JP2003514782A

JP2003514782A - ドライアイの処置のためのリポキシンａ４およびそのアナログ

Info

Publication number: JP2003514782A
Application number: JP2001536142A
Authority: JP
Inventors: ダニエルエイ．ガマチェ，; グスタヴグラフ，; マークアール．ヘルバーグ，; ピータージー．クリムコ，; ジョンエム．ヤンニ，
Original assignee: アルコン，インコーポレイテッド
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 2000-11-08
Publication date: 2003-04-22
Also published as: CA2386878A1; CN1387435A; HK1046365A1; DK1237549T3; WO2001034144A1; EP1237549B1; DE60008143D1; PL356100A1; DE60008143T2; ES2215752T3; TR200201244T2; US6645978B1; PT1237549E; EP1237549A1; BR0015392A; AU1475701A; MXPA02004617A; ATE258791T1; TR200400526T4

Abstract

(57)【要約】本発明は、使用の組成物および方法に関する。この化合物は、眼の濡れが必要なドライアイ型の疾患および障害の処置において特に有用である。より詳細には、本発明はリポキシンＡ₄、およびそのアナログ、好ましい組成物の使用を開示する。代表的には、その使用はドライアイの処置のために眼に局所的に投与される。本発明の化合物は、眼への局所的な適用に続いて眼のムチン産生および／または分泌を刺激すると考えられており、従って、ドライアイを処置することにおいて有用であると考えられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、眼科的組成物中におけるリポキシンＡ₄および関連化合物ならびに
それらの使用方法に関する。これらの化合物は、ドライアイの処置に特に有用で
ある。

【０００２】（発明の背景）ドライアイ（一般的に乾性角結膜炎（ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔ
ｉｓｓｉｃｃａ）としても公知）は、毎年数百万人のアメリカ人が発症する一
般的な眼科学的障害である。その状態は特に受精能の休止に続くホルモンの変化
に起因して閉経後の女性の間に広く分布する。ドライアイは、種々の重症度で個
体を苦しめ得る。軽症の場合、患者は、灼熱感、乾燥感、および、しばしばまぶ
たと眼の表面の間に小さな物体が入ることによって生じるような持続性の刺激を
経験し得る。重症の場合、実質的に視野が損われ得る。他の疾患、例えばシェー
グレン病および瘢痕性類天疱瘡はまた、ドライアイの合併症を発現し得る。

【０００３】ドライアイは、涙液膜および眼の表面に影響する多様な原因の種々の状態から
構成される。ドライアイは、涙液の欠乏または過剰な涙液の蒸発に起因する前角
膜涙液膜の障害であり、眼瞼間の眼の表面の損傷を引き起こし、そして眼の不快
な症状と関係付けられる。症状として、灼熱感、刺痛感、および光恐怖症が挙げ
られ、これらは眼瞼間の表面の損傷および涙液の不安定な高浸透圧症の臨床的な
徴候と関係付けられる。ドライアイは、種々の病原性の原因の結果であり、そし
て広い範囲の重症度で個体を苦しめる。しかし、ドライアイの患者に一般的な共
通因子は、露出された眼の表面に対する脱水および損傷をもたらす眼の涙液膜の
衰弱である。

【０００４】ドライアイは、涙腺を破壊し、涙液の産生を減少する自己免疫疾患であるシェ
ーグレン症候群を有する患者において起こる。通常の老化プロセスに伴って涙液
の産生が減少するので、６５歳以上の約７５％の人々が、ドライアイを患ってい
る。妊娠、授乳、経口避妊薬の使用、月経および閉経の間に起こるホルモンの変
化が、ドライアイを引き起こし得る。慢性関節リウマチ、糖尿病、甲状腺異常、
喘息、白内障、緑内障および狼瘡において眼の表面の変化が起こる場合に、ドラ
イアイは起こり得る。涙液の産生を減少することによりドライアイを誘導する薬
剤として、抗うつ薬、うっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、経口避妊薬
、利尿剤、および抗腫瘍剤が挙げられる。ドライアイは、煙、蛍光灯、空気汚染
、風、ヒーター、空調にさらされることに起因し得る。コンピュータの使用の間
に瞬きをしないことが、ドライアイの徴候および症状を惹起し得る。この状態は
、乾燥した気候の地方に住むことまたは乾燥した状態（例えば、飛行機での旅行
）への曝露に起因し得る。ドライアイは、まばたきに影響する異常な顔の解剖学
または不均一な涙液の分散を生じる角膜の不規則性に起因する。涙液脂質の産生
の減少は、マイボーム腺の感染または炎症の際に起こり、過剰な涙液の蒸発をも
たらす。角膜の感受性の減少はまた、不十分な反射的流涙およびまばたきの減少
をもたらし得る。このことは、眼への傷害（例えば、ＬＡＳＩＫの外科的手順に
おける弁形成に起因する神経の損傷、またはこのような手順によりもたらされる
角膜のフォトアブレーションに由来する神経の損傷）の結果として、または重症
の角膜炎もしくはコンタクトレンズの過剰な装着において起こり得る。

【０００５】ドライアイは、多数の関係のない病理学的原因によりもたらされ得るようであ
るが、合併症の全ての症状は、前眼涙液膜の衰弱という共通の効果を共有し、こ
のことは露出された眼の外表面の脱水および多くの上記に概略された症状をもた
らす（Ｌｅｍｐ、ＲｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＥｙｅＩ
ｎｓｔｉｔｕｔｅ／ＩｎｄｕｓｔｒｙＷｏｒｋｓｈｏｐｏｎＣｌｉｎｉｃ
ａｌＴｒｉａｌｓｉｎＤｒｙＥｙｅｓ、ＴｈｅＣＬＡＯＪｏｕｒｎ
ａｌ、２１巻、４号、２２１〜２３１頁（１９９５））。

【０００６】開業医は、ドライアイの処置に対し、いくつかのアプローチを採用してきた。
一般的なアプローチの１つは、１日中点眼されるいわゆる人工涙液を使用して眼
の涙液膜を補給し、そして安定化させることであった。他のアプローチとして、
涙液の代用または内因性涙液産生の刺激を提供する眼の挿入物の使用が挙げられ
る。

【０００７】涙液代用アプローチの例として、緩衝化された水溶性のポリマーを含む等張の
生理食塩水溶液の使用が挙げられ、このポリマーはこの溶液をより粘性にし、そ
れによりこの溶液は、眼によって容易に流されにくくなる。涙液の再構成をまた
、涙液膜の１以上の成分（例えば、リン脂質および油）を提供することにより試
みる。リン脂質の組成物は、ドライアイ処置において有用であることが示されて
きた：例えば、ＭｃＣｕｌｌｅｙおよびＳｈｉｎｅ、Ｔｅａｒｆｉｌｍｓｔ
ｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｄｒｙｅｙｅ、Ｃｏｎｔａｃｔｏｌｏｇｉａ、２０
（４）巻、１４５〜４９頁（１９９８）；ならびにＳｈｉｎｅおよびＭｃＣｕｌ
ｌｅｙ、Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓｓｉｃｃａａｓｓｏｃ
ｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｅｉｂｏｍｉａｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎｐｏｌａｒ
ｌｉｐｉｄａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ、ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＯｐｈｔｈ
ａｌｍｏｌｏｇｙ、１１６（７）巻、８４９〜５２頁（１９９８）を参照のこと
。ドライアイの処置のためのリン脂質の組成物の例は、以下に開示される；米国
特許第４，１３１，６５１号（Ｓｈａｈら）、同第４，３７０，３２５号（Ｐａ
ｃｋｍａｎ）、同第４，４０９，２０５号（Ｓｈｉｖｅｌｙ）、同第４，７４４
，９８０号および同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，
０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、
同第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏ
ｎｅｋら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）、および同第５，５７８
，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）。米国特許第５，１７４，９８８号（Ｍａｕｔｏ
ｎｅら）は、リン脂質、噴霧剤および活性物質を含むリン脂質薬物送達系を開示
する。

【０００８】米国特許第３，９９１，７５９号（Ｕｒｑｕｈａｒｔ）はドライアイの処置に
おける眼の挿入物の使用を開示する。他の半固形の治療は、カラギーナン（これ
は天然に存在する涙液膜と接触する際にゲル化する）の投与を含む（米国特許第
５，４０３，８４１（Ｌａｎｇ））。

【０００９】別のアプローチは、人工涙液の代わりに潤滑物質の供給を含む。例えば、米国
特許第４，８１８，５３７号（Ｇｕｏ）は、リポソームベースの潤滑組成物の使
用を開示し、そして米国特許第５，８００，８０７号（Ｈｕら）は、ドライアイ
を処置するためのグリセリンおよびプロピレングリコールを含む組成物を開示す
る。

【００１０】主にドライアイに関する症状の軽減に向けられる上記試みの他に、潜在的なド
ライアイの状態の処置に向けられる方法および組成物もまた探求されてきた。例
えば、米国特許第５，０４１，４３４号（Ｌｕｂｋｉｎ）は、閉経後の女性にお
けるドライアイの状態を処置するための性ステロイド（例えば、抱合卵胞ホルモ
ン）の使用を開示する；米国特許第５，２９０，５７２号（Ｍａｃｋｅｅｎ）は
、前眼涙液膜産生を刺激するための細かく分割したカルシウムイオン組成物の使
用を開示する；そして、米国特許第４，９６６，７７３号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）
は、眼組織の正常化のための１以上のレチノイドの微細な粒子の使用を開示する
。

【００１１】これらのアプローチは、いくつかの成功収めてきたが、それにもかかわらずド
ライアイの処置における問題が残る。涙液代用物の使用は、一次的に有効ではあ
るが、一般的に患者の覚醒している時間にわたって、反復した適用を必要とする
。患者が人工涙液を１日中１０〜２０回適用しなければならないことは珍しくな
い。このような行為は、混乱を起こさせ、そして時間の消費であるばかりでなく
非常に高価である可能性もある。

【００１２】眼の挿入物の使用もまた問題である。費用を別にして、これらは、しばしば不
格好でありかつ不快である。さらに、眼に外来の物体を導入すると、これらは感
染を引き起こす汚染源となり得る。挿入物自体が涙液膜を産生かつ送達しない状
況においては、人工涙液はなお定期的にかつ頻回な基準で滴下されなければなら
ない。

【００１３】ムチンは、グルコサミンベースの部分で高度にグリコシル化されるタンパク質
である。ムチンは、上皮細胞（特にこ粘膜の上皮細胞）の保護効果および潤滑効
果を提供する。ムチンは、小胞によって分泌され、そしてヒトの眼の結膜の上皮
表面上の放出されることが示されてきた（Ｇｒｅｉｎｅｒら、ＭｕｃｕｓＳｅ
ｃｒｅｔｏｒｙＶｅｓｉｃｌｅｓｉｎＣｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌＥｐｉ
ｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓｏｆＷｅａｒｅｒｓｏｆＣｏｎｔａｃｔ
Ｌｅｎｓｅｓ、ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、９８巻
、１８４３〜１８４６頁（１９８０）；およびＤｉｌｌｙら、Ｓｕｒｆａｃｅ
ＣｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅＡｎａｅｓｔｈｅｔｉｃＣｏｎｊｕｎｃｔｉ
ｖａｉｎＭａｎ，ｗｉｔｈＳｐｅｃｉａｌＲｅｆｅｒｅｎｃｅｔｏ
ｔｈｅＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＭｕｃｕｓｆｒｏｍａＮｏｎ−Ｇ
ｏｂｌｅｔ−ＣｅｌｌＳｏｕｒｃｅ、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆ
Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、６５巻、８３３〜８４２頁（１９８１））。先
端の角膜（ａｐｉｃａｌｃｏｒｎｅａｌ）および先端下の角膜（ｓｕｂａｐｉ
ｃａｌｃｏｒｎｅａｌ）の上皮に常在する多数のヒト由来のムチンが、発見さ
れ、そしてクローン化されてきた（Ｗａｔａｎａｂｅら、ＨｕｍａｎＣｏｒｎ
ｅａｌａｎｄＣｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌＥｐｉｔｈｅｌｉａＰｒｏｄｕ
ｃｅａＭｕｃｉｎ−ＬｉｋｅＧｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｆｏｒｔｈｅ
ＡｐｉｃａｌＳｕｒｆａｃｅ、ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＯｐｈｔｈａ
ｌｍｏｌｏｇｙａｎｄＶｉｓｕａｌＳｉｅｎｃｅ、３６巻、２号、３３７
〜３４４頁（１９９５））。近年、Ｗａｔａｎａｂｅは、ヒトの眼の角膜の先端
の細胞および角膜の先端下の細胞ならびに結膜上皮を介して分泌される新しいム
チンを発見した（Ｗａｔａｎａｂｅら、ＩＯＶＳ、３６巻、２号、３３７〜３４
４頁（１９９５））。これらのムチンは潤滑を提供し、そしてさらに潤滑および
角膜の光の屈折のための水分および皮脂状物質誘引し、かつ保持する。

【００１４】ムチンはまた、肺気道経路を含むその他の体の一部において、そしてより詳細
には気管／気管支の上皮細胞の間に分散した杯細胞から産生され、そして分泌さ
れる。特定のアラキドン酸の代謝物は、これらの細胞におけるムチン産生を刺激
することが示されてきた。Ｙａｎｎｉは、ハイドロキシエイコサテトラエン酸（
「ＨＥＴＥ」）誘導体によりラットの肺の粘膜糖タンパク質の分泌が増加するこ
とを報告した（Ｙａｎｎｉら、ＥｆｆｅｃｔｏｆＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌ
ｙＡｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅＭｅｔａｂｏｌｉ
ｔｅｓｏｎＲａｔＴｒａｃｈａｅｌＭｕｃｏｕｓＧｅｌＬａｙｅｒ
Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆ
ＡｌｌｅｒｇｙＡｎｄＡｐｐｌｉｅｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ９０巻、
３０７〜３０９頁（１９８９））。同様に、Ｍａｒｏｍは、ＨＥＴＥ誘導体によ
るヒトの肺における粘膜糖タンパク質の産生を報告した（Ｍａｒｏｍら、Ｈｕｍ
ａｎＡｉｒｗａｙＭｏｎｏｈｙｄｒｏｘｙ−ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏ
ｉｃＡｃｉｄＧｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄＭｕｃｏｕｓＲｅｌｅａｓ
ｅ、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ
７２巻、１２２〜１２７頁（１９８３））。

【００１５】眼のムチンおよび／または涙液産生の増加について主張される物質としては、
以下が挙げられる；血管作用性の腸管ポリペプチド（Ｄａｒｔｔら、Ｖａｓｏａ
ｃｔｉｖｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｐｅｐｔｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ
ｇｌｙｃｏｃｏｎｇｊｕｇａｔｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎｆｒｏｍｃｏｎｊｕ
ｎｃｔｉｖａｌｇｏｂｌｅｔｃｅｌｌｓ、ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＥｙ
ｅＲｅｓｅａｒｃｈ、６３巻、２７〜３４頁（１９９６））、ゲファルナート
（Ｎａｋｍｕｒａら、Ｇｅｆａｒｎａｔｅｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｓｅｃｒｅ
ｔｉｏｎｏｆｍｕｃｉｎ−ｌｉｋｅｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓｂｙ
ｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｐｒｏｔ
ｅｃｔｓｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｆｒｏｍｄｅｓｓｉｃａ
ｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏ、ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＥｙｅＲｅｓｅｒｃ
ｈ、６５巻、５６９〜５７４頁（１９９７））、リポソーム（米国特許第４，８
１８，５３７号）、アンドロゲン（米国特許第５，６２０，９２１号）、ホルモ
ンを刺激するメラニン細胞（ｍｅｌａｎｏｃｙｃｔｅ）（米国特許第４，８６８
，１５４号）、ホスホジエステラーゼインヒビター（米国特許第４，７５３，９
４５号）、およびレチノイド（米国特許第５，４５５，２６５号）。しかし、多
くのこれらの化合物または処置は、特異性、有効性ならびに作用強度の欠如に苦
しみ、そしてこれらの物質は、ドライアイおよび関連する眼表面の疾患を処置す
るために治療的に有効な製品としては、今までのところ販売されていない。

【００１６】米国特許第５，６９６，１６６号（Ｙａｎｎｉら）は、自然に存在するＨＥＴ
Ｅもしくはその誘導体を含む組成物、およびドライアイを処置するための使用方
法を開示する。Ｙｅｎｎｉらは、ＨＥＴＥを含む組成物が、患者に投与された場
合に、眼のムチン分泌を増加し、従ってドライアイの処置において有用であるこ
とを発見した。

【００１７】特定の条件化で１５−ＨＥＴＥが、活性化された白血球よりリポキシンＡ₄に
変換され得ることは公知である（Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．、Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１００４巻、１５８頁（１９８９）；Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．
Ｎ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６１巻、１６３４０頁（１９８６））。
活性化した白血球のアスピリン処理が１５Ｒ−ＨＥＴＥを中間に経るアラキドン
酸からの１５−ｅｐｉ−リポキシンＡ₄の生合成を誘導すること（Ｓｈａｒｈａ
ｎ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２８７巻、７７９
頁（１９９８）、およびＳｅｒｈａｎ，Ｎ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．
Ｍｅｄ．、３７巻、２９９頁（１９９９））、および炎症プロセスがドライアイ
状態の眼表面の異常に寄与し得ることもまた発見されてきた。ＳｔｅｒｎＭＥ
ら、Ａｕｎｉｆｉｅｄｔｈｅｏｒｙｏｆｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈ
ｅｏｃｕｌａｒｓｕｒｆａｃｅｉｎｄｒｙｅｙｅ：Ｓｕｌｌｉｖａｎ
ら編、ＬａｃｒｉｍａｌＧｌａｎｄＴｅａｒＦｉｌｍ，ａｎｄＤｒｙ
ＥｙｅＳｙｎｄｒｏｍｅｓ２、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｐｌｅｎｕｍ、１９９８
、６４３〜６５１頁。涙液における炎症前サイトカインの発現（Ｐｆｌｕｇｆｅ
ｌｄｅｒＳＣら、Ａｌｔｅｒｅｄｃｙｔｏｋｉｎｅｂａｌａｎｃｅｉｎ
ｔｈｅｔｅａｒｆｌｕｉｄａｎｄｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｏｆｐ
ａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＳｊｏｅｇｒｅｎ’ｓｓｙｎｄｒｏｍｅｋｅｒ
ａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓｓｉｃｃａ、Ｃｕｒｒ．ＥｙｅＲｅｓ
．１９（３）：２０１〜２１１（１９９９））、およびシェーグレン角結膜炎乾
燥症および非シェーグレン角結膜炎乾燥症を有する患者の眼表面での炎症マーカ
ーの発現が報告され（ＢａｕｄｏｕｉｎＣら、Ｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙ
ｉｎＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎＣｙｔｏｌｏｇｙＳｐｅｃｉｍｅｎｓ：Ａ
ｎｅｗｍｅｔｈｏｄｆｏｒｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｏｎｊｕｎｃ
ｔｉｖａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ
．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３８：１４５８〜１４６４（１９９７））、そして抗炎症ス
テロイドは、ドライアイ患者おける治療効果を示してきた（ＭａｒｓｈＰおよ
びＰｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒＳＣ、Ｔｏｐｉｃａｌｎｏｎｐｒｅｓｅｒｖｅｄ
ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｋｅｒａ
ｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓｓｉｃｃａｉｎＳｊｏｅｇｒｅｎ’
ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１０６：８１１〜８１６（１
９９９））。しかし、前述の文献には、ドライアイモデルにおける角膜の完全性
の保持に対するリポキシンＡ₄による抗炎症の寄与が開示または示唆されていな
い。

【００１８】前記を考慮すると、ドライアイの症状を軽減し得かつドライアイの根本的な物
理学的かつ生理学的欠陥を処置し得る、効果的かつ簡便なドライアイの処置の必
要性がある。

【００１９】（発明の要旨）本発明は組成物および使用方法に関する。この化合物は、眼の湿潤化が必要な
ドライアイ型の疾患および障害の処置において特に有用である。より詳細には、
本発明はリポキシンＡ₄、およびそのアナログの使用を開示し、これらの好まし
い組成物は、代表的には、ドライアイの処置のために眼に局所的に投与される。

【００２０】（発明の詳細な説明）本発明は、リポキシンＡ₄およびそのアナログを含む組成物ならびにこれらの
使用方法に関する。他の利用のうち、本発明の化合物は、眼への局所的な適用後
、眼のムチン産生および／または分泌を刺激すると考えられ、従って、ドライア
イを処置において有用であると考えられる。これらの化合物は、以下の式Ｉであ
る：

【００２１】

【化１３】ここで：Ｒ¹はＣＯ₂Ｒ、ＣＯＮＲ²Ｒ³、ＣＨ₂ＯＲ⁴、ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ₂Ｎ₃、ＣＨ₂ −Ｈａｌ、ＣＨ₂ＮＯ₂、ＣＨ₂ＳＲ²⁰、ＣＯＳＲ²¹、または２，３，４，５−テ
トラゾール−１−イルであり、ここで：ＲはＨであり、またはＣＯ₂Ｒは、薬学的に受容可能な塩または薬学的に受容
可能なエステルを形成し；ＮＲ²Ｒ³およびＮＲ⁵Ｒ⁶は、同じかまたは異なり、そして遊離のまたは官能基
的に改変されたアミノ基を構成し、例えばＲ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶が同じかまた
は異なり、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ＯＨ、また
はアルコキシであり、但し、Ｒ²およびＲ³の多くても１つのみがＯＨまたはアル
コキシであり、そしてＲ⁵およびＲ⁶の多くても１つのみがＯＨまたはアルコキシ
であり；ＯＲ⁴は、遊離のまたは官能基的に改変したヒドロキシ基を構成し、例えば、
Ｒ⁴はＨ、アシル、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはアリールで
あり；Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ²⁰は、遊離のまたは官能基的に改変したチオール基であり；そしてＲ²¹はＨであり、またはＣＯＳＲ²¹は、薬学的に受容可能な塩または薬学的に
受容可能なチオエステルを形成し；ＯＲ⁷およびＯＲ⁸は、同じであるかまたは異なり、そして遊離のまたは官能基
的に改変したヒドロキシ基を構成し；Ｇ、Ｔ、およびＺは、同じであるかまたは異なり、そしてＣＨ₂ＣＨ₂、ｃｉｓ
−もしくはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；

【００２２】

【化１４】Ａ、Ｂのうちの１方は、ＨまたはＣＨ₃であり、そしてその他方は遊離のまた
は官能基的に改変したヒドロキシ基であり、またはＡ−Ｂは二重結合された酸素
を含むか、またはＡ−ＢはＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏであり；Ｘは、ＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_qまたはＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_qＯであり、ここでｑ
は０〜６であり；そしてＲ¹¹およびＲ¹²は同じかまたは異なり、ＨまたはＣＨ₃
であり；Ｙは、ＣＨ₃であるか、もしくは、アルキル、ハロ、トリハロメチル、アシル
、または遊離のもしくは官能基的に改変されたヒドロキシ、チオ−ル、またはア
ミノ基で必要に応じて置換されるフェニル環であり；あるいはＸ−Ｙは（ＣＨ₂）_pＹ¹であり、ここでｐは０〜６であり、そして

【００２３】

【化１５】であり；ここで：Ｗは、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、ＮＲ¹⁰、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂Ｏ、
ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_m、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ₂ＮＲ¹⁰であり；ここで、ｍは０〜２で
あり；そしてＮＲ¹⁰は、ＮＨまたは官能基的に改変されたアミノ基であり；Ｊは、Ｈ、アルキル、アシル、ハロ、トリハロメチル、または遊離のもしくは
官能基化されたヒドロキシ、チオール、もしくはアミノ基であり；そして

【００２４】

【化１６】またはＸ−Ｙは、置換または非置換のシクロアルキルである。

【００２５】式（Ｉ）の化合物はまた、グリセリルエステルまたはスフィンゴミエリンアミ
ドとしてリン脂質に組み込まれ得る。式（Ｉ）の化合物のリン脂質スフィンゴミ
エリンアミドは、代表的には、スフィンゴミエリン骨格のアミノ基にその炭素１
個のカルボキシレートを介してアミド化された式（Ｉ）の化合物を含む。式（Ｉ
）のリン脂質エステルは種々のリン脂質を含む。式（Ｉ）の化合物のリン脂質の
エステルは、代表的には、リン脂質のグリセロール骨格のｓｎ−１位置もしくは
ｓｎ−２位置のアルコールまたはその両方に、その炭素１個のカルボキシレート
を介してエステル化された式（Ｉ）の化合物を含む。グリセリルエステルクラス
のｓｎ−１位置もしくはｓｎ−２位置が、式（Ｉ）の化合物のエステルを含まな
い場合は、グリセロール骨格のこのような炭素の位置は、置換または非置換のＣ _12-30 のアルキルまたはアルケニル（１以上の二重結合を含むアルケニル基）；
アルキル（シクロアルキル）アルキル；アルキル（シクロアルキル）；アルキル
（ヘテロアリール）；アルキル（ヘテロアリール）アルキル；またはアルキル−
Ｍ−Ｑ；と結合したメチレン、エーテルまたはエステル部分を含み；ここで、置
換基は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、または官能基的に改変されたヒドロキシ
であり；Ｍは、ＯまたはＳであり；そしてＱはＨ、アルキル、アルキル（シクロ
アルキル）アルキル、アルキル（シクロアルキル）、アルキル（ヘテロアリール
）またはアルキル（ヘテロアリール）アルキルである。しかし、グリセロール骨
格の少なくとも１つのｓｎ−１位置またはｓｎ−２位置のアルコールは、以下の
炭素１個のカルボキシレートを介した式（Ｉ）の化合物を有するエステルを形成
しなければならない。好ましくは、リン脂質−式（Ｉ）エステルは、ホスファチ
ジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、および
ホスファチジルイノシトール型のエステルである。最も好ましいリン脂質−式（
Ｉ）エステルは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ま
たはホスファチジルイノシトールのｓｎ−２位置でアルコールにその炭素１個の
カルボキシレートを介してエステル化される式（Ｉ）の化合物を含む。リン脂質
−式（Ｉ）エステルおよびスフィンゴミエリンアミドは、当該分野で公知の種々
のリン脂質合成法を使用して合成され得る；例えば、Ｔｓａｉら、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、２７巻、４６１９頁（１９８８）；およびＤｅｎｎｉｓら、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２巻、１０１８５頁（１９９３）を参照のこと。

【００２６】本発明の化合物の個々のエナンチオマー、ならびにこれらのラセミ混合物およ
び非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれる。個々のエナンチオマーは、鏡
像異性的に純粋または鏡像異性に富んだ適切な開始物質から、例えば、以下に記
載される手段によりエナンチオ選択的に合成され得る。あるいは、これらは、ラ
セミ／非ラセミの開始物質またはアキラルな開始物質からエナンチオ選択的に合
成され得る（ＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊ．Ｄ．Ｍｏｒｒｉ
ｓｏｎおよびＪ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ編；ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓＰｕｂｌ
ｉｃｈｅｒｓ：ＮｅｗＹｏｒｋ、１９８３〜１９８５、１〜５巻；Ｐｒｉｎｃ
ｉｐｌｅｓｏｆＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｒ．Ｅ．Ｇａ
ｗｌｅｙおよびＪ．Ａｕｂｅ編；ＥｌｓｅｖｉｅｒＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ａ
ｍｓｔｅｒｄａｍ、１９９６）。これらはまた、多くの公知の方法によりラセミ
混合物および非ラセミ混合物から単離され得る（例えば、キラルＨＰＬＣによる
サンプルの精製（ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＧｕｉｄｅｔｏＣｈｉｒａｌ
ＳｅｐａｒａｔｉｏｎｓｂｙＨＰＬＣ；Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ編；Ｖ
ＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９４；ＣｈｉｒａｌＳ
ｅｐａｒａｔｉｏｎｓｂｙＨＰＬＣ；Ａ．Ｍ．Ｋｒｓｔｕｌｏｖｉｃ編；Ｅ
ｌｌｉｓＨｏｒｗｏｏｄＬｔｄ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、また
は酵素によるカルボン酸エステルサンプルのエナンチオ選択的加水分解（Ｏｈｎ
ｏ，Ｍ．；Ｏｔｓｕｋａ，Ｍ．ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎ、３７巻、１
頁（１９８９）））。当業者は、ラセミ混合物および非ラセミ混合物が、以下に
挙げるいくつかの手段により得られ得ることを理解するが、限定ではない：非エ
ナンチオ選択性合成、部分的分解、または異なる鏡像異性体比を有するサンプル
のさらなる混合。本発明の原理から逸脱することなく、そして本発明の利点を犠
牲にすることなく、添付の特許請求項の範囲内で、このような詳細を逸脱され得
る。異性体のそれぞれのエナンチオマーが実質的に存在しない個々の異性体はま
た、本発明の範囲内である。

【００２７】本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」、「薬学的に受
容可能なエステル」、および「薬学的に受容可能なチオエステル」は、それぞれ
、任意の塩、エステル、またはチオエステルを意味し、健康への顕著に有害な結
果を伴わずに任意の従来の手段による患者への治療的投与に適し；そして「眼科
的に受容可能な塩」、「眼科的に受容可能なエステル」および「眼科的に受容可
能なチオエステル」は、それぞれ任意の眼科的に受容可能な塩、エステル、また
はチオエステルを意味し、眼の適用に適する（すなわち、非毒性および非刺激性
）。

【００２８】用語「遊離のヒドロキシ基」は、ＯＨを意味する。用語「官能基的に改変され
たヒドロキシ基」は、以下を形成するために官能基化されたＯＨを意味する：エ
ーテル（その中で、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、ま
たはヘテロアリール基が水素に対して置換される）；エステル（その中で、アシ
ル基が水素に対して置換される）；カルバメート（その中で、アミノカルボニル
基が水素に対して置換される）；またはカーボネート（その中で、アリールオキ
シ−カルボニル基、ヘテロアリールオキシ−カルボニル基、アルコキシ−カルボ
ニル基、シクロアルコキシ−カルボニル基、ヘテロシクロアルコキシ−カルボニ
ル基、アルケニルオキシ−カルボニル基、シクロアルケニルオキシ−カルボニル
基、ヘテロシクロアルケニルオキシ−カルボニル基、またはアルキニルオキシ−
カルボニル基が水素に対して置換される）。好ましい部分として、ＯＨ、ＯＣＨ ₂ Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｃ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣ（Ｏ）
ＣＨ₃、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ₂Ｈ₅が挙げられる。

【００２９】用語「遊離アミノ基」は、ＮＨ₂を意味する。用語「官能基的に改変されたア
ミノ基」は以下を形成するために官能基化されたＮＨ₂を意味する：アリールオ
キシ−アミノ基、ヘテロアリールオキシ−アミノ基、アルコキシ−アミノ基、シ
クロアルコキシ−アミノ基、ヘテロシクロアルコキシ−アミノ基、アルケニル−
アミノ基、シクロアルケニル−アミノ基、ヘテロシクロアルケニル−アミノ基、
アルキニル−アミノ基またはヒドロキシ−アミノ基（ここで適切な基は、水素の
１つに対して置換される）；アリール−アミノ基、ヘテロアリール−アミノ基、
アルキル−アミノ基、ヘテロアルキル−アミノ基、ヘテロシクロアルキル−アミ
ノ基、アルケニル−アミノ基、シクロアルケニル−アミノ基、ヘテロシクロアル
ケニル−アミノ基、またはアルキニル−アミノ基（ここで適切な基は、１つのま
たは両方の水素に対して置換される）；アミド（その中で、アシル基が１つの水
素に対して置換される）；カルバメート（その中で、アリールオキシ−カルボニ
ル基、ヘテロアリールオキシ−カルボニル基、アルコキシ−カルボニル基、シク
ロアルコキシ−カルボニル基、ヘテロシクロアルコキシ−カルボニル基、アルケ
ニル−カルボニル基、シクロアルケニル−カルボニル基、ヘテロシクロアルケニ
ル−カルボニル基、またはアルキニル−カルボニル基が水素の１つに対して置換
される）；あるいは、尿素（その中で、アミノカルボニル基が水素の１つに対し
て置換される。これらの置換のパターンの組み合わせとして、例えば、ＮＨ₂（
その中で、１つの水素がアルキル基により置き換わり、そして他の水素がアルコ
キシカルボニル基より置き換わる）はまた、官能基的に改変されたアミノ基の定
義下にあり、本発明の範囲内に含まれる。好ましい部分として、ＮＨ₂、ＮＨＣ
Ｈ₃、ＮＨＣ₂Ｈ₅、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、ＮＨＯＨ，およびＮＨ（
ＯＣＨ₃）が挙げられる。

【００３０】用語「遊離チオール基」は、ＳＨを意味する。用語「官能基的に改変されたチ
オール基」は、以下を形成するために官能基化されたＳＨを意味する；チオエス
テル（ここでアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
ルケニル、シクロアルケニル、へテルシクロアルケニル、アルキニルまたはヘテ
ロアリール基は水素に対して置換される）；またはチオエステル（この中で、ア
シル基は水素に対して置換される）。好ましい部分として、ＳＨ、ＳＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ₃、ＳＣＨ₃、ＳＣ₂Ｈ₅、ＳＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｃ₂Ｈ₅、およびＳＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＨ ₃ が挙げられる。

【００３１】用語「アシル」は、酸素原子に対して二重結合を有し、そして別の炭素原子に
対して単結合を有する炭素原子により結合された基を表す。

【００３２】用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含み、１〜
１５の炭素原子を有する。アリール基は、１以上のヘテロ原子、例えば、酸素、
窒素、または硫黄により割り込まれ得、そして例えば以下に挙げる他の基で置換
され得る：例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、シクロアルキル、アリ
ールオキシ、またはアルコキシ。好ましい直鎖または分枝鎖のアルキル基として
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルが挙げ
られる。

【００３３】用語「シクロアルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和または非飽和脂肪族炭化
水素基を含み、これは結合して、１個以上の環を形成し、これは融合または孤立
され得る。環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール
オキシ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいシクロア
ルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシク
ロヘキシルが挙げられる。

【００３４】用語「ヘテロシクロアルキル」は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子（例え
ば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むシクロアルキル環をいい、融合または孤立され得
る。環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ
、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいヘテロシクロア
ルキル基として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、および
テトラヒドロピラニルが挙げられる。

【００３５】用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む１〜１５
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を含み、その鎖は１以上の
ヘテロ原子により必要に応じて割り込まれる。鎖の水素は、他の基（例えば、ハ
ロゲン）で置換され得る。好ましい直鎖のまたは分枝鎖のアルケニル基として、
アリル、１−ブテニル、１−メチル−２−プロペニルおよび４−ペンテニルが挙
げられる。

【００３６】用語「シクロアルケニル」は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の脂肪族
炭化水素基を含み、これは結合して炭素−炭素二重結合を含む１以上の非芳香族
環を形成し、これは融合または孤立され得る。この環は、他の基（例えば、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好まし
いシクロアルケニル基として、シクロペンテニルおよびシクロヘキシニルが挙げ
られる。

【００３７】用語「ヘテロシクロアルケニル」は、環中に１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ
、Ｎ、またはＳ）を含むシクロアルケニル環を言い、融合または孤立され得る。
この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキ
シ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいヘテロシクロ
アルケニル基として、ピロリジニル、ジヒドロピラニル、およびジヒドロフラニ
ルが挙げられる。

【００３８】用語「カルボニル基」は、酸素原子に二重結合した炭素原子を表し、ここで炭
素原子は２つの遊離の原子価を有する。

【００３９】用語「アミノカルボニル」は、遊離のまたは官能基的に改変されたアミノ基を
言い、その窒素原子からカルボニル基の炭素原子へ結合され、そのカルボニル基
はそれ自身がその炭素原子を介して別の原子へ結合される。

【００４０】用語「低級アルキル」は、１〜６の炭素（Ｃ₁〜Ｃ₆）を含むアルキル基を表す
。

【００４１】用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。

【００４２】用語「アリール」は、芳香族である炭素ベースの環を言う。環は、孤立され得
る（例えば、フェニル）か、または融合され得る（例えば、ナフチル）。環の水
素は、他の基（例えば、低級アルキル、ハロゲン、遊離のまたは官能基化された
ヒドロキシ、トリハロメチルなど）で置換され得る。好ましいアリール基として
、フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロフェニル、およ
び４−フルオロフェニルが挙げられる。

【００４３】用語「ヘテロアリール」は、環中に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、ま
たはＮ）を含む芳香族炭化水素環を言う。ヘテロアリール環は、（５〜６の環原
子）孤立され得るか、または（８〜１０の炭素原子）融合され得る。ヘテロアリ
ール環の水素または開放原子価を有するヘテロ原子は、他の基（例えば、低級ア
ルキルまたはハロゲン）で置換され得る。ヘテロアリール基の例として、イミダ
ゾール、ピリジン、インドール、キノリン、フラン、チオフェン、ピロール、テ
トラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、およびジヒドロベンズインドール
が挙げられる。

【００４４】用語「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アルコキシ」、「シ
クロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「シ
クロアルケニルオキシ」、「ヘテロシクロアルケニルオキシ」、および「アルキ
ニルオキシ」は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、
またはアルキニル基をそれぞれ表し、酸素結合を介して結合される。

【００４５】用語「アルコキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロア
リールオキシカルボニル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「ヘテロシクロ
アルコキシカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」、「シクロアルキニ
ルオキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルキニルオキシカルボニル」、および
「アルキニルオキシカルボニル」は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アルケニルオキシ、
シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、またはアルキニルオ
キシ基をそれぞれ表し、その酸素原子からカルボニル基の炭素に結合され、カル
ボニル基それ自身は、炭素原子を介して別の原子に結合されている。

【００４６】本発明の好ましい化合物として、式Ｉが挙げられ、ここで：Ｒ¹は、ＣＯ₂Ｒであり、ここでＲはＨであり、またはここでＣＯ₂Ｒは眼科的
に受容可能なエステルまたは塩を形成し；Ｒ⁷およびＲ⁸はＨであり；Ｔ、Ｇ、およびＺは、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨであり；

【００４７】

【化１７】Ａ、Ｂのうちの１つはＯＨであり、そして他方はＨまたはＣＨ₃であり；Ｘ＝ＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_qまたはＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_qＯであり、ここでｑ＝０
〜６であり；そしてＲ¹¹およびＲ¹²は同じであるかまたは異なり、そしてＨまた
はＣＨ₃であり；そしてＹはＣＨ₃であり、またはアルキル、ハロ、もしくはＣＦ₃で必要に応じて置換
されるフェニル環であり；あるいはＸ−Ｙ＝シクロヘキシルである。式Ｉの特に好ましい化合物は、以下の化合物１〜６である；化合物１（リポキシ
ンＡ₄）は、ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（ＡｎｎＡｒｂｏｒ、
Ｍｉｃｈｉｇａｎ）およびＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（Ｓｔ．Ｌｏ
ｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から商業的に入手可能である。一方、化合物２〜６
は、米国特許第５，４４１，９５１号およびＰＣＴ国際出願ＷＯ９４２９２
６２Ａ１に詳述されるように調製され得、これらの全ての内容は、本明細書中
で参考として援用される。他の（ドライアイに関係しない）個々の化合物の生物
学的活性を開示するさらなる参考文献を以下の表に記載する。

【００４８】

【表１】

【００４９】

【化１８】純粋な塩がそれに対応する純粋な酸よりもより適切であると考えられるため、
式（Ｉ）の化合物の塩の形態が好ましい。本発明の好ましい塩は、式（Ｉ）中の
末端カルボキシレート（すなわち、Ｒ¹がＣＯ₂Ｒである）が、以下から選択され
るカチオンを有する塩を形成する：Ｎａ⁺、Ｋ⁺、ＮＨ₄ ⁺、ベンジルトリメチルア
ンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオン、およびフェニルトリメチ
ルアンモニウムイオン。

【００５０】以後、本明細書中で使用される場合、用語「式（Ｉ）の化合物」は、上記の式
（Ｉ）の化合物、および／またはリン脂質の式（Ｉ）エステルまたはリン脂質の
式（Ｉ）アミドを言う。本発明の組成物は、１以上の式（Ｉ）の化合物および薬
学的に受容可能なキャリアを含む。組成物は、当該分野で公知の方法に従って標
的化された特定の疾患または障害の予防、処置または回復のために所望される特
定の投与経路に対して処方される。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的
に受容可能なキャリア」とは安全であり、そして標的化された疾患または障害の
予防、処置または回復のために有効な量の１以上の式（Ｉ）の化合物の適切な送
達を提供する処方物を言う。

【００５１】本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に有効な量」とは、患者に投与さ
れた場合に、疾患もしくは障害、またはこれらに関係した状態を予防、処置、ま
たは回復する１以上の式（Ｉ）の化合物の量を言う。本明細書中で使用される場
合、「眼科的に有効な量」とは、患者に投与された場合に、眼科的疾患もしくは
障害、またはそれらに起因する状態を予防、処置または回復する式（Ｉ）の１以
上の化合物の量を言う。緑内障および／または高眼圧の処置のために、このよう
な有効量は眼内圧（「ＩＯＰ」）を下げ、そして／またはこれらに関する状態を
回復する。本明細書中で使用される場合、「緑内障および／または高眼圧の処置
に対する有効な量」とは、患者に投与された場合に、ＩＯＰを下げ、そして／ま
たはそれらに関する状態を回復する１以上の式（Ｉ）の化合物の量を言う。ドラ
イアイの処置のため、このような有効な量は、眼においてムチンの分泌を刺激し
、従って、眼に投与した場合にドライアイの状態を取り除き、または改善する。
本明細書中で使用される場合、「ドライアイに対して有効な量」とは、患者に投
与された場合に、ドライアイの疾患もしくは障害、またはそれらに関する状態を
予防、処置または回復する１以上の式（Ｉ）の化合物の量を言う。一般的に、式
（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中に約０．００００１〜１０パーセント重量
／容量（「％ｗ／ｖ」）の濃度範囲で含まれる。ドライアイの処置を含む好まし
い眼科的組成物は、１以上の式（Ｉ）の化合物を約０．００００１〜０．０１％
ｗ／ｖの濃度で含む。

【００５２】本発明は、特にドライアイを処置する有用な組成物に関する。好ましくは、こ
のような組成物は、局所投与のための溶液、懸濁液および他の投薬量形態として
処方される。処方のし易さ、生物学的な適合性（特に処置されるべき疾患（例え
ば、ドライアイ型の疾患および障害）を考慮して）、そして影響された眼に溶液
の１〜２滴を滴下する手段によりこのような組成物を容易に患者が投与し得るこ
とに基いて、水溶液が一般的に好まれる。しかし、組成物はまた、懸濁液、粘性
のゲルもしくは半粘性のゲル、またはその他の型の固体または半固体の組成物で
あり得る。懸濁液は、水に溶けにくい式（Ｉ）の化合物に対して好まれ得る。

【００５３】好ましくは、本発明の眼科的組成物はまた、エタノールを含む。本明細書中で
使用される場合、「エタノールの有効濃度」とは、インビボで式（Ｉ）の組成物
の生物学的有効性を増強する濃度をいう。一般的に、式（Ｉ）の化合物の増強の
ために必要なエタノール濃度は、投与される式（Ｉ）の化合物の濃度と幾分比例
すると考えられる。比較的高い濃度の式（Ｉ）の化合物が投与される場合（例え
ば、０．０１％ｗ／ｖ）、このような組成物のエタノール濃度は、より低い濃度
の式（Ｉ）の化合物を含む類似の組成物より比例的に低濃度であり得る。しかし
、一般的に、本発明の眼科的組成物中に含まれるエタノールの濃度は、約０．０
０１〜２％ｗ／ｖの範囲である。約０．００００１〜０．０２％ｗ／ｖの濃度の
式（Ｉ）を含む組成物は、好ましくは、約０．００５〜０．２％ｗ／ｖの濃度の
エタノール含み、最も好ましくは、約０．０２〜０．１％ｗ／ｖの濃度のエタノ
ールを含む。

【００５４】好ましくは、本発明の組成物はまた、界面活性剤を含む。局所的な眼科的処方
物の有用な種々の界面活性剤が使用され得る。界面活性剤は、式（Ｉ）の化合物
のさらなる化学的安定性を提供し得、そしてさらに化合物の物理的安定性を提供
する。言いかえれば、界面活性剤は、式（Ｉ）の化合物の化学的変性を防ぐ補助
となり得、そしてまたこれらの組成物が包装される容器に、化合物が結合するの
を防ぐ。本明細書中で使用される場合、「界面活性剤の有効濃度」とは、式（Ｉ
）の化合物の化学的および物理的安定性を増強させる濃度を言う。界面活性剤の
例として、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ポリオキシル２０セトステア
リルエーテル、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル２３ラウリルエ
ーテル、およびポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７が挙げられ、組成物
中で使用され得るが、これらに限定されない。好ましい、界面活性剤は、ポロオ
キシル４０ステアレートである。式（Ｉ）化合物の濃度に依存して界面活性剤の
濃度は変わり、そして処方物中に任意にエタノールが存在する。しかし、一般的
に、界面活性剤の濃度は約０．００１〜２．０％ｗ／ｖである。本発明の好まし
い組成物は、約０．１％ｗ／ｖのポリキシル４０ステアレートを含む。

【００５５】本発明の組成物としてまた、種々の他の成分（例えば、張度剤、緩衝液、保存
剤、共溶媒、および．粘稠剤）が挙げられる。

【００５６】種々の張度剤が組成物の張度を調整するために使用され得、好ましくは、眼科
的組成物に対しては、自然な涙液の張度に調整される。例えば、塩化ナトリウム
、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、および
／またはマンノースが、組成物を生理学的張度に近似させるために添加され得る
。このような張度剤の量は、添加される特定の薬剤に依存して変化する。しかし
、一般的には、組成物は、約０．１〜１．５％ｗ／ｖの濃度の張度剤を有する。
０．７５％ｗ／ｖの塩化ナトリウムが好ましい。

【００５７】適切な緩衝液系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナト
リウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）が保存条件下でｐＨが変動するのを防
ぐために添加され得る。使用される薬剤に依存して特定の濃度は変化する。しか
し、一般的には、このような濃度は約０．０２〜２．０％ｗ／ｖの範囲である。
好ましい組成物は、０．２５％ｗ／ｖのホウ酸を含む。

【００５８】保存中の式（Ｉ）の化合物を酸化から保護するために本発明の組成物に抗酸化
剤が、添加され得る。このような抗酸化剤の例として、ビタミンＥならびにその
アナログ、アスコルビン酸ならびに誘導体、およびブチル化されたヒドロキシア
ニソール（ＢＨＡ）が挙げられるが、これらはに限定されない。

【００５９】ドライアイ型の疾患および障害の処置のために処方された組成物はまた、ドラ
イアイ型の状態の迅速かつ短期の回復を提供するように設計された水性のキャリ
アを含む。このようなキャリアは、リン脂質キャリアもしくは人工涙液キャリア
、または両方の混合物として処方され得る。本段落および次に続く段落で使用さ
れる場合、用語「リン脂質」は、リン脂質キャリアのリン脂質のみを言う。それ
は、式（Ｉ）の化合物を言わず、つまり式（Ｉ）の化合物を含まない。「リン脂
質キャリア」および「人工涙液キャリア」は、以下の水性組成物を言う：（ｉ）
１以上のリン脂質（リン脂質キャリアの場合）または他の化合物（潤滑し、「濡
らし」、内因性の涙液の粘稠度に近似させ、自然な涙液の確立を補助し、またそ
の他に、眼への投与に関してドライアイの症状および状態の一時的な回復を提供
する）を含む；（ｉｉ）安全である；そして（ｉｉｉ）有効量の式（Ｉ）の１以
上の化合物の局所的投与のために適切な送達ビヒクルを提供する。人工涙液キャ
リアとして有用な人工涙液組成物の例として、市販の産物、例えば、Ｔｅａｒｓ
Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、ＴｅａｒｓＮａｔｕｒａｌｅＩＩ（登録商
標）、ＴｅａｒｓＮａｔｕｒａｌｅＦｒｅｅ（登録商標）、およびＢｉｏｎ
Ｔｅａｒｓ（登録商標）（ＡｌｃｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．
，ＦｏｒｔＷｏｒｔｈ，Ｔｅｘａｓ）が挙げられるが。これらに限定されない
。リン脂質キャリアの処方物の例として、米国特許第４，８０４，５３９号（Ｇ
ｕｏら）、同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８
号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、同第５
，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋ
ら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）、同第５，５７８，５８６号（
Ｇｌｏｎｅｋら）に開示されるこれらが挙げられる；上記特許は、これらが本発
明のリン脂質キャリアとして有用なリン脂質組成物を開示する程度に本明細書中
で参考として援用する。

【００６０】リン脂質キャリアの有用なリン脂質は、グリセロール−リン酸エステルまたは
スフィンゴミエリン骨格を含む天然のまたは合成の任意のリン脂質化合物である
。本発明の有用なリン脂質キャリアの例として式（ＩＩ）が挙げられる：

【００６１】

【化１９】ここで、Ｘ²¹およびＸ²²は、同じもしくは異なり、そしてＯ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）
、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、または直接結合であり；Ｒ²²は、ＨまたはＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₁₂ＣＨ₃であり；Ｘ²¹−Ｒ¹はＯＨであるか、またはＲ¹は、Ｃ_12-26の置換または非置換のアル
キルまたはアルケニルであり；Ｒ²はＣ_12-26の置換または非置換のアルキルまたはアルケニルのであり；そし
てＲ³はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₃ ⁺）ＣＯＯ^-、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₃ ⁺、ＯＣ
Ｈ₂ＣＨ₂Ｎ⁺（ＣＨ₃）₃、ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ、およびＯ−イノシト
ールである。リン脂質は、ラセミ化合物または非ラセミ化合物として存在し得る。好ましいリ
ン脂質は、Ｘ²¹−Ｒ¹および／またはＸ²²−Ｒ²が脂肪酸エステルまたはアミドを
含むリン脂質である。天然の脂肪酸は、飽和、モノ不飽和、またはポリ不飽和で
ある。脂肪酸残基の例としてラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミ
トレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサン
酸、ドコサン酸、およびリグノセリン酸が挙げられるが、限定ではない。好まし
いリン脂質の型は、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、
ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、およびスフィンゴミエリ
ンである。特定のリン脂質の例として：１，２−ジパルミトイルホスファチジル
コリン（「ＤＰＰＣ」）、１，２−ジパルミチルホスファチジルグリセロール（
「ＤＰＰＧ」）、Ｎ−ステアリルスフィンゴミエリン、Ｎ−パルミチルスフィン
ゴミエリン、Ｎ−オレイルスフィンゴミエリン、１，２−ジステアロイルホスフ
ァチジルエタノールアミン（「ＤＳＰＥ」）、１，２−ジステアロイルホスファ
チジルイノシトール（「ＤＳＰＩ」）、１−ステアロイル−２−パルミトイルホ
スファチジルエタノールアミン（「ＳＰＰＥ」）、１−ステアロイル−２−パル
ミトイルホスファチジルコリン（「ＳＰＰＣ」）、１，２−ジパルミトイルホス
ファチジルエタノールアミン（「ＤＰＰＥ」）、１，２−ジオレオイルホスファ
チジルエタノールアミン（「ＤＯＰＥ」）、１，２−ジオレオイルホスファチジ
ルセリン（「ＤＯＰＳ」）、および１，２−ジパルミトイルホスファチジルセリ
ン（「ＤＰＰＳ」）が挙げられる。最も好ましいリン脂質のキャリアは、ホスフ
ァチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンである。リン脂質は種々の
天然の供給源から利用可能であり，そして当該分野で公知の方法により合成され
得る；例えば、Ｔｓａｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７巻、４６１９頁（
１９８８）；およびＤｅｎｎｉｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２巻、１０
１８５頁（１９９３）を参照のこと。

【００６２】潤滑し、「濡らし」、内因性の涙液の粘稠度に近似させ、自然な涙液の確立を
補助し、またその他に、眼への投与に関してドライアイの症状および状態の一時
的な回復を提供するように設定されたその他の化合物は、当該分野で公知である
。このような化合物は組成物の粘性を高め得、そしてこのような化合物として、
以下が挙げられるがこれらに限定されない：単量体のポリオール（例えば、グリ
セロール、プロピレングリコール、エチレングリコールなど）；重合体のポリオ
ール（例えば、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（「ＨＰＭＣ」）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（「ＨＰＣ」）、デキストラン（例えば、デキストラン７０など）
）；水溶性タンパク質（例えば、ゼラチン）；およびポリビニルアルコールのよ
うなビニルポリマー、ポリビニル／ピロリドンポビドンおよびカルボマー（例え
ば、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、カルボマー９
７４Ｐ）。

【００６３】その他の化合物もまた、本発明の眼科的組成物にキャリアの粘性を増加するた
めに添加され得る。粘性増強剤の例として、以下が挙げられるが限定ではない：
多糖（例えば、ヒアルロン酸およびその塩、硫酸コンドロイチンおよびその塩、
デキストラン、種々のセルロースファミリーのポリマー）；ビニルポリマー；お
よびアクリル酸ポリマー。一般的に、リン脂質キャリアまたは人工涙液キャリア
組成物は、１〜４００センチポイズ（「ｃｐｓ」）の粘度を示す。人工涙液また
はリン脂質キャリアを含む好ましい組成物は、約２５の粘度を示す。

【００６４】局所的な眼科的産物は、代表的には、多用量形態に包装される。従って、使用
の間の微生物汚染を防ぐために保存剤が必要とされる。適切な保存剤として以下
が挙げられる：塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、ベンゾドデシニウ
ムブロミド、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、
エデト酸二ナトリウム塩、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａ
ｔｅｒｎｉｕｍ−１）、または当業者に公知のその他の薬剤。このような保存剤
は、代表的には、０．００１〜１．０％Ｗ／ｖのレベルで使用される。本発明の
用量単位の組成物は滅菌されているが、代表的には保存化されていない。従って
、このような組成物は、一般的には保存剤を含まない。

【００６５】本発明の好ましい組成物は、ドライアイを患う患者（ヒト）への投与に対して
企図される。好ましくは、このような組成物は局所的に投与される。一般的に、
上記目的のために使用される用量は変化するが、眼のムチン産生を増加させる有
効量であり、従って、ドライアイの状態を終結し、または改善する。一般的に、
このような組成物の１〜２滴が、ドライアイまたはその他の眼の疾患または障害
の処置のために１日当たり１〜１０回投与される。好ましくは、組成物の１〜２
滴が１日当たり１〜４回投与される。

【００６６】本発明はまた、１以上の式（Ｉ）の化合物およびエタノールを含む安定な保存
組成物に関する。理論に縛られないが、エタノールの溶液中に式（Ｉ）の化合物
を保存することは、類似の水性組成物に対してより顕著な安定性を有する式（Ｉ
）の化合物、または純粋な式（Ｉ）の化合物の組成物を提供する。このような組
成物は、１以上の式（Ｉ）の化合物および溶液中の式（Ｉ）の化合物を安定化す
る量のエタノールを含む。好ましくは、エタノールの保存溶液は、無水エタノー
ルを含むが、水性のエタノール溶液もまた本発明により企図される。一般的に、
保存溶液は、約２５〜１００％体積／体積（ｖ／ｖ）の濃度でエタノールを含む
。代表的には、このような保存溶液は、本発明の薬学的組成物と比較して高い濃
度で式（Ｉ）の化合物を含む。

【００６７】以下の実施例１〜５は、本発明の好ましい組成物を記載する。組成物の実際の
ｐＨは、変化し得（例えば、６〜８の間）、そして例示された組成物中に含まれ
る種々の成分の濃度は変化し得るが、示される適切な量で組成物中に含まれる。

【００６８】（実施例１）

【００６９】

【表２】上記組成物は、以下の方法により好まれる。バッチ量のポリオキシル４０ステ
アレート、ホウ酸、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム塩、およびポリクオ
タニウム−１の重さを量りバッチ量の純水の９０％に攪拌することにより溶解す
る。ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌでｐＨを７．５±０．１に調整する。黄色灯
または薄明かりの下で、エタノール中の保存溶液としてバッチ量の化合物１およ
びバッチに対して必要なエタノールのさらなる量を測り、そして添加する。１０
０％の量になるように純水を添加する。混合物を５分間攪拌して均質化し、次に
滅菌濾過膜を通して滅菌容器に濾過する。

【００７０】好ましくは、上記工程はガラス、プラスチック、または他の非金属容器または
このような材料で裏打ちした容器を用いて行う。

【００７１】（実施例２）

【００７２】

【表３】上記処方物は、実施例１に記載した方法と類似の方法により作製され得る。

【００７３】（実施例３）

【００７４】

【表４】上記処方物は、実施例１に記載した方法と類似の方法により作製され得る。

【００７５】（実施例４）以下は、本発明の人口涙液キャリア組成物の実施例である。

【００７６】

【表５】上記処方物は、実施例１に記載した方法と類似の方法により作製され得る。

【００７７】（実施例５）以下は、本発明のリン脂質キャリア組成物の実施例である。

【００７８】

【表６】上記処方物は、実施例１に記載した方法と類似の方法により作製され得る。

【００７９】本発明の広範な局面において、示した特定の詳細および上記特定の詳細は限定
ではない。添付する請求項の範囲内で、本発明の原理から逸脱することなくおよ
びその利点を犠牲にすることなく、このような詳細からの逸脱がなされ得る。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年６月２１日（２００２．６．２１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】の１以上の化合物を含み、ここで：Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ_２ＯＲ^４、ＣＨ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ_２−Ｈａｌ、ＣＨ_２ＮＯ_２、ＣＨ_２ＳＲ^２０、ＣＯＳＲ^２１、または
２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり、ここで：ＲはＨであり、またはＣＯ_２Ｒは薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容
可能なエステルを形成し；ＮＲ^２Ｒ^３およびＮＲ^５Ｒ^６は、同じであるかまたは異なり、そして遊離のま
たは官能基的に改変したアミノ基を含み；ＯＲ^４は遊離のまたは官能基的に改変したヒドロキシ基を含み；ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ^２０は遊離のまたは官能基的に改変したチオール基であり；Ｒ^２１はＨであり、またはＣＯＳＲ^２１は薬学的に受容可能な塩もしくは薬学
的に受容可能なチオエステルを形成し；ＯＲ^７およびＯＲ^８は、同じであるかまたは異なり、そして遊離のまたは官能基
的に改変したヒドロキシ基を含み；ＴおよびＺは同じであるかまたは異なり、そしてＣＨ_２ＣＨ_２、ｃｉｓ−もしく
はｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；

【化２】Ａ、Ｂの１方はＨまたはＣＨ_３であり、そして他方は遊離のまたは官能基的に改
変したヒドロキシ基であり、あるいはＡ−Ｂは二重結合した酸素を含むか、また
はＡ−ＢはＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏであり；Ｘは、ＣＲ^１１Ｒ^１２（ＣＨ_２）_ｑまたは、ＣＲ^１１Ｒ^１２（ＣＨ_２）_ｑＯであ
り、ここでｑは０〜６であり；そしてＲ^１１およびＲ^１２は同じであるかまたは
異なり、そしてＨまたはＣＨ_３であり；ＹはＣＨ_３、あるいは必要に応じてアルキル、ハロ、トリハロメチル、アシルま
たは遊離のもしくは官能基的に改変されたヒドロキシ、チオール、もしくはアミ
ノ基で置換されたフェニル環であり；あるいはＸ−Ｙは、（ＣＨ_２）_ｐＹ^１であり、ここでｐは０〜６であり、そして

【化３】ここで：ＷはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、ＮＲ^１０、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｍ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ_２ＮＲ^１０であり；ここでｍは０
〜２であり；そしてＮＲ^１０はＮＨまたは官能基的に改変されたアミノ基であり
；ＪはＨ、アルキル、アシル、ハロ、トリハロメチル、あるいは遊離のまたは官
能基化されたヒドロキシ、チオール、もしくはアミノ基であり；そして

【化４】あるいはＸ−Ｙは、置換されたまたは置換されていないシクロヘキシルである、
組成物。

【化５】Ａ、Ｂの１方がＯＨであり、そして他方がＨまたはＣＨ_３であり；Ｘは、ＣＲ^１１Ｒ^１２（ＣＨ_２）_ｑまたはＣＲ^１１Ｒ^１２（ＣＨ_２）_ｑＯであり
、ここでｑは０〜６であり；そしてＲ^１１およびＲ^１２は同じかまたは異なり、
そしてＨまたはＣＨ_３であり；そしてＹがＣＨ_３、または必要に応じてアルキル、ハロ、もしくはＣＦ_３で置換される
フェニル環であり；あるいはＸ−Ｙがシクロヘキシルである、組成物。

【化６】より選択される、組成物。

【化７】の１以上の化合物を含み、ここで：Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ_２ＯＲ^４、ＣＨ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ_２−Ｈａｌ、ＣＨ_２ＮＯ_２、ＣＨ_２ＳＲ^２０、ＣＯＳＲ^２１、または
２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり、ここで：ＲはＨであり、またはＣＯ_２Ｒは薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容
可能なエステルを形成し；ＮＲ^２Ｒ^３およびＮＲ^５Ｒ^６は、同じであるかまたは異なり、そして遊離のま
たは官能基的に改変したアミノ基を含み；ＯＲ^４は遊離のまたは官能基的に改変したヒドロキシ基を含み；ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ^２０は遊離のまたは官能基的に改変したチオール基であり；Ｒ^２１はＨであり、またはＣＯＳＲ^２１は薬学的に受容可能な塩もしくは薬学
的に受容可能なチオエステルを形成し；ＯＲ^７およびＯＲ^８は、同じであるかまたは異なり、そして遊離のまたは官能基
的に改変したヒドロキシ基を含み；ＴおよびＺは同じであるかまたは異なり、そしてＣＨ_２ＣＨ_２、ｃｉｓ−もしく
はｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；

【化８】Ａ、Ｂの１方はＨまたはＣＨ_３であり、そして他方は遊離のまたは官能基的に改
変したヒドロキシ基であり、あるいはＡ−Ｂは二重結合した酸素を含むか、また
はＡ−ＢはＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏであり；Ｘは、ＣＲ^１１Ｒ^１２（ＣＨ_２）_ｑまたは、ＣＲ^１１Ｒ^１２（ＣＨ_２）_ｑＯであ
り、ここでｑは０〜６であり；そしてＲ^１１およびＲ^１２は同じであるかまたは
異なり、そしてＨまたはＣＨ_３であり；ＹはＣＨ_３、あるいは必要に応じてアルキル、ハロ、トリハロメチル、アシルま
たは遊離のもしくは官能基的に改変されたヒドロキシ、チオール、もしくはアミ
ノ基で置換されたフェニル環であり；あるいはＸ−Ｙは、（ＣＨ_２）_ｐＹ^１であり、ここでｐは０〜６であり、そして

【化９】ここで：ＷはＣＨ_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、ＮＲ^１０、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｍ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ_２ＮＲ^１０であり；ここでｍは０
〜２であり；そしてＮＲ^１０はＮＨまたは官能基的に改変されたアミノ基であり
；ＪはＨ、アルキル、アシル、ハロ、トリハロメチル、あるいは遊離のまたは官
能基化されたヒドロキシ、チオール、もしくはアミノ基であり；そして

【化１０】あるいはＸ−Ｙは、置換されたまたは置換されていないシクロヘキシルである、
方法。

【化１１】Ａ、Ｂの１方がＯＨであり、そして他方がＨまたはＣＨ_３であり；Ｘは、ＣＲ^１１Ｒ^１２（ＣＨ_２）_ｑまたはＣＲ^１１Ｒ^１２（ＣＨ_２）_ｑＯであり
、ここでｑは０〜６であり；そしてＲ^１１およびＲ^１２は同じかまたは異なり、
そしてＨまたはＣＨ_３であり；そしてＹがＣＨ_３、または必要に応じてアルキル、ハロ、もしくはＣＦ_３で置換される
フェニル環であり；あるいはＸ−Ｙがシクロヘキシルである、方法。

【化１２】より選択される、方法。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２１】

【化１３】ここで：Ｒ^１はＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ_２ＯＲ^４、ＣＨ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ_２−Ｈａｌ、ＣＨ_２ＮＯ_２、ＣＨ_２ＳＲ^２０、ＣＯＳＲ^２１、または
２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり、ここで：ＲはＨであり、またはＣＯ_２Ｒは、薬学的に受容可能な塩または薬学的に受容
可能なエステルを形成し；ＮＲ^２Ｒ^３およびＮＲ^５Ｒ^６は、同じかまたは異なり、そして遊離のまたは官
能基的に改変されたアミノ基を構成し、例えばＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６が同
じかまたは異なり、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、Ｏ
Ｈ、またはアルコキシであり、但し、Ｒ^２およびＲ^３の多くても１つのみがＯＨ
またはアルコキシであり、そしてＲ^５およびＲ^６の多くても１つのみがＯＨまた
はアルコキシであり；ＯＲ^４は、遊離のまたは官能基的に改変したヒドロキシ基を構成し、例えば、
Ｒ^４はＨ、アシル、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはアリールで
あり；Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ^２０は、遊離のまたは官能基的に改変したチオール基であり；そしてＲ^２１はＨであり、またはＣＯＳＲ^２１は、薬学的に受容可能な塩または薬学
的に受容可能なチオエステルを形成し；ＯＲ^７およびＯＲ^８は、同じであるかまたは異なり、そして遊離のまたは官能
基的に改変したヒドロキシ基を構成し；ＴおよびＺは、同じであるかまたは異なり、そしてＣＨ_２ＣＨ_２、ｃｉｓ−も
しくはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４６】本発明の好ましい化合物として、式Ｉが挙げられ、ここで：Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｒであり、ここでＲはＨであり、またはここでＣＯ_２Ｒは眼科
的に受容可能なエステルまたは塩を形成し；Ｒ^７およびＲ^８はＨであり；ＴおよびＺは、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨであり；

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ヘルバーグ，マークアール．アメリカ合衆国テキサス 76017，アーリントン，オーバーリッジドライブ 5211 (72)発明者クリムコ，ピータージー．アメリカ合衆国テキサス 76110，フォートワース，ペンブロークドライブ 2115 (72)発明者ヤンニ，ジョンエム．アメリカ合衆国テキサス 76028，バーレソン，ドニーブルックドライブ 2821 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 DA05 MA01 MA04 NA14 ZA33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ドライアイの処置のための組成物であって、該組成物は、薬
学的に受容可能なキャリアおよび薬学的に有効な量の以下の式Ｉ：【化１】の１以上の化合物を含み、ここで：Ｒ¹は、ＣＯ₂Ｒ、ＣＯＮＲ²Ｒ³、ＣＨ₂ＯＲ⁴、ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ₂Ｎ₃、ＣＨ₂ −Ｈａｌ、ＣＨ₂ＮＯ₂、ＣＨ₂ＳＲ²⁰、ＣＯＳＲ²¹、または２，３，４，５−テ
トラゾール−１−イルであり、ここで：ＲはＨであり、またはＣＯ₂Ｒは薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容
可能なエステルを形成し；ＮＲ²Ｒ³およびＮＲ⁵Ｒ⁶は、同じであるかまたは異なり、そして遊離のまたは
官能基的に改変したアミノ基を含み；ＯＲ⁴は遊離のまたは官能基的に改変したヒドロキシ基を含み；ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ²⁰は遊離のまたは官能基的に改変したチオール基であり；Ｒ²¹はＨであり、またはＣＯＳＲ²¹は薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に
受容可能なチオエステルを形成し；ＯＲ⁷およびＯＲ⁸は、同じであるかまたは異なり、そして遊離のまたは官能基的
に改変したヒドロキシ基を含み；Ｇ、Ｔ、およびＺは同じであるかまたは異なり、そしてＣＨ₂ＣＨ₂、ｃｉｓ−も
しくはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；【化２】Ａ、Ｂの１方はＨまたはＣＨ₃であり、そして他方は遊離のまたは官能基的に改
変したヒドロキシ基であり、あるいはＡ−Ｂは二重結合した酸素を含むか、また
はＡ−ＢはＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏであり；Ｘは、ＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_qまたは、ＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_qＯであり、ここでｑ
は０〜６であり；そしてＲ¹¹およびＲ¹²は同じであるかまたは異なり、そしてＨ
またはＣＨ₃であり；ＹはＣＨ₃、あるいは必要に応じてアルキル、ハロ、トリハロメチル、アシルま
たは遊離のもしくは官能基的に改変されたヒドロキシ、チオール、もしくはアミ
ノ基で置換されたフェニル環であり；あるいはＸ−Ｙは、（ＣＨ₂）_pＹ¹であり、ここでｐは０〜６であり、そして【化３】ここで：ＷはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、ＮＲ¹⁰、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂Ｏ、Ｃ
Ｈ₂Ｓ（Ｏ）_m、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ₂ＮＲ¹⁰であり；ここでｍは０〜２であり
；そしてＮＲ¹⁰はＮＨまたは官能基的に改変されたアミノ基であり；ＪはＨ、アルキル、アシル、ハロ、トリハロメチル、あるいは遊離のまたは官
能基化されたヒドロキシ、チオール、もしくはアミノ基であり；そして【化４】あるいはＸ−Ｙは、置換されたまたは置換されていないシクロヘキシルである、
組成物。
【請求項２】請求項１に記載の組成物であって、前記式Ｉの化合物につい
て：Ｒ₁がＣＯ₂Ｒであり、ここでＲがＨであり、またはここでＣＯ₂Ｒが眼科的に受
容可能なエステルもしくは塩を形成し；Ｒ⁷およびＲ⁸はＨであり；Ｔ、Ｇ、およびＺはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨであり；【化５】Ａ、Ｂの１方がＯＨであり、そして他方がＨまたはＣＨ₃であり；Ｘは、ＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_qまたはＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_qＯであり、ここでｑは
０〜６であり；そしてＲ¹¹およびＲ¹²は同じかまたは異なり、そしてＨまたはＣ
Ｈ₃であり；そしてＹがＣＨ₃、または必要に応じてアルキル、ハロ、もしくはＣＦ₃で置換されるフ
ェニル環であり；あるいはＸ−Ｙがシクロヘキシルである、組成物。
【請求項３】請求項１に記載の組成物であって、前記化合物が以下の群：【化６】より選択される、組成物。
【請求項４】前記組成物が、眼の局所的な処方物である、請求項１に記載
の組成物。
【請求項５】前記組成物が、眼の局所的な処方物である、請求項２に記載
の組成物。
【請求項６】前記組成物が、眼の局所的な処方物である、請求項３に記載
の組成物。
【請求項７】哺乳動物の患者に組成物を投与する工程を包含するドライア
イの処置のための方法であって、該組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよ
び薬学的に有効な量の以下の式Ｉ：【化７】の１以上の化合物を含み、ここで：Ｒ¹は、ＣＯ₂Ｒ、ＣＯＮＲ²Ｒ³、ＣＨ₂ＯＲ⁴、ＣＨ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＨ₂Ｎ₃、ＣＨ₂ −Ｈａｌ、ＣＨ₂ＮＯ₂、ＣＨ₂ＳＲ²⁰、ＣＯＳＲ²¹、または２，３，４，５−テ
トラゾール−１−イルであり、ここで：ＲはＨであり、またはＣＯ₂Ｒは薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容
可能なエステルを形成し；ＮＲ²Ｒ³およびＮＲ⁵Ｒ⁶は、同じであるかまたは異なり、そして遊離のまたは
官能基的に改変したアミノ基を含み；ＯＲ⁴は遊離のまたは官能基的に改変したヒドロキシ基を含み；ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｒ²⁰は遊離のまたは官能基的に改変したチオール基であり；Ｒ²¹はＨであり、またはＣＯＳＲ²¹は薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に
受容可能なチオエステルを形成し；ＯＲ⁷およびＯＲ⁸は、同じであるかまたは異なり、そして遊離のまたは官能基的
に改変したヒドロキシ基を含み；Ｇ、Ｔ、およびＺは同じであるかまたは異なり、そしてＣＨ₂ＣＨ₂、ｃｉｓ−も
しくはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；【化８】Ａ、Ｂの１方はＨまたはＣＨ₃であり、そして他方は遊離のまたは官能基的に改
変したヒドロキシ基であり、あるいはＡ−Ｂは二重結合した酸素を含むか、また
はＡ−ＢはＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏであり；Ｘは、ＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_qまたは、ＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_qＯであり、ここでｑ
は０〜６であり；そしてＲ¹¹およびＲ¹²は同じであるかまたは異なり、そしてＨ
またはＣＨ₃であり；ＹはＣＨ₃、あるいは必要に応じてアルキル、ハロ、トリハロメチル、アシルま
たは遊離のもしくは官能基的に改変されたヒドロキシ、チオール、もしくはアミ
ノ基で置換されたフェニル環であり；あるいはＸ−Ｙは、（ＣＨ₂）_pＹ¹であり、ここでｐは０〜６であり、そして【化９】ここで：ＷはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、ＮＲ¹⁰、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂Ｏ、Ｃ
Ｈ₂Ｓ（Ｏ）_m、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ₂ＮＲ¹⁰であり；ここでｍは０〜２であり
；そしてＮＲ¹⁰はＮＨまたは官能基的に改変されたアミノ基であり；ＪはＨ、アルキル、アシル、ハロ、トリハロメチル、あるいは遊離のまたは官
能基化されたヒドロキシ、チオール、もしくはアミノ基であり；そして【化１０】あるいはＸ−Ｙは、置換されたまたは置換されていないシクロヘキシルである、
方法。
【請求項８】請求項７に記載の方法であって、前記式Ｉの化合物について
：Ｒ¹がＣＯ₂Ｒであり、ここでＲがＨであり、またはここでＣＯ₂Ｒが眼科的に受
容可能なエステルもしくは塩部分を形成し；Ｒ⁷およびＲ⁸はＨであり；Ｔ、Ｇ、およびＺはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨであり；【化１１】Ａ、Ｂの１方がＯＨであり、そして他方がＨまたはＣＨ₃であり；Ｘは、ＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_qまたはＣＲ¹¹Ｒ¹²（ＣＨ₂）_qＯであり、ここでｑは
０〜６であり；そしてＲ¹¹およびＲ¹²は同じかまたは異なり、そしてＨまたはＣ
Ｈ₃であり；そしてＹがＣＨ₃、または必要に応じてアルキル、ハロ、もしくはＣＦ₃で置換されるフ
ェニル環であり；あるいはＸ−Ｙがシクロヘキシルである、方法。
【請求項９】請求項７に記載の方法であって、前記化合物が以下の群：【化１２】より選択される、方法。
【請求項１０】前記組成物が、処置の必要な眼に局所的に適用される、請
求項７に記載の方法。
【請求項１１】前記組成物が、処置の必要な眼に局所的に適用される、請
求項８に記載の方法。
【請求項１２】前記組成物が、処置の必要な眼に局所的に適用される、請
求項９に記載の方法。
【請求項１３】前記ドライアイが眼の外傷に起因する、請求項１０に記載
の方法。
【請求項１４】前記眼の外傷が外科的手術手順またはコンタクトレンズの
装着に起因する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】前記眼の外傷が外科的手術手順から生じ、そして該外科的
手術手順が角膜切開または角膜のフォトアブレーションを含む、請求項１４に記
載の方法。