CN116745292A - 经取代的吡啶并三嗪化合物及其用途 - Google Patents

经取代的吡啶并三嗪化合物及其用途 Download PDF

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CN116745292A
CN116745292A CN202280010649.4A CN202280010649A CN116745292A CN 116745292 A CN116745292 A CN 116745292A CN 202280010649 A CN202280010649 A CN 202280010649A CN 116745292 A CN116745292 A CN 116745292A
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郭洪燕
韩晓春
A·E·赫特利
姜岚
李加尧
D·W·林
M·L·米歇尔
D·纳杜撒比
G·M·施瓦兹瓦尔德
S·M·谢夫奇克
M·J·范巴根
吴巧银
杨红
J·R·张
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Abstract

本公开整体涉及某些三环化合物、包含所述化合物的药物组合物以及制备所述化合物和药物组合物的方法。本公开的化合物可用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。

Description

经取代的吡啶并三嗪化合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年1月19日提交的美国临时专利申请号63/139,237和于2021年5月19日提交的美国临时专利申请号63/190,461的优先权，出于所有目的将这些申请中的每一者全文并入本文中。
技术领域
本公开整体涉及某些2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、包含所述化合物的药物组合物以及制备和使用所述化合物和药物组合物的方法。
背景技术
人类免疫缺陷病毒感染及相关疾病是世界范围内的一个主要公共健康问题。人类免疫缺陷病毒编码病毒复制所需的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。尽管靶向逆转录酶和蛋白酶的药物被广泛使用并且特别是当联合使用时已经显示出有效性，但毒性和耐药毒株的发展可能会限制它们的有用性(Palella等人，N.Engl.J Med.(1998)338:853–860；Richman,D.D.Nature(2001)410:995–1001)。因此，需要抑制HIV复制的新药剂。
抗逆转录病毒疗法的一个目标是在HIV感染患者中实现病毒抑制。美国卫生与公众服务部发布的当前治疗指南规定，实现病毒抑制需要使用联合疗法，即至少两种或更多种药物类别中的几种药物(Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults andAdolescents.Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults andAdolescents Living with HIV.Department of Health and Human Services.网址：https://files.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/AdultandAdolescentGL.pdf.2020年2月20日访问)。另外，当患者需要治疗其他医学病症时，关于治疗HIV感染患者的决定是复杂的。因为护理标准需要使用多种不同的药物来抑制HIV，以及治疗患者可能正在经历的其他病症，所以药物相互作用的可能性是选择药物方案的标准。因此，需要具有降低的药物相互作用可能性的抗逆转录病毒疗法。
另外，已知HIV病毒会在感染受试者中发生突变(Tang等人Drugs(2012)72(9)e1-e25)。由于HIV病毒具有突变的倾向性，因此需要对一系列已知的HIV变体有效的抗HIV药物(Hurt等人HIV/AIDS CID(2014)58,423-431)。
对于某些患者，例如获得医疗保健有困难或受限的患者，坚持每日口服治疗或预防方案可能具有挑战性。提供有利的药学性质(例如，改善的效力、长效药代动力学、低溶解度、低清除率和/或其他性质)的药物可以减少施用频率并提供更好的患者依从性。此类改善又可以优化药物暴露并限制耐药性的出现。
发明内容
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
Ar是C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被1-4个独立地选自由卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代；
R1为H、C1-C3烷基或苯基；
R2为H或C1-C3烷基；
R3为H或C1-C3烷基；
R4和R5各自独立地为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；或者
R4和R5连接在一起形成3-6元碳环或包含一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
R6为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；
R7为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；
R8A和R8B独立地为H、C1-C3烷基或苄基；并且
-X-Y-为–(CR13AR13B)p-CR9＝CR10-、-或–(CR13AR13B)q-CR11AR11B-CR12AR12B-；其中
R9为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；
R10为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；或者
R9和R10与它们所附接的碳一起形成苯基或含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环；其中所述苯基或所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代；并且
R11A、R11B、R12A、R12B、R13A和R13B各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；或C1-C6卤代烷基；或者
R11A、R12A、R13A和R13B各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；并且R11B和R12B与它们所附接的碳一起形成3-6元碳环。其中所述3-6元碳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代；
p为0或1；
q为0或1；
其中当-X-Y为–(CR13AR13B)q-CR11AR11B-CR12AR12B-时，则：
(i)R4为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；并且R5为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；或者
(ii)R4和R5连接在一起形成3-6元碳环或具有一个杂原子的4-6元杂环；或者
(iii)R8A为C1-C3烷基或苄基；或者
(iv)R6为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，这些药物组合物包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本公开提供了一种试剂盒，该试剂盒包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及使用说明。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的方法，该方法包括向人施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的用途。
在一些实施方案中，本公开提供了用于医学疗法的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其任一种的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗HIV感染的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其任一种的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的药物中的用途。
具体实施方式
在以下描述中，阐述某些特定细节以便提供对本文所公开的各种实施方案的透彻理解。然而，本领域的技术人员将理解，可在没有这些细节的情况下实践本文所公开的实施方案。在理解本公开被认为是要求保护的主题的例证而非旨在将所附权利要求限制为所示的具体实施方案的情况下，对若干实施方案进行以下描述。本公开通篇使用的标题仅是为了方便而提供的，而不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下例示的实施方案可与在任何其他标题下例示的实施方案组合。
I.定义
除非上下文另有要求，否则在本公开和权利要求书通篇中，词语“包括”及其变型诸如“包含”和“含有”应以开放、包含性的意义解释，即解释为“包括但不限于”。
本说明书通篇提及的“一个实施方案”或“实施方案”意指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本文公开的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇的多处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构或特性可以任何合适的方式组合。
“氨基”是指-NH2基团。
“羟基”是指-OH基团。
“氧代基”是指＝O取代基。
前缀诸如“Cu-v”或(Cu-Cv)表示之后的基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”或“C1-C6烷基”指示烷基基团具有1个至6个碳原子。
“烷基”是指由碳和氢原子组成的直链或支链烃基团，该基团是饱和的，具有一至十二个碳原子(C1-12烷基)，在某些实施方案中具有一至八个碳原子(C1-8烷基)或一至六碳原子(C1-6烷基)或一至四个碳原子(C1-4烷基)，并且该基团通过单键附接到分子的其余部分，该基团为例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、正戊基、己基、3-甲基己基、2-甲基己基等。
“亚烷基”是指饱和的、支链或直链或环状烃基，其具有通过从母体烷烃的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子而衍生的两个单价基团中心。例如，亚烷基可具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“芳基”或“芳环”是指具有单个环(例如单环)或包含稠合系的多个环(例如双环或三环)的芳族碳环基团。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即C6-10芳基)。芳基基团的示例包括但不限于苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。
“氰基”或“甲腈”是指基团-CN。
“环烷基”或“碳环”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分饱和环状烷基基团。术语“环烷基”包括环烯基基团(即具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“卤代环烷基”是指被一个或多个卤素取代的环烷基。
“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤基基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“杂芳基”或“杂芳环”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括5至20个环原子(5至20元杂芳环)、5至12个环原子(5至12元杂芳环)、5至10个环原子(5至10元杂芳环)或5至6个环原子(5至6元杂芳环)；以及独立地选自氮、氧和硫的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基基团的示例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
“杂环基”或“杂环”是指具有三至十五个原子的非芳族基团或环，其中一至六个原子是选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并且通过单键附接到分子的其余部分。在某些实施方案中，“杂环基”具有三至十个原子，其中一至四个原子是选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子，或者具有三至七个原子，其中一至两个原子是选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。杂环基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选地被季铵化。如本文所用，除非另外指明，否则“杂环基”或“杂环”是指饱和的环，例如，在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环”在指定的情况下是指饱和或部分饱和的环。这种杂环基的示例包括但不限于二氧戊环基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
本文公开的实施方案还意在涵盖通过具有被具有不同原子质量或质量数的原子替代的一个或多个原子而被同位素标记的式I的所有药学上可接受的化合物。可以掺入到所公开的化合物中的同位素的示例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。在某些实施方案中，这些放射性标记的化合物可用于通过表征例如作用位点或模式或者对药理学上重要的作用位点的结合亲和力来帮助确定或测量化合物的有效性。某些同位素标记的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va或Vb的化合物(例如，掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别适用于此目的，因为它们掺入容易并且检测手段方便。
在某些实施方案中，用较重同位素诸如氘(即2H)取代可能由于代谢稳定性更高而提供某些治疗优势。例如，可增加体内半衰期或者可降低剂量需求。因此，在一些情况下，较重同位素可能是优选的。
用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N取代可以用于正电子发射断层显像(PET)研究，以检查底物受体占用率。同位素标记的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va或Vb的化合物可以通过本领域技术人员已知的技术或者通过类似于如下文所阐述的实施例中描述的那些过程的过程使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的非标记的试剂来制备。
本文提供的方法、组合物、试剂盒和制品使用或包括化合物(例如，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va或Vb的化合物)或其药学上可接受的盐，其中附接到碳原子的1至n个氢原子可被氘原子或D替代，其中n为分子中氢原子的数量。如本领域已知的，氘原子为氢原子的非放射性同位素。此类化合物会增加对代谢的抗性，因此当施用于哺乳动物时可用于增加化合物或其药学上可接受的盐的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,TrendsPharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。此类化合物可以通过本领域已知的手段合成，例如通过采用其中一个或多个氢原子已被氘替代的起始材料。
本文所公开的实施方案还意在涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。此类产物可例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程产生。因此，本文所公开的实施方案包括通过包括向哺乳动物施用根据本文所公开的实施方案的化合物持续足以产生其代谢产物的一段时间的过程而产生的化合物。此类产物通常通过向动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)以可检测剂量施用根据本文所公开的实施方案的放射性标记的化合物从而允许足够的时间发生代谢并从尿液、血液或其他生物样本中分离其转化产物来鉴定。
“哺乳动物”包括人以及家畜(诸如实验室动物和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔))和非家畜(诸如野生动物等)。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。例如，“任选地被取代的杂环基”意指杂环基可被取代或可不被取代，并且该描述包括取代的杂环基和没有取代的杂环基。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂或与药物组合物的药理学活性成分组合配制并且与制剂的其他成分相容且适用于人或家畜而无不当毒性、刺激、过敏反应等的其他药理学无活性物质。
本文所公开的化合物的“药学上可接受的盐”的示例包括衍生自适当碱诸如碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和NX4 +(其中X为C1-4烷基)的盐。氮原子或氨基基团的药学上可接受的盐包括例如以下项的盐：有机羧酸，诸如乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、丁酸、樟脑酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、甲酸、己酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、丙二酸、苹果酸、扁桃酸、羟乙磺酸、乳糖酸、烟碱酸、草酸、双羟萘酸、果胶酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、磺胺酸、酒石酸、十一烷酸和琥珀酸；有机磺酸，诸如甲磺酸、乙磺酸、樟脑磺酸、均三甲苯磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和2-萘磺酸；以及无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和氨基磺酸。羟基基团的化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子诸如Na+和NX4 +(其中X独立地选自H或C1-4烷基基团)的组合。
对于治疗用途，本文所公开的化合物的活性成分的盐通常将是药学上可接受的，即它们是衍生自生理学上可接受的酸或碱的盐。然而，药学上不可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化式I的化合物或本文所公开的实施方案的另一种化合物。所有盐(无论是否衍生自生理学上可接受的酸或碱)都在本文所公开的实施方案的范围内。
金属盐通常通过使金属氢氧化物与根据本文所公开的实施方案的化合物反应来制备。以这种方式制备的金属盐的示例是含有Li+、Na+和K+的盐。溶解性较低的金属盐可以通过添加合适的金属化合物从溶解性较高的盐的溶液中沉淀出来。
另外，盐可由某些有机酸和无机酸(例如，HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸)与碱性中心(通常为胺)的酸加成形成。最后，应当理解，本文的组合物包含未离子化形式以及两性离子形式的本文所公开的化合物。
“药物组合物”是指本文所公开的实施方案的化合物和本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如，人)的介质的制剂。这种介质包括所有药学上可接受的赋形剂。
“有效量”或“治疗有效量”是指根据本文所公开的实施方案的化合物的量，当将该量施用于有需要的患者时足以实现本文所公开的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量将足以引起组织系统或者研究人员或临床医生所寻求的患者的生物学或医学反应。构成治疗有效量的根据本文所公开的实施方案的化合物的量将取决于诸如以下因素而变化：化合物及其生物活性、用于施用的组合物、施用时间、施用途径、化合物的排泄率、治疗的持续时间、所治疗的疾病状态或障碍的类型及其严重性、与本文所公开的实施方案的化合物组合或同时使用的药物，以及患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食。这种治疗有效量可以由本领域普通技术人员在考虑到他们自己的知识、现有技术和本公开内容后确定。
如本文所用的术语“治疗”旨在意指施用根据本文所公开的本发明实施方案的化合物或组合物以减轻或消除HIV感染的一种或多种症状和/或降低患者的病毒载量。在某些实施方案中，术语“治疗”还涵盖在个体暴露于病毒之后但在疾病症状出现之前和/或在血液中检测到病毒之前，施用根据本文所公开的本发明实施方案的化合物或组合物，以预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平，以及通过在分娩前向母亲施用和在生命的前几天内向小孩施用，施用根据本文所公开的本发明实施方案的化合物或组合物以预防HIV从母亲到婴儿的围产期传播。术语“治疗”还涵盖在个体暴露于病毒之前施用根据本文所公开的本发明实施方案的化合物或组合物(也称为暴露前预防或PrEP)，以在个体暴露于病毒时预防HIV感染扎根和/或防止病毒建立永久性感染和/或预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平。术语“治疗”还涵盖在个体暴露于病毒之前和之后均施用根据本文所公开的本发明实施方案的化合物或组合物。
如本文所用，术语“预防”是指在人暴露于病毒之前或之后但在疾病症状出现之前和/或在血液中检测到病毒之前施用根据本公开的化合物、组合物或药学上的盐。该术语还指预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平。该术语包括暴露前预防(PrEP)以及暴露后预防(PEP)和事件驱动或“按需”预防。该术语还指通过在分娩前向母亲施用和在生命的前几天内向小孩施用来预防HIV从母亲到婴儿的围产期传播。该术语还指预防HIV通过血液输注的传播。
如本文所用的术语“抗病毒剂”旨在意指有效抑制病毒在人类中形成和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)，包括但不限于干扰病毒在人类中形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。
如本文所用的术语“HIV复制抑制剂”旨在意指能够在宿主细胞中(无论体外、离体还是体内)降低或消除HIV复制的能力的药剂。
本文所公开的实施方案的化合物或它们的药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。本公开意在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋、非消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用诸如色谱法和分级结晶的方法来拆分。用于制备/分离单独的对映体的技术包括从合适的光学纯前体手性合成或者使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在化合物包括E和Z几何异构体。同样，还旨在包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开设想了各种立体异构体和它们的混合物，并且包括“对映体”，其是指分子彼此为不可重叠的镜像的两个立体异构体。在本文公开的任何实施方案中，本文公开的化合物可以是其立体异构体的形式。
“部分不饱和”是指含有至少一个双键但不是芳族的环状基团。
取代基和多价基团可以在任何位置以任何方向附接到分子的剩余部分以产生稳定的化合物。例如，其中-X-Y-定义为–CR13AR13B-CR9＝CR10-的式I的化合物，包括式/>的化合物以及式的化合物。类似地，其中-X-Y-为-CR11AR11B-CR12AR12B-的式I的化合物包括式/>的化合物以及式的化合物。
II.化合物
本文公开了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
Ar是C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被1-4个独立地选自由卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代；
R1为H、C1-C3烷基或苯基；
R2为H或C1-C3烷基；
R3为H或C1-C3烷基；
R4和R5各自独立地为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；或者
R4和R5连接在一起形成3-6元碳环或包含一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
R6为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；
R7为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；
R8A和R8B各自独立地为H、C1-C3烷基或苄基；并且
-X-Y-为–(CR13AR13B)p-CR9＝CR10-或–(CR13AR13B)q-CR11AR11B-CR12AR12B-；其中
R9为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；
R10为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；或者
R9和R10与它们所附接的碳一起形成苯基或含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环；其中所述苯基或所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代；并且
R11A、R11B、R12A、R12B、R13A和R13B各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；或C1-C6卤代烷基；或者
R11A、R12A、R13A和R13B各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；或C1-C6卤代烷基；并且R11B和R12B与它们所附接的碳一起形成3-6元碳环。其中所述3-6元碳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代；
p为0或1；并且
q为0或1；
其中当-X-Y为–(CR13AR13B)q-CR11AR11B-CR12AR12B-时，则：
(i)R4为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；并且R5为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基，或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；或者
(ii)R4和R5连接在一起形成3-6元碳环或具有一个杂原子的4-6元杂环；或者
(iii)R8A为C1-C3烷基或苄基；或者
(iv)R6为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，本文提供的式I的化合物具有式Ia：
在一些实施方案中，本文提供的式I的化合物具有式Ib：
在式I、式Ia和式Ib的化合物的一些实施方案中，Ar是C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选被1-4个卤素取代。在一些实施方案中，Ar是C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选被1-3个独立地选自Cl和F的取代基取代。
在式I、式Ia和式Ib的化合物的一些实施方案中，Ar是C6-C10芳基或含有一个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被1-4个独立地选自由卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，Ar是C6-C10芳基或含有一个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被1-4个独立地选自由卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，Ar是C6-C10芳基或含有一个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选被1-4个卤素取代。在一些实施方案中，Ar是C6-C10芳基或含有一个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选被1-3个独立地选自Cl和F的取代基取代。
在式I、式Ia和式Ib的化合物的一些实施方案中，Ar是任选地被1-4个独立地选自由卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，Ar是任选地被1-4个独立地选自由卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，Ar是任选地被1至4个卤素取代的苯基。在一些实施方案中，Ar是任选地被1-3个独立地选自Cl和F的取代基取代的苯基。
在式I、式Ia和式Ib的化合物的一些实施方案中，Ar是任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自由卤素和C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，Ar是被一个、两个、三个或四个独立地选自卤基和C1-C4烷氧基的取代基取代的苯基。在一些实施方案中，Ar是被一个、两个、三个或四个独立地选自Cl和F的取代基取代的苯基。
在式I、式Ia或式Ib的化合物的一些实施方案中，Ar是：
其中Z为N或CRA；
n为0、1、2、3或4；并且
每个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。
在式I、式Ia和式Ib的化合物的一些实施方案中，Z为CH或N。在一些实施方案中，Z为CH。在一些实施方案中，Z为N。
在式I、式Ia和式Ib的化合物的一些实施方案中，Ar是n为1、2、3或4；并且每个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。在式I、式Ia和式Ib的化合物的一些实施方案中，Ar是/>n为1、2、3或4；并且每个RA独立地为卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在式I、式Ia和式Ib的化合物的一些实施方案中，Ar是n为1、2、3或4；并且每个RA独立地为卤素和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，Ar为/>n为1、2、3或4；并且每个RA独立地为卤基和C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，Ar为/>n为1、2或3；并且每个RA独立地为氟或氯。
在式I、式Ia和式Ib的化合物的一些实施方案中，Ar是n为1、2、3或4；并且每个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。在式I、式Ia和式Ib的化合物的一些实施方案中，Ar是/>n为1、2、3或4；并且每个RA独立地为卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在式I、式Ia和式Ib的化合物的一些实施方案中，Ar是n为1、2、3或4；并且每个RA独立地为卤素和C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，Ar为/>n为1、2、3或4；并且每个RA独立地为卤基和C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，Ar为/>n为1、2或3；并且每个RA独立地为氟或氯。/>
在式I、式Ia或式Ib的化合物的一些实施方案中，Ar为
在一些实施方案中，本文公开的式I、式Ia或式Ib的化合物具有式II：
其中n为0、1、2、3或4；并且每个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，本文公开的式I、式Ia、式Ib和式II的化合物具有式IIa：
其中n为0、1、2、3或4；并且每个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，本文公开的式I、式Ib和式II的化合物具有式IIb：
其中n为0、1、2、3或4；并且每个RA独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，-X-Y-为-CR13ACR13B-CR9＝CR10-，其中每个R9、R10、R13A和R13B各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；或R13A和R13B各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；并且R9和R10与它们所附接的碳一起形成苯基或含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环；其中所述苯基或所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，-X-Y-为-CR9＝CR10-，其中每个R9和R10独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；或者R9和R10与它们所附接的碳一起形成苯基或含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环；其中所述苯基或所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，-X-Y-为-CH2-CR9＝CR10-，其中R9和R10与它们所附接的碳一起形成苯基或含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环。其中所述苯基或所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，-X-Y-为-CH2-CR9＝CR10-，其中R9和R10与它们所附接的碳一起形成含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环；其中所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，-X-Y-为-CR9＝CR10-，其中R9和R10与它们所附接的碳一起形成苯基或含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环。其中所述苯基或所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，-X-Y-为-CR9＝CR10-，其中R9和R10与它们所附接的碳一起形成含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环；其中所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，-X-Y-为-CH2-CR9＝CR10-，其中R9和R10与它们所附接的碳一起形成含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环；其中所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，-X-Y-为-CR9＝CR10-，其中R9和R10与它们所附接的碳一起形成含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环；其中所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，-X-Y-为-CH2-CR9＝CR10-，R9和R10与它们所附接的碳一起形成含有1、2或3个独立地选自N和O的杂原子的5-6元杂芳环；其中所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，-X-Y-为-CR9＝CR10-，R9和R10与它们所附接的碳一起形成含有1、2或3个独立地选自N和O的杂原子的5-6元杂芳环；其中所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，R11A、R11B、R12A、R12B、R13A和R13B各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R11A、R11B、R12A、R12B、R13A和R13B各自独立地为H、卤素或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R11A、R11B、R12A、R12B、R13A和R13B各自独立地为H、卤素或甲氧基。在一些实施方案中，R11A、R11B、R12A、R12B、R13A和R13B各自独立地为H、氟或甲氧基。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，具有式III：
其中
m为0、1、2或3；并且
每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基。
在式I、式Ia、式II、式IIa和式III的化合物的一些实施方案中，具有式IIIa：
其中
m为0、1、2或3；并且
每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基。
在式I、式Ib、式II、式IIb和式III的化合物的一些实施方案中，具有式IIIb：
其中
m为0、1、2或3；并且
每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基。
在式III、式IIIa和式IIIb的化合物的一些实施方案中，m为0、1或2。在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。
在式III、式IIIa和式IIIb的化合物的一些实施方案中，每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，每个RB独立地为卤素或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个RB独立地为卤素。
在式III、式IIIa和式IIIb的化合物的一些实施方案中，m为0、1或2，并且每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，m为0、1或2，并且每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，m为0、1或2，并且每个RB独立地为卤素或C1-C3烷基。在一些实施方案中，m为0、1或2，并且每个RB独立地为卤素。
在式III、式IIIa和式IIIb的化合物的一些实施方案中、m为0或1，并且每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基。在一些实施方案中、m为0或1，并且每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中、m为0或1，并且每个RB独立地为卤素或C1-C3烷基。在一些实施方案中、m为0或1，并且每个RB独立地为卤素。
在式III、式IIIa和式IIIb的化合物的一些实施方案中、m为1或2，并且每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基。在一些实施方案中、m为1或2，并且每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中、m为1或2，并且每个RB独立地为卤素或C1-C3烷基。在一些实施方案中、m为1或2，并且每个RB独立地为卤素。
在式III、式IIIa和式IIIb的化合物的一些实施方案中、m为1，并且RB为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基。在一些实施方案中、m为，并且每个RB独立地为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，m为1，并且RB为卤素或C1-C3烷基。在一些实施方案中，m为1，并且RB为卤素。
在式III、式IIIa和式IIIb的化合物的一些实施方案中、m为2，并且每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基。在一些实施方案中、m为2，并且每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中、m为2，并且每个RB独立地为卤素或C1-C3烷基。在一些实施方案中，m为2，并且每个RB独立地为卤素。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，具有式IV：
其中z为0或1。
在式I、式Ia、式II、式IIa和式IV的化合物的一些实施方案中，具有式IVa：
其中z为0或1。
在式I、式Ib、式II、式IIb和式IV的化合物的一些实施方案中，具有式IVb：
其中z为0或1。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，-X-Y-为-CR9＝CR10-，其中每个R9和R10独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，-X-Y-为-CR9＝CR10-，其中每个R9和R10独立地为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，-X-Y-为-CR9＝CR10-，其中每个R9和R10独立地为H、卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中，-X-Y-为-CR9＝CR10-，其中每个R9和R10独立地为H或卤素。在一些实施方案中，-X-Y-为-CR9＝CR10-，其中每个R9和R10独立地为H或F。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，-X-Y-为-CR11AR11B-CR12AR12B-，其中每个R11A、R11B、R12A和R12B独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；或者每个R11A和R12A独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；并且R11B和R12B与它们所附接的碳一起形成3-6元碳环。其中所述3-6元碳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，-X-Y-为-CR11AR11B-CR12AR12B-，其中每个R11A、R11B、R12A和R12B独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，-X-Y-为-CR11AR11B-CR12AR12B-，其中每个R11A、R11B、R12A和R12B独立地为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，-X-Y-为-CR11AR11B-CR12AR12B-，其中每个R11A、R11B、R12A和R12B独立地为H、卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中，-X-Y-为-CR11AR11B-CR12AR12B-，其中每个R11A、R11B、R12A和R12B独立地为H或卤素。在一些实施方案中，-X-Y-为-CR11AR11B-CR12AR12B-，其中每个R11A、R11B、R12A和R12B独立地为H或F。在一些实施方案中，-X-Y-为-CR11AR11B-CR12AR12B-，其中每个R11A、R11B、R12A和R12B均为H。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，-X-Y-为-CR11AR11B-CR12AR12B-，其中每个R11A和R12A独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；并且R11B和R12B与它们所附接的碳一起形成3-6元碳环。其中所述3-6元碳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa和式IIb的化合物的一些实施方案中，具有式V：
其中z’为1或2。
在式I、式Ia、式II、式IIa和式V的化合物的一些实施方案中，具有式Va：
其中z’为1或2。
在式I、式Ib、式II、式IIb和式V的化合物的一些实施方案中，具有式Vb：
其中z’为1或2。
在本文所述的式V、式Va和式Vb的化合物的一些实施方案中，z'为1。在一些实施方案中，z’为2。
在本文所述的式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va和式Vb的化合物的一些实施方案中，R8A为H并且R8B为H、C1-C3烷基或苄基。在一些实施方案中，R8A为H并且R8B为H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R8A为H并且R8B为H或苄基。在一些实施方案中，R8A为H并且R8B为C1-C3烷基或苄基。在一些实施方案中，R8A为H并且R8B为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R8A为并且R8B为苄基。在一些实施方案中，R8A和R8B均为H。
在本文所述的式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va和式Vb的化合物的一些实施方案中，R8A为C1-C3烷基并且R8B为H、C1-C3烷基或苄基。在一些实施方案中，R8A为C1-C3烷基并且R8B为H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R8A为C1-C3烷基并且R8B为H或苄基。在一些实施方案中，R8A为C1-C3烷基并且R8B为C1-C3烷基或苄基。在一些实施方案中，R8A为C1-C3烷基并且R8B为H。在一些实施方案中，R8A为C1-C3烷基并且R8B为苄基。在一些实施方案中，R8A和R8B均独立地为C1-C3烷基。
在本文所述的式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va和式Vb的化合物的一些实施方案中，R8A为苄基并且R8B为H、C1-C3烷基或苄基。在一些实施方案中，R8A为苄基并且R8B为H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R8A为苄基并且R8B为H或苄基。在一些实施方案中，R8A为苄基并且R8B为C1-C3烷基或苄基。在一些实施方案中，R8A为苄基并且R8B为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R8A为苄基并且R8B为H。在一些实施方案中，R8A和R8B均为苄基。
在本文所述的式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va和式Vb的化合物的一些实施方案中，R1为H、C1-C3烷基或苯基并且R2为H。在一些实施方案中，R1为H或苯基并且R2为H。在一些实施方案中，R1为H或C1-C3烷基并且R2为H。在一些实施方案中，R1为C1-C3烷基或苯基并且R2为H。在一些实施方案中，R1和R2两者均为H。在一些实施方案中，R1为C1-C3烷基并且R2为H。在一些实施方案中，R1为苯基并且R2为H。
在本文所述的式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va和式Vb的化合物的一些实施方案中，R1为H、C1-C3烷基或苯基并且R2为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1为H或苯基并且R2为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1为H或C1-C3烷基，并且R2为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1为C1-C3烷基或苯基，并且R2为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1为H并且R2为C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R1和R2独立地为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1为苯基并且R2为C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R1和R2独立地为H或C1-C3烷基。
在本文所述的式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa和式IVb的化合物的一些实施方案中，每个R4和R5独立地为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代。在一些实施方案中，R4为H或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；并且R5为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4为H或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；并且R5为H。
在本文所述的式IV、式IVa和式IVb的化合物的一些实施方案中，R4为卤素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；并且R5为H、卤素或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代。在一些实施方案中，R4为卤素或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；并且R5为H、卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4为卤素或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；并且R5为H。
在式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa和式IVb的化合物的一些实施方案中，每个R4和R5独立地为H、Me、OMe或CH2F。在一些实施方案中，R4为H、Me、OMe或CH2F并且R5为H。
在本文所述的式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va和式Vb的化合物的一些实施方案中，R4和R5连接在一起形成包含一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环。
在本文所述的式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va和式Vb的化合物的一些实施方案中，R4和R5连接在一起形成3-6元碳环。
在本文所述的式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va和式Vb的化合物的一些实施方案中，R6为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6为H、卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6为卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6为H。
在本文所述的式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa和式IVb的化合物的一些实施方案中，R7为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R7为H、卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7为卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7为H。
在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物选自由以下项组成的组：
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在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物选自由以下项组成的组：
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在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物选自由以下项组成的组：
在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物选自由以下项组成的组：
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在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物选自由以下项组成的组：
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在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物选自：
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在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物选自由以下项组成的组：
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在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物选自由以下项组成的组：
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在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物选自由以下项组成的组：
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在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物选自由以下项组成的组：
在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物为：
在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物为：
在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物为：
在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物为：
在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物为：
在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物为：
在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物为：
在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物为：
在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物为：
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在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物为：
在一些实施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物为：
III.组合物和试剂盒
本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。因此，本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含一种或多种本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物以及一种或多种选自载剂、佐剂和赋形剂的药学上可接受的溶媒。本文提供的化合物可以是药物组合物的唯一活性成分或活性成分中的一种。合适的药学上可接受的溶媒可包括例如惰性固体稀释剂和填料、稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物以药物领域中熟知的方式制备。参见例如，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.，第17版，(1985年)；以及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker和C.T.Rhodes编辑)。
在一个方面，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文提供的化合物(例如，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载剂。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载剂。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物还包含一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
药物组合物可以单个或多个剂量施用。药物组合物可通过各种方法施用，包括例如直肠、颊面、鼻内和透皮途径。在一些实施方案中，药物组合物可通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂施用。
一种施用方式是肠胃外，例如通过注射。其中可掺入本文所述的药物组合物以用于通过注射施用的形式包括例如水性或油混悬液或乳液，与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水性溶液和类似药用溶媒。
口服施用可以是用于施用本文提供的化合物的另一种途径。施用可经由例如胶囊或肠溶包衣片剂。在制备包含至少一种本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的药物组合物时，通常将活性成分(诸如本文提供的化合物)用赋形剂稀释和/或包封在可以呈胶囊、小袋、纸或其他容器的形式的这种载剂内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料的形式，其充当活性成分的溶媒、载体或介质。因此，药物组合物可以呈片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适赋形剂的一些示例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素或它们的任何组合。药物组合物可以另外包括润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和矫味剂；或它们的任何组合。
可以配制包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的药物组合物，以便在通过采用本领域已知的程序向受试者施用后提供活性成分(诸如本文提供的化合物)的快速、持续或延迟释放。用于口服的控制释放药物递送系统包括含有聚合物包覆的贮存器或药物-聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶解系统。控制释放系统的示例在美国专利3,845,770、4,326,525、4,902,514和5,616,345中给出。用于本公开的方法中的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的本文提供的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的。参见例如美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可被构造用于药剂的连续、脉动或按需递送。
为了制备固体组合物(诸如片剂)，可将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的均质混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均质时，活性成分可在整个组合物中均匀分散，使得可容易地将该组合物细分成等效单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
可对本文所述的化合物的片剂或丸剂进行包衣或以其他方式进行混配，以提供具有延长作用的优点的剂型或保护免受胃的酸性条件影响。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者是前者上的包膜的形式。这两种组分可被肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗在胃中崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
用于吸入或吹入的药物组合物可包括在药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或它们混合物，以及粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻腔呼吸途径施用以实现局部或全身效果。在其他实施方案中，可通过使用惰性气体雾化在药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化溶液可直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可附接到面罩帐篷或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置优选地口服或鼻腔施用。
在一个方面，本文提供了试剂盒，所述试剂盒包括本文提供的化合物(例如，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物以及合适的包装。在一些实施方案中，试剂盒还包括使用说明。在一些实施方案中，试剂盒包括本文提供的化合物(例如，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物以及化合物在治疗本文所述的适应症(包括疾病或病症)中的标签和/或使用说明。
在一些实施方案中，试剂盒还包括一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本文提供了制品，该制品在合适的容器中包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。在一些实施方案中，容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预装注射器或静脉内袋。
IV.方法
在一个实施方案中，提供了治疗患有HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)感染或处于HIV感染风险中的人的HIV感染的方法，所述方法包括向人施用治疗有效量的式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，该方法还包括向人施用治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。在某些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂。在具体的实施方案中，一种或多种附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gpl20抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb(广泛中和HIV抗体)、TLR7激动剂、药代动力学增强剂、其他治疗HIV的药物或它们的组合。在一个实施方案中，该一种或多种附加治疗剂是阿巴卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、来那卡帕韦或它们的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该一种或多种附加治疗剂是阿巴卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、来那卡帕韦、GS-5894、伊斯拉曲韦或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂是来那卡帕韦、伊斯拉曲韦。在一些实施方案中，附加治疗剂是来那卡帕韦。在一些实施方案中，附加治疗剂是伊斯拉曲韦。
在另一个实施方案中，提供了式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗患有HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)感染或处于HIV感染风险中的人的HIV感染的用途。
在另一个实施方案中，提供了式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于医学疗法中。
在另一个实施方案中，提供了式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗HIV感染。
在另一个实施方案中，提供了式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染的风险中的人的HIV感染。
在另一个实施方案中，提供了式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗患有HIV感染或处于HIV感染风险中的人的HIV感染的方法中，其中所述方法还包括向人施用一种、两种、三种或四种附加治疗剂。
在另一个实施方案中，提供了式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗患有HIV感染或处于HIV感染风险中的人的HIV感染的方法中，其中所述方法还包括向人施用一种、两种、三种或四种附加治疗剂，所述附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gpl20抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂、药代动力学增强剂、其他治疗HIV的药物或它们的组合。在一个实施方案中，一种、两种、三种或四种附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV衣壳抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂以及它们的组合。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染的风险中的人的HIV感染的式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述方法还包括向人施用治疗有效量的替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨。
在另一个实施方案中，提供了式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗患有HIV感染或处于HIV感染风险中的人的HIV感染的方法中，其中所述方法还包括向人施用治疗有效量的替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨。
在另一个实施方案中，提供了式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗患有HIV感染或处于HIV感染风险中的人的HIV感染的方法中，其中所述方法还包括向人施用治疗有效量的替诺福韦二吡呋酯。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染的风险中的人的HIV感染的式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述方法还包括向人施用治疗有效量的替诺福韦艾拉酚胺。
在另一个实施方案中，提供了在治疗中使用式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物的方法。具体地，提供了一种治疗哺乳动物(例如，人)的HIV病毒增殖、治疗AIDS或者延迟AIDS或ARC症状发作的方法，该方法包括向哺乳动物施用式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，提供了一种包含式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的组合物，其用于治疗哺乳动物(例如，人)的HIV病毒增殖、治疗AIDS或者延迟AIDS或ARC症状发作的方法中。
在一个实施方案中，提供了式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于预防HIV感染。
例如，在一个实施方案中，提供了式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或者式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于暴露前预防(PrEP)，即在个体暴露于HIV病毒之前，预防在个体暴露于HIV病毒时病毒感染扎根和/或防止病毒建立永久性感染和/或预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平。
在另一个实施方案中，公开了式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有HIV感染或处于HIV感染风险中的人的HIV感染的药物中的用途。
在另一个实施方案中，公开了式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐作为研究工具的用途。
在另一个实施方案中，公开了一种制品，该制品包含有效治疗HIV感染的组合物；以及包括标签的包装材料，该标签指示该组合物可以用于治疗由HIV引起的感染。示例性组合物包含式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，公开了一种抑制HIV复制的方法。该方法包括在抑制HIV复制的条件下将病毒暴露于有效量的式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其盐。
在另一个实施方案中，公开了式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物抑制HIV整合酶的活性的用途。
在另一个实施方案中，公开了式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其盐抑制HIV复制的用途。
V.施用
本公开的化合物(在本文中也称为活性成分)可通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可随例如接受者的条件而改变。本文所公开的某些化合物的优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。
本公开的化合物可以根据有效的给药方案对个体施用所需的时间段或持续时间，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长。在一些实施方案中，在个体的生命期间，化合物以每日或间歇的时间表施用。
本公开的化合物对任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、接受疗法的受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄率、药物组合和特定疾病的严重程度。例如，剂量可表示为每千克受试者体重的本文所述化合物的毫克数(mg/kg)。介于约0.1mg/kg和150mg/kg之间的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，介于约0.1mg/kg和100mg/kg之间的剂量可能是适当的。在其他实施方案中，介于0.5mg/kg和60mg/kg之间的剂量可能是适当的。根据受试者的体重进行归一化在调整大小差异很大的受试者之间的剂量时(诸如当在儿童和成人中使用药物时，或者当将非人受试者诸如狗的有效剂量转换为适合人受试者的剂量时)是特别有用的。
日剂量也可描述为每个剂量或每天施用的本文所述的化合物的总量。式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体的日剂量可介于约1mg与4,000mg之间、介于约2,000至4,000mg/天之间、介于约1至2,000mg/天之间、介于约1至1,000mg/天之间、介于约10至500mg/天之间、介于约20至500mg/天之间、介于约50至300mg/天之间、介于约75至200mg/天之间或介于约15至150mg/天之间。
本公开化合物的剂量或给药频率可根据施用医师的判断在治疗过程中进行调整。
本公开的化合物可以治疗有效量施用于个体(例如，人)。在一些实施方案中，化合物每天施用一次。
本文提供的化合物可以通过任何有用的途径和手段施用，诸如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)施用。化合物的治疗有效量可包括约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，诸如约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，或诸如约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天。在一些实施方案中，本文提供的化合物的治疗有效量包括每天约0.3mg/天至约30mg/天、或约30mg/天至约300mg/天、或约0.3μg/天至约30mg/天、或约30μg/天至约300μg/天。
本公开的化合物可以本公开的化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。治疗有效量可包括约0.1mg/剂至约1000mg/剂，诸如约50mg/剂至约500mg/剂，或诸如约100mg/剂至约400mg/剂，或诸如约150mg/剂至约350mg/剂，或诸如约200mg/剂至约300mg/剂，或诸如约0.01mg/剂至约1000mg/剂，或诸如约0.01mg/剂至约100mg/剂，或诸如约0.1mg/剂至约100mg/剂，或诸如约1mg/剂至约100mg/剂，或诸如约1mg/剂至约10mg/剂，或诸如约1mg/剂至约1000mg/剂。式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IV、式IVa、式IVb、式V、式Va或式Vb的化合物的其他治疗有效量为约1mg/剂，或约2mg/剂、3mg/剂、4mg/剂、5mg/剂、6mg/剂、7mg/剂、8mg/剂、9mg/剂、10mg/剂、15mg/剂、20mg/剂、25mg/剂、30mg/剂、35mg/剂、40mg/剂、45mg/剂、50mg/剂、55mg/剂、60mg/剂、65mg/剂、70mg/剂、75mg/剂、80mg/剂、85mg/剂、90mg/剂、95mg/剂或约100mg/剂。本公开的化合物的其他治疗有效量为每剂量约100mg/剂、125mg/剂、150mg/剂、175mg/剂、200mg/剂、225mg/剂、250mg/剂、275mg/剂、300mg/剂、325mg/剂、350mg/剂、375mg/剂、400mg/剂、425mg/剂、450mg/剂、475mg/剂、500mg/剂、525mg/剂、550mg/剂、575mg/剂、600mg/剂、625mg/剂、650mg/剂、675mg/剂、700mg/剂、725mg/剂、750mg/剂、775mg/剂、800mg/剂、825mg/剂、850mg/剂、875mg/剂、900mg/剂、925mg/剂、950mg/剂、975mg/剂或约1000mg/剂。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括向受试者施用约1mg至500mg本文的化合物的初始日剂量，并且逐渐增加剂量直到实现临床功效为止。约5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的增量可以用于增加剂量。剂量可以每天、每隔一天、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次增加。
当口服施用时，人类受试者的总日剂量可介于约1mg与1,000mg之间、介于约10mg/天至500mg/天之间、介于约50mg/天至300mg/天之间、介于约75mg/天至200mg/天之间或介于约100mg/天至150mg/天之间。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约100mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天或1000mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天或800mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约300mg/天、400mg/天、500mg/天或600mg/天。
在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约100mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约150mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约200mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约250mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约300mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约350mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约400mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约450mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约500mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约550mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约600mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约650mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约700mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约750mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约800mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约850mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约900mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约950mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约1000mg/天。
单剂量可以每小时、每天、每周或每月施用。例如，单剂量可每1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时施用一次，或每24小时施用一次。单剂量也可每1天、2天、3天、4天、5天、6天施用一次，或每7天施用一次。单剂量也可每1周、2周、3周施用一次，或每4周施用一次。在某些实施方案中，单剂量可每周施用一次。单剂量也可每月施用一次。在一些实施方案中，本文所公开的化合物在本文公开的方法中每天施用一次。在一些实施方案中，本文所公开的化合物在本文公开的方法中每天施用两次。
在一些实施方案中，每10天施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每15天施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每20天施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每10-15天施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每15-20天施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每10-20天施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每一个月施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每2个月施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每3个月施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每4个月施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每5个月施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每6个月施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每8个月施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每10个月施用一次本文公开的化合物。在一些实施方案中，每年施用一次本文公开的化合物。
本公开的化合物的剂量的频率将由个体患者的需要决定，并且可以是例如每天一次或者每天两次或更多次。化合物的施用持续长达治疗HBV感染、HIV感染、癌症、过度增殖性疾病或本文所述的任何其他适应症所需的时间。例如，可以向被HBV感染的人施用化合物持续20天至180天的时间段，或例如20天至90天的时间段，或例如30天至60天的时间段。
施用可以是间歇的，在几天或更多天的时间段内，患者接受一定日剂量的本公开的化合物，接着在几天或更多天的时间段内，患者不接受一定日剂量的该化合物。例如，患者可以每隔一天或每周三次接受一定剂量的化合物。再次以举例的方式，患者可在1天至14天的时间段内每天接受一定剂量的化合物，接着在7天至21天的时间段内患者不接受一定剂量的化合物，接着在随后的时间段(例如，1天至14天)内患者再次接受一定日剂量的化合物。根据治疗患者的临床需要，可重复施用化合物接着不施用化合物的交替时间段。
本公开的化合物或其药物组合物可使用上述任何合适的模式每天施用一次、两次、三次或四次。而且，用化合物施用或治疗可继续多天；例如，对于一个治疗循环，通常治疗将继续至少7天、14天或28天。治疗循环在癌症化学疗法中是熟知的，通常与周期之间的约1天至28天、通常约7天或约14天的静息期交替。在其他实施方案中，治疗循环也可以是连续的。
VI.联合疗法
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗或预防患有HIV感染或处于患上HIV感染风险的人的HIV感染的方法，该方法包括与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)附加治疗剂组合向人施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险的人的HIV感染的方法，该方法包括与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)附加治疗剂组合向人施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一至三种)附加治疗剂的组合，以及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗HIV感染的方法，该方法包括与治疗有效量的适于治疗HIV感染的一种或多种附加治疗剂组合向有需要的患者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种附加治疗剂组合。在其他实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种附加治疗剂组合。在另外的实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种附加治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，并且/或者它们可选自不同类别的治疗剂。
HIV组合疗法的施用
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物与一种或多种附加治疗剂一起施用。本文所公开的化合物与一种或多种附加治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文所公开的化合物和一种或多种附加治疗剂，使得治疗有效量的本文所公开的化合物和一种或多种附加治疗剂均存在于患者体内。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。例如，可在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。另选地，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文所公开的化合物。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的化合物，然后在数小时(例如，1小时至12小时)之后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在另外的实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(例如，1小时至12小时)之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物与一种或多种附加治疗剂以单一剂型组合以用于同时施用于患者，例如作为固体剂型用于口服施用。
在某些实施方案中，将式I的化合物配制成片剂，该片剂可任选地含有一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有用于治疗HIV的另一种活性成分，诸如HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂以及它们的组合。
在某些实施方案中，此类片剂适于每天给药一次。
HIV联合疗法
在上述实施方案中，附加治疗剂可以是抗HIV剂。HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物、基因修饰剂、基因编辑器(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞CAR-T和工程化T细胞受体TCR-T、自体T细胞疗法)、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、CD4调节剂、CD4拮抗剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CCR5基因调节剂、树突状ICAM-3抓取非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、透明质酸酶抑制剂、Nef拮抗剂、Nef抑制剂、蛋白酶激活受体-1拮抗剂、TNFα配体抑制剂、PDE4抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
HIV组合药物
组合药物的示例包括(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(比克替拉韦、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺)；/>(利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；/>(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；/>(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；/>(地瑞拉韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和可比司他)；SYMFITM(依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯)；CIMDUTM(拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯)；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；/>(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；/>(/>硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；/>(/>洛匹那韦和利托那韦)；(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；/>(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；达匹韦林+左炔诺孕酮、度鲁特韦+拉米夫定、度鲁特韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺、艾法韦林+恩曲他滨+替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定，以及富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+盐酸利匹韦林、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定。
其他HIV药物
用于治疗HIV的其他药物的示例包括乙酰吗喃、阿拉泊韦、阿托屈姆、BanLec、CC-11050、去铁酮、Gamimune、格瑞弗森、米特法林、纳曲酮、Prolastin、REP 9、RPI-MN、Vorapaxar、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎尼酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因疗法、MK-8527、BlockAide、PSC-RANTES、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo和VIR-576。
HIV蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制剂的示例包括安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607和TMC-310911。
HIV逆转录酶抑制剂
HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂的示例包括达匹韦林、地拉韦定、甲磺酸地拉韦定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖(lentinan)、MK-8583、奈韦拉平、利匹韦林、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005和依斯沙韦林(VM-1500)。
HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂的示例包括阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、和VIDEX/>(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦、磷夫定替酯、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、依斯拉韦(islatravir)、拉米夫定、叠氮膦、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、罗瓦福韦-依他拉芬酰胺(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500和KP-1461。/>
HIV整合酶抑制剂
HIV整合酶抑制剂的示例包括艾维雷韦、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比克替拉韦、AVX-15567、BMS-986197、卡博特韦(长效注射型)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、莱金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500和卡博特韦。
HIV非催化位点或别构整合酶抑制剂(NCINI)的示例包括CX-05045、CX-05168、和CX-14442。
HIV进入抑制剂
HIV进入(融合)抑制剂的示例包括赛尼克韦罗、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、DS-003(BMS-599793)、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。
CCR5抑制剂的示例包括阿普拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、leronlimab(PRO-140)、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。
gp41抑制剂的示例包括艾博卫泰、恩夫韦肽、BMS-986197、恩夫韦肽生物改良药、恩夫韦肽生物仿制药、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚物和西夫韦肽。
CD4附着抑制剂的示例包括依巴利珠单抗和CADA类似物。
gp120抑制剂的示例包括Radha-108(受体醇)3B3-PE38、BanLec、基于膨润土的纳米医学、福斯特沙韦氨丁三醇、IQP-0831和BMS-663068。
CXCR4抑制剂的示例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
HIV成熟抑制剂
HIV成熟抑制剂的示例包括BMS-955176、BMS-986197、GSK-3640254和GSK-2838232。
潜伏期逆转剂
潜伏期逆转剂的示例包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂(诸如万珂和伊沙佐米柠檬酸盐)、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-布罗莫结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、PMA、SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、IL-15调节抗体、JQ1、双硫仑、两性霉素B和泛素抑制剂(诸如拉格唑拉类似物)以及APH-0812和GSK-343。
HDAC抑制剂的示例包括罗米地辛、伏立诺他和帕比司他。
PKC活化剂的示例包括吲哚内酰胺、prostratin、巨大戟醇B和DAG-内酯。
衣壳抑制剂
衣壳抑制剂的示例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂(诸如偶氮二甲酰胺)、HIV p24衣壳蛋白抑制剂、GS-6207、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301和AVI-CAN1-15系列。
基于免疫的疗法
基于免疫的疗法的示例包括toll样受体调节剂，诸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配体1(Pd-L1)调节剂；IL-15调节剂；DermaVir；白介素-7；plaquenil(羟氯喹)；普留净(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)；利巴韦林；聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、NKTR-262、NKTR-214、诺弗龙、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、重组白介素-15、Xmab-24306、RPI-MN、STING调节剂、RIG-I调节剂、NOD2调节剂、SB-9200和IR-103。
TLR激动剂的示例：维沙莫德(GS-9620)、GS-986、IR-103、来菲莫德、替索托莫德(tilsotolimod)、伦他莫德(rintatlimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、可比妥莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、telratolimod.RO-7020531。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的示例包括艾德利西布(idelalisib)、阿博利西布(alpelisib)、布帕利西布(buparlisib)、乳清酸CAI、科潘利西布(copanlisib)、杜韦利西布(duvelisib)、格达利西布(gedatolisib)、来那替尼、帕努利西布(panulisib)、哌立福辛、伊达利西布(pictilisib)、匹拉利西布(pilaralisib)、甲磺酸普口奎替尼、瑞格替尼、瑞格替尼钠、索诺利西布(sonolisib)、塔塞利西布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。
α-4/β-7拮抗剂
整联蛋白α-4/β-7拮抗剂的示例包括PTG-100、TRK-170、阿利鲁单抗、依曲利珠单抗、甲基卡罗格拉斯(carotegrast methyl)和维多珠单抗。
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白的示例包括 Fab衍生物、双特异性抗体、三特异性抗体、多价抗体、bnAB(广泛中和HIV-1抗体)、BMS-936559、TMB-360和靶向HIV gp120或gp41的那些抗体、靶向HIV的抗体募集分子、抗CD63单克隆抗体、CD3双特异性抗体、CD16双特异性抗体、抗GB病毒C抗体、抗GP120/CD4、CCR5双特异性抗体、抗Nef单结构域抗体、抗Rev抗体、骆驼科来源的抗CD18抗体、骆驼科来源的抗ICAM-1抗体、DCVax-001、gp140靶向抗体、基于gp41的HIV治疗抗体、人重组mAb(PGT-121)、依巴利珠单抗、Immuglo、MB-66。
以这种方式靶向HIV的那些抗体的示例包括巴维妥昔单抗、UB-421、C2F5、2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、8ANC195、3BNC117、3BNC117-LS、3BNC60、D1D2、10-1074、10-1074-LS、GS-9722、DH411-2、BG18、PGT145、PGT121、PGT122、PGT-151、PGT-133、PGT-135、PGT-128、MDX010(伊匹单抗)、DH511、DH511-2、N6、N6LS、N49P6、N49P7、N49P7.1、N49P9、N49P11、N60P1.1、N60P25.1、N60P2.1、N60P31.1、N60P22、NIH 45-46、PG9、PG16、8ANC195、2Dm2m、4Dm2m、6Dm2m、VRC-01、VRC-01-LS、PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8VLS、3810109、10E8v4、10E8.4/iMab、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、IMC-HIV、iMabm36、10E8v4/PGT121-VRC01、eCD4-Ig、IOMA、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、SAR-441236、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、P2G12和VRC07。HIV双特异性抗体的示例包括MGD014、TMB双特异性抗体。
体内递送的bnAB诸如AAV8-VRC07、编码抗HIV抗体VRC01的mRNA的示例。
药代动力学增强剂
药代动力学增强剂的示例包括可比司他和利托那韦。
附加治疗剂
附加治疗剂的示例包括WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(GileadSciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US 2014/0221378(Japan Tobacco)、US 2014/0221380(Japan Tobacco)、WO 2009/062285(BoehringerIngelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792(PharmaResources)、US 20140221356(Gilead Sciences)、US 20100143301(Gilead Sciences)和WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)中公开的化合物。
HIV疫苗
HIV疫苗的示例包括肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、使用病毒载体(诸如沙粒病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、皮秦德病毒、改良痘苗安卡拉病毒(MVA)、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、水疱性口炎病毒(VSV)和黑猩猩腺病毒(ChAd))的活载体疫苗、DNA疫苗、CD4来源的肽疫苗、疫苗组合、BG505 SOSIP.664gp140、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120HIV-1亚型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad4-Env145NFL、Ad5-ENVA-48、HB-500、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、Vacc-CRX、VVX-004、VAC-3S、多级DNA重组腺病毒-5(rAd5)、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-GP/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚ICLC佐剂化疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV+MVA镶嵌疫苗+gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001和病毒样颗粒疫苗(诸如伪病毒疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、缀合多肽疫苗、树突状细胞疫苗、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、I i-key/MHC II类表位杂交肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多级Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV载体HIV gag疫苗、重组肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治疗性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rAd5gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI、DNA.HTI和MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP+VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980；基于eOD-GT8 60mer的疫苗、PD-201401、env(A、B、C、A/E)/gag(C)DNA疫苗、gp120(A、B、C、A/E)蛋白质疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV-1疫苗(GLA-SE佐剂)、HIV p24gag prime-加强质粒DNA疫苗、基于沙粒病毒载体的免疫疗法(Vaxwave、TheraT)、MVA-BN HIV-1疫苗方案、MVA.tHIVconsv4、MVA.tHIVconsv3、UBI HIV gp120、基于mRNA的预防性疫苗、TBL-1203HI、VRC-HIVRGP096-00-VP、VAX-3S、HIV MAG DNA疫苗。
HIV联合疗法
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下项的一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合：(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(/>利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；/>(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；/>(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；/>(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；/>(/>洛匹那韦和利托那韦)；(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；/>(/>硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；/>(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞拉韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦；拉米夫定；普拉汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；Radha-108(受体醇)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；叠氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
本领域技术人员应当理解，上文列出的附加治疗剂可包括在上文列出的类别中的多于一种中。具体类别不旨在限制那些类别中所列那些化合物的功能。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶非核苷抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的至少一种HIV核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的两种HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组成的组，该第二附加治疗剂选自由恩曲他滨和拉米夫定组成的组。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组成的组，其中该第二附加治疗剂为恩曲他滨。
可将如本文所公开的化合物(例如，式I的任何化合物)以任何剂量的式I的化合物(例如，1mg至500mg的化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与5mg至30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与5mg至10mg、5mg至15mg、5mg至20mg、5mg至25mg、25mg至30mg、20mg至30mg、15mg至30mg或10mg至30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。可将如本文所公开的化合物(例如，式I的化合物)以任何剂量的化合物(例如，1mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合一样。
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与200mg至400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与200mg至250、200mg至300、200mg至350、250mg至350、250mg至400、350mg至400、300mg至400或250mg至400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。可将如本文所公开的化合物(例如，式I的化合物)以任何剂量的化合物(例如，1mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合一样。
在一个实施方案中，提供了试剂盒，该试剂盒包括本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)附加治疗剂的组合。
节育药(避孕药)组合疗法
用于控制出生的治疗剂(避孕药)包括醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、醋酸硒醋酸酯(segestersone acetate)、醋酸乌利司他以及它们的任何组合。
基因疗法和细胞疗法
基因疗法和细胞疗法包括沉默基因的遗传修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；修饰细胞活性的基因方法，以进一步改变针对感染的内源性免疫应答。
树突状细胞疗法的示例包括AGS-004。
CCR5基因编辑药物的示例包括诸如SB-728T。
CCR5基因抑制剂的示例包括诸如Cal-1。
表达C34-CCR5/C34-CXCR4的CD4阳性T细胞。
AGT-103转导的自体T细胞疗法。
AAV-eCD4-Ig基因治疗。
基因编辑物
基因组编辑系统选自由以下项组成的组：CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢内切核酸酶系统和大范围核酸酶系统。
HIV靶向CRISPR/Cas9系统的示例包括EBT-101。
CAR-T细胞疗法
免疫效应细胞群被工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)，其中CAR包含HIV抗原结合结构域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上的CD4结合位点、gp120上的CD4诱导的结合位点、gp120上的N聚糖、gp120的V2、gp41上的膜近侧区域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。
HIV CAR-T的示例包括VC-CAR-T、抗CD4 CART细胞疗法、经遗传工程化以表达CD4CAR和C46肽的自体造血干细胞。
TCR-T细胞疗法
TCR-T细胞被工程化以靶向病毒感染细胞表面上存在的HIV来源的肽。
VII.实施例
本公开的示例性化学实体在以下具体实施例中提供。本领域技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择原料，使得最终期望的取代基将视情况在有或没有保护的情况下进行反应方案，以产生期望的产物。另选地，可能需要或希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，该合适的基团可进行反应方案并视情况用期望的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与特定侧基的功能性相容的任何顺序执行。
本文提供的实施例描述了本文所公开的化合物的合成以及用于制备这些化合物的中间体。应当理解，可组合本文所述的各个步骤。还应当理解，可将化合物的单独批次合并，然后在下一个合成步骤中继续进行。
在以下实施例描述中，描述了具体实施方案。这些实施方案被足够详细地描述以使本领域技术人员能够实践本公开的某些实施方案。可利用其他实施方案，并且在不脱离本公开的范围的情况下可进行逻辑和其他改变。因此，以下描述不旨在限制本公开的范围。
实施例1-4：制备：
(6R)-10-氟-1-羟基-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13- 桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(C1)
(6R)-9-氟-1-羟基-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13- 桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(C2)
(6S)-10-氟-1-羟基-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13- 桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(C3)
(6S)-9-氟-1-羟基-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13- 桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(C4)
5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1)根据WO2019/160883 A1中针对“中间体A”的公开程序制备。
步骤1：制备1-(苄氧基)-10-氟-7,12-二氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2- b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2,14-二酮(2-a)和1-(苄氧基)-9-氟-7,12-二氢-6,13-桥亚甲基 苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2,14-二酮(2-b)
将5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(1)(200mg，0.737mmol)和1,2-双(溴甲基)-4-氟苯(229mg，0.811mmol)与DMF(5ml)混合并将混合物冷却至0℃。在1小时内添加NaOt-Bu(159mg，1.66mmol)。允许搅拌该反应混合物过夜，无需再装入冷浴。然后将反应混合物用EtOAc稀释并用NH4Cl/水处理。将有机相分离并浓缩。将残余物，用0-100％EtOAc的庚烷溶液，然后用10％MeOH的EtOAc溶液，经硅胶色谱法纯化得到产物的两种位置异构体(2-a和2-b)的混合物。MS(m/z):392.1[M+H]。不分离这两种位置异构体，并继续进行下一步骤。
步骤2：制备1-(苄氧基)-10-氟-3-碘-7,12-二氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并 [1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2,14-二酮(3-a)和1-(苄氧基)-9-氟-3-碘-7,12-二氢-6, 13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2,14-二酮(3-b)：
在室温处将1-(苄氧基)-10-氟-7,12-二氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2,14-二酮(2-a)和1-(苄氧基)-9-氟-7,12-二氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2,14-二酮(2-b)(50mg，0.128mmol)的混合物与MeOH(0.8ml)混合。依次添加m-CPBA(77％)(114mg，0.51mmol)和NIS(114mg，0.51mmol)。将反应小瓶密封并从室温加热到80℃保持30分钟。再依次添加m-CPBA(77％)(114mg，0.51mmol)和NIS(114mg，0.51mmol)。将反应混合物再次在80℃处加热30分钟。然后用EtOAc稀释反应混合物，并用NaHCO3/水和Na2S2O3(10％)的水溶液处理。将有机相分离并浓缩。将残余物用硅胶柱用0-100％EtOAc/庚烷纯化，得到呈两种位置异构体(3-a和3-b)的混合物的产物60mg。MS(m/z):518.06[M+H]。不分离这两种位置异构体，并继续进行下一步骤。
步骤3：制备：(6R)-1-(苄氧基)-10-氟-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7, 12,14-四氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-a)
(6R)-1-(苄氧基)-9-氟-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6, 13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-b)
(6S)-1-(苄氧基)-10-氟-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢- 6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-c)
(6S)-1-(苄氧基)-9-氟-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6, 13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-d)
向1-(苄氧基)-10-氟-3-碘-7,12-二氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2,14-二酮(3-a)和1-(苄氧基)-9-氟-3-碘-7,12-二氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2,14-二酮(3-b)(32mg，0.062mmol)在DMSO(2ml)中的溶液中添加2,4,6-三氟苄胺(50mg，0.309mmol)、DIPEA(40mg，0.309mmol)和Pd(PPh3)4(3.57mg，0.00309mmol)。将该反应混合物用CO(g)鼓泡10分钟。然后将该反应混合物在80℃处在CO气氛下加热17小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将所得混合物用0.05N HCl处理。分离有机相并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水处理。然后将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱用0％-100％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到所需产物。对四种异构体的这种混合物进行SFC分离方法(ADH 50IPA-NH3)，以保留时间递增的顺序得到4种异构体：(6R)-1-(苄氧基)-10-氟-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-a)10mg。MS(m/z):579.08[M+H]；(6R)-1-(苄氧基)-9-氟-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-b)6mg。MS(m/z):579.08[M+H]；(6S)-1-(苄氧基)-10-氟-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-c)7mg。MS(m/z):579.03[M+H]；和(6S)-1-(苄氧基)-9-氟-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-d)4mg。MS(m/z):579.02[M+H]。
步骤4：制备(6R)-10-氟-1-羟基-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14- 四氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(C1)：
在室温处将(6R)-1-(苄氧基)-10-氟-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-a)(10mg，0.0173mmol)溶解在甲苯(0.5ml)中。一次性添加TFA(0.5ml)。将反应混合物在室温处搅拌17小时。将反应混合物浓缩至干。将残余物溶于MeOH中并用含0.1％TFA的0-100％CH3CN水溶液以反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。冻干得到呈TFA盐的产物。MS(m/z):489.26[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.13(s,1H),8.52(s,1H),7.41–7.22(m,1H),7.13(d,J＝9.3Hz,1H),7.04(t,J＝8.6Hz,1H),6.88(t,J＝8.6Hz,2H),5.56(d,J＝16.7Hz,1H),4.87–4.69(m,2H),4.64(d,J＝5.7Hz,2H),4.55(d,J＝15.3Hz,2H),4.13(d,J＝13.2Hz,1H)。
制备(6R)-9-氟-1-羟基-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6, 13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(C2)：
标题产物的合成以与(C1)相同的方式进行，除了使用(6R)-9-氟-1-羟基-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-b)作为原材料代替(6R)-1-(苄氧基)-10-氟-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-a)以外。获得呈TFA盐的产物。MS(m/z):489.14[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.14(s,1H),8.54(d,J＝17.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,5.7Hz,1H),7.23–6.98(m,2H),6.88(t,J＝8.5Hz,2H),5.51(d,J＝16.5Hz,1H),4.81(p,J＝14.7,14.0Hz,2H),4.64(d,J＝5.4Hz,2H),4.56(dd,J＝15.0,10.4Hz,2H),4.20(d,J＝13.6Hz,1H)。
制备(6S)-10-氟-1-羟基-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢- 6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(C3)：
标题产物的合成以与(C1)相同的方式进行，除了使用(6S)-10-氟-1-羟基-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-c)作为原材料代替(6R)-1-(苄氧基)-10-氟-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-a)以外。获得呈TFA盐的产物。MS(m/z):489.18[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.13(s,1H),8.52(s,1H),7.32(dd,J＝8.4,5.8Hz,1H),7.23–7.08(m,1H),7.08–6.97(m,1H),6.88(t,J＝8.5Hz,2H),5.56(d,J＝16.7Hz,1H),4.83–4.69(m,2H),4.64(d,J＝5.7Hz,2H),4.58–4.49(m,2H),4.13(d,J＝13.3Hz,1H)。
制备(6S)-9-氟-1-羟基-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6, 13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(C4)：
标题产物的合成以与(C1)相同的方式进行，除了使用(6S)-9-氟-1-氢-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-d)作为原材料代替(6R)-1-(苄氧基)-10-氟-2,14-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,7,12,14-四氢-6,13-桥亚甲基苯并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-3-甲酰胺(4-a)以外。获得呈TFA盐的产物。MS(m/z):489.19[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.14(s,1H),8.53(d,J＝14.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,5.7Hz,1H),7.28–7.01(m,2H),6.88(t,J＝8.6Hz,2H),5.51(d,J＝16.3Hz,1H),4.79(q,J＝14.5Hz,2H),4.71–4.60(m,2H),4.56(dd,J＝15.0,10.3Hz,2H),4.20(d,J＝13.6Hz,1H)。
实施例5：制备(10S)-6-氢-10-甲基-5,8-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-1, 2,9-三氮杂三环[7.4.1.02,7]十四碳-3,6,11-三烯-4-甲酰胺(C5)：
步骤1：合成1-(烯丙基(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三 氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(5)：
向3-苄氧基-4-氧代-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基氨基甲酰基]吡喃-2-甲酸甲酯(2.0g，4.47mmol)在MeOH(48.0mL)和水(8.0mL)的混合物中的悬浮液中添加N-烯丙基-N-氨基-氨基甲酸叔丁酯(0.77g，4.47mmol)和碳酸氢钠(3.76g，44.7mmol)。将所得混合物在室温处搅拌过夜。向反应中添加水(15.0mL)并将混合物搅拌10分钟。将悬浮液过滤，然后将滤饼分配在乙酸乙酯和水之间。将水层用EtOAc萃取(x2)，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需产物，将该产物直接用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z)：C30H30F3N3O7的H+计算理论值：601.20，实测值：601.99。
步骤2：合成N-烯丙基-N-[3-苄氧基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]氨基甲酰基]-4-氧 代-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基氨基甲酰基]-1-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(443-int-2)和1- (烯丙基氨基)-3-苄氧基-N2-[(1S)-1-甲基烯丙基]-4-氧代-N5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基] 吡啶-2,5-二甲酰胺(6)：
将1-(烯丙基(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(5，2.3g，3.82mmol)溶解在MeOH(24.0mL)、THF(12.0mL)和水(12.0mL)的混合物中。向该混合物中添加氢氧化锂一水合物(1.28g，30.6mmol)。将所得混合物加热至60℃，同时搅拌3小时。将反应冷却至室温并浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用1N HCl水溶液酸化至pH～4，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
然后在室温处将残余物溶解在DCM(17.0mL)中并用EDCI.HCl(975mg，5.11mmol)处理，接着用HOAt(695mg，5.11mmol)和DIEA(1.76g，13.6mmol)处理。之后添加(2S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐(315mg，4.43mmol)。将新形成的混合物在室温处搅拌过夜。然后将反应用DCM稀释，用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物与硅胶混合，浓缩至干，通过combiflash纯化(24g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)。将所需级分合并并浓缩，得到N-烯丙基-N-[3-苄氧基-2-[[(1S)-1-甲基烯丙基]氨基甲酰基]-4-氧代-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基氨基甲酰基]-1-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(6)(LCMS-ESI+(m/z)：C33H35F3N4O6的H+计算理论值：640.25，实测值：641.05)和1-(烯丙基氨基)-3-苄氧基-N2-[(1S)-1-甲基烯丙基]-4-氧代-N5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]吡啶-2,5-二甲酰胺(7)(LCMS-ESI+(m/z)：C28H27F3N4O4的H+计算理论值：540.20，实测值：541.02)。
然后通过在室温处用4N HCl的1,4-二噁烷溶液(10.0mL，40.0mmol)处理室温处的6(1.0g)在DCM(10.0mL)中的溶液1小时，将化合物6转化为化合物7。浓缩反应，与EtOAc共蒸发×3。然后将残余物溶解在MeOH(20mL)中，添加NaHCO3(固体)，搅拌15分钟，过滤，浓缩滤液并通过combiflash再纯化，得到化合物7。
步骤3：合成1-烯丙基-5-羟基-3-[(1S)-1-甲基烯丙基]-4,6-二氧代-N-[(2,4,6- 三氟苯基)甲基]-2H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(8)和1-烯丙基-5-苄氧基-3- [(1S)-1-甲基烯丙基]-4,6-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2H-吡啶并[2,1-f][1,2, 4]三嗪-7-甲酰胺(9)：
在室温处将1-(烯丙基氨基)-3-苄氧基-N2-[(1S)-1-甲基烯丙基]-4-氧代-N5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]吡啶-2,5-二甲酰胺(7)(350mg，0.647mmol)溶解在ACN(3.5mL)和DCE(3.5mL)的混合物中。向该混合物中添加多聚甲醛(58.4mg，0.647mmol)。然后将所得混合物加热至88℃。向该热混合物中滴加乙酸(0.35mL)，接着滴加TFA(0.15mL)。将反应加盖并且再加热30分钟。将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3碱化至pH～7，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过combiflash纯化(12g硅胶，0-100％EtOAc，干装载)，获得所需的1-烯丙基-5-苄氧基-3-[(1S)-1-甲基烯丙基]-4,6-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(9)LCMS-ESI+(m/z)：C29H27F3N4O4的H+计算理论值：552.20，实测值：552.93。还分离去苄基化形式(8)。LCMS-ESI+(m/z)：C22H21F3N4O4的H+计算理论值：462.15，实测值：463.02。
通过在室温处用苄基溴(46.6mg，0.272mmol)和碳酸铯(101mg，0.31mmol)处理在DMF(2.6mL)中的化合物8(120mg，0.26mmol)过夜，将化合物8转化回化合物9。将反应用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，与硅胶混合，浓缩至干，通过combiflash纯化(4g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)，得到9。LCMS-ESI+(m/z)：C29H27F3N4O4的H+计算理论值：552.20，实测值：552.92。
步骤4：合成(10S)-6-苄氧基-10-甲基-5,8-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]- 1,2,9-三氮杂三环[7.4.1.02,7]十四碳-3,6,11-三烯-4-甲酰胺(10)：
将化合物9(130mg，0.23mmol)溶解在DCM(29mL)中，向该混合物中添加Hoveyda-Grubbs II催化剂(36.9mg，0.059mmol)。将所得混合物用氮气喷射5分钟，然后将其加盖并在70℃处加热过夜。然后将反应冷却至室温，浓缩，通过正相色谱法纯化(12g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)。LCMS-ESI+(m/z)：C27H23F3N4O4的H+计算理论值：524.17，实测值：524.91。
步骤5：合成(10S)-6-氢-10-甲基-5,8-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-1,2, 9-三氮杂三环[7.4.1.02,7]十四碳-3,6,11-三烯-4-甲酰胺(C5)：
在室温处将化合物10(8mg，0.015mmol)溶解在DCM(1.0mL)中，并在室温处用TFA(1.0mL)处理3小时。将反应浓缩，重新溶于DMF中，过滤并通过反相制备型HPLC纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C20H17F3N4O4的H+计算理论值：434.12，实测值：435.19。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(t,J＝5.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.26–7.17(m,2H),5.75–5.66(m,1H),5.46(ddt,J＝12.0,6.2,3.3Hz,1H),5.34–5.22(m,1H),4.92(d,J＝14.4Hz,1H),4.72(d,J＝14.4Hz,1H),4.65–4.50(m,3H),4.27–4.17(m,1H),3.70–3.62(m,1H),1.29(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例6：制备13-苄基-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9- 六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C6)：
步骤1：合成3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄 基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯：
向反应器中装入N-氨基氨基甲酸叔丁基酯(390mg，2.95mmol)、在MeOH/水(9ml/6ml)中的NaHCO3(451mg，5.4mmol)，然后添加3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-4H-吡喃-2-甲酸甲酯(1200mg，2.68mmol)。将反应混合物加热至60℃过夜。将反应冷却至室温并用乙酸乙酯(100ml)萃取。真空浓缩有机层。将残余物用于下一步反应而无需纯化。MS(m/z)562.064[M+H]+。
步骤2：合成3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄 基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸：
在室温处向上述在MeOH(6mL)中的残余物中添加2.5N LiOH溶液(2mL)。在室温处2小时后，将反应用2N HCl酸化并用乙酸乙酯(100ml)萃取。真空浓缩有机层。将残余物用于下一步反应而无需纯化。MS(m/z)547.96[M+H]+。
步骤3：合成(3-(苄氧基)-2-氨基甲酰基-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰 基)吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯：
在室温处向3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(1720mg，3.14mmol)在DMF(12ml)中的溶液中添加EDC(1205mg，6.28mmol)、HOBt(722mg，4.7mmol)、DIPEA(4060mg，31.4mmol)和氯化铵(1680mg，31.4mmol)。在室温处搅拌过夜后，用乙酸乙酯(100ml)稀释反应，并用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化。MS(m/z)547.029[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.12(t,J＝5.7Hz,1H),8.58(s,1H),8.50(s,1H),7.37(dq,J＝4.1,3.0,2.4Hz,5H),6.70(dd,J＝8.7,7.5Hz,3H),5.84(s,1H),5.33(d,J＝4.5Hz,3H),4.68(d,J＝5.7Hz,2H),1.45(s,9H)。
步骤4：合成1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代-N5-(2,4,6-三氟苄基)-1,4-二氢吡啶- 2,5-二甲酰胺：
在室温处向1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代-N5-(2,4,6-三氟苄基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺(200mg，0.366mmol在DCM(6ml)中的溶液中添加TFA(0.5ml)。在室温处搅拌2小时后，真空去除溶剂和过量的TFA。将所得残余物用于下一步反应而无需纯化。MS(m/z)447.075[M+H]+。
步骤5：合成2-苄基-5-(苄氧基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四 氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
在室温处向1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代-N5-(2,4,6-三氟苄基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺(165mg，0.37mmol在DMF(2ml)中的溶液中添加AcOH(2ml)和2-苯基乙醛(44mg，0.37mmol)。加热至100℃保持2小时后，真空去除DMF和过量AcOH。将剩余的残余物通过柱色谱法纯化。MS(m/z)549.065[M+H]+。
步骤6：合成13-苄基-8-(苄氧基)-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7, 9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
将固体KOH(106mg，1.9mmol)悬浮在DMF(12ml)中，在0℃处通过注射泵在2小时内添加2-苄基-5-(苄氧基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(129mg，0.235mmol)和1,4-二溴丁烷(56mg，0.26mmol)在DMF(10ml)中的混合溶液。用乙酸乙酯(100ml)萃取反应混合物。真空浓缩有机层。将残余物用于下一步反应而无需纯化。MS(m/z)601.033[M-H]+。
步骤7：合成13-苄基-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六 氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C6)：
在室温处向粗制的13-苄基-8-(苄氧基)-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(129mg，0.225mmol)在甲苯(5ml)中的溶液中添加TFA(1ml)。在室温处搅拌过夜后，去除溶剂和过量TFA。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物TFA盐。MS(m/z)513.253[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ10.37(d,J＝5.9Hz,1H),9.13(s,1H),8.57(s,1H),7.28(s,5H),7.11(d,J＝7.0Hz,1H),6.69(t,J＝8.3Hz,2H),4.90–4.60(m,2H),4.56–4.22(m,2H),3.58–3.24(m,2H),3.06–2.74(m,2H)。
实施例7：制备(1S,2R,6S,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯(triazecine)-11- 甲酰胺(C7)：
步骤1：合成(R)-3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)(戊-4-烯-2-基)氨基)-4-氧代- 5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(7A)：
向3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(3.5g，6.23mmol)、(2S)-戊-4-烯-2-醇(805mg，9.35mmol)和三苯基膦(3.27g，12.5mmol)在7mL THF中的反应混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(2.45mL，12.5mmol)。将所得反应混合物在室温处搅拌30分钟并真空浓缩。将残余物经硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题产物。MS(m/z)630.10[M+H]+。
步骤2：合成(R)-3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)(戊-4-烯-2-基)氨基)-4-氧代- 5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(7B)：
将(R)-3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)(戊-4-烯-2-基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(7A，3.17g，5.04mmol)溶解在MeOH(20mL)、THF(30mL)和水(10mL)中。添加氢氧化锂一水合物(1.05g，25.2mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl酸化至pH～4，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题产物。MS(m/z)616.20[M+H]+。
步骤3：合成(3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2, 4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)((R)-戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7C)：
向(R)-3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)(戊-4-烯-2-基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(7B，2.1g，3.41mmol)、(2S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐(477mg，4.43mmol)、EDCI.HCl(977mg，5.12mmol)和HOAt(696mg，5.12mmol)在DCM(34mL)中的反应混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(2.38mL，13.6mmol)。将反应混合物在室温处搅拌30分钟，用DCM稀释，用饱和NH4Cl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物经硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题产物。MS(m/z)669.83[M+H]+。
步骤4：合成(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-11-((2,4,6-三氟 苄基)氨基甲酰基)-2,3,6,7,8,10-六氢-1H-吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-1-甲酸叔丁酯 (7D)：
将(3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)((R)-戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7C，1.0g，1.5mmol)和第2代Grubbs催化剂(63.5mg，0.075mmol)在500ml甲苯中的溶液用Ar气吹扫30分钟。将所得溶液在80℃油浴中加热5小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题产物。MS(m/z)641.29[M+H]+。
步骤5：合成(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,3,6,7,8,10-六氢-1H-吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7E)：
将(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-11-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基-2,3,6,7,8,10-六氢-1H-吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-1-甲酸叔丁酯(7D，170mg，0.265mmol)溶解在DCM(5ml)中，并在室温处用4N HCl的1,4-二噁烷溶液(3ml)处理3小时。然后添加更多4N HCl的1,4-二噁烷溶液(2ml)，在室温处搅拌2小时。浓缩至干后，将残余物溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，接着高真空干燥，得到标题产物。MS(m/z)541.24[M+H]+。
步骤6：合成(1S,2R,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺 (7F)：
在8mL样品小瓶中，将(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,6,7,8,10-六氢-1H-吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7E，50mg，0.093)和多聚甲醛(6.1mg，2.2当量，基于MW：30)与乙腈(1.25mL)和DCE(1.25mL)在室温处混合，加盖并立即放置在88℃预加热的热板上。向其中滴加AcOH(0.25mL，10％乙腈溶液)，接着滴加TFA(0.25mL，10％DCE溶液)。然后将所得反应混合物继续加热30分钟。冷却至室温并倒入充分搅拌的EtOAc-NaHCO3(水溶液)两相混合物中。分离有机相。将水层用EtOAc萃取一次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将残余物浓缩至干并通过RP-HPLC纯化，得到标题产物。MS(m/z)553.17[M+H]+。
步骤7：合成(1S,2R,6S,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C7)：
将(1S,2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7F，30mg，0.054mmol)溶解在2mL甲苯中，向其中添加2mL TFA。将混合物在室温处搅拌40分钟。去除溶剂并通过RP-HPLC纯化残余物，得到标题产物。通过X-射线晶体学确认结构。MS(m/z):463.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.42(s,1H),8.42(s,1H),6.94–6.81(m,2H),5.75–5.60(m,2H),5.20(q,J＝7.1,6.7Hz,1H),4.82–4.56(m,4H),3.59(p,J＝6.9Hz,1H),2.39(dd,J＝15.5,7.3Hz,1H),2.06(ddd,J＝16.7,7.9,5.5Hz,1H),1.29(t,J＝7.3Hz,6H)。
实施例8：制备(1S,2R,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺 (C8)：
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将(1S,2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7F，35mg，0.063mmol)溶解在3mL乙醇和3mL EtOAc中并在氩气气氛下喷射。添加钯碳(10重量％，湿)(13.5mg)并在氢气气氛(1atm，气球)下喷射混合物。将混合物剧烈搅拌两小时，然后在氩气气氛下喷射。通过垫过滤。用无水乙醇洗涤/>并将滤液浓缩至干，将残余物通过RP-HPLC纯化，得到标题产物。MS(m/z):465.200[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.37(s,1H),8.32(s,1H),6.94–6.81(m,2H),4.87(d,J＝14.3Hz,1H),4.71–4.59(m,3H),4.39(tt,J＝11.5,6.6Hz,1H),2.95(dq,J＝8.6,6.3Hz,1H),2.10–1.97(m,2H),1.87–1.72(m,2H),1.63–1.49(m,1H),1.30(q,J＝12.0Hz,1H),1.13(dd,J＝14.3,6.5Hz,6H)。
实施例9：制备(1'S,5'S)-8'-羟基-5,5,5'-三甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三 氟苄基)-4,5,7',9'-四氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5] 三氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺(C9)
使用与实施例84类似的方法制备(1'S,5'S)-8'-羟基-5,5,5'-三甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-4,5,7',9'-四氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺，除了使用5,5-二甲基四氢呋喃-3-甲醛代替步骤1中的四氢呋喃-3-甲醛，并且从步骤9中的闭环复分解反应中仅分离出一种产物以外。MS(m/z)519.24[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.79(s,1H),6.91(t,J＝8.4Hz,2H),6.01(dd,J＝11.9,2.3Hz,1H),5.49(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),5.19(d,J＝14.7Hz,1H),5.01(d,J＝14.7Hz,1H),4.67(s,2H),4.37(dt,J＝7.5,2.6Hz,1H),3.73–3.61(m,2H),2.52(dd,J＝13.5,1.6Hz,1H),2.07–1.94(m,1H),1.87(d,J＝7.4Hz,3H),1.56(s,3H),1.34(s,3H)。
实施例10和实施例11：制备(1R,2R,Z)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-2-甲基-8,10- 二氧代-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C10) 和(1S,2R,Z)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四氢-2H-1,7- 桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C11)：
(2R,Z)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(9A)以类似于(1S,2R,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(实施例7中的7F)的方式制备，使用3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯代替步骤1中的3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯并使用烯丙胺盐酸盐代替步骤3中的(2S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐。MS(m/z):521.20[M+H]+。
通过制备型SFC色谱法在IA柱上使用乙醇作为共溶剂将其分离成其单独的非对映异构体(10B和11A)。将分离的非对映异构体溶解在1mL甲苯和1mL TFA中，并在室温处搅拌1小时。浓缩后，通过RP-HPLC纯化，用ACN/水(0.1％TFA)洗脱，提供标题化合物C10和C11。
峰1：(1R,2R,Z)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四 氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C10)：MS(m/z):431.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.37(s,1H),8.35(s,1H),7.44(d,J＝7.4Hz,1H),6.96(d,J＝9.8Hz,2H),5.83(q,J＝9.7,8.6Hz,1H),5.66–5.58(m,1H),5.15(d,J＝13.8Hz,1H),4.94(d,J＝17.8Hz,1H),4.68–4.57(m,3H),3.55–3.38(m,2H),2.25(dt,J＝16.7,8.5Hz,1H),1.97–1.86(m,1H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H)。
峰2：(1S,2R,Z)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四 氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C11)：MS(m/z):431.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.41(s,1H),8.44(s,1H),7.44(q,J＝8.8,8.3Hz,1H),6.97(tt,J＝10.8,3.1Hz,2H),5.79–5.64(m,2H),4.98–4.88(m,2H),4.69–4.58(m,3H),3.61(t,J＝6.7Hz,1H),3.53(dd,J＝18.0,4.0Hz,1H),2.42(dd,J＝15.4,7.1Hz,1H),2.16–2.03(m,1H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例12：制备(1R,2S,6R,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C12)：
化合物12以类似于(1S,2R,6S,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(实施例7中的C7)的方式制备，使用(2R)-戊-4-烯-2-醇代替步骤1中的(2S)-戊-4-烯-2-醇并使用(2R)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐代替步骤3中的(2S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐。MS(m/z):431.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.43(s,1H),8.42(s,1H),6.94–6.81(m,2H),5.75–5.60(m,2H),5.20(q,J＝7.5Hz,1H),4.84–4.53(m,4H),3.58(q,J＝6.9Hz,1H),2.39(dd,J＝15.2,7.2Hz,1H),2.12–2.00(m,1H),1.29(t,J＝7.3Hz,6H)。
实施例13：制备(1S,2R)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3,4, 5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C13)：
化合物13以类似于实施例8中(1S,2R,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C8)的方式制备，使用(1S,2R,Z)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(11)代替(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7F)。MS(m/z):433.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.39(s,1H),8.34(s,1H),7.57–7.20(m,1H),7.03–6.91(m,2H),4.86(d,J＝14.3Hz,1H),4.78(d,J＝14.6Hz,1H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.14(dd,J＝13.4,5.9Hz,1H),3.39–2.97(m,2H),1.97–1.87(m,2H),1.75(d,J＝6.5Hz,1H),1.63(dt,J＝16.9,9.1Hz,1H),1.55–1.20(m,2H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例14：制备(1R,2S,6R)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺 (C14)：
化合物14以类似于实施例8中(1S,2R,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C8)的方式制备，使用(1R,2S,6R,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺代替(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7F)。MS(m/z):465.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.37(s,1H),8.32(s,1H),6.94–6.81(m,2H),4.87(d,J＝14.3Hz,1H),4.74–4.58(m,3H),4.39(ddd,J＝11.8,6.7,4.8Hz,1H),3.01–2.89(m,1H),2.07–1.97(m,1H),1.87–1.72(m,2H),1.56(dt,J＝16.6,10.1Hz,1H),1.30(q,J＝12.0Hz,1H),1.13(dd,J＝14.5,6.5Hz,6H)。
实施例15：制备(1R,2R)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3,4, 5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C15)：
化合物15以类似于实施例8中(1R,2R,Z)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C8)的方式制备，使用(1R,2R,Z)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(10)代替(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7F)。MS(m/z):433.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ11.50(s,1H),10.41(s,1H),8.32(d,J＝16.7Hz,1H),7.49–7.38(m,1H),6.97(ddt,J＝13.4,8.5,3.0Hz,2H),5.13(d,J＝14.1Hz,1H),4.80(t,J＝14.9Hz,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),4.22(dt,J＝13.8,4.6Hz,1H),3.57(p,J＝7.2Hz,1H),3.02(ddd,J＝14.0,10.1,4.2Hz,1H),1.96(d,J＝2.5Hz,3H),1.70–1.55(m,1H),1.53–1.16(m,2H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例16：制备(1S,2R,Z)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-11-甲酰胺(C16)：
(2R,Z)-9-(苄氧基)-2-甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(16A)以类似于(1S,2R,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(实施例7中的7F)的方式制备，使用烯丙胺盐酸盐代替步骤3中的(2S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐。MS(m/z):539.20[M+H]+。
通过用乙腈和水(含0.1％TFA)进行RP-HPLC洗脱将其分离成其单独的非对映异构体(峰1和峰2)。取溶解在0.5mL甲苯和0.5mL TFA中的峰2(23mg，0.043mmol)并在室温处搅拌1小时。浓缩后，通过RP-HPLC纯化，用ACN/水(0.1％TFA)洗脱，提供标题化合物。MS(m/z):449.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.41(s,1H),8.42(s,1H),6.87(t,J＝8.7Hz,2H),5.72(q,J＝11.7,9.1Hz,2H),4.92(d,J＝15.7Hz,2H),4.64(d,J＝14.6Hz,3H),3.82–3.11(m,2H),2.46–2.35(m,1H),2.08(dt,J＝13.7,6.3Hz,1H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例17：制备(1S,2R)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3, 4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C17)：
化合物17以类似于实施例8中(1S,2R,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C8)的方式制备，使用(1S,2R,Z)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(16)代替(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7F)。MS(m/z):451.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.38(s,1H),8.33(s,1H),6.94–6.81(m,2H),4.85(d,J＝14.4Hz,1H),4.76(d,J＝14.5Hz,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),4.14(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),3.06(dt,J＝13.8,4.4Hz,2H),1.93(d,J＝14.4Hz,3H),1.75(t,J＝8.3Hz,1H),1.63(dt,J＝16.9,8.9Hz,1H),1.44(q,J＝10.1Hz,1H),1.16(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例18：制备(1S,2R,6R,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-11-甲酰胺 (C18)：
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(2R,6R,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(18A)以类似于(1S,2R,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(实施例7中的7F)的方式制备，使用(2R)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐代替步骤3中的(2S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐。MS(m/z):553.30[M+H]+。
通过硅胶色谱法，用EtOAc/己烷洗脱将其分离成其单独的非对映异构体(顶部斑点和下部斑点)。取溶解在0.5mL甲苯和0.5mL TFA中的下部斑点(15mg，0.027mmol)并在室温处搅拌1小时。浓缩后，通过RP-HPLC纯化，用ACN/水(0.1％TFA)洗脱，提供标题化合物(18)。MS(m/z):463.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.38(s,1H),8.34(s,1H),6.94–6.81(m,2H),5.85–5.72(m,1H),5.53(dt,J＝11.6,1.6Hz,1H),5.27(d,J＝7.9Hz,1H),4.96(d,J＝13.7Hz,1H),4.73(d,J＝13.7Hz,1H),4.62(d,J＝5.7Hz,2H),3.48–3.35(m,1H),2.29–2.15(m,1H),1.96–1.87(m,1H),1.27(d,J＝7.4Hz,3H),1.12(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例19和实施例20：制备(1R,2S,6S,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N- (2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11- 甲酰胺(C19)和(1S,2S,6S,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3, 6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C20)：
(2S,6S,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(19A)以类似于(1S,2R,6S,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(实施例7中的7)的方式制备，使用(2R)-戊-4-烯-2-醇代替步骤1中的(2S)-戊-4-烯-2-醇。MS(m/z):463.20[M+H]+。
通过制备型SFC色谱法在AZ-H柱上使用甲醇作为共溶剂将其分离成其单独的非对映异构体(峰1和峰2)。
峰1：(1R,2S,6S,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3, 6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(19)：MS(m/z):463.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ11.45(s,1H),10.38(s,1H),8.33(s,1H),6.94–6.81(m,2H),5.85–5.72(m,1H),5.53(dt,J＝11.5,1.6Hz,1H),5.27(d,J＝8.0Hz,1H),4.96(d,J＝13.7Hz,1H),4.72(d,J＝13.6Hz,1H),4.62(d,J＝5.7Hz,2H),3.48–3.35(m,1H),2.29–2.15(m,1H),1.97–1.85(m,1H),1.27(d,J＝7.4Hz,3H),1.12(d,J＝7.0Hz,3H)。
峰2：(1S,2S,6S,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3, 6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(20)：MS(m/z):463.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.44(s,1H),8.39(s,1H),6.87(t,J＝8.5Hz,2H),5.69(d,J＝12.1Hz,1H),5.59(dd,J＝18.9,9.5Hz,1H),4.93(d,J＝14.2Hz,1H),4.76–4.42(m,3H),4.06(s,1H),3.55(s,1H),2.60(s,1H),2.07(t,J＝7.4Hz,1H),1.81(d,J＝7.4Hz,3H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例21：制备(1R,2S,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺 (C21)：
以类似于实施例8中(1S,2R,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C8)的方式制备，使用(1R,2S,6S,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C19)代替(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7F)。MS(m/z):465.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.40(s,1H),8.29(s,1H),6.91–6.83(m,2H),4.84(d,J＝14.4Hz,1H),4.77(d,J＝14.5Hz,1H),4.69–4.51(m,3H),3.57(q,J＝7.1Hz,1H),1.96–1.83(m,2H),1.80–1.54(m,3H),1.39(dd,J＝13.0,6.2Hz,1H),1.18(dd,J＝7.0,2.3Hz,6H)。
实施例22：制备(1S,2R,6R)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺 (C22)：
以类似于实施例8中(1S,2R,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C8)的方式制备，使用(1S,2R,6R,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C18)代替(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7F)。MS(m/z):465.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.41(s,1H),8.28(s,1H),6.87(t,J＝8.5Hz,2H),4.84(d,J＝14.4Hz,1H),4.77(d,J＝14.4Hz,1H),4.65–4.52(m,3H),3.55(q,J＝7.0Hz,1H),1.95–1.84(m,1H),1.79–1.54(m,3H),1.44–1.34(m,1H),1.18(dd,J＝6.9,2.5Hz,7H)。
实施例23：制备(1S,2S,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺 (C23)
化合物23以类似于实施例8中(1S,2R,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C8)的方式制备，使用(1S,2S,6S,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C20)代替(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7F)。MS(m/z):465.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.41(t,J＝5.8Hz,1H),8.28(s,1H),7.21(t,J＝8.6Hz,2H),6.53(s,0H),5.00(d,J＝14.4Hz,1H),4.88(d,J＝14.6Hz,1H),4.60(dd,J＝14.6,6.0Hz,1H),4.51(dd,J＝14.6,5.7Hz,1H),3.53–3.50(m,2H),2.11–1.96(m,1H),1.76(q,J＝12.1Hz,1H),1.70–1.61(m,2H),1.53(d,J＝6.9Hz,5H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例24.制备(1S,2R,5S)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C24)
步骤1：制备3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄 基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯
将3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-4H-吡喃-2-甲酸甲酯(60.0g，134mmol，1.00当量)与MeOH(300mL)和H2O(60.0mL)混合。在室温处添加BocNHNH2(19.5g，147mmol，1.10当量)和NaHCO3(22.5g，268mmol，10.4mL，2.00当量)。然后将反应混合物在55℃处搅拌16小时。将反应混合物置于真空下以去除大部分MeOH。将所得残余物用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(1500mL)萃取粗产物。将有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。所得浆料用石油醚:乙酸乙酯＝5:1通过硅胶色谱法纯化，得到产物。MS(m/z):562.5[M+H]。
步骤2：制备3-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2, 4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯
在室温处将3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(5g，8.9mmol)溶解在THF(100mL)中。在氩气下将该溶液冷却至0℃。依次添加丁-3-烯-2-醇(963mg，13.4mmol)和Ph3P(3.5g，13.4mmol)。然后在5分钟内滴加DIAD(2.7g，13.4mmol)。将所得反应物在0℃处搅拌5分钟。去除冷浴。将反应混合物在室温处搅拌17小时。将反应混合物浓缩至干。将残余物在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化获得产物。MS(m/z):616.0[M+H]。
步骤3：制备3-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2, 4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸
在室温处将3-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(5.4g，8.9mmol)与MeOH(125mL)和水(100mL)混合。添加LiOH(5M水溶液)(11ml)。装配空气冷凝器，将反应混合物加热至73℃，同时搅拌3.5小时。添加更多的LiOH(5M)(2mL)。然后将反应混合物在40℃处搅拌17小时。小心地浓缩反应混合物以去除MeOH。将残余物稀释并用一些水冲洗，并用1N HCl酸化至pH＝3。添加EtOAc(200mL)进行萃取。分离有机相。将水层用更多的EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物。MS(m/z):602.0[M+H]。
步骤4：制备(3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2, 4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)(丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
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在室温处将3-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(4.75g，7.9mmol)溶解在DMF(20mL)中。添加DIEA(6.1g，47.4mmol)。然后依次添加(S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐(1.27g，11.8mmol)和HATU(4.5g，11.8mmol)。将所得反应混合物在室温处搅拌17小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后用NaHCO3(饱和水溶液，100mL)和水(100mL)处理。分离有机相并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。浓缩最终的有机相以去除溶剂。将残余物在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到产物。MS(m/z):655.0[M+H]。
步骤5：制备3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(丁-3-烯-2-基氨基)-4-氧 代-N5-(2,4,6-三氟苄基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺
在室温处将(3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)(丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.42g，6.75mmol)溶解在DCM(10mL)中。添加HCl(4M二噁烷溶液)(10mL)。将反应混合物在室温处搅拌6小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物分配在EtOAc(100mL)和NaHCO3(饱和水溶液，100mL)之间。分离有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂，得到产物。MS(m/z):555.3[M+H]。
步骤6：制备5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧 代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺
在室温处将3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(丁-3-烯-2-基氨基)-4-氧代-N5-(2,4,6-三氟苄基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺(1.845g，3.33mmol)溶解在乙腈(18.45mL)和二氯乙烷(18.45mL)中。添加多聚甲醛(200mg，6.66mmol)。将所得混合物置于88℃的预热热浴上。然后在5分钟内将AcOH(0.9mL)和TFA(0.9mL)依次添加到预热的反应物中。然后将所得反应混合物密封并且边搅拌边加热30分钟。然后将所得反应混合物浓缩至干以去除所有溶剂和酸。然后将所得粗物质溶解在DMF(17mL)中。依次添加K2CO3(2.76g，20mmol)和苄基溴(2.56g，15mmol)。然后将该反应混合物在100℃处加热3小时。然后用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，然后用NaHCO3(饱和水溶液)(100mL)和水(100mL)处理。分离有机相并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。真空去除溶剂。将残余粗产物在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到产物。MS(m/z):567.2[M+H]。
步骤7：制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(A)、 (1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢- 1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(B)和(1R,2S,5S)-8-(苄氧 基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并 [1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C)
在室温处将5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(931mg，1.64mmol)溶解在二氯乙烷(88mL)中。将氩气鼓泡通过反应溶液5分钟。然后边搅拌边添加HG-M720催化剂(103.4mg，0.164mmol)。继续用氩气吹扫10分钟。然后在氩气气氛下将反应混合物边搅拌边加热48小时。然后将所得反应混合物浓缩至干。将粗物质在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到三种非对映体，可以分离这些非对映体：(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(A)，334mg.MS(m/z):539.2[M+H]和(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(B)，96mg.MS(m/z):539.2[M+H]和(1R,2S,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C)，16mg,MS(m/z):539.2[M+H]。这两种化合物的绝对构型尚待确定。
制备(1S,2R,5S)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7, 9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C24)
在室温处将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(110mg，0.188mmol)溶解在甲苯(1mL)中。边搅拌边小心地添加TFA(1mL)。将所得反应混合物在室温处搅拌17小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物溶于MeOH中并用含0.1％TFA的0-100％CH3CN水溶液以反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。冻干得到呈单TFA盐的产物。50mg.MS(m/z):449.2[M+H]。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.21(t,J＝5.9Hz,1H),8.38(s,1H),6.87(t,J＝8.5Hz,2H),5.65(dt,J＝11.4,2.4Hz,1H),5.47–5.27(m,2H),5.01(d,J＝14.4Hz,1H),4.62(d,J＝5.8Hz,2H),4.57(d,J＝14.3Hz,1H),3.82(tp,J＝6.6,3.3Hz,1H),1.35(d,J＝2.0Hz,3H),1.33(d,J＝2.6Hz,3H)。
实施例25：制备(1S,2S,5S)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C25)
在室温处将(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(78mg，0.145mmol)溶解在甲苯(1mL)中。边搅拌边小心地添加TFA(1mL)。将所得反应混合物在室温处搅拌17小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物溶于MeOH中并用含0.1％TFA的0-100％CH3CN水溶液以反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。冻干得到呈单TFA盐的产物。34mg.MS(m/z):449.2[M+H]。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.28(s,1H),8.44(s,1H),7.11–6.61(m,2H),5.61(ddd,J＝12.3,3.3,2.1Hz,1H),5.50–5.27(m,2H),4.93(d,J＝14.4Hz,1H),4.72(d,J＝14.4Hz,1H),4.66–4.53(m,3H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.01(d,J＝7.4Hz,3H)。
实施例26：制备(1R,2S,5S)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C26)
在室温处将(1R,2S,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(16mg，mmol)溶解在甲苯(1mL)中。边搅拌边小心地添加TFA(1mL)。将所得反应混合物在室温处搅拌17小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物用0％-100％EtOAc的己烷溶液纯化，得到呈中性形式的产物。8mg.MS(m/z):449.2[M+H]。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.30(s,1H),8.40(s,1H),6.97–6.77(m,2H),5.80(ddd,J＝11.7,2.7,1.9Hz,1H),5.45(ddd,J＝11.7,4.2,2.4Hz,1H),4.81–4.69(m,2H),4.65–4.59(m,2H),4.32(dtt,J＝7.5,5.0,2.5Hz,1H),4.01(ddq,J＝7.0,4.8,2.4Hz,1H),1.79(d,J＝7.5Hz,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例27：制备(1S,2R,5S)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C27)
将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(92.8mg，0.172mmol)溶解在MeOH(10mL)中。添加Pd-C(10％)(23mg)。在室温处用H2气球进行氢解7小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。收集滤液并浓缩至干。将残余物溶于MeOH中并用含0.1％TFA的0-100％CH3CN水溶液以反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。冻干得到呈单TFA盐的产物。34mg.MS(m/z):451.3[M+H]。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.37(s,1H),8.43(s,1H),7.02–6.78(m,2H),4.71–4.45(m,5H),3.51(dq,J＝7.2,3.6Hz,1H),2.02(ddd,J＝8.2,6.1,3.3Hz,1H),1.78–1.66(m,1H),1.55(dt,J＝8.6,3.3Hz,2H),1.31(d,J＝7.2Hz,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例28：制备(1S,2S,5S)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C28)
将(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(18mg，0.172mmol)溶解在MeOH(8mL)中。添加Pd-C(10％)(10mg)。在室温处用H2气球进行氢解7小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。收集滤液并浓缩至干。将残余物溶于MeOH中并用含0.1％TFA的0-100％CH3CN水溶液以反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。冻干得到呈单TFA盐的产物。7mg.MS(m/z):451.3[M+H]。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.36(s,1H),8.34(s,1H),6.98–6.77(m,2H),4.76–4.59(m,5H),3.41(dd,J＝11.6,6.3Hz,1H),2.20(dt,J＝14.2,6.8Hz,1H),1.80–1.49(m,2H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H),1.30–1.17(m,1H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例29：制备(1S,2R,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧 代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C29)
步骤1：制备3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰 基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯
将3-(苄氧基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸甲酯(15g，34.9mmol)与MeOH(100mL)和H2O(30.0mL)混合。在室温处添加BocNHNH2(5g，37.8mmol)和NaHCO3(5.87g，69.9mmol)。然后将反应混合物在55℃处搅拌16小时。将反应混合物置于真空下以去除大部分MeOH。将所得残余物用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(500mL)萃取粗产物。将有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。所得浆料用己烷:乙酸乙酯＝5:1通过硅胶色谱法纯化，得到呈白色固体的产物18g。MS(m/z):543.95[M+H]。
步骤2：制备3-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2, 4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯
在室温处将3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(10.5g，19.3mmol)溶解在THF(200mL)中。在氩气下将该溶液冷却至0℃。依次添加丁-3-烯-2-醇(2.37g，32.8mmol)和Ph3P(8.6g，32.8mmol)。然后在5分钟内滴加DIAD(6.64g，32.8mmol)。所得反应混合物为微橙色溶液。将其在0℃处搅拌5分钟。去除冷浴。将反应混合物在室温处搅拌17小时。将反应混合物浓缩至干。将残余物在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，获得产物10g。MS(m/z):598.04[M+H]。
步骤3：制备3-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2, 4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸
在室温处将3-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(12.5g，20.9mmol)与MeOH(200mL)和水(100mL)混合。添加LiOH(5M水溶液)(33.5mL，167mmol)。装配空气冷凝器，将反应混合物加热至63℃，同时搅拌17小时。小心地浓缩反应混合物以去除MeOH。将残余物稀释并用一些水冲洗，并用1N HCl酸化至pH＝3。出现固体。添加EtOAc(200mL)进行萃取。分离有机相。将水层用更多的EtOAc(100mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到酸性产物9g。MS(m/z):584.30[M+H]。
步骤4：制备(3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2, 4-二氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)(丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温处将3-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(5g，8.56mmol)溶解在DMF(40mL)中。将DIEA(5.52g，42.8mmol)和反应混合物用冰水浴冷却。一次性添加HATU(6.52g，17.14mmol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后添加(S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐(2.3g，21.4mmol)。将所得反应混合物在室温处搅拌17小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，然后用NaHCO3(饱和水溶液，100mL)和水(100mL)处理。分离有机相并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。浓缩最终的有机相以去除溶剂。残余物足够纯，用于下一步骤。4g。MS(m/z):637.03[M+H]。
步骤5：制备3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(丁-3-烯-2-基氨基)-4-氧 代-N5-(2,4-二氟苄基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺
在室温处将(3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)(丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4g，6.29mmol)溶解在DCM(10mL)中。添加HCl(4M二噁烷溶液)(10mL)。将反应混合物在室温处搅拌6小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物分配在EtOAc(100mL)和NaHCO3(饱和水溶液，100mL)之间。分离有机相，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。去除溶剂，得到产物3g。MS(m/z):537.17[M+H]。
步骤6：制备5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧 代-N-(2,4-二氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺
在室温处将3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(丁-3-烯-2-基氨基)-4-氧代-N5-(2,4-二氟苄基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺(2.52g，4.7mmol)溶解在乙腈(25mL)和二氯乙烷(25mL)中。添加多聚甲醛(278mg，9.25mmol)。将所得浆料置于88℃的预热热浴上。然后在5分钟内将AcOH(1.15mL)和TFA(1.15mL)依次添加到预热的反应物中。然后将所得反应混合物密封并且边搅拌边加热30分钟。然后将所得反应混合物浓缩至干以去除所有溶剂和酸。然后将所得粗物质溶解在DMF(17mL)中。依次添加K2CO3(10g，72.4mmol)和苄基溴(6.63g，38.8mmol)。然后将反应混合物在100℃处加热3小时。然后用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，然后用NaHCO3(饱和水溶液)(100mL)和水(100mL)处理。分离有机相并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。真空去除溶剂。将残余粗产物在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到产物1g。MS(m/z):549.2[M+H]。
步骤7：制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4-二氟苄 基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺和(1S, 2S,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥 亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺
在室温处将5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4-二氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(753mg，1.37mmol)溶解在二氯乙烷(83mL)中。将氩气鼓泡通过反应溶液5分钟。然后边搅拌边添加HG-M720催化剂(146.4mg，0.233mmol)。继续用氩气吹扫10分钟。然后在氩气气氛下将反应混合物边搅拌边加热48小时。然后将所得反应混合物浓缩至干。将粗物质在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到两种呈单一非对映体的产物：(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺，230mg.MS(m/z):521.2[M+H]和(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺，15mg.MS(m/z):521.2[M+H]。这两种化合物的绝对构型尚待确定。
步骤8：制备(1S,2R,5S)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4-二氟苄基)-2, 5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺
在室温处将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(230mg，0.188mmol)溶解在甲苯(1mL)中。边搅拌边小心地添加TFA(1mL)。将所得反应混合物在室温处搅拌17小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物溶于MeOH中并用含0.1％TFA的0-100％CH3CN水溶液以反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。冻干得到呈单TFA盐的产物。150mg.MS(m/z):431.2[M+H]。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.21(s,1H),8.39(s,1H),7.44(td,J＝8.8,6.5Hz,1H),7.21–6.84(m,2H),5.66(dt,J＝11.4,2.4Hz,1H),5.46–5.32(m,2H),5.02(d,J＝14.4Hz,1H),4.67–4.50(m,3H),3.84(qq,J＝6.6,3.0Hz,1H),1.35(dd,J＝7.1,4.1Hz,6H)。
实施例30：制备(1S,2S,5S)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4-二氟苄 基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C30)
在室温处将(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(15mg，0.0288mmol)溶解在甲苯(1mL)中。边搅拌边小心地添加TFA(1mL)。将所得反应混合物在室温处搅拌17小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物溶于MeOH中并用含0.1％TFA的0-100％CH3CN水溶液以反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。冻干得到呈单TFA盐的产物。5mg.MS(m/z):431.2[M+H]。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.27(s,1H),8.45(s,1H),7.44(td,J＝8.8,6.5Hz,1H),6.97(dddd,J＝10.7,5.2,4.3,2.5Hz,2H),5.62(ddd,J＝12.2,3.3,2.1Hz,1H),5.46–5.31(m,2H),4.94(d,J＝14.4Hz,1H),4.73(d,J＝14.4Hz,1H),4.61(d,J＝6.1Hz,3H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H),1.03(d,J＝7.4Hz,3H)。
实施例31：制备(1S,2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧 代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C31)：
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将(1S,2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(实施例30，0.291mmol，125mg)在EtOH(9mL)中的溶液抽空并用氩气回填(5×循环)，然后用10％Pd/C(25mg)处理，并且进一步抽空并用氩气回填(5×循环)，接着用氢气回填(5×循环)。将反应混合物在室温处在氢气球下搅拌过夜，然后经硅藻土过滤，用EtOH洗涤并浓缩。将所得残余物再次溶解在EtOH(22mL)中并用10％Pd/C(50mg)和氢按上述方法处理。4小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOH洗涤并浓缩，然后通过制备型HPLC纯化(10％-100％MeCN在含0.1％TFA的水中)并冻干，得到呈三氟乙酸盐的标题化合物(62mg，39％收率)。MS(m/z)433.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.43(s,1H),7.43(td,J＝8.5,6.4Hz,1H),7.02–6.88(m,2H),4.85–4.76(m,2H),4.69(dt,J＝10.6,6.7Hz,1H),4.63(s,2H),3.55–3.44(m,1H),2.22(dt,J＝14.2,6.8Hz,1H),1.75(dt,J＝15.0,11.3Hz,1H),1.66(dd,J＝15.7,6.9Hz,1H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H),1.36–1.20(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例32：制备(1S,2R,3R,4S,5S)-8-羟基-3,4-二甲氧基-2,5-二甲基-7,9-二氧 代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂 环壬烷-10-甲酰胺：(C32)
制备(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(苄氧基)-3,4-二羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N- (2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬 烷-10-甲酰胺：
在50mL烧瓶中，将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(实施例24，步骤7，A)(140mg，0.26mmol)溶解在丙酮(8mL)和水(1mL)的混合物中，然后在冰水浴中冷却至0℃。将4-甲基吗啉N-氧化物(50％水溶液，0.1mL，2当量)缓慢添加到上述反应溶液中。然后添加2.5％四氧化锇(0.01mL，4％当量)。将混合物在0℃处搅拌并温热至室温2天。通过添加10％亚硫酸钠水溶液淬灭反应。反应混合物用(1:1)EtOAc:n-BnOH萃取。浓缩有机层，并通过二氧化硅柱纯化(用0-10％MeOH/DCM洗脱)，得到(1S,2R,3S,4R,5S)-8-(苄氧基)-3,4-二羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(非极性，次要产物)和(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(苄氧基)-3,4-二羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(极性，主要产物)。MS(m/z)573.3[M+H]+。
制备(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(苄氧基)-3,4-二甲氧基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N- (2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬 烷-10-甲酰胺、(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(苄氧基)-3-羟基-4-甲氧基-2,5-二甲基-7,9-二氧 代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂 环壬烷-10-甲酰胺和(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(苄氧基)-4-羟基-3-甲氧基-2,5-二甲基-7,9- 二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三 氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
在50mL烧瓶中，将(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(苄氧基)-3,4-二羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(77mg，0.134mmol)溶解在DMF(3mL)中，然后在冰水浴中冷却至0℃。将氢化钠(60％，11mg，2.2当量)添加到上述反应溶液中。10分钟后，添加碘甲烷(用DCM稀释成100倍稀释液，1mL，1.3当量)。将混合物在0℃处搅拌30分钟。LC-MS显示双-Me产物和两种单-Me产物以及一些原材料。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯萃取反应混合物。浓缩有机层，并经由制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈(0.1％TFA)的水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(苄氧基)-3,4-二甲氧基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺MS(m/z)601.3[M+H]+)和(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(苄氧基)-3-羟基-4-甲氧基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(极性，主要的单-Me产物MS(m/z)587.3[M+H]+)和(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(苄氧基)-4-羟基-3-甲氧基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(极性，次要的单-Me产物MS(m/z)587.3[M+H]+)
制备(1S,2R,3R,4S,5S)-8-羟基-3,4-二甲氧基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2, 4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 10-甲酰胺(C32)：
将(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(苄氧基)-3,4-二甲氧基-2,5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(15mg)溶解在甲苯(0.5mL)中，添加三氟乙酸(1mL)。将反应在室温处搅拌2小时。将反应浓缩并经由制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈(0.1％TFA)水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到7.2mg标题化合物。MS(m/z)511.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.40(s,1H),8.45(s,1H),6.99–6.80(m,2H),4.70–4.59(m,2H),4.52(t,J＝14.8Hz,2H),4.26–4.12(m,1H),3.81(d,J＝7.6Hz,1H),3.61(d,J＝3.1Hz,1H),3.47(d,J＝8.8Hz,1H),3.36(s,3H),3.09(s,3H),1.48–1.25(m,6H)。
实施例33：制备(1S,2R,4R,5S)-8-羟基-4-甲氧基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N- (2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬 烷-10-甲酰胺(C33)：
制备(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-4-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三 氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺和(1S,2R,3S,5S)-8-(苄氧基)-3-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
在100mL烧瓶中，将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(实施例24，步骤7，A)(384mg，0.71mmol)溶解在异丙醇(15mL)中并氩气吹扫。将苯基硅烷(2当量)和Shenvi催化剂(三[(Z)-1-叔丁基-4,4-二甲基-3-氧代-戊-1-烯氧基]锰)(3％)添加到上述反应溶液中。使用氧气气球。将混合物在室温处搅拌一天。LC-MS显示产物，仍然还有原材料。通过添加10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯萃取反应混合物。浓缩有机层，并经由二氧化硅柱纯化(用0％-10％MeOH/DCM洗脱)，得到(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-4-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(极性产物，MS(m/z)573.3[M+H]+，NMR HMBC，COSY，NOE研究确认了该结构)和(1S,2R,3S,5S)-8-(苄氧基)-3-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(非极性，MS(m/z)MS(m/z)573.3[M+H]+)。
制备(1S,2R,4R,5S)-4,8-二羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
将(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-4-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(4mg)溶解在甲苯(0.2mL)中，添加三氟乙酸(0.4mL)。将反应在室温处搅拌2小时。将反应浓缩并经由制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈(0.1％TFA)水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.35(s,1H),8.40(s,1H),6.87(t,J＝8.5Hz,2H),4.71–4.43(m,4H),4.36(p,J＝6.8Hz,1H),3.88(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),3.49(m,1H),1.87–1.69(m,1H),1.51–1.19(m,7H)。
制备(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-4-甲氧基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6- 三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺：
在50mL烧瓶中，将(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-4-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(10mg，0.018mmol)溶解在DMF(1mL)中，然后在冰水浴中冷却至0℃。将氢化钠(60％，1.4mg，2当量)添加到上述反应溶液中。10分钟后，添加碘甲烷(用DCM稀释成100倍稀释液，0.11mL，1当量)。将混合物在0℃处搅拌30分钟。LC-MS显示双-Me产物，主要是单-Me产物。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层浓缩并经由制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈(0.1％TFA)水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)571.3[M+H]+。
制备(1S,2R,4R,5S)-8-羟基-4-甲氧基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C33)：
将(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-4-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(4mg)溶解在甲苯(0.2mL)中，添加三氟乙酸(0.4mL)。将反应在室温处搅拌2小时。将反应浓缩并经由制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈(0.1％TFA)水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到1.6mg标题化合物。MS(m/z)481.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.33(s,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(t,J＝8.5Hz,2H),4.76–4.46(m,4H),3.45(dd,J＝9.0,5.4Hz,2H),3.30(s,3H),1.90–1.74(m,2H),1.55–1.21(m,7H)。
实施例34：制备(1S,2R,4S,5S)-4-氟-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10- 甲酰胺(C34)：
制备(1S,2R,4S,5S)-8-(苄氧基)-4-氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺：
在50mL烧瓶中，将(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-4-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(28mg，0.05mmol)溶解在DCM(1.5mL)中，然后在冰水浴中冷却至0℃。将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50％甲苯溶液，2.7M，0.037mL，2当量)添加到上述反应溶液中。将混合物在0℃处搅拌30分钟。LC-MS显示氟化产物和消去产物。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯萃取反应混合物。浓缩有机层，尝试经由正相二氧化硅柱和制备型HPLC纯化，不分离。将混合物溶解在丙酮(4mL)和水(0.5mL)的混合物中，在冰水浴中冷却至0℃。将4-甲基吗啉N-氧化物(50％水溶液，0.017mL，1.5当量)缓慢添加到上述反应溶液中。然后添加2.5％四氧化锇(0.023mL，4％当量)。将混合物在0℃处搅拌并温热至室温2天。通过添加10％亚硫酸钠水溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯萃取反应混合物。浓缩有机层，并经由制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈(0.1％TFA)的水溶液(0.1％TFA)洗脱，收集非极性产物，得到(1S,2R,4S,5S)-8-(苄氧基)-4-氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(非极性)。MS(m/z)559.3[M+H]+。
制备(1S,2R,4S,5S)-4-氟-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C34)：
将(1S,2R,4S,5S)-8-(苄氧基)-4-氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(8mg)溶解在甲苯(0.2mL)中，添加三氟乙酸(0.4mL)。将反应在室温处搅拌2小时。将反应浓缩并经由制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈(0.1％TFA)水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)469.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.26(s,1H),8.41(s,1H),7.01–6.75(m,2H),5.11–4.92(m,1H),4.91–4.81(m,2H),4.66–4.59(m,2H),3.49–3.34(m,1H),2.39–2.23(m,1H),1.95–1.79(m,1H),1.51,1.30(m,1H),1.45(dd,J＝7.1,2.0Hz,3H),1.35(dd,J＝7.2,2.9Hz,3H)。
实施例35：制备(1S,2R,5S)-4,4-二氟-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10- 甲酰胺：(C35)
制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二氟-4,7,9-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2, 3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
在50mL烧瓶中，将(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-4-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(127mg，0.228mmol)溶解在DCM(3mL)中，然后在冰水浴中冷却至0℃。将戴斯-马丁过碘烷(194mg，2当量)添加到上述反应溶液中。将混合物在0℃处搅拌并温热至室温2小时。通过添加10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层浓缩，并经由二氧化硅柱纯化(用0％-10％MeOH/DCM洗脱)，得到(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-4,7,9-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(93mg)。MS(m/z)555.3[M+H]+。
制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-4,4-二氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三 氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺：
在50mL烧瓶中，将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-4,7,9-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(110mg，0.2mmol)溶解在DCM(5mL)中，然后在冰水浴中冷却至0℃。将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50％甲苯溶液，2.7M，0.147mL，2当量)添加到上述反应溶液中。将混合物在0℃处搅拌，并温热至室温过夜。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层浓缩，并经由二氧化硅柱纯化(用0％-10％MeOH/DCM洗脱)，得到(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-4,4-二氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)577.2[M+H]+。
制备(1S,2R,5S)-4,4-二氟-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C35)：
将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-4,4-二氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(25mg)溶解在甲苯(0.5mL)中并添加三氟乙酸(2mL)。将反应在室温处搅拌2小时。将反应浓缩并经由制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈(0.1％TFA)水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)487.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),10.29(t,J＝5.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.31–7.16(m,2H),5.76(s,1H),5.07(d,J＝15.2Hz,1H),4.91(dq,J＝15.0,7.2Hz,1H),4.76(d,J＝15.2Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),3.21(t,J＝8.3Hz,1H),2.83(ddd,J＝32.9,16.3,10.1Hz,2H),1.33(dd,J＝7.0,3.1Hz,6H)。
实施例36：制备(1S,2R,5S)-3-氟-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三 氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺： (C36)
制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二氟-3,7,9-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2, 3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
在25mL烧瓶中，将(1S,2R,3S,5S)-8-(苄氧基)-3-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(16mg，0.028mmol)溶解在DCM(1mL)中，然后在冰水浴中冷却至0℃。将戴斯-马丁过碘烷(11mg，2当量)添加到上述反应溶液中。将混合物在0℃处搅拌并温热至室温2小时。通过添加10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层浓缩，并经由二氧化硅柱纯化(用0％-10％MeOH/DCM洗脱)，得到(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-3,7,9-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)555.3[M+H]+。
制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-3-氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
在50mL烧瓶中，将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-3,7,9-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(12mg，0.2mmol)溶解在DCM(2mL)中，然后在冰水浴中冷却至0℃。将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50％甲苯溶液，2.7M，0.018mL，2当量)添加到上述反应溶液中。将混合物在0℃处搅拌并温热至室温3小时。LC-MS显示消去产物和二-F产物。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯萃取反应混合物。浓缩有机层，并经由制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈(0.1％TFA)的水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-3-氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)557.3[M+H]+。
制备(1S,2R,5S)-3-氟-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C36)：
将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-3-氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(6mg)溶解在甲苯(0.2mL)中并添加三氟乙酸(0.5mL)。将反应在室温处搅拌2小时。将反应浓缩并经由制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈(0.1％TFA)水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.20(s,1H),8.43(s,1H),6.87(t,J＝8.5Hz,2H),5.70–5.48(m,1H),5.32–5.17(m,1H),5.00(d,J＝14.8Hz,1H),4.78–4.57(m,3H),4.22–4.08(m,1H),1.52(dd,J＝6.9,3.0Hz,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例37：制备(1S,2R,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧 代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C37)
向(1S,2R,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(10.2mg，0.023mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加PtO2(2mg，0.009mmol)。将反应在室温处在H2气球下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液并将残余物通过反相HPLC纯化，用5％-100％乙腈水溶液洗脱，得到所需产物。MS(m/z):433.11[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(s,1H),7.51–7.38(m,1H),6.97(q,J＝10.0,9.5Hz,2H),4.78(d,J＝14.3Hz,1H),4.65(s,4H),3.57(s,1H),2.05(dd,J＝15.0,7.6Hz,1H),1.82(dd,J＝15.1,9.4Hz,1H),1.62(d,J＝12.2Hz,2H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例38：制备(1S,2R,4R,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-4,5-二氟-9-羟基-2-甲基-8, 10-二氧代-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰 胺(C38)：
步骤1：合成(1S,2R,4S,5R)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,5-二羟基-2-甲 基-8,10-二氧代-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯- 11-甲酰胺(15A)：
将在3mL丙酮和0.45mL水中的(1S,2R,Z)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(11A，190mg，0.36mmol)冷却至0℃。向其中添加4-甲基吗啉n-氧化物(50％水溶液，0.076ml，0.36mmol)和四氧化锇(2.5％的t-BuOH溶液，0.15ml，0.0014mmol)。将反应在室温处搅拌2天。向反应中添加10％亚硫酸钠水溶液(3mL)并搅拌15分钟。将其用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题产物。两个羟基立体中心是任意指定的。MS(m/z)555.300[M+H]+。
步骤2：合成(1S,2R,4R,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-4,5-二氟-9-羟基-2-甲基-8,10- 二氧代-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺 (C38)：
将在二氯甲烷(2mL)中的(1S,2R,4S,5R)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,5-二羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(10mg，0.018mmol)在氩气下冷却至0℃。向其中添加Deoxo-fluro(50％甲苯溶液，0.02ml，0.054mmol)。将所得混合物在0℃处搅拌三小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，在冰/水浴中冷却并通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭。将所得混合物搅拌20分钟，添加更多饱和碳酸氢钠水溶液直至不再起泡。分离有机层，经硫酸镁干燥，并减压去除溶剂。将残余物通过RP-HPLC纯化，用乙腈/水(含0.1％TFA)洗脱，得到(1S,2R,4R,5S)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,5-二氟-2-甲基-8,10-二氧代-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺，将其溶解在0.5ml甲苯和0.5mlTFA中。将反应在室温处搅拌一小时。减压去除溶剂并将残余物通过RP-HPLC纯化，用乙腈/水(含0.1％TFA)洗脱，得到标题产物。MS(m/z)469.200[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.32(s,1H),8.33(s,1H),7.43(q,J＝9.1,8.4Hz,1H),7.00–6.95(m,2H),4.82(s,2H),4.69(s,0H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),4.37(dq,J＝8.5,4.4Hz,1H),4.19(dd,J＝14.2,7.9Hz,1H),3.45(t,J＝7.3Hz,1H),3.39–3.31(m,1H),2.29–2.06(m,2H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例39：制备(1S,2R,4S,5R)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-4,5-二甲氧基-2-甲 基-8,10-二氧代-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯- 11-甲酰胺(C39)：
步骤1：合成(1S,2R,4S,5R)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-5-羟基-4-甲氧基- 2-甲基-8,10-二氧代-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮 烯-11-甲酰胺和(1S,2R,4S,5R)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,5-二甲氧基-2-甲基- 8,10-二氧代-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲 酰胺：
将(1S,2R,4S,5R)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,5-二羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(40mg，0.072mmol)溶解在2ml无水DMF中并使用冰水浴冷却至0℃。添加氢化钠(3.8mg，在油中60重量％，0.094mmol)，并将混合物在0℃处搅拌30分钟。向其中添加碘甲烷(0.0056ml，0.09mmol)，将混合物在0℃处搅拌10分钟，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯将其萃取三次。将合并的有机萃取物用5％氯化锂水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物。
(1S,2R,4S,5R)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-5-羟基-4-甲氧基-2-甲基-8,10-二氧代-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺：(m/z):569.300[M+H]+。
(1S,2R,4S,5R)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,5-二甲氧基-2-甲基-8,10-二氧代-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺：(m/z):583.300[M+H]+。
步骤2：合成(1S,2R,4S,5R)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-4,5-二甲氧基-2-甲基- 8,10-二氧代-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲 酰胺(C39)：
将(1S,2R,4S,5R)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,5-二甲氧基-2-甲基-8,10-二氧代-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(10mg，0.017mmol)溶解在0.5ml甲苯和0.5ml TFA中并在室温处搅拌20分钟。减压去除溶剂并将残余物通过RP-HPLC纯化，用乙腈/水(含0.1％TFA)洗脱，得到标题产物。MS(m/z)493.200[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.37(s,1H),8.32(s,1H),7.49–7.38(m,1H),6.97(ddt,J＝14.4,8.4,3.0Hz,2H),4.81(d,J＝15.0Hz,1H),4.59(d,J＝6.2Hz,3H),3.79(dd,J＝7.0,3.6Hz,2H),3.46–3.37(m,0H),3.41(s,3H),3.33(s,3H),3.32(d,J＝13.2Hz,1H),3.19(d,J＝33.1Hz,1H),3.20-3.08(m,1H),2.18(s,1H),1.94(d,J＝2.5Hz,0H),1.89–1.74(m,0H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例40：制备(1S,2S)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3,4, 5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C40)：
步骤1：合成(叔丁氧基羰基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯：
在室温处向丙-2-炔-1-胺(100g，181.65mmol)在乙腈(2L)中的搅拌溶液中逐份添加二碳酸二叔丁酯(991g，4541mmol)，接着添加DMAP(221.9g，181.65mmol)，然后在室温处搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压蒸发以获得粗化合物，将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱以获得呈无色液体的标题产物。MS(m/z):256.31[M+H]+。
步骤2：合成(R,Z)-(叔丁氧基羰基)(5-羟基己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯：
在-78℃处向(叔丁氧基羰基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(100g，390.6mmol)在THF(1L)中的搅拌溶液中滴加n-BuLi(1.6M的己烷溶液，244.14ml，390.6mmol)，保持30分钟。向其中添加BF3醚合物(119.7g，390.6mmol)，接着滴加(R)-2-甲基环氧乙烷(21.51g，390.6mmol)在THF(0.5L)中的溶液。将反应混合物在该温度处搅拌4小时。完成后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液和水淬灭。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发以获得粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱以获得呈无色液体的(R)-(叔丁氧基羰基)(5-羟基己-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯。取20g(63.89mmol)，装入Parr装置中，并添加400ml乙酸乙酯。在惰性气氛下添加Lindlar催化剂(4.4g)，接着添加喹啉，并在室温处在30Psi下氢化16小时。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。将滤液用1N HCl洗涤并减压浓缩，获得粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得标题产物。MS(m/z):316.29[M+H]+。
步骤3：合成(R,Z)-6-氨基己-4-烯-2-醇盐酸盐：
将(R,Z)-(叔丁氧基羰基)(5-羟基己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(14g，44.44mmol)和4M HCl在二噁烷(210mL)中的溶液在室温处搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩并将粗产物用乙醚洗涤，过滤并真空干燥，得到标题产物。MS(m/z):116.3[M+H]+。
步骤4：合成(R,Z)-(5-羟基己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯：
在室温处向(R,Z)-6-氨基己-4-烯-2-醇盐酸盐(2g，13.2mmol)在30ml DCM中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(4.3g，19.8mmol)，接着添加三乙胺(5.52ml，39.6mmol)。将反应混合物搅拌过夜并浓缩至干。将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得标题产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.59(dq,J＝10.4,5.4Hz,2H),4.67(s,1H),3.94–3.78(m,2H),3.71(dd,J＝15.0,5.0Hz,1H),2.44–2.18(m,2H),1.46(s,9H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤5：合成(S,Z)-3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)(6-((叔丁氧基羰基)氨基) 己-4-烯-2-基)氨基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲 酯(26E)：
以类似于(R)-3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)(戊-4-烯-2-基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(7A)的方式制备，使用3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯和(R,Z)-(5-羟基己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯代替3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯和(2S)-戊-4-烯-2-醇。MS(m/z):741.400[M+H]+。
步骤6：合成(S,Z)-1-((6-氨基己-4-烯-2-基)氨基)-3-(苄氧基)-5-((2,4-二氟 苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸盐酸盐(26F)：
向(S,Z)-3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-4-烯-2-基)氨基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(5.4g，7.29mmol)在140ml THF/MeOH/H2O(3/2/1)中的溶液中添加氢氧化锂(698mg，29.2mmol)。将反应混合物在60℃处搅拌2小时。LCMS显示高度转化为甲酸。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl酸化至pH～4。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(S,Z)-3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-4-烯-2-基)氨基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸，将其溶解在50ml DCM中，在室温处用4N HCl的1,4-二噁烷溶液(7.3mL)处理过夜，浓缩至干。高真空干燥，得到标题产物。MS(m/z):527.300[M+H]+。
步骤7：合成(S,Z)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-8,10-二氧代-2,3,6, 7,8,10-六氢-1H-吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺：
将(S,Z)-1-((6-氨基己-4-烯-2-基)氨基)-3-(苄氧基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸盐酸盐(5.29g，8.8mmol)溶解在500ml DCM中。向其中添加EDCI.HCl(2.5g，13.2mmol)、HOAt(1.8g，13.2mmol)，接着添加N,N-二异丙基乙胺(7.69ml，44.1mmol)。将反应混合物在室温处搅拌10分钟，用水和盐水洗涤。将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题产物。MS(m/z):509.300[M+H]+。
步骤8：合成(1R,2S,Z)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-8,10-二氧代-3, 6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(26H)和(1S,2S, Z)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲 基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺：
以类似于(1S,2R,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7F)的方式制备，使用(S,Z)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-8,10-二氧代-2,3,6,7,8,10-六氢-1H-吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺代替(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,6,7,8,10-六氢-1H-吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7E)。硅胶色谱法后，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到两种产物：
峰1：(1R,2S,Z)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺：MS(m/z):521.300[M+H]+。
峰2：(1S,2S,Z)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺：MS(m/z):521.300[M+H]+。
步骤9：合成(1S,2S)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3,4,5,6, 8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C40)：
以类似于(1S,2R,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C8)的方式制备，使用(1S,2S,Z)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺代替(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7F)。MS(m/z):433.200[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ11.45(s,1H),10.40(s,1H),8.29(s,1H),7.49–7.38(m,1H),7.04–6.91(m,2H),5.12(d,J＝14.1Hz,1H),4.80(d,J＝14.2Hz,1H),4.59(d,J＝5.9Hz,2H),4.21(dt,J＝13.8,4.7Hz,1H),3.57(p,J＝7.2Hz,1H),3.02(ddd,J＝14.1,10.1,4.2Hz,1H),1.97(p,J＝2.5Hz,3H),1.84–1.70(m,1H),1.71–1.54(m,2H),1.50–1.25(m,1H),1.12(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例41：制备(1S,2S,Z)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3, 6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C41)：
以类似于(2R,6S,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C7)的方式制备，使用(1S,2S,Z)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺代替(1S,2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7F)。MS(m/z):431.200[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.37(s,1H),8.35(s,1H),7.50–7.39(m,1H),6.97(ddt,J＝12.9,8.4,3.0Hz,2H),5.89–5.77(m,1H),5.62(ddt,J＝11.8,4.3,1.8Hz,1H),5.14(d,J＝13.8Hz,1H),4.94(d,J＝18.1Hz,1H),4.68–4.57(m,3H),3.55–3.38(m,2H),2.26(dt,J＝16.1,8.4Hz,1H),1.97–1.86(m,1H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例42：制备(1R,2S)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3,4, 5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C42)：
以类似于(1S,2R,6S)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,4,5,6,8,10-六氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C8)的方式制备，使用(1R,2S,Z)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺代替(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7F)。MS(m/z):433.200[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.38(s,1H),8.35(s,1H),7.44(td,J＝9.2,8.8,6.5Hz,1H),7.03–6.91(m,2H),4.86(d,J＝14.5Hz,1H),4.78(d,J＝14.5Hz,1H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),4.15(ddd,J＝14.1,7.4,5.2Hz,1H),3.14–3.02(m,2H),1.96–1.91(m,1H),1.77(dd,J＝16.7,7.1Hz,1H),1.71–1.57(m,1H),1.45(q,J＝10.3Hz,2H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例43：制备(1R,2S,Z)-N-(2,4-二氟苄基)-9-羟基-2-甲基-8,10-二氧代-3, 6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C43)：
以类似于(2R,6S,Z)-9-羟基-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(C7)的方式制备，使用(1R,2S,Z)-9-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-8,10-二氧代-3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺代替(2R,6S,Z)-9-(苄氧基)-2,6-二甲基-8,10-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)3,6,8,10-四氢-2H-1,7-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮烯-11-甲酰胺(7F)。MS(m/z):431.200[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.41(s,1H),8.44(s,1H),7.44(td,J＝8.8,6.5Hz,1H),6.97(ddt,J＝10.8,8.2,3.0Hz,2H),5.79–5.63(m,2H),5.00–4.88(m,2H),4.69–4.57(m,3H),3.61(p,J＝6.8Hz,1H),3.58–3.48(m,1H),2.42(dd,J＝15.5,7.1Hz,1H),2.10(ddd,J＝14.7,8.4,5.5Hz,1H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H)。
步骤44：制备(2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧 代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C44)：
合成3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4- 氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸：
以类似于实施例6中3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(12)的方式制备，使用3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯代替3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯。MS(m/z):530.200[M+H]+。
合成(S)-(3-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-2-基氨基甲酰基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基 甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯：
将3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(200mg，0.378mmol)、(2S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐(61mg，0.567mmol)、HATU(172mg，0.453mmol)和HOAt(61.7mg，0.453mmol)在10ml DMF中的反应混合物冷却至0℃。滴加DIPEA(0.2ml，1.13mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后倒入水中。将其用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用5％氯化锂水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化。MS(m/z)583.300[M+H]+。
合成(3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-5-((2,4-二氟苄基)氨 基甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)((S)-1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
将(S)-(3-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-2-基氨基甲酰基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯(430mg，0.738mmol)和四丁基溴化铵(476mg，1.48mmol)装入圆底烧瓶中，然后装入乙腈(20ml，在使用前立即通过氩气鼓泡脱气)，接着添加(R,R)-DACH萘基Trost配体(58.4mg，0.0738mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(22.9mg，0.0221mmol)。在氩气下在室温处将溶液搅拌20分钟。添加一氧化丁二烯(0.149ml，1.85mmol)。将反应混合物在室温处搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物。MS(m/z)653.300[M+H]+
合成(S)-2-((3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-5-((2,4-二氟 苄基)氨基甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基乙酸酯：
将(3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)((S)-1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.429mmol)溶解在14ml吡啶中。向其中添加DMAP(105mg，0.858mmol)和乙酸酐(0.40ml，4.29mmol)。将反应加热至60℃保持2天，冷却至室温并浓缩至干。将反应混合物分配在乙酸乙酯和1N HCl之间，用更多的1N HCl洗涤有机相，然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题产物。MS(m/z)695.400[M+H]+。
合成(S)-2-((3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-5-((2,4-二氟 苄基)氨基甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基)丁-3-烯-1-基乙酸酯：
将(S)-2-((3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基乙酸酯(202mg，0.29mmol)溶解在4ml DCM中，向其中添加氯化氢，4.0M的1,4-二噁烷溶液(0.73ml，2.9mmol)。将其在室温处搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并高真空干燥，得到标题产物。。MS(m/z)595.300[M+H]+。
合成(S)-2-5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-7-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰 基)-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1-基)丁-3-烯-1-基乙酸 酯：
以类似于实施例24中5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺的方式制备，使用(S)-2-((3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基)丁-3-烯-1-基乙酸酯代替3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(丁-3-烯-2-基氨基)-4-氧代-N5-(2,4,6-三氟苄基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺。MS(m/z)607.300[M+H]+。
合成((2S,5S)-8-(苄氧基)-10-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基-7,9-二氧 代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2-基)乙酸甲酯：
以类似于实施例24中的(1R,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺的方式制备，使用(S)-2-(5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-7-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1-基)丁-3-烯-1-基乙酸酯代替5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺。MS(m/z)579.300[M+H]+。
合成(2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(羟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代- 2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
将((2S,5S)-8-(苄氧基)-10-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2-基)乙酸甲酯(46mg，0.79mmol)溶解在2ml甲醇中。向其中添加碳酸钾(22mg，0.16mmol)。将反应在室温处搅拌10分钟，然后分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干得到标题产物。MS(m/z)537.300[M+H]+。
合成(2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(氟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代- 2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
将在DCM(2mL)中的(2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(羟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(xxH，15mg，0.028mmol)在氩气下于0℃处冷却。向其中添加Deoxo-fluro(50％甲苯溶液，0.031ml，0.084mmol)。将所得混合物在0℃处搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，在冰/水浴中冷却并通过滴加饱和NaHCO3水溶液淬灭。将所得混合物搅拌20分钟，添加更多的饱和NaHCO3水溶液并搅拌10分钟直至不再起泡。分离有机层，经Na2SO4干燥，并减压去除溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到标题产物。MS(m/z)539.200[M+H]+。
合成(2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-2,5, 7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C44)：
将(2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(氟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(11mg，0.02mmol)溶解在0.5ml甲苯和0.5ml TFA中，并在室温处搅拌3小时。减压去除溶剂并将残余物通过RP-HPLC纯化，用乙腈/水(含0.1％TFA)洗脱，得到标题产物。MS(m/z)449.200[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.19(s,1H),8.47(s,1H),7.44(td,J＝9.2,8.7,6.4Hz,1H),6.97(ddt,J＝11.1,8.5,3.0Hz,2H),5.83(dt,J＝11.8,2.7Hz,1H),5.39(ddt,J＝14.5,12.0,2.9Hz,2H),4.96(d,J＝14.4Hz,1H),4.70–4.57(m,4H),4.52(d,J＝5.5Hz,1H),4.10(ddq,J＝20.0,5.7,2.9Hz,1H),1.36(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例45：制备(1S,2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7, 9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺(C45)：
将(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(氟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(10mg，0.19mmol)溶解在3ml乙醇和3ml乙酸乙酯中，并在氩气气氛下喷射。添加钯碳(10重量％，湿)E101 NE/W(2mg)并在氢气气氛(1atm，气球)下喷射混合物。将混合物剧烈搅拌一小时，然后在氩气气氛下喷射。通过垫过滤。用无水乙醇洗涤/>并将滤液浓缩至干。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到标题产物。MS(m/z)451.200[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.31(s,1H),8.41(s,1H),7.44(td,J＝9.2,8.7,6.3Hz,1H),7.03–6.91(m,2H),5.05–4.26(m,7H),3.62–3.51(m,1H),2.13–2.00(m,1H),1.84(ddd,J＝15.6,8.0,4.1Hz,1H),1.77–1.57(m,2H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例46：制备(1R,2R,5S)-8-羟基-2-甲氧基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三 氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C46)：
步骤1：合成3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄 基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸：
向根据实施例24步骤3制备的3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(10.0g，17.8mmol，1当量)在甲醇(200mL)和水(100mL)中的悬浮液中添加氢氧化锂一水合物(5.979g，142mmol，8当量)。将反应混合物加热至50℃保持18小时，用水稀释，并用1N HCl(水溶液)酸化。用EtOAc萃取浆料(2x)并将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸。MS(m/z)547.82[M+H]+。
步骤2：合成(S)-3-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-2-基氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4,6- 三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯：
在0℃处向3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(6.00g，11.0mmol，1当量)、(S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐(1.769g，16.4mmol，1.5当量)和HOBt(2.221g，16.4mmol，1.5当量)在CH2Cl2(120mL)中的溶液中添加DIPEA(9.54mL，54.8mmol，5当量)和EDCI(3.151g，16.4mmol，1.5当量)。将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物用水和1M HCl淬灭并用CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化并浓缩，得到(S)-(3-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-2-基氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯。MS(m/z)600.90[M+H]+。
步骤3：合成(S)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-7-((2,4,6-三氟苄 基)氨基甲酰基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1-甲酸叔丁酯：
向(S)-(3-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-2-基氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯(2.20g，3.66mmol，1当量)和碳酸铯(4.77g，14.7mmol，4当量)在MeCN(55mL)中的悬浮液中添加二碘甲烷(0.59mL，7.33mmol，2当量)。将反应混合物加热至70℃保持8小时并用NH4Cl(水溶液)淬灭。用EtOAc(2×)萃取混合物，并将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-7-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(m/z)612.79[M+H]+。
步骤4：合成(S)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
向(S)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-7-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，3.26mmol，1当量)在甲醇(55mL)中的溶液中添加2N NaOH水溶液(2.45mL，4.90mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至40℃保持1小时，用10％柠檬酸溶液淬灭，并用CH2Cl2稀释。分离各相，并将水相用CH2Cl2萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物悬浮在1:1EtOAc/己烷中，过滤收集沉淀，得到(S)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺。MS(m/z)512.96[M+H]+。
步骤5：合成5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(1-甲氧基烯丙基)-4,6-二氧 代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
向(S)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(0.122g，0.237mmol，1当量)在乙腈(5mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(0.0027g，0.012mmol，0.05当量)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)(0.0049g，0.012mmol，0.05当量)、三乙胺(0.050mL，0.356mmol，1.5当量)和甲氧基丙二烯(0.100mL，1.19mmol，5当量)。将反应混合物加热至100℃保持20分钟。添加水和盐水，并将水相用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(1-甲氧基烯丙基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺。MS(m/z)583.00[M+H]+。
步骤6：合成(1R,2R,5S)-8-(苄氧基)-2-甲氧基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6- 三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺：
向5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(1-甲氧基烯丙基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(0.112g，0.192mmol，1当量)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中添加Hoveyda-Grubbs II催化剂(0.024g，0.038mmol，0.2当量)。将反应混合物加热至70℃保持24小时并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱，Gemini 10μC18 110A，AXI/；250×21.2mm)，在20分钟内用5％-100％乙腈(0.1％TFA)的水(0.1％TFA)溶液洗脱。将合并的级分冻干，得到(1R,2R,5S)-8-(苄氧基)-2-甲氧基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)554.98。
步骤7：合成(1R,2R,5S)-8-羟基-2-甲氧基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C46)：
向(1R,2R,5S)-8-(苄氧基)-2-甲氧基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(0.0455g，0.0821mmol，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中添加氯化锂(0.0348g，0.821mmol，10当量)。将反应混合物加热至100℃保持1小时并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化(柱，Gemini 10μC18 110A，AXI/；250×21.2mm)，在20分钟内用5％-100％乙腈(0.1％TFA)的水(0.1％TFA)溶液洗脱。将合并的级分冻干，得到(1R,2R,5S)-8-羟基-2-甲氧基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)465.02[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(t,J＝5.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.20(t,J＝8.6Hz,2H),5.76(dt,J＝12.1,2.3Hz,1H),5.55(dt,J＝12.0,2.4Hz,1H),5.29–5.17(m,2H),5.06(d,J＝14.6Hz,1H),4.75(d,J＝14.6Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),3.39(s,3H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-109.25(ddd,J＝15.5,9.3,6.2Hz),-112.45–-112.69(m)。
实施例47：制备(1R,2R,5S)-8-羟基-2-甲氧基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三 氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺(C47)：
步骤1：合成(1R,2R,5S)-8-羟基-2-甲氧基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺)：
向根据实施例46制备的(1R,2R,5S)-8-(苄氧基)-2-甲氧基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(0.008g，0.0144mmol，1当量)在甲醇(1mL)中的溶液中添加氧化铂(IV)(0.0003g，0.0014当量0.1当量)。将反应混合物抽空并用氢气(2×)回填，用氢气喷射5分钟，并在氢气球气氛下搅拌1小时。将反应混合物过滤、浓缩并通过制备型HPLC纯化(柱，Gemini 10μC18110A，AXI/；250×21.2mm)，在20分钟内用5％-100％乙腈(0.1％TFA)的水(0.1％TFA)溶液洗脱。将合并的级分冻干，得到(1R,2R,5S)-8-羟基-2-甲氧基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)467.07[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(t,J＝5.9Hz,1H),8.25(s,1H),7.20(t,J＝8.6Hz,2H),4.69–4.59(m,2H),4.59–4.49(m,2H),4.45(s,1H),4.44–4.35(m,1H),3.53(s,3H),1.91–1.72(m,3H),1.34–1.22(m,1H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-109.32(ddd,J＝15.5,9.4,6.4Hz),-112.55(t,J＝7.2Hz)。
实施例48：制备(1S,5S)-8-羟基-2,2,5-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C48)：
步骤1：合成(S)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-1-(2-甲基丁-3-烯-2-基)-4,6- 二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
向根据实施例46制备的(S)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(0.150g，0.293mmol，1当量)、(S)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺和Pd(PPh3)4(0.0338g，0.029mmol，0.1当量)在THF(3mL)和DMF(0.15mL)中的溶液中添加(2-甲基丁-3-烯-2-基)碳酸甲酯(0.0633g，0.439mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至60℃保持2小时并浓缩。将残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化并且收集纯级分并浓缩，得到(S)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-1-(2-甲基丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺。MS(m/z)581.02[M+H]+。
步骤2：合成(1S,5S)-8-(苄氧基)-2,2,5-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
向(0.019g，0.033mmol，1当量)在1,2-二氯乙烷(1mL)中的溶液中添加Hoveyda-Grubbs II催化剂(0.004g，0.006mmol，0.2当量)。将反应混合物用Ar(g)喷射10分钟并加热至75℃保持18小时。将混合物浓缩并通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到(1S,5S)-8-(苄氧基)-2,2,5-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)553.00[M+H]+。
步骤3：合成(1S,5S)-8-羟基-2,2,5-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C49)：
将(1S,5S)-8-(苄氧基)-2,2,5-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(0.011g，0.020mmol，1当量)溶解在1:1TFA/甲苯(2mL)中并在室温处搅拌5小时。将反应混合物浓缩，溶解在MeCN中，过滤，并通过制备型HPLC纯化(柱，Gemini 10μC18 110A,AXI/；250×21.2mm)，在20分钟内用5％-100％乙腈(0.1％TFA)的水(0.1％TFA)溶液洗脱。将合并的级分冻干，得到(1S,5S)-8-羟基-2,2,5-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)463.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(t,J＝5.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.23–7.17(m,2H),5.41(td,J＝11.8,11.3,2.9Hz,1H),5.33(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),5.29–5.18(m,1H),5.06–4.98(m,1H),4.72(d,J＝14.5Hz,1H),4.56(d,J＝5.6Hz,2H),1.49(s,3H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H),0.93(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-109.19(ddd,J＝15.6,9.3,6.3Hz),-112.52(q,J＝7.3,5.9Hz)。
实施例49：制备(1S,10R,13R)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-(氟甲基)-6-羟基- 13-甲基-5,8-二氧代-1,2,9-三氮杂三环[7.4.1.02,7]十四碳-3,6,11-三烯-4-甲酰胺 (C49a)和(1S,10R,13R)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-(氟甲基)-6-羟基-13-甲基-5,8-二 氧代-1,2,9-三氮杂三环[7.4.1.02,7]十四碳-3,6-二烯-4-甲酰胺(C49b)
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步骤1：合成3-苄氧基-1-[叔丁氧基羰基(1-甲基烯丙基)氨基]-5-[(2,4-二氟苯 基)甲基氨基甲酰基]-4-氧代-吡啶-2-甲酸甲酯：
在0℃处向3-苄氧基-1-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(2,4-二氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-氧代-吡啶-2-甲酸甲酯(8g，14.7mmol)在THF(75mL)中的混合物中添加丁-3-烯-2-醇(1.59g，22.1mmol)、三苯基膦(5.79g，22.1mmol)。然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(4.46g，22.1mmol)。将所得混合物在0℃处搅拌5分钟，之后将其从冷却浴中取出并在室温处搅拌2小时。将反应与硅胶混合，浓缩并通过正相色谱法纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C31H33F2N3O7的H+计算理论值：597.23，实测值：597.88。
步骤2：合成3-苄氧基-1-[叔丁氧基羰基(1-甲基烯丙基)氨基]-5-[(2,4-二氟苯 基)甲基氨基甲酰基]-4-氧代-吡啶-2-甲酸：
将3-苄氧基-1-[叔丁氧基羰基(1-甲基烯丙基)氨基]-5-[(2,4-二氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-氧代-吡啶-2-甲酸甲酯(10g，16.7mmol)溶解在MeOH(96mL)、THF(48mL)和水(48mL)的混合物中。添加氢氧化锂一水合物(4.2g，41.96mmol)。将所得混合物加热至60℃保持6小时。然后将反应冷却至室温，浓缩，将残余物用EtOAc稀释，用1N HCl酸化至pH～4，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到浅粉色固体。将所得产物直接用于下一步骤中。LCMS-ESI+(m/z)：C30H31F2N3O7的H+计算理论值：583.21，实测值：583.87。
步骤3：合成N-[3-苄氧基-5-[(2,4-二氟苯基)甲基氨基甲酰基]-2-[[(1R)-1-(羟 甲基)烯丙基]氨基甲酰基]-4-氧代-1-吡啶基]-N-(1-甲基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯：
在室温处将来自前一步骤的残余物(7g，12.0mmol)溶解在DCM(60mL)中。向该搅拌混合物中添加(2R)-2-氨基丁-3-烯-1-醇(1.57g，18.0mmol)，接着添加EDCI.HCl(4.12g，21.6mmol)、HOAt(2.94g，21.6mmol)和DIEA(6.2g，48mmol)。将新形成的混合物搅拌一小时。然后将反应用DCM稀释，用10％柠檬酸、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并直接用于下一步骤。LCMS-ESI+(m/z)：C34H38F2N4O7的H+计算理论值：652.27，实测值：653.03。
步骤4：合成3-苄氧基-N5-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N2-[(1R)-1-(羟甲基)烯丙 基]-1-(1-甲基烯丙基氨基)-4-氧代-吡啶-2,5-二甲酰胺：
在室温处将N-[3-苄氧基-5-[(2,4-二氟苯基)甲基氨基甲酰基]-2-[[(1R)-1-(羟甲基)烯丙基]氨基甲酰基]-4-氧代-1-吡啶基]-N-(1-甲基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.8g，12mmol)溶解在DCM(70mL)中，并在室温处用4N HCl的1,4-二噁烷溶液(70mL)处理1小时。将反应浓缩，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠缓慢碱化直至不起泡，然后添加固体碳酸氢钠使水层饱和。用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物。将所得产物直接用于下一步骤中。LCMS-ESI+(m/z)：C29H30F2N4O5的H+计算理论值：552.22，实测值：553.09。
步骤5：合成5-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1R)-1-(羟甲基)烯丙基]- 1-(1-甲基烯丙基)-4,6-二氧代-2H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
在室温处将3-苄氧基-N5-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N2-[(1R)-1-(羟甲基)烯丙基]-1-(1-甲基烯丙基氨基)-4-氧代-吡啶-2,5-二甲酰胺(1.57g，2.84mmol)分配在DCE(5.3mL)和乙腈(5.3mL)的混合物中，添加多聚甲醛(224mg)。然后将所得混合物加热至88℃，快速一次性添加AcOH(0.79mL)和TFA(0.79mL)的混合物。将反应密封并搅拌1小时。然后将反应冷却至室温，浓缩，再溶解在EtOAc中，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物。然后将残余物溶解在DMF(5mL)中，并用碳酸钾(392mg，2.84mmol)和苄基溴(485mg，2.84mmol)处理。然后将反应在70℃处加热2小时，之后将其冷却至室温，分配在EtOAc和水之间。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过正相色谱法纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C30H30F2N4O5的H+计算理论值：564.22，实测值：565.02。
步骤6：合成5-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1R)-1-(氟甲基)烯丙基]- 1-(1-甲基烯丙基)-4,6-二氧代-2H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
在0℃处将5-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1R)-1-(羟甲基)烯丙基]-1-(1-甲基烯丙基)-4,6-二氧代-2H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(851mg，1.51mmol)溶解在DCM(12.0mL)中。添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.33g，6.03mmol)。添加后将反应从冷却浴中取出并在环境下搅拌过夜。然后将反应冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠淬灭。添加额外的碳酸氢钠粉末以使混合物饱和。将反应用DCM萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过正相色谱法纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C30H29F3N4O4的H+计算理论值：566.21，实测值：566.99。
步骤7：合成(1S,10R,13R)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-(氟甲基)- 13-甲基-5,8-二氧代-1,2,9-三氮杂三环[7.4.1.02,7]十四碳-3,6,11-三烯-4-甲酰胺：
在室温处用氩气喷射5-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1R)-1-(氟甲基)烯丙基]-1-(1-甲基烯丙基)-4,6-二氧代-2H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(370mg，0.65mmol)在DCE(9mL)中的溶液。添加Hoveyda-Grubbs II催化剂HG-M720(41mg，0.065mmol)。将混合物用氩气再喷射5分钟，然后密封并在80℃处在氮气气球下加热过夜。然后将反应冷却至室温，浓缩并通过正相色谱法纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(t,J＝6.0Hz,1H),8.54(s,1H),7.55–7.47(m,2H),7.44–7.29(m,4H),6.89–6.76(m,2H),5.83(dt,J＝10.8,2.3Hz,1H),5.62–5.45(m,3H),5.25(d,J＝10.5Hz,1H),5.11(d,J＝14.6Hz,1H),4.79–4.65(m,1H),4.65–4.62(m,2H),4.62–4.46(m,1H),4.26(d,J＝14.6Hz,1H),3.77(tp,J＝6.6,3.3Hz,1H),1.41(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C28H25F3N4O4的H+计算理论值：538.18，实测值：539.09。
步骤8：合成(1S,10R,13R)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-(氟甲基)-6-羟基-13- 甲基-5,8-二氧代-1,2,9-三氮杂三环[7.4.1.02,7]十四碳-3,6,11-三烯-4-甲酰胺：
将(1S,10R,13R)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-(氟甲基)-13-甲基-5,8-二氧代-1,2,9-三氮杂三环[7.4.1.02,7]十四碳-3,6,11-三烯-4-甲酰胺(20mg，0.037mmol)在室温处用DCM(1.5mL)和TFA(1.5mL)的混合物处理2小时。将反应浓缩，重新溶解在DMF中并通过反相制备型HPLC纯化。未确认C13的绝对构型。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.15(s,1H),8.39(s,1H),7.44(td,J＝9.2,8.8,6.5Hz,1H),7.09–6.88(m,2H),5.81(dt,J＝11.5,2.3Hz,1H),5.66–5.59(m,1H),5.54–5.41(m,1H),5.13(d,J＝14.5Hz,1H),4.80–4.55(m,5H),3.87(dp,J＝10.1,3.4Hz,1H),1.37(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C21H19F3N4O4的H+计算理论值：448.14，实测值：449.10。
步骤9：合成(1S,10R,13R)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-(氟甲基)-6-羟基-13- 甲基-5,8-二氧代-1,2,9-三氮杂三环[7.4.1.02,7]十四碳-3,6-二烯-4-甲酰胺：
在室温处将(1S,10R,13R)-6-苄氧基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-(氟甲基)-13-甲基-5,8-二氧代-1,2,9-三氮杂三环[7.4.1.02,7]十四碳-3,6,11-三烯-4-甲酰胺(20mg，0.037mmol)溶解在EtOH(20mL)中。添加10％Pd/C(4mg)，将反应脱气并用氮气冲洗三次，然后脱气并用氢气冲洗三次，之后在氢气球下氢化1小时。然后将反应脱气并用氮气冲洗，通过硅藻土过滤，浓缩并通过反相制备型HPLC纯化。未确认C13的绝对构型。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.33(s,1H),8.45(s,1H),7.44(td,J＝9.2,8.8,6.5Hz,1H),7.06–6.86(m,2H),4.79–4.39(m,7H),3.63–3.58(m,1H),1.95–1.82(m,2H),1.62(dt,J＝7.1,3.5Hz,2H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS-ESI+(m/z)：C21H21F3N4O4的H+计算理论值：450.15，实测值：451.12。
实施例50：制备(1S,2R,5R)-5-(氟甲基)-8-羟基-2-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6- 三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C50)：
合成3-苄氧基-1-[叔丁氧基羰基(1-甲基烯丙基)氨基]-4-氧代-5-[(2,4,6-三氟 苯基)甲基氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸甲酯：
在0℃处向在THF(200mL)中的3-苄氧基-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸甲酯(10g，17.8mmol)中添加丁-3-烯-2-醇(1.93g，26.7mmol)，接着添加Ph3P(7.0g，26.7mmol)。然后在5分钟内滴加DIAD(5.4g，26.7mmol)。将所得反应混合物在0℃处搅拌5分钟，然后升温至室温。将反应在室温处搅拌过夜。在真空下去除溶剂并将所得粗物质通过硅胶柱纯化，获得标题化合物。MS(m/z)615.99[M+H]+
合成3-苄氧基-1-[叔丁氧基羰基(1-甲基烯丙基)氨基]-4-氧代-5-[(2,4,6-三氟 苯基)甲基氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸：
向在MeOH(80mL)中的3-苄氧基-1-[叔丁氧基羰基(1-甲基烯丙基)氨基]-4-氧代-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸甲酯(11g，17.9mmol)中添加LiOH水溶液(2.5N)(43ml，107mmol)。将反应混合物加热至70℃过夜。小心地浓缩反应混合物以去除MeOH。将残余物稀释并用一些水冲洗，并用1N HCl酸化至pH＝3。添加EtOAc进行萃取。分离有机相。将水层用更多的EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题产物。取粗物质进行下一步骤。MS(m/z)601.84[M+H]+
合成N-[3-苄氧基-2-[[(1R)-1-(羟甲基)烯丙基]氨基甲酰基]-4-氧代-5-[(2,4, 6-三氟苯基)甲基氨基甲酰基]-1-吡啶基]-N-(1-甲基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯：
向在DMF(50mL)中的3-苄氧基-1-[叔丁氧基羰基(1-甲基烯丙基)氨基]-4-氧代-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸(11.2g，18.6mmol)中添加DIEA(16.2ml，93.1mmol)，接着添加HATU(9.2g，24.2mmol)。将反应混合物在室温处搅拌1小时后，将(2R)-2-氨基丁-3-烯-1-醇盐酸盐(2.9g，24.2mmol)添加到反应混合物中。2小时后，将反应混合物用EtOAc稀释并用LiCl水溶液洗涤。用EtOAc萃取水层(1×)。用水(1×)洗涤合并的有机相。将有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z)670.86[M+H]+
合成3-苄氧基-N2-[(1R)-1-(羟甲基)烯丙基]-1-(1-甲基烯丙基氨基)-4-氧代- N5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]吡啶-2,5-二甲酰胺：
在室温处将N-[3-苄氧基-2-[[(1R)-1-(羟甲基)烯丙基]氨基甲酰基]-4-氧代-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基氨基甲酰基]-1-吡啶基]-N-(1-甲基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(XX-3)(10g，14.9mmol)溶解在DCM(50ml)中。添加HCl(4M二噁烷溶液)(11.2mL，44.7mmol)。将反应混合物在室温处搅拌24小时。LCMS显示反应已完成。所以然后将反应混合物浓缩至干。然后将残余物分配在EtOAc和NaHCO3水溶液之间。用EtOAc萃取水层。将合并的有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(m/z)571.06[M+H]+
向5-羟基-3-[(1R)-1-(羟甲基)烯丙基]-1-(1-甲基烯丙基)-4,6-二氧代-N-[(2, 4,6-三氟苯基)甲基]-2H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(2g，4.06mmol)在DMF中的 溶液中添加溴甲基苯：
向在20ml微波反应小瓶中的CAN(5ml)和DCE(5ml)中的3-苄氧基-N2-[(1R)-1-(羟甲基)烯丙基]-1-(1-甲基烯丙基氨基)-4-氧代-N5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]吡啶-2,5-二甲酰胺(XX-4)(0.89g，1.56mmol)中添加多聚甲醛(93.1mg，3.04mmol)、AcOH(0.5mL)，接着添加TFA(0.5mL)。添加后将小瓶加盖，并将其加热至89℃过夜。LCMS显示完全反应。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相并真空去除溶剂，得到标题化合物的粗物质，取粗产物用于下一步骤。MS(m/z)535.1[M+H]+
合成[(2R)-2-[5-苄氧基-1-(1-甲基烯丙基)-4,6-二氧代-7-[(2,4,6-三氟苯基) 甲基氨基甲酰基]-2H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基]丁-3-烯基]乙酸酯：
向在DMF中的5-羟基-3-[(1R)-1-(羟甲基)烯丙基]-1-(1-甲基烯丙基)-4,6-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(2g，4.06mmol)中添加溴甲基苯(XX-5)(2.08g，12.2mmol)，接着添加碳酸钾(2.93g，21.2mmol)。将反应混合物在60℃处搅拌过夜。Lcms显示完全反应。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相并真空去除溶剂，得到粗物质。MS(m/z)625[M+H]+
合成5-苄氧基-3-[(1R)-1-(羟甲基)烯丙基]-1-(1-甲基烯丙基)-4,6-二氧代-N- [(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
向在MeOH(100mL)中的粗制[(2R)-2-[5-苄氧基-1-(1-甲基烯丙基)-4,6-二氧代-7-[(2,4,6-三氟苯基)甲基氨基甲酰基]-2H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基]丁-3-烯基]乙酸酯(7.61g，12.2mmol)中添加NaOH(1N)(63ml，63.3mmol)。将混合物在室温处搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。真空去除溶剂，将所得残余物在EtOAc中稀释并用H2O洗涤。将有机相用MgSO4干燥并真空浓缩。将所得粗物质通过有机硅凝胶柱纯化，提供标题化合物。MS(m/z)583.01[M+H]+
合成5-苄氧基-3-[(1R)-1-(氟甲基)烯丙基]-1-(1-甲基烯丙基)-4,6-二氧代-N- [(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
在0℃处向在DCM(8ml)中的5-苄氧基-3-[(1R)-1-(羟甲基)烯丙基]-1-(1-甲基烯丙基)-4,6-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(XX-7)(0.82g，1.41mmol)中添加在甲苯中的deoxo-fluor(2.7N)(5.21ml，14.1mmol)，然后将混合物缓慢温热至室温并将其搅拌过夜。将反应混合物缓慢添加到冰冷的NaHCO3水溶液中，然后用DCM萃取。将DCM相用MgSO4干燥并将粗产物通过有机硅凝胶柱纯化，得到标题化合物。MS(m/z)585.03[M+H]+
合成(1S,10R,13R)-6-苄氧基-10-(氟甲基)-13-甲基-5,8-二氧代-N-[(2,4,6-三 氟苯基)甲基]-1,2,9-三氮杂三环[7.4.1.02,7]十四碳-3,6,11-三烯-4-甲酰胺：
将5-苄氧基-3-[(1R)-1-(氟甲基)烯丙基]-1-(1-甲基烯丙基)-4,6-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-2H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(XX-9)(0.41g，0.7mmol)溶解在DEC(25ml)中并通过真空脱气，然后在室温处再填充N2(×3)。然后将催化剂HG-II添加到溶液中，并在80℃处用带有排气针的氩气冲洗1.5小时。然后，去除排气针并将反应在具有氩气气球的情况下在80℃处搅拌过夜。LCMS显示完全反应，真空去除溶剂并将所得残余物通过有机硅凝胶柱纯化，得到标题化合物(XX-9)。MS(m/z)556.94[M+H]+
合成(1S,2R,5R)-5-(氟甲基)-8-羟基-2-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C50)：
向在甲苯(2mL)中的(1S,10R,13R)-6-苄氧基-10-(氟甲基)-13-甲基-5,8-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-1,2,9-三氮杂三环[7.4.1.02,7]十四碳-3,6,11-三烯-4-甲酰胺(80mg，0.144mmol)中添加TFA(2ml)，将反应混合物在室温处搅拌过夜。LCMS显示完全反应。在真空下去除溶剂并将所得物质通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(51)。MS(m/z)467[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.19(s,1H),8.57(s,1H),6.75–6.68(m,3H),5.88(dt,J＝11.4,2.3Hz,1H),5.65(dt,J＝11.4,3.5Hz,1H),5.49(dd,J＝32.6,3.1Hz,1H),5.26(d,J＝14.6Hz,1H),4.84(dd,J＝9.9,3.3Hz,1H),4.77–4.66(m,3H),4.67–4.55(m,2H),3.80(dq,J＝6.7,3.4Hz,1H),1.43(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例51：制备(1S,2R,5R)-5-(氟甲基)-8-羟基-2-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6- 三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺(C51)
将(1S,10R,13R)-6-苄氧基-10-(氟甲基)-13-甲基-5,8-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-1,2,9-三氮杂三环[7.4.1.02,7]十四碳-3,6,11-三烯-4-甲酰胺(来自实施例50)(520mg，0.93mmol)溶解在EtOH(100ml)中，然后接着添加Pd/C(10％重量)(7.8mg，0.09mmol)。然后将混合物抽真空并用H2回填三次。将反应在H2下搅拌过夜。LCMS显示完全反应。将反应混合物用硅藻土过滤以去除Pd/C，并在真空下去除溶剂。将所得粗物质通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(XX)。MS(m/z)469.11[M+H]+1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.37(s,1H),8.61(s,1H),6.82–6.59(m,2H),4.79–4.44(m,7H),3.64–3.39(m,1H),2.35–2.27(m,1H),2.14–1.86(m,1H),1.71–1.61(m,2H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例52：制备(1S,2R,4S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-8-羟基-2,5-二甲基-7, 9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺(C52)：
步骤1：制备(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-羟基-2,5-二甲 基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 10-甲酰胺：
将根据实施例29制备的(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(455mg，0.85mmol)在异丙基醇(5mL)中的溶液用氩气吹扫。向该溶液中添加苯基硅烷(189mg，1.75mmol)和三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮合)锰(III)(16mg，0.026mmol)。将反应混合物在室温处在氧气气球下搅拌一天。然后通过添加10％硫代硫酸钠溶液淬灭反应并用EtOAc萃取混合物。将有机相分离并经MgSO4干燥，过滤，浓缩并将残余物通过硅胶色谱柱纯化，用0％-100％己烷/EtOAc洗脱，得到标题产物。MS(m/z)539.03[M+H]+。
步骤2：制备(1S,2R,4S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-2,5-二甲基- 7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10- 甲酰胺：
在0℃处向(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(20mg，0.037mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加deoxofluor的甲苯溶液(50％，0.041mL，0.11mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌15分钟并通过添加饱和NaHCO3溶液淬灭反应。用DCM萃取混合物，将有机分离相并经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱柱纯化(通过0％-100％己烷/EtOAc洗脱)，得到标题化合物。MS(m/z)540.92[M+H]+。
步骤3：制备(1S,2R,4S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-8-羟基-2,5-二甲基-7,9- 二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺：
向(1S,2R,4S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(13mg，0.024mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将残余物通过反相HPLC纯化，用5％-100％乙腈水溶液洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)451.12[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(s,1H),7.45(td,J＝8.5,6.4Hz,1H),7.04–6.90(m,2H),5.13–5.03(m,1H),5.03–4.91(m,2H),4.73(d,J＝15.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.50–3.41(m,1H),2.42(dt,J＝15.8,7.7Hz,1H),2.01–1.84(m,1H),1.52(dd,J＝7.1,1.7Hz,3H),1.41(dd,J＝7.1,2.7Hz,3H)。
实施例53：制备(1S,2R,4R,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-8-羟基-2,5-二甲基-7, 9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺(C53)
步骤1：制备(1S,2R,4S,5S)-8-(苄氧基)-10-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-2,5- 二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬 烷-4-基苯甲酸酯：
向根据实施例52制备的(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(36.0mg，0.067mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加苯甲酸(24.5mg，0.201mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(40.6mg，0.201mmol)和三苯基膦(53mg，0.201mmol)。将反应混合物在室温处搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％-100％己烷/EtOAc洗脱，得到标题产物。MS(m/z)643.02[M+H]+。
步骤2：制备(1S,2R,4S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-羟基-2,5-二甲 基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 10-甲酰胺：
向(1S,2R,4S,5S)-8-(苄氧基)-10-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-4-基苯甲酸酯(15mg，0.023mmol)在MeOH(2mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(2.80mg，0.117mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。浓缩反应混合物。将残余物用饱和NaHCO3洗涤，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并且无需纯化用于下一步骤。
步骤3-4：制备(1S,2R,4R,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-8-羟基-2,5-二甲基-7, 9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺：
(1S,2R,4R,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺以实施例52类似的方式制备，除了使用(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺代替(1S,2R,4S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺以外。MS(m/z)451.11[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(s,1H),7.46(dd,J＝8.7,6.4Hz,1H),7.04–6.90(m,2H),5.13–5.03(m,1H),5.03–4.91(m,2H),4.72(d,J＝15.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.46(d,J＝8.4Hz,1H),2.42(dt,J＝15.7,7.9Hz,1H),2.00–1.84(m,2H),1.52(dd,J＝7.0,1.7Hz,3H),1.41(dd,J＝7.0,2.7Hz,3H)。
实施例54：制备(1S,2R,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-4,4-二氟-8-羟基-2,5-二甲基- 7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10- 甲酰胺(C54)
步骤1：制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-4,7,9-三 氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
在0℃处向(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(60mg，0.11mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(94.5mg，0.223mmol)。然后将反应混合物在室温处搅拌3小时。通过添加1N NaS2SO3淬灭反应混合物，将混合物用饱和NaHCO3洗涤并用DCM萃取。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％-100％己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)537.09[M+H]+。
步骤2：制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,4-二氟-2,5-二甲基- 7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10- 甲酰胺：
在0℃处向(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-4,7,9-三氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(35mg，0.065mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加deoxofluor的甲苯溶液(50％，0.072mL，0.20mmol)。将反应在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加更多的deoxofluor的甲苯溶液(50％，0.072mL，0.20mmol)并在室温处搅拌。一天后，向混合物中添加更多的deoxofluor的甲苯溶液(50％，0.072mL，0.20mmol)。将反应混合物在室温处搅拌约2周。通过添加饱和NaHCO3淬灭反应，用DCM萃取。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％-100％己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)559.09[M+H]+。
步骤3：制备(1S,2R,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-4,4-二氟-8-羟基-2,5-二甲基-7,9- 二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺：
将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,4-二氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(13mg，0.023mmol)在DCM(1mL)和TFA(1mL)中的溶液在室温处搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将残余物通过反相HPLC纯化，用5％-100％乙腈/水洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)469.26[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.23(t,J＝5.7Hz,1H),8.56(s,1H),7.38(td,J＝8.7,6.4Hz,1H),6.90–6.78(m,2H),5.06(dp,J＝14.1,7.1Hz,1H),4.83–4.56(m,4H),3.37(tt,J＝7.9,5.1Hz,1H),2.42–2.21(m,2H),1.52(dd,J＝7.0,1.7Hz,3H),1.44(dd,J＝7.3,2.6Hz,3H)。
实施例55：制备(1S,2R,5S)-4-氟-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三 氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C55)
(1S,2R,5S)-4-氟-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺以类似于制备实施例54的方法制备，除了使用(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-4-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺代替(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺，并且(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-4-氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺是氟化反应的次要产物以外。MS(m/z)467.17[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ10.47(s,1H),8.45(s,1H),6.92(t,J＝8.4Hz,2H),5.53(d,J＝7.7Hz,1H),5.33–5.14(m,2H),4.79(d,J＝14.6Hz,1H),4.69(t,J＝3.5Hz,2H),3.92(dq,J＝6.9,3.5Hz,1H),1.49(dd,J＝7.3,1.8Hz,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例56：制备(1S,2R,4R,5S)-4-(二氟甲基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代- N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环 壬烷-10-甲酰胺(C56)
步骤1：制备(1S,2R,5S,E)-8-(苄氧基)-4-(甲氧基亚甲基)-2,5-二甲基-7,9-二 氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮 杂环壬烷-10-甲酰胺：
在0℃处向(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-4,7,9-三氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(120mg，0.22mmol)在甲醇(1.5mL)中的溶液中添加1-重氮基-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(96mg，0.5mmol)和叔丁醇钾(85mg，0.76mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌45分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，用EtOAc萃取，分离有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱纯化，用0％-100％己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)583.06[M+H]+。
步骤2：制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-4-甲酰基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2, 4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 10-甲酰胺：
将(1S,2R,5S,E)-8-(苄氧基)-4-(甲氧基亚甲基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(30mg，0.051mmol)在微波小瓶中用THF(1.5mL)和1N HCl(1.5mL)处理。然后将小瓶密封并加热至55℃保持1天。将反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并且用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％-100％EtOAc/己烷洗脱。MS(m/z)569.07[M+H]+。
步骤3：制备(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-4-(二氟甲基)-2,5-二甲基-7,9-二氧 代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂 环壬烷-10-甲酰胺：
在0℃处向(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-4-甲酰基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(15mg，0.026mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中添加deoxofluor的甲苯溶液(50％，23mg，0.053mmol)。将反应混合物在0℃处搅拌1小时。在0℃处通过缓慢添加饱和NaHCO3淬灭反应，萃取到DCM中。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。MS(m/z)591.06[M+H]+。
步骤4：制备(1S,2R,4R,5S)-4-(二氟甲基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N- (2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬 烷-10-甲酰胺：
将(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-4-(二氟甲基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(5mg，0.0085mmol)在DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)中的溶液在室温处搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将残余物通过反相HPLC纯化，用5％-100％乙腈/水洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)501.22[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.49(s,1H),6.98–6.85(m,2H),6.02(td,J＝56.0,2.8Hz,1H),4.83–4.59(m,5H),3.72(d,J＝7.6Hz,1H),2.47(td,J＝8.3,7.7,2.8Hz,1H),1.68(dd,J＝6.1,3.3Hz,2H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例57：制备(1S,2R,4R,5S)-4-(氟甲基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N- (2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬 烷-10-甲酰胺(C57)
步骤1：制备(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-4-(羟甲基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代- N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环 壬烷-10-甲酰胺：
在0℃处向(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-4-甲酰基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(20mg，0.035mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中缓慢添加硼氢化钠(0.65mg，0.017mmol)。将该反应混合物在0℃处搅拌15分钟。反应结束后，通过添加饱和NaHCO3淬灭反应，用DCM萃取。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并且残余物无需纯化即用于下一步骤。MS(m/z)571.22[M+H]+。
步骤2-3：制备(1S,2R,4R,5S)-4-(氟甲基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N- (2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬 烷-10-甲酰胺：
(1S,2R,4R,5S)-4-(氟甲基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺以类似于实施例56的方法制备，除了使用(1S,2R,4R,5S)-8-(苄氧基)-4-(羟甲基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺代替(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-4-甲酰基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺以外。MS(m/z)483.29[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.48(s,1H),6.97–6.85(m,2H),4.87–4.72(m,2H),4.69(d,J＝7.3Hz,2H),4.59–4.30(m,3H),3.71–3.63(m,1H),2.28(dddd,J＝21.6,16.5,10.9,5.9Hz,1H),1.73(ddd,J＝14.5,10.7,3.4Hz,1H),1.61(dd,J＝15.5,3.2Hz,1H),1.42(dd,J＝7.0,4.4Hz,6H)。
实施例58：制备(1S,2S,4S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-8-羟基-2,5-二甲基-7, 9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺(C58)
步骤1：制备(1S,2S,4R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-羟基-2,5-二甲 基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 10-甲酰胺：
将来自实施例30的(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(0.576mmol，300mg)在i-PrOH(14mL)中的溶液用氩气喷射10分钟，然后用苯基硅烷(2当量，1.15mmol，140μL)和三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)锰(III)(0.03当量，0.017mmol，10.5mg)处理，并固定上氧气气球。将反应混合物在室温处搅拌过夜，此时添加另外的苯基硅烷(1当量，0.576mmol，70μL)和三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)锰(III)(0.03当量，0.017mmol，10.5mg)。再搅拌24小时后，将反应混合物用10％硫代硫酸钠淬灭并萃取到EtOAc中(2×)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化(0％-100％EtOAc的己烷溶液)，得到(1S,2S,4R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺和(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-4,7,9-三氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。醇：MS(m/z)539.15[M+H]+。酮：MS(m/z)537.07[M+H]+。
步骤2：制备(1S,2S,4S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-2,5-二甲基- 7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10- 甲酰胺：
将聚丙烯管中的(1S,2S,4R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(0.033mmol，18mg)在CH2Cl2(0.3mL)中的溶液用[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(2.7M甲苯溶液，2当量，0.067mmol，25μL)处理并密封。在室温处搅拌一小时后，用饱和碳酸氢钠小心地淬灭反应混合物，然后萃取到EtOAc中(3×)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物无需进一步纯化直接继续进行。MS(m/z)541.16[M+H]+。
步骤3：制备(1S,2S,4S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-8-羟基-2,5-二甲基-7,9- 二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺：
将粗制(1S,2S,4S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺的溶液用甲苯(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)处理，然后在室温处搅拌7小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(10％-100％MeCN的水溶液，0.1％TFA)纯化，然后冻干，得到标题化合物。MS(m/z)451.23[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.47(s,1H),7.44(td,J＝8.4,6.3Hz,1H),7.01–6.88(m,2H),5.08(ddd,J＝48.4,6.7,5.0Hz,1H),4.97–4.89(m,1H),4.89–4.75(m,2H),4.63(s,2H),4.01(ddt,J＝14.6,7.8,3.9Hz,1H),2.20(ddd,J＝16.1,6.7,1.8Hz,1H),1.67(ddd,J＝35.4,16.1,11.7Hz,1H),1.42(dd,J＝7.2,2.3Hz,3H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例59：制备(1S,2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-4,4-二氟-8-羟基-2,5-二甲基- 7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10- 甲酰胺C(59)
步骤1：制备(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,4-二氟-2,5-二甲基- 7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10- 甲酰胺：
将聚丙烯管中根据实施例58制备的(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-4,7,9-三氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(0.065mmol，35mg)在CH2Cl2(0.65mL)中的溶液用[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(2.7M甲苯溶液，2当量，0.13mmol，50μL)处理并密封。在室温处搅拌过夜后，再添加一份[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(2.7M甲苯溶液，2当量，0.13mmol，50μL)。再过3小时后，用饱和碳酸氢钠小心地淬灭反应混合物，然后萃取到EtOAc中(3×)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物无需进一步纯化直接继续进行。MS(m/z)559.10[M+H]+。
步骤2：制备(1S,2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-4,4-二氟-8-羟基-2,5-二甲基-7,9- 二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺：
将粗制(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,4-二氟-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺的溶液用甲苯(1mL)和三氟乙酸(1mL)处理，然后在室温处搅拌7小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(10％-100％MeCN的水溶液，0.1％TFA)纯化，然后冻干，得到标题化合物。MS(m/z)469.23[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.45(s,1H),7.50–7.41(m,1H),7.03–6.91(m,2H),5.08–4.96(m,1H),4.97–4.79(m,2H),4.65(s,2H),4.04–3.92(m,1H),2.41–2.10(m,2H),1.45(dd,J＝7.2,2.0Hz,3H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例60：制备(4R,5S,13S)-N-(2,4-二氟苄基)-10-羟基-4,13-二甲基-9,11-二 氧代-4,9,11,13-四氢-1H-5,12-桥亚甲基咪唑并[4,5-g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环 壬烷-8-甲酰胺(C60)
步骤1：制备(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3,4-二羟基-2, 5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环 壬烷-10-甲酰胺：
将根据实施例29制备的(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(0.48mmol，250mg)在丙酮(10mL)和水(1.25mL)中的溶液冷却至0℃，然后用N-甲基吗啉N-氧化物溶液(50重量％的水溶液，1.1当量，0.528mmol，110μL)和四氧化锇溶液(2.5重量％的叔丁醇溶液，0.04当量，0.019mmol，195μL)处理。使反应混合物缓慢温热至室温并搅拌4天，然后用10％亚硫酸钠水溶液淬灭并萃取到1/1EtOAc/n-BuOH中(2×)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化(0-20％MeOH的DCM溶液)。MS(m/z)555.12[M+H]+。
步骤2：制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-3,4,7,9- 四氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺：
将(1S,2R,3R,4S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-3,4-二羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(0.283mmol，157mg)在CH2Cl2(3mL)中的溶液用戴斯-马丁过碘烷(3当量，0.85mmol，360mg)处理。将反应混合物用10％硫代硫酸钠淬灭，萃取到EtOAc中，用饱和碳酸氢钠(3×)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化(0-20％MeOH的DCM溶液)。MS(m/z)569.18[M+H3O]+。
步骤3：制备(4R,5S,13S)-10-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,13-二甲基-9,11- 二氧代-4,9,11,13-四氢-1H-5,12-桥亚甲基咪唑并[4,5-g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂 环壬烷-8-甲酰胺：
将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-3,4,7,9-四氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(0.054mmol，30mg)在EtOH(0.5mL)中的溶液用多聚甲醛(1.5当量，0.082mmol，7.4mg)、乙酸铵(3当量，0.16mmol，12.6mg)和乙酸(0.5当量，0.027mmol，1.6μL)处理，然后在室温处搅拌72小时。然后将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并萃取到EtOAc中(3×)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制残余物无需进一步纯化即进行下一步骤。MS(m/z)561.23[M+H]+。
步骤4：制备(4R,5S,13S)-N-(2,4-二氟苄基)-10-羟基-4,13-二甲基-9,11-二氧 代-4,9,11,13-四氢-1H-5,12-桥亚甲基咪唑并[4,5-g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬 烷-8-甲酰胺：
将粗制(4R,5S,13S)-10-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,13-二甲基-9,11-二氧代-4,9,11,13-四氢-1H-5,12-桥亚甲基咪唑并[4,5-g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-8-甲酰胺的溶液用甲苯(1mL)和三氟乙酸(1mL)处理，然后在室温处搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(10％-100％MeCN的水溶液，0.1％TFA)纯化，然后冻干，得到标题化合物。MS(m/z)471.21[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.12(t,J＝5.3Hz,1H),8.47(s,1H),8.32(s,1H),7.47–7.37(m,1H),7.01–6.90(m,2H),5.86(q,J＝7.0Hz,1H),5.06(d,J＝14.9Hz,1H),4.79(d,J＝14.9Hz,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),4.55–4.45(m,1H),1.65(d,J＝6.8Hz,3H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例61：制备(1S,2R,3S,4R,5S)-8-羟基-3,4-二甲氧基-2,5-二甲基-7,9-二氧 代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂 环壬烷-10-甲酰胺(C61)
将以类似于实施例32的方式制备的(1S,2R,3S,4R,5S)-8-(苄氧基)-3,4-二甲氧基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(20mg，0.033mmol)溶解在添加了MgBr2(18.4mg，0.1mmol)的CH3CN(1.2mL)中，并在50℃处搅拌2小时。将反应浓缩并经由制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈(0.1％TFA)水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到标题化合物。MS(m/z):511.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.44(s,1H),8.40(s,1H),6.98–6.73(m,2H),4.67–4.56(m,2H),4.50(t,J＝14.8Hz,2H),4.21-4.16(m,1H),3.80(d,J＝7.1Hz,1H),3.61(d,J＝3.1Hz,1H),3.46(d,J＝8.8Hz,1H),3.36(s,3H),3.09(s,3H),1.37(t,J＝7.6Hz,6H)。
实施例62：制备(1S,2R,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,3,5-三甲基-7,9-二氧 代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C62)
步骤1：制备(3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-5-((2,4-二氟苄 基)氨基甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)(3-甲基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
将根据实施例29制备的(S)-(3-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-2-基氨基甲酰基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.20mmol)溶解在THF(6.0mL)中。添加3-甲基丁-3-烯-2-醇(186mg，2.16mmol)和三苯基膦(551mg，2.10mmol)。在环境温度处在几分钟内添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.423mL，2.04mmol)。1小时后，将反应通过旋转蒸发浓缩并将残余物通过快速色谱法(己烷:EtOAc)纯化，得到(3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)(3-甲基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS:651.023(M+H+)。
步骤2：制备3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-N5-(2,4-二氟苄基)-1-((3-甲 基丁-3-烯-2-基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺：
将(3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)(3-甲基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.780g，1.14mmol)溶解在DCM(6.0mL)中，并添加氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4.00mol/L，1.42mL，5.69mmol)。将反应在环境温度处搅拌21小时。将反应浓缩并通过快速色谱法(己烷:EtOAc)纯化，得到3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-N5-(2,4-二氟苄基)-1-((3-甲基丁-3-烯-2-基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺。ES/MS:551.183(M+H+)。
步骤3：制备3-((S)-丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二氟苄基)-5-羟基-1-(3-甲基丁-3- 烯-2-基)-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
将3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-N5-(2,4-二氟苄基)-1-((3-甲基丁-3-烯-2-基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺(0.630g，1.14mmol)溶解在1:1DCE:ACN(3.0mL)中。向该溶液中添加多聚甲醛(309mg，3.43mmol)、乙酸(0.463mL，8.01mmol)和三氟乙酸(0.443mL，5.72mmol)。将反应加热至90℃过夜(～12小时)。将反应混合物冷却至环境温度并通过旋转蒸发大部分浓缩。将所得残余物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层并用盐水(1×20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，之后通过旋转蒸发浓缩。将残余物通过快速色谱法(己烷:EtOAc)纯化，得到3-((S)-丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二氟苄基)-5-羟基-1-(3-甲基丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺。ES/MS:473.252(M+H+)。
步骤4：制备5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二氟苄基)-1-(3-甲基 丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
将3-((S)-丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二氟苄基)-5-羟基-1-(3-甲基丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(117mg，0.247mmol)溶解在DMF(2.5mL)中。添加碳酸钾(0.205g，0.00148mol)，接着添加苄基溴(0.106g，0.617mmol)。将反应在90℃处加热4小时。将混合物冷却至环境温度并用水(5mL)稀释。用EtOAc(3×5mL)萃取反应物。合并有机层并用盐水(2×10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩。将残余物通过快速色谱法(己烷:EtOAc)纯化，得到5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二氟苄基)-1-(3-甲基丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺。ES/MS:563.183(M+H+)。
步骤5：制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,3,5-三甲基-7,9-二 氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
将5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二氟苄基)-1-(3-甲基丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(0.117g，0.207mmol)溶解在DCE(6mL)中，并添加第2代Hoveyda-Grubbs催化剂(51.9mg，0.0828mmol)。将混合物用Ar喷射三次，然后加热至90℃过夜(～12小时)。将混合物冷却至环境温度并通过旋转蒸发浓缩。通过快速色谱法(己烷:EtOAc)纯化，得到(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,3,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。ES/MS:535.102(M+H+)。
步骤6：制备(1S,2R,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,3,5-三甲基-7,9-二氧代- 2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,3,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(3.10mg，5.80μmol)溶解在DMF(500μL)中，添加氯化锂(7.00mg，165μmol)。将反应在90℃处加热过夜。将混合物冷却至环境温度，过滤并通过反相HPLC纯化(含0.1％TFA的水:ACN)，得到(1S,2R,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,3,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。ES/MS:445.213(M+H+)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.17(s,1H),8.34(s,1H),7.41(q,J＝9.0,8.3Hz,1H),7.09–6.80(m,2H),5.51(d,J＝2.3Hz,1H),5.15(d,J＝7.1Hz,1H),5.07(d,J＝14.5Hz,1H),4.72–4.40(m,3H),3.83(d,J＝6.9Hz,1H),1.86–1.68(m,3H),1.28(dd,J＝15.0,7.0Hz,6H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-114.02(p,J＝7.8,7.4Hz),-115.37–-118.64(m)。
实施例63：制备(1S,2R,5S)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9- 二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C63)
步骤1：制备((1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢- 1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-羰基)(2,4,6-三氟苄基)氨基甲酸 叔丁酯：
在室温处将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(837mg，1.55mmol)溶解在甲苯(12mL)中。依次添加DMAP(570mg，4.66mmol)和(Boc)2O(1.355g，6.22mmol)。将反应混合物在110℃处边搅拌边加热2小时，然后浓缩至干。将残余物用硅胶柱，用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到产物。MS(m/z):639.2[M+H]+。
步骤2：制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1, 6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酸：
将((1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-羰基)(2,4,6-三氟苄基)氨基甲酸叔丁酯(635mg，0.994mmol)溶解在MeOH(12mL)中，然后加水(6mL)。然后滴加NaOH(1M，3.5mL，3.4mmol)。将所得反应混合物在室温处搅拌17小时。然后用水(20mL)稀释反应混合物，并用1N HCl酸化至pH＝3。添加EtOAc(50mL)进行萃取。分离有机相并用盐水(50mL)洗涤。分离有机相并经Na2SO4干燥。过滤并浓缩得到粗产物，将粗产物通过反相制备型HPLC用含0.1％TFA的0％-100％乙腈水溶液纯化，得到所需产物。MS(m/z):396.1[M+H]+。
步骤3：制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-7,9- 二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
在室温处将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酸(13mg，0.0329mmol)溶解在DMF(1mL)中。在氩气气氛下添加DIEA(17mg，0.132mmol)。将所得反应混合物冷却至0℃。然后添加HATU(18.8mg，0.0493mmol)。然后将所得反应混合物温热至室温并在室温处搅拌1小时。向该反应混合物中添加(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(8.76mg，0.0493mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温处搅拌17小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和水(10mL)的混合物处理。然后依次用水(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤有机相。然后将有机相分离并浓缩。将残余物在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到产物。MS(m/z):555.2[M+H]+。
步骤4：制备(1S,2R,5S)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧 代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
在室温处将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(17mg，0.0306mmol)溶解在甲苯(2mL)中。边搅拌边小心地添加TFA(2mL)。将所得反应混合物在室温处搅拌17小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物溶于MeOH中并用含0.1％TFA的0-100％CH3CN水溶液以反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。冻干得到产物。MS(m/z):465.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ10.26(s,1H),8.39(s,1H),7.38(td,J＝8.4,6.1Hz,1H),7.10(td,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.66(dt,J＝11.4,2.4Hz,1H),5.46–5.31(m,2H),5.02(d,J＝14.4Hz,1H),4.64(m,2H),4.58(d,J＝14.4Hz,1H),3.84(tq,J＝6.7,3.6Hz,1H),1.35(dd,J＝7.1,2.3Hz,6H)。
实施例64：制备(1S,2R,5R)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C64)
以类似于实施例24的方式制备(1S,2R,5R)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺，除了使用(R)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐代替步骤4中的(S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐以外。MS(m/z):449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ10.31(s,1H),8.39(s,1H),6.93–6.81(m,2H),5.80(ddd,J＝11.7,2.7,1.9Hz,1H),5.45(ddd,J＝11.7,4.1,2.4Hz,1H),4.82–4.55(m,4H),4.32(dtt,J＝7.4,5.0,2.5Hz,1H),4.01(ddt,J＝6.8,4.5,2.2Hz,1H),1.79(d,J＝7.5Hz,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例65：制备(1S,2R,5R)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C65)
将根据实施例64制备的(1S,2R,5R)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(25mg，0.0558mmol)溶解在MeOH(10mL)中。添加Pd/C(10％)(12mg)。在室温处用H2气球进行氢解7小时。通过硅藻土过滤反应混合物。收集滤液并浓缩至干。将残余物溶于MeOH中并用含0.1％TFA的0-100％CH3CN水溶液以反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。冻干得到产物。MS(m/z):451.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ10.30(s,1H),8.38(s,1H),6.87(t,J＝8.5Hz,2H),4.75–4.51(m,4H),3.60–3.42(m,1H),3.00(dq,J＝12.2,6.4Hz,1H),1.59–1.76(m,4H),1.73(d,J＝7.0Hz,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例66：制备(1R,2S,5S)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C66)
将根据实施例24制备的(1R,2S,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(16mg，0.0297mmol)溶解在MeOH(10mL)中。添加Pd-C(10％)(12mg)。在室温处用H2气球进行氢解7小时。通过硅藻土过滤反应混合物。收集滤液并浓缩至干。将残余物溶于MeOH中并用含0.1％TFA的0-100％CH3CN水溶液以反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。冻干得到产物。MS(m/z):451.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ10.30(s,1H),8.38(s,1H),6.87(t,J＝8.5Hz,2H),4.75–4.51(m,4H),3.60–3.42(m,1H),3.00(dq,J＝12.2,6.4Hz,1H),1.59–1.76(m,4H),1.73(d,J＝7.0Hz,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例67：制备(1S,2R,5R)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧 代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C67)
步骤1：制备(1R,2S,5R)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-7,9-二氧 代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(A1)、 (1R,2R,5R)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1, 6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(B1)和(1S,2R,5R)-8-(苄氧 基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1, 2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C1)：
在室温处将以类似于实施例29的方式，除了使用(R)-丁-3-烯-2-胺代替(S)-丁-3-烯-2-胺以外制备的5-(苄氧基)-3-((R)-丁-3-烯-2-基)-1-(丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二氟苄基)-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(390mg，0.711mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中。将氩气鼓泡通过反应溶液20分钟。然后边搅拌边添加HG-M720催化剂(44.5mg，0.071mmol)。继续用氩气吹扫10分钟。然后在氩气气氛下用回流冷凝器将反应混合物加热24小时。然后将所得反应混合物浓缩至干。将粗物质在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到三种非对映异构体。MS(m/z):521.1[M+H]+。
步骤2：制备(1S,2R,5R)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2, 3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
在室温处将(1S,2R,5R)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(10mg，0.019mmol)溶解在EtOH(3mL)中并添加10％Pd-C(4mg，0.0038mmol)。在室温处用H2气球进行氢解7小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。收集滤液并浓缩至干。将残余物溶于MeOH中并用含0.1％TFA的50％-100％CH3CN水溶液以反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。MS(m/z):433.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.33(d,J＝30.5Hz,1H),8.41(d,J＝19.1Hz,1H),7.43(td,J＝9.2,8.8,6.5Hz,1H),7.06–6.85(m,2H),4.71(d,J＝14.9Hz,1H),4.60(d,J＝5.8Hz,2H),4.56(s,1H),3.51(ddt,J＝11.2,7.1,3.5Hz,1H),3.31-3.01(m,1H),2.07–1.99(m,1H),1.93–1.66(m,6H),1.30(p,J＝6.6Hz,3H)。
实施例68：制备(1R,2R,5R)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧 代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C68)
将根据实施例67制备的(1R,2R,5R)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(21mg，0.04mmol)溶解在CH3CN(2mL)中，添加MgBr2(22.3mg，0.22mmol)并在50℃处搅拌2小时。用水(1mL)淬灭反应混合物，形成澄清溶液，过滤并将残余物溶于MeOH中，并用50％-100％CH3CN水溶液经反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。MS(m/z):431.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.28(s,1H),8.45(s,1H),7.44(q,J＝9.1,8.4Hz,1H),6.98(tt,J＝10.9,3.1Hz,2H),5.69–5.54(m,1H),5.47–5.26(m,2H),4.94(d,J＝14.3Hz,1H),4.73(d,J＝14.4Hz,1H),4.61(d,J＝5.7Hz,3H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H),1.03(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例69：制备(1S,2R,5R)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧 代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C69)
将根据实施例67制备的(1S,2R,5R)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(8mg，0.015mmol)溶解在CH3CN(2mL)中，添加MgBr2(6.2mg，0.034mmol)并在50℃处搅拌2小时。用水(1mL)淬灭反应混合物，形成澄清溶液，过滤并将残余物溶于MeOH中，并且用50％-100％CH3CN水溶液经反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。MS(m/z):431.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.31(s,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(h,J＝6.6Hz,1H),6.98(dt,J＝13.7,4.9Hz,2H),5.89–5.72(m,1H),5.55–5.33(m,1H),4.83–4.67(m,2H),4.66–4.52(m,2H),4.33(ddd,J＝8.8,5.6,3.2Hz,1H),4.23–3.90(m,1H),1.80(d,J＝7.5Hz,3H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例70：制备(1S,2R)-8-羟基-2-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5, 7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C70)
以类似于实施例24的方式制备(1S,2R)-8-羟基-2-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺，除了使用烯丙基氯化铵代替步骤4中的(S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐以外。ES/MS(m/z):435.199[M+H]+,1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.19(s,1H),8.37(s,1H),6.85(t,J＝8.6Hz,2H),5.74(dq,J＝11.7,2.8Hz,1H),5.43(ddt,J＝11.8,3.6,2.2Hz,1H),4.95(dq,J＝18.4,2.9Hz,1H),4.84(d,J＝14.4Hz,1H),4.70(d,J＝14.3Hz,1H),4.64–4.57(m,2H),3.92–3.74(m,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例71：制备(1S,2R)-8-羟基-2-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3, 4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C71)
向小瓶中添加根据实施例70制备的(1S,13R)-6-羟基-13-甲基-5,8-二氧代-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]-1,2,9-三氮杂三环[7.4.1.02,7]十四碳-3,6,11-三烯-4-甲酰胺(37.6mg，0.086mmol，1.0当量)、氧化铂(IV)(1mg，4.3μmol，5mol％)和乙酸乙酯(1.5mL)。然后将小瓶装上氢气球，并将氢气鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应物在氢气气氛下放置39小时，然后过滤灰色悬浮液并真空去除挥发物，并且将所得残余物经由制备型HPLC纯化(含0.1％TFA改性剂的0％-100％CH3CN/H2O)，得到(1S,2R)-8-羟基-2-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。ES/MS(m/z):437.168[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.20(s,1H),8.54(s,1H),6.66(t,J＝8.1Hz,2H),4.76–4.58(m,3H),4.49–4.36(m,2H),3.26–3.16(m,1H),3.05(dt,J＝13.4,6.5Hz,1H),1.98(q,J＝5.5Hz,2H),1.74(q,J＝5.0Hz,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例72：制备(1S,2R,5S)-2-乙基-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C72)
制备5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-1-(戊-1-烯-3-基)-N-(2, 4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
向根据实施例46制备的(S)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(500mg，0.976mmol)在THF中的溶液中添加乙酸1-乙基烯丙酯(625mg，4.88mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5g，9.76mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(225mg，0.195mmol)。将反应混合物在65℃处加热。反应完成后，浓缩反应混合物并通过硅胶色谱法纯化残余物，用0％-100％己烷/EtOAc洗脱。MS(m/z)581.19[M+H]+。
制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2-乙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(A)和 (1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-乙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四 氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(B)：
将(S)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(60mg，0.103mmol)在DCE(8mL)中的溶液用Ar脱气5分钟。向混合物中添加催化Hoverda-Grubbs II催化剂M720(6.5mg，0.013mmol)并用Ar喷射混合物10分钟。然后将反应混合物在80℃处搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％-100％己烷/EtOAc洗脱，得到作为主要产物的(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2-乙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(A)和作为次要产物的(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-乙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(B)。
(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2-乙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(A)：MS(m/z)553.06[M+H]+。
(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-乙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(B):MS(m/z)553.05[M+H]+。
制备(1S,2R,5S)-2-乙基-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2, 5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2-乙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(15mg，0.0258mmol)在DCM(1mL)和TFA(1mL)中的溶液在室温处搅拌过夜。然后将混合物浓缩并通过反相HPLC，用5％-100％乙腈水溶液纯化，得到标题产物。MS(m/z)462.21[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.43(s,1H),7.01–6.84(m,2H),5.77(dt,J＝11.6,2.4Hz,1H),5.58–5.46(m,1H),5.42(dt,J＝7.5,2.8Hz,1H),5.08(d,J＝14.4Hz,1H),4.75–4.56(m,3H),3.76(dp,J＝6.7,3.4Hz,1H),1.88–1.59(m,2H),1.39(d,J＝7.3Hz,3H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例73：制备(1S,2R,5S)-2-乙基-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C73)
向根据实施例72制备的(1S,2R,5S)-2-乙基-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(5mg，0.011mmol)在EtOH(2ml)中的溶液中添加PtO2(1mg)。将反应混合物在室温处在H2气球下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩。将残余物通过反相HPLC，用含有0.1％TFA的5％-100％ACN/H2O纯化，得到标题化合物。MS(m/z)465.24[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.44(s,1H),6.97–6.87(m,2H),4.80–4.52(m,5H),3.24(t,J＝7.1Hz,1H),2.04(dt,J＝14.3,6.9Hz,1H),1.97–1.66(m,3H),1.63–1.43(m,2H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H),1.19(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例74：制备(1S,2R,5S)-8-羟基-2-异丙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三 氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C74)
制备(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2-异丙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2-异丙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺类似于实施例72中的(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2-乙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺制备，除了使用(4-甲基戊-1-烯-3-基)碳酸甲酯代替乙酸戊-1-烯-3-基酯以外。MS(m/z)567.08[M+H]+。
制备(1S,2R,5S)-8-羟基-2-异丙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2-异丙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(10mg，0.017mmol)和氯化锂(7.5mg，0.17mmol)在DMF(1mL)中的反应混合物在100℃处加热过夜。过滤反应混合物，通过反相HPLC纯化溶液，用5％-100％乙腈/水洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)477.21[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.42(s,1H),6.95–6.86(m,2H),5.83(dt,J＝11.7,2.4Hz,1H),5.56(dt,J＝11.8,3.1Hz,1H),5.42(dtd,J＝9.9,7.0,4.1Hz,1H),5.05(d,J＝14.4Hz,1H),4.75–4.62(m,3H),3.67(p,J＝3.3Hz,1H),2.00(dtq,J＝10.4,7.0,3.9Hz,1H),1.39(d,J＝7.3Hz,3H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H),0.92(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例75：制备(1S,2S,5S)-8-羟基-2-异丙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三 氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺(C75)
(1S,2S,5S)-8-羟基-2-异丙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺以类似于实施例73的方法合成，除了使用(1S,2R,5S)-8-羟基-2-异丙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺代替(1S,2R,5S)-2-乙基-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)479.21[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.43(s,1H),6.91(t,J＝8.4Hz,2H),4.82–4.53(m,5H),2.89(d,J＝10.0Hz,1H),2.11–1.98(m,2H),1.94(dp,J＝16.1,4.4,3.9Hz,1H),1.73(dt,J＝14.7,10.2Hz,1H),1.44(ddd,J＝14.8,11.0,3.1Hz,1H),1.30(dd,J＝10.4,6.6Hz,6H),0.97(s,3H)。
实施例76：制备(1S,2S,5S)-2-(氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6- 三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C76)
步骤1：合成3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄 基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸：
将3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(5.9g，10.5mmol)溶解在100mL MeOH和20mL水中，在室温处添加氢氧化锂(1.26g，52.5mmol)，然后加热至60℃过夜，然后加热至70℃保持8小时。将反应冷却至0℃，添加2N HCl以将pH调节至3。浓缩反应粗产物。添加100mL EtOAc。将沉淀物过滤并用水洗涤(30mL 2×)。将固体真空干燥，得到4.82g的3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸。
步骤2：合成(S)-3-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-2-基氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4,6- 三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯：
将3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(5.2g，9.5mmol)和(2S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐(1.23g，11.4mmol)溶解在无水DMF(500mL)中，冷却至0℃。添加HATU(4.3g，11.4mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(388mg，2.85mmol)，接着添加DIEA(4.96mL，28.5mmol)。将反应保持在0℃处。10分钟后，反应完成。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取(400mL 2×)。将有机层浓缩并通过硅胶柱纯化，用EtOAc/己烷(20％-70％)洗脱，得到(S)-(3-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-2-基氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯。MS(m/z)601.2[M+H]+。
步骤3：合成(3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2, 4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)((S)-1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
将(S)-(3-(苄氧基)-2-(丁-3-烯-2-基氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯(5.09g，8.48mmol)溶解在500mL无水MeCN中，添加溴化四丁基铵(5.46g，17mmol)，接着添加(R,R)-DACH萘基Trost配体(804mg，1.02mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(439mg，0.424mmol)。Ar吹扫10分钟，然后向反应中滴加一氧化丁二烯(1.71mL，21.2mmol)。将反应在室温处搅拌3小时。将反应粗产物浓缩并通过硅胶柱纯化，用EtOAc/己烷(30％-70％)洗脱，得到(3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)((S)-1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯。MS(m/z)671.3[M+H]+。
步骤4：合成(S)-2-((3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代- 5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基乙 酸酯：
将(3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)((S)-1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.54g，2.29mmol)溶解在吡啶(30mL)中并添加乙酸酐(3.25mL，34.4mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(388mg，2.85mmol)，接着添加DMAP(560mg，4.59mmol)。将反应在50℃处加热4天。将反应粗产物浓缩并通过硅胶柱纯化，用EtOAc/己烷(40％-70％)洗脱，得到(S)-2-((3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基乙酸酯。MS(m/z)713.4[M+H]+。
步骤5：合成(S)-2-((3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代- 5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)氨基)丁-3-烯-1-基乙酸酯：
将(S)-2-((3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基乙酸酯(1.13g，2.29mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，在室温处添加4N HCl的二噁烷溶液(4mL)。将反应在室温处搅拌一小时。反应完成。将粗反应浓缩并通过硅胶柱纯化，用EtOAc/己烷(40％-80％)洗脱，得到(S)-2-((3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)氨基)丁-3-烯-1-基乙酸酯。MS(m/z)613.3[M+H]+。
步骤6：合成(S)-2-(3-((S)-丁-3-烯-2-基)-5-羟基-4,6-二氧代-7-((2,4,6-三 氟苄基)氨基甲酰基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1-基)丁-3-烯-1-基 乙酸酯：
将(S)-2-((3-(苄氧基)-2-(((S)-丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)吡啶-1(4H)-基)氨基)丁-3-烯-1-基乙酸酯(405mg，0.66mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(17mL)和乙腈(17mL)中，添加多聚甲醛(60mg，1.98mmol)。然后同时向反应中添加乙酸(0.265mL，4.63mmol)和TFA(0.253mL，3.31mmol)。将反应在90℃处加热20小时。将粗反应浓缩并通过硅胶柱纯化，用EtOAc/己烷(40％-100％)洗脱，得到(S)-2-(3-((S)-丁-3-烯-2-基)-5-羟基-4,6-二氧代-7-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1-基)丁-3-烯-1-基乙酸酯。MS(m/z)535.2[M+H]+。
步骤7：合成(S)-2-(5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-7-((2,4, 6-三氟苄基)氨基甲酰基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1-基)丁-3-烯- 1-基乙酸酯：
将(S)-2-(3-((S)-丁-3-烯-2-基)-5-羟基-4,6-二氧代-7-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1-基)丁-3-烯-1-基乙酸酯(163mg，0.3mmol)溶解在DMF(3mL)中，添加K2CO3(208mg，1.5mmol)，接着添加溴甲基苯(0.072mL，0.6mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将粗反应使用EtOAc和饱和NaHCO3溶液萃取。将有机层浓缩并通过硅胶柱纯化，用EtOAc/己烷(40％-100％)洗脱，得到(S)-2-(5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-7-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1-基)丁-3-烯-1-基乙酸酯。MS(m/z)625.3[M+H]+。
步骤8：合成((1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-5-甲基-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苄 基)氨基甲酰基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2- 基)乙酸甲酯：
将(S)-2-(5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-7-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1-基)丁-3-烯-1-基乙酸酯(210mg，0.336mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(17mL)中，添加第2代Hoveyda-Grubbs催化剂(42mg，0.067mmol)。将反应在80℃处加热6小时。将粗反应浓缩并通过硅胶柱纯化，用EtOAc/己烷(40％-100％)洗脱，得到((1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-5-甲基-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2-基)乙酸甲酯。MS(m/z)597.3[M+H]+。
步骤9：合成(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(羟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺：
将((1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-5-甲基-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2-基)乙酸甲酯(135mg，0.226mmol)溶解在MeOH(3mL)中，添加K2CO3(93.8mg，0.679mmol)。将反应在室温处搅拌15分钟。向粗反应中添加EtOAc。转移到单独的漏斗中，添加水以洗涤有机层两次。将有机层浓缩并通过二氧化硅柱纯化，用EtOAc/己烷(60％-100％)洗脱，得到(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(羟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)555.3[M+H]+。
步骤10：合成(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(氟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺：
将(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(羟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(24mg，0.05mmol)溶解在DCM(1.5mL)中，冰浴冷却。添加deoxofluor(50％甲苯溶液，2.7M，0.39mL)。将反应在0℃处搅拌，然后温热至室温保持2小时。添加饱和NaHCO3溶液以淬灭反应。使用DCM萃取。浓缩有机层，并经由制备型HPLC纯化，用10％-60％乙腈(0.1％TFA)的水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(氟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)557.2[M+H]+。
步骤11：合成(1S,2S,5S)-2-(氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三 氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
将(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(氟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(15mg，0.027mmol)溶解在甲苯(0.5mL)中，添加TFA(0.5mL)。将反应在室温处搅拌4小时。浓缩反应，并经由制备型HPLC纯化，用10％-60％乙腈(0.1％TFA)的水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到(1S,2S,5S)-2-(氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.21(s,1H),8.46(d,J＝1.1Hz,1H),6.87(t,J＝8.5Hz,2H),5.82(dt,J＝11.7,2.8Hz,1H),5.39(ddt,J＝14.7,12.0,3.4Hz,2H),4.95(d,J＝14.5Hz,1H),4.70–4.59(m,4H),4.54–4.49(m,1H),4.09(ddd,J＝18.4,5.9,3.0Hz,1H),1.35(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例77：制备(1S,2S,5S)-2-(氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6- 三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺(C77)
将根据实施例76制备的(1S,2S,5S)-2-(氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(6mg，0.013mmol)溶解在EtOH(5mL)和EtOAc(5mL)中。添加10％Pd/C(3mg)并施加氢气球。将反应在室温处搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应，浓缩滤液并经由制备型HPLC纯化，用10％-60％乙腈(0.1％TFA)的水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到(1S,2S,5S)-2-(氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)469.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.31(s,1H),8.40(s,1H),7.01–6.80(m,2H),4.77–4.68(m,1H),4.65–4.56(m,4H),4.47(dd,J＝9.9,5.4Hz,1H),3.67–3.45(m,2H),2.06(dt,J＝13.2,7.0Hz,1H),1.84(ddd,J＝15.5,7.9,3.9Hz,1H),1.75–1.60(m,2H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例78：制备(1S,2S,5S)-2-(二氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10- 甲酰胺(C78)
步骤1：合成((1S,2S,5S)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苄基)氨 基甲酰基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2-基) 乙酸甲酯：
将((1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-5-甲基-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2-基)乙酸甲酯(48mg，0.08mmol)溶解在EtOH(5mL)和EtOAc(5mL)中，添加10％Pd/C(16mg)，施加氢气球。将反应在室温处搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应，浓缩滤液，得到((1S,2S,5S)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2-基)乙酸甲酯，将其直接用于下一步骤。MS(m/z)509.2[M+H]+。
步骤2：合成((1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-5-甲基-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苄 基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 2-基)乙酸甲酯：
将((1S,2S,5S)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2-基)乙酸甲酯的粗产物溶解在DMF(3mL)中，添加K2CO3(22mg，0.16mmol)，接着添加BnBr(0.014mL，0.12mmol)。将反应在室温处搅拌2小时。将反应使用EtOAc/饱和NaHCO3萃取，将有机层浓缩，通过硅胶柱纯化，用EtOAc/己烷(60％-100％)洗脱，得到((1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-5-甲基-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2-基)乙酸甲酯。MS(m/z)599.3[M+H]+。
步骤3：合成(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(羟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10- 甲酰胺：
将((1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-5-甲基-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2-基)乙酸甲酯(33mg，0.06mmol)溶解在MeOH(1mL)中，添加K2CO3(24mg，0.18mmol)。将反应在室温处搅拌15分钟。向反应粗产物中添加EtOAc。转移到单独的漏斗中，添加水以洗涤有机层两次。将有机层浓缩并通过二氧化硅柱纯化，用EtOAc/己烷(60％-100％)洗脱，得到(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(羟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)557.3[M+H]+。
步骤4：合成(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-甲酰基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6- 三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺：
将(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(羟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(22mg，0.039mmol)溶解在DCM(2mL)中，添加戴斯-马丁过碘烷(50mg，0.12mmol)。在室温处搅拌反应，稍后再添加50mg戴斯-马丁过碘烷。4小时后反应完成。添加10％Na2S2O3溶液淬灭。使用DCM萃取粗产物。浓缩有机层并直接用于下一步骤。MS(m/z)555.3[M+H]+。
步骤5：合成(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(二氟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2, 4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 10-甲酰胺：
将粗制的(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-甲酰基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺溶解在DCM(1.5mL)中，添加Deoxofluor(50％甲苯溶液，2.7M，0.043mL)。在室温处搅拌反应，再添加0.043mL的deoxofluor(50％甲苯溶液，2.7M)。将反应物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3溶液以淬灭反应。使用DCM萃取。浓缩有机层，并经由制备型HPLC纯化，用10％-60％乙腈(0.1％TFA)的水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(二氟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)577.3[M+H]+。
步骤6：合成(1S,2S,5S)-2-(二氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6- 三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺：
将(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(二氟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(15mg，0.026mmol)溶解在甲苯(0.5mL)中，添加TFA(0.5mL)。将反应在室温处搅拌4小时。浓缩反应，并经由制备型HPLC纯化，用10％-60％乙腈(0.1％TFA)的水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到(1S,2S,5S)-2-(二氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)487.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.26(s,1H),8.44(s,1H),6.87(t,J＝8.5Hz,2H),6.11(td,J＝55.1,3.5Hz,1H),4.72–4.54(m,5H),3.55(td,J＝14.9,4.1Hz,1H),2.23–2.01(m,2H),1.85(ddd,J＝13.9,10.5,7.7Hz,1H),1.79–1.59(m,1H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例79：制备(1S,2S,5S)-8-羟基-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2, 4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺(C79)
步骤1：合成(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N- (2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 10-甲酰胺：
将根据实施例76制备的(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(羟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(46mg，0.083mmol)溶解在无水DMF(2mL)中，冷却至0℃，并添加NaH(60％，6mg，0.014mL)。将反应保持在0℃处10分钟。添加稀释的MeI(1.2当量)。将反应保持在0℃处10分钟，然后温热至室温，保持30分钟。添加一滴水以淬灭反应。将粗制反应使用EtOAc/饱和NaHCO3溶液萃取。将有机层浓缩并通过二氧化硅柱纯化，用EtOAc/己烷(60％-100％)洗脱，得到(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)569.3[M+H]+。
步骤2：合成(1S,2S,5S)-8-羟基-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺：
将(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(2mg，0.004mmol)溶解在甲苯(0.5mL)中，添加TFA(0.5mL)。将反应在室温处搅拌4小时。浓缩反应，并经由制备型HPLC纯化，用10％-60％乙腈(0.1％TFA)的水溶液(0.1％TFA)洗脱，得到(1S,2S,5S)-8-羟基-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)479.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.59(s,1H),6.84(s,1H),6.70(s,1H),5.77(d,J＝12.5Hz,1H),5.41(d,J＝41.9Hz,2H),4.96(m,1H),4.67(d,J＝28.6Hz,3H),3.95(m,1H),3.66–3.53(m,2H),3.36(s,3H),1.47–1.15(m,3H)。
实施例80：制备(1R,2R,5S)-2-(氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6- 三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C80)
(1R,2R,5S)-2-(氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺以与实施例76中的(1S,2S,5S)-2-(氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺类似的方式制备，除了使用(S,S)-DACH萘基Trost配体代替步骤3中的(R,R)-DACH萘基Trost配体以外。MS(m/z)467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.25(s,1H),8.45(d,J＝5.4Hz,1H),6.99–6.80(m,2H),6.03–5.93(m,1H),5.41(ddd,J＝12.0,3.6,2.5Hz,1H),4.94–4.78(m,1H),4.78–4.57(m,5H),4.37–4.15(m,2H),1.88–1.71(m,3H)。
实施例81：制备(1S,2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(二氟甲基)-8-羟基-5-甲基- 7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10- 甲酰胺(C81)
步骤1：合成((1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-10-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲 基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 2-基)乙酸甲酯：
将以类似于实施例76的方式制备的((1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-10-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2-基)乙酸甲酯(170mg，0.294mmol)溶解在5ml乙醇和5ml乙酸乙酯中，并在氩气气氛下喷射。添加氧化铂(IV)(34mg，0.15mmol)并将混合物在氢气气氛(1atm，气球)下喷射。将混合物搅拌20分钟。用氩气喷射后，通过垫过滤，并用无水乙醇洗涤。将滤液浓缩至干并直接用于下一步骤。MS(m/z):581.300[M+H]+。
步骤2：合成(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(羟甲基)-5-甲基-7, 9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺：
将((1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-10-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2-基)乙酸甲酯(170mg，0.293mmol)溶解在10ml甲醇中。向其中添加碳酸钾(80.9mg，0.589mmol)。将反应混合物在室温处搅拌10分钟，分配在乙酸乙酯和水之间。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩至干。将残余物在高真空下干燥，得到标题产物。MS(m/z):539.300[M+H]+。
步骤3：合成(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲酰基-5-甲基-7,9- 二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺：
向(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(羟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(68mg，0.126mmol)在无水DCM(7ml)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(80.3mg，0.189mmol)并将混合物在室温处搅拌30分钟。添加DCM并将有机相用10％硫代硫酸钠溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次。将有机相干燥，蒸发至干，并直接用于下一步骤。MS(m/z):537.288[M+H]+。
步骤4-5：合成(1S,2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(二氟甲基)-8-羟基-5-甲基-7, 9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺：
将在DCM(2mL)中的(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲酰基-5-甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(30mg，0.0559mmol)在氩气下冷却至0℃。在氩气下向其中添加Deoxofluor(50％甲苯溶液，0.103ml，0.280mmol)。将所得混合物在0℃处搅拌1小时。将该反应混合物用DCM稀释，在冰/水浴中冷却并通过滴加饱和NaHCO3水溶液进行淬灭。将所得混合物搅拌20分钟。添加更多的饱和NaHCO3水溶液直至不再起泡。分离有机层，经Na2SO4干燥，并减压去除溶剂。将残余物通过RP-HPLC纯化，用ACN/水(含0.1％TFA)洗脱，得到(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(二氟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。将残余物溶解在1ml甲苯和1ml TFA中，在室温处搅拌一小时。去除溶剂并将残余物通过RP-HPLC纯化，用ACN/水(含0.1％TFA)洗脱，得到标题产物。MS(m/z):469.200[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.26(s,1H),8.45(s,1H),7.49–7.38(m,1H),7.03–6.92(m,2H),6.11(td,J＝55.1,3.6Hz,1H),4.72–4.57(m,5H),3.62–3.49(m,1H),2.18–1.99(m,2H),1.88–1.72(m,2H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例82：制备(1S,2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2-(甲氧基甲基)-5-甲 基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺(C82)
步骤1：合成(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(羟甲基)-5-甲基-7, 9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(羟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺以类似于实施例81步骤2的方式制备，除了使用((1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-10-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2-基)乙酸甲酯代替((1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-10-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-2-基)乙酸甲酯。MS(m/z):537.300[M+H]+。
步骤2：合成(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲 基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺：
在氩气下向装有(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(羟甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(25mg，0.0466mmol)的玻璃小瓶中添加DMF(2.5mL)并冷却至0℃。添加氢化钠(60％于矿物油中的分散物，2.42mg，0.0606mmol)并在0℃处搅拌20分钟。添加碘甲烷(0.0029ml，0.0466mmol)并搅拌20分钟。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，萃取到乙酸乙酯中。用水洗涤有机相，然后用盐水洗涤。用更多的乙酸乙酯反萃取合并的水相。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题产物。MS(m/z):551.300[M+H]+。
步骤3：合成(1S,2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-7, 9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
将(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(12mg，0.0218mmol)溶解在1ml甲苯和1ml TFA中，在室温处搅拌三小时。去除溶剂并将残余物通过RP-HPLC纯化，得到标题产物。MS(m/z)461.200[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.23(s,1H),8.55(s,1H),7.54–7.38(m,1H),6.98(ddt,J＝13.0,8.4,3.1Hz,2H),5.75(dt,J＝11.7,2.7Hz,1H),5.38(dt,J＝12.1,2.8Hz,2H),4.95(d,J＝14.4Hz,1H),4.65–4.57(m,3H),3.91(dt,J＝7.8,4.3Hz,1H),3.63–3.48(m,2H),3.36(s,3H),1.35(d,J＝7.4Hz,3H)。
实施例83：制备(1S,2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2-(甲氧基甲基)-5-甲 基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 10-甲酰胺(C83)
将根据实施例82制备的(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(9mg，0.0163mmol)溶解在3ml乙醇和3ml乙酸乙酯中，并在氩气气氛下喷射。添加钯碳(10重量％，2mg)并在氢气气氛(1atm，气球)下喷射混合物。将混合物剧烈搅拌一小时，然后在氩气气氛下喷射。通过垫过滤并用无水乙醇洗涤。将滤液浓缩至干。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到标题产物。MS(m/z)463.200[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.33(s,1H),8.41(s,1H),7.44(td,J＝8.8,6.7Hz,1H),7.03–6.91(m,2H),4.66(d,J＝14.9Hz,1H),4.64–4.50(m,4H),3.65(dd,J＝9.9,7.0Hz,1H),3.51–3.34(m,2H),3.38(s,3H),2.03(dd,J＝14.7,7.4Hz,1H),1.90–1.64(m,2H),1.56(ddd,J＝15.2,10.9,3.3Hz,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例84和实施例85：制备(1'S,3S,5'S)-8'-羟基-5'-甲基-7',9'-二氧代-N- (2,4,6-三氟苄基)-4,5,7',9'-四氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2- b][1,2,5]三氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺和(1'S,3R,5'S)-8'-羟基-5'-甲基-7',9'-二氧代- N-(2,4,6-三氟苄基)-4,5,7',9'-四氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1, 2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺(C84和C85)
步骤1：制备1-(3-甲酰基四氢呋喃-3-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯：
将四氢呋喃-3-甲醛(2.04g，0.02mol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(3.13g，0.014mol)和L(-)-脯氨酸(0.626g，0.54mmol)在DCE(50mL)中的混合物在65℃处搅拌3天。将反应混合物浓缩，将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％-60％己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。
步骤2：制备1-(3-乙烯基四氢呋喃-3-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯：
在0℃处向甲基三苯基碘化鏻(4.77g，11.8mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中添加叔丁醇钾(1.32g，11.8mmol)。将该反应混合物在0℃处搅拌5分钟。在0℃处向混合物中添加1-(3-甲酰基四氢呋喃-3-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯N-(叔丁氧基羰基氨基)-N-(3-甲酰基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，3.93mmol)在THF(5mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温处搅拌1小时。将反应在0℃处用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取并且经无水Na2SO4干燥。将合并的有机层减压浓缩，得到粗产物，然后用己烷/乙酸酯(0％-60％)作为洗脱剂通过二氧化硅柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。
步骤3：制备(3-乙烯基四氢呋喃-3-基)肼：
将1-(3-乙烯基四氢呋喃-3-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(820mg，3.59mmol)在DCM(3mL)和TFA(3mL)中的反应混合物在室温处搅拌1小时。浓缩反应混合物，无需纯化直接用于下一步骤。
步骤4：制备3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1-((3-乙烯 基四氢呋喃-3-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯：
向(3-乙烯基四氢呋喃-3-基)肼(460mg，3.59mmol)在MeOH(6mL)和水(1mL)中的溶液中添加3-苄氧基-4-氧代-5-[(2,4,6-三氟苯基)甲基氨基甲酰基]吡喃-2-甲酸甲酯(1.6g，3.59mmol)和碳酸氢钠(1.64g，19.6mmol)。将反应混合物在60℃处搅拌过夜。将反应混合物冷却，并在真空下去除溶剂。将残余物用水洗涤，用EtOAc萃取，将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0％-100％己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)558.04[M+H]+。
步骤5：制备3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1-((3-乙烯 基四氢呋喃-3-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸：
将3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1-((3-乙烯基四氢呋喃-3-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(760mg，1.36mmol)和氢氧化锂一水合物(286mg，6.82mmol)在THF(6mL)、MeOH(6mL)和水(2mL)中的反应混合物在60℃处搅拌4.5小时。在真空下去除溶剂。将残余物用1N HCl洗涤，用DCM萃取。将有机物经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将物质用于下一步骤而不经纯化。MS(m/z)544.11[M+H]+。
步骤6：制备3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-4-氧代-N5-(2,4,6-三氟苄 基)-1-((3-乙烯基四氢呋喃-3-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺：
在0℃处向3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1-((3-乙烯基四氢呋喃-3-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(530mg，0.975mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(1.0g，2.53mmol)和DIEA(786mg，6.09mmol)。然后将反应混合物在室温处搅拌1小时。然后在室温处一次性添加(S)-丁-3-烯-2-胺HCl盐(315mg，2.92mmol)。将反应混合物在室温处搅拌5小时。将反应混合物用饱和NH4Cl洗涤，用EtOAc萃取。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％-80％己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)597.10[M+H]+。
步骤7：制备3-((S)-丁-3-烯-2-基)-5-羟基-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 1-(3-乙烯基四氢呋喃-3-基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
向5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1-(3-乙烯基四氢呋喃-3-基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(791mg，1.33mmol)在DCE(10mL)/ACN(10mL)中的溶液中添加多聚甲醛(139mg，4.64mmol)、乙酸(557mg，9.28mmol)和TFA(756mg，6.63mmol)。然后先在室温处搅拌反应混合物，然后使温度升高至82℃。将反应混合物在82℃处搅拌一天。然后向混合物中添加更多的多聚甲醛(99mg，3.31mmol)、乙酸(557mg，9.28mmol)和TFA(756mg，6.63mmol)。将混合物在82℃处再加热一天。将反应冷却。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％-100％己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)519.22[M+H]+。
步骤8：制备5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-1-(3-乙烯基四氢呋喃-3-基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰 胺：
向3-((S)-丁-3-烯-2-基)-5-羟基-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1-(3-乙烯基四氢呋喃-3-基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(690mg，1.33mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(920mg，6.65mmol)和苄基溴(683mg，3.99mmol)。将反应混合物在65℃处搅拌3小时。将反应冷却。将反应混合物用水洗涤，用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0％-100％己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)609.12[M+H]+。
步骤9：制备(1'S,3S,5'S)-8'-(苄氧基)-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-4,5,7',9'-四氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三 氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺(A)和(1'S,3R,5'S)-8'-(苄氧基)-5'-甲基-7',9'-二氧代-N- (2,4,6-三氟苄基)-4,5,7',9'-四氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2- b][1,2,5]三氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺(B)：
将5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1-(3-乙烯基四氢呋喃-3-基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(370mg，0.608mmol)在DCE(10mL)中的溶液用氩气喷射5分钟。然后向混合物中添加二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](3-苯基-1H-茚-1-亚基)(三环己基膦)钌(II)(86.5mg，0.091mmol)并将混合物在氩气下喷射5分钟。将混合物在80℃处搅拌一天。向混合物中添加更多的二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基](3-苯基-1H-茚-1-亚基)(三环己基膦)钌(II)(86.5mg，0.091mmol)，用氩气喷射并将该反应混合物在80℃处搅拌一周。浓缩反应混合物并通过硅胶色谱法纯化，用0％-100％己烷/EtOAc洗脱。在反应中形成两种所需化合物。使用0％-100％己烷/EtOAc通过硅胶色谱法，可以分离纯的单一非对映异构体形式的主要产物。通过SFC手性分离，分离纯的非对映异构体形式的次要产物。
主要的非对映异构体：MS(m/z)581.13[M+H]+。
次要的非对映异构体：MS(m/z)581.09[M+H]+。
步骤10：制备(1'S,3S,5'S)-8'-羟基-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-4,5,7',9'-四氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮 杂环壬烷]-10'-甲酰胺和(1'S,3R,5'S)-8'-羟基-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟 苄基)-4,5,7',9'-四氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三 氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺：
向(1'S,3S,5'S)-8'-(苄氧基)-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-4,5,7',9'-四氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺(A)在DMF中的溶液中添加LiCl(10当量)。将反应混合物在100℃处加热过夜。过滤反应混合物，并通过反相HPLC纯化溶液，用5％-100％乙腈/水洗脱。(1'S,3R,5'S)-8'-羟基-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-4,5,7',9'-四氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺以类似方法合成，除了使用(1'S,3R,5'S)-8'-(苄氧基)-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-4,5,7',9'-四氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺(B)代替(1'S,3S,5'S)-8'-(苄氧基)-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-4,5,7',9'-四氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺(A)以外。
主要的非对映异构体：MS(m/z)491.19[M+H]+1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(s,1H),6.92(t,J＝8.4Hz,2H),5.68(dd,J＝12.3,2.7Hz,1H),5.53(dd,J＝12.3,2.2Hz,1H),5.50–5.38(m,1H),5.19(d,J＝14.5Hz,1H),4.77(d,J＝14.5Hz,1H),4.68(s,2H),4.09(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),3.79(pd,J＝8.9,6.0Hz,2H),3.67(d,J＝8.7Hz,1H),1.94(ddd,J＝14.8,9.3,5.8Hz,1H),1.51(dt,J＝14.5,7.4Hz,1H),1.40(d,J＝7.3Hz,3H)。
次要的非对映异构体：MS(m/z)491.16[M+H]+1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(s,1H),6.91(t,J＝8.4Hz,2H),5.80(dd,J＝12.5,3.7Hz,1H),5.48–5.38(m,1H),5.34(dd,J＝12.5,1.7Hz,1H),5.13(s,1H),4.86(s,1H),4.67(s,2H),4.31–4.21(m,1H),4.11(td,J＝8.9,2.6Hz,1H),3.49(d,J＝11.0Hz,1H),3.32–3.26(m,1H),2.58(dd,J＝13.2,7.0Hz,1H),2.25(dt,J＝13.2,9.3Hz,1H),1.43(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例86：制备(1'S,5'S)-8'-羟基-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-4,4',5,5',7',9'-六氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2, 5]三氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺(C86)
向(1'S,5'S)-8'-(苄氧基)-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基-4,5,7',9'-四氢-2H，5'H-螺[呋喃-3,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺(10mg，0.017mmol)(根据实施例84和实施例85的步骤9制备的主要非对映异构体)在EtOH(1mL)中的溶液中添加二氧化铂(2mg)。将反应混合物在室温处在H2气球下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液并将残余物通过反相HPLC纯化，用5％-100％乙腈/水洗脱，得到标题化合物。MS(m/z)493.17[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.44(s,1H),6.97–6.87(m,2H),4.81(d,J＝14.9Hz,1H),4.75–4.60(m,3H),4.16(q,J＝7.7Hz,2H),3.95(td,J＝8.9,5.0Hz,1H),3.68(d,J＝9.4Hz,1H),2.18(dt,J＝14.6,6.5Hz,1H),1.92–1.56(m,6H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例87：制备(1S,5S)-8-羟基-2,2,5-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C87)
合成(1S,5S)-8-羟基-2,2,5-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4, 5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
将根据实施例48制备的(1S,5S)-8-(苄氧基)-2,2,5-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(0.005g，0.009mmol，1当量)溶解在甲醇(1mL)中，并添加氧化铂(IV)(0.2mg，0.001mmol，0.1当量)。将小瓶密封，抽空，然后用氢气回填(重复2次)。将反应混合物用氢气喷射5分钟，并在1atm氢气下搅拌4小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到粗残余物，将粗残余物溶解在MeCN中，过滤并通过制备型HPLC纯化(柱，Gemini 10μC18 110A,AXI/；250×21.2mm)，在20分钟内用5％-100％乙腈(0.1％TFA)的水(0.1％TFA)溶液洗脱。将合并的级分冻干，得到(1S,5S)-8-羟基-2,2,5-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z)465.21[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(t,J＝6.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.21(t,J＝8.7Hz,2H),4.79(d,J＝14.8Hz,1H),4.65(d,J＝14.8Hz,1H),4.56(d,J＝5.7Hz,2H),4.53–4.44(m,1H),1.96–1.84(m,1H),1.71–1.58(m,1H),1.49(dd,J＝15.4,6.7Hz,1H),1.32(s,3H),1.26–1.22(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-109.16–-109.37(m),-112.53(t,J＝7.3Hz)。
实施例88和实施例89：制备(1aS,2R,3S,11S,11aR)-8-羟基-2,11-二甲基-7,9-二 氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1a,2,7,9,11,11a-六氢-1H-3,10-桥亚甲基环丙烷[g]吡啶并 [1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-6-甲酰胺和(1aS,2R,3R,11S,11aR)-8-羟基-2,11-二甲基- 7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1a,2,7,9,11,11a-六氢-1H-3,10-桥亚甲基环丙烷[g] 吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-6-甲酰胺(C88和C89)
步骤1：制备((S)-丁-3-烯-2-基)氨基磷酸(S)-丁-3-烯-2-基苯酯：
将(S)-丁-3-烯-2-胺盐酸盐(1当量，23.2mmol，2.5g)和二氯磷酸苯酯(1当量，23.2mmol，3.47mL)在40mL DCM中的悬浮液在氩气下冷却至-78℃，逐滴地用三乙胺(2当量，46.5mmol，6.5mL)处理，并使其缓慢地温热至室温过夜。然后将反应混合物再次冷却至-78℃，用(S)-丁-3-烯-2-醇(1.5当量，34.9mmol，2.5g)处理，接着滴加在10mL DCM中的NMI(2当量，46.5mmol，3.7mL)，并使其缓慢升温至室温过夜。将反应用水淬灭并萃取到EtOAc中(3×)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗混合物通过硅胶色谱法(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈含磷非对映异构体的～1:1混合物的所需产物。MS(m/z)281.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36–7.18(m,4H),7.17–7.09(m,1H),5.96–5.74(m,2H),5.37–4.92(m,4H),4.01–3.81(m,1H),2.75–2.60(m,1H),1.46(d,J＝6.4Hz,1.5H),1.38(d,J＝6.4Hz,1.5H),1.25(d,J＝6.9Hz,1.5H),1.23(d,J＝6.8Hz,1.5H)。31P NMR(162MHz，氯仿-d)δ2.63–1.96(m)。
步骤2：制备(4S,7S)-4,7-二甲基-2-苯氧基-3,4,7-三氢-1,3,2-磷杂环庚三烯2- 氧化物：
将((S)-丁-3-烯-2-基)氨基磷酸(S)-丁-3-烯-2-基苯酯(11.7mmol，3.29g)在1,2-DCE(470mL)中的溶液用氩气喷射20分钟，用第2代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.05当量，366mg)处理，再喷射5分钟，然后在室温处搅拌。在大约24小时和48小时以与上述相同的方式添加另一份催化剂。72小时后，将反应混合物吸附到硅胶上并通过硅胶色谱法纯化(0％-100％EtOAc的己烷溶液)。非对映异构体在不同的条带中洗脱，但将其合并并浓缩，得到呈含磷非对映异构体的～1:1混合物的所需产物。非对映异构体1(LCMS Rt＝1.14min)：MS(m/z)254.19[M+H]+。非对映异构体2(LCMS Rt＝1.20min)：MS(m/z)254.18[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.37–7.11(m,5H),5.55–5.35(m,2.5H),5.24–5.13(m,0.5H),4.24(h,J＝7.2Hz,0.5H),4.13–4.01(m,0.5H),3.30(dd,J＝11.8,7.0Hz,0.5H),3.11(t,J＝6.7Hz,0.5H),1.45(dt,J＝6.9,1.6Hz,3H),1.33(dd,J＝7.1,2.2Hz,1.5H),1.25(dd,J＝7.1,2.4Hz,1.5H)。31P NMR(162MHz，氯仿-d)δ6.08(s),4.93(d,J＝8.8Hz)。
步骤3：制备((2S,5S,Z)-5-羟基己-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
将(4S,7S)-4,7-二甲基-2-苯氧基-3,4,7-三氢-1,3,2-磷杂环庚三烯2-氧化物(6.32mmol，1.6g)在60mL THF中的溶液在氩气下冷却至-78℃。滴加氢化铝锂溶液(2M THF，3.75当量，23.7mmol，11mL)，然后使反应混合物缓慢温热至室温过夜。将反应冷却至0℃，然后小心地用1mL水、1mL10％NaOH水溶液和1.5mL水淬灭，温热至室温，用硫酸镁处理，并通过硅藻土与另外的CH2Cl2一起过滤。浓缩滤液，得到呈澄清油状物的2S,5S,Z)-5-氨基己-3-烯-2-醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.48–5.31(m,2H),4.66–4.57(m,1H),3.91(p,J＝6.7Hz,1H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),1.22(d,J＝6.5Hz,3H)。
将含有(2S,5S,Z)-5-氨基己-3-烯-2-醇的粗反应混合物溶解在65mL DCM中，并在氩气下冷却至0℃，然后用三乙胺(2当量，12.6mmol，1.76mL)和二碳酸二叔丁酯(1.5当量，9.48mmol，2.07g)处理，并使其缓慢温热至室温过夜。将反应混合物浓缩，然后再次溶解在EtOAc中并用半饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，提供呈白色固体的所需产物。MS(m/z)215.76[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.46(ddd,J＝11.1,7.3,1.0Hz,1H),5.20(t,J＝10.3Hz,1H),4.83–4.61(m,2H),4.45(bs,1H),1.43(s,9H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),1.20(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤4：制备((S)-1-((1R,2S)-2-((S)-1-羟乙基)环丙基)乙基)氨基甲酸叔丁 酯)：
将二乙基锌(1M己烷溶液，5当量，9.41mmol，9.4mL)在CH2Cl2(4mL)中的溶液在氩气下冷却至0℃，逐滴用三氟乙酸(4.8当量，9.0mmol，690μL)处理并搅拌15分钟。滴加二碘甲烷(5当量，9.41mmol，760μL)并将反应混合物再搅拌20分钟。滴加((2S,5S,Z)-5-羟基己-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量，1.88mmol，405mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液，并使反应混合物缓慢温热至室温过夜，然后用饱和氯化铵淬灭并萃取到EtOAc中(3×)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。MS(m/z)229.73[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.57(s,1H),3.80–3.66(m,1H),3.50–3.33(m,1H),1.43(s,9H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H),0.99–0.79(m,2H),0.74(td,J＝8.5,4.5Hz,1H),0.34(d,J＝5.7Hz,1H)。
步骤5：制备3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)((R)-1-((1S,2R)-2-((S)-1-((叔丁 氧基羰基)氨基)乙基)环丙基)乙基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1, 4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯：
将((S)-1-((1R,2S)-2-((S)-1-羟乙基)环丙基)乙基)氨基甲酸叔丁酯)(1.2当量，0.427mmol，98mg)、根据实施例6制备的3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(1当量，0.356mmol，200mg)和三苯基膦(1.2当量，0.427mmol，106mg)在THF(3.5mL)中的溶液在氩气下冷却至0℃，然后逐滴用偶氮二甲酸二异丙酯(1.2当量，0.427mmol，85μL)处理，并使其缓慢温热至室温过夜。然后在0℃处用另一份三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯处理反应混合物，并再次温热至室温过夜，然后浓缩并通过硅胶色谱法(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，接着通过反相C18色谱法(0％-100％MeCN的水溶液)纯化。将合并的清洁级分浓缩，然后再次溶解在CH2Cl2中，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题产物。MS(m/z)773.01[M+H]+。
步骤6：制备3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)((R)-1-((1S,2R)-2-((S)-1-((叔丁 氧基羰基)氨基)乙基)环丙基)乙基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1, 4-二氢吡啶-2-甲酸：
用氢氧化锂(4当量，0.45mmol，19mg)处理3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)((R)-1-((1R,2S)-2-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)环丙基)乙基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(0.113mmol，87mg)在3/2/1THF/MeOH/水(4mL)中的溶液，并在室温处搅拌过夜。将反应混合物用另一份氢氧化锂处理并在室温处进一步搅拌，然后用1N HCl小心地酸化至pH～3并萃取到EtOAc中(3×)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即进行步骤7。MS(m/z)759.02[M+H]+。
步骤7：制备(1aS,2R,11S,11aR)-8-(苄氧基)-2,11-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-1a,2,3,7,9,10,11,11a-八氢-1H-环丙烷并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮 杂环壬烷-6-甲酰胺：
将来自步骤6的含有3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)((R)-1-((1R,2S)-2-((S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)环丙基)乙基)氨基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸的粗反应混合物溶解在CH2Cl2(200μL)和4N HCl/二噁烷(70μL)中，在室温处搅拌3小时，然后浓缩，再溶解在CH2Cl2中并再次浓缩(3×)，得到1-(((R)-1-((1R,2S)-2-((S)-1-氨基乙基)环丙基)乙基)氨基)-3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸。MS(m/z)559.28[M+H]+。将粗残余物溶解在CH2Cl2(1mL)中，用N,N-二异丙基乙胺(5当量，0.079mmol，14μL)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，1.5当量，0.024mmol，9.0mg)处理，然后在室温处搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后进一步用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。MS(m/z)541.10[M+H]+。
步骤8：制备(1aS,2R,3S,11S,11aR)-8-(苄氧基)-2,11-二甲基-7,9-二氧代-N- (2,4,6-三氟苄基)-1a,2,7,9,11,11a-六氢-1H-3,10-桥亚甲基环丙烷[g]吡啶并[1,2-b] [1,2,5]三氮杂环壬烷-6-甲酰胺和(1aS,2R,3R,11S,11aR)-8-(苄氧基)-2,11-二甲基-7, 9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1a,2,7,9,11,11a-六氢-1H-3,10-桥亚甲基环丙烷[g]吡 啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-6-甲酰胺：
将(1aS,2R,11S,11aR)-8-(苄氧基)-2,11-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1a,2,3,7,9,10,11,11a-八氢-1H-环丙烷并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-6-甲酰胺(0.044mmol，23.7mg)在1/1MeCN/1,2-DCE(0.8mL)中的溶液用多聚甲醛(3当量，0.13mmol，12mg)、乙酸(7当量，0.31mmol，18μL)和三氟乙酸(5当量，0.22mmol，17μL)处理，然后加热至85℃保持90分钟。将反应混合物浓缩，然后再次溶解在EtOAc中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用EtOAc进一步萃取水层(2×)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，接着通过制备型TLC(EtOAc)纯化，得到呈分离的非对映异构体的标题化合物。次要的非对映异构体(LCMS Rt＝1.51min)：MS(m/z)553.07[M+H]+。主要的非对映异构体(LCMS Rt＝1.55min)：MS(m/z)553.09[M+H]+。
步骤9：制备(1aS,2R,3S,11S,11aR)-8-羟基-2,11-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-1a,2,7,9,11,11a-六氢-1H-3,10-桥亚甲基环丙烷并[g]吡啶并[1,2-b][1, 2,5]三氮杂环壬烷-6-甲酰胺(C88)：
将(1aS,2R,3S,11S,11aR)-8-(苄氧基)-2,11-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1a,2,7,9,11,11a-六氢-1H-3,10-桥亚甲基环丙烷并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-6-甲酰胺(0.0081mmol，4.5mg)(来自步骤8的次要非对映异构体)在DMF(0.15mL)中的溶液用氯化锂(10当量，0.081mmol，3.5mg)处理并加热至100℃保持6小时。将反应混合物冷却至室温，用MeOH/MeCN/TFA稀释，过滤，通过制备型HPLC纯化(10％-100％MeCN的水溶液，0.1％TFA)并冻干，得到标题化合物。MS(m/z)463.29[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.35(t,J＝4.9Hz,1H),8.48(s,1H),6.73–6.60(m,2H),5.13(q,J＝7.1Hz,1H),4.67(s,2H),4.64(d,J＝8.9Hz,1H),4.49(d,J＝14.3Hz,1H),4.29(p,J＝6.9Hz,1H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H),1.23–1.17(m,2H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.12(q,J＝8.0Hz,1H),0.17(q,J＝6.9Hz,1H)。
步骤10：制备(1aS,2R,3R,11S,11aR)-8-羟基-2,11-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-1a,2,7,9,11,11a-六氢-1H-3,10-桥亚甲基环丙烷并[g]吡啶并[1,2-b][1, 2,5]三氮杂环壬烷-6-甲酰胺(C89)：
将(1aS,2R,3R,11S,11aR)-8-(苄氧基)-2,11-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1a,2,7,9,11,11a-六氢-1H-3,10-桥亚甲基环丙烷并[g]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-6-甲酰胺(0.01mmol，5.5mg)(来自步骤8的主要非对映异构体)在EtOH(0.2mL)中的溶液用氩气吹扫，然后用10％钯碳(2mg)处理，固定上氢气球并用氢气吹扫(3×)。30分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，通过制备型HPLC纯化(10％-100％MeCN的水溶液，0.1％TFA)并冻干，得到标题化合物。MS(m/z)463.21[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.40(t,J＝5.1Hz,1H),8.62(s,1H),6.71–6.62(m,2H),4.77–4.59(m,3H),4.44(d,J＝15.0Hz,1H),4.44–4.34(m,1H),3.01(dq,J＝10.0,6.8Hz,1H),1.94–1.86(m,1H),1.85(d,J＝6.7Hz,3H),1.39(d,J＝7.5Hz,3H),1.12(td,J＝8.8,5.4Hz,1H),1.00(q,J＝5.7Hz,1H),0.91(qd,J＝8.7,5.6Hz,1H)。
实施例90：制备(1S,2R)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代- 2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C90)
步骤1：制备(1S,2R)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,5-三甲基-7,9-二氧 代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(A)、 (1R,2S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6- 桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(B)和(1S,2S)-8-(苄氧基)-N- (2,4-二氟苄基)-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b] [1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C)：
在室温处将以类似于实施例29的方式，除了使用2-甲基丁-3-烯-2-胺代替(S)-丁-3-烯-2-胺制备的5-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-(2-甲基丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(400mg，0.711mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中。将氩气鼓泡通过反应溶液20分钟。然后边搅拌边添加HG-M720催化剂(44.5mg，0.071mmol)。继续用氩气吹扫10分钟。将反应混合物与回流冷凝器连接(抽真空，用氩气冲洗三次)，然后在氩气气氛下边搅拌边加热24小时。然后将所得反应混合物浓缩至干。将粗物质在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到三种非对映异构体。(1S,2R)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(A):MS(m/z):535.1[M+H]+。(1R,2S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(B):MS(m/z):535.0[M+H]+。(1S,2S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C):MS(m/z):535.1[M+H]+。
步骤2：制备(1S,2R)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2, 5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
将(1S,2R)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(25mg，0.0.56mmol)溶解在CH3CN(3mL)中，添加MgBr2(38mg，0.206mmol)并在50℃处搅拌2小时。用水(1mL)淬灭反应混合物，形成澄清溶液，过滤并将残余物溶于MeOH中，并且用50％-100％CH3CN水溶液经反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。MS(m/z):445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.39(s,1H),8.41(s,1H),7.44(td,J＝9.2,8.8,6.5Hz,1H),7.03–6.90(m,2H),5.70–5.45(m,2H),5.13(d,J＝14.5Hz,1H),4.59(dd,J＝13.6,5.4Hz,4H),1.83(s,3H),1.45(s,3H),1.03(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例91和实施例92：制备(1R,2S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基- 7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺和(1S,2S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6- 桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C91和C92)
将根据实施例90制备的(1R,2S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(B)和(1S,2S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C)(25mg，0.0.56mmol)的混合物溶解在CH3CN(3mL)中并添加MgBr2(38mg，0.206mmol)并在50℃处搅拌2小时。用水(1mL)淬灭反应混合物以形成澄清溶液，过滤并将残余物溶于MeOH中。将粗产物用50％-100％CH3CN的水溶液通过反相制备型HPLC纯化，得到所需产物(1R,2S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺和(1S,2S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。
(1R,2S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C91)：MS(m/z):445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.35(s,1H),8.37(s,1H),7.44(td,J＝9.2,8.8,6.5Hz,1H),6.97(ddt,J＝13.0,8.5,3.0Hz,2H),5.67(dd,J＝11.2,2.5Hz,1H),5.39(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),5.11(d,J＝14.3Hz,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),4.51(d,J＝14.2Hz,1H),3.93(ddd,J＝6.7,4.1,2.6Hz,1H),1.76(s,3H),1.42(s,3H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H)。
(1S,2S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C92)：MS(m/z):445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.35(s,1H),8.37(s,1H),7.52–7.32(m,1H),6.97(ddt,J＝11.2,8.6,3.0Hz,2H),5.67(dd,J＝11.2,2.5Hz,1H),5.39(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),5.11(d,J＝14.2Hz,1H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),4.51(d,J＝14.3Hz,1H),3.93(ddd,J＝6.6,4.1,2.5Hz,1H),1.76(s,3H),1.42(s,3H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例93和实施例94：制备(1S,2R)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基- 7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10- 甲酰胺和(1R,2S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9- 六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C93和C94)
将根据实施例90制备的(1S,2R)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰(A)和(1R,2S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(15mg，0.028mmol)的混合物溶解在EtOH(3mL)中并添加10％Pd-C(6mg，0.006mmol)。在室温处用H2气球进行氢解7小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。收集滤液并浓缩至干。将残余物溶于MeOH中并用含0.1％TFA的50％-100％CH3CN的水溶液，经反相制备型HPLC纯化，得到所需产物(1S,2R)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺和(1R,2S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。
(1S,2R)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C93)：MS(m/z):447.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.45(s,1H),8.32(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(t,J＝9.9Hz,3H),5.00–4.43(m,4H),1.88–1.77(m,3H),1.68(s,2H),1.64–1.47(m,2H),1.39(s,3H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H)。
(1R,2S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C94)：MS(m/z):447.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.45(s,1H),8.32(s,1H),7.44(q,J＝9.3,8.5Hz,1H),6.97(t,J＝10.0Hz,2H),4.83(d,J＝14.6Hz,1H),4.66(d,J＝14.6Hz,1H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),3.74–3.30(m,1H),1.74–1.52(m,4H),1.39(s,3H),1.30(s,3H),1.12(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例95：制备(1S,2S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代- 2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C95)
将根据实施例90制备的(1S,2S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C)(20mg，0.037mmol)溶解在EtOH(3mL)中并添加10％Pd-C(8mg，0.0075mmol)。在室温处用H2气球进行氢解7小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。收集滤液并浓缩至干。将残余物溶于MeOH中并用含0.1％TFA的50％-100％CH3CN的水溶液，经反相制备型HPLC纯化，得到所需产物(1S,2S)-N-(2,4-二氟苄基)-8-羟基-2,5,5-三甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。MS(m/z):447.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.57–8.18(m,1H),7.45(s,1H),7.01(d,J＝22.1Hz,2H),6.77(s,1H),5.78–5.26(m,1H),5.19–4.14(m,4H),3.97(s,1H),1.87(s,4H),1.82–1.67(m,3H),1.46–1.31(m,3H),1.30(s,3H)。
实施例96：制备(1R,2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-5-(氟甲基)-8-羟基-2-甲基-7, 9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺(C96)
步骤1：合成3-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基(叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2,4-二氟 苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯：
在室温处向3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(8.0g，14.7mmol)和丁-3-烯-2-醇(1.592g，22.1mmol)在THF(75mL)中的搅拌混合物中添加三苯基膦(5.79g，22.1mmol)。将所得混合物冷却至0℃，添加偶氮二甲酸二异丙酯(4.46g，22.1mmol)，将新形成的混合物在0℃处搅拌10分钟，之后将其从冷却浴中取出并在室温处搅拌1小时。然后通过硅胶垫过滤反应物，用60％EtOAc/己烷冲洗，将滤液与硅胶混合，浓缩并通过正相色谱法纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C31H33F2N3O7的H+计算理论值：597.23，实测值：597.87。
步骤2：合成3-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基(叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2,4-二氟 苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸：
将3-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基(叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(10.0g，16.7mmol)溶解在MeOH(96mL)、THF(48mL)和水(48mL)的混合物中。向该搅拌混合物中添加LiOH-H2O(4.21g，100mmol)。将所得混合物加热至60℃处保持6小时。然后将反应冷却至室温，浓缩，将残余物用EtOAc稀释，用1N HCl酸化至pH～4，分离各层，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。LCMS-ESI+(m/z)：C30H31F2N3O7的H+计算理论值：583.21，实测值：583.868。
步骤3：合成(3-(苄氧基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-2-(((S)-1-羟基丁- 3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)(丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
在室温处向3-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基(叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(1.5g，2.57mmol)和(2S)-2-氨基丁-3-烯-1-醇盐酸盐(381mg，3.08mmol)在DCM(12.0mL)中的混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl(736mg，3.86mmol)，接着添加1-羟基-7-氮杂苯并三唑(525mg，3.86mmol)和DIEA(1.329g，10.3mmol)。将所得混合物在室温处搅拌过夜。然后将反应用DCM稀释，用10％柠檬酸、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱法纯化。
步骤4：合成3-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基氨基)-N5-(2,4-二氟苄基)-N2-((S)-1- 羟基丁-3-烯-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺：
在室温处将(3-(苄氧基)-5-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-2-(((S)-1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)(丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.07mmol)溶解在DCM(10mL)中并用4N HCl的1,4-二噁烷(10mL)溶液处理90分钟。浓缩反应，与乙酸乙酯共蒸发(×5)，然后与乙腈共蒸发(×5)。直接用于下一步骤。
步骤5：合成5-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-((S)-1-羟基 丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
将3-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基氨基)-N5-(2,4-二氟苄基)-N2-((S)-1-羟基丁-3-烯-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺(300mg，0.543mmol)溶解在乙腈(1mL)中。将所得混合物加热至88℃。向该热混合物中添加多聚甲醛(42.9mg，1.36mmol)，接着添加TFA(0.15mL)。继续加热15小时。然后将反应冷却至室温并浓缩。然后将所得残余物溶解在DMF(2mL)中，依次添加苄基溴(111mg，0.652mmol)和碳酸钾(600mg，4.34mmol)。将所得混合物加热至70℃处保持2小时。然后将所得混合物冷却至室温，分配在乙酸乙酯和水之间，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过正相色谱法纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C30H30F2N4O5的H+计算理论值：564.22，实测值：565.102。
步骤6：合成5-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-((S)-1-氟丁- 3-烯-2-基)-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
将5-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-((S)-1-羟基丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(180mg，0.32mmol)溶解在DCM(3mL)中并冷却至0℃。向该冷混合物中滴加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(423mg，1.91mmol)。添加后将反应从冷却浴中取出并使其温热至室温并在该温度下搅拌过夜。然后将反应冷却回0℃，边剧烈搅拌边逐滴用饱和碳酸氢钠淬灭。将混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过正相色谱法纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C30H29F3N4O4的H+计算理论值：566.21，实测值：567.120。
步骤7：合成(1R,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-5-(氟甲基)-2-甲基-7, 9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
将5-(苄氧基)-1-(丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二氟苄基)-3-((S)-1-氟丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(100mg，0.177mmol)溶解在DCE(3mL)中。添加Hoveyda-Grubbs II催化剂(11.1mg，0.0177mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后将其密封并在80℃处加热过夜。将反应冷却至室温，浓缩，通过正相色谱法纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C28H25F3N4O4的H+计算理论值：538.18，实测值：539.105。
步骤8：合成(1R,2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-5-(氟甲基)-8-羟基-2-甲基-7,9-二 氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
在室温处将(1R,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-5-(氟甲基)-2-甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(20mg，0.0371mmol)溶解在EtOH(20mL)中。向该搅拌混合物中添加10％Pd/C(4mg)。将所得混合物脱气并用氮气冲洗三次，脱气并用氢气冲洗三次，然后在氢气球下将其氢化1小时。将反应脱气并用氮气冲洗，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，通过反相制备型HPLC纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C21H21F3N4O4的H+计算理论值：450.15，实测值：451.224。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(t,J＝5.9Hz,1H),8.34(s,1H),7.42(td,J＝8.6,6.6Hz,1H),7.25(ddd,J＝10.5,9.3,2.6Hz,1H),7.07(td,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.74(s,2H),4.71–4.43(m,6H),1.94–1.81(m,1H),1.77–1.65(m,1H),1.61–1.39(m,2H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H)。
步骤97：制备(1R,2S,5S)-N-(2,4-二氟苄基)-5-(氟甲基)-8-羟基-2-甲基-7,9- 二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C97)
将根据实施例96制备的(1R,2S,5S)-8-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-5-(氟甲基)-2-甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(20mg，0.0371mmol)在室温处用DCM(1.5mL)和TFA(1.5mL)的混合物处理2小时。浓缩反应并通过反相制备型HPLC纯化。LCMS-ESI+(m/z)：C21H19F3N4O4的H+计算理论值：448.14，实测值：449.179。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.19–10.11(m,1H),8.39(s,1H),7.50–7.38(m,1H),7.02–6.92(m,2H),5.81(dt,J＝11.4,2.3Hz,1H),5.66–5.59(m,1H),5.54–5.39(m,1H),5.13(d,J＝14.6Hz,1H),4.80–4.55(m,5H),3.92–3.82(m,1H),1.37(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例98：制备(1S,2R,5R)-N-(2,4-二氟苄基)-5-(氟甲基)-8-羟基-2-甲基-7, 9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺(C98)
根据实施例96制备(1S,2R,5R)-N-(2,4-二氟苄基)-5-(氟甲基)-8-羟基-2-甲基-7,9-二氧代-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺，除了使用(2R)-2-氨基丁-3-烯-1-醇代替步骤3中的(2S)-2-氨基丁-3-烯-1-醇盐酸盐以外。LCMS-ESI+(m/z)：C21H21F3N4O4的H+计算理论值：450.15，实测值：451.12。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.33(s,1H),8.45(s,1H),7.44(td,J＝9.2,8.8,6.5Hz,1H),7.06–6.86(m,2H),4.79–4.39(m,7H),3.63–3.58(m,1H),1.95–1.82(m,2H),1.62(dt,J＝7.1,3.5Hz,2H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例99：制备(1S,2R,4S,5S)-4-氟-5-(氟甲基)-8-羟基-2-甲基-7,9-二氧代- N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环 壬烷-10-甲酰胺(C99)
步骤1：合成(1S,2R,4R,5R)-8-(苄氧基)-5-(氟甲基)-4-羟基-2-甲基-7,9-二氧 代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂 环壬烷-10-甲酰胺：
向在IPA(3ml)中的根据实施例50制备的(1S,2R,5R)-8-(苄氧基)-5-(氟甲基)-2-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(116mg，0.208mmol)中添加PhSiH3(45.1mg，0.417mmol)，接着添加Shenvi催化剂(7.56mg，0.0012mmol)，然后将混合物在O2下在室温处搅拌24小时。通过添加10％硫代硫酸钠淬灭反应，然后将其用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤并用MgSO4干燥。在真空下去除溶剂。将粗物质通过硅胶柱纯化，获得标题化合物。MS(m/z)[M+H]+574.98。
步骤2：合成(1S,2R,4S,5S)-8-(苄氧基)-4-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-7,9-二氧代- N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环 壬烷-10-甲酰胺：
在0℃处向在塑料小瓶中的(1S,2R,4R,5R)-8-(苄氧基)-5-(氟甲基)-4-羟基-2-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(30mg，0.0522mmol)中添加在DCM(1mL)中的deoxofluor(2.7N甲苯溶液)(0.193ml，0.522mmol)。然后将反应在室温处搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO3在0℃处淬灭，并用DCM萃取三次。将有机相用盐水洗涤并用MgSO4干燥。将粗物质通过硅胶柱纯化，获得标题化合物。MS(m/z)[M+H]+577.4。
步骤3：合成(1S,2R,4S,5S)-4-氟-5-(氟甲基)-8-羟基-2-甲基-7,9-二氧代-N- (2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬 烷-10-甲酰胺：
在室温处向(1S,2R,4S,5S)-8-(苄氧基)-4-氟-5-(氟甲基)-2-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(66.2mg，0.115mmol)中添加在甲苯(0.5mL)中的TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。真空去除溶剂，并将粗物质通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物。MS(m/z)[M+H]+487.05。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.18(d,J＝5.1Hz,1H),8.59(s,1H),6.80–6.56(m,2H),5.41–5.21(m,1H),5.12–4.88(m,2H),4.86–4.55(m,4H),3.49(s,1H),2.46–2.26(m,1H),2.10–1.86(m,1H),1.56(dd,J＝7.3,2.3Hz,3H),1.54–1.14(m,1H)。
实施例100：制备(1S,2R,5S)-8-羟基-2,5,13-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三 氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C100)
步骤1：合成1-((R)-丁-3-烯-2-基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-5-羟基-2-甲基-4, 6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰 胺：
向20mL微波小瓶中依次添加以类似于实施例24的方式，除了使用(S)-丁-3-烯-2-醇代替步骤2中的丁-3-烯-2-醇制备的3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-1-(((R)-丁-3-烯-2-基)氨基)-4-氧代-N5-(2,4,6-三氟苄基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺(500mg，0.90mmol，1.0当量)、乙醛(0.5mL，8.97mmol，10当量)、二氯乙烷(3.2mL)和乙腈(3.2mL)、冰醋酸(354μL，6.14mmol，6.8当量)和三氟乙酸(354μL，4.58mmol，5.1当量)，并将小瓶立即密封并移至预热到90℃的热板上。将溶液在90℃处搅拌16.5小时，然后将小瓶从热源中取出，使其冷却至环境温度。将小瓶的内容物在100mL锥形烧瓶(Erlenmeyer flask)中合并，添加饱和碳酸氢钠(30mL)和乙酸乙酯(20mL)并搅拌30分钟。然后分离各层，将水层萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中，并且将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得残余物经由快速柱色谱法纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到1-((R)-丁-3-烯-2-基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-5-羟基-2-甲基-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺。ES/MS:491.171[M+H]+。
步骤2：合成5-(苄氧基)-1-((R)-丁-3-烯-2-基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-2-甲 基-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7- 甲酰胺：
向20mL小瓶中添加1-((R)-丁-3-烯-2-基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-5-羟基-2-甲基-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(123mg，0.25mmol，1.0当量)、碳酸钾(178mg，1.3mmol，5.1当量)和二甲基甲酰胺(6mL)。向该悬浮液中添加苄基溴(89μL，0.75mmol，3.0当量)，然后将该悬浮液加热至90℃保持23小时，然后将反应从加热中移出，使其冷却至环境温度。用氯化锂水溶液(10％w/w，10mL)淬灭反应混合物并分离各层。将水层萃取到CH2Cl2(2×15mL)中，并将合并的有机萃取物用水(2×15mL)、盐水(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得残余物经由快速柱色谱法纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到5-(苄氧基)-1-((R)-丁-3-烯-2-基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-2-甲基-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺。ES/MS:581.182[M+H]+。
步骤3：合成(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5,13-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三 氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
向20mL小瓶中添加5-(苄氧基)-1-((R)-丁-3-烯-2-基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-2-甲基-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(76mg，0.13mmol，1.0当量)、第二代Hoyveda–Grubbs催化剂(8.3mg，0.013mmol，10mol％)和二氯乙烷(5mL)。将溶液脱气并置于氩气气氛下(这一式三份地进行)。然后给烧瓶配备空气冷凝器并在80℃处加热21小时，然后将烧瓶从加热中移出并使其冷却至环境温度。过滤去除固体，真空去除挥发物并将所得残余物经快速柱色谱法纯化(0％-100％EtOAc/己烷)，得到(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5,13-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。ES/MS:553.183[M+H]+。
步骤4：合成(1S,2R,5S)-8-羟基-2,5,13-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
向1打兰小瓶中添加(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5,13-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(43mg，0.077mmol，1.0当量)、甲苯(0.7mL)和三氟乙酸(0.7mL)。在环境温度处搅拌反应物4.5小时，然后真空去除挥发物并将所得残余物经制备型HPLC纯化(含0.1％TFA改性剂的0％-100％CH3CN/H2O)，得到(1S,2R,5S)-8-羟基-2,5,13-三甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺。ES/MS:463.215[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.25(s,1H),8.50(d,J＝1.1Hz,1H),6.67(t,J＝8.1Hz,2H),5.59(d,J＝11.5Hz,1H),5.50–5.39(m,1H),5.35(dt,J＝11.6,3.0Hz,1H),5.18(q,J＝6.7Hz,1H),4.75–4.59(m,2H),3.66(dt,J＝6.8,3.3Hz,1H),1.38(dd,J＝7.1,5.9Hz,6H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例101：制备(1S,2R,5S)-13-乙基-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4, 6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰 胺(C101)
(1S,2R,5S)-13-乙基-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺以类似于实施例100的方式制备，除了使用丙醛代替步骤1中的乙醛以外。ES/MS:477.186[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.24(s,1H),8.49(s,1H),6.67(t,J＝8.1Hz,2H),5.66–5.50(m,1H),5.50–5.42(m,1H),5.34(dt,J＝11.6,3.0Hz,1H),4.83(t,J＝7.3Hz,1H),4.74–4.58(m,2H),3.68(dd,J＝6.6,3.3Hz,1H),1.52(ddp,J＝21.9,14.5,7.5Hz,2H),1.38(dd,J＝10.5,7.1Hz,6H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例102：制备(1S,2R,5S)-N-((4-氯-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-8-羟基-2,5- 二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 10-甲酰胺(C102)
步骤1：合成(4-氯-3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺：
将分子筛(1g)添加到4mL 7N NH3的MeOH溶液中。搅拌2小时。通过过滤去除分子筛。将滤液在室温处用4-氯-3,5-二氟吡啶甲醛(202mg，1.14mmol)处理。将反应混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃。在0℃处添加NaBH4(65mg，1.71mmol)。然后将反应混合物温热至室温。在2小时内，将反应用饱和NaHCO3(10mL)淬灭。添加EtOAc(2×10mL)以萃取粗产物。然后用1N HCl(10mL)处理有机层。收集水层并用NaHCO3(饱和)处理使pH＝8。使用Me-THF(1×10mL)萃取产物。分离有机相并浓缩至干，得到产物，该产物可直接使用而无需进一步纯化。MS(m/z):179.0[M+H]+。
步骤2：合成(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-((4-氯-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2,5- 二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 10-甲酰胺：
在室温处将根据实施例63制备的(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酸(150mg，0.379mmol)溶解在DMF(1mL)中。在氩气气氛下添加DIEA(0.264mL，1.52mmol)。将所得反应混合物冷却至0℃。然后添加HATU(216mg，0.569mmol)。然后将所得反应混合物温热至室温并在室温处搅拌1小时。向该反应混合物中添加(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(102mg，0.569mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温处搅拌17小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和水(10mL)的混合物处理。然后依次用水(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤有机相。然后将有机相分离并浓缩。将残余物在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到产物。MS(m/z):556.1[M+H]+。
步骤3：合成(1S,2R,5S)-N-((4-氯-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-8-羟基-2,5-二甲 基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲 酰胺：
在室温处将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-((4-氯-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(100mg，0.180mmol)溶解在甲苯(2mL)中。边搅拌边小心地添加TFA(2mL)。将所得反应混合物在室温处搅拌17小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物溶于MeOH中并用含0.1％TFA的0-100％CH3CN水溶液以反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。冻干得到产物。MS(m/z):466.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.43(s,1H),8.44(s,1H),8.39(s,1H),5.67(dt,J＝11.4,2.5Hz,1H),5.40(ddt,J＝16.9,10.3,5.3Hz,2H),5.02(d,J＝14.3Hz,1H),4.78(dd,J＝5.7,1.8Hz,2H),4.58(d,J＝14.3Hz,1H),3.84(tt,J＝6.7,3.4Hz,1H),1.35(dd,J＝7.1,2.9Hz,6H)。
实施例103：制备(1S,2R,5S)-N-(3-氯-2,4,6-三氟苄基)-8-羟基-2,5-二甲基-7, 9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C103)
步骤1：合成(3-氯-2,4,6-三氟苯基)甲胺：
将分子筛(1g)添加到4mL 7N NH3的MeOH溶液中。搅拌2小时。通过过滤去除分子筛。将滤液在室温处用3-氯-2,4,6-三氟苯甲醛(1000mg，5.14mmol)处理。将反应混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃。在0℃处添加NaBH4(292mg，7.71mmol)。然后将反应混合物温热至室温。在2小时内，将反应用饱和NaHCO3(10mL)淬灭。添加EtOAc(2×10mL)以萃取粗产物。然后用1N HCl(10mL)处理有机层。收集水层并用NaHCO3(饱和)处理使pH＝8。使用Me-THF(1×10mL)萃取产物。分离有机相并浓缩至干，得到产物，该产物可直接使用而无需进一步纯化。MS(m/z):196.0[M+H]+。
步骤2：合成(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(3-氯-2,4,6-三氟苄基)-2,5-二甲基-7, 9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
在室温处将根据实施例63制备的(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酸(200mg，0.506mmol)溶解在DMF(1mL)中。在氩气气氛下添加DIEA(0.35mL，2.02mmol)。将所得反应混合物冷却至0℃。然后添加HATU(250mg，0.658mmol)。然后将所得反应混合物温热至室温并在室温处搅拌1小时。向该反应混合物中添加(3-氯-2,4,6-三氟苯基)甲胺(148mg，0.759mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温处搅拌17小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和水(10mL)的混合物处理。然后依次用水(10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤有机相。然后将有机相分离并浓缩。将残余物在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到产物。MS(m/z):572.9[M+H]+。
步骤3：合成(1S,2R,5S)-N-(3-氯-2,4,6-三氟苄基)-8-羟基-2,5-二甲基-7,9-二 氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺：
在室温处将(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-N-(3-氯-2,4,6-三氟苄基)-2,5-二甲基-7,9-二氧代-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(130mg，0.227mmol)溶解在DMF(2mL)中。添加LiCl(58mg，1.36mmol)。将所得反应混合物在100℃处边搅拌边加热6小时。然后用EtOAc(10mL)稀释反应混合物并用NH4Cl(饱和水溶液)(10mL)和1N HCl(10mL)处理。分离有机相并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。浓缩有机萃取物，得到粗产物。用硅胶柱(0％-100％EtOAc/Hex)进一步纯化，得到产物。MS(m/z):483.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.26(s,1H),8.37(s,1H),7.05(td,J＝9.5,2.2Hz,1H),5.66(dt,J＝11.4,2.4Hz,1H),5.46–5.32(m,2H),5.01(d,J＝14.4Hz,1H),4.65(d,J＝6.0Hz,2H),4.56(d,J＝14.4Hz,1H),3.83(tt,J＝7.0,3.6Hz,1H),1.37–1.28(m,6H)。
实施例104：制备(1'S,5'S)-8'-羟基-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-7',9'-二氢-5'H-螺[环丁烷-1,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬 烷]-10'-甲酰胺(C104)
步骤1：合成1-(1-甲酰基环丁基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯：
将环丁甲醛(1.64g，19.5mmol)和二-叔丁基-二氮烯-1,2-二甲酸酯(3g，13mmol)溶解在DCM中。然后添加L-脯氨酸(0.15g，1.3mmol)。将浆料在室温处搅拌2小时，然后在40℃处加热5小时。通过旋转蒸发去除溶剂。将残余物分配在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间。添加盐水以促进分离。分离有机相并用水和盐水洗涤。分离有机相并浓缩，得到浅黄色固体。用0％-100％EtOAc的己烷溶液在硅胶柱上纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.99–9.39(br,1H),7.69–6.55(br,1H),2.48–2.20(m,4H),1.82(d,J＝15.2Hz,2H),1.61–1.34(m,18H)。
步骤2：合成1-(1-乙烯基环丁基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯：
在0℃处向甲基三苯基碘化鏻(5.56g，13.5mmol)在THF(25mL)中的悬浮液中添加KOtBu(1.51g，13.5mmol)。将混合物搅拌30分钟。在10分钟内滴加1-(1-甲酰基环丁基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(2.12g，6.74mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温。搅拌17小时后，将反应混合物冷却至0℃。添加EtOAc(20mL)。将所得反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和水(10mL)处理。分离有机相，并将水相用EtOAc(2×10mL)萃取。浓缩合并的有机相。通过硅胶柱色谱法(0％-50％EtOAc/己烷)纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.01(br,1H),6.14(dd,J＝17.4,10.6Hz,1H),5.31–4.97(m,2H),2.53–2.22(m,2H),2.17-1.99(m,2H),1.83–1.64(m,2H),1.44(d,J＝16.0Hz,18H)。
步骤3：合成2-(1-乙烯基环丁基)肼-1-鎓2,2,2-三氟乙酸酯：
在室温处将1-(1-乙烯基环丁基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(1.25g，4mmol)溶解在DCM(15mL)中，并在氩气下用冰水浴冷却。添加TFA(15mL)。使所得反应混合物温热至室温并搅拌17小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物置于高真空下5小时，得到产物。MS(m/z):113.0[M+H]+。
步骤4：合成3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1-((1-乙烯 基环丁基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯：
将2-(1-乙烯基环丁基)肼-1-鎓2,2,2-三氟乙酸酯(900mg，4mmol)溶解在MeOH(20mL)中。然后添加呈固体形式的NaHCO3(1.4g，16.8mmol)。然后一次性添加呈固体形式的3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-4H-吡喃-2-甲酸甲酯(1.5g，3.35mmol)。添加水(10mL)。将所得反应混合物在55℃处加热17小时。然后用EtOAc(20mL)稀释反应混合物，并用盐水(20mL)和水(20mL)处理。分离有机相并浓缩，得到产物。MS(m/z):542.0[M+H]+。
步骤5：合成3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1-((1-乙烯 基环丁基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸：
在室温处将3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1-((1-乙烯基环丁基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(1.82g，3.36mmol)溶解在MeOH(30mL)、水(15mL)和THF(10mL)中。添加LiOH(5M水溶液，5.38mL)。将反应混合物在室温处搅拌20小时。小心地浓缩反应混合物以去除MeOH。将残余物稀释并用一些水(30mL)冲洗，并用1N HCl酸化至pH＝3。添加EtOAc(50mL)进行萃取。分离有机相。将水层用更多的EtOAc(30mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相。将分离的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到酸性产物。MS(m/z):527.9[M+H]+。
步骤6：合成(S)-3-(苄氧基)-N2-(丁-3-烯-2-基)-4-氧代-N5-(2,4,6-三氟苄 基)-1-((1-乙烯基环丁基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺：
在室温处在氩气下，将3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1-((1-乙烯基环丁基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(1.71g，3.24mmol)溶解在DMF(20mL)中。添加DIEA(2.82mL，16.2mmol)。将反应混合物用冰水浴冷却。然后添加HATU(1.946g，4.86mmol)。将反应混合物在低温处搅拌5分钟，然后去除冷浴。将反应混合物在室温处搅拌1小时。然后在室温处一次性添加(S)-丁-3-烯-2-胺HCl盐(0.816g，7.59mmol)。将反应混合物在室温处搅拌17小时。然后将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用NaHCO3(饱和)(20mL)/水(20mL)、NH4Cl(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，得到产物。MS(m/z):581.0[M+H]+。
步骤7：合成(S)-3-(丁-3-烯-2-基)-5-羟基-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 1-(1-乙烯基环丁基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
将(S)-3-(苄氧基)-N2-(丁-3-烯-2-基)-4-氧代-N5-(2,4,6-三氟苄基)-1-((1-乙烯基环丁基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺(1.8g，3.1mmol)溶解在ACN(6mL)和DCE(6mL)中。添加多聚甲醛(245mg，7.75mmol)。在不搅拌的情况下依次滴加AcOH(0.86mL)和TFA(0.86mL)。将反应在氩气下边搅拌边加热至85℃，并在该条件下保持24小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到产物。MS(m/z):503.2[M+H]+。
步骤8：合成(S)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-1-(1-乙烯基环丁基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺：
在室温处将(S)-3-(丁-3-烯-2-基)-5-羟基-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1-(1-乙烯基环丁基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(1.16g，2.31mmol)溶解在DMF(5mL)中。添加K2CO3(2.44g，17.7mmol)。然后添加BnBr(1.38g，8.08mmol)。将反应混合物加热至73℃(浴温)保持5小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(20mL)处理。分离有机相。用EtOAc萃取水层(20mL)。用水和盐水洗涤合并的有机相。浓缩有机相，得到粗产物。用0％-100％EtOAc/Hex在硅胶柱上进一步纯化，得到产物。MS(m/z):593.1[M+H]+。
步骤9：合成(1'S,5'S)-8'-(苄氧基)-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-7',9'-二氢-5'H-螺[环丁烷-1,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬 烷]-10'-甲酰胺：
将(S)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1-(1-乙烯基环丁基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(0.5g，0.85mmol)溶解在二氯乙烷(15mL)中。将该溶液用氩气鼓泡10分钟。添加Grubbs催化剂M202(211mg，0.22mmol)。然后再次施加氩气吹扫10分钟。将该反应混合物在80℃处在氩气下加热24小时。施加另一轮添加Grubbs M202(211mg，0.22)，接着用氩气吹扫10分钟。将反应混合物再次在80℃处加热24小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到产物。MS(m/z):565.1[M+H]+。
步骤10：合成(1'S,5'S)-8'-羟基-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 7',9'-二氢-5'H-螺[环丁烷-1,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷]- 10'-甲酰胺：
将(1'S,5'S)-8'-(苄氧基)-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-7',9'-二氢-5'H-螺[环丁烷-1,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺(12mg，0.0213mmol)溶解在甲苯(8mL)中。在室温处添加TFA(9mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌17小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物用含0.1％TFA的0-100％CH3CN水溶液以反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。冻干得到产物。MS(m/z):475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ10.23(s,1H),8.48(s,1H),7.05–6.82(m,2H),6.05(dd,J＝11.8,2.6Hz,1H),5.64(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),5.43–5.23(m,1H),5.00(d,J＝14.4Hz,1H),4.73–4.59(m,2H),4.55(d,J＝14.4Hz,1H),2.45–2.32(m,1H),2.32–2.22(m,1H),1.86–1.57(m,4H),1.32(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例105：制备(1'S,5'S)-8'-羟基-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-4',5',7',9'-四氢-3'H-螺[环丁烷-1,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮 杂环壬烷]-10'-甲酰胺(C105)
将根据实施例104制备的(1'S,5'S)-8'-(苄氧基)-5'-甲基-7',9'-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-7',9'-二氢-5'H-螺[环丁烷-1,2'-[1,6]桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷]-10'-甲酰胺(10mg，0.0177mmol)溶解在MeOH(10mL)中。添加Pd/C(10％)(12mg)。将反应混合物在H2气球气氛下搅拌6小时。然后过滤反应混合物以去除催化剂。将滤液浓缩至干。将残余物用含0.1％TFA的0-100％CH3CN水溶液以反相制备型HPLC纯化，得到所需产物。冻干得到产物。MS(m/z):477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ10.35(s,1H),8.50(s,1H),6.87(t,J＝8.5Hz,2H),4.64–4.57(m,4H),4.45(d,J＝14.6Hz,1H),2.21–2.00(m,4H),1.85(dt,J＝15.4,5.0Hz,2H),1.74-1.39(m,4H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例106：制备(1S,2S,5S)-2-乙基-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三 氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺 (C106)
将根据实施例72步骤2作为次要产物(B)制备的(1S,2S,5S)-8-(苄氧基)-2-乙基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(8mg，0.0145mmol)和氯化锂(6.1mg，0.145mmol)在DMF(1mL)中的反应混合物在100℃处搅拌过夜。将反应混合物过滤，负载到反相HPLC上，用5％-100％乙腈水溶液洗脱，得到标题产物。MS(m/z)463.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(s,1H),6.98–6.86(m,2H),5.74(ddd,J＝12.3,3.1,1.8Hz,1H),5.57(ddd,J＝12.4,4.7,2.1Hz,1H),5.45–5.38(m,1H),5.11(d,J＝14.4Hz,1H),4.78(d,J＝14.4Hz,1H),4.69(d,J＝2.3Hz,2H),4.47(dd,J＝6.6,3.1Hz,1H),1.61(tt,J＝12.3,7.3Hz,1H),1.41(d,J＝7.3Hz,3H),1.24(ddd,J＝13.3,9.4,7.0Hz,1H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例107：制备(1S,2R,5S)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 2-(2,2,2-三氟乙基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 10-甲酰胺(C107)：
步骤1：合成1-(4,4,4-三氟-1-氧代丁-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯：
将4,4,4-三氟丁醛(2.46g，19.5mmol)和二-叔丁基-二氮烯-1,2-二甲酸酯(3g，13mmol)溶解在DCM(100mL)中。然后添加L-脯氨酸(0.15g，1.3mmol)。将浆料在室温处搅拌2小时，然后在40℃处加热17小时。去除溶剂。将残余物在硅胶柱上用含0％-100％EtOAc的己烷溶液纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.66(d,J＝12.9Hz,1H),7.70–7.37(m,1H),4.67–4.62(m,1H),2.87(dtt,J＝15.5,12.0,5.8Hz,1H),2.63–2.44(m,1H),1.51–1.40(m,18H)。
步骤2：合成1-(5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯：
在0℃处向甲基三苯基碘化鏻(7.03g，17mmol)在THF(100mL)中的悬浮液中添加KOtBu(2.0g，17.8mmol)。混合物变成黄色悬浮液并搅拌30分钟。在10分钟内滴加1-(4,4,4-三氟-1-氧代丁-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(2.5g，7.02mmol)在THF(27mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温。搅拌17小时后，将反应混合物冷却至0℃并添加EtOAc(20mL)。将所得反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和水(10mL)处理。分离有机相，并将水相用EtOAc(2×10mL)萃取。浓缩合并的有机相，得到橙色泡沫状油。通过硅胶柱色谱法(0％-50％EtOAc/己烷)纯化，得到产物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.31–6.47(m,1H),6.05–5.78(m,1H),5.38–5.12(m,2H),4.94(s,1H),2.83–2.36(m,2H),1.45(d,J＝3.4Hz,18H)。
步骤3：合成(5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)肼三氟乙酸盐：
在室温处将1-(5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(1.76g，4.97mmol)溶解在DCM(40mL)中并在氩气下用冰水浴冷却。添加TFA(20mL)。使所得反应混合物温热至室温并搅拌17小时。然后将反应混合物浓缩至干，并将残余物置于高真空下5小时，得到产物。MS(m/z)155.1[M+H]+。
步骤4：合成3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1-((5,5,5- 三氟戊-1-烯-3-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯：
将(5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)肼三氟乙酸盐(1.32g，4.96mmol)溶解在MeOH(30mL)中。然后添加呈固体形式的NaHCO3(3.474g，41.4mmol)，出现一些气泡。一次性添加呈固体形式的3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-4H-吡喃-2-甲酸甲酯(1.85g，4.14mmol)。添加水(15mL)。将所得反应混合物在55℃处加热17小时。然后用EtOAc(20mL)稀释反应混合物，并用盐水(20mL)和水(20mL)处理。分离有机相并浓缩，得到产物。MS(m/z)584.3[M+H]+。
步骤5：合成3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1-((5,5,5- 三氟戊-1-烯-3-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸：
在室温处将3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1-((5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯(2.41g，4.13mmol)溶解在MeOH(30mL)、水(10mL)和THF(15mL)中。添加LiOH(5M水溶液)(6.61mL，33.05mmol)。将反应混合物在室温处搅拌20小时。小心地浓缩反应混合物以去除MeOH。将残余物稀释并用一些水(30mL)冲洗，然后用1N HCl酸化至pH＝3。添加EtOAc(50mL)并将有机相用EtOAc(2×30mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相。将分离的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物。MS(m/z)570.2[M+H]+。
步骤6：合成3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-4-氧代-N5-(2,4,6-三氟苄 基)-1-((5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺：
在室温处在氩气下，将3-(苄氧基)-4-氧代-5-((2,4,6-三氟苄基)氨基甲酰基)-1-((5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(2.35g，4.13mmol)溶解在DMF(20mL)中。添加DIEA(3.59mL，20.6mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。然后添加HATU(2.478g，6.19mmol)，将该反应混合物在该温度处搅拌5分钟，之后去除冷浴。将反应混合物在室温处搅拌1小时。然后在室温处一次性添加(S)-甲基烯丙基胺HCl盐(1.05g，9.78mmol)。将反应混合物在室温处搅拌17小时。然后将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并依次用NaHCO3(饱和)(20mL)、水(20mL)、NH4Cl(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，得到产物。MS(m/z)623.3[M+H]+。
步骤7：合成3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-4-氧代-N5-(2,4,6-三氟苄 基)-1-(((R)-5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺：
将3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-4-氧代-N5-(2,4,6-三氟苄基)-1-((5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺的两种非对映异构体的混合物用ADH-25进行手性SFC，并用IPA-NH3洗脱，得到作为第一峰的3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-4-氧代-N5-(2,4,6-三氟苄基)-1-(((R)-5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺。MS(m/z)623.3[M+H]+。
步骤8：合成3-((S)-丁-3-烯-2-基)-5-羟基-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)- 1-((R)-5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲 酰胺：
将3-(苄氧基)-N2-((S)-丁-3-烯-2-基)-4-氧代-N5-(2,4,6-三氟苄基)-1-(((R)-5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)氨基)-1,4-二氢吡啶-2,5-二甲酰胺(0.5g，0.803mmol)溶解在ACN(3mL)和DCE(3mL)中。添加多聚甲醛(63.4mg，2.01mmol)。在不搅拌的情况下依次滴加AcOH(0.223mL)和TFA(0.223mL)。将反应在氩气下边搅拌边加热至85℃，并在该条件下保持24小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到产物。MS(m/z)545.1[M+H]+。
步骤9：合成5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄 基)-1-((R)-5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪- 7-甲酰胺：
在室温处将3-((S)-丁-3-烯-2-基)-5-羟基-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1-((R)-5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(70mg，0.129mmol)溶解在DMF(5mL)中。添加K2CO3(136mg，0.98mmol)。然后添加苄基溴(77mg，0.45mmol)。将反应混合物加热至73℃(浴温)保持5小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(20mL)处理。分离有机相，并用EtOAc(20mL)萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机相。浓缩有机相，得到粗产物。用0％-100％EtOAc/Hex在硅胶柱上进一步纯化，得到产物。MS(m/z)635.0[M+H]+。
步骤10：合成(1S,2R,5S)-8-(苄氧基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基- 2-(2,2,2-三氟乙基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 10-甲酰胺：
将5-(苄氧基)-3-((S)-丁-3-烯-2-基)-4,6-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-1-((R)-5,5,5-三氟戊-1-烯-3-基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺(40mg，0.063mmol)溶解在二氯乙烷(5mL)中。添加Grubbs催化剂M720(8.14mg，0.0124mmol)。然后施加氩气吹扫10分钟。将该反应混合物在80℃处在氩气下加热24小时。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物在硅胶柱上用0％-100％EtOAc/Hex纯化，得到产物。MS(m/z)607.0[M+H]+。
步骤11：合成(1S,2R,5S)-8-羟基-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基-2- (2,2,2-三氟乙基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷- 10-甲酰胺：
将(1R,2R,5S)-8-(苄氧基)-5-甲基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,5,7,9-四氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(38mg，0.0627mmol)溶解在DMF(3mL)中。在室温处添加LiCl(34.2mg，0.807mmol)。将所得反应混合物在100℃处边搅拌边加热7小时。然后将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，然后用1N HCl(10mL)处理。分离有机相并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。浓缩有机相，得到残余物，将残余物通过反相制备型HPLC用含0.1％TFA的0％-100％CH3CN的水溶液纯化，得到所需产物。冻干得到所需产物。MS(m/z)517.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ10.18(s,1H),8.43(s,1H),6.88(t,J＝8.5Hz,2H),5.79(dt,J＝11.8,2.6Hz,1H),5.50(dt,J＝11.6,3.1Hz,1H),5.38(h,J＝6.9Hz,1H),4.98(d,J＝14.6Hz,1H),4.71–4.56(m,3H),4.17(tq,J＝6.1,3.0Hz,1H),2.68(dddd,J＝15.8,13.2,10.3,5.4Hz,2H),1.36(d,J＝7.4Hz,3H)。
实施例108和实施例109：制备(1R)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2, 3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺和(1S)- 8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9-六氢-1,6-桥亚甲基吡啶并[1,2- b][1,2,5]三氮杂环壬烷-10-甲酰胺(C108和C109)
根据WO2019160783的实施例2制备，使用(2,4,6-三氟苯基)甲胺代替步骤3中的(2,4-二氟苯基)甲胺。使用40％甲醇通过手性SFC分离，得到峰1和峰2。
峰1：MS-ESI(m/z)423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(br s,1H),8.55(s,1H),6.66(t,J＝8.0Hz,2H),4.82-4.61(m,3H),4.42-4.36(m,2H),3.37(s,2H),3.22-3.17(m,1H),2.23 -2.20(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.77-1.74(m,1H),1.60-1.57(m,1H)。
峰2：MS-ESI(m/z)423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.25(br s,1H),8.58(s,1H),6.66(t,J＝8.0Hz,2H),4.82-4.61(m,3H),4.44-4.36(m,2H),3.39(s,2H),3.22-3.18(m,1H),2.23 -2.20(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.76-1.74(m,1H),1.61-1.57(m,1H)。
实施例110：HIV MT-4抗病毒和细胞毒性测定
MT-4细胞中的抗病毒测定
以高通量384孔测定形式测试化合物抑制MT-4细胞中HIV-1(IIIB)复制的能力。在384孔聚丙烯板上在DMSO中连续稀释(1:3)，并使用Biotek Micro Flow和Labcyte ECHO声学分配器进一步稀释200倍，使其成为完全RPMI培养基(10％FBS，1％P/S)。每个平板含有至多8种测试化合物，具有阴性(无药物对照)和5μM AZT阳性对照。将MT-4细胞用10μL RPMI(模拟感染)或HIV-1IIIB浓缩病毒原液的新鲜1:250稀释液预感染。在完全RPMI培养基中进一步稀释感染和未感染的MT-4细胞，并使用Micro Flow分配器将其添加到每个板中。在加湿和温度受控的培养箱(37℃)中孵育5天后，将Cell Titer Glo(Promega)添加到测定板中，并使Envision读板器读取化学发光。将EC50值定义为引起发光信号降低50％的化合物浓度，并且使用S型剂量反应模型计算该值以生成曲线拟合。
MT-4细胞中的细胞毒性测定
除了将未感染的MT-4细胞添加到含有测试化合物的每个孔中外，如上进行测定。另外，将10μM嘌呤霉素添加到每个测定板的最后一列中，以评估细胞毒性的基础水平。
实施例111：HIV MT-4血清变化抗病毒报告测定
为了定量与人血清结合的蛋白质的量，将化合物在DMSO中连续稀释(1:3)并经由Labcyte ECHO机器人声学转移到384孔测定板上。每个板含有至多8种测试化合物，包括阴性和阳性对照(分别为DMSO、5μM AZT)。一式两份制备测定板，并在CCM(细胞培养基)或HS/CCM(人血清/细胞培养基)中测试。将MT-4细胞首先用pLai RLuc报告病毒在37℃下预感染2小时，然后在CCM(RPMI培养基，10％FBS，1％P/S)或HS/CCM(RPMI培养基，10％FBS，50％HS，1％P/S)中进一步稀释，随后使用Biotek Micro Flow分配器添加到每个板中。在加湿和温度受控的培养箱(37℃)中孵育72小时后，将Renilla Glo(Promega)添加到所有测定板中，并使Envision读板器读取化学发光。将EC50值定义为引起发光信号降低50％的化合物浓度，并且使用S型剂量反应模型计算该值以生成曲线拟合。为了测定蛋白质结合的量，通过将EC50(HS/CCM)/EC50(CCM)相除以计算EC50倍数变化(或EC50变化)。
本公开的化合物在该测定中显示出抗病毒活性，如下表1所示。因此，本文所公开的实施方案的化合物可用于治疗HIV病毒的增殖、治疗AIDS或者延迟AIDS或ARC症状的发作。
表1
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表1中的数据表示每种化合物的每种测定随时间变化的平均值。对于某些化合物，已经进行了多种测定。
实施例112：示例性化合物的半衰期
非临床体内研究
所有非临床研究均根据美国国立卫生研究院采纳和公布的《实验动物护理和使用指南》进行，并通过该机构的动物护理和使用委员会或当地等效机构批准。
单次剂量静脉输注30分钟后，在猴(Labcorp,Madison,WI)中测定试验化合物PK。对于在猴中静脉施用，给药媒介物为10％N-甲基吡咯烷酮；50％聚乙二醇300和40％水(pH8.3)。在给药前，给药后0.25、0.48(输注结束前)、0.58、0.75、1、1.5、2、4、8、12、24、48、72、96、120、144和168小时(基于输注开始)收集系列血样，并使用LC-MS/MS方法定量血浆试验化合物浓度。
血浆生物分析
通过将200μl冷乙腈/内标溶液添加到含有各血浆样品的50μl等分试样的96孔板中来制备非临床血浆样品。蛋白质沉淀后，将每份上清液(50μL)转移到干净的96孔板中，并用450μl水稀释。样品注射体积为2μl。通过多重反应监测LC-MS/MS方法分析样品。LC-MS系统由Cohesive LX-2多路复用与两个相同的DIONEX UltiMate 3000RS泵、Hypersil GoldC18 HPLC柱(50×2.1mm，1.9μm粒度；Thermo Fisher Scientific)和ABSciex QTRAP5500质谱仪LC-MS/MS系统组成。使用在水溶液中的0.1％甲酸和1％异丙醇(MP A)以及在乙腈中的0.1％甲酸和1％异丙醇(MP B)进行色谱法。流速保持在0.5mL/min(梯度：0-0.5分钟，5％MPB；1.83分钟，30％MP B；2.83-3.50分钟，95％MP B；3.5-5分钟，5％MP B)。
药代动力学分析
使用软件程序Phoenix WinNonlin 6.3版(Pharsight Corporation,MountainView,CA)通过非区室分析估计猴中试验化合物的血浆PK参数。在非临床物种中估计以下血浆PK参数(视情况而定)：观察到的峰值血浆浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(Tmax)、最后可定量血浆浓度(C最后)、t1/2、C最后的时间(T最后)、从时间0到C最后的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)(AUC最后)、从时间0到无穷大的AUC(AUCinf)、CL、平均停留时间(MRT)和稳态分布体积(Vss)。
缩写
AUC：血浆浓度-时间曲线下面积；
AUCinf：从时间0至无穷大的血浆浓度时间曲线下面积；
CL：清除率；
Cmax：观察到的峰值血浆浓度；
HPLC：高效液相色谱法；
LC-MS/MS：液相色谱法-串联质谱法；
PK：药代动力学；
Tmax：达到峰值血浆浓度的时间；
Vss：稳态分布体积；
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在与本说明书不矛盾的范围内，本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物全文以引用方式并入本文。
从前述内容可以理解，尽管为了说明目的本文描述了具体实施方案，但是在不偏离本公开的实质和范围的情况下可进行各种修改。因此，本公开除了由所附权利要求限制之外不受限制。

Claims (135)

1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
Ar是C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被1-4个独立地选自由卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代；
R1为H、C1-C3烷基或苯基；
R2为H或C1-C3烷基；
R3为H或C1-C3烷基；
R4和R5各自独立地为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；或者
R4和R5连接在一起形成3-6元碳环或包含一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
R6为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；
R7为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；
R8A和R8B独立地为H、C1-C3烷基或苄基；并且
-X-Y-为–(CR13AR13B)p-CR9＝CR10-、-或–(CR13AR13B)q-CR11AR11B-CR12AR12B-；其中
R9为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；
R10为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；或者
R9和R10与它们所附接的碳一起形成苯基或含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环；其中所述苯基或所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代；并且
R11A、R11B、R12A、R12B、R13A和R13B各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；或C1-C6卤代烷基；或者
R11A、R12A、R13A和R13B各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；并且R11B和R12B与它们所附接的碳一起形成3-6元碳环；其中所述3-6元碳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代；
p为0或1；
q为0或1；
其中当-X-Y为–(CR13AR13B)q-CR11AR11B-CR12AR12B-时，则：
(v)R4为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；并且R5为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；或者
(vi)R4和R5连接在一起形成3-6元碳环或具有一个杂原子的4-6元杂环；或者
(vii)R8A为C1-C3烷基或苄基；或者
(viii)R6为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ib：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为C6-C10芳基或含有一个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选地被1-4个独立地选自由卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为C6-C10芳基或含有一个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选被1-4个卤素取代。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为C6-C10芳基或含有一个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；其中所述C6-C10芳基或六至十元杂芳基任选被1-3个独立地选自Cl和F的取代基取代。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar是下式的基团：
其中Z为N或CRA；n为0、1、2、3或4；并且每个RA独立地为卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为CH或N。
9.根据权利要求7或8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为CH。
10.根据权利要求7或8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为N。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为n为1、2、3或4；并且每个RA独立地选自卤素和C1-C6烷氧基。
12.根据权利要求1-9和11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，Ar为n为1、2、3或4；并且每个RA独立地为卤基或-O-C1-4烷基。
13.根据权利要求1-9、11和12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为
14.根据权利要求1-8和10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为n为1、2或3，并且每个RA独立地为氟或氯。
15.根据权利要求1-9和11-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式II：
其中
n为0、1、2、3或4；并且
每个RA独立地为卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
16.根据权利要求1-9、11-13和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIa：
其中
n为0、1、2、3或4；并且
每个RA独立地为卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
17.根据权利要求1-9、11-13和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIb：
其中
n为0、1、2、3或4；并且
每个RA独立地为卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-X-Y-为–(CR13AR13B)q-CR9＝CR10-。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-X-Y-为–CR13AR13B-CR9＝CR10-。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-X-Y-为–CH2-CR9＝CR10-。
21.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-X-Y-为-CR9＝CR10-。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9和R10与它们所附接的碳一起形成苯基或含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环；其中所述苯基或所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9和R10与它们所附接的碳一起形成苯基或含有1、2或3个独立地选自N和O的杂原子的5-6元杂芳环；其中所述苯基或所述5-6元杂芳环任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为H或卤素；并且R10为H或卤素；或者R9和R10与它们所附接的碳一起形成苯基，其中所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为H或卤素；并且R10为H或卤素；或者R9和R10与它们所附接的碳一起形成苯基，其中所述苯基任选地被一个选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基组成的组的取代基取代。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为H或卤素；并且R10为H或卤素；或者R9和R10与它们所附接的碳一起形成苯基，其中所述苯基任选地被一个卤素取代。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式III：
其中
m为0、1、2或3；并且
每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基。
28.根据权利要求1-26和27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIIa：
其中
m为0、1、2或3；并且
每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基。
29.根据权利要求1-26和27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIIb：
其中
m为0、1、2或3；并且
每个RB独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基。
30.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IV：
其中z为0或1。
31.根据权利要求1-26和30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IVa：
其中z为0或1。
32.根据权利要求1-26和30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IVb：
其中z为0或1。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9和R10独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9和R10独立地为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9和R10独立地为H或卤素。
36.根据权利要求29至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为0。
37.根据权利要求29至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为1。
38.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
z为0；
R1、R2和R3各自为H；
R4和R5独立地为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或含有一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子的六至十元杂芳基；
R6和R7独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；
R8A和R8B均为H；
R9和R10各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个RA独立地为氟或氯；
n为1、2或3。
39.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
z为0；
R1、R2和R3各自为H；
R4和R5独立地为H、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R6和R7独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；
R8A和R8B均为H；
R9和R10各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每个RA独立地为氟或氯；
n为1、2或3。
40.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
z为0；
R1、R2和R3各自为H；
R4和R5独立地为H、卤素或C1-C6烷基；
R6和R7独立地为H、卤素或C1-C6烷基；
R8A和R8B均为H；
R9和R10各自独立地为H、卤素或C1-C6烷基；
每个RA独立地为氟或氯；
n为1、2或3。
41.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-X-Y-为–(CR13AR13B)q-CR11AR11B-CR12AR12B-。
42.根据权利要求1-17和41中的一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-X-Y-为–CR13AR13B-CR11AR11B-CR12AR12B-。
43.根据权利要求1-17和41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-X-Y-为-CR11AR11B-CR12AR12B-。
44.根据权利要求1-17和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式V：
其中z’为1或2。
45.根据权利要求1-17、43和44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Va：
其中z’为1或2。
46.根据权利要求1-17、43和44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Vb：
其中z’为1或2。
47.根据权利要求44-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z’为1。
48.根据权利要求44-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z’为2。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8B为H。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8A为H。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2均为H。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4和R5独立地为H或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代。
54.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；并且R5为H或C1-C6烷基。
55.根据权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的基团取代；并且R5为H。
56.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5独立地为H、Me、OMe或-CH2F。
57.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连接在一起形成包含一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环。
58.根据权利要求1-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
59.根据权利要求1-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
60.根据权利要求1-59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H、甲基或CH2F。
61.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H、卤素或C1-C6烷基。
62.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为卤素或C1-C6烷基。
63.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为C1-C6烷基。
64.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为甲基。
65.根据权利要求1-61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H。
66.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
67.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H、卤素或C1-C6烷基。
68.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为卤素或C1-C6烷基。
69.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为C1-C6烷基。
70.根据权利要求1-67中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H。
71.根据权利要求1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11A、R11B、R12A、R12B、R13A和R13B各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
72.根据权利要求1-71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11A、R11B、R12A、R12B、R13A和R13B各自独立地为H、卤基或C1-C6烷氧基。
73.根据权利要求1-72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11A、R11B、R12A、R12B、R13A和R13B各自独立地为H、卤素或甲氧基。
74.根据权利要求1-73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11A、R11B、R12A、R12B、R13A和R13B各自独立地为H、氟或甲氧基。
75.一种具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
76.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
/>
77.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
/>
/>
/>
/>
78.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
/>
/>
/>
79.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
/>
/>
80.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
/>
/>
81.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
82.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
83.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
84.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
85.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
86.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
87.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
88.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
89.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
/>
90.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
91.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
92.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
93.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
/>
/>
94.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
95.根据权利要求94所述的药物组合物，所述药物组合物还包含附加治疗剂。
96.根据权利要求95所述的药物组合物，其中所述附加治疗剂是抗HIV剂。
97.根据权利要求95或96所述的药物组合物，其中所述附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂、药代动力学增强剂或它们的组合。
98.根据权利要求95-97中任一项所述的药物组合物，其中所述附加治疗剂是来那卡帕韦、伊斯拉曲韦或它们的药学上可接受的盐。
99.根据权利要求95-97中任一项所述的药物组合物，其中所述附加治疗剂是阿巴卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、来那卡帕韦、GS-5894、伊斯拉曲韦或它们药学上可接受的盐。
100.根据权利要求95-99中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服或肠胃外施用。
101.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求1-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和使用说明书。
102.根据权利要求101所述的试剂盒，所述试剂盒还包含附加治疗剂。
103.根据权利要求102所述的试剂盒，其中所述附加治疗剂是抗HIV剂。
104.根据权利要求102或103所述的试剂盒，其中所述附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂、药代动力学增强剂或它们的组合。
105.根据权利要求102-104中任一项所述的试剂盒，其中所述附加治疗剂是来那卡帕韦、伊斯拉曲韦或它们的药学上可接受的盐。
106.根据权利要求102-104中任一项所述的试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂是阿巴卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、来那卡帕韦、GS-5894、伊斯拉曲韦或它们的药学上可接受的盐。
107.一种治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的方法，所述方法包括向所述人施用治疗有效量的根据权利要求1-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求94-100中任一项所述的药物组合物。
108.根据权利要求107所述的方法，所述方法还包括向所述人施用治疗有效量的附加治疗剂。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述附加治疗剂是抗HIV剂。
110.根据权利要求108或109所述的方法，其中所述附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂、药代动力学增强剂或它们的组合。
111.根据权利要求108-110中任一项所述的方法，其中所述附加治疗剂是来那卡帕韦、伊斯拉曲韦或它们的药学上可接受的盐。
112.根据权利要求108-110中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是阿巴卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、来那卡帕韦、GS-5894、伊斯拉曲韦或它们的药学上可接受的盐。
113.根据权利要求107-112中任一项所述的方法，其中所述施用是口服、静脉内、皮下或肌内。
114.根据权利要求1-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求94-100中任一项所述的药物组合物用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的用途。
115.根据权利要求114所述的用途，其中所述化合物与治疗有效量的附加治疗剂一起使用。
116.根据权利要求115所述的用途，其中所述附加治疗剂是抗HIV剂。
117.根据权利要求115或116所述的用途，其中所述附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂、药代动力学增强剂或它们的组合。
118.根据权利要求115-117中任一项所述的用途，其中所述附加治疗剂是来那卡帕韦、伊斯拉曲韦或它们的药学上可接受的盐。
119.根据权利要求115-117中任一项所述的用途，其中所述一种或多种附加治疗剂是阿巴卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、来那卡帕韦、GS-5894、伊斯拉曲韦或它们的药学上可接受的盐。
120.根据权利要求115-119中任一项所述的用途，其中所述化合物是通过口服、静脉内、皮下或肌内施用使用的。
121.根据权利要求1-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求94-100中任一项所述的药物组合物，其在医学疗法中使用。
122.根据权利要求1-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求94-100中任一项所述的药物组合物，其在治疗HIV感染中使用。
123.根据权利要求122所述的化合物，其中所述化合物与治疗有效量的附加治疗剂一起使用。
124.根据权利要求123所述的化合物，其中所述附加治疗剂是抗HIV剂。
125.根据权利要求123或124所述的化合物，其中所述附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂、药代动力学增强剂或它们的组合。
126.根据权利要求123-125中任一项所述的化合物，其中所述附加治疗剂是来那卡帕韦、伊斯拉曲韦或它们的药学上可接受的盐。
127.根据权利要求123-125中任一项所述的化合物，其中所述一种或多种附加治疗剂是阿巴卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、来那卡帕韦、GS-5894、伊斯拉曲韦或它们的药学上可接受的盐。
128.根据权利要求122-127中任一项所述的化合物，其中所述化合物是通过口服、静脉内、皮下或肌内施用使用的。
129.根据权利要求1-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求94-100中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗患有HIV感染或处于患上HIV感染风险中的人的HIV感染的药物中的用途。
130.根据权利要求129所述的用途，其中所述药物与治疗有效量的附加治疗剂一起使用。
131.根据权利要求130所述的用途，其中所述附加治疗剂是抗HIV剂。
132.根据权利要求130或131所述的用途，其中所述附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂、药代动力学增强剂或它们的组合。
133.根据权利要求130-132中任一项所述的用途，其中所述附加治疗剂是来那卡帕韦、伊斯拉曲韦或它们的药学上可接受的盐。
134.根据权利要求130-132中任一项所述的用途，其中所述一种或多种附加治疗剂是阿巴卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、来那卡帕韦、GS-5894、伊斯拉曲韦或它们的药学上可接受的盐。
135.根据权利要求129-134中任一项所述的用途，其中所述化合物是通过口服、静脉内、皮下或肌内施用使用的。
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