JP2016536288A - 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびその類似体 - Google Patents
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例えば、本出願と共に提出された、アプリケーションデータシートまたは願書における、外国または国内の優先権主張が確認される全ての出願は、37CFR1.57、並びにRule4.18およびRule20.6に基づいて参照によって本明細書に援用される。
本出願は、化学、生化学および医薬の分野に関する。より具体的には、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体、一つまたは複数のヌクレオシド、ヌクレオチドおよび/またはヌクレオチド類似体を含む医薬組成物、並びにその合成法が、本明細書で開示される。また、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび/またはヌクレオチド類似体を、単独で、もしくは一つまたは複数の他の作用剤との併用療法において用いて、疾患および/または状態を治療する方法が、本明細書で開示される。
ヌクレオシド類似体は、インビトロおよびインビボの両方において抗ウイルス活性および抗癌活性を発揮することが示されている化合物の1クラスであり、そのことから、ウイルス感染症の治療を目的とした幅広い研究の対象となっている。ヌクレオシド類似体は、通常は治療効果を持たない化合物であり、宿主酵素またはウイルス酵素によってそれぞれの活性のある代謝拮抗剤に変換されることで、ウイルス増殖や細胞増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る。この活性化は、種々の機構、例えば、一つまたは複数のリン酸基の付加、および他の代謝過程、またはこれらの組合せによって引き起こされる。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、特に指示のない限り、それらの全体が参照によって援用される。本明細書のある用語に複数の定義が存在する場合、特に指示のない限り、このセクションにおける定義が優先される。
を形成することを意味する。さらに、代わりに、2つの「R」基がそれらが結合している原子と「一緒になって」環を形成すると記載された場合、R基は、上記で定義した可変部(variable)または置換基に限定されない。
)も包含する。本明細書で使用される場合、用語「モノホスフェート」、「ジホスフェート」および「トリホスフェート」は、当業者によって理解されるその通常の意味で使用され、プロトン化形態も包含する。
さらに、当該技術分野において公知のヘテロ環式塩基の全ての互変異性体、例えば、天然および非天然のプリン塩基およびピリミジン塩基の互変異性体が、包含されることが意図される。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス感染症を治療および/または改善する方法に関し、前記方法は、ピコルナウイルスに感染した対象に、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)および/もしくは式(II)の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩)、または本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)および/もしくは式(II)の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩)を含む医薬組成物を投与することを含み得る。本明細書で開示される他の実施形態は、ピコルナウイルス感染症を治療および/または改善する方法に関し、前記方法は、前記ウイルス感染症を患っていることが確認された対象に、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)および/もしくは式(II)の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩)、または本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)および/もしくは式(II)の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩)を含む医薬組成物を投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、式(I)および/もしくは式(II)の化合物、もしくは上記の薬剤的に許容できる塩等の本明細書で開示される化合物、または本明細書に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物は、ピコルナウイルス感染症および/またはフラビウイルス科ウイルス感染症を治療、改善および/または阻害するための一つまたは複数の追加の作用剤と併せて使用され得る。
式中、BAA1は所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり得;RAA1はO−、OH、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得;RAA2は不在であるか、または水素、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリルおよび
から選択され得、式中、RAA6、RAA7およびRAA8は独立して不在または水素であり得、nAAは0または1であり得;ただし、RAA1がO−またはOHである場合、RAA2は不在、水素または
であり;RAA3は水素、ハロゲン、−ORAA9および−OC(=O)RAA10から選択され得;RAA4はハロゲン、−ORAA11および−OC(=O)RAA12から選択され得;あるいは、RAA3およびRAA4は共にカルボニル基によって連結された酸素原子であり得;RAA5は所望により置換されたC2−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニル、所望により置換されたC2−6アルキニルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルキルから選択され得;あるいは、RAA4およびRAA5は一緒になって−(C1−6アルキル)−O−または−O−(C1−6アルキル)−を形成し得;RAA9およびRAA11は独立して水素または所望により置換されたC1−6アルキルであり得;RAA10およびRAA12は独立して所望により置換されたC1−6アルキルまたは所望により置換されたC3−6シクロアルキルであり得る。式(AA)の化合物の例の非限定的な列挙には、図7における番号7000−7027の化合物が含まれる。
式中、BBB1は所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり得;XBBはO(酸素)またはS(硫黄)であり得;RBB1は−ZBB−RBB9、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得;ZBBはO(酸素)、S(硫黄)およびN(RBB10)から選択され得;RBB2およびRBB3は独立して水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニル、所望により置換されたC2−6アルキニル、所望により置換されたC1−6ハロアルキルおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得;あるいは、RBB2およびRBB3は一緒になって、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、所望により置換されたC3−6アリールおよび所望により置換されたC3−6ヘテロアリールから選択される基を形成し得;RBB4は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニル、所望により置換されたC2−6アルキニルおよび所望により置換されたアレニルから選択され得;RBB5は水素または所望により置換されたC1−6アルキルであり得;RBB6は水素、ハロゲン、アジド、アミノ、シアノ、所望により置換されたC1−6アルキル、−ORBB11および−OC(=O)RBB12から選択され得;RBB7は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、所望により置換されたC1−6アルキル、−ORBB13および−OC(=O)RBB14から選択され得;RBB8は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、所望により置換されたC1−6アルキル、−ORBB15および−OC(=O)RBB16から選択され得;RBB9は所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)、所望により置換されたヘテロアリール(C1−6アルキル)および所望により置換されたヘテロシクリル(C1−6アルキル)から選択され得;RBB10は水素、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)、所望により置換されたヘテロアリール(C1−6アルキル)および所望により置換されたヘテロシクリル(C1−6アルキル)から選択され得;RBB11、RBB13およびRBB15は独立して水素または所望により置換されたC1−6アルキルであり得;RBB12、RBB14およびRBB16は独立して所望により置換されたC1−6アルキルまたは所望により置換されたC3−6シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、RBB2およびRBB3の少なくとも一方は水素ではない。例となる式(BB)の化合物の非限定的な列挙には、図8における番号8000〜8016の化合物が含まれる。
式中、BCC1は所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり得;RCC1はO−、OH、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得;RCC2は所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリルおよび
から選択され得、式中、RCC19、RCC20およびRCC21は独立して不在または水素であり得、nCCは0または1であり得;ただし、RCC1がO−またはOHである場合、RCC2は
であり;RCC3aおよびRCC3bは独立して水素、重水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニル、所望により置換されたC2−6アルキニル、所望により置換されたC1−6ハロアルキルおよびアリール(C1−6アルキル)から選択され得;あるいは、RCC3aおよびRCC3bは一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成し得;RCC4は水素、アジド、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択され得;RCC5は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、所望により置換されたC1−6アルキル、−ORCC10および−OC(=O)RCC11から選択され得;RCC6は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、所望により置換されたC1−6アルキル、−ORCC12および−OC(=O)RCC13から選択され得;RCC7は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、所望により置換されたC1−6アルキル、−ORCC14および−OC(=O)RCC15から選択され得;あるいは、RCC6およびRCC7は共にであり、カルボニル基によって連結され得;RCC8は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、所望により置換されたC1−6アルキル、−ORCC16および−OC(=O)RCC17から選択され得;RCC9は水素、アジド、シアノ、所望により置換されたC1−6アルキルおよび−ORCC18から選択され得;RCC10、RCC12、RCC14、RCC16およびRCC18は独立して水素および所望により置換されたC1−6アルキルから選択され得;RCC11、RCC13、RCC15およびRCC17は独立して所望により置換されたC1−6アルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルキルから選択され得る。いくつかの実施形態では、RCC3a、RCC3b、RCC4、RCC5、RCC7、RCC8およびRCC9が全て水素である場合、RCC6はアジドではない。いくつかの実施形態では、RCC3aが水素であり、RCC3bが水素であり、RCC4がHであり、RCC5がOHまたはHであり、RCC6が水素、OH、または−OC(=O)CH3であり、RCC7が水素、OH、OCH3または−OC(=O)CH3であり、RCC8が水素、OHまたはOCH3であり、RCC9がHであり、BCC1が所望により置換されたアデニン、所望により置換されたグアニン、所望により置換されたウラシルまたは所望により置換されたヒポキサンチンである場合、RCC2は
ではあり得ない。いくつかの実施形態では、RCC2は
ではあり得ない。式(CC)の化合物の例の非限定的な列挙には、図6における番号6000〜6078の化合物が含まれる。
(化合物9044、図9に示される)との組合せ(化合物1001の薬剤的に許容できる塩および/または化合物9044の薬剤的に許容できる塩も含む)、並びに化合物1001および化合物9044を含む医薬組成物(化合物1001の薬剤的に許容できる塩および/または化合物9044の薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物も含む)を表す。表A、B、C、DおよびEに提供されるそれぞれの組合せは、1つ、2つ、3つまたはそれより多い本明細書に記載の追加の作用剤と一緒に使用され得る。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、作用剤の組合せが使用されることで、ウイルスおよび/またはウイルス感染症が治療、改善および/または阻害され得、ここで、前記ウイルスは、ピコルナウイルスおよび/またはフラビウイルス科ウイルスであり得、前記ウイルス感染小はピコルナウイルス感染症および/またはフラビウイルス科ウイルスであり得る。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の方法および/または使用に関し、
式中、B1Aは所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり得;
は不在または単結合であり得、ただし、
は共に不在であるか、または
は共に単結合であり;
が共に不在である場合、Z1は不在であり得、O1はOR1Aであり得、R3AはH、ハロ、OH、−OC(=O)R”Aおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され得、R4AはH、OH、ハロ、N3、−OC(=O)R”B、所望により置換されたO結合型アミノ酸およびNR”B1R”B2から選択され得、あるいは、R3AおよびR4Aは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで5員環を形成し得;
がそれぞれ単結合である場合、Z1は
であり得、O1はOであり得、R3AはOであり得;R4AはH、OH、ハロ、N3、−OC(=O)R”B、所望により置換されたO結合型アミノ酸およびNR”B1R”B2から選択され得;R1BはO−、OH、−O−所望により置換されたC1−6アルキル、
、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得;Ra1およびRa2は独立して水素または重水素であり得;RAは水素、重水素、非置換C1−3アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−3アルキニルまたはシアノであり得;R1Aは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたO結合型アミノ酸、
から選択され得;R2Aは水素、ハロ、非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、−CHF2、−(CH2)1−6ハロゲン、−(CH2)1−6N3、−(CH2)1−6NH2または−CNであり得;R5AはH、ハロ、OH、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択され得;R6A、R7AおよびR8Aは独立して不在、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)、所望により置換された*−(CR15AR16A)p−O−C1−24アルキル、所望により置換された*−(CR17AR18A)q−O−C1−24アルケニル、
から選択され得;あるいは、R6Aは
であり得、R7Aは不在または水素であり得;あるいは、R6AおよびR7Aは一緒になって、所望により置換された
および所望により置換された
から選択される部分を形成し得、R6AおよびR7Aに連結した酸素、リンおよび前記部分は6員〜10員の環系を形成し;R9Aは独立して所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、NR30AR31A、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得;R10AおよびR11Aは独立して所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体であり得;R12AおよびR13Aは独立して不在または水素であり得;R14AはO−、OHまたはメチルであり得;各R15A、各R16A、各R17Aおよび各R18Aは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルまたはアルコキシであり得;R19A、R20A、R22A、R23A、R2B、R3B、R5BおよびR6Bは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得;R21AおよびR4Bは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルから選択され得;R24AおよびR7Bは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリール、所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルおよび
から選択され得;R25A、R26A、R29A、R8BおよびR9Bは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得;R27A1およびR27A2は独立して
、所望により置換されたC2−8オルガニルカルボニル、所望により置換されたC2−8アルコキシカルボニルおよび所望により置換されたC2−8オルガニルアミノカルボニルから選択され得;R28Aは水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルケニルから選択され得;R30AおよびR31Aは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニルおよび所望により置換されたアリール(C1−4アルキル)から選択され得;R”Aおよび各R”Bは独立して所望により置換されたC1−24アルキルであり得;各R”B1および各R”B2は独立して水素または所望により置換されたC1−6アルキルであり得;m、vおよびwは独立して0または1であり得;pおよびqは独立して1、2または3であり得;rおよびsは独立して0、1、2または3であり得;tは1または2であり得;uおよびyは独立して3、4または5であり得;Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1BおよびZ2Bは独立して酸素(O)または硫黄(S)であり得る。
は共に不在であり得、Z1は不在であり得、O1はOR1Aであり得、R3AはH、ハロ、OH、−OC(=O)R”Aおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され得、R4AはOH、ハロ、−OC(=O)R”Bおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され得、あるいは、R3AおよびR4Aは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで5員環を形成し得る。
が共に不在である場合、種々の置換基が式(I)の5’位に結合し得る。いくつかの実施形態では、R1Aは水素であり得る。いくつかの実施形態では、R1Aは所望により置換されたアシルであり得る。例えば、R1Aは−C(=O)R39Aであり得、式中、R39Aは所望により置換されたC1−12アルキル、所望により置換されたC2−12アルケニル、所望により置換されたC2−12アルキニル、所望により置換されたC3−8シクロアルキル、所望により置換されたC5−8シクロアルケニル、所望により置換されたC6−10アリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)、所望により置換されたヘテロアリール(C1−6アルキル)および所望により置換されたヘテロシクリル(C1−6アルキル)から選択され得る。いくつかの実施形態では、R39Aは置換C1−12アルキルであり得る。他の実施形態では、R39Aは非置換C1−12アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R1Aは−C(=O)−非置換C1−4アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ra1およびRa2は共に水素であり得る。他の実施形態では、Ra1は水素であり得、Ra2は重水素であり得る。さらに他の実施形態では、Ra1およびRa2は共に重水素であり得る。
を有し得、式中、R40Aは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC1−6ハロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC6アリール、所望により置換されたC10アリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得;R41Aは水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり得;あるいは、R40AおよびR41Aは一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成し得る。R1Aが所望により置換されたO結合型アミノ酸である場合に、式(I)のR1AO−の酸素が所望により置換されたO結合型アミノ酸の一部であることは、当業者により理解される。例えば、R1Aが
である場合、「*」と共に示される酸素は式(I)のR1AO−の酸素である。
であり得る。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aは共に水素であり得る。他の実施形態では、R6AおよびR7Aは共に不在であり得る。さらに他の実施形態では、少なくとも1つのR6AおよびR7Aは不在であり得る。またさらに他の実施形態では、少なくとも1つのR6AおよびR7Aは水素であり得る。R6Aおよび/またはR7Aが不在である場合に、結合した酸素が負電荷を有することは、当業者により理解される。例えば、R6Aが不在である場合、R6Aに結合した酸素は負電荷を有する。いくつかの実施形態では、Z1AはO(酸素)であり得る。他の実施形態では、Z1AはS(硫黄)であり得る。いくつかの実施形態では、R1Aは一リン酸であり得る。他の実施形態では、R1Aはモノチオリン酸であり得る。
であり得;R6Aは
であり得;R7Aは不在または水素であり得;R12AおよびR13Aは独立して不在または水素であり得;R14AはO−、OHまたはメチルであり得;mは0または1であり得る。いくつかの実施形態では、mは0であり得、R7A、R12AおよびR13Aは独立して不在または水素であり得る。他の実施形態では、mは1であり得、R7A、R12AおよびR13Aは独立して不在または水素であり得;R14AはO−、OHまたはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、mは1であり得、R7A、R12AおよびR13Aは独立して不在または水素であり得;R14AはO−またはOHであり得る。他の実施形態では、mは1であり得、R7A、R12AおよびR13Aは独立して不在または水素であり得;R14Aはメチルであり得る。mが0である時、R6Aが、Z1Aが酸素である場合に二リン酸であり得、あるいは、Z1Aが硫黄である場合にα−チオ二リン酸であり得ることは、当業者により理解される。同様に、mが1である時、R6Aが、Z1Aが酸素である場合に三リン酸であり得、あるいは、Z1Aが硫黄である場合にα−チオ三リン酸であり得ることは、当業者により理解される。
である場合、R6AおよびR7Aの一方は水素であり得、R6AおよびR7Aの他方は所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得る。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aの一方は水素であり得、R6AおよびR7Aの他方は所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。他の実施形態では、R6AおよびR7Aは共に独立して、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得る。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aは共に、所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。他の実施形態では、R6AおよびR7Aは共に、所望により置換されたC2−24アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aは独立して、以下から選択される所望により置換された基であり得る:ミリストレイル、ミリスチル、パルミトレイル、パルミチル、サピエニル(sapienyl)、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル、ドコサヘキサエニル、カプリリル、カプリル、ラウリル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリルおよびセロチル(cerotyl)。
である場合、R6AおよびR7Aの少なくとも一方は
から選択され得;R6AおよびR7Aの他方は不在、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得る。
であり得る。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aは共に
であり得る。R6AおよびR7Aの一方または両方が
である場合、R19AおよびR20Aは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得;R21Aは水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルから選択され得る。いくつかの実施形態では、R19AおよびR20Aは水素であり得る。他の実施形態では、R19AおよびR20Aの少なくとも一方は所望により置換されたC1−24アルキルまたは所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、R21Aは所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R21Aは非置換C1−4アルキルであり得る。他の実施形態では、R21Aは所望により置換されたアリールであり得る。さらに他の実施形態では、R21Aは所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリールまたは所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、R21Aは非置換−O−C1−4アルキルであり得る。
であり得る。R6AおよびR7Aの一方または両方が
である場合、R22AおよびR23Aは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得;R24Aは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルから選択され得;sは0、1、2または3であり得;Z4Aは独立してO(酸素)またはS(硫黄)であり得る。いくつかの実施形態では、R22AおよびR23Aは水素であり得る。他の実施形態では、R22AおよびR23Aの少なくとも一方は所望により置換されたC1−24アルキルまたは所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、R24Aは所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R24Aは非置換C1−4アルキルであり得る。他の実施形態では、R24Aは所望により置換されたアリールであり得る。さらに他の実施形態では、R24Aは所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリールまたは所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルであり得る。またさらに他の実施形態では、R24Aは
であり得る。いくつかの実施形態では、R24Aは非置換−O−C1−4アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Z4AはO(酸素)であり得る。他の実施形態では、Z4Aは またはS(硫黄)であり得る。いくつかの実施形態では、sは0であり得る。他の実施形態では、sは1であり得る。さらに他の実施形態では、sは2であり得る。またさらに他の実施形態では、sは3であり得る。いくつかの実施形態では、sは0であり得、R24Aは
であり得る。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aの一方または両方はイロプロピルオキシカルボニルオキシメチル(POC)であり得る。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aは共にイロプロピルオキシカルボニルオキシメチル(POC)基であり得、ビス(イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル)(ビス(POC))プロドラッグを形成し得る。他の実施形態では、R6AおよびR7Aの一方または両方はピバロイルオキシメチル(POM)であり得る。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aは共にピバロイルオキシメチル(POM)基であり得、ビス(ピバロイルオキシメチル)(ビス(POM))プロドラッグを形成し得る。
であり得る。R6AおよびR7Aの一方または両方が
である場合、R27A1およびR27A2は独立して、
またはC2−8オルガニルカルボニル、C2−8アルコキシカルボニルおよびC2−8オルガニルアミノカルボニルから選択される所望により置換された置換基であり得;R28Aは水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルケニルから選択され得;tは1または2であり得る。いくつかの実施形態では、R27A1は
であり得、R27A2は所望により置換されたC2−8アルコキシカルボニル、例えば、−C(=O)OCH3であり得る。他の実施形態では、R27A1は
であり得、R27A2は所望により置換されたC2−8オルガニルアミノカルボニル、例えば、−C(=O)NHCH2CH3および−C(=O)NHCH2CH2フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、R27A1およびR27A2は共に所望により置換されたC2−8オルガニルカルボニル、例えば、−C(=O)CH3であり得る。いくつかの実施形態では、R27A1およびR27A2は共に所望により置換されたC1−8アルコキシカルボニル、例えば、−C(=O)OCH2CH3および−C(=O)OCH3であり得る。本段落に記載される実施形態を含むいくつかの実施形態では、R28Aは所望により置換されたC1−4アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R28Aはメチルまたはtert−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、tは1であり得る。他の実施形態では、tは2であり得る。
であり得る。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aの少なくとも一方は
であり得る。いくつかの実施形態では、R25Aは水素であり得る。他の実施形態では、R25Aは所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、R25Aは所望により置換されたアリール(例えば、所望により置換されたフェニル)であり得る。いくつかの実施形態では、R25AはC1−6アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル(分岐鎖および直鎖)、およびヘキシル(分岐鎖および直鎖)であり得る。いくつかの実施形態では、wは0であり得る。他の実施形態では、wは1であり得る。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aは共にS−アシルチオエチル(SATE)基であり得、SATEエステルプロドラッグを形成し得る。
であり得る。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aの少なくとも一方は
であり得る。いくつかの実施形態では、R26Aは水素であり得る。他の実施形態では、R26Aは所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、R26Aは所望により置換されたアリール、例えば、所望により置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、R26Aは所望により置換されたC1−6アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R26Aは非置換C1−6アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、yは3であり得る。他の実施形態では、yは4であり得る。さらに他の実施形態では、yは5であり得る。
であり得る。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aの少なくとも一方は
であり得る。いくつかの実施形態では、R29Aは水素であり得る。他の実施形態では、R29Aは所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R29AはC1−4アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチルおよびt−ブチルであり得る。さらに他の実施形態では、R29Aは所望により置換されたアリール、例えば、所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたナフチルであり得る。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aは共にジオキソレノン基であり得、ジオキソレノンプロドラッグを形成し得る。
を形成し得る。例えば、R1Aは所望により置換された
であり得る。置換されている場合、環は1、2、3または4回以上置換されている場合がある。複数の置換基で置換されている場合、置換基は同じであるかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、R1Aが
である場合、環は所望により置換されたアリール基および/または所望により置換されたヘテロアリールで置換されている場合がある。適切なヘテロアリールの一例はピリジニルである。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aは一緒になって所望により置換された
例えば
を形成し得、式中、R32Aは所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールまたは所望により置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aは環式1−アリール−1,3−プロパニルエステル(HepDirect)プロドラッグ部分を形成し得る。
を形成し得、式中、R6AおよびR7Aに連結した酸素、リンおよび前記部分は6員〜10員の環系を形成している。所望により置換された
の例としては、
が挙げられる。いくつかの実施形態では、R6AおよびR7Aはシクロサリゲニル(シクロSal)プロドラッグを形成し得る。
であり得る。いくつかの実施形態では、R8Aは不在、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルケニルから選択され得;R9Aは独立して所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルケニルから選択され得る。
を有し得、式中、R33Aは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)および所望により置換されたハロアルキルから選択され得;R34Aは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC1−6ハロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC6アリール、所望により置換されたC10アリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得;R35Aは水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり得;あるいは、R34AおよびR35Aは一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成し得る。
である場合、Z2AはO(酸素)であり得る。他の実施形態では、R1Aが
である場合、Z2AはS(硫黄)であり得る。いくつかの実施形態では、R1Aが
である場合、式(I)の化合物はホスホルアミダートプロドラッグ、例えば、アリールホスホルアミダートプロドラッグであり得る。
であり得る。いくつかの実施形態では、R10AおよびR11Aは共に所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、R10AおよびR11Aは独立してアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリンおよびそのエステル誘導体から選択され得る。いくつかの実施形態では、R10AおよびR11Aは以下の所望により置換されたバージョンであり得る:N−アラニンイソプロピルエステル、N−アラニンシクロヘキシルエステル、N−アラニンネオペンチルエステル、N−バリンイソプロピルエステルおよびN−ロイシンイソプロピルエステル。いくつかの実施形態では、R10AおよびR11Aは独立して構造
を有し得、式中、R36Aは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)および所望により置換されたハロアルキルから選択され得;R37Aは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC1−6ハロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC6アリール、所望により置換されたC10アリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得;R38Aは水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり得;あるいは、R37AおよびR38Aは一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成し得る。
である場合、式(I)の化合物はホスホン酸ジアミドプロドラッグであり得る。
を有し得、式中、R42Aは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC1−6ハロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC6アリール、所望により置換されたC10アリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得;R43Aは水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり得;あるいは、R42AおよびR43Aは一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成し得る。
は、式(I)の化合物が以下の構造を有するように、共に不在であり得る。
が共に不在である場合、3’位は種々の基を有し得る。いくつかの実施形態では、R3AはHであり得る。他の実施形態では、R3Aはハロであり得る。例えば、R3Aはフルオロ(F)またはクロロ(Cl)であり得る。さらに他の実施形態では、R3AはOHであり得る。いくつかの実施形態では、R3Aは−OC(=O)R”Aであり得、式中、R”Aは所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R3Aは−OC(=O)R”Aであり得、式中、R”Aは非置換C1−4アルキルであり得る。他の実施形態では、R3Aは所望により置換されたO結合型アミノ酸、例えば、所望により置換されたO結合型α−アミノ酸であり得る。所望により置換されたO結合型アミノ酸は、構造
を有し得、式中、R44Aは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC1−6ハロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC6アリール、所望により置換されたC10アリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得;R45Aは水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり得;あるいは、R44AおよびR45Aは一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成し得る。
は、式(I)の化合物が以下の構造を有するように、それぞれ単結合であり得る。
がそれぞれ単結合である場合、R3Aは酸素(O)であり得る。いくつかの実施形態では、
がそれぞれ単結合である場合、R1BはO−またはOHであり得る。他の実施形態では、
がそれぞれ単結合である場合、R1Bは−O−所望により置換されたC1−6アルキルであり得る。例えば、R1Bは−O−非置換C1−6アルキルであり得る。
がそれぞれ単結合である場合、R1Bは
であり得る。他の実施形態では、R1Bは
であり得る。例えば、R1Bはイロプロピルオキシカルボニルオキシメチルオキシまたはピバロイルオキシメチルオキシ基であり得る。さらにいくつかの実施形態では、R1Bは
であり得る。S−アシルチオエチル(SATE)基は、
基の一例である。またさらに他の実施形態では、R1Bは所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体、例えば、所望により置換されたN結合型α−アミノ酸または所望により置換されたN結合型α−アミノ酸エステル誘導体であり得る。
を有し得、式中、R10Bは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)および所望により置換されたハロアルキルから選択され得;R11Bは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC1−6ハロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC6アリール、所望により置換されたC10アリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得;R12Bは水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり得;あるいは、R11BおよびR12Bは一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成し得る。
であり得る。いくつかの実施形態では、R9Bは水素であり得る。他の実施形態では、R9Bは所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、R9Bは所望により置換されたアリール、例えば、所望により置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、R9Bは所望により置換されたC1−6アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R9Bは非置換C1−6アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、uは3であり得る。他の実施形態では、uは4であり得る。さらに他の実施形態では、uは5であり得る。
式中、RA2は水素、ハロゲンおよびNHRJ2から選択され得、式中、RJ2は水素、−C(=O)RK2および−C(=O)ORL2から選択され得;RB2はハロゲンまたはNHRW2であり得、式中、RW2は水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニル、所望により置換されたC3−8シクロアルキル、−C(=O)RM2および−C(=O)ORN2から選択され得;RC2は水素またはNHRO2であり得、式中、RO2は水素、−C(=O)RP2および−C(=O)ORQ2から選択され得;RD2は水素、重水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択され得;RE2は水素、ヒドロキシ、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−8シクロアルキル、−C(=O)RR2および−C(=O)ORS2から選択され得;RF2は水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択され得;Y2およびY3は独立してN(窒素)またはCRI2であり得、式中、RI2は水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択され得;W1はNH、−NCH2−OC(=O)CH(NH2)−CH(CH3)2または−(CH2)1−2−O−P(=O)(OW1A)2であり得、式中、W1Aは不在 水素および所望により置換されたC1−6アルキルから選択され得;RG2は所望により置換されたC1−6アルキルであり得;RH2は水素またはNHRT2であり得、式中、RT2は独立して水素、−C(=O)RU2および−C(=O)ORV2から選択され得;RK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2、RR2、RS2、RU2およびRV2は独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)から選択され得る。いくつかの実施形態では、上記の構造は、一つまたは複数の水素を、「置換された」の定義のために提供された置換基の列挙から選択される置換基で置換することによって、修飾され得る。W1Aが不在である場合に、酸素原子が随伴する負電荷を有することは、当業者により理解される。いくつかの実施形態では、塩基上の置換基は式(I)の化合物の塩の形成をもたらし得る。
であり得る。他の実施形態では、B1Aは
であり得る。さらに他の実施形態では、B1Aは
、例えば、
であり得る。またさらに他の実施形態では、B1Aは
であり得、式中、W1は−NCH2−OC(=O)CH(NH2)−CH(CH3)2または−(CH2)1−2−O−P(=O)(OW1A)2であり得る。いくつかの実施形態では、B1Aは
、例えば、
であり得る。他の実施形態では、RD2は水素であり得る。さらに他の実施形態では、B1Aは
であり得る。いくつかの実施形態では、RB2はNH2であり得る。他の実施形態では、RB2はNHRW2であり得、式中、RW2は−C(=O)RM2または−C(=O)ORN2であり得る。さらに他の実施形態では、B1Aは
であり得る。いくつかの実施形態では、B1Aは
であり得る。
は不在または単結合であり得、ただし、
は共に不在であるか、または
は共に単結合であり;
が共に不在である場合、Z1は不在であり得、O1はOR1Aであり得、R3AはH、ハロ、OH、−OC(=O)R”Aおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され得、R4AはOH、ハロ、−OC(=O)R”Bおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され得、あるいは、R3AおよびR4Aは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで5員環を形成し得;
がそれぞれ単結合である場合、Z1は
であり得、O1はOであり得、R3AはOであり得;R4AはOH、ハロ、−OC(=O)R”Bおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され得;R1BはO−、OH、−O−所望により置換されたC1−6アルキル.
、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得;R1Aは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたO結合型アミノ酸、
から選択され得;R2Aはハロ、非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、−(CH2)1−6ハロゲンまたは−(CH2)1−6N3であり得;R5AはH、ハロ、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択され得;R6A、R7AおよびR8Aは独立して不在、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)、所望により置換された*−(CR15AR16A)p−O−C1−24アルキル、所望により置換された*−(CR17AR18A)q−O−C1−24アルケニル、
から選択され得;あるいは、R6Aは
であり得、R7Aは不在または水素であり得;あるいは、R6AおよびR7Aは一緒になって所望により置換された
および所望により置換された
から選択される部分を形成し得、式中、R6AおよびR7Aに連結した酸素、リンおよび前記部分は6員〜10員の環系を形成し;.R9Aは独立して所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、NR30AR31A、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得;R10AおよびR11Aは独立して所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体であり得;R12AおよびR13Aは独立して不在または水素であり得;R14Aは不在、水素またはメチルであり得;各R15A、各R16A、各R17Aおよび各R18Aは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルまたはアルコキシであり得;R19A、R20A、R22A、R23A、R2B、R3B、R5BおよびR6Bは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得;R21AおよびR4Bは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルから選択され得;R24AおよびR7Bは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリール、所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルおよび
から選択され得;R25A、R26A、R29A、R8BおよびR9Bは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得;R27A1およびR27A2は独立して
、所望により置換されたC2−8オルガニルカルボニル、所望により置換されたC2−8アルコキシカルボニルおよび所望により置換されたC2−8オルガニルアミノカルボニルから選択され得;R28Aは水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルケニルから選択され;R30AおよびR31Aは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルケニルから選択され得;R”AおよびR”Bは独立して所望により置換されたC1−24アルキルであり得;m、vおよびwは0または1であり得;pおよびqは独立して1、2または3であり得;rおよびsは独立して0、1、2または3であり得;tは1または2であり;uおよびyは独立して3、4または5であり得;Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1BおよびZ2Bは独立してOまたはSであり得;ウイルス感染症はピコルナウイルス科ウイルスおよびフラビウイルス科ウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされ得;ただし、フラビウイルス科ウイルスがC型肝炎ウイルスである場合、式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、段落[0292]および段落[0295]における化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩からは選択され得ない。
は不在または単結合であり得、ただし、
は共に不在であるか、または
は共に単結合であり;
が共に不在である場合、Z1は不在であり得、O1はOR1Aであり得、R3AはH、ハロ、OH、−OC(=O)R”Aおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され得、R4AはOH、ハロ、N3、−OC(=O)R”B、所望により置換されたO結合型アミノ酸およびNR”B1R”B2から選択され得、あるいは、R3AおよびR4Aは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで5員環を形成し得;
がそれぞれ単結合である場合、Z1は
であり得、O1はOであり得、R3AはOであり得;R4AはOH、ハロ、N3、−OC(=O)R”B、所望により置換されたO結合型アミノ酸およびNR”B1R”B2から選択され得;R1BはO−、OH、−O−所望により置換されたC1−6アルキル.
、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得;Ra1およびRa2は独立して水素または重水素であり得;RAは水素、重水素、非置換C1−3アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−3アルキニルまたはシアノであり得;R1Aは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたO結合型アミノ酸、
から選択され得;R2Aは水素、ハロ、非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、−(CH2)1−6ハロゲン、−(CH2)1−6N3または−(CH2)1−6NH2であり得;R5AはH、ハロ、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルからなる群から選択され得;R6A、R7AおよびR8Aは独立して不在、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)、所望により置換された*−(CR15AR16A)p−O−C1−24アルキル、所望により置換された*−(CR17AR18A)q−O−C1−24アルケニル、
から選択され得;あるいは、R6Aは
であり得、R7Aは不在または水素であり得;あるいは、R6AおよびR7Aは一緒になって所望により置換された
および所望により置換された
から選択される部分を形成し得、式中、R6AおよびR7Aに連結した酸素、リンおよび前記部分は6員〜10員の環系を形成し;.R9Aは独立して所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、NR30AR31A、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得;R10AおよびR11Aは独立して所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体であり得;R12AおよびR13Aは独立して不在または水素であり得;R14AはO−、OHまたはメチルであり得;各R15A、各R16A、各R17Aおよび各R18Aは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルまたはアルコキシであり得;R19A、R20A、R22A、R23A、R2B、R3B、R5BおよびR6Bは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得;R21AおよびR4Bは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルから選択され得;R24AおよびR7Bは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリール、所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルおよび
から選択され得;R25A、R26A、R29A、R8BおよびR9Bは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得;R27A1およびR27A2は独立して
、所望により置換されたC2−8オルガニルカルボニル、所望により置換されたC2−8アルコキシカルボニルおよび所望により置換されたC2−8オルガニルアミノカルボニルから選択され得;R28Aは水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルケニルから選択され得;R30AおよびR31Aは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルケニルから選択され得;R”AおよびR”Bは独立して所望により置換されたC1−24アルキルであり得;R”B1およびR”B2は独立して水素および所望により置換されたC1−6アルキルであり得;m、vおよびwは0または1であり得;pおよびqは独立して1、2または3であり得;rおよびsは独立して0、1、2または3であり得;tは1または2であり得;uおよびyは独立して3、4または5であり得;Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1BおよびZ2Bは独立してOまたはSであり得;ウイルス感染症はピコルナウイルス科ウイルスおよびフラビウイルス科ウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされ;ただし、フラビウイルス科ウイルスがC型肝炎ウイルスである場合、式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、段落[0292]、[0293]、[0294]および[0296]における化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩からは選択され得ない。
は共に不在であり;Z1が不在であり;O1がOR1Aであり;B1Aが所望により置換された
、所望により置換された
、所望により置換された
、所望により置換された
、所望により置換された
および所望により置換された
から選択され、式中、Ra2が所望により置換されたC1−6アルキルまたは所望により置換されたC3−6シクロアルキルであり、Ra3およびRa4が独立して水素、非置換C1−6アルキル、非置換C3−6アルケニル、非置換C3−6アルキニルおよび非置換C3−6シクロアルキルから選択され、Ra5がNHRa8であり、Ra6が水素、ハロゲンまたはNHRa9であり;Ra7がNHRa10であり;Ra8が水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6アルケニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、−C(=O)Ra11および−C(=O)ORa12から選択され;Ra9が水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6アルケニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、−C(=O)Ra13および−C(=O)ORa14から選択され;Ra10が水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6アルケニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、−C(=O)Ra15および−C(=O)ORa16から選択され;Xa1がNまたは−CRa17であり;Ra17が水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択され;Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15およびRa16が独立してC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)から選択される場合;R3AはH、ハロ、および所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され;R4AはOH、ハロ、−OC(=O)R”Aおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され;あるいは、R4Aは所望により置換されたO結合型アミノ酸であり;R3AはH、ハロ、OH、−OC(=O)R”Aおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され;あるいは、R3AおよびR4Aは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで5員環を形成し;あるいは、R1Aは
であり、式中、R6AおよびR7Aは独立して、sが1、2または3である
であり;あるいは、R1Aは
であり、式中、R6AおよびR7Aは一緒になって、所望により置換された
および所望により置換された
から選択される部分を形成し、R6AおよびR7Aに連結した酸素、リンおよび前記部分は6員〜10員の環系を形成している。いくつかの実施形態では、R2Aがハロ(例えば、フルオロ)であり;
がそれぞれ単結合である場合;R4Aは−OC(=O)R”Bまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸である。いくつかの実施形態では、R2Aが非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、−−(CH2)1−6ハロゲンまたは−(CH2)1−6N3であり;
が共に不在であり;Z1が不在であり;O1がOR1Aであり;R3AがOH、−OC(=O)R”Aまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸であり;R4Aがハロである場合;R5Aは所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、R2Aが非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、−−(CH2)1−6ハロゲンまたは−(CH2)1−6N3であり;
が共に不在であり;Z1が不在であり;O1がOR1Aであり;R4Aがハロであり;R5AがHまたはハロである場合;R3AはHまたはハロである。いくつかの実施形態では、R2Aが非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、−−(CH2)1−6ハロゲンまたは−(CH2)1−6N3であり;
が共に不在であり;Z1あ不在であり;O1がOR1Aであり;R3AがOH、−OC(=O)R”Aまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸であり;R4Aがハロであり;R5AがHまたはハロであり;R1Aが
である場合、R6AおよびR7Aの少なくとも一方は
であり、式中、R21Aは独立して所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルから選択され;あるいは、R6AおよびR7Aの少なくとも一方は
であり、式中、sは1、2または3であり;あるいは、R6AおよびR7Aの少なくとも一方は
であり、式中、sは0であり、R24Aは所望により置換された−O−ヘテロアリールまたは所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R2Aが非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、−(CH2)1−6ハロゲンまたは−(CH2)1−6N3であり;
が共に不在であり;Z1が不在であり;O1がOR1Aであり;R3AがOH、−OC(=O)R”Aまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸であり;R4Aがハロであり;R5AがHまたはハロであり;R1Aが
である場合;R8Aは
であり、式中、R21Aは独立して所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルから選択され;あるいは、R8Aは
であり、式中、sは1、2または3であり;あるいは、R8Aは
であり、式中、sは0であり、R24Aは所望により置換された−O−ヘテロアリール、所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルまたは
である。いくつかの実施形態では、
が共に不在であり;Z1が不在であり;O1がOHであり;R2Aがメチルであり;R3AがOHである場合;R4Aはハロ、−OC(=O)R”Bまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸である。いくつかの実施形態では、
が共に不在であり;Z1が不在であり;O1がOR1Aであり;R2Aがハロ(例えば、F)であり;R3AがOHまたは−OC(=O)R”Aであり;R4Aがハロ(例えば、F)であり;R5Aがメチル、エチルまたはエテニルである場合;R1AはH、
から選択され得ず、式中、R8Aは非置換アリールであり;R9Aは
であり、Z2Aは酸素である。いくつかの実施形態では、例えば、R3Aがハロ(例えば、フルオロ)であり、R4AがOHである場合、R1Aは水素(H)ではない。いくつかの実施形態では、例えば、R4Aがハロ(例えば、フルオロ)であり、R3AがOHである場合、R1Aは
ではなく、式中、Z1AはOであり、R6Aは
である。いくつかの実施形態では、R2Aは水素(H)ではない。いくつかの実施形態では、R2Aはハロゲンではない。いくつかの実施形態では、R2Aはフルオロ(F)ではない。いくつかの実施形態では、R2Aは-CNではない。いくつかの実施形態では、R2Aは−CHF2ではない。いくつかの実施形態では、R5Aは水素またはハロではない。いくつかの実施形態では、R5Aは−OHではない。いくつかの実施形態では、R4Aは水素(H)ではない。いくつかの実施形態では、R4Aはハロではない。いくつかの実施形態では、R4Aはフルオロ(F)ではない。いくつかの実施形態では、R4Aはクロロ(Cl)ではない。いくつかの実施形態では、R2Aは非置換C1−4アルキルではない。いくつかの実施形態では、R2Aは非置換C2−4アルケニルではない。いくつかの実施形態では、R2Aは非置換C2−4アルキニルではない。いくつかの実施形態では、R2Aは−(CH2)1−6ハロゲンではない。いくつかの実施形態では、R2Aは−(CH2)1−6N3ではない。いくつかの実施形態では、R5Aがフルオロである場合、R4Aは水素ではない。いくつかの実施形態では、R6Aは所望により置換されたアリールではない。いくつかの実施形態では、R6Aは非置換アリールではない。いくつかの実施形態では、R9AはN−アラニンイソプロピルエステルではない。いくつかの実施形態では、R5Aは所望により置換されたC1−6アルキルではない。例えば、R5Aは非置換C1−6アルキル、例えば、メチルではない。いくつかの実施形態では、B1Aは所望により置換されたウラシル、例えば、ハロ置換ウラシルではない。いくつかの実施形態では、R1Aが水素、所望により置換されたアシル、
(式中、R6Aは
であり得る)、または
(式中、R8Aは非置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしくは置換ナフチルであり、R9Aは所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステルである)であり;R2Aがフルオロであり、R3AがOHまたは−C(=O)−非置換もしくは置換フェニルであり;R4Aがフルオロであり;R5AがC1−4アルキル(例えば、メチル)である場合;B1Aは所望により置換されたピリミジン塩基、例えば、
にはなり得ない。いくつかの実施形態では、R1Aが
であり、R2AがHであり、R3AがOHであり、R4AがOHまたはハロゲン(例えば、F)である場合、R5Aは所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルまたは所望により置換されたC2−6アルキニルではない。
式中、B1Cは所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり得;
は不在または単結合であり得、ただし、
は共に不在であるか、または
は共に単結合であり;
が共に不在である場合、Z2は不在であり得、O2はOR1Cであり得、R3CはH、ハロ、OH、N3、−OC(=O)R”C、所望により置換されたO結合型アミノ酸およびNR”D1R”D2から選択され得、R4CはH、OH、ハロ、−OC(=O)R”D、所望により置換されたO結合型アミノ酸およびNR”D1R”D2から選択され得、あるいは、R3CおよびR4Cは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで5員環を形成し得;
がそれぞれ単結合である場合、Z2は
であり得、O2はOであり得、R3CはOであり得;R4CはOH、ハロ、N3、−OC(=O)R”Dおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され得;R1DはO−、OH、−O−所望により置換されたC1−6アルキル.
、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得;Rc1およびRc2は独立して水素または重水素であり得;RCは水素、重水素、非置換C1−3アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−3アルキニルまたはシアノであり得;R1Cは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたO結合型アミノ酸、
から選択され得;R2Cはハロ、非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、−CHF2、−(CH2)1−6ハロゲン、−(CH2)1−6N3、−(CH2)1−6NH2または−CNであり得;R5CはH、ハロ、OH、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択され得;R6C、R7CおよびR8Cは独立して不在、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)、所望により置換された*−(CR15CR16C)f−O−C1−24アルキル、所望により置換された*−(CR17CR18C)g−O−C1−24アルケニル、
から選択され得;あるいは、R6Cは
であり得、R7Cは不在または水素であり得;あるいは、R6CおよびR7Cは一緒になって所望により置換された
および所望により置換された
から選択される部分を形成し得、式中、R6CおよびR7Cに連結した酸素、リンおよび前記部分は6員〜10員の環系を形成し;R9Cは独立して所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、NR30CR31C、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得;R10CおよびR11Cは独立して所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体であり得;R12CおよびR13Cは独立して不在または水素であり得;R14CはO−、OHまたはメチルであり得;各R15C、各R16C、各R17Cおよび各R18Cは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルまたはアルコキシであり得;R19C、R20C、R22C、R23C、R2D、R3D、R5DおよびR6Dは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得;R21CおよびR4Dは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルから選択され得;R24CおよびR7Dは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリール、所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルおよび
から選択され得;R25C、R26C、R29C、R8DおよびR9Dは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得;R27C1およびR27C2は独立して
、所望により置換されたC2−8オルガニルカルボニル、所望により置換されたC2−8アルコキシカルボニルおよび所望により置換されたC2−8オルガニルアミノカルボニルから選択され得;R28Cは水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルケニルから選択され得;R30CおよびR31Cは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニルおよび所望により置換されたアリール(C1−4アルキル)から選択され得;R”Cおよび各R”Dは独立して所望により置換されたC1−24アルキルであり得;各R”D1および各R”D2は独立して水素または所望により置換されたC1−6アルキルであり得;c、dおよびeは独立して0または1であり得;fおよびgは独立して1、2または3であり得;hおよびjは独立して0、1、2または3であり得;bは1または2であり得;kおよびlは独立して3、4または5であり得;Z1C、Z2C、Z3C、Z4C、Z1DおよびZ2Dは独立して酸素(O)または硫黄(S)であり得る。
は共に不在であり得、Z2は不在であり得、O2はOR1Cであり得、R3CはH、ハロ、OH、−OC(=O)R”Cおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され得、R4CはOH、ハロ、−OC(=O)R”Dおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され得、あるいは、R3CおよびR4Cは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで5員環を形成し得る。
が共に不在である場合、種々の置換基が式(II)の5’位に結合し得る。いくつかの実施形態では、R1Cは水素であり得る。いくつかの実施形態では、R1Cは所望により置換されたアシルであり得る。例えば、R1Cは−C(=O)R39Cであり得、式中、R39Cは所望により置換されたC1−12アルキル、所望により置換されたC2−12アルケニル、所望により置換されたC2−12アルキニル、所望により置換されたC3−8シクロアルキル、所望により置換されたC5−8シクロアルケニル、所望により置換されたC6−10アリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)、所望により置換されたヘテロアリール(C1−6アルキル)および所望により置換されたヘテロシクリル(C1−6アルキル)から選択され得る。いくつかの実施形態では、R39Cは置換C1−12アルキルであり得る。他の実施形態では、R39Cは非置換C1−12アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R1Cは−C(=O)−非置換C1−4アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Rc1およびRc2は共に水素であり得る。他の実施形態では、Rc1は水素であり得、Rc2は重水素であり得る。さらに他の実施形態では、Rc1およびRc2は共に重水素であり得る。
を有し得、式中、R40Cは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC1−6ハロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC6アリール、所望により置換されたC10アリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得;R41Cは水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり得;あるいは、R40CおよびR41Cは一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成し得る。R1Cが所望により置換されたO結合型アミノ酸である場合に、式(II)のR1CO−の酸素が所望により置換されたO結合型アミノ酸の一部であることは、当業者により理解される。例えば、R1Cが
である場合、「*」と共に示される酸素は式(I)のR1CO−の酸素である。
であり得る。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cは共に水素であり得る。他の実施形態では、R6CおよびR7Cは共に不在であり得る。さらに他の実施形態では、少なくとも1つのR6CおよびR7Cは不在であり得る。またさらに他の実施形態では、少なくとも1つのR6CおよびR7Cは水素であり得る。R6Cおよび/またはR7Cが不在である場合に、結合した酸素が負電荷を有することは、当業者により理解される。例えば、R6Cが不在である場合、R6Cに結合した酸素は負電荷を有する。いくつかの実施形態では、Z1CはO(酸素)であり得る。他の実施形態では、Z1CはS(硫黄)であり得る。いくつかの実施形態では、R1Cは一リン酸であり得る。他の実施形態では、R1Cはモノチオリン酸であり得る。
であり得;R6Cは
であり得;R7Cは不在または水素であり得;R12CおよびR13Cは独立して不在または水素であり得;R14CはO−、OHまたはメチルであり得;eは0または1であり得る。いくつかの実施形態では、eは0であり得、R7C、R12CおよびR13Cは独立して不在または水素であり得る。他の実施形態では、eは1であり得、R7C、R12CおよびR13Cは独立して不在または水素であり得;R14CはO−、OHまたはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、eは1であり得、R7C、R12CおよびR13Cは独立して不在または水素であり得;R14CはO−またはOHであり得る。他の実施形態では、eは1であり得、R7C、R12CおよびR13Cは独立して不在または水素であり得;R14Cはメチルであり得る。eが0である時、R6Cが、Z1Cが酸素である場合に二リン酸であり得、あるいは、Z1Cが硫黄である場合にα−チオ二リン酸であり得ることは、当業者により理解される。同様に、eが1である時、R6Cが、Z1Cが酸素である場合に三リン酸であり得、あるいは、Z1Cが硫黄である場合にα−チオ三リン酸であり得ることは、当業者により理解される。
である場合、R6CおよびR7Cの一方は水素であり得、R6CおよびR7Cの他方は所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得る。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cの一方は水素であり得、R6CおよびR7Cの他方は所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。他の実施形態では、R6CおよびR7Cは共に独立して所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得る。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cは共に所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。他の実施形態では、R6CおよびR7Cは共に所望により置換されたC2−24アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cは独立して以下から選択される所望により置換された基であり得る:ミリストレイル、ミリスチル、パルミトレイル、パルミチル、サピエニル、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル、ドコサヘキサエニル、カプリリル、カプリル、ラウリル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリルおよびセロチル。
である場合、R6CおよびR7Cの少なくとも一方は
から選択され得;R6CおよびR7Cの他方は不在、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得る。
であり得る。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cは共に
であり得る。R6CおよびR7Cの一方または両方が
である場合、R19CおよびR20Cは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得;R21Cは水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルから選択され得る。いくつかの実施形態では、R19CおよびR20Cは水素であり得る。他の実施形態では、R19CおよびR20Cの少なくとも一方は所望により置換されたC1−24アルキルまたは所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、R21Cは所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R21Cは非置換C1−4アルキルであり得る。他の実施形態では、R21Cは所望により置換されたアリールであり得る。さらに他の実施形態では、R21Cは所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリールまたは所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、R21Cは非置換−O−C1−4アルキルであり得る。
であり得る。R6CおよびR7Cの一方または両方が
である場合、R22CおよびR23Cは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールから選択され得;R24Cは独立して水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルから選択され得;hは0、1、2または3であり得;Z4Cは独立してO(酸素)またはS(硫黄)であり得る。いくつかの実施形態では、R22CおよびR23Cは水素であり得る。他の実施形態では、R22CおよびR23Cの少なくとも一方は所望により置換されたC1−24アルキルまたは所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、R24Cは所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R24Cは非置換C1−4アルキルであり得る。他の実施形態では、R24Cは所望により置換されたアリールであり得る。さらに他の実施形態では、R24Cは所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリールまたは所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルであり得る。またさらに他の実施形態では、R24Cは
であり得る。いくつかの実施形態では、R24Cは非置換−O−C1−4アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Z4CはO(酸素)であり得る。他の実施形態では、Z4Cは またはS(硫黄)であり得る。いくつかの実施形態では、hは0であり得る。他の実施形態では、hは1であり得る。さらに他の実施形態では、hは2であり得る。またさらに他の実施形態では、hは3であり得る。いくつかの実施形態では、hは0であり得、R24Cは
であり得る。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cの一方または両方はイロプロピルオキシカルボニルオキシメチル(POC)であり得る。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cは共にイロプロピルオキシカルボニルオキシメチル(POC)基であり得、ビス(イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル)(ビス(POC))プロドラッグを形成し得る。他の実施形態では、R6CおよびR7Cの一方または両方はピバロイルオキシメチル(POM)であり得る。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cは共にピバロイルオキシメチル(POM)基であり得、ビス(ピバロイルオキシメチル)(ビス(POM))プロドラッグを形成し得る。
であり得る。R6CおよびR7Cの一方または両方が
である場合、R27C1およびR27C2は独立して
またはC2−8オルガニルカルボニル、C2−8アルコキシカルボニルおよびC2−8オルガニルアミノカルボニルから選択される所望により置換された置換基であり得;R28Cは水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルケニルから選択され得;bは1または2であり得る。いくつかの実施形態では、R27C1は
であり得、R27C2は所望により置換されたC2−8アルコキシカルボニル、例えば−C(=O)OCH3であり得る。他の実施形態では、R27C1は
であり得、R27C2は所望により置換されたC2−8オルガニルアミノカルボニル、例えば、−C(=O)NHCH2CH3および−C(=O)NHCH2CH2フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、R27C1およびR27C2は共に所望により置換されたC2−8オルガニルカルボニル、例えば、−C(=O)CH3であり得る。いくつかの実施形態では、R27C1およびR27C2は共に所望により置換されたC1−8アルコキシカルボニル、例えば、−C(=O)OCH2CH3および−C(=O)OCH3であり得る。本段落に記載される実施形態を含むいくつかの実施形態では、R28Cは所望により置換されたC1−4アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R28Cはメチルまたはtert−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、bは1であり得る。他の実施形態では、bは2であり得る。
であり得る。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cの少なくとも一方は
であり得る。いくつかの実施形態では、R25Cは水素であり得る。他の実施形態では、R25Cは所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、R25Cは所望により置換されたアリール(例えば、所望により置換されたフェニル)であり得る。いくつかの実施形態では、R25CはC1−6アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル(分岐鎖および直鎖)、およびヘキシル(分岐鎖および直鎖)であり得る。いくつかの実施形態では、dは0であり得る。他の実施形態では、dは1であり得る。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cは共にS−アシルチオエチル(SATE)基であり得、SATEエステルプロドラッグを形成し得る。
であり得る。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cの少なくとも一方は
であり得る。いくつかの実施形態では、R26Cは水素であり得る。他の実施形態では、R26Cは所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、R26Cは所望により置換されたアリール、例えば、所望により置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、R26Cは所望により置換されたC1−6アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R26Cは非置換C1−6アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、lは3であり得る。他の実施形態では、lは4であり得る。さらに他の実施形態では、lは5であり得る。
であり得る。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cの少なくとも一方は
であり得る。いくつかの実施形態では、R29Cは水素であり得る。他の実施形態では、R29Cは所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R29CはC1−4アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチルおよびt−ブチルであり得る。さらに他の実施形態では、R29Cは所望により置換されたアリール、例えば、所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたナフチルであり得る。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cは共にジオキソレノン基であり得、ジオキソレノンプロドラッグを形成し得る。
を形成し得る。例えば、R1Cは所望により置換された
であり得る。置換されている場合、環は1、2、3または4回以上置換されている場合がある。複数の置換基で置換されている場合、置換基は同じであるかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、R1Cが
である場合、環は所望により置換されたアリール基および/または所望により置換されたヘテロアリールで置換されている場合がある。適切なヘテロアリールの一例はピリジニルである。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cは一緒になって所望により置換された
例えば、
を形成し得、式中、R32Cは所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールまたは所望により置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cは環式1−アリール−1,3−プロパニルエステル(HepDirect)プロドラッグ部分を形成し得る。
を形成し得、式中、R6CおよびR7Cに連結した酸素、リンおよび前記部分は6員〜10員の環系を形成している。所望により置換された
の例としては、
が挙げられる。いくつかの実施形態では、R6CおよびR7Cはシクロサリゲニル(シクロSal)プロドラッグを形成し得る。
であり得る。いくつかの実施形態では、R8Cは不在、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルケニルから選択され得;R9Cは独立して所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルケニルから選択され得る。
を有し得、式中、R33Cは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)および所望により置換されたハロアルキルから選択され得;R34Cは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC1−6ハロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC6アリール、所望により置換されたC10アリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得;R35Cは水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり得;あるいは、R34CおよびR35Cは一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成し得る。
である場合、Z2CはO(酸素)であり得る。他の実施形態では、R1Cが
である場合、Z2CはS(硫黄)であり得る。いくつかの実施形態では、R1Cが
である場合、式(I)の化合物はホスホルアミダートプロドラッグ、例えば、アリールホスホルアミダートプロドラッグであり得る。
であり得る。いくつかの実施形態では、R10CおよびR11Cは共に所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、R10CおよびR11Cは独立してアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリンおよびそのエステル誘導体から選択され得る。いくつかの実施形態では、R10CおよびR11Cは以下の所望により置換されたバージョンであり得る:N−アラニンイソプロピルエステル、N−アラニンシクロヘキシルエステル、N−アラニンネオペンチルエステル、N−バリンイソプロピルエステルおよびN−ロイシンイソプロピルエステル。いくつかの実施形態では、R10CおよびR11Cは独立して構造
を有し得、式中、R36Cは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)および所望により置換されたハロアルキルから選択され得;R37Cは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC1−6ハロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC6アリール、所望により置換されたC10アリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得;R38Cは水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり得;あるいは、R37CおよびR38Cは一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成し得る。
である場合、式(I)の化合物はホスホン酸ジアミドプロドラッグであり得る。
を有し得、式中、R42Cは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC1−6ハロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC6アリール、所望により置換されたC10アリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得;R43Cは水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり得;あるいは、R42CおよびR43Cは一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成し得る。
は、式(I)の化合物が以下の構造を有するように、共に不在であり得る。
が共に不在である場合、3’位は種々の基を有し得る。いくつかの実施形態では、R3CはHであり得る。他の実施形態では、R3Cはハロ、例えば、フルオロ(F)またはクロロ(Cl)であり得る。さらに他の実施形態では、R3CはOHであり得る。いくつかの実施形態では、R3Cは−OC(=O)R”Cであり得、式中、R”Cは所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R3Cは−OC(=O)R”Cであり得、式中、R”Cは非置換C1−4アルキルであり得る。他の実施形態では、R3Cは所望により置換されたO結合型アミノ酸、例えば、O結合型α−アミノ酸であり得る。所望により置換されたO結合型アミノ酸は構造
を有し得、式中、R44Cは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC1−6ハロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC6アリール、所望により置換されたC10アリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得;R45Cは水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり得;あるいは、R44CおよびR45Cは一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成し得る。
は、式(I)の化合物が以下の構造を有するように、それぞれ単結合であり得る。
がそれぞれ単結合である場合、R3Cは酸素(O)であり得る。いくつかの実施形態では、
がそれぞれ単結合である場合、R1DはO−またはOHであり得る。他の実施形態では、
がそれぞれ単結合である場合、R1Dは−O−所望により置換されたC1−6アルキルであり得る。例えば、R1Dは−O−非置換C1−6アルキルであり得る。
がそれぞれ単結合である場合、R1Dは
であり得る。他の実施形態では、R1Dは
であり得る。例えば、R1Dはイロプロピルオキシカルボニルオキシメチルオキシまたはピバロイルオキシメチルオキシ基であり得る。さらにいくつかの実施形態では、R1Bは
であり得る。S−アシルチオエチル(SATE)基は、
基の一例である。またさらに他の実施形態では、R1Dは所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。
を有し得、式中、R10Dは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)および所望により置換されたハロアルキルから選択され得;R11Dは水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC1−6ハロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC6アリール、所望により置換されたC10アリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)から選択され得;R12Dは水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり得;あるいは、R11DおよびR12Dは一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成し得る。
であり得る。いくつかの実施形態では、R9Dは水素であり得る。他の実施形態では、R9Dは所望により置換されたC1−24アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、R9Dは所望により置換されたアリール、例えば、所望により置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、R9Dは所望により置換されたC1−6アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R9Dは非置換C1−6アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、kは3であり得る。他の実施形態では、kは4であり得る。さらに他の実施形態では、kは5であり得る。
式中、RAA2は水素、ハロゲンおよびNHRJJ2から選択され得、式中、RJJ2は水素、−C(=O)RKK2および−C(=O)ORLL2から選択され得;RBB2はハロゲンまたはNHRWW2であり得、式中、RWW2は水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニル、所望により置換されたC3−8シクロアルキル、−C(=O)RMM2および−C(=O)ORNN2から選択され得;RCC2は水素またはNHROO2であり得、式中、ROO2は水素、−C(=O)RPP2および−C(=O)ORQQ2から選択され得;RDD2は水素、重水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択され得;REE2は水素、ヒドロキシ、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−8シクロアルキル、−C(=O)RRR2および−C(=O)ORSS2から選択され得;RFF2は水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択され得;Y4およびY5は独立してN(窒素)またはCRII2であり得、式中、RII2は水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択され得;W2はNH、−NCH2−OC(=O)CH(NH2)−CH(CH3)2または−(CH2)1−2−O−P(=O)(OW2C)2であり得、式中、W2Cは不在 水素および所望により置換されたC1−6アルキルから選択され得;RGG2は所望により置換されたC1−6アルキルであり得;RHH2は水素またはNHRTT2であり得、式中、RTT2は独立して水素、−C(=O)RUU2および−C(=O)ORVV2から選択され得;RKK2、RLL2、RMM2、RNN2、RPP2、RQQ2、RRR2、RSS2、RUU2およびRVV2は独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)から選択され得る。いくつかの実施形態では、上記の構造は、一つまたは複数の水素を、「置換された」の定義のために提供された置換基の列挙から選択される置換基で置換することによって、修飾され得る。W2Cが不在である場合に、酸素原子が随伴する負電荷を有することは、当業者により理解される。いくつかの実施形態では、塩基上の置換基は式(II)の化合物の塩の形成をもたらし得る。
であり得る。他の実施形態では、B1Cは
であり得る。さらに他の実施形態では、B1Cは
、例えば、
であり得る。またさらに他の実施形態では、B1Cは
であり得、式中、W2は−NCH2−OC(=O)CH(NH2)−CH(CH3)2または−(CH2)1−2−O−P(=O)(OW2C)2であり得る。いくつかの実施形態では、B1Cは
、例えば、
であり得る。他の実施形態では、RDD2は水素であり得る。さらに他の実施形態では、B1Cは
であり得る。いくつかの実施形態では、RBB2はNH2であり得る。他の実施形態では、RBB2はNHRWW2であり得、式中、RWW2は−C(=O)RMM2または−C(=O)ORNN2であり得る。さらに他の実施形態では、B1Cは
であり得る。いくつかの実施形態では、B1Cは
であり得る。
が共に不在であり;Z2が不在であり;O2がOR1Cであり;B1Cは所望により置換された
、所望により置換された
、所望により置換された
、所望により置換された
、所望により置換された
および所望により置換された
から選択され、式中、Ra2が所望により置換されたC1−6アルキルまたは所望により置換されたC3−6シクロアルキルであり、Ra3およびRa4が独立して水素、非置換C1−6アルキル、非置換C3−6アルケニル、非置換C3−6アルキニルおよび非置換C3−6シクロアルキルから選択され、Ra5がNHRa8であり、Ra6が水素、ハロゲンまたはNHRa9であり;Ra7がNHRa10であり;Ra8が水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6アルケニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、−C(=O)Ra11および−C(=O)ORa12から選択され;Ra9が水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6アルケニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、−C(=O)Ra13および−C(=O)ORa14から選択され;Ra10が水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6アルケニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、−C(=O)Ra15および−C(=O)ORa16から選択され;Xa1がNまたは−CRa17であり;Ra17が水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択され;Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15およびRa16が独立してC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)から選択される場合;R3CはH、ハロおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され;R4CはOH、ハロ、N3、−OC(=O)R”D、所望により置換されたO結合型アミノ酸およびNR”D1R”D2から選択され;あるいは、R4Cは所望により置換されたO結合型アミノ酸であり;R3CはH、ハロ、OH、−OC(=O)R”Cおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸から選択され;あるいは、R1Cは
であり、式中、R6CおよびR7Cは独立して、hが1、2または3である
であり;あるいは、R1Cは
であり、式中、R6CおよびR7Cは一緒になって所望により置換された
および所望により置換された
から選択される部分を形成し、R6CおよびR7Cに連結した酸素、リンおよび前記部分は6員〜10員の環系を形成している。いくつかの実施形態では、R2Cがハロ(例えば、フルオロ)であり;
がそれぞれ単結合である場合;R4Cは−OC(=O)R”Dまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸である。いくつかの実施形態では、R2Cが非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、−−(CH2)1−6ハロゲンまたは−(CH2)1−6N3であり;
が共に不在であり;Z2が不在であり;O2がOR1Cであり;R3CがOH、−OC(=O)R”Cまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸であり;R4Cがハロである場合;R5Cは所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択される。いくつかの実施形態では、R2Cが非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、−−(CH2)1−6ハロゲンまたは−(CH2)1−6N3であり;
が共に不在であり;Z2が不在であり;O2がOR1Cであり;R4Cがハロであり;R5CがHまたはハロである場合;R3CはHまたはハロである。いくつかの実施形態では、R2Cが非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、−−(CH2)1−6ハロゲンまたは−(CH2)1−6N3であり;
が共に不在であり;Z2が不在であり;O2がOR1Cであり;R3CがOH、−OC(=O)R”Cまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸であり;R4Cがハロであり;R5CがHまたはハロであり;R1Cが
である場合、R6CおよびR7Cの少なくとも一方は
であり、式中、R21Cは独立して所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルから選択され;あるいは、R6CおよびR7Cの少なくとも一方は
であり、式中、hは1、2または3であり;あるいは、R6CおよびR7Cの少なくとも一方は
であり、式中、hは0であり、R24Cは所望により置換された−O−ヘテロアリールまたは所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R2Cが非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、−(CH2)1−6ハロゲンまたは−(CH2)1−6N3であり;
が共に不在であり;Z2が不在であり;O2がOR1Cであり;R3CがOH、−OC(=O)R”Cまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸であり;R4Cがハロであり;R5CがHまたはハロであり;R1Cが
である場合;R8Cは
であり、式中、R21Cは独立して所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルから選択され;あるいは、R8Cは
であり、式中、hは1、2または3であり;あるいは、R8Cは
であり、式中、hは0であり、R24Cは所望により置換された−O−ヘテロアリール、所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルまたは
である。いくつかの実施形態では、
が共に不在であり;Z2が不在であり;O2がOHであり;R2Cがメチルであり;R3CがOHである場合;R4Cはハロ、−OC(=O)R”Dまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸である。いくつかの実施形態では、
が共に不在であり;Z2が不在であり;O2がOR1Cであり;R2Cがハロ(例えば、F)であり;R3CがOHまたは−OC(=O)R”Cであり;R4Cがハロ(例えば、F)であり;R5Cがメチル、エチルまたはエテニルである場合;R1CはH、
から選択され得ず、式中、R8Cは非置換アリールであり;R9Cは
であり、Z2Cは酸素である。いくつかの実施形態では、R2Cがハロ(例えば、F)であり、R3CがOHであり、R4CがNH2であり、R4Cが非置換C1−6アルキル(例えば、CH3)であり、
が共に不在である場合、R1CはHにはなり得ず。いくつかの実施形態では、R1Cが
であり;R6Cが
であり;R8Cが所望により置換されたアリールであり、R9Cが所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステルである場合;R5CはH、ハロ、所望により置換されたC1−6アルキルまたは所望により置換されたC2−6アルケニルである。いくつかの実施形態では、例えば、R3Cがハロ(例えば、フルオロ)であり、R4CがOHである場合、R1Cは水素(H)ではない。いくつかの実施形態では、例えば、R4Cがハロ(例えば、フルオロ)であり、R3CがOHである場合、R1Cは
ではなく、式中、Z1CはOであり、R6Cは
である。いくつかの実施形態では、R2Cは水素(H)ではない。いくつかの実施形態では、R2Cはフルオロ(F)ではない。いくつかの実施形態では、R2Cは−CNではない。いくつかの実施形態では、R2Cは−CHF2ではない。いくつかの実施形態では、R5Cは水素またはハロではない。いくつかの実施形態では、R4Cはハロではない。いくつかの実施形態では、R4Cはフルオロ(F)ではない。他の実施形態では、R4Cはクロロ(Cl)ではない。いくつかの実施形態では、R2Cは非置換C1−4アルキルではない。いくつかの実施形態では、R2Cは非置換C2−4アルケニルではない。いくつかの実施形態では、R2Cは非置換C2−4アルキニルではない。いくつかの実施形態では、R2Cは−(CH2)1−6ハロゲンではない。いくつかの実施形態では、R2Cは−(CH2)1−6N3ではない。いくつかの実施形態では、R2Cは−(CH2)1−6NH2ではない。いくつかの実施形態では、R2Cはハロゲン(例えば、フルオロ)ではない。いくつかの実施形態では、R5Cがフルオロである場合、R4Cは水素ではない。いくつかの実施形態では、R5Cは所望により置換されたC2−6アルキニルではない。いくつかの実施形態では、R5Cは所望により置換されたC2−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルから選択されない。いくつかの実施形態では、R5Cが所望により置換されたC2−6アルキニルである場合、R2Cは水素(H)ではない。いくつかの実施形態では、R5Cは−OHではない。いくつかの実施形態では、R4Cは水素(H)ではない。いくつかの実施形態では、R4AはN3ではない。いくつかの実施形態では、R4AはNH2ではない。いくつかの実施形態では、R6Cは所望により置換されたアリールではない。いくつかの実施形態では、R6Cは非置換アリールではない。いくつかの実施形態では、R9CはN−アラニンイソプロピルエステルではない。いくつかの実施形態では、R5Cは所望により置換されたC1−6アルキルではない。例えば、R5Cは非置換C1−6アルキル、例えば、メチルではない。いくつかの実施形態では、B1Cは所望により置換されたウラシル、例えば、ハロ置換ウラシルではない。いくつかの実施形態では、R1Cが水素、所望により置換されたアシル、
(式中、R6Cは
であり得る)、または
(式中、R8Cは非置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしくは置換されたナフチルであり、R9Cは所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステルである)であり;R2Cがフルオロであり、R3CがOHまたは−C(=O)−非置換もしくは置換フェニルであり;R4Cがフルオロであり;R5CがC1−4アルキル(例えば、メチル)である場合;B1Cは所望により置換されたピリミジン塩基、例えば、
にはなり得ない。いくつかの実施形態では、R1Cが
であり、R2CがHであり、R3CがOHであり、R4CがOHまたはハロゲン(例えば、F)である場合、R5Cは所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルまたは所望により置換されたC2−6アルキニルではない。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物(例えば、上記の式(I)および/または(II)の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩)および薬剤的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せを含み得る、医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式(I)および/もしくは式(II)の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩の単一のジアステレオマーを含み得る(例えば、単一のジアステレオマーは、他のジアステレオマーの合計濃度と比較して、99%超の濃度で医薬組成物中に存在する)。他の実施形態では、医薬組成物は、式(I)および/もしくは式(II)の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩のジアステレオマーの混合物を含み得る。例えば、医薬組成物は、他のジアステレオマーの合計濃度と比較して、50%超、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上、または98%以上の、ある濃度の1つのジアステレオマーを含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式(I)および/もしくは式(II)の化合物、または上記の薬剤的に許容できる塩の2つのジアステレオマーの1:1混合物を含む。
式(I)および式(II)の化合物、並びに本明細書に記載の化合物は、様々な方法で調製され得る。式(I)および式(II)の化合物への通常の合成経路、並びに式(I)および(II)の化合物を合成するために使用される出発物質のいくつかの例が、スキーム1、2、3および4に示され、本明細書に記載される。本明細書に示され記載される経路は、説明のみを目的としており、決して、特許請求の範囲を限定することを意図していないし、そう解釈されるべきでもない。当業者は、本明細書における開示に基づいて、開示された合成物の変更形態を認識し、代替経路を考案することができ;全てのそのような変更形態および代替経路は特許請求の範囲に含まれる。
スキーム1に示されるように、4’位がハロアルキルである式(I)および(II)の化合物は、ヌクレオシド、例えば、式(A)のヌクレオシドから調製され得る。スキーム1において、Ra、R3a、R4a、R5a、およびB1aは、それぞれ、式(I)および(II)について本明細書に記載されるRA/RC、R3A/R3C、R4A/R4C、R5A/R5C、およびB1A/B1Cと同じであり得、PG1が適切な保護基である。ヒドロキシアルキル基は当業者に公知の適切な条件を用いてペントース環の4’位に形成され得る。ヒドロキシアルキルを形成するのに適した条件の例としては、2−ヨードキシ安息香酸(IBX)含水ホルムアルデヒドおよび水素化ホウ素ナトリウムの使用が挙げられる。式(B)の化合物は、適切な作用剤を用いてハロアルキルに変換され得、例えば、イミダゾール、トリフェニルホスフィンおよびヨウ素を用いてヨウ化物に;ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)を用いてフルオロに;またはトリフェニルホスフィンおよびジクロロエチレン中の四塩化炭素(DCE)を用いてクロロに変換され得る。
R2A/R2CがC1−6アジドアルキルである式(I)および(II)の化合物は、ヌクレオシド、例えば、式(A)のヌクレオシドから調製され得る。スキーム2において、Ra、R3a、R4a、R5aおよびB1aは、それぞれ、式(I)および(II)について本明細書に記載されるRA/RC、R3A/R3C、R4A/R4C、R5A/R5CおよびB1A/B1Cと同じであり得、PG2は適切な保護基であり得、LG2は適切な脱離基であり得る。ヌクレオシドの5’位は、当業者に公知の方法を用いてアルデヒドに酸化され得る。適切な酸化条件としては、限定はされないが、モファット酸化、スワーン酸化およびコーリー・キム酸化が挙げられ;適切な酸化剤としては、限定はされないが、デス・マーチン・ペルヨージナン、IBX(2−ヨードキシ安息香酸)、TPAP/NMO(過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム/N−メチルモルホリンN−オキシド)、スワーン酸化試薬、PCC(クロロクロム酸ピリジニウム)、および/またはPDC(重クロム酸ピリジニウム)、過ヨウ素酸ナトリウム、コリン試薬、硝酸アンモニウムセリウムCAN、Na2Cr2O7水溶液、セライト上のAg2CO3、水性グリム中の熱HNO3、O2−ピリジンCuCl、Pb(OAc)4−ピリジンおよび過酸化ベンゾイル−NiBr2が挙げられる。ヒロドキシメチル基が、アルデヒドのアルコールへの還元とともに、ペントース環の4’位に付加され得る。ヒロドキシメチル基が、ホルムアルデヒドおよび水酸化ナトリウム等の塩基を用いた縮合反応を介して付加され得る。ヒロドキシメチル基の付加後、4’−ヒロドキシメチル基を有する中間化合物の還元が、還元試薬を用いて行われ得る。適切な還元剤の例としては、限定はされないが、NaBH4およびLiAlH4が挙げられる。トリフル酸等の適切な脱離基が、4’位に結合したヒロドキシメチル基の水素の置換によって形成され得、5’位に結合した酸素が、適切な保護基により(例えば、塩基による環化、B1a、または別の保護基によって)保護され得る。前記脱離基が、金属アジド試薬、例えば、アジ化ナトリウムを用いてアジド基と置換され得る。4’位のC1−6アジドアルキルが、C1−6アミノアルキルに還元され得る。当業者に公知の種々の還元剤/条件が利用可能である。例えば、前記アジド基は、水素付加(例えば、H2−Pd/CまたはHCO2NH4−Pd/C)、シュタウディンガー反応、NaBH4/CoCl2・6H2O、Fe/NH4ClまたはZn/NH4Clを介してアミノ基に還元され得る。
ペントース環の5’位に結合したリン含有基を有する式(I)および(II)の化合物は、当業者に公知の種々の方法を用いて調製され得る。方法の例がスキーム3およびスキーム4に示される。スキーム3およびスキーム4において、Ra、R2a、R3a、R4a、R5aおよびB1aは、それぞれ、式(I)および(II)について本明細書に記載さえるRA/RC、R2A/R2C、R3A/R3C、R4A/R4C、R5A/R5CおよびB1A/B1Cと同じであり得る。リン含有前駆物質が、ヌクレオシド、例えば、式(B)の化合物に共役され得る。リン含有前駆物質の共役後、いかなる脱離基も、加水分解等の適切な条件下で切断され得る。さらに、リン含有基が、当業者に公知の方法を用いて、例えばピロリン酸を用いて付加され得る。所望であれば、一つまたは複数の塩基が各リン含有基の付加の間に使用され得る。適切な塩基の例は本明細書に記載されている。
であり得る。あるいは、前記硫黄は硫化試薬を用いて付加され得る。適切な硫化剤は当業者に公知であり、例えば、限定はされないが、硫黄元素、ローソン試薬、環状八硫黄(cyclooctasulfur)、3H−1,2−ベンゾジチオール−3−オン−1,1−ジオキシド(ボカージュ(Beaucage)試薬)、3−((N,N−ジメチルアミノメチリデン)アミノ)−3H−1,2,4−ジチアゾール−5−チオン(DDTT)およびビス(3−トリエトキシシリル)プロピル−テトラスルフィド(TEST)が挙げられる。
化合物1
ピリジン(750mL)中の1−1(100.0g、378.7mmol)の溶液に、DMTrCl(164.9g、487.8mmol)を加えた。この溶液を室温で15時間撹拌した。MeOH(300mL)を加え、この混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をEA中に溶解させ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM(500mL)中に溶解させた。この溶液に、イミダゾール(44.3g、650.4mmol)およびTBSCl(91.9g、609.8mmol)を加えた。この混合物を室温で14時間撹拌した。この溶液をNaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を淡黄色固体として得た。この粗生成物(236.4g、347.6mmol)を80%HOAc水溶液(500mL)中に溶解させた。この混合物を室温で15時間撹拌した。この混合物をEAで希釈し、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(DCM中1〜2%MeOH)上で精製して、1−2(131.2g、91.9%)を淡黄色固体として得た。ESI-MS: m/z 802 [M + H]+.
化合物2
DMF中の2−1(2.5g、4.04mmol)の溶液に、NaH(170mg、4.24mmol、純度60%)を0℃で加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。NaI(6.1g、40.4mmol)を室温で加え、3時間撹拌した。反応物を水で希釈し、EAで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮して、2−2(1.7g、94%)を黄色固体として得た。
化合物4
化合物4−1(5.0g、8.5mmol)および2−アミノ−6−クロロプリン(3.0g、17.7mmol)を無水トルエンと3回同時濃縮した。無水MeCN(50mL)中のこの混合物の撹拌懸濁液に、DBU(7.5g、49mmol)を0℃で加えた。この混合物を0℃で15分間撹拌し、TMSOTf(15g、67.6mmol)を0℃で滴加した。この混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで70℃に一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、EA(100mL)で希釈した。この溶液をNaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE/EA:15/1〜3/1)で精製して、4−2(2.5g、46.3%)を白色気泡として得た。
化合物5
ジオキサン(30mL)中の5−1(1.2g;4.3mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(820mg;1当量)およびオルトギ酸トリメチル(14mL;30当量)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を次にメタノール性アンモニアで中和し、溶媒を蒸発させた。CH2Cl2−MeOH溶媒系(4〜10%勾配)を用いるシリカゲルカラム上の精製により、5−2(1.18g、87%)を得た。
化合物6
化合物32−1(5g、8.79mmol)を無水ピリジンと同時蒸発させた。無水ピリジン(15mL)中の32−1の氷冷溶液に、TsCl(3.43g、17.58mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応物をLCMSおよびTLCで確認した。反応をH2Oでクエンチし、EAで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。化合物6−1(6.35g、100%)は次の段階に直接使用した。
化合物7
7−1(170mg、0.19mmol)およびメタノール性アンモニア(7N;3mL)の混合物を室温で8時間撹拌し、濃縮し、CH2Cl2/MeOH(4〜11%勾配)を用いるシリカゲル(10gカラム)上で精製して、7−2(100mg、90%)を得た。
化合物8
無水THF(2mL)中の8−1(80mg;015mmol)の氷冷溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(0.22mL;THF中2M)を加えた。この混合物を0℃で20分間撹拌した。THF(0.5mL)中のホスホロクロリド酸試薬(0.16g;0.45mmol)の溶液を滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、室温で10分間撹拌した。この混合物を水およびCH2Cl2で希釈し、2つの層を分割した。有機層を水、NaHCO3半飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。蒸発させた残渣を、CH2Cl2−MeOH溶媒系(2〜10%勾配)を用いるシリカゲルカラム上で精製して、8−2のRp/Sp混合物(102mg;80%)を得た。
化合物9
ジオキサン(30mL)中の9−1(1.2g、4.3mmol)、PTSA一水和物(0.82g、1当量)、およびオルトギ酸トリメチル(14mL、30当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を7N NH3/MeOHで中和し、白色固体を濾去した。残渣をTHF(10mL)中に溶解させ、80%AcOH水溶液(5mL)で処理した。この混合物を45分間室温に維持した後、蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeOH(4〜10%勾配)を用いるシリカゲル(25gカラム)上で精製して、9−2(1.18g、87%)を得た。
化合物10
化合物10−1(50g、86.0mmol)および6−Cl−グアニン(16.1g、98.2mmol)を無水トルエンと3回同時蒸発させた。MeCN(200mL)中の10−1の溶液に、DBU(39.5g、258.0mmol)を0℃で加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでTMSOTf(95.5g、430.0mmol)を0℃で滴加した。この混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。この溶液を室温に冷却し、EA(100mL)で希釈した。この溶液をNaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(10%〜40%のPE中EA)で精製して、10−2(48.0g、収率:88.7%)を黄色気泡として得た。ESI-MS: m/z 628 [M + H]+.
化合物12
無水THF(100mL)中の12−1(20.0g、81.3mmol)、イミダゾール(15.9g、234.0mmol)、PPh3(53.5g、203.3mmol)およびピリジン(90mL)の撹拌懸濁液に、THF(150mL)中のI2(41.3g、162.6mmol)の溶液を0℃で滴加した。この混合物を室温にゆっくりと温め、14時間撹拌した。反応をNa2S2O3飽和水溶液(150mL)でクエンチし、THF/EA(1/1)(100mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をEtOHから再結晶して純粋な12−2(23g、79%)を白色固体として得た。
化合物13
化合物12(57mg、0.2mmol)を、N−メチルイミダゾール(40μL)を含有する、CH3CN(2mL)中に溶解させた。ホスホロクロリド酸試薬(207mg、0.6mmol)を加え、この混合物を一晩40℃に維持した。この混合物を水およびEAに分配した。有機層を分割し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物を0%〜15%のDCM中メタノールの勾配のシリカゲルクロマトグラフィで単離した。化合物13を得た(46mg、39%)。MS: m/z 593.9 [M-1].
化合物14
無水MeCN中の14−1(5.0g、19.53mmol)の撹拌溶液に、IBX(7.66g、27.34mmol)を室温で加えた。この混合物を80℃で12時間加熱し、次いで室温にゆっくりと冷却した。濾過後、濾液を濃縮して、未精製の14−2(4.87g、98%)を得た。
化合物15
無水THF(8mL)中の15−1(260mg、1mmol)、PPh3(780mg、3mmol)およびピリジン(0.5mL)の溶液に、I2(504mg、2mmol)を室温で加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(DCM中5%MeOH)で精製して、15−2(190mg、85%)を白色固体として得た。
化合物16
ナトリウム(6.0g、261.2mmol)を0℃の無水EtOH(400mL)中に溶解させ、室温にゆっくりと温めた。化合物14−7(32.0g、43.5mmol)を0℃の新たに調製したNaOEt溶液で処理し、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をTLCおよびLCMSでモニターした。反応の完了後、この混合物を低圧下で濃縮した。この混合物をH2O(40mL)でクエンチし、EA(3×50mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(0.5%〜2%のDCM中MeOH)で精製して、16−1(20.0g、76.6%)を白色固体として得た。
化合物18
ピリジン(5mL)中の化合物15(139mg、0.5mmol)の溶液に、BzCl(92mg、0.55mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温で5時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1N HCl溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE中20%EA)で精製して、18−1(274mg、79%)を白色固体として得た。
化合物20
無水THF(300mL)中の化合物20−1(30g、0.08mol)の溶液に、水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウム(120mL、0.12mol)の溶液をN2下、−78℃で滴加した。この混合物を−20℃で1時間撹拌した。反応をNH4Cl飽和水溶液でクエンチした後、濾過した。濾液をEA(3×300mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE中10%EA)で精製して、20−2(26g、86%)を無色の油として得た。
化合物21
化合物21(15mg、16%)を、化合物7と同様に、ホスホロクロリド酸試薬(0.14g)およびNMI(0.1mL)を用いて、アセトニトリル(2mL)中の21−1(50mg)から調製した。MS: m/z = 643 [M+1].
化合物22
化合物22(30mg、32%)を、化合物7と同様に、ホスホロクロリド酸試薬(0.14g)およびNMI(0.1mL)を用いて、アセトニトリル(2mL)中の22−1(50mg)から調製した。MS: m/z = 615 [M+1].
化合物23
無水THF(2.0mL)中の化合物15(60mg、0.22mmol)の撹拌溶液に、0℃(ドライアイス/アセトン浴)のN−メチルイミダゾール(0.142mL、1.73mmol)、次いで、THF(2mL)中に溶解したフェニル(シクロヘキサンオキシ−L−アラニニル)ホスホロクロリデート(235mg、0.68mmol の溶液を加えた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、次の1時間をかけて温度を10℃まで上昇させた。反応物を3時間10℃に維持した。この混合物を0〜5℃に冷却し、EAで希釈し、水(5mL)を加えた。この溶液をH2Oおよびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得て、これを25%CH3CN/H2O中に溶解させた。化合物をアセトニトリルおよび水を用いる逆相HPLC(C18)上で精製し、次いで凍結乾燥して、白色気泡を得た。生成物をEtOAcに再溶解し、50%クエン酸水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、凍結乾燥して、化合物23の2つの異性体(Rp/Sp)(6.3mg)を得た。MS m/z 586.05 [M-H].
化合物24
無水THF(3.0mL)中の化合物15(100mg、0.36mmol)の撹拌溶液に、0℃(ドライアイス/アセトン浴)のN−メチルイミダゾール(236μL、2.87mmol)、次いで、ホスホロクロリド酸(329mg、1.08mmol、2mLのTHF中に溶解)の溶液を加えた。この溶液を0℃で1時間撹拌し、反応温度を次の1時間の間に10℃まで上昇させ、この溶液を次の4時間10℃で放置した。この混合物を0〜5℃に冷却し、EAで希釈し、水(15mL)を加えた。この溶液をH2O、50%クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得て、これを25%CH3CN/H2O中に溶解させた。残渣をアセトニトリルおよび水を用いる逆相HPLC(C18)上で精製し、次に凍結乾燥して、化合物24の2つの異性体の混合物(17.5mg)を得た。MS m/z546.05 [M-H].
化合物25および化合物26
DCM(3mL)中の25−1(0.47g、0.65mol)の溶液に、AgNO3(0.22g、1.29mmol)、コリジン(0.15g、1.29mmol)およびMMTrCl(0.3g、0.974mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、フィルターをNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、25−2(0.55、85%)を白色固体として得た。
化合物27および化合物28
無水MeCN(500mL)中の4−1(50g、84.8mmol)および2−アミノ−6−クロロプリン(28.6g、169.2mmol)の撹拌懸濁液に、DBU(77.8g、508mmol)を0℃で加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、TMSOTf(150.5g、678mmol)を0℃で滴加した。澄明な溶液が形成するまで、この混合物を室温で20分間撹拌した。この混合物を90〜110℃で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、EAで希釈した。この溶液をNaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させた後、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE/EA=2/1)で精製して、27−1(30g、55.5%)を白色固体として得た。
化合物30および化合物31
DCE(300mL)中の予めシリル化した6−Cl−グアニン(HMDSおよび(NH4)2SO4を使用)(25.2g、150mmol)の混合物に、30−1(50g、100mmol)およびTMSOTf(33.3g、150mmol)を0℃で加えた。この混合物を70℃で16時間撹拌した後、低圧下で濃縮した。残渣をEAに再溶解し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE/EA=2/1)上で精製して、純粋な30−2(45g、73%)を白色固体として得た。
化合物32
THF(150mL)中の3−ヒドロキシプロパンニトリル(27g、0.15mol)の溶液に、NaH(8.4g、0.21mol)を0℃で加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。THF(100mL)中の化合物10−3(27g、0.03mol)を0℃のこの混合物で処理した。合わせた混合物を室温で6時間撹拌した。反応をH2Oでクエンチし、EAで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、32−1(9.38g、55%)を得た。
化合物17
80%HCOOH水溶液中の17−1(25mg、0.04mmol)の溶液を3時間室温に維持した。この混合物を濃縮し、トルエンと同時蒸発させた。未精製残渣をCH2Cl2/MeOH(4〜10%勾配)を用いるシリカゲル(10gカラム)上で精製して、17−2(8mg、54%)を得た。
化合物35
無水ピリジン(50mL)中の32−2(5.0g、14.83mmol)の撹拌溶液に、TBSCl(3.33g、22.24mmol)をN2下、室温で加えた。この混合物を室温で12時間撹拌し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、35−1(5.69g、85.1%)を得た。
化合物36
化合物36(8mg、10%)を、化合物7と同様に、ホスホロクロリド酸試薬(0.14g)およびNMI(0.17mL)を用いて、アセトニトリル(1.5mL)中の化合物15(48mg)から調製した。精製をRP−HPLC(30〜100%B、A:水中の50mM TEAA、B:MeCN中の50mM TEAA)により行った。MS: m/z = 665 [M-1].
化合物38
アセトン(200mL)中の38−1(17g、65.9mmol)および2,2−ジメトキシプロパン(34.27g、329.5mmol、5当量)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(11.89g、62.6mmol、0.95当量)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応をNaHCO3飽和水溶液でクエンチした。この混合物を濾過し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾液を濃縮して、38−2(19g、97%)を得た。
化合物39
MeOH(60mL)中のシクロペンタノン(6.0g、71mmol)の溶液に、TsOH・H2O(1.35g、7.1mmol)およびトリメトキシメタン(8mL)を室温で加えた。この溶液を室温で2時間撹拌した。反応をNaOMeでクエンチし、この混合物をヘキサン(30mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、未精製の1,1−ジメトキシシクロペンタン(9.2g)を得て、これを1,2−ジクロロエタン(50mL)中に溶解させた。前記溶液に、38−1(5.0g、19.38mmol)およびTsOH・H2O(0.36g、1.9mmol)を室温で加えた。この混合物を60℃で4時間撹拌した。反応をTEAでクエンチし、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(DCM中1%MeOH)上で精製して、39−1(4.77g、76%)を白色固体として得た。
化合物40
化合物40−1(3.0g、8.42mmol)をトルエン(30mL)と同時蒸発させた。DCM(30mL)中の40−1(3.0g、8.42mmol)、DMAP(103mg、0.84mmol)およびTEA(2.5mL、2当量)の溶液に、Bz2O(2.01g、8.42mmol)を0℃で加え、3時間撹拌した。この溶液を1.0M HClでクエンチし、DCMで抽出した。DCM層を高真空ポンプで乾燥させて、未精製の40−2(3.3g、85%)を得た。
化合物41
化合物41−1(3.0g、8.87mmol)をトルエン(30mL)と同時蒸発させた。DCM(30mL)中の41−1(3.0g、8.87mmol)、DMAP(108mg、0.88mmol)およびTEA(2.5mL、2当量)の溶液に、Bz2O(2.01g、8.87mmol)を0℃で加えた。この溶液を3時間撹拌した。反応を1.0M HCl溶液でクエンチし、DCMで抽出した。DCM層を高真空ポンプで乾燥させて、未精製の41−2(3.5g、85%)を固体として得た。
化合物42
無水CH3CN(4mL)中の42−1(600mg、1.29mmol)の溶液に、DMAP(315mg、2.59mmol)、TEA(391mg、3.87mmol)およびTPSCl(782mg、2.58mmol)を加えた。この混合物をN2下で3時間撹拌した。THF(2mL)中のNH3の溶液を加え、1時間撹拌した。反応をNH4Cl飽和溶液でクエンチし、EAで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、42−2(370mg、62%)を白色の気泡固体(foam solid)として得た
化合物43
THF中のトリエチルアンモニウムビス(イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(0.6mmol、ビス(POC)ホスフェート(0.2g)およびEt3N(83μL)から調製)の溶液に、43−1(74mg、0.2mmol)を加えた。この混合物を蒸発させ、ピリジン、次いでトルエンとの同時蒸発により無水にした。残渣を無水THF(2mL)中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL;10当量)を加え、次いで、BOP−Cl(0.25g;5当量)および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(0.11g;5当量)を加えた。この混合物を室温で90分間撹拌し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残渣をCH2Cl2/i−PrOH(4〜10%勾配)を用いるシリカ(10gカラム)上で精製して、50mg(37%)の43−2を得た。
化合物44
化合物44−2を、43−2の調製のための同様の手順に従って、40−1から調製した。残渣をヘキサン/EtOAc(35〜100%勾配)を用いるシリカ(10gカラム)上で精製して、44−2(0.45g、75%)を得た。
化合物45
CH3CN/ピリジン(15mL/20mL)中の45−1(3.0g、4.7mmol)の溶液に、BzCl(0.67g、4.7mmol)を0℃でゆっくりと加えた。この混合物を10℃で12時間撹拌した。反応をNaHCO3飽和溶液でクエンチし、DCMで抽出した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(2%〜50%のPE中EA)上で精製して、45−2(2.6g、72%)を固体として得た。
化合物46
THF中のトリエチルアンモニウムビス(イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(0.33mmol、110mgのビス(POC)ホスフェートおよび46μLのEt3Nから調製)の溶液に、46−1(91mg、0.11mmol)を加えた。この混合物を蒸発させ、ピリジン、次いでトルエンとの同時蒸発により無水にした。残渣を無水THF(1.5mL)中に溶解させ、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、10当量)を加え、次いで、BOP−Cl(0.14g、5当量)、および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(63mg、5当量)を加えた。この混合物を0℃で90分間撹拌し、EtOAc(30mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。残渣をCH2Cl2/i−PrOH溶媒系(2〜10%勾配)を用いるシリカ(10gカラム)上で精製して、46−2(13mg、10%)および46−3(95mg、58%)を得た。
化合物47
化合物47−1(320mg、0.51mmol)をCH3COOH/THF/H2O(4/2/1)の混合物(7mL)中に溶解させ、この混合物を50℃で2時間撹拌した。この溶液を濃縮乾固し、残渣を分取HPLCで精製して、化合物47(38mg、31%)を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 296.9 [M+H+Na]+.
化合物48
無水ピリジン(240mL)中の48−1(30.0g、116mmol)の撹拌溶液に、TIPDSCl(54.98g、174mmol)を0℃で少量ずつ加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。反応を水でクエンチし、低圧下で濃縮乾固した。残渣をEAで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE中50%EA)上で精製して、48−2(58g、99%)を得た。
化合物49
無水ピリジン(200mL)中の49−1(20.0g、70.2mmol)の溶液に、イミダゾール(19.1g、280mmol)およびTBSCl(42.1g、281mmol)を25℃で加えた。この溶液を25℃で15時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣をEtOAc中に溶解させ、その後濾過した。濾液を濃縮乾固して、TBS保護誘導体(36.4g、99%)を得た。TBS保護誘導体(36.5g、71.1mmol)をTHF(150mL)中に溶解させた。H2O(100mL)、次いでAcOH(300mL)を加えた。この溶液を80℃で13時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮乾固して、49−2(31.2g、61%)を白色固体として得た。
化合物50
化合物50−1(5.0g、8.5mmol)および6−クロロプリン(3.0g、17.7mmol)を無水トルエンで3回同時蒸発させた。無水MeCN(50mL)中の50−1および6−クロロプリンの撹拌懸濁液に、DBU(7.5g、49mmol)を0℃で加えた。この混合物を0℃で15分間撹拌し、TMSOTf(15g、67.6mmol)を0℃で滴加した。澄明な溶液が形成されるまで、この混合物を0℃で15分間撹拌した。この混合物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物をLCMSでモニターした。この混合物を室温に冷却し、EA(100mL)で希釈した。この溶液をNaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(6%〜50%のPE中EA)上で精製して、50−2(2.5g、46.3%)を白色気泡として得た。
化合物51
DMF(50mL)中の51−1(12.3g、19.9mmol)の溶液に、NaH(800mg、20mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物をCsF(30.4g、200mmol)で処理し、次に室温で3時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム(PE中20%EA)上で精製して、51−2(4.1g、61%)を白色固体として得た。
化合物52
アセトン(13mL)中の52−2(1.2g;4mmol)およびNaI(0.6g;4mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。化合物52−1(1g;3mmol)およびK2CO3(2.07g;45mmol)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させた。ヘキサン/EtOAc(30〜100%勾配)を用いるシリカ(25gカラム)上の残渣の精製により、52−3を無色の気泡として得た(1.14g;64%)。
化合物53
化合物53−2(0.20g、64%)を、52−4の調製手順に従って、THF(5mL)中のDIPEA(0.34mL)、BopCl(250mg)、および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(112mg)を用いて、53−1(0.16g;0.49mmol)およびトリエチルアンモニウムビス(イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(0.74mmol)から、同様に調製した。
化合物54
クロロメチルクロロホルメート(112mmol;10.0mL)を、ジクロロメタン(DMC)(100mL)中の2−メトキシエタノール(97mmol;7.7mL)の氷冷溶液に加え、次いで、0℃のピリジン(9.96mL)を加えた。室温で一晩撹拌した後、この混合物を0.5M HClで2回洗浄し、次いで水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、真空中で蒸留して、54−2を無色の油として得た(13.0g)。
化合物55
化合物55−2(158mg、50%)を、55−1(0.21g;0.35mmol)およびトリエチルアンモニウムビス(イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(0.54mmol)から、THF(4mL)中のDIPEA(0.18mL)、BopCl(178mg)、および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(80mg)を用いて調製した。
化合物56
DCM(5mL)中の49−3(300mg、0.4mmol)およびピリジン(80mg、1.0mmol)の溶液に、DCM溶液(1mL)中のTf2O(136mg、0.48mol)を−30℃で滴加した。この混合物を−30℃〜0℃で20分間撹拌した。反応を水でクエンチし、DCM(20mL)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、未精製の56−1(352.8mg、0.4mmol)を得て、これをさらなる精製無しで使用した。
化合物57
化合物57−2(120mg、72%)を、57−1(0.11g;0.18mmol)およびトリエチルアンモニウムビス(イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(0.35mmol)から、THF(2.5mL)中のDIPEA(0.15mL)、BopCl(114mg)、および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(51mg)を用いて、52−3からの52−4について記載された方法を用いて同様に調製した。
化合物60
無水MeCN(200mL)中のウラシル(21g、188mmol)の撹拌溶液に、BSA(110g、541mmol)を加え、この混合物を2時間還流した。次に、この混合物を室温に冷却し、60−1(55g、93.2mmol)およびTMSOTf(145g、653mmol)で処理した。この混合物を一晩還流した。出発物質がなくなった後、反応をNaHCO3飽和溶液でクエンチし、EAで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカカラムゲル(PE中20%EA)上で精製して、60−2(38g、70%)を白色の固体(sold)として得た。
化合物63
ジオキサン(1mL)中の化合物45(30mg、0.09mmol)、PTSA一水和物(18mg、1当量)、およびオルトギ酸トリメチル(0.3mL;30当量)の混合物を、室温で1日撹拌した。反応物をNH3/MeOHで中和し、その後濾過した。濾液をTHF(0.5mL)および80%AcOH水溶液(0.25mL)の混合物中に溶解させた。この溶液を室温で1時間維持し、次に蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeOH(4〜15%勾配)を用いるシリカゲル(10gカラム)上で精製して、63−1(30mg、91%)を得た。
化合物64
化合物64−1(8mg、40%)を、化合物50(17mg)およびオルトギ酸トリメチル(0.15mL)から、ジオキサン(0.5mL)中のPTSA一水和物(9mg)を用いて、63−1と同様に調製した。
化合物65
市販のクロロメチルメチルカルボネート(5.0g)をNaIで処理して、65a(5.38g)を得た。化合物54と同様に、ベンジルホスフェート(銀塩)および65aを反応させて、精製された65b(1.5g)を得た。1H-NMR (CD3CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.60 (d, 4H), 5.11 (d, 2H), 3.8 (s, 6H). 31P-NMR (CD3CN): δ - 4.47 ppm.化合物65b(415mg;1.7mmol)を脱保護して、65−1(トリエチルアンモニウム塩)(510mg)を得て、これをさらなる精製無しで直接使用した。化合物54−6(320mg;0.9mmol)および65−1(510mg)を、精製された65−2(400mg)に反応させた。化合物65−2(230mg)を脱保護して、精製された化合物65(250mg)を得た。前記反応は、化合物54の調製において記載された方法を用いて行った。1H-NMR (CDCl3): δ9.00 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.66-5.75 (m, 4H), 4.76 (dd, 2H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.86 (t, 6H), 3.70 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (s, 3H).31P-NMR (CDCl3): δ - 4.13 ppm.
化合物66
化合物66aを1,3−ジメトキシプロパン−2−オールから調製した。1H-NMR (CDCl3) δ5.73 (s,2H) , 5.03-5.06 (m,1H), 3.59 (d,4H), 3.38 (s,6H)。無水ACN(25mL)をベンジルホスフェート(銀塩)(5mmol)に加え、次に66a(3.12g;12mmol)を添加した。この懸濁液を60℃で18時間加熱した。固体を濾去した後、生成物をヘキサン/EA(3:1)を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、66bを無色の液体として得た(540mg、50%)。1H-NMR (CD3CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.61 (d, 4H), 5.10 (d, 2H), 4.97-5.01 (m, 2H), 3.50-3.52 (m, 8H), 3.30 (s, 6H), 3.28 (s, 6H). 31P-NMR (CD3CN): δ - 4.42 ppm.化合物66b(540mg;1.0mmol)を脱保護して、66−1(トリエチルアンモニウム塩)を得て、これをさらなる精製無しで直接使用した。化合物54−6(285mg;0.8mmol)および66−1を反応させて、精製された66−2(300mg)を得た。化合物66−2(300mg)を脱保護して、精製された化合物66(290mg)を得た。前記反応は、化合物54の調製において記載された方法を用いて行った。1H-NMR (CDCl3): δ9.35 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.66-5.82 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 4.76 (dd, 2H), 4.60 (d, 1/2H), 4.37-4.48 (m, 2H), 4.22 (d, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.58 (s, 8H), 3.57 (s, 12H), 1.93 (s, 1H), 1.23 (s, 3H).31P-NMR (CDCl3): δ - 4.08 ppm.
化合物67
化合物67−1(180mg、62%)を、54−6(0.18g、0.5mmol)およびトリエチルアンモニウムビス(アセチルオキシメチル)ホスフェート(1.0mmol)から、THF(1mL)中のDIPEA(0.35mL)、BopCl(0.25g)、および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(0.11g)を用い、化合物44について記載された方法を用いて、同様に調製した。CH2Cl2/i−PrOH(4〜10%勾配)を用いる精製を行った。
化合物68
無水ピリジン(180mL)中の68−1(15g、50.2mmol)の溶液に、BzCl(23.3g、165.5mmol)を窒素下、0℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をEAで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。有機層を乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(PE中15%EtOAc)で精製して、68−2(27g、93.5%)を白色固体として得た。
化合物69
0℃の無水ピリジン/DCM中の68−8(2.63g、4.64mmol)の溶液に、Tf2O(3.27g、11.59mmol)を加えた。この混合物を室温で40分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、69−1(2.60g、67%)を得た。
化合物70
ベンジルホスフェート(銀塩)および市販のクロロメチルイソブチレート(chloromethyl isobutylrate)(5.0g)により、精製された70a(3.84g)を得た。1H-NMR (CD3CN): δ7.39-7.42 (m, 5H), 5.60 (d, 4H), 5.09 (d, 2H), 1.94-1.96 (m, 2H), 1.12-1.17 (m, 12H). 31P-NMR (CD3CN): δ - 4.03 ppm.化合物70a(780mg;2.0mmol)を脱保護して70−1(トリエチルアンモニウム塩)を得て、これをさらなる精製無しで直接使用した。化合物54−6(356mg;1.0mmol)および70−1を反応させて、精製された70−2(230mg)を得た。化合物70−2(230mg)を脱保護して、精製された化合物70(80mg、0.14mmol)を得た。前記反応は、化合物54および化合物66の調製において記載された方法を用いて行った。1H-NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.66-5.75 (m, 4H), 4.76 (dd, 2H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.86 (t, 6H), 3.70 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (s, 3H). 31P-NMR (CDCl3): δ - 4.41 ppm.
化合物71
化合物71−2(0.34g、60%)を、アセトン(6mL)中の52−1(0.33g)および71−1(0.34g)から、NaI(0.19g)およびK2CO3(0.69g)を用いて調製した。
化合物33
化合物33−1(50g、86.0mmol)および6−Cl−グアニン(16.1g、98.2mmol)を無水トルエンを3回同時蒸発させた。MeCN(200mL)中の33−1(50g、86.0mmol)および6−Cl−グアニン(16.1g、98.2mmol)の溶液に、DBU(39.5g、258.0mmol)を0℃で加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、TMSOTf(95.5g、430.0mmol)を0℃で滴加した。この混合物を、澄明な溶液が観察されるまで0℃で30分間撹拌した。この混合物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。この溶液を室温に冷却し、EA(100mL)で希釈した。この溶液をNaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(10%〜40%のPE中EA)で精製して、33−2(48.0g、88.7%)を黄色気泡として得た。ESI-MS: m/z 628 [M + H]+.
化合物75
無水MeCN中の1−5(317mg、0.49mmol)、TPSCl(373mg、1.23mmol)、DMAP(150mg、1.23mmol)およびTEA(124mg、1.23mmol)の混合溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物をアンモニウム溶液で処理し、次に室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、75−1(200mg、63%)を得た。
化合物76
化合物76−1(0.44g、34%)を、52−3(0.88g、1.48mmol)およびトリエチルアンモニウムビス(イソブチリルオキシメチル)ホスフェート(3mmol)から、THF(10mL)中のDIPEA(1.05mL)、BopCl(0.76g)、および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(0.34g)を用いて調製した。ヘキサン/EtOAc(5〜100%勾配)を用いる精製を行った。化合物76−2(0.43g、85%)を76−1(0.44g)から調製し;化合物76(0.19g、98%)を、EtOH(10mL)中の76−2(0.22g)から、10%Pd/C(10mg)、4N HCl/ジオキサン(132μL)を用いて、H2雰囲気下で調製した。前記反応は、化合物52の調製において記載された方法を用いて行った。MS: m/z = 700 [M+1].
化合物77
ピリジン(20mL)中の77−1(2.0g、7.12mmol)の撹拌溶液に、TMSCl(3.86g、35.58mmol)をN2下、0℃で加えた。この混合物を室温にゆっくりと温め、2時間撹拌した。PivCl(1.71g、14.23mmol)を加え、この混合物を24時間撹拌した。溶媒を低圧下で蒸発させ、残渣をEA(50mL)中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をMeOH(20mL)中に溶解させ、NH4F(1.4g、37.86mmol)を加えた。この混合物を2時間還流した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、77−2(2.2g、85%)を得た。
化合物78
化合物78aを市販の3−ヒドロキシオキセタン(5.0g)から調製した。1H-NMR (CDCl3) δ 5.73 (s,2H) , 5.48-5.51 (m,1H), 4.90 (d,2H), 4.72 (d, 2H).化合物78b(8.0g)を78aから調製した。1H-NMR (CDCl3) δ 5.95 (s,2H) , 5.48-5.51 (m,1H), 4.90 (d,2H), 4.72 (d, 2H).ベンジルホスフェート(銀塩)および78b(8.0g)を反応させて、精製された78c(1.92g)を得た。1H-NMR (CD3CN): δ7.39-7.42 (m, 5H), 5.62 (d, 4H), 5.39-5.42 (m, 2H), 5.15 (d, 2H), 4.80-4.83 (m, 4H), 4.56-4.60 (m, 4H). 31P-NMR (CD3CN): δ - 4.55 ppm.化合物78cを脱保護して、78−1(トリエチルアンモニウム塩)を得て、これをさらなる精製無しで直接使用した。化合物54−6(356mg;1.0mmol)および78−1を反応させて、精製された78−2(230mg)を得た。化合物78−2(230mg)を脱保護して、精製された化合物78(12.5mg、0.02mmol)を得た。前記反応は、化合物54の調製において記載された方法を用いて行った。1H-NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.66-5.75 (m, 4H), 5.44-5.49 (m, 2H), 4.88-4.92 (m, 5H), 4.61-4.78 (m, 5H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.25 (s, 3H). 31P-NMR (CDCl3): δ - 4.28 ppm.
化合物83
化合物83−2(70mg、58%)を、化合物83−1(90mg;0.1mmol)およびトリエチルアンモニウムビス(イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(0.2mmol)から、THF(2mL)中のDIPEA(87μL)、BopCl(44mg)、および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(29mg)を用いて、化合物44の調製において記載されるように、同様に調製した。20〜80%勾配を有するヘキサン/EtOAcを用いる精製を行った。
化合物84
化合物84−2(69mg、90%)を、84−1(52mg;0.08mmol)およびトリエチルアンモニウムビス(イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(0.16mmol)から、THF(1mL)中のDIPEA(74μL)、BopCl(51mg)、および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(23mg)を用いて、化合物44の調製において記載されるように、調製した。20〜100%勾配を有するヘキサン/EtOAcを用いる精製を行った。
化合物85
ピリジン中の76−2および無水酢酸の混合物を、室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、CH2Cl2/i−PrOH(4〜10%勾配)を用いるシリカゲル(10gカラム)上で精製して、85−1(12mg、69%)を得た。
化合物86および化合物87
新たに調製した無水EtOH中EtONa(2N、150mL)を、EtOH(50mL)中の20−4(13.67g、17.15mmol)の溶液に0℃で加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した後、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(DCM中5%MeOH)で精製して、86−1(10g、98%)を黄色固体として得た。
化合物88および化合物89
DCM(2.0mL)中の88−1(150mg、0.24mmol)の溶液に、トリエチルアミン(141μL、2.0mmol)を室温で加えた。この混合物を0〜5℃(氷/水浴)、新たに調製し蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート(45μL、0.26mmol、Reddy et al. J. Org. Chem. 2011, 76 (10), 3782-3790の手順に従って調製)を加えた。この混合物を0〜5℃(氷/水浴)で15分間撹拌し、その後N−メチルイミダゾール(40μL、0.49mmol)を加えた。この混合物を0〜5℃で1時間撹拌した。TLCにより、出発物質88−1の不在が示された。EA(100mL)、次いで水を加えた。有機層をH2O、NH4Cl飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得て、これを0〜10%iPrOH/DCMを用いるシリカゲル上で精製して、88−2a(16.9mg、より早く溶出する異性体)および88−2b(72.7mg、より遅く溶出する異性体)を得た。
化合物90
無水CH3CN(8.0mL)中の90−1(532mg、1.84mmol)の撹拌溶液に、N−メチルイミダゾール(2.0mL、24.36mmol)を0〜5℃(氷/水浴)で加え、次に、新たに調製し蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート(0.5mL、2.84mmol)の溶液を加えた。この溶液を室温で15時間撹拌した。この混合物をEA、次いで水(15mL)で希釈した。この溶液をH2O、50%クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して残渣を得て、これを0〜8%MeOH/DCMを用いるシリカゲル上で精製して、粗生成物(72mg)を得た。粗生成物をアセトニトリルおよび水を用いる逆相HPLC(C18)上で再精製し、次に凍結乾燥して、化合物90(43.6mg)を得た。MS: m/z = 395.05[M + H]+, 393.0 [M - H]-, 787.05.0 [2M-H]-.
化合物96
無水の51(0.05mmol)を、PO(OMe)3(0.7mL)およびピリジン(0.3mL)の混合物中に溶解させた。この混合物を42℃の浴槽温度で15分間、真空中で蒸発させ、その後室温に冷却した。N−メチルイミダゾール(0.009mL、0.11mmol)を加え、次いでPOCl3(9μL、0.11mmol)を加え、この混合物を室温で20〜40分間維持した。反応をLCMSで制御し、96の出現によってモニターした。Synergy 4 micron Hydro−RPカラム(フェノメネクス社)上のRP HPLCにより単離を行った。50mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)中の0〜30%のメタノールの直線勾配を溶出に用いた。対応する画分を合わせ、濃縮し、3回凍結乾燥して、過剰な緩衝液を除去し、化合物96を得た。MS: m/z 369.0 [M-1].
化合物97および化合物98
無水の51(0.05mmol)を、PO(OMe)3(0.7mL)およびピリジン(0.3mL)の混合物中に溶解させた。この混合物を42℃の浴槽温度で15分間、真空中で蒸発させ、次に室温に冷却した。N−メチルイミダゾール(0.009mL、0.11mmol)、次いでPSCl3(9μL、0.11mmol)を加え、この混合物を室温で20〜40分間維持した。反応をLCMSで制御し、ヌクレオシド5’−チオホスフェートの出現によってモニターした。反応の完了後、ピロリン酸のテトラブチルアンモニウム塩(150mg)を加え、次いでDMF(0.5mL)を加えて、均一溶液を得た。周囲温度で1.5時間後、反応を水(10mL)でクエンチした。ジアステレオマーの混合物としての5’−トリホスフェートを、Q Sepharose High Performanceと共にカラムHiLoad 16/10を用いるAKTA Explorer上のIEクロマトグラフィで単離した。50mM TRIS緩衝液(pH7.5)中の0〜1NのNaClの直線勾配において分離を行った。チオトリホスフェートを含有する画分を合わせ、濃縮し、Synergy 4 micron Hydro−RPカラム(フェノメネクス社)上のRP HPLCによって脱塩した。50mM トリエチルアンモニウム緩衝液中の0〜30%のメタノールの直線勾配を、20分間に亘る、流速10mL/分の溶出に用いた。化合物97および98を集めた。分析用RP HPLCを、0%〜25%のアセトニトリルの直線勾配を含有する50mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)中で、7分間のうちに、Synergy 4 micron Hydro−RPカラム(フェノメネクス社)上で、行った。化合物97:RT 5.50分。31P NMR: δ +42.45(1P, d), -6.80 (1P, d), -23.36 (1P, q). MS: m/z 544.9 [M-1].化合物98:RT 6.01分。31P NMR: δ +41.80(1P, d), -6.57 (1P, d), -23.45 (1P, q). MS: m/z 544.9 [M-1].
化合物99
無水メタノール(2mL)中の99a(0.31g、0.8mmol)の溶液に、10%Pd/C(30mg)を加え、この混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。完了後、この混合物を濾過し、触媒濾滓をメタノールで洗浄した。洗浄液および濾液を合わせた。溶媒を真空下で除去して、99bを半固体(252mg)として得て、これをさらなる精製無しで使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.57 (d, J = 13.6 Hz, 4H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 31P NMR (CDCl3) δ- 4.64 (s).
化合物100
化合物100aを市販の2−(2−メトキシエトキシ)−エタノール(11.56mL)から調製した。化合物100a(13.5g)を澄明な無色の油として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 5.73 (s, 2H), 4.38-4.40 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).化合物100b(9.6g)を100aから調製し、澄明なわずかに色づいた油として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 5.96 (s, 2H), 4.38-4.40 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).ベンジルホスフェート(銀塩)および100b(2.4g)を反応させ、精製された100c(1.02g)を得た。1H-NMR (CD3CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.60 (d, 4H), 5.11 (d, 2H), 4.27-4.29 (m, 4H), 3.65-3.67 (m, 4H), 3.56 (t, 4H), 3.46 (t, 4H), 3.30 (s, 6H). 31P-NMR (CD3CN): δ - 4.55 ppm.化合物100c(620mg;1.15mmol)を脱保護して100−1(トリエチルアンモニウム塩)を得て、これをさらなる精製無しで直接使用した。化合物54−6(356mg;1.0mmol)および100−1反応させて、精製された100−2(250mg)を得た。化合物100−2(250mg)を脱保護して、精製された化合物100(110mg、0.14mmol)を得た。前記反応は、化合物54の調製において記載された方法を用いて行った。1H-NMR (CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.64-5.79 (m, 5H), 4.76 (dd, 2H), 4.37-4.46 (m, 6H), 4.25 (d, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.75 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 3.58 (t, 4H), 3.38 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (s, 3H).31P-NMR (CDCl3): δ - 3.90 ppm.
化合物104
化合物44(0.010g、0.016mmol)を生理食塩液(3mL、pH7.3)に加え、37℃のヒートブロック内に6日間保存した。この混合物を、H2O(0.1%ギ酸)およびACN(0.1%ギ酸)溶媒(20分間のうちに0〜65%勾配)を用いる、Synergi 4u Hydro−RP カラム(フェノメネクス社、00G−4375−U0−AX)を用いる分取HPLCで精製した。前記化合物は13.0分に溶出した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥して、化合物104(0.005g、63%)を得た。MS: m/z = 487 [M+1].
化合物102
102−1(45mg、0.06mmol)およびブチルアミン(0.4mL)の混合物を室温で一晩維持し、その後蒸発させた。未精製残渣をCH2Cl2/MeOH(4〜12%勾配)を用いるシリカゲル(10gカラム)上で精製して、102−2を無色のガラスとして得た(20mg、56%)。
化合物105
無水ピリジン(200mL)中の105−1(50g、203mmol)の溶液に、TBDPS−Cl(83.7g、304mmol)を加えた。反応を室温で一晩進めた。この溶液を低圧下で濃縮して残渣を得て、これを酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分割し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、5’−OTBDPSエーテルを白色気泡(94g)として得た。
化合物106
無水DCM(10mL)中の105−7(1.1g、2.88mmol)の撹拌溶液に、MMTrCl(1.77g、5.76mmol)、AgNO3(1.47g、8.64mmol)およびコリジン(1.05g、8.64mmol)をN2雰囲気下、25℃で加えた。反応物を12時間還流した。MeOH(20mL)を加え、溶媒を除去して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラム(PE中20%EA)上で精製して、106−1(1.6g、85.1%)を白色気泡として得た。
化合物108
無水THF(300mL)中の108−1(20g、77.5mmol)、PPh3(30g、114.5mmol)、イミダゾール(10g、147mmol)およびピリジン(90mL)の撹拌懸濁液に、THF(100mL)中のI2(25g、98.4mmol)の溶液を0℃で滴加した。この混合物を室温(RT)に温め、室温で10時間撹拌した。反応物をMeOH(100mL)でクエンチした。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(EA)およびTHFの混合物(2L、10:1)に再溶解した。有機相をNa2S2O3飽和水溶液で洗浄し、水相をEAおよびTHFの混合物(2L、10:1)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラム(DCM中0〜10%MeOH)上で精製して、108−2(22.5g、78.9%)を白色固体として得た。1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.42 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.77-3.79 (m, 1H), 3.40-3.62 (m, 3H), 0.97 (s, 3H).
化合物109および化合物110
乾燥させた化合物108(14mg、0.05mmol)を、PO(OMe)3(0.750mL)およびピリジン(0.5mL)混合物中に溶解させた。この混合物を、42℃の浴槽温度で15分間、真空中で蒸発させ、次に室温に冷却した。N−メチルイミダゾール(0.009mL、0.11mmol)、次いでPOCl3(0.009mL、0.1mmol)を加えた。この混合物を室温で45分間維持した。トリブチルアミン(0.065mL、0.3mmol)およびピロリン酸のN−テトラブチルアンモニウム塩(100mg)を加えた。無水DMF(約1mL)を加えて、均一溶液を得た。1時間後、反応を2M酢酸アンモニウム緩衝液(1mL、pH=7.5)でクエンチし、水(10mL)で希釈し、Q Sepharose High Performanceを有するHiLoad 16/10カラム上に充填した。50mM TRIS緩衝液(pH7.5)中の0〜1NのNaClの直線勾配において分離を行った。60%緩衝液Bで溶出した画分が化合物109を含有し、80%緩衝液Bで溶出した画分が化合物110を含有していた。対応する画分を濃縮し、残渣をSynergy 4 micron Hydro−RPカラム(フェノメネクス社)上のRP HPLCで精製した。50mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)中の0〜30%のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、3回凍結乾燥して、過剰な緩衝液を除去した。化合物109:P31-NMR (D20): -3.76 (s); MS: 378.2 [M-1].化合物110:P31-NMR (D20): -9.28(d, 1H, Pα), -12.31(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ); MS 515.0 [M-1].
化合物116および化合物117
乾燥させた化合物108(14mg、0.05mmol)を、PO(OMe)3(0.750mL)およびピリジン(0.5mL)の混合物中に溶解させた。この混合物を42℃の浴槽温度で15分間、真空中で蒸発させ、次に室温に冷却した。N−メチルイミダゾール(0.009mL、0.11mmol)、次いでPSCl3(0.01mL、0.1mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間維持した。トリブチルアミン(0.065mL、0.3mmol)およびピロリン酸のN−テトラブチルアンモニウム塩(200mg)を加えた。無水DMF(約1mL)を加えて、均一溶液を得た。2時間後、反応を2M酢酸アンモニウム緩衝液(1mL、pH=7.5)でクエンチし、水(10mL)で希釈し、Q Sepharose High Performanceを有するHiLoad 16/10カラム上に充填した。50mM TRIS緩衝液(pH7.5)中0〜1NのNaClの直線勾配において分離を行った。80%緩衝液Bで溶出した画分が化合物116および化合物117を含有していた。対応する画分を濃縮し、残渣Synergy 4 micron Hydro−RPカラム(フェノメネクス社)上のRP HPLCで精製した。50mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)中の0〜20%のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。2つのピークを集めた。対応する画分を合わせ、濃縮し、3回凍結乾燥して、過剰な緩衝液を除去した。ピーク1(より極性が高い):31P-NMR (D2O): +42.68(d, 1H, Pα), -9.05(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ); MS 530.9.0 [M-1].ピーク2(より極性が低い):31P-NMR (D2O): +42.78(d, 1H, Pα), -10.12(bs, 1H, Pγ), -23.94(t, 1H, Pβ); and MS 530.9.0 [M-1].
化合物118および化合物121
化合物5のジアステレオマーをRP−HPLCで分離した。Synergi Hydro RP 30×250 m 4u粒子カラム(フェノメネクス社PN00G−4375−U0−AX)上での26分間に亘るH2O中の10〜43%ACNの勾配により、化合物121(29.5分)および化合物118(30.1分)が溶出した。純粋な画分を凍結乾燥して、白色粉末を得た。化合物121:31P-NMR (DMSO-d6) 3.448 ppm; MS: m/z: 544 M-1;化合物118:31P-NMR (DMSO-d6) 3.538 ppm; MS: m/z: 544 M-1.
化合物120および化合物119
化合物8のジアステレオマーをRP−HPLCで分離した。Synergi Hydro RP 30x250 m 4u粒子カラム(フェノメネクス社PN00G−4375−U0−AX)上での26分間に亘るH2O中の25〜52%ACNの勾配により、化合物119(24.8分)および化合物120(25.3分)が溶出した。純粋な画分を凍結乾燥して、白色粉末を得た。化合物119:31P-NMR (DMSO-d6) 3.492 ppm; MS: m/z: 584 M-1.化合物120:31P-NMR (DMSO-d6) 3.528 ppm; MS: m/z: 584 M-1.
化合物122、ビス−リチウム塩
化合物122−1を、化合物2を調製するための同様の手順を用い、アラニンベンジルエステルヒドロクロリドを用いて、合成した。LCMS: m/z 592 [M-1]-.
化合物151
化合物108(40mg、0.14mmol)およびトリエチルアンモニウムビス(ピバロイルオキシメチル)ホスフェート(0.21mmol、80mgのビス(ピバロイルオキシメチル)ホスフェートおよび30μLのEt3Nから調製)を、ピリジン、次いでトルエンとの同時蒸発により無水にした。蒸発させた残渣を無水THF(2mL)中に溶解させ、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(73μL、3当量)、BopCl(71mg、2当量)、および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(32mg、2当量)を加えた。この混合物を0℃で90分間撹拌した。次に、この混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。CH2Cl2/i−PrOH(4〜10%勾配)を用いるシリカゲルカラム上の精製、次いでRP−HPLC精製(A:水、B:MeCN)により、化合物151(13mg、16%)を得た。MS: m/z = 1167 [2M-1].
化合物159
THF中のトリエチルアンモニウムビス(イロプロピルオキシカルボニルオキシエチル−1)ホスフェート(0.28mmol、100mgのビス(イロプロピルオキシカルボニルオキシエチル−1)ホスフェートおよび40μLのEt3Nから調製)の溶液に、159−1(60mg、0.18mmol)を加えた。この混合物を蒸発させ、ピリジン、次いでトルエンとの同時蒸発により無水にした。蒸発させた残渣を無水THF(2.5mL)中に溶解させ、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(94μL、3当量)、次いで、BOP−Cl(92mg、2当量)および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(41mg、2当量)を加えた。この混合物を0℃で90分間撹拌し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。残渣をCH2Cl2/i−PrOH(3〜10%勾配)を用いるシリカゲルカラム上で精製して、159−2(19mg、17%)を得た。
化合物160
THF(1mL)中のベンジルオキシカルボニル−L−バリン(55mg、0.22mmol)およびCDI(36mg、0.22mmol)の混合物を、室温で1.5時間、次いで40℃で20分間撹拌した。この溶液を、80℃のDMF(1.5mL)およびTEA(0.75mL)中の化合物44(122mg、0.2mmol)およびDMAP(3mg、0.03mmol)の混合物に加えた。この混合物を80℃で1時間撹拌した。冷却後、この混合物を濃縮し、残渣をtert−ブチルメチルエーテルおよび水に分配した。有機層を0.1Nクエン酸、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。残渣をCH2Cl2/i−PrOH(4〜10%勾配)を用いるシリカゲルカラム上で精製して、160−1(83mg、50%)を無色の気泡として得た。
化合物113
化合物5−2(32mg、0.1mmol)を無水THF(3mL)中に溶解させ、THF中の2Mイソプロピルマグネシウムブロミド溶液(0.1mL)を0℃で加えた。反応物を室温で1時間放置し、フェニル(イソプロピル−L−アラニニル)チオホスホロクロリド酸を加えた(0.3mmol)。この混合物を室温で一晩放置した。LSMS分析により、約20%の未反応の出発物質が示された。同量のグリニャール試薬およびチオホスホロクロリド酸を加え、この混合物を37℃で4時間加熱した。反応をNH4Clでクエンチした。生成物をEAで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた油を80%ギ酸(4mL)中に溶解させ、1時間のうちに蒸発させた。化合物113を、Synergy 4u Hydro−RPカラム(フェノメネクス社)上での30%〜95%の水中メタノールの勾配におけるRP HPLCで精製して、無色の固体を得た。化合物113(7mg、収率12.5%)。MS: m/z = 560.0 [M-H].
化合物125
化合物125−1(109mg)を80%HCOOH(15mL)中に溶解させ、室温で3時間維持し、その後蒸発させた。残渣をNH3/MeOHで室温で1時間処理して、ホルミル含有副生成物を除去した。蒸発後、化合物125をメタノールを用いる結晶化で精製して、化合物125(52mg、86%)を得た。MS: 339.6 [M-1], 679.7 [2M-1].
化合物148
化合物148−1(15.0g、25.55mmol)を、90%HOAc(150mL)で室温で処理した。この混合物を110℃で12時間撹拌し、その後低圧下で濃縮した。残渣をDCM中に溶解させ、この溶液をブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、その後低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(DCM中5%MeOH)で精製して、148−2(11.0g、88.9%)を白色固体として得た。
化合物150
無水MeCN(200mL)中の150−1(10g、42mmol)の氷冷溶液に、TEA・3HF(10g、62.5mmol)およびNIS(28g、126mmol)を加えた。この混合物を室温で1.5時間撹拌し、LCMSでモニターした。反応が完了した後、この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(DCM中15%MeCN)で精製して、150−2(12g、74%)を黄色固体として得た。
化合物152および化合物153
無水MeCN(4mL)中の150−5(300mg、1.08mmol)およびNMI(892mg、10mmol)の溶液に、無水MeCN(1mL)中の152−C(736mg、2.17mmol、下記の調製)の溶液を0℃で滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、EA(30mL)で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(DCM中1%〜5%iPrOH)で精製して、未精製の化合物152(276mg、未精製)を得た。未精製の化合物152(96mg)を、分取HPLC(水およびMeCN中の0.1%HCOOH)で精製して、純粋な化合物152(46mg、47.9%)を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 560 [M - F]+.
化合物165
MeCN(80mL)中の165−1(5g、0.02mol)、シクロペンタノン(5.25g、0.06mol、4.5当量)およびトリメトキシメタン(6.52g、0.06mol、3当量)の溶液に、TSOH・H2O(1.95g、0.01mol)を加えた。この混合物を80℃で一晩加熱した。この混合物を低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(PE中20%EA)で精製して、165−2(3.8g、60%)を白色の油として得た。
化合物169
無水ピリジン(5mL)中の106(200mg、0.67mmol)の溶液に、TBSCl(120mg、0.8mmol)を室温で加えた。この混合物を一晩撹拌し、反応混合物をEAで希釈した。この混合物をNaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(DCM中5%MeOH〜DCM中25%MeOH で精製して、169−1(153mg、55%)を白色固体として得た。
化合物145
AA−1(2.20g、3.84mmol)を、室温(18℃)の80%HCOOH(40mL)中に溶解させた。この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を低圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中50%EAを用いるカラムクロマトグラフィで精製して、AA−2(1.05g、91.3%)を白色固体として得た。
化合物170
170−1を、ピリジン(1mL)中のAA(60.00mg、99.57μmol、1.00当量)およびプロピオン酸無水物(25.92mg、199.13μmol、2.00当量)を用いて、145−1と同様に調製した。170−1(白色固体、56.00mg、78.69%)。
化合物171
171−1を、ピリジン(1mL)中のAA(62.00mg、102.89μmol、1.00当量)およびペンタン酸無水物(38.32mg、205.77μmol、2.00当量)を用いて、145−1と同様に調製した。171−1(白色固体、60.00mg、75.65%)。
化合物146
146−2(40.7mg、53%)を、146−1(50mg、0.087mmol)およびビス(イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(58mg、0.175mmol)から、THF(0.4mL)中のDIPEA(75μL、0.52mmol)、BOP−Cl(66.2mg、0.26mmol)、および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(30mg、0.26mmol)を用いて、169−4と同様に、同様に調製した。
化合物172
172−1(100mg、0.174mmol)を、無水ピリジン(3回)、トルエン(3回)およびCH3CN(3回)と同時蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させた。172−1をCH3CN(2mL)中に溶解させた。プロトンスポンジ(112mg、0.52mmol)、POCl3(49μL、0.52mmol)を0〜5℃で加えた。この混合物を0〜5℃で3時間撹拌して、中間体172−2を得た。この溶液に、L−アラニンイソプロピルエステルヒドロクロリド(146mg、0.87mmol)、およびTEA(114μL、1.74mmol)を加えた。この混合物を0〜5℃で4時間撹拌した。この混合物を0〜5℃で2時間撹拌し、その後EtOAcで希釈した。この混合物を1.0Mクエン酸、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残渣をCH2Cl2/MeOH(0〜7%勾配)を用いるシリカ(10gカラム)上で精製して、172−3(67mg、43.7%)を白色固体として得た。
化合物173
THF(25mL)中の173−1(4.7g、11.2mmol;Villard et al., Bioorg. Med. Chem. (2008) 16:7321-7329の手順に従って調製)およびEt3N(3.4mL、24.2mmol)の溶液を、−75℃のTHF(35mL)中のN,N−ジイソプロピルホスホロジクロリダイト(N,N-diisopropylphosphorodichloridite)(1.0mL、5.5mmol)の撹拌溶液に、1時間かけて滴加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。油状の残渣をEtOAc/ヘキサン(2〜20%勾配)を用いるシリカゲルカラム上で精製して、173−3(1.4g、26%)を得た。
化合物174
174−1(0.14g、0.24mmol;2007年12月28日に出願された国際公開第2008/082601号に記載される手順に従って調製)および173−2(120mg、0.2mmol)の混合物を、ピリジンと蒸発させることにより無水にし、その後ピリジン(3mL)中に溶解させた。塩化ピバロイル(48μL)を−15℃で滴加した。この混合物を−15℃で2時間撹拌した。反応をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、CH2Cl2で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc/ヘキサン(30〜100%勾配)を用いるシリカゲルカラム上で精製して、174−2(50mg、24%)を得た。
化合物175
無水ピリジン(0.5mL)中のAA(300.0mg、497.83μmol)の撹拌溶液に、DMTrCl(337.36mg、995.66μmol)をN2雰囲気下、室温(17℃)で加えた。この溶液を50℃〜60℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をEA(40mL)中に溶解させた。この溶液をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をPE中20%EAを用いるシリカゲルカラム上で精製して、175−1(300mg、66.59%)を白色固体として得た。
化合物176
無水ピリジン(1mL)中のBB−1(500.00mg、0.87mmol)の撹拌溶液に、TBSCl(236.5mg、1.57mmol)をN2下、20℃で加えた。この溶液を50℃〜60℃で12時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をEA(50mL)中に溶解させた。この溶液をNaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。この溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム上で精製して、BB−2(510.00mg、85.06%)を白色固体として得た。
化合物177
177−1を、BB(250.0mg、276.25μmol)、(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタン酸(360.11mg、1.66mmol)およびTEA(83.86mg、828.75μmol)を用いて、143−1と同様に調製した。177−1(白色気泡、220.0mg、72.12%)。
化合物178
無水CH3CN(2.0mL)中の178−1(100mg、0.175mmol)の撹拌溶液に、N−メチルイミダゾール(0.14mL、1.4mmol)を0℃(氷/水浴)で加えた。178−2(220mg、0.53mmol、0.5mLのCH3CN中に溶解)(Bondada, L. et al., ACS Medicinal Chemistry Letters,(2013)4(8):747-751に記載の基本手順に従って調製)を加えた。この溶液を0〜5℃で1時間撹拌した後、室温で16時間撹拌した。この混合物を0〜5℃に冷却し、EAで希釈し、その後水(5mL)を加えた。この溶液を1.0Mクエン酸、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残渣をEA/ヘキサン(25〜100%勾配)を用いるシリカ(10gカラム)上で精製して、178−3(56.4mg、33.7%)を白色気泡として得た。
化合物179
無水ジオキサン(20mL)中の179−1(1.92g、27.3mmol)、PPh3(1.43g、54.7mmol)、EtOH(0.25g、54.7mmol)の撹拌溶液に、DIAD(1.11g、54.7mmol)を0℃で滴加した。この溶液を25℃で15時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EAで抽出した。この混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルカラム(DCM中2%〜5%MeOH)上で精製して、179−2(1.43g、71%)を白色気泡として得た。
化合物180
無水CH3CN(2mL)中のBB(100mg、0.114mmol)の溶液に、CH3CN(1mL)中のビス−SATE−ホスホルアミダート(62.2mg、0.14mmol)の溶液、次いで、CH3CN中の5−エチルチオ−1H−テトラゾール(0.25M;0.56mL、0.14mmol)を0〜5℃で滴加した。この混合物をAr下、0〜5℃で2時間撹拌した。DCM(1mL)中の77%m−CPBA(49mg、0.22mmol)の溶液を加え、この混合物をAr下、0〜5℃で2時間撹拌した。この混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、1.0Mクエン酸、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。この混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をEA/ヘキサン(10〜100%勾配)を用いるシリカ(10gカラム)上で精製して、180−1(72mg、50.8%)を白色固体として得た。
化合物181
181−1(98mg、72.6%)を、BB(100mg、0.114mmol)およびビス(tert−ブトキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(83mg、0.35mmol)から、THF(1.5mL)中のDIPEA(126μL、0.69mmol)、BOP−Cl(87mg、0.34mmol)、および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(39mg、0.34mmol)を用いて、169−4と同様に、同様に調製した。
化合物182および化合物183
化合物182、182aa、182abおよび183を、2014年6月27日に公開されたPCT公開番号WO2014/96680に記載の通りに調製した。182:ESI-LCMS: m/z 554.0 [M+H]+;182aaおよび182ab:より早く溶出するジアステレオマー−31P NMR 67.1, LC/MS 552 [M-1].より遅く溶出するジアステレオマー-31P NMR 67.9, LC/MS 552 [M-1].183:ESI-MS: m/z 576.9 [M+H]+.
化合物186〜201
化合物186−201を、2014年6月27日に公開されたPCT公開番号WO2014/96680に記載される通りに調製した。186:ESI-LCMS: m/z 593.0 [M+H]+.187:ESI-LCMS: m/z 614.1 [M+H]+.188:ESI-LCMS: m/z 582.1 [M+H]+.189:ESI-LCMS: m/z 596.1 [M+H]+.190:ESI-LCMS: m/z 672.0 [M+H]+.191:ESI-LCMS:m/z 589.0 [M+H]+.192:ESI-LCMS: m/z 606.0 [M+H]+.193:ESI-LCMS: m/z 604.1 [M+H]+.194:ESI-LCMS: m/z 568 [M+H]+, 590 [M+Na]+.195:ESI-LCMS: m/z 680 [M+H]+.196:ESI-LCMS: m/z 578.0[M+Na]+.197:ESI-MS: m/z 633.1 [M + H]+.198:ESI-LCMS: m/z 604 [M+Na]+, 582 [M+H]+.199:ESI-LCMS: m/z 582.0 [M+H]+.200:ESI-LCMS: m/z 618 [M+Na]+.201:ESI-LCMS:m/z 568.1 [M+H]+.
化合物206
206−1(1.0g、3.53mmol)を、無水ピリジンと3回同時蒸発させて、H2Oを除去した。無水ピリジン(9mL)中の206−1の氷冷溶液に、ピリジン(3mL)中のTsCl(808mg、4.24mmol)を0℃で滴加し、この混合物を0℃で18時間撹拌した。反応物をLCMSでモニターし、その後H2Oでクエンチした。低圧下で濃縮した後、残渣をEA(50mL)中に溶解させた。この溶液をNaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(DCM中1%MeOH)で精製して、206−2(980mg、63%)を白色固体として得た。
化合物207
207−1(30mg、0.1mmol)を、CH3CN(2mL)およびN−メチルイミダゾール(200μL)の混合物中に溶解させた。ホスホロクロリデート(100mg、0.3mmol)を加え、この混合物を室温で5日間維持した。この混合物を水およびEAに分配した。有機層を分割し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ホスホロアミデートを、3%〜10%のDCM中メタノールの勾配におけるシリカゲルクロマトグラフィで単離した。対応する画分を濃縮し、Synergy 4 micron Hydro−RPカラム(フェノメネクス社)上のRP HPLCで再精製した。0.1%ギ酸を含有する3%〜95%のDCM中メタノールの直線勾配を溶出に使用した。207を、Rp異性体およびRs異性体の混合物(9mg、16%)として得た。MS: m/z 562.1[M-1]-.
化合物211
無水トルエン(200mL)中の211−1(23.0g、39.5mmol)の溶液に、DAST(31.9g、198mmol)を−78℃で滴加し、この溶液を−78℃で3時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、EAで抽出し(2×200mL)、無水Na2SO4で乾燥させた。この溶液を低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム(PE中50%EA)上で精製して、211−2(16.5g、71%)を黄色の気泡として得た。
化合物212aおよび化合物212b
DCM(3mL)中の212−1(0.47g、0.65mol)の溶液に、AgNO3(0.22g、1.29mmol)、コリジン(0.15g、1.29mmol)およびMMTrCl(0.3g、0.974mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、フィルターをNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分割し、無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、212−2(0.55、85%)を白色固体として得た。
化合物213
N2下、0℃の無水CH3CN(5mL)中の前記ヌクレオシド(300mg、1.09mmol)およびプロトンスポンジ(467mg、2.18mmol)の溶液に、無水CH3CN(1mL)中のオキシ塩化リン(330mg、2.18mmol)の溶液を滴加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、(S)−エチル2−アミノプロパノエートの塩化水素塩(998mg、6.52mmol)および0℃のトリエチルアミン(1.5mL、10.87mmol)を加えた。この混合物を30℃で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、EA(3×20mL)で抽出した。有機層を低圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製して、213(20mg、3%)を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 535 [M-F]+.
化合物214
前記ヌクレオシド(140mg、0.42mmol)をn−ブチルアミン(0.5mL)中に溶解させた。この混合物を室温で2時間維持し、その後前記アミンを蒸発させた。残渣をEtOAc中に溶解させ、有機層を10%クエン酸で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、10カラム体積にわたる0%〜12%のDCM中メタノールの直線勾配におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、80%HCOOHで室温で1時間処理した。この混合物を蒸発乾固し、CH3CNに懸濁した。沈殿物を分離し、CH3CN(1mL)で洗浄し、乾燥させて、214(27mg、50%)を得た。MS: m/z 326.5 [M-1]-.
化合物216
DCM(80mL)中の216−1(3.0g、18.0mmol)およびPOCl3(1.35g、9.0mmol)の溶液に、DCM(20mL)中のTEA(3.6g、36.0mmol)を0℃で滴加した。この混合物を0℃で2時間撹拌した。DCM(20mL)中のペンタフルオロフェノール(1.65g、9.0mmol)およびTEA(0.9g、9.0mmol)の溶液を0℃で滴加し、この混合物を0℃で15時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTBMEで洗浄し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE中20%EA)で精製して、216−2(2.7g、62.7%)を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 491.1 [M+1]+.
化合物218
218−1(30mg、0.1mmol)をCH3CN(2mL)およびN−メチルイミダゾール(200μL)の混合物中に溶解させた。ホスホロクロリデート(100mg、0.3mmol)を加え、この混合物を一晩40℃で維持した。温度を65℃に上昇させ、1時間加熱した。この混合物を水およびEAに分配した。有機層を分割し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。アジド−ホスホルアミダートをSynergy 4 micron Hydro−RPカラム(フェノメネクス社)上のRP HPLCで精製した。50mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)中の30%〜100%のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。アジド−ホスホルアミダート(8mg)をピリジン/Et3N(3mL、8:1 v/v)中に溶解させ、0℃に冷却した。H2Sガスをこの溶液に10分間通し、反応物を室温で1時間維持した。溶媒を蒸発させ、残渣をRP HPLCで単離した。対応する画分を合わせ、濃縮し、3回凍結乾燥して過剰な緩衝液を除去し、218(1.2mg)をRp異性体およびRs異性体の混合物として得た。MS: m/z 544.1 [M+1]+.
化合物219
無水CH3CN(2L)中のIBX(133.33g、476mmol)の溶液に、219−1(100.0g、216mol)を室温で加えた。この混合物を還流し、12時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を低圧下で濃縮して、219−2を黄色の油として得た(90.0g、90.4%)。
化合物220
無水ヌクレオシド(0.05mmol)を、PO(OMe)3(0.7mL)およびピリジン(0.3mL)の混合物中に溶解させた。この混合物を42℃で15分間、真空中で蒸発させ、その後室温に冷却した。N−メチルイミダゾール(0.009mL、0.11mmol)、次いでPOCl3(0.009mL、0.11mmol)を加えた。この混合物を室温で20〜40分間維持し、220の形成についてLCMSでモニターした。反応を水でクエンチし、Synergy 4 micron Hydro−RPカラム(フェノメネクス社)上のRP HPLCで単離した。50mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)中の0〜30%のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、3回凍結乾燥して、過剰な緩衝液を除去した。MS: m/z 396.5 [M-1]-.
化合物223
CH2Cl2(150mL)中の223−1(16.70g、0.363mol)およびTEA(36.66g、0.363mol)の溶液を、DCM(100mL)中のPOCl3(55.65g、0.363mol)の撹拌溶液に−78℃で25分間かけて滴加した。この混合物を室温で2時間撹拌した後、前記トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、CH2Cl2(100mL)で洗浄した。濾液を低圧下で濃縮し、残渣を、カウヘッド(cow-head)フラクションコレクターを用いて高真空(約10mm Hg)下で蒸留した。223−2を、45℃(蒸留ヘッド温度(distillation head temperature))の間で、無色の液体として回収した(30.5g、収率50%)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.44 (dq, J=10.85, 7.17 Hz, 2 H), 1.44 - 1.57 (m, 3 H); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 6.75 (br. s., 1 P).
化合物224
224−2を、イソ−ブタノール(23.9g、322.98mmol)およびPOCl3(49.5g、322.98mmol)の溶液を用い、223−2の調製と同様の手順を用いて調製した。224−2(26g、収率42%)を無色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.10 (dd, J=9.04, 6.39 Hz, 2 H), 2.09 (dq, J=13.24, 6.67, 6.67, 6.67, 6.67 Hz, 1 H), 1.01 (d, J=6.62 Hz, 6 H); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 7.06 (br. s., 1 P).
化合物225
225−2を、イソプロピルアルコール(21g、350mmol)およびPOCl3(53.6g、350mmol)の溶液を用い、223−2の調製と同様の手順を用いて調製した。225−2(40.5g、収率65%)を無色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.94 - 5.10 (m, 1 H), 1.48 (d, J=6.17 Hz, 6 H); 31P- NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 5.58 (br. s., 1 P).
化合物227
無水DCM(10mL)中のPOCl3(2.0g、13mmol)の撹拌溶液に、−70℃の1−ナフトール(1.88g、13mmol)を加え、DCM(3mL)中のTEA(1.31g、13mmol)を−70℃で滴加した。この混合物を室温にゆっくりと温め、1時間撹拌した。未精製の227−1を得た。
化合物228
無水DCM(10mL)中のPOCl3(2.0g、13mmol)の撹拌溶液に、1−ナフトール(1.88g、13mmol)を−70℃で加え、DCM(3mL)中のTEA(1.31g、13mmol)を−70℃で滴加した。この混合物を室温に徐々に温め、1時間撹拌した。未精製の228−1溶液を得た。
化合物229
無水DCM(10mL)中のPOCl3(2.0g、13mmol)の撹拌溶液に、フェノール(1.22g、13mmol)を−70℃で加え、DCM(3mL)中のTEA(1.31g、13mmol)を−70℃で滴加した。この混合物を室温に徐々に温め、1時間撹拌した。未精製の229−1溶液を得た。
化合物230
230を、230−2(214mg、0.674mol、(S)−イソブチル2−アミノプロパノエートヒドロクロリドおよび230−1から得られた、DCM(5mL)中の)および227−A(300mg、0.337mmol)を用い、228の調製と同様の手順を用いて調製した。230(70mg、87%)を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 629.2 [M+H]+.
化合物231
231を、231−2(223mg、0.674mol、(S)−シクロペンチル2−アミノプロパノエートヒドロクロリドおよび231−1から得られた、DCM(5mL)中の)および227−A(300mg、0.337mmol)を用い、228の調製と同様の手順を用いて調製した。231(62mg、71%)を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 641.2 [M+H]+.
化合物232
232を、232−2(223mg、0.674mol、(S)−3−ペンチル 2−アミノプロパノエートヒドロクロリドおよび232−1から得られた、DCM(5mL)中の)および227−A(300mg、0.337mmol)を用い、228の調製と同様の手順を用いて調製した。232(42mg、60%)を白色固体として得た。ESI-MS: m/z 643.2 [M+H]+.
化合物233
無水DCM(50mL)中のホスホリルトリクロリド(1.00g、6.58mmol)および5−キノリン(955mg、6.58mmol)の撹拌溶液を、DCM(10mL)中のTEA(665mg、6.58mmol)の溶液で−78℃で処理した。この混合物を室温に徐々に温め、2時間撹拌した。この溶液を−78℃に冷却し、その後(S)−ネオペンチル2−アミノプロパノエートヒドロクロリド(1.28g、6.58mmol)で処理した。TEA(1.33g、13.16mmol)を−78℃で滴加した。この混合物を室温に徐々に温め、2時間撹拌した。この混合物を低圧下で濃縮し、残渣をメチル−ブチルエーテル中に溶解させた。沈殿物を濾去し、濾液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(純粋なAcOEt)で精製して、233−1を無色の油として得た(500mg、20%)。
化合物234
234−1を、ホスホリルトリクロリド(2.00g、13.16mmol)、1−ナフトール(1.882g、13.16mmol)および(S)−ネオペンチル2−アミノプロパノエートヒドロクロリド(2.549g、13.16mmol)を用い、233−1の調製と同様の手順を用いて調製した。234−1(600mg、12%)を無色の油として得た。
化合物235
無水DCM(8mL)中の235−1(2.00g、13.99mmol)および235−2(2.00g、13.99mmol)の撹拌溶液を、液滴のDCM(20mL)中のTEA(3.11g、30.8mmol)の溶液で−78℃で処理した。この混合物を−78℃で2時間撹拌し、その後室温に徐々に温めた。有機溶剤を低圧下で除去し、残渣をメチル−ブチルエーテル中に溶解させた。沈殿物を濾去し、濾液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(無水DCM)上で精製して、235−3を無色の油として得た(1g、20.96%)。
化合物247
247−1(50mg、0.13mmol)を80%ギ酸(3mL)中に溶解させ、50℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、水と同時蒸発させて、前記酸を除去した。残渣をメタノールおよびトリエチルアミンの混合物(3mL、4:1 v:v)中に溶解させた。0.5時間後、溶媒を蒸発させた。前記ヌクレオシドを水から凍結乾燥して、247(40mg、97%)を得た。MS: mz 315.5 [M-1].
化合物248
無水ピリジン(180mL)中の248−1(15.0g、50.2mmol)の撹拌溶液に、BzCl(23.3g、165.5mmol)をN2雰囲気下、0℃で加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物をEAで希釈し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。有機相を低圧下で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィ(PE中15%EtOAc)で精製して、248−2(27g、93.5%)を白色固体として得た。
化合物250
CH3CN(2.0L)中の250−1(120g、0.26mol)およびIBX(109g、0.39mol)の混合物を12時間加熱還流および撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を濾過した。濾液を低圧下で濃縮乾固した。
化合物126
無水ピリジン(90mL)中の126−1(3.0g、11.15mmol)の溶液に、イミダゾール(3.03g、44.59mmol)およびTBSCl(6.69g、44.59mmol)をN2雰囲気下、25℃で加えた。この溶液を25℃で15時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をEA中に溶解させた。この溶液を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を低圧下で除去して、未精製の126−2(4.49g、90%)を白色固体として得た。
化合物137
無水CH3CN(2.0mL)中の146−1(80mg、0.14mmol)の撹拌溶液に、N−メチルイミダゾール(0.092mL、1.12mmol)を0℃(氷/水浴)で加えた。次に、フェニル(イソプロポキシ−L−アラニニル)ホスホロクロリデート(128mg、0.42mmol、CH3CN(0.5mL)中に溶解)の溶液を加えた(McGuigan et al., J. Med. Chem. (2008) 51:5807-5812に記載される基本手順に従って調製)。この溶液を0〜5℃で 時間撹拌し、その後室温で16時間撹拌した。この混合物を0〜5℃に冷却し、EAで希釈し、その後水(5mL)を加えた。この溶液を1.0Mクエン酸、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残渣をEA/ヘキサン(25〜100%勾配)を用いるシリカ(10gカラム)上で精製して、137−1(57.3mg、49%)を気泡として得た。
化合物138
138−1(68.4mg、44.7%)を、146−1(100mg、0.174mmol)およびビス(tert−ブトキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(126mg、0.35mmol)から、THF(1.5mL)中のDIPEA(192μL、1.04mmol)、BOP−Cl(133mg、0.52mmol)、および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(59mg、0.52mmol)を用いて、169−4と同様に調製した。
化合物139
無水CH3CN(2mL)中の146−1(100mg、0.175mmol)の溶液に、CH3CN中の5−エチルチオ−1H−テトラゾール(0.25M;0.84mL、0.21mmol)を加えた。CH3CN(1mL)中のビス−SATE−ホスホルアミダート(95mg、0.21mmol)を0〜5℃で滴加した。この混合物をAr下、0〜5℃で2時間撹拌した。DCM(1mL)中の77%m−CPBA(78mg、0.35mmol)の溶液を加え、この混合物をAr下、0〜5℃で2時間撹拌した。この混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、1.0Mクエン酸、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。この混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をEA/ヘキサン(20〜100%勾配)を用いるシリカ(10gカラム)上で精製して、139−1(105mg、63.6%)を白色気泡として得た。
化合物143
無水THF(2.5mL)中のN−Boc−L−バリン(620.78mg、2.86mmol)およびTEA(144.57mg、1.43mmol)の溶液に、BB(250.00mg、285.73μmol)を加えた。この混合物をピリジンおよびトルエンと同時蒸発させて、水を除去した。残渣をTHF(2.5mL)中に溶解させた。DIPEA(369.28mg、2.86mmol)を加え、その後、BOP−Cl(363.68mg、1.43mmol)および3−ニトロ−1H−1,2,4−トリアゾール(162.95mg、1.43mmol)を室温(18℃)で加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した後、EA(40mL)で希釈した。この溶液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、低圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム(PE中30%EA)上で精製して、143−1(220mg、未精製)を白色気泡として得た。
化合物154
154−1を、154−1の調製のその記述という限定された目的のために参照によって本明細書に援用される、Lefebre et al. J. Med. Chem. (1995) 38:3941-3950に記載される手順に従って調製した。
化合物155
EtOH(100mL)中の水硫化ナトリウム(4.26g、76.0mmol)の溶液に、塩化t−ブチリル(76.2mmol;9.35mL)を0℃で滴加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。2−(2−クロロエトキシ)エタノール(57mmol;6.0mL)およびTEA(21mL、120mmol)の溶液を加え、この混合物を60時間加熱還流した。この混合物を濾過し、その後少量になるまで濃縮した。残渣をEA中に溶解させ、その後水、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物(10.0g)を単離し、5グラムを、ヘキサン中0〜100%EAの勾配を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、155−3(4.5g、22mmol)を澄明な無色の油として得た。1H-NMR ( CDCl3): 3.70-3.74 (m, 2H), 3.5-3.65 (m, 4H), 3.1 (t, 2H), 1.25 (s, 9H).
化合物156
156−1(6.0g、31.6mmol)を、155−3を調製するために使用される手順と同様の手順を用い、4−クロロブタノールを用いて調製した。156−1を澄明な無色の油として得た。1H-NMR (CDCl3): 3.67 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).
化合物161
161−1(109mg、0.39mmol)およびトリエチルアンモニウムビス(イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェート(0.6mmol、195mgのビス(イロプロピルオキシカルボニルオキシメチル)ホスフェートおよび85μLのEt3Nから調製)を、ピリジン、次いでトルエンとの同時蒸発により無水にした。残渣を無水THF(3mL)中に溶解させ、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、3当量)、BopCl(190mg、2当量)、および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(81mg、2当量)を加え、この混合物を0℃で90分間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。CH2Cl2/i−PrOH(4〜10%勾配)を用いるシリカゲルカラム上の精製と、その後のRP−HPLC精製(A:水中の0.1%HCOOH、B:MeCN中の0.1%HCOOH)により、161(28mg、12%)を得た。1H-NMR (CDCl3): δ 7.24 (d, 1H), 6.6 (br, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.65-5.73 (m, 4H), 4.94 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.1 (b, 1H), 2.88 (d, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.33 (m, 12H).
化合物157
化合物157−1を、市販の3−ヒドロキシオキセタン(5.0g)から、54−2を調製するために記載された手順を用いて調製した(5.6g)。1H-NMR (CDCl3) δ5.73 (s,2H) , 5.48-5.51 (m,1H), 4.90 (d,2H), 4.72 (d, 2H).
化合物158
ヌクレオシド158−1(ウーシーから入手)(44mg、0.15mmol)を、トリメチルホスフェート(2mL)および無水ピリジン(0.5mL)の混合物中に溶解させた。この混合物を42℃で15分間、真空中で蒸発させ、その後室温に冷却した。N−メチルイミダゾール(0.027mL、0.33mmol)を加え、次いでPOCl3(0.027mL、0.3mmol)を加えた。この混合物を室温で維持した。反応物を0〜50%勾配のLC/MSでモニターした。4時間後、反応が完了した。反応を2M酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(2mL)、pH7.5(TEAA)でクエンチした。158−2を、50mM TEAA中0〜30%ACNの勾配を用いる分取HPLC(フェノメネクス社製Synergi 4u Hydro−RP 250x21.2mm)上で単離した。
化合物221
DCE(100mL)中の1,1−ジメトキシシクロペンタン(19.3g、148.52mmol)および221−1(10.0g、37.13mmol)の溶液に、TsOH・H2O(0.7g、3.71mmol)を加えた。この混合物を50℃で12時間撹拌した。この混合物をEt3Nで中和し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(DCM中1〜10%MeOH)で精製して、221−2(8.7g、70.1%)を白色固体として得た。
化合物222
MeOH(30mL)中の221−9(300mg、0.50mmol)の溶液に、含水Pd/C(300mg、10%)をN2下で加えた。この混合物をH2(1atm)下、25℃で1.5時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、その後低圧下で濃縮して、未精製の222−1(307mg)を白色固体として得た。
化合物226
無水Py(400mL)中の226−1(50g、204.9mmol)の氷冷溶液に、TIPDSCl(70.78g、225.4mmol)を滴加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、その後低圧下で濃縮した。残渣をPE中20%EAを用いるクロマトグラフィで精製して、226−2(111.5g、100%)を白色固体として得た。
化合物265および化合物266
2000mL丸底フラスコ内に、N,N−ジメチルホルムアミド(1000mL)中の266−1(100g、384.20mmol、1.00当量)の溶液を室温で加えた。NaH(11.8g、491.67mmol、1.20当量)を数回に分けて加え、この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。(ブロモメチル)ベンゼン(78.92g、461.44mmol、1.20当量)を0℃で加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチした。この溶液をEA(2000mL)で希釈し、NaCl水溶液(3×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEA:PE(1:10)を用いるシリカゲルカラムで精製して、266−2(105g、78%)を得た。
化合物267
ヌクレオシド267−1(100mg、0.26mmol)をn−ブチルアミン(2mL)中に溶解させ、室温で2時間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をSynergy 4 micron Hydro−RPカラム(フェノメネクス社)上のRP HPLCで精製した。50mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)中の10〜60%のMeOHの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して(3回)過剰な緩衝液を除去し、267(20mg、25%)を得た。MS: m/z 308 [M-1].
化合物268
化合物268‐3を、上記のスキームに従って調製した。化合物268は、2011年9月19日に出願された米国特許出願公開第2012/0071434号に記載される方法を含む、当業者に公知の方法を用いて得ることができる。
化合物269
無水DCM(1.0L)中の269−1(ジクロロメタン中43.6%、345.87g、1.16mol)の撹拌溶液に、エチル−2−(トリフェニルホスホラニリデン)プロパノエート(400g、1.100mol)を−40℃で30分間かけて滴加した。この混合物を25℃に温め、12時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTMBE(2.0L)に懸濁した。固体を濾去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE中1.2%EA)上で精製して、269−2(191.3g、80.26%)を白色気泡として得た。1H-NMR (400 Hz, CDCl3), δ = 6.66 (dd, J = 6.8, 8.0 Hz, 1H), 4.81-4.86 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 3H), 3.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
化合物270
アセトニトリル(1.5mL)中の269(50mg、0.16mmol)およびN−メチルイミダゾール(50μL、0.64mmol)の氷冷溶液に、アセトニトリル(0.15mL)中の270−1(0.1g、0.28mmol)の溶液を加えた。この混合物を5℃で1時間撹拌した。反応をEtOHでクエンチし、この混合物を濃縮した。蒸発させた残渣をEtOAcおよびクエン酸(0.5N)に分配した。有機層をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させた。RP−HPLC(A:水、B:MeCN)で精製して、270(30mg、30%)を白色粉末として得た。MS: m/z 625 [M+1].
化合物271
無水CH3CN(2.0mL)中の271−1(180mg、0.16mmol)の撹拌溶液に、N−メチルイミダゾール(53.4μL、0.65mmol)を0℃(氷/水浴)で加えた。基本手順(McGuigan et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 5807)に従って調製した、CH3CN(0.5mL)中に溶解させたフェニル(シクロヘキシルオキシ−L−アラニニル)ホスホロクロリデート(101mg、0.29mmol)の溶液を、加えた。この溶液を0〜5℃で3時間撹拌した。0℃(氷/水浴)のN−メチルイミダゾール(50μL)、次いでフェニル(シクロヘキシルオキシ−L−アラニニル)ホスホロクロリデート(52mg、0.5mLのCH3CN中に溶解)の溶液を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を0〜5℃に冷却し、EAで希釈した。水(5mL)を加えた。この溶液を1.0Mクエン酸、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残渣をDCM/MeOH(0〜10%勾配)を用いるシリカ(10gカラム)上で精製して、271−2(96.8mg、64%)を気泡として得た。
化合物272
トリエチルアンモニウムビス(POM)ホスフェート(7mmol、2.3gのビス(POM)ホスフェートおよび1mLのEt3Nから調製)および272−1(1.36g;4.2mmol)の氷冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.6mL;21mmol)、BOP−Cl(2.68g;10.5mmol)および3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(1.20g;10.5mmol)を加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌した。次に、この混合物をEtOAcで希釈し、1Mクエン酸、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。蒸発させた残渣をi−PrOH/CH2Cl2溶媒系(2〜12%勾配)を用いるシリカゲルカラム上で精製して、272−2(2.13g、80%)を得た。
化合物280
40−1(1.78g、5mmol)および化合物A(3.22g、5.5mmol;国際公開第2008/82601A2号に提供される手順に従って調製)をピリジンと同時蒸発させ、その後ピリジン(70mL)中に溶解させた。塩化ピバロイル(1.22mL;10mmol)を−15℃で滴加し、この混合物を−15℃で2時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、0.5M NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。蒸発させた残渣をCH2Cl2:i−PrOH(4〜10%B勾配)を用いるシリカカラム上で精製して、280−2(2.1g、50%)を得た。
化合物281
無水THF(2mL)中のZ−Ala−OH(111.6mg、0.5mmol)の溶液を、カルボニルジイミダゾール(81mg、0.5mmol)で処理した。この混合物をAr雰囲気下、40℃で1時間撹拌した。この溶液を、DMF(2mL)中の44(200mg、0.33mmol)、Et3N(72μL、0.5mmol)およびDMAP(4mg)の溶液に加えた。この混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応を、0〜5℃(氷/水浴)の1Mクエン酸(2mL)を添加することによりクエンチし、EAで希釈した。有機層を分割し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を40〜90%EA−ヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィで精製して、281−1(202mg、76%)を白色気泡として得た。
化合物282
無水THF(2mL)中のZ−Gly−OH(105mg、0.5mmol)の溶液を、カルボニルジイミダゾール(81mg、0.5mmol)で処理した。この混合物を40℃2時間撹拌し、次いでAr雰囲気下、80℃で30分間撹拌した。この溶液をDMF(2mL)中の44(200mg、0.33mmol)、Et3N(72μL、0.5mmol)およびDMAP(4mg)の溶液に加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を0〜5℃(氷/水浴)の1Mクエン酸(2mL)を添加することによりクエンチし、EAで希釈した。有機層を分割し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を40〜90%EA−ヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィで精製して、282−1(208.5mg、79.6%)をオフホワイト色の気泡として得た。
化合物283
CCl4(3mL)中の280−2(223mg、0.27mmol)の溶液に、L−アラニンイソプロピルエステルヒドロクロリド(135mg、0.8mmol)および液滴のEt3N(0.22mL、1.6mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。次に、この混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。蒸発させた残渣をCH2Cl2:i−PrOH(3〜10%B勾配)を用いるシリカカラム上で精製して、283−1(0.16g、62%)を得た。
化合物284および化合物306
N,N−ジメチルアセトアミド(15mL)中の40−1(1.08g、3.0mmol)の溶液に、CsCO3(1.22g、3.7mmol)を加え、この混合物を室温で15分間撹拌した。ジベンジルクロロメチルホスフェート(1g、3.0mmol)を加え、この混合物を40℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物をメチルtert−ブチルエーテルで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。未精製の蒸発させた残渣をCH2Cl2:i−PrOH(3〜10%B勾配)を用いるシリカカラム上で精製して、284−1(580mg、30%)を得た。
化合物285
アセトン(4L)中の285−1(300g、1.86mol)の撹拌懸濁液に、濃H2SO4(56mL)を室温で滴加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を固体のNaHCO3で中和し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて285−2(381g、未精製)を無色の油として得て、これをさらなる精製無しで次の段階に使用した。
化合物286
0℃のトリメチルホスフェート(4mL)中の51(240mg、0.8mmol)の混合物に、POCl3(0.18mL、1.6mmol)を加え、この混合物を0℃で90分間撹拌した。L−アラニンイソプロピルエステルヒドロクロリド(0.24g、1.4mmol)およびEt3N(0.6mL、4.3mmol)を加えた。この混合物を室温に温め、撹拌を1.5時間続けた。反応を0.5M TEAA水溶液でクエンチし、この混合物をRP−HPLC(A:50mM TEAA水溶液、B:MeCN中50mM TEAA)で精製して、286−1(75mg)を得た。
化合物287
無水DCM(6mL)中の44(200mg、0.33mmol)の溶液に、DMAP(4mg、0.033mmol)、N−Cbz−O−ベンジル−L−セリン(164mg、0.5mmol)およびEDC(100mg、0.52mmol)を0〜5℃(氷/水浴)で加えた。この混合物を室温で40時間撹拌した。この混合物を氷/水浴を用いて冷却し、DCM(10mL)で希釈し、飽和NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を50〜90%EA−ヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィで精製して、287−1(187mg、62%)を白色気泡として得た。
化合物288
−78℃のTHF(5mL)中の化合物B(0.84g、2mmol;Villard et al. Bioorg. Med. Chem. (2008) 16:7321-7329に従って調製)およびEt3N(0.61mL、4.4mmol)の混合物に、THF(7mL)中のN,N−ジイソプロピルジクロロホスホラミダイト(184μL、1mmol)の溶液を滴加した。この混合物を昇温させ、室温で2時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を濃縮し、ヘキサン+1%Et3N:EtOAc(1〜20%B勾配)を用いるシリカゲルカラム上で精製して、化合物C(0.38g)を得た。
化合物289
DMF(1mL)中のDCC(412mg、1.98mmol)の混合物に、DMAP(244mg、1.98mmol)およびZ−Val−OH(502mg、1.98mmol)を順に加え、次いで、44(200mg、0.183mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を、その元の体積の1/2になるまで、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。EAを加え、この混合物を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して、残渣を得た。残渣を35〜95%EA:ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、289−1(107mg、31.2%)を白色気泡として得た。
化合物290
DMF(2mL)中の290−1(40mg、0.144mmol)の溶液に、DCC(65mg、0.32mmol)、イソ酪酸(28μl、0.32mmol)およびDMAP(18mg、0.144mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をその元の体積の1/2になるまで、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。次に、この混合物を25%DMF/H2Oで希釈し、CH3CNおよび水を用いる逆相HPLC(C18)上で精製した。凍結乾燥により、290(17.5mg、29%)を白色粉末として得た。MS:m/z 416.1 [M+H]+.
化合物291
DMF(1.5mL)中の290−1(50mg、0.18mmol)の溶液に、DCC(93mg、0.45mmol)、プロパン酸(33.4μl、0.45mmol)およびDMAP(22mg、0.18mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、その後濾液を、その元の体積の1/2になるまで、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。次に、この混合物を25%DMF/H2Oで希釈し、CH3CNおよび水を用いる逆相HPLC(C18)上で精製した。凍結乾燥により、291(30.2mg、43%)を白色粉末として得た。MS:m/z 390.1 [M+H]+, 388.05 [M-H]-.
化合物292
DMF(0.7mL)中の75(20mg、0.073mmol)の溶液に、DCC(37.6mg、0.183mmol)、イソ酪酸(16μl、0.183mmol)およびDMAP(9mg、0.073mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を、その元の体積の1/2になるまで、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。次に、この混合物を25%DMF/H2Oで希釈し、25〜95%CH3CN:水を用いる逆相HPLC(C18)上で精製した。凍結乾燥により、292(12.1mg、38.7%)を白色粉末として得た。MS:m/z 430.15 [M+H]+, 428.10 [M-H]-.
化合物293
DMF(0.7mL)中の75(20mg、0.073mmol)の溶液に、DCC(37.6mg、0.183mmol)、プロパン酸(13.5μl、0.183mmol)およびDMAP(9mg、0.073mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、その後濾液を、その元の体積の1/2になるまで、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。次に、この混合物を25%DMF/H2Oで希釈し、25〜95%CH3CN:水を用いる逆相HPLC(C18)上で精製した。凍結乾燥により、293(14.1mg、48%)を白色粉末として得た。MS:m/z 402.1 [M+H]+.
化合物294
−78℃のジエチルエーテル(9mL)中の化合物D(0.9g、6.0mmol;Qing et al. Org. Lett. (2008) 10:545-548に従って調製)およびPOCl3(0.55mL、6.0mmol)の混合物に、Et3N(0.84mL、6.0mmol)を加えた。この混合物を2時間のうちに室温に温めた。次に、この混合物を濾過し、固体をEt2Oで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、未精製の化合物Eを精製無しで使用した。
化合物295
CH3CN(2.0L)中の295−1(120g、0.26mol)およびIBX(109g、0.39mol)の混合物を12時間加熱還流および撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を濾過した。濾液を低圧下で濃縮し、次の段階に直接使用した。
化合物296
無水CH3CN(150mL)中の296−1(8.2g、15.3mmol)の撹拌溶液に、IBX(4.7g、16.8mmol)をN2下、20℃で加えた。この懸濁液を90℃〜100℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣である296−2、(8.2g、未精製)をさらなる精製無しで次の段階で使用した。
化合物297
DCE(200mL)中の297−1(30g、122.85mmol)および1,1−ジメトキシシクロペンタン(86g、660.93mmol)の溶液に、TsOH・H2O(2.34g、12.29mmol)を室温で一度に加えた。この混合物を70℃に加熱し、14時間撹拌した。TLCにより、反応が完了したことが示された。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(DCM中1〜10%MeOH)で精製して、297−2(25g、65.6%)を白色固体として得た。
化合物298
ピリジン(100mL)中の298−1(12g、45.42mmol)の溶液に、DMTrCl(16.16g、47.69mmol)をN2下、0℃で30分間かけて分割して加えた。この混合物を25℃に温め、16時間撹拌した。LCMSおよびTLC(DCM:MeOH=20:1)により、出発物質が消費されたことが示された。反応をMeOH(10mL)でクエンチし、その後真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカゲル、PE:EA=1:1)で精製して、純粋なDMTr−298−1(20g、77.7%)を白色固体として得た。
化合物299
MeCN(10mL)中のK2CO3(967.5mg、7.0mmol)およびTsN3(552.2mg、2.80mmol)の溶液に、1−ジメトキシホスホリルプロパン−2−オン(465.1mg、2.80mmol)をN2下、25℃で一度に加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。MeOH(10mL)中の298−5(900.0mg、1.40mmol、1.00当量)の溶液を、N2下、25℃で一度に加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌した。TLC(PE:EA=2:1)により、反応が完了したことが示された。この混合物を水(10mL)に注ぎ、EA(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカゲル、PE:EA=5:1〜2:1)で精製して、299−1(800mg、98.2%)をオフホワイト色の固体として得た。
化合物300
無水ピリジン(180mL)中の300−1(20g、66.8mmol)の溶液に、BzCl(30.9g、220.3mmol)をN2下、0℃で加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物をEAで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(PE中30%EA)で精製して、300−2(34.6g、90%)を白色固体として得た。
化合物301
無水MeCN(2L)中の301−1(120g、0.26mol)の溶液に、IBX(109g、0.39mol)を加えた。この混合物を18時間加熱還流および撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して301−2(142g)を褐色の油として得て、これを次の段階に精製無しで使用した。
化合物302
ピリジン(10mL)およびDCM(10mL)中の302−1(2.00g、3.5mmol)の混合物に、BzCl(496mg、3.5mmol)をN2下、0℃で滴加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、その後25℃で6.5時間撹拌した。反応をNaHCO3飽和水溶液(80mL)でクエンチした。この混合物をEA(2×100mL)で抽出した。有機相をブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE中30%EA)で精製して、302−2(1.28g、54%)を白色固体として得た。
化合物303
DCE(200mL)中の303−1(30g、122.85mmol)および1,1−ジメトキシシクロペンタン(86g、660.93mmol)の混合物に、TsOH・H2O(2.34g、12.29mmol)を室温で一度に加えた。この混合物を70℃に加熱し、14時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(DCM中1〜10%MeOH)で精製して、303−2(25g、65.6%)を白色固体として得た。
化合物304
CH3CN(20mL)中のK2CO3(2.40g、17.35mmol)およびTsN3(1.37g、6.94mmol)の混合物に、1−ジメトキシホスホリルプロパン−2−オン(1.15g、6.94mmol)をN2下、25℃で一度に加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。MeOH(20mL)中の304−1(2.00g、3.47mmol)の溶液をN2下、25℃で一度に加え、この混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取HPLC(TFA緩衝液)で精製して、304−2(1.50g、75%)を白色固体として得た。
化合物305
無水ACN(60mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリン(8.06g、37.1mmol、1.5当量)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(6.01g、37.1mmol、1.5当量)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した後、0℃に冷却した。無水ACN(50mL)中の44(14.9g、24.7mmol、1当量)の溶液をN−BOC−バリンイミダゾリドの冷却溶液に加え、得られた溶液をEt3N(6.4mL、49.4mmol、2当量)で処理した。反応を0℃で1時間進めた。反応を1Mクエン酸でクエンチしてpH2〜3(150mL)にし、15分間撹拌し、IPAC(200mL)で希釈した。有機層を分割し、水および半飽和炭酸水素ナトリウムおよび水(2回)で順に洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、穏やかに加熱(40℃)しながら残渣をMTBE(125mL)中に溶解させて、標的化合物の沈殿を得た。固体を0℃で一晩熟成させ、濾過分離して、305−1(18.0g、90.9%)を白色固体として得た。MS:m/z = 802 [M+1]+.
三リン酸塩
無水ヌクレオシド(0.05mmol)を、PO(OMe)3(0.7mL)およびピリジン(0.3mL)の混合物中に溶解させた。この混合物を浴槽温度(42℃)で15分間、真空中で蒸発させ、その後室温に冷却した。N−メチルイミダゾール(0.009mL、0.11mmol)、次いでPOCl3(9μL、0.11mmol)を加え、この混合物を室温で20〜40分間維持した。反応物をLCMSで制御し、対応するヌクレオシド5’−モノホスフェートの出現によりモニターした。完了後、ピロリン酸のテトラブチルアンモニウム塩(150mg)を加え、次いでDMF(0.5mL)を加えて、均一溶液を得た。周囲温度で1.5時間後、反応物を水(10mL)で希釈し、Q Sepharose High Performanceを有するカラムHiLoad 16/10上に充填した。50mM TRIS緩衝液(pH7.5)中の0〜1NのNaClの直線勾配において分離を行った。三リン酸塩は75〜80%Bにおいて溶出した。対応する画分を濃縮した。Synergy 4 micron Hydro−RPカラム(フェノメネクス社)上のRP HPLCにより脱塩を達成した。50mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)中の0〜30%のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、3回凍結乾燥して、過剰な緩衝液を除去した。この手順に従って作製される化合物の例が、表2に提供される。
式(I)および(II)の化合物
上記の合成は例であり、追加の式(I)および(II)の化合物を調製するための起点として使用することができる。追加の式(I)および(II)の化合物の例が以下に示される。これらの化合物は、本明細書に示され記載される合成スキームを含む、種々の方法で調製することができる。当業者は、開示された合成の変更形態を認識し、本明細書の開示に基づく経路を考案することができ;全てのそのような変更形態および代替経路は特許請求の範囲に含まれる。
ピコルナウイルスアッセイ
HeLa−OHIO細胞(シグマ−アルドリッチ社、ミズーリ州セントルイス)を、アッセイ培地(1%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、2mM GlutaGro、および1×MEM可欠アミノ酸を添加した、フェノールレッドもL−グルタミンも含有しないMEM、全てセルグロ社(Cellgro)(バージニア州マナッサス)製)中で、1.5×105細胞/ウェルの密度で、96ウェルプレート内に播種した。細胞を24時間接着させた後にアッセイの組立を行った。DMSO中に溶解させた化合物を、2×最終濃度までアッセイ培地中で連続希釈した。培地を細胞から吸引し、化合物を含有する100μlの培地を3連で加えた。ヒトライノウイルス1B(ATCC、バージニア州マナッサス)をアッセイ培地中で希釈し、100μLを細胞および化合物に添加した。ウイルス接種材料は、4日のうちに80〜90%の細胞変性効果を引き起こすように選択した。感染細胞を33℃、5%CO2で4日間インキュベートした。アッセイを展開するため、100μLの培地を、100μLのCellTiter−Glo(登録商標)試薬(プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン)と置換し、室温で10分間インキュベートした。Victor X3多標識プレートリーダー上で発光を測定した。
ピコルナウイルスポリメラーゼ阻害アッセイ
ヒトライノウイルス16ポリメラーゼ(HRV16pol)の酵素活性を、酸不溶性RNA産物内へのトリチウム標識したNMPの取り込みとして測定した。HRV16polアッセイ反応物は、30Nm組換え酵素、50Nmヘテロ多量体RNA、約0.5μCiトリチウム標識NTP、0.1Μmの競合性非放射性(cold)NTP、40Mmトリス塩酸(Ph7.0)、3Mmジチオスレイトール、および0.5Mm MgCl2を含有した。標準的な反応物を、漸増濃度の阻害剤の存在下で30℃で2.5時間インキュベートした。反応の終わりに、RNAを10%TCAで沈殿させ、酸不溶性RNA産物をサイズ排除96ウェルプレート上で濾過した。プレートを洗浄した後、シンチレーション液を加え、Trilux Microbetaシンチレーションカウンターを用いる標準手順に従って、放射性標識されたRNA産物を検出した。酵素触媒性速度が50%減少した化合物濃度(IC50)を、データを非線形回帰(S字形)に適合することにより算出した。
エンテロウイルスアッセイ
細胞
HeLa OHIO細胞をシグマ・アルドリッチ社(ミズーリ州セントルイス)から購入し、37℃、5%CO2で、10%FBS(メディアテック社カタログ番号35−011−CV)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(メディアテック社カタログ番号30−002−CI)を添加した、Glutamax(ギブコ社カタログ番号41090)を含有する、MEM中で培養した。RD細胞を、ATCC(バージニア州マナッサス)から購入し、37℃、5%CO2で、10%FBS(メディアテック社カタログ番号35−011−CV)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(メディアテック社カタログ番号30−002−CI)を添加した、DMEM中で培養した。
HRV16、EV68、およびCVB3については、HeLa−OHIO細胞を、透明底黒色96ウェルプレート内に、アッセイ培地(1%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(メディアテック社カタログ番号30−002−CI)、および1%Glutamax(ギブコ社カタログ番号35050)を添加した、フェノールレッドもL−グルタミン(ギブコ社カタログ番号51200)も含有しないMEM)中で、1.5×105細胞/mL(1.5×104細胞/ウェル)の密度で、播種した。EV71については、RD細胞を、アッセイ培地(2%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したDMEM)中で、5×104細胞/mL(5000細胞/ウェル)の密度で、播種した。24時間後、培地を除去し、アッセイ培地中の連続希釈した化合物と置換した。EC50測定において、細胞に、100μLアッセイ培地中で、非感染対照細胞と比較して感染対照において10倍の細胞生存率減少を得るのに十分なウイルス接種材料を感染させた。2〜6日後、CellTiter Glo Luminescent Cell Viability Assay(プロメガ社カタログ番号G7572)を用いて細胞生存率を測定した。EV−71およびCVB3に感染した細胞は37℃で培養し、一方、HRV−16またはEV−68に感染した細胞は33℃で培養した。100μLの培地を各ウェルから取り出し、100μLのCellTiter Glo試薬を加えた。プレートを室温で5分間インキュベートし、その後、パーキンエルマー社製マルチラベルカウンターVictor3Vを用いて発光を測定した。XLFitを用いてEC50値を決定した。
HCVレプリコンアッセイ
細胞
適切なルシフェラーゼ(LUC)レポーターを有する自己複製能を有するサブゲノムHCVレプリコンを含有するHuh−7細胞を、2mM L−グルタミンを含有し、10%非働化ウシ胎児血清(FBS)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン、1%可欠アミノ酸、および0.5mg/Ml G418を添加された、ダルベッコー変法イーグル培地(DMEM)中で培養した。
HCVレプリコン細胞における化合物の50%阻害濃度(EC50)の決定を、以下の手順により行った。最初の日に、5,000個のHCVレプリコン細胞を96ウェルプレート内のウェル毎に播種した。次の日、試験化合物を、所望の最終試験濃度の100倍になるように、100%DMSO中に可溶化した。次に、各化合物を9つの異なる濃度まで連続希釈(1:3)した。100%DMSO中の化合物は、細胞培養液で1:10希釈することにより、10%DMSOまで減少される。前記化合物を細胞培地で10%DMSOまで希釈し、これらを96ウェルフォーマット内のHCVレプリコン細胞への投薬に使用した。最終的なDMSO濃度は1%であった。HCVレプリコン細胞を37℃で72時間インキュベートした。72時間の時点で、細胞がまだサブコンフルエントであるときに、細胞に処理を行った。LUCシグナルを減少させる化合物は、Bright−Glo Luciferase Assay(プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン)によって決定される。対照細胞(未処理HCVレプリコン)に対する各化合物濃度における阻害率を決定して、EC50を算出した。
NS5B阻害アッセイ
NS5B570−Con1(デルタ−21)の酵素活性を、酸不溶性RNA産物内へのトリチウム標識したNMPの取り込みとして測定した。塩基含量が21%Ade、23%Ura、28%Cyt、および28%Guaである、Con−1株のHCV(−)鎖RNAの3′末端からの377個のヌクレオチドに対応する、相補的IRES(Cires)RNA配列を鋳型として使用した。CiresRNAを、T7 transcription kit(アンビオン社(Ambion, Inc.))を用いてインビトロにおいて転写し、キアゲン社製Rneasy maxi kitを用いて精製した。HCVポリメラーゼ反応物は、50Nm NS5B570−Con1、50Nm Cires RNA、約0.5μCi トリチウム標識NTP、1Μmの競合性非放射性(cold)NTP、20Mm NaCl、40Mmトリス塩酸(Ph8.0)、4Mmジチオスレイトール、および4Mm MgCl2を含有した。標準的な反応物を、漸増濃度の阻害剤の存在下で37℃で2時間インキュベートした。反応の終わりに、RNAを10%TCAで沈殿させ、酸不溶性RNA産物をサイズ排除96ウェルプレート上で濾過した。プレートを洗浄した後、シンチレーション液を加え、Trilux Topcountシンチレーションカウンターを用いる標準手順に従って、放射性標識されたRNA産物を検出した。酵素触媒性速度が50%減少した化合物濃度(IC50)を、データを非線形回帰(S字形)に適合することにより算出した。
デングウイルス細胞機能性試験
デングウイルス2型株ニューギニアC(NG−C)およびデングウイルス4型株H241を、ATCC社(バージニア州マナッサス;それぞれ、商品番号VR−1584およびVR−1490)から購入した。投与の24時間前に、Huh−7.5細胞を、10%ウシ胎児血清、1%HEPES緩衝液、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび1%可欠アミノ酸を添加したDMEM培地(全てメディアテック社製、バージニア州マナッサス)中、1.5×105/mLの密度で、96ウェルプレート内に播種した。感染の日に、連続希釈した化合物を細胞に加え、4時間インキュベートした。4時間のプレインキュベーション期間が終わった後、細胞にデングウイルス2型NG−Cまたはデングウイルス4型H241を感染させた。ウイルス接種材料は、5〜6日のうちの80〜90%の細胞変性効果を引き起こすように選択した。感染細胞を、37℃、5%CO2で5日間(NG−C)〜6日間(H241)インキュベートした。アッセイを展開するため、100μLの培地を、100μLのCellTiter−Glo(登録商標)試薬(プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン)と置換し、室温で10分間インキュベートした。Victor X3多標識プレートリーダー上で発光を測定した。 の潜在的な化合物細胞毒性を、非感染の比較培養物を用いて決定した。
デングウイルスポリメラーゼ阻害アッセイ
デングウイルスNS5ポリメラーゼドメイン(DENVpol、血清型2、ニューギニアC株)の酵素活性を、酸不溶性RNA産物内へのトリチウム標識したNMPの取り込みとして測定した。DENVpolアッセイ反応物は、100nM組換え酵素、50nMヘテロ多量体RNA、約0.5μCiトリチウム標識NTP、0.33μMの競合性非放射性(cold)NTP、40mM HEPES(pH7.5)、3mMジチオスレイトール、および2mM MgCl2を含有した。標準的な反応物を、漸増濃度の阻害剤の存在下で30℃で3時間インキュベートした。反応の終わりに、RNAを10%TCAで沈殿させ、酸不溶性RNA産物をサイズ排除96ウェルプレート上で濾過した。プレートを洗浄した後、シンチレーション液を加え、Trilux Topcountシンチレーションカウンターを用いる標準手順に従って、放射性標識されたRNA産物を検出した。酵素触媒性速度が50%減少した化合物濃度(IC50)を、データを非線形回帰(S字形)に適合することにより算出した。
細胞に基づいたフラビウイルス免疫(CFI)アッセイ
BHK21細胞またはA549細胞を、トリプシン処理し、計数し、2%ウシ胎児血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したHams F−12培地(A549細胞用)またはRPMI−1640培地(BHK21細胞用)中で2×105細胞/mLに希釈する。2×104個の細胞を、透明96ウェル組織培養プレート内にウェル毎に分注し、37℃、5%CO2で一晩置く。次の日、細胞に、同じ培地中で、37℃、5%CO2で1時間、種々の濃度の試験化合物の存在下で、0.3の感染効率(MOI)で、ウイルスを感染させる。ウイルスおよび前記化合物を含有する培地を除去し、試験化合物のみを含有する新鮮培地と置換し、37℃、5%CO2でさらに48時間インキュベートする。細胞をPBSで1回洗浄し、冷メタノールで10分間固定する。PBSで2回洗浄した後、固定して細胞を1%FBSおよび0.05%Tween−20を含有するPBSで室温で1時間ブロッキングする。次に、一次抗体溶液(4G2)を、1%FBSおよび0.05%Tween−20を含有するPBS中1:20〜1:100の濃度で3時間加えた。次に、細胞をPBSで3回洗浄し、その後、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)結合型抗マウスIgG(シグマ社、1:2000希釈)と一緒に1時間インキュベートする。PBSで3回洗浄した後、50μLの3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)基質溶液(シグマ社)を各ウェルに2分間加える。0.5M硫酸を添加して反応を停止させる。ウイルス量定量化のために、450nm吸光度でプレートを読む。測定後、細胞をPBSで3回洗浄し、次に、ヨウ化プロピジウムと一緒に5分間インキュベートする。細胞数定量化のために、Tecan Safireプレートリーダー(励起537nm、発光617nm)内でプレートを読む。平均吸光度対試験化合物の濃度の対数から、用量反応曲線をプロットする。非線形回帰分析によりEC50を算出する。例えば、N−ノニル−デオキシノジリマイシン等のポジティブコントロールを使用してもよい。
細胞に基づいたフラビウイルス細胞変性効果(CPE)アッセイ
ウェストナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスに対する試験では、BHK21細胞を、トリプシン処理し、2%ウシ胎児血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したRPMI−1640培地中、4×105細胞/mLの濃度に希釈する。デングウイルスに対する試験では、Huh7細胞を、トリプシン処理し、5%ウシ胎児血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したDMEM培地中、4×105細胞/mLの濃度に希釈する。50μLの細胞懸濁液(2×104個の細胞)を、96ウェルオプティカルボトムPIT高分子基材プレート(ヌンク社)内のウェル毎に分注する。細胞を培地中、37℃、5%CO2で一晩増殖させ、次に、様々な濃度の試験化合物の存在下で、ウェストナイルウイルス(例えばB956株)もしくは日本脳炎ウイルス(例えばNakayama株)にMOI=0.3で、またはデングウイルス(例えばDEN−2 NGC株)にMOI=1で、感染させる。ウイルスおよび前記化合物を含有するプレートを37℃、5%CO2で72時間さらにインキュベートする。インキュベーションの最後に、100μLのCellTiter−Glo(登録商標)試薬を各ウェルに加える。内容物をオービタルシェーカー上で2分間混合して、細胞溶解を誘導する。プレートを室温で10分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させる。プレートリーダーを用いて発光の読み出しを記録する。例えば、N−ノニル−デオキシノジリマイシン等のポジティブコントロールを使用してもよい。
Claims (153)
- ウイルス感染症を改善または治療するための薬剤の調製における、以下の構造を有する式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用であって、
式中、
B1Aは、所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり;
は、不在または単結合であり、ただし、両方の
が不在であるか、または両方の
が単結合であり;
が共に不在である場合、Z1は不在であり、O1はOR1Aであり、R3AはH、ハロ、OH、-OC(=O)R”Aおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸からなる群から選択され、R4AはH、OH、ハロ、N3、-OC(=O)R”B、所望により置換されたO結合型アミノ酸およびNR”B1R”B2からなる群から選択され、あるいは、R3AおよびR4Aは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで5員環を形成し;
がそれぞれ単結合である場合、Z1は
であり、O1はOであり、R3AはOであり;R4AはH、OH、ハロ、N3、-OC(=O)R”B、所望により置換されたO結合型アミノ酸およびNR”B1R”B2からなる群から選択され;R1BはO−、OH、-O-所望により置換されたC1−6アルキル、
、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され;
Ra1およびRa2は独立して水素または重水素であり;
RAは水素、重水素、非置換C1−3アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−3アルキニルまたはシアノであり;
R1Aは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたO結合型アミノ酸、
からなる群から選択され;
R2Aは水素、ハロ、非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、-CHF2、-(CH2)1−6ハロゲン、-(CH2)1−6N3、-(CH2)1−6NH2または-CNであり;
R5AはH、ハロ、OH、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルからなる群から選択され;
R6A、R7AおよびR8Aは独立して、不在、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)、所望により置換された*-(CR15AR16A)p-O-C1−24アルキル、所望により置換された*-(CR17AR18A)q-O-C1−24アルケニル、
からなる群から選択され;あるいは
R6Aは
であり、R7Aは不在または水素であり;あるいは
R6AおよびR7Aは一緒になって、所望により置換された
および所望により置換された
からなる群から選択される部分を形成し、R6AおよびR7Aに連結された酸素、リン並びに前記部分は6員〜10員の環系を形成し;
R9Aは独立して、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、NR30AR31A、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され;
R10AおよびR11Aは独立して、所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体であり;
R12AおよびR13Aは独立して不在または水素であり;
R14AはO−、OHまたはメチルであり;
各R15A、各R16A、各R17Aおよび各R18Aは独立して、水素、所望により置換されたC1−24アルキルまたはアルコキシであり;
R19A、R20A、R22A、R23A、R2B、R3B、R5BおよびR6Bは独立して、水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールからなる群から選択され;
R21AおよびR4Bは独立して、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された-O-C1−24アルキル、所望により置換された-O-アリール、所望により置換された-O-ヘテロアリールおよび所望により置換された-O-単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R24AおよびR7Bは独立して、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された-O-C1−24アルキル、所望により置換された-O-アリール、所望により置換された-O-ヘテロアリール、所望により置換された-O-単環式ヘテロシクリルおよび
からなる群から選択され;
R25A、R26A、R29A、R8BおよびR9Bは独立して、水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールからなる群から選択され;
R27A1およびR27A2は独立して、
、所望により置換されたC2−8オルガニルカルボニル、所望により置換されたC2−8アルコキシカルボニルおよび所望により置換されたC2−8オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択され;
R28Aは、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルケニルからなる群から選択され;
R30AおよびR31Aは独立して、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニルおよび所望により置換されたアリール(C1−4アルキル)からなる群から選択され;
R”Aおよび各R”Bは独立して、所望により置換されたC1−24アルキルであり;
各R”B1および各R”B2は独立して、水素および所望により置換されたC1−6アルキルであり;
m、vおよびwは0または1であり;
pおよびqは独立して1、2または3であり;
rおよびsは独立して0、1、2または3であり;
tは1または2であり;
uおよびyは独立して3、4または5であり得;
Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1BおよびZ2Bは独立してOまたはSであり;
ウイルス感染症がピコルナウイルス科ウイルスおよびフラビウイルス科ウイルスからなる群から選択されるウイルスにより引き起こされ;
ただし、フラビウイルス科ウイルスがC型肝炎ウイルスである場合、式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、
、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択され得ない、
前記式(I)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用。 - ウイルスがピコルナウイルス科のメンバーである、請求項1に記載の使用。
- ピコルナウイルス科ウイルスがアフトウイルス属、エンテロウイルス属、ライノウイルス属、ヘパトウイルス属およびパレコウイルス属からなる群から選択される、請求項2に記載の使用。
- エンテロウイルス属がエンテロウイルスA型、エンテロウイルスB型、エンテロウイルスC型、エンテロウイルスD型、エンテロウイルスE型、エンテロウイルスF型、エンテロウイルスG型、エンテロウイルスH型およびエンテロウイルスJ型からなる群から選択される、請求項3に記載の使用。
- エンテロウイルス属が、ポリオウイルス1型、ポリオウイルス2型、ポリオウイルス3型、CV−A1、CV−A2、CV−A3、CV−A4、CV−A5、CV−A6、CV−A7、CV−A8、CV−A9、CV−A10、CV−A11、CV−A12、CV−A13、CV−A14、CV−A15、CV−A16、CV−A17、CV−A18、CV−A19、CV−A20、CV−A21、CV−A22、CV−A23、CV−B1、CV−B2、CV−B3、CV−B4、CV−B5、CV−B6、エコーウイルス1型、エコーウイルス2型、エコーウイルス3型、エコーウイルス4型、エコーウイルス5型、エコーウイルス6型、エコーウイルス7型、エコーウイルス9型、エコーウイルス11型、エコーウイルス12型、エコーウイルス13型、エコーウイルス14型、エコーウイルス15型、エコーウイルス16型、エコーウイルス17型、エコーウイルス18型、エコーウイルス19型、エコーウイルス20型、エコーウイルス21型、エコーウイルス24型、エコーウイルス25型、エコーウイルス26型、エコーウイルス27型、エコーウイルス29型、エコーウイルス30型、エコーウイルス31型、エコーウイルス32型、エコーウイルス33型、エンテロウイルス68型、エンテロウイルス69型、エンテロウイルス70型、エンテロウイルス71型およびビリュイスク(viluisk)ヒト脳脊髄炎ウイルスからなる群から選択される、請求項3に記載の使用。
- エンテロウイルス属がライノウイルスA型、ライノウイルスB型およびライノウイルスC型からなる群から選択される、請求項3に記載の使用。
- ヘパトウイルス属がA型肝炎である、請求項3に記載の使用。
- パレコウイルス属がヒトパレコウイルス1型、ヒトパレコウイルス2型、ヒトパレコウイルス3型、ヒトパレコウイルス4型、ヒトパレコウイルス5型およびヒトパレコウイルス6型からなる群から選択される、請求項3に記載の使用。
- ピコルナウイルス科ウイルスがアクアマウイルス属、アビヘパトウイルス属、カルジオウイルス属、コサウイルス属、ディシピウイルス属、エルボウイルス属、コブウイルス属、メグリウイルス属(Megrivirus)、サリウイルス属、サペロウイルス属、セネカウイルス属、テッショウウイルス属およびトゥレモウイルス属からなる群から選択される、請求項2に記載の使用。
- ウイルスがフラビウイルス科ウイルスである、請求項1に記載の使用。
- フラビウイルス科ウイルスがフラビウイルス属、ヘパシウイルス属(Hepacirus)およびペスチウイルス属からなる群から選択される、請求項10に記載の使用。
- フラビウイルス科ウイルスがC型肝炎ウイルス(HCV)、黄熱病ウイルス(YFV)、西ナイルウイルス(WNV)、デング熱ウイルス、フラビウイルス科に属する脳炎ウイルス、ブタコレラウイルスおよびウシ下痢症ウイルスからなる群から選択される、請求項10に記載の使用。
- フラビウイルス科に属する脳炎ウイルスが日本脳炎ウイルス(JEV)およびダニ媒介性脳炎ウイルス(TBEV)からなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
- R2Aが水素である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- R2Aがハロである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- ハロがフルオロである、請求項15に記載の使用。
- R2Aが非置換C1−4アルキルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- R2Aが非置換C2−4アルケニルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- R2Aが非置換C2−4アルキニルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- R2Aが−CHF2である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- R2Aが−(CH2)1−6ハロゲンである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- R2Aが−(CH2)1−6Fである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- R2Aが−(CH2)1−6Clである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- R2Aが−(CH2)1−6N3である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- R2Aが−(CH2)1−6NH2である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- R2Aが−CNである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用。
- R4AがHである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の使用。
- R4AがOHである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の使用。
- R4Aがハロである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の使用。
- ハロがFである、請求項29に記載の使用。
- ハロがClである、請求項29に記載の使用。
- R4Aが−OC(=O)R”Bまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の使用。
- R4AがN3またはNR”B1R”B2である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の使用。
- R5AがHである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の使用。
- R5Aがハロである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の使用。
- R5AがOHである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の使用。
- R5Aが所望により置換されたC1−6アルキルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の使用。
- R5Aが所望により置換されたC2−6アルケニルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の使用。
- R5Aが所望により置換されたC2−6アルキニルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の使用。
- R1Aが水素である、請求項1〜40のいずれか一項に記載の使用。
- R1Aが所望により置換されたアシルまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸である、請求項1〜40のいずれか一項に記載の使用。
- R6AおよびR7Aが独立して不在または水素である、請求項43に記載の使用。
- R6AおよびR7Aが独立して、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)である、請求項43に記載の使用。
- R6AおよびR7Aが独立して、所望により置換された*−(CR15AR16A)p−O−C1−24アルキルまたは所望により置換された*−(CR17AR18A)q−O−C1−24アルケニルである、請求項43に記載の使用。
- Z1AがOである、請求項43〜51のいずれか一項に記載の使用。
- Z1AがSである、請求項43〜51のいずれか一項に記載の使用。
- R8Aが所望により置換されたアリールである、請求項54に記載の使用。
- R8Aが所望により置換されたヘテロアリールである、請求項54に記載の使用。
- R9Aが所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体である、請求項54〜56のいずれか一項に記載の使用。
- R9Aが
であり、式中、R33Aが水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)および所望により置換されたハロアルキルからなる群から選択され;R34Aが水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC1−6ハロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC6アリール、所望により置換されたC10アリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)からなる群から選択され;R35Aが水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり;あるいは、R34AおよびR35Aが一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成している、請求項57に記載の使用。 - Z2AがOである、請求項54〜59のいずれか一項に記載の使用。
- Z2AがSである、請求項54〜59のいずれか一項に記載の使用。
- R10AおよびR11Aが独立して所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体である、請求項62に記載の使用。
- R10AおよびR11Aが独立して
であり、式中、R36Aが水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)および所望により置換されたハロアルキルからなる群から選択され;R37Aが水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC1−6ハロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC6アリール、所望により置換されたC10アリールおよび所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)からなる群から選択され;R38Aが水素または所望により置換されたC1−4アルキルであり;あるいは、R37AおよびR38Aが一緒になって所望により置換されたC3−6シクロアルキルを形成している、請求項62に記載の化合物。 - Z3AがOである、請求項62〜65のいずれか一項に記載の使用。
- Z3AがSである、請求項62〜65のいずれか一項に記載の使用。
- R3AがHである、請求項40〜67のいずれか一項に記載の使用。
- R3Aがハロである、請求項40〜67のいずれか一項に記載の使用。
- ハロがフルオロである、請求項69に記載の使用。
- ハロがクロロである、請求項69に記載の使用。
- R3AがOHである、請求項40〜67のいずれか一項に記載の使用。
- R3Aが−OC(=O)R”Aまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸である、請求項40〜67のいずれか一項に記載の使用。
- R3AおよびR4Aが共にカルボニルを介して連結された酸素原子であり5員環を形成している、請求項40〜67のいずれか一項に記載の使用。
- R1BがO−またはOHである、請求項75に記載の使用。
- R1Bが−O−所望により置換されたC1−6アルキルである、請求項75に記載の使用。
- RAが水素である、請求項1〜78のいずれか一項に記載の使用。
- RAが重水素である、請求項1〜78のいずれか一項に記載の使用。
- RAが非置換C1−3アルキルである、請求項1〜78のいずれか一項に記載の使用。
- RAが非置換C2−4アルケニルである、請求項1〜78のいずれか一項に記載の使用。
- RAが非置換C2−3アルキニルである、請求項1〜78のいずれか一項に記載の使用。
- RAがシアノである、請求項1〜78のいずれか一項に記載の使用。
- Ra1およびRa2が共に水素である、請求項1〜84のいずれか一項に記載の使用。
- Ra1およびRa2が共に重水素である、請求項1〜84のいずれか一項に記載の使用。
- B1Aが
からなる群から選択され;
式中、
RA2が水素、ハロゲンおよびNHRJ2からなる群から選択され、式中、RJ2は水素、−C(=O)RK2および−C(=O)ORL2からなる群から選択され;
RB2がハロゲンまたはNHRW2であり、式中、RW2は水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニル、所望により置換されたC3−8シクロアルキル、−C(=O)RM2および−C(=O)ORN2からなる群から選択され;
RC2が水素またはNHRO2であり、式中、RO2は水素、−C(=O)RP2および−C(=O)ORQ2からなる群から選択され;
RD2が水素、重水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルからなる群から選択され;
RE2が水素、ヒドロキシ、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−8シクロアルキル、−C(=O)RR2および−C(=O)ORS2からなる群から選択され;
RF2が水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルからなる群から選択され;
Y2およびY3が独立してNまたはCRI2であり、式中、RI2は水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルからなる群から選択され;
W1がNH、−NCH2−OC(=O)CH(NH2)−CH(CH3)2または−(CH2)1−2−O−P(=O)(OW1A)2であり、式中、W1Aは不在、水素および所望により置換されたC1−6アルキルからなる群から選択され;
RG2が所望により置換されたC1−6アルキルであり;
RH2が水素またはNHRT2であり、式中、RT2は独立して水素、−C(=O)RU2および−C(=O)ORV2からなる群から選択され;
RK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2 RR2、RS2、RU2およびRV2が独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群から選択される、請求項1〜86のいずれか一項に記載の使用。 - 以下の構造を有する式(II)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
式中、
B1Cは所望により置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する所望により置換されたヘテロ環式塩基であり;
は不在または単結合であり、ただし、両方の
が不在であるか、または両方の
が単結合であり;
が共に不在である場合、Z2は不在であり、O2はOR1Cであり、R3CはH、ハロ、OH、−OC(=O)R”Cおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸からなる群から選択され、R4CはH、OH、ハロ、N3、−OC(=O)R”D、所望により置換されたO結合型アミノ酸およびNR”D1R”D2からなる群から選択され、あるいは、R3CおよびR4Cは共にカルボニルを介して連結された酸素原子であることで5員環を形成し;
がそれぞれ単結合である場合、Z2は
であり、O2はOであり、R3CはOであり;R4CはOH、ハロ、N3、−OC(=O)R”D、所望により置換されたO結合型アミノ酸およびNR”D1R”D2からなる群から選択され;R1DはO−、OH、−O−所望により置換されたC1−6アルキル、
、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され;
Rc1およびRc2は独立して水素または重水素であり;
RCは水素、重水素、非置換C1−3アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−3アルキニルまたはシアノであり;
R1Cは水素、所望により置換されたアシル、所望により置換されたO結合型アミノ酸、
からなる群から選択され;
R2Cは水素、ハロ、非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、−CHF2、−(CH2)1−6ハロゲン、−(CH2)1−6N3、−(CH2)1−6NH2または−CNであり;
R5CはH、ハロ、OH、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルからなる群から選択され;
R6C、R7CおよびR8Cは独立して、不在、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリール(C1−6アルキル)、所望により置換された*−(CR15CR16C)f−O−C1−24アルキル、所望により置換された*−(CR17CR18C)g−O−C1−24アルケニル、
からなる群から選択され;あるいは、
R6Cは
であり、R7Cは不在または水素であり;あるいは、
R6CおよびR7Cは一緒になって、所望により置換された
および所望により置換された
からなる群から選択される部分を形成し、R6CおよびR7Cに連結された酸素、リンおよび前記部分は6員〜10員の環系を形成し;
R9Cは独立して、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニル、NR30CR31C、所望により置換されたN結合型アミノ酸および所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され;
R10CおよびR11Cは独立して、所望により置換されたN結合型アミノ酸または所望により置換されたN結合型アミノ酸エステル誘導体であり;
R12CおよびR13Cは独立して不在または水素であり;
R14CはO−、OHまたはメチルであり;
各R15D、各R16C、各R17Cおよび各R18Cは独立して、水素、所望により置換されたC1−24アルキルまたはアルコキシであり;
R19C、R20C、R22C、R23C、R2D、R3D、R5DおよびR6Dは独立して、水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールからなる群から選択され;
R21CおよびR4Dは独立して、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R24CおよびR7Dは独立して、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換された−O−C1−24アルキル、所望により置換された−O−アリール、所望により置換された−O−ヘテロアリール、所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルおよび
からなる群から選択され;
R25C、R26C、R29C、R8DおよびR9Dは独立して、水素、所望により置換されたC1−24アルキルおよび所望により置換されたアリールからなる群から選択され;
R27C1およびR27C2は独立して、
、所望により置換されたC2−8オルガニルカルボニル、所望により置換されたC2−8アルコキシカルボニルおよび所望により置換されたC2−8オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択され;
R28Cは水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキルおよび所望により置換されたC3−6シクロアルケニルからなる群から選択され;
R30CおよびR31Cは独立して、水素、所望により置換されたC1−24アルキル、所望により置換されたC2−24アルケニル、所望により置換されたC2−24アルキニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、所望により置換されたC3−6シクロアルケニルおよび所望により置換されたアリール(C1−4アルキル)からなる群から選択され;
R”Cおよび各R”Dは独立して所望により置換されたC1−24アルキルであり;
各R”D1および各R”D2は独立して水素または所望により置換されたC1−24アルキルであり;
c、dおよびeは独立して0または1であり;
fおよびgは独立して1、2または3であり;
hおよびjは独立して0、1、2または3であり;
bは1または2であり;
kおよびlは独立して3、4または5であり;
Z1C、Z2C、Z3C、Z4C、Z1DおよびZ2Dは独立してOまたはSであり;
ただし、R2Cがハロであり;
が共に不在であり;Z2が不在であり;O2がOR1Cであり;B1Cが所望により置換された
、所望により置換された
、所望により置換された
、所望により置換された
、所望により置換された
および所望により置換された
からなる群から選択され、式中、Ra2が所望により置換されたC1−6アルキルまたは所望により置換されたC3−6シクロアルキルであり、Ra3およびRa4が独立して水素、非置換C1−6アルキル、非置換C3−6アルケニル、非置換C3−6アルキニルおよび非置換C3−6シクロアルキルからなる群から選択され、Ra5がNHRa8であり、Ra6が水素、ハロゲンまたはNHRa9であり;Ra7がNHRa10であり;Ra8が水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6アルケニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、−C(=O)Ra11および−C(=O)ORa12からなる群から選択され;Ra9が水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6アルケニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、−C(=O)Ra13および−C(=O)ORa14からなる群から選択され;Ra10が水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−6アルケニル、所望により置換されたC3−6シクロアルキル、−C(=O)Ra15および−C(=O)ORa16からなる群から選択され;Xa1がNまたは−CRa17であり;Ra17が水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルからなる群から選択され;Ra11、Ra12、Ra13、Ra14、Ra15およびRa16が独立してC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群から選択される場合;R3CはH、ハロおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸からなる群から選択され;R4CはOH、ハロ、N3、−OC(=O)R”D、所望により置換されたO結合型アミノ酸およびNR”D1R”D2からなる群から選択され;あるいは、R3CはH、ハロ、OH、−OC(=O)R”Cおよび所望により置換されたO結合型アミノ酸からなる群から選択され、R4Cは所望により置換されたO結合型アミノ酸であり;あるいは、R1Cは
であり、式中、R6CおよびR7Cは独立して、hが1、2または3である
であり;あるいは、R1Cは
であり、式中、R6CおよびR7Cは一緒になって、所望により置換された
および所望により置換された
からなる群から選択される部分を形成し、R6CおよびR7Cに連結された酸素、リンおよび前記部分は6員〜10員の環系を形成し;
ただし、R2Cがハロであり;
がそれぞれ単結合である場合;R4Cは−OC(=O)R”Dまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸であり;
ただし、R2Cが非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、−(CH2)1−6ハロゲン、−(CH2)1−6N3または−(CH2)1−6NH2であり;
が共に不在であり;Z2が不在であり;O2がOR1Cであり;R3CがOH、−OC(=O)R”Cまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸であり;R4Cがハロである場合;R5Cは所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルからなる群から選択され;
ただし、R2Cが非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、−(CH2)1−6ハロゲン、−(CH2)1−6N3または−(CH2)1−6NH2であり;
が共に不在であり;Z2が不在であり;O2がOR1Cであり;R4Cがハロであり;R5CがHまたはハロである場合;R3CはHまたはハロであり;
ただし、R2Cが非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニルまたは−(CH2)1−6ハロゲンであり;
が共に不在であり;Z2が不在であり;O2がOR1Cであり;R3CがOH、−OC(=O)R”Cまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸であり;R4Cがハロであり;R5CがHまたはハロであり;R1Cが
である場合、R6CおよびR7Cのうち少なくとも一方は、R21Cが独立して所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される
であり;あるいは、R6CおよびR7Cのうち少なくとも一方は、sが1、2または3である
であり;あるいは、R6CおよびR7Cのうち少なくとも一方は、sが0であり、R24Cが所望により置換された−O−ヘテロアリールまたは所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルである
であり;
ただし、R2Cが非置換C1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニルまたは−(CH2)1−6ハロゲンであり;
が共に不在であり;Z2が不在であり;O2がOR1Cであり;R3CがOH、−OC(=O)R”Cまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸であり;R4Cがハロであり;R5CがHまたはハロであり;R1Cが
である場合;R8Cは、R21Cが独立して所望により置換された−O−ヘテロアリールおよび所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される
であり;あるいは、R8Cは、sが1、2または3である
であり;あるいは、R8Cは、sが0であり、R24Cが所望により置換された−O−ヘテロアリール、所望により置換された−O−単環式ヘテロシクリルまたは
である
であり;
ただし、
が共に不在であり;Z2が不在であり;O2がOHであり;R2Cがメチルであり;R3CがOHである場合;R4Cはハロ、−OC(=O)R”Dまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸であり;
ただし、
が共に不在であり;Z2が不在であり;O2がOR1Cであり;R2Cがフルオロであり;R3CがOHまたは−OC(=O)R”Cであり;R4Cがフルオロであり;R5Cがメチル、エチルまたはエテニルである場合;R1CはH、
からなる群から選択され得ず、式中、R8Cは非置換アリールであり;R9Cは
であり、Z2Cは酸素である、
前記式(II)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。 - R2Cが水素である、請求項97に記載の化合物。
- R2Cがハロである、請求項97に記載の化合物。
- ハロがフルオロである、請求項99に記載の化合物。
- R2Cが非置換C1−4アルキルである、請求項97に記載の化合物。
- R2Cが非置換C2−4アルケニルである、請求項97に記載の化合物。
- R2Cが非置換C2−4アルキニルである、請求項97に記載の化合物。
- R2Dが−CHF2である、請求項97に記載の化合物。
- R2Cが−(CH2)1−6ハロゲンである、請求項97に記載の化合物。
- R2Cが−(CH2)1−6Fである、請求項97に記載の化合物。
- R2Cが−(CH2)1−6Clである、請求項97に記載の化合物。
- R2Cが−(CH2)1−6N3である、請求項97に記載の化合物。
- R2Cが−(CH2)1−6NH2である、請求項97に記載の化合物。
- R2Cが−CNである、請求項97に記載の化合物。
- R4CがHである、請求項97に記載の化合物。
- R3Cがハロである、112の化合物。
- ハロがFである、請求項113に記載の化合物。
- ハロがClである、請求項113に記載の化合物。
- R3CがHである、請求項112に記載の化合物。
- R4CがHである、請求項112〜116のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Cがハロである、請求項112〜116のいずれか一項に記載の化合物。
- ハロがフルオロである、請求項118に記載の化合物。
- R4CがOHである、請求項112〜116のいずれか一項に記載の化合物。
- R4Cが−OC(=O)R”Dまたは所望により置換されたO結合型アミノ酸である、請求項112〜116のいずれか一項に記載の化合物。
- R4CがN3、またはNR”D1R”D2である、請求項112〜116のいずれか一項に記載の化合物。
- NH2、請求項122に記載の化合物。
- R1Dが−O−所望により置換されたC1−6アルキルである、請求項124に記載の化合物。
- R5CがHである、請求項97〜125のいずれか一項に記載の化合物。
- R5Cがハロである、請求項97〜125のいずれか一項に記載の化合物。
- R5CがOHである、請求項97〜125のいずれか一項に記載の化合物。
- R5Cが所望により置換されたC1−6アルキルである、請求項97〜125のいずれか一項に記載の化合物。
- R5Cが所望により置換されたC2−6アルケニルである、請求項97〜125のいずれか一項に記載の化合物。
- R5Cが所望により置換されたC2−6アルキニルである、請求項97〜125のいずれか一項に記載の化合物。
- RCが水素である、請求項97〜131のいずれか一項に記載の化合物。
- RCが重水素である、請求項97〜131のいずれか一項に記載の化合物。
- RCが非置換C1−3アルキルである、請求項97〜131のいずれか一項に記載の化合物。
- RCが非置換C2−4アルケニルである、請求項97〜131のいずれか一項に記載の化合物。
- RCが非置換C2−3アルキニルである、請求項97〜131のいずれか一項に記載の化合物。
- RCがシアノである、請求項97〜131のいずれか一項に記載の化合物。
- Rc1およびRc2が共に水素である、請求項97〜137のいずれか一項に記載の化合物。
- Rc1およびRc2が共に重水素である、請求項97〜137のいずれか一項に記載の化合物。
- B1Cが、
からなる群から選択され;
式中、
RAA2が水素、ハロゲンおよびNHRJJ2からなる群から選択され、式中、RJJ2は水素、−C(=O)RKK2および−C(=O)ORLL2からなる群から選択され;
RBB2がハロゲンまたはNHRWW2であり、式中、RWW2は水素、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニル、所望により置換されたC3−8シクロアルキル、−C(=O)RMM2および−C(=O)ORNN2からなる群から選択され;
RCC2が水素またはNHROO2であり、式中、RO2は水素、−C(=O)RPP2および−C(=O)ORQQ2からなる群から選択され;
RDD2が水素、重水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルからなる群から選択され;
REE2が水素、ヒドロキシ、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC3−8シクロアルキル、−C(=O)RRR2および−C(=O)ORSS2からなる群から選択され;
RFF2が水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6アルケニルおよび所望により置換されたC2−6アルキニルからなる群から選択され;
Y4およびY5が独立してNまたはCRII2であり、式中、RII2は水素、ハロゲン、所望により置換されたC1−6アルキル、所望により置換されたC2−6−アルケニルおよび所望により置換されたC2−6−アルキニルからなる群から選択され;
W2がNH、−NCH2−OC(=O)CH(NH2)−CH(CH3)2または−(CH2)1−2−O−P(=O)(OW2C)2であり、式中、W2Cは不在、水素および所望により置換されたC1−6アルキルからなる群から選択され;
RGG2が所望により置換されたC1−6アルキルであり;
RHH2が水素またはNHRTT2であり、式中、RTT2は独立して水素、−C(=O)RUU2および−C(=O)ORVV2からなる群から選択され;
RKK2、RLL2、RMM2、RNN2、RPP2、RQQ2 RRR2、RSS2、RUU2およびRVV2が独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、C6−10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群から選択される、
請求項97〜139のいずれか一項に記載の化合物。 - 有効量の請求項97〜149のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せを含む、医薬組成物。
- HCV感染症を改善または治療するための薬剤の調製における、請求項97〜149のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記薬剤が、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス化合物、式(AA)の化合物、式(BB)の化合物および式(CC)の化合物、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される一つまたは複数の作用剤と組み合わせた使用のために製造される、前記使用。
- C型肝炎ウイルスに感染した細胞を接触させるための薬剤の調製における、請求項97〜149のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記薬剤が、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス化合物、式(AA)の化合物、式(BB)の化合物および式(CC)の化合物、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される一つまたは複数の作用剤と組み合わせた使用のために製造される、前記使用。
- 一つまたは複数の作用剤が、化合物1001〜1016、2001〜2012、3001〜3014、4001〜4012、5001〜5011、6001〜6078、7000〜7027および8000〜8016、または前記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項151〜152のいずれか一項に記載の使用。
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---|---|
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---|---|---|---|
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---|---|
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WO (1) | WO2015054465A1 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016505595A (ja) * | 2012-12-21 | 2016-02-25 | アリオス バイオファーマ インク. | 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびそれらの類似体 |
JP2017506229A (ja) * | 2014-02-06 | 2017-03-02 | リボサイエンス・エルエルシー | インフルエンザrna複製の阻害剤としての4’−ジフルオロメチル置換ヌクレオシド誘導体 |
JP2020534361A (ja) * | 2017-09-18 | 2020-11-26 | ヤンセン・バイオファーマ・インコーポレイテッド | 置換ヌクレオシド、ヌクレオチド、及びそのアナログ |
JP2023514182A (ja) * | 2020-02-18 | 2023-04-05 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス化合物 |
JP7376951B2 (ja) | 2018-08-06 | 2023-11-09 | スカイラーク バイオサイエンス エルエルシー | Amp活性化プロテインキナーゼ活性化化合物およびその使用 |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2812962C (en) | 2010-09-22 | 2020-03-31 | Alios Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
AP3584A (en) | 2010-09-22 | 2016-02-09 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleotide analogs |
CA2819041A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Alios Biopharma, Inc. | Cyclic nucleotide analogs |
WO2013096680A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
DK2794627T3 (en) | 2011-12-22 | 2019-01-14 | Alios Biopharma Inc | SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGUES THEREOF |
CN104321333A (zh) | 2012-03-21 | 2015-01-28 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式 |
USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
SG11201407336PA (en) | 2012-05-25 | 2015-03-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Uracyl spirooxetane nucleosides |
SG10201510324YA (en) * | 2012-11-16 | 2016-01-28 | Univ Cardiff | Process for preparing nucleoside prodrugs |
CA2894541A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US9504705B2 (en) | 2013-04-05 | 2016-11-29 | Alios Biopharma, Inc. | Hepatitis C viral infection treatment using a combination of compounds |
TW201542578A (zh) * | 2013-06-26 | 2015-11-16 | Alios Biopharma Inc | 經取代之核苷、核苷酸及其類似物 |
TWI655199B (zh) | 2013-06-26 | 2019-04-01 | 美商艾洛斯生物製藥公司 | 經取代之核苷、核苷酸及其類似物 |
AU2014331863C1 (en) | 2013-10-11 | 2019-05-16 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
WO2015200205A1 (en) | 2014-06-24 | 2015-12-30 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
EP3160979A4 (en) * | 2014-06-24 | 2018-01-03 | Alios Biopharma, Inc. | Methods of preparing substituted nucleotide analogs |
US9603864B2 (en) | 2014-06-24 | 2017-03-28 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
TWI673283B (zh) * | 2014-08-21 | 2019-10-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 2’-氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類 |
US10358458B2 (en) | 2014-09-26 | 2019-07-23 | Riboscience Llc | 4′-vinyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus RNA replication |
EP3212657A4 (en) | 2014-10-28 | 2018-04-11 | Alios Biopharma, Inc. | Methods of preparing substituted nucleoside analogs |
MA41441A (fr) * | 2014-12-19 | 2017-12-12 | Alios Biopharma Inc | Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci |
MA41213A (fr) * | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Alios Biopharma Inc | Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci |
KR20170123308A (ko) | 2014-12-26 | 2017-11-07 | 에모리 유니버시티 | N4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도 |
GEP20217282B (en) | 2015-03-06 | 2021-08-10 | Atea Pharmaceuticals Inc | β-D-2'-DEOXY-2'α-FLUORO-2'-β-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT |
MX2017011655A (es) | 2015-03-11 | 2018-04-30 | Alios Biopharma Inc | Compuestos de aza-piridona y usos de estos. |
CA2997170A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Abbvie Inc. | Anti-viral tetrahydrofurane derivatives |
TW201718618A (zh) | 2015-09-18 | 2017-06-01 | 田邊三菱製藥股份有限公司 | 架橋型核酸GuNA,其製造方法,及中間體化合物 |
KR101785475B1 (ko) | 2015-12-23 | 2017-10-16 | (주)다산메디켐 | 항바이러스성 화합물 |
WO2017163186A1 (en) * | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Novartis Ag | Alkynyl nucleoside analogs as inhibitors of human rhinovirus |
HUE050601T2 (hu) * | 2016-03-31 | 2020-12-28 | Romark Laboratories Lc | Tiazolidvegyületek vírusfertõzések kezelésére |
EA201892448A1 (ru) * | 2016-04-28 | 2019-06-28 | Эмори Юниверсити | Алкинсодержащие нуклеотидные и нуклеозидные терапевтические композиции и связанные с ними способы применения |
US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
US10711029B2 (en) | 2016-07-14 | 2020-07-14 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
CN106279321A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-04 | 南京医科大学 | 吉西他滨ProTide乏氧活化前药及其应用 |
CN109890831A (zh) | 2016-08-12 | 2019-06-14 | 詹森生物制药有限公司 | 被取代的核苷、核苷酸以及它们的类似物 |
HRP20220278T1 (hr) | 2016-09-07 | 2022-05-13 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | 2'-supstituirani-n6-supstituirani purinski nukleotidi za liječenje bolesti izazvanih rnk virusima |
EP3556764A4 (en) * | 2016-12-16 | 2021-01-06 | Gifu University | NUCLEOSIDE DERIVATIVE AND USE FOR IT |
CN108299532B (zh) * | 2016-12-29 | 2020-12-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种抗病毒核苷类似物前药及其组合物、用途 |
US10519186B2 (en) | 2017-02-01 | 2019-12-31 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis C virus |
GB201709471D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Nucana Biomed Ltd | Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives |
TW201919648A (zh) | 2017-07-11 | 2019-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療病毒感染之含rna聚合酶抑制劑與環糊精的組合物 |
AU2018312224A1 (en) * | 2017-07-31 | 2020-02-27 | January Therapeutics, Inc. | Organophosphate derivatives |
EP3712160A4 (en) | 2017-10-31 | 2021-09-01 | Yamasa Corporation | NUCLEOSIDE DERIVATIVE AND ASSOCIATED USE |
US11331331B2 (en) | 2017-12-07 | 2022-05-17 | Emory University | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
CN112074506A (zh) * | 2018-03-07 | 2020-12-11 | 埃默里大学 | 含4′-卤素的核苷酸和核苷治疗组合物以及其相关用途 |
CN112351799A (zh) | 2018-04-10 | 2021-02-09 | 阿堤亚制药公司 | 具有硬化的hcv感染患者的治疗 |
WO2019237297A1 (en) * | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing compounds/intermediates useful in the treatment of viral infections |
WO2020041051A1 (en) * | 2018-08-20 | 2020-02-27 | Cure Biopharma Inc. | Gemcitabine prodrugs |
US11708637B2 (en) | 2019-08-13 | 2023-07-25 | The Regents Of The University Of California | Methods of supporting a graphene sheet disposed on a frame support |
JP2022551477A (ja) * | 2019-10-08 | 2022-12-09 | エモリー ユニバーシティー | 4’-ハロゲン含有ヌクレオチドおよびヌクレオシド治療組成物ならびにそれらに関連する使用 |
WO2021101469A1 (en) * | 2019-11-21 | 2021-05-27 | Gaziantep Universitesi Rektorlugu | A drug for anticancer and antiviral treatment and synthesis method thereof |
CA3163424A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating sars cov-2 infections |
TW202322824A (zh) | 2020-02-18 | 2023-06-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗病毒化合物 |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
CA3169348A1 (en) | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
AU2021251689A1 (en) | 2020-04-06 | 2022-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs |
AU2021281351A1 (en) | 2020-05-29 | 2023-01-19 | Gilead Sciences, Inc. | Remdesivir treatment methods |
CA3187821A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof |
IL300412A (en) | 2020-08-24 | 2023-04-01 | Gilead Sciences Inc | Phospholipid compounds and their uses |
MX2023002195A (es) | 2020-08-27 | 2023-03-03 | Gilead Sciences Inc | Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones virales. |
TWI811812B (zh) | 2020-10-16 | 2023-08-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂化合物及其用途 |
CN114796256B (zh) * | 2021-01-29 | 2023-12-08 | 武汉大学 | 环腺苷酸类化合物在制备抗寨卡病毒药物中的应用 |
CA3216162A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing carbanucleosides using amides |
US11541071B1 (en) | 2021-12-16 | 2023-01-03 | Ascletis BioScience Co., Ltd | Nucleoside derivatives and methods of use thereof |
CN116554249A (zh) * | 2022-01-28 | 2023-08-08 | 北京恩泰伟医药科技有限公司 | 抗病毒化合物及其用途 |
EP4320128A1 (en) | 2022-03-02 | 2024-02-14 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for treatment of viral infections |
CN115322170B (zh) * | 2022-08-29 | 2023-06-02 | 苏州华一新能源科技股份有限公司 | 一种硫酸乙烯酯的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6110901A (en) * | 1990-07-03 | 2000-08-29 | American Cyanamid Company | Method for treating RNA viral infections by using RNA chain terminators |
WO2013142525A1 (en) * | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
JP2013537907A (ja) * | 2010-09-22 | 2013-10-07 | アリオス バイオファーマ インク. | 置換されたヌクレオチドアナログ |
Family Cites Families (145)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS552601A (en) | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Anti-tumor agent for non-injection use |
US5674998A (en) | 1989-09-15 | 1997-10-07 | Gensia Inc. | C-4' modified adenosine kinase inhibitors |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
JPH07242544A (ja) | 1994-03-01 | 1995-09-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
EP0879056B1 (en) | 1996-01-23 | 2002-05-02 | ICN Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of th1/th2 cytokine expression by ribavirin in activated t-lymphocytes |
PL187107B1 (pl) | 1996-10-16 | 2004-05-31 | Icn Pharmaceuticals | L-nukleozydy monocykliczne, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie |
AU727177B2 (en) | 1996-10-16 | 2000-12-07 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof |
US20030064945A1 (en) | 1997-01-31 | 2003-04-03 | Saghir Akhtar | Enzymatic nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of epidermal growth factor receptors |
AU4322799A (en) | 1998-05-28 | 1999-12-13 | Incara Pharmaceuticals Corp. | Carbohydrate-based scaffold compounds, combinatorial libraries and methods for their construction |
DE19855963A1 (de) | 1998-12-04 | 2000-06-08 | Herbert Schott | Amphiphile Glycerylnucleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
DE60005501T2 (de) | 1999-05-12 | 2004-06-24 | Yamasa Corp., Choshi | 4'-c-ethynyl-pyrimidine nukleoside |
US6495677B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-12-17 | Kanda S. Ramasamy | Nucleoside compounds |
US6815542B2 (en) | 2000-06-16 | 2004-11-09 | Ribapharm, Inc. | Nucleoside compounds and uses thereof |
UA72612C2 (en) | 2000-07-06 | 2005-03-15 | Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells | |
US7105499B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
PL207405B1 (pl) | 2001-01-22 | 2010-12-31 | Isis Pharmaceuticals Inc | Pochodne nukleozydów, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie |
WO2003070912A2 (en) | 2001-06-06 | 2003-08-28 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
US20030175950A1 (en) | 2001-05-29 | 2003-09-18 | Mcswiggen James A. | RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA |
US20030124513A1 (en) | 2001-05-29 | 2003-07-03 | Mcswiggen James | Enzymatic nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of HIV |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
US6962991B2 (en) | 2001-09-12 | 2005-11-08 | Epoch Biosciences, Inc. | Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines |
WO2003026675A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside |
JP2005504087A (ja) | 2001-09-28 | 2005-02-10 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | 4’が修飾されたヌクレオシドを使用するc型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物 |
WO2003039523A2 (en) | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Exiqon A/S | OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES |
US7125982B1 (en) | 2001-12-05 | 2006-10-24 | Frayne Consultants | Microbial production of nuclease resistant DNA, RNA, and oligo mixtures |
WO2003062255A2 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors |
WO2003062256A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Ribapharm Inc. | 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
US7323453B2 (en) | 2002-02-13 | 2008-01-29 | Merck & Co., Inc. | Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds |
CA2477795A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-12 | Kandasamy Sakthivel | Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs |
US20040014108A1 (en) | 2002-05-24 | 2004-01-22 | Eldrup Anne B. | Oligonucleotides having modified nucleoside units |
US20040014957A1 (en) | 2002-05-24 | 2004-01-22 | Anne Eldrup | Oligonucleotides having modified nucleoside units |
JP2005530843A (ja) | 2002-06-21 | 2005-10-13 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Rna依存性rnaウィルスポリメラーゼ阻害剤としてのヌクレオシド誘導体 |
JP2006512288A (ja) | 2002-06-27 | 2006-04-13 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Rna依存性rnaウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体 |
KR20050055630A (ko) | 2002-06-28 | 2005-06-13 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 플라비비리다에 감염 치료를 위한 1'-, 2'- 및 3'-변형된뉴클레오시드 유도체 |
TW200500373A (en) * | 2002-06-28 | 2005-01-01 | Idenix Cayman Ltd | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
AU2003269902A1 (en) | 2002-07-16 | 2004-02-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
WO2004014312A2 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Sirna Therapeutics, Inc. | Small-mer compositions and methods of use |
AU2003274652A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Obetherapy Biotechnology | Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism |
US20040229840A1 (en) | 2002-10-29 | 2004-11-18 | Balkrishen Bhat | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
US7393954B2 (en) | 2002-12-12 | 2008-07-01 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Process for the production of pentostatin aglycone and pentostatin |
WO2004080466A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Ribapharm Inc. | Cytidine analogs and methods of use |
US7691603B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-04-06 | Novo Nordisk A/S | Intracellular formation of peptide conjugates |
US20040259934A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-12-23 | Olsen David B. | Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds |
EP1656093A2 (en) * | 2003-05-14 | 2006-05-17 | Idenix (Cayman) Limited | Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses |
US20040229839A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-11-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
WO2005020885A2 (en) | 2003-05-21 | 2005-03-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars) |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
SI1633766T1 (sl) | 2003-05-30 | 2019-06-28 | Gilead Pharmasset Llc | Modificirani analogi fluoriranih nukleozidov |
EP1644479A4 (en) | 2003-06-16 | 2008-04-23 | Mark W Grinstaff | MACROMOLECULES AND FUNCTIONAL SYNTHETIC MOLECULES FOR GENES ADMINISTRATION |
WO2005009418A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Idenix (Cayman) Limited | Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c |
AU2004269026B2 (en) | 2003-08-27 | 2010-02-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents |
US20060040944A1 (en) | 2004-06-23 | 2006-02-23 | Gilles Gosselin | 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae |
EP1781101A2 (en) | 2004-07-29 | 2007-05-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel nucleoside derivatives |
WO2006063717A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Febit Biotech Gmbh | Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides |
AU2006222563A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Biota Scientific Management Pty Ltd. | Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
WO2007144686A1 (en) | 2005-03-09 | 2007-12-21 | Idenix (Cayman) Limited | Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents |
EP1877054A2 (en) | 2005-03-30 | 2008-01-16 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamide riboside and analogues thereof |
WO2006116512A1 (en) | 2005-04-26 | 2006-11-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois, Urbana, Il | Nucleoside compounds and methods of use thereof |
WO2007020018A1 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Universite Libre De Bruxelles | Use of purinergic and pyrimidinergic receptor agonists for dendritic cells based immunotherapies |
CN101287472B (zh) | 2005-08-15 | 2011-10-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗病毒的4'-取代前核苷酸的氨基磷酸酯类化合物 |
NZ597544A (en) | 2005-09-26 | 2013-04-26 | Gilead Pharmasset Llc | Modified 4'-nucleosides as antiviral agents |
CN101410407A (zh) | 2006-04-03 | 2009-04-15 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 取代腺嘌呤及其应用 |
GB0614947D0 (en) | 2006-07-27 | 2006-09-06 | Isis Innovation | Epitope reduction therapy |
US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
EP2124555B1 (en) | 2007-01-05 | 2015-07-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
SG177974A1 (en) | 2007-01-12 | 2012-02-28 | Biocryst Pharm Inc | Antiviral nucleoside analogs |
US20120135091A1 (en) | 2007-01-18 | 2012-05-31 | Roth Mark B | Methods and compositions for enhancing lifespan involving sirtuin-modulating compounds and chalcogenides |
AU2008210411A1 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Alios Biopharma, Inc. | 2-5A derivatives and their use as anti-cancer, anti-viral and anti-parasitic agents |
JP2008214305A (ja) | 2007-03-07 | 2008-09-18 | Kotobuki Seiyaku Kk | 置換アミン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 |
WO2008115499A1 (en) | 2007-03-19 | 2008-09-25 | State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Mannich base n-oxide drugs |
WO2008117047A1 (en) | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidine derivatives as antibacterial compounds |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
US20080255038A1 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Samuel Earl Hopkins | Pharmaceutical compositions |
EP1980568A1 (de) | 2007-04-13 | 2008-10-15 | Eberhard Karls Universität Tübingen | Ethinylierte Heterodinucleosidphosphatanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
ES2530763T3 (es) | 2007-06-25 | 2015-03-05 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Procedimiento continuo de hidrólisis enzimática |
GB0712494D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Isis Innovation | Substrate reduction therapy |
GB0718575D0 (en) | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases |
US20090318380A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-12-24 | Pharmasset, Inc. | 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents |
JP2011505159A (ja) | 2007-12-07 | 2011-02-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Hcvns3プロテアーゼレプリコンシャトルベクター |
WO2009086192A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Alios Biopharma, Inc. | Biodegradable phosphate protected nucleotide derivatives and their use as cancer, anti viral and anti parasitic agents |
US20090181921A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-16 | Alios Biopharma Inc. | 2-5a analogs and their methods of use |
CN102083828B (zh) | 2008-02-22 | 2013-11-13 | Irm责任有限公司 | 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的杂环化合物和组合物 |
CN102036990B (zh) | 2008-03-19 | 2015-09-30 | 凯姆桥公司 | 新型酪氨酸激酶抑制剂 |
EP2268288A4 (en) | 2008-04-15 | 2012-05-30 | Rfs Pharma Llc | NUCLEOSIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CALICIVIRIDAE INFECTIONS, INCLUDING NOROVIRUS INFECTIONS |
WO2010036407A2 (en) | 2008-05-15 | 2010-04-01 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral nucleoside analogs |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
WO2010015643A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Novartis Ag | New antiviral modified nucleosides |
GB0815968D0 (en) | 2008-09-03 | 2008-10-08 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
EP2332953A1 (en) | 2008-09-05 | 2011-06-15 | Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted amine derivative and medicinal composition comprising same as the active ingredient |
WO2010030858A1 (en) | 2008-09-15 | 2010-03-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 4'-allene-substituted nucleoside derivatives |
US20100099079A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-22 | Uprichard Susan L | Non-dividing cell-based assay for high throughput antiviral compound screening |
EP2671888A1 (en) | 2008-12-23 | 2013-12-11 | Gilead Pharmasset LLC | 3',5'-cyclic nucleoside phosphate analogues |
WO2010091386A2 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Rfs Pharma, Llc | Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections |
WO2010088924A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Telormedix Sa | Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration |
AU2010226466A1 (en) | 2009-03-20 | 2011-10-20 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleoside and nucleotide analogs |
US20100240604A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Alios Biopharma, Inc. | Protected nucleotide analogs |
DK3009428T3 (en) | 2009-05-08 | 2018-03-26 | Astellas Pharma Inc | HETEROCYCLIC DIAMINO-CARBOXAMIDE COMPOUND |
EP2264169A1 (en) | 2009-06-15 | 2010-12-22 | Qiagen GmbH | Modified siNA |
US20100331397A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-30 | Alios Biopharma, Inc. | 2-5a analogs and their methods of use |
US8927513B2 (en) | 2009-07-07 | 2015-01-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5′ phosphate mimics |
WO2011057204A2 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | The Johns Hopkins University | Lrrk2-mediated neuronal toxicity |
WO2011133871A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5'-end derivatives |
AU2011282241B2 (en) | 2010-07-19 | 2015-07-30 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs |
CA2812962C (en) | 2010-09-22 | 2020-03-31 | Alios Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
US20120070411A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-22 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
AR083221A1 (es) | 2010-09-29 | 2013-02-06 | Univ Nac Quilmes | Proceso para producir dialquilfosfotriesteres de nucleosidos mediante transesterificacion enzimatica y desproteccion de los mismos para producir nucleosidos monofosfato |
CN102516339B (zh) | 2010-10-21 | 2014-03-19 | 四川大学华西医院 | 嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物和制备方法及用途 |
US9505798B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-11-29 | New York University | Steroid compounds as RORyt modulators and uses thereof |
CA2819041A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Alios Biopharma, Inc. | Cyclic nucleotide analogs |
US9095599B2 (en) | 2011-01-03 | 2015-08-04 | Nanjing Molecular Research, Inc. | O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use |
JP2014515023A (ja) | 2011-04-13 | 2014-06-26 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 2’−置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の処置のためのその使用方法 |
ES2744587T3 (es) | 2011-04-13 | 2020-02-25 | Gilead Sciences Inc | Análogos de N-nucleósido de pirimidina 1-sustituidos para un tratamiento antiviral |
US9334300B2 (en) | 2011-08-01 | 2016-05-10 | Mbc Pharma, Inc. | Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates |
CN102408411B (zh) | 2011-09-19 | 2014-10-22 | 北京康辰药业股份有限公司 | 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 |
WO2013044030A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives |
DK2794629T3 (en) | 2011-12-20 | 2017-07-24 | Riboscience Llc | 2 ', 4'-DIFLUOR-2'-METHYL-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION |
DK2794627T3 (en) | 2011-12-22 | 2019-01-14 | Alios Biopharma Inc | SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGUES THEREOF |
WO2013096680A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
WO2013142159A1 (en) * | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
NZ630800A (en) * | 2012-03-21 | 2016-06-24 | Alios Biopharma Inc | Methods of preparing substituted nucleotide analogs |
US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
CN104321333A (zh) | 2012-03-21 | 2015-01-28 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式 |
NZ630805A (en) | 2012-03-22 | 2016-01-29 | Alios Biopharma Inc | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
CN102816197B (zh) | 2012-08-24 | 2015-04-29 | 四川大学华西医院 | 一种新的嘧啶并嘧啶类核苷类似物、制备方法及其形成的超分子结构和应用 |
MX2015005500A (es) | 2012-10-29 | 2016-02-09 | Cocrystal Pharma Inc | Nucleotidos de pirimidina y sus profarmacos de monofosfato para el tratamiento de infecciones virales y cancer. |
EP2935304A1 (en) * | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
CA2894541A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
DK2935303T3 (da) | 2012-12-21 | 2021-05-03 | Janssen Biopharma Inc | 4`-fluornukleosider, 4`-fluornukleotider og analoger dertil til behandling af HCV |
WO2014134251A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions |
US20140309413A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs |
US9504705B2 (en) | 2013-04-05 | 2016-11-29 | Alios Biopharma, Inc. | Hepatitis C viral infection treatment using a combination of compounds |
CA2912682C (en) * | 2013-05-16 | 2021-07-06 | Riboscience Llc | 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives |
TWI655199B (zh) | 2013-06-26 | 2019-04-01 | 美商艾洛斯生物製藥公司 | 經取代之核苷、核苷酸及其類似物 |
TW201542578A (zh) | 2013-06-26 | 2015-11-16 | Alios Biopharma Inc | 經取代之核苷、核苷酸及其類似物 |
AU2014331863C1 (en) | 2013-10-11 | 2019-05-16 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US9603864B2 (en) | 2014-06-24 | 2017-03-28 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
EP3160979A4 (en) | 2014-06-24 | 2018-01-03 | Alios Biopharma, Inc. | Methods of preparing substituted nucleotide analogs |
WO2015200205A1 (en) | 2014-06-24 | 2015-12-30 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
RU2017105470A (ru) | 2014-07-22 | 2018-08-22 | Элиос Биофарма, Инк. | Способы лечения парамиксовирусов |
EP3177299A4 (en) | 2014-08-05 | 2018-04-04 | Alios Biopharma, Inc. | Combination therapy for treating a paramyxovirus |
EP3212657A4 (en) | 2014-10-28 | 2018-04-11 | Alios Biopharma, Inc. | Methods of preparing substituted nucleoside analogs |
MA41213A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Alios Biopharma Inc | Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci |
MA41441A (fr) | 2014-12-19 | 2017-12-12 | Alios Biopharma Inc | Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci |
CN109890831A (zh) | 2016-08-12 | 2019-06-14 | 詹森生物制药有限公司 | 被取代的核苷、核苷酸以及它们的类似物 |
WO2018081449A1 (en) | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Alios Biopharma, Inc. | Methods for treating respiratory syncytial virus infection |
-
2014
- 2014-10-09 AU AU2014331863A patent/AU2014331863C1/en active Active
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-
2016
- 2016-04-07 CL CL2016000805A patent/CL2016000805A1/es unknown
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-
2017
- 2017-10-23 US US15/790,764 patent/US10370401B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-08 AU AU2019200096A patent/AU2019200096B2/en active Active
-
2020
- 2020-12-03 AU AU2020281091A patent/AU2020281091A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6110901A (en) * | 1990-07-03 | 2000-08-29 | American Cyanamid Company | Method for treating RNA viral infections by using RNA chain terminators |
JP2013537907A (ja) * | 2010-09-22 | 2013-10-07 | アリオス バイオファーマ インク. | 置換されたヌクレオチドアナログ |
WO2013142525A1 (en) * | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
APPLIED MICROBIOLOGY AND BIOTECHNOLOGY, vol. 66, JPN6019024449, 2005, pages 612 - 621, ISSN: 0004064287 * |
ウイルス, vol. 52, no. 1, JPN6019024451, 2002, pages 1 - 5, ISSN: 0004064288 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2018080178A (ja) * | 2012-12-21 | 2018-05-24 | アリオス バイオファーマ インク. | 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびそれらの類似体 |
JP2020063284A (ja) * | 2012-12-21 | 2020-04-23 | ヤンセン バイオファーマ インク. | 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびそれらの類似体 |
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