PT1628685E - Análogos de fosfonatos antivirais - Google Patents

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PT1628685E PT04750807T PT04750807T PT1628685E PT 1628685 E PT1628685 E PT 1628685E PT 04750807 T PT04750807 T PT 04750807T PT 04750807 T PT04750807 T PT 04750807T PT 1628685 E PT1628685 E PT 1628685E
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Sundaramoorthi Swaminathan
David Oare
Aesop Cho
Constantine G Boojamra
Carina E Cannizzaro
James M Chen
Maria Fardis
Haolun Jin
William A Lee
Richard L Mackman
Hyung-Jung Pyun
Xiaowu Chen
Lee S Chong
Ralph F Hirschmann
Alan X Huang
Thorsten A Kirschberg
Christopher P Lee
David Y Markevitch
Vidya K Prasad
Adrian S Ray
Rosemarie Sherlock
Will Watkins
Jennifer R Zhang
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Description

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DESCRIÇÃO "ANÁLOGOS DE FOSFONATOS ANTIVIRAIS"
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se ao composto da fórmula dada adiante.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A melhoria da disponibilidade de fármacos e outros agentes a células e tecidos alvo tem sido o foco de considerável investigação desde há muitos anos. Se bem que tenham sido feitas muitas tentativas para desenvolver métodos eficazes para importar moléculas biologicamente activas para o interior das células, tanto in vivo como ín vitro, nenhum provou ser inteiramente satisfatório. A optimização da associação do fármaco inibidor com o seu alvo intracelular, minimizando simultaneamente a redistribuição intercelular do fármaco, por exemplo para células vizinhas, é frequentemente difícil ou ineficaz. A maioria dos agentes normalmente administrados a um doente por via parentérica não é direccionada especif icamente para um alvo, pelo que resulta uma distribuição sistémica do agente às células e aos tecidos do corpo onde esta é desnecessária e frequentemente indesejável. Este facto pode ter como resultado efeitos secundários do fármaco e frequentemente limites da dose de um medicamento (por exemplo, glucocorticóides e outros fármacos anti-inflamatório) que pode ser administrado. Por comparação, se bem que a administração oral de medicamentos 2 seja geralmente reconhecida como um método conveniente e económico de administração, a administração oral pode ter como resultado seja (a) absorção do fármaco através das barreiras celulares e tecidulares, por exemplo sangue/cérebro, epitelial e membrana celular, tendo como resultado uma distribuição sistémica indesejável, ou (b) a residência temporária do fármaco no tracto gastrointestinal. Deste modo, um objectivo principal tem sido o desenvolvimento de métodos para direccionar de forma especifica agentes para células e tecidos. Os benefícios deste modo de tratamento incluem evitar os efeitos fisiológicos gerais de distribuição inapropiada destes agentes a outras células e tecidos, tais como células não infectadas. Deste modo, existe uma necessidade de agentes terapêuticos antivirais com propriedades farmacológicas melhoradas, por exemplo, fármacos que têm uma actividade antiviral e propriedades farmacocinéticas melhoradas, incluindo biodisponibilidade oral melhorada, maior potência e mais longa semi-vida eficaz in vivo.
Os novos compostos antivirais devem ter menos efeitos secundários, programas de dosagem menos complicados e devem ser activos por via oral. Em particular, há necessidade de um regime de dosagem menos oneroso, tal como o de um comprimido uma vez ao dia. São de utilidade prática métodos de análise capazes de determinar a presença, a ausência ou a quantidade de inibição virai na busca de antivirais bem como para o diagnóstico da presença de condições associadas a infecção. Em j. Org. Chem. 1991, 56, 2642-2647 descrevem-se fosfonatos análogos de nucleósidos com potent actividade contra o tal como sal de amónio de (2R, 5R)-9- [2,5-di-hidro-5-fosfonometoxi)-2-furanil]adenina. Em j. Med. Chem. 3 1999, 42, 1320-1328 e 2002, 45, 1313-1320 descreve-se D-nucleósidos 2'-fluoro-2',3'-insaturados como agentes anti-HIV.
RESUMO DA INVENÇÃO O direccionamento intracelular pode ser conseguido por meio de métodos e composições que permitem a acumulação ou a retenção de agentes biologicamente activos no interior das células. A presente invenção proporciona um novo fosfonato análogo de um composto antiviral. Este análogo possui todas as utilidades do composto original e proporciona opcionalmente acumulação celular, conforme descrito mais adiante.
Num aspecto, a presente invenção proporciona um novo composto com actividade contra vírus infecciosos. O composto da invenção pode inibir polimerases de ARN virai tais como, mas sem limitação a polimerases de vírus da hepatite B, da hepatite C, de poliovírus, de vírus de Coxsakie A e B, de rinovírus, de ecovírus, de vírus da varíola, e de vírus do Nilo Ocidental. 0 composto da invenção pode inibir polimerases ou transcriptases reversas de ARN dependentes de arn retroviral e inibir deste modo a replicação do vírus. O composto da invenção pode ser útil para o tratamento de doentes humanos infectados com um retrovírus humano, tal como o da hepatite C. A presente invenção refere-se em geral à acumulação ou retenção de compostos terapêuticos no interior das células. Mais em particular, a invenção refere-se a conseguir elevadas concentrações de moléculas de metabolitos activos em células infectadas por vírus (por exemplo, células 4 infectadas com HCV ou HIV. Este direccionamento eficaz pode ser aplicável a uma variedade de formulações e procedimentos terapêuticos. A invenção proporciona um composto da fórmula
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz do referido composto ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona também um proporciona da invenção para utilização em terapia médica (de preferência para utilização no tratamento de uma infecção virai num animal), bem assim num método para utilização para o tratamento de uma infecção virai num animal (por exemplo num mamífero).
Numa outra forma de concretização, a invenção proporciona um método para a inibição de uma infecção virai numa amostra in vitro que compreende o tratamento de uma amostra de que se suspeite que contenha um vírus com um composto ou uma composição da invenção.

Claims (10)

  1. 5 DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DE REIVINDICAÇÕES EXEMPLARES DEFINIÇÕES Se nada em contrário for indicado, os seguintes termos e frases usados na presente descrição têm os seguintes significados: Quando se utilizam na presente descrição marcas comerciais, os requerentes tencionam incluir independentemente o produto da marca comercial e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) activo(s) do produto da marca comercial. A "biodisponibilidade" é o nivel a que o agente farmaceuticamente activo fica disponível no tecido de destino depois da introdução desse agente no corpo. A intensificação da biodisponibilidade de um agente farmaceuticamente activo pode proporcionar um tratamento mais eficiente e eficaz para doentes porque, para uma dada dose, estará disponível maior quantidade do agente farmaceuticamente activo nos locais alvo do tecido. Os termos "fosfonato" e "grupo fosfonato" incluem grupos ou fracções funcionais no interior da molécula que compreendem um átomo de fósforo que possui 1) uma ligação simples a um átomo de carbono, 2) uma ligação dupla a um heteroátomo, 3) uma ligação simples a um heteroátomo e 4) uma ligação simples a outro heteroátomo, em que cada heteroátomo pode ser igual ou diferente. Os termos "fosfonato" e "grupo fosfonato" incluem também grupos ou fracções funcionais que compreendem um átomo de fósforo no mesmo estado de oxidação que o fósforo acima descrito, bem como grupos ou fracções funcionais que compreendem uma fracção pró-fármaco que se pode separar de um composto de tal modo que o composto retenha um átomo de fósforo que tem 6 as características descritas acima. Por exemplo, os termos "fosfonato" e "grupo fosfonato" incluem grupos funcionais de ácido fosfórico, monoésteres fosfóricos, diésteres fosfóricos, fosfonamida e fosfonotioato. Numa forma de concretização especifica da invenção, os termos "fosfonato" e "grupo fosfonato" incluem grupos ou fracções funcionais no interior da molécula que compreendem um átomo de fósforo que possui 1) uma ligação simples a um átomo de carbono, 2) uma ligação dupla a um átomo de oxigénio, 3) uma ligação simples a um átomo de oxigénio e 4) uma ligação simples a outro átomo de oxigénio, bem como grupos ou fracções funcionais que compreendem uma fracção pró-fármaco que se pode separar de um composto de tal modo que o composto retenha um átomo de fósforo que tem aquelas características. Numa forma de concretização específica da invenção, os termos "fosfonato" e "grupo fosfonato" incluem grupos ou fracções funcionais no interior da molécula que compreendem um átomo de fósforo que possui 1) uma ligação simples a um átomo de carbono, 2) uma ligação dupla a um átomo de oxigénio, 3) uma ligação simples a um átomo de oxigénio e 4) uma ligação simples a outro átomo de oxigénio, bem como grupos ou fracções funcionais que compreendem uma fracção pró-fármaco que se pode separar de um composto de tal modo que o composto retenha um átomo de fósforo que tem aquelas características. 0 termo "pró-fármaco" conforme utilizado na presente descrição refere-se a qualquer composto que, quando administrado a um sistema biológico gera a substância farmacológica, isto é, o ingrediente activo, como resultado de uma reacção ou reacções espontâneas, uma reacção ou reacções catalisadas por enzimas, fotólise e/ou uma reacção 7 ou reacções químicas metabólicas. Um pró-fármaco é assim um análogo modificado por uma ligação covalente ou uma forma latente de um composto terapeuticamente activo. A "fracção pró-fármaco" significa um grupo funcional lábil que se separa do composto inibidor activo durante o metabolismo, sistemicamente, dentro de uma célula, pela hidrólise, clivagem enzimática, ou por algum outro processo (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, páginas: 113-191). As enzimas que são capazes de um mecanismo de activação enzimático com os compostos pró-fármacos fosfonato da invenção incluem, sem constitui limitação, amidases, esterases, enzimas microbianas, fosfolipases, colinesterases e fosfatases. Algumas fracções do pró-fármaco podem servir para melhorar a solubilidade, absorção e lipofilicidade para optimizar a libertação, biodisponibilidade e eficácia do fármaco Uma fracção pró-fármaco pode incluir um metabolito activo ou o próprio fármaco. Fracções pró-fármaco exemplares incluem os ésteres de aciloximetilo CH20C(=0)R9 e os carbonatos de aciloximetilo -CH2OC(=0)OR9 sensíveis ou lábeis hidroliticamente em que R9 é alquilo Ci-Cê, alquilo Ci-C6 substituído, arilo Cê-C2o ou arilo C6-C2o substituído. 0 éster de aciloxialquilo foi em primeiro lugar utilizado como uma estratégia de pró-fármaco para ácidos carboxílicos e em seguida aplicado a fosfatos e fosfonatos por Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sei. 72: 324, também nas Patentes US n.°s 4816570, 4968788, 5663159 e 5792756. Subsequentemente, o éster de aciloxialquilo foi utilizado para transportar ácidos fosfónicos através das 8 membranas celulares a para intensificar a biodisponibilidade oral. Uma variante próxima do éster de aciloxialquilo, o éster de alcoxicarboniloxialquilo (carbonato) pode também intensificar a biodisponibilidade oral como uma fracção pró-fármaco nos compostos das combinações da invenção. Um éster de aciloximetilo exemplar é o pivaloiloximetoxi (POM) -CH2OC(=0)C(CH3) 3 · Uma fracção pró-fármaco de carbonato de aciloximetilo é o carbonato de pivaloiloximetilo (POC) -CH20C(=0)OC(CH3) 3. 0 grupo fosfonato pode ser uma fracção pró-farmaco de fosfonato. A fracção pró-fármaco pode ser sensível a hidrólise, tal como, mas sem intenção limitativa, um grupo carbonato de pivaloiloximetil (POC) ou POM. Em alternativa, a fracção pró-fármaco pode ser sensível a clivagem potenciada enzimaticamente, tal como um grupo éster lactato ou um grupo éster fosfonamidato. Ésteres de arilo de grupos fosforados, em especial ésteres de fenilo, são descritos como tendo uma acção de intensificação da biodisponibilidade (De Lombaert et al. (1994) J Biol Chem. 37: 498). Também foram descritos ésteres de fenilo que contêm um éster carboxílico em posição orto em relação ao fosfato (Khamnei e Torrente, (1996) U. Med. Chem. 39:4109-4115). Há referências de que os ésteres benzílicos geram o ácido fosfónico precursor. Nalguns casos, substituintes na posição orto e para podem acelerar a hidrólise. Análogos benzílicos com um fenol acilado ou um fenol alquilado podem gerar o composto fenólico por meio da acção de enzimas, por exemplo, esterases, oxidases, etc., que por seu turno sofrem clivagem na ligação C-0 benzílica, dando origem ao intermediário ácido fosfórico e metil quinona. Exemplos 9 desta classe de pró-fármacos estão descritos por Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trens. 11 2345; Glazier WO 91/19721. Foram descritos ainda outros pró-fármacos benzílicos que contêm um grupo que contém um éster carboxílico ligado ao metileno benzílico (Glazier WO 91/19721) . Pró-fármacos que contêm um grupo tio estão descritos como sendo úteis para o transporte intracelular de fármacos de fosfonato. Estes pró-ésteres contêm um grupo etiltio no qual o grupo tiol está esterificado com um grupo acilo ou combinado com outro grupo tiol para formar um dissulfureto. A desesterificação ou a redução do dissulfureto dá origem ao intermediário tio livre que subsequentemente é desintegrado para dar o ácido fosfórico e epissulfureto (Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Banzaria et Ai. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Também foram descritos ésteres fosfonatos cíclicos como pró-fármacos de compostos que contêm fósforo (Erion et al., US Patent No. 6312662). "Grupo protector" refere-se a uma fracção de um composto que mascara ou altera as propriedades de um grupo funcional ou as propriedades do composto no seu todo. Sãp bem conhecidos grupos protectores químicos e estratégias para protecção/desprotecção. Ver, por exemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991. Os grupos de protecção são frequentemente utilizados para mascarar a reactividade de determinados grupos funcionais, Para auxiliar na eficiência das reacções químicas desejadas, por exemplo estabelecendo e cortando ligações químicas de um modo ordenado e planificado. A protecção de grupos funcionais de um composto altera outras propriedades físicas além da 10 reactividade do grupo funcional protegido, tais como a polaridade, o carácter lipofilico (hidrofóbico) e outras propriedades que podem ser medidas por ferramentas analíticas comuns. Os intermediários protegidos quimicamente podem ser eles próprios activos ou inactivos biologicamente. Os compostos protegidos podem também apresentar propriedades alteradas e em alguns casos optimizadas in vitro e in vivo, tais como passagem através de membranas celulares e resistência a degradação enzimática ou sequestro. Neste papel, compostos protegidos com efeitos terapêuticos modificados podem ser designados como pró-fármacos. Uma outra função de um grupo protector é converter o fármaco original num pró-fármaco de que o fármaco original é libertado por conversão do pró-fármaco in vivo. Como os pró-fármacos activos podem ser absorvidos mais eficazmente do que o fármaco original, os pró-fármacos podem possuir maior potência in vivo do que o fármaco original. Os grupos protectores são removidos quer in vitro, no caso de intermediários químicos, quer in vivo, no caso de pró-fármacos. Com intermediários químicos, não é particularmente importante que os produtos resultantes após desprotecção, por exemplo, álcoois, sejam fisiologicamente aceitáveis, se bem que em geral seja mais desejável se os produtos sejam farmacologicamente inócuos. Qualquer referência a qualquer um dos compostos da invenção inclui também uma referência a um sal fisiologicamente aceitável do mesmo. Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem sais derivados a partir de uma base apropriada, tal como um metal alcalino (por exemplo, sódio), um alcalino- 11 terroso (por exemplo, magnésio) , amónio e NX4+ (em que X é alquilo C1-C4 ) . Sais fisiologicamente aceitáveis de um átomo de hidrogénio ou de um grupo amina incluem sais de ácidos carboxilicos orgânicos tais como ácido acético, benzóico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico e succinico, ácidos sulfónicos orgânicos, tais como ácido metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico e p-toluenossulfónico, e ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico e sulfâmico. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto de um grupo hidroxilo incluem o anião do referido composto em combinação com um catião adequado tal como Na+ e NX4+ (em que X é seleccionado independentemente de H ou um grupo alquilo Ci~C4. Para utilização terapêutica, os sais do ingrediente activo dos compostos da invenção serão fisiologicamente aceitáveis, isto é, serão sais derivados a partir de um ácido ou de uma base fisiologicamente aceitável. No entanto, também podem ser utilizados sais de ácidos ou bases que não são fisiologicamente aceitáveis, por exemplo na preparação ou na purificação de um composto fisiologicamente aceitável. Todos os sais, sejam ou não uma forma derivada de um ácido ou base fisiologicamente aceitável, estão incluídos no âmbito da presente invenção. "Alquilo" é um hidrocarboneto Ci-Ci8 que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. São exemplos metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3) , 1- propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (S-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2- 12 metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilO (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH (CH3)2), 3-metil-l-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2) , 2-metil-l-butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1- hexilo (CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilO (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (- CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3) 2), 2,3-dimetil-2- -butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2), 3, 3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3. "Alcenilo" é um hidrocarboneto C2-Ci8 que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma dupla ligação sp2 carbono-carbono. Exemplos incluem, mas não são limitados a etileno ou vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5h7) e 5-hexenilo (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2) . "Alcinilo" é um hidrocarboneto C2-Cis que contém átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma tripla ligação sp carbono—carbono. Exemplos incluem, mas não são limitados a acetilénico (-CCH) e propargilo (-CH2C=CH). "Alquileno" refere-se a radical de hidrocarboneto saturado, ramificado ou de cadeia linear ou cíclico com 1 a 18 átomos de carbono e que tem dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou de dois diferentes átomos de carbono de um alcano precursor. Radicais alquileno típicos incluem, mas não são limitados a metileno (-CH2-) 1,2-etilo (-CH2CH2- 13 ), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-) , 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) e similares. "Alcenileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto insaturado, ramificado ou de cadeia linear ou cíclico com 2 a 18 átomos de carbono e que tem dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou de dois diferentes átomos de carbono de um alceno precursor. Radicais alcenileno típicos incluem, mas não são limitados a 1,2-etileno (-CH=CH-). "Alcinileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto insaturado, ramificado ou de cadeia linear ou cíclico com 2 a 18 átomos de carbono e que tem dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo ou de dois diferentes átomos de carbono de um alcino precursor. Radicais alcinileno típicos incluem, mas não são limitados a acetileno (-C=C-), propargilo (-CH2C=C-), e 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=CH-) . 0 termo "arilo" significa um radical de hidrocarboneto aromático monovalente de 6 a 20 átomos de carbono derivados da retirada de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático progenitor. Os grupos arilo típicos incluem, mas não estão limitados a, radicais derivados do benzeno, benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenilo e semelhantes. "Arilalquilo" refere-se a um radical alquilo acíclico no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído por um radical arilo. Os grupos arilalquilo típicos incluem, mas não estão limitados a, benzilo, 2-feniletan-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-l-ilo e semelhantes. O grupo 14 arilalquilo compreende 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fracção alquilo, incluindo alcanilo, alcenilo ou grupos alcinilo, do grupo arilalquilo possuem de 1 a 6 átomos de carbono e a fracção arilo possui de 5 a 14 átomos de carbono. O termo "alquilo substituído", "arilo substituído", e "arilalquilo substituído" significa alquilo, arilo e arilalquilo respectivamente, nas quais um ou vários átomos de hidrogénio, são cada um, independentemente substituídos com um substituinte diferente de hidrogénio. Os substituintes típicos incluem, mas não estão limitados a, -X, -R, -O, -OR, -SR, -S, - NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, NC(=0)R, -C(=0)R, -C(=0)NRR, -S(=0)20, -S(=0)20H, -S(=0)2R, -0S(=0)20R, S (=0) 2NR, -S(=0)R, -0P(=0)02RR, -P (=0) o2rr, -p (=0)(0) 2, -P(=0)(0H)2, -C(=0)R, -C(=0)x, -C(S)R, -C(0)0R, -C(0)0, -C (S)OR, -C(0)SR, —C (S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, onde cada X é independentemente um halogénio: F, Cl, Br, ou I; e cada R é independentemente -H, alquilo, arilo, heterociclo, grupo de protecção ou fracção pró-fármaco. Os grupos alquileno, alcenileno e alicinileno podem também ser substituídos de modo idêntico. "Heterociclo" tal como presentemente utilizado inclui, a título de exemplo e não a título limitativo estes heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; Principies of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente os capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até à actualidade), em particular os volumes 13, 14, 16, 19 e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Numa forma de realização 15 específica da invenção "heterociclo inclui um "carbociclo" tal como presentemente definido, em que um ou mais átomos de carbono (por exemplo 1, 2, 3 ou 4) foram substituídos por um heteroátomo (por exemplo 0, N ou S). Exemplos de heterociclos incluem, a título de exemplo e não a título limitativo piridilo, di-hidroipiridilo, tetra--hidropiridil (piperidilo), tiazolilo, tetra--hidrotiomaenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado de enxofre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianamatalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetra--hidrofuranilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra--hidroisoquinolinilo, deca-hidroquinolinilo, octa--hidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5--tiadiazinilo, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1 H-indazoli, purinilo, 4H--quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo e bis-tetra-hidrofuranil: 16
    A título de exemplo, e não a título limitativo, heterociclos ligados por carbono na posição 2, 3, 4, 5 ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5 ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5 ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5 ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4 ou 5 de um furano, tetra-hidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetra-hidropirrol, posição 2, 4 ou 5 de um oxazol, imidazol ortiazol, posição 3, 4 ou 5 de um isoxazol, pirazol ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3 ou 4 de uma azetidina ou posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma isoquinolina. Ainda mais normalmente, os heterociclos ligados por carbono incluem 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo. A título de exemplo e não a título limitativo, heterociclos com ligação por azoto são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazol, a posição 2 de um isoindol ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina e posição 9 de um 17 carbazol ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, os heterociclos ligados por azoto incluem 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo e 1-piperidinilo. "Carbociclo" refere-se a um anel saturado, insaturado ou aromático, com 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo e até cerca de 20 cerca de como um policiclo. Os carbociclos monociclicos possuem 3 a 6 átomos no anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos no anel. Os carbociclos biciclicos possuem 7 a 12 átomos no anel, por exemplo dispostos como um sistema biciclo (4,5], [5,5], [5,6] [6,6] ou 9 a 10 átomos do anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6]. Exemplos de isoindolinilo, quinuclidinilo, morpholinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo e bis-tetrahidrofuranil: €
    A titulo de exemplo, e não a título limitativo, heterociclos ligados por carbono na posição 2, 3, 4, 5 ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5 ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5 ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5 ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4 ou 5 de um furano, tetra-hidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetra-hidropirrol, posição 2, 4 ou 5 de um oxazol, imidazol ortiazol, posição 3, 4 ou 5 de um isoxazol, pirazol ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3 ou 18 4 de uma azetidina ou posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma isoquinolina. Ainda mais normalmente, os heterociclos ligados por carbono incluem 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo. A titulo de exemplo, e não a titulo limitativo, heterociclos com ligação por azoto são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazol, a posição 2 de um isoindol ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina e posição 9 de um carbazol ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, os heterociclos ligados por azoto incluem 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo e 1-piperidinilo. "Carbociclo" refere-se a um anel saturado, insaturado ou aromático, com 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo e até cerca de 20 cerca de como um policiclo. Os carbociclos monocíclicos possuem 3 a 6 átomos no anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos no anel. Os carbociclos biciclicos possuem 7 a 12 átomos no anel, por exemplo dispostos como um sistema biciclo (4,5], [5,5], [5,6] [6,6] ou 9 a 10 átomos do anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6]. Exemplos de carbociclos monocíclicos 19 incluem, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, 1-ci- clopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, fenilo, spirilo e naftilo. "Grupo de ligação" ou "ligação" refere-se a uma fracção química compreendendo uma ligação covalente ou uma cadeia ou um grupo de átomos que se liga de forma covalente um grupo fosfonato a um fármaco. Os grupos de ligação incluem porções dos substituintes A1 e A3 que incluem fracções, tais como: Unidades repetidas de alquiloxi (por exemplo polietilenoxi, PEG, polimetilenoxi) e alquilamino (por exemplo, polietilenamino, Jeffamina™) e éster diácido e amidas incluindo succinato, succinamida, diglicolato, malonato e caproamida. 0 termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não serem possibilidade de sobreposição da imagem invertida um do outro, enquanto o termo "aquiral" se refere a moléculas que podem ser sobrepostas aos compostos correspondentes as suas imagens invertidas. 0 termo "estereoisómero" refere-se a compostos que têm a constituição quimica idêntica, mas divergem quanto à disposição dos átomos ou grupos no espaço. 0 termo "diastereoisómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens invertidas um do outro. Os diastereoisómeros têm propriedades fisicas diferentes, por exemplo pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e reactividades. As misturas de diastereoisómeros podem ser separadas sob procedimentos analíticos de alta resolução tal como electroforese e cromatografia. 20 Os "enantiómeros" se referem a dois estereoisómeros de um composto que não são imagens invertidas sobrepostas um do outro. Os termos "tratamento" ou "tratar", na medida em que se referem a uma doença ou condição, incluem a prevenção da ocorrência da doença ou condição, inibição da doença ou condição, eliminação da doença ou condição e/ou alívio de um ou mais sintomas da doença ou condição. As definições de estereoquímica e as convenções aqui utilizadas geralmente seguem a obra de S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e de Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente activas, isto é, eles têm a capacidade de fazer girar o plano da luz polarizada. Na descrição de um composto opticamente activo, os prefixos D e L ou R e S são utilizados para denotar a configuração absoluta da molécula sobre os seus centros quirais. Os prefixos D e L ou (+) e (-) são empregados para indicar o sinal da rotação do plano da luz polarizada pelo composto, com (-) ou 1 significação que o composto é levógiro. Um composto prefixado com ( + ) ou d é dextrógiro. Para uma estrutura química dada, esses estereoisómeros são idênticos excepto que eles são imagens invertidas um de ou outro. Um estereoisómero específico também pode ser mencionado como um enantiómero, e uma mistura de tais isómeros muitas vezes é chamada de uma mistura enantiomérica. Uma mistura de 50:50 de enantiómeros é referida como uma mistura racémica ou um racemato, o qual pode ocorrer quando não tiver havido estereosselecção ou estereoespecificidade numa reacção 21 química ou processo. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, destituídas da actividade óptica. Numa forma de realização, a invenção apresenta também o composto da invenção para utilização num método destinado ao tratamento ou prevenção dos sintomas ou efeitos de uma infecção virai num animal infectado, compreendendo a administração ao referido animal de uma composição farmacêutica ou formulação compreendendo uma quantidade eficaz do referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato. Numa forma de realização, a invenção apresenta também o composto da invenção para utilização num método destinado ao tratamento ou prevenção dos sintomas ou efeitos de uma infecção virai num animal infectado, compreendendo a administração ao referido animal de uma composição farmacêutica ou formulação compreendendo o referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato. Numa forma de realização, a invenção apresenta também o composto da invenção para utilização num método destinado ao tratamento ou prevenção dos sintomas ou efeitos de uma infecção virai num animal infectado, compreendendo a administração ao referido animal de uma composição combinada farmacêutica ou formulação compreendendo uma quantidade eficaz do referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato e um segundo composto com propriedades antivirais. Numa forma de realização, a presente invenção apresenta também uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade eficaz do referido composto ou um sal 22 farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, a invenção apresenta também o composto da invenção para utilização num método destinado à inibição de uma enzima virai compreendendo a fase de por em contacto uma amostra que se suspeita de conter células ou tecidos infectados virais com o referido composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato. Numa forma de realização, a invenção apresenta também o composto da invenção para utilização num método destinado ao tratamento ou prevenção dos sintomas ou efeitos de uma infecção virai num animal, compreendendo a administração ao referido animal de uma formulação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato. Numa forma de realização, a invenção apresenta também a utilização do referido composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato na preparação de um medicamento destinado ao tratamento da infecção virai. Numa forma de realização, a invenção apresenta também o referido composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato com capacidade de acumular em PBMC. A biodisponibilidade do composto ou um metabolito intracelular do composto em PBMC humano é melhorada em comparação com o análogo correspondente sem o grupo fosfonato. Por exemplo, numa forma de realização, a semi-vida é melhorada em pelo menos 50%; noutra forma de realização, a semi-vida é melhorada em pelo menos 100%; e noutra forma de realização, a semi-vida é melhorada em mais de 100%. 23 Numa realização, a presente invenção apresenta também uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade eficaz do referido composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato; um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade com eficácia terapêutica de um agente de tratamento da SIDA, seleccionado de um agente inibidor do HIV, um agente anti-infeccioso e um imunomodulador. Numa realização, a presente invenção apresenta também uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade eficaz do referido composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato e um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade com eficácia terapêutica de um inibidor da protease-HlV. Numa realização, a presente invenção apresenta também uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade eficaz do referido composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato, um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade com eficácia terapêutica de um inibidor da transcriptase reversa. Numa realização, a presente invenção apresenta também uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade eficaz do referido composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato, um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade com eficácia terapêutica de um inibidor não nucleósido da transcriptase reversa. Numa realização, a presente invenção apresenta também uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade eficaz do referido composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato e um excipiente 24 farmaceuticamente aceitável e uma quantidade com eficácia terapêutica de um inibidor da integrase Hiv. Numa realização, a presente invenção apresenta também um processo de preparação de uma composição farmacêutica que inclui a combinação do referido composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, a invenção apresenta também o composto da invenção para utilização num método de inibição da polimerase de ARN dependente do ARN, compreendendo a administração a um mamífero necessitado deste tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato. Numa forma de realização, a invenção apresenta também o composto da invenção para utilização num método de tratamento de uma infecção por HCV, compreendendo a administração a um mamífero necessitado deste tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato. Numa forma de realização, a invenção apresenta também o composto da invenção para utilização num método de tratamento de um transtorno que afecte os glóbulos brancos, compreendendo: Administração do referido composto ou de um respectivo sal farmaceuticamente aceitável ou solvato a um doente necessitado de marcação de glóbulos brancos como alvo. Numa forma de realização, a invenção apresenta também o composto da invenção para utilização num método de acumulação de um inibidor da polimerase de ARN dependente do ARN no interior dos glóbulos brancos, compreendendo a administração numa amostra de uma composição compreendendo 25 o referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável ou respectivo solvato. Numa forma de realização especifica,· a referida amostra é um doente. Direccionamento de alvos intracelulares 0 grupo fosfonato dos compostos da invenção pode clivar in vivo por fases, depois de terem atingido o local de acção desejado, isto é o interior da célula. Um mecanismo de acção no interior da célula pode incluir uma primeira clivagem, p.ex. por esterase, para proporcionar um intermediário "locked-in" com carga negativa. A clivagem de um agrupamento éster terminal num composto da invenção produz assim um intermediário instável, que liberta um intermediário "locked in" com carga negativa. Após passagem no interior da célula, a clivagem ou modificação intracelular enzimática do composto fosfonato ou pró-fármaco pode resultar numa acumulação intracelular do composto clivado ou modificado mediante um mecanismo de "captura". 0 composto clivado ou modificado pode depois ser "locked in" na célula mediante uma alteração significativa da carga, polaridade ou outra alteração das propriedades físicas, o que diminui a taxa de saída da célula do composto clivado ou modificado, relativamente à taxa de entrada como pró-fármaco fosfonato. Outros mecanismo para atingir um efeito terapêutico são atingidos igualmente pela operação. As enzimas que são capazes de um mecanismo de activação enzimático com os compostos pró-fármacos fosfonato da invenção incluem, sem constituir limitação, amidases, esterases, enzimas microbianas, fosfolipases, colinesterases e fosfatases. Em casos seleccionados nos quais o fármaco for do tipo nucleósido, tal como é o caso do zidovudine e numerosos 26 outros agentes anti-retrovirais, sabe-se que o fármaco é activado in vivo por fosforilação. Esta activação pode ocorrer no presente sistema por meio da conversão enzimática do intermediário "locked in" com fosfoquinase no difosfato fosfonato activo e/ou fosforilação od próprio fármaco depois da libertação deste do intermediário "locked in", como anteriormente descrito. Em qualquer dos casos, o fármaco de tipo nucleósido original será aplicado através dos derivados da presente invenção à espécie fosforilada. Do precedente, será evidente que muitos fármacos diferentes podem ser derivatizados de acordo com a presente invenção. Numerosos destes fármacos são especificamente mencionados. No entanto, subentende-se que a discussão sobre as famílias de fármacos e respectivos membros específicos para derivatização de acordo com a presente invenção não pretende ser exaustiva mas meramente ilustrativa. Acumulação celular Numa forma de realização, os compostos capazes de acumular em PBMC humano (células mononucleares de sangue periférico). PBMC refere-se a células sanguíneas com linfócitos e monócitos redondos. Fisiologicamente, os PBMC são componentes críticos do mecanismo contra a infecção. 0 PBMC pode ser isolado a partir de sangue total heparinizado de dadores saudáveis ou camadas leuco-plaquetárias, por meio de centrifugação de gradiente de densidade padrão e colhido a partir da interface, lavado (por exemplo soro fisiológico tamponado com fosfato) e guardado em meio de congelamento. 0 PBMC pode ser cultivado em placas de poços múltiplos. Em diversos momentos da cultura o sobrenadante pode ser removido para análise ou podem ser colhidas e 27 analisadas células (Smith R. et al (2003) Blood 102(7):2532-2540). Tipicamente, os compostos da invenção demonstram uma melhor semi-vida intracelular dos compostos ou metabolitos intracelulares dos compostos em PBMC humano quando comparado com análogos dos compostos sem o fosfonato ou pró-fármaco fosfonato. Tipicamente, a semi-vida é melhorada em pelo menos cerca de 50%, mais tipicamente pelo menos entre 50-100%, ainda mais tipicamente pelo menos cerca de 100%, mais tipicamente ainda mais do que cerca de 100%. Numa forma de realização da presente invenção, a semi-vida intracelular de um metabolito do composto em PBMC humano é melhorada em comparação com um análogo do composto sem o fosfonato ou pró-fármaco de fosfonato. Nestas reivindicações, o metabolito pode ser gerado intracelularmente, por exemplo gerado em PBMC humano. O metabolito pode ser um produto da clivagem de um pró-fármaco fosfonato em PBMCs humanos. O pró-fármaco fosfonato pode ser clivado para formar um metabolito com pelo menos uma carga negativa a pH fisiológico. O pró-fármaco fosfonato pode ser clivado enzimaticamente em PBMC humano para formar um fosfonato com pelo menos um átomo de hidrogénio activo para formar p-oh. Estereoisómeros Os compostos da invenção possuem centros quirais, por exemplo, carbono quiral ou átomos de fósforo. Os compostos da invenção incluem assim misturas racémicas de todos os estereoisómeros, incluindo enantiómeros, diastereómeros e atropisómeros. Além disso, os compostos da invenção incluem isómeros ópticos enriquecidos ou resolvidos em qualquer um ou todos os átomos assimétricos, quirais. Por outras 28 palavras, os centros quirais evidentes nas descrições são apresentados como os isómeros quirais ou misturas racémicas. Tanto as misturas racémicas como diastereoméricas, bem como os isómeros ópticos individuais isolados ou sintetizados, substancialmente isentos dos pares enantioméricos ou diastereoméricos, estão todas incluídas no âmbito da invenção. As misturas racémicas são separadas nos seus isómeros substancialmente opticamente puros individuais por meio de técnicas bem conhecidas, tal como, por exemplo, a separação de sais diastereoméricos formados com adjuntos opticamente activos, por exemplo, ácidos ou bases por meio de retroconversão nas substâncias opticamente activas. Na maioria dos casos, o isómero óptico desejado é sintetizado por meio de reacções estereoespecificas, a começar com os estereoisómeros apropriados do material de partida desejado. Os compostos da invenção podem ainda encontrar-se sob a forma de isómeros tautoméricos nalguns casos. Apesar de só uma estrutura de ressonância deslocalizada poder ser descrita, todas estas formas são contempladas no âmbito da invenção. Por exemplo, tautómeros de tautómeros eno-amina podem existir para sistemas de pirimidina, imidazole, guanidina, amidina e tetrazol e todas as respectivas formas tautoméricas possíves encontram-se incluídas no âmbito da invenção. Sais e hidratos As composições da presente invenção compreendem opcionalmente sais dos presentes compostos, em especial sais farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos contendo, por exemplo, Na+, Li+, K+, Ca+2 e Mg+2. Estes sais podem incluir os derivados por combinação de catiões apropriados, tais 29 como iões de metais alcalinos e alcalino-terrosos ou amónio e iões amino quaternários com uma fracção anião ácido, tipicamente um ácido carboxílico. Sais monovalentes são preferidos caso se desejar um sal hidrossolúvel. Os sais metálicos são tipicamente preparados por meio de reacção do hidróxido metálico com um composto da presente invenção. Exemplos de sais metálicos que são preparados desta forma são sais contendo Li+, Na+ e K+. Um sal metálico menos solúvel pode ser precipitado a partir da solução de um sal mais solúvel por meio da adição do composto metálico adequado. Além disso, os sais podem ser formados a partir da adição ácida de determinados ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo HC1, HBr, H2S04, H3P04 ou ácidos sulfónicos orgânicos, em centros básicos, tipicamente aminas ou em grupos ácidos. Finalmente, deve-se pressupor que as composições descritas compreendem compostos da invenção na sua forma desionizada, bem como na sua forma zwiteriónica e combinações com quantidades estoquiométricas de água, tal como nos hidratos. Encontram-se também incluídos no âmbito da invenção os sais dos compostos parentéricos com um ou mais aminoácidos. Qualquer um dos aminoácidos descritos anteriormente é adequado, em especial os aminoácidos naturais encontrados como componentes proteicos, embora o aminoácido seja tipicamente um com cadeia lateral, com um grupo básico ou ácido, por exemplo, lisina, arginina ou ácido glutâmico ou um grupo neutro tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina ou leucina. Métodos de inibição de infecções virais 30 Outro aspecto da invenção refere-se a métodos de inibição de infecções virais, compreendendo a fase de tratamento de uma amostra ou indivíduo com suspeita de necessitar desta inibição com uma composição da invenção. As composições da invenção podem actuar como inibidores de infecções virais ou como intermediários destes inibidores ou possuem outras utilidades de acordo com o descrito abaixo. Os inibidores ligar-se-ão a localizações na superfície ou numa cavidade de uma célula com uma geometria única. As composições que ligam uma célula podem ligar com variados graus de reversibilidade. Estes compostos que ligam de modo substancialmente irreversível são os candidatos ideais para utilização neste método da invenção. Depois de autorizadas, as composições que ligam de modo substancialmente irreversível são úteis como sondas para a detecção de vírus. Assim, a presente invenção refere-se a métodos de detecção de vírus numa amostra ou num indivíduo com suspeita de conter um vírus, compreendendo as fases de: Tratamento da amostra ou indivíduo com uma composição que compreende um composto da invenção ligado a uma marca e observação do efeito da amostra na actividade da marca. As marcações adequadas são bem conhecidas no domínio do diagnóstico e incluem radicais livres estáveis, fluoroforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminescentes e cromogénios. Os compostos apresentados são marcados da forma convencional, utilizando grupos funcionais, tal como hidroxilo ou amino. No contexto da invenção, as amostras com suspeita de conter um vírus incluem materiais naturais e fabricados pelo homem, tal como organismos vivos, culturas de tecidos ou células, amostras biológicas tais como amostras de 31 material biológico (sangue, soro, urina, fluido cerebroespinal, lágrimas, expectoração, saliva, amostras de tecido e semelhantes); amostras laboratoriais, amostras de alimentos, água ou ar, amostras de bioprodutos, tais como extractos de células, particularmente células recombinantes que sintetizam uma glicoproteina desejada e semelhantes. Tipicamente, a amostra levantará suspeitas de conter um organismo que induz uma infecção virai, frequentemente um organismo patogénico, tal como um vírus tumoral. As amostras podem estar contidas num meio com água e misturas de solvente orgânico/água. As amostras incluem organismos vivos, tais como materiais humanos e fabricados pelo homem, tais como culturas celulares. A fase de tratamento da invenção compreende a adição da composição da invenção à amostra ou compreende a adição de um precursor da composição à amostra. A fase de adição compreende qualquer método de administração, como anteriormente descrito. Facultativamente, a actividade anti-viral de um composto da invenção, depois da aplicação da composição, pode ser observada por qualquer método, incluindo métodos directo e indirectos de detecção dessa actividade. Encontram-se contemplados todos os métodos quantitativos, qualitativo e semi-quantitativo de determinação dessa actividade. Tipicamente, é aplicado um dos métodos de detecção anteriormente descritos, no entanto, pode também ser aplicado qualquer outro método, tal como a observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo. Formulações farmacêuticas Os compostos da presente invenção são formulados com veículos e excipientes convencionais, os quais serão 32 seleccionados de acordo com a prática vulgar. Os comprimidos conterão excipientes, deslizantes, agentes de carga, aglutinantes e semelhantes. As formulações aquosas são preparadas em forma estéril e, quando se pretende administrar de uma forma que não seja a administração oral, a forma será isotónica. Todas as formulações conterão opcionalmente excipientes, tais como os apresentados no Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986) . Os excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tais como EDTA, hidratos de carbono, tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e semelhantes. 0 pH das formulações oscila entre cerca de 3 até cerca de 11, mas normalmente entre cerca de 7 a 10. Embora seja possível que os ingredientes activos sejam administrados isoladamente, poderá ser preferível apresentá-los como formulações farmacêuticas. As formulações, tanto para uso veterinário como humano, da invenção compreendem pelo menos um ingrediente activo, tal como anteriormente definido, em conjunto com um ou vários veículos aceitáveis para este fim e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com outros ingredientes da formulação e ser fisiologicamente inócuo para seu receptor. As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de administração anteriores. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em formas de dosagem unitárias e preparadas por meio de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. As técnicas e formulações encontram-se geralmente em Remington's 33 Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Estes métodos incluem a fase de associação do ingrediente activo com o veiculo que constitui um ou vários ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando uniforme e infimamente os ingredientes activos com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e depois, se necessário, moldando o produto. As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tal como cápsulas, saquetas ou comprimidos, contendo cada uma quantidade pré-determinada dos ingrediente activo, sob a forma de pós ou granulado, sob a forma de solução ou suspensão num líquido aquoso ou não-aquoso ou sob a forma de uma emulsão líquida óleo-em-água ou emulsão líquida água-em-óleo. 0 ingrediente activo pode também ser administrado como um bolus, um electuário ou pasta. Um comprimido é feito por meio da compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados por meio de compressão numa máquina adequada do ingrediente activo numa forma fluida, tal como um pó ou granulado, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservantes, agentes tensioactivos ou dispersantes. Comprimidos moldados podem ser produzidos mediante moldagem numa máquina apropriada de uma mistura do ingrediente activo em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou guardados e opcionalmente são formulados de modo a 34 proporcionar uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo. Para administração no olho ou outro tecido externo, por exemplo boca e pele, as formulações são aplicadas preferencialmente como uma pomada ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) activo(s) numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% p/p (incluindo ingredientes activos entre 0,1% e 20% em incrementos de 0,1% p/p tal como 0,6% p/p, 0,7% p/p, etc.), de preferência 0,2 a 15% p/p e mais preferencialmente 0,5 a 10% p/p. Quando formulados numa pomada, os ingredientes activos podem ser empregues com uma base de pomada parafinica ou miscivel em água. Em alternativa, os ingredientes activos podem ser formulados num creme com uma base de creme óleo em água. Facultativamente, a fase aquosa da base para creme pode incluir, por exemplo pelo menos 30% p/p de um álcool poli— hídrico, isto é um álcool com dois ou mais grupos hidroxilo tal como propilenoglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenoglicol (incluindo PEG 400) e misturas destes. É desejável que as formulações tópicas incluam um composto que intensifique a absorção ou penetração do ingrediente activo através da pele ou outras áreas afectadas. Exemplos destes intensificadores de penetração dérmicos incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados. A fase oleosa das emulsões da presente invenção pode ser constituída a partir de ingredientes conhecidos de uma forma conhecida. Embora a fase possa incluir apenas um emulsionante (também conhecido como emulsionante) , pode incluir preferencialmente uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com uma gordura 35 e um óleo. De preferência, um emulsionante hidrófilo é incluído em conjunto com um emulsionante lipófilo que actua como estabilizante. Prefere-se também incluir tanto um óleo como uma gordura. Em conjunto, o emulsionante(s) com ou sem estabilizante(s) constituem a chamada cera emulsionante e a cera em conjunto com o óleo e a gordura constitui a chamada base de unguento emulsionante, que forma a fase dispersa oleosa das formulações em creme. Os emulsionantes e estabilizantes de emulsão adequados para utilização na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerilo e laurilsulfato de sódio. A selecção de óleos ou gorduras adequadas para a formulação baseia-se na obtenção das propriedades cosméticas desejadas. O creme deveria ser preferivelmente um produto não gorduroso, que não mancha e que é lavável com uma consistência adequada para evitar fugas dos tubos ou outros recipientes. Podem ser utilizados ésteres alquílicos monobásicos ou dibásicos, de cadeia linear ou ramificada, tais como o diisoadipato, estearato de isocetilo, propilenoglicol, diéster de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada, conhecidos como Crodamol CAP. Estes podem ser utilizados isoladamente ou em combinação conforme as propriedades necessárias. Em alternativa, são utilizados lípidos de elevado ponto de fusão, tais como parafina branca macia e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais. 36 As formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção em conjunto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. As formulações farmacêuticas contendo o ingrediente activo podem ser qualquer forma adequada para o método previsto de administração. Por exemplo, quando utilizado para aplicação oral podem ser utilizados comprimidos, trociscos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou granulados, emulsões, cápsulas de gelatina rígida ou mole, xaropes ou elixires. As composições destinadas a aplicação oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido da técnica para a preparação de composições farmacêuticas e composições tais que contenham um ou mais agentes incluindo adoçantes, aromatizantes, corantes e conservantes a fim de proporcionar preparações apetecíveis. São aceitáveis comprimidos que contêm o ingrediente activo misturado com excipientes não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a preparação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, mono-hidrato de lactose, croscarmelose de sódio, povidona, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio, agentes de granulação e desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes, por exemplo celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou goma de acácia e lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem não ser revestidos ou podem ser revestidos segundo técnicas conhecidas, incluindo microencapsulamento, para retardar a 37 desintegração e absorção no tracto gastrointestinal e proporcionar assim uma acção sustentada por um período mais prolongado. Por exemplo, pode ser empregue um material de retardamento, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo isoladamente ou com uma cera. As formulações para utilização oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina rígida, em que o ingrediente activo se encontra misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulino ou sob a forma de cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente activo se encontra misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite. As suspensões aquosas da invenção contêm os materiais activos misturados com excipientes adequados para a preparação de suspensões aquosas. Estes excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanta e goma de acácia e agentes dispersantes ou humectantes, tais como um fosfatídeo natural (por exemplo, lecitina) um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (por exemplo estearato de polioxietileno), um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e um anidrido hexitol (por exemplo monooleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa pode ainda conter um ou mais conservantes, tais como benzoato de etilo ou n-propilo p-hidroxilo, um ou 38 mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sucrose ou sacarose. As suspensões oleosas podem ser formuladas por meio de suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina rigida ou álcool cetilico. Os agentes edulcorantes, tais como os anteriormente apresentados e os agentes aromatizantes podem ser adicionados de forma a proporcionar uma preparação oral agradável. Estas composições podem ser conservadas por meio da adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico. Os pós dispersáveis e granulados da invenção, adequados para preparação de uma suspensão aquosa por meio de adição de água proporcionam o ingrediente activo misturado com um dispersante ou humectante, agente promotor da suspensão e ou um mais conservantes. Os agentes dispersantes ou humectantes e agentes promotores da suspensão são exemplificados pelos apresentados anteriormente. Excipientes adicionais, por exemplo adoçantes, aromatizantes e corantes podem ainda encontrar-se presentes. As composições farmacêuticas da invenção podem também encontrar-se sob a forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite e óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina liquida ou uma mistura destes. Agentes emulsionantes adequados incluem gomas naturais, tal como goma de acácia e goma de tragacanta, fosfatídeos naturais, tal como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos 39 gordos e anidridos de hexitol, tal como monooleato de sorbitano e produtos da condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato polioxietileno sorbitano. A emulsão pode também conter agentes edulcorantes e aromatizantes. Podem ser formulados xaropes e elixires com agentes edulcorantes, tais como glicerol, sorbitol ou sucrose. Estas formulações podem ainda conter um emoliente, um conservante, um aromatizante ou corante. As composições farmacêuticas da invenção podem encontrar-se sob a forma de uma preparação injectável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injectável. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando os agentes dispersantes ou humectantes adequados e agentes promotores de suspensão anteriormente mencionados. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável, não tóxico, por exemplo uma solução de 1,3-butanediol ou pode ser preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues encontram-se a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Para além disso, óleos fixos estéreis podem ser convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim pode ser empregue qualquer óleo fixo suave, incluindo monoglicéridos ou diglicéridos sintéticos. Para além disso, os ácidos gordos tais como o ácido oleico podem igualmente ser utilizados na preparação de injectáveis. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinado com o material de veículo para produzir uma única forma de dosagem única pode variar conforme o hospedeiro 40 tratado e o modo de administração especifico. Por exemplo, uma formulação de libertação controlada, destinada a administração oral em seres humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo constituído com uma quantidade apropriada e conveniente de material de veículo, que pode variar desde cerca de 5 a 95% das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada de forma a proporcionar quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada a perfusão intravenosa pode conter desde cerca de 3 a 500 pg do ingrediente activo por mililitro da solução para que possa ocorrer uma perfusão de um volume adequado a uma taxa de 30 mL/h. As formulações adequadas para administração tópica no olho incluem também gotas oftálmicas em que o ingrediente activo está dissolvido ou suspenso num veículo adequado, em especial um solvente aquoso para o ingrediente activo. O ingrediente activo encontra-se preferencialmente nestas formulações numa concentração de 0,5 a 20%, de modo vantajoso 0,5 a 10% e particularmente cerca de 1,5% p/p. As formulações adequadas para a administração tópica por via oral incluem losangos que compreendem o ingrediente activo numa base aromatizada, normalmente sacarose e goma de acácia ou de tragacanta; pastilhas que compreendem o ingrediente activo numa base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e goma de acácia; e elixires bucais que compreendem o ingrediente activo num veículo líquido adequado. As formulações para administração rectal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada 41 compreendendo, por exemplo, a manteiga de cacau ou um salicilato. As formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal possuem uma dimensão de partícula, por exemplo, entre 0,1 e 500 mícrones (incluindo dimensões de partícula entre 0,1 e 500 mícrones em incrementos em mícrones tais como 0,5, 1, 30 mícrones, 35 mícrones, etc.) as quais são administradas por inalação rápida através da via nasal ou por meio de inalação através da boca para atingir os sacos alveolares. As formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente activo. As formulações adequadas para administração por aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais e podem ser aplicadas com outros agentes terapêuticos, tais como compostos utilizados até agora no tratamento ou profilaxia de infecções virais como descrito mais abaixo. As formulações adequadas para a administração vaginal podem ser apresentadas sob a forma de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para aerossol contendo além do ingrediente activo os veículos que são conhecidos na técnica como sendo adequados. As formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções para injecção aquosas e não-aquosas estéreis, podendo estas conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do receptor pretendido e suspensões aquosas e não-aquosas estéreis que podem incluir agentes promotores da suspensão e agentes espessantes. As formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou de dose múltipla, por exemplo, ampolas e 42 frascos selados, e podem ser armazenadas em condições liofilizadas requerendo apenas a adição de um veículo líquido estéril, por exemplo, água para injecção, imediatamente antes da respectiva utilização. Soluções e suspensões para injecção extemporâneas são preparadas a partir de pós estéreis, granulados e comprimidos do tipo anteriormente descrito. As formulações unidose preferidas são as que contêm uma dose diária ou subdose unitária diária, como anteriormente descrito ou uma fracção apropriada destas do ingrediente activo. Subentende-se que, para além dos ingredientes particularmente mencionados anteriormente, as formulações da presente invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica, relativamente ao tipo de formulação em questão, por exemplo aqueles que são adequados para administração oral poderão incluir agentes aromatizantes. A invenção apresenta ainda composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente activo tal como anteriormente definido, em conjunto com um veículo veterinário adequado. Os veículos veterinários são materiais úteis para a administração da composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que, de contrário, são inertes ou aceitáveis em veterinária e são compatíveis com o ingrediente activo. Estas composições veterinárias podem ser administradas por via oral, parentérica ou qualquer outra via desejada. Os compostos da invenção podem também ser formulados de forma a proporcionar uma libertação controlada do ingrediente activo, de forma a proporcionar uma dosagem 43 menos frequente ou melhorar o perfil farmacocinético ou de toxicidade do ingrediente activo. Assim, a invenção apresentou também composições que compreendem um ou mais compostos da invenção, formulados para libertação constante ou controlada. Uma dose eficaz do ingrediente activo depende, pelo menos da natureza da condição em tratamento, toxicidade, se o composto é aplicado a titulo profilático (pequenas doses) ou contra uma infecção virai activa, o método de administração e a formulação farmacêutica e será determinada pelo médico recorrendo a estudos de aumento da dose convencionais. É previsível uma dose entre cerca de 0, 0001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. Vulgarmente, desde cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. Mais vulgarmente, desde cerca de 0,1 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia. Mais vulgarmente, desde cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose candidata diária para um ser humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal oscilará entre 1 mg a 1.000 mg, de preferência entre 5 mg e 500 mg e pode assumir a forma de dose única ou múltiplas doses. Vias de administração Um ou mais compostos da invenção (doravante designados como ingredientes activos) são administrados por qualquer via apropriada à condição em tratamento. Vias adequadas incluem as vias oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural) e semelhantes. É de assinalar que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do 44 receptor. Uma vantagem dos compostos da invenção reside na biodisponibilidade oral e poderem ser doseados oralmente. Terapia combinada Os ingredientes activos da invenção são também utilizados em combinação com outros ingredientes activos. Estas combinações são seleccionadas com base nas condições em tratamento, inter-reacções dos ingredientes e propriedades farmacológicas da combinação. Por exemplo, durante o tratamento de uma infecção virai, as composições da invenção podem ser combinadas com outros agentes que são eficazes no tratamento de uma infecção virai (tal como outros agentes antivirais). É igualmente possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros ingredientes activos numa forma de dosagem unitária para administração simultânea ou sequencial ao doente. A terapia combinada pode ser administrada em regime simultâneo ou sequencial. Quando administrado sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A terapia combinada pode proporcionar "sinergia" e "efeito sinergético", isto é, o efeito alcançado quando os ingredientes activos utilizados em conjunto é maior do que a soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinergético pode ser atingido quando os ingredientes activos são: (1) co-formulados e administrados ou administrados simultaneamente numa formulação combinada; (2) administrados por meio de alternância ou paralelamente como formulações separadas; ou (3) segundo qualquer outro regime. Quando administração em terapia com alternância, pode ser conseguido um efeito sinergético quando os compostos são administrados ou 45 aplicados sequencialmente, isto é, em comprimidos, pílulas ou cápsulas separados ou injecções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante uma terapia em alternância, é administrada sequencialmente, isto é, em série, uma dose eficaz de cada ingrediente activo, enquanto em terapia combinada, as doses de dois ou mais ingredientes activos são administradas conjuntamente. Metabolitos dos Compostos da Presente Invenção Estão também incluídos no âmbito da presente invenção os produtos metabólicos in vivo dos compostos presentemente descritos. Estes produtos podem ser o resultado, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e semelhantes do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Assim, a invenção inclui compostos produzidos por um processo que compreende o contacto de um composto da presente invenção com um mamífero por um período de tempo suficiente para render um respectivo produto metabólico. Estes produtos são vulgarmente identificados por meio da preparação de compostos da invenção com radiomarcação (por exemplo, C14 ou H3), administração destes por via parentérica numa dose detectável (por exemplo maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal, tal como um rato, ratinho, cobaia, macaco ou ser humano, permitindo tempo suficiente para que o metabolismo tenha ligar (vulgarmente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolamendo dos respectivos produtos da conversão a partir da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados, uma vez que sã marcados (outros são isolados recorrendo a anticorpos capazes de ligar epítopos que sobrevivem no metabolito). As estruturas do metabolito são determinadas do modo convencional, por 46 exemplo por análise de SM ou RMN. Em geral, a análise dos metabolitos é efectuada da mesma forma que os estudos sobre o metabolismo de um fármaco convencionais, bem conhecidos dos peritos na técnica. Os produtos da conversão, desde que não sejam encontrados in vivo são úteis em exames de diagnóstico para dosagem terapêutica dos compostos da invenção, mesmo se não possuírem actividade antiviral própria. São conhecidas as receitas e métodos de determinação da estabilidade dos compostos em substitutos de secreções gastrointestinais. Os compostos são presentemente definidos como sendo estáveis no tracto gastrointestinal, em que menos de cerca de 50% em mole dos grupos protegidos ficam desprotegidos em substitutos de sucos intestinais ou gástricos após incubação durante 1 hora a 37° c. Somente porque os compostos são estáveis no tracto gastrointestinal não significa que não possam ser hidrolizados in vivo. Os pró-fármacos fosfonato da invenção serão tipicamente estáveis no aparelho digestivo, mas são substancialmente hidrolizados no fármaco parentérico no lúmen digestivo, fígado ou outro órgão metabólico, ou nas células em geral. Actividade antiviral A actividade antiviral de um composto da invenção pode ser medida recorrendo a protocolos de detecção padrão já conhecidos. Por exemplo, a actividade antiviral de um composto pode ser medida num exame de cultura celular, utilizando o seguinte protocolo geral. Análise com cultura celular antiviral A análise baseia-se na quantificação do efeito antiviral por meio de uma detecção colorimétrica da viabilidade das células infectadas com vírus na presença ou 47 ausência dos inibidores testados. A morte celular induzida pelo composto é determinada utilizando um 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolio-5-carboxanilida (XTT) substrato metabólico, que é convertido unicamente por células intactas num produto com caracteristicas de absorção especificas, como descrito por Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH and Boyd MR (1989) J Natl Câncer Inst 81, 577. Protocolo de análise para determinação de EC50: 1. Manter células MT2 em meio RPMI-1640 suplementado com 5% de soro fetal de bovino e antibióticos.
  2. 2. Infectar as células com o agente virai durante 3 horas a 37° C utilizando o inoculo virai correspondente a uma multiplicidade de infecção igual a 0,01.
  3. 3. Distribuir as células infectadas numa placa de 96 poços (20.000 células a 100 μΐ/poço) e adicionar várias concentrações do inibidor testado em triplicado (100 μΐ/poço) em meio de cultura) . incluir células de controlo infectadas sem tratamento e falsamente infectadas sem tratamento.
  4. 4. Incubar as células durante 5 minutos a 37° C.
  5. 5. Preparar uma solução do composto (6 ml por placa de análise) a uma concentração de 2 mg/ml em soro fisiológico tamponado com fosfato de pH 7,4. Aquecer a solução em banho de água durante 5 min a 55° C. Adicionar 50 μΐ de metassulfato de N-metilfenazónio (5 pg/ml) por cada 6 ml de solução XTT.
  6. 6. Remover 100 μΐ de meio de cada poço da placa de análise. 48
  7. 7. Adicionar 100 μΐ da solução substrato de XTT por poço e incubar a 37° C durante 45 a 60 min numa incubadora de C02.
  8. 8. Adicionar 20 μΐ de Triton X-100 a 2% por poço para inactivar o vírus.
  9. 9. Proceder à leitura da absorvância a 450 nm subtraindo a absorvância de fundo a 650 nm.
  10. 10. Registar em gráfico a percentagem de absorvância relativamente ao controlo sem tratamento e estimar o valor de EC50 como concentração do fármaco, resultando numa protecção de 50% das células infectadas. A citotoxicidade de um composto da invenção pode ser determinada utilizando o seguinte protocolo geral. Análise da citotoxicidade em cultura celular (determinação de CC50): A análise baseia-se na avaliação do efeito citotóxico dos compostos testados utilizando um substrato metabólico. Protocolo de análise para determinação de CC50: 1. Manter células MT-2 em meio RPMI-1640 suplementado com 5% de soro fetal de bovino e antibióticos. 2. Distribuir as células numa placa de 96 poços (20.000 células em 100 μΐ de meio por poço) e adicionar várias concentrações do composto testado em triplicado (100 μΐ/poço). Incluir controlo sem tratamento. 3. Incubar as células durante cerca de 5 minutos a 37° C. 4. Preparar uma solução XTT (6 ml por placa de análise) no escuro, a uma concentração de 2 mg/ml em soro fisiológico tamponado com fosfato de pH 7,4. Aquecer a solução em banho de água durante 5 min a 55° C. Adicionar 49 50 μΐ de metassulfato de N-metilfenazónio (5 pg/ml) por cada 6 ml de solução XTT. 5. Remover 100 μΐ de meio de cada poço da placa de análise e adicionar 100 μΐ da solução substrato de XTT por poço. Incubar a 37° C durante 45 a 60 min numa incubadora de C02. 6. Adicionar 20 μΐ de Triton X-100 a 2% por poço para parar a conversão metabólica do XTT. 7. Proceder à leitura da absorvância a 450 nm subtraindo a absorvância de fundo a 650 nm. 8. Registar em gráfico a percentagem de absorvância relativamente ao controlo sem tratamento e estimar o valor de CC50 como concentração do fármaco, resultando numa inibição de 50% do desenvolvimento celular. Considerar a absorvância como sendo directamente proporcional ao desenvolvimento celular. Exemplos de métodos de preparação dos compostos da presente invenção A invenção refere-se também aos métodos de preparação dos compostos da presente invenção. As composições são preparadas por meio de qualquer uma das técnicas aplicáveis de sintese orgânica. Muitas dessas técnicas são bem conhecidas na técnica. No entanto, muitas das técnicas conhecidas encontram-se elaboradas em Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, Nova Iorque), Vol. 1, Ian T. Harrison e Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison e Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus e Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; e Vol. 6, Michael B. Smith; bem como March, J., Advanced Organic Chemistry, 3a Edição, (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1985), Comprehensive 50 Organic Synthesis, Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. Em 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-chefe (Pergamon Press, Nova Iorque, impresso em 1993) . Vários métodos de exemplo para a preparação dos compostos da invenção são apresentados seguidamente. Estes métodos destinam-se a ilustrar a natureza dessas preparações, não se pretende que constituam limitação do âmbito dos métodos aplicáveis. Em geral, as condições de reacção, tais como a temperatura, tempo de reacção, solventes, procedimentos de elaboração e semelhantes, serão os comuns nas técnicas para a reacção especifica a ser executada. O material de referência citado, em conjunto com o material presentemente citado contém descrições pormenorizadas destas condições. Tipicamente as temperaturas oscilarão entre -100° C e 200° C, os solventes serão apróticos ou próticos e os tempos de reacção oscilarão entre 10 segundos e 10 dias. O processamento consiste normalmente na supressão de quaisquer reagentes por reagir seguido de divisão por um sistema da camada aquosa e um sistema da camada orgânica (extracção) e separação da camada contendo o produto. As reacções de oxidação e de redução são tipicamente executadas a temperaturas próximo da temperatura ambiente (cerca de 20° C) embora, no caso das reduções do hidreto metálico, a temperatura seja reduzida entre 0o C e -100° C com frequência, os solventes são normalmente apróticos para reduções e podem ser próticos ou apróticos para oxidações. Os tempos da reacção são ajustados para se alcançar as conversões desejadas. 51 As reacções de condensação são normalmente realizadas a temperaturas próximas da temperatura ambiente, embora no caso de condensações controladas cineticamente, não-equilibrantes sejam também vulgares temperaturas reduzidas (0o C a -100° C) . Os solventes tanto podem ser próticos (reacções equilibrantes) ou apróticos (vulgares em reacções controladas cineticamente). Técnicas de síntese normalizadas, tais como remoção azeotrópica dos subprodutos da reacção e uso de condições de reacção anidras (por exemplo ambiente de gás inerte) são vulgares na técnica e serão aplicadas quando for caso disso. Esquemas e exemplos Aspectos gerais destes métodos de exemplo encontram-se descritos abaixo e nos exemplos. Cada um dos produtos dos seguintes processos é opcionalmente separado, isolado e/ou purificado antes do respectivo uso nos processos seguintes. Em geral, as condições de reacção, tais como a temperatura, tempo de reacção, solventes, procedimentos de elaboração e semelhantes, serão os comuns nas técnicas para a reacção específica a ser executada. O material de referência citado, em conjunto com o material presentemente citado contém descrições pormenorizadas destas condições. Tipicamente as temperaturas oscilarão entre -100° C e 200° C, os solventes serão apróticos ou próticos e os tempos de reacção oscilarão entre 10 segundos e 10 dias. O processamento consiste normalmente na supressão de quaisquer reagentes por reagir seguido de divisão por um sistema da camada aquosa e um sistema da camada orgânica (extracção) e separação da camada contendo o produto. 52 As reacções de oxidação e de redução são tipicamente executadas a temperaturas próximo da temperatura ambiente (cerca de 20° C) embora, no caso das reduções do hidreto metálico, a temperatura seja reduzida entre 0o C e -100° C com frequência, os solventes são normalmente apróticos para reduções e podem ser próticos ou apróticos para oxidações. Os tempos da reacção são ajustados para se alcançar as conversões desejadas. As reacções de condensação são normalmente realizadas a temperaturas próximas da temperatura ambiente, embora no caso de condensações controladas cineticamente, não-equilibrantes sejam também vulgares temperaturas reduzidas (0o C a -100° C) . Os solventes tanto podem ser próticos (reacções equilibrantes) ou apróticos (vulgares em reacções controladas cineticamente). Técnicas de síntese normalizadas, tais como remoção azeotrópica dos subprodutos da reacção e uso de condições de reacção anidras (por exemplo ambiente de gás inerte) são vulgares na técnica e serão aplicadas quando for caso disso. Os termos "tratado", "tratar", "tratamento" e semelhantes, quando utilizados no contexto da operação de síntese química, significam pôr em contacto, misturar, fazer reagir, deixar reagir, estabelecer contacto e outros termos comuns na técnica para indicar que uma ou mais entidades químicas é/são tratada(s) de forma a converter numa ou mais outras entidades químicas. Isto significa que "tratamento do composto um com o composto dois" é sinónimo de "permitir que o composto um reaja com o composto dois", "pôr em contacto o composto um com o composto dois", "fazer reagir o composto um com o composto dois" e outras 53 expressões correntes na técnica da síntese orgânica para indicar razoavelmente que o composto um foi "tratado", "feito reagir", "deixado reagir", etc. com o composto dois. Por exemplo, tratar indica a forma razoável e habitual segundo a qual são deixados reagir produtos químicos orgânicos. São previstas as concentrações normais (0,01 M a 10 M, normalmente 0,1 M a 1 M), temperaturas (-100° C a 250° C, normalmente -78° C a 150° C, mais normalmente -78° C a 100 °C, ainda mais normalmente 0o C a 100° C), reactores (normalmente de vidro, plástico, metal), solventes, pressões, atmosferas (normalmente de ar para reacções insensíveis ao oxigénio e água ou azoto ou árgon para reacções sensíveis ao oxigénio ou água), etc. excepto quando indicado em contrário. São aplicados os conhecimentos sobre reacções idênticas conhecidas na técnica da síntese orgânica na selecção das condições e aparelhos de "tratamento" num dado processo. Em particular, alguém com competências habituais na técnica da síntese orgânica selecciona condições e aparelhos que se prevê razoavelmente executar com êxito as reacções químicas dos processos descritos com base nos conhecimentos da técnica. As modificações de cada um dos esquemas de exemplo e dos exemplos (doravante "esquemas de exemplo") conduz a vários análogos dos materiais de exemplo específicos. As citações anteriormente citadas, que descrevem métodos adequados de síntese orgânica são aplicáveis a essas modificações. Em cada um dos esquemas de exemplo poderá ser vantajoso separar os produtos da reacção uns dos outros e/ou dos materiais de partida. Os produtos desejados em cada fase ou séries de fases são separados e/ou purificados (doravante 54 separados) no grau desejado de homogeneidade pelas técnicas habituais na técnica. Tipicamente, estas separações envolvem a extracção multifase, cristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos, incluindo, por exemplo: Métodos e aparelhos de cromatografia de fase reversa e de fase normal, por exclusão de tamanho, permuta iónica, elevada, meio e cromatografia liquida de baixa pressão, cromatografia analítica em pequena escala, leito móvel simulado (simulated moving bed - SMB) e cromatografia em camada fina ou espessa preparativa, bem como técnicas de cromatografia em pequena escala em camada fina e flash. Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura com um reagente seleccionado para ligar ou tornar um produto desejado de contrário separável, material de partida não-reagido, sub-produto da reacção ou semelhante. Estes reagentes incluem adsorventes ou absorventes, tal como carbono activado, crivos moleculares, meios de permuta iónica ou semelhantes. Em alternativa, os reagentes podem ser ácidos, no caso de um material básico, bases no caso de material ácido, reagentes de ligação, tal como anticorpos, proteínas de ligação, quelantes selectivos, tais como éteres de coroa, reagentes de extracção iónica líquido/líquido (LIX) ou semelhantes. A selecção de métodos de separação apropriados depende da natureza dos materiais envolvidos. Por exemplo, o ponto de ebulição e peso molecular em destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meio ácido e básico em extracção multifásica e semelhantes. Um perito na 55 técnica irá aplicar técnicas com maiores probabilidades de alcançar a separação desejada. Um estereoisómero único, por exemplo um enantiómero substancialmente isento do respectivo estereoisómero pode ser obtido por meio de resolução da mistura racémica, utilizando um método tal como a formação de diastereómeros utilizando agentes de resolução opticamente activos (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). As misturas racémicas dos compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer meio adequado, incluindo: (1) formação de sais iónicos, diastereoméricos com compostos quirais e separação por cristalização fraccional ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes derivatizantes quirais, separação dos diastereómeros e conversão nos estereoisómeros puros e (3) separação dos estereoisómeros substancialmente puros e enriquecidos directamente em condições quirais. No método (1), os sais diastereoméricos podem ser formados por reacção das bases quirais enantiomericamente puras, tal como a brucina, quinina, efedrina, estricnina, oí-metil-p-f eniletilamina (anfetamina) e semelhantes, com compostos assimétricos com funcionalidade ácida, tal como ácido carbociclico e ácido sulfónico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos a separa-se por meio de cristalização fraccional ou cromatografia iónica. Para a separação dos isómeros ópticos dos compostos amino, adição de ácidos carboxilicos quirais ou ácidos sulfónicos, tal como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido 56 mandélico ou ácido láctico pode resultar na formação dos sais diastereoméricos. Em alternativa, segundo o método (2), o substrato a resolver é feito reagir com um enantiómero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds John Wiley & Sons, Inc., p. 322). Os compostos diastereoméricos podem ser formados por meio da reacção de compostos assimétricos com reagentes derivatizantes quirais enantiomericamente puros, tal como derivados mentilo, seguido da separação dos diastereómeros e hidrólise para obter xanteno enantiomericamente enriquecido, livre. Um método para determinar a pureza óptica envolve a preparação de ésteres quirais, tal como um éster mentílico, por exemplo, cloroformato de (-)mentilo na presença de de base ou éster "Mosher", acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), da mistura racémica e analisar o espectro de RMN para detectar a presença dos dois diastereómeros atropoisoméricos. Diastereómeros estáveis dos compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por meio de cromatografia normal ou de fase reversa, segundo métodos de separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., WO 96/15111). Segundo o método (3), uma mistura racémica de dois enantiómeros pode ser separada por meio de cromatografia utilizando uma fase estacionária quiral [Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Enantiómeros purificado, enriquecidos podem ser distinguidos por meio de métodos utilizados para distinguir outras moléculas quirais com 57 átomos de carbono assimétricos, tal como rotação óptica e dicroismo circular. Secção Geral de Exemplos É presentemente facultado um número de métodos exemplares para a preparação da presente invenção, por exemplo, nos Exemplos abaixo indicados. Pretende-se que estes métodos ilustrem a natureza dessas preparações, embora nã limitando o âmbito de métodos de aplicação. Podem ser utilizados determinados compostos da presente invenção como intermediários para a preparação de outros compostos da invenção. Por exemplo, a interconversão de vários compostos de fosfonato da presente invenção é abaixo ilustrada. Interconversões de Fosfonatos R-LINK-P(0) (OR1) 2 R-LINK-P (0) (OR1) (OH) E R-LTNY-P (0) (QH)2. 0 esquema 32 que se segue descreve a preparação de ésteres de fosfonato da estrutura geral R-link-P (0)(0R1)2r na qual os grupos R1 podem ser os mesmos ou diferentes. Os grupos R1 ligados ao éster fosfonato ou a precursores dos mesmos grupos, podem ser alterados utilizando determinadas transformações químicas. As reacções de interconversão de fosfonatos são ilustradas no Esquema 32. 0 grupo R no Esquema 32 representa a substrutura, isto é, a "estrutura" do fármaco, à qual se encontra anexada a ligação substituinte -P(0)(0R1)2, seja nos compostos da invenção, seja nos precursores dos mesmos. No ponto na via sintética de condução de uma interconversão de fosfonato, podem ser protegidos determinados grupos funcionais R. Os métodos empregues para uma determinada transformação de fosfonato dependem da natureza do substituinte R1, e do substrato no qual se 58 encontra ligado o grupo fosfonato. A preparação e hidrólise de ésteres de fosfonato é descrita em Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 9ff. De modo geral, a síntese de ésteres de fosfonato é obtida pela acoplagem duma amina ou álcool nucleófilo com o precursor electrofílico de fosfonato activado correspondente. Por exemplo, a adição de clorofosfonato no 5'-hidroxi de nucleósido é um método bem conhecido para preparação de monoésteres de fosfato de nucleósido. 0 precursor activado pode ser preparado por vários métodos bem conhecidos. Os clorofosfonatos úteis para a síntese dos pró-fármacos são preparados a partir de 1,3-propanediol substituído (Wissner, et al, (1992) J. Med Chem. 35:1650). Os clorofosfonatos são produzidos por oxidação dos clorofosfonatos correspondentes (Anderson, et al, (1984) j. Org. Chem. 49:1304) os quais são obtidos por reacção do diol substituído com tricloreto de fósforo. Alternativamente, o agente de clorofosfonato é produzido pelo tratamento de 1,3-dióis substituídos com oxicloreto fosforoso (Patois, et al, (1990) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1577). As espécies de clorofosfonato podem igualmente ser geradas in situ a partir de fosfitos cíclicos correspondentes (Silverburg, et al., (1996) Tetrahedron lett., 37:771-774), os quais, por seu lado, podem ser feitos de clorofosfolano ou intermediário de fosforamidato. O intermediário fluoridato de fósforo preparado a partir de pirofosfato ou ácido fosfórico pode igualmente actuar como precursor na preparação de pró fármacos cíclicos (Watanabe et al., (1988) Tetrahedron lett., 29:5763-66) . 59 Os pró fármacos de fosfonato da presente invenção podem igualmente ser preparados a partir de ácido livre por reacções Mitsunobu (Mitsunobu, (1981) Synthesis, 1; Campbell, (1992) J. Org. Chem. 57:6331), e outros reagentes de acoplagem ácida, incluindo, mas não se limitando a, carbodiimidos (Alexander, et al, (1994) Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853; Casara et al, (1992) Bioorg. Med. Chem. Lett. 2:145; Ohashi et al, (1988) Tetrahedron Lett., 29:1189), e sais benzotriazoliloxitris--(dimetilamino)fosfónio (Campagne et al (1993) Tetrahedron Lett. 34:6743). Os haletos de arilo são submetidos a uma reacção Ni+2 catalisadas com derivados de fosfito para se obter compostos que contenham fosfonato de arilo (Balthazar, et al (1980) J. Org. Chem. 45:5425). Os fosfonatos podem igualmente ser preparados a partir de clorofosfonato na presença de um catalisador de paládio utilizando triflatos aromáticos (Petrakis et al (1987) J. Am. Chem. Soc. 109: 2831; Lu et al (1987) Synthesis 726). Num outro método, os ésteres de fosfonato de arilo são preparados a partir de fosfatos de arilo sob condições de reorganização aniónica (Melvin (1981) Tetrahedron Lett. 22:3375; Casteel et al (1991) Synthesis, 691) . Os sais de arilo N-Alcoxi com alcali reúnem todos os derivados de fosfonato alquilo cíclico facultando uma síntese geral para grupos de ligação de fosfonato heteroarilo-2 (Redmore (1970) J. Org. Chem. 35:4114). Estes métodos acima mencionados podem igualmente ser alargados a compostos em qu o grupo W5 é um heterociclo. Os pró-fármacos cíclicos-l-3-propanilo de fosfonatos são também sintetizados por diácidos fosfónicos e propano-1,3-dióis substituídos utilizando um reagente de 60 acoplagem tal como 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) na presença de uma base (por ex, piridina). Outros agentes de acoplagem baseados em carbodiimida como 1,3-disopropilcarbodiimida ou reagente hidrossolúvel, cloridrato 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) podem igualmente ser utilizados para a síntese de pró fármacos de fosfonato cíclico. A conversão dum diéster de fosfonato S32.1 no monoéster de fosfonato correspondente S32.2 (Esquema 32, Reacção 1) é obtida por um número de métodos. Por exemplo, o éster S32.1 no qual R' se encontra num grupo aralquilo, tal como benzilo, é convertido no composto monoéster S32.2 por reacção com uma base orgânica terciária, tal como diazabiciclo- -octano (DABCO) ou quinuclidina, tal como descrito em J. Org. Chem . (1995) 60:2946. A reacçao é executada num solvente de hidrocarboneto inerte , tal como tolueno ou xileno, a cerca de 110°C. A conversão do diéster 532.1 na qual R1 é um grupo arilo, tal fenilo ou um grupo alcenilo, tal como alilo, no monoéster S32.2 é efectuada por tratamento do éster S32.1 com uma base como um hidróxido de sódio aquoso na acetonitrilo ou hidróxido de lítio em tetra-hidrofurano aquoso. Diésteres de fosfonato 532.1 em que um dos grupos R1 é aralquilo, tal como benzilo e o outro é alquilo, são convertidos em monoésteres S32.2 em que R1 é alquilo por hidrogenação, por exemplo, um paládio ou catalizador de carbono. Diésteres de fosfonato em que ambos os grupos R1 são alcenilo, tal como alilo, são convertidosa em monoéster S32.2, em que R1 é alcenilo, por tratamento com clorotris (trifenilfosfina)ródio (catalizador Wilkinson) em etanol aquoso sob refluxo, opcionalmente na presença de diazabiciclo-octano, por 61 exemplo, utilizando o procedimento descrito em J. Org. Chem. (1973) 38:3224, para clivagem de carboxilatos de alilo. A conversão de um diéster de fosfonato S32.1 ou um monoéster de fosafonato S32.2 no ácido fosfónico S32.3 correspondente (Esquema 32, Reacções 2 e 3) pode ser realizada por reacção do diéster ou monoéster com brometo trimetilsililo, tal como descrito em J. Chem. Soc., Chem. Comm., (1979) 739. A reacção é conduzida num solvente inerte, tal como, por exemplo, diclorometano, opcionalmente na presença de um agente sililante, tal como bis (trimetilsililo)trifluoroacetamida, à temperatura ambiente. Um monoéster de fosfonato S32.2 em que R1 é aralquilo, tal como, benzilo, é convertido num ácido fosfónico S32.3 correspondente por hidrogenação sobre um catalisador de paládio, ou por tratamento com cloreto de hidrogénio num solvente etérico tal como dioxano. Um monoéster de fosfonato S32.2 em que R1 é alcenilo, tal como, por exemplo, alilo, é convertido no ácido fosfónico S32.3 por reacção com catalisador de Wilkinson num solvente orgânico aquoso, por exemplo, em 15% de acetonitrilo aquoso ou em etanol aquoso, por exemplo, utilizando o procedimento descrito em Helv. Chim. Acta. (1985) 68:618. Hidrogenólise catalisada por paládio de ésteres de fosfonato S32.1 em que R1 é benzilo é descrita em J. Org. Chem. (1959) 24:434. Hidrogenólise catalisada por paládio de ésteres de fosfonato S32.1 em que R1 é fenilo é descrita em J. Am. Chem. Soc. (1956) 78:2336. A conversão de um monoéster de fosfonato S32.2 num diéster do fosfonato S32.1 (Esquema 32, Reacção 4) no qual o grupo R1 recentemente introduzido, é alquilo, aralquilo, 62 haloalquilo, tal como cloroetilo ou aralquilo é realizada por um número de reacções nas quais o substrato S32.2 é feito reagir com um composto hidroxi R1OH, na presença de um agente acoplante. Normalmente, o grupo éster de fosfonato é diferente do primeiro grupo éster de fosfonato introduzido, isto é, R1 é seguio pela introdução de R2 em que cada R1 e R2 é alquilo, aralquilo, haloalquilo, tal como cloroetilo ou aralquilo (Esquema 32, Reacção 4a) onde 532.2 é convertido para S32.1 a. Os agentes de aclopagem apropriados são aqueles empregues para a preparação de ésteres de carboxilato e incluem uma carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida, em cujo caso a reacção é preferencialmente conduzida num solvente orgânico básico, tal como piridina, ou hexafluorofosfato (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfónio (pybop, Sigma), em cujo caso a reacção é efectuada num solvente, tal como, num polar solvente polar, tal como dimetilformamida, na presença de uma base orgânica terciária, tal como, diisopropiletilamina ou Aldritiol-2 (Aldrich) em cujo caso a reacção é conduzida num solvente básico, tal como piridina, na presença de uma fosfina triarilo tal como trifenilfosfina. Alternativamente, a conversão do monoéster do fosfonato 532.2 para o diéster S32.1 é realizada pela utilização da reacção Mitsunobu, tal como acima descrito (Esquema 7) . 0 substrato é feito reagir com o composto hidroxi R1OH, na presença de azodicarboxilato dietílico e de uma triarilfosfina tal como fosfina trifenilo. Alternativamente, o monoéster de fosfonato S32.2 é transformado em diéster de fosfonato S32.1, no qual o grupo R1 introduzido é alcenilo ou aralquilo, por reacção do monoéster com o haleto R^r, no qual R1 é um alcenilo ou 63 aralquilo. A reacção de alquilação é conduzida num solvente orgânico polar, tal como dimetilformamida ou acetonitrilo, na presença de uma base tal como carbonato de césio. Alternativamente, o monoéster de fosfonato é transformado em diéster de fosfonato num procedimento de duas fases. Na primeira fase, o monoéster de fosfonato S32.2 é transformado no análogo do cloro RPÍOMOR^CI por reacção com cloreto de trionilo ou cloreto de oxalilo e semelhantes, tal como descrito em Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17, e o produto assim obtido RP(0) (0R1)CI é depois feito reagir com o composto hidroxi R10H, na presença de uma base tal como trietilamina, para se obter o diéster do fosfonato 532.1. Um ácido fosfónico R-link-P(0)(OH)2 é transformado num monoéster de fosfonato RP(0) (OR1) (OH) (Esquema 32, Reacção 5) por meio dos métodos acima descritos ou para a preparação do diéster de fosfonato R-link-P (0)(0R1)2 532.1, excepto de que apenas é empregue uma proporção molar do componente R10H ou R1Br. Os fosfonatos dialquilopodem ser preparados de acordo com os métodos de: Quast et al (1974) Synthesis 490; Stowell et al (1990) Tetrahedron Lett. 3261; US 5663159. Um ácido fosfónico R-link-P (0) (OH)2 S32.3 é transformado num diéster de fosfonato R-link-P(0) (OR1) 2 S32.1 (Esquema 32, Reacção 6) por uma reacção de acoplagem com o composto hidroxi R10H, na presença de um agente acoplante tal como Aldritiol-2 (Aldrich) e trifenilfosfina. A reacção é conduzida num solvente básico tal como piridina. Alternativamente, ácidos fosfónicos S32.3 são transformados em ésteres fosfónicos S32.1 nos quais R1 é 64 arilo, por meio de uma reacção de acoplagem que emprega, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida em piridina a cerca de 70° C. Alternativamente, ácidos fosfónicos S32.3 são transformados em ésteres fosfónicos S32.1 nos quais R1 é alcenilo, por meio de uma reacção de alquilação. O ácido fosfónico é feito reagir com brometo de alcenilo R'Br num solvente orgânico polar tal como uma solução de acetonitrilo sob temperatura de refluxo, presença de uma base tal como carbonato de césio para se obter um éster fosfónico S32.1. Esquema 32 O R-llnk —P-OR1 0Rl S32.1 O R-!ink—P^-OR1 OH - S32.2 R-link -p-OR1 OR1 2 S32.1 O R-link—P-OR1 OH §32.2 3 O R-link—Pç-OH 0H S32.3 O R-link—í>-OH OH S32.3 O R-link— P-OR1 OH S32.2 O R-link— β-OR1 OR1 S32.1 OH 4a R-link—P-OR1 S32.2 O R-link—P-OR1 OR2 S 32.1a O R-link—R-OH OH S32.3 O R-link—P-OR1 OH S32.2 O R-link—P-OH OH S32.3 Exemplo de 6 R-link—P-OR* OR’ S32.1 referência Síntese de Compostos Representativos de Fórmulas 5 e 6 65 Η Ο DHjOj.NíHCOj. dimane 2) triazol, 2-dorofenil-diclorofosfato, piridina, NH3 1) PhSeCI ρ'η 9 0=\. ο 4.8 π JJ^/ Ρ ò !W00· HO-Hnk-í'ORl ΟΗ1 PhSe 4.11 R*0' 4.10 . _H« n.0g o=i Pd/C " ° (j 4.12 4.15 MH, No Exemplo 4, glical 4.9 (obtido como descrito em j. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 3213) é feito reagir com cloreto de fenilselenilo seguido por tratamento com os respectivos álcoois de fosfonato 4.10 na presença de perclorato de prata (J. Org. Chem. 1991, 56, 2642-2647) . A oxidação do cloreto resultante utilizando peróxido seguido por aminólise de uracilo utilizando triazol, 2-clorofenildiclorofosfato, piridina e amónia (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2567) produz o derivado de fosfonato L-Fd4C 4.12 Hidrogenação superior a 10% Pd/C produz o derivado de L-FddC 4.13. ò.,>- 4.9 N <K à 1) PhSeCI ElO.»^ 0 Ι.Η,Ο}. NaHCOj. dto*ana -te- EtO'p °'γ γ· ---te- 2) AqCIO, HO^k0& OEI pus/ 2. triazol, 2-dorofenil-ididorofosfato, piridina, NH3 4.14 NH,
    ò 4.15 Por exemplo, o glical 4.9 é feito reagir com cloreto de fenilselenilo e depois tratado om AgCICg e dietil 66 fosfonometanol (disponível pela Aldrich) produzindo o composto 4.14. 0 tratamento de 4.14 com h202 e NaHC03 em 1,4-dioxano seguido por triazole, 2- clorofenildiclorofosfato, em piridina com amónia produz o derivado de fluorocitosina 4.15. Gidrogenação a 1 atm, superior a 10%% Pd/C produz o derivado 4.16 Exemplo de referência 2. síntese de Compostos Representativos de Fórmula 9 IBr Ra ríq-P-llnk-OH _ O o 1 Am Cftem. Soc. n □ ó R*0 u n 1972,94.3213 Q"'B ° S.11 J. Org, Chem. 5 ^3 I 1991, S6,2642 AgOAc (¾¾ - 1) NaOMe/MeOH r1°'S n R2oAink' 7 5.14 2) DEAD/PPhj/HOAc 3) NaOMe/MeOH 5.15 Ho' tais como, mas não limitadas P HO 5 A adenina, uracilos, 5-halouracilos. 5-alquiluracilos, guanina, citosina. Citosinas 5- halo e alquilo, 2,6-diaminopurina. As bases que requerem grupos de protecção devem ser devidamente protegidas utilizando grupos de protecção e condições bem conhecidas pelos especialistas na técnica. Os compostos representativos da presente invenção podem ser preparados como acima ilustrado. Compostos 5.4, preparados como descrito em WO 00/09531, US 6,395,716, e US 6,444,652, podem ser convertidos para glical 5.11 de acordo com o processo reportado em j. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 3213. Glical 5.11 é então tratado com I Br na presença de álcool 5.12 para se obter intermediário 5.13 (vide J. Org. 67 Chem. 1991, 56, 2642). 0 iodeto do intermediário 5.13 pode ser tratado com AgOAc para se obter acetato 5.14, o qual pode ser desacetilado na presença de metóxido de cálcio catalítico em metanol. 0 tratamento deste produto com DEAD e PPh3 na presença de ácido acético, seguido por outra desprotecção com metóxido de cálcio catalítico em metanol irá obter intermediário 5.15, o qual é representativo de Fómula 9. Os fosfonatos de intermediários 5.15 podem ser convertidos noutras realizações da presente invenção de acordo com procedimentos bem conhecidos pelos especialistas na técnica. 67
    J, Am. Chem. Soe. 1*72. B4.3213 òv 00 0 111 IBr J. 0/0. Chom. 19*1.56.2642
    119 <»<*»» r 0 0 2) NaOMe/MeOH V" lUMXMMxT Htf 0 111 Por exemplo, o composto 5.8 é preparado em glical 5.16 de acordo com os procedimentos reportados em j. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 3213. Glical 5.16 é então tratado com I Br na presença de dietil fosfonometanol para se obter intermediário 5.17 (vide J. Org. Chem. 1991, 56, 2642). intermediário 5.17 é depois tratado com AgOAc seguido por desprotecção com NaOMe catalítico em MeOH para se obter 5.18. Este composto é depois convertido em epímero 5.19 por uma reacção Mitsunobu com DEAD/PPh3 e HOAc em THF, seguido por uma segunda desprotecção NaOMe/MeOH catalítica. Em qualquer ponto na sequência sintética, onde é apropriado, o grupo fosfonato pode ser convertido num fosfonato com a substituição desejada. 68 Exemplo de referência 3. Síntese de Compostos Representativos de Fórmula 26 1. IBr, CHjCIj
    25.8 O w R r2-p-unker -oh o r V-< R, 25.9 R2-P-UNKER-0 o N-/ \ R1 \J N=< 2. DBU H 3. H2, Pd/C 25.3 R = OH, Cl, NH2i H, OMe, Me R' = NHj, H Ri = H, alquilo, arilo, haloalquilo, alcenilo, aralquilo R2 = H, alquilo, arilo, haloalquilo, alcenilo, aralquilo Os compostos representativos da presente invenção podem ser preparados como acima ilustrado. Oa análogos substituídos por fosfonato 25.3 são preparados ao se fazer reagir glical 25.8 (obtido como descrito em J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 3213; em alguns casos as bases 'nucleósidas podem necessitar de protecção anterior) com os respectivos álcoois de fosfonato 25.9, seguido por tratamento com monobrometo de iodo (J. Org. Chem. 1991, 56, 2642-2647) . A eliminação do iodo resultante seguida pela redução com paládio em carbono dá lugar ao produto desejado 25.3.
    O
    25.12
    25.10 1. IBr, CH2O2 8 EtO-P-CHjOH OEt 2S.11 2. DBU 3. H2, Pd/C Por exemplo, di-hidrofurano 25.10 é dissolvido em CH2CI2 e é combinada com 3.5 eguivalentes de fosfonato dietil(hidroximetilo). A solução resultante é tratada com dois eguivalentes de monobrometo de iodo a -25°C. O fosfonato-iodo resultante é tratado com DBU e reduzido sob condições de hidrogenação para se obter o produto desejado 69 25.12. Utilizando o procedimento acima, mas empregando diferentes reagentes de fosfonato 25.9 no lugar de 25.11, os produtos correspondentes 25.3 são obtidos, suportando diferentes grupos de ligação. Exemplo de referência 4. Síntese de Compostos Representativos de Fórmula 27
    R,~PHJNKER -OH £ i R1 26.4
    R2 = H, alquilo, arilo, haloalquilo, alcenilo, aralquilo, arilo R2 = H, alquilo, arilo, haloalquilo, alcenilo, aralquilo, arilo
    2. triazol, 2-dorofenil-diclorofosfato, piridina, NH3 262 3. H2, Pd/C Os compostos representativos da presente invenção podem ser preparados como acima ilustrado. Análogos substituídos por fosfonato 26.2 são preparados ao se fazer reagir o glical 26,3 (obtido como descrito em J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 3213) com cloreto de fenilselenilo seguido por tratamento os respectivos álcoois de fosfonato 26.4 na presença de perclorato de prata (J. Org. Chem. 1991, 56, 2642-2647). A oxidação do cloreto resultante utilizando peróxido seguido por aminólise de uracilo utilizando triazole, 2-clorofenildiclorofosfato, piridina e amónia 70 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2567) e uma redução de paládio sobre carbono produz o produto desejado 26.2.
    26.6
    2. triazol, 2-clorofenil-
    diclorofosfato, piridina, nh3 26.8 3. H2, Pd/C Por exemplo, 26.3 dissolvido em CH2CI2, é tratado com um equivalente de cloreto de fenilselenilo a -70°C, seguido por tratamento com perclorato de prata na presença de fosfonato dietil(hidroximetilo) para se obter selenido 26.7. 0 fosfonato é transformado no análogo d4CP primeiro por oxidação com peróxido de hidrogénio, seguido por conversão da fracção de uracilo para uma citosina e finalmente hidrogenação para o produto desejado 26.8. Utilizando o procedimento acima, mas empregando diferentes reagentes de fosfonato 26.4 no lugar de 26.6 os produtos correspondentes 26.2 são obtidos, suportando diferentes grupos de ligação. Em alguns casos, as conversões para compostos desejados podem requerer a utilização de grupos de protecção para o grupo amino de citosina. Semelhantemente, utilizando bases diferentes naturais e não naturais com grupos de protecção apropriados, podem ser preparados outros análogos que contêm uma variedade de bases. 71 Exemplo de referência Representativos de Fórmula 73 5. Síntese de Compostos
    1. PhSeCI. CH2Cli H q 2AflCI°" 0 o r2-p—linker—o λ Rj—UNKER—OH ''Q' Ri 67.4 - 67.2 3. H2O2 Rt = H, alquilo, arilo, haloalquilo, alcenilo, aralquilo, arilo R2 = H, alquilo, arilo, haloalquilo, alcenilo, aralquilo, arilo Os compostos representativos da presente invenção podem ser preparados como acima ilustrado. Análogos substituídos por fosfonato são primeiro preparados ao se fazer reagir o glical 67.3 (obtido como descrito em J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 3213) com cloreto de fenilselenilo seguido por tratamento os respectivos álcoois de fosfonato 67.4 na presença de perclorato de prata (J. Org. Chem. 1991, 56, 2642-2647). A oxidação do cloreto resultante utilizando peróxido de hidrogénio produz 0 fosfonato desejado 67.2.
    er.i 1. PhSeCI, CH2CI2 2. AgCIO«. 0 EtO-P-CHj-OH 0Et 67.9 3. H302 Por exemplo, 67.3 dissolvido em CH2CI2, é tratado com um equivalente de cloreto de fenilselenilo a -70°C, seguido por tratamento com perclorato de prata na presença de fosfonato dietil(hidroximetilo) (67.5). 0 fosfonato é transformado no análogo d4T 67.6 por oxidação com peróxido de hidrogénio. Utilizando o procedimento acima, mas empregando diferentes reagentes de fosfonato 67.4 no lugar de 67,5, os produtos correspondentes 67.2 são obtidos, 72 suportando diferentes grupos de ligação. Adicionalmente, os análogos que contêm uma variedade de bases podem ser preparados ao se começar com glicais apropriadamente protegidos (vide exemplos em: J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 3213) . Exemplo 258: Síntese de Compostos Exemplares da Presente Invenção Os seguintes Esquemas descrevem o método geral de preparar a estrutura de nucleósidos 2'fluoro, 2' -3' didehidro de compostos da presente invenção. Métodos de introdução de flúor na posição 2 de ribonucleósidos e Análogos de nucleósidos são descritos em US 5824793; US 5859233; Choo, H. et ai Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(3), 389-398; Moon, H. et al Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions (2002), (15), 1800-1804; Lee, Kyeong; Choi, Y. et al Journal of Medicinal Chemistry (2002), 45(6), 1313-1320; Lee, Kyeong; Choi, Yongseok; Hong, J. et al Nucleosides & Nucleotides (1999), 18(4 & 5), 537-540; Lee, K. et al Journal of Medicinal Chemistry (1999), 42(7), 1320-1328; Choi, Y. et al Tetrahedron Letters (1998), 39(25), 4437-4440; Chen, Shu-Hui et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1998), 8(13), 1589-1594; Siddiqui, Maqbool et al Tetrahedron Letters (1998), 39(13), 1657-1660; Nakayama, Toshiaki et al Nucleic Acids Symposium Series (1991), 25(Symp. Nucleic Acids Chem., 18th, 1991), 191-2; Huang, Jai Tung et al Journal of Medicinal Chemistry (1991), 34(5), 1640-6; Sterzycki, Roman Z et al Journal of Medicinal Chemistry (1990), 33(8), 2150-7; Martin, Joseph A et al Journal of Medicinal Chemistry (1990), 33(8), 2137-45; Watanabe, Kyoichi et al Journal of Medicinal Chemistry (1990), 33(8), 73 2145-50; Zemlicka et al Journal of the American Chemical Society (1972) 94(9): 3213-3218. Esquemas 556 (A-F) apresentam as vias sintéticas, as quais foram utilizadas para preparar as realizações exemplares ai descritas.
    Tr-CI 556-A.l (-)-adenosina NHTr NHTr
    Esquema 556-A O (-) enantiómero de adenosina 556-A.l foi tritilada na N-6 na amina exociclica de adenina e na posição 5' hidroxilo com um excesso de tritilo (Tr, trifenilmertilo, Ph3C-) cloreto com dimetilaminopiridina em piridina para se obter bis-tritilo 556-A.2, o qual foi tratado com anidrido triflico em diclorometano e DMAP para se obter 556-A.3 (Esquema 556-A). O grupo triflato na posição 2 foi deslocado pelo fluoreto com fluoreto tetrabutilamónio em THF à temperatura ambiente para se obter 556-A.4. 74 Bzé v<bH S56-B.1 BzO O ,OBz Τζ BzO F 556-B.2 Cl
    556-B.3
    NH2
    556-B.Í 75
    ΝΗΜΜΤ ΝΗΜΜΤ
    ΝΗ2 NSJnn,c. η \ι—β Η Ν iÔ* ρ \fNyiN H02C. η/Λ 556-C.0 TBOMSiO 556-C.5 ΝΗ2 5
    Esquema 556-C 76
    Ο MeCLN MeO \_/ Esquema 556-D PhSeF Ο MeO^| 77 NM0j
    Piv-CI NHPiw l
    NHPiv F 556-E.3 EtO PhS/ '“L 556-E.4 H202 or O5/CCI4
    Esquema 556-E 78 ΝΜθ2 ΝΜθ3 N=J Μ a^y*V — PhSev F S56-D.2 0 Ô"4» Phs/ T S56-F.1 1 T NHo 0 ô^" ΜβΟγΟγ^-Λ^ PhSff r S56-F.2 Esquema 556-F 79 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor. Esta lista não faz parte do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e o EPO rejeita toda a responsabilidade a este respeito. Documentos de patente citados na descrição: • US 4816570 A • US 4968788 A • US 5663159 A • US 5792756 A • WO 9119721 A, Glazier • US 6312662 B, Erion • WO 9615111 A • WO 0009531 A • US 6395716 B . US 6444652 B • US 5824793 A • US 5859233 A Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição : • J. Org. Chem. , 1991, vol. 56, 2642-2647 • J. Med. Chem. , 1999, vol. 42, 1320-1328 • J. ORG. CHEM. , 2002, vol. 45, 1313-1320 * Design and Application of Prodrugs. Bundgaard ; Hans. 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Journal of the American Chemical Society, 1972, vol. 94 (9), 3213-3218 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto
    ou um sal farmacologicamente aceitável ou solvato do mesmo. 2. Composição farmacêutica que inclui um excipiente farmaceuticamente aceitável e o composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo e opcionalmente outros agentes terapêuticos. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 que inclui ainda uma quantidade com eficácia terapêutica de um agente de tratamento da SIDA seleccionado de entre um agente inibidor do HIV, um agente anti-infeccioso e um imunomodulador. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o agente inibidor do HIV ser um inibidor da protease de HIV. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o agente inibidor do HIV ser um inibidor nucleósido da transcriptase reversa. 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o agente inibidor do HIV ser um inibidor não nucleósido da transcriptase reversa. 7. Método de promoção de um efeito anti-viral in vitro compreendendo o contacto de uma amostra necessitada desse tratamento com o composto de acordo com a 2 reivindicação 1 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 para utilização num método de tratamento de uma infecção virai num animal.
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