ES2398684T3 - Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral - Google Patents

Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que: al menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo(C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8)sustituido o arilalquilo (C1-C8), y cada R1, R2, R3, R4 o R5 restante es, independientemente, H, ORa, N(Ra)2, N3, CN,NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8),alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8), o cuando se tomanconjuntamente dos R1, R2, R3, R4 o R5 cualquiera de átomos de carbono adyacentes son -O(CO)O- o cuando setoman junto con los átomos de carbono del anillo al que están unidos, forman un enlace doble;cada n es independientemente 0, 1 ó 2; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8),carbociclilalquilo (C4-C8), -C(>=O)R11, -C(>=O)OR11, -C(>=O)NR11R12, -C(>=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR1115 ),-S(O)2(OR11) o -SO2NR11R12; R7 es H, -C(>=O)R11, -C(>=O)OR11, -C(>=O)NR11R12, -C(>=O)SR11, -S(O)R11, - S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11),-SO2NR11R12 o cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +20 N(O)(OR) o N-NR2; W1 y W2, cuando se toman conjuntamente, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno de W1 o W2 bien junto con R3 o R4 es -Y3- y elotro W1 o W2 es la Fórmula la; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de Fórmula la:

Description

Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral
Campo de la invención
La invención se refiere, en general, a compuestos con actividad antiviral; más particularmente, a nucleósidos activos contra infecciones causadas por Flaviviridae, y lo más particularmente, a inhibidores de la ARN polimerasa dependiente del ARN del virus de la hepatitis C.
Antecedentes de la invención
Los virus que comprenden la familia Flaviviridae comprenden al menos tres géneros distinguibles que incluyen Pestivirus, Flavivirus y Hepacivirus (Calisher, et al, J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Aunque el género Pestivirus causa numerosas enfermedades en animales importantes a nivel económico, tales como el virus de la diarrea viral bovina (VDVB), el virus de la peste porcina clásica (VPPC, cólera porcino) y la enfermedad de la frontera (EF) en ovejas, su importancia en las enfermedades humanas no está tan bien caracterizada (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Los Flavivirus son responsables de importantes enfermedades humanas tales como la fiebre del dengue y la fiebre amarilla, mientras que los Hepacivirus causan infecciones por el virus de la hepatitis C en seres humanos. Otras infecciones virales importantes causadas por la familia Flaviviridae incluyen el virus del Nilo Occidental (VNO), el virus de la encefalitis japonesa (VEJ), el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus Junjin, la encefalitis de Murray Valley, la encefalitis de San Luis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk y el virus Zika. Combinadas, las infecciones por la familia de virus Flaviviridae causan una mortalidad, una morbilidad y pérdidas económicas significativas en todo el mundo. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para las infecciones provocadas por los virus Flaviviridae.
El virus de hepatitis C (VHC) es el causante principal de la enfermedad hepática crónica en todo el mundo (Boyer, N. et al., J Hepatol. 32:98-112, 2000), por lo que un enfoque importante de la investigación antiviral actual se dirige hacia el desarrollo de mejores procedimientos de tratamiento de infecciones crónicas causadas por el VHC en seres humanos (Di Besceglie. A. M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Bymock et al. en “Antiviral Chemistry & Chemotherapy”, 11:2; 79-95 (2000), revisan una serie de tratamientos contra el VHC.
La ARN polimerasa dependiente del ARN (RdRp) es una de las dianas mejor estudiadas para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos contra el VHC. La polimerasa NS5B es una diana para los inhibidores en los primeros ensayos clínicos humanos (Sommadossi, J., documento WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1). Estas enzimas se han caracterizado ampliamente a nivel bioquímico y estructural, con ensayos de rastreo para identificar los inhibidores selectivos (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89). Las dianas bioquímicas tales como NS5B son importantes en el desarrollo de terapias contra el VHC, pues el VHC no se replica en el laboratorio y hay dificultades en el desarrollo de ensayos basados en células y sistemas preclínicos en animales.
Actualmente, existen principalmente dos compuestos antivirales, la ribavirina, un análogo de nucleósido, y el interferón-alfa (a) (IFN), que se usan para el tratamiento de infecciones crónicas por VHC en seres humanos. La ribavirina sola no es eficaz en la reducción de los niveles de ARN viral, tiene una toxicidad significativa y se sabe que provoca anemia. Se ha publicado que la combinación del IFN y la ribavirina es eficaz en el tratamiento de la hepatitis C crónica (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556), pero menos de la mitad de los pacientes que recibieron este tratamiento mostraron un beneficio duradero. Otras solicitudes de patente que describen el uso de análogos de nucleósido para tratar el virus de la hepatitis C incluyen los documentos WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920 y WO 02/18404, pero todavía no se encuentran a disposición de los pacientes otros tratamientos adicionales para las infecciones por VHC. Por lo tanto, existe una necesidad urgente por fármacos que tengan mejores propiedades antivirales y farmacocinéticas con una mejor actividad contra el desarrollo de la resistencia hacia el VHC, una mejor biodisponibilidad oral, una mayor eficacia, un menor número de efectos secundarios no deseados y una semivida eficaz in vivo más larga (De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research 58: 1 -16).
En Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30;
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; documento WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842;
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; y J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5, se han descrito ciertos ribósidos de las nucleobases [1,2-f][1,2,4]triazina, imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina y [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazina. Sin embargo, estos compuestos no se han descrito como útiles para el tratamiento del VHC. Babu, Y. S., WO2008/089105 y WO2008/41079, describe ribósidos de nucleobases de pirrolo[1,2f][1,2,4]triazina con actividad antiviral, anti-VHC y anti-RdRp. El documento WO 2008/005542 también describe nucleósidos modificados antivirales, en particular, contra el VHC.
La presente invención proporciona compuestos que inhiben los virus de la familia Flaviviridae. La invención también comprende compuestos que inhiben polimerasas de ácidos nucleicos virales, particularmente, la ARN polimerasa dependiente del ARN del VHC (RdRp), en lugar de polimerasas de ácidos nucleicos celulares. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de infecciones por Flaviviridae en seres humanos y otros animales.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
10 en la que:
al menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8), y cada R1, R2, R3, R4 o R5 restante es, independientemente, H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8),
15 alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8), o cuando se toman conjuntamente dos R1, R2, R3, R4 o R5 cualquiera de átomos de carbono adyacentes son -O(CO)O- o cuando se toman junto con los átomos de carbono del anillo al que están unidos, forman un enlace doble; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8),
20 carbociclilalquilo (C4-C8), -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) o -SO2NR11R12; R7 es H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 o
25 cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) o N-NR2; W1 y W2, cuando se toman conjuntamente, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno deW1 o W2 bien junto con R3 o R4 es -Y3- y el otro W1 o W2 es la Fórmula la; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de Fórmula la:
en la que: cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(O), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) o S(O)2; cada Y3 es independientemente O, S o NR; M2 es 0, 1 ó 2; cada Rx es independientemente Ry o la fórmula:
en la que:
cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 ó 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; cada Ry es independientemente H, F, CI, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR o W3; o cuando se toman conjuntamente, dos Ry del mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo (C6-C20), arilo (C6-C20) sustituido, heterociclilo (C2-C20), heterociclilo (C2-C20) sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; W3 es W4 o W5; W4 es R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry o -SO2W5; y W5 es un carbociclo o un heterociclo en el que W5 está sustituido independientemente con 0 a 3 grupos Ry; cada X1 o X2 es independientemente C-R10 o N, en el que al menos uno de X1 o X2 es N; cada R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-alquilo (C1-C8), -S(O)n-alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8), OR11 o SR11; cada R9 o R10 es, independientemente, H, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 o
SR11
; cada R11 o R12 es, independientemente, H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-alquilo (C1-C8), -S(O)n-alquilo (C1-C8) o arilalquilo (C1-C8); o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, en el que un átomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S- o -NRa-; en la que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R2, R3, R4, R5, R11
o R12 está, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxilo, CN, N3, N(Ra)2 o ORa; y en la que uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) pueden estar opcionalmente reemplazados por -O-, -S- o -NRa-.
En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y todos los racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos y formas amorfas de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula I con actividad contra virus Flaviviridae infecciosos. Sin el deseo de quedar vinculados a la teoría, los compuestos de la invención pueden inhibir la ARN polimerasa dependiente del ARN viral y, por tanto, inhibir la replicación del virus. Son útiles para tratar pacientes humanos infectados con un virus humano tal como la hepatitis C.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico de combinación que comprende:
a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I; o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos uno agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores de alfa glucosidasa 1, inhibidores de la ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para el tratamiento del VHC.
En otra realización, la presente solicitud proporciona un procedimiento para inhibir la polimerasa del VHC que comprende poner en contacto una célula infectada con el VHC con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I; o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente solicitud proporciona un procedimiento para inhibir la polimerasa del VHC que comprende poner en contacto una célula infectada con el VHC con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I; o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un agente terapéutico adicional.
En otra realización, la presente solicitud proporciona un procedimiento para tratar y/o prevenir una enfermedad causada por una infección viral en la que la infección viral está causada por un virus seleccionado del grupo que consiste en el virus del dengue, el virus de la fiebre amarilla, el virus del Nilo Occidental (VNO), el virus de la encefalitis japonesa, el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, el virus Junjin, el virus de la encefalitis de Murray Valley, el virus de la encefalitis de San Luis, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, el virus de la diarrea viral bovina, el virus Zika y el virus de la hepatitis C; mediante la administración a un sujeto en necesidad de ello de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente solicitud proporciona un procedimiento de tratamiento del VHC en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I; o una sal, un solvato, y/o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente solicitud proporciona un procedimiento de tratamiento del VHC en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I; o una sal, un solvato, y/o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un agente terapéutico adicional.
Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o la prevención de los síntomas o los efectos de una infección por VHC en un animal infectado, que comprende administrar a, es decir, tratar dicho animal con una composición de combinación o formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I y un segundo compuesto que tiene propiedades contra el VHC.
En otro aspecto, la invención también proporciona un procedimiento para inhibir el VHC que comprende administrar a un mamífero infectado con el VHC una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I para inhibir la replicación del VHC en las células infectadas de dicho mamífero.
En otro aspecto, la invención también proporciona procedimientos y nuevos compuestos intermedios descritos en la presente memoria que son útiles para preparar los compuestos de Fórmula I de la invención.
En otros aspectos, se proporcionan procedimientos novedosos para la síntesis, el análisis, la separación, el aislamiento, la purificación, la caracterización y la prueba de los compuestos de la presente invención.
Descripción detallada de las realizaciones ejemplares
Ahora, se hará referencia detalladamente a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en la descripción, las estructuras y las fórmulas adjuntas. Aunque la invención se describirá en combinación con las realizaciones mencionadas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a esas realizaciones. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, las modificaciones y los equivalentes que se puedan incluir dentro del alcance de la presente invención.
En otro aspecto, los compuestos de Fórmula I se representan por la Fórmula II: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que:
al menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo
5 (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8), y cada R1, R2, R3, R4 o R5 restante es, independientemente, H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8), o dos R1, R2, R3, R4 o R5 cualquiera de átomos de carbono adyacentes, cuando se toman juntos, son -O(CO)O- o cuando se toman junto
10 con los átomos de carbono del anillo al que están unidos, forman un enlace doble; cada n es 0, 1 ó 2; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12;
15 R7 es H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 o
cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) o N-NR2; W1 y W2, cuando se toman juntos, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno de W1 o W2 bien junto con R3 o R4 es -Y3 – y el otro W1 20 o W2 es la Fórmula la; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de Fórmula la:
en la que:
cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) o S(O)2; cada Y3 es independientemente O, S o NR;
25 M2 es 0, 1 ó 2;
cada Rx es independientemente Ry o la fórmula:
en la que:
cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 ó 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; cada Ry es independientemente H, F, CI, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR o W3; o cuando se toman conjuntamente, dos Ry del mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilo (C6-C20), arilo (C6-C20) sustituido, heterociclilo (C2-C20), heterociclilo (C2-C20) sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; W3 es W4 o W5; W4 es R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry o -SO2W5; y W5 es un carbociclo o un heterociclo, en el que W5 está sustituido independientemente con 0 a 3 grupos Ry; cada X1 o X2 es independientemente C-R10 o N, en el que al menos uno de X1 o X2 es N; cada R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-alquilo (C1-C8), -S(O)n-alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8), OR11 o SR11; cada R9 o R10 es, independientemente, H, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 o
SR11
; cada R11 o R12 es, independientemente, H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-alquilo (C1-C8), -S(O)n-alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8); o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, en el que un átomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S- o -NRa-; en la que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R2, R3, R4, R5, R11
o R12 está, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxilo, CN, N3, N(Ra)2 o ORa; y en la que uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S- o -NRa-.
En una realización de la Fórmula II, R1 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8). En otra realización, R1 es alquilo (C1-C8). En otra realización, R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En una realización preferida, R1 es metilo. En otra realización preferida, R1 es H.
En una realización de la Fórmula II, R2 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) sustituido. En otro aspecto de la presente realización, R2 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa o halógeno. En otro aspecto de la presente realización, R2 es H, OH, NH2, N3, CN o halógeno. En otro aspecto de la presente realización, R2 es ORa o halógeno y R1 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8). En otro aspecto de la presente realización, R2 es ORa o F y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En un aspecto preferido de la presente realización, R2 es OH y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente realización, R2 es OH, R1 es H y al menos uno de R3 o R5 no es H. En otro aspecto preferido de la presente realización, R2 es F y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente realización, R2 es ORa y R1 es metilo. En un aspecto particularmente preferido de la presente realización, R2 es OH y R1 es metilo.
En una realización de la Fórmula II, R3 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8). En un aspecto de la presente realización, R3 es H o F. En un aspecto preferido de la presente realización, R3 es H. En otro aspecto preferido de la presente realización, R3 es H, R2 es ORa o halógeno y R1 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8). En otro aspecto de la presente realización, R3 es H, R2 es ORa o F y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En otro aspecto de la presente realización, R3 es H, R2 es ORa y R1 es metilo. En otro aspecto de la presente realización, R3 es H, R2 es OH y R1 es metilo. En otro aspecto de la
presente realización, R3 y R1 son H, R2 es OH y R5 no es H.
En una realización de la Fórmula II, R4 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8). En un aspecto preferido de la presente realización, R4 es ORa. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 es ORa, R2 es ORa o halógeno y R1 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8). En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 es ORa, R2 es ORa o halógeno, R1 es H y R5 no es H. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 es ORa, R2 es ORa o halógeno, R3 es H y R1 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8). En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 es ORa, R2 es ORa o F y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente realización R4 es ORa, R2 es ORa o F, R3 es H y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 y R2 son, independientemente ORa y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 y R2 son, independientemente ORa, R3 es H y R1 es metilo. En otro aspecto preferido de la presente realización, uno de R4 o R2 es ORa y el otro de R4 o R2 es OH. En otro aspecto preferido de la presente realización, uno de R4 o R2 es ORa, en el que Ra no es H y el otro de R4 o R2 es OH, R3 es H y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 y R2 son OH, R3 es H y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 y R2, tomados conjuntamente, son -O(CO)O-, R3 es H y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo.
En una realización de la Fórmula II, R5 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SR8, halógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8). En otro aspecto de la presente realización, R5 es H, N3, CN, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8). En otro aspecto de la presente realización, R5 es H, N3, CN, metilo, CH2OH, etenilo o etinilo, R4 es ORa y R3 es H. En otro aspecto de la presente realización, R5 es H o N3, R4 es ORa, R3 es H y R2 es F o ORa. En otro aspecto de la presente realización, R5 es H o N3, R4 es ORa, R3 es H, R2 es ORa y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En otro aspecto de la presente realización, R3 y R5 son H, R2 y R4 son, independientemente ORa y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En otro aspecto de la presente realización, R3 y R5 son H, R2 y R4 son OH y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En otro aspecto de la presente realización R1 y R3 son H, R2 y R4 son independientemente ORa y R5 es N3. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 y R2, tomados conjuntamente, son -O(CO)O-, R3 es H y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo.
En una realización de la Fórmula II, R2 y R4 son ambos ORa y al menos uno de R1, R3 o R5 no es H. En otro aspecto de la presente realización, R2 o R4 son ambos ORa y R1 es alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8). En otro aspecto de la presente realización, R2 y R4 son ambos ORa y R3 es alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8). En otro aspecto de la presente realización, R2 y R4 son ambos ORa y R5 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido
o arilalquilo (C1-C8).
En otra realización de la Fórmula II, ambos R1 y R2 son H; uno de R3 o R4 es ORa y el otro de R3 o R4 es alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8). En otro aspecto de la presente realización, uno de R3 o R4 es OH. En otro aspecto de la presente realización, R5 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8).
En una realización de la Fórmula II, R7 es H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)SR11 o
En un aspecto preferido de la presente realización, R7 es H. En otro aspecto preferido de la presente realización, R7 es -C(=O)R11. En otro aspecto preferido de la presente realización, R7 es -C(=O)R11, en el que R11 es alquilo (C1-C8). En otro aspecto preferido de la presente realización, R7 es
En una realización de la Fórmula II, X1 es N o CR10. En otro aspecto de la presente realización, X1 es N. En otro aspecto de la presente realización, X1 es CR10. En otro aspecto de la presente realización, X1 es CR10 y R10 es H,
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halógeno o CN. En otro aspecto de la presente realización, X1 es CR10 y R10 es H o F. En otro aspecto de la presente realización, X1 es CH. En otro aspecto de la presente realización, cada X1 y X2 es N. En otro aspecto de la presente realización, X1 es N y X2 es CR10. En otro aspecto de la presente realización, X1 es N y X2 es CR10, en el que R10 es H, halógeno o CN. En otro aspecto de la presente realización, X1 es N y X2 es CR10, en el que R10 es H o
F. En otro aspecto de la presente realización, X1 es N y X2 es CH. En otro aspecto de la presente realización, X1 es N; X2 es CH; R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo; R3 es H; y cada R2 y R4 es ORa. En otro aspecto de la presente realización, X1 es N; X2 es CH; R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo; cada R3 y R5 es H; y cada R2 y R4 es ORa.
En otra realización de la Fórmula II, X2 es N o CR10. En otro aspecto de la presente realización, X2 es N y X1 es CR10. En otro aspecto de la presente realización, X2 es N y X1 es CR10, en el que R10 es H, halógeno o CN. En otro aspecto de la presente realización, X2 es N y X1 es CR10, en el que R10 es H o F. En otro aspecto de la presente realización, X2 es N y X1 es CH.
En otra realización de la Fórmula II, cada R8 es independientemente halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-alquilo (C1-C8), -S(O)n-alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8), OR11 o SR11. En otro aspecto de la presente realización, cada R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12,
NR11NR11R12 OR11SR11 R8
N(R11)OR11, , o . En otro aspecto de la presente realización, cada es, independientemente, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 o SR11 y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En otro aspecto de la presente realización, cada R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 o SR11 y R9 es H, halógeno o NR11R12. En otro aspecto de la presente realización, cada R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 o SR11 y R9 es H, halógeno o NR11R12 y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente realización, R8 es NH2 y R9 es H o halógeno. En otro aspecto preferido de la presente realización, R8 es NH2 y R9 es H o halógeno y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente realización, R8 y R9 son cada NH2. En otro aspecto preferido de la presente realización, R8 y R9 son cada NH2 y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo. En otro aspecto preferido de la presente realización, R8 es OH y R9 es NH2. En otro aspecto preferido de la presente realización, R8 es OH y R9 es NH2 y R1 es metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo.
En otra realización de la Fórmula II, cada R10 es, independientemente, H, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12
, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH-NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 o SR11. En otro aspecto de la presente realización, cada R10 es H, halógeno, CN o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una realización de la Fórmula II, R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-alquilo (C1-C8), -S(O)n-alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8). En otra realización, R11 y R12, tomados junto con un nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que un átomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S- o - NRa-. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no de limitación, el resto -NR11R12 se puede representar por los heterociclos:
y similares.
En otra realización de Fórmula II, R1, R2, R3, R4, R5, R11 o R12 es, independientemente, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), en la que dicho alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) están, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más halo, hidroxilo, CN, N3, N(Ra)2 u ORa. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no de limitación, R1, R2, R3, R4, R5, R11 o R12 podrían representar restos tales como -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 y similares.
En otra realización de la Fórmula II, R1, R2, R3, R4, R5, R11 o R12 es alquilo (C1-C8), en el que uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) pueden estar opcionalmente reemplazados por -O-, -S- o -NRa-. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no de limitación, R1, R2, R3, R4, R5, R11 o R12 podrían representar restos tales como -CH2OCH3; -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2 y similares.
En otro aspecto, los compuestos de Fórmula I se representan por la Fórmula III:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que todas las variables se definen como en la Fórmula I.
En una realización de la Fórmula III, R2 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) sustituido. En otro aspecto de la presente realización, R2 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa o halógeno. En otro aspecto de la presente realización, R2 es H, OH, NH2, N3, CN o halógeno. En otro aspecto de la presente realización, R2 es ORa o halógeno. En un aspecto preferido de la presente realización, R2 es OH. En otro aspecto preferido de la presente realización, R2 es OH y al menos uno de R3 o R5 no es H. En otro aspecto preferido de la presente realización, R2 es
F. En otro aspecto preferido de la presente realización, R2 es ORa. En otro aspecto preferido de la presente realización, R2 es OH.
En una realización de la Fórmula III, R3 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8). En un aspecto de la presente realización, R3 es H o F. En un aspecto preferido de la presente realización, R3 es H. En otro aspecto preferido de la presente realización, R3 es H y R2 es ORa o halógeno. En otro aspecto de la presente realización, R3 es H y R2 es ORa o F. En otro aspecto de la presente realización, R3 es H y R2 es ORa. En otro aspecto de la presente realización, R3 es H y R2 es OH. En otro aspecto de la presente realización, R3 es H, R2es OH y R5 no esH.
En una realización de la Fórmula III, R4 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8). En un aspecto preferido de la presente realización, R4 es ORa. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 es ORa y R2 es ORa o halógeno. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 es ORa, R2 es ORa o halógeno y R5 no es H. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 es ORa, R2 es ORa
o halógeno y R3 es H. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 es ORa y R2 es ORa o F. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 es ORa, R2 es ORa o F y R3 es H. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 y R2 son, independientemente, ORa. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 y R2 son, independientemente, ORa y R3 es H. En otro aspecto preferido de la presente realización, uno de R4 o R2 es ORa y el otro de R4 o R2 es OH. En otro aspecto preferido de la presente realización, uno de R4 o R2 es ORa, en el que Ra no es H y el otro de R4 o R2 es OH y R3 es H. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 y R2 son OH y R3 es H. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 y R2, tomados conjuntamente, son -O(CO)O- y R3 es H.
En una realización de la Fórmula III, R5 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, SRa, halógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8). En otro aspecto de la presente realización, R5 es H, N3, CN, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8). En otro aspecto de la presente realización, R5 es H, N3, CN, metilo, CH2OH, etenilo o etinilo, R4 es ORa y R3 es H. En otro aspecto de la presente realización, R5 es H o N3, R4 es ORa, R3 es H y R2 es F o ORa. En otro aspecto de la presente realización, R5 es H o N3, R4 es ORa, R3 es H y R2 es ORa. En otro aspecto de la presente realización, R3 y R5 son H y R2 y R4 son, independientemente, ORa. En otro aspecto de la presente realización, R3 y R5 son H y R2 y R4 son OH. En otro aspecto de la presente realización R3 es H, R2 y R4 son, independientemente, ORa y R5 es N3. En otro aspecto preferido de la presente realización, R4 y R2, tomados conjuntamente, son -O(CO)O- y R3 es H.
En una realización de la Fórmula III, R2 y R4 son ambos ORa y al menos uno de R3 o R5 no es H. En otro aspecto de la presente realización, R2 y R4 son ambos ORa. En otro aspecto de la presente realización, R2 y R4 son ambos ORa y R3 es alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) sustituido. En otro aspecto de la presente realización, R2 y R4 son ambos ORa y R5 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8).
En otra realización de la Fórmula III, R2 es H; uno de R3 o R4 es ORa y el otro de R3 o R4 es alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o
arilalquilo (C1-C8). En otro aspecto de la presente realización, uno de R3 o R4 es OH. En otro aspecto de la presente realización, R5 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8).
En una realización de la Fórmula III, R7 es H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)SR11 o
En un aspecto preferido de la presente realización, R7 es H. En otro aspecto preferido de la presente realización, R7 es -C(=O)R11. En otro aspecto preferido de la presente realización, R7 es -C(=O)R11, en el es
En una realización de la Fórmula III, X1 es N o CR10. En otro aspecto de la presente realización, X1 es N. En otro aspecto de la presente realización, X1 es CR10. En otro aspecto de la presente realización, X1 es CR10 y R10 es H, halógeno o CN. En otro aspecto de la presente realización, X1 es CR10 y R10 es H o F. En otro aspecto de la presente realización, X1 es CH. En otro aspecto de la presente realización, cada X1 y X2 es N. En otro aspecto de la presente realización, X1 es N y X2 es CR10. En otro aspecto de la presente realización, X1 es N y X2 es CR10, en el que R10 es H, halógeno o CN. En otro aspecto de la presente realización, X1 es N y X2 es CR10, en el que R10 es H o
F. En otro aspecto de la presente realización, X1 es N y X2 es CH. En otro aspecto de la presente realización, X1 es N; X2 es CH; R3 es H; y cada R2 y R4 es ORa. En otro aspecto de la presente realización, X1 es N; X2 es CH; cada R3 y R5 es H; y cada R2 y R4 es ORa.
En otra realización de la Fórmula III, X2 es N o CR10. En otro aspecto de la presente realización, X2 es N y X1 es CR10. En otro aspecto de la presente realización, X2 es N y X1 es CR10, en el que R10 es H, halógeno o CN. En otro aspecto de la presente realización, X2 es N y X1 es CR10, en el que R10 es H o F. En otro aspecto de la presente realización, X2 es N y X1 es CH.
En otra realización de la Fórmula III, cada R8 es independientemente halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-alquilo (C1-C8), - S(O)n-alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8), OR11 o SR11. En otro aspecto de la presente realización, cada R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12,
NR11NR11R12 OR11SR11 R8
N(R11)OR11, , o . En otro aspecto de la presente realización, cada es, independientemente, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 o SR11 y R9 es H, halógeno o NR11R12. En otro aspecto preferido de la presente realización, R8 es NH2 y R9 es H o halógeno. En otro aspecto preferido de la presente realización, R8 y R9 son cada uno NH2. En otro aspecto preferido de la presente realización, R8 es OH y R9 es NH2.
En otra realización de la Fórmula III, cada R10 es, independientemente, H, halógeno, NR11R12, N(R11)OR12, NR11NR12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 o SR11. En otro aspecto de la presente realización, cada R10 es H, halógeno, CN o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una realización de la Fórmula III, R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-alquilo (C1-C8), -S(O)n-alquilo (C1-C8) o arilalquilo (C1-C8). En otra realización, R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, en el que un átomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S- o -NRa-. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no de limitación, el resto -NR11R12 puede estar representado por los heterociclos:
En otra realización de la Fórmula III, R1, R2, R3, R4, R5, R11 o R12 es, independientemente, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8), en la que dicho alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) están, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más halo, hidroxilo, CN, N3,
5 N(Ra)2 o ORa. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no de limitación, R1, R2, R3, R4, R5, R11 o R12 podría representar restos tales como -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 y similares.
En otra realización de la Fórmula III, R1, R2, R3, R4, R5, R11 o R12 es alquilo (C1-C8), en la que uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S
10 o -NRa-. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no de limitación, R1, R2, R3, R4, R5, R11 o R12 podrían representar restos tales como -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2 y similares.
En otra realización más, los compuestos de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III se nombran a continuación en formato tabular (Tabla 6) como los compuestos de Fórmula general IV:
15 en la que X1 y X2 representan los sustituyentes unidos al anillo de tetrahidrofuranilo según lo definido en las Tablas 1-2 que figuran a continuación; B es una purina definida en la Tabla 4 que figura más adelante; y X3 representa un elemento del anillo de la base de purina B según lo descrito en la Tabla 3 que figura después.
El punto de unión de la ribosa de la estructura nuclear se indica en cada una de las estructuras X1, X2 y B. El punto de unión de la purina de la estructura nuclear se indica en cada una de las estructuras X3. Cada estructura de las
20 Tablas 1-4 está representada por un “código” alfanumérico. Cada estructura de un compuesto de Fórmula IV se puede, por tanto, designar de forma tabular mediante la combinación del “código” que representa cada resto estructural, con el uso de la siguiente sintaxis: X1.X2.X3.B. Así pues, por ejemplo, X1a.X2c.X3a.B1 representa la siguiente estructura:
25 Tabla 1: Estructuras de X1 Tabla 3: Estructuras de X3
Código
Estructura
X1a
CN
X1b
H
X1c
N3
X1d
CH2OH
Código
Estructura
X2a
H
X2b
CH3
X2c
Código
Estructura
X3a
-N=
X3b
-CH=
X3c
-CF=
Tabla 4: Estructuras de B
Código
Estructura
B1
B2
B3
B4
Tabla 6: Lista de compuestos de Fórmula IV
X1a.X2b.X3a.B1,
X1a.X2b.X3a.B2, X1a.X2b.X3a.B3, X1a.X2b.X3a.B4, X1a.X2b.X3b.B1, X1a.X2b.X3b.B2,
X1a.X2b.X3b.B3,
X1a.X2b.X3b.B4, X1a.X2b.X3c.B1, X1a.X2b.X3c.B2, X1a.X2b.X3c.B3, X1a.X2b.X3c.B4,
X1a.X2c.X3a.B1,
X1a.X2c.X3a.B2, X1a.X2c.X3a.B3, X1a.X2c.X3a.B4, X1a.X2c.X3b.B1, X1a.X2c.X3b.B2,
5
X1a.X2c.X3b.B3, X1a.X2c.X3b.B4, X1a.X2c.X3c.B1, X1a.X2c.X3c.B2, X1a.X2c.X3c.B3, X1a.X2c.X3c.B4,
X1b.X2b.X3a.B1,
X1b.X2b.X3a.B2, X1b.X2b.X3a.B3, X1b.X2b.X3a.B4, X1b.X2b.X3b.B1, X1b.X2b.X3b.B2,
X1b.X2b.X3b.B3,
X1b.X2b.X3b.B4, X1b.X2b.X3c.B1, X1b.X2b.X3c.B2, X1b.X2b.X3c.B3, X1b.X2b.X3c.B4,
X1b.X2c.X3a.B1,
X1b.X2c.X3a.B2, X1b.X2c.X3a.B3, X1b.X2c.X3a.B4, X1b.X2c.X3b.B1, X1b.X2c.X3b.B2,
X1b.X2c.X3b.B3,
X1b.X2c.X3b.B4, X1b.X2c.X3c.B1, X1b.X2c.X3c.B2, X1b.X2c.X3c.B3, X1b.X2c.X3c.B4,
10
X1c.X2a.X3a.B1, X1c.X2a.X3a.B2, X1c.X2a.X3a.B3, X1c.X2a.X3a.B4, X1c.X2a.X3b.B1, X1c.X2a.X3b.B2,
X1c.X2a.X3b.B3,
X1c.X2a.X3b.B4, X1c.X2a.X3c.B1, X1c.X2a.X3c.B2, X1c.X2a.X3c.B3, X1c.X2a.X3c.B4,
X1c.X2b.X3a.B1,
X1c.X2b.X3a.B2, X1c.X2b.X3a.B3, X1c.X2b.X3a.B4, X1c.X2b.X3b.B1, X1c.X2b.X3b.B2,
X1c.X2b.X3b.B3,
X1c.X2b.X3b.B4, X1c.X2b.X3c.B1, X1c.X2b.X3c.B2, X1c.X2b.X3c.B3, X1c.X2b.X3c.B4,
X1c.X2c.X3a.B1,
X1c.X2c.X3a.B2, X1c.X2c.X3a.B3, X1c.X2c.X3a.B4, X1c.X2c.X3b.B1, X1c.X2c.X3b.B2,
15
X1c.X2c.X3b.B3, X1c.X2c.X3b.B4, X1c.X2c.X3c.B1, X1c.X2c.X3c.B2, X1c.X2c.X3c.B3, X1c.X2c.X3c.B4,
X1d.X2a.X3a.B1,
X1d.X2a.X3a.B2, X1d.X2a.X3a.B3, X1d.X2a.X3a.B4, X1d.X2a.X3b.B1, X1d.X2a.X3b.B2,
X1d.X2a.X3b.B3,
X1d.X2a.X3b.B4, X1d.X2a.X3c.B1, X1d.X2a.X3c.B2, X1d.X2a.X3c.B3, X1d.X2a.X3c.B4.
En otra realización, la Fórmula I-III es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Definiciones
5 A menos que se indique lo contrario, se pretende que los siguientes términos y expresiones usados en la presente memoria tengan los siguientes significados:
Cuando, en la presente memoria, se usan nombres comerciales, los solicitantes pretenden incluir de manera independiente el producto del nombre comercial y el/los ingrediente/s farmacéutico/s activo/s del producto del nombre comercial.
10 Como se usan en la presente memoria, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de Fórmula I" significan un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De igual manera, con respecto a los compuestos intermedios aislables, la expresión "un compuesto de Fórmula (número)" significa un compuesto de esa fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables.
"Alquilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Por
15 ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C20)), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C8)) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C6)). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1
20 pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo
25 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y octilo (-(CH2)7CH3).
"Alcoxilo" significa un grupo que tiene la fórmula -O-alquilo, en el que un grupo alquilo, según lo definido anteriormente, está unido a la molécula precursora a través de un átomo de oxígeno. La porción alquilo de un grupo alcoxilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alcoxilo (C1-C20)), de 1 a 12 átomos de carbono (es
30 decir, alcoxilo (C1-C12)) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alcoxilo (C1-C6)). Los ejemplos de grupos alcoxilo adecuados incluyen, pero sin limitación, metoxilo (-O-CH3 o -OMe), etoxilo (-OCH2CH3 o -OEt), t-butoxilo (-OC(CH3)3 o -OtBu)y similares.
"Haloalquilo" es un grupo alquilo, según lo definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo están reemplazados por un átomo de halógeno. La porción alquilo de un grupo haloalquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, haloalquilo (C1-C20)), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, haloalquilo (C1-C12)) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, haloalquilo (C1-C6)). Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 y similares.
"Alquenilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace doble sp2 de carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo (C2-C20)), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo (C2-C8)) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo (C2-C6)). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero sin limitación, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7) y 5hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
"Alquinilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace triple sp de carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo (C2-C20)), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo (C2-C8)) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo (C2-C6)). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero sin limitación, (-C:CH), propargilo (-CH2C:CH) y similares.
"Alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes obtenidos mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un mismo átomo de carbono o de dos átomos de carbono diferentes de un alcano precursor. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales de alquileno típicos incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH2-), 1,1-etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,1-propilo (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propilo (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) y similares.
"Alquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada, o cíclico, que tiene dos centros de radicales monovalentes obtenidos mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos átomos de carbono diferentes de un alqueno precursor. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquenileno típicos incluyen, pero sin limitación, 1,2-etileno (-CH=CH-).
"Alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada, o cíclico, que tiene dos centros de radicales monovalentes obtenidos mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o dos átomos de carbono diferentes de un alquino precursor. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales de alquinileno típicos incluyen, pero sin limitación, acetileno (-C:C-), propargilo (-CH2C:C-) y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C:C-).
"Amino" se refiere en general a un radical de nitrógeno que se puede considerar un derivado de amoniaco que tiene la fórmula -N(X)2, en la que cada "X" es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, etc. La hibridación del nitrógeno es aproximadamente sp3. Los tipos no restrictivos de amino incluyen -NH2, -N(alquilo)2, -NH(alquilo), -N(carbociclilo)2, -NH(carbociclilo), -N(heterociclilo)2, -NH(heterociclilo), -N(arilo)2, -NH(arilo), - N(alquil)(arilo), -N(alquil)(heterociclilo), -N(carbociclil)(heterociclilo), - N(aril)(heteroarilo), -N(alquil)(heteroarilo), etc. El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con al menos un grupo alquilo. Los ejemplos no restrictivos de grupos amino incluyen -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(bencilo), -N(bencilo)2, etc. Alquilamino sustituido se refiere generalmente a grupos alquilamino, según lo definido anteriormente, en los que al menos un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, está unido al átomo de nitrógeno amino. Los ejemplos no restrictivos de alquilamino sustituido incluyen -NH(alquilen-C(O)-OH), -NH(alquilen-C(O)-O-alquilo), -N(alquilenC(O)-OH)2, -N(alquilen-C(O)-O-alquilo)2, etc.
"Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático obtenido mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillos aromáticos precursor. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos arilo típicos incluyen, pero sin limitación, radicales derivados de benceno (por ejemplo, fenilo), benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo y similares.
"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente, un átomo de carbono terminal o sp3, está reemplazado por un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo puede comprender de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14 átomos de carbono.
"Arilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente, un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp2, está reemplazado por un radical arilo. La porción arilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los
grupos arilo descritos en la presente memoria, y la porción alquenilo de los arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquenilo descritos en la presente memoria. El grupo arilalquenilo puede comprender de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquenilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14 átomos de carbono.
"Arilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente, un átomo de carbono terminal o sp3 , pero también un átomo de carbono sp2, está reemplazado por un radical arilo. La porción arilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo descritos en la presente memoria, y la porción alquinilo de los arilalquenilo pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquinilo descritos en la presente memoria. El grupo arilalquinilo puede comprender de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquinilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14 átomos de carbono.
El término "sustituido", en referencia a grupos alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, alcoxilo, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo, etc., por ejemplo, "alquilo sustituido", "alquileno sustituido", "arilo sustituido", "arilalquilo sustituido", "heterociclilo sustituido" y "carbociclilo sustituido" significa alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo, respectivamente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan independientemente por un sustituyente distintos del hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen, pero sin limitación -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb2, -N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2 =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb2, -S(=O)Rb, -OP(O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O -), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O -, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb2, -C(S)NRb2, -C(=NRb)NRb2, en los que cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br o I; y cada Rb es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo, o un grupo protector o resto de profármaco. Los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno también se pueden sustituir de igual manera. A menos que se indique lo contrario, cuando se usa el término "sustituido" en combinación con grupos tales como arilalquilo, que tienen dos o más restos capaces de ser sustituidos, los sustituyentes pueden estar unidos al resto arilo, al resto alquilo o a ambos.
El término "profármaco", como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera la sustancia farmacológica, es decir, el ingrediente activo, como resultado de una o varias reacciones químicas espontáneas, una o varias reacciones químicas catalizadas por enzimas, fotólisis y/o una o varias reacciones químicas metabólicas. Un profármaco es, por tanto, un análogo modificado covalentemente o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo.
El experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otros restos de los compuestos de Fórmula I-III se deberían seleccionar con el fin de proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que se pueda formular en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos de Fórmula I-III que tienen dicha estabilidad se contemplan en el alcance de la presente invención.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que se han reemplazado uno o más átomos de carbono por un heteroátomo tal como O, N o S. Por ejemplo, si se reemplaza el átomo de carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula precursora por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxilo (por ejemplo, -OCH3, etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.) o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si se reemplaza un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no está unido a la molécula precursora por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un alquiléter (por ejemplo, -CH2CH2-O-CH3, etc.), una alquilamina (por ejemplo, CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.) o un tioalquiléter (por ejemplo, -CH2-S-CH3). Si se reemplaza un átomo de carbono terminal del grupo alquilo por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos resultantes de heteroalquilo son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2NH2)
o un grupo alquiltiol (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroalquilo (C1-C6) significa un grupo heteroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
"Heterociclo" o "heterociclilo", como se usan en la presente memoria, incluyen a modo de ejemplo, pero no de limitación, aquellos heterociclos descritos en Paquette, Leo A., “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente, los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds. A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 a la actualidad), en concreto, los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una realización específica de la invención "heterociclo" incluye un "carbociclo" según lo definido en la presente memoria, en el que se han reemplazado uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 ó 4) átomos de carbono por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S). Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" incluyen anillos saturados, anillos parcialmente insaturados y anillos aromáticos (es decir, anillos heteroaromáticos). Los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos heterocíclicos sustituidos con cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria, incluyendo grupos carbonilo. Un ejemplo no restrictivo de un heterociclilo sustituido con carbonilo es:
Los ejemplos de heterociclos incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1Hindazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aHcarbazolilo, carbazolilo, �-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoílo y bis-tetrahidrofuranilo:
A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos unidos a carbonos están unidos en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6 de una piridina, posición 3, 4, 5 ó 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 ó 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 ó 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 ó 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 ó 3 de una aziridina, posición 2, 3 ó 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 de una isoquinolina. Incluso más normalmente, los heterociclos unidos a carbonos incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.
A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos unidos a nitrógeno se unen en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirroIina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolona, 2-pirazoIina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol o una isoindolina, posición 4 de una morfolina y posición 9 de un carbazol o una �-carbolina. Aún más normalmente, los heterociclos unidos a nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo y 1piperidinilo.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente, un átomo de carbono terminal o sp3, está reemplazado por un radical heterociclilo (es decir, un resto heterociclilalquileno). Los grupos heterociclilalquilo típicos incluyen, pero sin limitación, heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-1-ilo y similares, en los que la parte "heterociclilo" incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos anteriormente, incluyendo los descritos en “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”. Los expertos en la técnica también comprenderán que el grupo heterociclilo puede estar unido a la porción alquilo del heterociclilalquilo mediante un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo del grupo arilalquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclilo es de 5 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclilalquilos incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, heterociclos que contienen azufre, oxígeno y/o nitrógeno de 5 miembros tales como tiazoliletilo, 2tiazoliletan-1-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, heterociclos que contienen azufre, oxígeno, y/o nitrógeno de 6 miembros tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo etilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc.
"Heterociclilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente, un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp2, está reemplazado por un radical heterociclilo (es decir, un resto heterociclilalquenileno). La parte "heterociclilo" del grupo heterociclilalquenilo incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos en la presente memoria, incluyendo los descritos en “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” y la parte alquenilo del grupo heterociclilalquenilo incluye cualquiera de los grupos alquenilo descritos en la presente memoria. Los expertos en la técnica también comprenderán que el grupo heterociclilo puede estar unido a la porción alquenilo del heterociclilalquenilo mediante
un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquenilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquenilo del grupo heterociclilalquenilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclilo es de 5 a 14 átomos de carbono.
"Heterociclilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente, un átomo de carbono terminal o sp3, pero también un átomo de carbono sp, está reemplazado por un radical heterociclilo (es decir, un resto heterociclilalquinileno). La parte "heterociclilo" del grupo heterociclilalquinilo incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos en la presente memoria, incluyendo los descritos en “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” y la parte alquinilo del grupo heterociclilalquenilo incluye cualquiera de los grupos alquinilo descritos en la presente memoria. Los expertos en la técnica también comprenderán que el grupo heterociclilo puede estar unido a la porción alquinilo del heterociclilalquinilo mediante un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquinilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquinilo del grupo heterociclilalquinilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclilo es de 5 a 14 átomos de carbono.
"Heteroarilo" se refiere a un heterociclilo aromático que tiene al menos un heteroátomo en el anillo. Los ejemplos no restrictivos de heteroátomos adecuados que se pueden incluir en el anillo aromático incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos no restrictivos de anillos de heteroarilo incluyen todos aquéllos mostrados en la definición de "heterociclilo", incluyendo piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc.
"Carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo saturado (es decir, cicloalquilo), parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloaquenilo, cicloalcadienilo, etc.) o aromático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como una biciclo y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos por anillo, todavía más normalmente, 5 ó 6 átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos en forma de un sistema bicíclico [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 ó 10 átomos en el anillo dispuestos como un sistema bicíclico [5,6] o [6,6] o anillos condensados con espiro. Los ejemplos no restrictivos de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo y fenilo. Los ejemplos no restrictivos de carbociclos bicíclicos incluyen naftilo.
"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono está reemplazado por un radical carbocíclico como se describe en la presente memoria. Los ejemplos típicos, pero no restrictivos, de grupos carbociclilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
"Arilheteroalquilo" se refiere a un heteroalquilo como se define en la presente memoria, en el que se ha reemplazado un átomo de hidrógeno (que puede estar unido bien a un átomo de carbono o a un heteroátomo) por un grupo arilo como se define en la presente memoria. Los grupos arilo pueden estar unidos a un átomo de carbono del grupo heteroalquilo o a un heteroátomo del grupo heteroalquilo, con la condición de que el grupo arilheteroalquilo resultante proporcione un resto químicamente estable. Por ejemplo, un grupo arilheteroalquilo pueden tener las fórmulas generales -alquilen-O-arilo, -alquilen-O-alquilen-arilo, -alquilen-NH-arilo, -alquilen-NH-alquilen-arilo, -alquilen-S-arilo, -alquilen-S-alquilen-arilo, etc. Además, cualquiera de los restos de alquileno de las fórmulas generales anteriores se puede sustituir además con cualquiera de los sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente memoria.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, en el que se ha reemplazado un átomo de hidrógeno por un grupo heteroarilo como se define en la presente memoria. Los ejemplos no restrictivos de heteroarilalquilo incluyen -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, -CH2piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3)-pirrolilo, -CH(CH3)-oxazolilo, -CH(CH3)-indolilo, -CH(CH3)-isoindolilo, -CH(CH3)-purinilo, -CH(CH3)-furanilo, -CH(CH3)-tienilo, -CH(CH3)-benzofuranilo, -CH(CH3)benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH(CH3)-tiazolilo, -CH(CH3)-isoxazolilo, -CH(CH3)pirazolilo, -CH(CH3)-isotiazolilo, -CH(CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, -CH(CH3)-piridazilo, -CH(CH3)-pirimidilo, -CH(CH3)-pirazilo, etc.
La expresión "opcionalmente sustituido" en referencia a un determinado resto del compuesto de Fórmula I-III (por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto en el que todos los sustituyentes son hidrógeno o en el que uno o más de los hidrógenos del resto pueden estar reemplazados por sustituyentes tales como los enumerados en la definición de "sustituido".
La expresión "opcionalmente sustituido" en referencia a un determinado resto del compuesto de fórmula I-III (por ejemplo, los átomos de carbono de dicho alquilo (C1-C8) pueden estar opcionalmente reemplazados por -O-, -S- o La expresión "átomo/s de carbono no terminal/es" en referencia a un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno se refiere a los átomos de carbono del resto que se intercalan entre el primer átomo de
5 carbono del resto y el último átomo de carbono del resto. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no de limitación, en el resto alquilo -CH2(C*)H2(C*)H2CH3 o en el resto alquileno -CH2(C*)H2(C*)H2CH2-, los átomos de carbono se considerarían átomos de carbono no terminales.
Ciertas alternativas de Y e Y1 son óxidos de nitrógeno tales como +N(O)(R) o +N(O)(OR). Estos óxidos de nitrógeno, como se muestran en la presente memoria unidos a un átomo de carbono, también se pueden representar mediante
10 grupos separados de carga tales como
respectivamente, y se pretende que sean equivalente a las representaciones anteriormente mencionadas a efectos de describir la presente invención.
"Ligador" o "enlace" se refiere a un resto químico que comprende un enlace covalente o una cadena de átomos. Los
15 ligadores incluyen unidades de repetición de alquiloxilo (por ejemplo, polietilenoxilo, PEG, polimetilenoxilo) y alquilamino (por ejemplo, polietilenamino, Jeffamine™), y éster de diácido y amidas, incluyendo succinato, succinamida, diglicolato, malonato y caproamida.
Las expresiones tales como "ligado a oxígeno", "ligado a nitrógeno", "ligado a carbono", "ligado a azufre" o "ligado a fósforo" significan que si se puede formar un enlace entre dos restos mediante el uso de más de un tipo de átomo en
20 un resto, entonces, el enlace formado entre los restos se produce a través del átomo especificado. Por ejemplo, un aminoácido ligado a un nitrógeno a través de un átomo de nitrógeno del aminoácido en lugar de a través de un átomo de oxígeno o de un átomo de carbono del aminoácido.
A menos que se especifique lo contrario, los átomos de carbono de la presente invención pretenden tener una valencia de cuatro. En algunas representaciones de estructuras químicas en las que los átomos de carbono no
25 tienen un número suficiente de variables unidas para producir una valencia de cuatro, se ha de suponer que los sustituyentes de carbono restantes necesarios para proporcionar una valencia de cuatro son hidrógeno. Por ejemplo,
tiene el mismo significado que 5
"Grupo protector" se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto en su conjunto. La subestructura química de un grupo protector varía ampliamente. Una función de un grupo protector es la de servir como compuesto intermedio en la síntesis de la sustancia farmacológica precursora. Los grupos químicos protectores y las estrategias de protección/desprotección son ampliamente conocidos en la técnica. Véase: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W, Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991). Los grupos protectores habitualmente se utilizan para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para potenciar la eficacia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, formar y romper enlaces químicos de una forma ordenada y planificada. La protección de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido tales como la polaridad, la lipofilicidad (hidrofobicidad) y otras propiedades que se pueden medir con herramientas analíticas comunes. Los propios compuestos intermedios protegidos químicamente pueden ser biológicamente activos o inactivos.
Los compuestos protegidos también pueden presentar propiedades alteradas, y en algunos casos, optimizadas in vitro e in vivo, tales como el paso a través de las membranas celulares y la resistencia al secuestro o a la degradación enzimática. En este papel, los compuestos protegidos con efectos terapéuticos deseados se pueden denominar profármacos. Otra función de un grupo protector es convertir el fármaco precursor en un profármaco, mediante lo cual el fármaco parental se libera tras la conversión del profármaco in vivo. Debido a que los profármacos activos se pueden absorber más eficazmente que el fármaco precursor, los profármacos pueden poseer mayor potencia in vivo que el fármaco precursor. Los grupos protectores se eliminan bien in vitro, en el caso de los compuestos químicos intermedios, o in vivo, en el caso de los profármacos. Con los compuestos químicos intermedios, no es particularmente importante que los productos resultantes de la desprotección, por ejemplo, alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable que los productos sean farmacológicamente inocuos.
"Resto de profármaco" significa un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, sistémicamente, dentro de una célula mediante hidrólisis, escisión enzimática o mediante algún otro procedimiento (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" en Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Las enzimas que son capaces de un mecanismo de activación enzimática con los compuestos profarmacológicos de fosfonato de la invención incluyen, pero sin limitación, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas y fosfasas. Los restos de profármaco pueden servir para mejorar la solubilidad, la absorción y la lipofilicidad para optimizar el suministro, la biodisponibilidad y la eficacia del fármaco.
Un resto de profármaco puede incluir un metabolito activo o el propio fármaco.
Los ejemplos de restos de profármaco incluyen aciloximetilésteres -CH2OC(=O)R30 y aciloximetilcarbonatos -CH2OC(O)C)R30 hidrolíticamente sensibles o lábiles, en los que R30 es alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) sustituido, arilo (C6-C20) o arilo (C6-C20) sustituido. El aciloxialquiléster se usó como una estrategia de profármacos para ácidos carboxílicos, y luego se aplicó a fosfatos y fosfonatos por parte de Farquhar et al., (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; también las patentes estadounidenses n.º 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. En ciertos compuestos de la invención, un resto de profármaco forma parte de un grupo fosfato. El aciloxialquiléster se puede usar para suministrar ácidos fosfóricos a través de las membranas celulares y para mejorar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana del aciloxialquiléster, el alcoxicarboniloxialquiléster (carbonato), también puede mejorar la biodisponibilidad oral como resto de profármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un aciloximetiléster ejemplar es pivaloiloximetoxilo, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Un resto de profármaco de aciloximetilcarbonato ejemplar es pivaloiloximetilcarbonato (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3.
El grupo fosfato puede ser un resto de profármaco de fosfato. El resto de profármaco puede ser sensible a la hidrólisis tales como, pero sin limitación, aquellos que comprenden un pivaloiloximetilcarbonato (POC) o un grupo POM. Alternativamente, el resto de profármaco puede ser sensible a la escisión potenciada por enzimas tal como un éster de lactato o un grupo éster de fosfonamidato.
Se ha publicado que los arilésteres de los grupos de fósforo, especialmente, los fenilésteres, mejoran la biodisponibilidad oral (DeLambert et al., (1994) J. Med. Chem. 37: 498). También se han descrito los fenilésteres que contienen un éster carboxílico orto con respecto al fosfato (Khamnei y Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:41094115). Se ha publicado que los bencilésteres generan el ácido fosfónico precursor. En algunos casos, los sustituyentes en la posición orto o para pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con un fenol acilado o un fenol alquilado pueden generar el compuesto fenólico a través de la acción de enzimas, por ejemplo, esterasas, oxidasas, etc., que a su vez sufren la escisión en el enlace C-O bencílico para generar el ácido fosfórico y el compuesto intermedio de metanuro de quinona. Los ejemplos de esta clase de profármacos han sido descritos por Mitchell et al., (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345; Brook et al., WO 91/19721. Se han descrito otros profármacos bencílicos más que contienen un grupo que contiene éster carboxílico unido al metileno bencílico (Glazier et al., WO 91/19721). Se ha publicado que los profármacos que contienen tio son útiles para el suministro intracelular de fármacos de fosfonato. Estos proésteres contienen un grupo etiltio en el que el grupo tiol bien está esterificado con un grupo acilo o combinado con otro grupo tiol para formar un disulfuro. La desesterificación o la reducción del disulfuro genera el compuesto intermedio tio libre que posteriormente se descompone en el ácido fosfórico y el episulfuro (Puech et al., (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al., (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). También se han descrito ésteres de fosfonato cíclicos como profármacos de compuestos que contienen fósforo (Erion et al., patente estadounidense n.º 6.312.662).
Cabe señalar que todos los enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos de los compuestos del alcance de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos están abarcados por la presente invención. Todas las mezclas de dichos enantiómeros y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención.
Un compuesto de Fórmula I-III y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir como diferentes polimorfos
o pseudopolimorfos. Como se usa en la presente memoria, el polimorfismo cristalino significa la capacidad de un compuesto cristalino para existir en diferentes estructuras cristalinas. El polimorfismo cristalino puede ser el resultado de diferencias en el empaquetamiento cristalino (polimorfismo de empaquetamiento) o diferencias en el empaquetamiento entre diferentes confórmeros de la misma molécula (polimorfismo conformacional). Como se usa en la presente memoria, el pseudopolimorfismo cristalino significa la capacidad de un hidrato o un solvato de un compuesto para existir en diferentes estructuras cristalinas. Los pseudopolimorfos de la presente invención pueden existir debido a las diferencias en el empaquetamiento cristalino (pseudopolimorfismo del empaquetamiento), o debido a diferencias en el empaquetamiento entre diferentes confórmeros de la misma molécula (pseudopolimorfismo conformacional). La presente invención comprende todos los polimorfos y pseudopolimorfos de los compuestos de Fórmula I-III y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto de Fórmula I-III y sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden existir en forma de un sólido amorfo. Como se usa en la presente memoria, un sólido amorfo es un sólido en el que no hay ningún orden de largo alcance de las posiciones de los átomos en el sólido. Esta definición se aplica también cuando el tamaño de los cristales es de dos nanómetros o inferior. Se pueden usar aditivos, incluyendo disolventes, para crear las formas amorfas de la presente invención. La presente invención comprende todas las formas amorfas de los compuestos de Fórmula I-III y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los sustituyentes seleccionados que comprenden los compuestos de Fórmula I-III están presentes en un grado recursivo. En el presente contexto, "sustituyente recursivo" significa que un sustituyente puede enumerar otro ejemplo de sí mismo. Debido a la naturaleza recursiva de dichos sustituyentes, teóricamente, puede haber un gran número de compuestos en cualquier realización dada. Por ejemplo, Rx comprende un sustituyente Ry. Ry puede ser
R. R puede ser W3. W3 puede ser W4 y W4 puede ser R o comprender sustituyentes que comprenden Ry. El experto habitual en la técnica de la química medicinal entiende que el número total de dichos sustituyentes está razonablemente limitado por las propiedades deseadas del compuesto final. Dichas propiedades incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, propiedades físicas tales como el peso molecular, la solubilidad o el log P, propiedades de aplicación tales como la actividad contra la diana deseada y propiedades prácticas tales como la facilidad de síntesis.
A modo de ejemplo y no de limitación, W3 y Ry son sustituyentes recursivos en ciertas realizaciones. Normalmente, cada sustituyente recursivo puede ocurrir independientemente 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 ó 0 veces en una realización dada. Más normalmente, cada sustituyente recursivo puede ocurrir independientemente 12 o menos veces en una realización dada. Incluso más normalmente, cada sustituyente recursivo puede ocurrir independientemente 3 o menos veces en una realización dada. Por ejemplo, W3 ocurrirá de 0 a 8 veces, Ry ocurrirá de 0 a 6 veces en una realización dada. Incluso más normalmente, W3 ocurrirá de 0 a 6 veces y Ry ocurrirá de 0 a 4 veces en una realización dada.
Los sustituyentes recursivos son un aspecto deseado de la invención. El experto habitual en la técnica de la química medicinal entiende la versatilidad de dichos sustituyentes. En la medida en que los sustituyentes recursivos están presentes en una realización de la invención, el número total se determinará como se ha expuesto anteriormente.
El modificador "aproximadamente" usado en relación con una cantidad incluye el valor citado y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medición de la cantidad concreta).
30 Los compuestos de Fórmula l-III pueden comprender un grupo fosfato como R7, que puede ser un resto de
profármaco en el que cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) o N-NR2; W1 y W2,cuando se toman conjuntamente, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno de W1 o W2 bien junto con R3 o R4 es –Y3-, y el otro de W1 o W2 es la Fórmula la; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de Fórmula la:
en la que
cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) o S(O)2; cada Y3 es independientemente O, S o NR; M2 es 0, 1 ó 2; cada Ry es independientemente H, F, CI, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(-Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR o -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, un grupo protector o W3; o cuando se toman conjuntamente, dos Ry del mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada Rx es independientemente Ry, un grupo protector o la fórmula:
en la que:
M1a, M1c y M1d son independientemente 0 ó 1; Ml12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; cada R es H, halógeno, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo (C6-C20), arilo (C6-C20) sustituido, heterociclo (C2-C20), heterociclilo (C2-C20) sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido o un grupo protector; W3 es W4 o W5; W4 es R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry o –SO2W5; y W5 es un carbociclo o un heterociclo, en el que W5 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos Ry.
Los W5 carbociclos y los W5 heterociclos pueden estar independientemente sustituidos con 0 a 3 grupos Ry. W5 puede se un anillo saturado, insaturado o aromático que comprende un carbociclo o heterociclo monocíclico o bicícico. W5 puede tener de 3 a 10 átomos por anillo, por ejemplo, de 3 a 7 átomos por anillo. Los anillos W5 están saturados cuando contienen 3 átomos por anillo, saturados o mono-insaturados cuando contienen 4 átomos por anillo, saturados o mono- o di-insaturados cuando contienen 5 átomos por anillo y saturados, mono- o di-insaturados
o aromáticos cuando contienen 6 átomos por anillo.
Un W5 heterociclo puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros por anillo (de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S) o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros por anillo (de 4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S). Los W5 monociclos heterocíclicos pueden tener de 3 a 6 átomos por anillo (de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S); o 5 o 6 átomos por anillo (de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y S). Los W5 biciclos heterocíclicos tienen de 7 a 10 átomos por anillo (de 6 a 9 átomos de carbono y de 1 a 2
5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S) dispuestos en forma de un sistema bicíclico [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]; o de 9 a 10 átomos por anillo (de 8 a 9 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y S) dispuestos en forma de un sistema bicíclico [5,6] o [6,6]. El W5 heterociclo puede estar unido a Y2 a través de un átomo de carbono, nitrógeno, azufre u otro átomo mediante un enlace covalente adecuado.
Los W5 heterociclos incluyen, por ejemplo, piridilo, isómeros de dihidropiridilo, piperidina, piridazinilo, pirimidinilo,
10 pirazinilo, s-triazinilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofuranilo, tienilo y pirrolilo. W5 también incluye, pero sin limitación, ejemplos tales como:
Los W5 carbociclos y heterociclos pueden estar independientemente sustituidos con de 0 a 3 grupos R, según lo definido anteriormente. Por ejemplo, los W5 carbociclos sustituidos incluyen:
Las realizaciones de
de los compuestos de Fórmula I-III incluyen susbestructuras tales
como:
en la que cada Y2b es, independientemente, O o N(R). En un aspecto preferido de la presente realización, cada Y2b es O y cada Rx es independientemente:
en la que M12c es 1, 2 ó 3 y cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2 o S. En otro aspecto preferido de la 10 presente realización, un Y2b-Rx es NH(R) y el otro Y2b-Rx es O-Rx, en el que Rx es:
en la que M12c es 2. En otro aspecto preferido de la presente realización, cada Y2b es O y cada Rx es independientemente:
en la que M12c es 2. En otro aspecto preferido de la presente realización, cada Y2b es O y cada Rx es independientemente:
en la que M12c es 1 y Y2 es un enlace, O oCR2.
Otras realizaciones de
de los compuestos de Fórmulas I-III incluyen subestructuras tales como:
en la que cada Y3 es, independientemente, O o N(R). En un aspecto preferido de la presente realización, cada Y3 es
O. En otro aspecto preferido de la presente realización, la subestructura es:
en la que Ry es W5 según lo definido en la presente memoria.
Otra realización de de los compuestos de Fórmula I-III incluye las subestructuras en las que uno de W1 o W2 bien junto con R3 o con R4 es -Y3- y el otro de W1 o W2 es la Fórmula la. Dicha realización se representa por un compuesto de Fórmula lb seleccionado entre:
Fórmula lb
En un aspecto preferido de la realización de la Fórmula lb, cada Y e Y3 es O. En otro aspecto preferido de la realización de la Fórmula lb, W1 o W2 es Y2b-Rx; cada Y, Y3 e Y2b es O y Rx es:
en la que M12c es 1, 2 ó 3 y cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2 o S. En otro aspecto preferido de la realización de la Fórmula lb, W1 o W2 es Y2b-Rx; cada Y, Y3 y Y2b es O y Rx es:
en la que M12c es 2. En otro aspecto preferido de la realización de la Fórmula lb, W1 o W2 es Y2b-Rx; cada Y, Y3 y 10 Y2b es O y Rx es:
en la que M12c es 1 y Y2 es un enlace, O o CR2.
Otra realización de de los compuestos de Fórmula I-III incluye una subestructura:
en la que W5 es un carbociclo tal como fenilo o fenilo sustituido. En otro aspecto de la presente realización, la subestructura es:
en la que Y2b es O o N(R) y el carbociclo de fenilo está sustituido con 0 a 3 grupos R. En otro aspecto de la presente realización de la subestructura, Rx es:
en la que M12c es 1, 2 ó 3 y cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2 o S.
Otra realización de
El carbono quiral de los restos de aminoácido y lactato puede ser bien la configuración R o S, o la mezcla racémica.
Otra realización de de la Fórmula I-III es la subestrutura
en la que cada Y2 es, independientemente, -O- o -NH-. En otro aspecto preferido de la presente realización, Ry es alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) o alquinilo 5 (C2-C8) sustituido. En otro aspecto preferido de la presente realización, Ry es alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) sustituido; y R es CH3. En otro aspecto preferido de la presente realización, Ry es alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) sustituido; R es CH3; y cada Y2 es -NH-. En un aspecto preferido de la presente realización, W1 y W2 son, independientemente, aminoácidos naturales o ésteres de
W1 W2
10 aminoácidos naturales ligados a nitrógeno. En otro aspecto de la presente realización, y son, independientemente, ácidos 2-hidroxicarboxílicos naturales o ésteres de ácidos 2-hidroxicarboxílicos naturales, en los que el ácido o el éster está ligado a P a través de un grupo 2-hidroxilo.
Otra realización de de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III es la subestructura:
15 En un aspecto preferido de la presente realización, cada Rx es, independientemente, alquilo (C1-C8). En otro aspecto preferido de la presente realización, cada Rx es, independientemente, arilo (C6-C20) o arilo (C6-C20) sustituido.
Otra realización de de las Fórmula I-III es
en la que W1 y W2 se seleccionan independientemente entre una de la fórmulas de las siguientes Tablas 20.1-20.37 y Tabla 30.1. Las variables usadas en las Tablas 20.1-20.37 (por ejemplo, W23, R21, etc.) sólo pertenecen a las Tablas 20.1-20.37, a no ser que se indique lo contrario.
5 Las variables usadas en las Tablas 20.1 a 20.37 tienen las siguientes definiciones:
cada R21 es independientemente H o alquilo (C1-C8); cada R22 es independientemente H, R21, R23 o R24, en el que cada R24 está independientemente sustituido con 0 a 3
R23
; cada R23 es independientemente R23a, R23b, R23c o R23d, con la condición de que cuando R23 está unido a un
10 heteroátomo, entonces R23 es R23c o R23d; cada R23a es independientemente F, CI, Br, I, -CN, N3 o -NO2; cada R23b es independientemente Y21;
R23c
cada es independientemente -R2X, -N(R2X)(R2X), -SR2X, -S(O)R2X, -S(O)2R2X, -S(O)(OR2X), -S(O)2(OR2X), -OC(=Y21)R2X, -OC(=Y21)OR2X, -OC(=Y21)(N(R2X)(R2X)), -SC(=Y21)R2X, -SC(-Y21)OR2X, -SC(=Y21)(N(R2X)(R2X)),
15 -N(R2X)C(=Y2,)R2X, -N(R2X)C(=Y21)OR2x o -N(R2X)C(=Y21)(N(R2X)(R2X)) ; cada R23d es independientemente -C(=Y21)R2x, -C(=Y21)OR2x o -C(=Y21)(N(R2x)(R2x)); cada R2x es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C1-C8), alquinilo (C2-C8), arilo, heteroarilo; o dos R2x tomados junto con un nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que un átomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado por -O-,
20 -S- o -NR21-; y en el que uno o más de átomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S- o -NR21-; cada R24 es independientemente alquilo (C1-C8), alquenilo (C1-C8), alquinilo (C2-C8); cada R25 es independientemente R24, en el que cada R24 está sustituido con 0 a 3 grupos R23; cada R25a es independientemente alquileno (C1-C8), alquenileno (C2-C8) o alquinileno (C2-C8), estando uno
25 cualquiera de dichos alquileno (C1-C8), alquenileno (C2-C8) o alquinileno (C2-C8) sustituido con 0-3 grupos R23; cada W23 es independientemente W24 o W25; cada W24 es independientemente R25, -C(=Y21)R25, -C(=Y21)W25, -SO2R25 o -SO2W25; cada W25 es independientemente carbociclo o heterociclo, en el que W25 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R22; y
30 cada Y21 es independientemente O o S.
Tabla 20.1
Tabla 20.3
Tabla 20.4
Tabla 20.6 Tabla 20.8 Tabla 20.10
Tabla 20.11
Tabla 20.13 Tabla 20.15 Tabla 20.16
Tabla 20.17
Tabla 20.18
Tabla 20.19
Tabla 20.20 Tabla 20.22
Tabla 20.23
Tabla 20.25
Tabla 20.26
Tabla 20.28 Tabla 20.30 Tabla 20.32 Tabla 20.34 Tabla 20.36 Tabla 30.1
Realizaciones de fosfato de los compuestos de Fórmula I-III
A modo de ejemplo y no de limitación, las realizaciones de fosfato de Fórmula I-III pueden estar representadas por la fórmula general "MBF":
Cada realización de MBF se representa como un núcleo sustituido (Sc). Sc se describe en las Fórmulas A-G de la siguiente Tabla 1.1, en la que Sc es una fórmula genérica para un compuesto de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y el punto de unión con -P(O)Pd1Pd2 se indica con una línea ondulada.
Tabla 1.1
Las combinaciones de “Sc” y Pd1 y Pd2 seleccionadas independientemente de la Tabla 30.1 se pueden expresar en forma de Sc.Pd1.Pd2, en la que Sc está representada por la letra A-G respectiva de la Tabla 1.1, y Pd1 y Pd2 están representadas por el número respectivo de la Tabla 30.1. Así pues, A.256.256 representa el siguiente compuesto:
De ese modo, la Tabla 7 enumera muchos ejemplos específicos de profármacos de fosfato de Fórmula I-III.
Tabla 7: Lista de los compuestos de MBF
A.254.67, A.254.68, A.254.69, A.254.70, A.254.71, A.254.258, A.254.248, A.254.249, A.254.250, A.254.251, A.254.252, A.254.253, B.254.67, B.254.68,
10 B.254.69, B.254.70, B.254.71, B.254.258, B.254.248, B.254.249, B.254.250, B.254.251, B.254.252, B.254.253, C.254.67, C.254.68, C.254.69, C.254.70, C.254.71, C.254.258, C.254.248, C.254.249, C.254.250, C.254.251, C.254.252, C.254.253, D.254.67, D.254.68, D.254.69, D.254.70, D.254.71, D.254.258, D.254.248, D.254.249, D.254.250, D.254.251, D.254.252, D.254.253, E.254.67, E.254.68,
15 E.254.69, E.254.70, E.254.71, E.254.258, E.254.248, E.254.249, E.254.250, E.254.251, E.254.252, E.254.253, F.254.67, F.254.68, F.254.69, F.254.70, F.254.71, F.254.258, F.254.248, F.254.249, F.254.250, F.254.251, F.254.252, F.254.253, G.254,67, G.254.68, G.254.69, G.254.70, G.254.71, G.254.258, G.254.248, G.254.249, G.254.250, G.254.251, G.254.252, G.254.253, A.255.67, A.255.68,
20 A.255.69, A.255.70, A.255.7I, A.255.258, A.255.248, A.255.249, A.255.250, A.255.251, A.255.252, A.255.253, B.255.67, B.255.68, B.255.69, B.255.70, B.255.71, B.255.258, B.255.248, B.255.249, B.255.250, B.255.251, B.255.252,
B.255.253, C.255.67, C.255.68, C.255.69, C.255.70, C.255.71, C.255.258, C.255.248, C.255.249, C.255.250, C.255.251, C.255.252, C.255.253, D.255.67, D.255.68, D.255.69, D.255.70, D.255.71, D.255.258, D.255.248, D.255.249, D.255.250, D.255.251, D.255.252, D.255.253, E.255.67, E.255.68, E.255.69, E.255.70, E.255.71, E.255.258, E.255.248, E.255.249, E.255.250, E.255.251, E.255.252, E.255.253, F.255.67, F.255.68, F.255.69, F.255.70, F.255.71, F.255.258, F.255.248, F.255.249, F.255.250, F.255.251, F.255.252, F.255.253, G.255.67, G.255.68, G.255.69, G.255.70, G.255.71, G.255.25S, G.255.248, G.255.249, G.255.250, G.255.251, G.255.252, G.255.253, A.67.67, A.68.68, A.69.69, A.70.70, A.71.71, A.258.258, A.248.248, A.249.249, A.250.250, A.251.251, A252.252, A.253.253, B.67.67, B.68.68, B.69.69, B.70.70, B.71.71, B.258.258, B.248.248, B.249.249, B.250.250, B.251.251, B252.252, B.253.253, C.67.67, C.68.68, C.69.69, C.70.70, C.71.71, C.258.258, C.248.248, C.249.249, C.250.250, C.251.251, C252.252, C.253.253, D.67.67, D.68.68, D.69.69, D.70.70, D.71.71, D.258.258, D.248.248, D.249.249, D.250.250, D.251.251, D252.252, D.253.253, E.67.67, E.68.68, E.69.69, E.70.70, E.71.71, E.258.258, E.248.248, E.249.249, E.250.250, E.251.251, E252.252, E.253.253, F.67.67, F.68.68, F.69.69, F.70.70, F.71.71, F.258.258, F.248.248, F.249.249, F.250.250, F.251.251, F252.252, F.253.253, G.67.67, G.68.68, G.69.69, G.70.70, G.71.71, G.258.258, G.248.248, G.249.249, G.250.250, G.251.251, G.252.252, G.253.253, A.256.257, B.256.257, C.256.257, D.256.257, E.256.257, F.256.257, G.256.257, A.256.254, B.256.254, C.256.254, D.256.254, E.256.254, F.256.254, G.256.254, A.256.250, B.256.250, C.256.250, D.256.250, E.256.250, F.256.250, G.256.250, A.256.69, B.256.69, C.256.69, D.256.69, E.256.69, F.256.69, G.256.69, A.256.71, B.256.71, C.256.71, D.256.71, E.256.71, F.256.71, G.256.71, A.256.255, B.256.255, C.256.255, D.256.255, E.256.255, F.256.255, G.256.255.
Las realizaciones de Rx incluyen ésteres, carbamatos, carbonatos, tioésteres, amidas, tioamidas y grupos urea:
Cualquier referencia a los compuestos de la invención descritos en la presente memoria también incluye una referencia a una sal fisiológicamente aceptable de los mismos. Los ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino o alcalinotérreo (por ejemplo, Na+, Li+, K+, Ca+2 y Mg+2), amonio y NX4+ (en el que X es alquilo (C1-C4)). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de nitrógeno o un grupo amino incluyen: (a) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfámicos, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; (b) sales formadas con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido isetiónico, ácido Iactobiónico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido poligalacturónico, ácido malónico, ácido sulfosalicílico, ácido glicólico, 2-hidroxi-3-naftoato, pamoato, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido ftálico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido etanosulfónico, lisina, arginina, ácido glutámico, glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, leucina y similares; y (c) sales formadas a partir de aniones elementales, por ejemplo, cloro, bromo y yodo. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxilo incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+ y NX4+ (en el que X se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo (C1-C4)).
Para un uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos de la invención serán fisiológicamente aceptables, es decir, serán sales derivadas de un ácido o de una base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son fisiológicamente aceptables también pueden encontrar un uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, derivadas o no de un ácido o una base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.
Finalmente, se ha de entender que las composiciones de la presente invención comprenden compuestos de la invención en su forma no ionizada, así como en su forma bipolar, y combinaciones con cantidades estequiométricas
de agua como en los hidratos.
Los compuestos de la invención, ejemplificados por la Fórmula I-III, pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono o fósforo quirales. Los compuestos de la invención incluyen, por tanto, mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros y atropoisómeros. Además, los compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales aparentes a partir de las representaciones se proporcionan como los isómeros quirales o las mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas como las diastereómeras, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus pares enantiómeros o diastereómeros, pertenecen al alcance de la invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros sustancialmente ópticamente puros individuales mediante técnicas bien conocidas tales como, por ejemplo, la separación de sales diastereómeras formadas con adyuvantes ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o bases, seguida de la conversión de nuevo en las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones estéreoespecíficas, partiendo del estereoisómero apropiado del material inicial deseado.
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse con su imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que se superponen con su imagen especular.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que se diferencian en la disposición de los átomos o los grupos en el espacio.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar mediante procedimientos analíticos de alta resolución tales como la electroforesis y la cromatografía.
"Enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Las definiciones y las convenciones estereoquímicas usadas en la presente memoria generalmente son según S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Neva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de girar el plano de la luz polarizada plana. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se usan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su/s centro/s quiral/es. Los prefijos d y l, D y L o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada plana del compuesto, significando S, (-) o l que el compuesto es levógiro, mientras que un compuesto con el prefijo R, (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, a menos que sean imágenes especulares entre así. Un estereoisómero específico también se puede denominar enantiómero, y la mezcla de dichos isómeros a menudo se denomina mezcla enantiómera. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se refiere a una mezcla racémica o un racemato, que puede ocurrir cuando no se produzca estereoselección o estereoespecificidad en una reacción química o procedimiento químico. Las expresiones "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantiómeras desprovistas de actividad óptica.
Siempre que un compuesto descrito en la presente memoria está sustituido con más de un mismo grupo designado, por ejemplo, "R" o "R1", se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, que cada grupo se
selecciona independientemente. Las líneas onduladas, , indican el sitio de las uniones mediante enlace covalente con las subestructuras, grupos, restos o átomos contiguos.
En ciertos casos, los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautómeros. Aunque sólo se puede representar una estructura de resonancia deslocalizada, se contempla la totalidad de dichas formas dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, para los sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y tetrazol, pueden existir tautómeros de eno-amina, estando todas sus posibles formas tautómeras dentro del alcance de la invención.
El experto en la técnica reconocerá que los heterociclos de imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina, [1,2,4]triazolo[4,3f][1,2,4]triazina e imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina pueden existir en formas tautómeras. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, las estructuras (a) y (b) pueden tener formas tautómeras equivalentes como las mostradas a continuación: Todas las formas tautómeras posibles de los heterociclos de todas las realizaciones están dentro del alcance de la invención.
Procedimientos de inhibición de la polimerasa del VHC
5 Otro aspecto de la invención se refiere a procedimientos para inhibir la actividad de la polimerasa del VHC que comprenden la etapa de tratar una muestra sospechosa de contener el VHC con una composición de la invención.
Las composiciones de la invención pueden actuar como inhibidores de la polimerasa del VHC, como compuestos intermedios para dichos inhibidores o tener otras utilidades según lo descrito a continuación. Los inhibidores se unirán a posiciones situadas sobre la superficie o en una cavidad de la polimerasa del VHC que tienen una 10 geometría única de la polimerasa del VHC. Las composiciones que se unen a la polimerasa del VHC se pueden unir con diferentes grados de reversibilidad. Aquellos compuestos que se unen de una manera sustancialmente irreversible son candidatos ideales para su uso en el presente procedimiento de la invención. Una vez marcadas, las composiciones de unión sustancialmente irreversible son útiles como sondas para la detección de la polimerasa del VHC. Por consiguiente, la invención se refiere a procedimientos de detección de la polimerasa del VHC en una 15 muestra sospechosa de contener la polimerasa del VHC, que comprenden las etapas de: tratar una muestra sospechosa de contener la polimerasa del VHC con una composición que comprende un compuesto de la invención unido a un marcador; y observar el efecto de la muestra sobre la actividad del marcador. Los marcadores adecuados son bien conocidos en el campo del diagnóstico, e incluyen radicales libres estables, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminiscentes y cromógenos. Los compuestos de la presente memoria se marcan de una
20 manera convencional usando grupos funcionales tales como hidroxilo, carboxilo, sulfhidrilo o amino.
En el contexto de la invención, las muestras sospechosas de contener la polimerasa del VHC incluyen materiales naturales o artificiales tales como organismos vivos; cultivos de tejidos o de células; muestras biológicas tales como muestras de materia biológica (sangre, suero, orina, fluido cerebroespinal, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejidos y similares); muestras de laboratorio; muestras de comida, agua o aire; muestras de bioproductos tales como
25 extractos de células, particularmente, células recombinantes que sintetizan una glucoproteína deseada; y similares. Normalmente, la muestra será sospechosa de contener un organismo que produzca la polimerasa del VHC, frecuentemente, un organismo patógeno tal como el VHC. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio, incluyendo agua y mezclas de disolventes orgánicos/agua. Las muestras incluyen organismos vivos tales como seres humanos y materiales artificiales tales como cultivos celulares.
La etapa de tratamiento de la invención comprende la adición de la composición de la invención a la muestra o comprende la adición de un precursor de la composición a la muestra. La etapa de adición comprende cualquier procedimiento de administración según lo descrito anteriormente.
Si se desea, la actividad de la polimerasa del VHC tras la aplicación de la composición se puede observar mediante cualquier procedimiento, incluyendo procedimientos directos e indirectos de detección de la actividad de la polimerasa del VHC. Se contemplan todos los procedimientos cuantitativos, cualitativos y semicuantitativos de determinación de la actividad de la polimerasa del VHC. Normalmente, se aplica uno de los procedimientos de rastreo descritos anteriormente; sin embargo, también se puede aplicar cualquier otro procedimiento, tal como la observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo.
Los organismos que contienen la polimerasa del VHC incluyen el virus VHC. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o la profilaxis de infecciones por VHC en animales o en seres humanos.
Sin embargo, en los compuestos de rastreo capaces de inhibir los virus de la inmunodeficiencia humana, se debe tener en cuenta que los resultados de los ensayos enzimáticos pueden no coincidir con los ensayos de cultivos celulares. Por lo tanto, la herramienta de rastreo principal debería ser un ensayo basado en células.
Rastreos de los inhibidores de la polimerasa del VHC
Las composiciones de la invención se rastrean para detectar la actividad inhibidora frente a la polimerasa del VHC mediante cualquiera de las técnicas convencionales de evaluación de la actividad enzimática. En el contexto de la invención, normalmente, primero se rastrean las composiciones en cuanto a la inhibición de la polimerasa del VHC in vitro, y luego se rastrea la actividad in vivo de las composiciones que muestran actividad inhibidora. Para un uso in vivo, se prefieren las composiciones que tienen Ki (Constantes de inhibición) in vitro de menos de aproximadamente 5 x 10-6M, normalmente, de menos de aproximadamente 1 x 10-7M y, preferentemente, de menos de aproximadamente 5 x 10-8M.
Ya se han descrito detalladamente rastreos in vitro útiles y, en la presente memoria, no se profundizará en ellos. No obstante, los ejemplos describen ensayos in vitro adecuados.
Formulaciones farmacéuticas
Los compuestos de la presente invención se formulan con vehículos y excipientes convencionales que se seleccionarán según la práctica habitual. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando se destinen a una administración por una vía distinta de la oral, en general, serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes tales como los expuestos en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrano, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero habitualmente es de aproximadamente 7 a 10.
Si bien es posible administrar los ingredientes activos solos, puede ser preferible presentarlos en forma de formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, tanto para un uso veterinario como para un uso humano, de la invención comprenden al menos un ingrediente activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables para el mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El/los vehículo/s debe/n ser "aceptable/s" en el sentido de ser compatible/s con el resto de ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuo/s para el receptor del/de los mismo/s.
Las formulaciones incluyen aquéllas adecuadas para las anteriores vías de administración. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las técnicas y las formulaciones generalmente se encuentran en “Remington’s Pharmaceutical Sciences” (Mack Publishing Co., Easton, PA). Dichos procedimientos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para una administración oral se pueden presentar en forma de unidades diferenciadas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar en forma de un bolo, un electuario o una pasta.
Los comprimidos se preparan mediante compresión o moldeo, opcionalmente, con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma suelta tal como un polvo o gránulos, y opcionalmente, mezclada con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando
en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos, opcionalmente, se pueden recubrir o ranurar y, opcionalmente, se formulan de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo.
Para las infecciones oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican preferentemente en forma de una pomada o crema tópica que contiene el/los ingrediente/s activo/s en una cantidad, por ejemplo, del 0,075 al 20 % p/p (incluyendo el/los ingrediente/s activo/s en un intervalo de entre el 0,1 % y 20 % en incrementos del 0,1 % p/p, tales como 0,6 % p/p, 0,7 % p/p, etc.), preferentemente, del 0,2 al 15 % p/p y, más preferentemente, del 0,5 al 10 % p/p. Cuando se formulan en forma de pomada, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de pomada parafínica o hidromiscible. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos el 30 % p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butano-1,3-dioI, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400), y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que potencie la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
La fase oleaginosa de las emulsiones de la presente invención puede estar constituida por ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (también conocido como emulgente), deseablemente, comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o tanto con una grasa como con un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo, que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el/los emulsionante/s con o sin estabilizador/es componen la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase oleaginosa dispersada de las formulaciones en crema.
Los emulgentes y estabilizadores de la emulsión adecuados para su uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio.
La elección de las grasas o los aceites adecuados para la formulación se basa en alcanzar las propiedades cosméticas deseadas. La crema debería ser, preferentemente, un producto no graso, que no manche y lavable con una consistencia adecuada para evitar fugas desde los tubos u otros recipientes. Se pueden usar alquilésteres mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicoldiéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los tres últimos los ésteres preferidos. Estos se pueden usar solos o combinados dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se usan lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones farmacéuticas según la presente invención comprenden una combinación según la invención junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el procedimiento de administración deseado. Cuando se usan para un uso oral, se pueden preparar, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleaginosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a un uso oral se pueden preparar según cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, entre los que se incluyen agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación de un sabor agradable. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o de sodio; agentes de granulación y desintegrantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas que incluyen la microencapsulación para retrasar la disgregación y la adsorción en el tracto gastrointestinal, y proporcionar así una acción sostenida durante un período de tiempo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Las formulaciones para un uso oral también se pueden presentar en forma de cápsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, con fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio oleaginoso tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión tal como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; y agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfátido natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como etil- o n-propil-p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleaginosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables de la invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican con aquéllos descritos anteriormente. También puede haber excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleaginosa puede ser un aceite vegetal tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral tal como parafina líquida, o una mezcla de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural tales como goma arábiga y goma tragacanto, fosfátidos de origen natural tales como lecitina de soja, ésteres
o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol tales como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilensorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, un aromatizante o un agente colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1,3butanodiol, o prepararse en forma de un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se pueden emplear aceites fijos estériles convencionalmente como medio disolvente o de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Asimismo, en la preparación de inyectables, también se pueden usar ácidos grasos tales como ácido oleico.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el vehículo para producir una forma en monodosis variará en función del huésped tratado y del modo concreto de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación en el tiempo destinada a una administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1.000 mg de material activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de vehículo que puede variar del aproximadamente 5 al aproximadamente 95 % de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente medibles para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa destinada a la infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 Ig del ingrediente activo por mililitro de solución con el fin de permitir la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 ml/h.
Las formulaciones adecuadas para una administración tópica en el ojo también incluyen gotas oculares en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente, un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está preferentemente presente en dichas formulaciones en una concentración del 0,5 al 20 %, ventajosamente, del 0,5 al 10 % y, particularmente, del aproximadamente 1,5 % p/p.
Las formulaciones adecuadas para una administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base aromatizada, habitualmente, sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para una administración rectal se pueden presentar en forma de un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para una administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 500 micrómetros, tal como 0,5, 1, 30, 35, etc., que se administra por inhalación rápida a través del conducto nasal o por inhalación a través de la boca con el fin de llegar a los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleaginosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración en aerosol o polvo seco se pueden preparar según procedimientos convencionales y se pueden administrar con otros agentes terapéuticos tales como los compuestos usados hasta ahora en el tratamiento o la profilaxis de infecciones por VHC como se describe a continuación.
Las formulaciones adecuadas para una administración vaginal se pueden presentar en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizados que contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como los conocidos en la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para una administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas y no acuosas para inyección que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor final; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de monodosis o multidosis, por ejemplo, en ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un estado de criocongelación (liofilización) que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo previamente descrito. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que contienen una dosis diaria o subdosis diaria unitaria, según lo citado anteriormente en la presente memoria, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Debería entenderse que, además de los ingredientes mencionados anteriormente en particular, las formulaciones de la presente invención también pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquéllas adecuadas para una administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
La invención proporciona además composiciones de uso veterinario que comprenden al menos un ingrediente activo como se ha definido anteriormente junto con un vehículo de uso veterinario para el mismo.
Los vehículos de uso veterinario son materiales útiles para el propósito de administrar la composición, y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que sean de otro modo inertes o aceptables en la técnica veterinaria y sean compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar oralmente, parenteralmente o por cualquier otra vía deseada.
Los compuestos de la invención se usan para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen como ingrediente activo uno o más compuestos de la invención ("formulaciones de liberación controlada"), en las que la liberación del ingrediente activo se controla y regula para permitir una menor frecuencia de dosificación o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un ingrediente activo dado.
La dosis eficaz de ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la afección que se esté tratando, de la toxicidad, de si el compuesto se está usando profilácticamente (dosis menores) o contra una infección viral activa, del procedimiento de administración y de la formulación farmacéutica, y será determinada por el profesional clínico mediante estudios convencionales de escalado de dosis. Cabe esperar que sea de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, normalmente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día; más normalmente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día; más normalmente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día. Por ejemplo, la dosis diaria posible para un ser humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal estará en el intervalo de 1 mg a 1.000 mg, preferentemente, de entre 5 mg y 500 mg, y puede adoptar la forma de una o varias dosis.
Vías de administración
Uno o más compuestos de la invención (denominados en la presente memoria ingredientes activos) se administran por cualquier vía apropiada para la afección que se vaya a tratar. Las vías adecuadas incluyen la vía oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, según la afección del receptor. Una ventaja de los compuestos de la presente invención es que son biodisponibles oralmente y se pueden dosificar oralmente.
Terapia de combinación
Las composiciones de la invención también se usan en combinación con otros ingredientes activos. Preferentemente, los otros ingredientes o agentes terapéuticos activos son interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC, y otros fármacos para el tratamiento del VHC.
Las combinaciones de los compuestos de Fórmula I-III se seleccionan normalmente en base a la afección que se vaya a tratar, las reactividades cruzadas de los ingredientes y las propiedades farmacocinéticas de la combinación. Por ejemplo, en el tratamiento de una infección (por ejemplo, VHC), las composiciones de la invención se combinan con otros agentes terapéuticos activos (tales como los descritos en la presente memoria).
Los agentes o ingredientes terapéuticos activos adecuados que se pueden combinar con los compuestos de Fórmula I-III pueden incluir interferones, por ejemplo, rlFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS y albuferón; análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, VX-497 y viramidina (taribavirina); inhibidores de NS5a, por ejemplo, A-831, A-689 y BMS-790052; inhibidores de la polimerasa NS5B, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433 y XTL-2125; inhibidores de la proteasa NS3, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BILN-2065; inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B; hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451; inhibidores no nucleósidos de VHC, por ejemplo, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina; y otros fármacos para el tratamiento del VHC, por ejemplo, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX -410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanide, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18 y NIM811.
En otra realización más, la presente solicitud describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Según la presente invención, el agente terapéutico usado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente que tenga un efecto terapéutico cuando se use en combinación con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, el agente terapéutico usado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, inhibidores de la ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos de VHC y otros fármacos para tratar el VHC.
En otra realización, la presente solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en rlFN-alfa 2b pegilado, rIFNalfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, albuferón, rebetol, copegus, VX-497, viramidina (taribavirina), A-831, A-689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, BILN-2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451, derivados de bencimidazol, derivados de benzo1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanide, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18 y NIM811 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico de combinación que comprende:
a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal, un solvato o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, inhibidores de la ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para el tratamiento del VH, y combinaciones de los mismos.
Las combinaciones de los compuestos de Fórmula I-III y los agentes terapéuticos activos adicionales se pueden seleccionar para el tratamiento de pacientes infectados por el VHC y otras afecciones tales como infecciones por
VIH. Por consiguiente, los compuestos de Fórmula I-III se pueden combinar con uno o más compuestos útiles en el tratamiento del VIH, por ejemplo, compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, inhibidores de la ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para el tratamiento del VHC.
Más específicamente, uno o más compuestos de la presente invención se pueden combinar con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de 1) inhibidores de la proteasa del VIH, por ejemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC -684 y GW640385X, DG17, PPL-100; 2) un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, por ejemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 y TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806; 3) un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, por ejemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, fosalvudina tidoxil, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina; 4) un inhibidor nucleótido de la transcriptasa inversa del VIH, por ejemplo, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina + efavirenz y adefovir; 5) un inhibidor de la integrasa del VIH, por ejemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, fenetiléster de ácido cafeico, derivados de fenetiléster de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C; 6) un inhibidor de gp41, por ejemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX y REP 9; 7) un inhibidor de CXCR4, por ejemplo, AMD-070; 8) un inhibidor de la entrada, por ejemplo, SPO1A, TNX-355; 9) un inhibidor de gp120, por ejemplo, BMS-488043 y BlockAide/CR; 10) un inhibidor de G6PD y NADH oxidasa, por ejemplo, immunitin; 10) un inhibidor de CCR5, por ejemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004 y maraviroc; 11) un interferón, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS y albuferón; 12) análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, VX-497 y viramidina (taribavirina); 13) inhibidores de la NS5a, por ejemplo, A-831, A-689 y BMS-790052; 14) inhibidores de la polimerasa NS5B, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433 y XTL-2125; 15) inhibidores de la proteasa NS3, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BILN-2065; 16) inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B; 17) hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451; 18) inhibidores no nucleósidos del VHC, por ejemplo, derivados de bencimidazol, derivados de benzo 1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina; 19) otros fármacos para el tratamiento del VHC, por ejemplo, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanide, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18 y NIM811; 19) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100 y SPI452; 20) inhibidores de la ARNasa H, por ejemplo, ODN-93 y ODN-112; 21) otros agentes contra el VIH, por ejemplo, VGV-I, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, cytolin, polymun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889 y PA-1050040.
También es posible combinar cualquier compuesto de la invención con uno o más de otros agentes terapéuticos activos en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea o secuencial a un paciente. La terapia de combinación se puede administrar en un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
La coadministración de un compuesto de la invención con uno o más de otros agentes terapéuticos activos se refiere, en general, a la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos activos, de modo que estén presentes en el cuerpo del paciente ambas cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la invención y de uno o más de otros agentes terapéuticos activos.
La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos de la invención antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más de otros agentes terapéuticos activos, por ejemplo, la administración de los compuestos de la invención en cuestión de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más de otros agentes terapéuticos activos. Por ejemplo, se puede administrar primero una dosis unitaria de un compuesto de la invención, seguida en cuestión de segundos o minutos de la administración de una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos activos. Alternativamente, se pueden administrar primero una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos, seguida de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención en cuestión de segundos o minutos. En algunos casos, puede ser deseable administrar primero una dosis unitaria de un compuesto de la invención seguida, tras un período de horas (por ejemplo, de 1 a
12 horas), de la administración de una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos activos. En otros casos, puede ser deseable administrar primero una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos activos seguida, tras un período de horas (por ejemplo, de 1 a 12 horas), de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención.
La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y un "efecto sinérgico", es decir, el efecto alcanzado al usar los ingredientes activos conjuntamente es mayor que la suma de los efectos resultantes al usar los compuestos por separado. Se puede lograr un efecto sinérgico cuando los ingredientes activos: (1) se formulan conjuntamente y se administran o suministran simultáneamente en una formulación combinada; (2) se administran por alternancia o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) mediante alguna otra pauta de dosificación. Cuando se administran en terapia de alternancia, se puede alcanzar un efecto sinérgico administrando o suministrando los compuestos de forma secuencial, por ejemplo, en diferentes comprimidos, píldoras o cápsulas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, se administra secuencialmente una dosis eficaz de cada ingrediente activo, es decir, en serie, mientras que en la terapia de combinación, se administran conjuntamente las dosis eficaces de dos o más ingredientes activos. Un efecto antiviral sinérgico indica un efecto antiviral que es mayor que los efectos puramente aditivos predichos de los compuestos individuales de la combinación.
En otra realización más, la presente solicitud proporciona procedimientos para inhibir la polimerasa del VHC en una célula, que comprenden: poner en contacto una célula infectada con el VHC con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I-III, o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante lo cual se inhibe la polimerasa del VHC.
En otra realización más, la presente solicitud proporciona procedimientos para inhibir la polimerasa del VHC en una célula, que comprenden: poner en contacto una célula infectada con el VHC con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I-III, o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional, mediante lo cual se inhibe la polimerasa del VHC.
En otra realización más, la presente solicitud proporciona procedimientos para inhibir la polimerasa del VHC en una célula, que comprenden: poner en contacto una célula infectada con el VHC con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I-III, o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional seleccionado del grupo que consiste en interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para tratar el VHC.
En otra realización más, la presente solicitud proporciona procedimientos para tratar el VHC en un paciente, que comprenden: administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I-III, o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización más, la presente solicitud proporciona procedimientos para tratar el VHC en un paciente, que comprenden: administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I-III, o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo, mediante lo cual se inhibe la polimerasa del VHC.
En otra realización más, la presente solicitud proporciona procedimientos para tratar el VHC en un paciente, que comprenden: administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I-III, o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional seleccionado del grupo que consiste en interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, inhibidores de la ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para tratar el VHC.
En otra realización más, la presente solicitud proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar la infección por VHC en un paciente.
Metabolitos de los compuestos de la invención
También pertenecen al alcance de la presente invención los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en la presente memoria, en la medida en que dichos productos sean nuevos y no evidentes con respecto a la técnica anterior. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente, debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye compuestos nuevos y no evidentes producidos mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de la presente invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para generar un producto metabólico a partir del mismo. Dichos productos, normalmente, se identifican mediante la preparación de un compuesto radiomarcado (por ejemplo, 14C o 3H) de la invención; la administración parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal tal como rata, ratón, cobaya, mono o ser humano, dejando tiempo suficiente para que se produzca su metabolismo (normalmente, de aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y el aislamiento de los productos de la conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente, ya que están marcados (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de unirse a epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de los metabolitos se determinan de manera convencional, por ejemplo, mediante análisis de EM o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se hace de la misma manera que los estudios convencionales del metabolismo de fármacos ampliamente conocidos por los expertos en la técnica. Los productos de la conversión,
5 siempre y cuando no se encuentren de otro modo in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención, incluso si no poseen actividad inhibidora de la polimerasa del VHC por sí mismos.
Las fórmulas y los procedimientos para determinar la estabilidad de los compuestos en secreciones gastrointestinales sustitutas son conocidos. En la presente memoria, los compuestos se definen como estables en el
10 tracto gastrointestinal, en el que se desprotege menos del aproximadamente 50 por ciento molar de los grupos protegidos en el jugo intestinal o gástrico sustituto tras la incubación durante 1 hora a 37 ºC. Que los compuestos sean estables en el tracto gastrointestinal no significa que no se puedan hidrolizar in vivo. Los profármacos de la invención, normalmente, serán estables en el sistema digestivo, pero se pueden hidrolizar sustancialmente en el fármaco precursor en el lumen digestivo, hígado u otro órgano metabólico, o dentro de las células en general.
15 Ejemplos
En la descripción de la información experimental, se usan ciertas abreviaturas y acrónimos. Aunque el experto en la técnica entendería la mayoría de ellos, la Tabla 1 contiene una lista de muchas de estas abreviaturas y acrónimos.
Tabla 1. Lista de abreviaturas y acrónimos
Abreviatura
Significado
AC2O
anhídrido acético
AIBN
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
Bn
bencilo
BnBr
bencilbromuro
BSA
bis(trimetIilsilil)acetamida
BzCl
cloruro de benzoílo
CDI
carbonil-diimidazol
DABCO
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DBN
1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5
DDQ
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
DBU
1,5-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-5
DCA
dicloroacetamida
DCC
diciclohexil-carbodiimida
DCM
diclorometano
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DME
1,2-dimetoxietano
DMTCl
cloruro de dimetoxitritilo
DMSO
dimetilsulfóxido
DMTr
4,4'-dimetoxitritilo
DMF
dimetilfomamida
EtOAc
acetato de etilo
ESI
ionización por electronebulización
(Continuación)
Abreviatura
Significado
HMDS
hexametildisilazano
CLAR
cromatografía en fase líquida de alta resolución
LDA
diisopropilamida de litio
EMBR
Espectro de masas de baja resolución
MCPBA
ácido meta-cloroperbenzoico
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
MMTC
cloruro de monometoxitritilo
m/z o m/e
proporción entre masa y carga
MH+
masa más 1
MH
masa menos 1
MsOH
ácido metanosulfónico
EM o em
espectro de masas
NBS
N-bromosuccinimida
ta o t.a.
temperatura ambiente
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
TMSCl
clorotrimetilsilano
TMSBr
bromotrimetilsilano
TMSI
yodotrimetilsilano
TEA
trietilamina
TBA
tributilamina
TBAP
pirofosfato de tributilamonio
TBSCl
cloruro de t-butildimetilsililo
TEAB
bicarbonato de trietilamonio
TFA
ácido trifluoroacético
CCF o ccf
cromatografía de capa fina
Tr
trifenilmetilo
Tol
4-metilbenzoílo
5
campo bajo en partes por millón desde el tetrametilsilano
A una solución de 1a (22,0 g, 54,9 mmol, preparada según los procedimientos descritos en J.O.C., 2004, 6257) en metanol (300 ml), se añadió cloruro de acetilo en gotas (22 ml) a 0 ºC con un embudo de decantación en un período de 30 min, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la mezcla, se volvió a disolver en acetato de etilo (400 ml), se lavó con NaOH 2N enfriado en hielo y se concentró hasta la sequedad, proporcionando el metiléter en bruto 1b en forma de un aceite. EM = 437,2 (M+Na+).
10 A una solución de 1b (obtenida en la etapa anterior) en metanol (300 ml), se añadió solución de metóxido de sodio 0,5M en metanol (20 ml, 10 mmol) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción con solución de HCl 4,0N en dioxano (2,5 ml, 10 mmol). A continuación, se concentró la mezcla, proporcionando 1c en bruto. EM = 201,0 (M+Na+).
Se calentó hasta el reflujo una mezcla de 1c (obtenida en la etapa anterior), Tritron X-405 (70 % en agua, 6,0 g), KOH al 50 % (en agua, 85 g) en tolueno (500 ml) con una trampa de Dean-Stark conectada. Tras 1 h recogiendo ~25 ml de agua, se añadió cloruro de bencilo (33 g, 260 mmol) y se continuó hasta el reflujo con agitación durante 16 h. Luego se enfrió la mezcla y se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (300 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (300 ml) y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al ~20 %/hexanos), proporcionando el metiléter 1d en forma de un aceite (22,0 g, 89 % en tres etapas). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 5 7,3 (m, 15H), 4,5-4,9 (m, 7H), 4,37 (m, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).
mezclando 4,8 g de ácido sulfúrico concentrado con 24 ml de agua) y se agitó a 70 ºC durante 8 h. Se concentró la mezcla hasta un volumen de ~20 ml, y se dividió entre acetato de etilo y NaOH 2N enfriado con hielo. Se concentró la capa de acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al ~35
15 %/hexanos), proporcionando 1e en forma de un aceite (17,0 g, 80 %). EM = 457,2 (M+Na+).
Se disolvió 1e (4,58 g, 10,6 mmol) en MeCN (7 ml) y se transfirió la solución a un tubo apto para microondas. Se cargo el tubo con (carbetoximetilen)trifenilfosforano (7,33 g, 21,2 mmol) y se cerró herméticamente bajo Ar. Se sometió la mezcla a un calentamiento en microondas a 180 ºC durante 1 h. Se eliminó el disolvente al vacío y se
20 agitó la mezcla con Et2O (50 ml) durante 15 min. Se filtró el sólido resultante, se lavó con Et2O (3 x 10 ml) y se eliminó el disolvente al vacío. Se trató la mezcla mediante cromatografía en columna Combiflash de SiO2 de 120 g (gradiente de EtOAc al 0-30 %-hexanos), proporcionando 1f (4,04 g, 76 %) como una mezcla de isómeros: aceite transparente; EM (ESI) m/z 527 [M + Na+].
Se enfrió 1f (69,18 g, 137 mmol) en PhCH3 (540 ml) hasta -78 ºC y se trató con DIBAL-H (1,0M en hexanos, 151 ml, 151 mmol). Se agitó la solución durante 1 h, se añadió MeOH (500 ml) y se calentó la solución hasta la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de Celite y se lavaron los sólidos con Et2O (3 x 100 ml). Se eliminó el disolvente al vacío y se filtró la mezcla a través de una frita de vidrio de grano grueso. Se trató la mediante cromatografía en columna Combiflash de SiO2 de 330 g (gradiente de EtOAc al 0-30 %-hexanos), proporcionando 1g (35,46 g, 56 %) como una mezcla de isómeros (datos para ambos isómeros): aceite transparente. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 9,76 (s, 1/2H), 9,73 (s, 1/2H), 7,26 (m a, 15H), 4,86 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 4,50 (m, 13H), 4,21 (m, 3H), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,60 (m, 5H), 2,75 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,36 (s, 3/2H), 1,19 (s, 3/2H).
Se trató 1g (20,0 g, 43,4 mmol) en MeCN (200 ml) con K2CO3 (24,0 g, 173 mmol) y Ac2O (16,4 ml, 173 mmol), y se agitó la mezcla a reflujo durante 16 h. Se enfrió la mezcla y se filtró a través de una frita de vidrio de grano grueso y se lavaron los sólidos con MeCN (3 x 25 ml). Se eliminó el disolvente al vacío y se suspendió la mezcla en DCM (100 ml) y se filtró a través de una frita de vidrio de grano medio. Se trató la mezcla mediante cromatografía en
15 columna Combiflash de SiO2 de 330 g (gradiente de EtOAc al 0-30 %-hexanos), proporcionando 1h (10,3 g, 47 %) como una mezcla de isómeros (datos para todos los isómeros): aceite transparente; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 7,30 (m a, 15H), 5,44 (m, 1H), 4,99 (m a, 1H), 4,60 (m, 7H), 4,21 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,03 (2, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); EM (ESI) m/z 501 [M - H] -.
20 Se trató 1h (12,6 g, 25,1 mmol) en DMSO (100 ml) con H2O (904 μl, 50,2 mmol) y NBS recristalizado (8,93 g, 50,2 mmol), y se agitó la mezcla durante 16 h. Se trató la mezcla con NaHCO3 saturado (50 ml) y se extrajo la solución con EtOAc (250 ml). Se lavó la capa orgánica con H2O (3 x 50 ml) y se secó sobre MgSO4. Se eliminó el disolvente al vacío y se trató la mezcla mediante cromatografía en columna Combiflash de SiO2 de 330 g (gradiente de EtOAc al 0-25 %-hexanos), proporcionando 1i (4,53 g, 33 %) como una mezcla de isómeros (datos para todos los
25 isómeros): aceite amarillo; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 9,35 (d, J = 5,1 Hz, 1/2H), 9,33 (d, J = 6,0 Hz, 1/2H), 9,27 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,26 (m a, 15H), 3,50-4,61 (m complejo, 12H), 1,32 (s, 3/2H), 1,25 (s, 3/2H).
Se trató 1i (4,5 g, 8,3 mmol) en PhCH3 (250 ml) con 1j (1,6 g, 8,3 mmol; preparado según el procedimiento encontrado en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 2929-2936) y K2O3 (1,4 g, 10 mmol), y se agitó la mezcla a reflujo con la eliminación del agua durante 16 h. Se enfrió la mezcla y se filtró a través de una frita de vidrio de grano 5 medio y se lavaron los sólidos con EtOAc (3 x 10 ml). Se eliminó el disolvente al vacío y se trató la mezcla mediante cromatografía en columna Combiflash de SiO2 de 120 g (gradiente de EtOAc al 0-40 %-hexanos), proporcionando 1k (1,0 g, 19 %) como una mezcla de isómeros (datos para isómero principal): sólido amarillo pálido; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 7,78 (s, 1H), 7,26 (m a, 15H), 5,71 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,59 (m, 4H), 4,35 (m a, 1H), 4,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,05 (s, 3H); EM (ESI) m/z
10 629 [M + H]+.
Se trató 1k (1,0 g, 1,59 mmol) con NH3 líquido (20 ml) y se agitó la mezcla a 80 ºC durante 16 h en una bomba de acero. Se enfrió la mezcla, se eliminó el NH3 y se trató la mezcla mediante cromatografía en columna Combiflash de SiO2 de 120 g (gradiente de EtOAc al 0-70 %-hexanos), proporcionando 1l (707 mg, 74 %) como una mezcla de
15 isómeros (datos para el isómero principal): sólido amarillo pálido; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 7,81 (s, 1H), 7,26 (m a, 15H), 5,71 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,58 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 4,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,18 (s, 3H); EM (ESI) m/z 598 [M + H]+.
Síntesis alternativa de 1l
20 Se añadieron a un matraz de fondo redondo purgado con argón y seco (100 ml) DMSO anhidro (6 ml) y anhídrido acético anhidro (4 ml, 42,4 mmol). A continuación, se añadió el Compuesto 1e (1,0 g, 2,3 mmol) y se dejó agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta que el material inicial desapareció por completo. Tras 17 h, se colocó el matraz en un baño de hielo y se añadió NaHCO3 sat. (6 ml) para neutralizar la reacción. Seguidamente, se extrajo la materia orgánica usando EtOAc (3 x 10 ml) y se secaron la capas orgánicas combinadas usando MgSO4,
25 Se eliminó el disolvente bajo una presión reducida y se purificó el material en bruto mediante cromatografía por
5 A una suspensión de 7-bromo-2,4-bis-metilsulfanil-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina (preparada según el documento WO2008116064, 600 mg, 2,06 mmol) en THF anhidro (6 ml), se añadió BuLi en gotas (1,6M en hexanos, 1,75 ml, 2,81 mmol) a -78 ºC. La suspensión se convirtió en una solución marrón rojiza tras 5 min y luego se añadió 13 (810 mg, 1,87 mmol) en THF (0,6 ml) en gotas a la mezcla. A continuación, se dejó calendar la mezcla hasta la temperatura ambiente. Tras 30 min, se añadió NH4CI saturado para detener la reacción. Se diluyó la mezcla con
10 acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al ~40 %/hexanos), proporcionando 14 como una mezcla isómera (0,77 g, 64 %). EM = 645,2 (M + H+).
Se transfirió el compuesto 14 (2,0 g, 3,10 mmol) a un reactor de bomba de acero y se enfrió hasta -78 ºC. Se recogió
15 amoníaco líquido (~20 ml) a -78 ºC y se añadió a un reactor de bomba. Se cerró herméticamente el reactor de bomba y se calentó hasta la temperatura ambiente, luego se calentó a 50 ºC durante 20 h. La reacción se completó. Una vez ventilado el gas, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos), proporcionando 15 en forma de un sólido amarillo pálido (1,78 g, 94 %). Al producto en CH2Cl2 (15 ml) a -78 ºC, se añadió dietileterato de trifluoruro de boro (2,2 ml, 17,4 mmol) y trietilsilano (2,8 ml, 17,4 mmol).
20 Luego se dejó agitando la mezcla de 0 a 10 ºC durante 3 h. Se añadió lentamente la solución acuosa saturada de NaHCO3 para detener la reacción, y luego se añadió CH2Cl2 para diluir la mezcla. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al ~50 %/hexanos), proporcionando 11 en forma de un sólido blanco (0,81 g, 47 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 5 7,67 (s, 1H), 7,20-7,45 (m, 15H), 5,77 (s, 1H), 4,80-4,92 (m, 2H), 4,57-4,72 (m, 4H), 4,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,08 (d,
25 J = 8,7 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,16 (s, 3H). EM = 598,3 (M+H)+.
Se trató 11 (707 mg, 1,18 mmol) en DCM (20 ml) con mCPBA (460 mg, 2,66 mmol) y se agitó la mezcla durante 16 h. Se añadió más mCPBA (203 mg, 1,18 mmol) y se agitó la mezcla durante 8 h. Se trató la mezcla con NaHCO3 saturado (10 ml) y se extrajo la solución con EtOAc (250 ml). Se lavó la capa orgánica con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (10 ml), y se secó sobre MgSO4. Se eliminó el disolvente al vacío y se trató la mezcla mediante cromatografía en columna Combiflash de SiO2 de 40 g (gradiente de EtOAc al 0-100 %-hexanos), proporcionando 1m (571 mg, 77 %) como una mezcla de isómeros (datos para isómero principal): sólido blanco; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 7,77 (s, 1H), 7,26 (m a, 15H), 5,61 (s, 1H), 4,59 (m, 6H), 4,35 (m a, 1H),4,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H); EM (ESI) m/z 630 [M + H]+.
Se trató 1m (565 mg, 0,90 mmol) en MeOH-CHCl3 (1:1) (18 ml) con NaBH4 (68 mg, 1,8 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h. Se añadió más NaBH4 (170 mg, 4,5 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 h. Se añadió más NaBH4 (340 mg, 9,0 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 h. Se trató la mezcla con H2O (10 ml) y se extrajo la solución con EtOAc (100 ml). Se lavó la capa orgánica con solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), y se
15 secó sobre MgSO4. Se eliminó el disolvente al vacío y se trató la mezcla mediante cromatografía en columna Combiflash de SiO2 de 40 g (gradiente de EtOAc al 0-100 %-hexanos), proporcionando 1n (144 mg, 29 %) como una mezcla de isómeros (datos para isómero principal): sólido blanco; RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz): 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,26 (m a, 15H), 5,63 (s, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,62 (m, 6H), 4,36 (m a, 1H), 4,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 1,07 (s, 3H); EM (ESI) m/z 552 [M + H]+.
Se enfrió 1n (144 mg, 0,26 mmol) en DCM (5,2 ml) hasta -78 ºC y se trató con BBr3 (1,0M en DCM, 1,3 ml, 1,3 mmol), y se agitó la mezcla durante 2 h. Se trató la mezcla con MeOH-piridina (4:1) (500 Il) y se calentó la solución hasta temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente al vacío y se trató la mezcla con NH4OH concentrado (2 ml), tras lo que se eliminó el disolvente (x 3). Se trató la mezcla mediante CLAR de fase inversa (gradiente de
25 MeCN al 0-95 %-H2O), proporcionando 1 (21 mg, 30 %): sólido blanco; RMN de 1H (D2O, 300 MHz): 7,85 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 10 3,82 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 12,6; 4,5 Hz, 1H), 0,81 (s, 3H); EM (ESI) m/z 282 [M + H].
A una solución del compuesto 11 (0,81 g, 1,36 mmol) en CH2Cl2 (7 ml) a 0 ºC, se añadió MCPBA (610 mg, 2,72 mmol). Se agitó la mezcla a 0 ºC durante 3 h. Se añadió Na2S2O3 1M en H2O (2 ml) para detener la reacción. 5 Tras agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de Na2CO3 (10 ml x 2) y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. Luego se transfirió el residuo a un reactor de bomba de acero y se enfrió a -78 ºC. Se recogió amoníaco líquido (~10 ml) a -78 ºC y se añadió a un reactor de bomba. Se cerró herméticamente el reactor de bomba y se calentó hasta la temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a 110 ºC durante 48 h. Se completó la reacción. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
10 de gel de sílice (EtOAc al 100 %/hexanos), proporcionando 3a en forma de un sólido blanco (0,63 g, 74 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 7,55 (s, 1H), 7,20-7,45 (m, 15H), 5,65 (s, 1H), 4,50-4,82 (m, 6H), 4,38-4,42 (m, 1H), 4,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,17 (s, 3H). EM = 567,3 (M + H+).
A una solución de 3a (61 mg, 0,11 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) a -78 ºC, se añadió tricloruro de boro (1M en CH2Cl2,
15 1,5 ml, 1,5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -78 ºC durante 3 h, y luego se detuvo mediante la adición de pridina/MeOH (1:2, 14 ml). Luego se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se concentró la mezcla para eliminar todos los disolventes. A continuación, se coevaporó el residuo con MeOH (5 ml x 3) y después con NH4CI acuoso al 27 % (5 ml x 3). Se purificó el producto en bruto mediante CLAR inversa (gradiente de MeCN-H2O), dando el Compuesto 3 en forma de un sólido blanco (16,8 mg). RMN de 1H (300 MHz, D2O): 5 7,31 (s, 1H), 5,20 (s,
20 1H), 3,82-3,88 (m, 3H), 3,68-3,71 (m, 1H), 0,89 (s, 3H). EM = 297,2 (M + H+).
A una solución de 14 (120 mg, 0,186 mmol) en THF (0,5 ml), se añadió metilamina (2M en THF, 0,46 mi, 0,92 mmol). Se calentó la mezcla de reacción sellada a 45 ºC durante 15 min. Se concentró la mezcla al vacío y se volvió a secar 5 bajo un alto vacío. Al producto en bruto en CH2CI2 (1 ml) a -78 ºC, se añadió dietileterato de trifluoruro de boro (136 ul, 1,086 mmol) y trietilsilano (174 ul, 1,086 mmol). Entonces se dejó agitando la mezcla a una temperatura de 0 a 10 ºC durante 3 h. Se añadió lentamente solución acuosa saturada de NaHCO3 para detener la reacción, y a continuación, se añadió CH2Cl2 para diluir la mezcla. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al ~50 %/hexanos),
10 proporcionando 17a en forma de un sólido blanco (74 mg, 67 % en 2 etapas). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 7,83 (b, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,20-7,45 (m, 15H), 5,76 (s, 1H), 4,80-4,92 (m, 2H), 4,57-4,72 (m, 4H), 4,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,15 (s, 3H). EM = 612,3 (M + H+).
15 Al compuesto 17a (180 mg, 0,29 mmol) en etanol (10 ml), se añadió Ni Raney (~500 mg), que se neutralizó lavando con agua. Entonces se calentó la mezcla a 80 ºC durante 4 h. Se retiró el catalizador mediante filtración y se aclaró con MeOH (5 ml x 6). Se concentró el filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al ~50 %/hexanos), proporcionando 17b en forma de un sólido blanco (118 mg, 71 %). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,10 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,20-7,45 (m, 15H), 5,69 (s, 1H), 4,54-4,80 (m, 6H), 4,27-4,32 (m,
20 1H), 4,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,84-3,89 (m, 1H), 3,70-3,76 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,09 (s, 3H). EM = 566,3 (M + H+).
A una solución de 17b (117 mg, 0,207 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) a -78 ºC, se añadió tricloruro de boro (1M en CH2Cl2, 3,2 ml, 3,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -78 ºC durante 3 h y luego se detuvo mediante la adición de piridina/MeOH (1:2, 20 ml). A continuación, se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se concentró la mezcla para eliminar todos los disolventes. Se coevaporó el residuo con MeOH (10 ml x 3) y luego con solución acuosa de NH4CI al 27 % (10 ml x 3). Se purificó el producto en bruto mediante CLAR en fase inversa (gradiente de MeCN-H2O), dando el Compuesto 17 en forma de un sólido blanco (45 mg, 74 %). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,11 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,90-4,00 (m, 3H), 3,73-3,84 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,00 (s, 3H). EM = 296,1 (M + H+).
Compuesto 4
Se trató una solución de 3 (220 mg) en aproximadamente 1.000 ml de agua con adenosina desaminasa de tipo IX de bazo bovino (0,125 unidades/ml, Sigma) a 37 ºC durante 4 horas. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante CLAR de fase inversa, dando el Compuesto 4 (152 mg). RMN de 1H (300 MHz, D2O): 5 7,34 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,82-3,87 (m, 3H), 3,70 (d, 1H),0,93 (s, 3H), 1,00 (s,3H). EM = 298,1 (M + H+).
15 Compuesto 5
A una solución de 5a (1,27 g, 2,32 mmol, preparada según procedimientos similares a los descritos en Synthetic Communications, 1992, 2815) en diclorometano (30 ml) a 0 ºC, se añadió cloruro de oxalilo en gotas (275 Il), seguido de la adición de 3 gotas de DMF. Se dejó agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se
20 eliminaron los disolventes al vacío. Se coevaporó el residuo con tolueno. Se disolvió 5b en bruto en THF anhidro (43 ml) y se añadió en gotas a una solución enfriada (0-5 ºC ) de 5c en agua (4,3 ml) que contenía hidróxido de potasio (278 mg, 4,2 mmol) en un período de 30 min con agitación. Se añadió cloroformo para extraer la mezcla. Se concentró la capa orgánica al vacío. Se purificó el residuo mediante CLAR de fase inversa (acetonitrilo/agua), proporcionando 5d (0,41 g, 34 %) en forma de un sólido blanco. EM = 671,5 (M + H+).
Se sometió a microondas una solución de 5d (200 mg, 0,30 mmol) en etilenglicol (5,5 ml) en un tubo apto para microondas sellado a 200 ºC durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con MeOH y se purificó mediante CLAR de fase inversa (actonitrilo/agua), proporcionando 5e (80 mg, 41 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 5 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,72- 4,84 (m, 2H), 4,60-4,68 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,74 (s, 3H). EM = 653,5 (M + H+).
10 A una solución de 5e (80 mg, 0,12 mmol) en metanol anhidro (4 ml), se añadió solución 1M de metóxido de sodio en metanol (150 Il) y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa de HCl 1,0N para ajustar el pH hasta 7. Se purificó la mezcla mediante CLAR de fase inversa (actonitrilo/agua), proporcionando 5 (30 mg, 84 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 5 5,28 (s, 1H), 3,9-4,0 (m, 2H), 3,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,72-3,78 (m, 1H), 0,93 (s, 3H). EM = 299,0 (M + H+).
15 Compuesto 6
A un matraz de fondo redondo purgado con argón y seco (100 ml), se añadieron 5e (220 mg, 0,34 mmol) y dioxano anhidro (20 ml). Luego se añadieron P2S5 (200 mg, 0,44 mmol) y DMAP (28 mg, 0,23 mmol), y se calentó la mezcla de reacción hasta un suave reflujo durante 25 min. Se añadió otra porción de P2S5 (200 mg, 0,44 mmol) y se sometió la reacción a reflujo durante otros 45 min. Entonces, se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente y se vertió 5 en un matraz de Erlenmeyer que contenía agua con hielo (10 ml). Se extrajo la materia orgánica con cloroformo tras saturar la solución acuosa con NaCl. Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4 y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos/EtOAc). Se aislaron 200 mg (88 %) del material deseado 6a. CL-EM = 669,2 (M + H+). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 7,99 (m, 2H), 7,89 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 7,16 (t, 4H), 6,31 (s, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,76
10 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,01 (s, 2H), 1,74 (s, 3H).
A un matraz de fondo redondo purgado con argón y seco (50 ml), se añadieron 6a (200 mg, 0,30 mmol), DMF
anhidra (4 ml) y CH2Cl2 anhidro (4 ml). Entonces, se añadió NaH (20 mg, 0,50 mmol, 60 % en aceite mineral) y se
agitó la mezcla heterogénea a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió Mel (60 mg, 0,42 mmol) al matraz y 15 se siguió agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se introdujo el matraz en un baño de
hielo y se ajustó el pH hasta 5 usando HCl 1M. Se extrajo la materia orgánica con EtOAc y se secaron las capas
combinadas usando MgSO4. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se purificó el material en bruto con un
sistema de CLAR preparatoria de Gilson (acetonitrilo/agua). Se aislaron 150 mg (74 %) del material deseado 6b. CL-
EM = 683,2 (M + H+). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 7,99 (m, 2H), 7,89 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 7,16 (t, 4H), 6,31 (s, 20 1H), 5,13 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,01 (s, 2H), 1,74
(s, 3H).
A un matraz de fondo redondo purgado con argón y seco (100 ml), se añadieron 6b (225 mg, 0,33 mmol) y THF anhidro (21 ml). Luego se añadió nitrito de terc-butilo (0,30 ml, 2,32 mmol) y se colocó el matraz en un baño de 25 aceite previamente calentado a 50 ºC. Tras 2,5 h de agitación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se colocó el matraz bajo un alto vacío durante una noche y se purificó el material en bruto con un sistema de CLAR preparatoria de Gilson (acetonitrilo/agua). Se aislaron 190 mg (86 %) del material deseado 6c. CL-EM = 668,2 (M + H+). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 7,99 (m, 3H), 7,89 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 7,16 (t, 4H), 6,31 (s, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,44 (s,
30 3H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).
A un recipiente de bomba de Parr purgado con argón y seco, se añadió 6c (190 mg, 0,28 mmol). Luego se añadió NH3/MeOH (60 ml, solución 7M) y se colocó la bomba en un baño de aceite previamente calentado a 80 ºC. Tras 18 h, se enfrió la bomba hasta la temperatura ambiente y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el material en bruto con un sistema de CLAR preparatoria de Gilson (acetonitrilo/agua), aislando 56 mg (70 %) del producto deseado 6. CL-EM = 283,1 (M+ H+) RMN de 1H (300 MHz, D2O): 5 8,09 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 1,01 (s, 3H).
Compuesto 7
10 A una mezcla en suspensión de 7a (1,7 g, 2,64 mmol) y 7b (0,516 g, 2,91 mmol, preparada según los procedimientos descritos en J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 697) en DMF (10 ml), se añadió TEA (0,365 g, 3,61 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h y luego a 45 ºC durante 1 h más. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, se eluyó con metanol al 15 %-acetato
15 de etilo, proporcionando el compuesto 7c (0,45 g, 26 %) en forma de un sólido incoloro. EM = 670,0 (M + H+).
A una suspensión de 7c (0,45 g, 0,67 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml), se añadió POCI3 (0,56 g, 3,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 82 ºC durante 8 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se trató la mezcla de 5 reacción con NaHCC3 (5 g) y agua (0,5 ml) durante 3 h, y se concentró. Se dividió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo, proporcionando el compuesto 8d (0,26 g, 59 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 11,0 (s 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,85 (m, 4H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,27 (m, 4H), 6,33 (s, 2H), 6,20 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,6 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s,
10 3H), 1,62 (s, 3H). EM = 652,1 (M + H+).
A una solución de 7d (0,26 g, 0,399 mmol) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml) a 0 ºC, se añadió NaOMe (0,1 ml, 4,3M). Se agitó la mezcla resultante a 0 ºC durante 0,5 h y luego a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 ºC, se neutralizó con HCl (1 ml, 0,5N), se trató con NaHCO3 (0,1 g) y luego se concentró. Se
15 purificó el residuo mediante CLAR de 18 C, proporcionando el compuesto 7 (0,1 g, 84 %). RMN de 1H (300 MHz, D2O): 5 7,63 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,70-3,95 (m, 4H), 0,88 (s, 3H). EM = 298,0 (M+ H+).
A un matraz de fondo redondo purgado con argón y seco (50 ml), se añadieron 7d (40 mg, 0,067 mmol) y dioxano anhidro (4 ml). Luego se añadieron P2S5 (68,2 mg, 0,15 mmol) y DMAP (6,1 mg, 0,05 mmol), y se calentó la mezcla 5 de reacción hasta un suave reflujo durante 25 min. Se añadió otra porción de P2S5 (50 mg) y se sometió la reacción a reflujo durante otros 45 min. Entonces, se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente y se vertió en un matraz de Erlenmeyer que contenía agua con hielo (3,0 ml). Se extrajo la materia orgánica con cloroformo tras saturar la solución acuosa con NaCl. Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4 y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El material en bruto (20 mg) se usó como tal para la siguiente transformación. CL
10 EM = 668,2 (M+H+).
A un matraz de fondo redondo purgado con argón y seco (5 ml), se añadieron aducto de tiona 11a (20 mg, 0,03 mmol), DMF anhidra (0,25 ml) y CH2Cl2 anhidro (0,25 ml). Entonces, se añadió NaH (1,4 mg, 0,035 mmol, 60 % en aceite mineral) y se agitó la mezcla heterogénea a temperatura ambiente durante 40 min. Se añadió Mel
15 (4,69 mg, 0,033 mmol) al matraz y se siguió agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se introdujo el matraz en un baño de hielo y se ajustó el pH hasta 5 usando HCl 1M. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se usó el producto en bruto 11b (10 mg) como tal para la siguiente transformación. CL-EM = 682,2 (M + H+).
20 A un matraz de fondo redondo purgado con argón y seco (5 ml), se añadieron aducto de metilsufuro 11b (10 mg, 0,0147 mmol) y THF anhidro (1 ml). Luego se añadió nitrito de terc-butilo (0,012 ml, 0,10 mmol) y se colocó el matraz en un baño de aceite previamente calentado a 50 ºC. Tras 3 h de agitación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se colocó el matraz bajo un alto vacío durante una noche y el material en bruto 11c (10 mg) se usó como tal para la siguiente reacción. CL-EM =
25 667,2 (M + H+).
A un recipiente de bomba de Parr purgado con argón y seco, se añadió aducto de metilsulfuro reducido en bruto 11c (30 mg, 0,107 mmol). Luego se añadió NH3/MeOH (5 ml, solución 7M) y se colocó la bomba en un baño de aceite previamente calentado a 80 ºC. Tras 18 h, se enfrió la bomba hasta la temperatura ambiente y se eliminó el
5 disolvente bajo presión reducida. Se purificó el material en bruto con un sistema de CLAR preparatoria de Gilson (acetonitrilo/agua), aislando 2 mg (50 %) del producto deseado 11. CL-EM = 282,1 (M+ H+). RMN de 1H (300 MHz, D2O): 5 7,99 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 0,91 (s, 3H) .
Profármacos de fosfato
Los ejemplos no restrictivos de los profármacos de fosfato que comprenden la presente invención se pueden 10 preparar según el Esquema general 1.
Esquema 1
El procedimiento general comprende la reacción de una sal éster de aminoácido 2b, por ejemplo, sal HCl, con un arildiclorofosfato 2a en presencia de aproximadamente dos a diez equivalentes de una base adecuada, dando el 15 fosforamidato 2c. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, imidazoles, piridinas tales como lutidina y DMAP, aminas terciarias tales como trietilamina y DABCO, y amidinas sustituidas tales como DBN y DBU. Se prefieren particularmente las aminas terciarias. Preferentemente, el producto de cada etapa se usa directamente en las etapas posteriores sin recristalización ni cromatografía. Los ejemplos específicos, pero no restrictivos, de 2a, 2b y 2c se pueden encontrar en el documento WO 2006/121820, que se encuentra íntegramente incorporado en la
20 presente memoria por referencia. Una base de nucleósido 2d reacciona con un fosforamidato 2c en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, imidazoles, piridinas tales como lutidina y DMAP, aminas terciarias tales como trietilamina y DABCO, y amidinas sustituidas tales como DBN y DBU. El producto 2e se puede aislar mediante recristalización y/o cromatografía.
Compuesto 8
5 Se trató el compuesto 7 con el fosforocloridato 8a (preparado según McGuigan et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 10481052) según el protocolo general, usando 1-metilimidazol como base, dando el compuesto 8 (20 mg, rendimiento del 50 %). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 5 7,61 (s, 1H), 7,20-7,32 (m, 4H), 5,47 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,18 (s a, 2H), 3,9 (m, 1H), 1,3 (m, 3H), 1,15 (m, 6H), 0,99 (s a, 3H). RMN de 31P (300 MHz, CD3OD): 4,04; 4,09, EM = 601,0 (M + H+).
10 Compuesto 9
Se trató el Compuesto 5 con el fosforocloridato 8a (preparado según McGuigan et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) según el protocolo general, usando 1-metilimidazol como base, dando el compuesto 9. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 5 7,14-7,27 (m, 4H), 5,37 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,20 (s a, 2H), 3,9 (m, 1H), 1,3 (m, 3H), 1,14 (m, 6H), 1,02 (s a, 3H). RMN de 31P (300 MHz, CD3OD): 4,00; 4,06; RMN de 19F (CD3OD, 282MHz) -78 (s, 3F); EM = 601,9 (M + H+).
Compuesto 12
El Compuesto 12 se preparó según el mismo procedimiento descrito para la preparación de los Compuestos 8 y 9. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,08 (2s, 1H), 7,1-7,4 (m, 4H), 5,58 (s, 1H), 4,75 (m, 1H, solapado con el pico del 10 disolvente), 4,5 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 1,3 (m, 3H), 1,2 (m, 6H), 1,02 (s a, 3H). RMN de 31P (300 MHz, CD3OD): 3,91; 4,02; EM = 586,3 (M + H+).
Compuesto 16
A una solución del Compuesto 3 (13 mg, 0,044 mmol) en trimetilfosfato (0,4 ml), se añadieron 1H-tetrazol (9,5 mg, 0,132 mmol) seguido de la adición de S-(2-{diisopropilamino-[2-(2,2-dimetil-propionilsulfanil)-etoxi]-fosfaniloxi}etil)éster de ácido 2,2-dimetil-tiopropiónico (40 mg, 0,088 mmol) a 0 ºC. Tras agitar durante 2 h, se añadió a la mezcla peróxido de hidrógeno al 30 % en H2O (60 ul). Entonces, se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura 5 ambiente. Tras 30 min de agitación, se añadió Na2S2O3 1M en H2O (2 ml) para detener la reacción. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de Na2CO3 (10 ml x 2) y salmuera, y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante CLAR de fase inversa (gradiente de MeCN-H2O), dando el Compuesto 16 en forma de un sólido blanco (6 mg). RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 5 7,45 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,40-4,50 (m, 1H), 4,28-4,40 (m, 1H), 4,10-4,25 (m, 6H), 3,14- 3,21 (m, 4H), 1,237 (s, 9H), 1,227 (s, 9H), 1,06 (s, 3H); RMN de 31P (121,4 MHz, CDCl3): 5
10 1,322. EM = 665,0 (M + H+).
Compuesto 18
A una solución de 17 (12 mg, 0,04 mmol) en acetona (0,5 ml) y DMF (0,1 ml), se añadieron trimetilortoformiato (36 ul, 0,32 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (8 mg, 0,04 mmol). Se calentó la mezcla hasta el reflujo 15 durante 1 h. Se añadió NH4OH al 28 % para neutralizar la mezcla y se concentró la mezcla hasta la sequedad. Se aisló el producto con un lecho corto de gel de sílice (MeOH al 10 % en CH2Cl2). Se disolvió el sólido blanco en CH3CN (0,4 ml), se añadió 1H-triazol, seguido de la adición de S-(2-{diisopropiIamino-[2-(2,2-dimetilpropionilsulfanil)-etoxi]-fosfaniloxi}-etil)éster de ácido de 2,2-dimetil-tiopropiónico (41 mg, 0,09 mmol) en CH3CN (0,2 ml) a 0 ºC. Tras agitar durante 40 min, se enfrió la mezcla hasta -40 ºC. Se añadió MCPBA (40 mg, 0,09 mmol) 20 en CH2Cl2 a la mezcla. Luego se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente. Tras 10 min de agitación, se añadió Na2S2O3 1M en H2O (2 ml) para detener la reacción. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de Na2CO3 (10 ml x 2) y salmuera, y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante CLAR de fase inversa (gradiente de MeCN-H2O), dando el producto acoplado en forma de un sólido blanco. Se disolvió el sólido en TFA al 75 % enfriado en H2O. Se dejó agitar la mezcla a una temperatura de 0 a 10 ºC durante 3 h. Se diluyó la 25 mezcla resultante con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO3 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante CLAR de fase inversa (gradiente de MeCN-H2O), dando el Compuesto 18 en forma de un sólido blanco (12 mg, 44 % en 4 etapas). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 8,17 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,24 (b, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,57 (b, 1H), 4,34-4,45 (m, 2H), 4,11-4,25 (m, 5H), 3,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,88 (b, 1H), 3,21 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,16 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 1,234 (s, 6H), 1,230 (s, 6H), 1,227 (s, 6H), 1,03 (s, 3H); RMN de 31P (121,4 MHz,
30 CDCl3): 5-1,347. EM = 664,0 (M + H+).
Se añaden aproximadamente 3,1 mmol de fosforocloridato de fenilmetoxialaninilo (preparado según McGuigan et al.,
J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) en aproximadamente 3 ml de THF a una mezcla de aproximadamente 0,5 mmol de Compuesto 4 y aproximadamente 3,8 mmol de N-metilimidazol en aproximadamente 3 ml de THF. Se agita la reacción durante aproximadamente 24 horas y se elimina el disolvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante CLAR de fase inversa, dando el Compuesto 20.
Compuesto 21
10 Se añaden aproximadamente 3,1 mmol de fosforocloridato de 4-clorofenil-2-propiloxialaninilo (preparado según McGuigan et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) en aproximadamente 3 ml de THF a una mezcla de aproximadamente 0,5 mmol de Compuesto 1 y aproximadamente 3,8 mmol de N-metilimidazol en aproximadamente 3 ml de THF. Se agita la reacción durante aproximadamente 24 horas y se elimina el disolvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante CLAR de fase inversa, dando el Compuesto 21.
15 Compuesto 22
Se agita una mezcla de aproximadamente 0,52 mmol del Compuesto 1 y aproximadamente 12 ml de acetona seca, aproximadamente 0,7 ml de 2,2-dimetoxipropano y aproximadamente 1,28 mmol de ácido di-p-nitrofenilfosfórico durante aproximadamente 24 horas a aproximadamente siete días. Se neutraliza la mezcla de reacción con
20 aproximadamente 20 ml de NaHCO3 0,1N y se evapora la acetona. Se divide el material deseado en cloroformo, se seca la solución de cloroformo y se evapora el disolvente. Se purifica el Compuesto 22 del residuo mediante procedimientos convencionales.
Se trata una solución de aproximadamente 0,53 mmol de Compuesto 22 en aproximadamente 5 ml de DMF con aproximadamente 1 ml de a solución 1M de cloruro de t-butilmagnesio en THF. Después de aproximadamente 30 min a aproximadamente 5 horas, se añade una solución de aproximadamente 0,65 mmol de trans-4-[(S)-piridin-4-il]2-(4-nitrofenoxi)-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinano (Reddy, Tetrahedron Letters 2005, 4321-4324) y se agita la reacción durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. Se concentra la solución al vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía, dando el Compuesto 23.
Compuesto 24
Se enfría una solución acuosa de ácido trifluoroacético al aproximadamente 70 % hasta 0 ºC y se trata con aproximadamente 0,32 mmol de Compuesto 23 durante aproximadamente una a 24 horas. Se concentra la solución y se purifica el residuo mediante cromatografía, dando el Compuesto 24.
Compuesto 25
Se trata una solución de aproximadamente 1,56 mmol del Compuesto 24 en aproximadamente 15 ml de THF con aproximadamente 4,32 mmol de CDl. Tras aproximadamente una a aproximadamente 24 horas, se evapora el disolvente y se purifica el residuo mediante cromatografía, dando el Compuesto 25.
Se añaden aproximadamente 3,1 mmol de fosforocloridato de 4-clorofenil-2-etoxialaninilo (preparado según McGuigan et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) en aproximadamente 3 ml de THF a una mezcla de
5 aproximadamente 0,5 mmol del Compuesto 1 y aproximadamente 3,8 mmol de N-metilimidazol en aproximadamente 3 ml de THF. Se agita la reacción durante aproximadamente 24 horas y se elimina el disolvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante CLAR de fase inversa, dando el Compuesto 26.
Compuesto 27
10 Se trata una solución del Compuesto 26 en DMSO con aproximadamente 3 equivalentes molares de t-butóxido de potasio durante aproximadamente 15 min a 24 horas. Se detiene la reacción con HCl 1N y se aísla el Compuesto 27 mediante CLAR de fase inversa.
Compuesto 28
15 Se sella en un recipiente una mezcla de aproximadamente 0,05 mmol del Compuesto 1 y aproximadamente 0,5 ml de trimetilfosfato durante aproximadamente una a aproximadamente 48 horas. Se enfría la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 10 ºC, y se añaden aproximadamente 0,075 mmol de oxicloruro de fósforo. Después de aproximadamente una a aproximadamente 24 horas, se detiene la reacción con aproximadamente 0,5 ml de bicarbonato de tetraetilamonio 1M y se aísla la fracción deseada mediante
20 cromatografía de intercambio iónico. Entonces se desalan las fracciones apropiadas mediante cromatografía en fase inversa, dando el Compuesto 28.
Se seca el Compuesto 28 (aproximadamente 1,19 mmol) sobre pentóxido de fósforo al vacío durante aproximadamente una noche. Se suspende el material secado en aproximadamente 4 ml de DMF anhidra y 5 aproximadamente 4,92 mmol de DIPEA. Se añaden aproximadamente 7,34 mmol de clorometilcarbonato de isopropilo (Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8:557 (1997)) y se calienta la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 60 ºC durante de aproximadamente 30 min a aproximadamente 24 horas. Se retira el calor durante de aproximadamente una a aproximadamente 48 horas y se filtra la reacción. Se diluye el filtrado con agua, se divide el Compuesto 29 en CH2CI2, se seca y se evapora la solución orgánica, y se
10 purifica el residuo mediante CLAR de fase inversa, aislando el Compuesto 29.
Compuesto 30
El Compuesto 30 se prepara tratando el Compuesto 28 con aproximadamente uno a aproximadamente cinco equivalentes de DCC en piridina y calentando la reacción hasta el reflujo durante aproximadamente una a 15 aproximadamente 24 horas. El Compuesto 30 se aísla mediante intercambio iónico convencional y CLAR de fase inversa.
Compuesto 31
Se trata una solución de aproximadamente 0,4 mmol del Compuesto 30 en aproximadamente 10 ml de DMF con
20 aproximadamente 0,8 mmol de DIPEA y aproximadamente 0,8 mmol de isopropilcarbonato de clorometilo (WO 2007/027248). Se calienta la reacción hasta una temperatura de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 80 ºC durante de aproximadamente 15 min a aproximadamente 24 horas. Se elimina el disolvente al vacío y se purifica el residuo mediante CLAR, dando el Compuesto 31.
Se disuelve el Compuesto 3 (aproximadamente 0,22 mmol) en piridina anhidra (aproximadamente 2 ml), y se añade clorotrimetilsilano (aproximadamente 0,17 ml). Se agita la mezcla a una temperatura de aproximadamente 0 ºC 5 aproximadamente 25 ºC durante de aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. Se añade más clorotrimetilsilano (aproximadamente 0,1 ml) y se agita la reacción durante de aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. Se añaden secuencialmente cloruro de 4,4'-dimetoxitritilo (aproximadamente 0,66 mmol) y DMAP (de aproximadamente 0,11 a aproximadamente 0,22 mmol). Se agita la mezcla durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. Se añade una solución de TBAF (1,0M, aproximadamente
10 0,22 ml) en THF y se agita la reacción durante de aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. Se divide la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se seca la capa de acetato de etilo y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía, proporcionando el Compuesto 34, que puede ser una mezcla de compuestos mono- y ditritilados.
Compuesto 35
Se disuelve una mezcla de aproximadamente 1,25 mmol del Compuesto 34 y aproximadamente 1,9 mmol de 2(2,2-dimetil-3-(tritiloxi)propanoiltio)etil-fosfonato de trietilamonio (WO2008082601) en piridina anhidra (aproximadamente 19 ml). Se añade cloruro de pivaloílo (aproximadamente 2,5 mmol) en gotas a una temperatura de aproximadamente -30 ºC a aproximadamente 0 ºC, y se agita la solución durante de aproximadamente 30 min a
20 aproximadamente 24 horas. Se diluye la reacción con cloruro de amonio y se neutraliza con cloruro de amonio acuoso (aproximadamente 0,5M). Se evapora la fase de cloruro de metileno, y se seca el residuo y se purifica mediante cromatografía, dando el Compuesto 35, que puede ser una mezcla de compuestos mono- y di-tritilados.
Compuesto 36
25 A una solución de aproximadamente 0,49 mmol del Compuesto 35 en tetracloruro de carbono anhidro (aproximadamente 5 ml), se añade bencilamina en gotas (aproximadamente 2,45 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante de aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. Se evapora el disolvente, y se purifica el residuo mediante cromatografía, dando el Compuesto 36, que puede ser una mezcla de compuestos mono- y di
Compuesto 37
Se trata una solución de aproximadamente 2 mmol del Compuesto 36 en cloruro de metileno (aproximadamente 10 ml) con una solución acuosa de ácido trifluoroacético (90 %, aproximadamente 10 ml). Se agita la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 25 ºC aproximadamente 60 ºC durante de aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. Se diluye la mezcla de reacción con etanol, se evaporan los volátiles y se purifica el residuo mediante cromatografía, dando el Compuesto 37.
Compuesto 38
Se enfría el Compuesto 1 aproximadamente 90mM en THF hasta aproximadamente -78 ºC y se añaden de aproximadamente 2,2 a aproximadamente 4,4 equivalentes de cloruro de t-butilmagnesio (aproximadamente 1M en THF). Se calienta la mezcla hasta aproximadamente 0 ºC durante aproximadamente 30 min y se vuelve a enfriar hasta aproximadamente -78 ºC. Se añade una solución de (2S)-2-{[cloro(1-fenoxi)fosforil]amino}propil-pivaloato
15 (WO2008085508) (1M en THF, aproximadamente 2 equivalentes) en gotas. Se retira el enfriamiento y se agita la reacción durante de aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. Se detiene la reacción con agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se secan y evaporan los extractos, y se purifica el residuo mediante cromatografía, dando el Compuesto 38.
Trifosfatos de nucleósidos
20 Los ejemplos no restrictivos de los trifosfatos de nucleósidos que comprenden la presente invención se pueden preparar según el Esquema general 2.
Se carga un matraz (5-15 ml) con un nucleósido 2d (~20 mg). Se añade trimetil-fosfato (0,5-1,0 ml). Se enfría la solución con un baño de hielo. Se añade POCl3 (40-45 mg) y se agita a 0 ºC hasta que se completa la reacción (1 a 5 4 h; el progreso de la reacción se monitoriza mediante CLAR de intercambio iónico; las muestras analíticas se preparan tomando 3 ul de la mezcla de reacción y diluyéndolos con Et3NH2CO3 1,0M (30-50 ul)). Luego, se añade una solución de pirofosfato-Bu3N (250 mg) y Bu3N (90-105 mg) en MeCN o DMF (1-1,5 ml). Se agita la mezcla a 0 ºC durante 0,3 a 2,5 h y luego se detiene la reacción con Et3NH2CO3 1,0M (~5 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 0,5-1 h más mientras se calienta hasta la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla hasta la sequedad,
10 se vuelve a disolver en agua (4 ml) y se purifica mediante CLAR de intercambio iónico. Se concentran las fracciones que contienen el producto deseado hasta la sequedad y se coevaporan con agua. Se disuelve el residuo en agua (~5 ml). Se añade NaHCO3 (~30 mg) y se evapora la mezcla hasta la sequedad. Se disuelve el residuo en agua y se vuelve a evaporar. Se somete el residuo a una purificación mediante CLAR de 18 C, proporcionando el producto deseado en forma de sales sódicas.
15 El trifosfato 10 (4 mg, sales tetrasódicas, 35 %) es preparó según el procedimiento descrito a partir del Compuesto
1. RMN de 1H (300 MHz, D2O): 5 7,96 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,07-4,30 (m, 4H), 0,91 (s, 3H). RMN de 31P (300 MHz, D2O): -5,6 (d, J = 48 Hz), -10,6 (d, J = 48 Hz), -21,5 (t, J = 48 Hz). EM: 521,8 (M + H+).
Compuesto 19
El Compuesto 19 se preparó a partir del 17 según el procedimiento estándar para la síntesis de trifosfatos. RMN de 1H (300 MHz, D2O): 5 7,97 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,00-4,30 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 0,91 (s, 3H); RMN de
10 31P (121,4 MHz, D2O): 5 -21,6 (t, J = 19,4 Hz), -10,6 (d, J = 18,7 Hz), -5,7 (d, J = 20,1 Hz).
Actividad antiviral
Otro aspecto de la invención se refiere a procedimientos para inhibir infecciones virales que comprenden la etapa de tratar una muestra o un sujeto sospechoso de necesitar dicha inhibición con una composición de la invención.
En el contexto de la invención, las muestras sospechosas de contener un virus incluyen materiales naturales o
15 artificiales tales como organismos vivos; cultivos de tejidos o de células; muestras biológicas tales como muestras de materia biológica (sangre, suero, orina, fluido cerebroespinal, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejidos y similares); muestras de laboratorio; muestras de comida, agua o aire; muestras de bioproductos tales como extractos de células, particularmente, células recombinantes que sintetizan una glucoproteína deseada; y similares. Normalmente, la muestra será sospechosa de contener un organismo que induzca una infección viral,
20 frecuentemente, un organismo patógeno tal como un virus tumoral. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio, incluyendo agua y mezclas de disolventes orgánicos/agua. Las muestras incluyen organismos vivos tales como seres humanos y materiales artificiales tales como cultivos celulares.
Si se desea, la actividad antiviral de un compuesto de la invención tras la aplicación de la composición se puede observar mediante cualquier procedimiento incluyendo procedimientos directos e indirectos de detección de dicha 25 actividad. Se contemplan todos los procedimientos cuantitativos, cualitativos y semicuantitativos para determinar
La actividad antiviral de un compuesto de la invención se puede medir con el uso de protocolos de rastreo estándar que son conocidos. Por ejemplo, la actividad antiviral de un compuesto se puede medir con el uso de los siguientes protocolos generales.
Ensayo de inmunodetección de Flavivirus basado en células
Se tripsinizan, se cuentan y se diluyen células BHK21 o A549 hasta 2 x 105 células/ml en medio Hams F-12 (células A549) o medio RPMI-1640 (células BHK21) complementado con suero bovino fetal al 2 % (SBF) y penicilina/estreptomicina al 1 %. Se disponen 2 x 104 células por pocillo en placas transparentes de cultivo de tejidos de 96 pocillos y se someten a 37 ºC, CO2 al 5 % durante una noche. Al día siguiente, se infectan las células con virus a una multiplicidad de infección (MdI) de 0,3 en presencia de diversas concentraciones de compuestos de prueba durante 1 hora a 37 ºC y CO2 al 5 % durante otras 48 horas. Se lavan las células una vez con PBS y se fijan con metanol frío durante 10 min. Tras lavar dos veces con PBS, se bloquean las células fijadas con PBS que contiene SBF al 1 % y Tween-20 al 0,05 % durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se añade la solución de anticuerpos primarios (4G2) a una concentración de 1:20 a 1:100 en PBS que contiene SBF al 1 % y Tween-20 al 0,05 % durante 3 horas. A continuación, se lavan las células tres veces con PBS, seguido de una hora de incubación con IgG anti-ratón conjugada con peroxidasa de rábano picante (HRP) (Sigma, dilución 1:2000). Tras lavar tres veces con PBS, se añaden 50 microlitros de solución de sustrato de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina (TMB) (Sigma) a cada pocillo durante dos minutos. Se detiene la reacción mediante la adición de ácido sulfúrico 0,5M. Se leen las placas a 450 nm de absorbancia para cuantificar la carga viral. Después de la medición, se lavan las células tres veces con PBS, seguido de una incubación con yoduro de propidio durante 5 min. Se lee la placa en un lector Tecan SafireTM (excitación: 537 nm, emisión: 617 nm) para cuantificar el número de células. Se representan las curvas de dosis respuesta a partir de la absorbancia media frente al logaritmo de la concentración de los compuestos de prueba. Se calcula la CE50 mediante un análisis de regresión no lineal. Se puede usar un control positivo tal como Nnonil-desoxinojirimicina.
Ensayo del efecto citopático de Flavivirus basado en células
Para las pruebas contra el virus del Nilo Occidental o el virus de la encefalitis japonesa, se tripsinizan células BHK21 y se diluyen a una concentración de 4 x 105 células/ml en medio RPMI-1640 complementado con SBF al 2 % y penicilina/estreptomicina al 1 %. Para las pruebas contra el virus del dengue, se tripsinizan células Huh& y se diluyen a una concentración de 4 x 105 células/ml en medio DMEM complementado con SBF al 5 % y penicilina/estreptomicina al 1 %. Se disponen 50 microlitros de suspensión celular (2 x 104 células) por pocillo en una placa basada en polímero PIT de fondo óptico de 96 pocillos (Nunc). Se cultivan las células durante la noche en medio de cultivo a 37 ºC, CO2 al 5 % y, a continuación, se infectan con virus del Nilo Occidental (por ejemplo, cepa B956) o virus de la encefalitis japonesa (por ejemplo, cepa Nakayama) a una MdI = 0,3, o con el virus del dengue (por ejemplo, cepa DEN-2 NGC) a una MdI = 1, en presencia de diferentes concentraciones de los compuestos de prueba. Se vuelven a incubar las placas que contienen el virus y los compuestos a 37 ºC, CO2 al 5 % durante 72 horas. Al final de la incubación, se añaden 100 microlitros de reactivo CellTiter-GloTM a cada pocillo. Se mezclan los contenidos durante 2 minutos en un agitador orbital para inducir la lisis celular. Se incuban las placas a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la señal luminiscente. Se registra la lectura de la luminiscencia con un lector de placas. Se puede usar un control positivo tal como N-nonil-desoxinojirimicina.
Actividad antiviral en un modelo murino de infección por dengue
Los compuestos se analizan en vivo en un modelo murino de infección por el virus del dengue (Schul et al., J. Infectious Dis. 2007; 195:665-74). Se introducen ratones AGL129 de seis a diez semanas de vida (B & K Universal Ltd., Hll, Reino Unido) en jaulas ventiladas. Se inyectan intraperitonealmente 0,4 ml de suspensión del virus del dengue 2 TSV01 a los ratones. Se extraen muestras de sangre mediante punción retro-orbital bajo anestesia con isoflurano. Se recogen las muestras de sangre en tubos que contienen citrato de sodio a una concentración final del 0,4 % y se centrifugan inmediatamente durante 3 minutos a 6000g para obtener plasma. Se diluye el plasma (20 microlitros) en 780 microlitros de medio RPMI-1640 y de congelan rápidamente en nitrógeno líquido para el análisis de las placas de ensayo. El plasma restante se reserva para la determinación del nivel de citocinas y proteína NS1. Los ratones desarrollan viremia del dengue que aumenta durante varios días, alcanzando un máximo al tercer día de la infección.
Para analizar la actividad antiviral, se disuelve un compuesto de la invención en vehículo líquido, por ejemplo, etanol al 10 %, PEG 300 al 30 % y D5W al 60 % (dextrosa al 5 % en agua); o HCl 6N (1,5 eq.):NaOH 1N (pH ajustado hasta 3,5): tampón de citrato 100mM, pH 3,5 (0,9 % v/v; 2,5 % v/v; 96,6 % v/v). Se dividen treinta y seis ratones AG129 de 6-10 semanas de vida en seis grupos de seis ratones cada uno. Se infectan todos los ratones con el virus del dengue según lo descrito anteriormente (día 0). El grupo 1 recibe una dosis por sonda oral de 200 ml/ratón de 0,2 mg/kg de un compuesto de la invención dos veces al día (una vez temprano en la mañana y una vez por la tarde) durante tres días consecutivos comenzando en el día 0 (primera dosis justo antes de la infección por dengue).
Los grupos 2, 3 y 4 reciben la dosis de 1 mg/kg, 5 mg/kg y 25 mg/kg del compuesto, respectivamente, de la misma manera. Se puede usar un control positivo, tal como (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-hidroxi-purin-9-il)-5-hidroximetil-3metil-tetrahidro-furan-3,4-diol, administrado por sonda oral de 200 microlitros/ratón de la misma manera que los grupos anteriores. Un grupo adicional se trata sólo con vehículo líquido.
A los 3 días de la infección, se toman muestras de sangre de aproximadamente 100 microlitros (anticoagulada con citrato de sodio) de los ratones mediante punción retro-orbital bajo anestesia con isoflurano. Se obtiene el plasma de cada muestra de sangre mediante centrifugación y se congelan rápidamente en nitrógeno líquido para el análisis del ensayo de plagas. Se analizan las muestras de plasma recogidas mediante el ensayo de plagas como se describe en Schul et al., También se analizan las citocinas según lo descrito por Schul. Se analizan los niveles de proteína NS1 usando un kit Platelia™ (BioRad Laboratories). El efecto antiviral se indica por una reducción de los niveles de citocinas y/o los niveles de proteína NS1.
Normalmente, se obtienen reducciones de la viremia de aproximadamente 5-100 veces, más normalmente, de 10-60 veces, más normalmente, de 20-30 veces con dosis de 5-50 mg/kg b.i.d. de los compuestos de la invención.
Determinación de la CI50 del VHC
Protocolo de ensayo: se preparó un ensayo de la polimerasa NS5B (40 Il) mediante la adición de 28 Il de mezcla de polimerasa (concentración final: Tris-HCl 50mM a pH 7,5, KCl 10mM, MgCl2 5mM, DTT 1mM, EDTA 10mM, 4 ng/Il de molde de ARN y polimerasa NS5B L21 del VHC 75nM) a placas de ensayo, seguidos de 4 Il de dilución del compuesto. Se preincubaron la polimerasa y el compuesto a 35 ºC durante 10 minutos antes de la adición de 8 Il de mezcla de sustrato de nucleótido (nucleótido competitivo marcado con 33P-a a KM y 0,5mM de los otros tres nucleótidos). Se cubrieron las placas de ensayo y se incubaron a 35 ºC durante 90 min. Se filtraron las reacciones a través de placas filtrantes de DEAE-81 de 96 pocillos al vacío. A continuación, se lavaron las placas filtrantes al vacío con múltiples volúmenes de NaHPO4 0,125M, agua y etanol para retirar el marcador no incorporado. Entonces, se contaron las placas en TopCount para evaluar el nivel de la síntesis de producto frente a controles de fondo. El valor de CI50 se determinó con el programa de ajuste Prism.
Preferentemente, los compuestos descritos en la presente memoria inhibieron la polimerasa NS5B con CI50 menores de 1.000IM, más preferentemente, menores de 100IM, y lo más preferentemente, menores de 10IM. Los ejemplos representativos de la actividad de los compuestos de la invención se muestran en la Tabla 30 que se presenta a continuación, en la que A representa una CI50 inferior a 10IM, B representa una CI50 de 10 a 200IM y C representa una CI50 superior a 200IM.
Tabla 30. CI50 representativas para los trifosfatos de los siguientes ejemplos.
Ejemplo n.º
CI50, IM
1
A
5
B
6
C
7
B
11
C
17
B
Determinación de la CE50 del VHC
Se sembraron células de replicón en placas de 96 pocillos a una densidad de 8 x 103 células por pocillo en 100 Il de medio de cultivo, excluyendo la geneticina. Se diluyó el compuesto en serie en DMSO al 100 % y después se añadió a las células a una dilución 1:200, logrando una concentración final de DMSO al 0,5 % y un volumen total de 200 Il. Se incubaron las placas a 37 ºC durante 3 días, tras lo que se retiró el medio de cultivo y se lisaron las células en tampón de lisis proporcionado por el sistema de ensayo de luciferasa de Promega. Siguiendo las instrucciones del fabricante, se añadieron 100 Il de sustrato de luciferasa a las células lisadas y se midió la actividad luciferasa en un luminómetro TopCount. Preferentemente, los compuestos descritos en la presente memoria resultaron tener CE50 menores de 1.000IM, más preferentemente, menores de 100IM, y más preferentemente, menores de 10 IM. Por ejemplo, los compuestos 1, 17 y 18 resultaron tener CE50 menores de 10IM, mientras que los compuestos 9 y 3 resultaron tener CE50 menores de 250IM.
La citotoxicidad de un compuesto de la invención se puede determinar con el siguiente protocolo general.
El análisis se basa en al evaluación del efecto citotóxico de los compuestos analizados usando un sustrato metabólico.
Protocolo del análisis para la determinación de CC50:
5 1. Mantener células MT-2 en medio RPMI-1640 complementado con suero bovino fetal al 5 % y antibióticos.
2.
Distribuir las células en una placa de 96 pocillos (20.000 células en 100 Il de medio por pocillo) y añadir diversas concentraciones de los compuesto de prueba por triplicado (100 Il/pocillo). Incluir un control sin tratamiento.
3.
Incubar las células durante 5 días a 37 ºC.
4.
Preparar solución de XTT (6 ml por cada placa de ensayo) a oscuras a una concentración de 2 mg/ml en solución
10 salina tamponada con fosfato, pH 7,4. Calentar la solución en un baño de agua a 55 ºC durante 5 min. Añadir 50 Il de metasulfato de N-metilfenazonio (5 Ig/ml) por 6 ml de solución de XTT.
5.
Retirar 100 Il de medio de cada pocillo de la placa de ensayo y añadir 100 Il de la solución de sustrato de XTT por pocillo. Incubar a 37 ºC durante de 45 a 60 min en una incubadora de CO2.
6.
Añadir 20 Il de Triton X-100 al 2 % por pocillo para detener la conversión metabólica del XTT.
15 7. Leer la absorbancia a 450 nm restando el fondo a 650 nm.
8. Representar el porcentaje de absorbancia con respecto al control no tratado y estimar el valor de CC50 como la concentración de fármaco resultante en una inhibición del crecimiento celular del 50 %. Se supone que la absorbancia es directamente proporcional al crecimiento celular.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
    5 en la que:
    al menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8), y cada R1, R2, R3, R4 o R5 restante es, independientemente, H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8),
    10 alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o arilalquilo (C1-C8), o cuando se toman conjuntamente dos R1, R2, R3, R4 o R5 cualquiera de átomos de carbono adyacentes son -O(CO)O- o cuando se toman junto con los átomos de carbono del anillo al que están unidos, forman un enlace doble; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8),
    15 carbociclilalquilo (C4-C8), -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) o -SO2NR11R12; R7 es H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12 o
    20 cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) o N-NR2;
    W1 y W2, cuando se toman conjuntamente, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno deW1 o W2 bien junto con R3 o R4 es -Y3- y el otro W1 o W2 es la Fórmula la; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de Fórmula la:
    en la que:
    cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) o S(O)2; cada Y3 es independientemente O, S o NR; M2 es 0, 1 ó 2; cada Rx es independientemente Ry o la fórmula:
    en la que:
    cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 ó 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; cada Ry es independientemente H, F, CI, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR o W3; o cuando se toman conjuntamente, dos Ry del mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo (C6-C20), arilo (C6-C20) sustituido, heterociclilo (C2-C20), heterociclilo (C2-C20) sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; W3 es W4 o W5; W4 es R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -SO2Ry o -SO2W5; y W5 es un carbociclo o un heterociclo en el que W5 está sustituido independientemente con 0 a 3 grupos Ry; cada X1 o X2 es independientemente C-R10 o N, en el que al menos uno de X1 o X2 es N; cada R8 es, independientemente, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-alquilo (C1-C8), -S(O)n-alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8), OR11 o SR11; cada R9 o R10 es, independientemente, H, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 o
    SR11
    ; cada R11 o R12 es, independientemente, H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)-alquilo (C1-C8), -S(O)n-alquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8); o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, en el que un átomo de carbono cualquiera de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S- o -NRa-; en la que cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R2, R3, R4, R5, R11
    o R12 está, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxilo, CN, N3, N(Ra)2 o ORa; y en la que uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) pueden estar opcionalmente reemplazados por -O-, -S- o -NRa-.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R8 es halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, OR11 o SR11
    .
  3. 3.
    Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R9 es H o NR11R12.
  4. 4.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 representado por la Fórmula II
    en la que cada Y e Y1 es O.
  5. 5.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que R7 es H o
    5 6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que X1 es N y R3 es H.
  6. 7.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R2 y R4 es ORa.
  7. 8.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que X2 es CH y R1 se selecciona entre metilo, CH2OH, CH2F, etenilo o etinilo.
  8. 9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R1 es metilo y R5 es H. 10 10. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  9. 11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    5 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 que comprende además al menos un agente terapéutico adicional.
  10. 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que dicho agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores de la polimerasa NS5b, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, inhibidores de ciclofilina, hepatoprotectores,
    10 inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para el tratamiento del VHC.
  11. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en un procedimiento para tratar una infección viral causada por un virus de la familia Flaviviridae.
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