JP7429799B2 - 抗ウイルス化合物 - Google Patents
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
本出願は、2020年2月18日に出願された「ANTIVIRAL COMPOUNDS」と題された、米国仮特許出願第62/978,199号に対する優先権の利益を主張し、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2021年2月17日に作成された当該ASCIIコピーは、1225-WO-PCT_SL.txtと名付けられており、800バイトのサイズである。
ウイルス感染症を治療するために有用なピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物の例は、米国特許出願公開第2012/0009147(A1)号(Cho et al.)、米国特許出願公開第2012/0020921(A1)(Cho et al.)、国際公開第2008/089105(A2)号(Babu et al.)、国際公開第2008/141079(A1)号(Babu et al.)、国際公開第2009/132135(A1)号(Butler et al.)、国際公開第2010/002877(A2)号(Francom)、国際公開第2011/035231(A1)号(Cho et al.)、国際公開第2011/035250(A1)号(Butler et al.)、国際公開第2011/150288(A1)号(Cho et al.)、国際公開第2012/012465号(Cho et al.)、国際公開第2012/012776(A1)号(Mackman et al.)、国際公開第2012/037038号(Clarke et al.)、国際公開第2012/087596(A1)号(Delaney et al.)、及び国際公開第2012/142075(A1)号(Girijavallabhan et al.)に記載されている。
したがって、効果的かつ許容可能な毒性プロファイルを有する、HRSV感染症などのニューモウイルス科ウイルス感染症、デングを含むフラビウイルス科感染症、及びEBOV感染症を治療するための組成物及び方法が必要とされている。本開示は、これら及び他の必要性に対処する。
塩基が、以下であり、
R3が、-N(H)R3Aであり、
R3Aが、H、-CH2OP(O)(OH)2、又は-C(O)R3Dであり、式中、
R3Dが、C6~12アリール、又はC3~6シクロアルキルで任意選択で置換されたC1~6アルキルであり、
R4Aが、Oであり、
R4B及びR4Cが、各々独立して、
(A)-OH、
(B)-OR4B1(式中、R4B1が、C6~12アリールである)、
(C)
下付き文字mが、0、1、2、3、4、又は5であり、
各R4Dが、独立して、C1~6アルキルである)、
(D)
R4E1及びR4E2が、各々独立して、H又はC1~6アルキルであり、
R4F1及びR4F2がともに、オキソであり、
R4Gが、1~3個のR4G1で任意選択で置換されたC1~8アルキル、C3~8シクロアルキル、又はN、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、1~3個のR4G3で任意選択で置換された3~8員のヘテロシクリルであり、
各R4G1が、独立して、-OH、C1~6アルコキシ、-(CH2OCH2)1-5-CH3、C1~3ハロアルキル、又は1~3個のR4G9で任意選択で置換されたC3~8シクロアルキルであり、
各R4G3及びR4G9が、独立して、C1~6アルキルである)、又は
(E)-(OP(O)(OH))1-2-OHであり、
R5A及びR5Bが、各々独立して、-OP(O)(OH)2で置換されたC1~6アルキルである、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本開示は、エボラ、ジカ、西ナイル、黄熱、デング、HBV、HCV、RSVなどのウイルス感染症の治療のための2’,3’-ジヒドロキシ-4’-フルオロメチルヌクレオシド及び関連化合物を提供する。
II.定義
III.化合物
塩基が、以下であり、
R3が、-N(H)R3Aであり、
R3Aが、H、-CH2OP(O)(OH)2、又は-C(O)R3Dであり、式中、
R3Dが、C6-12アリール、又はC3-6シクロアルキルで任意選択で置換されたC1-6アルキルであり、
R4Aが、Oであり、
R4B及びR4Cが、各々独立して、
(A)-OH、
(B)-OR4B1(式中、R4B1が、C6~12アリールである)、
(C)
下付き文字mが、0、1、2、3、4、又は5であり、
各R4Dが、独立して、C1~6アルキルである)、
(D)
R4E1及びR4E2が、各々独立して、H又はC1~6アルキルであり、
R4F1及びR4F2がともに、オキソであり、
R4Gが、1~3個のR4G1で任意選択で置換されたC1~8アルキル、C3~8シクロアルキル、又はN、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、1~3個のR4G3で任意選択で置換された3~8員のヘテロシクリルであり、
各R4G1が、独立して、-OH、C1~6アルコキシ、-(CH2OCH2)1-5-CH3、C1~3ハロアルキル、又は1~3個のR4G9で任意選択で置換されたC3~8シクロアルキルであり、
各R4G3及びR4G9が、独立して、C1~6アルキルである)、又は
(E)-(OP(O)(OH))1-2-OHであり、
R5A及びR5Bが、各々独立して、-OP(O)(OH)2で置換されたC1~6アルキルである、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
(A)-OH、
(B)-OR4B1(式中、R4B1が、C6~12アリールである)、
(C)
下付き文字mが、0、1、2、3、4、又は5であり、
各R4Dが、独立して、C1~6アルキルである)、
(D)
R4E1及びR4E2が、各々独立して、H又はC1~6アルキルであり、
R4F1及びR4F2がともに、オキソであり、
R4Gが、1~3個のR4G1で任意選択で置換されたC1~8アルキル、C3~8シクロアルキル、又はN、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、1~3個のR4G3で任意選択で置換された3~8員のヘテロシクリルであり、
各R4G1が、独立して、-OH、C1~6アルコキシ、-(CH2OCH2)1-5-CH3、C1~3ハロアルキル、又は1~3個のR4G9で任意選択で置換されたC3~8シクロアルキルであり、
各R4G3及びR4G9が、独立して、C1~6アルキルである)、又は
(E)-(OP(O)(OH))1-2-OHである。
(C)
下付き文字mが、0、1、2、3、4、又は5であり、
各R4Dが、独立して、C1~6アルキルである)、
(D)
R4E1及びR4E2が、各々独立して、H又はC1~6アルキルであり、
R4F1及びR4F2がともに、オキソであり、
R4Gが、1~3個のR4G1で任意選択で置換されたC1~8アルキル、C3~8シクロアルキル、又はN、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、1~3個のR4G3で任意選択で置換された3~8員のヘテロシクリルであり、
各R4G1が、独立して、-OH、C1~6アルコキシ、-(CH2OCH2)1-5-CH3、C1~3ハロアルキル、又は1~3個のR4G9で任意選択で置換されたC3~8シクロアルキルであり、
各R4G3及びR4G9が、独立して、C1~6アルキルである)、又は
(E)-(OP(O)(OH))1-2-OHである。
(A)-OH、
(B)-OR4B1(式中、R4B1が、ナフチルである)、
(C)
下付き文字mが、0又は1であり、
R4Dが、C1~6アルキルである)、
(D)
R4E1が、C1~3アルキルであり、
R4E2が、Hであり、
R4F1及びR4F2がともに、オキソであり、
R4Gが、1個のR4G1で任意選択で置換されたC1~8アルキル、C4~6シクロアルキル、又はN及びOから選択される1個のヘテロ原子を有し、1個のR4G3で任意選択で置換された4~6員のヘテロシクリルであり、
各R4G1が、独立して、-OH、C1~4アルコキシ、-(CH2OCH2)1-2-CH3、C1~3ハロアルキル、又は1個のR4G9で任意選択で置換されたC3~6シクロアルキルであり、
各R4G3及びR4G9が、独立して、C1~3アルキルである)、又は
(E)-(OP(O)(OH))1-2-OHである。
(B)-OR4B1(式中、R4B1が、ナフチルである)、又は
(C)
下付き文字mが、0又は1であり、
各R4Dが、独立して、t-ブチルである)、又は
(E)-(OP(O)(OH))1-2-OHである。
(A)-OH、又は
(D)
R4E1が、メチルであり、
R4E2が、Hであり、
R4F1及びR4F2がともに、オキソであり、
R4Gが、
各々がOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、CF3、Me(CH2OCH2)2-、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、又は2-n-プロピル-ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、n-プロピル、若しくはイソプロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである)である。
各々がOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、CF3、Me(CH2OCH2)2-、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、又は2-n-プロピル-ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、n-プロピル、若しくはイソ-プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである。
Me(CH2OCH2)2-、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意選択で置換されたメチル、
ブトキシで任意選択で置換されたエチル、
メトキシで任意選択で置換されたn-プロピル、
イソ-プロピル、n-ブチル
OH、メトキシ、若しくはCF3で任意選択で置換されたイソブチル、
n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、2-n-プロピル-ペンチル、
シクロブチル、シクロヘキシル、
N-メチル-ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである。
R1及びR2が両方とも、H又は-C(O)R1Aであり、R1Aが、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
R3が、-NH2であり、
R4Bが、
-OPhであり、
R4Cが、
R4Gが、
各々がOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、CF3、Me(CH2OCH2)2-、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、又は2-n-プロピル-ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、n-プロピル、若しくはイソ-プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである。
R1及びR2が両方とも、H又は-C(O)R1Aであり、R1Aが、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
R4Gが、
各々がOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、CF3、Me(CH2OCH2)2-、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、又は2-n-プロピル-ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、n-プロピル、若しくはイソ-プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである。
IV.医薬製剤
V.投与経路
VI.併用療法
ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療のための併用療法
ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療のための併用療法
呼吸器感染症のための併用療法
グルココルチコイド
抗炎症剤
β2-アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬
抗コリン薬
粘液溶解剤
COPDの治療のための併用療法
デングウイルス感染症の治療のための併用療法
エボラウイルス感染症の治療のための併用療法
VII.ウイルス感染症を治療する方法
パラミクソウイルス科
ニューモウイルス科
ピコルナウイルス科
フラビウイルス科
フィロウイルス科
VIII.ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防方法
A.中間体
中間体1.((3aS,4S,6S,6aS)-6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2,2-ジメチル-4-((((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)メチル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチルアセテート
中間体2.((3aS,4S,6S,6aS)-6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2,2-ジメチル-4-((((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)メチル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチルアセテート
中間体3.((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-(フルオロメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチルアセテート
中間体4.((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-(フルオロメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
中間体5.(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール
中間体6.2-エチルブチル((S)-(((3aS,4R,6S,6aS)-6-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
B.化合物
実施例1.2-エチルブチル((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例2.((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル三リン酸ナトリウム
実施例3.ネオペンチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例4.3,3-ジメチルブチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例6.実施例4の第2の溶出ジアステレオマー:1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.79(s,1H),7.35(dd,J=8.6,7.1Hz,2H),7.27-7.14(m,3H),6.84(d,J=4.6Hz,1H),6.73(d,J=4.6Hz,1H),5.36(d,J=8.3Hz,1H),4.82-4.56(m,3H),4.33(d,J=5.2Hz,1H),4.24-4.04(m,4H),3.94-3.80(m,1H),1.50(t,J=7.4Hz,2H),1.29(dd,J=7.1,1.0Hz,3H),0.90(s,9H)。31P NMR(162MHz,メタノール-d4)δ3.51。19F NMR(376MHz,メタノール-d4)δ-238.84(t,J=47.7Hz)。LCMS:MS m/z=610.14[M+1];tR=1.21分;LCシステム:Thermo Accela 1250 UHPLC;MSシステム:Thermo LCQ Fleet;カラム:Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A、50×3.0mm;溶媒:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル、0.1%ギ酸を含む水;勾配:1800μL/分で、0分~1.8分2~100%アセトニトリル、1.8分~1.85分100%~2%アセトニトリル、1.85分~2.00分2%ACN。HPLC:tR=5.079分;HPLCシステム:Agilent 1290II;カラム:Phenomenex Kinetex C18、2.6u 110A、100×4.6mm;溶媒:A:0.1%TFAを含む水、B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;勾配:1.5mL/分で、8.5分で2~98%Bの勾配。
実施例7.2,2-ジメチルブチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例9.実施例7の第2の溶出ジアステレオマー:1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.79(s,1H),7.34(t,J=7.9Hz,2H),7.27-7.14(m,3H),6.84(d,J=4.5Hz,1H),6.73(d,J=4.5Hz,1H),5.35(d,J=8.3Hz,1H),4.81-4.55(m,3H),4.33(d,J=5.2Hz,1H),4.21(d,J=5.8Hz,2H),3.94(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),3.85(d,J=10.7Hz,1H),3.76(d,J=10.6Hz,1H),1.36-1.24(m,5H),0.89-0.77(m,9H)。31P NMR(162MHz,メタノール-d4)δ3.54。19F NMR(376MHz,メタノール-d4)δ-238.76(t,J=47.7Hz)。LCMS:MS m/z=610.14[M+1];tR=1.22分;LCシステム:Thermo Accela 1250 UHPLC;MSシステム:Thermo LCQ Fleet;カラム:Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A、50×3.0mm;溶媒:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル、0.1%ギ酸を含む水;勾配:1800μL/分で、0分~1.8分2~100%アセトニトリル、1.8分~1.85分100%~2%アセトニトリル、1.85分~2.00分2%ACN。HPLC:tR=5.085分;HPLCシステム:Agilent 1290II;カラム:Phenomenex Kinetex C18、2.6u 110A、100×4.6mm;溶媒:A:0.1%TFAを含む水、B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;勾配:1.5mL/分で、8.5分で2~98%Bの勾配。
実施例10.メチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例11.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-2-((((((S)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート)
実施例12.イソプロピル((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例13.エチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例14.シクロヘキシル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例15.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-((((((S)-1-(シクロヘキシルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2-(フルオロメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテート
実施例16.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-((((((S)-1-(シクロヘキシルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2-(フルオロメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジプロピオネート
実施例17.ヘキシル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例18.ヘキシル((R)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例19.ヘキシル((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例20.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-2-((((S)-(((S)-1-イソプロポキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテート
実施例21.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-((((((S)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2-(フルオロメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテート
実施例22.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-2-((((S)-(((S)-1-イソプロポキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジプロピオネート
実施例23.2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-2-((((S)-(((S)-1-イソプロポキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート)
実施例24.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-((((((S)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2-(フルオロメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート)
実施例25.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-((((((S)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2-(フルオロメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジプロピオネート
実施例26.2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例27.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-2-((((((S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート)
実施例29.実施例27の第2の溶出ジアステレオマー:1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.79(s,1H),7.37-7.28(m,2H),7.25(dt,J=8.7,1.2Hz,2H),7.18-7.20(m,1H),6.79(d,J=4.5Hz,1H),6.62(d,J=4.6Hz,1H),5.88-5.77(m,2H),5.59(d,J=7.8Hz,1H),4.78-4.65(m,1H),4.66-4.53(m,1H),4.34(ddd,J=10.8,4.8,1.8Hz,1H),4.27(ddd,J=10.7,5.6,2.1Hz,1H),4.09-3.92(m,2H),3.91(d,J=10.9Hz,1H),2.67(hept,J=7.0Hz,1H),2.46(hept,J=7.1Hz,1H),1.37(dd,J=7.1,1.0Hz,3H),1.26-1.10(m,12H),1.02-1.08(m,6H)。19F NMR(376MHz,メタノール-d4)δ-235.54(t,J=46.8Hz)。31P NMR(162MHz,メタノール-d4)δ3.44.LCMS:MS m/z=738.17[M+1];tR=1.30分;LCシステム:Thermo Accela 1250 UHPLC;MSシステム:Thermo LCQ Fleet;カラム:Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A、50×3.0mm;溶媒:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル、0.1%ギ酸を含む水;勾配:1800μL/分で、0分~1.8分2~100%アセトニトリル、1.8分~1.85分100%~2%アセトニトリル、1.85分~2.00分2%ACN。HPLC:tR=5.277分;HPLCシステム:Agilent 1290II;カラム:Phenomenex Kinetex C18、2.6u 110A、100×4.6mm;溶媒:A:0.1%TFAを含む水、B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;勾配:1.5mL/分で、8.5分で2~98%Bの勾配。
実施例30.(S)-2-メトキシプロピル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例32.実施例30の第2の溶出ジアステレオマー:1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.79(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.27-7.14(m,3H),6.85(d,J=4.5Hz,1H),6.73(d,J=4.6Hz,1H),5.36(d,J=8.3Hz,1H),4.82-4.55(m,3H),4.33(d,J=5.2Hz,1H),4.21(dt,J=5.8,1.8Hz,2H),4.04(d,J=5.0Hz,2H),3.93(dq,J=9.8,7.2Hz,1H),3.59-3.48(m,1H),3.31(s,3H),1.31(dd,J=7.1,1.0Hz,3H),1.10(d,J=6.4Hz,3H)。19F NMR(376MHz,メタノール-d4)δ-238.78(t,J=47.8Hz)。31P NMR(162MHz,メタノール-d4)δ3.44.LCMS:MS m/z=597.97[M+1];tR=1.12分;LCシステム:Thermo Accela 1250 UHPLC;MSシステム:Thermo LCQ Fleet;カラム:Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A、50×3.0mm;溶媒:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル、0.1%ギ酸を含む水;勾配:1800μL/分で、0分~1.8分2~100%アセトニトリル、1.8分~1.85分100%~2%アセトニトリル、1.85分~2.00分2%ACN。HPLC:tR=4.005分;HPLCシステム:Agilent 1290II;カラム:Phenomenex Kinetex C18、2.6u 110A、100×4.6mm;溶媒:A:0.1%TFAを含む水、B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;勾配:1.5mL/分で、8.5分で2~98%Bの勾配。
実施例33.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-2-((((((S)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジプロピオネート
実施例34.2-エチルブチル((S)-(((2R,3S,4R,5S)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシ-5-(4-イミノ-3-((ホスホノオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例35.(R)-1-メチルピロリジン-3-イル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例36.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-2-((((((S)-1-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート)
実施例38.実施例36の第2の溶出ジアステレオマー:1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.80(s,1H),7.38-7.28(m,2H),7.26-7.16(m,3H),6.80(d,J=4.6Hz,1H),6.63(d,J=4.6Hz,1H),5.89-5.75(m,2H),5.59(d,J=7.9Hz,1H),5.19(ddt,J=8.0,5.4,2.7Hz,1H),4.79-4.51(m,2H),4.42-4.19(m,2H),3.95(dq,J=9.8,7.1Hz,1H),2.96-2.60(m,4H),2.53-2.37(m,5H),2.32-2.17(m,1H),1.82(dtd,J=14.3,7.2,2.6Hz,1H),1.33(dd,J=7.1,1.1Hz,3H),1.22(dd,J=7.0,1.2Hz,6H),1.05(dd,J=18.3,7.0Hz,6H)。19F NMR(376MHz,メタノール-d4)δ-235.32(t,J=46.8Hz)。31P NMR(162MHz,メタノール-d4)δ3.37。LCMS:MS m/z=749.23[M+1];tR=1.13分;LCシステム:Thermo Accela 1250 UHPLC;MSシステム:Thermo LCQ Fleet;カラム:Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A、50×3.0mm;溶媒:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル、0.1%ギ酸を含む水;勾配:1800μl/分で、0分~1.8分2~100%アセトニトリル、1.8分~1.85分100%~2%アセトニトリル、1.85分~2.00分2%ACN。HPLC:tR=4.553分;HPLCシステム:Agilent 1290II;カラム:Phenomenex Kinetex C18、2.6u 110A、100×4.6mm;溶媒:A:0.1%TFAを含む水、B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;勾配:1.5mL/分で、8.5分で2~98%Bの勾配。
実施例39.(R)-2-メトキシプロピル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例41.実施例39の第2の溶出ジアステレオマー:1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.78(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.27-7.14(m,3H),6.84(d,J=4.5Hz,1H),6.73(d,J=4.5Hz,1H),5.36(d,J=8.4Hz,1H),4.82-4.56(m,3H),4.33(d,J=5.2Hz,1H),4.21(tt,J=6.0,3.6Hz,2H),4.10(dd,J=11.5,3.9Hz,1H),4.03-3.88(m,2H),3.53(pd,J=6.3,4.0Hz,1H),1.31(dd,J=7.2,1.0Hz,3H),1.11(d,J=6.4Hz,3H)。19F NMR(376MHz,メタノール-d4)δ-238.81(t,J=47.6Hz)。31P NMR(162MHz,メタノール-d4)δ3.42 LCMS:MS m/z=598.05[M+1];tR=0.99分;LCシステム:Thermo Accela 1250 UHPLC;MSシステム:Thermo LCQ Fleet;カラム:Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A、50×3.0mm;溶媒:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル、0.1%ギ酸を含む水;勾配:1800μL/分で、0分~1.8分2~100%アセトニトリル、1.8分~1.85分100%~2%アセトニトリル、1.85分~2.00分2%ACN。HPLC:tR=4.004分;HPLCシステム:Agilent 1290II;カラム:Phenomenex Kinetex C18、2.6u 110A、100×4.6mm;溶媒:A:0.1%TFAを含む水、B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;勾配:1.5mL/分で、8.5分で2~98%Bの勾配。
実施例42.2-ブトキシエチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例43.2-メトキシ-2-メチルプロピル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例44.エチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例45.2-(2-エトキシエトキシ)エチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例46.ブチル((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例47.エチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(4-(tert-ブチル)フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例49.実施例47の第2の溶出ジアステレオマー:1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.99(s,1H),7.43-7.35(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.20-7.13(m,2H),6.96(d,J=4.7Hz,1H),5.39(d,J=8.4Hz,1H),4.82-4.69(m,1H),4.69-4.53(m,2H),4.35(d,J=5.2Hz,1H),4.28-4.15(m,2H),4.15-4.07(m,2H),3.99-3.84(m,1H),1.35-1.26(m,12H),1.22(t,J=7.1Hz,3H)。31P NMR(162MHz,メタノール-d4)δ3.78。19F NMR(376MHz,メタノール-d4)δ-238.79(t,J=47.8Hz)。LCMS:MS m/z=609.96[M+1]、tR=1.45分;LCシステム:Thermo Accela 1250 UHPLC;MSシステム:Thermo LCQ Fleet;カラム:Kinetex 2.6μ XB-C18 100A、50×4.6mm;溶媒:0.1%酢酸を含むアセトニトリル、0.1%酢酸を含む水;勾配:2μL/分で、0分~2.0分2~100%アセトニトリル、2.0分~3.05分100%アセトニトリル、3.05分~3.2分100%~2%アセトニトリル、3.2分~3.5分2%ACN。HPLC:tR=2.94分;Agilent 1290II;カラム:Phenomenex Kinetex C18、2.6u 110A、100×4.6mm;溶媒:A:0.1%TFAを含む水、B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;勾配:1.5mL/分で、8.5分で2~98%Bの勾配。
実施例50.(1-メチルシクロプロピル)メチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例52.実施例50の第2の溶出ジアステレオマー:1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.99(s,1H),7.42-7.31(m,3H),7.29-7.15(m,3H),6.93(d,J=4.7Hz,1H),5.38(d,J=8.4Hz,1H),4.80-4.69(m,1H),4.69-4.53(m,2H),4.33(d,J=5.2Hz,1H),4.29-4.15(m,2H),4.03-3.90(m,2H),3.85(d,J=11.1Hz,1H),1.38-1.32(m,3H),1.10(s,3H),0.52-0.43(m,2H),0.39-0.32(m,2H)。31P NMR(162MHz,メタノール-d4)δ3.60。19F NMR(376MHz,Methanol-d4)δ-238.78(t,J=47.7Hz)。LCMS:MS m/z=594.00[M+1]、tR=1.35分;LCシステム:Thermo Accela 1250 UHPLC;MSシステム:Thermo LCQ Fleet;カラム:Kinetex 2.6μ XB-C18 100A、50×4.6mm;溶媒:0.1%酢酸を含むアセトニトリル、0.1%酢酸を含む水;勾配:2μL/分で、0分~2.0分2~100%アセトニトリル、2.0分~3.05分100%アセトニトリル、3.05分~3.2分100%~2%アセトニトリル、3.2分~3.5分2%ACN。HPLC:tR=2.76分;Agilent 1290II;カラム:Phenomenex Kinetex C18、2.6u 110A、100×4.6mm;溶媒:A:0.1%TFAを含む水、B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;勾配:1.5mL/分で、8.5分で2~98%Bの勾配。
実施例53.3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例55.実施例53の第2の溶出ジアステレオマー:1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.89(s,1H),7.40-7.32(m,2H),7.28-7.17(m,3H),7.10(d,J=4.6Hz,1H),6.83(d,J=4.6Hz,1H),5.38(d,J=8.3Hz,1H),4.81-4.70(m,1H),4.70-4.57(m,2H),4.33(d,J=5.2Hz,1H),4.29-4.14(m,3H),4.07-3.91(m,2H),1.34(dd,J=7.2,1.0Hz,3H),1.17-1.11(m,6H)。31P NMR(162MHz,メタノール-d4)δ3.50.19F NMR(376MHz,メタノール-d4)δ-78.77(s),-238.67(t,J=47.8Hz)。LCMS:MS m/z=649.97[Mz+1]、tR=1.40分;LCシステム:Thermo Accela 1250 UHPLC;MSシステム:Thermo LCQ Fleet;カラム:Kinetex 2.6μ XB-C18 100A、50×4.6mm;溶媒:0.1%酢酸を含むアセトニトリル、0.1%酢酸を含む水;勾配:2μL/分で、0分~2.0分2~100%アセトニトリル、2.0分~3.05分100%アセトニトリル、3.05分~3.2分100%~2%アセトニトリル、3.2分~3.5分2%ACN。HPLC:tR=2.89分;Agilent 1290II;カラム:Phenomenex Kinetex C18、2.6u 110A、100×4.6mm;溶媒:A:0.1%TFAを含む水、B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;勾配:1.5mL/分で、8.5分で2~98%Bの勾配。
実施例56.プロピル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例58.実施例56の第2の溶出ジアステレオマー:1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.90(s,1H),7.41-7.33(m,2H),7.28-7.17(m,3H),7.12(d,J=4.6Hz,1H),6.85(d,J=4.7Hz,1H),5.38(d,J=8.4Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),4.70-4.57(m,2H),4.34(d,J=5.2Hz,1H),4.27-4.17(m,2H),4.11-3.98(m,2H),3.97-3.85(m,1H),1.71-1.55(m,2H),1.36-1.29(m,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。31P NMR(162MHz,メタノール-d4)δ3.59。19F NMR(376MHz,メタノール-d4)δ-237.39(t,J=47.7Hz)。LCMS:MS m/z=567.94[M+1]、tR=1.26分;LCシステム:Thermo Accela 1250 UHPLC;MSシステム:Thermo LCQ Fleet;カラム:Kinetex 2.6μ XB-C18 100A、50×4.6mm;溶媒:0.1%酢酸を含むアセトニトリル、0.1%酢酸を含む水;勾配:2μL/分で、0分~2.0分2~100%アセトニトリル、2.0分~3.05分100%アセトニトリル、3.05分~3.2分100%~2%アセトニトリル、3.2分~3.5分2%ACN。HPLC:tR=2.57分;Agilent 1290II;カラム:Phenomenex Kinetex C18、2.6u 110A、100×4.6mm;溶媒:A:0.1%TFAを含む水、B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;勾配:1.5mL/分で、8.5分で2~98%Bの勾配。
実施例59.ペンチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例60.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-((((S)-(((S)-1-(2-エチルブトキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2-(フルオロメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテート
実施例61.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-((((S)-(((S)-1-(2-エチルブトキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2-(フルオロメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジプロピオネート
実施例62.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-((((S)-(((S)-1-(2-エチルブトキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2-(フルオロメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート)
実施例63.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-((((((S)-1-(シクロヘキシルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2-(フルオロメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート)
実施例64.テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例65.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-2-((((((S)-1-オキソ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート)
実施例67.実施例65の第2の溶出ジアステレオマー:1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.80(s,1H),7.38-7.30(m,2H),7.29-7.23(m,2H),7.22-7.17(m,1H),6.80(d,J=4.5Hz,1H),6.61(d,J=4.5Hz,1H),5.87-5.79(m,2H),5.60(d,J=7.8Hz,1H),4.99-4.91(m,1H),4.78-4.66(m,1H),4.66-4.54(m,1H),4.40-4.32(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.02-3.92(m,1H),3.90-3.82(m,2H),3.57-3.46(m,2H),2.74-2.64(m,1H),2.51-2.42(m,1H),1.95-1.83(m,2H),1.69-1.56(m,2H),1.37-1.28(m,3H),1.23(d,J=7.0Hz,6H),1.08(d,J=7.0Hz,3H),1.03(d,J=7.0Hz,3H)。31P NMR(162MHz,メタノール-d4)δ3.40。1Hデカップル19F NMR(376MHz,メタノール-d4)δ-235.32。LCMS:MS m/z=750.07[M+1]、tR=1.65分;LCシステム:Thermo Accela 1250 UHPLC;MSシステム:Thermo LCQ Fleet;カラム:Kinetex 2.6μ XB-C18 100A、50×4.6mm;溶媒:0.1%酢酸を含むアセトニトリル、0.1%酢酸を含む水;勾配:2μL/分で、0分~2.0分2~100%アセトニトリル、2.0分~3.05分100%アセトニトリル、3.05分~3.2分100%~2%アセトニトリル、3.2分~3.5分2%ACN HPLC:tR=3.24分;Agilent 1290II;カラム:Phenomenex Kinetex C18、2.6u 110A、100×4.6mm;溶媒:A:0.1%TFAを含む水、B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;勾配:1.5mL/分で、8.5分で2~98%Bの勾配。
実施例68.2-プロピルペンチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例69.エチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-バリネート
実施例70.イソブチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例71.シクロブチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例72.オキセタン-3-イル((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例73.(2R,3S,4S,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-2-((((S)-(((S)-1-(オキセタン-3-イルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(フェノキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート)
実施例74.2-エチルブチル((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(4-ブチルアミドピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例75.2-エチルブチル((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(4-ベンズアミドピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例76.2-エチルブチル((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(4-(2-シクロヘキシルアセトアミド)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
実施例77.シクロプロピルメチル((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(フルオロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
C.生物学的実施例
実施例78.デングNS5タンパク質の発現及び精製
実施例79.DENV Pol IC50
実施例80.RSV RNP調製
実施例81.RSV RNPアッセイ
実施例82.DENV-2 moDC EC50
実施例83.moDC CC50
実施例84.DENV-2 Huh-7 EC50
実施例85.Huh-7 CC50
実施例86.RSV HEp-2 EC50
実施例87.HEp-2 CC50
実施例88.RSV NHBE EC50
比較例2.((2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-2-(chloroメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル四水素トリホスフェート
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物、
塩基が、以下であり、
R 3 が、-N(H)R 3A であり、
R 3A が、H、-CH 2 OP(O)(OH) 2 、又は-C(O)R 3D であり、式中、
R 3D が、C 6~12 アリール、又はC 3~6 シクロアルキルで任意選択で置換されたC 1~6 アルキルであり、
R 4A が、Oであり、
R 4B 及びR 4C が、各々独立して、
(A)-OH、
(B)-OR 4B1 (式中、R 4B1 が、C 6~12 アリールである)、
(C)
下付き文字mが、0、1、2、3、4、又は5であり、
各R 4D が、独立して、C 1~6 アルキルである)、
(D)
R 4E1 及びR 4E2 が、各々独立して、H又はC 1~6 アルキルであり、
R 4F1 及びR 4F2 がともに、オキソであり、
R 4G が、1~3個のR 4G1 で任意選択で置換されたC 1~8 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、又はN、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、1~3個のR 4G3 で任意選択で置換された3~8員のヘテロシクリルであり、
各R 4G1 が、独立して、-OH、C 1~6 アルコキシ、-(CH 2 OCH 2 ) 1-5 -CH 3 、C 1~3 ハロアルキル、又は1~3個のR 4G9 で任意選択で置換されたC 3~8 シクロアルキルであり、
各R 4G3 及びR 4G9 が、独立して、C 1~6 アルキルである)、又は
(E)-(OP(O)(OH)) 1-2 -OHであり、
R 5A 及びR 5B が、各々独立して、-OP(O)(OH) 2 で置換されたC 1~6 アルキルである、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目2)
R 1 及びR 2 が、各々、Hである、項目1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目3)
R 1 及びR 2 が、各々、-C(O)R 1A であり、
R 1A が、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、又はt-ブチルである、項目1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目4)
R 1 及びR 2 が、各々、-C(O)R 1A であり、
R1Aが、メチル、エチル、又はイソ-プロピルである、項目1若しくは3に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目5)
以下の式を有し、
R 3 が、-N(H)R 3A であり、
R 3A が、H又は-C(O)R 3D であり、
R 3D が、フェニル、又はC 3~6 シクロアルキルで任意選択で置換されたC 1~3 アルキルである、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目6)
R 3 が、-NH 2 である、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目7)
R 4B 及びR 4C が、各々独立して、
(A)-OH、
(B)-OR 4B1 (式中、R 4B1 が、ナフチルである)、
(C)
下付き文字mが、0又は1であり、
R 4D が、C 1~6 アルキルである)、
(D)
R 4E1 が、C 1~3 アルキルであり、
R 4E2 が、Hであり、
R 4F1 及びR 4F2 がともに、オキソであり、
R 4G が、1個のR 4G1 で任意選択で置換されたC 1~8 アルキル、C 4~6 シクロアルキル、又はN及びOから選択される1個のヘテロ原子を有し、任意選択で1個のR 4G3 で置換された4~6員のヘテロシクリルであり、
各R 4G1 が、独立して、-OH、C 1~4 アルコキシ、-(CH 2 OCH 2 ) 1-2 -CH 3 、C 1~3 ハロアルキル、又は1個のR 4G9 で任意選択で置換されたC 3~6 シクロアルキルであり、
各R 4G3 及びR 4G9 が、独立して、C 1~3 アルキルである)、又は
(E)-(OP(O)(OH)) 1-2 -OHである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目8)
R 4B が、
(B)-OR 4B1 (式中、R 4B1 が、ナフチルである)、又は
(C)
下付き文字mが、0又は1であり、
R 4D が、t-ブチルである)、又は
(E)-(OP(O)(OH)) 1-2 -OHである、項目1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目9)
R 4C が、
(A)-OH、又は
(D)
R 4E1 が、メチルであり、
R 4E2 が、Hであり、
R 4F1 及びR 4F2 がともに、オキソであり、
R 4G が、
各々がOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、CF 3 、Me(CH 2 OCH 2 ) 2 -、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、又は2-n-プロピル-ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、n-プロピル、若しくはイソ-プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである)である、項目1~8のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目10)
R 5A 及びR 5B が、各々、-CH 2 OP(O)(OH) 2 である、項目1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目11)
式(Ib)を有し、
R 3A が、Hであり、
R 5A が、-CH 2 OP(O)(OH) 2 である、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目12)
式(Ic)を有し、
R 3A が、Hであり、
R 5B が、-CH 2 OP(O)(OH) 2 である、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目13)
式(Id)を有する、項目1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
式(Ie)を有する、項目1~9及び13のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
式(If)を有する、項目1~9及び13のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
式(Ig)を有する、項目1~9及び13~15のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
式(Ih)を有する、項目1~9、13及び14のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
式(Ij)を有する、項目1~9及び13~17のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
式(Ik)を有する、項目1~9、13及び14のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
式(Im)を有する、項目1~9、13~16及び19のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
R 4C が、以下である、項目1~13及び15のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
R4Cが、以下である、項目1~13及び15のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
R 4G が、
各々がOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、CF 3 、Me(CH 2 OCH 2 ) 2 -、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、又は2-n-プロピル-ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、n-プロピル、若しくはイソ-プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、項目1~22のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目24)
R 4G が、
Me(CH 2 OCH 2 ) 2 -、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意選択で置換されたメチル、
ブトキシで任意選択で置換されたエチル、
メトキシで任意選択で置換されたn-プロピル、
イソ-プロピル、n-ブチル、
OH、メトキシ、若しくはCF 3 で任意選択で置換されたイソブチル、
n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、2-n-プロピル-ペンチル、
シクロブチル、シクロヘキシル、
N-メチル-ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、項目1~23のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目25)
R 1 及びR 2 が両方とも、H又は-C(O)R 1A であり、R 1A が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
R 3 が、-NH 2 であり、
R 4B が、
-OPhであり、
R 4C が、
R 4G が、
各々がOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、CF 3 、Me(CH 2 OCH 2 ) 2 -、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、又は2-n-プロピル-ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、n-プロピル、若しくはイソ-プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、項目1、7~9及び13~24のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目26)
式(In)を有し、
R1及びR2が両方とも、H又は-C(O)R1Aであり、R1Aが、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
R 4G が、
各々がOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、CF 3 、Me(CH 2 OCH 2 ) 2 -、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意選択で置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、又は2-n-プロピル-ペンチル、
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、
各々がメチル、エチル、n-プロピル、若しくはイソ-プロピルで任意選択で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、項目1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目27)
表1A、表1B、表1C、及び表1Dの化合物からなる群から選択される、項目1~26のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目28)
前記化合物が、以下である、項目1~27のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、以下である、項目1~28のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、以下である、項目1~28のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、以下である、項目1~28のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、以下である、項目1~28のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物が、以下である、項目1~28のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
化合物が、以下である、化合物又はその医薬的に許容される塩。
医薬的に有効な量の項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤。
(項目36)
ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、方法。
(項目37)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、項目36に記載の方法。
(項目39)
ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、方法。
(項目40)
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目39に記載の方法。
(項目41)
フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、方法。
(項目42)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、項目41に記載の方法。
(項目43)
フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療する方法であって、治療有効量の項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、方法。
(項目44)
前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目43に記載の方法。
(項目45)
ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
(項目46)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、項目45に記載の方法。
(項目48)
ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
(項目49)
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目48に記載の方法。
(項目50)
フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
(項目51)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、項目50に記載の方法。
(項目52)
フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
(項目53)
前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目52に記載の方法。
(項目54)
ニューモウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
(項目55)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、項目54に記載の使用。
(項目56)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、項目54に記載の使用。
(項目57)
ピコルナウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
(項目58)
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目57に記載の使用。
(項目59)
フラビウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
(項目60)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、項目59に記載の使用。
(項目61)
フィロウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
(項目62)
前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目61に記載の使用。
(項目63)
ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療に使用するための、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目64)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、項目63記載の化合物。
(項目65)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、項目63に記載の化合物。
(項目66)
ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療に使用するための、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目67)
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、項目66に記載の化合物。
(項目68)
フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療に使用するための、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目69)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、項目68に記載の化合物。
(項目70)
フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおけるその治療に使用するための、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目71)
前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、項目70に記載の化合物。
(項目72)
ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するための方法であって、治療有効量の項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含み、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法。
(項目73)
前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、項目72に記載の方法。
(項目74)
ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するための医薬を製造するための方法であって、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とし、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法。
(項目75)
前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、項目74に記載の方法。
(項目76)
ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化のヒトにおける治療又は予防のための医薬の製造のための、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用であって、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、使用。
(項目77)
前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、項目76に記載の使用。
(項目78)
ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおけるその治療又は予防に使用するための、化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、項目1~34のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
(項目79)
前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、項目78に記載の化合物。
Claims (67)
- 式(I)の化合物、
塩基が、以下であり、
R3が、-N(H)R3Aであり、
R3Aが、H、-CH2OP(O)(OH)2、又は-C(O)R3Dであり、式中、
R3Dが、C6~12アリール、又はC3~6シクロアルキルで任意で置換されたC1~6アルキルであり、
R4Aが、Oであり、
R4B及びR4Cが、各々独立して、
(A)-OH、
(B)-OR4B1(式中、R4B1が、C6~12アリールである)、
(C)
下付き文字mが、0、1、2、3、4、又は5であり、
各R4Dが、独立して、C1~6アルキルである)、
(D)
R4E1及びR4E2が、各々独立して、H又はC1~6アルキルであり、
R4F1及びR4F2がともに、オキソであり、
R4Gが、1~3個のR4G1で任意で置換されたC1~8アルキル、C3~8シクロアルキル、又はN、O、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、1~3個のR4G3で任意で置換された3~8員のヘテロシクリルであり、
各R4G1が、独立して、-OH、C1~6アルコキシ、-(CH2OCH2)1-5-CH3、C1~3ハロアルキル、又は1~3個のR4G9で任意で置換されたC3~8シクロアルキルであり、
各R4G3及びR4G9が、独立して、C1~6アルキルである)、又は
(E)-(OP(O)(OH))1-2-OHであり、
R5A及びR5Bが、各々独立して、-OP(O)(OH)2で置換されたC1~6アルキルである、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R1及びR2が、各々、Hである、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R1及びR2が、各々、-C(O)R1Aであり、
R1Aが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、又はt-ブチルである、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R1及びR2が、各々、-C(O)R1Aであり、
R 1A が、メチル、エチル、又はイソ-プロピルである、請求項1若しくは3に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 以下の式を有し、
R3が、-N(H)R3Aであり、
R3Aが、H又は-C(O)R3Dであり、
R3Dが、フェニル、又はC3~6シクロアルキルで任意で置換されたC1~3アルキルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R3が、-NH2である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R4B及びR4Cが、各々独立して、
(A)-OH、
(B)-OR4B1(式中、R4B1が、ナフチルである)、
(C)
下付き文字mが、0又は1であり、
R4Dが、C1~6アルキルである)、
(D)
R4E1が、C1~3アルキルであり、
R4E2が、Hであり、
R4F1及びR4F2がともに、オキソであり、
R4Gが、1個のR4G1で任意で置換されたC1~8アルキル、C4~6シクロアルキル、又はN及びOから選択される1個のヘテロ原子を有し、任意で1個のR4G3で置換された4~6員のヘテロシクリルであり、
各R4G1が、独立して、-OH、C1~4アルコキシ、-(CH2OCH2)1-2-CH3、C1~3ハロアルキル、又は1個のR4G9で任意で置換されたC3~6シクロアルキルであり、
各R4G3及びR4G9が、独立して、C1~3アルキルである)、又は
(E)-(OP(O)(OH))1-2-OHである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R4Bが、
(B)-OR4B1(式中、R4B1が、ナフチルである)、又は
(C)
下付き文字mが、0又は1であり、
R4Dが、t-ブチルである)、又は
(E)-(OP(O)(OH))1-2-OHである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R4Cが、
(A)-OH、又は
(D)
R4E1が、メチルであり、
R4E2が、Hであり、
R4F1及びR4F2がともに、オキソであり、
R4Gが、
各々がOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、CF3、Me(CH2OCH2)2-、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意で置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、又は2-n-プロピル-ペンチル;
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル;あるいは
各々がメチル、エチル、n-プロピル、若しくはイソ-プロピルで任意で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである)である、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R5A及びR5Bが、各々、-CH2OP(O)(OH)2である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 式(Ib)を有し、
R3Aが、Hであり、
R5Aが、-CH2OP(O)(OH)2である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 式(Ic)を有し、
R3Aが、Hであり、
R5Bが、-CH2OP(O)(OH)2である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 式(Id)を有する、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 式(Ie)を有する、請求項1~9及び13のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 式(If)を有する、請求項1~9及び13のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 式(Ig)を有する、請求項1~9及び13~15のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 式(Ih)を有する、請求項1~9、13及び14のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 式(Ij)を有する、請求項1~9及び13~17のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 式(Ik)を有する、請求項1~9、13及び14のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 式(Im)を有する、請求項1~9、13~16及び19のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R4Cが、以下である、請求項1~13及び15のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R 4C が、以下である、請求項1~13及び15のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R4Gが、
各々がOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、CF3、Me(CH2OCH2)2-、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意で置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、又は2-n-プロピル-ペンチル;
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル;あるいは
各々がメチル、エチル、n-プロピル、若しくはイソ-プロピルで任意で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R4Gが、
Me(CH2OCH2)2-、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意で置換されたメチル;
ブトキシで任意で置換されたエチル;
メトキシで任意で置換されたn-プロピル;
イソ-プロピル;n-ブチル;
OH、メトキシ、若しくはCF3で任意で置換されたイソブチル;
n-ペンチル;ネオペンチル;n-ヘキサン;2,2-ジメチル-ブチル;3,3-ジメチル-ブチル;2-エチル-ブチル;2-n-プロピル-ペンチル;
シクロブチル;シクロヘキシル;
N-メチル-ピロリジニル;オキセタニル;又はテトラヒドロピラニルである、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R1及びR2が両方とも、H又は-C(O)R1Aであり、R1Aが、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
R3が、-NH2であり、
R4Bが、
-OPhであり、
R4Cが、
R4Gが、
各々がOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、CF3、Me(CH2OCH2)2-、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意で置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、又は2-n-プロピル-ペンチル;
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル;あるいは
各々がメチル、エチル、n-プロピル、若しくはイソ-プロピルで任意で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、請求項1、7~9及び13~24のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 式(In)を有し、
R 1 及びR 2 が両方とも、H又は-C(O)R 1A であり、R 1A が、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、
R4Gが、
各々がOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、CF3、Me(CH2OCH2)2-、シクロプロピル、若しくは1-メチルシクロプロピルで任意で置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキサン、2,2-ジメチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2-エチル-ブチル、又は2-n-プロピル-ペンチル;
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル;あるいは
各々がメチル、エチル、n-プロピル、若しくはイソ-プロピルで任意で置換された、ピロリジニル、オキセタニル、又はテトラヒドロピラニルである、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下である、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 前記化合物が、以下である、請求項1~28のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 前記化合物が、以下である、請求項1~28のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 前記化合物が、以下である、請求項1~28のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 前記化合物が、以下である、請求項1~28のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 前記化合物が、以下である、請求項1~28のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 医薬的に有効な量の請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤。
- ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための組成物であって、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、請求項35に記載の組成物。
- 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、請求項35に記載の組成物。
- ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための組成物であって、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、請求項38に記載の組成物。
- フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための組成物であって、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、請求項40に記載の組成物。
- フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための組成物であって、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、請求項42に記載の組成物。
- ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
- 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、請求項44に記載の方法。
- 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、請求項44に記載の方法。
- ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
- 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、請求項47に記載の方法。
- フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
- 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、請求項49に記載の方法。
- フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を必要とするヒトにおいてそれを治療するための医薬を製造するための方法であって、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする、方法。
- 前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、請求項51に記載の方法。
- ニューモウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
- 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス感染症である、請求項53に記載の使用。
- 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒトメタニューモウイルス感染症である、請求項53に記載の使用。
- ピコルナウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
- 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトライノウイルス感染症である、請求項56に記載の使用。
- フラビウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
- 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デングウイルス感染症である、請求項58に記載の使用。
- フィロウイルス科ウイルス感染症のヒトにおける治療のための医薬の製造のための、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
- 前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、請求項60に記載の使用。
- ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するための組成物であって、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含み、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、組成物。
- 前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、請求項62に記載の組成物。
- ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化の治療又は予防を必要とするヒトにおいてそれを治療又は予防するための医薬を製造するための方法であって、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とし、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、方法。
- 前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、請求項64に記載の方法。
- ウイルス感染症による呼吸器状態の悪化のヒトにおける治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用であって、前記呼吸器状態が、慢性閉塞性肺疾患である、使用。
- 前記ウイルス感染症が、呼吸器多核体ウイルス、ライノウイルス、又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、請求項66に記載の使用。
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