EA019259B1 - Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека - Google Patents

Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека Download PDF

Info

Publication number
EA019259B1
EA019259B1 EA201000777A EA201000777A EA019259B1 EA 019259 B1 EA019259 B1 EA 019259B1 EA 201000777 A EA201000777 A EA 201000777A EA 201000777 A EA201000777 A EA 201000777A EA 019259 B1 EA019259 B1 EA 019259B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
mixture
solution
compound
stage
Prior art date
Application number
EA201000777A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000777A1 (ru
Inventor
Йюла С. Тсантризос
Марри Д. Бейли
Франсуа Билодо
Ребека Дж. Карсон
Рене Куломб
Ли Фейдер
Тедди Халмос
Стивен Кавай
Серж Ландри
Стивен Лапланте
Себастьен Морен
Матьё Паризьен
Марк-Андре Пупар
Брюно Симоно
Original Assignee
Джилид Сайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40638275&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019259(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Сайенсиз, Инк. filed Critical Джилид Сайенсиз, Инк.
Publication of EA201000777A1 publication Critical patent/EA201000777A1/ru
Publication of EA019259B1 publication Critical patent/EA019259B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединения формулы Iв которой значения R, Rи Rопределены в настоящем изобретении, применимые в качестве ингибиторов репликации ВИЧ.

Description

Родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет по заявке И.8. № 60/988686, поданной 16 ноября 2007 г., которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам борьбы с инфицированием вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). В частности, настоящее изобретение относится к новым ингибиторам репликации ВИЧ, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам применения этих соединений для лечения ВИЧ-инфекции. Точнее, настоящее изобретение относится к новым ингибиторам фермента ВИЧ-интегразы, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам применения этих соединений для лечения ВИЧ-инфекции.
Уровень техники
Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) вызывается вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в частности штаммом ВИЧ-1. Большинство из утвержденных к применению современных средств лечения ВИЧ-инфекции воздействуют на ферменты вирусную ревертазу и протеазу. Имеется одно дополнительное утвержденное к применению лекарственное средство, воздействующее на др41, подавляя проникновение вирусов. Затруднением является резистентность ВИЧ по отношению к имеющимся лекарственным средствам, входящим в группы ферментов ревертаз и протеаз. Поэтому важно обнаружить и использовать новые противоретровирусные соединения.
Характерные генетические изменения самого ВИЧ привели к идентификации многих мутантов ВИЧ, обычно называющихся вариантами, у которых изменена восприимчивость к лекарственному средству. Для фермента интегразы установлено, что остатки 124 и 125 сильно изменчивы в вирусе ВИЧ-1 инфицированных пациентов в большинстве развитых и развивающихся стран. Для секвенированных вирусов, обнаруженных в основных развитых странах, содержащихся в базе данных Ьок Л1ашо8 (й11р://ет^ет.Ыу.1ап1.доу/соп1еи1/Ыу-бЬ), основными преобладающими вариантами этой интегразы являются ТЙГ124/ТЙГ125 (44%), А1а124/Тйг125 (17%), А1а124/А1а125 (16%), Тйг124/А1а125 (10%), Л8и124/Тйг125 (6%) и А8и124/А1а125 (1%). Эти варианты можно сгенерировать с помощью методик, известных в данной области техники, и общеизвестных полипептидных последовательностей для фермента интегразы, например из штамма ΝΤ4.3 интегразы ВИЧ-1 (8ЕЦ Ш N0: 1).
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новой группе соединений, обладающих способностью подавлять репликацию ВИЧ. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают сродством по отношению к ферменту ВИЧ-интегразе. Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для ингибирования активности ВИЧ-интегразы и можно использовать для ингибирования репликации ВИЧ. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают по меньшей мере одним из следующих неожиданных преимуществ:
неожиданно высокой активностью по данным проводимого с использованием клеток анализа репликации ВИЧ-1 для четырех из главных вариантов интегразы по остаткам 124/125 (Т11г124/Т11г125, А1а124/Тйг125, А1а124/А1а125 и Тйг124/А1а125); и/или неожиданно высокой активностью по данным проводимого с использованием клеток анализа репликации ВИЧ-1 для всех шести главных вариантов интегразы по остаткам 124/125 (Т11г124/Т11г125, А1а124/Тйг125, А1а124/А1а125, Тйг124/А1а125, А8и124/Тйг125 и А8и124/А1а125); и/или неожиданно хорошими фармакологическими характеристиками.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают неожиданно высокой активностью по отношению к четырем из главных вариантов интегразы по остаткам 124/125 (~>85% естественного содержания) и/или всем шести главным вариантам интегразы по остаткам 124/125. Значение этой неожиданно высокой наблюдающейся активности по отношению к указанным изменчивым остаткам 124/125 заключается в том, что для некоторых инфицированных посредством ВИЧ пациентов, у которых имеется вирус, содержащий варианты 124/125 остатков интегразы, и у которых наблюдается уже существующая резистентность по отношению к лекарственным средствам этого класса, можно ожидать наличие восприимчивости к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении.
Другие объекты настоящего изобретения станут понятными для специалиста в данной области техники из последующего описания и примеров.
Одним объектом настоящего изобретения является атропоизомер, рацемат, энантиомер или диасте-
- 1 019259 в которой
К4 обозначает Сб-юарил или Не!, где каждый С6-1оарил и Не! необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1 -С6)алкил, (С1 С6)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С6)алкил, -8(С1-С6)алкил;
К6 и К7, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, галоген, (С1-С6)алкил; и где Не! обозначает 4-7-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, N и 8, или 7-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий, если это возможно, от 1 до 5 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, N и 8;
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, обладающее по меньшей мере одним из следующих неожиданных преимуществ:
неожиданно высокой активностью по данным проводимого с использованием клеток анализа репликации ВИЧ-1 для четырех из главных вариантов интегразы по остаткам 124/125 (Τ1ιγ124/Τ1ιγ125. А1а124/Тйг125, А1а124/А1а125 и Тйг124/А1а125); и/или неожиданно высокой активностью по данным проводимого с использованием клеток анализа репликации ВИЧ-1 для всех шести главных вариантов интегразы по остаткам 124/125 (Τ1ιγ124/Τ1ιγ125. А1а124/Тйг125, А1а124/А1а125, Тйг124/А1а125, А8и124/Тйг125 и Аяп124/А1а125); и/или неожиданно хорошими фармакологическими характеристиками.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира в качестве лекарственного средства.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в терапевтически эффективном количестве соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир; и один или более фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления этого объекта фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, дополнительно включает по меньшей мере одно другое противовирусное средство.
В объем настоящего изобретения также входит применение соединения формулы (I), описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира для лечения ВИЧ-инфекции у млекопитающего.
Подробное описание изобретения Определения
При использовании в настоящем изобретении применяются приведенные ниже определения, если не указано иное.
Термин заместитель при использовании в настоящем изобретении и, если не указано иное, означает атом, радикал или группу, которая может быть связана с атомом углерода, гетероатомом или любым другим атомом, который может быть частью молекулы или ее фрагмента и который в противном случае может быть связан по меньшей мере с одним атомом водорода. Заместители, находящиеся в конкретной молекуле или ее фрагменте, являются такими, которые приводят к химически стабильным соединениям, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термин (С1-С„)алкил при использовании в настоящем изобретении, где η является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает ациклические, обладающие линейной или разветвленной цепью алкильные радикалы, содержащие от 1 до η атомов углерода. (С1-С6)алкил включает, но не ограничивается только ими, метил, этил, пропил (н-пропил), бутил (н-бутил), 1метилэтил (изопропил), 1-метилпропил (втор-бутил), 2-метилпропил (изобутил), 1,1-диметилэтил (третбутил), пентил и гексил. Аббревиатура Ме означает метильную группу; Е! означает этильную группу, Рг означает пропильную группу, 1Рг означает 1-метилэтильную группу, Ви означает бутильную группу и !Ви означает 1,1-диметилэтильную группу.
Термин (С2-Сп)алкенил при использовании в настоящем изобретении, где η является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает ненасыщенный ациклический, обладающий линейной или разветвленной цепью радикал, содержащий от 2 до η атомов углерода, по меньшей мере два из которых связаны друг с другом двойной связью. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются только ими, этинил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил и 1-бутенил. Если не указано иное, термин ''(С2-Сп)алкенил включает отдельные стереоизомеры, если это возможно, включая, но не ограничиваясь только ими, (Е) и (Ζ) изомеры и их смеси. Если (С2-Сп)алкенильная группа является замещенной, это означает, что она замещена по любому своему атому углерода, к которому в противном случае присоединен атом водорода, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термин (С3-Ст)циклоалкил при использовании в настоящем изобретении, где т является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает циклоалкильный заместитель, содержащий от 3 до т атомов углерода и включает, но не ограничивается только ими, циклопропил,
- 2 019259 циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин арил при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Арил включает, но не ограничивается только ими, фенил, инданил, инденил, 1-нафтил, 2-нафтил, тетрагидронафтил и дигидронафтил.
Термин карбоцикл при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает циклическое соединение, ароматическое или неароматические, насыщенное или ненасыщенное, в котором все элементы кольца представляют собой атомы углерода. Карбоциклическая группа может содержать 5 или 6 атомов углерода и может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Карбоцикл может быть замещенным. Если карбоцикл является замещенным, то заместители могут быть присоединены к любому атому углерода, к которому в противном случае присоединен атом водорода, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термин Не! при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает 4-7-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, N и 8, или 7-14членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий, если это возможно, от 1 до 5 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, N и 8, если не указано иное. Если группа Не! является замещенной, это означает, что заместители могут быть присоединены к ее любому атому углерода или гетероатому, к которому в противном случае присоединен атом водорода, если не указано иное, так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термин гетероатом при использовании в настоящем изобретении означает О, 8 или N.
Термин гетероцикл при использовании в настоящем изобретении и, если не указано иное, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает 3-7-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, N и 8; или одновалентный радикал, образованный из него путем удаления атома водорода. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются только ими, азетидин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тиазолидин, оксазолидин, пиррол, тиофен, фуран, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, триазол, тетразол, пиперидин, пиперазин, азепин, диазепин, пиран, 1,4-диоксан, 4-морфолин, 4-тиоморфолин, пиридин, пиридин-Л-оксид, пиридазин, пиразин и пиримидин и их насыщенные, ненасыщенные и ароматические производные.
Термин гетерополицикл при использовании в настоящем изобретении и, если не указано иное, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает гетероцикл, определенный выше, сконденсированный с одним или большим количеством других циклов, включая карбоцикл, гетероцикл или любой другой цикл; или одновалентный радикал, образованный из него путем удаления атома водорода. Примеры таких гетерополициклов включают, но не ограничиваются только ими, индол, изоиндол, бензимидазол, бензотиофен, бензофуран, бензопиран, бензодиоксол, бензодиоксан, бензотиазол, хинолин, изохинолин и нафтиридин и их насыщенные, ненасыщенные и ароматические производные.
Термин галоген при использовании в настоящем изобретении означает галогенидный заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод.
Термин (С1-Сп)галогеналкил при использовании в настоящем изобретении, где η является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает алкильный радикал, содержащий от 1 до η атомов углерода, определенный выше, в котором один или большее количество атомов водорода содержат галогенидный заместитель. Примеры (С1-Сп)галогеналкила включают, но не ограничиваются только ими, хлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, бромметил, бромэтил, дибромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил и дифторэтил.
Термины -О-(С1-Сп)алкил или (С1-Сп)алкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении, являющиеся взаимозаменяемыми, где η является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означают атом кислорода, дополнительно связанный с алкильным радикалом, содержащим от 1 до η атомов углерода, определенным выше. Примеры -О-(С1-Сп)алкила включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу (СН3О-), этоксигруппу (СН3СН2О-), пропоксигруппу (СН3СН2СН2О-), 1-метилэтоксигруппу (изопропоксигруппу; (СН3)2СН-О-) и 1,1-диметилэтоксигруппу (трет-бутоксигруппу; (СН3)3С-О-). Если -О-(С1-Сп)алкильный радикал является замещенным, это означает, что он замещен по своему (С1-Сп)алкильному фрагменту так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термины -8-(С1-Сп)алкил или (С1-Сп)алкилтиогруппа при использовании в настоящем изобретении, являющиеся взаимозаменяемыми, где п является целым числом, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означают атом серы, дополнительно связанный с алкильным радикалом, содержащим
- 3 019259 от 1 до η атомов углерода, определенным выше. Примеры -8-(С1-Сп)алкила включают, но не ограничиваются только ими, метилтиогруппу (СН38-), этилтиогруппу (СН3СН28-), пропилтиогруппу (СН3СН2СН28-), 1-метилэтилтиогруппу (изопропилтиогруппу; (СН3)2СН-8-) и 1,1-диметилэтилтиогруппу (трет-бутилтиогруппу; (СН3)3С-8-). Если -8-(С1-Сп)алкильный радикал или его окисленное производное, такое как -8О-(С1-Сп)алкильный радикал или -8О2-(С1-Сп)алкильный радикал, является замещенным, это означает, что он замещен по своему (С1-Сп)алкильному фрагменту так, чтобы замещение приводило к химически стабильному соединению, как это понимают специалисты в данной области техники.
Термин оксогруппа при использовании в настоящем изобретении означает атом кислорода как заместитель, связанный с атомом углерода двойной связью (=О).
Термин цианогруппа при использовании в настоящем изобретении означает атом углерода как заместитель, связанный с атомом азота тройной связью.
Термин эквивалентная функциональная группа при использовании в настоящем изобретении означает атом или группу, которая может заменить другой атом или группу, которая обладает сходными электронными характеристиками, характеристиками гибридизации или связывания.
Термин защитная группа при использовании в настоящем изобретении означает защитные группы, которые можно использовать при синтетических превращениях, включая, но не ограничиваясь только ими, примеры, которые приведены в публикации Сгсспс. Рго1ссйус Сгоирк ίη Огдаше СТстМгу. ίοΐιη \У11су & 8оп8, Ыете Уогк (1981) и предыдущих ее изданиях, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Следующее обозначение I используется в субформулах для обозначения связи, которая образуется с оставшейся частью указанной молекулы в соответствии с определением.
Термин его соль при использовании в настоящем изобретении означает любую соль присоединения с кислотой и/или с основанием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ею, его фармацевтически приемлемую соль.
Термин фармацевтически приемлемая соль при использовании в настоящем изобретении означает соль соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которая по медицинским соображениям пригодна для применения с соприкосновением с тканями людей и низших животных без проявления нежелательной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции и т.п. при разумном соотношении преимущества/риск, обычно растворимую или диспергирующуюся в воде или масле и эффективную для применения по назначению. Термин включает фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами и фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями. Перечень подходящих солей приведен, например, в публикации 8.М. Виде е1 а1., 1. Рйагт. δα, 1977, 66, рр. 1-19, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Термин фармацевтически приемлемая соль присоединения с кислотой при использовании в настоящем изобретении означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики свободных оснований и которые не являются биологически или в другом отношении нежелательными, образующиеся с неорганическими кислотами, включая, но не ограничиваясь только ими, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, сульфаминовую кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п., и с органическими кислотами, включая, но не ограничиваясь только ими, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, масляную кислоту, камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, диглюконовую кислоту, этансульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, гликолевую кислоту, глицерофосфорную кислоту, гемисульфиковую кислоту (йет18и1йс аеИ), гексановую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту (изетионовую кислоту), молочную кислоту, гидроксималеиновую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, мезитиленсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталинсульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, памоевую кислоту, пектиновую кислоту, фенилуксусную кислоту, 3-фенилпропионовую кислоту, триметилуксусную кислоту, пропионовую кислоту, пировиноградную кислоту, салициловую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, сульфаниловую кислоту, винную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, ундекановую кислоту и т.п.
Термин фармацевтически приемлемая соль присоединения с основанием при использовании в настоящем изобретении означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики свободных кислот и которые не являются биологически или в другом отношении нежелательными, образующиеся с неорганическими основаниями, включая, но не ограничиваясь только ими, аммиак или гидроксид, карбонат или бикарбонат аммония или катион металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, образованные из фармацевтически приемлемых нетоксичных органических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, четвертичные амины, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, изопропиламин, трипропиламин, трибути
- 4 019259 ламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дихлоргексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, тетраметиламмониевые соединения, тетраэтиламмониевые соединения, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилморфолин, дихлоргексиламин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензилфенетиламин, 1-фенамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, полиаминные смолы и т.п. Особенно предпочтительными органическими нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дихлоргексиламин, холин и кофеин.
Термин его сложный эфир при использовании в настоящем изобретении означает сложный эфир соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в котором любой из заместителей -СООН в молекуле заменен на заместитель -СООК, в котором фрагментом К сложного эфира является любая углеродсодержащая группа, которая образует сложноэфирный фрагмент, включая, но не ограничиваясь только ими, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен. Термин его сложный эфир включает, но не ограничивается только ими, его фармацевтически приемлемые сложные эфиры.
Термин фармацевтически приемлемый сложный эфир при использовании в настоящем изобретении означает сложные эфиры соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в котором любой из заместителей -СООН в молекуле заменен на заместитель -СООК, в котором фрагмент К сложного эфира выбран из группы, включающей алкил (включая, но не ограничивается только ими, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, бутил); алкоксиалкил (включая, но не ограничивается только ими, метоксиметил); ацилоксиалкил (включая, но не ограничивается только ими, ацетоксиметил); арилалкил (включая, но не ограничивается только ими, бензил); арилоксиалкил (включая, но не ограничивается только ими, феноксиметил) и арил (включая, но не ограничивается только ими, фенил), необязательно замещенный галогеном, (С1-С4)алкилом или (С1-С4)алкоксигруппой. Другие подходящие сложные эфиры приведены в публикации Эсмдп οί Ргобгидк, Випбдаагб, Н. Еб. Е15СУ1СГ (1985), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры обычно гидролизуются ίη νίνο при инъекции млекопитающему и превращаются в кислотную форму соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. В описанных выше сложных эфирах, если не указано иное, любой содержащийся алкильный фрагмент предпочтительно включает от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Любой арильный фрагмент, содержащийся в таких сложных эфирах, предпочтительно включает фенильную группу. В частности, сложные эфиры могут представлять собой (С1-С16)алкиловый сложный эфир, незамещенный бензиловый сложный эфир или бензиловый сложный эфир, замещенный по меньшей мере одним галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкоксигруппой, нитрогруппой или трифторметилом.
Термин млекопитающее при использовании в настоящем изобретении означает людей, а также млекопитающих, не являющихся людьми, которые подвержены инфицированию ВИЧ. Млекопитающие, не являющиеся людьми, включают, но не ограничиваются только ими, домашних животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, кошки, кролики, крысы и мыши, и животных, не являющихся домашними.
Термин лечение при использовании в настоящем изобретении означает введение соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, для облегчения или устранения симптомов ВИЧинфекции и/или для уменьшения вирусной нагрузки пациента. Термин лечение также включает введение соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, после воздействия вируса на индивидуума, но до появления симптомов заболевания и/или для предупреждения образования в крови обнаруживаемых концентраций вируса и введение соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, для предупреждения перинатальной передачи ВИЧ от матери к младенцу путем введения матери до родов и младенцу в первые дни жизни.
Термин противовирусное средство при использовании в настоящем изобретении означает средство, которое эффективно для ингибирования образования и/или репликации вируса у млекопитающего, включая, но не ограничиваясь только ими, средства, которые препятствуют действию механизмов хозяина или вируса, необходимых для образования и/или репликации вируса у млекопитающего.
Термин ингибитор репликации ВИЧ при использовании в настоящем изобретении означает средство, способное уменьшать или устранять способность ВИЧ к репликации в клетках хозяина, ίη νίίτο, ех νίνο или ίη νίνο.
Термин ВИЧ-интеграза или интеграза используются в настоящем изобретении взаимозаменяемым образом и означают фермент интегразу, кодируемый вирусом иммунодефицита типа 1 человека.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении нуждающемуся в нем пациенту является достаточным для лечения патологических состояний, заболеваний или нарушений, для которых применяются эти соединения. Такое количество должно быть достаточным для проявления биологической или медицинской реакции системы тканей или пациента, которых изучает исследователь или клиницист. Количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое образует терапевтически эффективное ко
- 5 019259 личество, меняется в зависимости от таких факторов, как использующееся соединение и его биологическая активность, композиция, использующаяся для введения, время введения, путь введения, скорость выведения соединения, длительность лечения, тип подвергающегося лечению патологического состояния или нарушения и его тяжесть, лекарственные средства, использующиеся в комбинации с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, или совместно с ними, и возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента. Специалист с общей подготовкой в данной области техники может стандартным образом установить такое терапевтически эффективное количество на основе своей профессиональной подготовки, уровня техники и настоящего описания.
Предпочтительные варианты осуществления
В приведенных ниже предпочтительных вариантах осуществления подробно описаны группы и за-
предлагаемых в настоящем изобретении.
В4.
В4-А. В одном варианте осуществления В4 обозначает арил или Не!, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С6)алкил, -8(С1-С6)алкил.
В4-В. В другом варианте осуществления В4 обозначает Не!, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С6)алкил, -8(С1-С6)алкил.
В4-С. В другом варианте осуществления В4 обозначает нафтил или фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил, (С1-С4)галогеналкил, -О(С1-С4)алкил.
В4-Э. В другом варианте осуществления В4 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С|-С4)алкил. (С1 -С4)галогеналкил, -О(С1 -С4)алкил.
В4-Е. В одном варианте осуществления В4 обозначает Не!, необязательно содержащий от 1 до 2 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С3)алкил и О(С1-С3)алкил.
В4-Е. В одном варианте осуществления В4 обозначает Не!, необязательно содержащий от 1 до 2 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С1, Е, СН3 и СН2СН3, где указанный Не! обозначает 7-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий, если это возможно, от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, N и 8.
В4-С. В одном варианте осуществления В4 обозначает Не!, необязательно содержащий от 1 до 2 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С3)алкил и О(С1-С3)алкил, где указанный Не! обозначает 9- или 10-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий, если это возможно, от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, N и 8.
В4-Н. В другом варианте осуществления В4 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил, (С1-С4)галогеналкил, -О(С1-С4)алкил, или В4 обозначает Не!, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1 -С4)алкил и О-(С1 С4)алкил, где указанный Не! обозначает 7-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий, если это возможно, от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, N и 8.
В4-1. В другом варианте осуществления В4 обозначает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей Е, С1, Вг, -СН3, -СН(СН3)2, СН2Е, -СН2СН2Е, -ОСН3, или В4 обозначает Не!, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С1, Е, СН3, СН2СН3 и ОСН3, где указанный Не! обозначает 7- или 14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий, если это возможно, от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, N и 8.
В'1-! В другом варианте осуществления В4 выбран из группы, включающей
- 6 019259
ί ϊ ? ? > 7 > ?
необязательно замещенный от 1 до 3 раз галогеном, (С1-С3)алкилом и О-(С1-С3)алкилом. В4-К. В другом варианте осуществления В4 выбран из группы, включающей
необязательно замещенный от 1 до 2 раз галогеном, (С1-С3)алкилом и О-(С1-С3)алкилом. В4-Ь. В другом варианте осуществления В4 выбран из группы, включающей
необязательно замещенный от 1 до 2 раз галогеном, (С1-С3)алкилом и О-(С1-С3)алкилом. В4-М. В другом варианте осуществления В4 выбран из группы, включающей
и необязательно замещенный от 1 до 2 раз галогеном, (С1-С3)алкилом и О-(С1-С3)алкилом. Β4-Ν. В другом варианте осуществления В4 выбран из группы, включающей
- 7 019259
В4-О. В другом варианте осуществления В4 выбран из группы, включающей
- 8 019259
Специалист в данной области техники должен понимать, что, когда заместитель К4 замещен несимметрично относительно оси вращения связи, соединяющей К4 с ядром, возможны поворотные изомеры или атропоизомеры. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых заместитель К4 замещен несимметрично относительно оси вращения связи, соединяющей К3 с ядром, и в которых атом углерода, связанный с заместителями -СООН и К3, является хиральным, как это описано выше, будут содержать два хиральных центра, хиральный атом углерода содержит асимметричную ось вращения и поэтому атропоизомеры будут существовать в виде диастереоизомеров. Однако отдельные диастереоизомерные атропоизомеры могут быть или не быть обнаруживающимися и/или разделяющимися в зависимости от относительных количеств каждого атропоизомера, содержащегося при равновесии, и степени стерической заторможенности вращения вокруг хиральной оси С-4 и, таким образом, от скорости, с которой происходит вращение, приводящее к взаимопревращению этих атропоизомеров. После разделения отдельные атропоизомеры могут быстро или медленно превращаться друг в друга с образованием равновесной смеси атропоизомеров.
К4-Р. В другом варианте осуществления К4 выбран из группы, включающей
- 9 019259
- 10 019259
В'-р. В другом варианте осуществления В4 выбран из группы, включающей
- 11 019259
В4-В. В другом варианте осуществления В4 обозначает арил или Не!, где каждый из арилов и Не! необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С6)алкил, -8(С1-С6)алкил; где арил не является монозамещенным в пара-положении.
Любое и каждое отдельное определение В4, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением В6 и В7, приведенным в настоящем изобретении.
В 6 .
В6-А. В одном варианте осуществления В6 обозначает Н, галоген, (С1-С6)алкил.
В6-В. В другом варианте осуществления В6 обозначает Н, галоген или (С1-С3)алкил.
В6-С. В другом варианте осуществления В6 обозначает Н, Р, С1 или (С1-С2)алкил.
В6-Э. В другом варианте осуществления В6 обозначает Н, Р, С1 или СН3.
В6-Е. В другом варианте осуществления В6 обозначает Н, СН3 или СН2СН3.
В6-Р. В другом варианте осуществления В6 обозначает Н или СН3.
В6-С. В другом варианте осуществления В6 обозначает Н.
Любое и каждое отдельное определение В6, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением В4 и В7, приведенным в настоящем изобретении.
В 7 .
В7-А. В одном варианте осуществления В7 обозначает Н, галоген, (С1-С6)алкил.
В7-В. В другом варианте осуществления В7 обозначает Н, галоген или (С1-С3)алкил.
В7-С. В другом варианте осуществления В7 обозначает Н, Р, С1 или (С1-С2)алкил.
- 12 019259
В7-Э. В другом варианте осуществления В7 обозначает Н, Р, С1 или СН3.
В7-Е. В одном варианте осуществления В7 обозначает Н, Р или СН3.
В7-Р. В одном варианте осуществления В7 обозначает Н или СН3.
В7-С. В другом варианте осуществления В7 обозначает Н.
Любое и каждое отдельное определение В7, приведенное в настоящем изобретении, можно объединить с любым и каждым отдельным определением В4 и В6, приведенным в настоящем изобретении.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения приведены в представленной ниже таблице, в которой каждая замещающая группа каждого варианта осуществления определена в соответствии с приведенным выше набором определений
- 13 019259
Ε-32 к4-о Аа Ае
Е-33 Ас Ас Ав
Е-34 К4-Н Ас Ае
Е-35 К4-Н к6-с Ар
Е-36 К4-Н А|) Ае
Е-37 е4-н Κ6-ϋ Ар
Е-38 к4-н Ае Ае
Е-39 к4-н Ае Ар
Е-40 к4-н к6-с Ав
Е-41 Ан Ас Ар
Е-42 к4-н К.6-Р Ас
Е-43 К.4-Н К.6-0 Ае
Е-44 Ан Κ6-ϋ Ае
Е-45 Ан Κ6-ϋ Аа
Е-46 к4-н В6-А Ав
Р-47 К4-1 Ас Ае
Е-48 Αΐ Ас Ар
Ε-49 к4-! Αϋ Ае
Е-50 К4-1 Αω Ар
Е-51 К4-1 Ае Ае
Е-52 к4-] Ае Ар
Е-53 К4-1 Ав Ас
Е-54 к4-] Аа Ас
Е-55 К4-1 Ав Ас
Е-56 к4-д Ас Ае
Е-57 К4-1 Ас Ар
Е-58 В4-1 Ао Ае
Е-59 К4-1 Ао Ар
Е-60 к4-л Ае Ае
Е-61 к.4-д Ае Ае
- 14 019259
Е-62 Χ.Ι к6-р Χϋ
Е-63 К4 С Ха Ха
Е-64 К4-! В6-Р Ха
Е-65 Хз Хс Хг
Е-66 Κ4-ί Хс Хе
Е-67 Χί Χό в7-а
Е-68 Κ4-Ι Хо Хе
Е-69 к4-к Хс Хе
Е-70 к4-к Хс в7-р
Е-71 Хк Χϋ Хе
Е-72 к4-к Хэ Хг
Е-73 к4-к Хе Хе
Е-74 к4-к Хе Хр
Е-75 к4-к Ха Ха
Е-76 к4-к Хв Хс
Е-77 к4-к к6-о Хе
Е-78 к4-ь Хс Хр
Е-79 в4-ь Χϋ Хе
Е-80 к4-ь Χϋ Хе
Е-81 к4-ь Хе к7-е
Е-82 в4-ь Хе Хр
Е-83 Хь Хс Ха
Е-84 к4-ь Хв Хс
Е-85 к4-ь Хс Хе
Е-86 к4-ь Хс Хг
Е-87 к.4-ь Хе Хр
Е-88 к4-е Хр Хс
Е-89 к4-ь Х-Л Хс
Е-90 к4-ь Хэ Ха
Е-91 к4-м Хс Хг
- 15 019259
Е-92 к4-м κ6-β К?-Е
Е-93 к4-М к.7-р
Е-94 к4-м Ε6-Ε Е7-Е
Ε-95 к4-м Κ6-Ε кЛе
Е-96 к.4-м }ά(} !<7-А
Е-97 к4-м Κ.6-Β к7-с
Е-98 к4-м κ6-ο в7-е
Е-99 к4-м К.6-с в7-р
Е-100 к4-м Β6-Ρ В7-Р
Е-101 к4-м Κ6-Ε к7-о
Е-102 к4-м Κ6-Α В7-Ц
Е-103 в4-м к6-с к7-в
Е-104 κ4-ν к6-с кЛе
Е-105 β4-ν к6-с к7-г
Е-106 κ4-ν кб-о к.7-е
Е-107 κ4-ν Кб-о К7-Р
Е-108 κ4-ν кАе в7-е
Е-109 κ.4-ν К6-Е В7-Р
Е-119 κ4-ν к6-г В7-6
Ε-Ι11 βΛν К6-в к7-в
Ε-Ι12 ε4-ν к6-о к7-а
Е-113 κ4-ν К6-А к7-с
Е-114 κ.4-ο ϊΓ-с я7-е
Е-115 κ4-ο К.6-С е7-е
Е-116 κ4-ο кЛц в7-е
Е-117 Κ4-0 ι?-η К7-Р
Е-118 Κ4-0 В6-Е е7-е
Е-119 κ4-ο К6-Е к7-г
ΕΊ20 κ4-ο в.6-в к.7-р
Е-121 κ4-ο К.6-0 к7-в
- 16 019259
Е-122 Р4-0 пЛн р7-а
Е-123 Р4-Р к.й-в р7-а
Е-124 Р4-Р р6-с Р7-В
Е-125 Р4-Р К6-0 к7-с
Е-126 Р4-Р К.6-Е ρ7-ό
Е-127 Р4-Р К.б-Р к7-е
Е-128 Р4-Р к6-о Р.7-Р
Е-129 Р.4-Р К6-А К7-6
Е-130 Р4-Р К6-А К7-А
Е-131 1?-Р р.6-в к7-е
Е-132 К.4-Р рб-с к7-р
Е-133 к4-р Ρ.6-Ό р7-а
Е-134 Р4-Р Р.6-Е р7-е
Е-135 К4-Р К6-Р Р7-р
Е-136 Р4-Р к6-с к7-а
Е-137 К.4-<2 рб-в К7-А
Е-138 К4-ф |Лс Р7-В
Е-139 К4-Ф гЛо Р7-С
Е-140 К4-() К6-Е Κ7-ϋ
Е-141 к4-0 рб.р к7-е
Е-142 К4-Ф К6-0 1<7У
Е-143 К4-() Р6-А Р7-О
Е-144 К4-0 К6-А к7-а
Е-145 К4-Ф Р6-В р7-е
Е-146 к4-ф К6-С К7-Р
Е-147 Р4-ф рб-ϋ к7-о
Е-148 к4-ф К6-Е Р7-Е
Е-149 г<6-г г<7-г
Е-150 к4-!) рб-0 к7-о
Примерами наиболее предпочтительных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются все отдельные соединения, перечисленные в приведенной ниже табл. 1.
Обычно подразумеваются все таутомерные и изомерные формы и их смеси, например отдельные таутомеры, геометрические изомеры, стереоизомеры, атропоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы, рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров, смеси диастереоизомеров или смеси любых из указанных выше форм химических структур или соединений, если в названии соединения или структуре специально не указана стереохимия или изомерная форма.
В данной области техники хорошо известно, что биологическая и фармакологическая активность соединения сильно зависит от стереохимической конфигурации соединения. Так, например, энантиомеры часто обладают сильно различающейся биологической активностью, включая различия фармакокинетических характеристик, включая метаболизм, связывание с белком и т.п., и фармакологических характеристик, включая тип проявляющейся активности, степень активности, токсичность и т.п. Поэтому специалист в данной области техники должен понимать, что один энантиомер может быть более активным или может оказывать более благоприятное воздействие при содержании, превышающем содержание другого энантиомера, или когда он отделен от другого энантиомера. Кроме того, специалист в данной области техники на основании настоящего описания и подготовки в данной области техники должен понимать, как отделить, обогатить или селективно получить энантиомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Получение чистых стереоизомеров, например энантиомеров и диастереоизомеров, или смесей с необходимым энантиомерным избытком (ЭИ) или энантиомерной чистотой проводят по одной или большему количеству следующих методик (а) выделения или разделения энантиомеров или (Ь) энантиоселективного синтеза, известных специалистам в данной области техники, или с помощью их
- 17 019259 комбинаций. Методики разделения обычно основаны на хиральном распознавании и включают, например, хроматографию с использованием хиральных стационарных фаз, энантиоселективного комплексообразования хозяин-гость, разделения или синтеза с использованием хиральных вспомогательных веществ, энантиоселективного синтеза, ферментативного и неферментативного кинетического разделения или самопроизвольной энантиоселективной кристаллизации. Такие методики в целом описаны в публикациях СЫга1 8ерагайои Тсе11пк|ис5: А РгасПса1 Арргоасй (2ий Ей.), 6. 8иЬгаташаи (ей.), УПеу-УСН, 2000; Т.Е. Вее51еу и В.Р.У. 8сой, СЫга1 СНготаЮдгарйу, 1ойи Уйеу & 8ои§, 1999; аий 8айийег АИфа, СЫга1 8ерагайои8 Ьу СНгота1одгарНу, Ат. СНет. 8ос, 2000, включенных в настоящее изобретение в качестве ссылок. Кроме того, также существуют методики количественного определения энантиомерного избытка и чистоты, например ГХ (газовая хроматография), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), КЭ (капиллярный электрофорез) и ЯМР (спектроскопия ядерного магнитного резонанса), и определения абсолютной конфигурации и конформации, например КД (круговой дихроизм), ДОВ (дисперсия оптического вращения), рентгенография кристаллов и ЯМР.
Фармацевтическая композиция
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить млекопитающим, нуждающимся в лечении ВИЧ-инфекции, в виде фармацевтической композиции, включающей в терапевтически эффективном количестве соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир; и один или более обычных нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ или разбавителей. Конкретный состав композиции зависит от растворимости и химической природы соединения, выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить перорально или системно.
Если один энантиомер хирально активного ингредиента обладает не такой биологической активностью, как другой, то подразумевается, что фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может включать рацемическую смесь активного ингредиента, смесь, обогащенную одним энантиомером активного ингредиента, или чистый энантиомер активного ингредиента. Предполагается, что смесь, обогащенная одним энантиомером активного ингредиента, содержит от более 50 до примерно 100% одного энантиомера активного ингредиента и от примерно 0 до менее 50% другого энантиомера активного ингредиента. Предпочтительно, если композиция включает смесь, обогащенную одним энантиомером активного ингредиента, или чистый энантиомер активного ингредиента, так чтобы композиция включала от более 50 до примерно 100% физиологически более активного энантиомера и/или менее токсичного энантиомера. Хорошо известно, что один энантиомер активного ингредиента может быть физиологически более активным при одном терапевтическом показании, а другой энантиомер активного ингредиента может быть физиологически более активным при другом терапевтическом показании; поэтому предпочтительные энантиомерные составы фармацевтической композиции могут быть разными при использовании композиции при разных терапевтических показаниях.
Для перорального введения соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир можно приготовить в виде любой перорально приемлемой дозированной формы, включая, но не ограничиваясь только ими, водные суспензии и растворы, капсулы, порошки, сиропы, эликсиры и таблетки. Для системного введения, включая, но не ограничиваясь только ими, подкожное, внутрикожное, внутривенное, внутримышечное, внутрисуставное, внутрисиновиальное, надчревное, внутриоболочечное и проводимое в пораженные ткани введения путем инъекции или вливания, предпочтительно использовать раствор соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира в фармацевтически приемлемом стерильном водном разбавителе.
Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества, разбавители, инертные наполнители и добавки, а также методики приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для разных путей введения, хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в фармацевтических публикациях, таких как ВеттдЮи: ТНе 8с1еисе аий Ргасйсе о£ РНагтасу, 2151 ЕйШои, ЫрртсоИ \νί11ίηιη5 & Уйкиъ, 2005 и Ь.У. А11еи, N.6. РороуЕН аий Н.С. Апкек Рйагтасеийса1 Иокаде Рогтк аий Игид Иейуегу 8у51ет5, 8111 ей., Ырртсой Уййатк & Уйктк, 2004, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Вводимая доза зависит от известных факторов, включая, но не ограничиваясь только ими, активность и фармакодинамические характеристики конкретного использующегося соединения и режима, времени и пути введения; возраста, диеты, пола, массы тела и общего состояния здоровья реципиента; характера и тяжести симптомов; тяжести и протекания инфекции; типа сопутствующего лечения; частоты лечения; необходимого результата и решения лечащего врача. Обычно соединение наиболее предпочтительно вводить в дозе, которая обычно приводит к эффективному противовирусному воздействию без проявления каких-либо вредных побочных эффектов.
Можно полагать, что суточная доза активного ингредиента составляет от примерно 0,001 до примерно 100 мг/(кг массы тела), а предпочтительная доза составляет от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг. Обычно фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, вводят от примерно 1 до примерно 5 раз в сутки или, альтернативно, в виде непрерывного вливания. Такое введение
- 18 019259 можно использовать в виде длительного или разового лечения. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с носителями с получением разовой дозированной формы, меняется в зависимости от подвергающегося лечению реципиента и конкретного пути введения. Типичный препарат содержит от примерно 5 до примерно 95% активного соединения (мас./мас). Предпочтительно, если такие препараты содержат от примерно 20 до примерно 80% активного соединения.
Поэтому в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает рацемическую смесь соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
Альтернативный вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, включающей смесь, обогащенную одним энантиомером соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, включающей чистый энантиомер соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
Комбинированная терапия
При комбинированной терапии соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир вводят совместно по меньшей мере с одним дополнительным противовирусным средством. Дополнительные средства можно комбинировать с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, для приготовления разовой дозированной формы. Альтернативно, эти дополнительные средства можно вводить по отдельности, одновременно или последовательно в качестве части многокомпонентной дозированной формы.
Если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает комбинацию соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира и одного или большего количества дополнительных противовирусных средств, то и соединение, и дополнительное средство должны содержаться в дозах, составляющих примерно от 10 до 100% и более предпочтительно примерно от 10 до 80% от дозы, обычно вводимой в режиме монотерапии. В случае синергетического взаимодействия между соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, и дополнительным противовирусным средством или средствами, дозу любого перорального или всех активных средств, содержащихся в комбинации, можно уменьшить по сравнению с дозой, обычно вводимой в режиме монотерапии.
Противовирусные средства, предназначенные для использования в такой комбинированной терапии, включают средства (соединения или биологические вещества), которые эффективно подавляют образование и/или репликацию вируса у млекопитающего, включая, но не ограничиваясь только ими, средства, которые оказывают мешающее воздействие на механизмы хозяина или вируса, необходимые для образования и/или репликации вируса у млекопитающего. Такие средства можно выбрать из группы, включающей ингибиторы ЫВТ1 (нуклеозидной или нуклеотидной ревертазы; включая, но не ограничиваясь только ими, зидовудин (ΑΖΤ), диданозин (66Ι), залцитабин (66С), ставудин (64Т), ламивудин (3ТС), эмтрицитабин, абакавирсукцинат, элвуцитабин, адефовирдипивоксил, лобукавир (ВМ8-180194), лоденосин (Р66А) и тенофовир, включая тенофовирдизопроксил и тенофовирдизопроксилфумарат, Комбивир™ (содержит 3ТС и ΑΖΤ), Тризивир™ (содержит абакавир, 3ТС и ΑΖΤ), Трувада™ (содержит тенофовир и эмтрицитабин), Эпзиком™ (содержит абакавир и 3ТС));
ингибиторы ΝΝΚ.ΤΙ (ненуклеозидной ревертазы; включая, но не ограничиваясь только ими, невирапин, делавирадин, эфавиренц, этравирин и рилпивирин);
ингибиторы протеазы (включая, но не ограничиваясь только ими, ритонавир, типранавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, ампренавир, фосампренавир, атазанавир, лопинавир, дарунавир (ТМС-114), ласинавир и бреканавир (УХ-385));
ингибиторы проникновения, включая, но не ограничиваясь только ими, антагонисты ССВ5 (включая, но не ограничиваясь только ими, маравирок, викривирок, ΙΝ0Β9471 и ТАК-652);
антагонисты СХСВ4 (включая но не ограничиваясь только ими, АМЭ-11070);
ингибиторы слияния (включая, но не ограничиваясь только ими, энфувиртид (Т-20), ТВ1-1144 и ТВ1-999) и другие (включая, но не ограничиваясь только ими, ВМ8-488043);
ингибиторы интегразы (включая, но не ограничиваясь только ими, ралтегравир (МК-0518), ВМ8707035 и элвитегравир (68 9137));
ингибиторы ТАТ;
ингибиторы созревания (включая, но не ограничиваясь только ими, беривимат (РА-457)); иммуномодулирующие средства (включая, но не ограничиваясь только ими, левамизол) и другие противовирусные средства (включая, но не ограничиваясь только ими, гидроксимочевину, рибаривин, 1Ь-2, 1Ь-12 и пензафузид).
Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно применять по меньшей мере с одним другим соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, или с одним или большим
- 19 019259 количеством противогрибковых или антибактериальных средств (включая, но не ограничиваясь только ими, флуконазол).
Поэтому в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, дополнительно включает одно или большее количество противовирусных средств.
Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в которой одно или более противовирусных средств включает по меньшей мере один ΝΝΚΤΙ.
В другом варианте осуществления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, одно или более противовирусных средств включает по меньшей мере один ΝΚΤΙ.
В еще одном варианте осуществления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, одно или большее количество противовирусных средств включает по меньшей мере один ингибитор протеазы.
В еще одном варианте осуществления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, одно или большее количество противовирусных средств включает по меньшей мере один ингибитор проникновения.
В другом варианте осуществления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, одно или большее количество противовирусных средств включает по меньшей мере один ингибитор интегразы.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также можно использовать в качестве лабораторного реагента и реагента для научных исследований. Например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать в качестве положительного контроля для аттестации методик анализа, включая, но не ограничиваясь только ими, имитационные анализы с использованием клеток и исследования репликации вирусов ίη νίίτο или ίη νίνο.
Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать для борьбы с вирусным заражением материалов или его предупреждения и тем самым снижать опасность инфицирования вирусами персонала лаборатории и медицинского персонала или пациентов, соприкасающихся с такими материалами (например, кровью, тканями, хирургическими инструментами и одеждой, лабораторными приборами и одеждой и аппаратурой и материалами для сбора крови).
Производные, включающие поддающуюся обнаружению метку.
Производное соединения формулы (I) включает поддающуюся обнаружению метку. Такие метки обеспечивают распознавание, прямое или косвенное, производного, так что его можно обнаружить, исследовать и количественно определить. Поддающаяся обнаружению метка сама может поддаваться обнаружению, исследованию и количественному определению или она может взаимодействовать с одним или большим количеством других фрагментов, которые сами включают одну или большее количество поддающихся обнаружению меток, так что происходящее между ними взаимодействие позволяет обнаружить, исследовать и количественно определить производное.
Такие соединения также можно использовать в качестве зондов при исследовании репликации ВИЧ, включая, но не ограничиваясь только ими, исследование механизма действия вирусных белков и белков хозяина, участвующих в репликации ВИЧ, исследование изменений конформации таких вирусных белков и белков хозяина при различных условиях и исследование взаимодействий с объектами, которые связываются с этими вирусными белками и белками хозяина или иным образом взаимодействуют с ними. Производные, предлагаемые в этом объекте настоящего изобретения, можно использовать при анализах для идентификации соединений, которые взаимодействуют с вирусными белками и белками хозяина, анализы включают, но не ограничиваются только ими, анализы вытеснения, при которых определяют степень замены производных вследствие взаимодействия с вирусными белками и белками хозяина. Такие производные также можно использовать для осуществления ковалентных и нековалентных взаимодействий с вирусными белками и белками хозяина или для идентификации остатков вирусных белков и белков хозяина, которые взаимодействуют с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении.
Поддающиеся обнаружению метки, предполагающиеся для применения с производными соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, флуоресцентные метки, хемолюминесцентные метки, хромофоры, антитела, ферментные маркеры, радиоактивные изотопы, метки сродства и фотохимически реакционноспособные группы.
Флуоресцентная метка является меткой, которая флуоресцирует, испускает излучение одной длины волны после поглощения излучения другой длины волны. Флуоресцентные метки включают, но не ограничиваются только ими, флуоресцеин; Техак Кеб; аминометилкумарин; родаминовые красители, включая, но не ограничиваясь только ими, тетраметилродамин (ТАМКА); красители А1еха, включая, но не ограничиваясь только ими, А1еха Р1иог® 555; цианиновые красители, включая, но не ограничиваясь только ими, Су3; флуоресцирующие молекулы на основе европия или лантанидов и т.п.
Хемолюминесцентная метка является меткой, которая может вступать в химическую реакцию с излучением света. Хемолюминесцентные метки включают, но не ограничиваются только ими, люминол, люциферин, люцигенин и т.п.
- 20 019259
Хромофор является меткой, которая селективно поглощает при некоторых длинах волн видимого света и пропускает или отражает при других, и поэтому соединения, которые содержат хромофор, выглядят цветными. Хромофоры включают, но не ограничиваются только ими, натуральные и синтетические красители.
Антитело является белком, который образуется в иммунной системе в ответ на конкретный антиген, который специфически связывается с этим антигеном. Антитела, предполагающиеся для применения в качестве поддающихся обнаружению меток, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, антитела против следующих объектов: полигистидиновые метки, глутатион-8-трансфераза (С8Т), гемагглютинин (ГА), эпитопные метки ЕЬЛС®, метка Мус, связывающийся с мальтозой белок (СМБ), белок, обладающий зеленой флуоресценцией (БЗФ), и т.п.
Ферментный маркер является ферментом, наличие которого можно определить с помощью методики анализа, специфичной для каталитической активности этого фермента. Ферментные маркеры, предполагающиеся для применения в качестве поддающихся обнаружению меток, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, люциферазу, пероксидазу хрена (НКР), βгалактозидазу и т.п.
Радиоактивный изотоп является изотопом атома, который при радиоактивном распаде испускает радиоактивное излучение. Радиоактивные изотопы включают, но не ограничиваются только ими, 14С, 3Н, 31р, 121ι, η и т.п.
Метка сродства является меткой, которая обладает высоким сродством к другому фрагменту, обозначаемому в настоящем изобретении как компонент связывания. Такую метку сродства можно использовать для образования комплекса с компонентом связывания, так чтобы комплекс можно было селективно обнаружить или выделить из смеси. Метки сродства включают, но не ограничиваются только ими, биотин и его производное, полипептид гистидин, полиаргинин, фрагмент амилозного сахара или определенный эпитоп, распознаваемый специфическим антителом; подходящие эпитопы включают, но не ограничиваются только ими, глутатион-8-трансферазу (С8Т), гемагглютинин (ГА), эпитопные метки РЬЛС®, метку Мус, связывающийся с мальтозой белок (СМБ), белок, обладающий зеленой флуоресценцией, и т.п.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, использующиеся в качестве зондов, также можно снабдить использующейся в качестве метки фотохимически реакционноспособной группой, которая при активации светом преобразуется из инертной группы в реакционноспособную группу, такую как свободный радикал. Такие группы можно использовать для активации производного, так чтобы оно могло образовать ковалентную связь с одним или большим количеством остатков вирусного белка или белка хозяина. Фотохимически реакционноспособные группы включают, но не ограничиваются только ими, фотоаффинные метки, такие как бензофенон и азидные группы.
Методология и синтез
Синтез соединений формулы (I), предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно проводить по описанной общей методике, представленной ниже на схемах, на которых К4, К6 и К7 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Другие указания для специалиста в данной области техники приведены в конкретных примерах, представленных ниже в настоящем изобретении.
Схема 1
Получение ингибиторов
где К42, К43, К44, К45 и К46 могут являться заместителями фенильного фрагмента или (К42 и К43), (К43 и К44), (К44 и К45) или (К45 и К46) могут быть присоединены к фенильному фрагменту с образованием карбоцикла или гетероцикла, ЭД обозначает йод, бром, хлор или ΘΤί, Υ обозначает В(ОН)2 или боронатные эфиры, такие как В(ОСН3)2 и В(ОС(СН3)2С(СН3)2О), йод, 8иК3, где К обозначает (С1-С6)алкил, ΖηΧ, где X обозначает галоген, и Р обозначает защитную группу, такую как обычно использующиеся защитные группы для карбоновых кислот, включая, но не ограничиваясь только ими, метиловый или этиловый сложный эфир.
Специалисты в данной области техники могут рассматривать несколько методик проведения реакций сочетания промежуточного продукта (I) (т.е. хинолинового ядра) и промежуточного продукта II (т.е. заместителя К4). Например, но не ограничиваясь только ими, реакция перекрестного сочетания Судзуки промежуточного производного бороновой кислоты или боронатного эфира II и промежуточного галоген
- 21 019259 или трифлатпроизводного I, катализируемая медью реакция перекрестного сочетания Ульмана промежуточных йодпроизводных I и II, реакция перекрестного сочетания Негиши промежуточного содержащего арилцинк реагента II и промежуточного йод- или трифлатпроизводного I и реакция перекрестного сочетания Стилле промежуточного содержащего арилолово реагента II и промежуточного бром- или йодпроизводного I, как показано выше, после омыления, могут приводить к образованию соединения формулы (I).
Альтернативно, такие же методики проведения реакций перекрестного сочетания можно использовать при замене компонентов сочетания, как показано ниже. Например, реакции перекрестного сочетания типа Судзуки, Негиши и Стилле производного бороновой кислоты или боронатного эфира, содержащего арилцинк или арилолово производного промежуточного хинолина III и необходимого промежуточного йод-, бром-, хлор- или трифлатпроизводного IV после омыления, также могут приводить к образованию соединений формулы (I), предлагаемых в настоящем изобретении к*
П ромежуточный продукт 111 Промежуточный продукт IV где Я42, Я43, Я44, Я45, Я46 и Р являются такими, как определено выше, обозначает йод, бром, хлор или 0Т£, Υ обозначает В(ОН)2 или боронатные эфиры, такие как В(ОСН3)2 и В(ОС(СН3)2С(СН3)2О), 8иЯ3, где Я обозначает (С1-С6)алкил, и ΖπΧ, где X обозначает галоген.
Кроме того, можно рассматривать последующую модификацию продукта, такую как превращение амина типа анилина в хлор- или бромзамещенное соединение по реакции Зандмайера, или алкилирование или дегалогенирование путем восстановления.
Кроме того, как показано ниже, промежуточный продукт III можно использовать для реакций перекрестного сочетания биарила с декарбоксилированием, аналогичных описанным в публикации Рогдюие, Вбобеан аиб со^огкегк, I. Ат. Скет. 8ос. 2006, 128, 11350-11351, включенной в настоящее изобретение в качестве ссылки
Промежуточный продукт III Промежуточный продукт V где обозначает йод, бром, хлор или 0Т£, Я может являться заместителем в кольце и Р является таким, как определено в настоящем изобретении.
Существует целый ряд известных превращений, использующихся для получения хинолинового ядра. Как показано на схеме 1А, можно использовать способ Фридландера, в котором соответствующим образом замещенный анилин вводят в реакцию конденсации с содержащим функциональную группу кетоном в безводной среде. Затем этот промежуточный продукт циклизуют при нагревании с последующим галогенированием полученного спирта. Как показано ниже, боковую цепь эфира уксусной кислоты можно окислить и ввести защитную группу с образованием фрагмента эфира α-трет-бутоксиуксусной кислоты. Разделение энантиомеров можно провести с помощью образования диастереоизомеров путем добавления хирального вспомогательного вещества, такого как оксазолидинон, с последующим превращением в соответствующий сложный эфир по известным методикам.
- 22 019259
Альтернативно, как описано на схеме 2, для получения хинолинового ядра можно использовать модификацию этого способа. По этой методике соответствующим образом замещенное производное антраниловой кислоты можно ввести в реакцию конденсации в безводной среде с соответствующим кетоном с последующей циклизацией в присутствии смеси ДМАП Щ^-диметилМ-аминопириди^/РОС^ и получить 4-хлорхинолин. Последующие превращения затем можно провести, как описано на схеме 1А.
Схема 2
о
Кроме того, альтернативно, хинолиновое ядро можно получить энантиоселективным способом, как описано на схеме 3.
Схема 3
имеется в продаже
- 23 019259
Предшественник хинолина можно селективно бромировать в положении 3 с последующим превращением в хиральный диол по стандартным методикам, известным из литературы. В хиральный диол можно избирательно ввести защитную группу с образованием трет-бутилового эфира с последующим выделением первичного спирта. Затем этот спирт можно окислить с образованием соответствующей карбоновой кислоты с последующим введением защитной группы с образованием сложного метилового эфира и получить ключевой промежуточный хиральный 4-йодхинолин.
Схема 4
Альтернативный синтез хинолинового ядра
VII»
В альтернативном способе получения соединений общей формулы I известный альдегид VI;·! превращают во внутренний алкин ЩЬ. Специалисты в данной области техники должны понимать, что существуют различные методики проведения этого превращения, такие как, но не ограничиваясь только ими, реакция Бестманна-Охира или реакция Кори-Фукса. Затем группу К4 присоединяют к алкину при условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники, предпочтительно по реакции перекрестного сочетания Соногашира алкина и арилйодпроизводного К4, и получают внутренний алкин Ш1с. Другие методики могут включать реакцию Кастро-Стефенса или проводимую в присутствии серебра катализируемую палладием реакцию сочетания алкина ШЪ и производного бороновой кислоты или ее эфира К4, как описано в публикации Ζου апб со^огкегк (Те!гакебгоп Ье!!. 2003, 44, 8709-8711), с получением внутреннего алкина Ш1с. По этой методике соответствующим образом замещенный бензоилацетонитрил можно ввести в реакцию конденсации в присутствии серы с соответствующим кетоном или альдегидом по стандартным методикам, известным из литературы. Затем соединение Ш1с вводят в реакцию циклоконденсации с амидом νΐά и получают хинолин Ш1е. Специалисты в данной области техники должны понимать, что эта методика может включать активирование амида νΐά для облегчения полной конденсации. Активирование предпочтительно проводят путем обработки ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и в присутствии 2-хлорпиридина, как описано в публикации МоуаккадЫ (1. Ат. СНет. 8ос, 129 (33), 10096-10097, 2007), но также можно проводить другими способами. Амиды νΐά обычно имеются в продаже, хотя специалисты в данной области техники должны понимать, что их также легко получить из имеющихся в продаже предшественников, анилина или нитроарена. Затем циклический дикеталь гидролизуют в кислой среде и получают диол ШТ. Затем в концевой спирт вводят защитную группу и получают соединение ν^, где Р может являться одной из многих различных защитных групп, включая, но не ограничиваясь только ей, триметилацетильную группу. Затем вторичный спирт превращают в производное с трет-бутильной группой и получают соединение VIII. Специалисты в данной области техники должны понимать, что это превращение можно провести несколькими способами, включая реакцию 8Ν или катализируемое кислотой присоединение к изобутилену. Затем защитную группу удаляют и получают первичный спирт VI), который, в свою очередь, окисляют с образованием карбоновой кислоты Шк. Очевидно, что окисление соединения VI) с образованием соединения Ш1к можно провести по одно- или двустадийной реакции. В предпочтительной методике применяют окисление Десса-Мартина с образованием промежуточного альдегида с последующим окислением по Линдгрену.
- 24 019259
Схема 5
Стадия 1
Альтернативный синтез хинолинового ядра
Стадия 2
Стадияз
У1!с νΐ№
УПа
В еще одном альтернативном способе получения соединений общей формулы I синтез промежуточного продукта УШ можно провести по схеме реакции, которая начинается с катализируемого кислотой гидролиза циклического дикеталя концевого алкина У1Ь с получением диола У11а. Затем в концевой спирт вводят защитную группу и получают соединение УНЬ, где Р может являться одной из многих различных защитных групп, включая, но не ограничиваясь только ей, триметилацетильную группу. Затем вторичный спирт превращают в производное с трет-бутильной группой и получают соединение У11с. Специалисты в данной области техники должны понимать, что это превращение можно провести несколькими способами, включая реакцию 8^ или катализируемое кислотой присоединение к изобутилену. Затем к алкину присоединяют группу В4 при условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники, предпочтительно по реакции перекрестного сочетания Соногашира алкина и арилйодпроизводного группы В4, и получают внутренний алкин УПб. Затем внутренний алкин УПб вводят в реакцию циклоконденсации с амидом УШ и получают хинолин УШ, реакцию предпочтительно проводят путем обработки ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и в присутствии 2-хлорпиридин, как описано на стадии 3 схемы 4. Затем из промежуточного продукта УШ по методикам, описанным на стадиях 7 и 8 схемы 4, проводят синтез соединений общей формулы I.
Примеры
Другие особенности настоящего изобретения станут понятными из приведенных ниже неограничивающих примеров, которые в качестве примеров иллюстрируют основные положения настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что приведенные ниже в качестве примеров методики с соответствующими изменениями можно использовать для получения других соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, описанных в настоящем изобретении.
Как хорошо известно специалисту в данной области техники, если нужно защитить компоненты реакции от воздействия воздуха или влаги, реакции проводят в инертной атмосфере (включая, но не ограничиваясь только ими, азот и аргон). Температуры приведены в градусах Цельсия (°С). Если не указано иное, то выраженные в процентах содержания и отношения являются объемными. Флэш-хроматографию проводят на силикагеле (8ίΘ2) по методике, описанной в публикации \У.С. 8611 е! а1., 1. Огд. Сйет., (1978), 43, 2923. Масс-спектроскопические анализы проводят с помощью масс-спектрометрии с электрораспылением.
Многие промежуточные продукты и конечные продукты очищают с использованием прибора СотЬ1Е1аШ® Сотрашоп, приобретенного у фирмы Те1ебупе Псо 1пс., с использованием предварительно заполненных картриджей с силикагелем и Е!ОАс и гексанов в качестве растворителей. Эти картриджи выпускаются фирмой 811Шсус1е 1пс. (8ШаЕ1а5Й, диоксид кремния 40-63 мкм) или фирмой Те1ебупе Псо (Веб18ер, диоксид кремния 40-63 мкм). Препаративную ВЭЖХ проводят при стандартных условиях на колонке с обращенной фазой 8ииЕ1ге™ Ргер С18 ОВЭ 5 мкм, 19x50 мм, при элюировании в линейном градиентном режиме с использованием в качестве растворителей смесей 0,1% ТФК (трифторуксусная кислота)/ацетонитрил и 0,1% ТФК/вода. Соединения выделяют в виде солей с ТФК, если они применимы.
Аналитическую ВЭЖХ проводят при стандартных условиях на колонке с обращенной фазой СотЬЦсгееп ОЭ8-АЦ С18, УМС, 50x4,6 мм внутренний диаметр, 5 мкм, 120 А при 220 нм, при элюировании в линейном градиентном режиме, как это описано в приведенной ниже таблице (растворителем А является 0,06% ТФК в Н2О; растворителем В является 0,06% ТФК в СН3СЦ)
- 25 019259
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) Растворитель А (%) Растворитель В (%)
0 з,о 95 5
0,5 3,0 95 5
6,0 3,0 · 50 50
10,5 3,5 0 100
Аббревиатуры и обозначения, использованные в настоящем изобретении, включают Ас - ацетил;
АсОН - уксусная кислота;
Ас2О - уксусный ангидрид;
Анти-1115 ХБ665 - меченые с помощью ХБ665 анти-НЦ антитела;
ВОС или Вос - трет-бутоксикарбонил;
БСА - бычий сывороточный альбумин;
Ви - бутил;
КД - круговой дихроизм;
ДАБЦО - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан;
ДБА - дибензилиденацетон;
ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
ДХЭ - дихлорэтан;
ДЭАД - диэтилазодикарбоксилат;
ДХМ - дихлорметан;
ДИАД - диизопропил азодикарбоксилат;
ДИБАГ - диизобутилалюминийгидрид;
ДИПЭА - диизопропилэтиламин;
ДМАП - N,N-диметил-4-аминопиридин;
ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан;
ДМФ - N,N-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ΌρρΓ - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен;
ЕС50 - 50% эффективная концентрация;
экв. - эквивалент(ы);
Ε! - этил;
ЕСЫ - триэтиламин;
Е!2О - диэтиловый эфир;
Е!ОАс - этилацетат;
Е1ОН - этанол;
НАТи - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуронийгексафторфосфат;
НВТи - О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат;
НЕРЕ8 - N-2-гидроксиэтилпиперазин N-этансульфоновая кислота;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
1С50 - 50% ингибирующая концентрация;
ИТК - изотермическая калориметрия;
‘Рг или ί-Рг - 1-метилэтил (изопропил);
Κά,,ρρ - кажущаяся константа сродства;
КНМЭ8 - гексаметилдисилазан калия;
ЫНМ08 - гексаметилдисилазид лития;
Ме - метил;
МеСN - ацетонитрил;
МеОН - метанол;
МНЗ - множественность заражения;
МС - масс-спектрометрия (ЭР - электрораспыление);
п-ВиО№1 - н-бутоксид натрия;
п-ВиОН - н-бутанол;
п-ВиЫ - н-бутиллитий;
ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса;
ОП - оптическая плотность;
ДОВ - дисперсия оптического вращения;
РН - фенил;
РБМе - толуол;
РС - защитная группа;
РР113 - трифенилфосфин;
- 26 019259
Рг- пропил;
КРМ1 - Ро5\\'е11 Рагк Метопа1 1п811(и(е (среда для клеточных культур); КТ - комнатная температура (примерно от 18 до 25°С);
ИВ - исходное вещество;
81гер-ЕцК - меченый криптатом европия стрептавидин; трет-бутил или ΐ-бутил - 1,1-диметилэтил;
ТКЭФ - трис[2-карбоксиэтил]фосфин;
Т£ - трифторметансульфонил;
Т£2О - ангидрид трифторметансульфоновой кислоты;
ТФК - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран и
ТСХ - тонкослойная хроматография.
Пример 1. Синтез хинолинового ядра 11
Стадия 1
1Ь
1а
Стадия в
Стадия 3 .ОН
Стадия 7
ОМа
Стадия 1.
В 4-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную стержнем для магнитной мешалки, холодильником и ловушкой Дина-Штарка, добавляют диэтилацетилсукцинат (6 г, 0,026 моль), анилин 1а (2,5 мл, 0,028 моль), АтЬегЬх® 15 (0,08 г) и толуол (30 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 3 дней, после этого ТСХ показывает наличие только следов ИВ. Реакционную смесь охлаждают до КТ и АтЬегРх® 15 удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают суспензию твердого вещества в коричневой жидкости. Фильтрат разбавляют диэтиловым эфиром и охлаждают. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме и получают коричневое масло (~7,8 г), которое содержит соединение 1Ь и небольшое количество циклизованного промежуточного продукта. Этот неочищенный промежуточный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
3-Горлую круглодонную колбу объемом 100 мл со смесью неочищенного промежуточного продукта 1Ь (~7,8 г) и дифенилового эфира (~50 мл) быстро нагревают в предварительно нагретом (250°С) нагревательном кожухе в течение 6 мин (внутренняя температура достигает ~250°С), затем колбу удаляют из нагревательного кожуха и смесь перемешивают до тех пор, пока внутренняя температура не становится ниже 100°С. Затем реакционную смесь смешивают с гексаном (15 мл), при этом образуется светлокоричневое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывают и промывают гексаном (3x10 мл) и получают примерно 2,4 г циклизованного промежуточного продукта. Порцию этого образца (1,4 г, 5,87 ммоль) растворяют в оксихлориде фосфора (5 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают с помощью порошкообразного бикарбоната натрия, затем подвергают распределению между ЕЮАс и водой. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над безводным Иа28О4, фильтруют, пропускают через слой силикагеля, концентрируют и получают соединение 1с в виде неочищенного светлокоричневого твердого вещества (~2,35 г).
Стадия 3.
Неочищенный хлорхинолин 1с (1,36 г, 5,17 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл) и к этому раствору медленно добавляют раствор НС1 в диоксане (4М, 5,4 мл, 0,022 моль). Полученную реакционную смесь
- 27 019259 перемешивают при КТ в течение 40 мин. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат в вакууме. Полученное твердое вещество и ΝαΙ (3,87 г) суспендируют в ΜеСN (20 мл) и полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и обрабатывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (20 мл). Водный слой экстрагируют с помощью ДХМ и объединенный органический слой сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют и получают коричневый сироп. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (30% ЕЮЛс/гексаны) дает йодхинолин 16 в виде почти белого твердого вещества (1,72 г, выход 94%).
Стадия 4.
К раствору КНМЭ8 (0,5М раствор в толуоле, 3 мл, 1,5 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С добавляют раствор соединения 16 (0,35 г, 0,99 ммоль) в ТГФ (8 мл). После добавления сложного эфира раствор становится ярко-красным. Его перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем обрабатывают реагентом Дэвиса (0,39 г, 1,5 ммоль). После добавления окислительного реагента раствор становится бледножелтым и его перемешивают при -78°С в течение еще 30 мин. Реакцию останавливают насыщенным водным раствором ΝΗ4ί.Ί (8 мл), смесь нагревают до КТ и разбавляют с помощью ЕЮЛс. Смесь промывают рассолом и органическую фазу сушат (№128О4). фильтруют, концентрируют и получают твердое вещество. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс: 6/4) дает соединение 1е в виде бежевого твердого вещества (0,50 г, выход >98%).
Стадия 5.
К суспензии йодзамещенного спирта 1е (0,53 г, 1,4 ммоль) в трет-бутилацетате (12 мл) при КТ добавляют хлорную кислоту (0,66 мл, 4,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч (суспензия становится прозрачным раствором). Реакцию останавливают водой (12 мл) и смесь подкисляют твердым NаΗСО3 до рН ~6. Неочищенный продукт экстрагируют с помощью ЕЮЛс (3x10 мл), промывают рассолом (10 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют, концентрируют и получают неочищенный продукт. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮЛс: 85/15) дает соединение 1ί в виде бледно-желтого масла (0,56 г, выход 91%).
Стадия 6.
Промежуточный продукт 1ί (0,59 г, 1,4 ммоль) растворяют в 2М водном растворе №ОН (7 мл, 0,014 моль) с этанолом (10 мл) и перемешивают при КТ в течение 4 ч. Затем этанол удаляют в вакууме. Полученный остаток разбавляют водой (3 мл) и подкисляют 2М раствором НС1 до рН ~3-4. Затем остаток экстрагируют с помощью ДХМ (3x10 мл), сушат над ИагЗОд, фильтруют, концентрируют, сушат в высоком вакууме и получают соединение 1д в виде вспененного твердого вещества (0,56 г, выход >98%).
Стадия 7.
К раствору кислоты 1д (0,39 г, 0,97 ммоль) и НВТи (0,48 г, 1,3 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,9 ммоль). Смесь перемешивают при 30-35°С (внутренняя температура) в течение 5,5 ч, затем добавляют натриевую соль К-(+)-бензилоксазолидинона, который получают путем добавления гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 78 мг, 1,95 ммоль) к раствору К-(+)-бензилоксазолидинона (0,35 г, 1,9 ммоль), в безводном ТГФ (5 мл). Затем полученный раствор перемешивают при КТ в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и смесь подвергают распределению между водой и ЕЮЛс. Затем водную фазу экстрагируют с помощью ЕЮЛс и объединенные органические экстракты сушат над безводным №28О4, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают бледно-желтое твердое вещество. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (10->30% ЕЮЛс:гексаны) и получают искомый диастереоизомер 111 (190 мг, выход 35%, более полярный продукт, >99% ЭИ (энантиомерный избыток) по данным хроматографии на хиральной колонке).
Стадия 8.
К раствору оксазолидинона 11 (190 мг, 0,34 ммоль) в смеси ТГФ/Н2О (2 мл/1 мл) при 0°С добавляют Н2О2 (30%, 0,36 мл), затем моногидрат ЫОН (17 мг, 0,41 ммоль), растворенный в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем добавляют 10% раствор №ь8О3, (0,26 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ~10 мин и затем подкисляют 2н. раствором НС1 до рН ~4-5. Затем продукт экстрагируют с помощью ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и получают неочищенную промежуточную кислоту в виде белого вспененного вещества (0,13 г, выход 96%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Кислоту (130 мг) суспендируют в диэтиловом эфире (3 мл) и обрабатывают диазометаном в диэтиловом эфире до полного израсходования исходной кислоты (по данным ТСХ). Реакцию останавливают небольшим количеством ледяной АсОН и затем смесь концентрируют в вакууме и получают почти белое твердое вещество. Неочищенный продукт, сложный эфир, очищают с помощью хроматографии на силикагеле (10-15% ЕЮЛс/гексаны) и получают хинолиновый фрагмент 11 (120 мг, выход 89%), обладающий высокой энантиомерной чистотой (>99% ЭИ по данным хиральной ВЭЖХ).
- 28 019259
Пример 2. Синтез фрагмента 2£
Стадия 1.
Альдегид 2а (5,85 г, 28,6 ммоль, получение см. в публикации М1сйе1, Р. аиб Ьеу, δ.ν. ЗуиШеык 2003, 10, 1598-1602, включенной в настоящее изобретение в качестве ссылки), фосфонат 2Ь (6,6 г, 34 ммоль) и К2С03 (8,8 г, 64 ммоль) объединяют в МеОН (125 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают почти досуха и остаток подвергают распределению между Н2О (250 мл) и ЕЮАс (500 мл). Водный слой промывают с помощью ЕЮАс (2x250 мл) и объединенные органические слои сушат над безводным №2804, концентрируют и получают алкин 2с (5,55 г, выход 97%).
Стадия 2.
Алкин 2с (5,0 г, 25 ммоль) растворяют в ТФК (35 мл) и воде (3,6 мл) и раствор перемешивают при КТ. Через 30 мин реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью СотЫИакй® Сотраиюи и получают диол 2б (1,8 г, выход 84%).
Стадия 3.
Раствор диола 2б (1,2 г, 14 ммоль) и триэтиламина (1,7 мл, 12 ммоль) в ДХМ (80 мл) охлаждают до 0°С в атмосфере Ν2. По каплям добавляют триметилацетилхлорид и полученной смеси дают нагреться до КТ и ее перемешивают в течение ночи. Затем реакцию останавливают с помощью МеОН (100 мл) и перемешивание продолжают в течение 20 мин. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью СотЫИакй® Сотраиюи и получают желательный сложный моноэфир 2е (550 мг, выход 40%), а также нежелательный региоизомерный сложный моноэфир (378 мг, выход 27%).
Стадия 4.
В герметизированной реакционной колбе раствор пропаргилового спирта 2е (375 мг, 2,20 ммоль) и смолы АтЬебуй® Н-15 (150 мг) в гексане (3 мл) охлаждают до -78°С. Затем через раствор пропускают изобутен до увеличения объема примерно в два раза. Затем колбу герметично закрывают, смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение ночи. Затем колбу охлаждают до -78°С, открывают и повторно нагревают до КТ. Затем смесь фильтруют через слой 8ί02 (промывая с помощью ЕЮАс), концентрируют при пониженном давлении и получают чистый трет-бутиловый эфир 2£ (390 мг, выход 78%).
Пример 3. Синтез алкина 3 а
Стадия 1.
Твердый Рб(РРй3)4 (444 мг, 0,385 ммоль) и Слб (146 мг, 0,769 ммоль) последовательно добавляют к раствору 6-йодхромана (10 г, 34 ммоль) и алкина 2с (11 г, 55 ммоль) в ДМФ (23 мл) и диэтиламине (115 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи и затем концентрируют, разбавляют с помощью ЕЮАс (300 мл) и последовательно промывают рассолом, 1н. водным раствором НС1 и водой (по 300 мл каждого). Органический слой сушат над №2804, остаток очищают с помощью СотЫИакй® Сотраиюи и получают алкин 3а (10,8 г, выход 84%).
Пример 4. Синтез боронатного фрагмента 4£ (используют для получения соединения 1086)
- 29 019259
Стадия 1.
К раствору соединения 4а (6 г, 37 ммоль) в нитробензоле (12 мл) добавляют хлорацетилхлорид (4,6 мл, 57,5 ммоль), затем добавляют А1С13 (20,4 г, 152 ммоль). При добавлении А1С13 смесь становится вязкой и наблюдают выделение газа. Полученную коричневую сиропообразную смесь перемешивают при КТ в течение ночи (публикация Υ. ТакеисЫ с1 а1., Скет. Ркатт. Ви11. 1997, 45(12), 2011-2015). Густую реакционную смесь охлаждают и порциями по несколько капель очень осторожно добавляют охлажденную льдом воду (сильно экзотермическая реакция!!). После прекращения выделения газа и образования пузырьков дополнительно добавляют холодную воду и затем ЕЮАс. Смесь перемешивают в течение 5 мин и продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывают рассолом (1х), сушат над Να28Ο.·|. фильтруют, концентрируют и получают нециклизованный хлоркетон (24 г неочищенного вещества с примесью небольшого количества нитробензола) в виде бледно-желтого твердого вещества. Затем этот промежуточный продукт переносят в ЕЮН (100 мл), добавляют №ОАс (20,4 г, 248 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 мин. ЕЮН выпаривают, остаток переносят в ЕЮАс (300 мл), промывают с помощью 5% раствора К2СО3 (2х200 мл) и затем водный слой подкисляют водным раствором НС1 (1н.; рН ~5). Кислый слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х250 мл), промывают рассолом (1х), сушат над №28О4, фильтруют, концентрируют и получают неочищенный продукт. Это вещество очищают с помощью СотЫИакй® Сотрашои (120 г) и получают промежуточный продукт 4Ь в виде желтого твердого вещества (4,7 г).
Стадия 2.
Кетон 4Ь (127 мг, 0,64 ммоль) растворяют в ЕЮН (2 мл) и обрабатывают гидразингидратом (500 мкл, 16 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин, затем ей дают охладиться до КТ. Растворитель удаляют выпариванием и остаток растворяют в диэтиленгликоле (1 мл), затем обрабатывают с помощью КОН (108 мг, 1,92 ммоль) и затем нагревают при 110-120°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и 1н. раствором НС1 значение рН доводят до рН <4. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным рассолом, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают с помощью СотЫИакй® Сотрашои (элюент: 0-50% ЕЮАс/гексаны) и получают промежуточный продукт 4с в виде желтого масла (62 мг).
Стадия 3.
Раствор соединения 4с (61 мг, 0,33 ммоль) в ДХМ (2 мл) охлаждают до -78°С и затем обрабатывают с помощью ВВг3 (1М раствор в ДХМ, 825 мкл, 0,82 ммоль). Через 15 мин баню удаляют и реакционной смеси дают нагреться до КТ. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем реакцию останавливают путем проводимого по каплям осторожного добавления воды. Смесь обрабатывают насыщенным раствором NаНСΟз (до рН ~8) и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха. Продукт очищают с помощью СотЫИакй® Сотрашои (0-50% ЕЮАс/гексаны) и получают промежуточный продукт 4ά в виде бесцветного масла, которое при выдерживании затвердевает (40 мг, выход 71%).
Стадия 4.
Фенол 4ά (40 мг, 0,23 ммоль) растворяют в ДХМ (2 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают пиридином (95 мкл, 1,17 ммоль), затем с помощью Т£2О (44 мкл, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при такой же температуре в течение 10 мин, затем ее в течение 1 ч нагревают до КТ. Реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ и органическую фазу промывают 10% раствором лимонной кислоты
- 30 019259 и затем рассолом. Органическую фазу сушат над безводным Мд§04, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью СотЫИакй® Сотрашоп (0-50% ЕЮАс/гексаны) и получают соединение 4е в виде желтого масла (67 мг, выход 94%).
Стадия 5.
К раствору трифлата 4е (66 мг, 0,22 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют бис(пинаколято)дибор (72 мг, 0,28 ммоль) и ацетат калия (64 мг, 0,65 ммоль). Раствор дегазируют (путем пропускания Аг) в течение 10 мин, затем добавляют РйС12(йрр£)-СН2С12 (27 мг, 0,03 ммоль). Смесь дегазируют в течение еще 5 мин, затем нагревают при 90°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до КТ и разбавляют смесью ЕЮАс/вода. Органическую фазу промывают насыщенным рассолом (3х), сушат над безводным Мд§04, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают с помощью СотЫНакй® Сотрашоп (0-70% ЕЮАс в гексанах) и получают боронат 4£ в виде белого твердого вещества (41 мг, выход 67%).
Пример 5. Синтез боронатного фрагмента 5£ (используют для получения соединений 1077, 1091, 1095, 1099, 1100 и 1118)
Стадия 1.
Нитрофенол 5а (5,23 г, 34,1 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (20 мл) и раствор охлаждают в бане со льдом. При перемешивании по каплям добавляют бром (1,75 мл, 34,15 ммоль), растворенный в 5 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем выливают в воду со льдом (250 мл). Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х100 мл) и затем промывают 5% раствором ЫаНС03 (2х50 мл), затем сушат над безводным Мд§04, фильтруют, концентрируют и получают искомый неочищенный продукт 5Ь в виде оранжевого твердого вещества (8,2 г, количественный выход). Это вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
При энергичном перемешивании к раствору соединения 5Ь (8,1 г, 34,9 ммоль) в этаноле (75 мл) добавляют §пС12 (20 г, 105 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. За это время превращение происходит не полностью, поэтому повторно добавляют §пС12 (2 г, 10 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до КТ. Смесь выливают на 250 г льда и 5% водным раствором ЫаНС03 значение рН доводят примерно до 7,5. Продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х100 мл), затем промывают насыщенным рассолом (2х100 мл). Органическую фазу сушат над безводным Мд§04, фильтруют, концентрируют досуха и получают промежуточный анилин 5с в виде серого твердого вещества (8,25 г, выход ~100%; это вещество содержит небольшое количество оставшегося олова, тем не менее, его используют на следующей стадии без обработки).
Стадия 3.
К охлажденной льдом суспензии карбоната калия (2,05 г, 14,8 ммоль) и анилина 5с (750 мг, 3,71 ммоль) в ДМФ (5 мл) в атмосфере азота при перемешивании по каплям добавляют хлорацетилхлорид (355 мкл, 4,45 ммоль). Смеси в течение 15 мин дают нагреться до КТ и затем нагревают при ~60°С в течение 1 ч. Смеси дают охладиться до КТ, ее выливают в смесь воды со льдом (250 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Суспензию центрифугируют и надосадочную жидкость отбрасывают. Твердое вещество сушат с отсасыванием в течение ночи и получают промежуточный продукт 5й (280 мг, выход 31%).
Стадия 4.
К охлажденному льдом раствору циклического амида 5й (280 мг, 1,16 ммоль) в ТГФ (6 мл) в атмосфере азота медленно добавляют раствор комплекса боран-ТГФ (1М раствор в ТГФ, 1,74 мл, 1,74 ммоль). Реакционной смеси медленно дают нагреться до КТ, затем ее перемешивают при КТ в течение примерно
- 31 019259
1,5 ч и затем осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч до завершения превращения. Смесь охлаждают в бане со льдом и реакцию останавливают путем проводимого в течение 10 мин осторожного добавления 1М водного раствора ΝαΟΗ (4 мл). Реакционную смесь подвергают распределению между ЕЮЛс (150 мл) и водой (25 мл). Органический слой промывают 1н. водным раствором ΝαΟΗ (20 мл), насыщенным водным раствором №101 и в заключение сушат над безводным Мд§04, фильтруют, концентрируют и получают неочищенное соединение 5е в виде янтарного масла (212 мг, выход 81%). Этот продукт используют для проведения следующего превращения без обработки.
Стадия 5.
Раствор арилбромида 5е (0,50 г, 2,19 ммоль), ацетата калия (0,728 г, 7,67 ммоль) и бис(пинаколято)диборана (0,83 г, 3,3 ммоль) в ДМФ (15 мл) при энергичном перемешивании дегазируют путем пропускания через раствор Аг в течение 20 мин. Добавляют комплекс РбС12(брр1)-ДХМ (320 мг, 0,44 ммоль) и дегазирование продолжают в течение 15 мин. Систему герметично закрывают (сосуд с тефлоновой завинчивающейся крышкой) в атмосфере Аг и нагревают при ~90°С в течение 5 ч. Реакционной смеси дают охладиться до КТ, ее разбавляют с помощью Е10Ас (150 мл), промывают рассолом (3x100 мл) и водой (2x100 мл), сушат над безводным Мд§04, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью СотЫИакй® Сотрапюп (ЕЮАс/гексаны) и получают искомый боронат 5£ (389 мг, выход 65%) в виде желтоватого воскообразного твердого вещества.
Пример 6. Синтез боронатного фрагмента 61 (используют для получения соединений 1038, 1039, 1053, 1054, 1055, 1056 и 1083)
Стадия 1.
Гидрид натрия (60%, 7,78 г, 194 ммоль) при энергичном перемешивании добавляют к суспензии соединения 6а (12,5 г, 97,2 ммоль) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем при КТ добавляют Ν,Ν-диэтилкарбомоилхлорид (24,64 мл, 194 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение ночи реакцию останавливают водой (100 мл), смесь экстрагируют с помощью Е10Ас (3x50 мл), сушат над безводным Мд§04, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении и получают соединение 6Ь (33 г, выход 75%), обладающее высокой чистотой.
Стадия 2.
Диизопропиламин (21,0 мл, 121 ммоль) в ТГФ (330 мл) при 0°С обрабатывают раствором п-ВиЫ (2,5М раствор в гексанах, 48,2 мл, 121 ммоль). Через 30 мин при этой же температуре раствор охлаждают до -78°С и добавляют карбамат 6Ь (33,29 г, 109,7 ммоль, чистота 75%). Реакционную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин и затем добавляют йод (33,4 г, 132 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем нагревают до КТ. Через 2 ч реакцию останавливают водой (250 мл) и летучие органические растворители удаляют при пониженном давлении. Затем водную фазу экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x100 мл), промывают 1н. раствором НС1 (200 мл), сушат над Мд§04, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении и получают соединение 6с (18,6 г, выход 39%).
- 32 019259
Стадия 3.
В герметизированной пробирке в атмосфере Аг йодкарбамат (10 г, 28 ммоль), пропаргиловый спирт (3,3 мл, 56 ммоль), Рб(РР113).-| (3,27 г, 2,83 ммоль) и йодид меди (1,08 г, 5,66 ммоль) объединяют в диизопропиламине (39 мл, 39 ммоль) и нагревают при 100°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до КТ, выливают в ЕЮАс (100 мл) и экстрагируют 10% раствором НС1 (2x100 мл). Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают с помощью СотЫИакй® Сотрапίοη и получают соединение 66 (3,65 г, выход 46%).
Стадия 4.
Соединение 66 (3,63 г, 12,9 ммоль) растворяют в ЕЮАс (81 мл) и обрабатывают с помощью КйА12О3 (5% мас./мас., 3,45 г, 1,68 ммоль). Колбу вакуумируют и заполняют с помощью Н2 (подающегося из баллона) при давлении, равном 1 атм, и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит® (промывая с помощью ЕЮАс) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток очищают с помощью СотЫИакй® Сотрапюп и получают соединение 6е (3,7 г, выход 71%).
Стадия 5.
Твердый №ОН (920 мг, 23 ммоль) добавляют к раствору соединения 6е (2,63 г, 9,20 ммоль) в ЕЮН (93 мл) и смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждают до КТ и органический растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют с помощью Е12О (3x100 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и получают фенол 6£ (869 мг, выход 51%).
Стадия 6.
Диэтилазодикарбоксилат (953 мкл, 6,05 ммоль) по каплям добавляют к раствору фенола 6£ (869 мг, 4,66 ммоль) и РР113 (1,59 г, 6,053 ммоль) в ТГФ (65 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ. Через 4 ч реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Затем остаток очищают с помощью СотЫИакй® Сотрапюп и получают хроман 6д (387 мг, выход 49%).
Стадия 7.
Йод (583 мг, 2,295 ммоль) добавляют к раствору хромана 6д (387 мг, 2,29 ммоль) и АдИО3 (429 мг, 2,52 ммоль) в МеОН (23 мл). Через 20 мин добавляют 0,5М раствор тиосульфата натрия (10 мл) и водную фазу экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом, затем сушат (Мд8О4), фильтруют, выпаривают и получают арилйодид 6й (647 мг, выход 96%).
Стадия 8.
Раствор йодсодержащего промежуточного продукта 6й (647 мг, 2,20 ммоль), бис(пинаколято)диборана (0,725 г, 2,86 ммоль) и ацетата калия (0,626 г, 6,59 ммоль) в ДМФ (17 мл) дегазируют с помощью Аг в течение 10 мин. Затем добавляют комплекс Р6С12(6рр£)-ДХМ (179 мг, 0,22 ммоль) и смесь дегазируют с помощью Аг в течение еще примерно 5 мин. Затем реакционную смесь нагревают в герметизированной пробирке до 95°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ и добавляют ЕЮАс (100 мл). Раствор промывают рассолом (3x150 мл), водой (1x150 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью СотЫИакй® Сотрапюп и получают боронатный эфир 61 (260 мг, выход 40%).
Пример 7. Синтез боронатного фрагмента 76 (используют для получения соединений 1065 и 1107)
Стадия 1.
Раствор фенола 7а (0,91 г, 5,74 ммоль) в сухом ДМФ (1 мл) по каплям добавляют к взвеси №1Н (60% в масле, 0,60 г, 15 ммоль) в сухом ДМФ (1 мл), охлажденной до 10-15°С (баня с холодной водой), и смесь перемешивают в течение 20 мин. Получают густую вспененную белую смесь. Затем по каплям добавляют раствор 3-бромпропионовой кислоты (1,1 г, 6,9 ммоль) в сухом ДМФ (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Через 16 ч для разжижения густой пастообразной реакционной смеси добавляют МеОН (1,2 мл), которую затем добавляют к разбавленной НС1 (~12 мл, 1н. раствор НС1 в 100 мл воды), и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (80 мл; значение рН водной фазы доводят до рН <3). Органический слой сушат над безводным Иа28О4, выпаривают и получают соединение 7Ь в виде белого твердого вещества, содержащего примесь небольшого количества непрореагировавшего ИВ (1,29 г неочищенного вещества). Это вещество используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 2.
- 33 019259
Неочищенное соединение 7Ь (1,53 г, 6,63 ммоль) объединяют с полифосфорной кислотой (примерно 7 г) и нагревают до 75°С и получают вишнево-красный раствор. В ходе реакции реакционная смесь становится вязкой и перемешивание становится затруднительным. Через 4 ч при энергичном перемешивании медленно добавляют лед и воду и получают густую суспензию. Эту смесь переносят в делительную воронку, в которой продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс (100 мл) и промывают водой (100 мл), насыщенным раствором №1НСО3, (2x100 мл) и рассолом (75 мл). Органическую фазу сушат над безводным Мд§О4 и выпаривают и получают соединение 7с в виде липкого фиолетового твердого вещества, которое используют без обработки (1,29 г).
Стадия 3.
Промежуточный продукт 7с аналогичен промежуточному продукту 4Ь в примере 4; специалисты в данной области техники должны понимать, что такие же методики синтеза, как и используемые для превращения соединения 4Ь в боронат 4Е, можно применить для превращения соединения 7с в соответствующий боронат 76.
Пример 8. Синтез боронатного фрагмента 811 (используют для получения соединения 1069)
8ή
Стадия 1.
2-Амино-м-крезол 8а (5,7 г, 46,3 ммоль) растворяют в Н2О (30 мл) и 1,4-диоксане (15 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником и затем в течение 20 мин по каплям добавляют НВг (48%, 17 мл, 0,31 моль). После завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и в течение 30 мин добавляют раствор ΝαΝΟ2 в Н2О (20 мл). Перемешивание продолжают при 0°С в течение 15 мин, затем смесь при 0°С при перемешивании одной порцией переносят в смесь Си(1)Вг (7,64 г, 53,2 ммоль) в Н2О (20 мл) и НВг (48%, 17 мл, 0,31 моль) (защищенную от света). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, нагревают до 60°С, перемешивают в течение еще 15 мин, охлаждают до КТ и затем перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь переносят в делительную воронку и экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х). Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над безводным Мд§О4, фильтруют, концентрируют над диоксидом кремния и получают смесь, которую очищают с помощью СотЬ1Р1а8Й® Сотрапюи (20% ЕЮАс/гексаны), и получают искомый бромид 8Ь (1,46 г, выход 17%) в виде красно-коричневого масла.
Стадия 2.
К раствору бромида 8Ь (1,36 г, 7,27 ммоль) и (РР13)2Р6С12 (766 мг, 1,09 ммоль, 15 мол.%) в ДМФ (12 мл) добавляют 1-этоксивинил-три-н-бутилолово (2,7 мл, 8,0 ммоль). Сосуд со смесью закрывают и нагревают в микроволновой печи при 160°С в течение 15 мин. Анализ с помощью ВЭЖХ и ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) показывает, что степень превращения составляет примерно 70%. Повторно добавляют 1-этоксивинил-три-н-бутилолово (2,7 мл, 8,0 ммоль) и катализатор (РР13)2Р6С12 (380 мг, 0,05 мол.%) и раствор повторно обрабатывают микроволновым излучением в таких же условиях. Реакцию останавливают 6н. раствором НС1 (1,5 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч для проведения гидролиза промежуточного продукта. Смесь выливают в ЕЮАс (150 мл), промывают рассолом (3х), сушат над Мд§О4, фильтруют, концентрируют над диоксидом кремния и получают смесь, которую очищают с помощью СотЬ1Р1а8Й® Сотрапюи, и получают искомый кетон 8с (947 мг, выход 87%) в виде оранжевого масла.
Стадия 3.
Метилкетон 8с (1,02 г, 6,8 ммоль) растворяют в ЕЮАс (15 мл) и СНС13 (15 мл), затем обрабатывают с помощью Си(11)Вг2 (3,03 г, 13,6 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждают до КТ, продукт фильтруют и промывают с помощью ЕЮАс (1х). Раствор концентрируют над диоксидом кремния, получают смесь, которую очищают с помощью СотЬ1Р1а8Й® Сотрапюи (10% ЕЮАс/гексаны), и получают α-бромкетон 86 (710 мг, выход 46%) в виде оранжевого масла.
Стадия 4.
- 34 019259
К раствору бромкетона 86 (710 мг, 3,1 ммоль) в безводном ДМФ (12 мл) добавляют КГ (400 мг, 6,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Смесь переносят в ЕЮАс (150 мл), промывают рассолом (3х), сушат над безводным Мд804, фильтруют, концентрируют над диоксидом кремния и получают смесь, которую очищают с помощью СотЫИакБ® Сотрашоп (20% ЕЮАс/гексаны), и получают циклический кетон 8е (280 мг, выход 61%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
Стадия 5.
Методика предварительного активирования Ζη пыли. Цинковую пыль (20 г, 350 меш) помещают в круглодонную колбу и добавляют 1н. раствор НС1 (50 мл). Эту суспензию обрабатывают с помощью ультразвука в течение 1 мин, затем жидкость декантируют. Эту процедуру повторяют второй раз, затем твердое вещество промывают с помощью ЕЮН (2х), Еь0 (2х) и сушат в высоком вакууме. К раствору кетона 8е (280 мг, 1,89 ммоль) в АсОН (10 мл) добавляют предварительно активированную Ζη пыль (1,24 г, 18,9 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают при 75°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют (промывая твердые вещества с помощью ЕЮАс). Растворитель выпаривают над диоксидом кремния и смесь непосредственно очищают с помощью СотЫИакБ® Сοтраη^οη (10% ЕЮАс/гексаны) и получают искомый дигидробензофуран 8Г (174 мг, выход 69%) в виде бесцветного масла.
Стадия 6.
К раствору дигидробензофурана 8Г (240 мг, 1,8 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют ΛβΝΟ. (304 мг, 1,79 ммоль), затем йод (453 мг, 1,79 ммоль). Желтую смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 10% раствор №28203 и смесь перемешивают при КТ в течение 15 мин. Смесь разбавляют с помощью ЕЮАс (100 мл) и органический слой промывают рассолом (3х) и 10% раствором №128203 (2х). Органическую фазу сушат над безводным Мд804, фильтруют, концентрируют над диоксидом кремния и получают смесь. Эту смесь очищают с помощью СотЫИакБ® Сοтраη^οη (10% ЕЮАс/гексаны) и получают йодпроизводное 8д (400 мг, выход 86%) в виде белого аморфного твердого вещества.
Стадия 7.
Смесь йодпроизводного 8д (400 мг, 1,54 ммоль), бис(пинаколято)диборана (585 мг, 2,31 ммоль) и ацетата калия (511 мг, 5,4 ммоль) в ДМФ (20 мл) деоксигенируют (с помощью подаваемого из баллона Аг и обработки ультразвуком в течение 5 мин); затем добавляют катализатор (РбСРбррГ. 188 мг, 0,23 ммоль) и дополнительно дегазируют (с помощью подаваемого из баллона Аг и обработки ультразвуком в течение 2 мин). Затем смесь нагревают при 95°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают, добавляют ЕЮАс (200 мл), промывают рассолом (3х), водой (2х), сушат над безводным Мд804, фильтруют и выпаривание растворителя над диоксидом кремния дает смесь, которую очищают с помощью СотЫИакБ® Сοтраη^οη (10% ЕЮАс/гексаны), и получают искомый боронат 811 (315 мг, выход 79%) в виде желтого масла.
Пример 9. Синтез боронатного фрагмента 9Ь (используют для получения соединения примера 43)
Безводный ДМФ (60 мл) добавляют в колбу, содержащую бромид 9а (5,00 г, 22,2 ммоль), бис(пинаколято)дибор (8,48 г, 33,4 ммоль) и ацетат калия (6,35 г, 66,8 ммоль), и полученную суспензию деоксигенируют путем пропускания через смесь тока газообразного Ν2 в течение 45 мин. Затем добавляют 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (2,73 г, 3,34 ммоль) и смесь деоксигенируют в течение еще примерно 5 мин и затем нагревают до 95°С. Через 16 ч темную реакционную смесь охлаждают, экстрагируют с помощью ЕЮАс (500 и 300 мл) и промывают смесью 1:1 вода/рассол (600 мл) и рассолом (600 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным Мд804, фильтруют и выпаривают и получают черный сироп, который очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (ЕЮАс/гексаны) и получают боронат 9Ь в виде белого твердого вещества с примесью <25%, содержащего дибор реагента (4,24 г, выход 62%).
Пример 10. Синтез боронатного фрагмента 10д (используют для получения соединений 1102, 1108, 1109, 1110, 1111, 1119 и 1142)
- 35 019259
Стадия 1.
2-Хлор-6-фторнитробензол 10а (6,62 г, 37,7 ммоль) и моногидрат ЫОН (6,33 г, 151 ммоль) растворяют в ТГФ (45 мл) и воде (65 мл) и добавляют водный раствор Н2О2 (30%, 8,60 мл, 80,0 ммоль). Сосуд с полученным мутным раствором герметично закрывают и при энергичном перемешивании нагревают при 60°С. Через 3 дня темно-оранжевую смесь охлаждают и добавляют к полунасыщенному водному раствору тиосульфата натрия (200 мл) и энергично встряхивают в делительной воронке. Затем смесь подкисляют 1н. раствором НС1 до рН <3, экстрагируют с помощью Е!ОАс (400 мл + 100 мл) и промывают рассолом (400 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают и получают темно-желтое масло (аминофенол 10Ь), содержащее небольшое количество твердых частиц (остаток исходного вещества), которое используют без обработки (6,37 г, выход 97%).
Стадия 2.
Неочищенный аминофенол 10Ь (6,37 г, 36,7 ммоль) растворяют в ТГФ (100 мл) и добавляют порошкообразное олово (17,4 г, 147 ммоль), затем 1н. раствор НС1 (220 мл, 220 ммоль). Полученную смесь энергично перемешивают при КТ. Через 16 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С, кислоту нейтрализуют 10н. раствором №1ОН (22 мл) и полученную мутную суспензию энергично перемешивают в течение 15 мин. Затем смесь фильтруют через слой целита® и твердые вещества тщательно промывают с помощью Е!ОАс (4x200 мл). Фильтрат переносят в делительную воронку и водную фазу подкисляют 1н. раствором НС1 (4 мл), разбавляют рассолом (400 мл) и органическую фазу промывают рассолом (400 мл). Затем экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и получают аминофенол 10с в виде воскообразного бледно-коричневого твердого вещества (2,91 г, выход 55%).
Стадия 3.
Хлорацетилхлорид (1,94 мл, 24,3 ммоль) в атмосфере Ν2 добавляют к охлажденной льдом смеси аминофенола 10с (2,91 г, 20,3 ммоль) и карбоната калия (8,40 г, 60,8 ммоль) в безводном ДМФ (200 мл). Через 5 мин реакционной смеси дают нагреться до КТ и еще через 45 мин ее нагревают до 50°С. Через 15 ч реакционную смесь охлаждают и экстрагируют с помощью Е!ОАс (600 мл) и промывают смесью вода/рассол (1 л), полунасыщенным раствором бикарбоната натрия (1 л) и рассолом (600 мл). Затем органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют, выпаривают и получают лактам 10ά в виде волокнистого бледно-оливкового твердого вещества (3,15 г выход, 85%).
Стадия 4.
К раствору лактама 10ά (3,15 г, 17,1 ммоль) в безводном ДХМ (40 мл) при перемешивании при КТ по каплям медленно добавляют бром (1,8 мл, 35 ммоль). Через 3 ч полученную суспензию медленно добавляют к насыщенному водному раствору тиосульфата натрия (200 мл) и смесь экстрагируют с помощью ДХМ (4x100 мл). Затем объединенные экстракты промывают рассолом (200 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают и получают бромид 10е в виде бледно-бежевого порошкообразного вещества (4,00 г, выход 89%).
- 36 019259
Стадия 5.
Раствор борана в ТГФ (1,0М, 18,5 мл, 18,5 ммоль) по каплям добавляют к охлажденному льдом раствору лактама 10е (4,00 г, 15,2 ммоль) в безводном ТГФ (75 мл) и реакционной смеси дают нагреться до КТ. Через 30 мин раствор осторожно кипятят с обратным холодильником в атмосфере N2. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С и реакцию осторожно останавливают 1н. раствором №1ОН (19 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем смесь разбавляют водой (30 мл) и ТГФ выпаривают. Затем водный остаток экстрагируют с помощью ЕЮАс (400 мл + 50 мл) и промывают смесью вода/рассол (200 мл), 0,5н. раствором №1ОН (200 мл) и рассолом (100 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют, выпаривают и получают производное морфолина 10Γ в виде желтого сиропа (3,90 г, количественный выход).
Стадия 6.
Безводный ДМФ (30 мл) добавляют в колбу, содержащую арилбромид 10Γ (1,84 г, 7,42 ммоль), бис(пинаколято)диборан (2,83 г, 11,1 ммоль) и ацетат калия (2,47 г, 26,0 ммоль), и затем полученную суспензию деоксигенируют путем пропускания через смесь тока газообразного N в течение 15 мин. Затем добавляют 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (909 мг, 1,11 ммоль) и смесь деоксигенируют в течение еще 5 мин и затем нагревают до 95°С. Через 16 ч темную реакционную смесь охлаждают, разбавляют с помощью ЕЮАс (300 мл) и промывают смесью 1:1 вода/рассол (500 мл) и рассолом (200 мл). Затем экстракт сушат над Мд8О4, фильтруют, выпаривают и получают коричневый сироп, который хроматографируют на силикагеле (ЕЮАс/гексаны), и получают боронат 10д в виде белого твердого вещества с примесью 0,8 экв. содержащего дибор реагента (1,52 г, выход 69%).
Пример 11. Синтез боронатного фрагмента 11ά (используют для получения соединений 1006, 1021 и 1022)
Стадия 1.
Имеющийся в продаже хроманон 11а (9,78 г, 66,0 ммоль), растворенный в АсОН (20 мл), добавляют к суспензии цинковой пыли (108 г, 1,65 моль) в АсОН (150 мл). Смесь нагревают до 100°С и механически перемешивают в течение ночи. Затем смесь фильтруют через целит® (промывая с помощью Е(ОАс. 100 мл), разбавляют с помощью РБМе (300 мл) и раствор выпаривают и получают промежуточный хроман 11Ъ (8,45 г, выход 95%).
Стадия 2.
Ад\О; (12,0 г, 70,6 ммоль) и 12 (15,8 г, 62,3 ммоль) последовательно добавляют к раствору соединения 11Ъ (8,45 г, 63,0 ммоль) в МеОН (225 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, фильтруют через целит® и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс (250 мл) и промывают насыщенным раствором тиосульфата натрия (250 мл). Органический слой промывают водой (200 мл) и затем сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют. Затем неочищенную смесь очищают с помощью СотЫНакН® Сотрашоп и получают 6-йодхроман 11с (12,1 г, выход 74%).
Стадия 3.
Раствор 6-йодхромана 11с (1,0 г, 3,85 ммоль), бис[пинаколято]дибора (1,22 г, 4,81 ммоль) и ацетата калия (1,10 г, 11,5 ммоль) в ДМФ (36 мл) дегазируют с помощью Аг в течение 5 мин, затем добавляют комплекс РПС12йррГ-ДХМ (314 мг, 0,38 ммоль). Затем реакционную смесь дегазируют в течение еще 5 мин, затем нагревают при 95°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ. Неочищенную реакционную смесь разбавляют водой и продукт 3 раза экстрагируют с помощью Е(ОАс (3x100 мл). Объединенные органические вещества промывают водой (100 мл) и рассолом (100 мл). Затем органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Затем неочищенную смесь очищают с помощью СотЫИакН® Сотрапюп в градиентном режиме с использованием смеси ЕЮАс/гексаны и получают боронатный фрагмент 11ά (840 мг, выход 84%).
Пример 12. Синтез боронатного фрагмента 12д (используют для получения соединений 1037 и 1042)
- 37 019259
Стадия 1.
Фенол 12а (6,75 г, 47,3 ммоль) растворяют в ДМФ (270 мл) и обрабатывают аллилбромидом (6,55 мл, 75,7 ммоль). К этому раствору порциями добавляют NаН (60%, 4 г, 99,4 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют с помощью Е!ОАс (500 мл) и промывают с помощью Н2О (3x500 мл). Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха и получают искомый продукт 12Ь, который используют на следующей стадии без обработки.
Стадия 2.
Простой эфир 12Ь (9,67 г) помещают в чистый сосуд для микроволновой печи, снабженный стержнем для перемешивания, и нагревают при 240°С в течение 20 мин, к этому времени перегруппировка Кляйзена завершается. Неочищенный продукт 12с (9,3 г) используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3.
К раствору промежуточного аллила 12с (9,3 г, 45,8 ммоль) в безводном ТГФ (300 мл) при 0°С добавляют боран (1М раствор в ТГФ, 96 мл, 96 ммоль). Раствору дают нагреться до КТ и затем его перемешивают в течение 2,5 ч. Затем раствор затем охлаждают до 0°С и его по каплям обрабатывают 10н. раствором №ОН, затем медленно добавляют 30% раствор Н2О2 (104 мл, 916 ммоль, 20 экв.). Полученной смеси дают нагреться до КТ и затем ее перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют раствором НС1 (10%, 100 мл) и экстрагируют с помощью Е!ОАс (3x200 мл). Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью СотЬ1Е1аШ® Сотрашоп и получают соединение 126 (7,1 г, выход 77%).
Стадия 4.
К раствору диола 126 (7,1 г, 35,3 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляют РР113 (12 г, 45,9 ммоль), затем ДЭАД (7,2 мл, 45,9 ммоль). Раствор перемешивают при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и очищают с помощью СотЫПаШ® Сотрашоп и получают искомый продукт 12е (5,26 г, выход 82%).
Стадия 5.
Производное хромана 12е (5,26 г, 28,8 ммоль) растворяют в АсОН (70 мл) и затем обрабатывают раствором Вг2 в АсОН (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 15 мин, затем разбавляют толуолом и концентрируют досуха. Остаток переносят в Е!ОАс (25 мл) и промывают насыщенным раствором №ь82О3 (25 мл) и насыщенным раствором NаНСО3 (25 мл). Органический слой сушат над Мд8О4, концентрируют и очищают с помощью СотЬ1Е1а8Й® Сотрашоп и получают искомый продукт 12Г (2,7 г, выход 36%).
Стадия 6.
Бромид 12Г (2,71 г, 10,4 ммоль) растворяют в ДМФ (120 мл) и обрабатывают бис(пинаколято)бораном (4 г, 15,5 ммоль) и ацетатом калия (3,45 г, 36,3 ммоль). Смесь дегазируют (с помощью подаваемого из баллона Аг), затем добавляют катализатор (Р6С126ррГ, 845 мг, 1,04 ммоль). Затем смесь повторно дегазируют (с помощью подаваемого из баллона Аг) и нагревают при 95°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до КТ, разбавляют с помощью Н2О (300 мл) и экстрагируют с помощью Е!ОАс (2x300 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3x300 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Затем продукт очищают с помощью СотЬ1Е1а8Й® Сотрашоп. Затем частично очищенный продукт растирают с гексанами (3x50 мл) для удаления избытка бисборана и получают чистое соединение 12д (1,74 г, выход 54%).
Пример 13. Синтез боронатного фрагмента 13а (используют для получения соединений 1043, 1044, 1090, 1092, 1096 и 1122)
- 38 019259
Стадия 1.
Палладий на активированном древесном угле (10 мас.% Ρά, 0,63 мг, 0,59 ммоль) добавляют к раствору арилхлорида 12д (0,91 г, 2,95 ммоль) и формиата аммония (1,92 г, 30,4 ммоль) в МеОН и смесь кипятят с обратным холодильником. Через 15 мин реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют через целит® (промывая с помощью МеОН). Фильтрат выпаривают досуха и остаток подвергают распределению между водой и ЕЮАс (по 10 мл каждого). Органический слой сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют и получают эфир бороновой кислоты 13а (0,78 г, выход 97%).
Пример 14. Синтез боронатного фрагмента 14д (используют для получения соединения 1017)
Стадия 1.
Аллилбромид (9,3 мл, 110 ммоль) и затем карбонат калия (20 г, 150 ммоль) добавляют к раствору соединения 14а (10 г, 73 ммоль) в ДМФ (110 мл). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Аг при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой (400 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (400 мл). Органический слой промывают водой (2x400 мл), сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Затем продукт двумя порциями очищают с помощью СотЫИакй® Сотрапюп (колонка 120 г) и получают аллиловый эфир 14Ь (12 г, выход 92%).
Стадия 2.
Раствор п-ВцЫ в гексанах (2,5М, 6,4 мл, 16 ммоль) по каплям добавляют к предварительно охлажденной (-78°С) суспензии метилтрифенилфосфонийбромида (6,6 г, 19 ммоль) в ТГФ (90 мл). Полученную ярко-желтую смесь перемешивают при -78°С в течение 5 мин, в течение примерно 5 мин нагревают до КТ и затем повторно охлаждают до -78°С. По каплям добавляют альдегид 14Ь (2,4 г, 14 ммоль), растворенный в ТГФ (10 мл), и реакцию проводят при -78°С в течение 10 мин, затем смеси дают нагреться до КТ и ее перемешивают в течение ночи. Реакцию останавливают рассолом (100 мл), смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (100 мл). Затем органический слой промывают водой (2x100 мл), сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Затем неочищенную желтую жидкость переносят в ЕЮАс (1 мл) и разбавляют гексанами (20 мл), после этого Р113РО осаждается в виде белого твердого вещества. Твердое вещество удаляют фильтрованием, промывают смесью 1:9 ЕЮАе/гексаны (50 мл) и фильтраты выпаривают досуха. Продукт очищают с помощью СотЫИакй® Сотрапюп и получают диен 14с (1,3 г, выход 54%).
Стадия 3.
Катализатор Граббса второго поколения (50 мг, 0,075 ммоль) добавляют к дегазированному раствору диена 14с (1,3 г, 7,5 ммоль). После перемешивания в атмосфере Аг в течение 2,5 ч реакционную смесь концентрируют над 8Ю2 (2 г) и продукт очищают с помощью СотЫИакй® Сотрапюп и получают бензопиран 14ά (940 мг, выход 86%) в виде прозрачного масла.
Стадия 4.
Твердый Ρά-С (10% мас./мас., 680 мг, 0,64 ммоль) добавляют к раствору бензопирана 14ά (940 мг, 6,4 ммоль) в ЕЮН (8,5 мл) и колбу вакуумируют и повторно заполняют с помощью Н2 (подающегося из баллона). После перемешивания реакционной смеси при КТ в течение 2,5 ч смесь фильтруют через целит® (промывая с помощью ЕЮАс) и затем фильтрат концентрируют досуха. Продукт очищают с помощью СотЫИакй® Сотрапюп и получают хроман 14е (800 мг, выход 84%).
Стадия 5.
Чистый Вг2 (275 мкл, 5,4 ммоль) по каплям добавляют к раствору хромана 14е (800 мг, 5,4 ммоль) в
- 39 019259
АсОН (25 мл). Затем реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и с помощью ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывают водой (2x50 мл) и насыщенным раствором NаНС0з (2x50 мл). Органический слой сушат над №2804 и концентрируют досуха. Продукт очищают с помощью СотЫИакЕ® Сотраиюи и получают бромид 14Г в виде смеси с дибромидом (1,3 г, 68 мас.% соединения 14Г, выход 51%).
Стадия 6.
Раствор бромида 14Г (950 мг, 2,8 ммоль), бис[пинаколято]дибора (840 мг, 3,3 ммоль) и ацетата калия (920 г, 9,6 ммоль) в ДМФ (30 мл) дегазируют с помощью Аг в течение 5 мин, затем добавляют комплекс РбС12бррГ-ДХМ (290 мг, 0,36 ммоль). Затем реакционную смесь дегазируют в течение еще 5 мин, затем нагревают при 95°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ. Неочищенную реакционную смесь разбавляют водой и продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические вещества промывают водой (2x20 мл). Затем органическую фазу сушат над №2804, фильтруют и концентрируют. Затем неочищенную смесь очищают с помощью СотЫИакЕ® Сотраиюи и получают эфир бороновой кислоты 14д (403 мг, выход 53%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 15. Синтез боронатного фрагмента 151 (используют для получения соединения 1098)
Стадия 1.
Раствор диазометана в эфире (0,7М, 100 мл) добавляют к раствору соединения 15а (5,0 г, 30 ммоль) в эфире (20 мл). После израсходования ИВ (контроль с помощью ТСХ) реакционную смесь концентрируют над 8ί02 (10 г), продукт очищают с помощью СотЫИакЕ® Сотраиюи и получают сложный эфир 15Ь (5,2 г, выход 95%).
Стадия 2.
Раствор ΝηΝ02 (2,1 г, 30 ммоль) в воде (10 мл) при 0°С медленно добавляют к раствору анилина 15Ь (5,0 г, 28 ммоль) в АсОН (50 мл) и 2М растворе НС1 (75 мл). Полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 1 ч. Порциями (в течение 2 мин) добавляют твердый СиС1 (8,4 г, 85 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до КТ, ее перемешивают в течение 30 мин и затем нагревают при 60°С в течение 40 мин. Смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x200 мл). Органический слой сушат над Мд804, фильтруют и выпаривают досуха. Продукт очищают с помощью СотЫИакЕ® Сотраиюи и получают арилхлорид 15с (3,8 г, выход 68%).
Стадия 3.
Раствор ДИБАГ в ДХМ (1М, 42 мл, 42 ммоль) в течение 25 мин по каплям добавляют к предварительно охлажденному (-78°С) раствору сложного эфира 15с (3,8 г, 19 ммоль) в сухом СН2С12 (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Реакцию останавливают при -78°С путем проводимого по каплям добавления 1н. раствора НС1 (8 мл). Реакционной смеси дают нагреться до КТ и органическую фазу промывают 5% раствором соли Рошеле (100 мл), сушат над Мд804, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают неочищенный бензиловый спирт 15б (3,2 г, выход 99%), который используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4.
Твердый реагент Десса-Мартина (8,7 г, 20 ммоль) добавляют к предварительно охлажденному (0°С) раствору спирта 15б в сухом СН2С12 (100 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, медленно нагревая ее до КТ. Затем добавляют еще 0,5 г перйодинана Десса-Мартина и реакцию проводят в течение еще 1 ч. Добавляют смесь 1:1 насыщенного раствора NаНС0з и 0,5М раствора №ь8203 (100 мл) и эту
- 40 019259 смесь энергично перемешивают до тех пор, пока фазы не становятся прозрачными (в течение примерно 30 мин). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ (100 мл) и промывают насыщенным раствором NаНСΟз (100 мл). Затем объединенные органические фазы сушат над Мд§04 и выпаривают. Продукт очищают с помощью СотЫНакЬ® Сотрапюп и получают альдегид 15е (2,9 г, выход 90%).
Стадия 5.
Раствор метилового эфира 15е (720 мг, 4,2 ммоль) в безводном СН2С12 (20 мл) медленно добавляют к предварительно охлажденному (-30°С) раствору ВВг3 (1М, 8,4 мл, 8,4 ммоль). Раствор нагревают до 0°С и перемешивают в течение 3 ч. Реакцию осторожно останавливают метанолом (1 мл) и смесь промывают насыщенным раствором NаНСΟ3 и затем рассолом (по 25 мл каждого). Органический слой сушат над Мд§04, фильтруют, концентрируют и продукт очищают с помощью СотЫИакЬ® Сотрапюп и получают фенол 15Г (530 мг, выход 80%).
Стадия 6.
Смесь альдегида 15Г (1,1 г, 7,2 ммоль), акрилонитрила (2,4 мл, 36 ммоль) и ДАБЦО (190 мг, 1,7 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, разбавляют с помощью ЕЮАс (50 мл) и промывают 1н. раствором №10Н (20 мл) и затем 1н. раствором НС1 (20 мл). Органическую фазу сушат над Мд§04 и концентрируют досуха. Продукт очищают с помощью СотЫНакЬ® Сотрапюп и получают нитрил 15д (650 мг, выход 47%).
Стадия 7.
Смесь нитрила 15д (650 мг, 3,4 ммоль), 10% раствора №10Н (10 мл, 25 ммоль) и ЕЮН (95%, 0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 дней. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ и затем добавляют 1н. раствор НС1 до установления рН ~4. Затем осадившееся вещество собирают фильтрованием, промывают водой, сушат в вакууме и получают кислоту 1511 (740 мг, выход >99%).
Стадия 8.
Триэтиламин (0,56 мл, 4,0 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,75 мл, 3,5 ммоль) последовательно добавляют к раствору кислоты 151 (714 мг, 3,4 ммоль) в сухом толуоле (40 мл). Эту смесь нагревают при 85°С в течение 2 ч и затем охлаждают до КТ и обрабатывают 6н. раствором НС1 (6 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают при этой же температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ, разбавляют с помощью ЕЮАс (100 мл) и промывают насыщенным раствором №1НС03 (2x100 мл), водой (2x100 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой сушат над Мд§04, фильтруют и выпаривают досуха. Затем продукт очищают с помощью СотЫИакЬ® Сотрапюп и получают кетон 151 (269 мг, выход 44%).
Стадия 9.
В герметизированной пробирке ЭеохоПиог® (0,54 мл, 2,9 ммоль) добавляют к раствору кетона 151 (270 мг, 1,5 ммоль) в СН2С12 (0,6 мл) и ЕЮН (17 мкл). Герметизированную пробирку нагревают при 40°С в течение 24 ч. Затем пробирку открывают, охлаждают до 0°С и реакцию останавливают путем медленного (Осторожно! Экзотермическая реакция!) добавления насыщенного раствора NаНСΟ3 (1 мл). Неочищенную реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют с помощью ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические вещества промывают водой (20 мл) и органическую фазу сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают с помощью СотЫНакЬ® Сотрапюп и получают дифторхроман 15_) (225 мг, выход 71%).
Стадия 10.
Твердый нитрат серебра (187 мг, 1,1 ммоль) и йод (279 мг, 1,1 ммоль) последовательно добавляют к раствору дифторхромана 15_] (225 мг, 1,1 ммоль) в МеОН (7,8 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 90 мин и затем фильтруют через слой целита®. Фильтрат обрабатывают каплей 0,5н. раствора №ь8203 (исчезновение оранжевой окраски), затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают распределению между Н2О, 0,5н. раствором №ь8203 и ЕЮАс (по 20 мл каждого). Водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x20 мл) и объединенные органические вещества промывают рассолом (20 мл), сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают с помощью СотЫНакЬ® Сотрапюп и получают арилйодид 15к (158 мг, 44% выход).
Стадия 11.
Раствор арилйодида 15к (150 мг, 0,45 ммоль), бис[пинаколято]дибора (150 мг, 0,59 ммоль) и ацетата калия (130 мг, 1,4 ммоль) в ДМФ (5 мл) дегазируют с помощью Аг в течение 5 мин, затем добавляют комплекс РбС12бррГ-ДХМ (44 мг, 0,054 ммоль). Затем реакционную смесь дегазируют в течение еще 5 мин, затем нагревают при 85°С в течение примерно 9 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ. Неочищенную реакционную смесь разбавляют водой и продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические вещества промывают водой (10 мл) и рассолом (10 мл). Затем органическую фазу сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют. Затем неочищенную смесь очищают с помощью СотЫИакЬ® Сотрапюп и получают эфир бороновой кислоты 151 (123 мг, чистота 70% по данным ЯМР, выход 57%).
Пример 16. Синтез боронатного фрагмента 16с (используют для получения соединения 1088)
- 41 019259
Стадия 1.
Твердый №ВН4 (342 мг, 9,0 ммоль) добавляют к раствору кетона 4Ь (1,5 г, 7,5 ммоль) в МеОН (10 мл) и затем при 0°С добавляют ТГФ (25 мл). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию останавливают водным раствором НС1 (1н., 5 мл), МеОН удаляют с помощью концентрирования и продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Органический слой промывают рассолом (50 мл), сушат над №128О4, фильтруют и концентрируют и получают спирт 16а (1,52 г, выход >99%). Это вещество используют на следующей стадии без обработки.
Стадия 2.
ТФК (2,9 мл) при 0°С по каплям добавляют к раствору неочищенного спирта 16а (1,5 г; 7,47 ммоль) в СН2С12 (28 мл). Раствор перемешивают в течение 30 мин и затем концентрируют досуха. Остаток переносят в ЕЮАс, промывают раствором NаНСО3 (насыщенным), рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют и получают бледно-желтое смолообразное вещество. Продукт очищают с помощью СотЬ1Р1а8Й® Сотрашои и получают бензофуран 16Ь (0,30 г, выход 22%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3.
Соединение 16с получают из соединения 16Ь по последовательности реакций синтеза, аналогичной стадиям 3-5 примера 4.
Пример 17. Синтез боронатного фрагмента 17д (используют для получения соединений 1047, 1048 и 1049)
Стадия 1.
2и пыль (7,89 г, 121 ммоль) добавляют к раствору соединения 17а (5,0 г, 24 ммоль) в АсОН (100 мл). Затем реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ и смесь фильтруют (промывая с помощью ЕЮАс), растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью СотЫПакН® Сотрашои и получают анилин 17Ь (3,06 г, выход 72%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2.
Раствор NаNО2 (640 мг, 9,3 ммоль) в воде (3 мл) при 0°С медленно добавляют к раствору анилина 17Ь (1,5 г, 8,5 ммоль) в АсОН (12 мл) и 2М растворе НС1 (25 мл). Полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 1 ч. Порциями (в течение 2 мин) добавляют твердый СиС1 (2,6 г, 26 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до КТ, затем ее перемешивают в течение 30 мин и затем нагревают при 60°С в течение 40 мин. Смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (2x100 мл). Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и выпаривают досуха. Продукт очищают с помощью СотЬ1Р1а8Й® Сотрашои и получают арилхлорид 17с (1,11 г, выход 99%) в виде бледножелтого твердого вещества.
Стадия 3.
Твердую предварительно активированную 2и пыль добавляют к раствору кетона 17с в АсОН. Затем реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают при такой же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют (промывая с помощью ЕЮАс), фильтрат выпаривают досуха и продукт очищают с помощью СотЬгНакй® Сотрашои и получают индан 17ά (902 мг, выход 88%) в виде белого кристаллического твердого вещества.
- 42 019259
Стадия 4.
Раствор ВВгз в ДХМ (1М, 9,9 мл, 9,9 ммоль) по каплям добавляют к предварительно охлажденному (-78°С) раствору метилового эфира 17й (902 мг, 4,9 ммоль) в ДХМ (20 мл). Реакционный раствор перемешивают при этой же температуре в течение 10 мин и ему дают нагреться до КТ. После перемешивания в течение 1,5 ч добавляют воду (50 мл) (Осторожно! Экзотермическая реакция!) и смесь экстрагируют с помощью ДХМ (3х50 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд§04, фильтруют и выпаривают досуха. Продукт очищают с помощью СотЫИакР® Сотрашоп и получают фенол 17е (700 мг, выход 84%) в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 5.
ТГ20 (1,05 мл, 12 ммоль) добавляют к предварительно охлажденному (0°С) раствору фенола 17е (700 мг, 4,1 ммоль) и Е13Ы (1,7 мл, 12 ммоль) в ДХМ (20 мл). Полученному темному раствору дают нагреться до КТ. Через 25 мин реакцию останавливают насыщенным раствором №НС03 (10 мл), смесь разбавляют с помощью ДХМ и органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Мд§04 и выпаривают досуха. Продукт очищают с помощью СотЬ1Р1а§Ь® Сотрашоп и получают трифлат 17Г (1,21 г, выход 97%) в виде желтого масла.
Стадия 6.
Раствор трифлата 17Г (1,2 г, 4,0 ммоль), бис[пинаколято]дибора (1,5 г, 6,0 ммоль) и ацетата калия (1,3 г, 14 ммоль) в ДМФ (20 мл) дегазируют с помощью Аг в течение 5 мин, затем добавляют комплекс РйС12йррГ-ДХМ (490 мг, 0,60 ммоль). Затем реакционную смесь дегазируют в течение еще 5 мин, затем нагревают при 95°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ. Неочищенную реакционную смесь разбавляют водой и продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х100 мл). Объединенные органические вещества промывают водой (100 мл) и рассолом (100 мл). Затем органическую фазу сушат над Мд§04 и фильтруют и концентрируют. Затем неочищенную смесь очищают с помощью СотЬ1Р1а§Ь® Сотрашоп и получают эфир бороновой кислоты 17д (593 мг, выход 53%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 18. Синтез боронатного фрагмента 18й (используют для получения соединения 1067)
о' о
18а
Стадия 1.
Чистый ТГ20 (0,83 мл, 4,9 ммоль) по каплям добавляют к охлажденному (0°С) раствору фенола 18а (0,50 г, 3,1 ммоль) и пиридина (1,3 мл, 17 ммоль) в ДХМ (15 мл). Реакционной смеси дают нагреться до КТ и ее перемешивают в течение ночи. Реакцию останавливают путем добавления 10% раствора лимонной кислоты (50 мл) и смесь экстрагируют с помощью ДХМ (3х50 мл). Объединенные органические вещества промывают водой (50 мл), сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают с помощью СотЫИакР® Сотрашоп и получают трифлат 18Ь (500 мг, выход 94%).
Стадия 2.
В герметизированной пробирке ОсохуПиог® (0,83 мл, 4,2 ммоль) и затем ЕЮН (10 мкл, 0,2 ммоль) добавляют к чистому трифлату 18Ь (500 мг, 1,7 ммоль). Пробирку закрывают и реакционную смесь нагревают на масляной бане при 85°С и перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и реакцию останавливают путем медленного добавления ЫаНС03 (100 мкл, Осторожно! Экзотермическая реакция!). Смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют с помощью ДХМ (3х50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (50 мл) и рассолом (50 мл). Затем органическую фазу сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью СотЫР1;-1511® Сотрашоп и получают дифтортетрагидронафтилтрифлат 18с (175 мг, выход 33%).
Стадия 3.
Стадию 3 проводят точно так же, как стадию 6 примера 17, и получают эфир бороновой кислоты 18й.
Пример 19. Синтез боронатного фрагмента 19й (используют для получения соединений 1070 и 1078)
- 43 019259
Стадия 1.
Твердый Ν-хлорсукцинимид (2,2 г, 16 ммоль) в течение 5 мин порциями добавляют к раствору нафтиламина 19а (2,3 г, 16 ммоль) в СС14 (150 мл). Затем реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 40 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ, твердые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат промывают водой (100 мл), сушат над Мд§О4 и выпаривают досуха и получают хлоранилин 19Ь (2,8 г, выход 96%).
Стадия 2.
Раствор NаNΟ2 (1,2 г, 17 ммоль) в воде (5 мл) медленно добавляют к предварительно охлажденной (0°С) суспензии анилина 19Ь (2,8 г, 15 ммоль) в 12н. растворе НС1 (7 мл) со льдом (9,7 г), таким образом, чтобы температура оставалась ниже 5°С. Смесь перемешивают в течение 15 мин и затем переносят в раствор К1 (8,7 г, 52 ммоль) в воде (30 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Смесь экстрагируют с помощью ЕьО (3х100 мл) и объединенные органические слои последовательно промывают 3н. раствором №1ОН (2х50 мл), 5% раствором №Н8О3, (50 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (ЕЮАс/гексаны) и получают арилйодид 19с (2,4 г, выход 54%).
Стадия 3.
Стадию 3 проводят точно так же, как стадию 11 примера 15, и получают эфир бороновой кислоты 19й.
Пример 20. Синтез боронатного фрагмента 20ά (используют для получения соединения 1064)
Стадия 1.
Аллилбромид (2,1 мл, 25 ммоль) и затем карбонат калия (7,2 г, 52 ммоль) добавляют к раствору 6хлоррезорцина 20а (10 г, 69 ммоль) в ДМФ (120 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют с помощью ЕЮАс (500 мл) и промывают водой (3х500 мл). Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают с помощью СотЫИакй® Сотрашои и получают аллиловый эфир 20Ь (1,8 г, выход 40%).
Стадия 2.
Метилйодид (1,2 мл, 20 ммоль) и затем карбонат калия (3,8 г, 27 ммоль) добавляют к раствору фенола 20Ь (1,8 г, 9,8 ммоль) в ДМФ (12 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, разбавляют с помощью ЕЮАс (50 мл) и промывают водой (3х50 мл). Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают с помощью СотЫИакй® Сотрашои и получают метиловый эфир 20с (1,8 г, выход 40%).
Стадия 3.
Стадия 3 включает последовательность стадий, таких же как стадии 2-6 примера 12, с последующей стадией, такой же как стадия 1 примера 13, с получением эфира бороновой кислоты 20ά.
Пример 21. Синтез боронатного фрагмента 21д (используют для получения соединения 1071)
- 44 019259
Стадия 1.
Твердый СиВг2 (7,9 г; 35 ммоль) добавляют к раствору соединения 21а (4,0 г, 23 ммоль) в Е!ОАс (32 мл) и СНС1з (32 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 8 ч. Затем добавляют СиВг2 (3,9 г, ммоль) и смесь продолжают перемешивать при кипячении с обратным холодильником в течение еще 15 ч. Смесь охлаждают до КТ, твердые вещества удаляют фильтрованием (промывая с помощью Е!ОАс). Фильтрат концентрируют и получают неочищенный бромкетон 21Ь (6,3 г), который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 2.
Твердый КР (2,5 г, 43 ммоль) добавляют к раствору неочищенного бромкетона 21Ь (6,3 г, 23 ммоль) в ДМФ (21 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч и затем переносят в эфир (300 мл), промывают рассолом (3x100 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают с помощью СотЫИакй® Сотрашоп и получают простой эфир 21с (2,1 г, выход 49% за 2 стадии).
Стадия 3.
Твердый NаВН4 (270 мг, 7,1 ммоль) добавляют к предварительно охлажденному (0°С) раствору кетона 21с (1,0 г, 5,9 ммоль) в МеОН (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем реакцию останавливают водным раствором НС1 (1н., 1 мл). Летучие вещества удаляют в вакууме и продукт экстрагируют с помощью Е!ОАс (20 мл). Органический слой промывают рассолом (20 мл), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют и получают неочищенный спирт 21ά (1,0 г), который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 4.
Твердый АдNО3 (1,0 г, 6,1 ммоль) и затем Ц (1,6 г, 6,2 ммоль) добавляют к раствору спирта 21ά (1,0 г, 6,2 ммоль) в МеОН (58 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и затем добавляют раствор №282О4 (0,5М, 10 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. МеОН удаляют в вакууме и остаток переносят в Е!ОАс (50 мл), промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют и получают арилйодид 21е (1,6 г), который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 5.
Неочищенный спирт 21е (1,6 г; ~5 ммоль) растворяют в смеси ДХМ (20 мл) и ТФК (2,2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин и затем концентрируют досуха. Остаток переносят в Е!ОАс (50 мл), промывают насыщенным раствором NаНСО3 (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают с помощью СотЫИакй® Сотрашоп и получают бензофуран 21Т (978 мг, выход 65% за 3 стадии).
Стадия 6.
Стадию 6 проводят точно так же, как стадию 11 примера 15, и получают эфир бороновой кислоты 21д.
Пример 22. Синтез боронатного фрагмента 22ά (используют для получения соединения 1068)
Стадия 1.
Чистый 3-бром-2-метилпропен (1,7 мл, 16 ммоль) добавляют к суспензии фенола 22а (3,0 г, 14 ммоль) и карбоната калия (5,6 г, 41 ммоль) в ДМФ (35 мл).
Реакционную смесь перемешивают в течение 2 и затем реакцию останавливают водой (100 мл) и смесь экстрагируют гексанами (2x100 мл). Органическую фазу промывают рассолом (2x100 мл) и концентрируют и получают простой эфир 22Ь (3,3 г, выход 87%).
- 45 019259
Стадия 2.
Чистый трибутилоловогидрид (2,3 мл, 8,8 ммоль) добавляют к раствору арилйодида 22Ь (2,0 г, 7,3 ммоль) и АИБН (азоизобутиронитрил) (120 мг, 0,73 ммоль) в РИМе (40 мл) и затем реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере Ν2. Через 1 ч реакционную смесь концентрируют досуха и неочищенный продукт очищают с помощью СотЫИакй® Сотрашои и получают дигидробензофуран 22с (785 мг, выход 73%).
Стадия 3.
Стадия 3 включает последовательность стадий синтеза, аналогичных стадиям 10 и 11 примера 15, с получением эфира бороновой кислоты 226.
Пример 23. Синтез боронатного фрагмента 23с (используют для получения соединений 1040, 1041 и
1057)
гзс
Стадия 1.
Чистый Т£2О (056 мл, 3,3 ммоль) в атмосфере Аг по каплям добавляют к охлажденному (0°С) раствору фенола 23а (350 мг, 2,1 ммоль; получают по методике, описанной в публикации Όοί е1 а1. Ви11. С’Нет. 8ос. 1ри. 2004 77, 2257-2263) и пиридина (0,91 мл, 11 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционной смеси дают нагреться до КТ и затем ее перемешивают в течение примерно 2 ч. Реакцию останавливают путем добавления 10% раствора лимонной кислоты (20 мл) и смесь экстрагируют с помощью ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают водой (20 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают с помощью СотЫИакй® Сотрашои и получают трифлат 23Ь (512 мг, выход 82%).
Стадия 2.
Раствор трифлата 23Ь (510 мг, 1,7 ммоль), бис[пинаколято]дибора (560 мг, 2,2 ммоль) и ацетата калия (500 мг, 5,1 ммоль) в ДМФ (18 мл) дегазируют с помощью Аг в течение 5 мин, затем добавляют комплекс Р6С126рр£-ДХМ (140 мг, 0,17 ммоль). Затем реакционную смесь дегазируют в течение еще 5 мин, затем нагревают с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ. Неочищенную реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс (60 мл) и промывают рассолом (3x60 мл). Органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Затем неочищенную смесь очищают с помощью СотЫИакй® Сотрашои и получают эфир бороновой кислоты 23с (200 мг, выход 42%).
Пример 24. Синтез боронатного фрагмента 24Ь (используют для получения соединения 1061)
Стадия 1.
Соединение 24Ь получают из соединения 24а по последовательности реакций синтеза, аналогичной стадиям 1-6 примера 12.
Пример 25. Синтез боронатного фрагмента 25Ь (используют для получения соединения 1059)
Стадия 1.
Соединение 25Ь получают из соединения 25а по последовательности реакций синтеза, аналогичной стадиям 1-6 примера 12.
- 46 019259
Пример 26. Синтез боронатного фрагмента 26Ь (используют для получения соединений 1105 и 1106)
Стадия 1.
Соединение 26Ь получают из соединения 26а по последовательности реакций синтеза, аналогичной стадиям 1-6 примера 12.
Пример 27. Синтез боронатного фрагмента 27Ь (используют для получения соединения 1033)
Стадия 1.
Соединение 27Ь получают из соединения 27а по последовательности реакций синтеза, аналогичной стадиям 1-6 примера 14.
Пример 28. Синтез боронатного фрагмента 28Ь (используют для получения соединения 1060)
Стадия 1.
Соединение 28Ь получают из соединения 28а по последовательности реакций синтеза, аналогичной стадиям 1-8 примера 6.
Пример 29. Синтез боронатного фрагмента 29Ь (используют для получения соединения 1052)
Стадия 1.
Соединение 29Ь получают из соединения 29а по последовательности реакций синтеза, аналогичной стадиям 1-6 примера 14.
Пример 30. Синтез боронатного фрагмента 30Ь (используют для получения соединения 1080)
Стадия 1.
Соединение 30Ь получают из соединения 30а по последовательности реакций синтеза, аналогичной стадиям 2 и 3 примера 18.
- 47 019259
Пример 31. Синтез боронатного фрагмента 31Ь (используют для получения соединения 1013)
31Ь
Стадия 1.
Соединение 31Ь получают из соединения 31а по последовательности реакций синтеза, аналогичной стадиям 9-11 примера 15.
Пример 32. Синтез боронатного фрагмента 32Ь (используют для получения соединения 1005)
Стадия 1.
Соединение 32Ь получают из соединения 32а по последовательности реакций синтеза, аналогичной стадиям 5-6 примера 17.
Пример 33. Синтез боронатного фрагмента 33Ь (используют для получения соединений 1023 и 1034)
Стадия 1.
Соединение 33Ь получают из соединения 33а по последовательности реакций синтеза, аналогичной стадиям 1 и 3 примера 11.
Пример 34. Синтез боронатного фрагмента 34ί (используют для получения соединения 1094)
34а 34Ь
Стадия 3
34Ϊ
Стадия 1.
Бензилбромид (25 мл, 210 ммоль) и затем карбонат калия (44 г, 320 ммоль) добавляют к раствору 2метилрезорцина 34а (38 г, 310 ммоль) в ДМФ (1 л). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют с помощью ЕЮАс (2 л) и промывают водой (3x2 л). Органический слой сушат над Ыа28О4 и концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают с помощью СотЫИакБ® Сотраиюи и получают бензиловый эфир 34Ь (18,6 г, выход 39%).
Стадия 2.
- 48 019259
Аллилбромид (3,0 мл, 35 ммоль) и затем карбонат калия (6,5 г, 47 ммоль) добавляют к раствору фенола 34Ь (5 г, 23 ммоль) в ДМФ (100 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют с помощью ЕЮАс (500 мл) и промывают водой (3x500 мл). Органический слой сушат над Ыа28О4 и концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают с помощью СотЬ1Р1а8Й® Сотрапюи и получают бензиловый эфир 34с (4,4 г, выход 75%).
Стадия 3.
Соединение 346 получают из соединения 34с по последовательности реакций синтеза, аналогичной стадиям 2-4 примера 12.
Стадия 4.
Бензиловый эфир 346 и Р6-С (10% мас./мас., 100 мг, 0,094 ммоль) объединяют в ЕЮАс (5 мл) и колбу вакуумируют и заполняют с помощью Н2 (подающегося из баллона). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь фильтруют через целит® (промывая с помощью ЕЮАс) и фильтрат концентрируют и получают фенол 34е (145 мг, выход 95%).
Стадия 5.
Соединение 34£ получают из соединения 34е по последовательности реакций синтеза, аналогичной стадиям 5-6 примера 17.
Пример 35. Синтез боронатного фрагмента 35е (используют для получения соединения 1047)
Стадии 1-4 проводят аналогично стадиям 3-6 примера 17.
Пример 36. Синтез боронатного фрагмента 366 (используют для получения соединений 1075 и 1076)
Вг Вг Вг ,Ек
НО ОН
36а 36Ь 36с зеа
Стадия 1.
4-Бром-3-нитротолуол 36а (5,0 г, 22,9 ммоль) растворяют в 50 мл этилацетата и добавляют твердый дигидрат хлорида олова(11) (20,0 г, 86,9 ммоль). Смесь нагревают в атмосфере азота при 70°С в течение 2 ч (замечание: наблюдается кратковременный перегрев до 100°С! Следует соблюдать осторожность!). Смесь охлаждают и выливают в 200 мл смесь воды со льдом. Добавляют 50 мл 5% водного раствора ЫаНСОз (быстрое пенообразование!), затем для обеспечения рН ~7-8 добавляют 10н. водный раствор №ЮН. Образуется большое количество студенистого желтоватого осадка. Эту гетерогенную смесь встряхивают с ЕЮАс (200 мл) и смесь центрифугируют порциями по 50 мл, что приводит к хорошему отделению желтоватого твердого вещества. Прозрачную надосадочную жидкость декантируют и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме и получают оранжевый маслообразный остаток. Этот остаток повторно растворяют в 100 мл эфира и раствор промывают 10% раствором №ьСО3 (20 мл), затем 2,5М водным раствором №ЮН (20 мл). Затем темно-коричневый органический раствор перемешивают с Мд8О4 и активированным древесным углем и фильтруют и получают светло-желтый раствор, который в открытой колбе быстро темнеет. Растворитель удаляют в вакууме и получают искомое соединение 36Ь в виде коричнево-красного масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки (3,31 г, выход 78%).
Стадия 2.
Смесь соединения 36Ь (3,3 г, 17,7 ммоль), глицерина (3,3 г, 35,5 ммоль), нитробензола (2,2 г, 17,7 ммоль) и 75% водного раствора серной кислоты (10 мл, 138 ммоль) перемешивают при 150°С в течение 3 ч (смесь становится черной и густой). Реакционную смесь охлаждают, выливают в смесь воды со льдом
- 49 019259 (200 мл) и добавляют 10н. водный раствор №1ОН (30 мл, 300 ммоль). Затем черную смесь встряхивают с ЕЮЛс (100 мл) и центрифугируют порциями по 50 мл. Верхние слои, содержащие ЕЮЛс, объединяют и нижние водные слои, содержащие черную смолу, встряхивают с ЕЮЛс и повторно центрифугируют. Все содержащие ЕЮЛс экстракты объединяют, промывают рассолом, сушат над Ка28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме и получают 4,8 г коричнево-красного масла. Это вещество хроматографируют на колонке с 80 г силикагеля (прибор С.отЫЕ1а511® Είοιηραηιοη, градиентный режим гексаны-ЕЮЛс). Фракции, содержащие соединение, концентрируют в вакууме и получают соединение 36с в виде белого твердого вещества (3,26 г, выход 83%).
Стадия 3.
К охлажденному (-78°С) раствору соединения 36с (500 мг, 2,25 ммоль) в безводном ЕьО (20 мл) в атмосфере Аг в течение 5 мин добавляют 1,6М раствор п-ВиЫ в гексане (3,5 мл, 5,60 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 50 мин, затем по каплям добавляют триизопропилборат (2,00 мл, 8,55 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 ч. Смеси в течение 2 ч дают медленно нагреться до КТ и ее выливают в 1М водный раствор НС1 (30 мл). Смесь переносят в делительную воронку, органический слой отделяют и водный слой промывают с помощью ЕьО. Затем водный слой переносят в колбу Эрленмейера объемом 500 мл и значение рН доводят примерно до 6,3 (измеряют с помощью рН-метра) путем медленного добавления насыщенного раствора NаΗСОз в воде (~25 мл, осторожно: пенообразование!). Суспензию фильтруют и отделенное светло-бежевое твердое вещество промывают водой и сушат в высоком вакууме. Этот неочищенный продукт (383 мг) растирают со смесью ЕьО/гексаны и получают первую порцию искомого соединения 366 в виде свободного основания (120 мг, выход 28%). Маточные растворы концентрируют в вакууме и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой в градиентном режиме с использованием смеси СН3С№/Н2О, содержащей 0,06% ТФК (колонка ОЭ8-АО, С-18, 75x30 мм, размер частиц 5 мкм). После лиофилизации получают вторую порцию соединения 366 в виде его соли с ТФК (102 мг, выход 15%) (общий выход: 43%).
Пример 37. Синтез боронатного фрагмента 376 (используют для получения соединения 1084)
Стадия 1.
1-Бром-4-хлор-2-нитробензол 37а превращают в соединение 37Ь по методике получения соединения 36Ь за исключением того, что для экстракции вместо Е(ОАс используют ЕьО.
Стадия 2.
В круглодонной колбе объемом 100 мл, содержащей стержень для перемешивания и помещенной на масляную баню, соединение 37Ь (4,2 г, 20,3 ммоль) расплавляют при 50°С. Одной порцией добавляют раствор хлорида цинка (700 мг, 5,03 ммоль) и хлорид железа(111) (540 мг, 3,25 ммоль) в воде (3,3 мл), затем абсолютный ЕЮН (20 мл). Колбу закрывают резиновой мембраной и вставляют иглу для предотвращения какого-либо повышения давления. Смесь нагревают до 80°С и в течение 2 ч шприцевым насосом добавляют акролеин (1,68 мл, 24,4 ммоль). После добавления смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч и добавляют дополнительное количество твердого хлорида железа(111) (4,1 г, 25,3 ммоль). Смесь перемешивают при 80°С в течение еще 24 ч и затем концентрируют в вакууме и получают полужидкий остаток. Добавляют воду (200 мл), затем 10н. водный раствор №1ОН (20 мл) и СН2С12 (200 мл). После встряхивания смеси в течение нескольких минут твердое вещество отфильтровывают через слой целита® и фильтрат переносят в делительную воронку. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме и получают 3,69 г коричневого твердого вещества. Это вещество растирают с горячим СΗ3СN и фильтруют. Твердое вещество отбрасывают и фильтрат концентрируют в вакууме и получают 2,3 г коричневого полужидкого вещества. Это вещество очищают с помощью прибора Οοη^ίΕ1π81ι® ^трапюп на колонке с 40 г силикагеля при элюировании в градиентном режиме с использованием смеси ЕЮАс/гексаны. После выпаривания растворителя в вакууме выделяют искомое соединение 37с в виде желтого твердого вещества (390 мг, выход 8%).
Стадия 3.
Соединение 37с превращают в соединение 376 по методике получения соединения 366.
Пример 38. Синтез боронатного фрагмента 38с (используют для получения соединения 1085)
- 50 019259
Стадия 1.
2-Броманилин 38а превращают в соединение 38Ь по методике получения соединения 37с за исклю чением того, что вместо акролеина используют метилвинилкетон.
Стадия 2.
Соединение 38Ь превращают в соединение 38с по методике получения соединения 366.
Пример 39. Синтез боронатного фрагмента 39к (используют для получения соединения 1131 и соединения примера 46)
39а 39Ь 39с ЗЭй θ’*® ЗЭе
ЗДк
Публикация: Ее1ш, Ь.; А_)апа, ЭД.; Акагех. М.; 1ои1е, кА. Те1гайе6гоп 1997, 55,4511.
Стадия 1.
Кислоту Мельдрума 39Ь (47,04 г, 326 ммоль) переносят в триметилортоформиат (360 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем добавляют 2,5-диметоксианилин 39а (50 г, 326 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение в течение еще 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и образующееся при охлаждении твердое вещество собирают фильтрованием. Затем его кристаллизуют из МеОН и получают соединение 39с в виде желтого твердого вещества (63 г, выход 63%).
Стадия 2.
Соединение 39с (62,00 г, 202 ммоль) растворяют в дифениловом эфире (310 мл) и кипятят с обратным холодильником при 240°С в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до КТ и добавляют н-гексан, вследствие чего образуется коричневый осадок. Это твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают н-пентаном и н-гексаном для удаления неполярных примесей и оставшееся темно-коричневое твердое вещество (соединение 396) используют на следующей стадии без обработки (27 г, выход 65%).
Стадия 3.
Смесь соединения 396 (30,0 г, 146 ммоль), ДМАП (3,75 г, 30,7 ммоль) и 2,6-лутидина (24,4 мл; 208 ммоль) в ДХМ (1,4 л) охлаждают до 0°С и при 0°С медленно добавляют Т£2О (29,6 мл, 175 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и при КТ в течение 1 ч. Затем ее разбавляют с помощью ДХМ, промывают с помощью Н2О и рассолом и сушат (Па28О4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20% ЕЮАс/петролейный эфир). Искомое соединение 39е выделяют в виде желтого твердого вещества (35 г, выход 71%).
Стадия 4.
Смесь диизопропилэтиламина (46,5 мл, 267 ммоль) в сухом ДМФ (250 мл) дегазируют аргоном в течение 30 мин и добавляют к смеси соединения 39е (30,0 г, 88,5 ммоль), трифенилфосфина (7,70 г, 29,4 ммоль) и аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (9,21 г, 8,9 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин и по каплям добавляют триметилсилилацетилен (ТМСацетилен) (13,4 г, 136 ммоль). Температуру повышают до КТ и смесь перемешивают в течение 4 ч. Добавляют диэтиловый эфир и воду, водный слой отделяют и промывают диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают с помощью Н2О и рассолом. После сушки над Ыа28О4 растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле
- 51 019259 (30% ЕЮАс/петролейный эфир). Соединение 39£ выделяют в виде желтого твердого вещества (18 г, выход 70%).
Стадия 5.
Раствор нитрата церия-аммония (42,3 г, 77,2 ммоль) в Н2О (47 мл) в атмосфере аргона добавляют к раствору соединения 39£ (11,0 г, 38,3 ммоль) в ацетонитриле (366 мл). Реакционную смесь дегазируют аргоном в течение 10 мин и смесь перемешивают при КТ в течение 20 мин. Затем добавляют воду и раствор экстрагируют с помощью СН2С12. Органические экстракты объединяют, промывают с помощью Н2О, рассолом и сушат (№28О4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (40% ЕЮАс/петролейный эфир). Искомое соединение 39д выделяют в виде желтого твердого вещества (5,0 г, выход 52%).
Стадия 6.
Соединение 39д (1,80 г, 7,1 ммоль) в атмосфере аргона переносят в перегнанную уксусную кислоту (72 мл). Добавляют хлорид аммония (7,55 г, 141 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждают до КТ, добавляют Н2О и раствор промывают с помощью ЕЮАс. Водный слой нейтрализуют насыщенным водным раствором NаНСΟз и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают с помощью Н2О, рассолом и сушат (№128О4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают соединение 3911 в виде коричневого твердого вещества (250 мг, выход 19%).
Стадия 7.
Соединение 391 (230 мг, 1,24 ммоль) растворяют в абсолютном ЕЮН (11 мл) и в атмосфере азота добавляют 10% палладий на угле (10% мас./мас., 23 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при давлении, равном 1 атм, в течение 15 ч. Реакционную смесь дегазируют азотом, фильтруют через целит® и слой целита® промывают смесью ЕЮН-СНС13. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают соединение 391 в виде коричневого липкого твердого вещества (200 мг, выход 86%).
Стадия 8.
Соединение 391 (600 мг, 3,21 ммоль) в атмосфере азота переносят в сухой СН2С12 (30 мл). Раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют триэтиламин (0,89 мл, 6,42 ммоль), затем Т£2О (0,65 мл, 3,87 ммоль). Температуру повышают до КТ и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Смесь разбавляют с помощью СН2С12 и промывают с помощью Н2О, рассолом и сушат (№128О4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (10% ЕЮАс/гексаны). Соединение 39_] выделяют в виде коричневого твердого вещества (630 мг, выход 61%).
Стадия 9.
В сухой (высушенный в сушильном шкафу в течение 30 мин) стеклянный сосуд для микроволновой печи объемом 5 мл, снабженный стержнем для магнитной мешалки, добавляют соединение 39_] (250 мг, 0,78 ммоль), бис(пинаколято)дибор (250 мг, 0,94 ммоль), безводный ацетат калия (150 мг, 1,51 ммоль), Рй(РСуз)2 (62,0 мг, 0,091 ммоль) и безводный деоксигенированный (пропускание аргона в течение 30 мин) 1,4-диоксан (4 мл). Сосуд плотно закрывают крышкой с мембраной и продувают аргоном. Смесь перемешивают в атмосфере аргона при 95°С (температура масляной бани) в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, коричневый маслообразный остаток растворяют в 7 мл ледяной АсОН и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 45 мкм. Темно-коричневый раствор разделяют на порции 5х1,5 мл и вводят в автоматический прибор для препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой-МС (градиентный режим с использованием смеси СН3С№/Н2О, содержащей 0,06% ТФК, колонка ОЭ8-АО, С-18, 50х19 мм, размер частиц 5 мкм). Собранные фракции лиофилизируют и получают искомое соединение 39к в виде желтого аморфного твердого вещества (115 мг, выход для соли с ТФК 45%).
Пример 40. Синтез трифлатного фрагмента 40е (используют для получения соединения примера 47)
- 52 019259
Стадия 1.
Раствор дымящей НЫО3 (6,0 мл, 142 ммоль) и концентрированной Н28О4 (0,2 мл, 3,8 ммоль) в хлороформе (150 мл) добавляют к раствору 2-фтор-4-метилфенола 40а (20,0 г, 159 ммоль) в хлороформе (100 мл). Полученную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч и переносят в делительную воронку. Раствор промывают с помощью Н2О, рассолом, органический слой сушат (Ыа28О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Красноватое неочищенное твердое вещество кристаллизуют из водного раствора этанола и получают соединение 40Ь в виде желтоватого твердого вещества (17 г, выход 62%).
Стадия 2.
Соединение 40Ь превращают в соединение 40с по методике получения соединения 36Ь.
Стадия 3.
Смесь концентрированной серной кислоты (12,5 мл, 235 ммоль), воды (10 мл), глицерина (10,0 мл, 137 ммоль) и 3-нитробензолсульфоната натрия (9,57 г, 42,5 ммоль) осторожно нагревают до полного растворения. Затем к нагретому (60°С) раствору медленно добавляют соединение 40с (5,0 г, 35,5 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч (температура бани: 140°С). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь воды со льдом. Значение рН раствора доводят до 6-7 водным раствором аммиака. Образуется коричневый осадок соединения 40ά, его собирают фильтрованием и сушат в высоком вакууме (5,0 г, выход 79%). Это соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4.
К раствору соединения 40ά (5,0 г, 28,0 ммоль) и ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (5,25 мл, 31,0 ммоль) в СН2С12 (150 мл) при 0°С по каплям добавляют Е13Ы (4,7 мл, 33,6 ммоль). Полученную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью СН2С12 (50 мл), раствор промывают 1н. раствором НС1, водой, рассолом и сушат (Ыа28О4). Растворитель удаляют в вакууме и получают темное твердое вещество, которое очищают с помощью флэшхроматографии (10% ЕЮАе/гексаны), и получают искомое соединение 40е в виде почти белого твердого вещества (6,0 г, выход 68%).
Пример 41. Синтез соединения 1006
100« 41с
Стадия 1.
Твердый Ρά(ΡΡ1ι3).·ι (9 мг, 0,008 ммоль) и Си1 (3 мг, 0,015 ммоль) последовательно добавляют к раствору соединения 11с (200 мг, 0,75 ммоль) и алкина 2£ (190 мг, 1,1 ммоль) в ДМФ (0,46 мл) и диэтиламине (2,3 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи и затем концентрируют, разбавляют с помощью ЕЮАс (10 мл) и последовательно промывают рассолом, 1н. водным раствором НС1 и водой (по 10 мл каждого). Органический слой сушат над Ыа28О4, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью СотЫИакй® Сотрапюп и получают алкин 41а (126 мг, выход 46%)
Стадия 2.
При перемешивании при -78°С Т£2О (96 мкл, 0,57 ммоль) в течение 1 мин шприцем добавляют к смеси ацетанилида (77 мг, 0,57 ммоль) и 2-хлорпиридина (67 мкл 0,71 ммоль) в ДХМ (1,0 мл). Через 5 мин реакционную колбу помещают в баню со смесью воды со льдом и нагревают до 0°С. Шприцем добавляют алкин 41а (102 мг, 0,29 ммоль) в ДХМ (1 мл). Полученному раствору дают нагреться до КТ. После перемешивания в течение 30 мин добавляют Е13Ы (1 мл) и смесь подвергают распределению между ДХМ (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой промывают рассолом (50 мл), сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют. Затем остаток очищают с помощью СотЫИакй® Сотрапюп и получают хинолин 41Ь (81 мг, выход 60%).
- 53 019259
Стадия 3.
Ь1ВН4 в ТГФ (2М, 255 мкл, 0,51 ммоль) добавляют к раствору сложного эфира 41Ь (81 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (900 мкл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Избыток реагента нейтрализуют с помощью НС1 (три капли, сильное выделение газа) и реакцию останавливают насыщенным раствором NаНСОз (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью Е!ОАс (3x10 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют и получают спирт 41с (38 мг, выход 57%).
Стадия 4.
Перйодинан Десса-Мартина (46 мг, 0,11 ммоль) добавляют к раствору спирта 41с (33 мг, 0,084 ммоль) в ДХМ (1 мл). Через 2 ч реакционную смесь фильтруют через слой 81О2 (1,5x1 см) и продукт элюируют смесью 1:1 гексаны/Е!ОАс (20 мл). Фильтрат выпаривают и получают неочищенный альдегид. Затем альдегид растворяют в смеси 2:2:1 ТГФ/Н2О/трет-бутанол (2,5 мл) и добавляют одну каплю 2,3диметил-2-бутена (0,8 мл, 1М раствор в ТГФ). К раствору добавляют твердые №1С1О2 (62 мг, 0,68 ммоль) и NаН2РО4 (51 мг, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ. Через 30 мин реакционную смесь разбавляют с помощью Н2О (5 мл) и экстрагируют с помощью Е!ОАс (3x10 мл). Органический слой сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают соединение 1006 (12 мг, выход 27%).
Специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что приведенные выше методики синтеза также можно использовать для синтеза других ингибиторов, где на стадии 1 соединение 11с заменяют на другой ароматический галогенид и/или на стадии 2 ацетанилид заменяют на другой арил-ИНСО-В2 или гетероарил-ЫН-СО-В2 (В2 = СН3).
Пример 42. Синтез соединения 1017
II 42а 1017
Стадия 1.
В сосуде для микроволновой печи хинолин 11 (260 мг, 0,62 ммоль), эфир бороновой кислоты 14д (350 мг, 1,3 ммоль) и Р6[Р(!-Ви)3]2 (50 мг, 0,098 ммоль) растворяют в ДМФ (4,3 мл) и добавляют раствор №ьСО3 (1,25 мл, 2М, 2,5 ммоль). Раствор дегазируют (с помощью подаваемого из баллона Аг) и затем смесь нагревают с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 10 мин. Неочищенную реакционную смесь разбавляют водой (15 мл) и продукт экстрагируют с помощью Е!ОАс (15 мл). Органический слой промывают водой (2x15 мл) и сушат над безводным Nа28О4, фильтруют и концентрируют. Затем неочищенный продукт очищают с помощью СотЫНаШ® Сотрашоп (градиентный режим Е!ОАс в гексанах) и получают хинолин 42а в виде смеси атропоизомеров (175 мг, выход 65%).
Стадия 2.
Водный раствор ЫОН (4 мл, 1н., 4 ммоль) при КТ добавляют к раствору сложных эфиров 42а в ТГФ (25 мл), МеОН (6 мл) и воде (12 мл) и реакционную смесь нагревают при 50°С. Через 4 ч реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и получают белую суспензию, ее разбавляют 1н. раствором №1ОН (5 мл) и экстрагируют с помощью Е!ОАс (2x25 мл). Затем водный слой подкисляют 10% раствором НС1 до рН ~3 и экстрагируют с помощью ДХМ (2x100 мл) и Е!ОАс (100 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным №28О4 и концентрируют. Искомый продукт выделяют после очистки этого неочищенного вещества с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомый чистый атропоизомер (диастереоизомер) 1017 (7,5 мг, выход 4,4%).
Пример 43. Синтез соединения 1125
- 54 019259
Ν
Стадия 1
Ν
43Ь
Стадия 2
Вг
N
43с
Вг
ОН
Стадия 1.
Две отдельные порции ДМФ (15 мл) и дистиллированной воды (3,0 мл) добавляют в два сосуда для микроволнового реактора, каждый из которых содержит боронат 9Ь (560 мг, 2,06 ммоль), йодхинолин 11 (600 мг, 1,45 ммоль), карбонат калия (602 мг, 4,35 ммоль) и Р6(РР13)4 (252 мг, 0,218 ммоль). Затем сосуды герметично закрывают и нагревают в микроволновом реакторе (при 140°С в течение 7 мин). Полученные смеси охлаждают, объединяют и экстрагируют с помощью ЕЮАс (200 мл) и промывают полуна-
руют и выпаривают и получают красный сироп, который хроматографируют на силикагеле (ЕЮАс/гексаны), и получают чистые атропоизомеры 43а (160 мг, выход 13%) и 43Ь (175 мг, выход 14%) в виде бледно-желтых аморфных твердых веществ, а также образец, состоящий из смеси атропоизомеров, который оставляют для последующего разделения (275 мг, выход 22%).
Стадия 2.
Раствор анилинов 43а/43Ь (смесь атропоизомеров; 50 мг; 0,116 ммоль) в безводном ацетонитриле (0,4 мл) при перемешивании в атмосфере аргона при КТ добавляют к смеси бромида меди(11) (32 мг; 0,145 ммоль) и трет-бутилнитрита (22 мкл; 0,19 ммоль) в безводном ацетонитриле (0,6 мл). Через 1 ч реакцию останавливают 1,0н. раствором НС1 и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (20 мл) и промывают водой (20 мл) и рассолом (20 мл). Экстракт сушат над Мд§04, фильтруют и выпаривают и получают смесь арилбромидов 43с/436 в виде зеленого твердого вещества, которое используют без обработки (51 мг; выход 89%).
Стадия 3.
Гидроксид натрия (1,0н. раствор, 1,00 мл; 1,00 ммоль) при перемешивании добавляют к раствору к смеси сложных эфиров 43с и 436 (51 мг; 0,103 ммоль) в МеОН (1,5 мл) и ТГФ (3 мл) и реакционную смесь нагревают при 50°С. Через 16 ч раствор подкисляют 1,0н. раствором НС1 до рН ~4 и экстрагируют (20 мл). Экстракт сушат над Мд§04, фильтруют и выпаривают и получают твердое вес помощью щество, которое разбавляют уксусной кислотой и ацетонитрилом (до объема, равного 2 мл), и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (смесь вода/ацетонитрил, содержащая 0,1% ТФК). Соответствующие фракции объединяют и лиофилизируют и получают ингибиторы 43е (13 мг; выход 27%) и 1125 (18 мг; выход 37%) в виде их солей с ТФК в виде белых порошкообразных веществ.
Специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что промежуточный продукт 43Ь также можно использовать для получения по таким же методикам других ингибиторов, таких как парахлорзамещенный аналог 1112. Бромпроизводное 436 также можно превратить в параалкилпроизводные, такие как соединение 1127, по реакции сочетания Судзуки.
Пример 44. Синтез соединения 1103
- 55 019259
в МеСN (20 (0,77 г,
4,15 ммоль)
Стадия 1.
К раствору 3-бром-2-метиланилина 44а пропиолактон (435 мкл, 6,2 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Завершения реакции не происходит, поэтому повторно добавляют такое же количество лактона и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривают, затем остаток переносят в ЕЮАс и промывают 1н. водным раствором НС1 и рассолом, затем сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Очистка с помощью СотЫНа^Н® Сотрапюп (гексаны/ЕЮАс) дает промежуточный продукт 44Ъ в виде белого твердого вещества (606 мг, выход 57%).
Стадия 2.
Соединение 44Ъ (1,1 г, 4,3 ммоль) объединяют с полифосфорной кислотой (40 г) и нагревают при 100°С в течение 22 ч. Охлажденную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс со льдом, затем подщелачивают 10н. раствором №ЮН до рН ~8. Фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют с помощью мл) добавляют βЕЮАс (3х). Объединенные органические фазы сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Очистка с помощью СотЪ1Е1а8Й® Сотрапюп (гексаны/ЕЮАс) дает искомый кетон 44с в виде желтого твердого вещества (535 мг, выход 52%).
Стадия 3.
К раствору кетона 44с (489 мг, 2,04 ммоль) в ДХЭ (20 мл) добавляют йодид цинка (975 мг, 3,06 ммоль) и цианоборогидрид натрия (960 мг, 15,3 ммоль).
Смесь нагревают при 85°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают до КТ и разбавляют с помощью ЕЮАс и насыщенным раствором ИН4С1 (содержащим 10 об.% 6н. раствора НС1). Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным рассолом и затем сушат (Мд8О4) фильтруют и концентрируют. После очистки неочищенного вещества с помощью СотЫПа^Н® Сотрапюп (гексаны/ЕЮАс) выделяют чистый промежуточный продукт 44ά (232 мг, выход 50%).
Стадия 4.
К соединению 44ά (260 мг, 1,15 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) добавляют бис(пинаколято)боран (380 мг, 1,5 ммоль), затем ацетат калия (339 мг, 3,45 ммоль). Смесь дегазируют с помощью Аг в течение 10 мин, затем добавляют катализатор, комплекс РПС12(йррГ)-СН2С12 (141 мг, 0,17 ммоль). Смесь нагревают при 95°С в течение 20 ч, затем охлаждают и разбавляют с помощью ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывают насыщенным рассолом (3х), затем сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают с помощью СотЫНакН® Сотрапюп (гексаны/ЕЮАс) и получают боронат 44е в виде желтого твердого вещества (252 мг, выход 80%).
Стадия 5.
В сосуд, подходящий для нагревания с помощью микроволнового излучения, добавляют хинолин 11 (62 мг, 0,15 ммоль), боронат 44е (50 мг, 0,18 ммоль), карбонат калия (62 мг, 0,45 ммоль) и Рй[(РРН3)]4 (26 мг, 0,023 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) и воде (0,25 мл). Смесь облучают в микроволновой печи при 110°С в течение 15 мин, затем охлаждают и разбавляют с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывают рассолом (3х), затем сушат (Мд8О4), фильтруют, концентрируют и очищают с помощью СотЫПа^Н® Сотрашоп (гексаны/ЕЮАс) и получают смесь атропоизомеров (диастереоизомеров) в виде желтого масла. Это вещество (68 мг, 0,16 ммоль) растворяют в ТГФ (1,5 мл) и МеОН (0,5 мл), затем обрабатывают 5н. раствором №ОН (0,32 мл, 1,57 ммоль, 10 экв.). Смесь нагревают при 50°С в течение 18 ч, затем охлаждают. Значение рН 1н. раствором НС1 доводят до ~5 и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывают насыщенным рассолом, затем сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Атропоизомеры (диастереоизомеры) разделяют с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомое
- 56 019259 соединение 1103 в виде светло-оранжевого твердого вещества (16,8 мг, выход за две стадии 20%).
Пример 45. Синтез соединения 1074 по реакциям перекрестного сочетания биарила с декарбокси лированием.
Реакции перекрестного сочетания с декарбоксилированием используют для получения целого ряда ингибиторов; подробное описание методики синтеза описано в публикации 1. Ат. СНст. 8ос. 2006, 128,
11350-11351. Ниже приведен пример
1!
1074
В сосуд, подходящий для обработки микроволновым излучением, добавляют 5,6-дигидро-4Нциклопента[Ь]тиофен-2-карбоновую кислоту (73 мг, 0,44 ммоль), 4-йодохинолин 11 (100 мг, 0,24 ммоль), гидрат тетрабутиламмонийхлорида (67 мг, 0,24 ммоль), карбонат цезия (118 мг, 0,36 ммоль) и катализатор Р6[(Р®и)3]2 (12,4 мг, 0,02 ммоль) в ДМФ (3 мл). Затем сосуд закрывают и нагревают с помощью микроволнового излучения: при 170°С в течение 8 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс (100 мл) и смесь промывают рассолом (3х), водой (1х), затем сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью СотЫИакй® Сотраиюи (гексаны/ЕЮАс) и получают метиловый эфир искомого продукта (79 мг, выход 80%) в виде вспененного твердого вещества. Конечное соединение 1074 получают после омыления и очистки с помощью ВЭЖХ.
Пример 46. Синтез соединения 1131
46а 39к
В стеклянный сосуд для микроволновой печи объемом 5 мл, снабженный стержнем для магнитной мешалки, добавляют соединение 46а (100 мг, 0,234 ммоль), соединение 39к (90 мг, 0,273 ммоль), безводный карбонат калия (150 мг, 1,08 ммоль), Р6(РРй3)4 (40,0 мг, 0,035 ммоль), безводный деоксигенированный (пропускание аргона в течение 30 мин) диметилацетамид (3 мл) и деоксигенированную Н2О (0,35 мл). Сосуд закрывают и нагревают в микроволновой печи при 100°С в течение 25 мин (прибор Вю1адс 1пЮа1ог). Смесь охлаждают и добавляют ТГФ (3 мл), Н2О (1 мл) и МеОН (3 мл), затем 10н. водный раствор №ЮН (0,50 мл, 5,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и летучие вещества удаляют в вакууме и получают коричневый маслообразный остаток, который разбавляют с помощью 7 мл уксусной кислоты, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 45 мкм и порциями по 1,5 мл вводят в прибор для препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой-МС для очистки (градиентный режим с использованием смеси СН3СЫ/Н2О, содержащей 0,06% ТФК, колонка ОЭЗ-АО. С-18, 50x19 мм, размер частиц 5 мкм). Искомый атропоизомер повторно очищают при описанных выше условиях. Получают соединение 1131 в виде белого аморфного твердого вещества (52,0 мг, выход 32%, бис-ТФК соль).
Пример 47. Синтез соединения 1101
В сухой пробирке высокого давления соединение 11 (100 мг, 0,24 ммоль) растворяют в безводном деоксигенированном ТГФ (2,5 мл, пропускание Аг в течение 30 мин) и смесь охлаждают до -40°С в атмосфере Аг. Добавляют свежетитрованный раствор комплекса 1-РгМдС1-ЬЮ1 в ТГФ (титрование проводят по методике, описанной в публикации Ыи, Н.8.; РасщсИс, Ь.А. 8уи1Ь. Соттии. 1994, 24, 2503; 0,83М раствор, 0,400 мл, 0,328 ммоль) и перемешивают при -40°С в течение 30 мин.
- 57 019259
В отдельной колбе следующим образом готовят 0,65М раствор хлорида цинка в ТГФ: 115 мг (0,84 ммоль) безводного хлорида цинка помещают в высушенный в сушильном шкафу стеклянный сосуд для микроволновой печи объемом 2 мл и сушат в высоком вакууме при 180°С (масляная баня) в течение ночи. Сосуд охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1,3 мл безводного дегазированного аргоном ТГФ. Смесь обрабатывают ультразвуком до полного растворения хлорида цинка.
К реакционной смеси при -40°С добавляют 0,65М раствор хлорида цинка в ТГФ (0,50 мл, 0,30 ммоль). Смесь перемешивают при этой же температуре в течение 5 мин, нагревают до -5°С и выдерживают при этой же температуре в течение 1 ч и в заключение при КТ в течение еще 1 ч. В атмосфере Аг добавляют Рй2(йЬа)3 (24,0 мг, 0 0262 ммоль) и ВиРНок (24,0 мг, 0,051 ммоль, 81гет СНет1са15) и смесь перемешивают при КТ в течение 5 мин. Затем добавляют соединение 40е (80,0 мг, 0,259 ммоль), реакционный сосуд продувают с помощью Аг, герметично закрывают и нагревают на масляной бане с температурой, равной 80°С, в течение 40 ч.
Реакционную смесь охлаждают и последовательно добавляют Н2О (0,30 мл), МеОН (0,30 мл) и 10н. водный раствор №1ОН (0,30 мл, 3,0 ммоль) и смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч. Затем добавляют уксусную кислоту (2 мл), смесь фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 45 мкм и соединение двумя порциями очищают путем прямого ввода в прибор для полупрепаративной ВЭЖХ с обращенной фазой-МС (градиентный режим с использованием смеси СН-ХХ/Н-О, содержащей 0,06% ТФК, колонка ОИЗ-АЦ, С-18, 75x30 мм, размер частиц 5 мкм). Выделяют смесь двух атропоизомеров (20 мг, выход 13% для бис-ТФК соли). Два атропоизомера разделяют с помощью хроматографии на силикагеле (прибор СотЫИакН® Сотрашои, колонка 4 г, градиентный режим МеОН-СН2С12) и получают соединение 1101 (5,5 мг, выход 5%) в виде чистого атропоизомера.
Пример 48. Синтез боронатного фрагмента 48Ь (используют для получения соединения 1136)
Стадия 1.
Раствор арилбромида 48а (0,152 г, 0,71 ммоль), ацетата калия (0,209 г, 2,1 ммоль) и бис(пинаколято)диборана (0,234 г, 0,92 ммоль) в ДМФ (5 мл) при перемешивании дегазируют путем пропускания через раствор Аг в течение 20 мин. Добавляют комплекс РйС12(йрр£)-ДХМ (87 мг, 0,11 ммоль) и дегазирование продолжают в течение 15 мин. Систему герметично закрывают (сосуд с тефлоновой завинчивающейся крышкой) в атмосфере Аг и нагревают при 90°С в течение 16 ч. Реакционной смеси дают охладиться до КТ, ее разбавляют с помощью ЕЮАс (150 мл), промывают рассолом (3x100 мл) и водой (2x100 мл), сушат над безводным Мд§О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью СотЫИакН® Сотрашои (ЕЮАс/гексаны) и получают искомый боронат 48Ь (144 мг, выход 77%) в виде желтоватого твердого вещества.
Пример 49. Альтернативный синтез боронатного фрагмента 39К (используют для получения соединений 1143, 1144, 1150, 1151, 1152 и 1153)
- 58 019259
Стадия 1.
1,3-Ацетондикарбоновую кислоту 49а (30 г, 205,3 ммоль) порциями добавляют к уксусному ангидриду (55 г, 587,7 ммоль) и смесь перемешивают при 35°С в течение 23 ч. Смесь фильтруют и фильтрат разбавляют бензолом (200 мл) и раствор выдерживают при 5°С в течение 3 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат в вакууме и получают соединение 49Ь в виде бледно-желтого твердого вещества (26,9 г, выход 70%).
Стадия 2.
К раствору анилина 49с (7,5 г, 44 ммоль) в АсОН (50 мл) при перемешивании порциями добавляют соединение 49Ь (8,0 г, 40 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревают при 35°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь воды со льдом (600 мл). Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают водой (100 мл) и сушат в вакууме и получают соединение 49б (9,1 г, выход 61%).
Стадия 3.
Соединение 49б (5,7 г, 15,4 ммоль) при КТ порциями добавляют к концентрированной серной кислоте (20 мл), во время добавления температуру реакционной смеси поддерживают ниже 30°С. Смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин и затем выливают смесь воды со льдом (400 мл). Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме и получают соединение 49е (3,5 г, выход 72%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4.
Раствор борана (1,0М раствор в ТГФ, 10,5 мл, 10,5 ммоль) в атмосфере Ν2 по каплям добавляют к охлажденному льдом раствору хинолона 49е (1,5 г, 4,8 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл). После добавления реакционной смеси дают нагреться до КТ и ее перемешивают в течение 22 ч (по данным ВЭЖХ реакция не завершается, 15% исходного вещества). При 0°С повторно добавляют эквивалентное количество ВН3 и реакционную смесь нагревают при 45°С в течение 2 ч. Реакцию осторожно останавливают 1,0н. раствором №10Н (10 мл) и ТГФ удаляют в вакууме. Смесь выливают в ЕЮАс (100 мл) и при этих условиях искомое соединение осаждается из раствора. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в вакууме и получают соединение 49Г (1,1 г, выход 79%) в виде серого твердого вещества.
Стадия 5.
К раствору соединения 49Г (1,1 г, 3,8 ммоль) в ДХМ (60 мл) при -78°С по каплям добавляют 1,0М раствор ВВг3 (23 мл, 23 ммоль). Через 1 ч охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч (по данным ВЭЖХ образуется ~30% циклизованного продукта 4911). Смесь выливают в смесь воды со льдом (100 мл) и образующийся белый осадок отфильтровывают и сушат в вакууме и получают соединение 49д (773 мг, выход 71%).
- 59 019259
Стадия 6.
К раствору соединения 49д (773 мг, 2,27 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют РР13 (928 мг, 3,5 ммоль), затем ДИАД (0,69 мл, 3,5 ммоль) (по каплям) и раствор перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и неочищенный продукт при КТ порциями непосредственно добавляют к Р0С13 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 45 мин и затем охлаждают до КТ. Смесь концентрируют в вакууме (для удаления Р0С13) и неочищенный продукт разбавляют с помощью ДХМ. Органическую фазу промывают 1,0н. раствором Иа0Н, водой и рассолом, сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт двумя порциями очищают с помощью СотЫИакй® Сотрашоп (колонка 330, гексаны/ЕЮАс от 9/1 до 1/1) и получают соединение 4911 в виде бледно-желтого твердого вещества (445 мг, выход 91%).
Стадия 7.
К раствору хлорхинолина 491 (30 мг, 0,1 ммоль) в ТФК (1 мл) добавляют цинк (34 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Смесь фильтруют, концентрируют в вакууме, затем разбавляют 1,0н. раствором Иа0Н (5 мл) и экстрагируют с помощью ДХМ (3х). Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью СотЫИакР® Сотрашоп (гексаны/ЕЮАс от 6/4 до 4/6) и получают соединение 491 в виде бледно-желтого твердого вещества (26 мг, количественный выход).
Стадия 8.
Реакцию проводят по методике, аналогичной стадии 9 примера 39, с использованием в качестве катализатора Рй(РРР3)4 и в качестве исходного вещества - соединения 491 и получают соединение 39к в виде белого твердого вещества.
Пример 50. Синтез боронатного фрагмента 50й (используют для получения соединений 1018 и 1020)
Стадия 1
Вг
50а
НО
Вг
5ОЬ
50ά
Стадия 1.
Твердый ИаВН4 (603 мг, 15,9 ммоль) при 0°С добавляют к раствору кетона 50а (4,11 г, 19,92 ммоль) в МеОН (62 мл). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Реакцию останавливают водным раствором НС1 (1н., 20 мл), МеОН удаляют с помощью концентрирования и продукт экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х50 мл). Органический слой промывают рассолом (50 мл), сушат над Мд§04, фильтруют, концентрируют и получают спирт 50Ь (4,1 г, выход 97%). Это вещество используют на следующей стадии без обработки.
Стадия 2.
К охлажденному (0°С) раствору соединения 50Ь (3,96 г, 19,31 ммоль) в ДХМ (12 мл) добавляют диэтиламинотрифторид серы (2,78 мл, 21,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Реакцию останавливают водным раствором ИаНС03 и смесь экстрагируют с помощью ДХМ. Органический слой сушат над Мд§04, фильтруют и выпаривают досуха. Продукт очищают с помощью СотЫЕ1а511® Сотрашоп и получают соединение 50с (2,1 г, выход 52%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3.
Стадию 3 проводят точно так же, как стадию 1 примера 48, и получают эфир бороновой кислоты
50й.
Пример 51. Синтез боронатного фрагмента 51а (используют для получения соединения 1115) е
Стадия 1 в
51а
- 60 019259
Стадия 1.
К охлажденному (0°С) раствору бороната 5Т (400 мг, 1,45 ммоль) в безводном ДМФ (8 мл) добавляют №1Н (87,4 мг, 2,18 ммоль, 60% дисперсия в масле). Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем обрабатывают йодэтаном (233 мкл, 2,9 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 18 ч, затем реакцию останавливают водой и смесь экстрагируют с помощью Е!ОАс. Органическую фазу промывают рассолом и сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью СотЫПакН® Сотрашоп (Е!ОАс/гексаны) и получают соединение 51а в виде бесцветного масла (317 мг, 72%).
Пример 52. Синтез боронатного фрагмента 52д (используют для получения соединения 1149)
Стадия 1.
К раствору 4-бром-1-метокси-2-нитробензола 52а (6 г, 25,9 ммоль) в сухом ТГФ (250 мл) при -40°С по каплям добавляют раствор винилмагнийбромида (1М раствор в ТГФ, 90,5 мл, 90,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -40°С в течение 4 ч, затем выливают в насыщенный раствор ΝΉ4Ο. Реакционную смесь экстрагируют с помощью Е!2О (2ж), объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью Е!ОАс/гексаны (от 10 до 40%) и получают соединение 52Ь (620 мг, выход 11%).
Стадия 2.
Раствор индола 52Ь (619 мг, 2,7 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 23°С обрабатывают с помощью №1Н (60% дисперсия в масле, 125 мг, 5,2 ммоль) и перемешивают при 23°С в течение 5 мин. Добавляют этилбромацетат (637 мкл, 5,75 ммоль) и раствор перемешивают при 23°С в течение 24 ч; анализ с помощью СЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография)/МС показывает, что степень превращения составляет 62%. К этой смеси добавляют дополнительные количества №1Н (60% дисперсия в масле, 77 мг, 1,9 ммоль) и этилбромацетата (244 мкл, 2,2 ммоль). Через 10 мин анализ с помощью СЭЖХ/МС показывает, что степень превращения составляет >90%. Реакционную смесь разбавляют с помощью Е!ОАс, промывают насыщенным раствором ΝΉ4Ο и рассолом (4ж), сушат над Мд8О4, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (5-20%; Е!ОАс/гексаны) и получают соединение 52с (541 мг, выход 63%) в виде желтого масла.
Стадия 3.
К раствору соединения 52с (385 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (12,3 мл) добавляют раствор Ь1ВН4 (2М раствор в ТГФ, 1,54 мл, 3,1 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч, затем охлаждают до 0°С и нейтрализуют насыщенным раствором ΝΉ4Ο. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом (2ж) и объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме и получают соединение 52ά (317 мг, выход 95%).
Стадия 4.
К раствору соединения 52ά (284 мг, 1,05 ммоль) в ДХМ (9,7 мл) при КТ добавляют А1С13 (561 мг, 4,2 ммоль). Эту смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч, затем охлаждают до 0°С и добавляют метанол. Полученный раствор концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют с помощью ДХМ, содержащего 5% МеОН и смесь рассол/вода 50:50. Полученный раствор экстрагируют с помощью ДХМ до тех пор, пока в водном слое не останется продуктов. Органический слой сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют в вакууме.
Очистка с помощью флэш-хроматографии (2-10%, метанол/ДХМ) дает соединение 52е (200 мг, выход 74%).
Стадия 5.
К раствору соединения 52е (170 мг, 0,66 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (204 мкл, 1,46 ммоль). Добавляют метансульфонилхлорид (62 мкл, 0,8 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин. Реакция не завершается, добавляют дополнительное количество метансульфонил
- 61 019259 хлорида (30 мкл, 0,4 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин. Смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют с помощью СН3С1 (3х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором ΝΗ4Ο1. раствором NаНСО3, рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный промежуточный продукт (261 мг, 0,78 ммоль) растворяют в ДМФ (5,3 мл) и при 0°С добавляют NаН (60% дисперсия в масле, 52,9 мг, 1,3 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Добавляют ЕьО и рассол, слои разделяют и органический слой промывают рассолом (2х), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Затем продукт очищают с помощью флэшхроматографии при элюировании смесью ЕЮАс/гексаны (10-25%) и получают соединение 52£ (170 мг, выход 91%).
Стадия 6.
Стадию 6 проводят точно так же, как стадию 1 примера 48, и получают эфир бороновой кислоты 52д.
Пример 53. Синтез боронатного фрагмента 531 (используют для получения соединений 1141 и 1148)
Стадия 1.
К раствору соединения 53а (10,0 г, 48,3 ммоль) в уксусной кислоте (150 мл) при КТ добавляют железо (10,8 г, 193 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют с помощью ЕЮАс (300 мл), промывают водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме и получают соединение 53Ь в виде желтого твердого вещества (8,8 г, выход 100%). Это вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К раствору анилина 53Ь (8,8 г, 49,7 ммоль) и диэтилфосфоноуксусной кислоты (8,8 мл, 54,6 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляют НАТИ (22,7 г, 59,6 ммоль), затем ДИПЭА (21,6 мл, 124 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. После этого реакция не завершается, поэтому добавляют дополнительное количество диэтилфосфоноуксусной кислоты (4,0 мл, 24,9 ммоль), НАТИ (9,4 г, 24,9 ммоль) и ДИПЭА (4,3 мл, 24,9 ммоль). Смесь перемешивают в течение еще 2 ч. Смесь разбавляют с помощью ДХМ (300 мл), промывают 0,2н. водным раствором НС1 (3x100 мл), 0,2н. водным раствором (3x100 мл), водой (100 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток сушат в вакууме в течение ночи и получают искомый продукт 53с в виде бледно-оранжевого твердого вещества (16,0 г, выход 60%). Это вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3.
К раствору соединения 53с (16,0 г, 26,9 ммоль) в ТГФ (180 мл) при 50°С осторожно добавляют NаН (60% в масле, 1,2 г, 29,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, реакцию останавливают с помощью (20 мл) и добавляют силикагель (50 г). Смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью СотЫИакй® Сотрашои (ДХМ/МеОН) и получают искомый промежуточный продукт 536 (1,8 г, выход 27%).
Стадия 4.
Раствор соединения 536 (1,8 г, 7,1 ммоль) в РОС13 (30 мл, 322 ммоль) перемешивают при 110°С в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют с по
- 62 019259 мощью ДХМ (100 мл), промывают 1,0н. водным раствором №1ОН (50 мл), водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью СотЬ1Р1а8Й® Сотрапюи (ДХМ/МеОН) и получают искомый хлорхинолин 53е (1,3 г, выход 81%).
Стадия 5.
Раствор соединения 53е (1,3 г, 5,8 ммоль) в Е1ОН (100 мл) дегазируют путем пропускания аргона в течение 45 мин. К раствору добавляют палладий (10 мас.% на активированном угле, 1,0 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при давлении водорода, равном атмосферному. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме и получают соединение 53£ (1,1 г, выход 100%). Это вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6.
К раствору соединения 53£ (1,1 г, 5,8 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0°С добавляют раствор ВВг3 (1М раствор в гептане, 12,7 мл, 12,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем ей медленно дают нагреться до КТ и ее перемешивают при этой же температуре в течение 24 ч. Реакцию останавливают с помощью МеОН (10 мл) и смесь нейтрализуют 1,0н. водным раствором №1ОН. Образующийся желтый осадок отфильтровывают и сушат в вакууме и получают искомый продукт 53д (984 мг, выход 100%). Это вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7.
К раствору соединения 53д (984 мг, 5,7 ммоль) и Е!3Ы (4,0 мл, 28,7 ммоль) в ДХМ (40 мл), охлажденному до -78°С, добавляют Т£2О (2,1 мл, 12,6 ммоль). Полученный темный раствор перемешивают при -78°С в течение 15 мин и затем ему медленно дают нагреться до КТ и затем его перемешивают при этой же температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ (50 мл), промывают 0,2н. водным раствором НС1 (25 мл), насыщенным водным раствором №1НСО3 (25 мл), водой (25 мл), рассолом (25 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью СотЬ1Р1а8Й® Сотрапюи (ДХМ/МеОН) и получают трифлат 531 (755 мг, выход 43%).
Стадия 8.
Раствор трифлата 531 (555 мг, 1,8 ммоль), ацетата калия (608 мг, 6,4 ммоль) и бис(пинаколято)диборана (697 мг, 2,7 ммоль) в ДМФ (7 мл) при энергичном перемешивании дегазируют путем пропускания через раствор аргона в течение 20 мин. Добавляют комплекс Р6С12(6рр£)-ДХМ (224 мг, 0,27 ммоль) добавляют и дегазирование продолжают в течение 15 мин. Систему герметично закрывают (сосуд с тефлоновой завинчивающейся крышкой) в атмосфере аргона и нагревают при 95°С в течение 7 ч. Смесь выливают в 1н. водный раствор НС1 (30 мл) и разбавляют с помощью ЕЮАс (15 мл). Слои разделяют и водный слой нейтрализуют 1,0н. водным раствором ЫаОН до рН 7. Этот нейтральный водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (25 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Бороновую кислоту 531 (290 мг, выход 80%) используют на следующей стадии без обработки.
Пример 54. Синтез боронатного фрагмента 54Ь (используют для получения соединения 1145)
ОМе В(ОН)2
54а 54 Ь
Стадия 1.
Соединение 54Ь получают из соединения 54а по последовательности реакций синтеза, аналогичной стадиям 1-8 примера 53.
Пример 55. Синтез боронатного фрагмента 55д (используют для получения соединения 1147)
- 63 019259
Стадия 1.
В колбу объемом 1 л, снабженную механической мешалкой, добавляют соединение 55а (30 г, 129 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл). К этой смеси аликвотами медленно добавляют порошкообразное железо (14,4 г, 258 ммоль). Смесь нагревают при 50°С в течение 2 ч, затем добавляют дополнительное количество порошкообразного железа 7,2 г (129 ммоль). Через 1,5 ч при 50°С превращение в анилин завершается. Раствор охлаждают до КТ и разбавляют с помощью 500 мл ЕЮАс. затем фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и неочищенный продукт подвергают распределению между ЕЮАс (1 л) и 200 мл воды. Смесь энергично встряхивают и органическую фазу промывают с помощью 200 мл рассола, сушат над Мд§О4, фильтруют, концентрируют и получают анилин 55Ь (23,7 г, 91%) в виде коричневого масла, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 2.
Анилин 55Ь (600 мг, 3 ммоль) обрабатывают 6н. раствором НС1 (8 мл) и обрабатывают ультразвуком до образования белой суспензии (соль с НС1). Эту смесь нагревают при 100°С, затем обрабатывают винилкетоном 55с (1,2 г, 5,9 ммоль), который получают по методике, аналогичной описанной в литературе (публикация: Ви11. Когеап Сйет. 8ос. 24 (2003) 1, 13-14), но через амид Вайнреба. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, затем перемешивают при КТ в течение 16 ч. Смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и подщелачивают 10н. раствором ЫаОН. Органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют. Вещество очищают с помощью СотЬ1Дакй® Сотрапюп (ЕЮАс/гексаны) и получают искомый спирт 556 (330 мг, 37,5%) в виде бледнокоричневого твердого вещества.
Стадия 3.
ВВг3 (3,34 мл, 3,34 ммоль, 1М раствор в ДХМ) при КТ добавляют к раствору спирта 556 (330 мг, 1,12 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч, затем реакцию останавливают с помощью МеОН и смесь концентрируют досуха. Остаток переносят в ДХМ и промывают водой и рассолом, затем сушат (Мд§О4), фильтруют, концентрируют и получают бромфенол 55е (384 мг, 100%). Это вещество используют на следующей стадии.
Стадия 4.
Смесь бромфенола 55е (345 мг, 1,14 ммоль) и К2СО3 (315 мг, 2,28 ммоль) в МеСЫ (20 мл) выдерживают при КТ в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют досуха и остаток растворяют в ЕЮАс, затем промывают водой и рассолом. Органическую фазу сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют, затем остаток очищают с помощью СотЬШакй® Сотрапюп (ЕЮАс/гексаны) и получают циклический простой эфир 55£ (301 мг, 60%) в виде янтарного твердого вещества.
Стадия 5.
В пробирку высокого давления с завинчивающейся крышкой добавляют циклический простой эфир 55£ (180 мг, 0,68 ммоль), бис[пинаколято]боран (260 мг, 1,0 ммоль), ацетат калия (226 мг, 2,4 ммоль) и комплекс Р6(6рр£)С12-ДХМ (83 мг, 0,10 ммоль) в сухом ДМФ (4 мл). Полученную смесь дегазируют аргоном (5 мин). Пробирку герметично закрывают и смесь перемешивают при 95°С в течение 2,5 ч. Смесь обрабатывают 1н. раствором НС1 (10 мл), затем разбавляют с помощью ЕЮАс. После разделения слоев водную фазу нейтрализуют 1н. раствором ЫаОН до рН 7,0 (измеряют с помощью рН-метра) и экстрагируют с помощью ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Мд§О4), фильтруют, концентрируют и получают бороновую кислоту 55д (124 мг, 79%). Это вещество без обработки используют в конечной реакции перекрестного сочетания.
- 64 019259
Биологические данные
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ценными фармакологическими характеристиками. Соединения этого класса прочно связываются с мишенью, интегразой, о чем свидетельствует исследование вытеснения интегразы, и особенно эффективны для ингибирования ВИЧ-интегразы и, кроме того, обнаруживают неожиданную активность по отношению по меньшей мере к четырем или ко всем шести главным вариантам вируса ВИЧ-1 по остаткам 124, 125.
Исследование вытеснения интегразы.
Исследование вытеснения используют для определения относительного сродства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для обратимого связывания с ВИЧ-интегразой. В исследовании вытеснения определяют, в какой степени проба I (содержащая ингибитор ВИЧ-интегразы, связанный гибким мостиком с молекулой биотина) в комплексе с содержащей метку Н18 ВИЧ-интегразой вытесняется соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Комплекс интеграза-проба I образуется в присутствии или при отсутствии соединений-ингибиторов, и взаимодействие изучают с помощью системы однородной флуоресценции с разрешением по времени (ОФРВ).
Пример 56. Получение пробы I
Стадия 7
Ч С1
О
Проба 1
Стадия 1.
Диметилкарбонат (22 мл, 269 ммоль) и NаН (60% в масле, 10,8 г, 270 ммоль) объединяют в толуоле (80 мл) и нагревают при 90°С в течение 20 мин, затем в течение примерно 15 мин по каплям добавляют 4-хлорацетофенон Р1 (14 мл, 109 ммоль). Смесь перемешивают при 90°С в течение 30 мин, затем охлаждают и осторожно обрабатывают 5% водным раствором НС1 (100 мл) и с помощью ЕЮАс (100 мл). Органическую фазу промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (15% ЕЮАс/гексаны) и получают соединение Р2.
Стадия 2.
Смесь соединения Р2 (7,1 г, 33,4 ммоль) и 4-хлоранилина (5,9 г, 46,3 ммоль) в смеси ДМФ/ксилол (7 мл/40 мл) нагревают при 140°С в течение 10 ч. Охлажденную смесь подвергают распределению между 1М раствором НС1 (40 мл) и ЕЮАс (150 мл). Органический слой промывают 1М раствором НС1, водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии (8Ю2, от 15 до 20% ЕЮАс/гексаны) и получают соединение Р3.
Стадия 3.
К смеси соединения Р3 (4,79 г; 15,5 ммоль), КО!Ви (2,0 г; 18,57 ммоль) и ДМФ (23 мл) добавляют этил-2-бромвалерат (3,2 мл, 18,25 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч, затем выливают в 1н. раствор НС1 со льдом (100 мл) и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (2х100 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (4х), сушат (№ь8О4), фильтруют и концентрируют и после очистки с помощью хроматографии (ЕЮАс/гексаны) получают соединение Р4 в виде смеси диастереоизомеров.
Стадия 4.
Смесь соединения Р4 (отдельными порциями, равными 1,26 г, 0,77 г и 1,09 г; в сумме 7,15 ммоль) и Н28О4 (отдельными порциями, равными 24, 15 и 19 мл) вводят в реакцию при 150°С в течение 20 мин.
- 65 019259
Объединенной реакционной смеси дают немного охладиться и ее по каплям добавляют к смеси воды со льдом. Смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс (3х), промывают рассолом (1х), сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток (0,69 г, 1,76 ммоль) растворяют в ЕЮН (25 мл) и к этому раствору добавляют РОС13 (2,4 мл; 27 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют с помощью СН2С12 (3х). Органическую фазу промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии и получают соединение Р5.
Стадия 5.
Раствор (Вос)2О (1М раствор в ТГФ, 2,47 мл, 2,47 ммоль) добавляют к раствору Н2ЫСН2СН2Вг-НВг (506 мг, 2,47 ммоль) и Е13Ы (860 мкл, 6,175 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч и подвергают распределению между ЕЮАс (100 мл) и насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (25 мл). Органическую фазу промывают рассолом, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии (от 5 до 20% ЕЮАе/гексаны) и получают ВоеЫНСН2СН2Вг. К охлажденному (0°С) раствору соединения Р5 (200 мг, 0,495 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют КОШи (67 мг, 0,598 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют раствор ВоеЫНСН2СН2Вг (160 мг, 0,717 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Добавляют воду (1 мл), смесь разбавляют с помощью ЕЮАс (100 мл) и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (25 мл) и рассолом, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии (от 10 до 30% ЕЮАе/гексаны) и получают соединение Р6.
Стадия 6.
К раствору соединения Р6 (96 мг, 0,175 ммоль) в ДМСО (2,5 мл) добавляют 5н. раствор ЫаОН (175 мкл, 0,875 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин и очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ и получают карбоновую кислоту, из которой удалена защитная группа Вое. Соединение обрабатывают с помощью Вос2О в присутствии ЫаОН и получают соединение Р7 в виде рацемической смеси. Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ, с использованием колонки СЫга1Се1 ОИ-К (20x250 мм фирмы СЫга1 ТееЬпо1од1е8 1пе.) и изократической системы растворителей, содержащей 20% Н2О (содержащей 0,06% ТФК) и 80% смеси растворителей, состоящей из 75% МеСЫ в Н2О (содержащей 0,06% ТФК), дает (8)-энантиомер соединения Р7.
Стадия 7.
К смеси соединения Р7 (9,2 мг, 0,017 ммоль) и СН2С12 (1,5 мл) добавляют ТФК (750 мкл). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и концентрируют. Остаток растворяют в СН2С12 (1,0 мл) и к этой смеси добавляют Е13Ы (7 мкл, 0,051 ммоль), затем Е2-Ыпк™ ТЕР-РЕО-биотин (Р1егее; 17,2 мг, 0,025 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч, растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ и получают биотинилированную пробу I.
По данным определения с помощью изотермической титрационной калориметрии (ИТК) по известным методикам, например, как описано в публикации 81ιη\ν-^ίά е1 а1. I. Вю1. СНет. 278(5):2777-80 (2003), проба I обладает константой диссоциации (Κά), равной 1 мкМ.
Содержащая метку Н18 ВИЧ-интеграза.
Содержащую метку Н18 интегразу клонируют и экспрессируют аналогично тому, как это описано в публикации Вагкоу е1 а1., I. У1го1, Уо1. 70, Ыо. 7, 4484-4494, (1996). Вкратце, методика заключается в следующем: ген интегразы с помощью ПЦР (полимеразная цепная реакция) амплифицируют из плазмины, содержащей провирус НХВ2, с использованием прямого и обратного праймеров, которые охватывают первый и последний кодоны интегразы соответственно. Праймеры содержат сайт 5' ЫДе1 (прямой праймер) и сайт 3' ХНо1 (обратный праймер), что позволяет клонировать фрагмент Ше1/ ХНо1 в бактериальный вектор экспрессии Ре128а (Ыоуадеп). Клетки ИН5а Е.еоН используют для выработки и размножения ДНК векторов, а клетки ВЬ21 рЬук8 Е.еоН используют для экспрессирования содержащего метку Н18 белка.
Содержащую метку Н18 ВИЧ-1 интегразу экспрессируют в клетки ВЬ21 рЬук8 (81га1адепе) до оптической плотности, равной 1,4, в биореакторе объемом 30 л при 37°С и индуцируют с помощью 0,5 мМ ИПТГ (изопропилтиогалактозид) в течение 3 ч при 37°С. Таблетку бактерий повторно суспендируют в свежеприготовленном буфере для экстракции (20 мМ ЫаР1 рН 5,8, 1М ЫаС1, 1М мочевина, 1 мМ ТКЭФ, 20 мМ имидазол, 1 мМ ФМСФ (фенилметилсульфонилфторид) и 1,5 мл смеси ингибиторов протеазы, выпускающейся фирмой 81дта, на таблетку массой 35 мг) и обрабатывают ультразвуком. Лизат клеток центрифугируют при 100000 д в течение 30 мин и надосадочную жидкость загружают в колонку НГГгар Νί2+. Колонку промывают буфером для экстракции, содержащим 100 мМ имидазола, и в течение 15 мин элюируют в линейном градиентном режиме до 1М имидазола. Фракции Н18-интегразы объединяют в соотношении 1:8, разводят свежим буфером для колонки 8 (20 мМ Ыа Р1 рН 5,8, 1 мМ ТКЭФ, 1 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), 1М мочевины, 10% глицерина) и загружают в колонку Н1Тгар 8. Колонку промывают буфером для колонки 8, затем в течение 80 мин элюируют в линейном градиентном режиме от 0 до 1М ЫаС1. Фракции белка обрабатывают с помощью электрофореза на полиакриламидном
- 66 019259 геле с использованием додецилсульфата натрия и наиболее концентрированные образцы, у которых отсутствуют полосы загрязнений, объединяют и осаждают с помощью 60% сульфата аммония. Затем осадок повторно суспендируют в буфере для хранения (20 мМ Нерек (4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинэтансульфоновая кислота), рН 7,5, 500 мМ №С1, 10% глицерин, 0,5 мМ ТКЭФ) и после этого загружают в колонку 8Ό200 для гель-фильтрования. Фракции, содержащие включающую метку Н1к интегразу, объединяют, готовят с разными концентрациями белка и хранят в виде аликвот при -80°С. Образцы содержащей метку Н1к-интегразы оттаивают на льду и разводят до необходимой концентрации в буфере для анализа с целью использования в исследовании вытеснения интегразы.
Система исследования посредством однородной флуоресценции с разрешением по времени (ОФРВ)
Относительное сродство связывания соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с ВИЧинтегразой определяют с помощью системы ОФРВ, основанной на резонансном переносе энергии флуоресценции (РПЭФ) между криптатом европия (ЕиК) в качестве донора энергии и сшитым аллофикоцианином (ХЬ665) в качестве акцептора. В системе используют меченый с помощью ЕиК стрептавидин (СукВю), связанный с пробой I, и меченые с помощью ХЬ665 анти-Н1к антитела (СукВю), связанные с Н1к-интегразой. Взаимодействие между интегразой и пробой I исследуют на основании переноса энергии между ЕиК и ХЬ665 в комплексе интеграза-проба. Вытеснение биотинилированной пробы из интегразы соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, приводит к исчезновению флуоресценции меченых с помощью ХЬ665 антител.
Растворы для исследований готовят в буфере для анализа, содержащем 50 мМ НЕРЕЗ (рН 7,5); 50 мМ №С1; 150 мМ КЕ; 1 мг/мл БСА, 1,0 мМ ТКЭФ, 0,05% Т\геег1 20. Раствор для анализа А готовят с использованием пробы I (30 нМ) и Н1к-интегразы (300 нМ) в буфере для анализа, содержащем 4,5% ДМСО. Растворы для анализа В готовят с использованием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, разведенного до 120 мкМ в буфере для анализа, содержащем 4,5% ДМСО, затем серийно разводят 11 раз в 2-кратных стадиях в этих же буферах. В заключение, раствор для анализа С готовят с использованием комплексов стрептавидин-ЕиК и анти-Ык ХЬ665, предварительно смешанных в буфере для анализа при концентрациях, равных 6 и 150 нМ соответственно.
Реакционную смесь готовят путем добавления 5 мкл каждого раствора для анализа (растворов А и С с одним из серийных разведений соединения в растворе В для каждой реакционной смеси) в 384луночных круглодонных черных содержащих небольшой объем ΝΉδ (Ν-бромсукцинимид) планшетах (Согшид са!а1од # 3676) с получением конечных концентраций, равных 100 нМ для Н1к-интегразы, 10 нМ для пробы, для соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (от 40 мкМ до 37,5 нМ), 50 нМ для анти-Ык ХЬ665, 2 нМ для 81гер-ЕиК и 3% ДМСО при полном объеме, равном 15 мкл. Реакционную смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч. Флуоресценцию измеряют с помощью считывающего устройства Мс!ог 1420 МиШ1аЬ1е НТЗ при 615 и 665 нм.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают более значительным сродством к мишени - ВИЧ-нтегразы, чем проба I. Однако увеличенное сродство биотинилированной пробы вследствие тетрамеризации с 81гер-ЕиК позволяет выявить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые значительно прочнее связываются с ВИЧ-нтегразой.
Пример 57. Исследование С8166 ВИЧ-1 люциферазы (ЕС50).
Клетки С8166 получены из Т-лимфотропного вируса типа 1 человека иммортализованной, но неэкспрессированной линии лимфоцитов пуповинной крови (МН АШЗ геадеи! 404) и являются высоко пермиссивными по отношению к инфекции ВИЧ-1. Плазмиду рСЬ3 Вакю ЬТЯ/ТАЯ получают путем введения последовательности ВИЧ-1 4x62 ЬТЯ нуклеотидов от -138 до +80 (8са1-НшбШ) в прямом направлении от гена люциферазы в основной вектор рСЬ3 (не содержащий промотор вектор экспрессии люциферазы, указанный в каталоге Рготеда са!а1одие #Е1751) с клонированным в него геном резистентности по отношению к бластицидину. Репортерные клетки получают электропорацией клеток С8166 с помощью рСЬ3 основного ЬТЯ/ТАЯ с последующим отбором позитивных клонов с помощью бластицидина. Клон С8166-ЬТЯ1ис #Л8-Е5-С7 отбирают с помощью 3 последовательных циклов ограниченного разведения с отбором с помощью бластицидина. Культуры содержат в полных средах (содержащих: среду Яок^е11 Рагк Метопа1 ЫкШЫе (ЯРМЦ 1640+10% ФБС (фетальная бычья сыворотка)+10-5 М βмеркаптоэтанола+10 мкг/мл гентамицина) с добавлением 5 мкг/мл бластицидина, однако до проведения исследования репликации вируса из клеток удаляют отобранные бластицидином.
Методика анализа люциферазы
Приготовление соединений.
Серийные разведения соединений-ингибиторов ВИЧ-1 проводят в полных средах, полученных из содержащих 10 мМ ДМСО исходных растворов. Одиннадцать серийных разведений 2,5ж проводят при 8x необходимой конечной концентрации в планшете с глубокими лунками объемом 1 мл (96 лунок). 12-я лунка содержит полную среду без ингибитора и служит в качестве положительного контроля. Все образцы обладают одинаковой концентрацией ДМСО (<0,1% ДМСО). В группы по 3 лунки 96-луночного прозрачного с черным фоном планшета для микротирования (Согшид Сок1аг саШодие # 3904) с обработанной культурой клеток добавляют аликвоты по 25 мкл ингибитора. Последний ряд резервируют для не
- 67 019259 инфицированных клеток С8166 ЬТШис, которые выступают в качестве фоновой холостой контрольной пробы, а в первом ряду находится чистая среда.
Инфицирование клеток.
Отсчитывают клетки С8166 ЬТК1ис и в минимальном объеме полной среды КРМ1 1640 помещают в матрас для культуры тканей (более 30x106 клеток в 10 мл среды в матрасе площадью 25 см2). Клетки инфицируют с помощью ВИЧ-1 или вирусом с вариантом интегразы, генерированным, как описано выше, при множественности инфицирования, равной 0,005. Клетки инкубируют в течение 1,5 ч при 37°С на поворотном устройстве в инкубаторе, содержащем 5% СО2. Клетки повторно суспендируют в полной среде КРМ1 с получением конечной концентрации, равной 25000 клеток/175 мкл. По 175 мкл смеси клеток добавляют в лунки 96-луночного планшета для микротитрования, содержащие 25 мкл 8x ингибиторов. В последний ряд в качестве фонового контроля добавляют по 25000 неинфицированных С8166ЬТК1ис клеток/лунка в 200 мкл полной среды КРМ1. Клетки инкубируют при 37°С в инкубаторе, содержащем 5% СО2, в течение 3 дней.
Исследование люциферазы.
По 50 мкл 81еабу С1о (субстрат люциферазы Т1/2=5 ч Рготеда са!а1одие # Е2520) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета. С помощью люминометра ВМС ЬиМШаг Са1аху (ВМС ЬаЬТесЬпо1офе5) определяют относительные единицы освещенности (ОЕО) люциферазы. Планшеты считывают снизу в течение 2 с на лунку с усилением 240.
Степень ингибирования (ингибирование в %) для каждой лунки, содержащей ингибитор, рассчитывают по следующему уравнению:
ОЕО · лунка - ОЕО холостаяпроба ингибирование, % = *100
ОЕО контроль - ОЕО · холостаяпроба
Рассчитанные значения ингибирования в % используют для расчета ЕС50, коэффициента наклона (п) и максимального ингибирования (1тах), проводимого с помощью подпрограммы нелинейной регрессии ΝΟΝ процедуры 8А8, по следующему уравнению:
жшнгибиторГ ингибирование, % = р22—1---— р/нгибитор]1 + /С0
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследованные с использованием клеток по описанной выше методике, особенно эффективны для ингибирования ВИЧ интегразы. Установлено, что соединения, приведенные в табл. 1, обладают значениями ЕС50, равными 300 нМ или менее. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обнаруживают неожиданную активность по отношению к основным вариантам вируса ВИЧ-1. Соединения, приведенные в табл. 1, обнаруживают неожиданную активность по отношению по меньшей мере к четырем или всем шести известным вариантам по остаткам 124 и 125 вируса ВИЧ-1, взятого у инфицированных пациентов, а именно ТНг124/ТНг125, А1а124/Т1г125, А1а124/А1а125, ТНг124/А1а125. А§п124/Т1г125 и А§п124/А1а125. Результаты для типичных соединений приведены в табл. 2.
Таблица 2
Соединение ЕС50 (нМ) А124/Т125 ЕС50 (нМ) Т124/Т125 ЕС50 (нМ) Т124/А125 ЕС;о (нМ) А124/А125
1008 11 59 49 55
1010 12 41 76 49
1014 19 87 76 68
1018 35 55 93 110
1023 12 29 31 37
1038 3 9 15 8
1052 28 120 59 64
1059 3 14 И 9
1136 91 200 140 170
2001 71 110 120 67
2002 9,9 19 24 13
Генерация вирусов, содержащих 124/125 варианты остатков интегразы.
Вирус 2.12 со штаммом ΝΣ4.3 ВИЧ-1 интегразы (8Еф Ш N0: 1) используют для Т1г124/Т1г125 варианта остатков интегразы и интегразу НХВ2 вводят в вирус 2.12 для А1а124/Т1г125 варианта остатков интегразы. Остальные варианты вируса генерируют с помощью сайт-направленного мутагенеза ΝΕ4.3 интегразы для введения вариантов А1а124/А1а125, Т1г124/А1а125, А5п124/ТНг125 или А§п124/А1а125 в вирус 2.12. Молекуляно-биологические операции и генерацию вируса проводят по методике, аналогичной описанной в публикации Иоуоп е1 а1. 1. У1го1. 70(6):3763-9 (1996). Вкратце, методика заключается в следующем: сайт-направленный мутагенез используют для введения молчащих мутаций в ген интегразы
- 68 019259 вируса 2.12. Мутации ΝΣ4.3 интегразы вводят специфические сайты рестрикции С1а I и ХЬа I в провирус 2.12 (с использованием праймеров 5'-ТТТ АСА ТСС ААТ ССА ТАА ССС ССА АСА АС-3' и 5'-СТТ СТТ ССС ССТ ТАТ ССА ТТС САТ СТА АА-3' для введения сайта С1а I и 5'-ССТ ТТА ТТА САС ССА СТС ТАС АСА ТСС АСТ ТТС СА-3' и 5'-ТСС ААА СТС САТ СТС ТАС АСТ ССС ТСТ ААТ ААА СС3' для введения сайта ХЬа!). Вирус 2.12 генерируют с помощью сайтов рестрикции СЫ и XЬаI в реплики интегразы и он реагирует на соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, аналогично тому, как это протекает для оригинального вируса 2.12. Точечные мутации по остаткам 124 и 125 вводят в ΝΕ4.3 интегразу в векетор Ре! 28а (Nονадеη) с помощью набора для сайт-направленного мутагенеза ОшкОитде (81га1аде1'1е). После секвенирования, чтобы убедиться в том, что произошли необходимые мутации в остатках 124 и/или 125, фрагмент С1аI/XЬаI подвергают амплификации с помощью ПЦР с использоавнием РГи ийга Хп-Иадеие) и клонируют в специфические сайты С1а СХЬа I в вирус 2.12.
Таблицы соединений
В представленных ниже таблицах приведен перечень соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследованы с использованием клеток по методике, описанной выше в примере 57, особенно эффективны для ингибирования ВИЧ-интегразы. Установлено, что соединения, приведенные в табл. 1, обладают значениями ЕС50, равными 300 нМ или менее, по отношению по меньшей мере к четырем или всем шести известным вариантам по остаткам 124 и 125 вируса ВИЧ-1, взятого у инфицированных пациентов, а именно Т11г124/Т11г125, Λ1а124/Τ11^125. А1а124/А1а125, Т1г124/А1а125, А8п124/ТЬг125 и А^Ш/АЪ^.
Время удерживания (!К) для каждого соединения измеряют с использованием стандартных условий проведения анализа с помощью ВЭЖХ, описанных в примерах. Как хорошо известно специалисту в данной области техники, значения времен удерживания чувствительны к конкретным условиям измерений. Поэтому, даже если используются идентичные условия, такие как растворитель, скорость потока, линейный градиент и т.п., значения времен удерживания могут меняться, например, при измерении с использованием различных приборов для ВЭЖХ. Даже если измерения проводятся на одном и том же приборе, значения могут меняться, например при измерении с использованием различных колонок ВЭЖХ или при измерении на одном и том же приборе и на одной и той же колонке, значения могут меняться, например, если отдельные измерения проводятся в разное время.
Таблица 1
- 69 019259
- 70 019259
- 71 019259
416,1/418,1
398,1 /400,1
424,1/426,1
424,1 /426,1
- 72 019259
- 73 019259
- 74 019259
1086 о4' \ С,.....М н н 5,0 426,2/428,2
1087 V С1..... н н 4,8 428,2/430,2
1088 О С1..... н н 4,8 424,1 /426,1
1089 н н 4,9 416,2/418,2
1090 \> Р н 5,5 438,2
1091 Н^О С1 н 4,8 455,2/457,2
1092 С1 н 5,4 454,2 / 456,2
1093 н н 4,1 434,2 .. .....
1094 н н 5,5 420,2
1095 Н|^ \> н СНз 4,6 435,2
1096 СН3 СНз 5,3 448,3
1097 А н н 4,3 455,2/457,2
1098 Р А......\ О οι-.^ н н 5,5 476,1 /478,1
1099 Р н 4,4 439,2
1100 НГ^ \) СН3 н 4,5 435,2
- 75 019259
1101 η н н 3,9 432,2
1102 нг\ /° С1-— н н 4,4 441,2/443,1
1103 Н|^ и н 4,1 419,3
1104 А н н 4,5 440,2 / 442,1
1105 е|—.....г н н 5,1 458,2/460,2
1106 \ 0 С1<— С1 н 5,8 492,1 /494,1 /496,1
1107 0 \ С1...../ С1 н 5,6 474,2/476,2
1108 н/ о 01-¾^ Р н 4,2 459,2/461,1
1109 н/ 0 С1— С1 н 4,7 475,1 /477,1 /479,1
1110 нг/ 0 °,-М СНз н 4,6 455,2/457,2
1111 н/ 0 с-Н н СНз 4,5 455,2/457,2
1112 Е С1 н н 5,0 436,1 /438,1 /440,1
1113 С1 н н 5,4 432,1 /434,1 /438,1
1114 С·^ н н 4,4 384,1 /386,1
1115 А н н 4,3 449,3
1116 νο с|-р н н 4,4 469,2/471,2
- 76 019259
- 77 019259
1134 А г н 5,2 434,2/436,2
1135 А С1 н 5,6 450,1 /452,1 /454,1
1136 Я3 н н 3,0 407,1
1137 О—х н Ме 3,7 471,3
1138 ^5' н Ме 5,0 463,2/465,2
1139 Ш1 N=00—Р н Ме 4,8 468,2/469,2
1140 н Ме 4,4 447,3
1141 н Ме 3,1 441,2
1142 н/ 0 С|~\ /* н С1 5,4 475,1 /477,1 /479,1
1143 °—\ -< Ν·=* н С1 3,1 477,2/479,2
1144 н н 3,7 443,2
1145 н н 3,2 441,3
1146 ^5 н н 4,1 433,3
1147 н н 3,8 457,2
1148 н н 2,8 472,2
1149 4р н н 4,5 430,0
- 78 019259
1150 0—\ Ме н 3,7 457,2
о—к
1151 '< №=* С1 н 3,0 477,3/479,3
О—ч
1152 Р н 2,8 461,3
О—ч
1153 '·/ Р Ме 2,9 475,1
Таблица 2
Все ссылки, включая все патенты, заявки на патенты и публикации, цитированные в настоящем изобретении, во всей их полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки, как если бы они были включены по отдельности. Кроме того, следует понимать, что специалист в данной области техники может внести в приведенное выше описание настоящего изобретения некоторые изменения и модификации и эти эквиваленты также будут входить в объем настоящего изобретения, определяющийся прилагаемой формулой изобретения.
- 79 019259
Перечень последовательностей <110> Бёрингер Ингельхайм Интернациональ ГмбХ <120> Ингибиторы репликации ВИЧ <130> 13/149РУ <160> 1 <170> РазСЗЕО £ог Νίπύονδ νβΓδίοη 4.0 <210> 1 <211> 288 <212> РЕТ <213э N114.3 штамм ВИЧ-1 интегразы <400> 1
РЬе Ьеи Азр С1у Не Азр Ьуз А1а С1п С1и <31и Нхз С1и Ьуз Туг Нхз
1 5 10 15
Бег Азп Тгр Агд А1а МеС А1а Бег Азр РЬе Азп Ьеи Рго Рго Vа1 Уа1
20 25 30
А1а Вуз С1и Не ν*ι А1а Бег Суз Азр Ьуз Суз С1п Ьеи Ьуз С1у С1и
35 40 45
А1а МеС Н1з С1у σΐη Уа1 Азр Суз Бег Рго О1у Не Тгр С1п Ьеи Азр
50 55 60
Суз ТЬг ΗΪ5 Ьеи С1и С1у Ьуз Уа1 11е Ьеи ναΐ А1а ν&1 ΗΪ3 Уа1 А1а
65 70 75 80
Зег С1у Туг Не С1и А1а <31и Уа1 Не Рго А1а <31и ТЬг С1у О1п <31и
85 90 95
ТЬг А1а Туг РЬе Ьеи Ьеи Ьуз Ьеи А1а <Яу Агд Тгр РГО νπΐ Ьуз ТЬг
100 105 но
Уа1 ΗΪ3 ТЬг Азр Азп С1у Зег АЗП РЬе ТЬг Бег ТЬг ТЬг Уа1 Ьуз А1а
115 120 125
А1а Суз Тгр Тгр А1а С1у 11е Ьуз С1п <31и РЬе С1у 11е Рго Туг Азп
130 135 140
Рго С1п Зег С1п С1у Уа1 Не (31и Зег МеС Азп Ьуз С1и Ьеи Ьуз Ьуз
145 150 155 160
Не Не 61у С1п Уа1 Агд Азр С1п А1а С1и Нхз Ьеи Ьуз ТЬг А1а Уа1
165 170 175
С51п Мес А1а 7а1 РЬе Не Н13 АЗП РЬе Ьуз Агд ьуз С1у С1у Не 61у
180 185 190
С1у Туг Бег А1а С1у С1и Агд Не Уа1 Азр Не Г1е А1а ТЬг Азр Не
195 200 205
С1п ТЬг Ьуз (Пи Ьеи С1п Ьуз С1п Не ТЬг Ьуз Не С1п Азп РЬе Агд
210 215 220
Уа1 Туг Туг Агд Азр Зег Агд Азр Рго λ/а! Тгр Ьуз С1у Рго А1а Ьуз
225 230 235 240
Ьеи Ьеи Тгр Ьуз С1у О1и С1у А1а ν*1 ν&1 Не 61п Азр Азп Бег Азр
245 250 255
11е Ьуз Уа1 ν*1 Рго Агд Агд Ьуз А1а Ьуз Не 11е Агд Азр Туг С1у
260 265 270
Ьуз 61п МеС А1а <31у Азр Азр Суз νδΐ А1а Бег Агд С1п Азр С1и Азр
275 280 285

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) и его атропоизомер, рацемат, энантиомер или диастереоизомер в котором
    К4 обозначает С6-10арил или Не!, где каждый С6-10арил и Не! необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1С6)галогеналкил, (С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С6)алкил, -8(С1-С6)алкил;
    К6 и К7, каждый независимо, выбран из группы, включающей Н, галоген, (С1-С6)алкил; и где Не! обозначает 4-7-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, Ν и 8, или 7-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий, если это возможно, от 1 до 5 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, Ν и 8;
    или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, при условии, что упомянутое соединение не представляет собой соединения 1-7, где К4, К6 и К7 имеют следующие значения:
    - 80 019259
    , соединение Тб К® к7 1 /—СН3 тг С1 н 2 С1 0 Вг н 3 Е—< О С1 н 4 сн3 0 н н 5 С1 0 н н 6 0 С1 н 7 0 н н
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К4 обозначает Не!, необязательно содержащий от 1 до 2 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С3)алкил и О-(С1-С3)алкил.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К4 обозначает Не!, необязательно содержащий от 1 до 2 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С1, Р, СН3 и СН2СН3, где указанный Не! обозначает 7-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетерополицикл, содержащий, если это возможно, от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей О, N и 8.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К4 выбран из группы, включающей необязательно замещенный от 1 до 3 раз галогеном, (С1-С3)алкилом и О-(С1-С3)алкилом.
  5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К4 выбран из группы, включающей
    - 81 019259 необязательно замещенный от 1 до 3 раз галогеном, (С1-С3)алкилом и О-(С1-С3)алкилом.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Я6 обозначает Н, Е, С1 или (С1-С2)алкил.
  7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Я6 обозначает Н или СН3.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Я7 обозначает Н, Е, С1 или СН3.
  9. 9. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Я7 обозначает Н или СН3.
    в которой Я4, Я6 и Я7 имеют следующие значения:
EA201000777A 2007-11-16 2008-09-11 Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека EA019259B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98868607P 2007-11-16 2007-11-16
PCT/CA2008/001611 WO2009062285A1 (en) 2007-11-16 2008-09-11 Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000777A1 EA201000777A1 (ru) 2010-12-30
EA019259B1 true EA019259B1 (ru) 2014-02-28

Family

ID=40638275

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200631A EA201200631A1 (ru) 2007-11-16 2008-09-11 Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
EA201000777A EA019259B1 (ru) 2007-11-16 2008-09-11 Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200631A EA201200631A1 (ru) 2007-11-16 2008-09-11 Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека

Country Status (26)

Country Link
US (3) US8354429B2 (ru)
EP (2) EP2220046B1 (ru)
JP (2) JP5285709B2 (ru)
KR (1) KR20100097156A (ru)
CN (1) CN101918365B (ru)
AR (1) AR069335A1 (ru)
AU (1) AU2008323558C1 (ru)
BR (1) BRPI0820307A2 (ru)
CA (1) CA2707418C (ru)
CL (1) CL2008003406A1 (ru)
CO (1) CO6280400A2 (ru)
EA (2) EA201200631A1 (ru)
EC (1) ECSP10010206A (ru)
HK (2) HK1147096A1 (ru)
IL (1) IL205581A (ru)
MA (1) MA31906B1 (ru)
MX (1) MX2010005334A (ru)
NZ (1) NZ585226A (ru)
PE (3) PE20130008A1 (ru)
SG (1) SG185995A1 (ru)
TN (1) TN2010000212A1 (ru)
TW (1) TWI437992B (ru)
UA (1) UA100250C2 (ru)
UY (1) UY31472A1 (ru)
WO (1) WO2009062285A1 (ru)
ZA (1) ZA201003283B (ru)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2705318C (en) * 2007-11-15 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5285709B2 (ja) * 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
US8338441B2 (en) * 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
MX2012015097A (es) * 2010-07-02 2013-05-28 Gilead Sciences Inc Derivados de acido naft-2-ilacetico para tratar sida.
TWI458711B (zh) * 2010-07-02 2014-11-01 Gilead Sciences Inc 治療性化合物
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
BR112013011737A2 (pt) 2010-11-15 2016-08-09 Univ Leuven Kath composto, uso de um composto composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma infecção por hiv
CA2830838A1 (en) * 2011-04-04 2012-11-10 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor
WO2012138669A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor
EP2508511A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
ES2742261T3 (es) 2011-04-15 2020-02-13 Hivih Inhibidores de la replicación viral, su proceso de preparación y sus usos terapéuticos
MX2013012266A (es) 2011-04-21 2013-11-22 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso farmaceutico.
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
ES2624984T3 (es) 2011-07-15 2017-07-18 Viiv Healthcare Uk Limited Derivados de ácido 2-(pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(t-butoxi)-acético como inhibidores de la replicación del VIH para el tratamiento del SIDA
US8791108B2 (en) 2011-08-18 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2013043553A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyridinone compounds and methods for treating hiv
EP2772480B2 (en) 2011-10-25 2020-12-09 Shionogi & Co., Ltd. Hiv replication inhibitor
ES2760981T3 (es) * 2011-11-15 2020-05-18 St Pharm Co Ltd Antiviral novedoso derivado de pirrolopiridina y un procedimiento de producción para el mismo
WO2013103738A1 (en) * 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
US8629276B2 (en) 2012-02-15 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
SG11201401189WA (en) 2012-04-20 2014-09-26 Gilead Sciences Inc Benzothiazol- 6 -yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
CA2871794A1 (en) * 2012-05-03 2013-11-07 Cipla Limited Antiretroviral composition
ES2647437T3 (es) * 2012-07-12 2017-12-21 Viiv Healthcare Uk Limited Compuestos y procedimientos para tratar el VIH
US8906929B2 (en) 2012-08-16 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2014055618A1 (en) 2012-10-03 2014-04-10 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor: hemi-succinate of (2s)-2-tert-butoxy-2-(4-(2,3-dihydropyrano[4,3,2-de]quinolin-7-yl)-2-methylquinolin-3-yl)acetic acid)
US20140094609A1 (en) * 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor
EP2716639A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2716632A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2719685A1 (en) 2012-10-11 2014-04-16 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
MX357940B (es) 2012-12-21 2018-07-31 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico.
JP5941598B2 (ja) 2013-01-09 2016-06-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ５員ヘテロアリールおよびそれらの抗ウイルス剤としての使用
EP2943493B1 (en) 2013-01-09 2017-08-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for the treatment of viral infections
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
TW201441197A (zh) 2013-01-31 2014-11-01 Shionogi & Co Ｈｉｖ複製抑制劑
TWI694071B (zh) 2013-03-01 2020-05-21 美商基利科學股份有限公司 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物
CN105189510B (zh) 2013-03-13 2017-05-17 百时美施贵宝公司 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
CN105189511B (zh) 2013-03-13 2017-05-24 百时美施贵宝公司 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
ES2623777T3 (es) 2013-03-13 2017-07-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
US9540393B2 (en) 2013-03-14 2017-01-10 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2623904T3 (es) 2013-03-14 2017-07-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
CA2914132A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Lupin Limited Substituted heterocyclic compounds as crac modulators
CA2914415A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Lupin Limited Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators
EP2821104A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2821082A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Method of producing an inactivated lentivirus, especially HIV, vaccine, kit and method of use
SI3252058T1 (sl) 2013-07-12 2021-03-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje okužb s HIV
NO2865735T3 (ru) 2013-07-12 2018-07-21
CN103467374A (zh) * 2013-08-30 2013-12-25 江苏弘和药物研发有限公司 一种8-溴-4-羧基喹啉的合成方法
WO2015123230A1 (en) 2014-02-12 2015-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3152215A1 (en) 2014-02-18 2017-04-12 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9932353B2 (en) 2014-02-18 2018-04-03 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Imidazopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9409922B2 (en) 2014-02-18 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2687322T3 (es) 2014-02-19 2018-10-24 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana
US9273067B2 (en) 2014-02-19 2016-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2670010T3 (es) 2014-02-20 2018-05-29 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Macrociclos de ácido piridin-3-il acético como inhibidores de replicación del virus de inmunodeficiencia humana
US9193720B2 (en) 2014-02-20 2015-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
US9975906B2 (en) 2014-05-16 2018-05-22 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic heterocycle derivatives having HIV replication inhibitory effect
WO2015179448A1 (en) * 2014-05-21 2015-11-26 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
NO2717902T3 (ru) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
CA2954056C (en) 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
RU2017103656A (ru) 2014-07-22 2018-08-22 ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей ЛИМИТЕД Производные изоиндолинона, полезные в качестве противовирусных средств
US20160067255A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
JP6385584B2 (ja) 2014-12-24 2018-09-05 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための縮合ピリミジン化合物
TWI770552B (zh) 2014-12-24 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
MX2017008518A (es) 2014-12-24 2017-10-25 Gilead Sciences Inc Compuestos de isoquinolina para el tratamiento de virus de inmunodeficiencia humana (vih).
SI3321265T1 (sl) 2015-03-04 2020-07-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine 4,6-diamino-pirido(3,2-d)pirimidina in njihova uporaba kot modulatorji toličnih receptorjev
EP3736274A1 (en) 2015-04-02 2020-11-11 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CA2987384A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic derivative having hiv replication inhibitory activity
CN107820493A (zh) 2015-07-06 2018-03-20 Viiv保健英国第五有限公司 作为人类免疫缺陷性病毒复制的抑制剂的吡啶‑3‑基乙酸衍生物
BR112018000179A2 (pt) 2015-07-08 2018-09-04 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd composto, composição, e, método para tratar a infecção pelo hiv.
AU2016290205A1 (en) 2015-07-09 2018-01-18 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AU2016290986A1 (en) 2015-07-09 2018-01-18 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US10709697B2 (en) 2015-07-16 2020-07-14 Emory University Bis-amines, compositions, and uses related to CXCR4 inhibition
AU2016306065A1 (en) 2015-08-07 2018-03-01 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
BR112018002681A2 (pt) 2015-08-10 2019-04-24 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd ?composto, composição, e, método para tratamento de infecção por hiv?
AR105653A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 VIIV HEALTHCARE UK (Nº 5) LTD Derivados del ácido 5-(n-bencil-tetrahidroisoquinolin-6-il)-piridin-3-il acético como inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
RU2018106501A (ru) 2015-08-12 2019-09-13 ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (N5) ЛИМИТЕД Производные 5-(N-[6,5]-конденсированный бицикличный арил-тетрагидроизохинолин-6-ил)-пиридин-3-ил-уксусной кислоты в качестве ингибиторов репликации вируса иммунодефицита человека
TW201718537A (zh) 2015-08-12 2017-06-01 Ｖｉｉｖ醫療保健英國（Ｎｏ．５）有限公司 做為人類免疫缺陷病毒複製抑制劑之吡啶－３－基乙酸衍生物
AU2016305339A1 (en) 2015-08-12 2018-03-01 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited 5-(n-fused tricyclic Aryl tetrahydroisoquinolin-6-yl) pyridin-3- yl acetic acid derivatives as inhibitors of Human Immunodeficiency Virus replication
CN108368093A (zh) 2015-08-20 2018-08-03 Viiv保健英国第五有限公司 作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的吡啶-3-基乙酸衍生物
US20210292327A1 (en) 2015-08-26 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
WO2017048727A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
AU2016330895A1 (en) 2015-09-30 2018-05-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds and combinations for the treatment of HIV
MA44077A (fr) 2015-12-15 2021-05-05 Gilead Sciences Inc Anticorps neutralisants le virus de l'immunodéficience humaine
WO2017195111A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2019515003A (ja) 2016-05-11 2019-06-06 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体
WO2017195112A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3497089B1 (de) * 2016-08-12 2020-07-29 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 2,3-dihydro-1-benzofuranderivaten durch zyklisierung von 2-(2-diazonium-6-substituierten-phenyl)ethanol salzen
KR102180740B1 (ko) 2016-08-19 2020-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 유용한 치료 화합물
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
MA46093A (fr) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Composés modulateurs du recepteur de type toll
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
US10800772B2 (en) 2016-09-28 2020-10-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
US10407438B2 (en) 2016-10-27 2019-09-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of darunavir
WO2018127801A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20200055839A1 (en) 2017-01-03 2020-02-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
AR110768A1 (es) 2017-01-31 2019-05-02 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de tenofovir alafenamida
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
WO2018174320A1 (ko) * 2017-03-24 2018-09-27 에스티팜 주식회사 신규한 피롤로피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 용도
WO2018237148A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Gilead Sciences, Inc. MULTISPECIFIC ANTIBODIES TARGETING HIV GP120 AND CD3
EP3661937B1 (en) 2017-08-01 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
WO2019040102A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Gilead Sciences, Inc. THERAPEUTIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
US20190151307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
WO2019144015A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Gilead Sciences, Inc. Metabolites of bictegravir
JP7083398B2 (ja) 2018-02-15 2022-06-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
KR102587504B1 (ko) 2018-02-16 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
WO2019244066A2 (en) 2018-06-19 2019-12-26 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2020003093A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
PE20210685A1 (es) 2018-07-03 2021-04-08 Gilead Sciences Inc Anticuerpos que se dirigen al gp120 de vih y metodos de uso
US11098027B2 (en) 2018-07-06 2021-08-24 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
WO2020010223A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
TW202425967A (zh) 2018-07-16 2024-07-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
EP3852761A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitors for the prevention of hiv
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
AU2019372046B2 (en) 2018-10-31 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as HPK1 inhibitors
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
JP7350872B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
AU2020231201A1 (en) 2019-03-07 2021-08-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TWI745900B (zh) 2019-03-22 2021-11-11 美商基利科學股份有限公司 橋鍵聯三環胺甲醯吡啶酮化合物及其醫藥用途
WO2020214647A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI762925B (zh) 2019-05-21 2022-05-01 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
KR20220047277A (ko) 2019-07-16 2022-04-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 백신, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
JP2023502530A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ予防のためのカプシド阻害剤
US11845723B2 (en) 2019-12-24 2023-12-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
PE20221569A1 (es) 2020-02-24 2022-10-06 Gilead Sciences Inc Compuestos tetraciclicos para el tratamiento de infecciones por vih
AU2021237718B2 (en) 2020-03-20 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
US11680064B2 (en) 2020-06-25 2023-06-20 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of HIV
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
KR20230079137A (ko) 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN116437958A (zh) 2020-11-11 2023-07-14 吉利德科学公司 鉴定对采用gp120 CD4结合位点导向的抗体的疗法敏感的HIV患者的方法
ES2968058T3 (es) 2021-01-19 2024-05-07 Gilead Sciences Inc Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de los mismos
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4440701A1 (en) 2021-12-03 2024-10-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
CA3235937A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
KR20240117588A (ko) 2021-12-03 2024-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TW202402280A (zh) 2022-07-01 2024-01-16 美商基利科學股份有限公司 可用於ｈｉｖ病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
US20240226130A1 (en) 2022-10-04 2024-07-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1541558A1 (en) * 2002-08-13 2005-06-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having hiv integrase inhibitory activity
US20050165052A1 (en) * 2001-01-17 2005-07-28 Mohamed Fakhfakh Substituted quinolines for the treatment of protozoa and retrovirus co-infections
US20050261336A1 (en) * 2002-05-17 2005-11-24 Bioalliance Pharma Sa Use of quinoline derivatives with anti-integrase effect and applications thereof
US20060094755A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Bioflexis, Llc Novel quinoline-based metal chelators as antiviral agents
WO2007131350A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6463518A (en) 1987-09-02 1989-03-09 Otsuka Pharma Co Ltd Antiarrhythmic agent
AU4074789A (en) 1988-03-01 1989-09-22 Upjohn Company, The Coumarins to inhibit reverse transcriptase in humans
JPH03227923A (ja) 1990-01-30 1991-10-08 Sawai Seiyaku Kk ひと免疫不全ウイルス疾患処置剤
GB9005518D0 (en) 1990-03-12 1990-05-09 Wellcome Found Heterocyclic compounds
AU2436792A (en) * 1991-08-16 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase
DE4208304A1 (de) 1992-03-16 1993-09-23 Merck Patent Gmbh 2-oxochinolinderivate
DE69315920T2 (de) 1992-09-04 1998-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
IL108459A0 (en) 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses
DE19528418A1 (de) 1995-08-02 1997-02-06 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US6069151A (en) 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
ATE261944T1 (de) 1996-12-26 2004-04-15 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung von carbamoylsubstituierten imidazolderivaten
FR2761687B1 (fr) 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
FR2772761B1 (fr) 1997-12-23 2000-05-26 Lipha Nouveaux derives de n-phenylamide et n-pyridylamide, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6395916B1 (en) 1998-07-10 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6307087B1 (en) 1998-07-10 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
AU755202B2 (en) 1998-12-04 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
WO2001057021A2 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. 2-[1H]-QUINOLONE AND 2-[1H]-QUINOXALONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
EP1395564B1 (en) 2001-05-21 2008-02-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives as ligands for the neuropeptide y receptor
KR20050030884A (ko) 2001-10-11 2005-03-31 알콘, 인코퍼레이티드 항염증성 스테로이드 및 ｍｕｃ-1 분비촉진제 배합에 의한안구 건조증 치료 방법
DE10155076A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
EP3406596A1 (en) 2002-11-20 2018-11-28 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
BRPI0417543A (pt) 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular
CA2600832C (en) 2005-03-31 2011-12-13 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hiv integrase inhibitors
DK2465580T3 (en) 2005-04-28 2014-03-10 Viiv Healthcare Co POLYCYCLIC CARBAMOYL PYRIDONE DERIVATIVES WITH HIV INTEGRASE INHIBITIVE ACTIVITY
US20080280849A1 (en) 2005-06-01 2008-11-13 Herve Leh Synergic Combinations Comprising a Quinoline Compound and Other Hiv Infection Therapeutic Agents
ATE517899T1 (de) 2005-10-04 2011-08-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Hiv-integrasehemmer
TW200800988A (en) 2005-10-27 2008-01-01 Shionogi & Amp Co Ltd Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
CA2705318C (en) 2007-11-15 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5285709B2 (ja) 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
WO2012138669A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor
CA2830838A1 (en) 2011-04-04 2012-11-10 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050165052A1 (en) * 2001-01-17 2005-07-28 Mohamed Fakhfakh Substituted quinolines for the treatment of protozoa and retrovirus co-infections
US20050261336A1 (en) * 2002-05-17 2005-11-24 Bioalliance Pharma Sa Use of quinoline derivatives with anti-integrase effect and applications thereof
EP1541558A1 (en) * 2002-08-13 2005-06-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having hiv integrase inhibitory activity
US20060094755A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Bioflexis, Llc Novel quinoline-based metal chelators as antiviral agents
WO2007131350A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Also Published As

Publication number Publication date
EA201000777A1 (ru) 2010-12-30
BRPI0820307A2 (pt) 2019-09-24
NZ585226A (en) 2012-08-31
EP2220046B1 (en) 2014-06-18
CA2707418C (en) 2013-11-19
SG185995A1 (en) 2012-12-28
EP2220046A1 (en) 2010-08-25
IL205581A0 (en) 2010-11-30
HK1199731A1 (en) 2015-07-17
HK1147096A1 (en) 2011-07-29
US20100311735A1 (en) 2010-12-09
CN101918365A (zh) 2010-12-15
MX2010005334A (es) 2010-05-27
MA31906B1 (fr) 2010-12-01
PE20130008A1 (es) 2013-02-05
JP2011503116A (ja) 2011-01-27
ECSP10010206A (es) 2010-06-29
PE20091000A1 (es) 2009-08-14
JP5285709B2 (ja) 2013-09-11
TN2010000212A1 (en) 2011-11-11
US20140296228A1 (en) 2014-10-02
AU2008323558B2 (en) 2013-10-17
AU2008323558C1 (en) 2014-05-01
US8710230B2 (en) 2014-04-29
EA201200631A1 (ru) 2012-11-30
JP2013241410A (ja) 2013-12-05
KR20100097156A (ko) 2010-09-02
PE20130009A1 (es) 2013-02-05
UA100250C2 (ru) 2012-12-10
IL205581A (en) 2014-06-30
ZA201003283B (en) 2011-03-30
AU2008323558A1 (en) 2009-05-22
EP2220046A4 (en) 2011-01-05
US8354429B2 (en) 2013-01-15
US20130197231A1 (en) 2013-08-01
TW200932227A (en) 2009-08-01
CO6280400A2 (es) 2011-05-20
CN101918365B (zh) 2013-10-09
EP2757096A1 (en) 2014-07-23
WO2009062285A1 (en) 2009-05-22
CA2707418A1 (en) 2009-05-22
TWI437992B (zh) 2014-05-21
EP2757096A9 (en) 2014-11-26
CL2008003406A1 (es) 2010-01-11
AR069335A1 (es) 2010-01-13
UY31472A1 (es) 2009-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019259B1 (ru) Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
JP5269086B2 (ja) ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
US7956068B2 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8461180B2 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AU2013273658A1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU