KR20050030884A - 항염증성 스테로이드 및 ｍｕｃ-1 분비촉진제 배합에 의한안구 건조증 치료 방법 - Google Patents

항염증성 스테로이드 및 ｍｕｃ-1 분비촉진제 배합에 의한안구 건조증 치료 방법 Download PDF

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Abstract

MUC-1 분비촉진제, 예를 들어 HETE 유도체 및 항염증성 스테로이드의 고정 배합물을 투여하여 안구 건조증을 치료하는 방법이 개시된다.

Description

항염증성 스테로이드 및 ＭＵＣ-1 분비촉진제 배합에 의한 안구 건조증 치료 방법{Methods for treating dry eye by a combination of an antiinflammatory steroid and a MUC-1 secretagogue}
본 발명은 안구 건조증의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 뮤신-1 분비촉진제와 항염증성 스테로이드의 배합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 특징으로 한다.
일반적으로 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca)로도 알려진, 안구 건조(dry eye)는 매해 수백만명의 미국인이 걸리는 일반적인 안과학적 질환이다. 상기 증상은 생식 능력의 중단에 따른 호르몬 변화에 기인한 폐경기 후의 여성에게 특히 널리 퍼져있다. 안구 건조는 심한 정도가 다양하게 개인들을 괴롭힐 수 있다. 심하지 않은 경우, 환자는 눈꺼풀 및 눈 표면 사이에 있는 작은 물체에 의하여 종종 야기되는 것과 같은 화끈거림, 건조한 느낌 및 지속적인 자극과 같은 경험을 할 수 있다. 심한 경우, 시력이 실질적으로 손상될 수 있다. 쇼그렌 병(Sjogren's disease) 및 반흔성 유천포창(cicatricial pemphigoid)과 같은 기타 질환이 안구 건조 합병증을 나타낸다.
안구 건조가 수많은 무관한 병원성 원인으로부터 기인할 수 있는 것처럼 보일지라도, 합병증의 모든 증상(presentations)은 공통의 결과, 즉 안앞눈물막(pre-ocular tear film)의 파열을 야기하고, 이는 노출된 외부 표면의 건조 및 상기 개요된 많은 증상을 유발한다(Lemp, Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, volume 21, number 4, pages 221-231 (1995)).
의사들은 안구 건조증 치료에 대해 다양한 접근법을 취해 왔다. 하나의 통상적인 접근은 낮 동안에 주입되는 소위 인공 눈물을 사용하여 안눈물막(ocular tear film)을 보충하고 안정화시키는 것이었다. 다른 접근은 눈물 대용체를 제공하거나, 내인성 눈물 생성을 자극하는 안구 삽입물의 사용을 포함한다.
눈물 대용체의 접근 예는 용액을 더욱 점성있게 하여 눈에서 잘 흘려지지 않도록 하는 수용성 중합체를 함유하는 완충된 등장 식염수 수용액의 사용을 포함한다. 인지질 및 오일과 같은 하나 이상의 눈물막 성분을 제공함으로써 눈물 재구성(reconstitution)이 또한 시도되었다. 인지질 조성물은 안구 건조의 치료에서 유용한 것으로 입증되었다(참조예 McCulley and Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, volume 20(4), pages 145-49 (1998); 및 Shine and McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology, volume 116(7), pages 849-52 (1998)). 안구 건조의 치료를 위한 인지질 조성물의 예가 미국 특허 제 4,131,651호(Shah 등), 제 4,370,325호(Packman), 제 4,409,295호(Shively), 제 4,744,980호 및 제 4,883,658호(Holly), 제 4,914,088호(Glonek), 제 5,075,104호(Gressel 등), 제 5,278,151호(Korb 등), 제 5,294,607호(Glonek 등), 제 5,371,108호(Korb 등) 및 제 5,578,586호(Glonek 등)에 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,174,988호(Mautone 등)는 인지질, 추진제(propellant) 및 활성 물질을 포함하는 인지질 약물 전달 시스템을 개시한다.
다른 접근으로 인공 눈물 대신 윤활 물질을 제공하는 것이 포함된다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,818,537호(Guo)는 리포좀에 기초한 윤활성 조성물의 사용을 개시하고, 미국 특허 제 5,800,807호(Hu 등)는 안구 건조를 치료하기 위한 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 함유하는 조성물을 개시한다.
이러한 접근들이 어느 정도 정도의 성공을 이루었다고 하더라도, 안구 건조 치료에서의 문제는 여전히 남아 있다. 눈물 대용체의 사용은, 일시적으로 효과적이기는 하지만, 일반적으로 환자가 깨어있는 시간동안 반복적인 투약을 필요로 한다. 환자가 낮 동안에 10 내지 20회의 인공 눈물을 투약해야하는 것이 통상적이다. 이러한 일은 번거롭고 시간 소비적일 뿐만 아니라, 잠재적으로 매우 비싸기도 하다. 굴절 수술(refractive surgery)에 동반되는 안구 건조의 일시적인 증상은 어떤 경우에 수술후 6주에서 6개월 또는 그 이상동안 지속된다고 보고되었다.
주로 안구 건조와 관련된 증상을 완화시키기 위한 상기 노력 외에, 안구 건조증의 치료에 관한 방법 및 조성물이 또한 추구되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,041,434호(Lubkin)는 폐경기 이후의 여성에서 안구 건조 증상을 치료하기 위하여, 공액의(conjugated) 에르트로겐과 같은 성 스테로이드의 사용을 개시한다; 미국 특허 제 5,290,572호(MacKeen)는 안앞눈물막(pre-ocular tear film) 생성을 자극하는 정교하게 분리된 칼슘 이온 조성물의 사용을 개시한다; 그리고 미국 특허 제 4,966,773호(Gressel 등)는 안구 조직의 정상화를 위한 하나 이상의 레티노이드의 마이크로파인(microfine) 입자의 사용을 개시한다.
최근의 일부 문헌 보고는 안구 건조증으로 고생하는 환자들이 관련 안 조직, 예를 들어 눈물샘 및 눈꺼풀판샘에서 과도한 염증 특징을 나타내는 것을 시사하였다. 안구 건조 환자들을 치료하기 위해 스테로이드 및 사이토킨 방출 억제제를 사용하는 것이 개시되었다: 미국 특허 제 5,958,912호; Pflugfelder, 등의 미국 특허 제 6,153, 607호; 및 Yanni, J.M.; 등의 WO 0003705 A1. 또한, 사이클로스포린 A[Tauber, J. Adv. Exp. Med. Biol. 1998, 438 (Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2), 969]가 안구 건조 치료용으로 개시되었다.
코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니솔론 및 로테프레드놀은 염증을 감소시키지만, 스테로이드가 눈에 부작용을 일으키는 경향 때문에 안구 건조 환자의 장기 치료에 사용할 수 없다. 안압 증가 및 백내장 형성을 포함한 스테로이드-관련 합병증이 수개월 치료후 코르티코스테로이드로 치료된 안구 건조 환자에게서 관찰되었다(참조: Marsh, et al., Ophthalmology, 106 (4): 811-816 (1999). Marsh, et al. conclude: "Because of the chronic nature of [dry eye] disease and the likelihood of patients developing steroid-related complications with their long-term use, topical nonpreserved methylprednisolone therapy appears to be most appropriate for short-term 'pulse' treatment of exacerbations of keratoconjunctivits sicca." 동 저서 811).
안구의 뮤신 및/또는 눈물의 생산 증가를 위해 청구된 약제는 혈관에 작용하는 장(intestinal) 폴리펩타이드(Dartt et al., Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycocongjugate secretion from conjunctival goblet cells, Experimental Eye Research, volume 63: pages 27-34, (1996)), 게파네이트(gefarnate, Nakmura et al., Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research, volume 65: pages 569-574, (1997)), 리포좀(미국 특허 제 4,818,537호), 안드로겐(미국 특허 제 5,620,921호), 멜라노사이트 자극 호르몬(미국 특허 제 4,868,154호), 포스포디에스테라제 저해제(미국특허 제 4,753,945호), 레티노이드(미국 특허 제 5,455,265호)를 포함한다.
미국 특허 제 5,696,166호는 안구 건조증 및 안구의 습윤을 필요로 하는 다른 질환을 치료하기 위한, 15-HETE를 포함한 특정의 HETE 유도체의 용도를 개시한다. 상기 특허 제 5,696,166호에 따르면, HETE 유도체는 결막 상피 및 술잔 세포에서 뮤신의 생성 및/또는 분비를 촉진한다. 바람직하게, HETE 유도체는 눈에 국소적으로 투여된다. 15-HETE는 인간 결막 상피 세포로부터 뮤신-1(MUC-1)의 분비를 증가시키는 것으로 나타났다.
발명의 요약
본 발명은 라식 수술과 같은 굴절 수술에 의해 수반되는 안구 건조 증후를 포함하여, 안구 건조 및 안구의 습윤을 필요로 하는 다른 질환을 치료하는데 사용하기 위한 MUC-1 분비촉진제와 항염증성 스테로이드의 배합물에 관한 것이다. 조성물은 바람직하게는 눈에 국소적으로 투여된다.
본 발명의 방법은 필수 눈물 성분(MUC-1)의 분비를 촉진하고 건조안의 염증 성분을 치료하는 것과 같이, 두가지 측면의 안구 건조를 동시에 치료하는 이점을 제공한다. 본 발명의 방법은 MUC-1 분비촉진제 또는 스테로이드를 단독으로 투여하는 방법에 비해 뛰어나다. 본 발명의 배합물은 각막 및 결막 상피 세포가 건조되는 것으로 부터 보호하는 MUC-1 분비촉진제로 구성됨과 동시에 눈 표면의 염증을 치료하는 스테로이드로 구성된다. 이러한 배합물은 약물을 저농도로 사용하고 작용을 보다 신속히 개시시키며 단독 치료법 보다 효과 기간을 연장시킨다.
다른 요인중에서도, 본 발명은 상피 세포가 MUC-1을 생성하고, 이러한 뮤신이 기저 수준의 눈물을 형성하는 상피 세포 표면에 결합한다는 점에 바탕을 두고 있다. 수성의 눈물 성분은 눈에서 유지되며 눈 표면 상피 세포에 부착된 뮤신의 기저 MUC-1 층과의 접촉에 의해 눈 표면을 통해 퍼져나간다. MUC-1은 각막 및 결막의 상피 세포에 의해서만 생성되는 뮤신 서브타입이다. MUC-1은 술잔 세포에 의해서는 분비되지 않는다. 술잔 세포는 종종 안구 건조증 환자의 수 및 기능을 떨어뜨린다.
본 발명은 MUC-1 분비촉진제 및 항염증성 스테로이드를 포함하는 조성물을 투여하여 안구 건조증 및 안구의 습윤을 필요로 하는 다른 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 원에 사용된 "MUC-1 분비촉진제"는 상피 세포에 의한 MUC-1의 생성 또는 분비를 유도하는 화합물을 의미한다. MUC-1 분비촉진제는 또한 다른 종의 뮤신의 생성이나 분비도 촉진할 수 있으나, MUC-1의 생성이나 분비를 선택적으로 유도할 수 있다. 바람직한 MUC-1 분비촉진제는 HETE 유도체이다. "HETE 유도체"는 하기 일반식 (II-XIV)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물을 의미한다. 가장 바람직한 MUC-1 분비촉진제는 15(S)-HETE이다.
상기 식에서,
Y는 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이고,
Z 및 Z1은 H이거나,
ZZ1은 CH2이며,
B5-D5, E5-G5 및 T5-K5는 동일하거나 상이하며 CH2CH2, CH=CH 또는 C ≡C이고,
Y5는 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
X6는 CH2CH2CH=CH, CH2CH2C ≡C, CH2CH 2CH2CH2, CH2CH=CHCH2, CH2C ≡CCH2 , CH=CHCH2CH2, C ≡CCH2CH2, CH2CH=C=CH 또는 CH=C=CHCH 2이고,
K6-T6-L6은 CH2CH2CH2, CH2CH=CH, CH2C ≡C, CH=CHCH2, C ≡CCH2 또는 CH=C=CH이며,
Y6은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이고,
X7은 CH2CH2CH2, CH2CH=CH, CH2C ≡C, CH=CHCH2, C ≡CCH2 또는 CH=C=CH이며,
D7-E7 및 G7-T7은 동일하거나 상이하며 CH2CH2 , CH=CH 또는 C ≡C이고,
Y7은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
X8은 C2-C5 알킬, 알키닐 또는 알케닐, 또는 C3-C5 알레닐 그룹이고,
J8은 H, 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹, 할로, 트리할로메틸, 유리 또는 기능적으로 변형된 아미노 그룹, 유리 또는 기능적으로 변형된 티올 그룹, C(O)R8 또는 알킬이며,
R8은 H, OH, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 알콕시아미노이고,
A8은 직접 결합 또는 C1-3 알킬이며,
B8은 CH2CH2, 시스- 또는 트랜스-CH=CH 또는 C ≡C이고,
Y8은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
E9-D9는 CH2CH2CH2 또는 시스-CH2CH=CH이거나,
E9는 트랜스-CH=CH이고,
D9는 OH가 유리 형태이거나 기능적으로 변형된 배열의 CH(OH)이거나,
E9는 CH2CH2이며,
D9는 직접 결합이고,
p는 E9-D9가 CH2CH2CH2 또는 시스-CH2CH=CH이거나, E9가 트랜스-CH=CH이고 D9가 OH가 유리 형태이거나 기능적으로 변형된 배열의 CH(OH)인 경우 1 또는 3이거나,
p는 E9가 CH2CH2이고, D9가 직접 결합인 경우 0이며,
G9-T9는 CH2CH2, CH(SR)CH2 또는 트랜스-CH=CH이고,
SR은 유리 또는 기능적으로 변형된 티올 그룹을 포함하며,
n은 0, 2 또는 4이고,
Z9는 CH3, CO2R9, CONR2R3 또는 CH2 0R4이며,
R9는 H이거나,
C02R9는 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적으로 허용되는 에스테르를 형성하고,
NR2R3은 유리 또는 기능적으로 변형된 아미노 그룹을 형성하며,
OR4는 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹을 형성하고,
Y9는 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
K10은 C2-C7 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 C3-C7 알레닐 그룹이고,
A10 및 X10은 동일하거나 상이하며 직접 결합, CH2, NR11, O 또는 S이나, 단 A 및 X의 적어도 하나는 NR11, O 또는 S이며,
B10은 둘 다 H이거나,
B10B10은 함께, 이중 결합된 O, S 또는 NR12를 형성하나, 단 A10 및 X10이 동일하거나 상이하며 NR11, O 또는 S인 경우 B10B10은 이중 결합된 O, S 또는 NR12이고,
NR11 및 NR12는 동일하거나 상이하며 유리 또는 기능적으로 변형된 아미노 그룹을 포함하며,
D10-E10 및 G10-T10은 동일하거나 상이하며 CH2CH 2, CH=CH 또는 C ≡C이고,
Y10은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
A11, B11, C11 및 D11은 동일하거나 상이하며 C1-C 5 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 C3-C5 알레닐 그룹이고,
Y11은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
A12, B12, C12 및 D12는 동일하거나 상이하며 C1-C 5 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 C3-C5 알레닐 그룹이고,
Y12는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH) 또는 CCH3(OH)이며,
X12는 CH2, CH(CH3) 또는 C(CH3)2이거나,
Y12는 CH2, CH(CH3) 또는 C(CH3)2이고
X12는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH) 또는 CCH3(OH)이며,
A13, B13, C13 및 D13은 동일하거나 상이하며 C1-C 5 알킬, C2-C5 알케닐, C1-C5 사이클로프로필, C2-C5 알키닐 또는 C3-C5 알레닐 그룹이고,
E13은 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형된 CH(OH)이며,
X13은 (CH2)m 또는 (CH2)mO이고, 여기에서 m은 1-6이며,
Y13은 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시, 아미노 또는 티올 그룹, 또는 알킬, 할로, 트리할로메틸, 아실에 의해 임의로 치환된 페닐 환이거나,
X13-Y13은 (CH2)pY21(여기에서, p는 0-6이다)이고,
이며,
여기에서,
W13은 CH2, O, S(O)q, NR18, CH2CH2, CH=CH, CH20, CH2S(O)q, CH=N 또는 CH2NR18이고, 여기에서, q는 0-2이며, R18은 H, 알킬 또는 아실이며,
Z13은 H, 알킬, 아실, 할로, 트리할로메틸, 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 아미노, 티올 또는 하이드록시 그룹이고,
는 단일 결합 또는 이중 결합이거나,
X13-Y13은 사이클로헥실이며,
OR14 및 OR15는 동일하거나 상이하며 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹을 포함하고,
G14, T14 및 Z14는 동일하거나 상이하며 CH2CH2, 시스- 또는 트랜스-CH=CH 또는 C ≡C이며,
는 C ≡C 또는 시스-CH=CH이고,
A14 및 B14중 하나는 H 또는 CH3이고, 나머지 하나는 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹이거나,
A14-B14는 카보닐로서 이중 결합된 산소를 포함하거나,
A14-B14는 OCH2CH2O이며,
X14는 CR16R17(CH2)q 또는 CR16R17 (CH2)qO이고, 여기에서 q는 0-6이며,
R16 및 R17은 동일하거나 상이하며 H 또는 CH3이고,
Y14는 CH3, 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시, 티올 또는 아미노 그룹, 또는 알킬, 할로, 트리할로메틸, 아실에 의해 임의로 치환된 페닐 환이거나,
X14-Y14는 (CH2)pY20(여기에서 p는 0-6이다)이며,
이고,
여기에서,
W14는 CH2, O, S(O)m, NR21, CH2CH2, CH=CH, CH20, CH2S(O)m, CH=N 또는 CH2NR21이고,
m은 0-2이며,
NR21은 NH 또는 기능적으로 변형된 아미노 그룹이고,
J14는 H, 알킬, 아실, 할로, 트리할로메틸, 또는 유리 또는 기능화된 하이드록시, 티올 또는 아미노 그룹이며,
는 단일 결합 또는 이중 결합이거나,
X14-Y14는 사이클로헥실이다.
본 발명의 영역내에 포함되는 것은 일반식 (II)-(XIV)의 화합물의 개별 에난티오머, 및 이들의 라세미 및 비라세미 혼합물이다. 개별 에난티오머는 후술하는 바와 같은 수단에 의해 적절한 에난티오머적으로 순수하거나 풍부한 출발 물질로부터 에난티오선택적으로 합성될 수 있다. 또한, 이들은 라세미/비라세미 또는 비키랄성 출발 물질로부터 에난티오선택적으로 합성될 수 있다(Asymmetric Synthesis ; J.D. Morrison and J.W. Scott, Eds.; Academic Press Publishers: New York, 1983-1985, volumes 1-5; Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley and J. Aube, Eds.; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). 이들은 또한 공지된 수많은 방법, 예를 들어 키랄 HPLC에 의한 샘플 정제(A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Ed.; VCH Publishers: New York, 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Ed.; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989) 또는 효소에 의한 카복실산 에스테르 샘플의 에난티오선택적 가수분해(Ohno, M.; Otsuka, M. Organic Reactions, volume 37, page 1(1989))에 의해 라세미 및 비라세미 혼합물로부터 분리될 수 있다. 당업자들은 라세미 및 비라세미 혼합물이 제한적이지 않은 것으로 비에난티오선택적 합성, 부분 분할 또는 상이한 에난티오머 비를 가지는 혼합 샘플을 포함하여 여러 수단에 의해 수득될 수 있음을 인지할 것이다. 또한 각각의 에난티오머가 실질적으로 없는 개별 이성체들이 본 발명의 영역내에 포함된다.
본 원에 사용된 파선 결합은 배열이 알파(α) 또는 베타(β)일 수 있음을 나타낸다. 해치선(hatched line)은 α배열을 나타낸다. 삼각형 라인은 β배열을 나타낸다.
용어 "유리된 하이드록시 그룹"은 OH를 의미한다. 용어 "기능적으로 변형된 하이드록시 그룹"은 에테르(여기에서 수소는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된다); 에스테르(여기에서 수소는 아실 그룹으로 치환된다); 카바메이트(여기에서 수소는 아미노카보닐 그룹으로 치환된다); 카보네이트(여기에서 수소는 아릴옥시-, 헤테로아릴옥시-, 알콕시-, 사이클로알콕시-, 헤테로사이클로알콕시-, 알케닐옥시-, 사이클로알케닐옥시-, 헤테로사이클로알케닐옥시- 또는 알키닐옥시-카보닐 그룹으로 치환된다)를 형성하도록 기능화된 OH를 의미한다. 바람직한 부위는 OH, OCH2C(O)CH3, OCH2OC(O)C2H5, OCH3, OCH2CH3, OC(O)CH3 및 OC(O)C2H5을 포함한다.
용어 "유리된 아미노 그룹"은 NH2를 의미한다. 용어 "기능적으로 변형된 아미노 그룹"은 아릴옥시-, 헤테로아릴옥시-, 알콕시-, 사이클로알콕시-, 헤테로사이클로알콕시-, 알케닐-, 사이클로알케닐-, 헤테로사이클로알케닐-, 알키닐- 또는 하이드록시-아미노 그룹(여기에서 하나의 수소가 적절한 그룹으로 치환된다); 아릴-, 헤테로아릴-, 알킬-, 사이클로알킬-, 헤테로사이클로알킬-, 알케닐-, 사이클로알케닐-, 헤테로사이클로알케닐- 또는 알키닐-아미노 그룹(여기에서 수소중 하나 또는 둘 다가 적절한 그룹으로 치환된다); 아미드(여기에서 하나의 수소가 아실 그룹으로 치환된다); 카바메이트(여기에서 하나의 수소가 아릴옥시-, 헤테로아릴옥시-, 알콕시-, 사이클로알콕시-, 헤테로사이클로알콕시-, 알케닐-, 사이클로알케닐-, 헤테로사이클로알케닐- 또는 알키닐-카보닐 그룹으로 치환된다); 또는 우레아(여기에서 하나의 수소가 아미노카보닐 그룹으로 치환된다)를 형성하도록 기능화된 NH2를 의미한다. 이들 치환 패턴의 조합, 예를 들어 하나의 수소가 알킬 그룹으로 치환되고 다른 수소가 알콕시카보닐 그룹으로 치환된 NH2가 또한 기능적으로 변형된 아미노 그룹의 정의에 포함되며 본 발명의 영역내에 든다. 바람직한 부위는 NH2, NHCH3, NHC2H5, N(CH3)2, NHC(O)CH3, NHOH 및 NH(OCH3)를 포함한다.
용어 "유리된 티올 그룹"은 SH를 의미한다. 용어 "기능적으로 변형된 티올 그룹"은 티오에테르(여기에서 수소는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된다); 또는 티오에스테르(여기에서 수소는 아실 그룹으로 치환된다)를 형성하도록 기능화된 SH를 의미한다. 바람직한 부위는 SH, SC(O)CH3, SCH3, SC2H5, SCH2C(O)C2H5 및 SCH2C(O)CH 3를 포함한다.
용어 "아실"은 산소 원자에 대해 이중 결합 및 다른 탄소 원자에 대해 단일 결합을 가지는 탄소 원자에 의하여 연결된 그룹을 나타낸다.
용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 포화된 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 알킬 그룹은 산소, 질소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 차단될 수 있으며, 할로겐, 하이드록실, 아릴, 사이클로알킬, 아릴옥시 또는 알콕시와 같은 다른 그룹에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 융합(fused) 또는 분리될 수 있으며 하나 이상의 환을 형성하도록 연결된 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 이들 환은 할로겐, 하이드록실, 아릴, 아릴옥시, 알콕시 또는 저급 알킬과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "C1-C5 사이클로프로필"은 사이클로프로필을 함유하는 탄소원자수 1 내지 5의 알킬 쇄를 의미하며, 이때 사이클로프로필은 알킬 쇄로부터 출발하거나 이에 함유되어 있거나 이를 종결할 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 환에 O, S 또는 N과 같은 적어도 하나의 헤테로 원자를 가지며 융합 또는 분리될 수 있는 사이클로알킬 환을 의미한다. 환은 할로겐, 하이드록실, 아릴, 아릴옥시, 알콕시 또는 저급 알킬과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 그룹은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하며 쇄가 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 임의로 차단된 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 포함한다. 쇄의 수소는 할로겐과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹은 알릴, 1-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐 및 4-펜테닐을 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 융합 또는 분리될 수 있으며 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 하나 이상의 비-방향족 환을 형성하도록 연결된 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 상기 환은 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 저급 일킬과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알케닐 그룹은 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은 환에 O, S 또는 N과 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며 융합 또는 분리될 수 있는 사이클로알케닐 환을 의미한다. 환은 할로겐, 하이드록실, 아릴, 아릴옥시, 알콕시 또는 저급 알킬과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클로알케닐 그룹은 피롤리디닐, 디하이드로피라닐 및 디하이드로푸라닐을 포함한다.
용어 "카보닐 그룹"은 산소 원자에 이중결합되고 두개의 자유 원자가(free valencies)를 갖는 탄소 원자를 나타낸다.
용어 "아미노카보닐"은 카보닐 그룹 자체가 그의 탄소 원자를 통해 또 다른 원자에 결합되며, 그의 질소 원자로부터 카보닐 그룹의 탄소 원자에 결합된 유리 또는 기능적으로 변형된 아미노 그룹을 나타된다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소(C1-C6)를 포함하는 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "아릴"은 탄소를 기초로 한 방향족 환을 의미한다. 환은 페닐과 같이 분리되거나, 나프틸과 같이 융합될 수 있다. 환의 수소는 저급 알킬, 할로겐, 유리 또는 기능화된 하이드록시, 트리할로메틸 등과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로페닐 및 4-플루오로페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 환에 적어도 하나의 헤테로 원자, 예를 들어, O, S 또는 N을 포함하는 방향족 탄화수소 환을 의미한다. 헤테로아릴 환은 5 내지 6개의 환 원자를 포함하면서 분리될 수 있거나, 8 내지 10개의 원자를 포함하면서 융합될 수 있다. 개방 원자가(open valency)를 갖는 헤테로아릴 환(들)의 수소 또는 헤테로원자는 저급 알킬 또는 할로겐과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 이미다졸, 피리딘, 인돌, 퀴놀린, 푸란, 티오펜, 피롤, 테트라하이드로퀴놀린, 디하이드로벤조푸란 및 디하이드로벤즈인돌을 포함한다.
용어 "아릴옥시","헤테로아릴옥시", "알콕시", "사이클로알콕시", "헤테로사이클로알콕시", "알케닐옥시", "사이클로알케닐옥시", "헤테로사이클로알케닐옥시" 및 "알키닐옥시"는 각각 산소 결합을 통해 결합된 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐 또는 알키닐 그룹을 나타낸다.
용어 "알콕시카보닐", "아릴옥시카보닐", "헤테로아릴옥시카보닐", "사이클로알콕시카보닐", "헤테로사이클로알콕시카보닐", "알케닐옥시카보닐", "사이클로알케닐옥시카보닐", "헤테로사이클로알케닐옥시카보닐" 및 "알키닐옥시카보닐"은 각각 그의 산소 원자로부터 카보닐 그룹의 탄소 원자에 결합하며 카보닐 그룹 자체가 그의 탄소 원자를 통해 다른 원자에 결합된 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시 또는 알키닐옥시 그룹을 나타낸다.
하나 이상의 MUC-1 분비촉진제 이외에, 본 발명의 방법에 따라 투여되는 조성물은 하나 이상의 항염증성 스테로이드를 포함한다. 바람직한 항염증성 스테로이드는 눈 표면으로부터의 분포 제한 및/또는 눈안에서의 신속한 이화 작용과 같은 성질에 기인한 유리한 안정성 특성을 가지는 것이다. 항염증성 스테로이드의 예에는 리멕솔론, 로테프레드놀, 메드리손 및 하이드로코르티손이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법에 따라, 적어도 하나의 MUC-1 분비촉진제, 적어도 하나의 눈-표면 선택적 스테로이드 및 눈의 결막 주머니 또는 전방에 국소 안내 투여 또는 이식을 위해 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 이를 필요로 하는 포유동물에 투여된다. 조성물은 목적하는 특정 투여 경로에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화된다.
일반적으로, 눈에 점안제 또는 안연고의 형태로 국소적으로 투여되도록 의도된 조성물은 약 0.00001 내지 0.1%의 MUC-1 분비촉진제 및 0.001 내지 1%의 항염증성 스테로이드를 함유할 것이다. 바람직하게, MUC-1 분비촉진제는 HETE 유도체이며, HETE 유도체의 양은 0.00001 내지 0.0001%이다. 항염증성 스테로이드의 바람직한 양은 0.01 내지 0.2%이다.
본 발명에 따라 투여되는 조성물은 또한 계면활성제, 등장화제(tonicity agents), 완충제, 방부제, 공-용매(co-solvents) 및 점도 형성제(viscosity building agent)를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 다른 성분을 포함할 수 있다.
다양한 등장화제가 조성물의 장성, 바람직하게는 안과용 조성물에 대한 자연 눈물의 것으로 조정하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 덱스트로즈 및/또는 만니톨을 조성물에 생리적 장성에 근접하도록 첨가할 수 있다. 등장화제의 양은 첨가되는 특정 약제에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적으로, 조성물은 최종 조성물이 안과적으로 허용되는 몰삼투압(일반적으로 약 150-450 mOsm, 바람직하게는 250-350 mOsm)을 가지기에 충분한 양으로 등장화제를 가질 것이다.
적절한 완충 시스템(예를 들어, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트륨 또는 붕산)이 저장 조건 하에서 pH가 변동되는 것을 방지하기 위하여 조성물에 첨가될 수 있다. 특정 농도는 사용되는 제제에 따라 변할 것이다. 그러나, 바람직하게, 완충제는 목표 pH를 pH 6-7.5 범위내로 유지하도록 선택될 것이다,
안질병 및 안질환 치료용으로 제제화된 조성물은 또한 안구 건조 증상을 즉시 단기간에 완화시키도록 디자인된 수성 담체를 포함할 수 있다. 이러한 담체는 인지질 담체 또는 인공 눈물 단체 또는 이들의 혼합물로서 제제화될 수 있다. 본 원에 사용된 "인지질 담체" 및 "인공 눈물 담체"는 (i) 윤활성이 있고, "습윤성"이 있으며, 내인성 눈물의 컨시스턴시(consistency)에 근접하고, 자연적인 눈물 생성을 돕거나, 또 달리는 안구 투여시 안구 건조 증후 및 증상을 일시적으로 경감시키는 하나 이상의 인지질(인지질 담체의 경우) 또는 다른 화합물을 포함하며; (ⅱ) 안전한 수성 조성물을 의미한다. 인공 눈물 담체로 유용한 예 또는 인공 눈물 조성물은 Tears NaturaleR, Tears Naturale IIR, Tears Natural FreeR 및 Bion TearsR(Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas)과 같은 시판 제품을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 인지질 담체 제제의 예에는 본 발명의 인지질 담체로서 유용한 인지질 조성물을 개시하고 있는 내용이 본 원에 참고로 인용되는 미국 특허 제 4,804,539호(Guo 등), 4,883,658호(Holly), 4,914,088호(Glonek), 5,075,104호(Gressel 등), 5,278,151호(Korb 등), 5,294,607호(Glonek 등), 5,371,108호(Korb 등), 5,578,586호(Glonek 등)에 개시된 것들이 포함된다.
윤활성이 있고, "습윤성"이 있으며, 내인성 눈물의 컨시스턴시에 근접하고, 자연적인 눈물 생성을 돕거나, 또 달리는 안구 투여시 안구 건조 증후 및 증상을 일시적으로 완화시키도록 디자인된 다른 화합물이 당업계에 공지되었다. 이러한 화합물은 조성물의 점도를 높일 수 있으며, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 같은 모노머성 폴리올; 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 ("HPMC"), 카복시 메틸셀룰로즈 소듐, 하이드록시 프로필셀룰로즈("HPC")와 같은 폴리머성 폴리올; 덱스트란 70과 같은 덱스트란; 젤라틴과 같은 수용성 단백질; 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리딘, 포비돈과 같은 비닐 폴리머 및 카보머 934P, 카보머 941, 카보머 940, 카보머 974P와 같은 카보머를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
점도를 증가시키거나 조성물의 물리적인 안정성을 향상시키기 위해 본 발명의 안과용 조성물에 다른 화합물이 첨가될 수 있다. 점도 증가제의 예에는 폴리사카라이드, 예를 들어 히알루론 산(hyaluronic acid) 및 그의 염, 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate) 및 그의 염, 덱스트란, 셀룰로즈 류의 다양한 폴리머; 카보머(예를 들어 카보머 974P)와 같은 카복시 비닐 폴리머 및 아크릴산 폴리머가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 인지질 담체 또는 인공 눈물 담체 조성물은 1 내지 400 센티포아즈(centipoises; "cps")의 점도를 나타낼 것이다.
본 발명의 약제학적 제제를 제조하는데 사용되는 HETE 유도체 원료 물질에서 퍼옥시 화합물의 수준은 HETE 유도체의 생물학적 활성에 영향을 줄 수 있다. 정확한 관계가 정의되지 않았어도, 약 0.3 ppm 이하 수준의 퍼옥시 화합물을 함유하는 HETE 유도체 원료 물질 공급원을 사용하는 것이 바람직하다. 퍼옥시 수준을 결정하는 방법은 당업계에 공지되었다(예: European Pharmacopoeia 1997 3rd Ed., Method 2.5.5-Peroxide Vlaue).
국소적 안과 제품은 전형적으로 다중복용 형태로 포장된다. 따라서 사용동안에 미생물의 오염을 방지하기 위하여 방부제가 필요하다. 적합한 방부제는 벤잘코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 벤조도데시늄 브로마이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데테이트 디소듐, 소르브산, 폴리쿼터늄-1, 또는 당업자들에 공지된 그밖의 다른 약제를 포함한다. 이러한 방부제는 전형적으로 0.001 내지 1.0% w/v의 수준으로 사용된다. 본 발명의 단위 복용 조성물은 무균일 것이지만, 전형적으로 비보존성이다. 따라서, 이러한 조성물은 일반적으로 방부제를 함유하지 않을 것이다.
본 발명의 바람직한 조성물은 안구 건조 또는 안구 건조 증후로 고통 받는 인간 환자에게 투여하도록 의도되었다. 바람직하게, 이러한 조성물은 국소적으로 투여될 것이다. 일반적으로, 이러한 목적으로 사용되는 복용량은 변할 것이지만, 안구 건조 증상을 경감시키거나 개선시키기에 유효한 양일 것이다. 일반적으로, 1-2 방울의 본 발명의 조성물이 하루에 1 내지 수회 투여될 것이다.
대표적인 점안제가 하기 실시예 1에 제공된다.
실시예 1
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE 0.00001-0.0001
리멕솔론 0.01-2
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
붕산 0.25
카보머 974P 0.45
염화나트륨 0.8
디소듐 에데테이트 0.01
벤잘코늄 클로라이드 0.01
NaOH/HCl pH=7.2±0.2에 적량
정제수 100%에 적량
본 발명이 특정의 바람직한 구체예를 참조로 하여 기술되었지만, 특별하거나 필수적인 특징을 벗어남이 없이 다른 특정 형태 또는 변형된 형태로 구체화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 상술된 구체예는 모든 측면을 설명하기 위한 것이지 한정하기 위한 것은 아닌 것으로 고려되어야 하며, 본 발명의 범주는 상술된 상세한 설명에 의해서 보다는 첨부된 첨구의 범위에 의해 한정된다.

Claims (12)

  1. 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적으로 유효한 양의 항염증성 스테로이드 및 약제학적으로 유효한 양의 MUC-1 분비촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 안구 건조증 및 안구의 습윤을 필요로 하는 다른 질환 치료용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 항염증성 스테로이드가 리멕솔론, 로테프레드놀, 메드리손 및 하이드로코르티손으로 구성된 그룹중에서 선택되는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, MUC-1 분비촉진제가 일반식 (II) 내지 (XIV)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드로 구성된 그룹중에서 선택된 HETE 유도체인 조성물:
    상기 식에서,
    Y는 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이고,
    Z 및 Z1은 H이거나,
    ZZ1은 CH2이며,
    B5-D5, E5-G5 및 T5-K5는 동일하거나 상이하며 CH2CH2, CH=CH 또는 C ≡C이고,
    Y5는 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
    X6는 CH2CH2CH=CH, CH2CH2C ≡C, CH2CH 2CH2CH2, CH2CH=CHCH2, CH2C ≡CCH2 , CH=CHCH2CH2, C ≡CCH2CH2, CH2CH=C=CH 또는 CH=C=CHCH 2이고,
    K6-T6-L6은 CH2CH2CH2, CH2CH=CH, CH2C ≡C, CH=CHCH2, C ≡CCH2 또는 CH=C=CH이며,
    Y6은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이고,
    X7은 CH2CH2CH2, CH2CH=CH, CH2C ≡C, CH=CHCH2, C ≡CCH2 또는 CH=C=CH이며,
    D7-E7 및 G7-T7은 동일하거나 상이하며 CH2CH2 , CH=CH 또는 C ≡C이고,
    Y7은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
    X8은 C2-C5 알킬, 알키닐 또는 알케닐, 또는 C3-C5 알레닐 그룹이고,
    J8은 H, 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹, 할로, 트리할로메틸, 유리 또는 기능적으로 변형된 아미노 그룹, 유리 또는 기능적으로 변형된 티올 그룹, C(O)R8 또는 알킬이며,
    R8은 H, OH, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 알콕시아미노이고,
    A8은 직접 결합 또는 C1-3 알킬이며,
    B8은 CH2CH2, 시스- 또는 트랜스-CH=CH 또는 C ≡C이고,
    Y8은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
    E9-D9는 CH2CH2CH2 또는 시스-CH2CH=CH이거나,
    E9는 트랜스-CH=CH이고,
    D9는 OH가 유리 형태이거나 기능적으로 변형된 배열의 CH(OH)이거나,
    E9는 CH2CH2이며,
    D9는 직접 결합이고,
    p는 E9-D9가 CH2CH2CH2 또는 시스-CH2CH=CH이거나, E9가 트랜스-CH=CH이고 D9가 OH가 유리 형태이거나 기능적으로 변형된 배열의 CH(OH)인 경우 1 또는 3이거나,
    p는 E9가 CH2CH2이고, D9가 직접 결합인 경우 0이며,
    G9-T9는 CH2CH2, CH(SR)CH2 또는 트랜스-CH=CH이고,
    SR은 유리 또는 기능적으로 변형된 티올 그룹을 포함하며,
    n은 0, 2 또는 4이고,
    Z9는 CH3, CO2R9, CONR2R3 또는 CH2 0R4이며,
    R9는 H이거나,
    C02R9는 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적으로 허용되는 에스테르를 형성하고,
    NR2R3은 유리 또는 기능적으로 변형된 아미노 그룹을 형성하며,
    OR4는 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹을 형성하고,
    Y9는 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
    K10은 C2-C7 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 C3-C7 알레닐 그룹이고,
    A10 및 X10은 동일하거나 상이하며 직접 결합, CH2, NR11, O 또는 S이나, 단 A 및 X의 적어도 하나는 NR11, O 또는 S이며,
    B10은 둘 다 H이거나,
    B10B10은 함께, 이중 결합된 O, S 또는 NR12를 형성하나, 단 A10 및 X10이 동일하거나 상이하며 NR11, O 또는 S인 경우 B10B10은 이중 결합된 O, S 또는 NR12이고,
    NR11 및 NR12는 동일하거나 상이하며 유리 또는 기능적으로 변형된 아미노 그룹을 포함하며,
    D10-E10 및 G10-T10은 동일하거나 상이하며 CH2CH 2, CH=CH 또는 C ≡C이고,
    Y10은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
    A11, B11, C11 및 D11은 동일하거나 상이하며 C1-C 5 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 C3-C5 알레닐 그룹이고,
    Y11은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
    A12, B12, C12 및 D12는 동일하거나 상이하며 C1-C 5 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 C3-C5 알레닐 그룹이고,
    Y12는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH) 또는 CCH3(OH)이며,
    X12는 CH2, CH(CH3) 또는 C(CH3)2이거나,
    Y12는 CH2, CH(CH3) 또는 C(CH3)2이고
    X12는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH) 또는 CCH3(OH)이며,
    A13, B13, C13 및 D13은 동일하거나 상이하며 C1-C 5 알킬, C2-C5 알케닐, C1-C5 사이클로프로필, C2-C5 알키닐 또는 C3-C5 알레닐 그룹이고,
    E13은 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형된 CH(OH)이며,
    X13은 (CH2)m 또는 (CH2)mO이고, 여기에서 m은 1-6이며,
    Y13은 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시, 아미노 또는 티올 그룹, 또는 알킬, 할로, 트리할로메틸, 아실에 의해 임의로 치환된 페닐 환이거나,
    X13-Y13은 (CH2)pY21(여기에서, p는 0-6이다)이고,
    이며,
    여기에서,
    W13은 CH2, O, S(O)q, NR18, CH2CH2, CH=CH, CH20, CH2S(O)q, CH=N 또는 CH2NR18이고, 여기에서, q는 0-2이며, R18은 H, 알킬 또는 아실이며,
    Z13은 H, 알킬, 아실, 할로, 트리할로메틸, 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 아미노, 티올 또는 하이드록시 그룹이고,
    는 단일 결합 또는 이중 결합이거나,
    X13-Y13은 사이클로헥실이며,
    OR14 및 OR15는 동일하거나 상이하며 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹을 포함하고,
    G14, T14 및 Z14는 동일하거나 상이하며 CH2CH2, 시스- 또는 트랜스-CH=CH 또는 C ≡C이며,
    는 C ≡C 또는 시스-CH=CH이고,
    A14 및 B14중 하나는 H 또는 CH3이고, 나머지 하나는 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹이거나,
    A14-B14는 카보닐로서 이중 결합된 산소를 포함하거나,
    A14-B14는 OCH2CH2O이며,
    X14는 CR16R17(CH2)q 또는 CR16R17 (CH2)qO이고, 여기에서 q는 0-6이며,
    R16 및 R17은 동일하거나 상이하며 H 또는 CH3이고,
    Y14는 CH3, 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시, 티올 또는 아미노 그룹, 또는 알킬, 할로, 트리할로메틸, 아실에 의해 임의로 치환된 페닐 환이거나,
    X14-Y14는 (CH2)pY20(여기에서 p는 0-6이다)이며,
    이고,
    여기에서,
    W14는 CH2, O, S(O)m, NR21, CH2CH2, CH=CH, CH20, CH2S(O)m, CH=N 또는 CH2NR21이고,
    m은 0-2이며,
    NR21은 NH 또는 기능적으로 변형된 아미노 그룹이고,
    J14는 H, 알킬, 아실, 할로, 트리할로메틸, 또는 유리 또는 기능화된 하이드록시, 티올 또는 아미노 그룹이며,
    는 단일 결합 또는 이중 결합이거나,
    X14-Y14는 사이클로헥실이다.
  4. 제 2 항에 있어서, 약제학적으로 유효한 양의 항염증성 스테로이드가 0.001 내지 1%인 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 약제학적으로 유효한 양의 MUC-1 분비촉진제가 0.00001 내지 0.1%인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, MUC-1 분비촉진제가 15(S)-HETE이고 항염증성 스테로이드가 리멕솔론인 조성물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적으로 유효한 양의 항염증성 스테로이드 및 약제학적으로 유효한 양의 MUC-1 분비촉진제를 포함하는 조성물을 눈에 국소 투여하는 것을 특징으로 하여, 안구 건조증 또는 안구의 습윤을 필요로 하는 다른 질환을 치료하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 항염증성 스테로이드가 리멕솔론, 로테프레드놀, 메드리손 및 하이드로코르티손으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, MUC-1 분비촉진제가 일반식 (II) 내지 (XIV)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드로 구성된 그룹중에서 선택된 HETE 유도체인 방법:
    상기 식에서,
    Y는 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이고,
    Z 및 Z1은 H이거나,
    ZZ1은 CH2이며,
    B5-D5, E5-G5 및 T5-K5는 동일하거나 상이하며 CH2CH2, CH=CH 또는 C ≡C이고,
    Y5는 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
    X6는 CH2CH2CH=CH, CH2CH2C ≡C, CH2CH 2CH2CH2, CH2CH=CHCH2, CH2C ≡CCH2 , CH=CHCH2CH2, C ≡CCH2CH2, CH2CH=C=CH 또는 CH=C=CHCH 2이고,
    K6-T6-L6은 CH2CH2CH2, CH2CH=CH, CH2C ≡C, CH=CHCH2, C ≡CCH2 또는 CH=C=CH이며,
    Y6은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이고,
    X7은 CH2CH2CH2, CH2CH=CH, CH2C ≡C, CH=CHCH2, C ≡CCH2 또는 CH=C=CH이며,
    D7-E7 및 G7-T7은 동일하거나 상이하며 CH2CH2 , CH=CH 또는 C ≡C이고,
    Y7은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
    X8은 C2-C5 알킬, 알키닐 또는 알케닐, 또는 C3-C5 알레닐 그룹이고,
    J8은 H, 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹, 할로, 트리할로메틸, 유리 또는 기능적으로 변형된 아미노 그룹, 유리 또는 기능적으로 변형된 티올 그룹, C(O)R8 또는 알킬이며,
    R8은 H, OH, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 알콕시아미노이고,
    A8은 직접 결합 또는 C1-3 알킬이며,
    B8은 CH2CH2, 시스- 또는 트랜스-CH=CH 또는 C ≡C이고,
    Y8은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
    E9-D9는 CH2CH2CH2 또는 시스-CH2CH=CH이거나,
    E9는 트랜스-CH=CH이고,
    D9는 OH가 유리 형태이거나 기능적으로 변형된 배열의 CH(OH)이거나,
    E9는 CH2CH2이며,
    D9는 직접 결합이고,
    p는 E9-D9가 CH2CH2CH2 또는 시스-CH2CH=CH이거나, E9가 트랜스-CH=CH이고 D9가 OH가 유리 형태이거나 기능적으로 변형된 배열의 CH(OH)인 경우 1 또는 3이거나,
    p는 E9가 CH2CH2이고, D9가 직접 결합인 경우 0이며,
    G9-T9는 CH2CH2, CH(SR)CH2 또는 트랜스-CH=CH이고,
    SR은 유리 또는 기능적으로 변형된 티올 그룹을 포함하며,
    n은 0, 2 또는 4이고,
    Z9는 CH3, CO2R9, CONR2R3 또는 CH2 0R4이며,
    R9는 H이거나,
    C02R9는 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적으로 허용되는 에스테르를 형성하고,
    NR2R3은 유리 또는 기능적으로 변형된 아미노 그룹을 형성하며,
    OR4는 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹을 형성하고,
    Y9는 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
    K10은 C2-C7 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 C3-C7 알레닐 그룹이고,
    A10 및 X10은 동일하거나 상이하며 직접 결합, CH2, NR11, O 또는 S이나, 단 A 및 X의 적어도 하나는 NR11, O 또는 S이며,
    B10은 둘 다 H이거나,
    B10B10은 함께, 이중 결합된 O, S 또는 NR12를 형성하나, 단 A10 및 X10이 동일하거나 상이하며 NR11, O 또는 S인 경우 B10B10은 이중 결합된 O, S 또는 NR12이고,
    NR11 및 NR12는 동일하거나 상이하며 유리 또는 기능적으로 변형된 아미노 그룹을 포함하며,
    D10-E10 및 G10-T10은 동일하거나 상이하며 CH2CH 2, CH=CH 또는 C ≡C이고,
    Y10은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
    A11, B11, C11 및 D11은 동일하거나 상이하며 C1-C 5 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 C3-C5 알레닐 그룹이고,
    Y11은 C=O(즉 카보닐) 또는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH)이며,
    A12, B12, C12 및 D12는 동일하거나 상이하며 C1-C 5 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 C3-C5 알레닐 그룹이고,
    Y12는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH) 또는 CCH3(OH)이며,
    X12는 CH2, CH(CH3) 또는 C(CH3)2이거나,
    Y12는 CH2, CH(CH3) 또는 C(CH3)2이고
    X12는 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형될 수 있는 배열의 CH(OH) 또는 CCH3(OH)이며,
    A13, B13, C13 및 D13은 동일하거나 상이하며 C1-C 5 알킬, C2-C5 알케닐, C1-C5 사이클로프로필, C2-C5 알키닐 또는 C3-C5 알레닐 그룹이고,
    E13은 하이드록시 그룹이 유리 형태이거나 기능적으로 변형된 CH(OH)이며,
    X13은 (CH2)m 또는 (CH2)mO이고, 여기에서 m은 1-6이며,
    Y13은 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시, 아미노 또는 티올 그룹, 또는 알킬, 할로, 트리할로메틸, 아실에 의해 임의로 치환된 페닐 환이거나,
    X13-Y13은 (CH2)pY21(여기에서, p는 0-6이다)이고,
    이며,
    여기에서,
    W13은 CH2, O, S(O)q, NR18, CH2CH2, CH=CH, CH20, CH2S(O)q, CH=N 또는 CH2NR18이고, 여기에서, q는 0-2이며, R18은 H, 알킬 또는 아실이며,
    Z13은 H, 알킬, 아실, 할로, 트리할로메틸, 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 아미노, 티올 또는 하이드록시 그룹이고,
    는 단일 결합 또는 이중 결합이거나,
    X13-Y13은 사이클로헥실이며,
    OR14 및 OR15는 동일하거나 상이하며 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹을 포함하고,
    G14, T14 및 Z14는 동일하거나 상이하며 CH2CH2, 시스- 또는 트랜스-CH=CH 또는 C ≡C이며,
    는 C ≡C 또는 시스-CH=CH이고,
    A14 및 B14중 하나는 H 또는 CH3이고, 나머지 하나는 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹이거나,
    A14-B14는 카보닐로서 이중 결합된 산소를 포함하거나,
    A14-B14는 OCH2CH2O이며,
    X14는 CR16R17(CH2)q 또는 CR16R17 (CH2)qO이고, 여기에서 q는 0-6이며,
    R16 및 R17은 동일하거나 상이하며 H 또는 CH3이고,
    Y14는 CH3, 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 하이드록시, 티올 또는 아미노 그룹, 또는 알킬, 할로, 트리할로메틸, 아실에 의해 임의로 치환된 페닐 환이거나,
    X14-Y14는 (CH2)pY20(여기에서 p는 0-6이다)이며,
    이고,
    여기에서,
    W14는 CH2, O, S(O)m, NR21, CH2CH2, CH=CH, CH20, CH2S(O)m, CH=N 또는 CH2NR21이고,
    m은 0-2이며,
    NR21은 NH 또는 기능적으로 변형된 아미노 그룹이고,
    J14는 H, 알킬, 아실, 할로, 트리할로메틸, 또는 유리 또는 기능화된 하이드록시, 티올 또는 아미노 그룹이며,
    는 단일 결합 또는 이중 결합이거나,
    X14-Y14는 사이클로헥실이다.
  10. 제 8 항에 있어서, 약제학적으로 유효한 양의 눈 표면 선택적 스테로이드가 0.001 내지 1%인 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 약제학적으로 유효한 양의 MUC-1 분비촉진제가 0.00001 내지 0.1%인 방법.
  12. 제 7 항에 있어서, MUC-1 분비촉진제가 15(S)-HETE이고 항염증성 스테로이드가 리멕솔론인 방법.
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