JP2012107073A - 眼の疾患、ならびに増殖および脈管形成応答に関連する疾患の処置に関する5,6,7−トリヒドロキシヘプタン酸およびアナログ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、5,6,7−トリヒドロキシヘプタン酸およびアナログおよび眼科用組成物を含むそれらの使用方法に関する。その化合物は、糖尿病網膜症および加齢性黄斑変性症、および慢性関節リウマチ、バルーン血管形成術、ならびに癌後の冠状動脈の再狭窄といった細胞増殖および血管形成の特徴がある疾患といった後区眼疾患に罹患しているヒトの治療に特に有用である。
【選択図】なし
Description
リポキシンA4およびその特定のアナログは、抗炎症剤であることが報告されている(例えば、Serhanら、特許文献2を参照のこと)。活性化白血球のアスピリン処置が、COX−2アイソザイムのシクロオキシゲナーゼ活性をリポキシゲナーゼ活性へ変換することによって、アラキドン酸から15−エピ−リポキシンA4の生合成(アスピリン誘因性リポキシンまたはATL)導くことが報告されている[非特許文献5;非特許文献6]。
アスピリンはまた、抗癌効果[非特許文献7;非特許文献8]および抗血管形成効果と関係している。これらは、ATLの仲介によって部分的には起こりえる[非特許文献9;JP 08268886 A2(CAN 126:65396);糖尿病網膜症の処置のための、ジフェニルシアノペンテノン酸であるサチグレル(satigrel)と組み合わせたアスピリンの使用もまた、この出願において公開されている]。リポキシンアナログ3は、インビトロでVEGF誘導性およびロイコトリエンD4誘導性の内皮細胞走化性および増殖の両方を阻害すること、そしてインビボでネズミの慢性肉芽腫空気嚢モデルにおいてVEGF誘導性血管形成を阻害することが示されている[非特許文献10]。
本発明は、眼後区の眼疾患(例えば、ドライAMD);眼後区血管新生および浮腫障害(例えば、糖尿病網膜症およびウェットAMD);ならびに細胞の過増殖および過剰血管形成によって特徴付けられる疾患(例えば、慢性関節リウマチ、癌および経皮的経管的冠動脈形成術の二次的な血管再狭窄)に罹患している個人を処置するための、5,6,7−トリヒドロキシヘプタン酸およびアナログの使用に関する。
ここで:
R1はC2H5、CO2R、CONR2R3、CH2OR4、もしくはCH2NR5R6であり;
RはH、C1−C6の直鎖もしくは分枝アルキル、C3−C6の直鎖もしくは分枝アルケニル、C3−C6の直鎖もしくは分枝アルキニル、C3−C6のシクロアルキル、もしくはフェニル;またはR1は式CO2 −R+のカルボン酸塩であり、R+はLi+,Na+,K+であるか、式+NR10R11R12R13のアンモニウム部分であり、R10、R11、R12、およびR13は独立してHまたはC1−C6の直鎖または分枝アルキルであり、各アルキル基は、必要に応じてOHまたはOCH3置換基を有し;
R2、R3は、独立してH、C1−C6の直鎖または分枝アルキル、C3−C6の直鎖または分枝アルケニル、C3−C6の直鎖または分枝アルキニル、C3−C6のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、OH、OCH3、またはOC2H5であり、ただし、多くてもR2、R3の一方のみがOH、OCH3、またはOC2H5であり;
R4はH、C(O)R14、C1−C6の直鎖または分枝アルキル、C3−C6の直鎖または分枝アルケニル、C3−C6の直鎖または分枝アルキニル、C3−C6のシクロアルキルベンジル、またはフェニルであり;
R5、R6は、独立してH、C(O)R14、C1−C6の直鎖または分枝アルキル、C3−C6の直鎖または分枝アルケニル、C3−C6の直鎖または分枝アルキニル、C3−C6のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、OH、OCH3、またはOC2H5であり、ただし、多くてもR5、R6の一方のみがOH、OCH3、またはOC2H5であり;
Xは、O、CH2、またはSであり;
R7、R8、およびR9は、独立してH、CH3、C2H5、C(O)R14、C(O)NR14R15、もしくはCO2R15であり;
またはR7およびR8またはR8およびR9は、一緒になってカルボニル基(C=O)を構成し、それによって、環状炭酸塩を形成し;
またはOR8R1は、一緒になって環式エステル(ラクトン)を形成し;
R14およびR15は、H、C1−C6の直鎖もしくは分枝アルキル、C3−C6の直鎖または分枝アルケニル、C3−C6の直鎖または分枝アルキニル、C3−C6のシクロアルキル、ベンジル、またはフェニルであり;そして
本発明の使用方法のために好ましいのは、式1の化合物であり:
R1は、C2H5、CO2R、CH2OR4、または式CO2 −R+のカルボン酸塩であって;
R+はLi+,Na+,K+、またはNH4 +であり;
Rは、H、CH3、C2H5、n−C3H7、またはi−C3H7であり;
Xは、CH2であり;
R4は、H、COCH3、またはCH3であり;そして
R7、R8、R9は、独立してH、CH3、CH3COであり;
または、R7およびR8、またはR8およびR9は、一緒になってカルボニル基(C=O)を構成し、それによって、環状カルボン酸を形成し;
またはOR8R1は一緒になって環状エステル(ラクトン)を形成する。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれている。本発明者らによって発見された代表的な技術に従う本実施例において開示されている技術が本発明の実施において十分に機能し、従ってその実施のための好ましい様式を攻勢すると考慮され得ることが、当業者によって認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示の観点から、多くの変化が開示される具体的な実施形態においてなされ得、かつ本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果をなお得ることができることを認識するべきである。
1M LiOH(0.5mL,0.5mmol)を含むMeOH(2.1mL)中のメチルエステル1溶液(20mg,0.104mmol)を、マイクロ波ヒーターにおいて、120℃で6分間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を7:3v:vの0.05M HCl:アセトニトリルを用いて溶出する。直径10mm×高さ18cmのC18逆相シリカゲルカラムでクロマトグラフし、濃縮後白色の粗い固体を得た(40.9mg)。この固体を、熱アセトニトリル(2×2mL)で洗浄し、ろ液を濃縮し、ラクトン3を得た(7.8mg,47%)。
MeOH水溶液中のメチルエステル1溶液を加熱して、3等量の水酸化リチウム存在下で還流する。6時間後、その反応を室温まで冷却し、溶液のpHを、70−9メッシュスルホン酸樹脂MP(Novabiochem/EMD Biosciences,10394 Pacific Center Court,San Diego,CA 92121から市販されている)の添加により6に調製する。この溶液を、0.2μMポリターフルオロエチレン(poly−terfluoroethylene)シリンジフィルターを通してろ過し、濃縮して、白色固体としてリチウムカルボキシレート4を得た。
2−デオキシ−D−リボースは、酢酸エチル中の2−メトキシプロペンと触媒性ピリジニウムp−トルエンスルホン酸(PPTS)で処理することによって、アセトニドで保護されたラクトール10に変換する。触媒性の安息香酸存在下、THF中でのPh3P=CHCO2Etとのウィッティヒ反応により、エノエート11を得て、それをエタノール中の触媒性のPd/Cの存在下、水素雰囲気下で、12に還元する。5分間、エタノール中で0.1N HClを用いた12の脱保護、それに続いて、水溶性のNaHCO3でのクエンチングにより、シリカゲルクロマトグラフ精製後、8を得る。
触媒性の安息香酸の存在下、THF中でのPh3P=CHCO2Etとのラクトール10のウィッティヒ反応により、エノエート13を得て、それをイソプロパノール中触媒性のPd/Cの存在下、水素雰囲気下で、14に還元する。5分間、イソプロパノール中で0.1N HClを用いた、14の脱保護、それに続いて、水溶性のNaHCO3でのクエンチングにより、シリカゲルクロマトグラフ精製後、9を得る。
本発明の好ましい組成物は、以下に罹患しているヒト患者への投与を意図される:非惨出性年齢関連性黄斑変性症;糖尿病網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、かま状赤血球網膜症、加齢性黄斑変性症、ルベオーシス虹彩炎、ブドウ膜炎、新生物形成、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新生血管形成、ガラス体切除術および水晶体切除術との組み合わせから結果としておこる新生血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頚動脈の動脈虚血、挫傷的な眼の外傷、早期発見の網膜症、網膜の静脈閉塞、増殖ガラス体網膜症、角膜血管形成、網膜微小血管症、および網膜(黄斑)浮腫のような眼の新生血管形成、または浮腫状の疾患、もしくは障害;癌;関節炎;ならびに経皮的経管的冠動脈形成術の二次的な脈管の再狭窄。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
後区眼疾患もしくは細胞増殖疾患に罹患しているヒトを処置する方法であって、該方法は、式1の一つ以上の化合物の薬学的有効量を投与する工程を包含し、以下:
ここで:
R 1 はC 2 H 5 、CO 2 R、CONR 2 R 3 、CH 2 OR 4 、もしくはCH 2 NR 5 R 6 であり;
RはH、C 1 −C 6 の直鎖もしくは分枝アルキル、C 3 −C 6 の直鎖もしくは分枝アルケニル、C 3 −C 6 の直鎖もしくは分枝アルキニル、C 3 −C 6 のシクロアルキル、もしくはフェニル;またはR 1 は式CO 2 − R + のカルボン酸塩であり、R + はLi + ,Na + ,K + であるか、式 + NR 10 R 11 R 12 R 13 のアンモニウム部分であり、R 10 、R 11 、R 12 、およびR 13 は独立してHまたはC 1 −C 6 の直鎖または分枝アルキル、OHまたはOCH 3 置換基を任意に支える互いのアルキル基であり;
R 2 、R 3 は、独立してH、C 1 −C 6 の直鎖または分枝アルキル、C 3 −C 6 の直鎖または分枝アルケニル、C 3 −C 6 の直鎖または分枝アルキニル、C 3 −C 6 のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、OH、OCH 3 、またはOC 2 H 5 であり、ただし、多くてもR 2 、R 3 の一方のみがOH、OCH 3 、またはOC 2 H 5 であり;
R 4 はH、C(O)R 14 、C 1 −C 6 の直鎖または分枝アルキル、C 3 −C 6 の直鎖または分枝アルケニル、C 3 −C 6 の直鎖または分枝アルキニル、C 3 −C 6 のシクロアルキルベンジル、またはフェニルであり;
R 5 、R 6 は、独立してH、C(O)R 14 、C 1 −C 6 の直鎖または分枝アルキル、C 3 −C 6 の直鎖または分枝アルケニル、C 3 −C 6 の直鎖または分枝アルキニル、C 3 −C 6 のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、OH、OCH 3 、またはOC 2 H 5 であり、ただし、多くてもR 5 、R 6 の一方のみがOH、OCH 3 、またはOC 2 H 5 であり;
Xは、O、CH 2 、またはSであり;
R 7 、R 8 、およびR 9 は、独立してH、CH 3 、C 2 H 5 、C(O)R 14 、C(O)NR 14 R 15 、もしくはCO 2 R 15 であり;
またはR 7 およびR 8 またはR 8 およびR 9 は一緒になってカルボニル基(C=O)を構成し、それによって、環状炭酸塩を形成し;
またはOR 8 R 1 は、一緒になって環式エステル(ラクトン)を形成し;
R 14 およびR 15 は、H、C 1 −C 6 の直鎖もしくは分枝アルキル、C 3 −C 6 の直鎖または分枝アルケニル、C 3 −C 6 の直鎖または分枝アルキニル、C 3 −C 6 のシクロアルキル、ベンジル、またはフェニルであり;そして
は、該OR 9 置換基がその位置でR絶対配置またはS絶対配置を与えるように配置され得ることを示す、方法:
(項目2)
上記後区眼疾患(posterior segment ocular disease)が、ドライAMDまたは眼後区血管新生または浮腫疾患である項目1に記載の方法。
(項目3)
上記式1の化合物であって、以下:
R 1 は、C 2 H 5 、CO 2 R、CH 2 OR 4 、または式CO 2 − R + のカルボン酸塩であって;
R + はLi + ,Na + ,K + 、またはNH 4 + であり;
Rは、H、CH 3 、C 2 H 5 、n−C 3 H 7 、もしくはi−C 3 H 7 であり;
Xは、CH 2 であり;
R 4 は、H、COCH 3 、もしくはCH 3 であり;そして
R 7 、R 8 、R 9 は、独立してH、CH 3 、CH 3 COであり;
または、R 7 およびR 8 、もしくはR 8 およびR 9 は一緒になってカルボニル基(C=O)を構成し、それによって環状カルボン酸を形成し;
またはOR 8 R 1 は共に環式エステル(ラクトン)を形成する、項目2に記載の方法。
(項目4)
上記化合物が、以下:
からなる群から選択される、項目3に記載の方法。
(項目5)
上記眼後区新生血管形成もしくは浮腫疾患が、糖尿病網膜症、ウェットAMD、網膜微小脈管障害、および網膜(黄斑)浮腫からなる群から選択される、項目2に記載の方法。
(項目6)
上記眼後区血管新生もしくは浮腫疾患が、糖尿病網膜症、ウェットAMD、網膜微小脈管障害、および網膜(黄斑)浮腫のからなる群から選択される、項目3に記載の方法。
(項目7)
上記眼後区血管新生もしくは浮腫疾患が、糖尿病網膜症、ウェットAMD、網膜微小脈管障害、および網膜(黄斑)浮腫からなる群から選択される、項目4に記載の方法。
(項目8)
項目2に記載の化合物の薬学的有効量を含有する、組成物。
(項目9)
上記組成物が眼科用組成物である、項目7に記載の組成物。
(項目10)
約0.01mg/kgから約100mg/kgまでの項目1に記載の化合物を含む、項目7に記載の組成物。
(項目11)
項目7に記載の組成物であって、式1の化合物を含み:
ここで、式1の化合物について、以下:
R 1 は、C 2 H 5 、CO 2 R、CH 2 OR 4 、または式CO 2 − R + のカルボン酸塩であって;
R + はLi + ,Na + ,K + 、またはNH 4 + であり;
Rは、H、CH 3 、C 2 H 5 、n−C 3 H 7 、またはi−C 3 H 7 であり;
Xは、CH 2 であり;
R 4 は、H、COCH 3 、またはCH 3 であり;そして
R 7 、R 8 、R 9 は、独立してH、CH 3 、CH 3 COであり;
または、R 7 およびR 8 、もしくはR 8 およびR 9 は一緒になってカルボニル基(C=O)を構成し、それによって環状カルボン酸を形成し;
またはOR 8 R 1 は一緒になって環式エステル(ラクトン)を形成する、組成物。
(項目12)
上記化合物が、以下:
からなる群から選択される、項目10に記載の組成物
(項目13)
上記組成物中の上記化合物の重量パーセントが、0.01パーセントから2パーセントである、項目9に記載の組成物。
(項目14)
上記組成物が溶液である、項目7に記載の組成物。
(項目15)
上記溶液中の上記化合物の濃度が約0.2%から約0.5% w/v%である、項目13に記載の組成物。
(項目16)
上記化合物が、以下:
からなる群から選択される項目14に記載の組成物であって、
ここで、RはCH 3 であるか、またはCO 2 Rが式CO 2 − Li + のリチウムカルボン酸塩を形成する、組成物。
(項目17)
上記組成物がカプセルである、項目7に記載の組成物。
(項目18)
上記カプセルが約1mgから約10mg配合を備える、項目16に記載の組成物。
(項目19)
上記カプセルが約5mg配合を備える、項目17に記載の組成物。
(項目20)
上記化合物が次式である、項目18に記載の組成物;
ここで、RはCH 3 であるか、またはCO 2 Rが式CO 2 − Li + のリチウムカルボン酸塩を形成する、組成物。
(項目21)
上記組成物が眼科用軟膏である、項目7に記載の組成物。
(項目22)
上記化合物の濃度が約0.01パーセントから約2パーセントである、項目20に記載の組成物。
(項目23)
上記化合物が次式である、項目21に記載の組成物。
(項目24)
上記細胞増殖疾患が癌である、項目1に記載の方法。
(項目25)
上記細胞増殖疾患が関節炎である、項目1に記載の方法。
(項目26)
上記細胞増殖疾患が経皮的経管的冠動脈形成術の二次的な脈管の再狭窄である、項目1に記載の方法。
Claims (1)
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