CN116390924A - 桥连三环氨基甲酰基吡啶酮化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物。这些化合物具有下式(I)：

Description

桥连三环氨基甲酰基吡啶酮化合物及其用途
交叉引用
本申请要求于2020年9月30日提交的美国临时申请号63/085,704的优先权，该美国临时申请以其全文并入本文以用于所有目。
技术领域
本公开整体涉及某些桥连三环化合物、包含所述化合物的药物组合物以及制备和使用所述化合物和药物组合物的方法。
背景技术
人类免疫缺陷病毒感染及相关疾病是世界范围内的一个主要公共健康问题。人类免疫缺陷病毒编码病毒复制所需的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。尽管靶向逆转录酶和蛋白酶的药物被广泛使用并且特别是当联合使用时已经显示出有效性，但毒性和耐药毒株的发展可能会限制它们的有用性(Palella等人，N.Engl.J Med.(1998)338:853-860；Richman,D.D.Nature(2001)410:995-1001)。因此，需要抑制HIV复制的新药剂。
抗逆转录病毒疗法的一个目标是在HIV感染患者中实现病毒抑制。美国卫生与公众服务部发布的当前治疗指南规定，实现病毒抑制需要使用联合疗法，即至少两种或更多种药物类别中的几种药物(Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults andAdolescents.Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults andAdolescents Living with HIV.Department of Health and Human Services.网址：https://files.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/AdultandAdolescentGL.pdf.2020年2月20日访问)。另外，当患者需要治疗其他医学病症时，关于治疗HIV感染患者的决定是复杂的。因为护理标准需要使用多种不同的药物来抑制HIV，以及治疗患者可能正在经历的其他病症，所以药物相互作用的可能性是选择药物方案的标准。因此，需要具有降低的药物相互作用可能性的抗逆转录病毒疗法。
另外，已知HIV病毒会在感染受试者中发生突变(Tang等人，Drugs(2012)72(9)e1-e25)。由于HIV病毒具有突变的倾向性，因此需要对一系列已知的HIV变体有效的抗HIV药物(Hurt等人，HIV/AIDS CID(2014)58,423-431)。
对于某些患者，例如获得医疗保健有困难或受限的患者，坚持每日口服治疗或预防方案可能具有挑战性。提供有利的药学性质(例如，改善的效力、长效药代动力学、低溶解度、低清除率和/或其他性质)的药物可以减少施用频率并提供更好的患者依从性。此类改善又可以优化药物暴露并限制耐药性的出现。
发明内容
在一些实施方案中，本公开提供了一种式I的化合物：
Figure BDA0004152254900000021
或其药学上可接受的盐，其中
R1为C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中C6-10芳基或5至10元杂芳基任选地被一至四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4烷基-O-C1-4烷基；
R2为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R3为卤基或-OR3a，其中R3a为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基；或者
R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；
R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；
R4a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基；
R4b为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基；
W1为键或-CR5aR5b-；
R5a和R5b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基；或者
R5a和R3a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R5b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基；
W2为-CR6aR6b-或-CR7a＝CR7b-；
R6a和R6b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；或者
R6a和R3a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R6b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；
R7a和R7b独立地为H、卤基、C1-4卤代烷基或C1-6烷基；或者
R7a和R7b与它们所附接的碳一起形成任选地被一至四个RA2取代的C5-10芳基，其中每个RA2独立地为卤基、氰基或C1-4烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本公开提供了一种试剂盒，该试剂盒包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及使用说明。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的方法，该方法包括向人施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的用途。
在一些实施方案中，本公开提供了用于医学疗法的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗HIV感染的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的药物中的用途。
具体实施方式
在以下描述中，阐述某些特定细节以便提供对本文所公开的各种实施方案的透彻理解。然而，本领域的技术人员将理解，可在没有这些细节的情况下实践本文所公开的实施方案。在理解本公开被认为是要求保护的主题的例证而非旨在将所附权利要求限制为所示的具体实施方案的情况下，对若干实施方案进行以下描述。本公开通篇使用的标题仅是为了方便而提供的，而不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下例示的实施方案可与在任何其他标题下例示的实施方案组合。
I.定义
除非上下文另有要求，否则在本公开和权利要求书通篇中，词语“包括”及其变型诸如“包含”和“含有”应以开放、包含性的意义解释，即解释为“包括但不限于”。
本说明书通篇提及的“一个实施方案”或“实施方案”意指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本文公开的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇的多处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构或特性可以任何合适的方式组合。
“氨基”是指-NH2基团。
“羟基”是指-OH基团。
“氧代基”是指＝O取代基。
前缀诸如“Cu-v”或(Cu-Cv)表示之后的基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示烷基基团具有1个至6个碳原子。
“烷基”是指由碳和氢原子组成的直链或支链烃基团，该基团是饱和的，具有一至十二个碳原子(C1-12烷基)，在某些实施方案中具有一至八个碳原子(C1-8烷基)、一至六个碳原子(C1-6烷基)、一至四个碳原子(C1-4烷基)或一至三个碳原子(C1-3烷基)，并且该基团通过单键附接到分子的其余部分，该基团为例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、正戊基、己基、3-甲基己基、2-甲基己基等。
“亚烷基”是指饱和的、支链或直链或环状烃基，其具有通过从母体烷烃的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子而衍生的两个单价基团中心。例如，亚烷基可具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包含稠合系统的多个环(例如双环或三环)的芳香族碳环基团。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即C6-10芳基)。芳基基团的示例包括但不限于苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。
“氰基”是指甲腈基团(-CN)。
“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分饱和环状烷基。术语“环烷基”包括环烯基基团(即具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤基基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括5至20个环原子(5至20元杂芳环)、5至12个环原子(5至12元杂芳环)、5至10个环原子(5至10元杂芳环)或5至6个环原子(5至6元杂芳环)；以及独立地选自氮、氧和硫的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基基团的示例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
“杂环”是指具有三至十五个原子的非芳族基团或环，其中一至六个原子是选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且通过单键附接到分子的其余部分。在某些实施方案中，“杂环基”具有三至十个原子，其中一至四个原子是选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子，或者具有三至七个原子，其中一至两个原子是选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。杂环基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选地被季铵化。如本文所用，杂环是指饱和或部分饱和的环。这种杂环的示例包括但不限于二氧戊环基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。该术语包括具有单个环或多个环的基团，包括稠合环、桥连环和螺环体系。
本文公开的实施方案还意在涵盖通过具有被具有不同原子质量或质量数的原子替代的一个或多个原子而被同位素标记的式I的所有药学上可接受的化合物。可以掺入到所公开的化合物中的同位素的示例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。在某些实施方案中，这些放射性标记的化合物可用于通过表征例如作用位点或模式或者对药理学上重要的作用位点的结合亲和力来帮助确定或测量化合物的有效性。某些同位素标记的式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别适用于此目的，因为它们掺入容易并且检测手段方便。
在某些实施方案中，用较重同位素诸如氘(即2H)取代可能由于代谢稳定性更高而提供某些治疗优势。例如，可增加体内半衰期或者可降低剂量需求。因此，在一些情况下，较重同位素可能是优选的。
用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N取代可以用于正电子发射断层显像(PET)研究，以检查底物受体占用率。同位素标记的式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物通常可通过本领域技术人员已知的技术来制备，或通过与如下文所列的实施例中描述的那些方法类似的方法，使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂来制备。
本文提供的方法，组合物、试剂盒和制品使用或包括化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物)或其药学上可接受的盐，其中与碳原子附接的1至n个氢原子可被氘原子或D取代，其中n是分子中氢原子的数量。如本领域已知的，氘原子为氢原子的非放射性同位素。此类化合物会增加对代谢的抗性，因此当施用于哺乳动物时可用于增加化合物或其药学上可接受的盐的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studiesof Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。此类化合物可以通过本领域已知的手段合成，例如通过采用其中一个或多个氢原子已被氘替代的起始材料。
本文所公开的实施方案还意在涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。此类产物可例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程产生。因此，本文所公开的实施方案包括通过包括向哺乳动物施用根据本文所公开的实施方案的化合物持续足以产生其代谢产物的一段时间的过程而产生的化合物。此类产物通常通过向动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)以可检测剂量施用根据本文所公开的实施方案的放射性标记的化合物从而允许足够的时间发生代谢并从尿液、血液或其他生物样本中分离其转化产物来鉴定。
“哺乳动物”包括人以及家畜(诸如实验室动物和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔))和非家畜(诸如野生动物等)。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。例如，“任选地被取代的烷基”意指烷基可被取代或可不被取代，并且该描述包括取代的烷基和没有取代的烷基。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂或与药物组合物的药理学活性成分组合配制并且与制剂的其他成分相容且适用于人或家畜而无不当毒性、刺激、过敏反应等的其他药理学无活性物质。
本文所公开的化合物的“药学上可接受的盐”的示例包括衍生自适当碱诸如碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和NX4 +(其中X为C1-4烷基)的盐。氮原子或氨基基团的药学上可接受的盐包括例如以下项的盐：有机羧酸，诸如乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、丁酸、樟脑酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、甲酸、己酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、丙二酸、苹果酸、扁桃酸、羟乙磺酸、乳糖酸、烟碱酸、草酸、双羟萘酸、果胶酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、磺胺酸、酒石酸、十一烷酸和琥珀酸；有机磺酸，诸如甲磺酸、乙磺酸、樟脑磺酸、均三甲苯磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和2-萘磺酸；以及无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和氨基磺酸。羟基基团的化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子诸如Na+和NX4 +(其中X独立地选自H或C1-4烷基基团)的组合。
对于治疗用途，本文所公开的化合物的活性成分的盐通常将是药学上可接受的，即它们是衍生自生理学上可接受的酸或碱的盐。然而，药学上不可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化式I的化合物或本文所公开的实施方案的另一种化合物。所有盐(无论是否衍生自生理学上可接受的酸或碱)都在本文所公开的实施方案的范围内。
金属盐通常通过使金属氢氧化物与根据本文所公开的实施方案的化合物反应来制备。以这种方式制备的金属盐的示例是含有Li+、Na+和K+的盐。溶解性较低的金属盐可以通过添加合适的金属化合物从溶解性较高的盐的溶液中沉淀出来。
另外，盐可由某些有机酸和无机酸(例如，HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸)与碱性中心(通常为胺)的酸加成形成。最后，应当理解，本文的组合物包含未离子化形式以及两性离子形式的本文所公开的化合物。
“药物组合物”是指本文所公开的实施方案的化合物和本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如，人)的介质的制剂。这种介质包括所有药学上可接受的赋形剂。
“有效量”或“治疗有效量”是指根据本文所公开的实施方案的化合物的量，当将该量施用于有需要的患者时足以实现本文所公开的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量将足以引起组织系统或者研究人员或临床医生所寻求的患者的生物学或医学反应。构成治疗有效量的根据本文所公开的实施方案的化合物的量将取决于诸如以下因素而变化：化合物及其生物活性、用于施用的组合物、施用时间、施用途径、化合物的排泄率、治疗的持续时间、所治疗的疾病状态或障碍的类型及其严重性、与本文所公开的实施方案的化合物组合或同时使用的药物，以及患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食。这种治疗有效量可以由本领域普通技术人员在考虑到他们自己的知识、现有技术和本公开内容后确定。
如本文所用的术语“治疗”旨在意指施用根据本文所公开的本发明实施方案的化合物或组合物以减轻或消除HIV感染的一种或多种症状和/或降低患者的病毒载量。在某些实施方案中，术语“治疗”还涵盖在个体暴露于病毒之后但在疾病症状出现之前和/或在血液中检测到病毒之前，施用根据本文所公开的本发明实施方案的化合物或组合物，以预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平，以及通过在分娩前向母亲施用和在生命的前几天内向小孩施用，施用根据本文所公开的本发明实施方案的化合物或组合物以预防HIV从母亲到婴儿的围产期传播。术语“治疗”还涵盖在个体暴露于病毒之前施用根据本文所公开的本发明实施方案的化合物或组合物(也称为暴露前预防或PrEP)，以在个体暴露于病毒时预防HIV感染扎根和/或防止病毒建立永久性感染和/或预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平。术语“治疗”还涵盖在个体暴露于病毒之前和之后均施用根据本文所公开的本发明实施方案的化合物或组合物。
如本文所用，术语“预防”是指在人暴露于病毒之前或之后但在疾病症状出现之前和/或在血液中检测到病毒之前施用根据本公开的化合物、组合物或药学上的盐。该术语还指预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平。该术语包括暴露前预防(PrEP)以及暴露后预防(PEP)和事件驱动或“按需”预防。该术语还指通过在分娩前向母亲施用和在生命的前几天内向小孩施用来预防HIV从母亲到婴儿的围产期传播。该术语还指预防HIV通过血液输注的传播。
本文所公开的实施方案的化合物或它们的药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。本公开意在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋、非消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用诸如色谱法和分级结晶的方法来拆分。用于制备/分离单独的对映体的技术包括从合适的光学纯前体手性合成或者使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在化合物包括E和Z几何异构体。同样，还旨在包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开设想了各种立体异构体和它们的混合物，并且包括“对映体”，其是指分子彼此为不可重叠的镜像的两个立体异构体。在本文公开的任何实施方案中，本文公开的化合物可以是其立体异构体的形式。
“部分饱和”是指含有至少一个双键但不是芳族的环状基团。
II.化合物
在一些实施方案中，本公开提供了一种式I的化合物：
Figure BDA0004152254900000101
或其药学上可接受的盐，其中
R1为C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中C6-10芳基或5至10元杂芳基任选地被一至四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4烷基-O-C1-4烷基；
R2为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R3为卤基或-OR3a，其中R3a为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基；或者
R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；
R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；
R4a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基；
R4b为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基；
W1为键或-CR5aR5b-；
R5a和R5b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基；或者
R5a和R3a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R5b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基；
W2为-CR6aR6b-或-CR7a＝CR7b-；
R6a和R6b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；或者
R6a和R3a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R6b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；并且
R7a和R7b独立地为H、卤基、C1-4卤代烷基或C1-6烷基；或者
R7a和R7b与它们所附接的碳一起形成任选地被一至四个RA2取代的C5-10芳基，其中每个RA2独立地为卤基、氰基或C1-4烷基。
希望发现具有良好稳定性，即物理、化学稳定性和/或代谢稳定性的化合物或其药学上可接受的盐。化合物的整体稳定性增加可以提供体内循环时间的增加。因降解较少，稳定的化合物可以以较低剂量施用并且仍然保持功效。同样，因降解较少，由化合物降解产生的副产物的问题较少。药物的稳定性越高意味着越多的药物可用于靶细胞而不被代谢。
进一步期望发现具有改善的药代动力学和/或药效学特性和长半衰期的化合物或其药学上可接受的盐。有利的是，药物具有中等或低清除率和长半衰期，因为这可能导致良好的生物利用度和高的全身暴露。减少化合物的清除率和/或增加化合物的半衰期时间可以减少功效所需的日剂量，并且因此产生更好的功效和安全特性。因此，改善的药代动力学和/或药效学特性和长半衰期可以提供更好的患者依从性。
如下所示，本文提供的式I的化合物的特征在于(i)在“a”位置处至少一个氧连接或卤素取代(R3为卤基或-OR3a)和(ii)在“b”位置处至少一个烷基或卤代烷基取代基(R4a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基)：
Figure BDA0004152254900000121
有利地，本文提供的某些式I的化合物表现出改善的性质，例如与缺少(i)在“a”位置处至少一个氧连接或卤素取代和(ii)在“b”位置处至少一个烷基或卤代烷基取代基的结构相关化合物相比改善的稳定性。在一些实施方案中，与缺少(i)在“a”位置处至少一个氧连接或卤素取代和(ii)在“b”位置处至少一个烷基或卤代烷基取代基的结构相关化合物相比，本文提供的式I的化合物表现出改善的代谢稳定性。在一些实施方案中，本文提供的式I的化合物的改善的代谢稳定性导致它们的固有清除率降低，例如由于它们在人肝微粒体测定(HLM)中的固有清除率降低。
在一些实施方案中，本文提供的式I的化合物是式Ia的化合物：
Figure BDA0004152254900000122
在一些实施方案中，本文提供的式I的化合物是式Ib的化合物：
Figure BDA0004152254900000131
在一些实施方案中，本文提供的式I的化合物是式Ic的化合物：
Figure BDA0004152254900000132
在一些实施方案中，本文提供的式I的化合物是式Id的化合物：
Figure BDA0004152254900000133
在式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中该C6-10芳基或5至10元杂芳基任选地被一至四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶基、哒嗪、吡嗪或嘧啶，其中该苯基、吡啶基、哒嗪、吡嗪或嘧啶任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代的苯基、吡啶基、哒嗪、吡嗪或嘧啶，其中每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代的苯基、吡啶基、哒嗪、吡嗪或嘧啶，其中每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代的苯基、吡啶基、哒嗪、吡嗪或嘧啶，其中每个RA1独立地为卤基或C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代的苯基、吡啶基、哒嗪、吡嗪或嘧啶，其中每个RA1独立地为卤基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为被一个、两个、三个或四个RA1取代的苯基、吡啶基、哒嗪、吡嗪或嘧啶，其中每个RA1独立地为卤素。在一些实施方案中，R1为被两个或三个RA1取代的苯基、吡啶基、哒嗪、吡嗪或嘧啶，其中每个RA1独立地为卤素。在一些实施方案中，R1为被两个或三个RA1取代的苯基、吡啶基、哒嗪、吡嗪或嘧啶，其中每个RA1独立地选自氯和氟。
在式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，R1为苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基或C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤素。在一些实施方案中，R1为苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基被两个或三个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤素。在一些实施方案中，R1为苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基被两个或三个RA1取代，其中每个RA1独立地选自氯和氟。
在式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，R1为吡啶基，其中该吡啶基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为吡啶基，其中该吡啶基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为吡啶基，其中该吡啶基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为吡啶基，其中该吡啶基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基或C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为吡啶基，其中该吡啶基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为吡啶基，其中该吡啶基被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤素。在一些实施方案中，R1为吡啶基，其中该吡啶基被两个或三个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤素。在一些实施方案中，R1为吡啶基，其中该吡啶基被两个或三个RA1取代，其中每个RA1独立地选自氯和氟。
在式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，R1为苯基，其中该苯基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为苯基，其中该苯基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为苯基，其中该苯基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为苯基，其中该苯基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基或C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为苯基，其中该苯基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为苯基，其中该苯基被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤素。在一些实施方案中，R1为苯基，其中该苯基被两个或三个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤素。在一些实施方案中，R1为苯基，其中该苯基被两个或三个RA1取代，其中每个RA1独立地选自氯和氟。
在式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004152254900000161
在一些实施方案中，式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物是式II的化合物：
Figure BDA0004152254900000162
其中n为0、1、2、3或4；并且每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4烷基-O-C1-4烷基。
在式II的化合物的一些实施方案中，n为2、3或4，并且每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氰基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，n为2、3或4，并且每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，n为2、3或4，并且每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，n为2、3或4，并且每个RA1独立地为卤基或C1-4烷基。在一些实施方案中，n为2、3或4，并且每个RA1独立地为卤基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，n为2、3或4，并且每个RA1独立地为卤素。在一些实施方案中，n为2、3或4，并且每个RA1独立地选自氯和氟。
在式II的化合物的一些实施方案中，n为2或3，并且每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氰基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，n为2或3，并且每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，n为2或3，并且每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，n为2或3，并且每个RA1独立地为卤基或C1-4烷基。在一些实施方案中，n为2或3，并且每个RA1独立地为卤基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，n为2或3，并且每个RA1独立地为卤素。在一些实施方案中，n为2或3，并且每个RA1独立地选自氯和氟。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R2为H或C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为H或C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R2为C1-6烷基或C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R2为C1-3烷基。在一些实施方案中，R2为甲基。在一些实施方案中，R2为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为卤基。在一些实施方案中，R3为氯。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为OR3a，其中R3a为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基，并且R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基；并且R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基；并且R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基；并且R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R3a为甲基或乙基；并且R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R3a为甲基；并且R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为OR3a，其中R3a为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基，并且R3b为H、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基，并且R3b为H、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基，并且R3b为H、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基，并且R3b为H、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R3a为甲基或乙基，并且R3b为H、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R3a为甲基，并且R3b为H、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为OR3a，其中R3a为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基，并且R3b为H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基并且R3b为H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基，并且R3b为H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基；并且R3b为H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3a为甲基或乙基，并且R3b为H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3a为甲基，并且R3b为H或-C1-6烷基。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为OR3a，其中R3a为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基，并且R3b为H或-C1-3烷基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基并且R3b为H或-C1-3烷基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基，并且R3b为H或-C1-3烷基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基，并且R3b为H或-C1-3烷基。在一些实施方案中，R3a为甲基或乙基，并且R3b为H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3a为甲基，并且R3b为H或-C1-3烷基。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为OR3a，其中R3a为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基，并且R3b为H或甲基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基并且R3b为H或甲基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基，并且R3b为H或甲基。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基，并且R3b为H或甲基。在一些实施方案中，R3a为甲基或乙基，并且R3b为H或甲基。在一些实施方案中，R3a为甲基，并且R3b为H或甲基。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3为OR3a，其中R3a为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基，并且R3b为H。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基并且R3b为H。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基，并且R3b为H。在一些实施方案中，R3a为-C1-6烷基，并且R3b为H。在一些实施方案中，R3a为甲基或乙基，并且R3b为H。在一些实施方案中，R3a为甲基，并且R3b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-3烷基。在一些实施方案中，R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H或甲基。在一些实施方案中，R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-3烷基。在一些实施方案中，R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H或甲基。在一些实施方案中，R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3a和R2与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R3a和R2与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R3a和R2与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3a和R2与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-3烷基。在一些实施方案中，R3a和R2与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H或甲基。在一些实施方案中，R3a和R2与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3a和R2与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R3a和R2与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R3a和R2与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3a和R2与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-3烷基。在一些实施方案中，R3a和R2与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H或甲基。在一些实施方案中，R3a和R2与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物的一些实施方案中，R3a和R5a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R3a和R5a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R3a和R5a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3a和R5a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-3烷基。在一些实施方案中，R3a和R5a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H或甲基。在一些实施方案中，R3a和R5a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3a和R5a与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R3a和R5a与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R3a和R5a与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3a和R5a与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-3烷基。在一些实施方案中，R3a和R5a与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H或甲基。在一些实施方案中，R3a和R5a与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3a和R6a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R3a和R6a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R3a和R6a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3a和R6a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-3烷基。在一些实施方案中，R3a和R6a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H或甲基。在一些实施方案中，R3a和R6a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R3b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3a和R6a与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R3a和R6a与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R3a和R6a与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-6烷基。在一些实施方案中，R3a和R6a与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H或-C1-3烷基。在一些实施方案中，R3a和R6a与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H或甲基。在一些实施方案中，R3a和R6a与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环；并且R3b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-3烷基。在一些实施方案中，R4a为甲基。在一些实施方案中，R4a为-C1-4卤代烷基。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4b为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4b为H、-C1-3烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4b为H或C1-3烷基。在一些实施方案中，R4b为-C1-3烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4b为-C1-3烷基。在一些实施方案中，R4b为-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基，并且R4b为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基，并且R4b为H或C1-3烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基，并且R4b为-C1-3烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基，并且R4b为-C1-3烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基，并且R4b为-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基，并且R4b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4a为-C1-3烷基，并且R4b为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-3烷基，并且R4b为H、-C1-3烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-3烷基，并且R4b为H或C1-3烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-3烷基，并且R4b为-C1-3烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-3烷基，并且R4b为-C1-3烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-3烷基，并且R4b为-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-3烷基，并且R4b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4a为甲基，并且R4b为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为甲基，并且R4b为H、-C1-3烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为甲基，并且R4b为H或C1-3烷基。在一些实施方案中，R4a为甲基，并且R4b为-C1-3烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为甲基，并且R4b为-C1-3烷基。在一些实施方案中，R4a为甲基，并且R4b为-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为甲基，并且R4b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4a为-C1-4卤代烷基，并且R4b为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-4卤代烷基，并且R4b为H、-C1-3烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-4卤代烷基，并且R4b为H或C1-3烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-4卤代烷基，并且R4b为-C1-3烷基或-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-4卤代烷基，并且R4b为-C1-3烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-4卤代烷基，并且R4b为-C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4a为-C1-4卤代烷基，并且R4b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W1为键。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W1为-CR5aR5b-，其中R5a和R5b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基。在一些实施方案中，R5a为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基，并且R5b为H、C1-6烷基或卤基。在一些实施方案中，R5a为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基，并且R5b为H或C1-6烷基。在一些实施方案中，R5a为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基，并且R5b为C1-6烷基。在一些实施方案中，R5a为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基，并且R5b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W1为-CR5aR5b-，其中R5a为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基，并且R5b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基。在一些实施方案中，R5a为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基，并且R5b为H、C1-6烷基或卤基。在一些实施方案中，R5a为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基，并且R5b为H或C1-6烷基。在一些实施方案中，R5a为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基，并且R5b为C1-6烷基。在一些实施方案中，R5a为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基，并且R5b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W1为-CR5aR5b-，其中R5a为H或C1-6烷基，并且R5b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基。在一些实施方案中，R5a为H或C1-6烷基，并且R5b为H、C1-6烷基或卤基。在一些实施方案中，R5a为H或C1-6烷基，并且R5b为H或C1-6烷基。在一些实施方案中，R5a为H或C1-6烷基，并且R5b为C1-6烷基。在一些实施方案中，R5a为H或C1-6烷基，并且R5b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W1为-CR5aR5b-，其中R5a为C1-6烷基，并且R5b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基。在一些实施方案中，R5a为C1-6烷基，并且R5b为H、C1-6烷基或卤基。在一些实施方案中，R5a为C1-6烷基，并且R5b为H或C1-6烷基。在一些实施方案中，R5a为C1-6烷基，并且R5b为C1-6烷基。在一些实施方案中，R5a为C1-6烷基，并且R5b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W1为-CR5aR5b-，其中R5a为H，并且R5b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基。在一些实施方案中，R5a为H，并且R5b为H、C1-6烷基或卤基。在一些实施方案中，R5a为H，并且R5b为H或C1-6烷基。在一些实施方案中，R5a为H，并且R5b为C1-6烷基。在一些实施方案中，R5a为H，并且R5b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W2为-CR6aR6b-，其中R6a和R6b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R6a和R6b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R6a和R6b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基或氰基。在一些实施方案中，R6a和R6b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基或羟基。在一些实施方案中，R6a和R6b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基。在一些实施方案中，R6a和R6b独立地为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R6a和R6b独立地为H或C1-6烷基。在一些实施方案中，R6a和R6b均为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W2为-CR6aR6b-，其中R6a为H，并且R6b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R6a为H，并且R6b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基或-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R6a为H，并且R6b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基或氰基。在一些实施方案中，R6a为H，并且R6b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基或羟基。在一些实施方案中，R6a为H，并且R6b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基。在一些实施方案中，R6a为H，并且R6b为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R6a为H，并且R6b为H或C1-6烷基。在一些实施方案中，R6a为H，并且R6b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W2为-CR6aR6b-，R6a和R3a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R6b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R6a和R3a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R6b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基。在一些实施方案中，R6a和R3a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R6b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W2为-CR6aR6b-，R6a和R3a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R6b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R6a和R3a与它们所附接的碳一起形成含有一个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R6b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基。在一些实施方案中，R6a和R3a与它们所附接的碳一起形成含有一个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R6b为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W2为-CR7a＝CR7b，其中R7a和R7b独立地为H、卤基、C1-4卤代烷基或C1-6烷基，或者R7a和R7b与它们所附接的碳一起形成任选地被一至四个RA2取代的C5-10芳基，其中每个RA2独立地为卤基、氰基或C1-4烷基。在一些实施方案中，W2为-CR7a＝CR7b-，其中R7a和R7b独立地为H、卤基、C1-4卤代烷基或C1-6烷基。在一些实施方案中，W2为-CR7a＝CR7b-，其中R7a和R7b独立地为H、卤基或C1-6烷基。在一些实施方案中，W2为-CR7a＝CR7b-，其中R7a和R7b独立地为H或C1-6烷基。在一些实施方案中，W2为-CR7a＝CR7b-，其中R7a和R7b均为H。
在式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W2为-CR7a＝CR7b-，其中R7a和R7b与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一至四个RA2取代的C5-10芳基，其中每个RA2独立地为卤素、氰基或C1-4烷基。在一些实施方案中，R7a和R7b与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一至四个RA2取代的稠合苯基，其中每个RA4独立地为卤基、氰基或C1-4烷基。在一些实施方案中，R7a和R7b与它们所附接的碳原子一起形成未取代的稠合苯基。
在一些实施方案中，式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐，
R1为C6-10芳基，其中该C6-10芳基任选地被一至四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4烷基-O-C1-4烷基；
R2为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R3为卤基或-OR3a，其中R3a为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基；
R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；
R4a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基；
R4b为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基；
W1为键或-CR5aR5b-；
R5a和R5b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基；
W2为-CR6aR6b-或-CR7a＝CR7b-；
R6a和R6b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；并且
R7a和R7b独立地为H、卤基、C1-4卤代烷基或C1-6烷基。
在一些实施方案中，式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学上可接受的盐，
R1为C6-10芳基，其中该C6-10芳基任选地被一至四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4烷基-O-C1-4烷基；
R2为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R3为-OR3a，其中R3a为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基；
R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；
R4a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基；
R4b为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基；
W1为键或-CR5aR5b-；
R5a和R5b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基；
W2为-CR6aR6b-或-CR7a＝CR7b-；
R6a和R6b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；并且
R7a和R7b独立地为H、卤基、C1-4卤代烷基或C1-6烷基。
在一些实施方案中，式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐，
R1为被两个、三个或四个RA1取代的苯基，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4烷基-O-C1-4烷基；
R2为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R3为-OR3a，其中R3a为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基；
R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；
R4a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基；
R4b为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基；
W1为键或-CR5aR5b-；
R5a和R5b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基；
W2为-CR6aR6b-或-CR7a＝CR7b-；
R6a和R6b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；并且
R7a和R7b独立地为H、卤基、C1-4卤代烷基或C1-6烷基。
在一些实施方案中，式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004152254900000281
在一些实施方案中，式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004152254900000291
/>
Figure BDA0004152254900000301
/>
Figure BDA0004152254900000311
在一些实施方案中，式I、Ia或II的化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004152254900000312
/>
Figure BDA0004152254900000321
在一些实施方案中，式I、Ic或II的化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004152254900000322
/>
Figure BDA0004152254900000331
/>
Figure BDA0004152254900000341
在一些实施方案中，式I、Id或II的化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004152254900000342
在一些实施方案中，式I的化合物为
Figure BDA0004152254900000343
在一些实施方案中，式I的化合物为/>
Figure BDA0004152254900000351
在一些实施方案中，式I的化合物为
Figure BDA0004152254900000352
在一些实施方案中，式I的化合物为/>
Figure BDA0004152254900000353
在一些实施方案中，式I的化合物为/>
Figure BDA0004152254900000354
在一些实施方案中，式I的化合物为/>
Figure BDA0004152254900000355
在一些实施方案中，式I的化合物为
Figure BDA0004152254900000356
在一些实施方案中，式I的化合物为/>
Figure BDA0004152254900000357
在一些实施方案中，式I的化合物为/>
Figure BDA0004152254900000358
在一些实施方案中，式I的化合物为
Figure BDA0004152254900000361
III.组合物和试剂盒
本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。因此，本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含一种或多种本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物以及一种或多种选自载剂、佐剂和赋形剂的药学上可接受的溶媒。本文提供的化合物可以是药物组合物的唯一活性成分或活性成分中的一种。合适的药学上可接受的溶媒可包括例如惰性固体稀释剂和填料、稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物以药物领域中熟知的方式制备。参见例如，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.，第17版，(1985年)；以及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker和C.T.Rhodes编辑)。
在一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含本文提供的化合物(即，式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载剂。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物还包含一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
药物组合物可以单个或多个剂量施用。药物组合物可通过各种方法施用，包括例如直肠、颊面、鼻内和透皮途径。在一些实施方案中，药物组合物可通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂施用。
一种施用方式是肠胃外，例如通过注射。其中可掺入本文所述的药物组合物以用于通过注射施用的形式包括例如水性或油混悬液或乳液，与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水性溶液和类似药用溶媒。
口服施用可以是用于施用本文提供的化合物的另一种途径。施用可经由例如胶囊或肠溶包衣片剂。在制备包含至少一种本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的药物组合物时，通常将活性成分(诸如本文提供的化合物)用赋形剂稀释和/或包封在可以呈胶囊、小袋、纸或其他容器的形式的这种载剂内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料的形式，其充当活性成分的溶媒、载体或介质。因此，药物组合物可以呈片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适赋形剂的一些示例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素或它们的任何组合。药物组合物可以另外包括润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和矫味剂；或它们的任何组合。
可以配制包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的药物组合物，以便在通过采用本领域已知的程序向受试者施用后提供活性成分(诸如本文提供的化合物)的快速、持续或延迟释放。用于口服的控制释放药物递送系统包括含有聚合物包覆的贮存器或药物-聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶解系统。控制释放系统的示例在美国专利3,845,770、4,326,525、4,902,514和5,616,345中给出。用于本公开的方法中的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的本文提供的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的。参见例如美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可被构造用于药剂的连续、脉动或按需递送。
为了制备固体组合物(诸如片剂)，可将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的均质混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均质时，活性成分可在整个组合物中均匀分散，使得可容易地将该组合物细分成等效单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
可对本文所述的化合物的片剂或丸剂进行包衣或以其他方式进行混配，以提供具有延长作用的优点的剂型或保护免受胃的酸性条件影响。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者是前者上的包膜的形式。这两种组分可被肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗在胃中崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
用于吸入或吹入的药物组合物可包括在药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或它们混合物，以及粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻腔呼吸途径施用以实现局部或全身效果。在其他实施方案中，可通过使用惰性气体雾化在药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化溶液可直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可附接到面罩帐篷或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置优选地口服或鼻腔施用。
在一个方面，本文提供了药盒，该药盒包括本文提供的化合物(即，式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，以及合适的包装。在一些实施方案中，试剂盒还包括使用说明。在一些实施方案中，试剂盒包括本文提供的化合物(即，式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，以及使用化合物治疗本文所述的适应症(包括疾病或病症)的标签和/或说明。
在一些实施方案中，试剂盒还包括一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本文提供了制品，该制品在合适的容器中包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。在一些实施方案中，容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预装注射器或静脉内袋。
IV.方法
在一个实施方案中，提供了治疗患有HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的方法，该方法包括向人施用治疗有效量的式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐，或式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，该方法还包括向人施用治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。在某些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。在具体的实施方案中，一种或多种附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gpl20抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb(广泛中和HIV抗体)、TLR7激动剂、药代动力学增强剂、其他治疗HIV的药物或它们的组合。在一个实施方案中，一种或多种附加治疗剂是阿巴卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、N-((S)-l-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-l-(2,2,2-三氟乙基)-lH-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-l-炔-l-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-lH-环丙[3,4]环戊[l,2-c]吡唑-l-基)乙酰胺或它们药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐，或式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗患有HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的用途。
在另一个实施方案中，提供了用于医学疗法的式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐，或式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗HIV感染的式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐，或式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的药物组合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐，或式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的方法中。
在另一个实施方案中，提供了式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐，或式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的方法中，其中所述方法还包括向人施用一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
在另一个实施方案中，提供了式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的方法中，其中所述方法还包括向人施用一种、两种、三种或四种附加治疗剂，该附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gpl20抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂、药代动力学增强剂、其他治疗HIV的药物或它们的组合。在一个实施方案中，一种、两种、三种或四种附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV衣壳抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂以及它们的组合。
在另一个实施方案中，提供了式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐，或式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染的风险中的人的HIV感染的方法中，其中所述方法还包括向人施用治疗有效量的替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨。
在另一个实施方案中，提供了式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐，或式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染的风险中的人的HIV感染的方法中，其中所述方法还包括向人施用治疗有效量的替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨。
在另一个实施方案中，提供了式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐，或式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染的风险中的人的HIV感染的方法中，其中所述方法还包括向人施用治疗有效量的替诺福韦二吡呋酯。
在另一个实施方案中，提供了式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐，或式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染的风险中的人的HIV感染的方法中，其中所述方法还包括向人施用治疗有效量的替诺福韦艾拉酚胺。
在另一个实施方案中，提供了一种在治疗中使用式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物的方法。具体地，提供了一种治疗哺乳动物(例如，人)的HIV病毒增殖、治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状发作的方法，该方法包括向哺乳动物施用式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗哺乳动物(例如，人)的HIV病毒增殖、治疗AIDS或延迟AIDS或ARC症状发作的方法的包含式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的组合物。
在一个实施方案中，提供了用于预防HIV感染的式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐，或式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
例如，在一个实施方案中，提供了式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于暴露前预防(PrEP)，即在个体暴露于HIV病毒之前，预防在个体暴露于HIV病毒时病毒感染扎根和/或防止病毒建立永久性感染和/或预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平。
在另一个实施方案中，公开了式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的药物中的用途。
在另一个实施方案中，公开了式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐作为研究工具的用途。
在另一个实施方案中，公开了一种制品，该制品包含有效治疗HIV感染的组合物；以及包括标签的包装材料，该标签指示该组合物可以用于治疗由HIV引起的感染。示例性组合物包含式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，公开了一种抑制HIV复制的方法。该方法包括在抑制HIV复制的条件下，将病毒暴露于有效量的式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其盐。
在另一个实施方案中，公开了式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物抑制HIV整合酶的活性的用途。
在另一个实施方案中，公开了式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其盐抑制HIV复制的用途。
V.施用
本公开的化合物(在本文中也称为活性成分)可通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可随例如接受者的条件而改变。本文所公开的某些化合物的优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。
本公开的化合物可以根据有效的给药方案对个体施用所需的时间段或持续时间，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长。在一些实施方案中，在个体的生命期间，化合物以每日或间歇的时间表施用。
本公开的化合物对任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、接受疗法的受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄率、药物组合和特定疾病的严重程度。例如，剂量可表示为每千克受试者体重的本文所述化合物的毫克数(mg/kg)。介于约0.1mg/kg和150mg/kg之间的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，介于约0.1mg/kg和100mg/kg之间的剂量可能是适当的。在其他实施方案中，介于0.5mg/kg和60mg/kg之间的剂量可能是适当的。根据受试者的体重进行归一化在调整大小差异很大的受试者之间的剂量时(诸如当在儿童和成人中使用药物时，或者当将非人受试者诸如狗的有效剂量转换为适合人受试者的剂量时)是特别有用的。
日剂量也可描述为每个剂量或每天施用的本文所述的化合物的总量。式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体的日剂量可介于约1mg和4,000mg之间、介于约2,000mg/天至4,000mg/天之间、介于约1mg/天至2,000mg/天之间、介于约1mg/天至1,000mg/天之间、介于约10mg/天至500mg/天之间、介于约20mg/天至500mg/天之间、介于约50mg/天至300mg/天之间、介于约75mg/天至200mg/天之间或介于约15mg/天至150mg/天之间。
本公开化合物的剂量或给药频率可根据施用医师的判断在治疗过程中进行调整。
本公开的化合物可以治疗有效量施用于个体(例如，人)。在一些实施方案中，化合物每天施用一次。
本文提供的化合物可以通过任何有用的途径和手段施用，诸如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)施用。化合物的治疗有效量可包括约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，诸如约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，或诸如约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天。在一些实施方案中，本文提供的化合物的治疗有效量包括每天约0.3mg/天至约30mg/天、或约30mg/天至约300mg/天、或约0.3μg/天至约30mg/天、或约30μg/天至约300μg/天。
本公开的化合物可以本公开的化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。治疗有效量可包括约0.1mg/剂至约1000mg/剂，诸如约50mg/剂至约500mg/剂，或诸如约100mg/剂至约400mg/剂，或诸如约150mg/剂至约350mg/剂，或诸如约200mg/剂至约300mg/剂，或诸如约0.01mg/剂至约1000mg/剂，或诸如约0.01mg/剂至约100mg/剂，或诸如约0.1mg/剂至约100mg/剂，或诸如约1mg/剂至约100mg/剂，或诸如约1mg/剂至约10mg/剂，或诸如约1mg/剂至约1000mg/剂。式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物的其他治疗有效量为约1mg/剂，或约2mg/剂、3mg/剂、4mg/剂、5mg/剂、6mg/剂、7mg/剂、8mg/剂、9mg/剂、10mg/剂、15mg/剂、20mg/剂、25mg/剂、30mg/剂、35mg/剂、40mg/剂、45mg/剂、50mg/剂、55mg/剂、60mg/剂、65mg/剂、70mg/剂、75mg/剂、80mg/剂、85mg/剂、90mg/剂、95mg/剂或约100mg/剂。本公开的化合物的其他治疗有效量为每剂量约100mg/剂、125mg/剂、150mg/剂、175mg/剂、200mg/剂、225mg/剂、250mg/剂、275mg/剂、300mg/剂、325mg/剂、350mg/剂、375mg/剂、400mg/剂、425mg/剂、450mg/剂、475mg/剂、500mg/剂、525mg/剂、550mg/剂、575mg/剂、600mg/剂、625mg/剂、650mg/剂、675mg/剂、700mg/剂、725mg/剂、750mg/剂、775mg/剂、800mg/剂、825mg/剂、850mg/剂、875mg/剂、900mg/剂、925mg/剂、950mg/剂、975mg/剂或约1000mg/剂。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括向受试者施用约1mg至500mg本文的化合物的初始日剂量，并且逐渐增加剂量直到实现临床功效为止。约5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的增量可以用于增加剂量。剂量可以每天、每隔一天、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次增加。
当口服施用时，人类受试者的总日剂量可介于约1mg与1,000mg之间、介于约10mg/天至500mg/天之间、介于约50mg/天至300mg/天之间、介于约75mg/天至200mg/天之间或介于约100mg/天至150mg/天之间。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约100mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天或1000mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天或800mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约300mg/天、400mg/天、500mg/天或600mg/天。
在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约100mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约150mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约200mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约250mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约300mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约350mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约400mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约450mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约500mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约550mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约600mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约650mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约700mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约750mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约800mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约850mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约900mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约950mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约1000mg/天。
单剂量可以每小时、每天、每周或每月施用。例如，单剂量可每1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时施用一次，或每24小时施用一次。单剂量也可每1天、2天、3天、4天、5天、6天施用一次，或每7天施用一次。单剂量也可每1周、2周、3周施用一次，或每4周施用一次。在某些实施方案中，单剂量可每周施用一次。单剂量也可每月施用一次。在一些实施方案中，本文所公开的化合物在本文公开的方法中每天施用一次。在一些实施方案中，本文所公开的化合物在本文公开的方法中每天施用两次。
本公开的化合物的剂量的频率将由个体患者的需要决定，并且可以是例如每天一次或者每天两次或更多次。化合物的施用持续长达治疗HBV感染、HIV感染、癌症、过度增殖性疾病或本文所述的任何其他适应症所需的时间。例如，可以向被HBV感染的人施用化合物持续20天至180天的时间段，或例如20天至90天的时间段，或例如30天至60天的时间段。
施用可以是间歇的，在几天或更多天的时间段内，患者接受一定日剂量的本公开的化合物，接着在几天或更多天的时间段内，患者不接受一定日剂量的该化合物。例如，患者可以每隔一天或每周三次接受一定剂量的化合物。再次以举例的方式，患者可在1天至14天的时间段内每天接受一定剂量的化合物，接着在7天至21天的时间段内患者不接受一定剂量的化合物，接着在随后的时间段(例如，1天至14天)内患者再次接受一定日剂量的化合物。根据治疗患者的临床需要，可重复施用化合物接着不施用化合物的交替时间段。
本公开的化合物或其药物组合物可使用上述任何合适的模式每天施用一次、两次、三次或四次。而且，用化合物施用或治疗可继续多天；例如，对于一个治疗循环，通常治疗将继续至少7天、14天或28天。治疗循环在癌症化学疗法中是熟知的，通常与周期之间的约1天至28天、通常约7天或约14天的静息期交替。在其他实施方案中，治疗循环也可以是连续的。
VI.联合疗法
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗或预防患有HIV感染或处于患上HIV感染风险的人的HIV感染的方法，该方法包括与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)附加治疗剂组合向人施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险的人的HIV感染的方法，该方法包括与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)附加治疗剂组合向人施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一至三种)附加治疗剂的组合，以及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗HIV感染的方法，该方法包括与治疗有效量的适于治疗HIV感染的一种或多种附加治疗剂组合向有需要的患者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种附加治疗剂组合。在其他实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种附加治疗剂组合。在另外的实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种附加治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，并且/或者它们可选自不同类别的治疗剂。
HIV组合疗法的施用
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物与一种或多种附加治疗剂一起施用。本文所公开的化合物与一种或多种附加治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文所公开的化合物和一种或多种附加治疗剂，使得治疗有效量的本文所公开的化合物和一种或多种附加治疗剂均存在于患者体内。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。例如，可在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。另选地，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文所公开的化合物。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的化合物，然后在数小时(例如，1小时至12小时)之后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在另外的实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(例如，1小时至12小时)之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物与一种或多种附加治疗剂以单一剂型组合以用于同时施用于患者，例如作为固体剂型用于口服施用。
在某些实施方案中，将式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物配制成片剂，该片剂可任选地含有一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有用于治疗HIV的另一种活性成分，诸如HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂以及它们的组合。
在某些实施方案中，此类片剂适于每天给药一次。
HIV组合疗法
在上述实施方案中，附加治疗剂可以是抗HIV剂。HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物、基因修饰剂、基因编辑器(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞CAR-T和工程化T细胞受体TCR-T、自体T细胞疗法)、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、CD4调节剂、CD4拮抗剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CCR5基因调节剂、树突状ICAM-3抓取非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、透明质酸酶抑制剂、Nef拮抗剂、Nef抑制剂、蛋白酶激活受体-1拮抗剂、TNFα配体抑制剂、PDE4抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
HIV组合药物
组合药物的示例包括
Figure BDA0004152254900000481
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>
Figure BDA0004152254900000482
(比克替拉韦、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺)；/>
Figure BDA0004152254900000483
(
Figure BDA0004152254900000484
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>
Figure BDA0004152254900000491
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>
Figure BDA0004152254900000492
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；/>
Figure BDA0004152254900000493
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
Figure BDA0004152254900000494
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；/>
Figure BDA0004152254900000495
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；/>
Figure BDA0004152254900000496
(地瑞拉韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和可比司他)；SYMFITM(依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯)；CIMDUTM(拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯)；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；
Figure BDA0004152254900000497
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；/>
Figure BDA0004152254900000498
(/>
Figure BDA0004152254900000499
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；/>
Figure BDA00041522549000004910
(/>
Figure BDA00041522549000004911
洛匹那韦和利托那韦)；
Figure BDA00041522549000004912
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；/>
Figure BDA00041522549000004913
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；达匹韦林+左炔诺孕酮、度鲁特韦+拉米夫定、度鲁特韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺、艾法韦林+恩曲他滨+替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定，以及富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+盐酸利匹韦林、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定。
其他HIV药物
用于治疗HIV的其他药物的示例包括乙酰吗喃、阿拉泊韦、阿托屈姆、BanLec、CC-11050、去铁酮、Gamimune、格瑞弗森、米特法林、纳曲酮、Prolastin、REP 9、RPI-MN、Vorapaxar、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎尼酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因疗法、MK-8527、BlockAide、PSC-RANTES、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo和VIR-576。
HIV蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制剂的示例包括安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607和TMC-310911。
HIV逆转录酶抑制剂
HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂的示例包括达匹韦林、地拉韦定、甲磺酸地拉韦定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖(lentinan)、MK-8583、奈韦拉平、利匹韦林、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005和依斯沙韦林(VM-1500)。
HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂的示例包括阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、
Figure BDA0004152254900000501
和VIDEX/>
Figure BDA0004152254900000502
(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦、磷夫定替酯、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、依斯拉韦(islatravir)、拉米夫定、叠氮膦、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、罗瓦福韦-依他拉芬酰胺(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500和KP-1461。
HIV整合酶抑制剂
HIV整合酶抑制剂的示例包括艾维雷韦、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比克替拉韦、AVX-15567、BMS-986197、卡博特韦(长效注射型)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、莱金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500和卡博特韦。
HIV非催化位点或别构整合酶抑制剂(NCINI)的示例包括CX-05045、CX-05168、和CX-14442。
HIV进入抑制剂
HIV进入(融合)抑制剂的示例包括赛尼克韦罗、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、DS-003(BMS-599793)、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。
CCR5抑制剂的示例包括阿普拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、leronlimab(PRO-140)、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。
gp41抑制剂的示例包括艾博卫泰、恩夫韦肽、BMS-986197、恩夫韦肽生物改良药、恩夫韦肽生物仿制药、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚物和西夫韦肽。
CD4附着抑制剂的示例包括依巴利珠单抗和CADA类似物。
gp120抑制剂的示例包括Radha-108(受体醇)3B3-PE38、BanLec、基于膨润土的纳米医学、福斯特沙韦氨丁三醇、IQP-0831和BMS-663068。
CXCR4抑制剂的示例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
HIV成熟抑制剂
HIV成熟抑制剂的示例包括BMS-955176、BMS-986197、GSK-3640254和GSK-2838232。
潜伏期逆转剂
潜伏期逆转剂的示例包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂(诸如万珂和伊沙佐米柠檬酸盐)、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-布罗莫结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、PMA、SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、IL-15调节抗体、JQ1、双硫仑、两性霉素B和泛素抑制剂(诸如拉格唑拉类似物)以及APH-0812和GSK-343。
HDAC抑制剂的示例包括罗米地辛、伏立诺他和帕比司他。
PKC活化剂的示例包括吲哚内酰胺、prostratin、巨大戟醇B和DAG-内酯。
衣壳抑制剂
衣壳抑制剂的示例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂(诸如偶氮二甲酰胺)、HIV p24衣壳蛋白抑制剂、GS-6207(来那卡帕韦)、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301和AVI-CAN1-15系列。在一些实施方案中，本文公开的化合物与来那卡帕韦组合使用。
基于免疫的疗法
基于免疫的疗法的示例包括toll样受体调节剂，诸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配体1(Pd-L1)调节剂；IL-15调节剂；DermaVir；白介素-7；plaquenil(羟氯喹)；普留净(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)；利巴韦林；聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、NKTR-262、NKTR-214、诺弗龙、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、重组白介素-15、Xmab-24306、RPI-MN、STING调节剂、RIG-I调节剂、NOD2调节剂、SB-9200和IR-103。
TLR激动剂的示例：维沙莫德(GS-9620)、GS-986、IR-103、来菲莫德、替索托莫德(tilsotolimod)、伦他莫德(rintatlimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、可比妥莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、telratolimod.RO-7020531。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的示例包括艾德利西布(idelalisib)、阿博利西布(alpelisib)、布帕利西布(buparlisib)、乳清酸CAI、科潘利西布(copanlisib)、杜韦利西布(duvelisib)、格达利西布(gedatolisib)、来那替尼、帕努利西布(panulisib)、哌立福辛、伊达利西布(pictilisib)、匹拉利西布(pilaralisib)、甲磺酸普口奎替尼、瑞格替尼、瑞格替尼钠、索诺利西布(sonolisib)、塔塞利西布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。
α-4/β-7拮抗剂
整联蛋白α-4/β-7拮抗剂的示例包括PTG-100、TRK-170、阿利鲁单抗、依曲利珠单抗、甲基卡罗格拉斯(carotegrast methyl)和维多珠单抗。
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白的示例包括
Figure BDA0004152254900000531
Figure BDA0004152254900000532
Fab衍生物、双特异性抗体、三特异性抗体、多价抗体、bnAB(广泛中和HIV-1抗体)、BMS-936559、TMB-360和靶向HIV gp120或gp41的那些抗体、靶向HIV的抗体募集分子、抗CD63单克隆抗体、CD3双特异性抗体、CD16双特异性抗体、抗GB病毒C抗体、抗GP120/CD4、CCR5双特异性抗体、抗Nef单结构域抗体、抗Rev抗体、骆驼科来源的抗CD18抗体、骆驼科来源的抗ICAM-1抗体、DCVax-001、gp140靶向抗体、基于gp41的HIV治疗抗体、人重组mAb(PGT-121)、依巴利珠单抗、Immuglo、MB-66。
以这种方式靶向HIV的那些抗体的示例包括巴维妥昔单抗、UB-421、C2F5、2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、8ANC195、3BNC117、3BNC117-LS、3BNC60、D1D2、10-1074、10-1074-LS、GS-9722、DH411-2、BG18、PGT145、PGT121、PGT122、PGT-151、PGT-133、PGT-135、PGT-128、MDX010(伊匹单抗)、DH511、DH511-2、N6、N6LS、N49P6、N49P7、N49P7.1、N49P9、N49P11、N60P1.1、N60P25.1、N60P2.1、N60P31.1、N60P22、NIH 45-46、PG9、PG16、8ANC195、2Dm2m、4Dm2m、6Dm2m、VRC-01、VRC-01-LS、PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8VLS、3810109、10E8v4、10E8.4/iMab、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、IMC-HIV、iMabm36、10E8v4/PGT121-VRC01、eCD4-Ig、IOMA、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、SAR-441236、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、P2G12和VRC07。HIV双特异性抗体的示例包括MGD014、TMB双特异性抗体。
体内递送的bnAB诸如AAV8-VRC07、编码抗HIV抗体VRC01的mRNA的示例。
药代动力学增强剂
药代动力学增强剂的示例包括可比司他和利托那韦。
附加治疗剂
附加治疗剂的示例包括WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(GileadSciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US 2014/0221378(Japan Tobacco)、US 2014/0221380(Japan Tobacco)、WO 2009/062285(BoehringerIngelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792(PharmaResources)、US 20140221356(Gilead Sciences)、US 20100143301(Gilead Sciences)和WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)中公开的化合物。
HIV疫苗
HIV疫苗的示例包括肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、使用病毒载体(诸如沙粒病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、皮秦德病毒、改良痘苗安卡拉病毒(MVA)、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、水疱性口炎病毒(VSV)和黑猩猩腺病毒(ChAd))的活载体疫苗、DNA疫苗、CD4来源的肽疫苗、疫苗组合、BG505 SOSIP.664gp140、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120HIV-1亚型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad4-Env145NFL、Ad5-ENVA-48、HB-500、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、Vacc-CRX、VVX-004、VAC-3S、多级DNA重组腺病毒-5(rAd5)、rAd5gag-pol env A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-GP/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚ICLC佐剂化疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV+MVA镶嵌疫苗+gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001和病毒样颗粒疫苗(诸如伪病毒疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、缀合多肽疫苗、树突状细胞疫苗、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、I i-key/MHC II类表位杂交肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多级Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV载体HIV gag疫苗、重组肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治疗性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rAd5gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI、DNA.HTI和MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP+VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980；基于eOD-GT8 60mer的疫苗、PD-201401、env(A、B、C、A/E)/gag(C)DNA疫苗、gp120(A、B、C、A/E)蛋白质疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV-1疫苗(GLA-SE佐剂)、HIV p24gag prime-加强质粒DNA疫苗、基于沙粒病毒载体的免疫疗法(Vaxwave、TheraT)、MVA-BN HIV-1疫苗方案、MVA.tHIVconsv4、MVA.tHIVconsv3、UBI HIV gp120、基于mRNA的预防性疫苗、TBL-1203HI、VRC-HIVRGP096-00-VP、VAX-3S、HIV MAG DNA疫苗。
HIV组合疗法
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下项的一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合：
Figure BDA0004152254900000561
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>
Figure BDA0004152254900000562
(/>
Figure BDA0004152254900000563
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>
Figure BDA0004152254900000564
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>
Figure BDA0004152254900000565
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
Figure BDA0004152254900000566
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；/>
Figure BDA0004152254900000567
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；/>
Figure BDA0004152254900000568
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；/>
Figure BDA0004152254900000569
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；/>
Figure BDA00041522549000005610
(/>
Figure BDA00041522549000005611
洛匹那韦和利托那韦)；
Figure BDA00041522549000005612
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；/>
Figure BDA00041522549000005613
(/>
Figure BDA00041522549000005614
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；/>
Figure BDA00041522549000005615
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞拉韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦；拉米夫定；普拉汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；Radha-108(受体醇)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；叠氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
本领域技术人员应当理解，上文列出的附加治疗剂可包括在上文列出的类别中的多于一种中。具体类别不旨在限制那些类别中所列那些化合物的功能。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶非核苷抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的至少一种HIV核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的两种HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组成的组，该第二附加治疗剂选自由恩曲他滨和拉米夫定组成的组。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组成的组，其中该第二附加治疗剂为恩曲他滨。
可将如本文所公开的化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的任何化合物)以任何剂量的式I、Ia、Ib、Ic、Id或II的化合物(例如，1mg至500mg的化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与5mg至30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与5mg至10mg、5mg至15mg、5mg至20mg、5mg至25mg、25mg至30mg、20mg至30mg、15mg至30mg或10mg至30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。可将如本文所公开的化合物(例如，式I的化合物)以任何剂量的化合物(例如，1mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合一样。
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与200mg至400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与200mg至250、200mg至300、200mg至350、250mg至350、250mg至400、350mg至400、300mg至400或250mg至400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。可将如本文所公开的化合物(例如，式I的化合物)以任何剂量的化合物(例如，1mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合一样。
在一个实施方案中，提供了试剂盒，该试剂盒包括本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)附加治疗剂的组合。
节育药(避孕药)组合疗法
用于节育药(避孕药)的治疗剂包括醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、醋酸西格索尼、醋酸乌利司他以及它们的任何组合。
基因疗法和细胞疗法
基因疗法和细胞疗法包括沉默基因的遗传修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；修饰细胞活性的基因方法，以进一步改变针对感染的内源性免疫应答。
树突状细胞疗法的示例包括AGS-004。
CCR5基因编辑药物的示例包括诸如SB-728T。
CCR5基因抑制剂的示例包括诸如Cal-1。
表达C34-CCR5/C34-CXCR4的CD4阳性T细胞。
AGT-103转导的自体T细胞疗法。
AAV-eCD4-Ig基因治疗。
基因编辑物
基因组编辑系统选自由以下项组成的组：CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢内切核酸酶系统和大范围核酸酶系统。
HIV靶向CRISPR/Cas9系统的示例包括EBT-101。
CAR-T细胞疗法
免疫效应细胞群被工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)，其中CAR包含HIV抗原结合结构域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上的CD4结合位点、gp120上的CD4诱导的结合位点、gp120上的N聚糖、gp120的V2、gp41上的膜近侧区域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。
HIV CAR-T的示例包括VC-CAR-T、抗CD4 CART细胞疗法、经遗传工程化以表达CD4CAR和C46肽的自体造血干细胞。
TCR-T细胞疗法
TCR-T细胞被工程化以靶向病毒感染细胞表面上存在的HIV来源的肽。
VII.实施例
本公开的示例性化学实体在以下具体实施例中提供。本领域技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择原料，使得最终期望的取代基将视情况在有或没有保护的情况下进行反应方案，以产生期望的产物。另选地，可能需要或希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，该合适的基团可进行反应方案并视情况用期望的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与特定侧基的功能性相容的任何顺序执行。
本文提供的实施例描述了本文所公开的化合物的合成以及用于制备这些化合物的中间体。应当理解，可组合本文所述的各个步骤。还应当理解，可将化合物的单独批次合并，然后在下一个合成步骤中继续进行。
在以下实施例描述中，描述了具体实施方案。这些实施方案被足够详细地描述以使本领域技术人员能够实践本公开的某些实施方案。可利用其他实施方案，并且在不脱离本公开的范围的情况下可进行逻辑和其他改变。因此，以下描述不旨在限制本公开的范围。
中间体A：(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯(diazonine)-10-甲 酰胺
Figure BDA0004152254900000611
(3S,7S)-7-甲基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0004152254900000612
-3-胺的合成：
将三氟乙酸(20mL)添加到(3S,7S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-甲基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0004152254900000613
-1-甲酸苄酯(6.2g，15.7mmol)中，并将反应加热至100℃持续4小时。浓缩反应混合物并将粗产物直接用于下一步骤。
(3S,7S)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将甲醇(300mL)和水(30mL)添加到3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-4H-吡喃-2-甲酸甲酯(6.75g，15.7mmol)和(3S,7S)-7-甲基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0004152254900000614
-3-胺(来自前一步骤的反应粗产物)中。在室温处，将NaHCO3(13.2g，157mmol)添加到反应混合物中。将反应在室温处搅拌过夜，然后加热至60℃持续5小时。将反应混合物浓缩，然后添加乙酸乙酯，用饱和氯化铵溶液洗涤。将有机层浓缩，并通过硅胶色谱法(用0％-10％ MeOH/DCM洗脱)纯化，得到(3S,7S)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。MS(m/z)524.11[M+H]+。
(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将二氧化硒(17.4g，157mmol)添加到(3S,7S)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(前一步骤的产物，15.7mmol)的二噁烷(160mL)溶液中。然后将反应加热至105℃过夜。将反应混合物冷却并将固体从固体中滤出。使用乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液萃取滤液。将有机层浓缩，并通过硅胶色谱法(用40％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。MS(m/z)538.095[M+H]+。
中间体B：(3S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1, 6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900000621
按照制备(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(中间体A)的程序制备该中间体，不同之处在于在第2步中使用3-(苄氧基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸甲酯。MS(m/z)520.200--[M+H]+。
实施例1：(3S,6S,7R)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰 胺
Figure BDA0004152254900000631
(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
向(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(中间体A)(122mg，0.227mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加七水合氯化铯(III)(85mg，0.227mmol)。然后在0℃处向混合物中缓慢添加硼氢化钠(2.1mg，0.057mmol)。5分钟后，通过添加饱和NaHCO3溶液淬灭反应并用DCM萃取。将有机相分离并浓缩。然后将残余物溶于DCM中，用盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并不经纯化进一步使用。
(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
向(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(16mg，0.030mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加氢化钠(1.8mg，0.045mmol，60％)和碘甲烷(2.8uL，0.045mmol)。将反应混合物在室温处搅拌半小时。通过添加饱和NaHCO3淬灭反应，用EtOAc萃取，将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，所得产物不经进一步纯化用于下一步骤。
(3S,6S,7R)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
向(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(15mg，0.018mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中添加碳载钯(10mg)。将反应在H2气球下搅拌半小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，并将残余物通过反相HPLC色谱法(用5％-100％乙腈水溶液(含有0.1％TFA)洗脱)纯化，得到标题产物。MS(m/z)466.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(s,1H),6.98-6.85(m,2H),4.74(s,1H),4.68(s,2H),4.66-4.58(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.55(d,J＝11.8Hz,1H),3.46(s,3H),2.18-1.99(m,3H),1.61-1.49(m,1H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H),1.00(dt,J＝14.9,11.6Hz,1H)。
实施例2：(3S,6S,7R)-6,12-二羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺
向(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(10mg，0.018mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中添加碳载钯(10mg)。将反应在H2气球下搅拌半小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，并将残余物通过反相HPLC色谱法(用5％-100％乙腈水溶液(含有0.1％TFA)洗脱)纯化，得到标题产物。MS(m/z)452.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.40(s,1H),6.98-6.86(m,2H),4.68(s,2H),4.67-4.60(m,1H),4.56(s,1H),4.02-3.90(m,1H),3.75(s,2H),2.07(dt,J＝14.5,7.1Hz,1H),1.81(ddd,J＝14.8,7.6,3.8Hz,1H),1.59(dt,J＝15.0,11.3Hz,1H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H),1.19(dt,J＝14.8,11.7Hz,1H)。
实施例3：(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧 代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900000651
/>
类似于实施例1制备(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺，不同之处在于使用(3S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(中间体B)代替(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(中间体A)。MS(m/z)448.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(s,1H),7.45(q,J＝7.8Hz,1H),7.09-6.88(m,2H),4.65(s,4H),3.75(s,2H),3.56(d,J＝11.1Hz,1H),3.46(s,3H),2.18-1.98(m,2H),1.54(dd,J＝25.7,11.4Hz,1H),1.29(d,J＝6.6Hz,3H),1.01(q,J＝12.1Hz,1H)。
实施例4：(3S,6R,7R)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900000661
(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,11-二氧代-10-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-6-基苯甲酸酯的制备：
向(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(29mg，0.054mmol)在Me-THF(3mL)中的溶液中添加苯甲酸(16mg，0.134mmol)、三苯基膦(35mg，0.134mmol)和氧代二甲酸二异丙酯(27.2mg，0.134mmol)。将反应混合物在室温处搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(0％-100％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(30mg)。
(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
将(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,11-二氧代-10-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-6-基苯甲酸酯(30mg，0.047mmol)、LiOH.H2O(5.6mg，0.233mmol)在MeOH(2mL)和H2O(0.5mL)中的反应混合物在室温处搅拌过夜。浓缩反应混合物。将残余物用盐水洗涤，用EtOAc萃取，将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并不经纯化用于下一步骤。
(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
向(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(20mg，0.037mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加氢化钠(1.8mg，0.045mmol，60％)和碘甲烷(3.5uL，0.056mmol)。将反应混合物在室温处搅拌半小时。通过添加饱和NaHCO3淬灭反应，用EtOAc萃取，分离有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并不经纯化进行下一步骤。
(3S,6R,7R)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
将(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺在DCM(1mL)和TFA(1mL)中的反应混合物在室温处搅拌3小时。浓缩反应混合物。将残余物通过反相HPLC色谱法(用5％-100％乙腈水溶液(含有0.1％ TFA)洗脱)纯化，得到标题化合物。MS(m/z)464.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(s,1H),6.98-6.85(m,2H),5.77(dt,J＝11.8,2.8Hz,1H),5.56(ddd,J＝11.9,2.7,1.7Hz,1H),5.33(dq,J＝7.6,2.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.59(s,1H),4.27(dq,J＝5.7,3.0Hz,1H),4.11(d,J＝13.7Hz,1H),3.65(d,J＝14.4Hz,1H),3.32(s,3H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例5：(3S,6R,7R)-6,12-二羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900000671
向(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(10mg，0.018mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中添加碳载钯(10mg)。将反应在H2气球下搅拌半小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，并将残余物通过反相HPLC色谱法(用5％-100％乙腈水溶液(含有0.1％TFA)洗脱)纯化，得到标题产物。MS(m/z)452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.46(s,1H),6.99-6.85(m,2H),4.68(s,2H),4.58(dt,J＝10.7,6.5Hz,1H),4.40(s,1H),4.04(d,J＝3.9Hz,1H),3.81(d,J＝14.8Hz,1H),3.69(d,J＝14.7Hz,1H),2.01(dd,J＝14.5,11.3Hz,1H),1.95-1.79(m,2H),1.38-1.30(m,1H),1.29(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例6：(3S,6R,7R)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰 胺
Figure BDA0004152254900000681
向(3S,6R,7R)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(实施例4)(18mg，0.039mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(10mg)。在连接H2气球的情况下将反应混合物在室温处搅拌半小时。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，并将残余物通过反相色谱法(用5％-100％乙腈水溶液(含有0.1％ TFA)洗脱)纯化，得到标题产物。MS(m/z)466.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(s,1H),7.45(q,J＝7.8Hz,1H),7.09-6.88(m,2H),4.65(s,4H),3.75(s,2H),3.56(d,J＝11.1Hz,1H),3.46(s,3H),2.18-1.98(m,2H),1.54(dd,J＝25.7,11.4Hz,1H),1.29(d,J＝6.6Hz,3H),1.01(q,J＝12.1Hz,1H)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(s,1H),6.98-6.85(m,2H),4.68(s,2H),4.66-4.50(m,2H),3.75(d,J＝14.9Hz,1H),3.72-3.60(m,2H),3.48(s,3H),2.09(dt,J＝15.0,4.6Hz,1H),1.86(td,J＝9.6,2.7Hz,2H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H),1.24-1.15(m,1H)。
实施例7：(3S,6R,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧 代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900000691
以与制备(3S,6R,7R)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(实施例4)类似的方法制备(3S,6R,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺，不同之处在于使用(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(参见实施例3)代替(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。MS(m/z)446.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(s,1H),7.45(td,J＝8.4,6.3Hz,1H),7.03-6.90(m,2H),5.77(dt,J＝11.8,2.8Hz,1H),5.56(ddd,J＝11.8,2.7,1.7Hz,1H),5.34(dq,J＝7.4,2.8Hz,1H),4.67-4.56(m,3H),4.29(dq,J＝5.6,2.9Hz,1H),4.11(dd,J＝14.4,3.0Hz,1H),3.65(d,J＝14.2Hz,1H),3.34(s,3H),1.39(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例8：(3S,6R,7R)-6,12-二羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900000701
向(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(实施例7)(20mg，0.045mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(7mg)。在连接H2气球的情况下将反应混合物在室温处搅拌半小时。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，并将残余物通过反相色谱法(用5％-100％乙腈水溶液(含有0.1％ TFA)洗脱)纯化，得到标题产物。MS(m/z)448.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),7.50-7.40(m,1H),6.97(dddd,J＝12.6,11.1,8.9,2.6Hz,2H),4.65(s,2H),4.62-4.52(m,2H),3.80-3.59(m,3H),3.48(s,3H),2.10(dt,J＝15.1,4.6Hz,1H),1.85(tt,J＝9.4,5.2Hz,2H),1.36-1.16(m,4H)。
实施例9：(3S,6S,7R)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1, 11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰 胺
Figure BDA0004152254900000711
(3S,7S)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酸乙酯的制备：
将(3S,7S)-7-甲基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0004152254900000712
-3-胺(0.39g，3.1mmol)、3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2,5-二甲酸二乙酯(1.07g，3.09mmol)和碳酸氢钠(2.6g，30.9mmol)在MeOH(10mL)和水(2mL)中的反应混合物在室温处搅拌过夜。然后将反应混合物在60℃处搅拌8小时。将反应混合物冷却并浓缩。将残余物用水洗涤，用EtOAc萃取。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(通过0％-100％己烷/EtOAc洗脱)，得到标题化合物。
(3S,7S)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酸的制备：
将(3S,7S)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酸乙酯(1.02g，2.5mmol)和氢氧化钠(2N，3.75mL)在MeOH(5mL)中的反应混合物在60℃处搅拌1小时。将反应混合物冷却并浓缩。将残余物溶于水中，使用HCl调节pH至4，用EtOAc萃取。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并不经进一步纯化用于下一步反应。
(3S,7S)-12-(苄氧基)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
在0℃处，向(3S,7S)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酸(0.88g，2.31mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.61mL，9.25mmol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(0.88g，2.31mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3洗涤，用EtOAc萃取，将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(通过0％-100％己烷/EtOAc洗脱)，得到标题化合物。
(3S,7R)-12-(苄氧基)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
将(3S,7S)-12-(苄氧基)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(0.48g，0.89mmol)和二氧化硒(0.986g，8.9mmol)在二噁烷中的反应混合物在100℃处搅拌过夜。将反应混合物冷却并过滤以除去固体。将滤液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(用0％-100％己烷/EtOAc洗脱)，得到标题化合物。
(3S,6S,7R)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
以与制备实施例1类似的方法制备(3S,6S,7R)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺，不同之处在于使用(3S,7R)-12-(苄氧基)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺代替(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(中间体A)。MS(m/z)482.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,1H),7.40(td,J＝8.4,6.0Hz,1H),7.11(td,J＝8.7,1.9Hz,1H),4.74(s,1H),4.71-4.57(m,3H),3.83-3.67(m,2H),3.61-3.50(m,1H),3.46(s,3H),2.18-1.98(m,3H),1.54(dt,J＝14.4,11.2Hz,1H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H),1.01(dt,J＝14.9,11.7Hz,1H)。
实施例10：(3S,6R,7R)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1, 11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰 胺
Figure BDA0004152254900000731
以与制备实施例4类似的方法制备(3S,6R,7R)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺，不同之处在于使用(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺代替(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。MS(m/z)480.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ10.38(s,1H),8.35(s,1H),7.39(q,J＝8.1Hz,1H),7.18-7.04(m,1H),5.72(dq,J＝8.7,2.8Hz,1H),5.63-5.48(m,1H),5.30(s,1H),4.73-4.60(m,3H),4.46(s,1H),4.27(s,1H),4.01(dd,J＝14.4,2.9Hz,1H),3.58(d,J＝14.4Hz,1H),3.29(d,J＝4.3Hz,3H),1.34(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例11.(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3,6-二甲基-1,11-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲 酰胺
Figure BDA0004152254900000741
(3S,6S,7R)-6,12-二羟基-3,6-二甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(132mg，0.246mmol)溶于无水THF(3.0mL)中，并将所得混合物冷却至-20℃。向该搅拌的冷却混合物中添加甲基溴化镁的3.0M醚溶液(0.41mL，1.23mmol)。搅拌20分钟后，用饱和NH4Cl淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法(4g硅胶，0％-100％ EtOAc/己烷)纯化所得产物。LCMS-ESI+(m/z)：C29H26F3N3O5的H+计算值：553.18，实测值：553.95。
(1R,10S,13S)-6,13-二羟基-10,13-二甲基-5,8-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺的合成：
在室温处将(3S,6S,7R)-6,12-二羟基-3,6-二甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(20.0mg，0.0361mmol)溶于MeOH(15.0mL)中，并用7mg 20％Pd(OH)2/C(50wt％水)处理。将混合物脱气并用氢气吹扫3次，然后在氢气球下将其氢化过夜。然后将反应脱气并用氮气吹扫，通过硅藻土垫过滤，浓缩，将所得残余物重新溶于DMF中，过滤并通过反相HPLC纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C22H22F3N3O5的H+计算值：465.15，实测值：466.24。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),10.46(t,J＝5.8Hz,1H),8.31(s,1H),7.21(t,J＝8.6Hz,2H),4.93(s,1H),4.62-4.41(m,3H),4.26(s,1H),3.66(d,J＝2.5Hz,2H),1.91-1.81(m,1H),1.41(dd,J＝14.6,7.7Hz,2H),1.34(s,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,4H)。
实施例12：[(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-6,12-二羟基-3,6-二甲基-1,11-二 氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰 胺]
按照与实施例11的合成相同的顺序制备该化合物，不同之处在于在步骤1中使用(3S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺代替(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。立体化学未证实。LCMS-ESI+(m/z)：C22H23F2N3O5的H+计算理论值：447.16，实测值：448.22。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),10.46(t,J＝6.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.40(td,J＝8.7,6.7Hz,1H),7.25(ddd,J＝10.6,9.3,2.6Hz,1H),7.12-7.03(m,1H),5.03-4.83(m,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),4.47(dt,J＝12.2,6.5Hz,1H),4.28(s,1H),3.67(d,J＝3.2Hz,2H),1.87(dt,J＝14.3,7.1Hz,1H),1.42(dd,J＝14.4,7.7Hz,2H),1.35(s,3H),1.25-1.12(m,4H)。
实施例13：(3S,6R,7R)-6-氯-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-3-甲基-1,11-二氧代- 1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备
Figure BDA0004152254900000751
(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-6-氯-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
在N2下，向(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(110mg，0.211mmol)在DCM(27mL)中的溶液中添加三乙基胺(1.18mL，8.44mmol)和亚硫酰氯(0.615mL，8.44mmol)。5分钟后，通过添加饱和NaHCO3溶液淬灭反应并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过使用DCM/MeOH作为溶剂体系(1:0->95:5->8:2梯度)的快速硅胶柱色谱法纯化，得到(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-6-氯-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺，为红色/棕色固体(111mg，98％)。
(3S,6R,7R)-6-氯-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
将(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-6-氯-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(63mg，0.116mmol)在甲苯/TFA(1:1)(10mL)中的溶液在室温处搅拌2.75小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应直至pH大于7。添加EtOAc并分离各层。用EtOAc洗涤水层。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过反相HPLC色谱法(用5％-100％乙腈水溶液(含有0.1％ TFA)洗脱)纯化，得到标题产物(34mg，65％)。MS(m/z)450.100[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(s,1H),7.46-7.40(m,1H),6.99-6.91(m,2H),5.76(dt,J＝11.9,3.1Hz,1H),5.55(dt,J＝11.9,2.3Hz,1H),5.35-5.33(m,1H),5.13(s,1H),4.98(s,1H),4.63(s,2H),4.20(d,J＝14.5Hz,1H),3.73(d,J＝14.5Hz,1H),1.39(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例14：(3S,6S,7R)-6,12-二羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900000771
以与实施例4类似的方式制备(3S,6S,7R)-6,12-二羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺，不同之处在于使用(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(根据实施例1制备)代替(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。MS(m/z)449.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.45(s,1H),6.91(t,J＝8.4Hz,2H),5.85(ddd,J＝11.9,6.1,2.3Hz,1H),5.63(dd,J＝11.9,2.7Hz,1H),5.33(d,J＝7.4Hz,1H),4.70(d,J＝7.8Hz,2H),4.4(m,1H),4.05-3.87(m,1H),3.73(d,J＝14.6Hz,1H),3.03(m,2H),1.39(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例15：(1R,10S,13S)-6,13-二羟基-10,13-二甲基-5,8-二氧代-N-[(2,4,6- 三氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0004152254900000772
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将(1R,10S)-6-羟基-10-甲基-5,8,13-三氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺(15mg，0.0335mmol)溶于THF(0.5mL)中并冷却至-78℃。向该搅拌的冷却混合物中滴加3.0M MeMgBr的乙醚溶液(0.056mL，0.168mmol)。将所得混合物在-78℃处搅拌5分钟，然后升温至0℃保持5分钟。将反应用乙酸淬灭，过滤并通过反相制备型HPLC纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C22H20F3N3O5的H+计算理论值：463.14，实测值：464.02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(t,J＝5.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.25-7.23(m,1H),7.22-7.19(m,2H),5.54(dd,J＝11.9,2.3Hz,1H),5.39(dd,J＝11.8,2.6Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),4.68(s,1H),4.59-4.55(m,3H),3.86(dd,J＝14.7,2.6Hz,1H),3.63(d,J＝14.2Hz,1H),1.38(s,3H),1.27(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例16：(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-6,12-二羟基-3-甲基-1,11-二氧代- 1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900000781
(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-6,12-二羟基-3-甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(10mg，0.019mmol)溶于3mL乙醇和3mL乙酸乙酯中，并在氩气气氛下鼓泡。添加碳载钯(10wt％，湿)E101 NE/W(4.08mg，0.0038mmol)。将混合物在氢气气氛(1atm，气球)下鼓泡并剧烈搅拌两小时，然后在氩气气氛下鼓泡。通过
Figure BDA0004152254900000782
垫过滤。用无水乙醇洗涤/>
Figure BDA0004152254900000783
并将滤液浓缩至干。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物。MS(m/z):434.113[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.43(s,1H),7.56-7.31(m,1H),7.03-6.91(m,2H),4.70-4.55(m,4H),3.95(dt,J＝11.8,4.4Hz,1H),3.76(d,J＝1.8Hz,2H),2.14-2.01(m,1H),1.82(ddd,J＝14.7,7.6,3.8Hz,1H),1.59(dt,J＝15.0,11.3Hz,1H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H),1.27-1.13(m,1H)。
实施例17：:(1R,10S,13S)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6,13-二羟基-10,13-二甲 基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0004152254900000791
步骤1：(1R,10S,13S)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-13-羟基-10,13-二甲基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺的合成：
按照针对实施例11的合成的步骤1制备该化合物，不同之处在于在步骤1中使用(3S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺代替(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：C29H27F2N3O5的H+计算理论值：535.19，实测值：535.94。
步骤2：(1R,10S,13S)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6,13-二羟基-10,13-二甲基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺的合成：
将得自步骤1的(1R,10S,13S)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-13-羟基-10,13-二甲基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺(13.0mg，0.0243mmol)在室温处用DCM(0.2mL)和TFA(0.2mL)的混合物处理4小时。将反应浓缩，重新溶于DMF中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C22H21F2N3O5的H+计算理论值：445.14，实测值：446.04。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ10.51(s,1H),8.38(s,1H),7.49(q,J＝8.3Hz,1H),7.08-6.95(m,2H),6.25(s,1H),5.74(dd,J＝11.9,2.5Hz,1H),5.53(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),5.35-5.23(m,1H),4.79-4.69(m,2H),4.63(d,J＝6.0Hz,2H),4.12(dd,J＝14.7,2.7Hz,1H),3.85(dd,J＝14.6,1.8Hz,1H),1.60(s,3H),1.39(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例18：(3S,6S,7R)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900000801
(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
向(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(中间体A)(122mg，0.227mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加七水合氯化铯(III)(85mg，0.227mmol)。然后在0℃处向混合物中缓慢添加硼氢化钠(2.1mg，0.057mmol)。5分钟后，通过添加饱和NaHCO3溶液淬灭反应并用DCM萃取。将有机相分离并浓缩。然后将残余物溶于DCM中，用盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并不经纯化进一步使用。
(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
向(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(16mg，0.030mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加氢化钠(1.8mg，0.045mmol，60％)和碘甲烷(2.8uL，0.045mmol)。将反应混合物在室温处搅拌半小时。通过添加饱和NaHCO3淬灭反应，用EtOAc萃取，将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，所得产物不经进一步纯化用于下一步骤。
(3S,6S,7R)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
将(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(16mg，0.029mmol)在TFA(1mL)和DCM(1mL)中的反应混合物在室温处搅拌3小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过反相HPLC色谱法(用5％-100％乙腈水溶液(含有0.1％ TFA)洗脱)纯化，得到标题产物。MS(m/z)464.16[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(s,1H),6.98-6.85(m,2H),6.00(ddd,J＝11.6,6.6,2.6Hz,1H),5.75(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),5.27(qt,J＝7.4,2.4Hz,1H),5.00(d,J＝7.3Hz,1H),4.69(s,2H),4.29(t,J＝7.0Hz,1H),3.96(dd,J＝14.6,2.5Hz,1H),3.66(d,J＝14.5Hz,1H),3.12(s,3H),1.39(d,J＝7.4Hz,3H)。
实施例19：(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二 氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900000811
类似于实施例18制备(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺，不同之处在于使用(3S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺代替(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。MS(m/z)446.22[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),7.45(td,J＝8.4,6.3Hz,1H),7.04-6.90(m,2H),6.00(ddd,J＝11.6,6.6,2.6Hz,1H),5.76(dd,J＝11.7,2.0Hz,1H),5.28(tdt,J＝7.4,4.7,2.4Hz,1H),5.00(d,J＝6.9Hz,1H),4.65(s,2H),4.29(t,J＝7.0Hz,1H),3.97(dd,J＝14.6,2.4Hz,1H),3.66(d,J＝14.5Hz,1H),3.13(s,3H),1.39(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例20：(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-6,12-二羟基-3-甲基-1,11-二氧代- 1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900000821
将根据实施例3制备的(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(10mg，0.19mmol)溶于1mL甲苯和1mL TFA中。将其在室温处搅拌1小时并浓缩至干。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物。MS(m/z):432.124[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49-10.39(m,2H),8.42(s,1H),7.41(td,J＝8.7,6.6Hz,1H),7.25(ddd,J＝10.5,9.3,2.6Hz,1H),7.07(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.67(ddd,J＝11.9,5.6,2.1Hz,1H),5.57-5.48(m,2H),5.20-5.12(m,1H),4.93(d,J＝7.3Hz,1H),4.58(dd,J＝13.2,6.2Hz,3H),3.83(dd,J＝14.8,2.4Hz,1H),3.68(dd,J＝14.7,2.0Hz,1H),1.28(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例21：(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二 氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-6-d-10-甲酰 胺
Figure BDA0004152254900000831
类似于实施例18制备(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-6-d-10-甲酰胺，不同之处在于使用硼氘化钠代替硼氢化钠，并使用(3S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺代替(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。MS(m/z)447.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),7.45(td,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.04-6.90(m,2H),6.00(dd,J＝11.6,2.7Hz,1H),5.76(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),5.28(dddd,J＝9.9,7.6,4.9,2.5Hz,1H),5.00(s,1H),4.65(s,2H),3.96(dd,J＝14.6,2.7Hz,1H),3.66(d,J＝14.4Hz,1H),3.12(s,3H),1.39(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例22：(3S,6S,7R)-6-(二氟甲氧基)-12-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲 酰胺
Figure BDA0004152254900000832
步骤1：(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-(二氟甲氧基)-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(60mg，0.11mmol)溶于1mL乙腈中，并添加碘化铜(4.24mg，0.022mmol)。将混合物加热至50℃，并滴加2-氟磺酰基-2,2-二氟乙酸(0.017mL，0.17mmol)在1mL乙腈中的溶液。将反应混合物在50℃处加热10分钟。然后冷却至0℃，添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到标题产物。MS(m/z):590.200[M+H]+。
步骤2：(3S,6S,7R)-6-(二氟甲氧基)-12-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-(二氟甲氧基)-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(10mg)溶于0.5ml甲苯和0.5ml TFA中，在室温处搅拌1.5小时，然后除去溶剂，并通过RP-HPLC纯化，得到标题产物。MS(m/z):500.100[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ10.54(s,1H),8.46(s,1H),6.92(t,J＝8.4Hz,2H),6.25(t,J＝73.1Hz,1H),5.95-5.86(m,1H),5.79(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),5.35(d,J＝7.5Hz,1H),5.27(t,J＝7.0Hz,1H),5.10(d,J＝7.5Hz,1H),4.68(s,3H),3.98(d,J＝14.5Hz,1H),3.74(d,J＝14.6Hz,1H),1.41(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例23：(3S,6S,7R)-12-羟基-6-甲氧基-3,6-二甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6- 三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10- 甲酰胺
Figure BDA0004152254900000841
(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3,6-二甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3S,6S,7R)-6,12-二羟基-3,6-二甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(来自实施例11的步骤1的产物，25mg，0.045mmol)溶于无水DMF(0.90mL)中，并将所得混合物冷却至0℃。向该搅拌的冷却混合物中添加60％氢化钠的矿物油溶液(2.6mg，0.068mmol)，然后添加碘甲烷(10mg，0.068mmol)。搅拌5分钟后，用10％柠檬酸水溶液淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取，将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)，得到产物(立体化学归属暂定)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.47(s,1H),8.35(s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.37-7.27(m,3H),6.66(dd,J＝8.8,7.5Hz,2H),5.63(dd,J＝11.6,1.8Hz,1H),5.52-5.41(m,2H),5.39-5.29(m,1H),5.21(d,J＝10.3Hz,1H),4.66(d,J＝5.4Hz,2H),4.11(s,1H),3.78(dd,J＝14.5,2.9Hz,1H),3.27(dd,J＝14.5,1.3Hz,1H),3.00(s,3H),1.45(s,3H),1.29(d,J＝7.4Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C30H28F3N3O5的H+计算值：568.21，实测值：568.19。
(3S,6S,7R)-12-羟基-6-甲氧基-3,6-二甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
在室温处将(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3,6-二甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(20.0mg，0.035mmol)溶于EtOH(1.0mL)中，并用1.2mg 20％ Pd(OH)2/C(50wt％水)处理。将混合物脱气并用氢气吹扫3次，然后在氢气气氛下搅拌45分钟。然后将反应脱气并用氮气吹扫，通过硅藻土垫过滤，浓缩，将所得残余物通过快速柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇)纯化，得到产物(立体化学归属暂定)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.48(s,1H),6.65(dd,J＝8.8,7.5Hz,2H),4.75-4.58(m,3H),3.67(dd,J＝15.3,3.0Hz,1H),3.44(d,J＝15.2Hz,1H),3.12(s,3H),2.13-2.01(m,1H),1.91(dd,J＝14.8,7.7Hz,1H),1.41(s,3H),1.36-1.28(m,1H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H),1.24-1.06(m,2H)。LCMS-ESI+(m/z)：C23H24F3N3O5的H+计算值：480.18，实测值：480.30。
实施例24：(3S,6S,7R)-12-羟基-6-甲氧基-3,6-二甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6- 三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰 胺的合成
Figure BDA0004152254900000861
将(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3,6-二甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(来自实施例23的步骤1，16mg，0.028mmol)溶于1:1甲苯:三氟乙酸(1.16mL)中。将所得溶液在20℃处搅拌8小时，然后在0℃处静置12小时。将溶液用乙腈稀释并真空浓缩，并将所得粗产物用快速柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇)纯化，得到产物(立体化学归属暂定)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.36(s,1H),8.32(s,1H),6.65(dd,J＝8.7,7.5Hz,2H),5.64(dd,J＝11.6,1.8Hz,1H),5.53(dd,J＝11.6,2.7Hz,1H),5.29-5.20(m,1H),4.77-4.55(m,2H),4.23(s,1H),3.93(dd,J＝14.3,3.0Hz,1H),3.54(dd,J＝14.3,1.3Hz,1H),2.97(s,3H),1.45(s,3H),1.36(d,J＝7.4Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C23H22F3N3O5的H+计算值：478.16，实测值：478.25。
实施例25：(3S,6S,7R)-6-乙氧基-12-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的 制备
Figure BDA0004152254900000862
(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-乙氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(24mg，0.04mmol)溶于2mL无水DMF中，冷却至0℃，添加NaH(1.5当量)，然后添加EtI(1.2当量)。10分钟后，反应完成。添加一滴水以淬灭反应。将粗反应物通过制备型HPLC纯化，用10％-60％乙腈(0.1％TFA)的水溶液(0.1％ TFA)洗脱，得到(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-乙氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。MS(m/z)568.24[M+H]+。
(3S,6S,7R)-6-乙氧基-12-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
在室温处，将(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-乙氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(5mg)溶于甲苯(0.5mL)中，添加TFA(0.5mL)。将反应在室温处搅拌一小时。将反应混合物浓缩，通过制备型HPLC纯化，用10％-60％乙腈(0.1％ TFA)水溶液(0.1％ TFA)洗脱。将合并的级分冷冻干燥，得到标题化合物。MS(m/z)478.32[M+H]+。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.44(d,J＝22.1Hz,1H),7.00-6.81(m,1H),6.73(t,J＝8.5Hz,1H),6.02-5.84(m,1H),5.79-5.60(m,1H),5.24(d,J＝7.9Hz,1H),5.03(dd,J＝42.6,7.4Hz,1H),4.82(dd,J＝15.0,6.8Hz,1H),4.70-4.58(m,1H),4.52(d,J＝12.9Hz,1H),4.44-4.29(m,1H),3.81(t,J＝12.5Hz,1H),3.70-3.54(m,1H),3.41(p,J＝6.9Hz,1H),1.43-1.24(m,3H),0.92-0.68(m,3H)。
实施例26：(3S,6S,7R)-6-乙氧基-12-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰 胺的制备
Figure BDA0004152254900000881
将(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-乙氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(7mg)溶于2mL乙醇和2mL乙酸乙酯中。添加2mg 10％ Pd/C并施加氢气球。2小时后，通过硅藻土滤出催化剂。将滤液浓缩。将粗反应物通过制备型HPLC纯化，用10％-60％乙腈(0.1％TFA)的水溶液(0.1％ TFA)洗脱，得到(3S,6S,7R)-6-乙氧基-12-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。MS(m/z)480.27[M+H]+。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.46-8.26(m,1H),6.87(t,J＝8.5Hz,1H),6.69(t,J＝8.5Hz,1H),4.97-4.38(m,4H),3.86-3.49(m,5H),1.87(m,2H),1.44(d,J＝17.7Hz,2H),1.25-1.08(m,3H),1.08-0.82(m,3H)。
实施例27：(3S,6S,7R)-6-(二氟甲氧基)-12-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯- 10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900000882
以与(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-6,12-二羟基-3-甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(实施例16)类似的方式制备，不同之处在于使用(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-(二氟甲氧基)-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(根据实施例22制备)代替(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。MS(m/z):502.137[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ10.56(s,1H),8.35(s,1H),6.92(t,J＝8.4Hz,2H),6.58(t,J＝73.8Hz,1H),4.79-4.44(m,5H),3.81(s,2H),2.14(dt,J＝14.7,7.2Hz,1H),2.02-1.81(m,1H),1.74-1.60(m,1H),1.45-1.30(m,1H),1.29(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例28：(3S,6S,7R)-6-乙基-6,12-二羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三 氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲 酰胺的制备
Figure BDA0004152254900000891
(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-乙基-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
溶解的(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(43mg，0.08mmol)是2mL无水THF。将混合物冷却至0℃并添加EtMgBr(3.4M，3当量，0.07mL)。将反应在0℃处保持一小时。添加一滴水以淬灭反应。将反应粗产物过滤并通过制备型HPLC纯化，用10％-60％乙腈(0.1％ TFA)的水溶液(0.1％ TFA)洗脱，得到(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-乙基-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。MS(m/z)568.21[M+H]+。
(3S,6S,7R)-6-乙基-6,12-二羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
在室温处，将(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-乙基-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(3mg)溶于2mL乙醇和2mL乙酸乙酯中。然后添加2mg 10％ Pd/C并施加氢气球。2小时后，通过硅藻土滤出催化剂。将滤液浓缩。将反应粗产物通过制备型HPLC纯化，用10％-60％乙腈(0.1％ TFA)水溶液(0.1％ TFA)洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)480.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ10.44(s,1H),8.27(s,1H),6.87(t,J＝8.6Hz,2H),6.69(d,J＝7.5Hz,1H),4.79-4.51(m,2H),4.06(m,1H),3.76-3.48(m,3H),1.90-1.74(m,2H),1.65(td,J＝14.8,7.5Hz,2H),1.49-1.32(m,1H),1.32-1.09(m,4H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例29：(1R,10S,13S)-6,13-二羟基-10-甲基-5,8-二氧代-13-(三氘甲基)-N- [(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺的 合成
Figure BDA0004152254900000901
在0℃处，向(1R,10S)-6-苄氧基-10-甲基-5,8,13-三氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺(50mg，0.093mmol)在THF(1.0mL)中的冷却溶液中添加1.0M CD3MgI的乙醚溶液(0.279mmol，0.279mL)。将反应在0℃处搅拌30分钟，然后用冰和甲醇淬灭。然后将反应浓缩，重新溶于DMF中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C22H17D3F3N3O5的H+计算理论值：466.15，实测值：467.35。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(t,J＝5.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.21(t,J＝8.6Hz,2H),5.54(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),5.39(dd,J＝11.8,2.6Hz,1H),5.32(s,1H),5.13(dt,J＝7.3,2.6Hz,1H),4.67(d,J＝2.3Hz,1H),4.59(dt,J＝11.3,6.0Hz,2H),3.86(dd,J＝14.8,2.6Hz,1H),3.63(dd,J＝14.8,1.9Hz,1H),1.27(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例30：(1R,10S,13S)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6,13-二羟基-10-甲基-5,8- 二氧代-13-(三氘甲基)-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺的合 成
Figure BDA0004152254900000911
按照与实施例29的合成相同的方法制备标题化合物，不同之处在于使用(1R,10S)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-甲基-5,8,13-三氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺代替(1R,10S)-6-苄氧基-10-甲基-5,8,13-三氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：C22H18D3F2N3O5的H+计算理论值：448.16，实测值：449.23。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(t,J＝5.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.42(td,J＝8.7,6.6Hz,1H),7.25(ddd,J＝11.9,9.3,2.6Hz,1H),7.08(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),5.54(dd,J＝11.9,2.3Hz,1H),5.40(dd,J＝11.9,2.6Hz,2H),5.13(dt,J＝7.1,2.3Hz,1H),4.70(d,J＝2.2Hz,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),3.87(dd,J＝14.7,2.7Hz,1H),3.65(dd,J＝14.7,1.9Hz,1H),1.28(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例31：(1R,10S,13S)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6,13-二羟基-10-甲基-5,8- 二氧代-13-(三氘甲基)-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0004152254900000912
步骤1：(1R,10S)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-甲基-5,8,13-三氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺的合成：
在室温处向(1R,10S)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-甲基-5,8,13-三氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺(215mg，0.41mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加20％ Pd(OH)2/C(50mg，50wt％水)。将所得悬浮液脱气，用氮气吹扫三次，然后将其脱气并用氢气吹扫三次，然后在氢气球下将其氢化3小时。然后将反应脱气，用氮气吹扫，并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并通过真空管线干燥。然后将残余物溶于DMF(4.0mL)中，并在室温处用碳酸钾(171mg，1.24mmol)和苄基溴(212mg，1.24mmol)处理过夜。然后将反应用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过正相色谱法纯化。
步骤2：(1R,10S,13S)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6,13-二羟基-10-甲基-5,8-二氧代-13-(三氘甲基)-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺的合成：
按照实施例29的合成制备该化合物，不同之处在于使用(1R,10S)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-甲基-5,8,13-三氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺代替(1R,10S)-6-苄氧基-10-甲基-5,8,13-三氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：C22H20D3F2N3O5的H+计算理论值：450.18，实测值：451.28。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),10.46(t,J＝6.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.40(td,J＝8.7,6.6Hz,1H),7.25(ddd,J＝10.5,9.3,2.6Hz,1H),7.07(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),4.93(s,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),4.47(dt,J＝10.4,6.5Hz,1H),4.28(s,1H),3.67(t,J＝2.5Hz,2H),1.87(dt,J＝14.4,7.0Hz,1H),1.52-1.34(m,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,4H)。
实施例32：(3S,6R,7R)-6,12-二羟基-3,6-二甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰 胺的合成
Figure BDA0004152254900000931
(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3,6-二甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
向(1R,10S,13S)-6,13-二羟基-10,13-二甲基-5,8-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺(实施例11，165mg，0.355mmol)中添加DMF(7.0mL)，然后添加碳酸钾、苄基溴。将混合物在20℃处搅拌4小时。将反应用EtOAc萃取，将有机层依次用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)，得到产物(立体化学归属暂定)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.40(t,J＝5.6Hz,1H),8.46(s,1H),7.59-7.49(m,2H),7.39-7.27(m,3H),6.62(dd,J＝8.8,7.4Hz,2H),5.28(d,J＝10.3Hz,1H),5.15(d,J＝10.3Hz,1H),4.78(dt,J＝10.5,6.7Hz,1H),4.57(dd,J＝14.5,5.7Hz,1H),4.49(dd,J＝14.5,5.4Hz,1H),4.38(s,1H),4.03(s,1H),3.26(dd,J＝15.3,3.0Hz,1H),3.06(dd,J＝15.0,1.5Hz,1H),1.98(dt,J＝13.4,6.8Hz,1H),1.62-1.47(m,2H),1.39(s,3H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C23H22F3N3O5的H+计算值：556.21，实测值：556.20。
(3S,7S)-12-(苄氧基)-3-甲基-6-亚甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-羟基-3,6-二甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(82mg，0.148mmol)溶于甲苯(4.1mL)中，然后添加马丁硫烷(506mg，0.75mmol)。将混合物在20℃处搅拌1小时。将反应混合物通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)直接纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.47(s,1H),7.64-7.53(m,2H),7.42-7.30(m,3H),6.68(dd,J＝8.7,7.5Hz,2H),5.56(d,J＝10.2Hz,1H),5.31(s,1H),5.21-5.11(m,2H),4.86(dp,J＝10.2,6.7Hz,1H),4.68(d,J＝5.7Hz,2H),4.60(s,1H),3.52(dd,J＝14.9,2.6Hz,1H),3.44(dd,J＝14.9,1.9Hz,1H),2.36(dd,J＝14.9,7.3Hz,1H),2.22(dt,J＝14.2,7.0Hz,1H),2.02-1.92(m,1H),1.35(dt,J＝14.5,10.8Hz,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C29H26F3N3O4的H+计算值：538.20，实测值：538.16。
(2R,3'S,7'R)-12'-(苄氧基)-3'-甲基-1',11'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1',4',5',11'-四氢-3'H,7'H-螺[环氧乙烷-2,6'-[2,7]桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯]-10'-甲酰胺的合成：
将(3S,7S)-12-(苄氧基)-3-甲基-6-亚甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(30mg，0.0558mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，然后添加3-氯过氧苯甲酸(88mg，0.391mmol)。将混合物在金属加热块中在45℃处搅拌48小时。用更多的二氯甲烷稀释反应混合物，然后用2N氢氧化钠水溶液洗涤有机相，然后用盐水洗涤。将合并的水相用附加的二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)，得到产物(立体化学归属暂定)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.33(s,1H),8.33(s,1H),7.61-7.51(m,2H),7.32(dd,J＝12.1,7.2Hz,3H),6.67(t,J＝8.1Hz,2H),5.54(d,J＝10.2Hz,1H),5.17(d,J＝10.2Hz,1H),4.90(dt,J＝10.7,6.6Hz,1H),4.66(dd,J＝5.6,3.1Hz,2H),3.64(dd,J＝14.9,1.8Hz,1H),3.52(s,1H),3.44(dd,J＝15.1,2.5Hz,1H),3.21(d,J＝3.7Hz,1H),2.79(d,J＝3.7Hz,1H),2.07-1.98(m,1H),1.79(ddd,J＝39.5,15.0,11.6Hz,2H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C29H26F3N3O5的H+计算值：554.19，实测值：554.21。
(3S,6R,7R)-6,12-二羟基-3,6-二甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(2R,3'S,7'R)-12'-(苄氧基)-3'-甲基-1',11'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1',4',5',11'-四氢-3'H,7'H-螺[环氧乙烷-2,6'-[2,7]桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯]-10'-甲酰胺(4mg，0.007mmol)溶于乙醇(0.5mL)中，然后添加甲酸铵(23mg，0.36mmol)，接着添加10％碳载钯(1.54mg，0.0015mmol)。将混合物在金属加热块中在70℃处搅拌12小时。将反应混合物用1:1DMF:水稀释，过滤，并通过反相HPLC(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)纯化，得到产物(立体化学归属暂定)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.45-10.33(m,1H),8.35(s,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),5.16(s,1H),4.56(d,J＝5.5Hz,2H),4.48(s,1H),4.27(s,1H),3.70(d,J＝14.9Hz,1H),3.60(d,J＝14.7Hz,1H),1.87-1.75(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.52(dd,J＝16.0,6.6Hz,1H),1.16(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(s,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C22H22F3N3O5的H+计算值：466.16，实测值：466.27。
实施例33：(1R,10S,13R)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6,13-二羟基-10,13-二甲 基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0004152254900000951
步骤1：(1R,10S)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-13-羟基-10,13-二甲基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺的合成：
将(1R,10S)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-甲基-5,8,13-三氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺(200mg，0.384mmol)溶于THF(4.0mL)中并冷却至0℃。向该冷却混合物中滴加3.0M MeMgBr的Et2O溶液(0.38mL，1.15mmol)。将反应在0℃处搅拌20分钟，然后用冰水淬灭。然后将混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过正相色谱法纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C29H29F2N3O5的H+计算理论值：537.21，实测值：538.17。
步骤2：(1S,10S)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-甲基-13-亚甲基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺的合成：
在室温处将(1R,10S)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-13-羟基-10,13-二甲基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺(81mg，0.151mmol)溶于甲苯(3.0mL)中，并用马丁硫烷脱水试剂(507mg，0.753mmol)处理20分钟。将反应浓缩并通过正相色谱法纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C29H27F2N3O4的H+计算理论值：519.20，实测值：520.22。
步骤3：(1R,10S,13R)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-甲基-5,8-二氧代-螺[2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-13,2'-环氧乙烷]-4-甲酰胺的合成：
将(1S,10S)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-甲基-13-亚甲基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺(57mg，0.11mmol)溶于DCE(2.0mL)中，并在60℃处用MCPBA(56.8mg，0.329mmol)处理3小时。将反应冷却至室温，用DCM稀释，用1N硫代硫酸钠和饱和碳酸氢钠的1:1混合物混合，剧烈搅拌10分钟。分离各层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过正相色谱法纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C29H27F2N3O5的H+计算理论值：535.19，实测值：536.17。
步骤4：(1R,10S,13R)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6,13-二羟基-10,13-二甲基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺的合成：
将(1R,10S,13R)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-甲基-5,8-二氧代-螺[2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-13,2'-环氧乙烷]-4-甲酰胺(10mg，0.0187mmol)溶于EtOH(0.5mL)中，用甲酸铵(59mg，0.934mmol)和10％ Pd/C(3.97mg)处理。将所得混合物脱气并用氮气吹扫三次，然后在氮气下在70℃处加热3小时。然后将反应冷却至室温，过滤并浓缩，重新溶于DMF中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C22H23F2N3O5的H+计算理论值：447.16，实测值：448.256。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),10.37(t,J＝6.0Hz,1H),8.38(s,1H),7.41(td,J＝8.6,6.5Hz,1H),7.34-7.18(m,1H),7.08(td,J＝8.6,2.7Hz,1H),5.16(s,1H),4.52(dt,J＝22.6,6.3Hz,3H),4.30(s,1H),3.75-3.61(m,2H),1.92-1.64(m,2H),1.53(dd,J＝15.3,6.7Hz,1H),1.17(d,J＝6.7Hz,4H),1.03(s,3H)。
实施例34：(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-(甲氧基-d3)-3-甲基-1, 11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10- 甲酰胺
Figure BDA0004152254900000971
(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-(甲氧基-d3)-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
类似于实施例18中的(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺制备(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-(甲氧基-d3)-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺，不同之处在于使用碘甲烷-d3代替碘甲烷，并使用(3S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺代替(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。
(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-(甲氧基-d3)-3-甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
向(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-(甲氧基-d3)-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(35mg，0.065mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中添加Pd/C(10mg)。将反应混合物在室温处在H2气球下搅拌。反应结束后，通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，并将残余物通过反相色谱法(用5％-100％乙腈水溶液(含有0.1％ TFA)洗脱)纯化，得到标题化合物。MS(m/z)451.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),7.45(q,J＝8.3Hz,1H),7.04-6.85(m,2H),4.80-4.53(m,4H),3.94-3.64(m,2H),3.55(d,J＝11.7Hz,1H),2.19-1.96(m,2H),1.54(dt,J＝14.5,11.2Hz,1H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H),1.01(dt,J＝14.8,11.6Hz,1H)。
实施例35：(1R,10R,13S)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6,13-二羟基-10,13-二甲 基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0004152254900000981
步骤1：(3S,7R)-3-氨基-7-甲基-1,2,4,7-四氢氮杂
Figure BDA0004152254900000982
-3-甲酸甲酯、2,2,2-三氟乙酸的合成：
将(3S,7R)-3-(苄氧基羰基氨基)-7-甲基-4,7-二氢-2H-氮杂
Figure BDA0004152254900000983
-1,3-二甲酸O1-苄基O3-甲酯(1.2g，2.65mmol)与(10.0mL)混合。将所得混合物密封并在100℃处加热保持4小时。将反应冷却至室温并浓缩，将残余物与EtOAc共蒸发4次，得到所需产物，将其直接用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z)：C9H16N2O2的H+计算理论值：184.12，实测值：185.01。
步骤2：(1S,10R)-6-苄氧基-4-[(2,4-二氟苯基)甲基氨基甲酰基]-10-甲基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-1-甲酸的合成：
将来自前一步骤的残余物(2.36g，5.72mmol)和3-苄氧基-4-氧代-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基氨基甲酰基]吡喃-2-甲酸甲酯(1.08g，2.52mmol)悬浮于THF(6.0mL)、乙醇(1.0mL)和三乙胺(5.36g，53mmol)的混合物中。将所得混合物在40℃处加热过夜。将反应体系冷却至室温。将残余物在EtOAc与水之间分配，将有机层用10％柠檬酸、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过正相色谱法纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C29H25F2N3O6的H+计算理论值：549.17，实测值：550.10。
步骤3：(1R,10R)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-甲基-5,8,13-三氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺的合成：
将(1S,10R)-6-苄氧基-4-[(2,4-二氟苯基)甲基氨基甲酰基]-10-甲基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-1-甲酸(470mg，0.855mmol)溶于1,4-二噁烷(8.0mL)中，并在100℃处用二氧化硒(753mg，6.84mmol)处理8小时。将反应冷却至室温，过滤并浓缩，通过正相色谱法纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C29H23F2N3O6的H+计算理论值：519.16，实测值：520.04。
步骤4：(1R,10R,13S)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-13-羟基-10,13-二甲基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺的合成：
按照实施例17的制备步骤1制备该化合物，不同之处在于使用(1R,10R)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-甲基-5,8,13-三氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺代替(1R,10S)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-甲基-5,8,13-三氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺。LCMS-ESI+(m/z)：C29H27F2N3O5的H+计算理论值：535.19，实测值：536.13。未确认C13处的立体化学。
步骤5：(1R,10R,13S)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6,13-二羟基-10,13-二甲基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺的合成：
在室温处将(1R,10R,13S)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-13-羟基-10,13-二甲基-5,8-二氧代-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6,11-三烯-4-甲酰胺(40mg，0.0747mmol)溶于EtOH(10mL)中。向该混合物中添加10％Pd/C(30mg)和甲酸铵(235mg，3.73mmol)。将所得混合物脱气并用氮气吹扫，然后将其在70℃处加热1小时。将反应冷却至室温，过滤，浓缩并通过反相制备型HPLC纯化。未确认C13处的立体化学。LCMS-ESI+(m/z)：C22H23F2N3O5的H+计算理论值：447.16，实测值：448.23。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.11(s,1H),10.55(s,1H),8.32(s,1H),7.53-7.44(m,1H),7.08-6.96(m,2H),4.62(t,J＝4.5Hz,2H),4.53-4.46(m,1H),4.08(dd,J＝15.2,2.1Hz,1H),3.83(dd,J＝15.1,2.5Hz,1H),3.73(dt,J＝14.5,7.0Hz,1H),2.18(q,J＝5.6,5.0Hz,1H),2.05-1.89(m,3H),1.87-1.77(m,1H),1.74(d,J＝7.1Hz,3H),1.55(s,3H)。
中间体C：(3S,7S)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,4,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 1,4,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900001001
(3S,7S)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,4,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(中间体C)以与中间体A相同的方式合成，并在相同反应条件下将其作为额外产物分离。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.41(t,J＝5.8Hz,1H),8.66(s,1H),7.58-7.46(m,2H),7.41-7.27(m,3H),6.76-6.56(m,2H),6.31(d,J＝12.4Hz,1H),6.11(d,J＝12.2Hz,1H),5.50(d,J＝10.2Hz,1H),5.28(q,J＝7.0Hz,1H),5.15(d,J＝10.2Hz,1H),4.98(s,1H),4.66(d,J＝5.7Hz,2H),3.75(d,J＝15.0Hz,1H),3.50(d,J＝14.9Hz,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C28H22F3N3O5的H+计算值：538.16，实测值：538.10。
实施例36：(3S,6R,7R)-4,4-二氟-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N- (2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环 壬烯-10-甲酰胺的合成
Figure BDA0004152254900001011
步骤1：(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3-甲基-1,4,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
向(3S,7S)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,4,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(中间体C，50mg，0.093mmol)中添加三乙基胺盐酸盐(12.8mg，0.093mmol)，然后依次添加甲醇(2.0mL)、水(0.5mL)、三乙基胺(30μL，0.214mmol)、氰化钾(6.0mg，0.093mmol)。将反应在金属加热块中在60℃处搅拌1小时。将反应物在EtOAc、10％碳酸钠水溶液之间分配。将有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将Na2CO3水相用更多的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)，得到产物(立体化学归属暂定)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.27(t,J＝6.0Hz,1H),8.52(s,1H),7.61-7.48(m,2H),7.46-7.29(m,3H),6.67(dd,J＝8.7,7.5Hz,2H),5.57(d,J＝10.3Hz,1H),5.16(d,J＝10.3Hz,1H),5.10(d,J＝7.0Hz,1H),4.67(dd,J＝5.7,3.6Hz,2H),4.24(s,1H),3.80(t,J＝4.1Hz,1H),3.55(dt,J＝15.3,1.8Hz,1H),3.48(s,3H),3.45(dd,J＝15.2,1.8Hz,1H),2.91(dd,J＝13.6,5.7Hz,1H),2.70(dd,J＝13.5,1.6Hz,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C29H26F3N3O6的H+计算值：570.18，实测值：570.13。
步骤2：(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-4,4-二氟-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
向(1R,10S,13S)-6,13-二羟基-10,13-二甲基-5,8-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂三环[7.4.1.02,7]十四-3,6-二烯-4-甲酰胺(50mg，0.355mmol)中添加DCM(0.88mL)，然后添加Deoxo-Fluor的2.7M甲苯溶液(3.25mL，8.8mmol)。将混合物在20℃处搅拌60小时。通过缓慢添加到冰冷的10％碳酸钾水溶液中淬灭反应，然后用EtOAc萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)，得到产物(立体化学归属暂定)。LCMS-ESI+(m/z)：C29H26F5N3O5的H+计算值：592.19，实测值：592.11。
步骤3：(3S,6R,7R)-4,4-二氟-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-4,4-二氟-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(30mg)溶于1:1甲苯:三氟乙酸(2.2mL)中。将所得溶液在60℃处搅拌30分钟。将该溶液用乙腈稀释并真空浓缩，并将所得粗产物通过反相制备型HPLC(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)纯化。将粗残余物用最少量的二氯甲烷进一步洗涤，得到产物(立体化学归属暂定)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ10.29(s,1H),8.39(s,1H),6.88(dd,J＝9.2,8.1Hz,2H),4.95(dt,J＝13.8,7.0Hz,1H),4.63(d,J＝5.9Hz,2H),4.49(d,J＝2.9Hz,1H),3.91(dd,J＝15.4,2.6Hz,1H),3.75-3.61(m,2H),3.38(s,3H),2.58(ddd,J＝27.6,15.6,8.5Hz,1H),2.36-2.21(m,1H),1.39(dd,J＝7.2,2.8Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C22H20F5N3O5的H+计算值：502.14，实测值：502.24。
实施例37：(3S,4S,6R,7R)-4-氟-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2, 4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬 烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900001031
步骤1：(3S,4R,6R,7R)-12-(苄氧基)-4-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将根据实施例36制备的(3S,6R,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3-甲基-1,4,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(770.8mg，1.35mmol)在甲醇(30mL)中的混合物在0℃处搅拌，并添加NaBH4(57.7mg，1.53mmol)。3分钟后，用THF(～10mL)溶解不溶性物质。将反应混合物浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯(～50mL)和饱、NaHCO3(～25mL)和水(～25mL)中。分离出两层后，用乙酸乙酯(～50mL)萃取水相部分。将两个有机级分用盐水洗涤，合并，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(80g柱)，用0％-10％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到(3S,4R,6R,7R)-12-(苄氧基)-4-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。ES/MS m/z：C29H29F3N3O6(M+H)的计算值：572.20，实测值：572.20。
步骤2：(3S,4S,6R,7R)-12-(苄氧基)-4-氟-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3S,4R,6R,7R)-12-(苄氧基)-4-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(811.2mg，1.42mmol)在CH2Cl2(14mL)中的溶液在0℃处搅拌，同时添加2.7MDeoxo-Fluor(双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)的甲苯溶液(1.39mL，3.75mmol)。30分钟后，将反应混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物冷却并在0℃处搅拌，同时添加饱和NaHCO3(～40mL)。添加水(～40mL)后，将产物用乙酸乙酯萃取(～70mL×2)。用盐水(～70mL×1)洗涤萃取物后，将合并的有机级分干燥(MgSO4)。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(80g柱)，用50％-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到(3S,4S,6R,7R)-12-(苄氧基)-4-氟-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺：ES/MS m/z：C29H28F4N3O5(M+H)的计算值：574.20，实测值：574.30。
步骤3：(3S,4S,6R,7R)-4-氟-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3S,4S,6R,7R)-12-(苄氧基)-4-氟-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(556.5mg，0.970mmol)溶于甲苯(0.25mL)和三氟乙酸(10mL)中。将所得混合物在室温处搅拌1小时，并在60℃处搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯(～25mL)中，然后用饱和NaHCO3(～25mL)洗涤。分离出两层后，用乙酸乙酯(～25mL)萃取水相部分。将有机级分用盐水洗涤，合并，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(50g柱)纯化，用0％-10％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到产物。使用硅胶柱色谱法(40g柱)再次纯化不纯的产物，用0％-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到(3S,4S,6R,7R)-4-氟-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺：1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ10.62(s,1H),10.31(t,J＝6.0Hz,1H),8.37(s,1H),6.84(t,J＝8.5Hz,2H),5.01-4.70(m,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),4.48(q,J＝2.4Hz,1H),3.91(dd,J＝15.1,2.3Hz,1H),3.73-3.57(m,2H),3.37(s,3H),2.53(ddd,J＝15.3,8.4,6.5Hz,1H),1.85-1.65(m,1H),1.33(dd,J＝7.1,2.7Hz,3H)；19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-111.21(ddd,J＝15.3,9.1,6.1Hz),-113.91(t,J＝7.0Hz),-193.86(ddd,J＝46.9,31.9,16.7Hz)；ES/MS m/z：C22H22F4N3O5(M+H)的计算值：484.15，实测值：484.20。
实施例38：(3S,4R,6R,7R)-4-氟-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2, 4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬 烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900001051
步骤1：(3S,4S,6R,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-10-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-4-基苯甲酸酯的合成：
向(3S,4R,6R,7R)-12-(苄氧基)-4-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(根据实施例37制备，45mg，0.079mmol)中添加2-甲基四氢呋喃(1.6mL)，然后依次添加三苯基膦(54mg，0.205mmol)、苯甲酸(25mg，0.205mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(41mg，0.205mmol)。将反应在20℃下搅拌1.5小时。然后将反应用二氯甲烷稀释并真空浓缩。快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)，得到产物(立体化学归属暂定)。LCMS-ESI+(m/z)：C36H32F3N3O7的H+计算值：676.23，实测值：676.13。
步骤2：(3S,4S,6R,7R)-12-(苄氧基)-4-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
向(3S,4S,6R,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-10-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-4-基苯甲酸酯(65mg，0.0962mmol)中依次添加甲醇(2mL)、THF(2mL)、水(0.5mL)、氢氧化锂一水合物(40mg，0.962mmol)。将反应在20℃下搅拌1.5小时。然后将反应物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)，得到产物(立体化学归属暂定)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.35(t,J＝5.8Hz,1H),8.46(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.34(d,J＝6.6Hz,3H),6.72-6.61(m,2H),5.50(d,J＝10.3Hz,1H),5.13(d,J＝10.3Hz,1H),4.74-4.59(m,2H),4.53-4.43(m,1H),4.12(d,J＝7.0Hz,1H),3.86(t,J＝9.3Hz,1H),3.64-3.57(m,1H),3.45(s,3H),3.45-3.38(m,1H),3.36-3.27(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.76(ddd,J＝15.4,10.6,1.5Hz,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C29H28F3N3O6的H+计算值：572.20，实测值：572.16。
步骤3：(3S,4R,6R,7R)-12-(苄氧基)-4-氟-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
向(3S,4S,6R,7R)-12-(苄氧基)-4-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(13mg，0.0227mmol)中添加DCM(1.3mL)，然后添加Deoxo-Fluor的2.7M甲苯溶液(0.020mL，0.0546mmol)。将混合物在20℃处搅拌1.5小时。通过缓慢添加到冰冷的10％碳酸钾水溶液中淬灭反应，然后用EtOAc萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。制备型薄层色谱法(硅胶，EtOAc)得到产物(立体化学归属暂定)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.35(t,J＝5.7Hz,1H),8.50(s,1H),7.61-7.46(m,2H),7.44-7.27(m,3H),6.67(dd,J＝8.7,7.5Hz,2H),5.54(d,J＝10.3Hz,1H),5.13(d,J＝10.3Hz,1H),4.93-4.85(m,1H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),4.28(d,J＝2.2Hz,1H),3.87(dd,J＝15.0,2.1Hz,1H),3.70(s,1H),3.45(s,3H),3.42-3.36(m,1H),2.63(dt,J＝15.9,6.3Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.63(dd,J＝15.8,2.8Hz,1H),1.34(dd,J＝6.8,2.6Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C29H27F4N3O5的H+计算值：574.20，实测值：574.14。
步骤4：(3S,4R,6R,7R)-4-氟-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3S,4R,6R,7R)-12-(苄氧基)-4-氟-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(7mg)溶于1:1甲苯:三氟乙酸(0.48mL)中。将所得溶液在60℃处搅拌30分钟。将该溶液用乙腈稀释并真空浓缩，并将所得粗产物通过反相制备型HPLC(乙腈/水，0.1％三氟乙酸)纯化，得到产物(立体化学归属暂定)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ10.31(s,1H),8.37(s,1H),6.85(dd,J＝9.1,8.0Hz,2H),5.00-4.73(m,2H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.48(d,J＝2.5Hz,1H),3.91(dd,J＝15.1,2.3Hz,1H),3.65(d,J＝8.1Hz,1H),3.63(s,1H),3.37(s,3H),2.53(ddd,J＝15.3,8.2,6.4Hz,1H),1.86-1.66(m,1H),1.33(dd,J＝7.1,2.7Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C22H21F4N3O5的H+计算值：484.15，实测值：484.23。
实施例39：(3S,4R,6S,7R)-4-氟-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2, 4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬 烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900001071
步骤1：(3S,4S,6S,7R)-12-(苄氧基)-4-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
向(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(来自实施例1的步骤2，50mg，0.0903mmol)中添加异丙醇(2.5mL)，然后依次添加苯基硅烷(20mg，0.181mmol)、苯甲酸(25mg，0.205mmol)、三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)锰(III)(1.6mg，0.0027mmol)。将反应在真空与氧气之间循环三次，然后在氧气下在20℃处剧烈搅拌45分钟，然后添加更多的三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)锰(III)(0.5mg，0.0009mmol)。将反应在氧气下在20℃处剧烈搅拌45分钟。然后添加1N硫代硫酸钠水溶液，并将各相混合60分钟。然后用乙酸乙酯萃取反应物。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)，得到作为主要非对映异构体的产物(立体化学归属暂定)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.43(s,1H),8.48(s,1H),7.66-7.50(m,2H),7.46-7.27(m,3H),6.66(t,J＝8.1Hz,2H),5.42(d,J＝10.3Hz,1H),5.14(d,J＝10.3Hz,1H),4.72-4.59(m,2H),4.54(q,J＝7.2Hz,1H),4.40(s,1H),3.52-3.28(m,3H),3.41(s,3H),3.12(d,J＝15.3Hz,1H),2.06(d,J＝13.2Hz,1H),1.72-1.57(m,1H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C29H28F3N3O6的H+计算值：572.20，实测值：572.02。
步骤2-3：(3S,4R,6S,7R)-4-氟-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
(3S,4R,6S,7R)-4-氟-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺以与实施例38类似的方式合成，起始于(3S,4S,6S,7R)-12-(苄氧基)-4-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ10.33(s,1H),8.27(s,1H),6.84(t,J＝8.5Hz,2H),5.03(ddd,J＝48.0,7.1,4.9Hz,1H),4.79-4.63(m,2H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),3.90(ddd,J＝11.8,5.1,3.7Hz,1H),3.74(dt,J＝15.1,2.6Hz,1H),3.61(d,J＝15.2Hz,1H),3.42(s,3H),2.51(ddd,J＝15.3,7.3,3.6Hz,1H),1.45-1.35(m,1H),1.33(dd,J＝7.1,2.3Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C22H21F4N3O5的H+计算值：484.15，实测值：484.11。
实施例40：(3S,4S,6S,7R)-4-氟-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2, 4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬 烯-10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900001091
步骤1：(3S,4R,6S,7R)-12-(苄氧基)-4-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
在室温处向中间体C(706.9mg，1.32mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中添加0.5M甲醇钠(3mL，1.5mmol)。将反应混合物在50℃处搅拌。2小时后，将反应混合物在0℃处搅拌并添加4N HCl的二噁烷溶液(0.375mL，1.5mmol)：ES/MS m/z：C29H27F3N3O6(M+H)的计算值：570.19，实测值：570.30。
在0℃处搅拌上述溶液，同时添加NaBH4(157mg，4.15mmol)。在0℃处30分钟后，浓缩反应混合物，并将残余物溶于饱和NaHCO3中，然后用乙酸乙酯(×2)萃取产物。用盐水(×1)洗涤有机萃取物后，将有机级分合并，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过重复的硅胶柱色谱法(80g柱)(用0％-5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱)和制备型HPLC(柱，Gemini 5um C18110A，LC柱100×30mm)(用23％-90％乙腈(0.1％ TFA)的水溶液(0.1％ TFA)洗脱20分钟)纯化。在通过添加饱和NaHCO3(～1mL)中和合并的级分后，浓缩溶液以除去大部分乙腈。将所得含水混合物用EA(～25mL×2)萃取，并将萃取物用盐水(×1)洗涤，合并，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(3S,4R,6S,7R)-12-(苄氧基)-4-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。ES/MS m/z：C29H29F3N3O6(M+H)的计算值：572.20，实测值：572.27。
步骤2：(3S,4S,6S,7R)-12-(苄氧基)-4-氟-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3S,4R,6S,7R)-12-(苄氧基)-4-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(81.8mg，0.143mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在0℃处搅拌，同时添加2.7M双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫的甲苯溶液(0.14mL，0.378mmol)。30分钟后，将反应混合物在室温处搅拌2.5小时并冷却至0℃，同时添加饱和NaHCO3(10mL)。添加水(20mL)后，将产物用乙酸乙酯萃取(25mL×2)。合并萃取液后，将其干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(使用12g柱)，用20％-100％ EA的己烷溶液洗脱，得到(3S,4S,6S,7R)-12-(苄氧基)-4-氟-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺：ES/MS m/z：C29H28F4N3O5(M+H)的计算值：574.20，实测值：574.30。
步骤3：(3S,4S,6S,7R)-4-氟-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3S,4S,6S,7R)-12-(苄氧基)-4-氟-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(50.3mg，0.0877mmol)溶于甲苯(0.02mL)和三氟乙酸(2mL)中。在室温处搅拌1小时后，将反应混合物完全浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(2次注射；柱，Gemini 5um C18110A，LC柱100×30mm)纯化，用20％-65％乙腈(0.1％ TFA)的水溶液(0.1％ TFA)洗脱20分钟。通过添加饱和NaHCO3(～1mL)中和合并的级分，然后浓缩以除去大部分乙腈。将浓缩溶液用乙酸乙酯(～20mL×2)萃取。将萃取的级分用盐水(×1)洗涤，合并，干燥(MgSO4)，浓缩并真空干燥，得到(3S,4S,6S,7R)-4-氟-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.39(s,1H),10.19(s,1H),8.44(s,1H),6.74-6.59(m,2H),4.97(dt,J＝46.8,6.4Hz,1H),4.82(dp,J＝19.9,6.8Hz,1H),4.74-4.59(m,2H),4.39(d,J＝2.4Hz,1H),4.02(dd,J＝14.7,2.1Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),3.45(s,3H),2.68(ddd,J＝16.0,7.5,5.1Hz,1H),1.73-1.55(m,1H),1.41(dd,J＝7.1,2.6Hz,3H)；19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-111.29(q,J＝7.8,7.3Hz),-113.92(t,J＝7.1Hz),-200.03--200.69(m)；ES/MS m/z：C22H22F4N3O5(M+H)的计算值：484.15，实测值：484.20。
实施例41：(3R,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(氟甲基)-12-羟基-6-甲氧基-1, 11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10- 甲酰胺
Figure BDA0004152254900001121
步骤1-2：(3R,7S)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(羟甲基)-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
按照制备中间体B的程序制备(3R,7S)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(羟甲基)-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺，不同之处在于在第1步中使用(3S,7R)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0004152254900001131
-1-甲酸苄酯。ES/MS m/z：C28H26F2N3O5(M+H)的计算值：522.18，实测值：522.20。
步骤3-4：(3R,7R)-12-(苄氧基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
在室温处向(3R,7S)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(羟甲基)-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(2971.9mg，5.70mmol)和咪唑(601.0mg，8.83mmol)在CH2Cl2(45mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1039.7mg，6.90mmol),并将所得溶液在室温处搅拌。16小时后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用水(×1)洗涤，并分离两层。用乙酸乙酯(×1)萃取水性级分后，合并有机级分，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(120g柱)纯化，用0％-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到(3R,7S)-12-(苄氧基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。ES/MS m/z：C34H40F2N3O5Si(M+H)的计算值：636.27，实测值：636.30。
按照制备中间体B的程序制备(3R,7R)-12-(苄氧基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺，不同之处在于使用(3R,7S)-12-(苄氧基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。ES/MS m/z：C34H38F2N3O6Si(M+H)的计算值：650.25，实测值：650.30。
步骤5-6：(3R,7R)-12-(苄氧基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,6,11-三氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3R,7R)-12-(苄氧基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(1420.6mg，2.19mmol)和10％碳载钯(151.3mg)在乙醇(30mL)中的混合物在H2气氛下在室温处搅拌。2小时后，过滤反应混合物，并将滤液浓缩并真空干燥30分钟。ES/MS m/z：
C29H40F2N3O7Si(M+EtOH+H)的计算值：608.26，实测值：608.30。
将上述残余物和碳酸钾(614.5mg，4.45mmol)的DMF(13mL)溶液在室温处搅拌，同时添加苄基溴(0.35mL，2.94mmol)。在室温处搅拌过夜后，用水(～30mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(×2)萃取产物。用水(×1)洗涤萃取物后，合并，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(40g柱)纯化，用0％-10％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到(3R,7R)-12-(苄氧基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,6,11-三氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺：ES/MS m/z：C34H42F2N3O7Si(M+H2O+H)的计算值：670.28，实测值：670.30；C35H44F2N3O7Si(M+MeOH+H)的计算值：684.29，实测值：684.40。
步骤7-8：(3R,6S,7R)-12-(苄氧基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-甲氧基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3R,7R)-12-(苄氧基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二氟苄基)-1,6,11-三氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(1234.0mg，1.89mmol)在甲醇(18mL)中的溶液在0℃处搅拌，同时添加NaBH4(156.2mg，4.13mmol)。在0℃处1小时后，浓缩反应混合物，并将残余物溶于水中，然后用EtOAc(×2)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(80g柱)纯化，用0％-10％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到(3R,6S,7R)-12-(苄氧基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羟基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。ES/MS m/z：C34H42F2N3O6Si(M+H)的计算值：654.28，实测值：654.30。
将上述产物(221.3mg，0.338mmol)在DMF(2.25mL)中的溶液在0℃处搅拌，同时添加60％氢化钠分散体(19.1mg，0.498mmol)。在0℃处20分钟后，添加碘甲烷溶液(0.021mL，0.337mmol)。在0℃处1小时后，向反应混合物中添加额外的碘甲烷(0.021mL，0.337mmol)。在0℃处～1小时后，用饱和NH4Cl稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(×2)萃取产物。用水(×1)洗涤萃取物后，将有机级分合并，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(120g柱)纯化，用0％-10％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱。将含有产物的级分合并并浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(24g柱)再次纯化，用20％-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到反应物和(3R,6S,7R)-12-(苄氧基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-甲氧基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的混合物。ES/MS m/z：C35H44F2N3O6Si(M+H)的计算值：668.30，实测值：668.30。
步骤9：(3R,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(羟甲基)-6-甲氧基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将上述(3R,6S,7R)-12-(苄氧基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-甲氧基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(333mg，0.494mmol)在0℃浴中溶于4N HCl的二噁烷(3mL)溶液中，并在0℃处搅拌30分钟。浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱法(24g柱)纯化，用0％-15％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到(3R,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(羟甲基)-6-甲氧基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。ES/MS m/z：C28H28F2N3O6(M+H)的计算值：554.21，实测值：554.30。
步骤10-11：(3R,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(氟甲基)-12-羟基-6-甲氧基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3R,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(羟甲基)-6-甲氧基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(50.3mg，0.0909mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液在0℃处搅拌，同时添加(二乙基氨基)三氟化硫(0.05mL，0.378mmol)。30分钟后，将反应混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物在0℃处搅拌并添加饱和NaHCO3(5mL)。将混合物用水(20mL)稀释后，用CH2Cl2(2×20mL)萃取产物。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗产物(3R,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(氟甲基)-6-甲氧基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。ES/MS m/z：C29H29F3N3O5(M+H)的计算值：556.21，实测值：556.30。
将氟化粗产物溶于三氟乙酸(3mL)中并在室温处搅拌1.5小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过制备型HPLC(柱，Gemini 5um C18 110A，LC柱100×30mm)纯化，用15％-70％乙腈(0.1％ TFA)的水溶液(0.1％TFA)洗脱20分钟，得到(3R,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(氟甲基)-12-羟基-6-甲氧基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.49(t,J＝5.9Hz,1H),9.63(s,2H),8.44(s,1H),7.36(td,J＝8.6,6.6Hz,1H),6.87-6.74(m,2H),4.84-4.67(m,1H),4.67-4.62(m,3H),4.62-4.50(m,1H),4.48(dd,J＝5.7,2.8Hz,1H),3.86(dd,J＝15.5,3.1Hz,1H),3.74(dt,J＝15.5,1.3Hz,1H),3.50-3.42(m,1H),3.41(s,3H),2.20-2.01(m,2H),1.98-1.79(m,1H),1.14(dt,J＝13.9,11.6Hz,1H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-76.43,-111.94(p,J＝7.8Hz),-114.64--114.87(m)；ES/MS m/z：C22H23F3N3O5(M+H)的计算值：466.16，实测值：466.20。
实施例42：(3R,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二 氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰 胺
Figure BDA0004152254900001171
/>
步骤1-2：(3R,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
按照制备中间体B的程序制备(3R,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺，不同之处在于在第1步中使用(3S,7R)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-甲基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0004152254900001172
-1-甲酸苄酯。ES/MS m/z：C28H24F2N3O5(M+H)的计算值：520.17，实测值：520.20。
步骤3：(3R,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3R,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(0.637mmol)和10％碳载钯(70mg)在乙醇(10mL)中的混合物在H2气氛下在室温处搅拌4小时。过滤反应混合物，并将滤液浓缩并真空干燥30分钟。
将残余物和碳酸钾(179.0mg，1.3mmol)的DMF(3.8mL)溶液在室温处搅拌，同时添加苄基溴(0.1mg，0.841mmol)。过夜后，用水(30mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(×2)萃取产物。用水(×1)洗涤萃取物后，合并，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(40g柱)纯化，用20％-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到(3R,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。ES/MS m/z：C28H26F2N3O5(M+H)的计算值：522.18，实测值：522.20。
步骤4：(3R,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3R,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(125.1mg，0.24mmol)在甲醇(3mL)中的溶液在0℃处搅拌，同时添加NaBH4(28.9mg，0.764mmol)。在0℃处1小时后，浓缩反应混合物，并将残余物溶于水(～30mL)中，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(24g柱)纯化，用0％-20％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到(3R,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺：ES/MS m/z：C28H28F2N3O5(M+H)的计算值：524.20，实测值：524.30。
将上述醇(73.2mg，0.140mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液在0℃处搅拌，同时添加60％氢化钠分散体(10.5mg，0.274mmol)。在0℃处20分钟后，添加碘甲烷溶液(0.0104mL，0.168mmol)(0.21mL，0.337mmol)。在0℃处1小时后，用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物后，用乙酸乙酯(×2)萃取产物，并将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱，Gemini 5um C18 110A，LC柱100×30mm)纯化，用20％-100％乙腈(0.1％ TFA)的水溶液(0.1％ TFA)洗脱30分钟，得到(3R,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。ES/MS m/z：C29H30F2N3O5(M+H)的计算值：538.22，实测值：538.30。
步骤5：(3R,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
将(3R,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(3.1mg，5.77umol)溶于三氟乙酸(1mL)中并在室温处搅拌1.5小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过制备型HPLC(柱，Gemini 5um C18110A，LC柱100×30mm)纯化，用15％-70％乙腈(0.1％ TFA)的水溶液(0.1％ TFA)洗脱20分钟，得到(3R,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ10.41(s,1H),8.29(s,1H),7.41(q,J＝8.2Hz,1H),7.04-6.85(m,2H),4.63(d,J＝5.7Hz,1H),4.60-4.51(m,2H),3.87(dd,J＝15.0,2.1Hz,1H),3.76(td,J＝5.9,2.9Hz,1H),3.57(h,J＝7.0Hz,1H),3.45(dd,J＝15.0,2.1Hz,1H),3.24(s,3H),1.92-1.74(m,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,4H)；19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-77.29,-114.23(p,J＝7.4Hz),-116.68(q,J＝8.8,8.2Hz)；ES/MS m/z：C22H24F2N3O5(M+H)的计算值：448.17，实测值：448.22。
实施例43：(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-6,12-二羟基-3,7-二甲基-1,11-二氧 代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺 的制备
Figure BDA0004152254900001201
以与(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-6,12-二羟基-3-甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(实施例16)类似的方式制备(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-6,12-二羟基-3,7-二甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺，不同之处在于使用(3S,7S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,7-二甲基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0004152254900001203
-1-甲酸苄酯代替(3S,7S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-甲基-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂
Figure BDA0004152254900001204
-1-甲酸苄酯。MS(m/z)448.27[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.64-10.42(m,1H),8.59(s,2H),7.47-7.32(m,1H),6.96–6.58(m,2H),4.99-4.32(m,2H),3.96(d,J＝4.7Hz,1H),3.62(d,J＝14.9Hz,1H),3.38(dd,J＝14.9,2.0Hz,2H),2.14-1.76(m,4H),1.57(s,3H),1.45-1.07(m,3H)。
实施例44：(3S,6S,7R)-6-(氟甲基)-6,12-二羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯- 10-甲酰胺
Figure BDA0004152254900001202
步骤1：(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-(氟甲基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
向-78℃处冷却的(3S,7R)-12-(苄氧基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(220mg，0.409mmol)在THF:Et2O的干燥混合物(12ml，1:1，v/v)中的搅拌溶液中添加氟碘甲烷(164mg，2.5当量)。然后，滴加MeLi-LiBr络合物溶液(1.5M，在Et2O中，2当量)。在-78℃处搅拌5分钟后，用饱和NH4Cl水溶液(1ml)淬灭反应混合物。将混合物倒入水(50ml)中，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。对粗产物进行快速色谱法，得到(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-(氟甲基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺。MS(m/z)572.157[M+H]+。
步骤2：(3S,6S,7R)-6-(氟甲基)-6,12-二羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的合成：
在室温处将(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-6-(氟甲基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(5.8mg，0.0102mmol)溶于MeOH(5.0mL)中，并用2mg 20％ Pd(OH)2/C(50wt％水)处理。将混合物脱气并用氢气吹扫3次，然后在氢气球下将其氢化过夜。然后将反应脱气并用氮气吹扫，通过硅藻土垫过滤，浓缩，将所得残余物重新溶于DMF中，过滤并通过反相HPLC纯化。MS(m/z)484.227[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.12(s,1H),10.22(t,J＝5.7Hz,1H),8.35(s,1H),6.65(dd,J＝8.7,7.5Hz,2H),4.81-4.60(m,4H),4.60-4.49(m,1H),4.45(dd,J＝14.5,5.1Hz,1H),4.26(s,1H),3.79-3.62(m,2H),2.15-2.05(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.80(s,1H),1.65(s,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例45：(3S,4S,7R,8R)-N-(2,4-二氟苄基)-13-羟基-3-甲基-1,12-二氧代-1, 4,5,7,8,12-六氢-3H-2,8:4,7-二桥亚甲基吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧杂二氮杂
Figure BDA0004152254900001211
-11-甲 酰胺的制备/>
Figure BDA0004152254900001221
步骤1：(3S,4S,7R)-12-(苄氧基)-4-氰基-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
向(3S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(512mg，0.985mmol，1当量)在THF/MeOH(1:1)(18mL)中的溶液中添加四丁基氰化铵(397mg，1.48mmol，1.5当量)，将所得溶液在室温处搅拌2天。添加EtOAc(20mL)，并将所得混合物用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过使用一定的MeOH的DCM溶液梯度(0至10％)的硅胶快速柱色谱法纯化，得到作为母体酮以及酮水合物和半缩酮与甲醇的混合物的所需产物。使用步骤3后获得的二醇产物的核奥弗豪泽效应(Nuclear Overhauser Effect)相关性，通过2D NMR光谱确定氰基α位的立体化学。
步骤2：(3S,4S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-甲酰基-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
将(3S,4S,7R)-12-(苄氧基)-4-氰基-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(179mg，0.317mmol，1当量)在DCM(5mL)中的溶液在N2下冷却至0℃。添加双(环戊二烯基)氯化氢化锆(IV)(施瓦茨试剂(Schwartz’s reagent)，425mg，0.159mmol，5当量)，并将所得混合物在0℃处搅拌1小时，然后在室温处搅拌15分钟。添加水，并用DCM萃取混合物3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使用一定的MeOH的DCM溶液梯度(0至20％)，通过二氧化硅塞过滤所得残余物以除去任何Zr物质，得到作为母体羰基以及羰基水合物、半缩酮与MeOH和过还原产物的混合物的所需产物。该混合物直接用于下面的步骤3。
步骤3：(3S,4S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羟基-4-(羟甲基)-3-甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
在0℃处，向步骤2(上述)的产物混合物(169mg，0.298mmol，1当量)在THF/MeOH(1:1)(12mL)中的溶液中添加硼氢化钠(22.5mg，0.596mmol，2当量)，并将所得混合物在室温处搅拌10分钟，然后真空浓缩。添加水并通过添加稀乙酸将pH调节至5。将混合物用DCM萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过反相制备型高效液相色谱法纯化，使用一定的MeCN的H2O溶液梯度(40％至80％，具有0.1％TFA)，得到所需产物。
步骤4：(3S,4S,6S,7R)-12-(苄氧基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺的制备：
向(3S,4S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羟基-4-(羟甲基)-3-甲基-1,11-二氧代-1,4,5,6,7,11-六氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(15mg，0.027mmol，1当量)在DMF(1.0mL)中的溶液中添加叔丁基氯二甲基硅烷(22.7mg，0.135mmol，5当量)和咪唑(10mg，0.149mmol，5.5当量)，并将所得混合物在60℃处搅拌30分钟。将反应混合物在水与EtOAc之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于步骤5。
步骤5：(3S,4S,7R,8R)-N-(2,4-二氟苄基)-13-羟基-3-甲基-1,12-二氧代-1,4,5,7,8,12-六氢-3H-2,8:4,7-二桥亚甲基吡啶并[1,2-d][1,4,7]氧杂二氮杂
Figure BDA0004152254900001242
-11-甲酰胺的制备：
在N2气氛下，向步骤5的粗残余物(假定为0.0271mmol，1当量)在DCM(6mL)中的溶液中添加三乙胺(22.7uL，0.163mmol，6当量)和MsCl(6.29uL，0.0813mmol，3当量)，并将所得溶液在室温处搅拌5分钟。将四丁基氟化铵(1.0M的THF溶液，0.569mL，0.569mmol，21当量)直接添加到反应中，并将所得溶液在密封小瓶中在45℃处搅拌2天。将反应混合物真空浓缩并在水和EtOAc之间分配。分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物溶于TFA/甲苯(1:1)(2mL)中，并在室温处搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，并通过使用一定的MeCN的H2O溶液梯度(10％至90％，具有0.1％ TFA)的反相制备型高效液相色谱法和使用一定的MeOH的DCM溶液梯度(0至20％)的正相硅胶柱色谱法纯化，得到所需化合物。MS(m/z)446.200[M+H]+1H NMR(400MHz,CD3CN)δ10.63(s,1H),10.32(s,1H),8.43(s,1H),7.40(td,J＝8.8,6.5Hz,1H),7.00-6.88(m,2H),4.65(p,J＝6.9Hz,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.54-4.47(m,1H),4.31(dt,J＝4.9,2.3Hz,1H),4.23(dd,J＝9.9,1.5Hz,1H),3.85(dd,J＝10.0,7.5Hz,1H),3.60-3.38(m,2H),2.71(q,J＝6.2Hz,1H),2.02(dt,J＝14.7,7.4Hz,1H),1.59(d,J＝14.7Hz,1H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例46：(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二 氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-6-d-10-甲酰 胺
Figure BDA0004152254900001241
步骤1：(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-6-d-10-甲酰胺的制备：
向(3S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-甲基-1,6,11-三氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-10-甲酰胺(100mg，0.192mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加氯化铯(III)七水合物(717mg，0.192mmol)。然后向混合物中缓慢添加硼氘化钠(4mg，0.096mol)。将反应混合物在0℃处搅拌。反应完成后，通过添加饱和NaHCO3终止反应，用DCM萃取，将有机相分离并经MgSO4干燥。然后过滤分离的有机相，浓缩，并不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2：(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-6-d-10-甲酰胺的制备：
向(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-羟基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-6-d-10-甲酰胺(90mg，0.172mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加氢化钠(8.3mg，0.21mmol，60％)和碘甲烷(12.9uL，0.21mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌0.5小时。通过添加饱和NaHCO3淬灭反应，用EtOAc萃取，将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，所得产物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：(3S,6S,7R)-N-(2,4-二氟苄基)-12-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-6-d-10-甲酰胺的制备：
向(3S,6S,7R)-12-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-6-甲氧基-3-甲基-1,11-二氧代-1,6,7,11-四氢-3H-2,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂环壬烯-6-d-10-甲酰胺(60mg，0.112mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中添加Pd/C(38mg)。在连接H2气球的情况下将反应混合物在室温处搅拌。反应结束后，将反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，并将残余物通过反相HPLC纯化，用含有0.1％ TFA的4％-100％ ACN的水溶液洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),7.44(td,J＝8.4,6.3Hz,1H),7.03-6.90(m,2H),4.89(s,1H),4.73(s,1H),4.69-4.57(m,3H),3.83-3.68(m,2H),3.46(s,3H),2.18-1.97(m,2H),1.54(dt,J＝14.6,11.3Hz,1H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H),1.00(dd,J＝14.7,11.6Hz,1H)。
实施例47：HIV MT-4抗病毒和细胞毒性测定
MT-4细胞中的抗病毒测定
以高通量384孔测定形式测试化合物抑制MT-4细胞中HIV-1(IIIB)复制的能力。在384孔聚丙烯板上在DMSO中连续稀释(1:3)，并使用Biotek Micro Flow和Labcyte ECHO声学分配器进一步稀释200倍，使其成为完全RPMI培养基(10％ FBS，1％ P/S)。每个平板含有至多8种测试化合物，具有阴性(无药物对照)和5μM AZT阳性对照。将MT-4细胞用10μL RPMI(模拟感染)或HIV-1IIIB浓缩病毒原液的新鲜1:250稀释液预感染。在完全RPMI培养基中进一步稀释感染和未感染的MT-4细胞，并使用Micro Flow分配器将其添加到每个板中。在加湿和温度受控的培养箱(37℃)中孵育5天后，将Cell Titer Glo(Promega)添加到测定板中，并使Envision读板器读取化学发光。将EC50值定义为引起发光信号降低50％的化合物浓度，并且使用S型剂量反应模型计算该值以生成曲线拟合。
MT-4细胞中的细胞毒性测定
除了将未感染的MT-4细胞添加到含有测试化合物的每个孔中外，如上进行测定。另外，将10δμM嘌呤霉素添加到每个测定板的最后一列中，以评估细胞毒性的基础水平。
实施例48：HIV MT-4血清变化抗病毒报告测定
为了定量与人血清结合的蛋白质的量，将化合物在DMSO中连续稀释(1:3)并经由Labcyte ECHO机器人声学转移到384孔测定板上。每个板含有至多8种测试化合物，包括阴性和阳性对照(分别为DMSO、5μM AZT)。一式两份制备测定板，并在CCM(细胞培养基)或HS/CCM(人血清/细胞培养基)中测试。将MT-4细胞首先用pLai RLuc报告病毒在37℃下预感染2小时，然后在CCM(RPMI培养基，10％ FBS，1％ P/S)或HS/CCM(RPMI培养基，10％ FBS，50％HS，1％ P/S)中进一步稀释，随后使用Biotek Micro Flow分配器添加到每个板中。在加湿和温度受控的培养箱(37℃)中孵育72小时后，将Renilla Glo(Promega)添加到所有测定板中，并使Envision读板器读取化学发光。将EC50值定义为引起发光信号降低50％的化合物浓度，并且使用S型剂量反应模型计算该值以生成曲线拟合。为了测定蛋白质结合的量，通过将EC50(HS/CCM)/EC50(CCM)相除以计算EC50倍数变化(或EC50变化)。
本公开的化合物在该测定中显示出抗病毒活性，如下表1所示。因此，本文所公开的实施方案的化合物可用于治疗HIV病毒的增殖、治疗AIDS或者延迟AIDS或ARC症状的发作。
实施例49：高通量微粒体稳定性测定
使用人或大鼠肝脏微粒体测定(Corning)评估化合物的代谢稳定性。在该测定中，使用Echo 550声学液体分配器
Figure BDA0004152254900001271
将10nL在100％DMSO中浓度为1mM的化合物分配到聚丙烯板的384个孔中。每个板含有384个孔，每个孔中有单种测试化合物。
将人肝脏微粒体(
Figure BDA0004152254900001272
GentestTM人混合合并的微粒体)或大鼠肝脏微粒体(
Figure BDA0004152254900001273
GentestTM大鼠[Sprague-Dawley]合并的肝脏微粒体)在100mM K2HPO4/KH2PO4中的浓度为2mg/ml的溶液(pH 7.4)与0.0225mg/ml来自绿色木霉(Trichoderma viride)的阿拉霉素(Sigma-Aldrich)在冰上孵育15分钟。在室温处孵育15分钟后，将5uL该溶液添加到各个孔中；并且补充5uL NADPH辅因子再生溶液(/>
Figure BDA0004152254900001274
GentestTMUGT反应混合物)，该溶液含有100mM K2HPO4/KH2PO4(pH 7.4)、2.6mM NADP+、6.6mM葡萄糖-6-磷酸、6.6mM MgCl2、0.8U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、0.1mM柠檬酸钠、6.8mM尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸。反应开始时分析物化合物的最终浓度为1uM。将反应在37℃处孵育，并在0分钟、5分钟、15分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟和70分钟的时间点收集以供进一步分析。使用不含分析物化合物的反应收集背景数据。
在反应收集时间点，用30uL的72％乙腈、8％甲醇、0.1％甲酸、19.9％水和内标(IS)的溶液淬灭样品。在将10uL淬灭的反应物稀释到40uL去离子水中后，将反应板以4,000rcf的速度在4℃在离心机中旋转30分钟，得到测定板。
使用结合固相萃取的四极杆飞行时间质谱仪，使用配备有C4 A型固相萃取柱的Agilent QToF 6530RapidFire 360系统分析测定板。分析以正电离模式或负电离模式进行。流动相含有用于将分析物上样到固态萃取柱上的0.1％甲酸的水溶液和用于以正电离模式洗脱到质谱仪中的0.1％甲酸的乙腈溶液，或用于上样的0.1％乙酸的水溶液和用于以负电离模式萃取的0.1％乙酸的乙腈溶液。将各个化合物的积分计数与IS的峰面积比绘制为log对时间的半对数图。将衰减的初始线性部分拟合到线性回归方程，以推导出化合物衰减的半衰期。
使用以下公式计算分析物化合物代谢的药理学参数：
Figure BDA0004152254900001281
其中：
体外固有清除率的计算
Figure BDA0004152254900001282
浓度是指反应中的蛋白质浓度(mg/mL)。
系统 浓度
“混合辅因子”肝微粒体(+UDPGA+NADPH) 1.0mg蛋白/mL
体内固有清除率的计算
这将体外固有清除率扩大到针对整个肝脏组织质量预测的值(但不受血流限制)。该值取决于肝脏的大小(取决于物种)并且视情况取决于微粒体蛋白的产率(假设与物种无关)。
Figure BDA0004152254900001291
基质 产率
微粒体馏分 45mg/g肝脏
物种 体重 肝脏重量
kg g
人 70 1800
预测的清除率的计算
肝脏清除率将取决于固有清除率和肝血流量之间的相互关系，并可使用多种方法根据体外数据预测。
Figure BDA0004152254900001292
物种 肝血流量
L/h/kg
人 1.3
肝提取率的计算
这只是表示为肝血流量比例的预测清除率。
E＝CL/QH*100％
按照上述程序计算本发明化合物以及参考化合物A-F的固有清除率。这些化合物的结果示于下表2中。可以看出，本发明化合物的稳定性是参考化合物A-F的1.5至3.6倍。
表1
Figure BDA0004152254900001301
Figure BDA0004152254900001311
/>
表2
Figure BDA0004152254900001312
/>
Figure BDA0004152254900001321
/>
Figure BDA0004152254900001331
所有参考文献，包括出版物、专利和专利文献均以引用方式并入本文，如同以引用方式单独并入。本公开提供了对各种实施方案和技术的参考。然而，应当理解，可在保持在本公开的精神和范围内的同时进行许多变化和修改。通过理解其被认为是所要求保护的主题的例证来进行描述，并且不旨在将所附权利要求限制于所例示的具体实施方案。

Claims (106)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA0004152254890000011
或其药学上可接受的盐，其中
R1为C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述C6-10芳基或5至10元杂芳基任选地被一至四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4烷基-O-C1-4烷基；
R2为H、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；
R3为卤基或-OR3a，其中R3a为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基；或者
R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；
R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；
R4a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基；
R4b为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基；
W1为键或-CR5aR5b-；
R5a和R5b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基；或者
R5a和R3a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R5b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基；
W2为-CR6aR6b-或-CR7a＝CR7b-；
R6a和R6b独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；或者
R6a和R3a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环；并且R6b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；
R7a和R7b独立地为H、卤基、C1-4卤代烷基或C1-6烷基；或者
R7a和R7b与它们所附接的碳一起形成任选地被一至四个RA2取代的C5-10芳基，其中每个RA2独立地为卤基、氰基或C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia：
Figure FDA0004152254890000021
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ib：
Figure FDA0004152254890000022
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ic：
Figure FDA0004152254890000031
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Id：
Figure FDA0004152254890000032
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯基、吡啶基、哒嗪、吡嗪或嘧啶，其中所述苯基、吡啶基、哒嗪、吡嗪或嘧啶任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤素。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基被两个或三个RA1取代，其中每个RA1独立地选自氯和氟。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为吡啶基，其中所述吡啶基被一个、两个、三个或四个RA1取代，其中每个RA1独立地为卤素。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为吡啶基，其中所述吡啶基被两个或三个RA1取代，其中每个RA1独立地选自氯和氟。
13.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被一个、两个、三个或四个RA1取代的苯基，其中每个RA1独立地为卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-O-C1-4烷基。
14.根据权利要求1-7和13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为被一个、两个、三个或四个RA1取代的苯基，其中每个RA1独立地为卤素。
15.根据权利要求1-7、13和14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为被两个或三个RA1取代的苯基，其中每个RA1独立地选自氯和氟。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004152254890000041
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式II：
Figure FDA0004152254890000051
其中n为2、3或4；并且每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4烷基-O-C1-4烷基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RA1独立地为卤基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、氰基或-O-C1-4烷基。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RA1独立地为卤基。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RA1独立地为氯或氟。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H或C1-6烷基。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H或C1-4卤代烷基。
23.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-6烷基或C1-4卤代烷基。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为卤基。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氯。
27.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为OR3a。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为-C1-4卤代烷基。
29.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为-C1-3烷基。
30.根据权利要求1-27和29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为甲基。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b为H、-C1-4卤代烷基或-C1-3烷基。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b为H。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3a为-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C3-6环烷基；并且
R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a为-C1-6烷基或-C1-4卤代烷基。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a为-C1-6烷基。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a为甲基或乙基。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a为甲基。
38.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环。
39.根据权利要求1-32和38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R2、R5a和R6a中的任一个与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环。
40.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R2与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环。
41.根据权利要求1-32和38-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R2与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环。
42.根据权利要求1-32、38和39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R5a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环。
43.根据权利要求1-32、38、39和42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R5a与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环。
44.根据权利要求1-32、38和39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R6a与它们所附接的碳一起形成含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环。
45.根据权利要求1-32、38、39和44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R6a与它们所附接的碳一起形成含有一个氧原子的4至6元杂环。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b为H、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b为H或-C1-6烷基。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b为H或-C1-3烷基。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b为H或甲基。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b为H。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1为键。
52.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1为-CR5aR5b-。
53.根据权利要求1-41和44-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基，并且R5b为H或卤基。
54.根据权利要求1-41和44-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a为H或卤基并且R5b为H或卤基。
55.根据权利要求1-41和44-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基或卤基，并且R5b为H。
56.根据权利要求1-41和44-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a为H并且R5b为H。
57.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W2为-CR6aR6b-。
58.根据权利要求1-43和46-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6a为H并且R6b为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、卤基、羟基、氰基、-O-C1-4烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。
59.根据权利要求1-43和46-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6a为H并且R6b为H。
60.根据权利要求1-56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W2为-CR7a＝CR7b-。
61.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a和R7b独立地为H、卤基、C1-4卤代烷基或C1-6烷基。
62.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a为H并且R7b为H。
63.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a和R7b与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一至四个RA2取代的C5-10芳基，其中每个RA2独立地为卤基、氰基或C1-4烷基。
64.根据权利要求1-60和63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a和R7b与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一至四个RA2取代的稠合苯基，其中每个RA4独立地为卤基、氰基或C1-4烷基。
65.根据权利要求1-60、63和64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7a和R7b与它们所附接的碳原子一起形成未取代的稠合苯基。
66.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组
Figure FDA0004152254890000091
Figure FDA0004152254890000092
或其药学上可接受的盐。
67.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组
Figure FDA0004152254890000101
Figure FDA0004152254890000111
Figure FDA0004152254890000121
Figure FDA0004152254890000122
或其药学上可接受的盐。
68.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组
Figure FDA0004152254890000123
或其药学上可接受的盐。
69.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004152254890000124
/>
Figure FDA0004152254890000131
/>
Figure FDA0004152254890000141
Figure FDA0004152254890000142
或其药学上可接受的盐。
70.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004152254890000151
Figure FDA0004152254890000152
或其药学上可接受的盐。
71.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0004152254890000153
或其药学上可接受的盐。
72.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0004152254890000161
或其药学上可接受的盐。
73.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0004152254890000162
或其药学上可接受的盐。
74.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0004152254890000163
或其药学上可接受的盐。
75.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0004152254890000164
或其药学上可接受的盐。
76.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0004152254890000165
或其药学上可接受的盐。
77.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0004152254890000166
或其药学上可接受的盐。
78.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0004152254890000171
或其药学上可接受的盐。
79.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0004152254890000172
或其药学上可接受的盐。
80.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0004152254890000173
或其药学上可接受的盐。
81.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
82.根据权利要求81所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
83.根据权利要求82所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。
84.根据权利要求82或83所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、成熟抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂、药代动力学增强剂、其他治疗HIV的药物或它们的组合。
85.根据权利要求82-84中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂是阿巴卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、N-((S)-l-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-l-(2,2,2-三氟乙基)-lH-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-l-炔-l-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-lH-环丙[3,4]环戊[l,2-c]吡唑-l-基)乙酰胺或它们的药学上可接受的盐。
86.根据权利要求81-85中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服或肠胃外施用。
87.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和使用说明书。
88.根据权利要求87所述的试剂盒，所述试剂盒还包含一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
89.根据权利要求88所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。
90.根据权利要求88或89中任一项所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂、药代动力学增强剂、其他治疗HIV的药物或它们的组合。
91.根据权利要求88-90中任一项所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂是阿巴卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、N-((S)-l-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-l-(2,2,2-三氟乙基)-lH-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-l-炔-l-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-lH-环丙[3,4]环戊[l,2-c]吡唑-l-基)乙酰胺或它们的药学上可接受的盐。
92.一种治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的方法，所述方法包括向所述人施用治疗有效量的根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求81-86中任一项所述的药物组合物。
93.根据权利要求92所述的方法，所述方法还包括向所述人施用治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。
95.根据权利要求93或94所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂、药代动力学增强剂、其他治疗HIV的药物或它们的组合。
96.根据权利要求93-95中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是阿巴卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、来那卡帕韦或它们的药学上可接受的盐。
97.根据权利要求92-96中任一项所述的方法，其中所述施用是口服、静脉内、皮下或肌内施用。
98.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求81-86中任一项所述的药物组合物用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的用途。
99.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求81-86中任一项所述的药物组合物，其在医学疗法中使用。
100.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求81-86中任一项所述的药物组合物，其在治疗HIV感染中使用。
101.根据权利要求100所述使用的化合物，其中所述化合物与治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂一起使用。
102.根据权利要求101所述使用的化合物，其中所述一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。
103.根据权利要求101或102所述使用的化合物，其中所述一种或多种附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂、药代动力学增强剂、其他治疗HIV的药物或它们的组合。
104.根据权利要求101-103中任一项所述使用的化合物，其中所述一种或多种附加治疗剂是阿巴卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、来那卡帕韦或它们的药学上可接受的盐。
105.根据权利要求101-104中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物用于口服、静脉内、皮下或肌内施用。
106.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求81-86中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的药物中的用途。
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