エチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3−エチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ8.88(s,1H),8.74(s,1H),7.90(s,1H),7.56(d,J=7.6Hz,2H),7.37(d,J=7.6Hz,2H),7.33(s,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.18(t,J=7.6Hz,1H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),6.62(s,1H)3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.56(q,J=7.6Hz,2H),2.45(t,J=4.4Hz,4H),1.17(t,J=7.6Hz,3H);MS[M+H]=472.2;LCMS RT=2.33。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.39(s,1H),9.22(s,1H),7.90(s,1H),7.72(s,1H),7.63(d,J=10.4Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=10.4Hz,1H),6.63(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.45(t,J=4.4Hz,4H);MS[M+H]=529.9;LCMS RT=2.64。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.74(s,1H),8.69(s,1H),8.65(s,1H),7.90(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.38(s,1H),6.63(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.45(t,J=4.4Hz,4H);MS[M+H]=546;LCMS RT=2.98。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに4−tert−ブチルピリジン−2−イルカルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.89(s,1H),9.45(s,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.49(s,1H),7.40(d,J=8.8Hz,2H),7.07(d,J=5.6Hz,1H)6.63(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.45(t,J=4.4Hz,4H),1.26(s,9H);MS[M+H]=501.1;LCMS RT=2.65。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.25(s,1H),9.02(s,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.64−7.58(m,2H),7.57(d,J=7.6Hz,2H),7.39(d,J=7.6Hz,2H),6.63(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.45(t,J=4.4Hz,4H);MS[M+H]=546.1;LCMS RT=3.00。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(5−フルオロピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに5−フルオロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.95(s,1H),9.44(s,1H),8.38(s,1H),7.90(s,1H),7.75−7.70(m,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),6.63(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.45(t,J=4.4Hz,4H);MS[M+H]=463;LCMS RT=2.17。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.14(s,1H),9.87(s,1H),8.67(s,1H),8.14(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.83(d,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),6.63(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.45(t,J=4.4Hz,4H);MS[M+H]=513;LCMS RT=2.46。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(6−メチルピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに6−メチルピリジン−2−イルカルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.55(s,1H),7.91(s,1H),7.66−7.62(m,3H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),6.88(d,J=8.0Hz,2H),6.63(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.46(s,3H),2.45(t,J=4.4Hz,4H);MS[M+H]=459;LCMS RT=0.72。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ11.70(s,1H),9.55(s,1H),9.07(s,1H),8.51−8.42(m,1H),7.89(s,1H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.40−7.35(m,3H),6.62(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.45(t,J=4.4Hz,4H);MS[M+H]=529.9;LCMS RT=2.97。
N−(3−アセチルフェニル)−N’−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3−アセチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.13(s,1H),9.06(s,1H),8.11(t,J=2.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.66−7.58(m,4H),7.44(d,J=7.6Hz,2H),7.42〜7.38(m,1H),6.92(s,1H),4.72(s,2H),4.02−3.94(m,2H),3.68−3.59(m,2H),3.42−3.35(m,2H),3.38−3.15(m,2H),2.56(s,3H);MS[M+H]=486;LCMS RT=0.63。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3,4−ジメチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3,4−ジメチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ8.84(s,1H),8.60(s,1H),8.05(s,1H),7.58(d,J=6.8Hz,2H),7.37(d,J=6.8Hz,2H),7.23(s,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.91(s,1H),4.71(s,2H),4.02−3.94(m,2H),3.68−3.59(m,2H),3.42−3.35(m,2H),3.38−3.15(m,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H);MS[M+H]=472.1;LCMS RT=2.53。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3,5−ジメチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3,5−ジメチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.01(s,1H),8.76(s,1H),8.06(s,1H),7.59(d,J=9.2Hz,2H),7.37(d,J=9.2Hz,2H),7.08(s,2H),6.92(s,1H),6.61(s,1H),4.72(s,2H),4.08−3.15(m,8H),2.22(s,6H);MS[M+H]=472.1;LCMS RT=2.64。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3−クロロ−4−メチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3−クロロ−4−メチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ8.99(s,1H),8.94(s,1H),8.05(s,1H),7.71(d,J=2.4Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.92(s,1H),4.71(s,2H),4.08−3.15(m,8H),2.25(s,3H);MS[M+H]=492.1;LCMS RT=2.85。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(5−クロロピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに5−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.93(s,1H),9.51(s,1H),8.31(d,J=2.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.60(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),6.62(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4Hz,4H),2.45(t,J=4.4Hz,4H);MS[M+H]=478.9;LCMS RT=2.27。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル−N’−(3−メチルフェニル)尿素
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Fの代わりに中間体Eを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3−メチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.09(s,1H),8.72(d,J=2.8Hz,1H),8.32(t,J=8.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.35(dd,J=11.6,2Hz,1H);7.32(d,J=2.8Hz,1H),7.26(m,2H)7.19(t,J=8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.83(m1H),4.73(s,2H),3.97(m,2H),3.64(m,2H),3.38(m,2H),3.22(m,2H),2.30(s,3H);MS[M+H]=476.1;LCMS RT=2.35。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Fの代わりに中間体Eを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.64(d,J=2.4Hz,1H),9.15(s,1H),8.66(d,J=2Hz,1H),8.28(t,J=8.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.74(d,J=8Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.37(dd,J=12.4,2.0Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,1H),3.83(s,2H),3.56(m,4H),2.46(m,4H);MS[M+H]=564.0;LCMS RT=2.70。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル−N’−(3−クロロフェニル)尿素
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Fの代わりに中間体Eを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3−クロロフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.45(s,1H),8.85(s,1H),8.23(t,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.78(t,J=2Hz,1H),7.38−7.25(m,3H),7.07(m,1H),3.90(s,2H),3.45(m,4H),2.45(m,4H);MS[M+H]=495.9;LCMS RT=2.39。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル−N’−(3−ブロモフェニル)尿素
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Fの代わりに中間体Eを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3−ブロモ−フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.40(s,1H),8.85(d,J=2.4Hz,1H),8.27(t,J=8.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.92(m,1H),7.36(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),7.32−7.25(m,3H),7.19(dt,J=7.2,2.0Hz,1H),6.98(s,1H),4.73(s,2H),3.95(m,2H),3.67(m,2H),3.38(m,2H),3.22(m,2H);MS[M+H]=453.2;LCMS RT=2.50。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに(6−トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.92(s,1H),9.78(s,1H),8.05−7.99(m,3H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),6.62(s,1H),3.80(s,2H),3.58−3.50(m,4H),2.46−2.38(m,4H);MS[M+H]=513;LCMS RT=2.41。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを用いることにより表題化合物を製造したH−NMR(DMSO−d)δ9.95(s,1H),9.83(s,1H),7.89(s,1H),7.79(d,J=8.4,1H),7.65(t,J=8.4,1H),7.59(d,J=8.8,2H),7.39(d,J=8.8,2H),7.21(d,J=8.4,1H),6.62(s,1H),3.81(s,2H),3.58(t,J=2.4,4H),2.44(s,4H);MS[M+H]=523;LCMS RT=2.30。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル−N’−(6−メトキシピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.95(s,1H),9.28(s,1H),7.90(s,1H),7.63(t,J=8.4,1H),7.60(d,J=8.4,2H),7.40(d,J=8.4,2H),7.19(d,J=8.8,1H),6.61(s,1H)6.43(d,J=8.8,1H),3.90(s,3H),3.83(s,2H),3.58(t,J=2.4,4H),2.43−2.40(br,4H);MS[M+H]=475;LCMS RT=2.11。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル−N’−(6−エチルピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに(6−エチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ11.11(s,1H),9.58(s,1H),7.89(s,1H),7.69−7.60(m,3H),7.40(d,J=8.4,2H),7.19(d,J=8.4,1H),6.85(d,J=8.4,1H),6.61(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=2.4,4H),2.78(q,J=2.8,2H),2.42(s,4H),1.25(t,J=2.8,3H);MS[M+H]=473;LCMS RT=2.00。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル−N’−(6−メトキシピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Fの代わりに中間体Eを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.10(s,1H),9.92(s,1H),8.25(t,J=8.8,1H),7.91(s,1H),7.72(t,J=8.8,1H),7.63(d,J=8.8,1H),7.35(d,J=8.8,1H),7.32−7.28(m,2H),6.66(s,1H),3.81(s,2H),3.57(s,4H),3.40(s,3H),2.41(s,4H);MS[M+H]=493;LCMS RT=2.25。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Fの代わりに中間体Eを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.95(s,1H),9.73(s,1H),8.26(t,J=8.8,1H),7.92(s,1H),7.65(t,J=8.8,1H),7.38(d,J=8.8,1H),7.25(d,J=8.8,1H),7.20(d,J=8.8,1H),6.67(s,1H),6.42(d,J=8.8,1H),3.83(s,2H),3.59(t,J=2.8,4H),2.43(s,4H);MS[M+H]=541;LCMS RT=2.45。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル−N’−(3−フェノキシフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに(6−フェノキシ−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.58(s,1H),9.50(s,1H),7.88(s,1H),7.58(d,J=8.8,2H),7.41−7.30(m,4H),7.26(t,J=8.8,1H),7.19−7.10(m,2H),7.02(d,J=8.8,2H),6.62−6.58(m,2H),3.82(s,2H),3.55(t,J=2.8,4H),2.42(s,4H);MS[M+H]=537;LCMS RT=2.53。
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(3−エチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Gの代わりに中間体Eを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3−エチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.04(s,1H),8.62(d,J=2.8,1H),8.25(t,J=8.4,1H),7.91(s,1H);7.33〜7.30(m,2H),7.25〜7.16(m,3H),6.83(d,J=7.2,1H),6.73(s,1H),4.02(s,2H),3.10(d,J=5.2,4H),2.95(d,J=2.8,4H),2.56(q,J=7.6,2H),1.16(t,J=7.2,3H);MS[M+H]=539.0;LCMS RT=3.34。
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(3−メチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Gの代わりに中間体Eを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3−メチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.02(s,1H),8.63(d,J=2.0,1H),8.25(t,J=8.8,1H),7.91(s,1H);7.34〜7.30(m,2H),7.23〜7.14(m,3H),6.82(d,J=7.2,1H),6.73(s,1H),4.02(s,2H),3.11(d,J=5.2,4H),2.94(d,J=2.7,4H),2.27(s,3H);MS[M+H]=524.0;LCMS RT=3.19。
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Gの代わりに中間体Eを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.45(s,1H),8.76(s,1H),8.22(t,J=8.4,1H);8.05(s,1H),7.92(s,1H),7.53(dd,J=4.8,1.2,2H),7.36〜7.32(m,2H),7.24(dd,J=8.4,1.2,1H),6.74(s,1H),4.03(s,2H),3.12〜3.10(m,4H),2.95〜2.94(m,4H);MS[M+H]=577.9;LCMS RT=2.75。
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Gの代わりに中間体Eを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに中間体Hを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.16(s,1H),10.11〜10.09(m,1H),8.57(d,J=5.2,1H);8.30(t,J=8.4,1H),8.03(s,1H),7.95(s,1H),7.41〜7.38(m,2H),7.29(d,J=8.8,1H),6.77(s,1H),4.06(s,2H),3.16〜3.12(m,4H),3.00〜2.96(m,4H);MS[M+H]=580.9;LCMS RT=2.67。
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Gの代わりに中間体Eを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.42〜9.40(m,1H),9.27〜9.25(m,1H),8.65(dd,J=7.2,2.0,1H);8.27(t,J=8.8,1H),7.92(s,1H),7.51(t,J=8.8,1H),7.42〜7.38(m,1H),7.35(dd,J=12.0,1.6,1H),7.25(dd,J=7.6,2.0,1H),6.74(s,1H),4.03(s,2H),3.13〜3.09(m,4H),2.96〜2.93(m,4H);MS[M+H]=595.9;LCMS RT=2.80。
4−[(4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Iを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.29(s,1H),8.93(d,J=3Hz,1H),8.62(dd,J=5,2Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(dd,J=5,2Hz,1H),7.53〜7.46(m,4H),6.62(s,1H),3.83(s,2H),3.29(m,4H),2.39(t,J=5Hz,4H),1.35(s,9H);MS[M+H]=629.0;LCMS RT=2.82分。
N−4−[4−アミノ−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
CHCl(5ml)中の実施例80(100mg,0.13mmol)の溶液にTFA(1.6ml)および2N HCl(lml)を加え、そしてrtで48h攪拌した。反応混合物を部分的に蒸発させ、酢酸エチル(10ml)を加え、そして飽和水性NaHCOで洗浄した。有機物をNaSO上で乾燥させ、そして濃縮して60mgの表題化合物を生成せしめた(収率85%)。H−NMR(MeOH−d)δ8.60(dd,J=7,1Hz,1H),7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.60(m,2H),7.45〜7.42(m,2H),7.35〜7.32(m,2H),6.69(s,2H),3.96(s,2H),3.66(t,J=4Hz,1H),2.87〜2.84(t,J=4Hz,4H),2.53(t,J=4Hz,4H);MS[M+H]=529.0;LCMS RT=2.29分。
4−[(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
実施例1の製造に用いた方法を使用して中間体Cの代わりに中間体Iの製造における段階2の生成物を用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CHCl−d)δ8.63(dd,J=4,2Hz,1H),8.35〜8.28(m,3H),7.91(s,1H),7.31〜7.16(m,3H),6.70(s,1H),5.67〜5.63(ブロード,2H),4.10(s,2H),3.47(t,J=3Hz,4H),2.53(t,J=3Hz,4H),1.41(s,9H);MS[M+H]=529.0;LCMS RT=2.29分。
N−[4−(4−アミノ−7−{[4−(メチルスルホニル)−ピペラジン−1−イル]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
CHCl/THF(3/1,2ml)中の実施例81(60mg,0.10mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.01ml,0.10mmol)および塩化メタンスルホニル(0.01mm1,0.10mmol)を加えた。反応物をrtで2h攪拌し、そして反応物を濃縮した。得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー(5:95,v/v,CHCl−CHOH)により精製して21mgの表題化合物を生成せしめた(収率50%)。H−NMR(DMSO−d)δ9.29(s,1H),8.93(d,J=3Hz,1H),8.62(dd,J=7,2Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(dd,J=7,2Hz,2H),7.53〜7.46(m,4H),6.63(s,1H),3.83(s,2H),3.08(m,4H),2.83(s,3H),2.55(m,4H);MS[M+H]=607.1;LCMS RT=2.56分。
N−[4−(4−アミノ−7−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例83の製造に用いた方法を使用して塩化メタンスルホニルの代わりに塩化エタンスルホニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.29(s,1H),8.93(d,J=3Hz,1H),8.62(dd,J=7,2Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(dd,J=7,2Hz,2H),7.53〜7.46(m,4H),6.63(s,1H),3.87(s,2H),3.15(t,J=5Hz,4H),3.01(q,J=7Hz,2H),2.52(t,J=5Hz,4H),1.17(t,J=7Hz,3H);MS[M+H]=621.0;LCMS RT=2.61分。
N−[4−(4−アミノ−7−{[4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例83の製造に用いた方法を使用して塩化メタンスルホニルの代わりに塩化イソプロピルスルホニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CHOH−d)δ8.60(d,J=7Hz,1H),7.85(d,J=3Hz,1H),7.61〜7.58(m,2H),7.47〜7.42(m,2H),7.35〜7.32(m,2H),4.10(s,2H),3.35(t,J=5Hz,4H),2.15(q,J=2Hz),2.63(t,J=5Hz,4H),1.29(d,J=5Hz,6H);MS[M+H]=635.0;LCMS RT=2.69分。
N−{4−[4−アミノ−7−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}メチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例83の製造に用いた方法を使用して塩化メタンスルホニルの代わりに塩化2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.29(s,1H),8.93(d,J=3Hz,1H),8.62(dd,J=7,2Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(dd,J=7,2Hz,2H),7.50〜7.38(m,4H),6.63(s,1H),4.57(q,J=8Hz),3.15(br,4H),2.52(br,4H);MS[M+H]=675.2;LCMS RT=2.83分。
N−(4−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
無水2−プロパノール(2ml)中の実施例81(40mg,0.08mmol)の溶液に塩化アセチル(0.02ml,0.22mmol)および炭酸ナトリウム(10mg)を加えた。反応物をrtで2h攪拌し、そして溶媒を回転蒸発により除き、そして得られる粗物質にCHCl(3ml)を加え、そして飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、そして乾燥させた(NaSO)。濃縮した後に、得られる褐色の固体をCHClで研和して20mgの表題化合物を生成せしめた(収率46%)。H−NMR(DMSO−d)δ9.29(br,2H),8.62(dd,J=7,2Hz,1H),7.89(s,1H),7.58(d,J=3Hz,2H),7.56〜7.34(m,4H),6.63(s,1H),3.87(s,2H),3.40(t,J=3Hz,4H),2.25(t,J=3Hz,4H),1.95(s,3H);MS[M+H]=571.0;LCMS RT=2.91分。
N−(5−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}ピリジン−2−イル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例1の製造に用いた方法を使用して中間体Cの代わりに中間体Jの製造における段階2の生成物および適切なボロネート尿素を用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.01(s,1H),8.68(m,1H),8.32(d,J=3Hz,1H),7.98(s,1H),7.91〜7.82(m,2H),7.56〜7.43(m,3H),6.7(s,1H),3.87(s,2H),3.42〜3.38(m,4H),2.45〜2.40(m,4H),1.95(s,3H);MS[M+H]=572.0;LCMS RT=2.87分。
N−(4−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Jを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.4(d,J=3Hz,1H),9.24(d,J=3Hz,1H),8.64(dd,J=5,2Hz,1H),8.26(t,J=8Hz,1H),7.90(s,1H),7.53〜7.22(m,4H),6.70(s,1H),3.85(s,2H),3.41〜3.39(m,4H),2.45〜2.40(m,4H),1.94(s,3H);MS[M+H]=589.0;LCMS RT=2.48分。
4−(4−アミノ−5−[4−([(6−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]カルボニルアミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イルメチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
DMF(18mL)中の中間体I(600mg,1.42mmol)、トリエチルアミン(215mg,2.12mmol)の溶液に(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(498mg,1.70mmol)を加えた。反応物を一晩攪拌し、濃縮し、そしてジクロロメタン中4%のメタノールを用いてシリカゲルカラムにより精製して700mg(79%)の所望の生成物を黄色の固体として得た。H−NMR(DMSO−d)δ11.33(s,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J=8.4,2H),7.58(t,J=8.4,1H),7.48(d,J=8.4,2H),7.20(d,J=8.4,1H),6.89(d,J=8.4,1H),6.65(s,1H),3.98(s,2H),3.42(s,4H),2.58(s,4H),1.45(s,9H);MS[M+H]=622;LCMS RT=2.67。
N−4−[4−アミノ−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
ジクロロメタン(2mL)中の実施例90(150mg,0.24mmol)の溶液にTFA(1mL)を加えた。反応物を4h攪拌し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、そして飽和NaCO溶液(3X)で洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥させ、そして濃縮して100mg(78%)の所望の生成物を褐色の油として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.62(s,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J=8.4,1H),7.68(t,J=8.4,1H),7.59(d,J=8.4,2H),7.40(d,J=8.4,2H)7.21(d,J=8.4,1H),6.61(s,1H),3.80(s,2H),2.68(t,J=2.4,4H),2.40(s,4H);MS[M+H]=522;LCMS RT=1.65。
N−(4−4−アミノ−7−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イルフェニル)−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
MeCN(1mL)中の実施例91(40mg,0.077mmol)、CSCO(32mg,0.1mmol)の溶液に2−ヨードプロパン(15mg,0.084mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩攪拌した。粗生成物をHPLCにより精製して13mg(30%)の所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ11.40(s,1H),11.32(s,1H),7.90−7.85(M,2H),7.68(d,J=8.4,2H),7.62(t,J=8.8,1H),7.36(d,J=8.4,2H),7.15(d,J=8.8,1H),6.59(s,1H),3.80(s,2H),2.50−2.35(br,9H),0.95(d,J=8.4,6H);MS[M+H]=564;LCMS RT=2.18。
N−(4−7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イルフェニル)−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
DMF(1mL)中の実施例91(40mg,0.077mmol)、NaCO(11mg,0.1mmo1)の溶液に塩化アセチル(6mg,0.084mmol)を加えた。反応混合物rtで一晩攪拌した。溶媒の除去の後に、粗生成物をジクロロメタン中4%のメタノールを用いてシリカゲルカラムにより精製して28mg(65%)の所望の生成物を得た。H−NMR(DMSO−d)δ9.75(s,1H),9.62(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J=8.8,1H),7.68(t,J=8.8,1H),7.59(d,J=8.8,2H),7.42(d,J=8.8,2H),7.25(d,J=8.8,1H),6.62(s,1H),3.85(s,2H),2.42−2.38(m,8H),1.95(s,3H);MS[M+H]=564;LCMS RT=2.20。
N−[4−(4−アミノ−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
DMF(1mL)中の実施例91(40mg,0.077mmol)、NaCO(11mg,0.1mmol)の溶液に塩化メタンスルホニル(9.6mg,0.084mmol)を加えた。反応混合物をrtで一晩攪拌した。溶媒の除去の後に、粗生成物をジクロロメタン中4%のメタノールを用いてシリカゲルカラムにより精製して23mg(50%)の所望の生成物を得た。H−NMR(DMSO−d)δ9.75(s,1H),9.60(s,1H),7.90(s,1H),7.78(d,J=8.4,1H),7.70(t,J=8.4,1H),7.59(d,J=8.4,2H),7.42(d,J=8.4,2H),7.25(d,J=8.4,1H),6.63(s,1H),3.87(s,2H),3.10(s,4H),2.83(s,3H),2.43(s,4H);MS[M+H]=601;LCMS RT=2.50。
N−[4−(4−アミノ−7−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
DMF(1mL)中の実施例91(50mg,0.096mmol)、CsCO(40mg,0.124mmol)の溶液に(2−ブロモエトキシ)−t−ブチルジメチルシラン(25mg,0.105mmol)を加えた。反応混合物をrtで一晩攪拌した。溶媒の除去の後に、粗生成物をメタノール(1mL)に溶解し、続いて水中10%のTFA(1mL)を加えた。溶液を50℃で3hr攪拌した。冷却し、そして濃縮し、粗生成物をジクロロメタン中4%のメタノールを用いてシリカゲルカラムにより精製して3mg(5%)の所望の生成物を得た。H−NMR(DMSO−d)δ10.30(s,2H),7.90(s,1H),7.83(d,J=8.4,1H),7.66(t,J=8.4,1H),7.61(d,J=8.4,2H),7.40(d,J=8.4,2H),7.21(d,J=8.4,1H),6.61(s,1H),3.81(s,1H),3.30(t,J=8.8,2H),3.15(s,4H),2.43(s,4H),2.31(t,J=8.8,2H);MS[M+H]=567;LCMS RT=2.29。
4−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−{4−[({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミドの製造
Figure 0005249776
段階1:4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸ブチルの製造
Figure 0005249776
DMF(4mL)中の7−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(670.0mg,3.15mmol)、酢酸パラジウム(70.6mg,0.31mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(142.7mg,0.35mmol)、炭酸カリウム(652.0mg,4.72mmol)および1−ブタノール(4mL)の混合物を一酸化炭素下で80℃で4h攪拌した。固体を濾過して除き、そして濾液を水中25〜50%のMeCNの勾配を用いてHPLCにより精製して107.3mg(15%)の表題化合物を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ8.28(bs,1H),8.17,(bs,1H),8.05(s,1H),7.25(d,J=4.7Hz,1H),7.00(d,J=4.6Hz,1H),4.24(t,J=6.6Hz,2H),1.69−1.62(m,2H),1.45−1.36(m,2H),0.92(t,J=7.3,3H);MS[M+H]=235.2;LCMS RT=2.73分。
段階2:4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸ブチルの製造
Figure 0005249776
DMF(7.5mL)中の4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸ブチル(225.0mg,0.96mmol)の溶液に1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(137.3mg,0.48mmol)を2回に分けて加えた。溶液を4日間攪拌し、そして次に飽和水性硫酸ナトリウム溶液(20mL)および水(20mL)の添加によりクエンチした。固体を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥させた。粗物質を水中30〜80%のMeCNの勾配を用いてHPLCにより精製して232.0mg(77%)の表題化合物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ8.42(bs,1H),8.03(s,1H),7.35(s,1H),7.03(bs,1H),4.23(t,J=6.4Hz,2H),1.69−1.62(m,2H),1.46−1.36(m,2H),0.92(t,J=7.3,3H);MS[M+H]=313.0;LCMS RT=2.83分。
段階3:4−アミノ−5−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸ブチルの製造
Figure 0005249776
1,2−ジメトキシエタン(11mL)中の4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸ブチル(456.0mg,1.46mmol)、{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}ボロン酸(517.8mg,2.18mmol)、2M水性炭酸ナトリウム溶液(2.2mL,4.40mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(168.3mg,0.15mmol)の混合物を一晩加熱した(80℃)。反応混合物をDMFで希釈し、そして水中30〜95%のMeCNの勾配を用いてHPLCにより精製して163.2mg(26%)の表題化合物を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.52(s,1H),8.08(bs,1H),8.06(s,1H),7.56(d,J=8.6Hz,2H),7.35(d,J=8.6Hz,2H),7.18(s,1H),5.67(bs,1H),4.25(t,J=6.5Hz,2H),1.71−1.64(m,2H),1.47−1.37(m,2H),0.93(t,J=7.4,3H);MS[M+H]=426.2;LCMS RT=3.43分。
段階4:4−アミノ−5−(4−アミノフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸ブチルの製造
Figure 0005249776
ジクロロメタン(4mL)中の4−アミノ−5−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸ブチル(174.5mg,0.41mmol)の懸濁液にTFA(2mL)を加えた。溶液をrtで6.5h攪拌し、そして次に揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(150mL)に溶解し、そして次にこの溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固させて132.7mg(99%)の表題化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ8.10(bs,1H),8.02(s,1H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),7.08(s,1H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),5.55(bs,1H),5.34(s,2H),4.24(t,J=6.5Hz,2H),1.70−1.63(m,2H),1.46−1.37(m,2H),0.93(t,J=7.4,3H);MS[M+H]=326.3;LCMS RT=2.07分。
段階5:4−アミノ−5−{4−[({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸ブチルの製造
Figure 0005249776
DMF(3.5mL)中の4−アミノ−5−(4−アミノフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸ブチル(118.0mg,0.36mmol)の溶液に[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸フェニル(153.5mg,0.54mmol)、続いてトリエチルアミン(0.10mL,0.73mmol)を加えた。溶液をrtで一晩攪拌し、そして次に水中50〜80%のMeCNの勾配を用いてHPLCにより直接精製して107.7mg(58%)の表題化合物を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.88(s,1H),9.73(s,1H),8.08(s,1H),8.04〜7.97(m,2H),7.58(d,J=8.6Hz,2H),7.51〜7.49(m,1H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.22(s,1H),4.26(t,J=6.6Hz,2H),1.71−1.64(m,2H),1.47−1.38(m,2H),0.93(t,J=7.3,3H);MS[M+H]=514.2;LCMS RT=3.49分。
段階6:4−アミノ−5−{4−[({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸の製造
Figure 0005249776
THF(4mL)およびMeOH(5mL)中の4−アミノ−5−{4−[({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸ブチル(96.0mg,0.19mmol)および1N水性水酸化ナトリウム溶液(0.94mL,0.94mmol)の混合物をrtで4h攪拌し、そして2Nの塩酸を用いてpH3に酸性化した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を水(5mL)に懸濁した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥させて63.0mg(74%)の表題化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ12.76(s,1H),9.87(s,1H),9.71(s,1H),8.08(s,1H),8.04−7.97(m,2H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.50−7.49(m,1H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.20(s,1H);MS[M+H]=458.0;LCMS RT=2.90分。
段階7:表題化合物の製造
Figure 0005249776
DMF(2mL)中の4−アミノ−5−{4−[({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸(30.0mg,0.066mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(32.5mg,0.33mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(58.0mg,0.13mmol)および4−メチルモルホリン(13.3mg,0.13mmol)の混合物をrtで一晩攪拌した。粗反応混合物を水中30〜90%のMeCNの勾配を用いてHPLCにより直接精製して16.4mg(36%)の表題化合物を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.88(s,1H),9.73(s,1H),9.40(t,J=6.6Hz,1H),8.34(bs,1H),8.18(s,1H),8.05〜7.98(m,2H),7.58(d,J=8.6Hz,2H),7.51−7.49(m,1H),7.44(d,J=8.7Hz,2H),7.24(s,1H),5.94(bs,1H),4.33−4.24(m,2H);MS[M+H]=539.0;LCMS RT=3.24分。
4−アミノ−N−(tert−ブチル)−5−{4−[({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミドの製造
Figure 0005249776
実施例96の製造に用いた方法を使用して段階7における2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにtert−ブチルアミンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.87(s,1H),9.72(s,1H),8.97(s,1H),8.21(bs,1H),8.12(s,1H),8.05−7.97(m,2H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.51−7.49(m,1H),7.42(d,J=8.6Hz,2H),7.13(s,1H),5.86(bs,1H),1.44(s,9H);MS[M+H]=513.2;LCMS RT=3.37分。
N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
段階1:1−[4−アミノ−5−(4−アミノフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノンの製造
Figure 0005249776
1,2−ジメトキシエタン(7mL)中の中間体W(360.0mg,1.41mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(618.4mg,2.82mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(163.1mg,0.14mmol)および2M水性炭酸カリウム溶液(2.82mL,5.64mmol)の混合物を一晩加熱した(80℃)。冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルとヘキサンの1:1混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して300.0mg(80%)の表題化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.56(d,J=3.2Hz,1H),8.21(d,J=3.0,1H),8.04(s,1H),7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.54(s,1H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),5.38(bs,2H),2.61(s,3H);MS[M+H]=268.2;LCMS RT=1.79分。
段階2:表題化合物の製造
Figure 0005249776
DMF(2mL)中の1−[4−アミノ−5−(4−アミノフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノン(50.0mg,0.19mmol)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸フェニル(105.6mg,0.37mmol)およびトリエチルアミン(0.10mL,0.75mmol)の混合物を一晩攪拌して沈殿物の形成をもたらした。混合物をDMSO(1mL)で希釈し、そして次に固体を濾過により集め、MeOHで洗浄し、そして空気乾燥させて53.0mg(62%)の表題化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.87(s,1H),9.71(s,1H),9.60(d,J=3.2Hz,1H),8.34(d,J=3.3,1H),8.10(s,1H),8.04−8.02(m,4H),7.76(s,1H),7.59(d,J=8.7Hz,2H),7.52−7.50(m,1H),2.64(s,3H);MS[M+H]=456.1;LCMS RT=3.25分。
N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例98の製造に用いた方法を使用して段階4における[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸フェニルの代わりに(6−ブロモピリジン−2−イル)カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.63(s,1H),9.60(d,J=2.5Hz,1H),9.46(s,1H),8.34(d,J=3.2,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J=8.7Hz,2H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.71−7.67(m,1H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),2.63(s,3H);MS[M+H]=466.1;LCMS RT=3.36分。
N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5
−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
1,2−ジクロロエタン(2mL)中の1−[4−アミノ−5−(4−アミノフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノン(50.0mg,0.19mmol)および2−フルオロ−5−トリフルオロメチルイソシアネート(76.7mg,0.37mmol)の懸濁液を一晩加熱した(80℃)。冷却した後に、DMF(2mL)および2N塩酸(0.1mL)を加え、そして得られる溶液を一晩加熱した(80℃)。1,2−ジクロロエタンを減圧下で蒸発させ、そして残留物をMeOH(10mL)に懸濁した。生成物を濾過し、そして空気乾燥させて65.2mg(74%)の表題化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.60(d,J=3.5Hz,1H),9.37(s,1H),8.95(d,J=2.9,1H),8.64−8.62(m,1H),8.34(d,J=3.42Hz,1H),8.10(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,2H),7.75(s,1H),7.59(d,J=8.7Hz,2H),7.53−7.48(m,1H),7.41−7.38(m,1H),2.64(s,3H);MS[M+H]=473.2;LCMS RT=3.35分。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[6−トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
MeOH(6mL)中の実施例98(74.8mg,1.98mmol)の懸濁液にNaBH(24.9mg,0.66mmol)を加えた。混合物をrtで2日間攪拌し、そして次にDMF(3mL)で希釈した。この溶液を水中15〜90%のMeCNの勾配を用いてHPLCにより直接精製して14.4mg(48%)の表題化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.87(bs,1H),9.71(bs,1H),8.04−7.98(m,5H),7.56(d,J=9.1Hz,2H),7.52−7.50(m,1H),7.03(s,1H),6.68(bs,2H),5.11(q,J=6.4Hz,1H),1.74(s,1H),1.47(d,J=6.7Hz,3H);MS[M+H]=458.1;LCMS RT=2.76分。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例101の製造に用いた方法を使用して実施例98の代わりに実施例99を用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.63(bs,1H),9.47(bs,1H),8.02(s,1H),7.98(d,J=8.8Hz,2H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.71−7.68(m,1H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.24(d,J=7.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.68(bs,2H),5.11(q,J=6.0Hz,1H),1.74(s,1H),1.47(d,J=6.7Hz,3H);MS[M+H]=468.0;LCMS RT=2.72分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルアセチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
段階1:N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造:
Figure 0005249776
段階1:N−[4−(7−ブロモアセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造:
Figure 0005249776
THF(5mL)中の実施例100の懸濁液を−78℃に冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン(0.424mL,2.57mmol)、続いてトリメチルシリルトリフラート(0.421mL,2.177mmol)で処理した。反応物を30分にわたってrtまで温めておき、次に再び−78℃に冷却し、そして1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(62mg,0.218mmol)で処理した。反応物を−78℃で1h攪拌させ、次にrtまで温め、そしてメタノール(200uL)でクエンチし、そして酢酸エチルおよび1N亜硫酸ナトリウム溶液で希釈した。有機層を分離し、1N重硫酸塩バッファー(pH2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてシリカプラグに通した。溶媒の蒸発により黄色の固体を生成せしめ、それをEtO:ヘキサン(1:1)で研和して表題化合物を黄色の固体として生成せしめた(154mg,70%の収率)。H−NMR(DMSO−d)δ9.18(s,1H),8.45〜8.48(m,1H),8.02(s,1H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.27(s,1H),7.20〜7.37(m,4H),4.77(s,2H)。MS[M+H]=551.2;LCMS RT=3.63。
段階2:表題化合物の製造
2mLのTHF中のN−[4−(7−ブロモアセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(65mg,0.12mmol)の溶液をモルホリン(53uL,0.59mmol)で処理し、そして15分間攪拌させた。次に、反応物を50mLのEtOAcおよび5mLのトルエンで希釈し、そして炭酸ナトリウム溶液(1x)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して黄色の油を生成せしめた。EtO:ヘキサン(1:1)での研和により表題化合物を淡黄色の粉末として生成せしめた(52.4mg,79%の収率)。H−NMR(DMSO−d)δ9.28(s,1H),8.84(s,1H),8.43〜8.47(m,1H),7.95(s,1H),7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.19〜7.31(m,3H)7.25(d,J=8.7Hz,2H),7.17(s,1H),3.76(s,2H),3.38〜3.43(m,4H),2.35〜2.41(m,4H);MS[M+H]=557.9;LCMS RT=2.57。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
2mLのTHF中の実施例103の段階1の生成物(48mg,0.10mmol)の懸濁液をrtで臭化メチルマグネシウム(EtO中3Nの溶液,339uL,1mmol)で処理した。rtで15分間攪拌した後に、TLC(EtOAc)により反応は完了しているように見えた。反応物を200uLのMeOHでクエンチし、そして100mLのEtOAcおよび100mLの1N NaHPO溶液で希釈した。有機層を乾燥させ(NaSO)、そしてシリカプラグを通して濾過した後に白色の固体に濃縮した(42.2mg,85%の収率)。H−NMR(DMSO−d)δ9.51(s,1H),9.04(bs,1H),8.62(dd,J=7.2,2Hz,1H),7.88(s,1H),7.57(d,J=8.7Hz,2H),7.44〜7.53(m,1H),7.39(m,1H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.13(bs,1H),6.57(s,1H),5.31(s,1H),1.60(s,6H);MS[M+H]=489.2;LCMS RT=3.01。
N−{4−[4−アミノ−7−(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
段階1:[4−アミノ−5−(4−アミノフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メタノールの製造
Figure 0005249776
THF(23mL)中の実施例96の段階4の生成物(220.0mg,0.68mmol)の冷却(0℃)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(THF中1M,7.4mL,7.4mmol)を加えた。混合物をrtまで温めておき、そして30分間攪拌した。反応物を冷却し(0℃)、そしてメタノール(1mL)でクエンチした。混合物を強く攪拌した1,2M水性ロッシェル塩溶液(50mL)に注ぎ込んだ。得られる混合物を30分間攪拌し、そして次に酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固させた。粗物質を水中50〜90%のMeCNの勾配を用いてHPLCにより精製して微量の不純物を含有する170.0mg(99%)の所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ8.14(s,1H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),6.76(s,1H),4.75(s,2H);MS[M+H]=256.2;LCMS RT=1.05分。
段階2:表題化合物の製造
DMF(5mL)中の[4−アミノ−5−(4−アミノフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メタノール(170.0mg,0.67mmol)、[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸フェニル(281.9mg,1.00mmol)およびトリエチルアミン(0.46mL,1.33mmol)の溶液をrtで3日間攪拌した。粗反応混合物を水中20〜90%のMeCNの勾配を用いてHPLCにより直接精製して21.1mg(7%)の表題化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.89(bs,1H),9.72(bs,1H),8.05−7.98(m,2H),7.89(s,1H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.51−7.49(m,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),6.64(s,1H),5.19(t,J=5.7Hz,1H),4.74(d,J=5.6Hz,3H);MS[M+H]=444.1;LCMS RT=2.63分。
N−[4−(4−アミノ−7−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
段階1:N−[4−(4−アミノ−7−ホルミルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
THF(3mL)中の実施例105(14.7mg,0.033mmol)の懸濁液に3,3,3−トリアセトキシ−3−ヨードフタリド(42.2mg,0.10mmol)を加えた。混合物を窒素下でrtで4日間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をDMFに溶解し、そして水中20〜90%のMeCNの勾配を用いてHPLCにより精製して6.0mg(41%)の表題化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ10.34(s,1H),9.90(bs,1H),9.75(bs,1H),8.15(s,1H),8.06−7.99(m,2H),7.59(d,J=8.6,2H),7.51(dd,J=7.0,1.1Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.25(s,1H);MS[M+H]=442.1;LCMS RT=3.29分。
段階2:表題化合物の製造
1,2−ジクロロエタン(2mL)中のN−[4−(4−アミノ−7−ホルミルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素(5.0mg,0.011mmol)の懸濁液に2,2,2−トリフルオロエチルアミン(11.2mg,0.11mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(24.0mg,0.11mg)を加えた。混合物を窒素下でrtで4日間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をDMFに溶解し、そして水中20〜90%のMeCNの勾配を用いてHPLCにより精製して2.1mg(35%)の表題化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.95(bs,1H),9.79(bs,1H),8.05−7.99(m,2H),7.90(s,1H),7.57(d,J=8.6,2H),7.50(dd,J=6.4,1.7Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),6.66(s,1H),4.07(d,J=6.8Hz,2H),3.30−3.23(m,2H),2.92−2.85(m,1H);MS[M+H]=525.1;LCMS RT=2.91分。
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例2の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Xを用いることそして(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの代わりに中間体Hを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.84(s,1H),9.72(s,1H),8.52(d,J=6Hz,1H),8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.61〜7.59(m,2H),7.40〜7.34(m,3H),6.52(s,1H),3.57〜3.52(m,4H),2.87(t,J=7Hz,2H),2.35〜2.24(m,6H),1.83(t,J=7Hz,2H);MS[M+H]=541.2;LCMS RT=2.44分
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体V(70mg,0.20mmol)、中間体M(130mg,0.30mmol)、NaCO(44mg,0.40mmol)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(24mg,0.02mmol)、トルエン(3.5ml)およびHO(0.45ml)の混合物を脱気し、Nで満たし、そしてN下で80℃で16h加熱した。rtに冷却した後に、反応混合物に酢酸エチルを加え、そして水性飽和NaHCOで洗浄し、そしてNaSO上で乾燥させた。粗物質を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5 v/v CHCl−CHOH)によって精製して17mgの表題化合物を生成せしめた(収率15%)。H−NMR(DMSO−d)δ9.28(s,1H),8.93(d,J=3Hz,1H),8.62(dd,J=8,3Hz,1H),7.86(s,1H),7.57〜7.35(m,6H),6.52(s,1H),3.53(t,J=4Hz,4H),2.87(t,J=7Hz,2H),2.35〜2.24(m,6H),1.85〜1.80(m,2H);MS[M+H]=558.2;LCMS RT=2.62分
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例108の製造に用いた方法を使用して中間体Mの代わりに中間体Oを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.39(d,J=3Hz,1H),9.24(d,J=3Hz,1H),8.65(dd,J=7,3Hz,1H),8.24(t,J=7Hz,1H),7.87(s,1H),7.53(t,J=8Hz,1H),7.41〜7.38(m,1H),7.32〜7.19(m,2H),6.56(s,1H),3.53(t,J=4Hz,4H),2.87(t,J=4Hz,2H),2.35〜2.24(m,6H),1.85〜1.80(m,2H);MS[M+H]=576.2;LCMS RT=2.92分。
4−(4−アミノ−5−3−フルオロ−4−[([2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノカルボニル)アミノ]フェニルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
を入れたフラスコに中間体AC(1.29g,3.26mmol)および中間体O(1.44g,3.26mmol)、続いて1,4−ジオキサン(31mL)を加えた。溶液を通してNを15分間泡立て、そして次にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(229mg,0.326mmol)、続いて水性1M NaCO(6.51mL,6.51mmol)を加えた。溶液を通してNをさらに15分間泡立て、そして次に反応物を80℃に17h加熱した。反応物質をrtまで冷却させ、そしてEtOAcおよび水で希釈した。溶液を分離し、そして水層をEtOAcで逆抽出した。有機画分を合わせ、乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(9:1 CHCl/MeOH)により精製した。物質をフラッシュクロマトグラフィー(50:47:3 CHCl/EtOAc/MeOH)によりさらに精製した。精製画分を集め、蒸発させ、そして真空下で一晩放置して942mg(46%)の所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.43(s,1H),9.27(s,1H),8.67(d,J=7.5Hz,1H),8.28(t,J=8.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.53(t,J=9.9Hz,1H),7.45−7.40(m,1H),7.34(d,J=10.5Hz,1H),7.24(d,J=9.5Hz,1H),6.62(s,1H),4.08(d,J=11.2Hz,2H),3.34−3.29(m,1H),2.97−2.82(br s,2H),2.00(d,J=7.4Hz,2H),1.60−1.51(m,2H),1.42(s,9H);MS[M+H]=632;LCMS RT=3.42。
N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
CHCl(1.5mL)中の実施例110(40mg,0.063mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.15mL)を加えた。溶液をrtで2h攪拌し、そして次に水性NaHCO、EtOAcで処理し、そして分離して水で洗浄した。生成物を分取HPLC(1:9 ACN/HOを0.1%TFAで9:1 ACN/HOに上昇させる(ramping to))により精製した。得られる画分を合わせ、そして水性NaHCO、EtOAcで処理し、そして分離した。有機物を水で洗浄し、集め、乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして蒸発乾固させて29mg(86%)の所望の生成物を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.25(s,1H),8.65(d,J=7.6Hz,1H),8.25(t,J=8.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.51(t,J=9.6Hz,1H),7.41−7.38(m,1H),7.32(d,J=12.3Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.53(s,1H),3.23−3.15(m,1H),3.02(d,J=12.1Hz,2H),2.63(t,J=12.0Hz,2H),1.92(d,J=13.7Hz,2H),1.54(d,J=12.2Hz,2H);MS[M+H]=532;LCMS RT=2.38。
N−(4−4−アミノ−7−[1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
THF(1.7mL)中の実施例111(90mg,0.17mmol)の溶液に無水トリフルオロ酢酸(48μL,0.34mmol)を加えた。溶液を60℃に2h加熱した。冷却した反応物質をEtOAc、水性1N NaOHで希釈し、そして分離した。有機層を水で洗浄し、そして有機物を集め、乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして蒸発させた。物質をフラッシュクロマトグラフィー(9:1 CHCl/MeOH)により精製して66mg(62%)の表題化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.26(s,1H),8.65(d,J=8.9Hz,1H),8.26(t,J=8.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.51(t,J=9.8Hz,1H),7.43−7.39(m,1H),7.32(d,J=14.1Hz,1H),7.23(d,J=8.9Hz,1H),6.63(s,1H),4.40(d,J=11.4Hz,1H),3.96(d,J=14.9Hz,1H),3.55−3.44(m,2H),3.12−3.05(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.70−1.64(m,2H);MS[M+H]=628;LCMS RT=3.39。
N−4−[4−アミノ−7−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
THF(1.0mL)中の実施例111(40mg,0.075mmol)の溶液に水中37%のホルムアルデヒド(6μL,0.075mmol)、続いてAcOH(6μL,0.11mmol)を加えた。溶液をrtで1h攪拌し、そして次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(32mg,0.15mmol)を加えた。反応物をさらに1h攪拌させた。反応混合物を水性NaHCOおよびEtOAcで希釈し、そして分液漏斗に移し、分離し、水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。物質をフラッシュクロマトグラフィー(1%水酸化アンモニウムを有する85:15 CHCl/MeOH)により精製した。得られる精製画分を合わせ、そして蒸発させ、水性NaHCOおよびEtOAcで希釈し、分液漏斗に移し、分離し、水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして蒸発させて26mg(63%)の表題化合物を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.24(s,1H),8.65(d,J=9.0Hz,1H),8.25(t,J=8.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.51(t,J=8.7Hz,1H),7.42−7.38(m,1H),7.32(d,J=12.1Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.55(s,1H),3.06−3.00(m,1H),2.85(d,J=11.0Hz,2H),2.18(s,3H),2.02−1.93(m,2H),1.72−1.63(m,2H);MS[M+H]=546;LCMS RT=2.39。
N−4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
DMF(1.0mL)中の実施例111(50mg,0.094mmol)の溶液にグリコール酸(7mg,0.094mmol)およびベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムPF(42mg,0.094mmol)、続いて4−メチルモルホリン(10μL,0.094mmol)を加えた。溶液をrtで17h攪拌し、次に減圧下で蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(9:1 CHCl/MeOH)により精製した。精製画分を合わせ、そしてCHCl/EtOで研和し、55mg(99%)の所望の化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.42(s,1H),9.25(s,1H),8.65(d,J=7.6Hz,1H),8.26(t,J=8.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.51(t,J=10.1Hz,1H),7.42−7.38(m,1H),7.31(d,J=12.1Hz,1H),7.22(d,J=9.8Hz,1H),6.57(s,1H),4.53−4.45(m,2H),4.12−4.09(m,2H),3.78(d,J=11.4Hz,1H),3.14(t,J=11.5Hz,1H),2.78(t,J=12.3Hz,1H),2.02(d,J=12.3Hz,2H),1.68−1.49(m,2H);MS[M+H]=590;LCMS RT=2.88。
N−(4−4−アミノ−7−[1−(モルホリン−4−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
THF(2mL)中の実施例114(20mg,0.034mmol)の溶液にCHCl中2MのSOCl(0.17mL,0.34mmol)を加えた。溶液をrtで15分間攪拌させ、そして次に減圧下で蒸発させ、CHClと共に追い出した(chasing with CHCl)。粗反応混合物にTHF(4mL)、続いてモルホリン(30μL、0.34mmol)を加え、そして反応物を60℃に6h加熱した。反応混合物を冷却させ、蒸発させ、そして次にフラッシュクロマトグラフィー(5:4:1 CHCl/EtOAc/MeOH)により精製した。得られる画分を蒸発させて19mg(85%)の所望の化合物を黄色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.25(s,1H),8.65(d,J=6.7Hz,1H),8.25(t,J=8.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.51(t,J=9.7Hz,1H),7.42−7.38(m,1H),7.32(d,J=12.1Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.46(d,J=13.2Hz,1H),4.16(d,J=13.1Hz,1H),3.58−3.53(m,4H),3.42−3.35(m,1H),3.26(d,J=14.7Hz,1H),3.18−3.12(m,1H),3.05(d,J=13.1Hz,1H),2.73−2.67(m,1H),2.42−2.38(m,4H),2.06−1.98(m,2H),1.73−1.63(m,1H),1.52−1.45(m,1H);MS[M+H]=659;LCMS RT=2.57。
N−(4−4−アミノ−7−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
THF(2.5mL)中の実施例114(27mg,0.046mmol)の懸濁液を10分間超音波処理し、そして次にTHF中1Mの水素化ジイソブチルアルミニウム(0.92mL,0.92mmol)で処理した。溶液をrtで1h攪拌した。反応混合物をEtOAc、続いて水性ロッシェル塩で処理した。次に、この不均一混合物を60℃で30分間加熱した。溶液を分液漏斗に移し、分離し、そして水で洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出した。有機溶液を乾燥させ(NaSO)、濾過し、蒸発させ、そして分取HPLC(0.1%TFAを有する1:9 ACN/HO〜9:1 ACN/HO)により精製した。精製画分をEtOAcにおいて希釈し、1N NaOH、水性飽和NaHCOおよび水で洗浄し、そして次に乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして減圧下で蒸発させ、19mg(72%)の所望の生成物を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.42(s,1H),9.26(s,1H),8.66(d,J=7.1Hz,1H),8.26(t,J=8.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.54−7.49(m,1H),7.42−7.39(m,1H),7.32(d,J=11.8Hz,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),6.56(s,1H),4.38(t,J=5.1Hz,1H),3.52−3.48(m,2H),3.10−3.02(m,1H),2.98−2.95(m,2H),2.40(t,J=6.4Hz,2H),2.11−2.05(m,2H),1.98−1.92(m,2H),1.73−1.63(m,2H);MS[M+H]=576;LCMS RT=2.38.
N−4−[7−(1−アリルピペリジン−4−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
THF(4mL)中の実施例111(100mg,0.19mmol)の懸濁液を5分間超音波処理し、そして次にKCO(36mg,0.26mmol)、続いて臭化アリル(23μL,0.26mmol)で処理した。溶液を60℃で5h加熱した。反応物質をEtOAcで希釈し、そして水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、蒸発させ、99mg(92%)の所望の生成物を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(CDOD)δ8.64(d,J=7.9Hz,1H),8.25(t,J=8.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.36−7.33(m,2H),7.30−7.25(m,2H),6.58(s,1H),6.01−5.91(m,1H),5.43−5.36(m,2H),3.37(d,J=7.0Hz,2H),3.34−3.29(m,2H),2.58(t,J=11.6Hz,2H),2.25(d,J=13.5Hz,2H),1.97−1.88(m,3H);MS[M+H]=572;LCMS RT=2.48。
[4−(4−アミノ−5−3−フルオロ−4−[([2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノカルボニル)アミノ]フェニルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]酢酸エチルの製造
Figure 0005249776
THF(2mL)中の実施例111(100mg,0.19mmol)の懸濁液を5分間超音波処理し、そして次にKCO(29mg,0.21mmol)、続いてクロロ酢酸エチル(22μL,0.21mmol)で処理した。溶液を60℃で23h加熱した。反応物質をEtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。水層をEtOAcで2回逆抽出し、そして合わせた有機画分を乾燥させ(NaSO)、濾過し、蒸発させた。粗物質を最初にフラッシュクロマトグラフィー(50:45:5 CHCl/EtOAc/MeOH)により、そして最後に分取HPLC(0.1%TFAを有する1:9 ACN/HO〜9:1 ACN/H)により精製した。得られる精製画分をEtOAcに溶解し、水性1N NaOH、水性飽和NaHCOおよび水で洗浄し、そして次に乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして減らして(reduced)95mg(82%)の表題化合物を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.25(s,1H),8.65(d,J=6.8Hz,1H),8.26(t,J=8.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.53−7.48(m,1H),7.42−7.38(m,1H),7.32(d,J=12.2Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),6.58(s,1H),4.08(q,J=7.1Hz,2H),3.23(s,2H),3.10−3.02(m,1H),2.93(d,J=10.0Hz,2H),2.34−2.29(m,2H),1.96(d,J=12.1Hz,2H),1.75−1.65(m,2H),1.19(t,J=7.0Hz,3H);MS[M+H]=618;LCMS RT=2.59。
[4−(4−アミノ−5−3−フルオロ−4−[([2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノカルボニル)アミノ]フェニルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]酢酸の製造
Figure 0005249776
THF(5mL)の溶液にMeOH(2.5mL)、続いて実施例118(57mg,0.093mmol)および水性1N NaOH(0.93mL,0.93mmol)を加えた。溶液を60℃で1h攪拌し、そして次に水性1N HCl(0.93mL,0.93mmol)を加えた。白色の沈殿物が形成するように溶液を回転蒸発によりゆっくりと減らし、それを濾過し、そして水で洗浄した。固体を集め、そして真空下で乾燥させ、49mg(90%)の所望の化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.43(s,1H),9.28(s,1H),8.65(d,J=7.2Hz,1H),8.27(t,J=8.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.54−7.49(m,1H),7.43−7.39(m,1H),7.33(d,J=12.4Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),6.60(s,1H),3.59(s,2H),3.39−3.35(m,2H),3.30−3.24(m,2H),2.92−2.86(m,2H),2.15−2.10(m,2H),1.96−1.88(m,2H);MS[M+H]=590;LCMS RT=2.49。
2−[4−(4−アミノ−5−3−フルオロ−4−[([2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノカルボニル)アミノ]フェニルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミドの製造
Figure 0005249776
実施例114の製造に用いた方法を使用して実施例111の代わりにメチルアミンそしてグリコール酸の代わりに実施例119を用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.43(s,1H),9.27(s,1H),8.66(d,J=7.4Hz,1H),8.26(t,J=8.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.71−7.67(m,1H),7.54−7.49(m,1H),7.43−7.39(m,1H),7.32(d,J=12.2Hz,1H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),6.55(s,1H),3.10−3.04(m,1H),2.91(s,2H),2.87(d,J=6.4Hz,2H),2.61(d,J=4.7Hz,3H),2.22−2.17(m,2H),1.97(d,J=11.6Hz,2H),1.82−1.76(m,2H);MS[M+H]=603;LCMS RT=2.47。
N−(4−4−アミノ−7−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
THF(2mL)中の実施例117(80mg,0.14mmol)の溶液に水(1mL)、イソプロパノール中2.5%の四酸化オスミウム(0.14mL,0.014mmol)およびN−メチルモルホリンN−オキシド(25mg,0.21mmol)を加えた。溶液をrtで17h攪拌し、そして次に水性飽和NaHCO中の水性飽和NaSO(1:1)およびEtOAcで処理した。反応混合物を1h攪拌させ、そして次に分離して水性飽和NaCOおよび水で洗浄した。水層をEtOAc(3x)で逆抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(NaSO)、濾過し、蒸発させ、そしてMeOHにおいて研和した。固体を集め、そしてエーテルで洗浄した。母液を蒸発させ、そして分取HPLC(0.1%TFAを有する1:9 ACN/HO〜9:1 ACN/HO)により精製した。得られる精製画分をEtOAcに溶解し、水性NaCOおよび水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、蒸発させ、そして真空下で乾燥させ、合わせて58mg(68%)の表題化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.25(s,1H),8.65(d,J=7.3Hz,1H),8.25(t,J=8.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.53−7.48(m,1H),7.42−7.38(m,1H),7.32(d,J=12.2Hz,1H),7.23(d,J=8.9Hz,1H),6.56(s,1H),4.61−4.52(br s,1H),4.39(s,1H),3.64−3.58(m,1H),3.10−2.94(m,3H),2.42−2.36(m,1H),2.32−2.24(m,1H),2.14−2.06(m,2H),1.98−1.93(m,2H),1.72−1.63(m,2H);MS[M+H]=606;LCMS RT=2.36。
N−(4−4−アミノ−7−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例116の製造に用いた方法を使用して実施例114の代わりに実施例112を用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDCl)δ8.58(d,J=7.3Hz,1H),8.24(t,J=8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.59(s,1H),7.50(s,1H),7.32−7.19(m,4H),6.49(s,1H),5.52(s,2H),3.24−3.17(m,1H),3.09−2.99(m,2H),2.54(t,J=11.6Hz,2H),2.08(d,J=11.6Hz,2H),1.85−1.76(m,2H);MS[M+H]=614;LCMS RT=3.15。
4−4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−([4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバモイルアミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル−N−エチルピペリジン−1−カルボキサミドの製造
Figure 0005249776
DCE(1.5mL)の溶液に実施例271(40mg,0.078mmol)およびエチルイソシアネート(6μL,0.078mmol)を加えた。溶液をrtで17h攪拌した。固体沈殿物が生じ、それを濾過し、そしてCHClで洗浄し、37mg(81%)の所望の化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ10.13(s,1H),10.06−10.04(br s,1H),8.54(d,J=5.3Hz,1H),8.25(t,J=8.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.89(s,1H),7.38(d,J=5.4Hz,1H),7.34(d,J=12.2Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.58(s,1H),6.47(t,J=5.4Hz,1H),4.06(d,J=12.3Hz,2H),3.29−3.23(m,1H),3.07−3.00(m,2H),2.78(t,J=12.2Hz,2H),1.94(d,J=13.2Hz,2H),1.57−1.47(m,2H),0.99(t,J=7.2Hz,3H);MS[M+H]=586;LCMS RT=2.85。
4−4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−([4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバモイルアミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル−N−tert−ブチルピペリジン−1−カルボキサミドの製造
Figure 0005249776
実施例123の製造に用いた方法を使用してエチルイソシアネートの代わりにtert−ブチルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.12(s,1H),10.07−10.03(br s,1H),8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.26(t,J=8.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.89(s,1H),7.38(d,J=5.4Hz,1H),7.35(d,J=11.8Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),6.57(s,1H),5.77(s,1H),4.06(d,J=12.8Hz,2H),3.25−3.22(m,1H),2.73(t,J=11.8Hz,2H),1.94(d,J=13.3Hz,2H),1.58−1.49(m,2H),1.24(s,9H);MS[M+H]=614;LCMS RT=3.09。
4−4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−([4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバモイルアミノ)フェニル]ピロロ[2,t−f][1,2,4]トリアジン−7−イル−N−イソプロピルピペリジン−1−カルボキサミドの製造
Figure 0005249776
実施例123の製造に用いた方法を使用してエチルイソシアネートの代わりにイソプロピルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.13(s,1H),10.08−10.02(br s,1H),8.54(d,J=4.7Hz,1H),8.26(t,J=8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.38(d,J=5.6Hz,1H),7.34(d,J=12.1Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),6.58(s,1H),6.16(d,J=7.7Hz,1H),4.08(d,J=14.6Hz,2H),3.77−3.72(m,1H),3.28−3.22(m,1H),2.76(t,J=11.9Hz,2H),1.94(d,J=9.7Hz,2H),1.57−1.47(m,2H),1.04(d,J=6.7Hz,6H);MS[M+H]=600;LCMS RT=2.84。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Yそして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.84(s,1H),8.52(s,1H),8.30(d,J=8.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.96(s,1H),7.61−7.57(m,3H),7.46−7.38(m,2H),6.73(s,1H),3.86(s,2H),3.61−3.58(m,4H),2.50−2.48(m,4H);MS[M+H]=546;LCMS RT=2.68。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例2の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Yそして(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)−カルバミン酸フェニルの代わりに[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ12.20−12.06(br s,1H),9.93(s,1H),8.43(d,J=8.6Hz,1H),8.21(d,J=5.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.55(s,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.09(d,J=5.8Hz,1H),6.68(s,1H),3.81(s,2H),3.57−3.52(m,4H),2.46−2.41(m,4H),1.25(s,9H);MS[M+H]=547;LCMS RT=2.47。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Yを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.73(s,1H),9.01(s,1H),8.65(d,J=7.1Hz,1H),8.24(d,J=8.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.54−7.49(m,2H),7.43−7.38(m,2H),6.68(s,1H),3.81(s,2H),3.55−3.53(m,4H),2.45−2.43(m,4H);MS[M+H]=564;LCMS RT=2.73。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例1の製造に用いた方法を使用して中間体Oの代わりに1−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素を用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.89−10.70(br s,1H),10.42(s,1H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),8.36(d,J=8.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.78(s,1H),7.57(s,1H),7.42−7.37(m,2H),6.69(s,1H),3.81(s,2H),3.56−3.53(m,4H),2.45−2.43(m,4H);MS[M+H]=547;LCMS RT=2.47。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル−N’−(3−ブロモフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Yそして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに1−ブロモ−3−イソシアナトベンゼンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.61(s,1H),8.43(s,1H),8.23(d,J=8.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.90−7.89(m,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.29−7.23(m,2H),7.18−7.16(m,1H),6.67(s,1H),3.81(s,2H),3.55−3.53(m,4H),2.45−2.43(m,4H);MS[M+H]=556;LCMS RT=2.63。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル−N’−(3−クロロフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Yそして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに1−クロロ−3−イソシアナトベンゼンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.73(s,1H),8.54(s,1H),8.32(d,J=7.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.63(s,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.42(t,J=8.2Hz,1H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),6.77(s,1H),3.90(s,2H),3.65−3.62(m,4H),2.55−2.51(m,4H);MS[M+H]=512;LCMS RT=2.44。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル−N’−(3−メトキシフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Yそして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに1−イソシアナト−3−メトキシベンゼンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.50(s,1H),8.43(s,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.26−7.22(m,2H),6.99(d,J=8.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.62(d,J=7.8Hz,1H),3.85(s,2H),3.77(s,3H),3.60−3.58(m,4H),2.50−2.48(m,4H);MS[M+H]=508;LCMS RT=2.25。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル−N’−(4−メチルピリジン−2−yI)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例2の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Yそして(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの代わりに(4−メチルピリジン−2−イル)カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.05(s,1H),8.50(d,J=9.5Hz,1H),8.24(d,J=5.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.63(s,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.07(s,1H),6.96−6.94(m,1H),6.75(s,1H),3.88(s,2H),3.63−3.60(m,4H),2.63−2.59(m,4H),2.35(s,3H);MS[M+H]=493;LCMS RT=2.03。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル−N’−(3−メチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Yそして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.38(s,1H),8.37(s,1H),8.26(d,J=8.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.52(s,1H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.24(d,J=7.4Hz,1H),7.17(t,J=7.8Hz,1H),6.81(d,J=7.4Hz,1H),6.67(s,1H),3.81(s,2H),3.57−3.52(m,4H),2.45−2.42(m,4H),2.28(s,3H);MS[M+H]=492;LCMS RT=2.52。
N−4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Yそして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチルベンゼンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.34(s,1H),8.87(s,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),8.01(d,J=8.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.14−7.09(m,1H),6.84−6.80(m,1H),6.68(s,1H),3.81(s,2H),3.56−3.54(m,4H),2.46−2.43(m,4H),2.27(s,3H);MS[M+H]=510;LCMS RT=2.56。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロ−5−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
DMF(2mL)中の中間体Cおよび中間体AAの溶液を脱気した。それにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えた。反応バイアルを密封し、そして80℃に12h加熱した。反応混合物を0.5ミクロンフリットを通して濾過し、そしてHPLCにより精製した。単離された画分を真空中で濃縮し、そして得られる固体をEtOAc(50mL)で希釈し、そして飽和NaHCOで洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。MS[M+H]=562.0;LCMS RT=2.56。
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(3−クロロフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
THF(4mL)中の中間体G(80mg,0.205mmol)および1−クロロ−3−イソシアナトベンゼン(47mg,0.307mmol)の溶液にトリエチルアミン(86μL,0.615mmol)を加えた。溶液を加熱し、そして12hにわたって攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して高粘度の油を生成せしめた。残留物をDMF(3ml)に溶解し、そして2N HCl(2mL)を加えた。混合物を88℃で1h加熱した。反応混合物をrtに冷却し、そして溶媒を真空中で濃縮した。化合物をシリカゲル上に載せ、そしてDCM中2%のTHFで開始しそしてDCM中90%のTHFで終了してフラッシュした。純粋画分を合わせ、そして真空中で濃縮した。フラスコ上に生じた白色の固体をエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して微量のBHTおよび任意のわずかな不純物を除いた。白色の固体を濾過し、そして熱(40℃)で真空下で乾燥させて表題生成物を生成せしめた(6mg,5%の収率)。H−NMR(DMSO−d)δ9.28(s,1H),8.71(d,J=2.8,1H),8.22(t,J=8.8,1H),7.92(s,1H),7.74(t,J=2.0,1H),7.35〜7.31(m,2H),7.24(dd,J=8.4,0.8,2H),7.05〜7.03(m,1H),6.73(s,1H),4.02(s,2H),3.11〜3.09(m,4H),2.96〜2.93(m,4H);MS[M+H]=544.2;LCMS RT=2.76。
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、1−クロロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−クロロ−2−イソシアナト−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、実施例137の製造について記述した方法と同様にして製造した。10mg(8%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.63(s,1H),9.13(s,1H),8.63(d,J=2.4,1H),8.28(t,J=8.4,1H),7.92(s,1H),7.74(d,J=8.4,1H),7.39(dd,J=8.8,2.4,1H),7.35(dd,J=12.0,1.6,1H),7.25(dd,J=8:4,2.0,1H),6.74(s,1H),4.02(s,2H),3.11〜3.09(m,4H),2.96〜2.93(m,4H);MS[M+H]=612.2;LCMS RT=3.01。
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
THF(4mL)中の中間体G(80mg,0.205mmol)および[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸フェニル(61mg,0.225mmol)の溶液にトリエチルアミン(29μL,0.205mmol)を加えた。溶液を60℃に加熱し、そして12hにわたって攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して高粘度の油を生成せしめた。反応混合物をrtに冷却すると、生成物が溶液からクラッシュした(crashed)。白色の固体を濾過し、そしてエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して微量のBHTおよび任意のわずかな不純物を除いた。白色の固体を熱(40℃)で真空下で乾燥させて表題生成物を生成せしめた(18mg,16%の収率)。H−NMR(DMSO−d)δ9.79(s,1H),8.35(t,J=8.8,1H),8.17(d,J=5.2,1H),7.92(s,1H),7.40〜7.36(m,1H),7.35(dd,J=12.0,2.0,1H),7.24(dd,J=8.8,1.6,1H),7.08(dd,J=5.6,1.6,1H),6.74(s,1H),4.03(s,2H),3.12〜3.09(m,4H),2.96〜2.93(m,4H),1.25(s,9H);MS[M+H]=567.2;LCMS RT=2.67。
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(4−メチルピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸フェニルの代わりに(4−メチルピリジン−2−イル)カルバミン酸フェニルを用いて、実施例137の製造について記述した方法と同様にして製造した。16mg(17%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.85(s,1H),8.31(t,J=8.4,1H),8.12(d,J=5.2,1H),7.91(s,1H),7.35(dd,J=12.4,2.0,1H),7.25(dd,J=8.8,2.0,1H),7.19〜7.15(m,1H),6.87(dd,J=5.2,1.6,1H),6.74(s,1H),4.02(s,2H),3.12〜3.09(m,4H),2.96〜2.93(m,4H),2.28(s,3H);MS[M+H]=525.1;LCMS RT=2.28。
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、1−クロロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチルベンゼンを用いて、実施例137の製造について記述した方法と同様にして製造した。10mg(9%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.12(d,J=2.8,1H),9.01(d,J=2.8,1H),8.27(t,J=8.8,1H),8.02(dd,J=7.2,1.6,1H),7.91(s,1H),7.32(dd,J=12.0,2.0,1H),7.23(dd,J=8.4,1.6,1H),7.11(dd,J=11.2,8.0,1H),6.83〜6.78(m,1H),6.73(s,1H),4.02(s,2H),3.12〜3.09(m,4H),2.96〜2.93(m,4H),2.26(s,3H);MS[M+H]=542.2;LCMS RT=2.72。
N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、1−クロロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1,2−ジクロロ−4−イソシアナトベンゼンを用いて、実施例137の製造について記述した方法と同様にして製造した。8mg(8%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ11.01(s,1H),10.05(s,1H),8.03(t,J=9.2,1H),7.94(d,J=2.4,1H),7.91(s,1H),7.49(d,J=8.4,1H),7.41(dd,J=8.8,2.0,1H),7.29(dd,J=12.0,1.6,1H),7.21(dd,J=6.4,2.0,1H),6.74(s,1H),4.02(s,2H),3.11〜3.09(m,4H),2.96〜2.93(m,4H);MS[M+H]=580.9;LCMS RT=2.81。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(3−クロロフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりに1−(3−クロロフェニル)−3−[2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素を用いることにより実施例7を製造する方法を使用して製造した。該ボロネートは、中間体Rを製造するために使用した方法を用いて製造した。H−NMR(MeOD−d)δ8.29−8.27(m,1H),8.04(s,1H),7.70−7.69(m,1H),7.30−7.26(m,3H),7.06−7.04(m,1H),7.03(s,1H),4.82(s,2H),4.11−3.95(m,2H),3.85−3.71(m,2H),3.48−3.30(m,4H);MS[M+H]=514.0;LCMS RT=2.46分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、中間体AZを用いることにより実施例7を製造する方法を使用して製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.93(s,1H),9.34(s,1H),8.64(d,J=2.0Hz,1H),8.18(dd,J=12,7.2Hz 1H),7.95(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.45(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.36(dd,J=11.6,6.8Hz 1H),6.68(s,1H),3.85(s,2H),3.40−3.37(m,4H),2.48−2.46(m,4H);MS[M+H]=582.2;LCMS RT=2.78分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、1−[2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素を用いることにより実施例7を製造する方法を使用して製造した。該ボロネートは、中間体Rを製造するために用いた方法を使用して製造した。H−NMR(MeOD−d)δ8.25−8.19(m,1H),8.04(s,1H),7.98−7.95(m,1H),7.30−7.23(m,1H),7.05−6.97(m,2H),7.88−6.83(m,1H),4.82(s,2H),4.13−3.95(m,2H),3.72−3.60(m,2H),3.48−3.32(m,4H),2.32(s,3H);MS[M+H]=512.1;LCMS RT=2.93分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロ−5−メチルフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[2−フルオロ−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素を用いることにより実施例7を製造する方法を使用して製造した。該ボロネートは、中間体Rを製造するために用いた方法を使用して製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.12(d,J=2.4Hz,1H),9.06(d,J=2.4Hz,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),8.02(dd,J=8.0,2.4Hz 1H),7.88(s,1H),7.13−7.07(m,2H),6.80−7.91(m,1H),6.53(s,1H),3.81(s,2H),3.54(t,J=4.4Hz,4H),2.43(t,J=4.4Hz,4H),2.26(s,3H),2.10(s,3H);MS[M+H]=508.2;LCMS RT=2.83分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロ−5−メチルフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−フルオロ−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素を用いることにより実施例7を製造する方法を使用して製造した。該ボロネートは、中間体Rを製造するために用いた方法を使用して製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.68(s,1H),9.23(s,1H),8.62(d,J=2.0Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.14(d,J=11.6Hz,1H),6.53(s,1H),3.81(s,2H),3.54(t,J=4.4Hz,4H),2.43(t,J=4.4Hz,4H),2.11(s,3H);MS[M+H]=578.1;LCMS RT=3.06分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロ−5−メチルフェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、1−[2−フルオロ−5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−(3−メチルフェニル)尿素を用いることにより実施例7を製造する方法を使用して製造した。該ボロネートは、中間体Rを製造するために用いた方法を使用して製造した。H−NMR(MeOD−d)δ8.12−8.10(m,2H),7.30−7.28(m,2H),7.18−7.12(m,2H),7.00(s,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),4.81(d,J=4.4Hz,2H),4.09−3.75(m,4H),3.48−3.33(m,4H),2.33(s,3H),2.20(s,3H);MS[M+H]=490.2;LCMS RT=2.28分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Fを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに2−フルオロ−5−メチルフェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.19(d,J=2.4Hz,1H),9.05(d,J=2.4Hz,1H),8.33(t,J=8.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.02(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.35(dd,J=12,2.0Hz,1H),7.25(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.13(dd,J=11.2,8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.84−6.81(m,1H),4.73(s,2H),4.0−3.92(m,2H),3.69−3.58(m,2H),3.43−3.35(m,2H),3.26−3.17(m,2H),2.28(s,3H);MS[M+H]=494.2;LCMS RT=2.54。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Fを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(MeOD−d)8.25(t,J=8.0Hz,1H),8.08(s,1H),8.06(d,J=2.8Hz,1H),7.62(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.36(dd,J=11.6,1.6Hz,1H),7.32−7.30(m,1H),7.06(s,1H),4.82(s,2H),4.15−3.95(m,2H),3.89−3.70(m,2H),3.49−3.32(m,4H);MS[M+H]=564.0;LCMS RT=2.74。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Fを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)カルバミン酸フェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.29(t,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=6.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.42−7.33(m,3H),7.28(s,1H),7.06(s,1H),4.82(s,2H),4.11−3.62(m,4H),3.49−3.33(m,4H),1.30(s,9H);MS[M+H]=518.8;LCMS RT=2.26。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、中間体BAを用いることにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.71(s,1H),9.18(s,1H),8.09(dd,J=12,6.8Hz,1H),7.92(s,2H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.35−7.30(m,2H),6.64(s,1H),3.82(s,2H),3.56(t,J=4.4Hz,4H),2.45(t,J=4.4Hz,4H);MS[M+H]=548.1;LCMS RT=3.00分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、中間体BBを用いることにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(CDOD)δ9.92(σ,1H),8.26−8.20(m,2H),8.07(s,1H),7.37−7.32(m,1H),7.26(s,1H),7.07(s,1H),4.82(s,2H),4.11−3.62(m,4H),3.49−3.33(m,4H),1.37(s,9H);MS[M+H]=537.0 LCMS RT=2.81分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(3−tert−ブチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、中間体AWを用いることにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。H−NMR(CDOD)δ8.20(dd,J=12,6.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.53−7.50(m,1H),7.31−7.21(m,3H),7.32−7.11(m,1H),7.06(s,1H),4.82(s,2H),4.11−3.60(m,4H),3.51−3.33(m,4H),1.33(s,9H);MS[M+H]=536.2;LCMS RT=2.85分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(3−エチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、1−[2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−(3−エチルフェニル)尿素を用いることにより実施例7を製造する方法を用いて製造した。該ボロネートは、中間体Rを製造するために用いた方法を使用して製造した。H−NMR(CDOD)δ8.40(s,1H),7.40−7.36(m,2H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.16(dd,J=11.2,6.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),6.75(dd,J=11.6,7.6Hz,1H),4.86(s,2H),4.11−3.60(m,4H),3.51−3.30(m,4H),2.64(q,J=7.6Hz,2H),1.24(t,J=7.6Hz,3H);MS[M+H]=508.3;LCMS RT=3.10分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−エチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Fを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3−エチル-フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.36−7.15(m,5H),7.06(s,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),4.82(s,2H),4.11−3.60(m,4H),3.51−3.30(m,4H),2.63(q,J=7.6Hz,2H),1.24(t,J=7.6Hz,3H);MS[M+H]=490.1;LCMS RT=2.50。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Rの代わりにボロネート、1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素を用いることにより実施例7を製造する方法を使用して製造した。該ボロネートは、中間体Rを製造するために用いた方法を使用して製造した。H−NMR(CDOD)δ8.34(s,1H),8.10(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.15(dd,J=10.8,6.4Hz,1H),7.10(s,1H),6.73(dd,J=11.2,7.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.25−3.98(m,2H),3.76−3.69(m,2H),3.55−3.30(m,4H);MS[M+H]=582.0;LCMS RT=3.17分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Fを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3,4−ジクロロ−フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.24(t,J=8.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.85(d,J=2.4Hz,1H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),7.34(dd,J=11.6,2.0Hz,1H),7.29(dd,J=8.4,2.4Hz,2H),7.04(s,1H),4.81(s,2H),4.25−3.98(m,2H),3.76−3.69(m,2H),3.55−3.30(m,4H);MS[M+H]=529.8;LCMS RT=2.55。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3,5−ジメチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Fを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3,5−ジメチル−フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.24(t,J=8.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.35−7.27(m,2H),7.08(s,2H),7.03(s,1H),6.71(s,1H),4.81(s,2H),4.11−3.75(m,4H),3.48−3.24(m,4H),2.20(s,6H);MS[M+H]=490.1;LCMS RT=2.50。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して中間体Eの代わりに中間体Fを用いることにより、そして2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.25(t,J=8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.85(dt,J=11.2,1.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.36(dd,J=11.6,2.0Hz,1H),7.33−7.30(m,1H),7.08(dt,J=8.4,1.6Hz,1H),7.05(s,1H),4.81(s,2H),4.25−3.98(m,2H),3.76−3.69(m,2H),3.55−3.30(m,4H);MS[M+H]=548.0;LCMS RT=2.69。
N−(4−{4−アミノ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例282の製造に用いた方法を使用して段階2における2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに1−メチルピペラジンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.65(d,J=7.8Hz,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.36−7.29(m,4H),6.90(s,1H),3.90−3.79(m,2H),3.50−3.39(m,2H),2.62−2.43(m,4H),2.35(s,3H);MS[M+H]=575.1;LCMS RT=2.63分。
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体D(70mg,0.215mmol)および中間体Q(127mg,0.301mmol)をバイアルに加え、ジオキサン(2mL)、続いて水性1N炭酸ナトリウム(646uL,646mmol)を加えた。次に、反応物をN下に置いた。Nおよび真空で3パージ−充填サイクルを反応物に行った。次に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(25mg,0.022mmol)を加えた。反応物を脱気し、そして次に80℃で油浴において16h加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)とHO(20mL)との間で分配した。層間に固体が存在した。固体を濾過により集め、次にEtOAc、続いてHOで洗浄した。物質を25%CHCl/MeOHで研和して19m(16%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.43(s,1H),8.74(s,1H),8.21(t,J=5.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.91(s,1H),7.72(s,1H),7.53(m,3H),7.37〜7.23(m,2H),6.70(s,1H),3.87(s,2H),3.30(m,2H),2.60(m,2H);MS[M+H]=543.0;LCMS RT=2.58分
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体D(70mg,0.215mmol)および中間体AE(127mg,0.300mmol)を実施例162を製造する方法を用いて反応させた。2層間の固体を単離し、そして前記の方法で研和して23mg(20%)の純粋な所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ10.12(s,1H),10.06(bs,1H),8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.27(t,J=8.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.71(s,1H),7.38〜7.25(m,3H),6.71(s,1H),3.91(s,2H),3.17(m,2H),2.59(m,2H);MS[M+H]=543.7;LCMS RT=2.38
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2,5−ジフルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体D(70mg,0.215mmol)および中間体AH(138mg,0.300mmol)をジオキサンの代わりにDMFを用いて実施例162を製造する方法を使用して反応させた。反応混合物をEtOAc(100mL)とHO(30mL)との間で分配した。次に、有機層をブラインで洗浄して(6x20mL)DMFを除いた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物をMPLC4gシリカカラム上でクロマトグラフィーにかける。生成物を0〜6%メタノール/CHClの勾配で溶出して43mg(35%)のきれいな所望の生成物を生成せしめる。H−NMR(DMSO−d)δ9.48(s,1H),8.44(s,1H),8.63(d,J=7.5Hz,1H),8.16(dd,J=5.7,6.9,1H),7.9(s,1H),7.72(s,1H),7.55〜7.31(m,3H),6.67(s,1H),3.91(s,2H),2.62(m,2H);MS[M+H]=578.9;LCMS RT=2.71
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−メチルフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体D(70mg,0.215mmol)および中間体AF(132mg,0.301mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物をMPLC4gシリカカラム上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%メタノール/CHClの勾配で溶出して64mg(53%)のきれいな所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),8.67(d,J=7.5Hz,1H),8.58(bs,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.72(bs,1H),7.54〜7.25(m,3H),6.66(s,1H),3.91(s,2H),3.11(m,2H),2.63(m,2H),2.31(s,3H);MS[M+H]=556.8;LCMS RT=2.44
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
中間体D(75mg,0.232mmol)および中間体AI(125mg,0.323mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物をMPLC4gシリカカラム上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%メタノール/CHClの勾配で溶出して69mg(59%)のきれいな所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.12(s,1H),9.01(s,1H),8.27(t,J=8.7Hz,1H),8.02(d,J=4.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.36−7.08(m,3H),6.83(m,1H),6.71(s,1H),3.91(s,2H),3.13(m,2H),2.63(m,2H),2.27(s,3H);MS[M+H]=506.8;LCMS RT=2.30。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Z(75mg,0.231mmol)および中間体M(132mg,0.301mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物をMPLC4gシリカカラム上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%メタノール/CHClの勾配で溶出して64mg(53%)のきれいな所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.31(s,1H),8.94(s,1H),8.63(dd,J=7.2Hz,J=2.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.62〜7.39(m,6H),6.63(s,1H),3.99(s,2H),3.69〜3.41(m,4H),2.71(m,2H),1.80(t,J=5.1,2H);MS[M+H]=544.1;LCMS RT=2.49。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Z(150mg,0.345mmol)および中間体AH(206mg,0.448mmol)を実施例162を製造する方法を用いて反応させた。水層をEtOAc(25mL)で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次にNaSOで乾燥させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜10%MeOH/CHClの勾配で溶出して87mg(44%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.48(s,1H),9.44(s,1H),8.63(dd,J=4.5Hz,J=2.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.652〜7.30(m,3H),6.64(s,1H),3.98(s,2H),3.68〜3.58(m,4H),2.70(m,4H),1.79(m,2H);MS[M+H]=580.1;LCMS RT=2.61。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Zおよび中間体AM(206mg,0.448mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜10%MeOH/CHClの勾配で溶出して3mg(1.8%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(メタノール−d)δ8.31(t,J=8.1Hz,1H),8.17(d,J=2.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.28(m,2H),7.11(s,1H),7.03(m,1H),6.71(s,1H),4.06(s,2H),3.80〜3.72(m,4H),2.85〜2.76(m,4H),1.97〜1.89(m,2H),1.39(s,9H);MS[M+H]=533.0;LCMS RT=2.30。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Zおよび中間体BB(172mg,0.399mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜10%(MeOH中2NのNH)/CHClの勾配で溶出して9mg(5%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.90(s,1H),8.24〜8.17(m,3H),7.91(s,1H),7.39〜7.30(m,2H),7.10(dd,J=4.8Hz,J=1.8Hz 1H),6.65(s,1H),3.98(s,2H),3.68〜3.58(m,4H),2.72〜2.67(m,4H),1.81〜1.78(m,2H),1.24(m,9H);MS[M+H]=551.0;LCMS RT=2.44。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Zおよび中間体AJ(155mg,0.339mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%MeOH/CHClの勾配で溶出して34mg(23%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.62(s,1H),9.13(s,1H),8.65(s,1H),8.25(t,J=8.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.41〜7.23(m,3H),6.68(s,1H),3.98(s,2H),3.68〜3.58(m,4H),2.72〜2.67(m,4H),1.81〜1.78(m,2H);MS[M+H]=578.0;LCMS RT=2.99。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Z(85mg,0.261mmol)および中間体AQ(149mg,0.339mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%MeOH/CHClの勾配で溶出して31mg(21%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.79(s,1H),8.48(s,1H),8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.91(s,1H),7.91(s,1H),7.55(m,3H),7.42〜7.36(m,2H),6.69(s,1H),3.98(s,2H),3.68〜3.58(m,4H),2.72〜2.68(m,4H),1.79(t,J=5.4Hz,2H);MS[M+H]=560.0;LCMS RT=2.96。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、2−ヒドロキシプロパン酸ナトリウムの代わりにグリコール酸を用いて、実施例229の製造について記述した方法と同様にして製造し、36mg(65%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.73(d,J=2.4Hz,1H),9.01(s,1H),8.65(dd,J=2.1,7.2Hz,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.54−7.48(m,2H),7.43−7.35(m,2H),6.60(s,1H),4.51(t,J=5.4Hz,1H),4.12−4.09(m,2H),3.84−3.72(m,1H),3.49−3.32(m,1H),3.15−3.03(m,2H),2.82−2.71(m,1H),2.04−1.97(m,2H),1.73−1.48(m,2H);MS[M+H]=606.3,608.3;LCMS RT=2.91分。
1−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Z(85mg,0.307mmol)および中間体BD(132mg,0.5339mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%MeOH/CHClの勾配で溶出して3mg(2%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(メタノール−d)9.05(s,1H),8.62(s,1H),8.25(t,J=8.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.35〜7.19(m,4H),6.67(s,1H),3.98(s,2H),3.68〜3.58(m,4H),2.73〜2.50(m,7H),1.80(m,2H);MS[M+H]=508.0;LCMS RT=2.31。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−エチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Z(85mg,0.261mmol)および中間体BE(130mg,0.339mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%MeOH/CHClの勾配で溶出して43mg(33%)のきれいな生成物を生成せしめた。MS[M+H]=504.0;LCMS RT=2.39。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Z(100mg,0.307mmol)および中間体AD(174mg,0.429mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜20%(1:1 THF−MeOH)/CHClの勾配で溶出して30mg(19%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.87(s,1H),9.74(s,1H),8.54(d,J=5.1Hz,1H),8.06(t,1H),7.90(s,1H),7.62(d,J=5.4Hz,2H),7.43〜7.36(m,3H),6.64(s,1H),3.99(s,2H),3.68〜3.59(m,4H),2.72〜2.69(m,4H),1.81〜1.80(m,2H);MS[M+H]=526.9;LCMS RT=2.46。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Z(85mg,0.261mmol)および中間体O(150mg,0.339mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%MeOH/CHClの勾配で溶出して60mg(41%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.87(s,1H),9.74(s,1H),8.54(d,J=5.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.90(s,1H),7.62(d,J=5.4Hz,2H),7.43〜7.36(m,3H),6.64(s,1H),3.99(s,2H),3.68〜3.59(m,4H),2.72〜2.69(m,4H),1.81〜1.80(m,2H);MS[M+H]=561.9;LCMS RT=2.61。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Z(85mg,0.261mmol)および中間体Q(144mg,0.339mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%MeOH/CHClの勾配で溶出して23mg(16%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.44(s,1H),8.74(s,1H),8.22(t,J=8.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.91(s,1H),7.55〜7.23(m,5H),6.68(s,1H),3.98(s,2H),3.68〜3.58(m,4H),2.72〜2.67(m,4H),1.80(m,2H);MS[M+H]=544.0;LCMS RT=2.51。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Z(85mg,0.261mmo1)および中間体AE(144mg,0.339mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%MeOH/CHClの勾配で溶出して32mg(23%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ10.13(s,1H),10.05(bs,1H),8.55(d,J=8.1Hz,1H),8.28(t,J=8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.39〜7.25(m,3H),6.69(s,1H),3.98(s,2H),3.68〜3.58(m,4H),2.72〜2.67(m,4H),1.80(m,2H);MS[M+H]=545.0;LCMS RT=2.42。
1−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Z(85mg,0.261mmol)および中間体AG(144mg,0.339mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%MeOH/CHClの勾配で溶出して5.7mg(3%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ10.17(s,1H),9.95(bs,1H),8.55(d,J=7.5Hz,1H),8.09(t,J=8.4Hz,1H),7.89〜7.87(m,2H),7.37〜7.26(m,3H),6.63(s,1H),3.96(s,2H),3.68〜3.56(m,4H),2.72〜2.60(m,4H),2.32(s,3H),1.79(m,2H);MS[M+H]=541.0;LCMS RT=2.45
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Z(85mg,0.261mmol)および中間体AF(148mg,0.339mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%MeOH/CHClの勾配で溶出して21mg(14%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.39(s,1H),8.67(d,J=5.1Hz,1H),8.57(s,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.51〜7.25(m,4H),6.63(s,1H),3.99(s,2H),3.68〜3.56(m,4H),2.72〜2.67(m,4H),1.78(m,2H);MS[M+H]=558.0;LCMS RT=2.50
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Z(100mg,0.307mmol)および中間体AP(162mg,0.399mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%MeOH/CHClの勾配で溶出して20mg(12%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.80(s,1H),9.20(d,J=3.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.14(dd,J=7.2,J=12.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),6.64(s,1H),3.98(s,2H),3.65〜3.57(m,4H),3.29(s,3H),2.71〜2.68(m,4H),1.79(t,J=5.7,2H);MS[M+H]=526.2;LCMS RT=2.44。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素の製造
Figure 0005249776
中間体Z(100mg,0.307mmol)および中間体AT(148mg,0.399mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。残留物を4gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%MeOH/CHClの勾配で溶出して30mg(20%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.17(s,1H),8.51(s,1H),7.99(dd,J=8.1Hz,J=2.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.55(m,2H),7.38(m,2H),7.10(dd,J=11.4Hz,J=8.1Hz,1H),6.72(m,1H),6.62(s,1H),3.97(s,2H),3.67〜3.57(m,4H),3.29(s,3H),2.68(m,4H),2.26(s,3H),1.79(m,2H)。
N−[4−(4−アミノ−7−{3−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロピル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
1−{4−[4−アミノ−7−(3−ブロモプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(実施例193段階1)(50mg,0.088mmol)および(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン(36uL,0.263mmol)をバイアルに加えた。DMF(1mL)、続いてトリエチルアミン(15uL,0.109mmol)およびKI(スパチュラ先端量)を加えた。バイアルにふたをし、そして反応物を55℃で2時間加熱した。冷却すると、生成物が溶液から沈殿した。固体を濾過により集め、そしてエーテルですすいで35mg(65%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.25(s,1H),8.65(d,J=7.2Hz,1H),8.26(t,J=8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.55〜7.21(m,4H),6.57(s,1H),3.32(s,3H),3.18〜2.83(m,7H),2.37〜1.45(m,5H);MS[M+H]=604.2;LCMS RT=2.59
N−[4−(4−アミノ−7−{3−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロピル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2,5−ジフルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
段階1:5−ブロモ−7−{3−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロピル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの合成
Figure 0005249776
5−ブロモ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンを製造する方法を用いて中間体V段階4(947mg,2.8mmol)を(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン(980mg,8.5mmol)と反応させた。反応物をEtOAc(100mL)と飽和水性重炭酸ナトリウム(20mL)との間で分配した。水層をEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。反応物を真空下で濃縮して粗生成物を定量的に生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ7.83(s,1H),6.61(s,1H),3.25(m,1H),3.19(s,3H),3.12〜2.72(m,6H),2.23(m,1H),2.04(m,1H),1.77(m,3H),1.62(m,2H),1.40(m,1H);MS[M+H]=622.2;LCMS RT=2.68。
段階2:表題化合物の製造
中間体AH(146mg,0.318mmol)および5−ブロモ−7−{3−[(2S)−2−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル]プロピル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(90mg,0.244mmol)を実施例164を製造する方法を用いて反応させた。生成物を4gMPLCカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶離剤は0〜6%(MeOH中2NのNH)/CHClであり、きれいな生成物を生成せしめた(18mg,9%)。H−NMR(DMSO−d)δ9.48(s,1H),9.44(s,1H),8.67(d,J=7.5Hz,1H),8.14(m,1H),7.89(s,1H),7.53〜7.26(m,3H),6.54(s,1H),3.27(m,1H),3.19(s,3H),3.13〜2.83(m,6H),2.26(m,1H),2.07(m,1H),1.82(m,3H),1.64(m,2H),1.40(m,1H);MS[M+H]=622.2;LCMS RT=2.68。
N−{4−[4−アミノ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、1,4−オキサゼパンの代わりにピロリジンを用いることにより実施例193と同様の方法で製造した。生成物を4gMPLCカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶離剤は0〜10.0%(MeOH中2NのNH)/CHClであり、きれいな生成物を生成せしめた(10mg,20%)。H−NMR(メタノール−d)δ9.41(s,1H),9.25(s,1H),8.67(dd,J=7.2Hz,J=2.4Hz,1H),8.26(t,J=8.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.55〜7.22(m,3H),6.58(s,1H),2.89(t,J=7.5Hz,2H),2.40(m,6H),1.84(m,2H),1.65(m,4H);MS[M+H]=560.2;LCMS RT=2.61
N−(4−{4−アミノ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、1,4−オキサゼパンの代わりに1−メチルピペラジンを用いることにより実施例193と同様の方法で製造した。生成物を4gMPLCカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶離剤は0〜10.0%(MeOH中2NのNH)/CHClであり、きれいな生成物を生成せしめた(15mg,29%)。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.25(s,1H),8.66(m,1H),8.25(t,J=8.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.52〜7.22(m,4H),6.57(s,1H),2.85(t,J=7.8Hz,2H),2.42〜2.12(m,11H),1.82(m,2H);MS[M+H]=589.2;LCMS RT=2.44
N−(4−{7−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、1,4−オキサゼパンの代わりに1−アセチルピペラジンを用いることにより実施例193と同様の方法で製造した。冷却すると生成物は溶液から沈殿した。固体を濾過により集め、そしてエーテルですすいで生成せしめた(35mg,65%)。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.25(s,1H),8.66(d,J=6.3Hz,1H),8.26(t,J=8.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.52〜7.22(m,4H),6.59(s,1H),3.39(m,4H),2.88(m,2H),2.72〜2.27(m,5H),1.97(s,1H),1.85(t,J=7.2Hz,2H)。
N−(4−{4−アミノ−7−[3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、1,4−オキサゼパンの代わりにチオモルホリン1,1−ジオキシドを用いることにより実施例193と同様の方法で製造した。冷却すると生成物が溶液から沈殿した。生成物を4gMPLCカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶離剤は0〜10.0%(MeOH中2NのNH)/CHClであり、きれいな生成物を生成せしめた(10mg,19%)。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.26(s,1H),8.26(t,J=8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.35〜7.30(m,4H),6.60(s,1H),3.05(m,4H),2.88(m,4H),2.57(m,2H),1.86(m,4H),MS[M+H]=624.1;LCMS RT=2.72
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体V(70mg,0.206mmol)および中間体AH(142mg,0.309mmol)をバイアルに加え、ジオキサン(3mL)、続いて水性1N炭酸ナトリウム(0.620mL,0.620mmol)を加えた。次に、反応物をN下に置いた。Nおよび真空で3パージ−充填サイクルを反応物に行った。次に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24mg,0.021mmol)を加え、反応物を真空を用いて脱気し、そしてNで満たし、次に90℃で油浴において一晩加熱した。反応混合物をEtOAc(75mL)とHO(30mL)との間で分配した。水層をEtOAc(25mL)で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次にNaSOで乾燥させた。濃縮後に、残留物を10%〜70%アセトニトリルの勾配溶出を用いて分取HPLCにより精製して16mg(13%)のきれいな生成物を得た。H−NMR(DMSO−d)δ9.49(s,1H),9.46(s,1H),8.63(m,1H),8.15(dd,J=11.7Hz,J=6.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.57〜7.27(m,3H),6.55(s,1H),3.55(m,4H),3.68〜3.58(m,4H),2.88(t,J=7.5Hz,2H),2.30(m,6H),1.82(m,2H);MS[M+H]=594.2;LCMS RT=2.65。
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体V(70mg,0.206mmol)および中間体AE(131mg,0.309mmol)を実施例190を製造する方法を用いて反応させた。物質をカラムクロマトグラフィー、溶離剤;0〜10%MeOH/CHCl、続いて分取HPLC、溶離剤;10%〜70%アセトニトリルにより精製して18mg(16%)のきれいな生成物を得た。H−NMR(DMSO−d)δ10.13(s,1H),10.05(bs,1H),8.55(d,J=5.7Hz,1H),8.27(t,J=8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.89(s,1H),7.40〜7.23(m,3H),6.58(s,1H),3.55(m,4H),2.88(m,2H),2.38(m,6H),1.86(m,2H);MS[M+H]=558.8;LCMS RT=2.31
N−{4−[4−アミノ−7−(3−ヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体V段階3(800mg,2.95mmol)および中間体O(1.44g,3.25mmol)をフラスコに加え、ジオキサン(35mL)、続いて水性1N炭酸ナトリウム(8.85mL,8.85mmol)を加えた。次に、反応物をN下に置いた。Nおよび真空で3パージ−充填サイクルを反応物に行った。次に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(341mg,0.295mmol)を加え、反応物を真空を用いて脱気し、そしてNで満たし、次に80℃で油浴において一晩加熱した。反応混合物をEtOAc(400mL)と飽和重炭酸ナトリウム(80mL)との間で分配した。水層をEtOAc(100mL)で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次にNaSOで乾燥させた。濃縮後に、残留物を0%〜10%メタノール−CHClの勾配溶出を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して1.03g(69%)のきれいな生成物を得た。MS[M+H]=507.3;LCMS RT=2.75分
N−(4−{4−アミノ−7−[3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
段階1:1−{4−[4−アミノ−7−(3−ブロモプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、1−{4−[4−アミノ−7−(2−ヒドロキシエチル)-ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]尿素の代わりにN−{4−[4−アミノ−7−(3−ヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロ-フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素を用いることにより実施例212段階3と同様の方法で製造した。MS[M+H]=569.2;LCMS RT=3.44
段階2:表題化合物の製造
N−[4−(4−アミノ−7−{3−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロピル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素を製造する方法を用いて1−{4−[4−アミノ−7−(3−ブロモプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(50mg,0.088mmol)および1,4−オキサゼパン(36mg,0.263mmol)を反応させた。生成物を4gMPLCカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶離剤は0〜10.0%(MeOH中2NのNH)/CHClであり、きれいな生成物を生成せしめた(11mg,22%)。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.25(s,1H),8.66(m,1H),8.26(t,J=8.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.52〜7.22(m,4H),6.58(s,1H),3.66〜3.56(m,4H),2.90〜2.42(m,8H),2.57(m,2H),1.79(m,4H),MS[M+H]=590.2;LCMS RT=2.61
N−(4−{4−アミノ−7−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、1,4−オキサゼパンの代わりにN−メチルメタンアミン(THF中2N)を用いることにより実施例193と同様の方法で製造した。生成物を4gMPLCカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶離剤は0〜10.0%((MeOH中2NのNH)/CHClであり、きれいな生成物を生成せしめた(26mg,56%)。MS[M+H]+=534.1;LCMS RT=2.49。
N−(4−{4−アミノ−7−[3−(3−オキソピペラジン−1−イル)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、1,4−オキサゼパンの代わりにピペラジン−2−オンを用いることにより実施例193と同様の方法で製造した。生成物を4gMPLCカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶離剤は0〜10.0%(MeOH中2NのNH)/CHClであり、きれいな生成物を生成せしめた(14mg,27%)。H−NMR(メタノール−d)δ8.67(m,1H),8.27(m,1H),7.89(s,1H),7.49〜7.22(m,4H),6.59(s,1H),3.37(m,8H),3.10(m,4H),2.91(m,2H),1.86(m,4H),MS[M+H]=589.2;LCMS RT=2.53
N−{4−[4−アミノ−7−(3−チオモルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、1,4−オキサゼパンの代わりにチオモルホリンを用いることにより実施例193と同様の方法で製造した。生成物を4gMPLCカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶離剤は0〜10.0%(MeOH中2NのNH)/CHClであり、きれいな生成物を生成せしめた(18mg,35%)。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.25(s,1H),8.65(dd,J=7.2,Hz,J=2.1Hz,1H),8.25(t,J=8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.52〜7.22(m,4H),6.57(s,1H),2.85(t,J=8.4Hz,2H),2.61(m,8H),2.38(m,2H),1.86(m,2H),MS[M+H]=592.2;LCMS RT=2.49NMR
N−[4−(4−アミノ−7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
表題化合物は、1,4−オキサゼパンの代わりに2−(エチルアミノ)エタノールを用いることにより実施例193と同様の方法で製造した。生成物を4gMPLCカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶離剤は0〜10.0%(MeOH中2NのNH)/CHClであり、きれいな生成物を生成せしめた(15mg,24%)。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.26(s,1H),8.67(dd,J=7.5,Hz,J=2.4Hz,1H),8.26(t,J=8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.55〜7.22(m,4H),6.58(s,1H),4.29(m,1H),3.43(m,2H),3.38〜3.15(m,6H),1.79(m,2H),0.93(t,J=6.6Hz,3H),MS[M+H]=578.2;LCMS RT=2.42
3−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
中間体AB(431mg,1.13mmol)および中間体O(600mg,1.41mmol)をバイアルに加え、DMF(2mL)、続いてKPO(719mg,3.39mmol)および水(200μL)を加えた。次に、反応物をN下に置いた。Nおよび真空で3パージ−充填サイクルを反応物に行った。次に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(129mg,0.112mmol)を加え、反応物を真空を用いて脱気し、そしてNで満たし、次に110℃で油浴において2時間加熱した。反応混合物をEtOAc(150mL)とHO(70mL)との間で分配した。水層をEtOAc(50mL)で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次にNaSOで乾燥させた。残留物を40gMPLCカラムを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を0〜6%メタノール/CHClの勾配で溶出し、次にEtOAc/ヘキサンから再結晶させて82mg(12%)のきれいな生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ10.12(s,1H),10.05(s,1H),8.53(d,J=3.6,1H),8.26(t,J=8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.38〜7.23(m,2H),6.65(s,1H),3.75(m,2H),3.45〜3.24(m,2H),2.27(m,1H),2.08(m,1H),1.38(s,9H);MS[M+H]=601.2;LCMS RT3.27
3−{4−アミノ−5−[4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
3−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを製造する方法を用いて中間体AB(300mg,0.785mmol)および中間体M(499mg,1.18mmol)を反応させた。0〜4%MeOH/CHClを溶離剤としてフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製して271mg(58%)の純粋な所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.30(s,1H),8.94(s,1H),8.63(d,J=5.1,1H),7.91(s,1H),7.59〜7.37(m,2H),6.60(s,1H),3.75(m,2H),3.45(m,3H),2.40〜2.1(m,1H),2.08(m,1H),0.94(s,9H);MS[M+H]=600.2;LCMS RT=3.27
N−[4−(4−アミノ−7−ピロリジン−3−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
乾燥したフラスコに1−[4−(4−アミノ−7−ピロリジン−3−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(830mg,0.614mmol)、続いてジクロロメタン中1:3のトリフルオロ酢酸の溶液(8mL)を加えた。混合物をN雰囲気下で3.5h攪拌した。次に、反応物をジクロロメタン(150mL)と10%水性炭酸カリウムとの間で分配した。水層をジクロロメタン(2X50mL)で逆抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて485mg(70%)の所望の生成物を生成せしめた。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.41(bs,1H),9.26(bs,1H),8.60(d,J=2.4Hz,H),8.29(t,8.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.51−7.22(m,4H),6.74(s,1H),3.86(m,2H),3.35−3.10(m,3H),2.41(m,1H),2.15(m,1H);MS[M+H]=518.3;HPLC RT=2.40。
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例200(70mg,0.135mmol)を無水THF(2mL)に溶解した。反応混合物に塩化メタンスルホニル(16uL,0.135mmol)、続いてトリエチルアミン(56uL,0.406mmol)を加えた。懸濁液をrtで一晩攪拌した。0〜6%(MeOH中2NのNH)/CHClを溶離剤としてフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製して71mg(88%)の純粋な所望の生成物を生成せしめた。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.41(s,1H),9.26(s,1H),8.66(m,1H),8.26(t,J=8.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.54〜7.22(m,4H),6.74(s,1H),3.88〜3.74(m,2H),3.88〜3.30(m,3H),2.92(m,3H),2.48(m,1H),2.27(m,1H);MS[M+H]=596.3;HPLC RT=2.98。
N−{4−[7−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例200(91mg,0.182mmol)を無水THF(2mL)に溶解した。反応混合物に無水酢酸(19uL,0.200mmol)、続いてトリエチルアミン(76uL,0.542mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。生成物をエーテル研和を用いて精製して44mg(58%)の純粋な所望の生成物を生成せしめた。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.49(bs,1H),9.34(bs,1H),8.64(dd,J=7.5Hz,J=2.1Hz,1H),8.25(t,J=8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.54〜7.22(m,5H),6.67(d,J=15Hz,1H),3.80(m,2H),3.60(m,2H),3.40(m,1H),2.43〜2.10(m,2H),1.96(s,3H);MS[M+H]=560.2;HPLC RT=3.13。
3−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N,N−ジメチルピロリジン−1−カルボキサミドの製造
Figure 0005249776
実施例200(70mg,0.135mmol)を無水THF(2mL)に溶解し、そして反応混合物にジメチルカルバミン酸クロリド(dimethylcarbamic chloride)(15uL,0.149mmol)、続いてトリエチルアミン(63uL,0.406mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。0〜6%(MeOH中2NのNH)/CHClを溶離剤としてフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製して46mg(58%)の純粋な所望の生成物を生成せしめた。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.43(s,1H),9.28(s,1H),8.65(m,1H),8.25(t,J=8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.51〜7.21(m,4H),6.64(s,1H),3.75(m,2H),3.45〜3.29(m,3H),2.73(s,6H),2.25(m,1H),2.00(m,1H);MS[M+H]=589.2;HPLC RT=3.21。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピロリジン−3−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
DMF(1.5mL)中の実施例200(70mg,0.135mmol)にグリコール酸(11mg,0.149mmol)、トリエチルアミン(57ul,0.406mmol)および(BOP)ベンゾールトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム−ヘキサフルオロリン酸塩(66mg,0.149mmol)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル(25mL)とHO(25mL)との間で分配した。層を分離し、そして有機物をHO(20mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機物を水(5x20mL)で洗浄してDMFを除き、乾燥させ(NaSO)、そして蒸発させた。粗物質をエーテルでの研和により精製して11mg(14%)の所望の生成物を生成せしめた。MS[M+H]=576.2;HPLC RT=2.97。
N−{4−[7−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例200において記述した方法を用いて実施例208を脱保護した。次に、粗中間体を実施例202において記述した方法下で処理して表題化合物を生成せしめた。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ10.12(s,1H),10.05(bs,1H),8.54(d,J=5.1Hz,1H),8.26(t,J=8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.39〜7.23(m,3H),6.65(d,J=4.5Hz,1H),3.94〜3.29(m,5H),2.94〜2.15(m,2H),1.95(s,3H);MS[M+H]=543.2;HPLC RT=2.66。
1−[4−(4−アミノ−7−ピロリジン−3−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例200において記述した方法を用いて実施例199を脱保護した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ8.58(s,1H),8.56(s,1H),7.88(s,1H),7.86(s,1H),7.61〜7.35(m,6H),6.56(s,1H),3.64(m,1H),3.59(m,1H),3.22(m,1H),2.93(m,1H),2.74(m,1H),2.14(m,1H),1.83(m,1H),MS[M+H]=499.9;HPLCRT=2.33。
1−{4−[7−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
N−{4−[7−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素を製造する方法に従って実施例206(91mg,0.182mmol)を無水酢酸(20mg,0.200mmol)と反応させる。生成物をエーテル研和により精製して25mg(25%)の純粋な所望の生成物を生成せしめた。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ10.12(s,1H),10.05(bs,1H),8.54(d,J=5.1Hz,1H),8.26(t,J=8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.39〜7.23(m,3H),6.65(d,J=4.5Hz,1H),3.94〜3.29(m,5H),2.94〜2.15(m,2H),1.95(s,3H);MS[M+H]=543.2;HPLC RT=2.66。
3−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
中間体AB(432mg,1.13mmol)および1−[2−フルオロ−4−(4,4,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素(600mg,1.41mmol)を実施例198を製造する方法を用いて反応させた。0〜6%(MeOH中2NのNH)/CHClを溶離剤としてフラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製して149mg(22%)の純粋な所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ10.12(s,1H),10.05(s,1H),8.54(d,J=5.7Hz,1H),8.26(t,J=8.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.39〜7.23(m,3H),6.65(s,1H),3.75(m,2H),3.48〜3.30(m,3H),2.27(m,1H),2.08(m,1H),1.39(s,9H);MS[M+H]=601.2;LCMS RT=3.27
4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N−メチルピペリジン−1−カルボキサミドの製造
Figure 0005249776
3mlの塩化メチレンを含有するフラスコに1−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(実施例111)(75mg,0.141mmol,1.0eq)を加えた。完全な溶解が起こるまでこの懸濁液にTHFを滴下して加えた。この溶液にメチルイソシアネート(8.8μl,0.148mmol,1.05eq.)を加え、そして反応物を室温で17h攪拌させた。反応溶液を濃縮乾固させ、そして残留物をEtOAcに溶解した。2x飽和重炭酸ナトリウム、1xブラインで洗浄し、層を分離し、有機物を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(1:1 THF:ヘキサン)により精製した。精製画分を集め、そして濃縮乾固させた。残留物をヘキサンにおいて攪拌し、そして濾過して表題化合物を得た(50mg,60.2%の収率)。H NMR(DMSO−d)δ9.41(d,J=2.8Hz,1H),9.25(d,J=2.3Hz,1H),8.65(dd,J=7.5,2.4Hz,1H),8.25(t,J=8.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.51(m,1H),7.41(m,1H),7.32(dd,J=12.4,2.0Hz,1H),7.23(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),6.57(s,1H)6.44(q,J=4.3Hz,1H),4.05(d,J=13.3Hz,2H),3.28(m,1H),2.80(t,J=12.2Hz,2H),2.56(d,J=4.5Hz,3H),1.95(d,J=11.3Hz,2H),1.52(m,2H);MS[M+H]=589;LCMS RT=3.11分。
4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミドの製造
Figure 0005249776
3mlの塩化メチレンを含有するフラスコに1−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(実施例111)(75mg,0.141mmol,1.0eq)を加えた。完全な溶解が起こるまでこの懸濁液にTHFを滴下して加えた。この溶液にジメチルカルボモイル(dimethylcarbomoyl)クロリド(13.6μl,0.148mmol,1.05eq.)を加え、そして反応物を室温で17h攪拌させた。反応溶液を濃縮乾固させ、そして残留物をEtOAcに溶解した。2x飽和重炭酸ナトリウム、1xブラインで洗浄し、層を分離し、有機物を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(1:1 THF:hex)によって精製した。精製画分を集め、そして濃縮乾固させた。残留物をヘキサンにおいて攪拌し、そして濾過して表題化合物を得た(26mg,30.6%の収率)。H NMR(DMSO−d)δ9.41(d,J=2.6Hz,1H),9.25(d,J=2.6Hz,1H),8.65(dd,J=7.1,2.5Hz,1H),8.26(t,J=8.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.51(m,1H),7.41(m,1H),7.33(dd,J=12.3,2.0Hz,1H),7.23(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),6.59(s,1H),3.65(d,J=13.2Hz,2H),3.28(m,1H),2.85(t,J=12.3Hz,2H),2.74(s,6H),1.99(m,2H),1.52(m,2H)MS[M+H]=603;LCMS RT=3.20分。
N−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
段階1:2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)エタノールの製造
Figure 0005249776
下で−78℃でTHF中の中間体B(195mg,0.91mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(1.46ml,3.66mmol)を滴下して加えた。反応混合物を15分間攪拌し、そして次に反応混合物に気体のエチレンオキシドを5分間泡立てた。ドライアイス浴を取り除き、そしてrtまで温めた。分析HPLCにより新たなピークが見出され、そして次に反応物を2mlの飽和水性NHClでクエンチし、続いて10mlのEtOAcおよびHO(2mL)を加えた。有機相を集め、そしてブラインで洗浄し、そしてNaSO上で乾燥させ、そして黄色の油として粗物質に蒸発させた。粗物質を5mlの10%MeOH/CHClに溶解し、そして4mlのシカゲルを加え、そして次に溶媒を蒸発させた。シリカゲル中の粗物質をMPLCカラム上に載せ、そしてCHCl中0〜10%MeOHの勾配で溶出して20mgの所望の生成物を生成せしめた;MS[M+H]=178.9;LCMS RT=1.1分
段階2:7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
THF(10ml)および無水CHCl(10ml)中の2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)エタノール(440mg,2.5mmol)の溶液にSOCl(0.36ml,4.9mmol)を加え、そしてrtで攪拌した。20分後に全ての出発物質は消費された。粗反応混合物を真空中で濃縮乾固させ、そして乾式CHClに懸濁した。溶媒を蒸発させ、そして粗物質をCHClに再懸濁し、そして真空中で濃縮乾固させた。得られる固体をDMF(10ml)に溶解し、そしてトリエチルアミン(0.97ml,7.2mmol)、モルホリン(1.0ml,11.7mmol)およびNaI(280mg,1.87mmol)を加え、そして55℃で24h加熱した。rtに冷却し、反応粗物質をEtOAc(30ml)で希釈し、そしてHO(2x)およびブライン(2x)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、そして濃縮して黄色の固体を生成せしめた。0〜10%MeOH/CHClでMPLCにより粗物質を精製して149mgの表題化合物を生成せしめた(収率25%)。MS[M+H]=248;LCMS RT=1.05分。
段階3:5−ブロモ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
−20℃でDMF(3ml)中の7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(149mg,0.6mmol)の溶液に1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(69mg,0.24mmol)を3回に分けて加えた。反応物を−20℃で3h攪拌した。完了すると、反応物を水性飽和NaSOでクエンチし、そしてrtまで温めておいた。粗物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、そしてブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、そして濃縮した。得られる粗物質をカラムクロマトグラフィー(95:5 v/v CHCl−CHOH)によって精製して75mgの表題化合物を黄色の固体として生成せしめた(収率39%)。MS[M+H]=326.2;LCMS RT=1.15分。
段階4:表題化合物の製造
実施例108の製造に用いた方法を使用して中間体Vの代わりに5−ブロモ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,3]トリアジン−4―-アミンそして(N−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の代わりに中間体AHを用いることにより表題化合物を製造した。H NMR(DMSO−d)δ9.45(dd,J=15,3Hz,2H),8.65−8.61(m,1H),8.17−8.11(m,1H),7.85(s,1H),7.53−7.43(m,2H),6.58(s,1H),3.56(t,J=5Hz,4H),3.05(t,J=4Hz,2H),2.63(t,J=8Hz,2H),2.46−2.43(m,4H);MS[M+H]=580.2;LCMS RT=2.67分。
N−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
段階1:2−(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)エタノールの製造
Figure 0005249776
−20℃(IPAおよびドライアイス)でDMF(22mL)中の2−(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)エタノール(777mg,4.3mmol)の溶液に1,3−ジブロモ−5,5−ジメチル-イミダゾリジン−2,4−ジオン(359mg,1.72mmol)を20分以内に4回に分けて加えた。反応物を−20℃で30分間攪拌した。分析HPLCにより22%の出発物質が残留することが示され、追加のB(90mg,0.30mmol)を加え、そして20分間攪拌した。反応物を飽和NaSOでクエンチし、そしてrtまで温めた。粗物質をEtOAcで5x抽出した。有機物を5%水性KCOおよびブラインで洗浄した。NaSO上で乾燥させ、そして濃縮した。粗物質を0〜7%MeOH/CHClでMPLCにより精製して814mgの所望の生成物を生成せしめた(収率,72.6%)。MS[M+H]=257.3;LCMS RT=1.14分。
段階2:1−{4−[4−アミノ−7−(2−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
1,4−ジオキサン(32ml)中の2−(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)エタノール(750mg,2.9mmo1)および中間体O(1.55g,3.5mmol)および1M NaCOの混合物を脱気し、そしてPd(PPhを加え、次に80℃で16h加熱した。rtに冷却し、EtOAcで希釈し、そして飽和NaHCOで洗浄し、そして乾燥させ(NaSO)、そして濃縮した。5%MeOH/CHClでMPLCにより粗物質を精製して1.2gの表題化合物を生成せしめた(収率,89%)。MS[M+H]=493.3;LCMS RT=2.84分。
段階3:1−{4−[4−アミノ−7−(2−ブロモエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
0℃で無水THF(32ml)中の1−{4−[4−アミノ−7−(2−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(1.28g,2.60mmol)の懸濁液にCBr(1.03g,3.1mmol)、続いてPhP(0.75g,2.9mmol)を加え、そして反応物をrtで24h攪拌した。反応混合物をHO(100ml)に注ぎ込み、そして150mlのEtOAcで抽出した。有機層を飽和水性NaHCO、ブラインで洗浄し、そしてNaSO上で乾燥させ、そして濃縮して黄色の油(1.6g)を生成せしめ、それをさらに精製せずに使用した。MS[M+H]=557.2;LCMS RT=3.27分。
段階4:表題化合物の製造
4mlのDMF中の粗1−{4−[4−アミノ−7−(2−ブロモエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(500mg,粗物質,0.31mmol)、モルホリン(0.10ml,1.12mmol)、トリエチルアミン(0.08ml,0.60mmol)およびヨウ化ナトリウム(7mg,0.05mmol)の混合物を密閉バイアルにおいて55℃で16h加熱した。rtに冷却し、粗物質を20mlのEtOAcで希釈し、そして水性飽和NaHCO、ブラインで洗浄し、そしてNaSO上で乾燥させた。粗物質を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(95:5 v/v CHCl−CHOH)によって精製して64mgの表題化合物を生成せしめた(収率47%)。H−NMR(DMSO−dおよび1滴のTFA−d)δ9.44(d,J=3Hz,1H),9.33(d,J=3Hz,1H),8.65(dd,J=7,2Hz,1H),8.32(t,J=8Hz,1H),8.15(s,1H),7.55−7.51(m,1H),7.48−7.24(m,4H),6.83(s,1H),4.03−4.01(m,2H),3.69−3.49(m,8H),3.38−3.33(m,2H);MS[M+H]=562.3;LCMS RT=2.84分。
N−(4−{4−アミノ−7−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例212の製造に用いた方法を使用して段階4におけるモルホリンの代わりにジエチルアミンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.65(d,J=8Hz,1H),8.25(t,J=8Hz,1H),7.83(s,1H),7.36−7.25(m,4H),6.61(s,1H),3.20(t,J=7Hz,2H),2.86−2.81(m,2H),2.40(s,6H);MS[M+H]=520.3;LCMS RT=2.42分。
N−(4−{4−アミノ−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例212の製造に用いた方法を使用して段階4におけるモルホリンの代わりに1−メチルピペラジンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.42(d,J=2Hz,1H),9.26(d,J=2Hz,1H),8.65(dd,J=8,2Hz,1H),8.26(t,J=9Hz,1H),7.89(s,1H),7.43−7.20(m,3R),6.61(s,1H),3.05(m,2H),2.68−2.58(m,4H),2.43−2.40(m,3H);MS[M+H]=575.2;LCMS RT=2.39分。
N−[4−(4−アミノ−7−{2−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例212の製造に用いた方法を使用して段階4におけるモルホリンの代わりに(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ9.64(d,J=9Hz,1H),8.24(t,J=9Hz,1H),7.82(s,1H),7.35−7.24(m,4H),6.58(s,1H),3.63−3.43(m,3H),3.19−3.16(m,2H),2.83−2.73(brd,2H),2.47−2.44(m,2H),2.0−1.94(m,1H),1.64−1.58(m,1H);MS[M+H]=590.3;LCMS RT=2.51分。
N−{4−[4−アミノ−7−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例212の製造に用いた方法を使用して段階4におけるモルホリンの代わりにピロリジンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.40(d,J=3Hz,1H),9.25(t,J=2Hz,1H),8.65(dd,J=8,2Hz,1H),8.26(t,J=8Hz,1H),7.89(s,1H),7.51(t,J=10Hz,1H),7.42−7.40(m,1H),7.30(dd,J=10,2Hz,1H),7.22(dd,J=8,2Hz,1H),6.61(s,1H),3.05(t,J=8Hz,2H),2.82−2.77(m,2H),2.54−2.51(m,4H),1.68−1.65(m,4H);MS[M+H]=546.3;LCMS RT=2.47分。
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例108の製造に用いた方法を使用して中間体Mの代わりに中間体AJを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−dおよび1滴のTFA−d)δ9.69(d,J=2Hz,1H),9.19(s,1H),8.62(d,J=2Hz,1H),8.27(t,J=8Hz,1H),8.00(d,J=2Hz,1H),7.74(d,J=8Hz,1H),7.41−7.23(m,3H),6.73(s,1H),3.97−3.41(m,5H),3.25−2.95(m,7H),2.48−2.25(m,2H);MS[M+H]=592.2;LCMS RT=2.65分。
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素
Figure 0005249776
実施例108の製造に用いた方法を使用して中間体Mの代わりに中間体AIを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.16(d,J=2Hz,1H),9.05(d,J=2Hz,1H),8.29(t,J=8Hz,1H),8.04(dd,J=8,2Hz,1H),7.91(s,1H),7.35−7.31(m,3H),6.86−6.82(m,1H),6.60(s,1H),3.58(t,J=4Hz,4H),2.91(t,J=8Hz,2H),2.45−2.30(m,9H),1.9−1.77(m,2H);MS[M+H]=576.7;LCMS RT=2.57分。
N−{4−[7−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、塩化メタンスルホニルの代わりに無水酢酸を用いて、実施例232の製造について記述した方法と同様にして製造し、34mg(63%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.74(d,J=2.7Hz,1H),9.01(s,1H),8.65(dd,J=2.1,7.2Hz,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.54−7.48(m,2H),7.42−7.35(m,2H),6.61(s,1H),4.51−4.46(m,1H),3.93−3.89(m,1H),3.45−3.14(m,5H),2.03(s,3H),1.67−1.46(m,2H);MS[M+H]=590.3,592.2;LCMS RT=2.98分。
N−{4−[4−アミノ−7−(2−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例108の製造に用いた方法を使用して中間体Vの代わりに2−(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)エタノールを用いることそして中間体Mの代わりに中間体Oを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.41(dd,J=3Hz,1H),9.24(d,J=3Hz,1H),8.67−8.63(dd,J=8,3Hz,1H),8.26(t,J=9Hz,1H),7.89(s,1H),7.54−7.47(m,1H),7.43−7.7.20(m,3H),6.60(s,1H),4.76(t,J=5Hz,1H),3.73(t,J=5Hz,2H),3.03(t,J=7Hz,2H);MS[M+H]=493.2;LCMS RT=2.70分。
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例108の製造に用いた方法を使用して中間体Mの代わりに中間体AFを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.37(d,J=2Hz,1H),8.66(dd,J=8,2Hz,1H),8.55(d,J=2Hz,1H),7.98(d,J=2Hz,1H),7.87(s,1H),7.54−7.47(m,1H),7.39−7.36(m,1H),7.28(d,J=2Hz,1H),7.24(dd,J=8,2Hz,1H),6.52(s,1H),3.56−3.54(m,4H),2.88(t,J=5Hz,2H),2.36−2.30(m,9H),1.89−1.81(m,2H);MS[M+H]=572.2;LCMS RT=2.50分。
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素
Figure 0005249776
実施例108の製造に用いた方法を使用して中間体Mの代わりに1−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−(3−メチルフェニル)尿素を用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.01(s,1H),8.61(d,J=3Hz,1H),8.24(t,J=8Hz,1H),7.88(s,1H),7.31−7.13(m,4H),6.80(d,J=7Hz,1H),6.56(s,1H),3.54(t,J=4Hz,4H),2.87(t,J=8Hz,2H),2.36−2.27(m,9H),1.86−1.81(m,2H);MS[M+H]=504.2;LCMS RT=2.26分。
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例108の製造に用いた方法を使用して中間体Mの代わりに中間体Qを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.44(s,1H),8.74(d,J=2Hz,1H),8.20(t,J=8Hz,1H),8.05(s,1H),7.88(s,1H),7.54−7.52(m,2H),7.35−7.20(m,3H),6.57(s,1H),3.54(t,J=4Hz,3H),3.32(m,5H),2.87(t,J=7Hz,2H),2.47−2.32(m,4H),1.86−1.81(m,2H);MS[M+H]=558.2;LCMS RT=2.39分。
N−{4−[4−アミノ−7−(4−モルホリン−4−イルブチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
段階1:7−((1E)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブト−1−エン−1−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
脱気したDME(175mL)中の7−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(5.0g,23.5mmol)、トランス−1−ブテン−1−イル−(4−tert−ブチルシメチルシロキシ−4’,4’,5’,5’−テトラメチル−(1’,3’,2’)−ジオキサボロラン(14.6g,46.9mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1.72g,2.35mmol)の攪拌懸濁液に水性NaCO溶液(2M,35.2mL)を加えた。反応物を17h加熱し(80℃)、そして次にrtに冷却した。混合物を酢酸エチル(200mL)と水(200mL)との間で分配し、そして層を分離した。有機相を水(200mL)、ブラインでさらに洗浄し、乾燥させ(NaSO)、そして濃縮した。粗物質をヘキサン中50〜75%の酢酸エチルの勾配を用いてMPLCクロマトグラフィーにより精製して5.35g(72%)の所望の生成物を淡黄色の固体として生成せしめた。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ7.76(s,1H),7.59(br s,2H),6.81−6.78(m,1H),6.76−6.67(m,2H),6.38−6.29(m,1H),3.65(t,2H),2.35(q,2H),0.82(s,9H)0.00(s,6H);ES−MS m/z 319.3[M+H],HPLC RT(分)3.01。
段階2:7−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
でパージした乾燥したフラスコに酸化白金(IV)(635mg,2.80mmol)、続いて7−((1E)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブト−1−エン−1−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(6.35g,19.9mmol)を酢酸(100mL)中の溶液として加えた。混合物をH雰囲気下で16h攪拌した。混合物をセライト(R)のパッドを通して濾過し、酢酸ですすいだ。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を飽和水性NaHCO溶液で塩基性にした。得られる固体を濾過により集め、そして真空中で乾燥させて5.6g(88%)の所望の生成物を生成せしめた。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ7.76(s,1H),7.52(br s,2H),6.77(d,1H),6.38(d,2H),3.57(t,2H),2.82(t,2H),1.74−1.62(m,2H),1.54−1.43(m,2H),0.83(s,9H),0.00(s,6H);ES−MS m/z 321.2[M+H],HPLC RT(分)3.11。
段階3:5−ブロモ−7−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
テトラヒドロフラン(85mL)中の7−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(5.60g,17.5mmol)の冷却(−20℃)溶液に1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(2.50g,8.74mmol)を15分にわたって4回に分けて加えた。混合物を2h攪拌させた(−20℃)。反応物を飽和水性NaSO溶液を添加してクエンチし、そしてrtまで温めておいた。混合物を酢酸エチル(3x75mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、そして濃縮乾固させた。粗物質をヘキサン中50%〜75%の酢酸エチルの勾配を用いてMPLCクロマトグラフィーにより精製して6.29g(90%)の所望の生成物を生成せしめた。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ7.80(s,1H),6.58(s,1H),3.56(t,2H),2.81(t,2H),1.72−1.61(m,2H),1.51−1.42(m,2H),0.83(s,9H),0.00(s,6H);ES−MS m/z 399.2[M+H],HPLC RT(分)3.72。
段階4:1−{4−[4−アミノ−7−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例7の製造に用いた方法を使用して(5−ブロモ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン-4−アミンの代わりに5−ブロモ−7−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンそして中間体Rの代わりに中間体Oを用いることにより表題化合物を製造した。MS[M+H]=635.0;LC/MS RT=4.04分。
段階5:1−{4−[4−アミノ−7−(4−ヒドロキシブチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
3mlの95:5 EtOH/HO中の1−{4−[4−アミノ−7−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)-フェニル]尿素の懸濁液に30μlの濃HClを30分間加えた。反応混合物を5mlの飽和NaHCOでクエンチした。溶媒EtOHを蒸発させた後に、粗物質をEtOAc(3x)で抽出した。得られる粗有機物を乾燥させ、そして濃縮し、そしてEtOAcおよびヘキサンで研和して115mgの純粋な表題化合物を白色の固体として生成せしめた。MS[M+H]=521.2;LC/MS RT=2.94分。
段階6:1−{4−[4−アミノ−7−(4−ブロモブチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
実施例212段階3の製造に用いた方法を使用して1−{4−[4−アミノ−7−(2−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の代わりに1−{4−[4−アミノ−7−(4−ヒドロキシブチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素を用いることにより表題化合物を製造した。MS[M+H]=583.2;LC/MS RT=3.50分。
段階7:表題化合物の製造
実験212段階4の製造に用いた方法を使用して1−{4−[4−アミノ−7−(2−ブロモエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の代わりに1−{4−[4−アミノ−7−(4−ブロモブチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素を用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.40(d,J=3Hz,1H),9.24(t,J=3Hz,1H)6.65(dd,J=8,3Hz,1H),8.25(t,J=8Hz,1H),7.89(s,1H),7.54−7.39(m,2H),7.33(dd,J=4,2Hz,1H),7.24−7.21(m,1H),6.56(s,1H),3.53(t,J=5Hz,4H),2.87(t,J=2Hz,2H),2.31−2.25(m,6H),1.72−1.52(m,4H);MS[M+H]=590.2;LCMS RT=2.46分。
N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例108の製造に用いた方法を使用して中間体Mの代わりに中間体AVを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.64(d,J=8Hz,1H),8.24(d,J=8Hz,1H),7.82(s,1H),7.55(d,J=2Hz,1H),7.43−7.33(m,3H),6.58(s,1H),3.69(t,J=5Hz,4H),2.52−2.47(m,6H),2.02−1.97(m,2H),MS[M+H]=592.2;LCMS RT=2.60分。
N−(4−{4−アミノ−7−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例212の製造に用いた方法を使用して段階4におけるモルホリンの代わりに1,4−オキサゼパンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(アセトン−d)δ8.84(t,J=2Hz,1H),8.68(brd,1H),8.44−8.38(m,1H),7.87(s,1H),7.44−7.41(m,2H),7.31−7.29(m,2H),6.64(s,1H),3.73−3.63(m,4H),3.14(dd,J=8,7Hz,2H),2.92(dd,J=8,7Hz,2H),2.80−2.75(m,6H);MS[M+H]=576.2;LCMS RT=2.91分。
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例162の製造に用いた方法を使用して中間体Qの代わりに中間体AJを用いることによりそして溶媒としてトルエンの代わりに1,4−ジオキサンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.62(d,J=2Hz,1H),9.13(s,1H),8.64(d,J=2Hz,1H),8.25(t,J=8Hz,1H),7.92(s,1H),7.72(d,J=8Hz,1H),7.41−7.23(m,3H),6.71(s,1H),3.91(s,2H),3.16−3.11(m,2H),2.99(s,2H),2.61(t,J=6Hz,1H);MS[M+H]=576.8;LCMS RT=2.58分。
N−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素
Figure 0005249776
実施例211の製造に用いた方法を使用して段階4において中間体AHの代わりに中間体AEを用いることによりそして溶媒としてトルエンの代わりに1,4−ジオキサンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.79(s,1H),8.31(t,J=8Hz,1H),8.16(dd,J=5,1Hz,1H),7.89(s,1H),7.389s,1H),7.33−7.20(m,2H),7.08(dd,J=5,2Hz,1H),6.61(s,1H),3.59(t,J=4Hz,4H),3.04(t,J=7Hz,2H),2.63(t,J=7Hz,2H),2.43(m,4H),1.25(s,9H);MS[M+H]=533.1;LCMS RT=2.38分。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−ラクトイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
DMF(1.0mL)および実施例267(50mg,0.091mmol)の攪拌溶液に2−ヒドロキシプロパン酸ナトリウム(11mg,0.100mmol)、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(42mg,0.094mmol)およびトリエチルアミン(32μL,0.228mmol)を加えた。溶液をrtで20分間攪拌し、次に減圧下で濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、そしてNaCO(10mL)、続いてクエン酸バッファー(5mL,pH3〜4)およびブライン(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(NaSO)、そして濃縮乾固させた。10%EtOAc/Hexでの研和により25mg(45%)の所望の化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.74(d,J=2.4Hz,1H),9.01(s,1H),8.65(dd,J=2.1,7.5Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.54−7.48(m,2H),7.40−7.36(m,2H),6.64(d,J=7.2Hz,1H),4.48−4.44(m,2H),4.07−4.00(m,1H),3.45−3.37(2H),3.21−3.12(m,1H),2.81−2.66(m,2H),2.05−2.01(m,2H),1.69−1.48(m,2H),1.21−1.13(m,2H);MS[M+H]=620.3,622.2;LCMS RT=2.96分。
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、2−ヒドロキシプロパン酸ナトリウムの代わりにシクロプロパンカルボン酸を用いて、実施例229の製造について記述した方法と同様にして製造し、33mg(59%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.73(d,J=2.7Hz,1H),9.01(s,1H),8.65(dd,J=2.4,7.5Hz,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.54−7.48(m,2H),7.43−7.36(m,2H),6.62(s,1H),4.52−4.35(m,2H),3.49−3.36(m,1H),3.26−3.22(m,1H),2.87−2.55(m,2H),2.10−2.00(m,2H),1.67−1.42(m,2H),0.86−0.65(m,4H);MS[M+H]=616.3,618.2;LCMS RT=3.17分。
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(モルホリン−4−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、2−ヒドロキシプロパン酸ナトリウムの代わりにモルホリン−4−イル酢酸を用いて、実施例229の製造について記述した方法と同様にして製造し、32mg(52%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.73(d,J=2.7Hz,1H),9.01(s,1H),8.65(dd,J=2.7,6.9Hz,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.55−7.48(m,2H),7.44−7.36(m,2H),6.59(s,1H),4.49−4.44(m,1H),4.20−4.10(m,1H),3.58−3.56(m,4H),3.40−3.38(m,1H),3.24−3.03(m,2H),2.71−2.68(m,1H),2.39−2.42(m,4H),2.22−2.20(m,1H),2.06−1.99(m,2H),1.70−1.62(m,1H),1.60−1.42(m,1H);MS[M+H]=675.3,677.2;LCMS RT=2.56分。
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
0℃のDMF(1.0mL)および実施例267(50mg,0.091mmol)の攪拌溶液にトリエチルアミン(32μL,0.228mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(11mg,0.092mmol)を加えた。30分間rtまで温めながら溶液を攪拌し、次に減圧下で濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、そしてNaCO(10mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(NaSO)、そして濃縮乾固させた。EtOでの研和により26mg(45%)の所望の化合物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.73(d,J=2.7Hz,1H),9.01(s,1H),8.65(dd,J=2.4,7.2Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.55−7.48(m,2H),7.44−7.36(m,2H),6.65(s,1H),3.68−3.64(m,2H),3.31−3.24(m,2H),2.93−2.85(m,1H),2.90(s,3H),2.16−2.09(m,2H),1.76−1.71(m,2H);MS[M+H]=626.3,628.2;LCMS RT=3.30分。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例267の代わりに実施例275そして2−ヒドロキシプロパン酸ナトリウムの代わりにグリコール酸を用いて、実施例229の製造について記述した方法と同様にして製造し、101mg(22%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.47(s,1H),9.42(s,1H),8.63(dd,J=1.8,7.2Hz,1H),8.17−8.11(m,1H),7.90(s,1H),7.55−7.48(m,1H),7.44−7.39(m,1H),7.32−7.26(s,1H),6.52(s,1H),4.51−4.43(m,1H),4.11−4.07(m,2H),3.78−3.74(m,1H),3.43−3.32(m,1H),3.15−3.12(m,1H),2.76−2.71(m,1H),2.04−1.97(m,2H),1.65−1.48(m,2H);MS[M+H]=608.3;LCMS RT=3.03分。
N−[4−(4−アミノ−7−グリコロイルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
MeOH(5mL)中の実施例256(337mg,0.615mmol)の攪拌溶液に破砕した無水KCO(250mg,1.81mmol)を加えた。スラリーを20分間攪拌させ、そしてEtOAc(50mL)と飽和水性NaCO(20mL)との間で分配した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、そして減圧下で濃縮した。EtOでの研和により18mg(6%)の所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.60−9.39(m,2H),8.65(dd,J=2.1,7.2Hz,1H),8.24(t,J=8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.53−7.47(m,1H),7.42−7.37(m,1H),7.31(dd,J=2.1,12Hz,1H),7.21(d,J=9.6Hz,1H),6.87(s,1H),2.60−2.51(m,2H);MS[M+H]=507.1;LCMS RT=3.28分。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
新たに活性化した粉末3Å分子ふるいを有するエタノール(1mL)中の実施例271(100mg,0.19mmol)の攪拌溶液に、酢酸(195μl,1.94mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(34mg,0.78mmol)および[(1−メトキシシクロプロピル)オキシ](トリメチル)シラン(233μl,1.17mmol)を加えた。反応物を60℃に加熱し、そして2h攪拌させた。混合物を冷却させ、そしてEtOAc(40mL)と1N NaOH(20mL)との間で分配した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、そして減圧下で濃縮した。EtOでの研和により22mg(20%)の所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ10.07(s,1H),9.99(br s,1H),8.49(d,J=5.1Hz,1H),8.20(t,J=8.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.34−7.25(m,2H),7.18(d,J=8.7Hz,1H),6.47(s,1H),3.01−2.92(m,2H),2.30−2.20(m,2H),1.95−1.85(m,2H),1.76−1.50(m,2H),1.31−1.25(m,2H),0.85−1.75(m,1H),0.40−0.30(m,1H),0.30−0.21(m,1H),0.05−0.00(m,1H);MS[M+H]=555.2;LCMS RT=2.80分。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例267の代わりに実施例271、そして2−ヒドロキシプロパン酸ナトリウムの代わりにグリコール酸を用いて、実施例229の製造について記述した方法と同様にして製造し、36mg(17%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ10.13(s,1H),10.06(br s,1H),8.54(d,J=5.1Hz,1H),8.27(t,J=8.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.96(s,1H),7.39−7.32(m,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.60(s,1H),4.48−4.36(m,1H),4.11(d,J=2.7Hz,2H),3.81−3.75(m,1H),3.47−3.34(m,1H),3.18−3.12(m,1H),2.78−2.66(m,1H),2.05−1.97(m,2H),1.66−1.54(m,2H);MS[M+H]=573.2;LCMS RT=2.98分。
N−{4−[7−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例267の代わりに実施例271、そして塩化メタンスルホニルの代わりに無水酢酸を用いて、実施例232の製造について記述した方法と同様にして製造し、45mg(69%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ10.14(s,1H),10.07(br s,1H),8.54(d,J=5.4Hz,1H),8.27(t,J=8.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.39−7.32(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.63(s,1H),4.51−4.47(m,1H),3.94−3.89(m,1H),3.75−3.65(m,1H),3.24−3.15(m,1H),2.71(s,3H),2.67−2.65(m,1H),2.03−21.97(m,2H),1.69−1.46(m,2H);MS[M+H]=557.2;LCMS RT=3.08分。
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例267の代わりに実施例271、そして2−ヒドロキシプロパン酸ナトリウムの代わりにシクロプロパンカルボン酸を用いて、実施例229の製造について記述した方法と同様にして製造し、42mg(62%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ10.13(s,1H),10.05(br s,1H),8.54(d,J=5.4Hz,1H),8.26(t,J=8.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.39−7.32(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.61(s,1H),4.51−4.32(m,2H),3.49−3.35(m,1H),3.10−2.90(m,3H),2.07−1.97(m,2H),1.70−1.40(m,2H),1.12(t,J=7.2H,2H),0.72−0.67(m,2H);MS[M+H]=583.2;LCMS RT=3.10分。
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例267の代わりに実施例271を用いて、実施例232の製造について記述した方法と同様にして製造し、18mg(26%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ10.13(s,1H),10.05(br s,1H),8.54(d,J=5.1Hz,1H),8.27(t,J=8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.39−7.32(m,2H),7.25(dd,J=1.8Hz,1H),6.63(s,1H),3.68−3.64(m,1H),3.32−3.24(m,2H),2.89(s,3H),2.13−2.07(m,2H),1.76−1.70(m,2H),1.25−1.20(m,2H);MS[M+H]=593.2;LCMS RT=3.10分。
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(N,N−ジメチルグリシル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、2−ヒドロキシプロパン酸ナトリウムの代わりにN,N−ジメチルグリシン塩酸塩を用いて、実施例229の製造について記述した方法と同様にして製造し、23mg(20%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.73(d,J=2.7Hz,1H),9.01(s,1H),8.65(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.53−7.48(m,2H),7.44−7.36(m,2H),6.59(s,1H),4.49−4.44(m,1H),4.14−4.09(m,1H),3.50−3.30(m,1H),3.22−3.11(m,3H),2.72−2.71(m,1H),2.24(s,6H),2.05−2.01(m,2H),1.70−1.42(m,2H);MS[M+H]=633.2,635.2;LCMS RT=2.54分。
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
NMP(1mL)中の実施例267(50mg,0.091mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(24μL,0.18mmol)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(10μL,0.10mmol)を加えた。反応物を60℃に加熱し、そして17hr攪拌させた。混合物を冷却させ、そしてEtOAc(30mL)と飽和水性NaHCO(15mL)との間で分配した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、そして濃縮乾固させた。EtOでの研和により13mg(24%)の所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.73(d,J=2.4Hz,1H),9.01(s,1H),8.65(dd,J=2.1,7.2Hz,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.55−7.49(m,2H),7.44−7.36(m,2H),6.60(s,1H),3.38−3.26(m,7H),2.67(s,3H),2.19−2.14(m,3H),1.93−1.83(m,3H);MS[M+H]=606.4,608.3;LCMS RT=2.99分。
N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例110の代わりに実施例272を用いて、実施例111の製造について記述した方法と同様にして製造し、400mg(96%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.47−9.40(m,1H),9.02−8.99(m,1H),8.62(dd,J=2.1,6.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.59−7.46(m,3H),7.40−7.36(m,3H),6.51(s,1H),3.32−3.29(m,1H),3.27−3.17(m,2H),2.89−2.81(m,2H),2.07−2.03(m,2H),1.75−1.66(m,2H);MS[M+H]=514;LCMS RT=2.74分。
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2−エトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、1−ブロモ−2−メトキシエタンの代わりに1−ブロモ−2−エトキシエタンを用いて、実施例241の製造について記述した方法と同様にして製造し、29mg(51%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.73(d,J=2.7Hz,1H),9.00(s,1H),8.65(dd,J=2.1,7.5Hz,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.55−7.49(m,2H),7.44−7.36(m,2H),6.59(s,1H),3.47(t,J=6.3Hz,2H),3.28(t,J=6.9Hz,3H),3.10−2.95(m,3H),2.19−2.09(m,4H),1.93−1.83(m,4H),1.75−1.60(m,2H);MS[M+H]=620.4,622.3;LCMS RT=2.97分。
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2−エトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例267の代わりに実施例242そして1−ブロモ−2−メトキシエタンの代わりに1−ブロモ−2−エトキシエタンを用いて、実施例241の製造について記述した方法と同様にして製造し、20mg(35%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.29(s,1H),8.94(d,J=2.7Hz,1H),8.63(dd,J=2.4,7.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.58−7.46(m,3H),7.40−7.36(m,3H),6.52(s,1H),3.47(t,J=6.3Hz,2H),3.41(q,J=6.9Hz,2H),3.06−2.95(m,3H),2.48−2.46(m,2H),2.13−2.06(m,2H),1.97−1.93(m,2H),1.70−1.65(m,2H),1.09(t,J=6.9Hz,3H);MS[M+H]=586.3;LCMS RT=2.54分。
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例267の代わりに実施例242そして1−ブロモ−2−メトキシエタンの代わりに2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタンを用いて、実施例241の製造について記述した方法と同様にして製造し、23mg(40%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.30(s,1H),8.94(d,J=2.1Hz,1H),8.63(dd,J=2.4,7.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.58−7.46(m,3H),7.413−7.35(m,3H),6.48(s,1H),6.15(tt,J=4.5,55.8Hz,1H),3.01−2.98(m,2H),2.79−2.70(m,2H),2.30−2.26(m,2H),2.19−2.13(m,2H),1.73−1.69(m,2H);MS[M+H]=578.3;LCMS RT=2.50分。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例267の代わりに実施例242そして2−ヒドロキシプロパン酸ナトリウムの代わりにグリコール酸を用いて、実施例229の製造について記述した方法と同様にして製造し、11mg(20%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.29(s,1H),8.94(d,J=3.0Hz,1H),8.63(dd,J=2.1,7.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.57−7.46(m,3H),7.39−7.36(m,3H),6.52(s,1H),4.50(t,J=5.4Hz,1H),4.12−4.09(m,2H),3.79−3.75(m,1H),3.44−3.35(m,1H),3.18−3.09(m,1H),2.87−2.72(m,1H),2.07−2.00(m,2H),1.67−1.50(m,2H);MS[M+H]=572.5;LCMS RT=3.04分。
4−(4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例267の代わりに実施例242そして塩化メタンスルホニルの代わりにジメチルカルバミン酸クロリドを用いて、実施例232の製造について記述した方法と同様にして製造し、18mg(26%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.29(s,1H),8.94(d,J=2.7Hz,1H),8.63(dd,J=2.4,6.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.58−7.47(m,3H),7.40−7.37(m,3H),6.54(s,1H),3.67−3.62(m,2H),2.87−2.80(m,3H),2.73(s,6H),2.01−1.97(m,2H),1.66−1.62(m,2H);MS[M+H]=585.3;LCMS RT=3.15分。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例271の代わりに実施例242を用いて、実施例235の製造について記述した方法と同様にして製造し、19mg(24%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.29(s,1H),8.95(s,1H),8.63(dd,J=1.8,7.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.58−7.43(m,3H),7.39−7.36(m,3H),6.50(s,1H),3.11−3.01(m,3H),2.33−2.26(m,2H),2.02−1.89(m,2H),1.67−1.59(m,3H),1.17−1.07(m,1H),0.43−0.29(m,3H);MS[M+H]=554.3;LCMS RT=2.42分。
1−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Vの代わりに5−ブロモ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンを用いて、実施例108の製造について記述した方法と同様にして製造して53mg(17%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.31(s,1H),8.94(s,1H),8.62(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.57−7.46(m,3H),7.41−7.35(m,3H),6.56(s,1H),3.58−3.54(m,4H),3.04(t,J=7.2Hz,2H),2.63(t,J=7.2Hz,2H),2.46−2.41(m,4H);MS[M+H]=544.2;LCMS RT=2.82分。
1−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Vの代わりに5−ブロモ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンそして中間体M(N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素)の代わりに中間体AEを用いて、実施例108の製造について記述した方法と同様にして製造し、45mg(13%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ10.13−10.0(m,2H),8.54(d,J=5.1Hz,1H),8.26(t,J=8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.90(s,1H),7.38−7.21(m,3H),6.62(s,1H),3.60−3.54(m,4H),3.04(t,J=7.2Hz,2H),2.63(t,J=8.1Hz,2H),2.45−2.39(m,4H);MS[M+H]=545.1;LCMS RT=2.43分。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシプロプ−2−エン−1−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
段階1:1−[4−(4−アミノ−7−ホルミルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素の製造
Figure 0005249776
中間体AEの代わりに中間体Oを用いて、実施例268の製造について記述した方法と同様にして、727mg(74%)の所望の生成物が単離された。MS[M+H]=477.1;LCMS RT=3.47分。
段階2:表題化合物の製造
THF(10mL)に溶解した1−[4−(4−アミノ−7−ホルミルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(450mg,0.95mmol)の攪拌溶液に、rtでビニルマグネシウムブロミド(9.45mL,9.45mmol,THF中1.0M)を加えた。反応物を1h攪拌させ、そして次にMeOH(1mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(250mL)と飽和水性NaCO(100mL)との間で分配した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、そして濃縮乾固させた。EtOでの研和により300mg(63%)の所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ8.65(d,J=7.8Hz,1H),8.27(t,J=8.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.36−7.27(m,5H),7.13−7.07(m,1H),6.90(s,1H),6.70−6.60(m,1H),4.29(dd,J=1.5,5.7Hz,1H);MS[M+H]=505.2;LCMS RT=2.85分。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例98の代わりに実施例253を用いて、実施例101の製造について記述した方法と同様にして製造し、5mg(3%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(CDOD)δ8.64(d,J=8.1Hz,1H),8.26(t,J=8.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.36−7.25(m,4H),6.71(s,1H),5.40(q,J=6.6Hz,1H),1.61(d,J=6.6Hz,3H);MS[M+H]=493.2;LCMS RT=2.84分
N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Mの代わりに中間体Oを用いて、実施例103段階1の製造について記述した方法と同様にして製造し、600mg(78%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.43(br s,1H),9.32(br s,1H),8.66(d,J=6.6Hz,1H),8.30(t,J=8.7Hz,1H),8.14(s,1H),7.57−7.46(m,1H),7.41−7.35(m,3H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),2.68(s,3H);MS[M+H]=491.2;LCMS RT=3.46分。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
0℃でTHF(2mL)中の実施例234(150mg,0.30mmol)の攪拌溶液に、DIBAL−H(2.96mL,2.96mmol,THF中1.0M)を加えた。rtまで温めながら反応物を30分間攪拌させた。混合物をMeOH(1mL)でクエンチし、そしてEtOAc(300mL)および飽和水性酒石酸カリウムナトリウム(200mL)で希釈した。この溶液を50℃で17hr攪拌した。混合物を冷却させ、そして有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、そして濃縮乾固させた。残留物を10%〜70%のアセトニトリルの勾配溶出を用いて分取HPLCにより精製して31mg(20%)の所望の生成物を得た。H−NMR(DMSO−d)δ9.51(br s,1H),9.35(br s,1H),8.73(d,J=6.0Hz,1H),8.35(t,J=8.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.62−7.55(m,1H),7.49−7.47(m,1H),7.41−7.27(m,2H),6.76(s,1H),5.27(t,J=5.7Hz,1H),4.59−4.58(m,1H),4.11(s,1H),3.39(d,J=6.9Hz,2H);MS[M+H]=509.2;LCMS RT=2.98分。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例117の代わりに実施例251を用いて、実施例121の製造について記述した方法と同様にして製造し、17mg(16%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(CDOD)δ8.64(d,J=7.2,1H),8.25(t,J=8.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.67−7.54(m,1H),7.35−7.23(m,3H),6.79(s,1H),5.33(d,J=6.6Hz,1H),4.14−4.11(m,1H),3.74−3.63(m,2H);MS[M+H]=539.3;LCMS RT=2.59分。
2−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−2−オキソエチル酢酸塩
Figure 0005249776
DMSO(3mL)中の実施例257(350mg,0.62mmol)の攪拌溶液に、rtで酢酸カリウム(302mg,3.07mmol)を加えた。反応物を15分間攪拌させた。混合物をEtOAc(100mL)と飽和水性NaCO(50mL)との間で分配した。有機相を乾燥させ(NaSO)、そして減圧下で濃縮した。EtOでの研和により150mg(44%)の所望の生成物を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.43(d,J=2.7Hz,1H),9.30(d,J=2.1Hz,1H),8.65(dd,J=2.1,7.5Hz,1H),8.30(t,J=8.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.55−7.51(m,1H),7.43−7.38(m,2H),7.37(s,1H),7.27(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),5.44(s,2H),2.14(s,3H);MS[M+H]=549.2;LCMS RT=3.60分。
N−{4−[4−アミノ−7−(ブロモアセチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、実施例100の代わりに実施例253を用いて、実施例103段階2の製造について記述した方法と同様にして製造し、340mg(59%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.13(d,J=3.0Hz,1H),9.00(d,J=2.4Hz,1H),8.35(dd,J=2.1,7.8Hz,1H),8.01(t,J=8.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.24−7.18(m,1H),7.18(s,1H),7.13−7.09(m,2H),6.98(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),4.63(s,2H);MS[M+H]=569.4,571.3;LCMS RT=3.81分。
N−(4−{4−アミノ−7−[(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)アセチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
DMSO(1mL)中の実施例257(200mg,0.351mmol)の攪拌溶液に、rtでジイソプロピルエチルアミン(435μL,2.64mmol)および3−モルホリン−4−イルプロパン−1−オール(364μL,2.64mmol)を加えた。反応物を40℃で17hr攪拌させた。混合物を冷却させ、そして10%〜70%のアセトニトリルの勾配溶出を用いて分取HPLCにより精製して37mg(17%)の所望の生成物を得た。H−NMR(DMSO−d)δ9.62(br s,1H),9.47(br s,1H),8.65(dd,J=2.4,7.2Hz,1H),8.23(t,J=8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.54−7.47(m,1H),7.42−7.38(m,1H),7.31(dd,J=2.1,12.3Hz,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),6.88(s,1H),4.24(d,J=11.7Hz,2H),4.05−3.96(m,4H),3.86−3.77(m,4H),3.43(t,J=5.7Hz,2H),3.24−3.20(m,2H),1.91−1.85(m,2H);MS[M+H]=634.2;LCMS RT=2.75分。
N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、中間体Mの代わりに中間体AEを用いて実施例100の製造について記述した方法と同様にして製造し、540mg(58%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ8.54(d,J=5.1Hz,1H),8.30(t,J=8.1Hz,1H),8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.43−7.35(m,3H),7.28(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),2.68(s,3H);MS[M+H]=474.0;LCMS RT=3.29分。
N−(4−{4−アミノ−7−[(2−モルホリン−4−イルエトキシ)アセチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
表題化合物は、3−モルホリン−4−イルプロパン−1−オールの代わりに2−モルホリン−4−イルエタノールを用いて、実施例258の製造について記述した方法と同様にして製造し、20mg(12%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ8.64(d,J=7.2Hz,1H),8.27(t,J=8.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.52−7.48(m,1H),7.41−7.38(m,1H),7.33−7.19(m,2H),6.82(s,1H),4.52−4.47(m,2H),4.31−4.26(m,2H),4.13−3.73(m,8H),3.57−3.51(m,2H);MS[M+H]=620.2;LCMS RT=2.74分。
2−(4−{4−アミノ−5−[3−クロロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}ピペリジン−1−イル)−N,N,N−トリメチル−2−オキソエタンアミニウムクロリド
Figure 0005249776
表題化合物は、2−ヒドロキシプロパン酸ナトリウムの代わりにカルボキシ−N,N,N−トリメチルメタンアミニウムクロリドを用いて、実施例229の製造について記述した方法と同様にして製造し、37mg(59%)の所望の生成物が単離された。H−NMR(DMSO−d)δ9.73(d,J=2.7Hz,1H),9.01(s,1H),8.65(dd,J=2.1,7.5Hz,1H),8.25(d,J=8.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.52−7.49(m,2H),7.42−7.35(m,2H),6.58(s,1H),3.85−3.75(m,2H),3.50−3.39(m,2H),3.24(m,9H),2.85−2.55(m,1H),2.15−2.02(m,2H),1.96(s,2H),1.73−1.54(m,2H);MS[M]=647.4;LCMS RT=2.60分。
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2,5−ジフルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
1mLのNMP中の実施例275(75mg,0.136mmol)、2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタン(40mg,0.27mmol)およびTEA(14mg,0.14mmol)の溶液をrtで1hそして60℃で36h攪拌した。反応物をEtOAcで希釈し、そして水性炭酸ナトリウムで洗浄した。揮発性物質を真空中で除いて表題化合物(52mg,62%)を黄色の固体として生成せしめた。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.56(s,1H),9.55(s,1H),8.71(dd,1H),8.22(dd,1H),7.97(s,1H),7.55−7.66(m,1H),7.47−7.54(m,1H),7.38(dd,1H),6.62(s,1H),6.23(tt,J=56,5Hz,1H),3.34−3.39(m,1H),3.09−3.21(m,2H),2.82(td,J=16,5Hz,2H),2.32−2.44(m,2H),1.92−2.03(m,2H),1.71−1.84(m,2H);ES−MS m/z 614.3[M+H],HPLC RT(分)2.65。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
MeOH(2mL)中の実施例275(122.8mg,0.223mmol)の溶液を酢酸(134mg,2.24mmol)、[(1−メトキシシクロプロピル)オキシ](トリメチル)シラン(234mg,1.34mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(56mg,0.89mmol)および3A分子ふるいで処理し、そして60℃で一晩加熱した。反応物をrtに冷却し、EtOAcで希釈し、そして炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてシリカプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物をフラッシュカラム(100%CHCl〜5% MeOH中2NのNH)により精製して表題化合物(23mg,21%)を白色の固体として生成せしめた。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.55(s,1H),9.51(s,1H),8.71(dd,1H),8.22(dd,1H),7.55〜7.64(m,1H),7.49〜7.54(m,1H),7.37(dd,1H),6.58(s,1H),3.05〜3.19(m,3H),2.30〜2.41(m,1H)2.0−2.08(m,2H),1.60〜1.76(m,4H),0.46〜0.52(m,2H),0.33〜0.40(m,2H);ES−MS m/z 590.3[M+H],HPLC RT(分)2.53。
N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例275の代わりに実施例267を用いることにより実施例262と同じ方法により製造した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.01(s,1H),8.65(dd,1H),8.24(d,1H),7.90(s,1H),7.36−7.58(m,5H),6.60(s,1H),6.15(tt,J=56,4Hz,1H),2.95−3.14(m,2H),3.29−3.31(m,1H),2.95−3.14(m,2H),2.75(td,J=16,4Hz;2H),2.12−2.21(m,2H),1.83−2.01(m,2H),1.62−1.79(m,2H)。ES−MS m/z 612.3[M+H],HPLC RT(分)2.51。
N−{4−[4−アミノ−7−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例275の代わりに実施例267を用いることにより実施例263と同じ方法により製造した。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ9.51(bs,1H),8.78(bs,1H),8.35(dd,1H),7.93(d,1H),7.13−7.30(m,2H),7.05−7.10(m,2H),6.27(s,1H),2.68−2.88(m,3H),1.94−2.06(m,1H),1.94−2.06(m,2H),1.61−1.68(m,1H),1.28−1.41(m,3H),0.08−0.17(m,2H),−0.03−0.04(m,2H);ES−MS m/z 588.3[M+H],HPLC RT(分)2.48。
4−(4−アミノ−5−{3−クロロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005249776
を入れたフラスコに中間体AC(1.00g,3.79mmol)および中間体AV(1.91g,4.16mmol)、続いてDMF(10mL)を加えた。溶液にNを15分間泡立て、そして次に酢酸パラジウム(85mg,0.38mmol)およびトリフェニルホスフィン(397mg,1.5mmol)、続いて水性2M NaCO(2.5mL,5.0mmol)を加えた。溶液にNをさらに15分間泡立て、そして次に反応物を80℃に17h加熱した。反応物質をrtまで冷却させ、そしてCHClで希釈した。この懸濁液をセライトを通して濾過し、そして揮発性物質を真空中で除いた。残留物をCHClに溶解し、そしてショートシリカカラム(CHCl中1〜5%のMeOHで溶出する)で精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、そしてシリカを通して濾過し(色の大部分を除く)、そして濾液を濃縮した。沸騰エーテルにおける研和により表題化合物(1.65g,67%の収率)を白色の固体として生成せしめた。この物質は約10%の脱ハロゲン化出発物質を含有した。H−NMR(DMSO−d)δ9.73(s,1H),9.00(s,1H),8.65(dd,1H),8.24(dd,J=8.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.46−7.55(m,2H),7.40−7.45(m,1H),7.38(dd,1H),6.62(s,1H),4.01−4.12(m,2H),3.28−3.35(m,1H),2.75−2.98(m,2H),1.91−2.02(m,2H),1.55(ddd,2H),1.42(s,9H);MS[M+H]=648.2;LCMS RT=3.43分。
N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−クロロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
50mLの1,2−ジクロロエタン中の実施例266(1.64g,2.53mmol)の懸濁液をrtで10mLのTFAで処理した。反応物は迅速に均質になり、そして10分でRP−HPLCにより出発物質は残っていなかった。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を再び新しい1,2−ジクロロエタンに溶解し、そして再び濃縮した;これを2回繰り返した。残留物をTHF(15mL)およびEtOAc(85mL)に溶解し、そして水性炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して黄褐色の固体を生成せしめた。酢酸エチルでの研和により表題化合物(1.2g,87%)を黄褐色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ8.64(dd,1H),8.23(d,1H),7.88(s,1H),7.46−7.54(m,2H),7.34−7.43(m,2H),6.55(s,1H),3.17(tt,2H),2.96−3.05(m,2H),2.60(dd,2H),1.60−1.85−1.95(m,2H),1.56(ddd,2H);MS[M+H]=548.3;LCMS RT=2.94分。
N−[4−(4−アミノ−7−ホルミルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
段階1:4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルバルデヒドの製造
Figure 0005249776
中間体B(4.25g,19.9mmol)の溶液を100mLのTHFに懸濁し、そして60%水素化ナトリウム(798mg,19.9mmol)で処理し、そしてrtで30分間攪拌させた。次に、反応混合物を−78℃に冷却し、そしてtert−ブチルリチウムを滴下して加え、そして反応物をさらに10分間攪拌させた。THF(15mL)中のDMF(15mL)の溶液を加え、そして反応物をさらに10分間攪拌した。次に、氷浴から反応物を取り除き、そしてさらに30分間温めておいた。反応物をメタノール(2mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(200mL)およびpH7リン酸バッファー(150mL)で希釈した。有機層を水(2回)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてシリカプラグを通して濾過した。真空中で濾液を濃縮して褐色の固体を生成せしめ、そのH−NMRにより所望の生成物と中間体Aの4:1混合物であることが示された。最小限の沸騰MeOHにこの固体を懸濁し、そして固体を濾過して表題化合物(1.78g,55%)を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ10.25(d,J=1Hz,1H),8.21(bs,1H),8.07(s,1H),7.25(d,J=5Hz,1H),7.00(dd,J=5,1Hz,1H);MS[M+H]=163.3;LCMS RT=1.14分。
段階2:表題化合物の製造
25mLのDMF中の4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルバルデヒド(1.781g,10.98mmol)の溶液を−15℃に冷却し、そして1,3−N,N−ジブロモ−4,4−ジメチルヒダントイン(3.30g,11.5mmol)で処理した。反応物を30分間攪拌し、揮発性物質を真空中で除き、そして残留物を熱いメタノールで研和して中間体ブロミドを黄色の固体として生成せしめた。このブロミドをジオキサン(70mL)およびDMF(10mL)に溶解し、そして中間体AE(3.43g,8.80mmol)を固体として加えた。溶液をNで15分間脱気し、その後でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(851mg,0.74mmol)および2M炭酸ナトリウム(7.34mL,14.7mmol)を加えた。溶液を再びNで15分間脱気し、その後で80℃に一晩加熱した。rtに冷却した後に、反応混合物をEtOAc(300ml)で希釈し、そして2X 1Nリン酸バッファー(pH7.0)、1Xブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。沸騰エーテルでの残留物の研和により表題化合物(1.83g,36% 2段階)を黄色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ10.34(s,1H),10.15(bs,1H),10.10(bs,1H),8.56(d,1H),8.31(t,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.36−7.41(m,2H),7.43(dd,1H),7.31(s,1H);MS[M+H]=460.0;LCMS RT=3.39分。
N−[4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例277は、中間体Oの代わりに中間体AUを用いることにより、実施例1に使用した同じ方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.74(s,1H),8.23(s,1H),8.01−8.06(m,2H),7.94(s,1H),7.70−7.74(m,1H),7.70(s,1H),7.50−7.58(m,1H),7.56(s,1H),7.41−7.46(m,1H),6.75(s,1H),3.82(s,2H),3.52−3.59(m,4H),2.40−2.50(m,4H);MS[M+H]=580.2;LCMS RT=2.66分。
4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005249776
を入れたフラスコに中間体AC(850mg,2.15mmol)および中間体AE(1.37g,3.22mmol)、続いてジオキサン(20mL)を加えた。溶液を通してNを15分間泡立て、そして次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(248mg,0.21mmol)、続いて水性2M NaCO(3.2mL,6.4mmol)を加えた。溶液を通してNをさらに15分間泡立て、そして次に反応物を80℃に17h加熱した。反応物質をrtまで冷却させ、そしてCHClで希釈した。この懸濁液をセライトを通して濾過し、そして揮発性物質を真空中で除いた。残留物をCHClに溶解し、そしてショートシリカカラム(CHCl中1〜5%のMeOHで溶出する)で精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、そしてシリカを通して濾過し(色の大部分を除く)、そして濾液を濃縮した。沸騰エーテルにおける研和により表題化合物(934mg,71%の収率)を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ8.53(d,1H),8.26(t,1H),8.01(s,1H),7.90(s,1H),7.20−7.40(m,3H),6.61(s,1H),4.00−4.11(m,2H),3.25−3.39(m,1H),2.77−3.00(m,2H),1.91−2.02(m,2H),1.54(ddd,2H),1.40(s,9H);MS[M+H]=614.6;LCMS RT=3.29。
N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
60mLの1,2−ジクロロエタン中の実施例270(930mg,1.5mmol)の懸濁液をrtで15mLのTFAで処理した。反応物は迅速に均質になり、そして10分でRP−HPLCにより出発物質は残っていなかった。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を再び新しい1,2−ジクロロエタンに溶解し、そして再び濃縮し;これを2回繰り返した。残留物をTHF(15mL)およびEtOAc(85mL)に溶解し、そして水性炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して黄褐色の固体を生成せしめた。酢酸エチルでの研和により表題化合物(705mg,91%)を黄褐色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ10.14(bs,1H),10.06(bs,1H),8.54(d,1H),8.26(t,1H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.31−7.40(m,2H),7.24(dd,1H),6.65(s,1H),3.18(tt,1H),3.01(ブロードなd,2H),2.61(td,2H),1.92(ブロードなd,2H),1.54(ddd,2H);MS[M+H]=515.2;LCMS RT=2.34。
4−(4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005249776
10mLのジオキサン中の中間体AC(700mg,1.77mmol)および中間体M(974mg,2.30mmol)の溶液を5mLのDMFで処理し、そしてNガスでよく脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(248mg,0.21mmol)、続いて水性2M NaCO(3.2mL,6.4mmol)を加え、そして溶液を通してNをさらに15分間泡立てた。反応物を80℃に16h加熱した。反応物質をrtまで冷却させ、そしてCHClで希釈した。この懸濁液をセライトを通して濾過し、そして揮発性物質を真空中で除いた。残留物をCHClに溶解し、そしてショートシリカカラム(CHCl中1〜5%のMeOHで溶出する)で精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、そしてシリカを通して濾過し(色の大部分を除く)、そして濾液を濃縮した。沸騰エーテルにおける研和により表題化合物(437mg,40%の収率)を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.29(s,1H),8.94(d,1H),8.62(dd,1H),7.88(s,1H),7.56(d,2H),7.45−7.55(m,1H),7.38−7.43(m,2H),1.55(ddd,2H),1.40(s,9H);MS[M+H]=614.0;LCMS RT=3.40分。
N−{4−[4−アミノ−7−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
MeOH中のナトリウムメトキシド(25wt%,211mg,0.98mmol)の溶液をMeOH(2mL)およびTHF(8mL)に溶解し、そして溶液を0℃に冷却した。トルエンスルホニルメチルイソシアニド(96.6mg,0.49mmol)およびN−[4−(4−アミノ−7−ホルミルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素(150mg,0.33mmol)を溶液に連続して加えた。反応物を0℃で5分間攪拌し、次に60℃で1h加熱した。反応物をrtに冷却し、そしてEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を水(2x)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。得られる固体をエーテルで、そして次にTHFで研和して表題化合物(67mg,41%)を黄褐色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.43(s,1H),9.30(s,1H),8.65(dd,1H),8.31(t,1H),8.17(s,1H),7.52(t,1H),7.37−7.46(m,2H),7.26−7.32(m,1H),7.23(m,1H);MS[M+H]=499.1;LCMS RT=3.00分。
4−(4−アミノ−5−{2,5−ジフルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005249776
を入れたフラスコに中間体AC(1.00g,2.52mmol)および中間体AH(1.28g,2.78mmol)、続いてDMF(10mL)を加えた。溶液を通してNを15分間泡立て、そして次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(292mg,0.252mmol)、続いて水性2M NaCO(2.5mL,5.0mmol)を加えた。溶液を通してNをさらに15分間泡立て、そして次に反応物を80℃に17h加熱した。反応物質をrtまで冷却させ、そしてCHClで希釈した。この懸濁液をセライトを通して濾過し、そして揮発性物質を真空中で除いた。残留物をCHClに溶解し、そしてショートシリカカラム(CHCl中1〜5%のMeOHで溶出する)で精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、そしてシリカを通して濾過し(色の大部分を除く)、そして濾液を濃縮した。沸騰エーテルにおける研和により表題化合物(980mg,59%の収率)を白色の固体として生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.48(s,1H),9,43(s,1H),8.63(dd,1H),8.14(dd,1H),7.90(s,1H),7.39−7.54(m,3H),7.30(dd,1H),6.55(s,1H),4.05(bd,2H),3.56−3.63(m,1H),2.86(br s,2H),1.89−2.02(m,2H),1.53(ddd,2H),1,40(s,9H);MS[M+H]=650.2;LCMS RT=3.45分。
N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2,5−ジフルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
10mLの1,2−ジクロロエタン中の実施例274(498mg,0.77mmol)の懸濁液をrtで3mLのTFAで処理した。反応物は迅速に均質になり、そして10分でRP−HPLCにより出発物質は残っていなかった。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を再び新しい1,2−ジクロロエタンに溶解し、そして再び濃縮し;これを2回繰り返した。残留物をTHF(5mL)およびEtOAc(35mL)に溶解し、そして水性炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して黄褐色の固体を生成せしめた。酢酸エチルでの研和により表題化合物(178mg,42%)を黄褐色の固体として生成せしめた。母液の濃縮により同様の純度の追加の表題化合物(201mg,48mmol)を生成せしめた。H−NMR(DMSO−d)δ9.54(bs,2H),8.70(dd,1H),8.21(dd,1H),7.96(s,1H),7.60(dd,1H),7.30−7.46(m,1H),7.38(dd,1H),6.57(s,1H),3.16−3.31(m,1H),3.02−3.12(m,2H),2.60−2.74(m,2H),1.89−2.02(m,2H),1.60(ddd,2H),1.42(s,9H);MS[M+H]=550.2;LCMS RT=2.43分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
トリエチルシラン(1mL)中の実施例289の段階4において形成される生成物(100mg,0.15mmol)の懸濁液を三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(etherate)(50μL,0.39mmol)で処理し、そして密封管において80℃に1h加熱した。反応物を2N NaOH(2mL)でクエンチし、そしてエーテルで希釈した。エーテル層を分離した。次に、水性物をEtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥させ(MgSO)、そして濃縮した。粗残留物をシリカ(MPLC,10〜25%MeOH/CHCl)上で精製した。淡黄色の固体が単離された(25mg,30%)。H−NMR(CDOD)δ8.64(d,J=7.7Hz,1H),8.26(t,J=8.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.36−7.26(m,4H),6.64(s,1H),4.10−3.98(m,2H),3.73(dd,J=12Hz,J=3.3Hz,1H),3.22−2.97(m,5H),2.83(dd,J=13Hz,J=11Hz,1H);MS[M+H]=548.2;LCMS RT=2.87分。
N−[4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例277は、中間体Oの代わりに中間体ALを用いることにより、実施例1に使用した同じ方法を用いて製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.61(s,1H),9.12(s,1H),8.61−8.67(m,1H),8.36(d,1H),7.92(s,1H),7.37−7.56(m,5H),6.70(s,1H),3.82(s,2H),3.50−3.85(m,4H),2.40−2.48(m,4H);MS[M+H]=614.0;LCMS RT=3.03分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素
Figure 0005249776
段階1.5−(4−アミノ−3−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
Figure 0005249776
中間体Eの製造に用いた方法を使用して段階4における4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの代わりに中間体AKを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ7.84(s,1H),7.03−6.96(m,2H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),6.50(s,1H),5.03(s,2H),3.79(s,2H),3.56−3.53(m,4H),2.46−2.40(m,4H),2.09(s,3H);MS[M+H]=339.0;LCMS RT=1.02分。
段階2.表題化合物の製造
実施例2の製造に用いた方法を使用して(3−tert-ブチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの代わりに(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)カルバミン酸フェニルそして中間体Eの代わりに5−(4−アミノ−3−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.76(s,1H),8.22−8.19(m,2H),7.90(s 1H),7.34−7.25(m,3H),7.08(dd,J=5.6Hz,J=1.7Hz,1H),6.62(s,1H),3.83(s,2H),3.56(t,J=4.1Hz,4H),2.49−2.44(m,4H),2.39(s,3H),1.26(s,9H);MS[M+H]=515.1;LCMS RT=2.21分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートの代わりに1−フルオロ−2−イソシアナト−4−メチルベンゼンそして中間体Eの代わりに実施例278、段階1を用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.02(s,1H),8.47(s,1H),8.05−8.00(m,2H),7.90(s1H),7.30−7.23(m,2H),7.11(dd,J=11.5Hz,J=7.9Hz,1H),6.82−6.77(m,1H),6.62(s,1H),3.82(s,2H),3.56(t,J=4.7Hz,4H),2.47−2.41(m,4H),2.31(s,3H),2.67(s,3H);MS[M+H]=490.3;LCMS RT=1.82分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートの代わりに1−クロロ−2−イソシアナト−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンそして中間体Eの代わりに実施例278、段階1を用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ8.63(d,J=2.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.91(s,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.38(dd,J=8.4Hz,J=1.6Hz,1H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),7.26(dd,J=8.4Hz,J=2.7Hz,1H),6.63(s,1H),3.83(s,2H),3.56(t,J=4.6Hz,4H),2.48−2.42(m,4H),2.33(s,3H);MS[M+H]=560.2,562.2;LCMS RT=2.49分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例4の製造に用いた方法を使用して2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートの代わりに1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンそして中間体Eの代わりに5−(4−アミノ−3−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(実施例278,段階1)を用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ8.06(s.1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.59−7.49(m,2H),7.32−7.29(m,2H),7.25(dd,J=8.3Hz,J=2.3Hz,1H),6.62(s,1H),3.82(s,2H),3.56(t,J=4.5Hz,4H),2.48−2.41(m,4H),2.31(s,3H);MS[M+H]=526.2;LCMS RT=2.40分。
2−({[(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)カルボニル]アミノ}メチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル
Figure 0005249776
段階1:4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸の製造
Figure 0005249776
THF(100mL)中の中間体B(2.0g,9.93mmol)の懸濁液を−78℃に冷却し、そしてヘキサン中のnBuLiの1.7N溶液(27.6mL,46.9mmol)でゆっくりと処理した。懸濁液を1hr攪拌し、その後で乾式COにおいて泡立てた。気体を1hr泡立て、その後で反応物を水でクエンチし、そしてrtまで温めておいた。沈殿物が水層に生じた。二相性混合物を濾過した。母液を濃縮し、そして水で希釈した。残留固体を濾過し、そして水ですすいだ。このプロセスを3回繰り返して黄色がかった白色の固体を生成せしめた(1.4g,85%)。MS[M+H]=179.2;LCMS RT=1.12分。
段階2:2−({[(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)カルボニル]アミノ}メチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボン酸(215mg,1.21mmol)をDMF(5mL)中の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(347mg,1.81mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(245mg,1.81mmol)と合わせた。混合物をrtで30分間攪拌し、その後で2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(274mg,1.27mmol)を加えた。1hr後に、反応物を飽和NaHCO溶液に注ぎ込み、そして1h攪拌した。生成物を真空濾過により集めて黄褐色の固体を生成せしめた(400mg,88%)。MS[M+H]=377.0;LCMS RT=2.71分。
段階3:2−({[(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)カルボニル]アミノ}メチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
THF(5mL)中の2−({[(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)カルボニル]アミノ}メチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(100mg,0.27mmol)の溶液を−50℃に冷却し、そして30分にわたって少しずつ1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(37mg,0.13mmol)で処理した。次に、反応物を飽和NaSOでクエンチし、そしてrtまで温めた。生成物をEtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO)、そして濃縮した。粗生成物をEtOAcで研和し、そして濾過した。白色の固体を集めた(60mg,50%)。MS[M+H]=545.96,456.86;LCMS RT=2.90分。
段階4:表題化合物の製造
2−({[(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)カルボニル]アミノ}メチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(60mg,0.13mmol)をDMF(0.5ml)に溶解し、そして1,4−ジオキサン(0.5mL)中の中間体O(62mg,0.14mmol)の溶液に加えた。混合物を3回脱気し、次にNaCO(2N,127μL,0.26mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4mg,0.004mmol)で処理した。混合物を再び脱気し、そして80℃に2h加熱した。反応物を冷却し、そしてシリカのプラグを通して引き(pulled)、そして濃縮した。粗残留物を10%EtOAc/Hexで研和し、そして所望の生成物を真空濾過により集めて黄褐色の固体を生成せしめた(60mg,60%)。H−NMR(DMSO−d)δ9.44(bs,1H),9.29(bs,1H),9.19(t,J=5.8Hz,1H),8.66(d,J=4.4Hz,1H),8.30(t,J=8.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.52(t,J=9.8Hz,1H),7.44−7.38(m,2H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.24(s,1H),3.89−3.82(m,2H),3.73−3.36(m,4H),2.88−2.55(m,2H),2.47−2.43(m,1H),1.39(s,9H);MS[M+H]=691.0;LCMS RT=3.66分。
4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド
Figure 0005249776
2−({[(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)-フェニル]アミノカルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−カルボニル]アミノ}メチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(55mg,0.08mmol)を1,4−ジオキサン(1mL)に懸濁し、そしてジオキサン中4NのHCl(100μL)で処理し、そしてrtで1h攪拌した。懸濁液を濃縮し、次に飽和NaHCOで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO)、そして濃縮した。次に、粗サンプルをEtOAcで研和した。所望の生成物を真空濾過により集めた(47mg,99%)。H−NMR(DMSO−d)δ9.44(bs,1H),9.30(bs,1H),9.16(m,1H),8.67(d,J=7.0Hz,1H),8.30(t,J=8.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.53(t,J=9.6Hz,1H),7.44−7.38(m,2H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.23(s,1H),3.77(d,J=10.7Hz,1H),3.55−3.40(m,4H),2.82(d,J=12Hz,1H),2.71−2.55(m,3H),2.47−2.38(m,1H);MS[M+H]=591.2;LCMS RT=2.58分。
N−[4−(4−アミノ−7−{[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例282の製造に用いた方法を使用して段階2における2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.65(d,J=8.4Hz,1H),8.30(t,J=8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.37−7.29(m,4H),6.93(s,1H),4.73−4.55(m,2H),4.47−4.39(m,1H),3.69−3.54(m,2H),3.42(s,3H),3.15−3.03(m,1H),2.17−1.91(m,3H);MS[M+H]=590.8;LCMS RT=3.33分。
N−[4−(4−アミノ−7−{[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−メチルフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例282の製造に用いた方法を使用して段階2における2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジンそして段階4における中間体Oの代わりに中間AFを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.64(d,J=8.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.39−7.32(m,4H),6.90(s,1H),4.67−4.60(m,2H),4.47−4.39(m,1H),3.69−3.55(m,2H),3.42(s,3H),3.11−3.03(m,1H),2.39(s,3H),2.19−1.93(m,3H);MS[M+H]=586.7;LCMS RT=3.26分。
N−[4−(4−アミノ−7−{[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例282の製造に用いた方法を使用して段階2における2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジンそして段階4における中間体Oの代わりに中間体Qを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.24(t,J=8.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.62(d,J=9.2Hz,1H),7.50(t,J=7.9Hz,1H),7.36−7.28(m,3H),6.93(s,1H),4.66−4.60(m,2H),4.46−4.40(m,1H),3.68−3.53(m,2H),3.42(s,3H),3.12−3.04(m,1H),2.18−1.96(m,3H);MS[M+H]=572.3;LCMS RT=3.05分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル−N’−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
段階1.[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸フェニルの製造
Figure 0005249776
中間体H(300mg,1.06mmol)をCHCl(5mL)に懸濁し、そしてm−CPBA(238mg,1.06mmol)で処理した。反応物をrtで一晩攪拌した。反応物を飽和NaHCOでクエンチし、そしてCHClで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO)、そして濃縮した。溶出溶媒としてCHClを用いて粗残留物をシリカ上で精製した(260mg,82%);H−NMR(DMSO−d)δ8.53−8.49(m,2H),7.49−7.41(m,3H),7.33−7.25(m,3H);MS[M+H]=299.1;LCMS RT=2.99分。
段階2.表題化合物の製造
実施例2の製造に用いた方法を使用して(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの代わりに[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸フェニルそして中間体Eの代わりに5−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.82(s,1H),10.01(s,1H),8.61(d,J=2.1Hz,1H),8.57(d,J=7.0,1H),8.22(t,J=8.5,1H),7.92(s,1H),7.44(dd,J=7.0Hz,J=2.8Hz,1H),7.36(dd,J=12Hz,J=2.0Hz,1H),7.27(dd,J=8.3Hz,J=1.7Hz,1H),6.69(s,1H),3.82(s,2H),3.55(t,J=4.4,4H),2.47−2.41(m,4H);MS[M+H]=547.1;LCMS RT=2.14分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
実施例287の製造に用いた方法を使用して段階2における5−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの代わりに中間体Eを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.34(s,1H),10.19(s,1H),8.60(d,J=2.8Hz,1H),8.58(d,J=6.8,1H),7.91(s,1H),7.60(d,J=8.6Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,3H),6.64(s,1H),3.82(s,2H),3.56(t,J=4.6,4H),2.47−2.41(m,4H);MS[M+H]=529.3;LCMS RT=2.14分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−2−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
段階1 2−[メトキシ(メチル)カルバモイル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
市販されている4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(1.95g,8.43mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.94g,10.1mmol)および1−ヒドロキシベンズトリアゾール1水和物(1.25g,9.28mmol)をDMF(10mL)において合わせ、そしてrtで15分間攪拌し、その後でN,O−ジメチルヒドロキシルアミン(0.987g,10.1mmol)を加えた。反応物をrtで一晩攪拌した。次に、反応物を濃縮し、そして飽和NaHCOとCHCl中20%のイソプロパノールとの間で分配した。有機層を乾燥させ(MgSO)、そして濃縮した。溶出溶媒としてCHClを用いて粗残留物をシリカの層を通して引いた。無色の油が単離された(0.7g,30%)。H−NMR(DMSO−d)δ4.31−4.18(bs,1H),3.94−3.78(m,2H),3.76−3.61(m,4H),3.48(dt,J=11Hz,J=2.7Hz,1H),3.19−2.80(m,5H),1.39(s,9H)。
段階2.2−[(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
THF(5mL)中の中間体B(0.45g,2.11mmol)の懸濁液をクロロトリメチルシラン(0.54mL,4.23mmol)で処理し、そしてrtで一晩攪拌した。次に、懸濁液を0℃に冷却し、そしてイソプロピルマグネシウムクロリド(4.2mL,8.45mmol)でゆっくりと処理した。懸濁液は迅速に溶液になり、そしてrtで2h攪拌し、中間体Bの消失についてTLCにより調べた。琥珀色の溶液を再び0℃に冷却し、次にTHF(1mL)中の2−[メトキシ(メチル)カルバモイル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.7g,2.54mmol)の溶液でゆっくりと処理した。次に、反応物をrtで一晩攪拌した。次に、反応物を飽和NHCl溶液に注ぎ込み、そして15分間攪拌した。生成物をEtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO)、そして濃縮した。残留物をEtOAcで研和し、そして濾過した。淡黄色の固体を集めた(0.65g,88%)。H−NMR(DMSO−d)δ8.25−8.10(m,2H),8.07(s,1H),7.39(d,J=5.0Hz,1H),7.1(d,J=4.7Hz,1H),5.13−5.00(m,1H),4.00−3.90(m,2H),3.69−3.55(m,2H),3.10−3.00(m,2H),1.35(bs,9H);MS[M+H]=348.2;LCMS RT=2.66分。
段階3.2−[(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
THF(5mL)中の2−[(4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(0.66g,1.90mmol)の溶液を−50℃に冷却し、そして1h攪拌し、その後で1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(0.27g,0.94mmol)を少しずつ加えた。次に、反応物を飽和NaSO溶液でクエンチした。生成物をEtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO)、そして濃縮した。粗固体をEtOAcで研和し、そして濾過した。黄色がかった白色の固体を単離した(530mg,65%)。H−NMR(DMSO−d)δ8.10(s,1H),7.54(s,1H),5.05−4.95(m,1H),4.00−3.89(m,2H),3.69−3.55(m,2H),3.10−3.00(m,2H),1.33(bs,9H)。
段階4.2−({4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}カルボニル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルの製造
Figure 0005249776
実施例7の製造に用いた方法を使用して中間体Cの代わりに2−[(4−アミノ−5−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルそして中間体Rの代わりに中間体Oを用いることにより表題化合物を製造した。MS[M+H]=662.1;LCMS RT=3.50分。
段階5.表題化合物の製造
1,4−ジオキサン(1mL)中の2−({4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}カルボニル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル(50mg,0.076mmol)の溶液を1,4−ジオキサン中4NのHCl(200μL)で処理し、そしてrtで4h攪拌した。反応物を濃縮し、次にEtOAcおよび飽和NaHCO溶液で希釈した。有機層を乾燥させ(MgSO)、そして濃縮した。粗残留物をEtOAcで研和し、そして濾過した。黄色の固体が単離された(24mg,57%)。H−NMR(CDOD)δ8.65(d,J=8.2Hz,1H),8.32(t,J=8.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.48(s,1H),7.34−7.29(m,4H),5.26(dd,J=9.6Hz,J=2.6Hz,1H),4.65−4.60(m,1H),4.00(dt,J=11.6Hz,J=2.5Hz,1H),3.82−3.75(m,1H),2.89−2.86(m,2H),2.75(dd,J=12.8Hz,J=9.6Hz,1H);MS[M+H]=562.1;LCMS RT=2.66分。
N−(4−{4−アミノ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例282の製造に用いた方法を使用して段階2における2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに1−メチルピペラジンそして段階4における中間体Oの代わりに中間体Mを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.62(d,J=7.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.34(d,J=8.8Hz,2H),6.88(s,1H),3.90−3.78(m,2H),3.50−3.40(m,2H),2.62−2.44(m,4H),2.35(s,3H);MS[M+H]=557.2;LCMS RT=2.56分。
N−(4−{4−アミノ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例282の製造に用いた方法を使用して段階2における2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに1−メチルピペラジンそして段階4における中間体Oの代わりに中間体Qを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.23(t,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.49(t,J=7.9Hz,1H),7.36−7.28(m,3H),6.90(s,1H),3.90−3.79(m,2H),3.50−3.439(m,2H),2.62−2.44(m,4H),2.35(s,3H);MS[M+H]=557.2;LCMS RT=2.59分。
4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド
Figure 0005249776
実施例282および283の製造に用いた方法を使用して実施例282の段階4における中間体Oの代わりに中間体Mを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.34(s,1H),9.14(t,J=5.4Hz,1H),8.97(s,1H),8.63(d,J=7.1,1H),8.15(s,1H),7.60(d,J=8.6Hz,2H),7.51(t,J=10.0Hz,1H),7.44−7.38(m,3H),7.18(s,1H),3.76(d,J=11Hz,1H),3.55−3.38(m,4H),2.80(d,J=12.3Hz,1H),2.69−2.57(m,2H),2.45−2.37(m,1H);MS[M+H]=573.2;LCMS RT=2.54分。
4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド
Figure 0005249776
実施例282および283の製造に用いた方法を使用して実施例282の段階4における中間体Oの代わりに中間体Qを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.49(s,1H),9.15(t,J=5.3Hz,1H),8.80(s,1H),8.25(t,J=8.4,1H),8.16(s,1H),8.05(bs,1H),7.55−7.53(m,2H),7.39(dd,J=12.1Hz,J=2.1Hz,1H),7.35−7.33(m,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),7.22(s,1H),3.76(d,J=8.8Hz,1H),3.52−3.41(m,4H),2.80(d,J=11.2Hz,1H),2.69−2.57(m,2H),2.45−2.37(m,1H);MS[M+H]=573.2;LCMS RT=2.56分。
4−アミノ−5−{4−[({[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド
Figure 0005249776
実施例282および283の製造に用いた方法を使用して実施例282の段階4における中間体Oの代わりに中間体Nを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.2−10.13(bs,1H),9.16−9.13(m,2H),8.58(s,1H),8.15(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.6Hz,2H),7.38(d,J=9.1Hz,1H),7.18(s,1H),3.76(d,J=11Hz,1H),3.55−3.38(m,4H),2.79(d,J=12Hz,1H),2.67−2.59(m,2H),2.46−2.38(m,1H);MS[M+H]=589.2,591.1;LCMS RT=2.61分。
4−アミノ−5−{2,5−ジフルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド
Figure 0005249776
実施例282および283の製造に用いた方法を使用して実施例282の段階4における中間体Oの代わりに中間体AHを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.49(d,J=12Hz,2H),9.14(t,J=5.7Hz,1H),8.63(dd,J=7.2,J=2.0,1H),8.20−8.15(m,2H),7.56−7.53(m,1H),7.46−7.37(m,2H),7.20(s,1H),3.74(d,J=11Hz,1H),3.55−3.38(m,4H),2.79(d,J=11.3Hz,1H),2.70−2.59(m,2H),2.43−2.38(m,1H);MS[M+H]=609.2;LCMS RT=2.65分。
1−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
段階1.[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸4−クロロフェニルの製造
Figure 0005249776
実施例299の製造に用いた方法を使用して段階1におけるクロロギ酸イソプロペニルの代わりにクロロギ酸4−クロロフェニルを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ9.66(s,1H),9.22(d,J=7.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.47(dd,J=7.0Hz,J=2.1Hz,1H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),6.75(d,J=8.6Hz,2H);MS[M+H]=333.1,335.1;LCMS RT=3.38分。
段階2.表題化合物の製造
[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸4−クロロフェニル(35mg,0.098mmol)および5−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(36mg,0.11mmol)を1,4−ジオキサン(1mL)において合わせ、そしてN,N−ジイソプロピルアミン(34mL,0.20mmol)で処理した。反応物を80℃に一晩加熱した。次に、反応物を濃縮し、そしてシリカ上(0〜20%,MeOH/CHCl)で精製して橙色の固体を生成せしめた(13mg,24%)。H−NMR(DMSO−d)δ10.83(d,J=5.1Hz,1H),10.09(s,1H),8.61(d,J=2.4Hz,1H),8.57(d,J=6.6Hz,1H),8.22(td,J=9.2Hz,J=2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.44(dd,J=6.7Hz,J=2.9Hz,1H),7.36(dd,J=12.1Hz,J=2.0Hz,1H),7.27(dd、J=8.3Hz,J=1.6Hz,1H),6.69(s,1H),3.99(s,2H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),3.61−3.59(m,2H),2.75−2.68(m,4H),1.80(q,J=5.7Hz,2H);MS[M+H]=561.0;LCMS RT=1.62分。
N−(4−{4−アミノ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
実施例282の製造に用いた方法を使用して段階2における2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルの代わりに1−メチルピペラジンそして段階3における中間体Oの代わりに中間体AEを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.51(d,J=5.3Hz,1H),8.34(t,J=8.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.67(s,1H),7.38(dd,J=11.7Hz,J=1.9Hz,1H),7.33−7.29(m,2H),6.92(s,1H),3.90−3.79(m,2H),3.50−3.439(m,2H),2.62−2.44(m,4H),2.35(s,3H);MS[M+H]=558.1;LCMS RT=2.34分。
1−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−3−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
実施例296の製造に用いた方法を使用して段階2における5−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの代わりに5−(4−アミノフェニル)−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.35(d,J=2.0Hz,1H),10.20(d,J=3.3Hz,1H),8.60(d,J=2.4Hz,1H),8.58(d,J=6.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.44(d,J=8.5Hz,3H),6.65(s,1H),4.00(s,2H),3.66(t,J=6.1Hz,2H),3.61−3.59(m,2H),2.75−2.68(m,4H),1.81(q,J=5.7Hz,2H);MS[M+H]=543.0;LCMS RT=1.86分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
Figure 0005249776
段階1.[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸イソプロペニルの製造
Figure 0005249776
4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(1.0g,6.17mmol)をTHF(20mL)に溶解し、そしてピリジン(600μL,7.4mmol)およびクロロギ酸イソプロペニル(596μL,6.17mmol)で処理した。反応物をrtで6h攪拌した。次に、反応物を濃縮し、そしてEtOAcで研和した。粗残留物をMPLC(100%CHCl)により精製して淡黄色の固体を生成せしめた(1.2g,79%);H−NMR(DMSO−d)δ11.0(s,1H),8.57(d,J=5.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.45(d,J=5.5Hz,1H),4.81(t,J=1.1Hz,1H),4.76(s,1H),1.94(s,3H)。
段階2.[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸イソプロペニルの製造
Figure 0005249776
[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸イソプロペニル(1.2g,5.0mmol)をCHCl(20mL)に懸濁し、そしてm−CPBA(841mg,5.0mmol)で処理した。反応物をrtで一晩攪拌した。反応物を飽和NaHCOでクエンチし、そしてCHClで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO)、そして濃縮した。粗残留物を溶出溶媒としてCHClを用いてシリカ上で精製した。琥珀色の固体を集めた(620mg,47%);H−NMR(DMSO−d)δ10.2(s,1H),8.56(d,J=6.9Hz,1H),8.25(d,J=2.6Hz,1H),7.52(ddd,dd,J=6.8Hz,J=2.5Hz,J=0.6Hz,1H),4.85(q,J=1.2Hz,1H),4.80(d,J=1.2Hz,1H),1.94(d,J=0.4Hz,3H)。
段階3.表題化合物の製造
実施例2の製造に用いた方法を使用して(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)カルバミン酸フェニルの代わりに[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸イソプロペニルそして中間体Eの代わりに5−(4−アミノ−3−メチルフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(DMSO−d)δ10.75(s,1H),9.39(s,1H),8.63(d,J=2.6Hz,1H),8.57(d,J=7.0Hz,1H),7.92−7.90(m,2H),7.42(dd,J=6.0Hz,J=2.3Hz,1H),7.33(d,J=1.8Hz,1H),7.28(dd,J=8.2Hz,J=1.7Hz,1H),6.34(s,1H),3.82(s,2H),3.56(t,J=4.6Hz,4H),2.47−2.41(m,4H),1.98(s,3H);MS[M+H]=515.1;LCMS RT=2.21分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−2−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例289の製造に用いた方法を使用して段階4における中間体Oの代わりに中間体Qを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.25(t,J=8.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.97−7.95(m,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.52−7.47(m,2H),7.37−7.28(m,3H),5.26(dd,J=9.8Hz,J=2.6Hz,1H),4.70−4.55(bs,1H),3.99(dd,J=11Hz,J=2.7Hz,1H),3.83−3.75(m,1H),2.90−2.85(m,2H),2.75(dd,J=13Hz,J=9.8Hz,1H);MS[M+H]=575.1;LCMS RT=2.63分。
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
Figure 0005249776
実施例289および276の製造に用いた方法を使用して実施例289の段階4における中間体Oの代わりに中間体Qを用いることにより表題化合物を製造した。H−NMR(CDOD)δ8.19(t,J=8.6Hz,1H),7.96(bs,1H),7.83(s,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.33−7.24(m,3H),6.62(s,1H),4.10−3.88(m,2H),3.70−3.61(m,1H),3.20−3.08(m2H),2.99(dd,J=13Hz,J=2.1Hz,1H),2.93−2.86(m,2H),2.69(dd,J=13Hz,J=11Hz,1H);MS[M+H]=530.2;LCMS RT=2.80分。
生物学的評価
本発明の化合物の有用性は、例えば、下記のインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロでのそれらの活性により説明することができる。インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床設定における抗腫瘍活性との間の関連は、当該技術分野において非常によく確立されている。例えば、タキソール(Silvestrini et al.Stem Cells 1993,11(6),528−35)、タキソテール(Bissery et al.Anti Cancer Drugs 1995,6(3),339)およびトポイソメラーゼ阻害剤(Edelman et al.Cancer Chemother.Pharmacol.1996,37(5),385−93)の治療有用性は、インビトロ腫瘍増殖アッセイを用いて示された。
本発明の化合物の活性の実証は、当該技術分野において周知であるインビトロ、エクスビボおよびインビボアッセイによって成し遂げることができる。例えば、本発明の化合物の活性を示すために、以下のアッセイを用いることができる。
FGFR−1 TR−FRET生化学アッセイ
FGFR−1アッセイは、LANCEフォーマットにおいてハーフウェル(half well)96ウェル不透明プレート(Costar 3915)上で行った。LANCEは、Perkin Elmerを通して利用可能な均一時間分解蛍光測定法に基づくアプリケーションである。このアッセイのために、50μLの反応物を:0.6uM ATP(Sigma)、25nMポリGT−ビオチン(CIS BIO International)、2nM Eu−標識ホスホ−Tyr Ab(PY20 Perkin Elmer)、10nMストレプトアビジン−APC(Perkin Elmer)、5nM FGFR1−GST(DRT,Bayer Healthcareにより作製される)、1%DMSO、50mM HEPES pH7.5、10mM MgCl、0.1mM EDTA、0.015%Brij、0.1mg/ml BSA、0.1%B−メルカプトエタノールを用いて調整した。全ての反応は酵素を添加して開始し、そして室温で1時間インキュベーションしたままにした。次に、時間分解蛍光をPerkin Elmer VictorV Multilabelカウンター上で読み取った。読み取りプロトコルは、340nmでの励起波長および615と665nmの両方での発光読み取りを使用する。シグナルは、各ウェルについて比率:(665nmでの蛍光/615nMでの蛍光)10000として計算した。このアッセイに使用したバックグラウンドコントロールは、ATPを除く全てのアッセイ成分で生成したシグナルである。IC50生成のために、酵素開始の前に化合物を加えた。50倍のストックプレートを50%DMSO/50%dHO溶液において1:5で連続希釈した化合物で作製した。アッセイウェルへのストックの1μLの添加は、1%のDMSO中10μM〜0.128nMの間の最終化合物濃度を与えた。データは、パーセント阻害:%阻害=100−((阻害剤でのシグナル−バックグラウンド)/(阻害剤なしでのシグナル−バックグラウンド)100として表された。
腫瘍細胞増殖
ヒト腫瘍細胞(例えば、HCT116もしくはMDA−MB−231細胞)を3x10細胞/ウェルでCostar 96−ウェルプレートに接種し、そして5%のCOを有するインキュベーターにおいて10%ウシ胎仔血清(Hyclone,Logan,Utah)を含有する150μlのRPMI完全培地(Invitrogen Corporation,Grand Island,NY)中37℃で16h培養した。各ウェルに、0.4%のDMSOで40μM〜18nM濃度の化合物を含有する50μlの追加の増殖培地を加えた。細胞を5%COで37℃でさらに72h培養した。20μlのAlamar Blue(Trek Diagnostic Systems,Inc.,Cleveland,Ohio)試薬を各ウェルに加え、そして37℃で3hインキュベーションした。プレートを544nmの励起波長および590nmの発光波長でSpectraMax Gemini(Molecular Devices,CA)において読み取った。パーセント阻害に対するlog薬剤濃度の線形回帰分析によりIC50値を決定した。
p−ヒストン3
化合物を結腸癌(HCT116)におけるヒストン3リン酸化の阻害についてアッセイした。簡潔に言えば、20,000細胞/ウェルをRPMI+10%FBS中で96ウェル黒壁(black−walled)ポリ−d−リシンプレートに接種し、そして5%COにおいて37℃で一晩インキュベーションした。翌日、細胞を化合物で37℃で24時間処理した。化合物処理後に;プレートを1000rpmで2分間遠心分離し、そして100μlの冷たい滅菌TBSで2回洗浄した。次に、細胞をTBS中3.7%の冷ホルムアルデヒドで固定し(4℃1時間)、そして次にTBS中0.1%のTriton−X−100で透過化した(permeabolized)(室温30分間)。次に、プレートを0.25%BSA−TBSで洗浄し、そして振盪しながらBSA溶液で室温で1時間ブロックした。上清を除き、そして0.25%BSA−TBS中1:250での希釈一次抗体(抗ホスホ−ヒストン3、セリン10,Cell Signaling)で置き換え、そして4℃で一晩インキュベーションした。プレートを洗浄し、そして0.25%BSA−TBS中1:10000での希釈二次抗体(抗ウサギEu標識)で処理した(室温1時間)。抗体溶液を各ウェルから除き、そして8回洗浄した。洗浄バッファーを50μlのあらかじめ温めた増強溶液で置き換え、そしてオービタルシェーカー上で10分間混合した。Victor V蛍光検出器で蛍光を検出した。データは、パーセント阻害:%阻害=100−((阻害剤でのシグナル−バックグラウンド)/(阻害剤なしでのシグナル−バックグラウンド))x100として表される。
インビボ効能研究:段階的ヒト異種移植片モデル
マウスもしくはラットにおいて増大させた段階的ヒト異種移植片モデルを化合物効能を評価するために使用した。腫瘍を生成するために、中期対数期培養物から採取した細胞もしくはインビボ継代からの腫瘍フラグメントを無胸腺マウスもしくはラットの横腹にs.c.注射した。各実験における全てのマウスが腫瘍を樹立するとp.o.もしくはi.v.投与する処置を開始した。動物の一般的健康をモニターし、そして死亡数を毎日記録した。腫瘍寸法および体重を処置の初日から開始して週に2〜3回記録した。腫瘍重量は式(l x w2)/2を用いて計算し、ここで、lおよびwは各測定で集めた大きい方および小さい方の寸法をさす。抗腫瘍効能は、腫瘍増殖阻害(TGI)として測定した。TGIは式[1−(T/C)100]により計算し、ここで、TおよびCは、処置の最後での、それぞれ、処置(T)および未処置もしくは賦形剤コントロール(C)群の平均腫瘍サイズを表す。
足場非依存性増殖を測定するインビトロ軟寒天アッセイ:
腫瘍形成的にトランスフォームされた細胞の特質の1つは、足場非依存的に生存しそして増殖するその能力である。この足場非依存性増殖を測定するために、軟寒天アッセイを行う。0.36%のアガロースを含有する(10%(v/v)FBSを補足した)100μlの増殖培地中1000細胞の混合物を96ウェルプレートにおいて0.6%(w/v)アガロースを含有する50μlの固化増殖培地上にプレーティングする。いったん細胞/培地/アガロース混合物が固化すると、ウェルを覆うために50μlの増殖培地を加え、そしてプレートを5%COインキュベーターにおいて37℃で一晩インキュベーションする。翌日、0.1%(v/v)を超えないDMSOの最終濃度で増殖培地において希釈した化合物を各ウェルに加える。細胞を5%COを含有する加湿インキュベーターにおいて37℃で5日間さらにインキュベーションする。5日目に、40μlのMTS試薬(CellTiter 96 Aqueous One Solution,Promega,Madison,WI)を各ウェルに加え、そしてプレートを37℃でさらに2時間インキュベーションする。次に、プレートをSpectraMax 250プレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上で490nmで読み取る。
パーセント阻害は、以下の式を用いて計算する:
%阻害=1−(T5試験−T)/(T5コントロール−T)X100
5試験=5日目の試験化合物の存在下での490nmでのO.D.
5コントロール=5日目のDMSO処理コントロール細胞における490nmでのO.D.
=0日目の化合物の存在下での490nmでのO.D.
アポトーシスアッセイ:DNA断片化を測定するための細胞死検出アッセイ
アポトーシスのマーカーとしてDNA断片化を測定するために細胞死検出ELISA Plusキット(Roche,Mannheim,Germany)を用いる。細胞を10,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに接種し、そして24hr後に、投薬し(dosed)、そして37℃で5%COにおいて10%FBSを含有する培地中でさらに48hr培養した。コントロールおよび処理細胞からの上清をストレプトアビジン被覆96ウェルプレートに移し、そしてビオチニル化マウス抗ヒストン抗体およびペルオキシダーゼ結合マウス抗DNA抗体と室温で2hrインキュベーションする。洗浄することにより非結合抗体を除いた後に、アポトーシスにより生じたヌクレオソームの量を基質としてABTS(2,2’−アジノ−ジ[3−エチルベンズチアゾリン−スルホネート])を用いて免疫複合体において保持されるペルオキシダーゼとして定量する。SpectraMaxマイクロプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用いて吸光度を405〜490nmで決定する。
アポトーシスアッセイ:カスパーゼ3/7活性化
細胞死の実行は、カスパーゼ活性に依存する。カスパーゼ3/7は、アポトーシスの中心的実行者である。細胞(10細胞/ウェル)を96ウェルマイクロタイタープレートにプレーティングし、そして5%COを含有する加湿インキュベーターにおいて37℃で一晩10%FBSを含有する培地中でインキュベーションする。翌日に、化合物をウェルに加え、そして培養物をさらに24hrインキュベーションする。カスパーゼ3/7活性は、前蛍光性(profluorescent)基質、Z−DEVD−AFC(7−アミノ−4−トリフルオロクマリン;75μM;Calbiochemicals,San Diego,CA)を加え、プレートを凍結し、そして次に細胞を室温で3時間融解することにより測定する。プレートをSpectraMax Geminiマイクロプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上で400nm(励起波長)および505nm(発光波長)で読み取る。
本発明の化合物をFGFR1生化学、腫瘍細胞増殖およびp−ヒストン3を用いて活性について試験した。
実施例1、2、3、4、6、8、9、11、10、12、15、16、18、19、20、22、25、26、27、28、29、39、40、41、50、52、53、65、67、75、77、78、79、81、89、107、108、109、111、113、114、116、119、120、121、128、129、149、161、163、164、165、167、168、173、176、177、179、180、181、184、186、187、188、189、190、191、193、194、195、201、202、203、204、205、206、214、219、220、221、224、226、228、236、237、240、241、242、253、259、269および287の化合物は、FGFR−1生化学アッセイにおいて10nM未満のIC50を示す。実施例21、30、31、32、33、35、36、37、38、42、44、58、59、66、82、83、84、85、86、100、103、104、115、124、133、136、145、196、200、208、209、211、212、215、216、217、230、231、234、235、243、250、252、255、273、276、283、284、289、293および301の化合物は、FGFR−1生化学アッセイにおいて10nMより大きいが100nM未満のIC50を示す。実施例7、14、49、55、57、63、80、112、147、198、254および260の化合物は、FGFR−1生化学アッセイにおいて100nMより大きいが1μM未満のIC50を示す。
実施例1、3、5、6および8の化合物は、H460増殖アッセイにおいて500nMより大きいが4μM未満のIC50を示す。
実施例3、4、5および6の化合物は、HCT116増殖アッセイにおいて500nMより大きいが4μM未満のIC50を示す。
実施例3、4、5および6の化合物は、MDA−MB−231増殖アッセイにおいて500nMより大きいが3μM未満のIC50を示す。
実施例4、10、15、16、25、83、87、91、93、94および105の化合物は、p−ヒストン3アッセイにおいて500nMより大きいが5μM未満のIC50を示す。実施例44、46、56、72、73および74の化合物は、p−ヒストン3アッセイにおいて5μMより大きいが10μM未満のIC50を示す。

Claims (8)

  1. 式(I)
    Figure 0005249776
    [式中、
    0はCを表し;
    1
    1.1)
    1.1.a)メチル;
    1.1.b)トリフルオロメチル;および
    1.1.c)ハロゲン;
    1.1.d)場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい−C(O)−(C1〜C4)アルキル
    よりなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基を保有するフェニルを表すか;
    または
    1
    1.2)イミダゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾールおよびフランから選択される5〜6員の芳香族複素環を表し;該R1複素環は場合により
    1.2.a)メチル;
    1.2.b)トリフルオロメチル;
    1.2.c)ハロゲン;および
    1.2.d)場合により3個までのハロゲンを保有していてもよい−C(O)−(C1〜C4)アルキル
    よりなる群から独立して選択される4個までの置換基を保有していてもよく;
    2はハロゲンを表し;
    3は水素もしくはハロゲンを表し;そして
    4
    4.2)
    Figure 0005249776
    ここで、R121は場合によりハロゲンもしくは−O−(C1〜C3)アルキルを保有していてもよい−(C1〜C3)アルキルを表し;
    dは1、2もしくは3を表し;
    eは0もしくは1を表し;
    fは0、1もしくは2を表す;
    4.3)
    Figure 0005249776
    ここで、R123は場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C1〜C3)アルキルを表し;
    gは1、2もしくは3を表し;
    hは0、1もしくは2を表す;
    4.4)
    Figure 0005249776
    ここで、
    125
    4.4.a)H;
    4.4.b)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C1〜C3)アルキル;
    4.4.d)−C(O)R129、ここで、
    129
    4.4.d1)場合により置換されていてもよいフェニル、
    4.4.d2)場合により
    4.4.d2.1)ハロゲン;および
    4.4.d2.4)−OR130、ここで、R130はHもしくは(C1〜C3)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す;
    から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい−(C1〜C3)アルキル;
    4.4.d3)−OR134、ここで、R134は(C1〜C3)アルキルを表す;または
    4.4.d4)NR135136、ここで、R135およびR136は独立してHもしくは−(C1〜C3)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)である
    を表す
    を表し;そして
    jは1、2もしくは3を表す;
    4.5)
    Figure 0005249776
    ここで、R177はHもしくは−(C1〜C3)アルキルを表し;そして
    mは1、2もしくは3を表す;
    4.6)
    Figure 0005249776
    ここで、
    nは1、2もしくは3を表し;そして
    pは0、1もしくは2を表す;
    4.7)
    Figure 0005249776
    ここで、
    qは1、2もしくは3を表す;
    4.8)
    Figure 0005249776
    ここで、
    178
    4.8.a)H;
    4.8.b)場合によりハロゲンを保有していてもよい−(C1〜C3)アルキル;
    4.8.d)−C(O)R182、ここで、R182は場合により置換されていてもよいフェニルもしくは−(C1〜C3)アルキル(これは場合により
    4.8.d1)ハロゲン;および
    4.8.d4)OR183、ここで、R183はHもしくは(C1〜C3)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
    から独立して選択される3個までの置換基を保有していてもよい)を表す;
    4.8.e)−C(O)OR187、ここで、R187は(C1〜C3)アルキルを表す;または
    4.8.f)−C(O)−NR188189、ここで、R188およびR189は各々独立してHもしくは−(C1〜C3)アルキル(これは場合によりハロゲンを保有していてもよい)を表す
    を表し;
    rは0、1もしくは2を表し;そして
    sは0もしくは1を表す
    を表す]
    の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
  2. 式:
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,6−ジフルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシルフェニル}−N’−(3−tert−ブチルイソオキサゾール−5−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−メトキシフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−3−メトキシフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メトキシフェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(5−tert−ブチル−2−メトキシフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(2,5−ジメチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(5−メチルピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素塩酸塩;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(2−tert−ブチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3−エチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(5−フルオロピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(6−メチルピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(3−アセチルフェニル)−N’−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}尿素トリフルオロ酢酸塩;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3,4−ジメチルフェニル)尿素トリフルオロ酢酸塩;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3,5−ジメチルフェニル)尿素トリフルオロ酢酸塩;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3−クロロ−4−メチルフェニル)尿素トリフルオロ酢酸塩;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(5−クロロピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−クロロフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−ブロモフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(6−メトキシピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(6−エチルピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(6−メトキシピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(3−フェノキシフェニル)尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(3−エチルフェニル)尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    4−[(4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    N−{4−[4−アミノ−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    4−[(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    N−[4−(4−アミノ−7−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−{[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−{[4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−({4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}メチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(5−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}ピリジン−2−イル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    4−({4−アミノ−5−[4−({[(6−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}メチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    N−{4−[4−アミノ−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
    N−(4−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
    4−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−{4−[({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
    4−アミノ−N−(tert−ブチル)−5−{4−[({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
    N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
    N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−(6−ブロモピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルアセチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(モルホリン−4−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[7−(1−アリルピペリジン−4−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    [4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]酢酸エチル;
    [4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]酢酸;
    2−[4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N−エチルピペリジン−1−カルボキサミド;
    4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N−tert−ブチルピペリジン−1−カルボキサミド;
    4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N−イソプロピルピペリジン−1−カルボキサミド;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−(3−ブロモフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−(3−クロロフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−(3−メトキシフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−(4−メチルピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロ−5−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(3−クロロフェニル)尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(4−メチルピリジン−2−イル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(3−クロロフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロ−5−メチルフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロ−5−メチルフェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(3−tert−ブチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(3−エチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−エチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3,5−ジメチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2,5−ジフルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−メチルフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−エチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    1−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    1−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
    1−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−{3−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロピル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−{3−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロピル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2,5−ジフルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{7−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)プロピル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    1−{4−[4−アミノ−7−(3−ヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[3−(3−オキソピペラジン−1−イル)プロピル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−チオモルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    3−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    3−{4−アミノ−5−[4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    1−[4−(4−アミノ−7−ピロリジン−3−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    1−(4−{4−アミノ−7−[1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    1−{4−[7−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    3−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N,N−ジメチルピロリジン−1−カルボキサミド;
    1−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピロリジン−3−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    1−{4−[7−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    1−[4−(4−アミノ−7−ピロリジン−3−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    1−{4−[7−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    3−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N−メチルピペリジン−1−カルボキサミド;
    4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
    N−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−{2−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[7−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(2−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(4−モルホリン−4−イルブチル)ピロロ[2,1,f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−ラクトイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(モルホリン−4−イルアセチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−グリコロイルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[7−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(N,N−ジメチルグリシル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2−エトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2−エトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    4−(4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−1−カルボキサミド;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    1−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    1−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシプロプ−2−エン−1−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    2−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−2−オキソエチル酢酸塩;
    N−{4−[4−アミノ−7−(ブロモアセチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)アセチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−[4−(7−アセチル−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(2−モルホリン−4−イルエトキシ)アセチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2,5−ジフルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−クロロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    4−(4−アミノ−5−{3−クロロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−クロロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−ホルミルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−[4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    4−(4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    4−(4−アミノ−5−{2,5−ジフルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    N−[4−(4−アミノ−7−ピペリジン−4−イルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2,5−ジフルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−[4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    2−({[(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)カルボニル]アミノ}メチル)モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
    4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
    N−[4−(4−アミノ−7−{[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−{[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−メチルフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−{[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−2−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
    4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
    4−アミノ−5−{4−[({[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
    4−アミノ−5−{2,5−ジフルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
    1−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    1−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−3−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−2−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−2−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
    を有する化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
  3. 式:
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{5−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]ピリジン−2−イル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−(4−{7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    [4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]酢酸;
    2−[4−(4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)ピペリジン−1−イル]−N−メチルアセトアミド;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−(4−{4−アミノ−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2,5−ジフルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−クロロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−[4−(4−アミノ−7−{3−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]プロピル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    1−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピロリジン−3−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    1−{4−[7−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}−N−メチルピペリジン−1−カルボキサミド;
    N−{4−[4−アミノ−7−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[7−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−4−アミノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素;
    N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[1−オキシド−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]尿素
    を有する請求項2に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
  4. 請求項1に記載の化合物と製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
  5. FGFR−1を含有する細胞と接触させることによって細胞におけるFGFR−1抑制するための薬剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用
  6. 哺乳類における腫瘍増殖抑制するための薬剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用
  7. 哺乳類における癌処置するための薬剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用
  8. 該哺乳類がヒトである請求項7に記載の使用
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