TW201919648A - 用於治療病毒感染之含rna聚合酶抑制劑與環糊精的組合物 - Google Patents

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Abstract

本揭示內容提供一種包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽、環糊精及視需要選用之pH調整劑之組合物。

Description

用於治療病毒感染之含RNA聚合酶抑制劑與環糊精的組合物
本發明提供適於治療病毒感染之醫藥組合物，該等病毒感染係例如沙粒病毒科(Arenaviridae )、冠狀病毒科(Coronaviridae )、絲狀病毒科(Filoviridae )、黃病毒科(Flaviviridae )或副黏液病毒科(Paramyxoviridae )病毒感染。具體而言，本發明提供包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽、環糊精及視需要選用之pH調整劑之調配物。
由於缺乏用於預防或管控由沙粒病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科、黃病毒科及副黏液病毒科之病毒所致感染之疫苗或暴露後治療方式，因此預防或治療一些該等科之病毒感染呈現挑戰。在一些情形下，患者僅接受支持療法，例如電解質及流體平衡、氧、血壓維持或對繼發性感染之治療。
已知化合物(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁基酯(在本文中稱為化合物1)展現針對沙粒病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科及副黏液病毒科病毒之抗病毒性質，如Warren, T.等人，Nature (2016) 531:381-385中所闡述，及針對黃病毒科病毒之抗病毒活性，如共同待決國際公開案第WO 2017/184668號中所闡述。需要向某些患者非經腸投與化合物1，然而，化合物1在水性介質中相對不溶且化學不穩定，因此需要開發包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽的組合物，其展現改良之溶解性、改良之用於非經腸投與之可用性及足夠之室溫及升高溫度穩定性以避免使用冷鏈來運輸及/或儲存。
可使用某些增溶劑來改良化合物之溶解性以形成能夠非經腸投與之組合物，然而此等增溶劑可具有某些不期望之效應(Stella等人，Toxicologic Pathology (2008), 第36卷, 第1期, 第30-42頁)。舉例而言，包括聚山梨醇酯80之調配物可具有潛在血液動力學效應、管路限制、來自管路之可提取物及可浸出物、對塞子之限制、稀釋時沈澱潛能或兒科使用之適應性問題。作為另一實例，已知β-環糊精衍生物對腎臟具有某些生理學效應，因此亦需要限制此等增溶劑在醫藥調配物中之量。本揭示內容提供包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽之組合物，其展現改良之溶解性及/或改良之用於非經腸投與之可用性且限制β-環糊精衍生物之量。
本揭示內容提供組合物，其包含(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁基酯(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽、環糊精及視需要選用之pH調整劑。
本揭示內容提供組合物，其包含(化合物1)， 或其醫藥上可接受之鹽、環糊精及視需要選用之pH調整劑。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2017年7月11日提出申請之美國臨時申請案第62/530,971號之優先權，該申請案出於所有目的係以全文引用的方式併入本文中。I. 概述
本發明包括化合物1及環糊精(例如β-環糊精-磺丁基醚鈉)之組合物，其在室溫下令人驚訝地穩定。該組合物在去水或凍乾製程之後實質上不含水。凍乾組合物可藉由以下來製備：將化合物1之結晶形式懸浮於β-環糊精-磺丁基醚鈉之酸性溶液中，且隨後將pH調整至介於3至4之間以產生令人驚訝地維持化合物1與β-環糊精-磺丁基醚鈉之間的錯合之溶液，並將該溶液凍乾。然後將經中和之混合物凍乾。II. 定義
(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-7- 基)-5- 氰基-3,4- 二羥基四氫呋喃-2- 基) 甲氧基)( 苯氧基) 磷醯基) 胺基) 丙酸2- 乙基丁基酯( 化合物1) 。 化合物1係具有針對沙粒病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科、黃病毒科及副黏液病毒科病毒之抗病毒性質之病毒RNA聚合酶抑制劑。其具有下式，如PCT公開案第WO2016/069826號中所揭示：(化合物1)。
化合物1之IUPAC名稱係(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸2-乙基丁基酯。化合物1之CAS登記號係1809249-37-3。
化合物1之穩定性係藉由液相層析監測在各種儲存條件下溶液中化合物1之濃度來測定。穩定性結果示於圖1中。化合物1在pH介於約4與5之間的溶液中最穩定。化合物1在pH介於1與10之間的溶解度係藉由液相層析定量量測在各種pH條件下化合物1於溶液中之濃度來測定。溶解度結果示於圖2中。在pH 4或低於pH 4下化合物1之溶解度增加。
環糊精 。 環糊精係通常具有6個、7個或8個糖單元之環狀化合物之化學家族。包含6個糖單元之環糊精係阿爾法(alpha)-環糊精(α-環糊精)。包含7個糖單元之環糊精係貝他(beta)-環糊精(β-環糊精)。包含8個糖單元之環糊精係伽馬(gamma)-環糊精(γ-環糊精)。
環糊精衍生物係其中一些-OH基團修飾為-OR基團之環糊精。環糊精衍生物之非限制性實例包括其中-OH基團修飾為-OR之環糊精，其中每一R獨立地係烷基、羥基烷基、葡萄糖基或麥芽糖基或-(CH2 )4 SO3 - Na+ 。
市售環糊精衍生物之非限制性實例包括CAPTISOL®、CAVITRON®、DEXOLVE-7®及KLEPTOSE®。CAPTISOL® (本文中稱為Captisol)係Ligand Corporation之註冊商標。Captisol係指由Ligand Pharmaceuticals出售或許可之磺丁基烷基醚-β-環糊精。CAVITRON® (本文中稱為Cavitron)係Wacker Chemie AG之註冊商標。Cavitron係藉由取代天然環糊精上之羥基以製備羥基丙基-β-環糊精(HPBCD)(一種顯著增強其溶解性且使其更適於藥物增溶之製程)而獲得之賦形劑。DEXOLVE-7® (本文中稱為Dexolve-7)係CycloLabs Limited之註冊商標。Dexolve-7係磺丁基烷基醚-β-環糊精鈉鹽，一種醫藥調配物中用以改良溶解性之賦形劑。KLEPTOSE® (本文中稱為Kleptose)係Roquette Pharmaceuticals, Geneva, Illinois, USA之註冊商標。Kleptose係羥基丙基-β-環糊精之品牌。
在一些實施例中，「環糊精」係指選自由磺丁基烷基醚-β-環糊精、β-環糊精-磺丁基醚鈉及羥基丙基-β-環糊精組成之群之β-環糊精衍生物。在一些實施例中，「環糊精」係指磺丁基烷基醚-β-環糊精。在一些實施例中，「環糊精」係指β-環糊精-磺丁基醚鈉。在一些實施例中，「環糊精」係指羥基丙基-β-環糊精。在一些實施例中，「環糊精」係指下式其中R係-H或CH2 CH2 CH2 CH2 SO3 - Na+ 。
pH 調整劑 。 pH調整劑係緩衝劑、酸及鹼。「酸」係指根據布忍司特-羅雷定義(Bronsted-Lowry definition)能夠提供質子(H+ )之化合物，或係根據路易斯定義(Lewis definition)之電子對接受體。可用於本發明中之酸係包括(但不限於)以下之布忍司特-羅雷酸：烷酸或羧酸(甲酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、草酸等)、磺酸及礦物酸，如本文所定義。礦物酸係無機酸，例如氫鹵酸(氫氟酸、鹽酸、氫溴酸等)、鹵素含氧酸(次氯酸、過氯酸等)以及硫酸、硝酸、磷酸、鉻酸及硼酸。磺酸包括甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、樟腦磺酸等。「鹼」係指根據布忍司特-羅雷定義能夠接受質子(H+ )之化合物，或係根據路易斯定義之電子對供體。為布忍司特-羅雷鹼之可用於本發明中之鹼包括氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鎂、氫氧化鍶、氫氧化鋇及其他。路易斯鹼包括(但不限於)胺，例如氨、三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA或休尼格鹼(Hunig’s Base))、1,8-二氮雜二環十一-7-烯(DBU)、2,6-二-第三丁基吡啶、啶及二-異丙基胺基鋰(LDA)以及親核鹼，例如丁基-鋰。其他鹼為熟習此項技術者所已知。在一些實施例中，pH調整劑係NaOH及HCl。在一些實施例中，pH調整劑係NaOH。在一些實施例中，pH調整劑係HCl。
「去水」係指經由蒸發、昇華或其組合自樣本去除水之製程。蒸發係指物質自液態至氣態之轉變，且昇華係指自固態直接至氣態之轉變。去水可在各種溫度及壓力下發生。當去水係在樣本之凝固點以下發生時，此稱為冷凍乾燥或凍乾，即在較低之溫度及壓力下自樣本去除水之製程。
術語「治療(treatment或treating)」意指根據本揭示內容之化合物1對患有或易患本文所揭示病況或疾病之個體(例如人類)之任何投與，其目的為： 1) 預防或保護免受該疾病或病況，亦即，使臨床症狀不發展；2) 抑制該疾病或病況，亦即，停止或抑制臨床症狀之發展；或3) 減輕該疾病或病況，亦即使臨床症狀消退。在一些實施例中，術語「治療(treatment或treating)」係指減輕該疾病或病況，即其使臨床症狀消退。
如本文所使用，術語「預防」係指對有需要之患者之預防性治療。預防性治療可藉由向處於遭受病痛風險之個體提供適當劑量之治療劑(例如化合物1)，藉此實質上避免病痛之發作來實現。基因突變之存在或具有突變之傾向性可能不可改變。然而，如本文所使用之預防性治療(預防)具有避免/改善由此基因突變或傾向性所引起疾病之症狀或臨床後果之潛力。
「個體」係指動物，例如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及諸如此類。在某些實施例中，個體係人類。
如本文所使用，術語「治療有效量」係存在於本文所闡述組合物中之化合物1或其醫藥上可接受之鹽之量，當此一組合物藉由所選投與途徑投與時，其在氣道及肺之分泌物及組織中或者在欲治療個體之血流中提供給出預期生理學反應或期望之生物學效應所需之期望藥物濃度。精確量將取決於多種因素，例如組合物之比活性、所採用之遞送裝置、組合物之物理特性、其預期用途以及動物注意事項，例如疾病狀態之嚴重程度、獸醫師協作等，且可由熟習此項技術者基於本文所提供之資訊容易地確定。
「安全注射用水」、「注射安全用水」或「無菌注射用水」係指在向個體投與之前與需要稀釋或溶解之一或多種藥物組合之水溶液。注射用水係無菌的且儲存在I型或II型硼矽酸鹽玻璃之玻璃小瓶或其他適宜容器中。注射用水不包括任何其他組分，例如穩定劑、抗微生物劑、緩衝劑等。
術語「生理鹽水」意指含有0.9% (w/v) NaCl之水溶液。
術語「高滲鹽水」意指含有大於0.9% (w/v) NaCl之水溶液。舉例而言，3%高滲鹽水將含有3% (w/v) NaCl。
「形成反應混合物」係指使至少兩種不同物質接觸從而使得其混合在一起並可反應之製程。然而，應瞭解，所得反應產物可直接自所添加試劑之間之反應或自一或多種所添加試劑之反應混合物中可產生之中間體產生。III. 調配物
本文所闡述之所有組合物均含有化合物1或其醫藥上可接受之鹽、環糊精及視需要選用之pH調整劑。
在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽、環糊精及視需要選用之pH調整劑。
在一些實施例中，組合物包含(化合物1)， 或其醫藥上可接受之鹽、環糊精及視需要選用之pH調整劑。
在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑。
在一些實施例中，抗病毒組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑。
在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中該β環糊精係磺丁基烷基醚-β-環糊精、β-環糊精-磺丁基醚鈉或羥基丙基-β-環糊精。
在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中該β環糊精係β-環糊精-磺丁基醚鈉。溶液組合物
在一些實施例中，組合物亦包括水以形成溶液組合物。水可係任何適宜水，例如蒸餾水或注射安全用水。在一些實施例中，水可係注射安全用水。
在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中該等pH調整劑係NaOH及HCl。
本發明之組合物中可使用任何適宜數量之pH調整劑。舉例而言，該組合物可包括1種、2種、3種、4種或更多種pH調整劑。在一些實施例中，該組合物包括至少一種pH調整劑。在一些實施例中，該組合物包括至少2種pH調整劑。當使用1種以上之pH調整劑時，pH調整劑可係酸、鹼或其混合物。在一些實施例中，第一pH調整劑包括酸，且第二pH調整劑包括鹼。
在一些實施例中，溶液組合物包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽、β-環糊精及至少一種pH調整劑。在一些實施例中，溶液組合物包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽、β-環糊精及至少兩種pH調整劑。在一些實施例中，溶液組合物包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽、β-環糊精及pH調整劑HCl及NaOH。
溶液組合物之pH小於7、較佳地小於約6、5或4。溶液組合物之pH可為1至6、2至5或3至4。舉例而言，溶液組合物之pH可為約3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8或約3.9。在一些實施例中，溶液組合物之pH為3至4。在一些實施例中，溶液組合物之pH為約3.5。
在一些實施例中，抗病毒組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中該等pH調整劑係NaOH及HCl。
在一些實施例中，組合物包含90 mg至175 mg之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑。在一些實施例中，組合物包含90 mg至110 mg之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑。在一些實施例中，組合物包含145 mg至165 mg之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑。在一些實施例中，組合物包含100 mg之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑。在一些實施例中，組合物包含150 mg之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑。
在一些實施例中，組合物包含90 mg至175 mg之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中該等pH調整劑係NaOH及HCl。在一些實施例中，組合物包含90 mg至110 mg之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中該等pH調整劑係NaOH及HCl。在一些實施例中，組合物包含145 mg至165 mg之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中該等pH調整劑係NaOH及HCl。在一些實施例中，組合物包含100 mg之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中該等pH調整劑係NaOH及HCl。在一些實施例中，組合物包含150 mg之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中該等pH調整劑係NaOH及HCl。
在一些實施例中，環糊精係以約5% w/v至30% w/v存在。在一些實施例中，環糊精係以約10% w/v至25% w/v存在。在一些實施例中，環糊精係以約14% w/v至21% w/v存在。在一些實施例中，環糊精係以約15% w/v存在。在一些實施例中，環糊精係以約20% w/v存在。在一些實施例中，環糊精係以15% w/v存在。在一些實施例中，環糊精係以20% w/v存在。
在一些實施例中，β-環糊精係以約5% w/v至30% w/v存在。在一些實施例中，β-環糊精係以約10% w/v至25% w/v存在。在一些實施例中，β-環糊精係以約14% w/v至21% w/v存在。在一些實施例中，β-環糊精係以約15% w/v存在。在一些實施例中，β-環糊精係以約20% w/v存在。在一些實施例中，β-環糊精係以15% w/v存在。在一些實施例中，β-環糊精係以20% w/v存在。
在一些實施例中，化合物1係以約1.0 mg/mL至10.0 mg/mL存在。在一些實施例中，化合物1係以約4.0 mg/mL至8.0 mg/mL存在。在一些實施例中，化合物1係以約5.0 mg/mL至7.0 mg/mL存在。在一些實施例中，化合物1係以約5.0 mg/mL存在。在一些實施例中，化合物1係以約6.7 mg/mL存在。在一些實施例中，化合物1係以5.0 mg/mL存在。在一些實施例中，化合物1係以6.7 mg/mL存在。
在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約4.0 mg/mL至8.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約5% w/v至30% w/v存在。在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約4.0 mg/mL至8.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約10% w/v至25% w/v存在。在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約4.0 mg/mL至8.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約14% w/v至21% w/v存在。
在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約5.0 mg/mL至7.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約5% w/v至30% w/v存在。在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約5.0 mg/mL至7.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約10% w/v至25% w/v存在。在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約5.0 mg/mL至7.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約14% w/v至21% w/v存在。
在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約5.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約15% w/v存在。在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約6.7 mg/mL存在且β-環糊精係以約20% w/v存在。
在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約5.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約15% w/v存在，其進一步包含注射用水。在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約6.7 mg/mL存在且β-環糊精係以約20% w/v存在，其進一步包含注射用水。
在一些實施例中，小瓶包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約5.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約15% w/v存在，其進一步包含注射用水。在一些實施例中，小瓶包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約6.7 mg/mL存在且β-環糊精係以約20% w/v存在，其進一步包含注射用水。
在一些實施例中，凍乾組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約5.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約15% w/v存在。在一些實施例中，凍乾組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約6.7 mg/mL存在且β-環糊精係以約20% w/v存在。在一些實施例中，凍乾組合物包含約90 mg至175 mg之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中β-環糊精係以約15 w/v至20% w/v存在。在一些實施例中，凍乾組合物包含約100 mg之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中β-環糊精係以約15 w/v至20% w/v存在。在一些實施例中，凍乾組合物包含約150 mg之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中β-環糊精係以約15 w/v至20% w/v存在。
在一些實施例中，組合物包含結晶化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中結晶化合物1之特徵在於具有至少三個選自由以下組成之群之峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案：22.3°、16.2°、22.5°、13.8°、12.7°、16.9°、10.6°、14.5°、24.3、24.0°、17.6°、23.4°、8.1°、11.0°、26.8°、28.9°、19.6°、27.8°、26.4°、28.7°、29.8°、33.0°、18.8°、18.3°、32.1°、25.3°、32.6°、8.6°、34.2°、35.9°、27.2°、28.1°、38.9°、34.6°、17.1°、35.2°、21.4°、30.6°、25.6°、18.5°、31.7°、36.5°及37.1°± 0.2° 2-θ。凍乾組合物
本發明之組合物亦包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽及環糊精之凍乾或去水組合物。在一些實施例中，本發明提供凍乾組合物，其包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽及環糊精。該凍乾組合物可呈任何適宜固體形式，例如粉末。
化合物1可以以下之量存在於凍乾組合物中：1% (w/w)至10% (w/w)、或1% (w/w)至5% (w/w)、或2% (w/w)至4% (w/w)、或3% (w/w)至4% (w/w)、或3% (w/w)至3.5% (w/w)。在一些實施例中，凍乾組合物包括1% (w/w)至10% (w/w)之量之化合物1。在一些實施例中，凍乾組合物包括1% (w/w)至5% (w/w)之量之化合物1。在一些實施例中，凍乾組合物包括2% (w/w)至4% (w/w)之量之化合物1。在一些實施例中，凍乾組合物包括3% (w/w)至3.5% (w/w)之量之化合物1。
化合物1可以以下之量存在於凍乾組合物中：約1% (w/w)或1.5% (w/w)、2% (w/w)、2.1% (w/w)、2.2% (w/w)、2.3% (w/w)、2.4% (w/w)、2.5% (w/w)、2.6% (w/w)、2.7% (w/w)、2.8% (w/w)、3.9% (w/w)、3% (w/w)、3.1% (w/w)、3.2% (w/w)、3.3% (w/w)、3.4% (w/w)、3.5% (w/w)、3.6% (w/w)、3.7% (w/w)、3.8% (w/w)、3.9% (w/w)、4% (w/w)、4.5% (w/w)、5% (w/w)、6% (w/w)、7% (w/w)、8% (w/w)、9% (w/w)或約10% (w/w)。在一些實施例中，凍乾組合物包括約3.2% (w/w)之化合物1。
環糊精可以以下之量存在於凍乾組合物中：90% (w/w)至99% (w/w)、或95% (w/w)至99% (w/w)、或96% (w/w)至98% (w/w)、或96.5% (w/w)至97% (w/w)。在一些實施例中，凍乾組合物包括90% (w/w)至99% (w/w)之量之環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包括95% (w/w)至99% (w/w)之量之環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包括96% (w/w)至98% (w/w)之量之環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包括96.5% (w/w)至97% (w/w)之量之環糊精。
環糊精可以以下之量存在於凍乾組合物中：約90% (w/w)或91% (w/w)、92% (w/w)、93% (w/w)、94% (w/w)、95% (w/w)、95.1% (w/w)、95.2% (w/w)、95.3% (w/w)、95.4% (w/w)、95.5% (w/w)、95.6% (w/w)、95.7% (w/w)、95.8% (w/w)、95.9% (w/w)、96% (w/w)、96.1% (w/w)、96.2% (w/w)、96.3% (w/w)、96.4% (w/w)、96.5% (w/w)、96.6% (w/w)、96.7% (w/w)、96.8% (w/w)、96.9% (w/w)、97% (w/w)、97.1% (w/w)、97.2% (w/w)、97.3% (w/w)、97.4% (w/w)、97.5% (w/w)、97.6% (w/w)、97.7% (w/w)、97.8% (w/w)、97.9% (w/w)、98% (w/w)或約99% (w/w)。在一些實施例中，凍乾組合物包括約96.8% (w/w)之環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包括約96.8% (w/w)之β-環糊精-磺丁基醚鈉。在一些實施例中，凍乾組合物包括約3.2% (w/w)之化合物1及約96.8% (w/w)之環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包括約3.2% (w/w)之化合物1及約96.8% (w/w)之β-環糊精-磺丁基醚鈉。
本發明之凍乾組合物可包括1% (w/w)至10% (w/w)、或1% (w/w)至5% (w/w)、或2% (w/w)至4% (w/w)、或3% (w/w)至4% (w/w)、或3% (w/w)至3.5% (w/w)之量之化合物1及90% (w/w)至99% (w/w)、或95% (w/w)至99% (w/w)、或96% (w/w)至98% (w/w)、或96.5% (w/w)至97% (w/w)之量之環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包括1% (w/w)至10% (w/w)之量之化合物1及90% (w/w)至99% (w/w)之量之環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包括1% (w/w)至5% (w/w)之量之化合物1及95% (w/w)至99% (w/w)之量之環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包括2% (w/w)至4% (w/w)之量之化合物1及96% (w/w)至98% (w/w)之量之環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包括3% (w/w)至3.5% (w/w)之量之化合物1及96.5% (w/w)至97% (w/w)之量之環糊精。
在一些實施例中，凍乾組合物包括約3.2% (w/w)之化合物1及約96.8% (w/w)之量之環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包括3.2% (w/w)之化合物1及96.8% (w/w)之量之環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物基本上係由約3.2% (w/w)之化合物1及約96.8% (w/w)之量之環糊精組成。在一些實施例中，凍乾組合物基本上係由3.2% (w/w)之化合物1及96.8% (w/w)之量之環糊精組成。
在一些實施例中，凍乾組合物包括約3.2% (w/w)之化合物1及約96.8% (w/w)之量之β-環糊精-磺丁基醚鈉。在一些實施例中，凍乾組合物包括3.2% (w/w)之化合物1及96.8% (w/w)之量之β-環糊精-磺丁基醚鈉。在一些實施例中，凍乾組合物基本上係由約3.2% (w/w)之化合物1及約96.8% (w/w)之量之β-環糊精-磺丁基醚鈉組成。在一些實施例中，凍乾組合物基本上係由3.2% (w/w)之化合物1及96.8% (w/w)之量之β-環糊精-磺丁基醚鈉組成。
凍乾組合物之環糊精可包括如上文所闡述之任何適宜環糊精。舉例而言，環糊精可係β-環糊精，例如磺丁基烷基醚-β-環糊精、β-環糊精-磺丁基醚鈉或羥基丙基-β-環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包括β-環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包括磺丁基烷基醚-β-環糊精、β-環糊精-磺丁基醚鈉或羥基丙基-β-環糊精。在一些實施例中，凍乾組合物包括β-環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1為3% ± 1% w/w且β-環糊精為97% ± 1% w/w。在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1為3% ± 0.5% w/w且β-環糊精為97% ± 0.5% w/w。在一些實施例中，組合物包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1為約3.2% w/w且β-環糊精為96.8% w/w。
本發明之凍乾組合物令人驚訝地穩定，當在升高之溫度及相對濕度下測試時顯示相對較少之雜質形成。舉例而言，凍乾組合物之純度可為至少95%或96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或至少99.9%。因此，凍乾組合物可具有以下量之雜質：少於5%或4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或少於0.1%。在一些實施例中，凍乾組合物在經過以下一或多項後，經由HPLC，包含少於約1%AN之雜質： (i) 在約25℃ (±1℃)之溫度及約60% (±1%)之相對濕度下儲存18個月；(ii) 在約30℃ (±1℃)之溫度及約75% (±1%)之相對濕度下儲存18個月；或(iii) 在約40℃ (±1℃)之溫度及約75% (±1%)之相對濕度下儲存6個月。在一些實施例中，凍乾組合物在經過以下一或多項後，經由HPLC，包含少於約0.5%AN之雜質： (i) 在約25℃ (±1℃)之溫度及約60% (±1%)之相對濕度下儲存18個月；(ii) 在約30℃ (±1℃)之溫度及約75% (±1%)之相對濕度下儲存18個月；或(iii) 在約40℃ (±1℃)之溫度及約75% (±1%)之相對濕度下儲存6個月。
凍乾組合物可包括各種形式之化合物1。舉例而言，化合物1可為非晶形或結晶或其混合物。在一些實施例中，凍乾組合物包括非晶形化合物1。
凍乾組合物可含於任何適宜容器中，例如密封小瓶。在一些實施例中，本發明提供含有凍乾組合物之密封小瓶。在一些實施例中，本發明提供含有基本上由3.2% (w/w)之化合物1及96.8% (w/w)之量的β-環糊精-磺丁基醚鈉組成之凍乾組合物之密封小瓶。可注射組合物
本發明之組合物亦包括用於投與需要治療之個體及患者之可注射組合物。該可注射組合物包括上文所闡述之凍乾組合物及水。在一些實施例中，本發明提供可注射組合物，其包括0.1% w/v至10% w/v之量之化合物1：(化合物1)， 或其醫藥上可接受之鹽；10% w/v至50% w/v之量之環糊精；及水。
可注射組合物之環糊精可包括如上文所闡述之任何適宜環糊精。舉例而言，環糊精可係β-環糊精，例如磺丁基烷基醚-β-環糊精、β-環糊精-磺丁基醚鈉或羥基丙基-β-環糊精。在一些實施例中，可注射組合物包括β-環糊精。在一些實施例中，可注射組合物包括磺丁基烷基醚-β-環糊精、β-環糊精-磺丁基醚鈉或羥基丙基-β-環糊精。在一些實施例中，可注射組合物包括β-環糊精-磺丁基醚鈉。
可注射組合物之水可係任何適宜類型之水。舉例而言，可注射組合物之水可係注射安全用水。
可注射組合物包括0.1% w/v至10% w/v之任何適宜量之化合物1。舉例而言，化合物1可以以下之量存在於可注射組合物中：0.1% w/v至5% w/v、0.1% w/v至4% w/v、0.1% w/v至3% w/v、0.1% w/v至2% w/v、0.1% w/v至1% w/v、0.2% w/v至0.8% w/v、0.3% w/v至0.7% w/v或0.4% w/v至0.6% w/v。化合物1可以以下之量存在於可注射組合物中：約0.1% w/v或0.2% w/v、0.3% w/v、0.4% w/v、0.5% w/v、0.6% w/v、0.7% w/v、0.8% w/v、0.9% w/v或約1% w/v。在一些實施例中，化合物1係以0.1% w/v至10% w/v之量存在於可注射組合物中。在一些實施例中，化合物1係以0.1% w/v至1% w/v之量存在於可注射組合物中。在一些實施例中，化合物1係以約0.5% w/v之量存在於可注射組合物中。
可注射組合物包括0.1 mg/mL至100 mg/mL之任何適宜量之化合物1。舉例而言，化合物1可以以下之量存在於可注射組合物中：0.1 mg/mL至100 mg/mL或0.1 mg/mL至50 mg/mL、0.5 mg/mL至10 mg/mL、1 mg/mL至10 mg/mL、2 mg/mL至8 mg/mL、3 mg/mL至7 mg/mL、4 mg/mL至6 mg/mL或4.5 mg/mL至5.5 mg/mL。化合物1可以以下之量存在於可注射組合物中：約0.1 mg/mL或0.5 mg/mL、1 mg/mL、2 mg/mL、2.5 mg/mL、3 mg/mL、3.5 mg/mL、4 mg/mL、4.5 mg/mL、4.6 mg/mL、4.7 mg/mL、4.8 mg/mL、4.9 mg/mL、5 mg/mL、5.1 mg/mL、5.2 mg/mL、5.3 mg/mL、5.4 mg/mL、5.5 mg/mL、6 mg/mL、6.5 mg/mL、7 mg/mL、7.5 mg/mL、8 mg/mL、8.5 mg/mL、9 mg/mL、9.5 mg/mL、10 mg/mL、15 mg/mL、20 mg/mL或25 mg/mL。在一些實施例中，化合物1係以1 mg/mL至10 mg/mL之量存在於可注射組合物中。在一些實施例中，化合物1係以4 mg/mL至6 mg/mL之量存在於可注射組合物中。在一些實施例中，化合物1係以約5 mg/mL之量存在於可注射組合物中。
可注射組合物亦包括5% w/v至50% w/v之任何適宜量之環糊精。環糊精可以以下之量存在於可注射組合物中：5% w/v至50% w/v、或5% w/v至25% w/v、或10% w/v至20% w/v。環糊精可以以下之量存在於可注射組合物中：約5% w/v或6% w/v、7% w/v、8% w/v、9% w/v、10% w/v、11% w/v、12% w/v、13% w/v、14% w/v、15% w/v、16% w/v、17% w/v、18% w/v、19% w/v、20% w/v、25% w/v、30% w/v、35% w/v、40% w/v、45% w/v或50% w/v。在一些實施例中，環糊精係以5% w/v至50% w/v之量存在於可注射組合物中。在一些實施例中，環糊精係以10% w/v至20% w/v之量存在於可注射組合物中。在一些實施例中，環糊精係以約15% w/v之量存在於可注射組合物中。在一些實施例中，β-環糊精-磺丁基醚鈉係以約15% w/v之量存在於可注射組合物中。
可注射組合物可包括任何適宜之如上文所闡述量之組合之化合物1及環糊精。舉例而言，可注射組合物可包括0.1% w/v至5% w/v、0.1% w/v至4% w/v、0.1% w/v至3% w/v、0.1% w/v至2% w/v、0.1% w/v至1% w/v、0.2% w/v至0.8% w/v、0.3% w/v至0.7% w/v或0.4% w/v至0.6% w/v之量之化合物1及5% w/v至50% w/v、或5% w/v至25% w/v、或10% w/v至20% w/v之量之環糊精。可注射組合物可包括約0.1% w/v或0.2% w/v、0.3% w/v、0.4% w/v、0.5% w/v、0.6% w/v、0.7% w/v、0.8% w/v、0.9% w/v或約1% w/v之量之化合物1，及約6% w/v、7% w/v、8% w/v、9% w/v、10% w/v、11% w/v、12% w/v、13% w/v、14% w/v、15% w/v、16% w/v、17% w/v、18% w/v、19% w/v、20% w/v、25% w/v、30% w/v、35% w/v、40% w/v、45% w/v或50% w/v之量之環糊精。在一些實施例中，可注射組合物包括0.1% w/v至10% w/v之量之化合物1，及5% w/v至50% w/v之量之環糊精。在一些實施例中，可注射組合物包括0.1% w/v至1% w/v之量之化合物1，及10% w/v至20% w/v之量之環糊精。在一些實施例中，可注射組合物包括約0.5% w/v之量之化合物1，及約15% w/v之量之環糊精。在一些實施例中，可注射組合物包括約0.5% w/v之量之化合物1，及約15% w/v之量之β-環糊精-磺丁基醚鈉。
在一些實施例中，可注射組合物包括0.1% w/v至10% w/v之量之化合物1、10% w/v至20% w/v之量之環糊精及注射安全用水。在一些實施例中，可注射組合物包括約0.5% w/v之量之化合物1、約15% w/v之量之環糊精及注射安全用水。在一些實施例中，可注射組合物基本上係由約0.5% w/v之量之化合物1、約15% w/v之量之環糊精及注射安全用水組成。
在一些實施例中，可注射組合物包括0.1% w/v至10% w/v之量之化合物1、10% w/v至20% w/v之量之β-環糊精-磺丁基醚鈉及注射安全用水。在一些實施例中，可注射組合物包括約0.5% w/v之量之化合物1、約15% w/v之量之β-環糊精-磺丁基醚鈉及注射安全用水。在一些實施例中，可注射組合物基本上係由約0.5% w/v之量之化合物1、約15% w/v之量之β-環糊精-磺丁基醚鈉及注射安全用水組成。
可注射組合物可含於任何適宜容器中，例如密封小瓶。在一些實施例中，本發明提供含有可注射組合物之密封小瓶。在一些實施例中，本發明提供含有基本上由約0.5% w/v之量之化合物1、約15% w/v之量之環糊精及注射安全用水組成之可注射組合物之密封小瓶。IV. 治療方法
在一些實施例中，本發明提供治療病毒感染之方法，其包含投與包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽、環糊精及視需要選用之pH調整劑之醫藥組合物。在一些實施例中，該醫藥組合物係本發明之組合物。
在一些實施例中，本發明提供治療病毒感染之方法，其包含投與包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑之醫藥組合物。在一些實施例中，該醫藥組合物係本發明之組合物。
在一些實施例中，本發明提供治療病毒感染之方法，其包含非經腸投與包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑之醫藥組合物。在一些實施例中，該醫藥組合物係本發明之組合物。
在一些實施例中，本發明提供治療病毒感染之方法，其包含(a) 用安全注射用水重構包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑之凍乾醫藥組合物及(b) 投與該重構之醫藥組合物。在一些實施例中，該醫藥組合物係本發明之組合物。在一些實施例中，該重構之醫藥組合物係本發明之可注射組合物。在一些實施例中，該凍乾醫藥組合物係本發明之凍乾組合物。
在一些實施例中，本發明提供治療病毒感染之方法，其包含(a) 用安全注射用水重構包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑之凍乾醫藥組合物及(b) 非經腸投與該重構之醫藥組合物。在一些實施例中，該醫藥組合物係本發明之組合物。在一些實施例中，該重構之醫藥組合物係本發明之可注射組合物。在一些實施例中，該凍乾組合物係本發明之凍乾醫藥組合物。
在一些實施例中，非經腸投與係選自由以下組成之群：肌內(IM)、皮下(SC)及靜脈內(IV)投與。
在一些實施例中，本發明提供治療病毒之方法，其包含非經腸投與包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑之醫藥組合物。在一些實施例中，本發明提供治療病毒之方法，其包含非經腸投與包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑之醫藥組合物，其中該病毒係沙粒病毒科病毒、冠狀病毒科病毒、絲狀病毒科病毒、黃病毒科病毒或副黏液病毒科病毒。在一些實施例中，本發明提供治療病毒之方法，其包含非經腸投與包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑之醫藥組合物，其中該病毒係賴薩(Lassa)、呼寧(Junin)、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、中東呼吸道症候群(MERS)、伊波拉病毒(ebolavirus)、馬爾堡病毒(Marburg virus)、寨卡(Zika)或呼吸道融合細胞病毒。在一些實施例中，本發明提供治療病毒之方法，其包含非經腸投與包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑之醫藥組合物，其中該病毒係賴薩、呼寧、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、中東呼吸道症候群(MERS)、其他人類冠狀病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)、人畜共通冠狀病毒(PEDV或HKU CoV分離株，例如HKU3、HKU5或HKU9)、伊波拉病毒(變體薩伊(Zaire)、本迪布焦(Bundibugyo)、蘇丹(Sudan)、塔伊夫森林(Tai forest)或雷斯頓(Reston))、馬爾堡病毒、尼帕(Nipah)、亨德拉(Hendra)、麻疹、腮腺炎、登革熱(Dengue)、黃熱病(Yellow Fever)、西尼羅病毒(West Nile Virus)、寨卡、副流行性感冒(Parainfluenza)、間質肺炎病毒或呼吸道融合細胞病毒。
在一些實施例中，本發明提供治療病毒之方法，其包含非經腸投與包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑之醫藥組合物，其中該病毒係伊波拉病毒。組合療法
在一些實施例中，本發明提供用於治療人類之沙粒病毒科病毒、冠狀病毒科病毒、絲狀病毒科病毒、黃病毒科病毒或副黏液病毒科病毒感染之方法，其包含向該人類投與治療有效量之本文所揭示之組合物與治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑之組合。在一些實施例中，本發明提供用於治療人類之沙粒病毒科病毒感染之方法，其包含向該人類投與治療有效量之本文所揭示之組合物與治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑之組合。在一些實施例中，本發明提供用於治療人類之冠狀病毒科病毒感染之方法，其包含向該人類投與治療有效量之本文所揭示之組合物與治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑之組合。在一些實施例中，本發明提供用於治療人類之絲狀病毒科病毒感染之方法，其包含向該人類投與治療有效量之本文所揭示之組合物與治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑之組合。在一些實施例中，本發明提供用於治療人類之黃病毒科病毒感染之方法，其包含向該人類投與治療有效量之本文所揭示之組合物與治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑之組合。在一些實施例中，本發明提供用於治療人類之副黏液病毒科病毒感染之方法，其包含向該人類投與治療有效量之本文所揭示之組合物與治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑之組合。
在一些實施例中，與本文所揭示之化合物組合使用之額外治療劑具有針對沙粒病毒科病毒、冠狀病毒科病毒、絲狀病毒科病毒、黃病毒科病毒或副黏液病毒科病毒感染之活性。該等其他活性治療劑之非限制性實例係利巴韋林(ribavirin)、帕利珠單抗(palivizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV (RespiGam® )、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘達隆(amiodarone)、決奈達隆(dronedarone)、維拉帕米(verapamil)、伊波拉病恢復期血漿(ECP)、TKM-100201、BCX4430 ((2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-3,4-二醇)、法匹拉韋(favipiravir)(亦稱為T-705或Avigan)、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、FGI-106 (1-N,7-N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹啉酮-1,7-二胺)、JK-05、TKM-伊波拉病、ZMapp、rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、賓西福韋(brincidofovir)、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉病疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、伊波拉病病毒進入抑制劑(NPC1抑制劑)及rVSV-EBOV以及其混合物。本發明之化合物及組合物亦可與胺基磷酸酯嗎啉基寡聚物(PMO)組合使用，該等寡聚物係經設計以藉由與特定RNA序列形成鹼基對雙鏈體來干擾轉譯過程之合成反義寡核苷酸類似物。PMO之實例包括AVI-7287、AVI-7288、AVI-7537、AVI-7539、AVI-6002及AVI-6003。
在一些實施例中，本發明提供治療絲狀病毒科病毒感染之方法，其包含投與包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽、環糊精及視需要選用之pH調整劑之組合物與額外治療劑之組合，其中該額外治療劑係ZMapp。
本文所揭示之組合物與治療有效量之一或多種額外治療劑之共同投藥通常係指本文所揭示之化合物及一或多種額外治療劑之同時或依序投與，從而使得本文所揭示之組合物及該一或多種額外治療劑二者均存在於患者體內。
共同投藥包括在投與治療有效量之一或多種額外治療劑之單位劑量之前或之後投與包含治療有效量之一或多種本文所揭示組合物之單位劑量，例如，在投與一或多種額外治療劑之數秒、數分鐘或數小時內投與本文所揭示之組合物。舉例而言，在一些實施例中，首先投與本文所揭示化合物之單位劑量，之後在數秒或數分鐘內投與一或多種額外治療劑 之單位劑量。或者，在其他實施例中，首先投與一或多種額外治療劑之單位劑量，之後在數秒或數分鐘內投與本文所揭示化合物之單位劑量。在一些實施例中，首先投與本文所揭示化合物之單位劑量，之後在數小時時期(例如，1-12小時)後，投與一或多種額外治療劑之單位劑量。在其他實施例中，首先投與一或多種額外治療劑之單位劑量，之後在數小時時期(例如，1-12小時)後，投與本文所揭示化合物之單位劑量。V. 製備方法
本發明之組合物可藉由熟習此項技術者通常已知用於自物質中脫除水之方式來製備。舉例而言，可藉由將樣本加熱至適宜溫度持續適宜時期來，使組合物脫水。組合物亦可在減壓氛圍下，在任何適宜溫度下脫水。減壓氛圍可係低於大氣壓之任何壓力。可將減壓氛圍加熱至高於室溫之溫度、維持在約室溫或冷卻至低於室溫之溫度。舉例而言，可將組合物在減壓氛圍下同時冷卻至低於室溫之溫度。適宜溫度包括(但不限於)低於室溫或低於20℃、15℃、10℃、5℃、0℃、-5℃、-10℃、-15℃、 -20℃、-25℃、-30℃、-40℃或低於-50℃。當使用減壓氛圍時，減壓氛圍可低於大氣壓或低於100托(torr)(mm Hg)、50托、25托、10托、5托、4.58托(水之三相點)、4托、3托、2托、1托、0.5托、0.1托、0.05托或低於0.01托。可將組合物在低於4.58托(611帕斯卡(Pascal)或0.006個大氣壓)之減壓氛圍下同時冷卻至低於0.01℃之溫度。
本發明之組合物可根據下文實例中所闡述之方法及熟習此項技術者所理解之其變化形式來製備。舉例而言，本發明之凍乾組合物可藉由以下來製備：將環糊精溶解於水中，使環糊精混合物酸化至pH小於2，將化合物1添加至經酸化之混合物以形成化合物1與環糊精之錯合物之懸浮液，視需要將錯合混合物之pH調整至約2之pH以形成化合物1與環糊精之錯合物之溶液，將該溶液之pH調整至約3.5以形成過飽和溶液，視需要將水添加至該過飽和溶液以形成其中化合物1之濃度為約6.7 mg/mL且環糊精之濃度為約20% w/v之混合物，並將該混合物凍乾。在一些實施例中，本發明提供製備凍乾組合物之方法，該凍乾組合物包括化合物1：(化合物1)， 或其醫藥上可接受之鹽及環糊精，其中該方法包括形成包含環糊精及水之第一混合物，從而使得環糊精溶解；將酸添加至該第一混合物以形成pH小於2之第二混合物；將化合物1添加至該第二混合物，以形成第三混合物；視情況將酸或鹼添加至該第三混合物以形成pH為3至4之第四混合物；且將該第三或第四混合物凍乾以形成該凍乾組合物。化合物 1
化合物1可以任何適宜量使用以在凍乾前達成混合物中之期望濃度。舉例而言，化合物1可以以下之量存在：1 mg至1000 mg、或5 mg至500 mg、或50 mg至250 mg、或60 mg至240 mg、或70 mg至230 mg、或80 mg至220 mg、或90 mg至210 mg、或100 mg至200 mg、或90 mg至110 mg、或145 mg至165 mg、或90 mg至175 mg。化合物1亦可以以下之量存在：約10 mg或約20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg或約250 mg。在一些實施例中，混合物包括90 mg至175 mg之化合物1。在一些實施例中，混合物包括100 mg之化合物1。在一些實施例中，混合物包括150 mg之化合物1。
在一些實施例中，化合物1係以約1 mg/mL至10 mg/mL存在於該第三或第四混合物中。在一些實施例中，化合物1係以約4 mg/mL至8 mg/mL存在。在一些實施例中，化合物1係以約5 mg/mL至7 mg/mL存在。在一些實施例中，化合物1係以約5 mg/mL存在。在一些實施例中，化合物1係以約6.7 mg/mL存在。在一些實施例中，化合物1係以約6.7 mg/mL存在於該第四混合物中。在一些實施例中，化合物1係以5.0 mg/mL存在。在一些實施例中，化合物1係以6.7 mg/mL存在。在一些實施例中，化合物1係以6.7 mg/mL存在於該第四混合物中。
化合物1可呈任何適宜形式。舉例而言，化合物1可係非晶形或結晶。在一些實施例中，化合物1係非晶形化合物1。可用於本發明之方法及組合物中之化合物1之結晶形式闡述於美國申請案第15/964,597號中。舉例而言，化合物1可係結晶形式I、形式II、形式III或形式IV。在一些實施例中，化合物1係結晶化合物1。
在一些實施例中，化合物1係結晶化合物1形式II。在一些實施例中，結晶化合物1之特徵在於具有至少三個選自由以下組成之群之峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案：22.3°、16.2°、22.5°、13.8°、12.7°、16.9°、10.6°、14.5°、24.3、24.0°、17.6°、23.4°、8.1°、11.0°、26.8°、28.9°、19.6°、27.8°、26.4°、28.7°、29.8°、33.0°、18.8°、18.3°、32.1°、25.3°、32.6°、8.6°、34.2°、35.9°、27.2°、28.1°、38.9°、34.6°、17.1°、35.2°、21.4°、30.6°、25.6°、18.5°、31.7°、36.5°及37.1°± 0.2° 2-θ。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有XRPD圖案，該XRPD圖案包含在22.3°、16.9°及16.2°處之度2q反射(+/- 0.2度2θ)。在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有XRPD圖案，該XRPD圖案包含在22.3°、16.9°及16.2°處之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)及在13.8°及12.7°處之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)中之一或多者。在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有XRPD圖案，該XRPD圖案包含在22.3°、16.9°及16.2°處之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)及在13.8°及12.7°處之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)中之一者。在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有XRPD圖案，該XRPD圖案包含在22.3°、16.9°及16.2°處之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)及在13.8°及12.7°處之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)中之兩者。在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有XRPD圖案，該XRPD圖案包含在22.3°、16.9°、16.2°、13.8°及12.7°處之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)。在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有XRPD圖案，該XRPD圖案包含任三個選自由22.3°、16.9°、16.2°、13.8°及12.7°組成之群之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有XRPD圖案，該XRPD圖案進一步包含在22.5°、10.6°及14.5°處之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)。在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有XRPD圖案，該XRPD圖案包含在22.3°、16.9°、16.2°、13.8°及12.7°處之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)及在22.5°、10.6°及14.5°處之2q-度反射(+/- 0.2度2θ)中之一或多者。在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有XRPD圖案，該XRPD圖案包含在22.3°、16.9°、16.2°、13.8°及12.7°處之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)及在22.5°、10.6°及14.5°處之2q-度反射(+/- 0.2度2θ)中之一者。在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有XRPD圖案，該XRPD圖案包含在22.3°、16.9°、16.2°、13.8°及12.7°處之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)及在22.5°、10.6°及14.5°處之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)中之兩者。在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有XRPD圖案，該XRPD圖案包含在22.3°、16.9°、16.2°、13.8°、12.7°、22.5°、10.6°及14.5°處之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)。在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有XRPD圖案，該XRPD圖案包含任三個選自由22.3°、16.9°、16.2°、13.8°、12.7°、22.5°、10.6°及14.5°組成之群之度2q-反射(+/- 0.2度2θ)。
化合物1可具有任何適宜純度。舉例而言，式I化合物可具有以下純度：至少90%或至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或至少99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或至少99.9%。在一些實施例中，化合物1具有至少99.1%之純度。在一些實施例中，化合物1具有至少99.3%之純度。在一些實施例中，化合物1具有至少99.5%之純度。在一些實施例中，化合物1具有至少99.7%之純度。
化合物1中所存在之雜質可包括未反應之起始材料、不期望之副產物及其他材料。代表性雜質包括雜質A：。 雜質A可以以下之量存在：少於約0.5%或少於約0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.25%、0.20%、0.15%、0.10%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%或少於約0.01%。雜質A之量可如藉由HPLC所量測以AN%量測，或可基於重量(w/w)。在一些實施例中，化合物1包括少於0.10%之雜質A。在一些實施例中，化合物1包括少於0.05%之雜質A。
在一些實施例中，化合物1可具有至少99.1%之純度，且包括少於0.10%之雜質A。在一些實施例中，化合物1可具有至少99.1%之純度，且包括少於0.05%之雜質A。在一些實施例中，化合物1可具有至少99.1%之純度，且包括少於0.04%之雜質A。在一些實施例中，化合物1可具有至少99.5%之純度，且包括少於0.04%之雜質A。在一些實施例中，化合物1可具有至少99.5%之純度，且包括少於0.04%之雜質A。環糊精
環糊精可包括如上文所闡述之任何適宜環糊精。舉例而言，環糊精可係β-環糊精，例如磺丁基烷基醚-β-環糊精、β-環糊精-磺丁基醚鈉或羥基丙基-β-環糊精。在一些實施例中，環糊精包括β-環糊精。在一些實施例中，環糊精包括磺丁基烷基醚-β-環糊精、β-環糊精-磺丁基醚鈉或羥基丙基-β-環糊精。在一些實施例中，環糊精包括β-環糊精-磺丁基醚鈉。
環糊精可以任何適宜量存在。舉例而言，環糊精可以1% w/v至50% w/v、或5% w/v至30% w/v、或10% w/v至25% w/v、或14% w/v至21% w/v存在於混合物中。環糊精亦可以約1% w/v、或5% w/v、10% w/v、11% w/v、12% w/v、13% w/v、14% w/v、15% w/v、16% w/v、17% w/v、18% w/v、19% w/v、20% w/v、21% w/v、22% w/v、23% w/v、24% w/v、25% w/v、30% w/v、35% w/v、40% w/v、45% w/v或約50% w/v存在於混合物中。在一些實施例中，環糊精係以5% w/v至30% w/v存在。在一些實施例中，環糊精係以10% w/v至25% w/v存在。在一些實施例中，環糊精係以14% w/v至21% w/v存在。在一些實施例中，環糊精係以約15% w/v存在。在一些實施例中，環糊精係以約20% w/v存在。在一些實施例中，環糊精係以15% w/v存在。在一些實施例中，環糊精係以20% w/v存在。
在一些實施例中，β-環糊精係以約5% w/v至30% w/v存在。在一些實施例中，β-環糊精係以10% w/v至25% w/v存在。在一些實施例中，β-環糊精係以14% w/v至21% w/v存在。在一些實施例中，β-環糊精係以約15% w/v存在。在一些實施例中，β-環糊精係以約20% w/v存在。在一些實施例中，β-環糊精係以15% w/v存在。在一些實施例中，β-環糊精係以20% w/v存在。pH 調整劑
可用於本發明之方法中之pH調整劑包括任何適宜酸及/或鹼。代表性酸包括礦物酸，例如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸等。在一些實施例中，酸係鹽酸。其他酸可用於本發明之方法中且闡述於上文中。
代表性鹼包括氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鎂、氫氧化鍶、氫氧化鋇及其他。在一些實施例中，鹼係氫氧化鈉。其他鹼可用於本發明之方法中且闡述於上文中。
pH調整劑可以任何適宜量使用以調整混合物之pH達成目標pH。
在一些實施例中，混合物包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約4.0 mg/mL至8.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約5% w/v至30% w/v存在。在一些實施例中，混合物包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約4.0 mg/mL至8.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約10% w/v至25% w/v存在。在一些實施例中，混合物包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約4.0 mg/mL至8.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約14% w/v至21% w/v存在。
在一些實施例中，混合物包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約5.0 mg/mL至7.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約5% w/v至30% w/v存在。在一些實施例中，混合物包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約5.0 mg/mL至7.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約10% w/v至25% w/v存在。在一些實施例中，混合物包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約5.0 mg/mL至7.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約14% w/v至21% w/v存在。
在一些實施例中，混合物包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約5.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約15% w/v存在。在一些實施例中，混合物包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約6.7 mg/mL存在且β-環糊精係以約20% w/v存在。
在一些實施例中，小瓶包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約5.0 mg/mL存在且β-環糊精係以約15% w/v存在，其進一步包含注射用水。在一些實施例中，小瓶包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中化合物1係以約6.7 mg/mL存在且β-環糊精係以約20% w/v存在，其進一步包含注射用水。
在一些實施例中，混合物包括約90 mg至175 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中該β-環糊精係以約15% w/v至20% w/v存在。在一些實施例中，混合物包括約100 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中該β-環糊精係以約15% w/v至20% w/v存在。在一些實施例中，混合物包括約150 mg化合物1或其醫藥上可接受之鹽及β-環糊精以及視需要選用之pH調整劑，其中該β-環糊精係以約15% w/v至20% w/v存在。製程條件
第二混合物之pH可係小於2之任何適宜pH。舉例而言，第二混合物之pH可小於2或1.95、1.9、1.85、1.8、1.75、1.7、1.65、1.6或小於1.5。第二混合物之pH可為約1.95、1.9、1.85、1.8、1.75、1.7、1.65、1.6或約1.5。在一些實施例中，第二混合物之pH為約1.75。
第三或第四混合物之pH可係3至4之任何適宜pH。舉例而言，第三或第四混合物之pH可為約3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8或約3.9。在一些實施例中，第四混合物之pH為3至4。在一些實施例中，第四混合物之pH為約3.5。
在一些實施例中，製備凍乾組合物之方法包括形成包含環糊精及水之第一混合物，從而使得環糊精溶解；將酸添加至該第一混合物以形成pH小於2之第二混合物；將化合物1添加至該第二混合物，從而使得化合物1溶解以形成第三混合物；將鹼添加至該第三混合物以形成pH為3至4之第四混合物；且將該第四混合物凍乾以形成該凍乾組合物。
在一些實施例中，製備凍乾組合物之方法包括形成包含β-環糊精-磺丁基醚鈉及水之第一混合物，從而使得β-環糊精-磺丁基醚鈉溶解；將鹽酸添加至該第一混合物以形成pH小於2之第二混合物；將化合物1添加至該第二混合物，從而使得化合物1溶解以形成第三混合物；將氫氧化鈉添加至該第三混合物以形成pH為約3.5之第四混合物；且將該第四混合物凍乾以形成該凍乾組合物。
在一些實施例中，製備凍乾組合物之方法包括形成包含β-環糊精-磺丁基醚鈉及水之第一混合物，從而使得β-環糊精-磺丁基醚鈉溶解；將鹽酸添加至該第一混合物以形成pH小於2之第二混合物；將化合物1之結晶形式添加至該第二混合物，從而使得化合物1溶解以形成第三混合物；將氫氧化鈉添加至該第三混合物以形成pH為約3.5之第四混合物，其中該第四混合物係化合物1之過飽和溶液；且將該第四混合物凍乾以形成該凍乾組合物。
在一些實施例中，該方法包括形成包含β-環糊精-磺丁基醚鈉及水之第一混合物；將鹽酸添加至該第一混合物以形成pH小於2之第二混合物；將化合物1之結晶形式添加於該第二混合物中以形成第三混合物；將氫氧化鈉添加至該第三混合物以形成pH為約3.5之第四混合物；將水添加至該第四混合物，從而使得化合物1係以約6.7 mg/mL存在且β-環糊精-磺丁基醚鈉係以約20% w/v存在；且將該第四混合物凍乾以形成該組合物。
將β-環糊精磺丁基醚鈉於適宜混合容器中溶解於適宜量之注射用水中。藉由添加HCl使本體溶液酸化。然後添加化合物1並利用額外HCl及/或NaOH使pH降低以促進化合物1溶解。然後藉由添加HCl及/或NaOH將本體溶液之pH調整至3至4之範圍，以獲得含有化合物1之過飽和溶液之水溶液。然後將注射用水添加至該溶液以獲得用於小瓶填充之化合物1之期望濃度，之後若需要，則利用HCl及/或NaOH對pH進行再調整。然後經由過濾將溶液滅菌並無菌填充至玻璃小瓶中且凍乾以獲得用於重構之凍乾粉末。VI. 使用方法
β環糊精衍生物在調配某些醫藥劑以改良溶解性、安全性及其他參數中之用途已揭示於(例如)美國專利U.S. 5,134,127、U.S. 5,376,645、U.S. 7,635,773、U.S. 7,625,878及U.S. 8,410,077中，該等專利中之每一者之全部內容均係以引用的方式併入本文中。在申請人之揭示之前，製備化合物1之IV溶液之難度係未知的。在申請人之揭示之前，可用於達成包含化合物1之有效IV調配物之一或多種增溶劑之類型係未知的。申請人已令人驚訝地發現，使用β-環糊精衍生物可用於達成化合物1之有效IV溶液。包含β環糊精衍生物之化合物1之IV溶液提供以下優點：(1) 遞送不同所需劑量之化合物1之能力；(2) 調整輸注速率而不使化合物1沈澱之能力；(3) 避免與使用其他IV調配物(例如使用TWEEN® 80或有機共溶劑)相關之問題之能力。
作為本文所揭示發現之結果，熟習此項技術者能夠(1) 將化合物1之IV溶液製備為濃注溶液(即用於直接使用；或作為預濃縮液以在用於有需要之人類患者之前進行稀釋)。因此，本揭示內容亦提供包含呈IV調配物之化合物1及β環糊精衍生物之套組之用途，其用於有需要之人類患者。該套組可包含含有化合物1及β環糊精衍生物之預混合大體積非經腸(LVP)或小體積非經腸SVP袋。或者，該套組可包含β環糊精之水溶液(例如Captisol®或Dexolve-7®)及欲在現場或在熟習此項技術者使用之前混合之一小瓶化合物1。包含β環糊精之鹽水溶液(例如Captisol®)之溶液可需要在混合之前由熟習此項技術者進一步稀釋(例如使用約20-50%之濃縮液)以形成用於投與有需要之患者之靜脈內調配物。因此，本揭示內容係關於用於IV治療之包含化合物1及β環糊精衍生物之靜脈內調配物之製備、製造及/或使用。較佳之β環糊精衍生物係Captisol®。亦較佳者係β環糊精衍生物Dexolve-7®。亦較佳者係β環糊精衍生物β-環糊精磺丁基醚鈉。因此，在一些實施例中，本揭示內容提供包含化合物1及β-環糊精衍生物之套組，其用於治療有需要之患者之絲狀病毒科病毒感染。關於投用速率、欲投用之β環糊精衍生物溶液之濃度及其持續時間之最終決定應由有資質之照護者進行。VII. 實例 實例 1 ： 凍乾組合物之製備 水溶液
已測定化合物1之水溶解度低至約0.03 mg/mL，因此將1 mg至300 mg之化合物1溶解於水或鹽水中之探索對於用於治療沙粒病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科、黃病毒科或副黏液病毒科病毒感染可係不實際的。 共溶劑
在共溶劑系統中，隨著溶劑百分比線性降低，藥物溶解度以對數方式降低。因此，稀釋時有可能沈澱，此可使得共溶劑系統對於用於治療沙粒病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科、黃病毒科或副黏液病毒科病毒感染係不實際的。 預濃縮液
探索表面活性劑及有機溶劑之預濃縮調配物(預濃縮液)。評估包含以約30 mg/mL存在於25% TWEEN® 80、50% PEG 300及25%水中之化合物1之溶液調配物，但顯示在於生理鹽水中稀釋10×及100×後沈澱。其他探索之調配物包括包含以約5 mg/mL存在於25% Tween 80、25% PEG 300、50%水中之化合物1之溶液調配物及包含以約5 mg/mL存在於25% TWEEN® 80、75%水中之化合物1之另一溶液調配物。該等其他調配物在生理鹽水中稀釋時不展現沈澱，但將需要較大量之TWEEN® 80，此可帶來毒性。 錯合
成功地探索與β-環糊精衍生物之錯合。在利用與β環糊精衍生物錯合之溶液中，隨著環糊精之量線性降低，藥物溶解度線性降低(假定1:1錯合物)，從而限制化合物1在稀釋時沈澱之可能性。
然而，在另一實驗中，將4.5 g β-環糊精磺丁基醚鈉於適宜混合容器中溶解於適宜量之注射用水中。藉由添加HCl將本體溶液酸化至pH小於2以促進化合物1之溶解及與β-環糊精磺丁基醚鈉之錯合。添加化合物1之結晶形式(150 mg)。為使pH更中性至介於3與4之間，添加NaOH。令人驚訝地，在添加NaOH後，化合物1及β-環糊精磺丁基醚鈉保持錯合。當分子在酸性條件下錯合時，增加pH可導致錯合減弱或破壞。然而，化合物1與β-環糊精磺丁基醚鈉之間的錯合維持，從而形成過飽和溶液。在錯合及pH調整之後，經由過濾使溶液滅菌並無菌填充至玻璃小瓶中，化合物1之濃度為6.7 mg/mL且β-環糊精磺丁基醚鈉為20% w/v。將混合物凍乾以獲得具有3.23% (w/w)化合物1及96.77% (w/w) β-環糊精-磺丁基醚鈉之用於重構之凍乾粉末。 穩定性測試
將凍乾藥物產品小瓶置於溫度及濕度受控室中達預定時間間隔並移除以用於測試。使用確定為指示穩定性之分析方法(例如液相層析)測試藥物產品小瓶以監測產品純度。表 1. 凍乾組合物之 18 個月穩定性數據 * ND ＜ 0.05%。實例 2 ： 可注射組合物之製備
利用29 mL無菌注射用水重構實例1之凍乾組合物以製備5 mg/mL具有0.5% (w/v)之化合物1及15% (w/v)之β-環糊精-磺丁基醚鈉之組合物。將重構溶液在靜脈內輸注之前稀釋成靜脈內輸注流體。表 2. 可注射組合物之 24 個月穩定性數據 * ND ＜ 0.05%。
參考文獻中之每一者(包括本申請案中所引用之所有專利、專利申請案及公開案)均係以全文引用的方式併入本文中，如同其每一者個別地併入一般。此外，應瞭解，在本發明之以上教示中，熟習此項技術者可對本發明做出某些改變或修改，且該等等效形式仍將在由本申請案之隨附申請專利範圍所界定之本發明之範圍內。
圖1 ： 化合物1之pH穩定性。
圖2 ： 化合物1之pH溶解度曲線。

Claims (37)

  1. 一種組合物，其包含 化合物1(化合物1)， 或其醫藥上可接受之鹽， 環糊精，及 視需要選用，至少一種pH調整劑。
  2. 如請求項1之組合物，其中該環糊精係β-環糊精。
  3. 如請求項2之組合物，其中該β-環糊精係磺丁基烷基醚-β-環糊精、β-環糊精-磺丁基醚鈉或羥基丙基-β-環糊精。
  4. 如請求項2之組合物，其中該β-環糊精係β-環糊精-磺丁基醚鈉。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中該組合物經凍乾以形成凍乾組合物。
  6. 如請求項5之組合物，其包含 1% w/w至10% w/w之量之化合物1；及 90% w/w至99% w/w之量之環糊精。
  7. 如請求項5之組合物，其包含 1% w/w至5% w/w之量之化合物1；及 95% w/w至99% w/w之量之環糊精。
  8. 如請求項5之組合物，其包含 2% w/w至4% w/w之量之化合物1；及 96% w/w至98% w/w之量之環糊精。
  9. 如請求項5之組合物，其包含 3% w/w至3.5% w/w之量之化合物1；及 96.5% w/w至97% w/w之量之環糊精。
  10. 如請求項5之組合物，其包含 約3.2% w/w之量之化合物1；及 約96.8% w/w之量之β-環糊精-磺丁基醚鈉。
  11. 如請求項5之組合物，其基本上係由以下組成 約3.2% w/w之量之化合物1；及 約96.8% w/w之量之β-環糊精-磺丁基醚鈉。
  12. 如請求項5之組合物，其在經過以下一或多項後，經由HPLC，包含少於約1%AN之雜質： (i) 在約25℃ (±1℃)之溫度及約60% (±1%)之相對濕度下儲存18個月； (ii) 在約30℃ (±1℃)之溫度及約75% (±1%)之相對濕度下儲存18個月；或 (iii) 在約40℃ (±℃)之溫度及約75% (±1%)之相對濕度下儲存6個月。
  13. 如請求項5之組合物，其在經過以下一或多項後，經由HPLC，包含少於約0.5%AN之雜質： (i) 在約25℃ (±1℃)之溫度及約60% (±1%)之相對濕度下儲存18個月； (ii) 在約30℃ (±1℃)之溫度及約75% (±1%)之相對濕度下儲存18個月；或 (iii) 在約40℃ (±1℃)之溫度及約75% (±1%)之相對濕度下儲存6個月。
  14. 一種可注射組合物，其包含 0.1% w/v至10% w/v之量之化合物1(化合物1)， 或其醫藥上可接受之鹽； 10% w/v至50% w/v之量之環糊精；及 注射安全用水。
  15. 如請求項14之可注射組合物，其包含 0.1% w/v至1% w/v之量之化合物1； 10% w/v至20% w/v之量之環糊精；及 注射安全用水。
  16. 如請求項14至15中任一項之可注射組合物，其包含 0.5% w/v之量之化合物1； 約15% w/v之量之β-環糊精-磺丁基醚鈉；及 注射安全用水。
  17. 如請求項14至15中任一項之可注射組合物，其基本上係由以下組成 約0.5% w/v之量之化合物1； 約15% w/v之量之β-環糊精-磺丁基醚鈉；及 注射安全用水。
  18. 一種製備凍乾組合物之方法，該凍乾組合物包含： 化合物1：(化合物1)， 或其醫藥上可接受之鹽，及 環糊精， 其中該方法包含： 形成包含環糊精及水之第一混合物，從而使得該環糊精溶解； 將酸添加至該第一混合物，形成pH小於2之第二混合物； 將化合物1添加至該第二混合物，形成第三混合物； 視情況將酸或鹼添加至該第三混合物，形成pH為3至4之第四混合物；及 將該第三或第四混合物凍乾，形成該凍乾組合物。
  19. 如請求項18之方法，其中該第三混合物包含90 mg至175 mg之化合物1。
  20. 如請求項18之方法，其中該第三混合物包含100 mg之化合物1。
  21. 如請求項18之方法，其中該第三混合物包含150 mg之化合物1。
  22. 如請求項18至21中任一項之方法，其中該環糊精係以5% w/v至30% w/v存在於該第四混合物中。
  23. 如請求項18至21中任一項之方法，其中該環糊精係以14% w/v至21% w/v存在於該第四混合物中。
  24. 如請求項18至21中任一項之方法，其中該環糊精係以約20% w/v存在於該第四混合物中。
  25. 如請求項18至21中任一項之方法，其中化合物1係以4 mg/mL至8 mg/mL存在於該第四混合物中。
  26. 如請求項18至21中任一項之方法，其中化合物1係以6 mg/mL至7 mg/mL存在於該第四混合物中。
  27. 如請求項18至21中任一項之方法，其中化合物1係以約6.7 mg/mL存在於該第四混合物中。
  28. 如請求項18至21中任一項之方法，其中該環糊精係β-環糊精。
  29. 如請求項28之方法，其中該β-環糊精係磺丁基烷基醚-β-環糊精、β-環糊精-磺丁基醚鈉或羥基丙基-β-環糊精。
  30. 如請求項28之方法，其中該β-環糊精係β-環糊精-磺丁基醚鈉。
  31. 如請求項18至21中任一項之方法，其中化合物1為結晶。
  32. 如請求項31之方法，其中化合物1之特徵在於具有至少三個選自由以下組成之群之峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案：22.3°、16.2°、22.5°、13.8°、12.7°、16.9°、10.6°、14.5°、24.3、24.0°、17.6°、23.4°、8.1°、11.0°、26.8°、28.9°、19.6°、27.8°、26.4°、28.7°、29.8°、33.0°、18.8°、18.3°、32.1°、25.3°、32.6°、8.6°、34.2°、35.9°、27.2°、28.1°、38.9°、34.6°、17.1°、35.2°、21.4°、30.6°、25.6°、18.5°、31.7°、36.5°及37.1°± 0.2° 2-θ。
  33. 如請求項31之方法，其包括 形成包含β-環糊精-磺丁基醚鈉及水之該第一混合物； 將鹽酸添加至該第一混合物，形成pH小於2之該第二混合物； 將化合物1之該結晶形式添加於該第二混合物中，形成該第三混合物； 將氫氧化鈉添加至該第三混合物，形成pH為約3.5之該第四混合物； 將水添加至該第四混合物，從而使得化合物1之含量為約6.7 mg/mL且β-環糊精-磺丁基醚鈉之含量為約20% w/v；及 將該第四混合物凍乾，形成該組合物。
  34. 一種如請求項14至17中任一項之可注射組合物之用途，其用於製造用於治療病毒感染之藥劑。
  35. 如請求項34之用途，其中該病毒感染係由以下引起：沙粒病毒科(Arenaviridae )病毒、冠狀病毒科(Coronaviridae )病毒、絲狀病毒科(Filoviridae )病毒、黃病毒科(Flaviviridae )病毒或副黏液病毒科(Paramyxoviridae )病毒。
  36. 如請求項35之用途，其中該病毒感染係由以下引起：賴薩(Lassa)、呼寧(Junin)、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、中東呼吸道症候群(MERS)、伊波拉病毒(ebolavirus)、馬爾堡病毒(Marburg virus)、寨卡(Zika)或呼吸道融合細胞病毒。
  37. 如請求項36之用途，其中該病毒感染係由伊波拉病毒引起。
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