ES2340786T3 - Acido 5,6,7-trihidroxiheptanoico y analogos para el tratamiento de enfermedades oculares y enfermedades asociadas a las respuestas angiogenicas e hiperproliferativas. - Google Patents
Acido 5,6,7-trihidroxiheptanoico y analogos para el tratamiento de enfermedades oculares y enfermedades asociadas a las respuestas angiogenicas e hiperproliferativas. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de personas que padecen una enfermedad ocular del segmento posterior o un trastorno celular hiperproliferativo, de uno o más compuestos de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que R1 es C2H5, CO2R, CONR2R3, CH2OR4 o CH2NR5R6; R es H, alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, o alquenilo C3-C6 ramificado o de cadena lineal, alquinilo C3-C6 ramificado o de cadena lineal, cicloalquilo C3-C6, o fenilo; o R1 es una sal de carboxilato de fórmula CO2-R+, en la que R+ es Li+, Na+, K+, o un resto amonio de fórmula +NR10R11R12R13, en la que R10, R11, R12 y R13 son independientemente H o alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, presentando opcionalmente cada grupo alquilo un sustituyente OH o OCH3; R2, R3 son independientemente H, alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, alquenilo C3-C6 ramificado o de cadena lineal, alquinilo C3-C6 ramificado o de cadena lineal, cicloalquilo C3-C6, bencilo, fenilo, OH, OCH3, u OC2H5, siempre que a lo sumo sólo uno de entre R2, R3 sea OH, OCH3, u OC2H5; R4 es H, C(O)R14, alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, alquenilo C3-C6 ramificado o de cadena lineal, alquinilo C3-C6 ramificado o de cadena lineal, cicloalquilbencilo C3-C6, o fenilo; R5, R6 son independientemente H, C(O)R14 alquilo C1-C6 ramificado o de cadena lineal, alquenilo C3-C6 ramificado o de cadena lineal, alquinilo C3-C6 ramificado o de cadena lineal, cicloalquilo C3-C6, bencilo, fenilo, OH, OCH3, u OC2H5, siempre que, a lo sumo, sólo uno de entre R5, R6 sea OH, OCH3 u OC2H5; X es O, CH2 o S; R7, R8 y R9 son independientemente H, CH3, C2H5, C(O)R14, C(O)NR14R15 o CO2R15; o R7 y R8 o R8 y R9 juntos constituyen un grupo carbonilo (C=O), formando así un carbonato cíclico; o OR8R1 juntos forman un éster cíclico (una lactona); R14 y R15 son H, alquilo C1-C8 ramificado o de cadena lineal, alquenilo C3-C6 ramificado o de cadena lineal, alquinilo C3-C6 ramificado o de cadena lineal, cicloalquilo C3-C6, bencilo, o fenilo; y **(Ver fórmula)** indica que el sustituyente OR9 se puede disponer para proporcionar la configuración absoluta R o S en esa posición: **(Ver fórmula)**
Description
Ácido 5,6,7-trihidroxiheptanoico
y análogos para el tratamiento de enfermedades oculares y
enfermedades asociadas a las respuestas angiogénicas e
hiperproliferativas.
La presente solicitud reivindica prioridad a la
solicitud provisional US 60/626.209, presentada el 9 de noviembre de
2004.
La presente invención se refiere al ácido
5,6,7-trihidroxiheptanoico y los análogos, y a sus
métodos de utilización, incluyendo su utilización en composiciones
oftálmicas. Los compuestos son particularmente útiles en el
tratamiento de personas que padecen enfermedades oculares del
segmento posterior, tales como retinopatía diabética y degeneración
macular asociada a la edad, y trastornos caracterizados por
hiperproliferación celular y angiogénesis, tales como artritis
reumatoide, restenosis arterial coronaria tras angioplastia con
balón, y cáncer.
Las afecciones caracterizadas por
hiperproliferación celular, tales como inflamación crónica,
enfermedades isquémicas y cáncer, van acompañadas a menudo de una
intensa angiogénesis, un proceso altamente complejo que incluye
brote de vasos sanguíneos, migración de células endoteliales,
proliferación y maduración. Habitualmente, las células endoteliales
están inactivas, pero se activan durante la respuesta angiogénica.
Tras la estimulación, las células endoteliales pueden degradar su
membrana basal y matriz extracelular proximal, migrar
direccionadamente y, a continuación, dividirse y organizarse en
capilares funcionales con una nueva lámina basal.
La posterior neovascularización (NV) de
segmentos es la patología perjudicial para la vista responsable de
las dos causas más comunes de ceguera adquirida en los países
desarrollados: la degeneración macular asociada a la edad exudativa
(AMD húmeda) y la retinopatía diabética proliferativa (PDR).
Actualmente, existen diversos tratamientos aprobados en los Estados
Unidos para tratar la NV del segmento posterior que tiene lugar
durante la AMD húmeda. La fotocoagulación por láser implica la
destrucción térmica de la lesión neovascular con un láser, lo que,
debido a las peculiaridades del direccionamiento con láser y a la
transferencia de energía térmica, conduce a la destrucción colateral
de parte del tejido circundante. La terapia fotodinámica con
solución Visudyne® implica la administración intravenosa de la
solución al paciente, tras lo cual se irradia un láser rojo en el
ojo u ojos afectados de AMD. La adsorción fotónica resultante por
parte del ingrediente activo de porfirina produce un estado
electrónicamente excitado que transfiere energía al oxígeno con el
fin de producir especies de oxígeno reactivas. La utilización de
terapias estrictamente farmacológicas comenzó a finales del 2004 con
la aprobación en los Estados Unidos del aptámero enlazante de VEGF
pegaptanib de sodio (solución Macugen®) para el tratamiento de la
AMD húmeda. Las intervenciones quirúrgicas con vitrectomía y
extracción de la membrana son las únicas opciones disponibles
actualmente para los pacientes con retinopatía diabética
proliferativa. Otros tratamientos farmacológicos en proceso de
evaluación clínica para el tratamiento de la AMD húmeda y para la
retinopatía diabética incluyen acetato de anecortave (Alcon, Inc.) y
rhuFabV2 (Genentech) para la AMD, y LY333531 (Lilly) y Fluocinolona
(Bausch & Lomb) para el edema macular diabético.
La AMD no exudativa (seca) puede progresar hacia
AMD húmeda, tal como se describe a continuación. En una retina con
funcionamiento normal, los fotorreceptores están sujetados por
células especializadas del epitelio pigmentado retiniano (RPE).
Dichas células del RPE absorben el 11-trans
retinaldehído liberado (en forma del retinol reducido) e
reisomerizan la geometría olefínica hacia la forma
11-cis fotoactiva. Las células del RPE también
fagocitan segmentos fotorreceptores de la membrana exterior que se
desprenden y reemplazan continuamente. Los capilares coroideos
proporcionan soporte nutritivo (oxígeno, proteínas, hormonas, etc.)
a los fotorreceptores y células del RPE, así como eliminan los
productos de desecho de los mismos, y están separados de ellos
mediante la membrana de Bruch. Se cree que una membrana de Bruch con
un funcionamiento normal es suficientemente permeable para permitir
el intercambio por difusión de productos objetivos y de desecho
entre los capilares coroideos y las células del RPE. En la AMD seca,
se produce un depósito aumentado de material insoluble dentro de la
membrana de Bruch, lo que da lugar a la reticulación de proteínas.
La acumulación de material hidrofóbico puede ser una consecuencia de
una fagocitosis ineficiente, y puede precipitar una respuesta
inflamatoria. Con el tiempo, la membrana aumenta su espesor y, en
consecuencia, presenta una permeabilidad disminuida tanto con
respecto al oxígeno (y los nutrientes transportados por el plasma)
de los capilares coroideos como con respecto a los productos de
desecho procedentes de las células del RPE. Las células del RPE
pueden morir a consecuencia del estrés metabólico resultante. Sin
sus células de soporte del RPE, los fotorreceptores asociados en la
mácula mueren. Esta pérdida de fotorreceptores maculares se denomina
atrofia geográfica. A medida que mueren los fotorreceptores, se
pierde gradualmente la agudeza visual central. Adicionalmente, las
células del RPE pueden responder a la condición hipóxica resultante
del espesamiento de la membrana de Bruch secretando proteínas
proangiogénicas en un intento de restablecer el flujo sanguíneo
normal. La más importante de estas proteínas es el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF promueve la
proliferación de nuevos capilares a partir de los existentes, y
dichos capilares atraviesan la membrana de Bruch. Esto conduce a la
acumulación macular de fluido y sangre procedente de los nuevos
vasos sanguíneos rezumantes (el VEGF es un potente factor aumentador
de la permeabilidad de los vasos sanguíneos) y a la formación de
depósitos fibrosos y tejido de cicatrización en la retina, lo que
provoca rápidamente el desprendimiento de la retina y, en
consecuencia, la pérdida de la función visual. De este modo, el
tratamiento de la AMD seca mediante el rescate de las células del
RPE de la muerte celular inducida por estrés metabólico también
inhibe el progreso de la enfermedad hacia AMD húmeda.
Con respecto a la retinopatía diabética, además
de los cambios en la microvasculatura retiniana inducidos por la
hiperglucemia en pacientes diabéticos y que producen edema macular,
la proliferación de membranas neovasculares también se asocia con la
permeabilidad vascular y el edema de la retina. Cuando el edema
incluye la mácula, disminuye la agudeza visual. En la retinopatía
diabética, el edema macular es la causa principal de pérdida de
visión. Como en los trastornos angiogénicos, se utiliza
fotocoagulación con láser a efectos de estabilizar o solucionar la
condición edematosa. Además de reducir el desarrollo posterior del
edema, la fotocoagulación con láser es un procedimiento
citodestructivo que, desafortunadamente, hace disminuir la visión en
el ojo afectado.
Una terapia farmacológica para la NV ocular y el
edema proporcionarían una eficacia sustancial al paciente en muchas
enfermedades, evitándose de este modo una intervención quirúrgica
invasiva o procedimientos destructivos con láser. Un tratamiento
eficaz de la NV y el edema aumentaría la calidad de vida del
paciente y la productividad dentro de la sociedad. Además, se
podrían reducir espectacularmente los costes sociales asociados a
proporcionar asistencia y atención sanitaria a las personas
ciegas.
Se cree que una angiogénesis excesiva de los
vasos sanguíneos en la bolsa sinovial de las articulaciones tiene un
papel importante en la artritis reumatoide. Además de formar nuevas
redes vasculares, las células endoteliales liberan factores y
especies reactivas de oxígeno que producen crecimiento del pannus y
destrucción del cartílago. Se cree que los factores implicados en la
angiogénesis pueden contribuir activamente al estado crónicamente
inflamado de la artritis reumatoide y ayudar a mantenerlo. Se cree
que los factores asociados con la angiogénesis pueden tener también
un papel en la osteoartritis. La activación de los condrocitos
mediante factores relacionados con la angiogénesis contribuye a la
destrucción de la articulación. En una etapa posterior, los factores
angiogénicos pueden promover la nueva formación ósea.
A menudo el cáncer se asocia con la angiogénesis
y se identifica por la formación de tumores sólidos y metástasis. Un
tumor no se puede expandir sin suministro de sangre para
proporcionar nutrientes y eliminar desechos celulares. Los tumores
en los que la angiogénesis es importante incluyen tumores sólidos y
tumores benignos, tales como neuroma acústico, neurofibroma, tracoma
y granulomas. La prevención o inhibición de la angiogénesis podría
prevenir o detener el crecimiento de dichos tumores y la
subsiguiente afección degenerativa debida a la presencia del
tumor.
La angiogénesis se ha asociado también a los
tumores relacionados con la sangre, incluyendo leucemias, cualquiera
de entre diversas enfermedades neoplásicas agudas o crónicas de la
médula ósea en las que tiene lugar una proliferación descontrolada
de leucocitos, habitualmente acompañada de anemia, dificultades de
coagulación sanguínea y aumento de volumen de los nódulos
linfáticos, el hígado y el bazo. Se cree que la angiogénesis es
significativa como factor causante de las anormalidades de la médula
ósea que dan lugar a los tumores de tipo leucémico.
La angiogénesis es importante en dos etapas de
la metástasis tumoral. La primera etapa en la que la estimulación de
la angiogénesis es importante es la vascularización del tumor, que
permite a las células tumorales penetrar en el flujo sanguíneo y
circular a través del cuerpo. Una vez que las células tumorales
abandonan el sitio primario y encuentran un sitio secundario de
metástasis, debe tener lugar cierta angiogénesis antes de que el
nuevo tumor pueda crecer y expandirse. En consecuencia, la
prevención de la angiogénesis podría prevenir la metástasis tumoral
y detener el crecimiento canceroso en el sitio primario.
Muchas personas padecen enfermedades cardíacas
provocadas por un taponamiento parcial de los vasos sanguíneos que
suministran nutrientes al corazón. A menudo, un taponamiento más
grave de los vasos sanguíneos en dichos individuos provoca
hipertensión, daños isquémicos, derrames o infarto de miocardio.
Típicamente, la oclusión vascular viene precedida por una estenosis
vascular provocada por la hiperplasia de células de la íntima del
músculo liso. La causa subyacente de la hiperplasia de células de la
íntima del músculo liso es el daño vascular del músculo liso y la
destrucción de la integridad de la túnica endotelial. La restenosis
es un proceso de migración y proliferación de células de músculo
liso en el sitio de angioplastia con balón coronaria transluminal
percutánea, que obstaculiza el éxito de la angioplastia. Para la
estenosis y la restenosis vascular secundarias a la angioplastia con
balón, el proceso global de la enfermedad se puede designar como
enfermedad vascular hiperproliferativa, debido a la etiología del
proceso de la enfermedad.
Se conocen muchos agentes que inhiben la
angiogénesis. Por ejemplo, en Crum et al, A New Class of
Steroids Inhibits Angiogenesis in the Presence of Heparin or a
Heparin Fragment, Science, Vol. 230: 1375-1378, 20
de diciembre de 1985, se dan a conocer esteroides que inhiben la
angiogénesis en presencia de heparina o fragmentos específicos de
heparina. Los autores se refieren a dichos esteroides como
esteroides "angiostáticos". Dentro de esta clase de esteroides
angiostáticos se incluyen los dihidro metabolitos y tetrahidro
metabolitos de cortisol y cortexolona. En un estudio de seguimiento
dirigido a evaluar una hipótesis referida al mecanismo mediante el
cual los esteroides inhiben la angiogénesis, se puso de manifiesto
que las composiciones de heparina/esteroides angiostáticos provoca
la disolución del andamiaje de la membrana basal, al que se sujetan
los endotelios dependientes de anclaje, lo que provoca una
involución de los capilares; véase Ingber et al., A Possible
Mechanism for Inhibition of Angiogenesis by Angiostatic Steroids:
Induction of Capillary Basement Membrane Dissolution, Endocrinology
Vol. 119: 1768-1775, 1986.
En la patente US nº 4.975.537, de Aristoff et
al., se da a conocer un grupo de tetrahidro esteroides útiles en
la inhibición de la angiogénesis. Dichos compuestos se dan a conocer
para su utilización en el tratamiento de traumas cerebrales, traumas
medulares, choque séptico o traumático, infartos y choque
hemorrágico. Además, dicha patente aborda la utilidad de estos
compuestos en implantación de embrión y el tratamiento del cáncer,
la artritis y la arteriosclerosis. Algunos de los esteroides dados a
conocer en Aristoff et al. se dan a conocer en la patente US
nº 4.771.042 en combinación con heparina o un fragmento de heparina
para inhibir la angiogénesis en un animal de sangre calien-
te.
te.
Las composiciones de hidrocortisona,
"tetrahidrocortisol-S" y
U-72.745G, cada una de ellas en combinación con beta
ciclodextrina, han puesto de manifiesto que inhiben la
neovascularización de la córnea: Li et al., Angiostatic
Steroids Potentiated by Sulphated Cyclodextrin Inhibit Corneal
Neovascularízation, Investigative Ophthalmology and Visual Science,
Vol. 32(11): 2898-2905, octubre de 1991. Los
esteroides por sí solos reducen hasta cierto punto la
neovascularización, pero no resultan eficaces por sí solos para
provocar una regresión de la misma.
Se ha dado a conocer el tetrahidrocortisol (THF)
como un esferoide angiostático en Folkman et al., Angiostatic
Steroids, Ann. Surg., Vol. 206(3), 374-383,
1987, donde se sugiere que los esteroides angiostáticos pueden tener
una aplicación potencial en enfermedades dominadas por una
neovascularización anormal, incluyendo retinopatía diabética,
glaucoma neovascular y fibroplasia retrolental.
Se ha puesto de manifiesto anteriormente que
algunos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) pueden
inhibir la angiogénesis y el edema vascular en estados patológicos.
La capacidad de la mayoría de NSAID de alterar la permeabilidad
vascular, que conduce a edema y angiogénesis, parece asociada a su
capacidad para bloquear las enzimas ciclooxigenasas
(COX-1 y COX-2). El bloqueo de
COX-1 y COX-2 se asocia con una
disminución de los mediadores inflamatorios, tales como PGE_{2}.
Además, parece que la inhibición de PGE_{2} provoca una expresión
disminuida y una producción de diversas citoquinas, incluyendo
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Se conoce el hecho
de que el VEGF produce permeabilidad vascular y angiogénesis en el
ojo de modelos preclínicos. Además, se han encontrado niveles
aumentados de VEGF en los tejidos neovasculares y el fluido
extracelular de los ojos de pacientes que padecen retinopatía
diabética y degeneración macular asociada a la edad. De este modo,
los NSAID pueden inhibir la permeabilidad vascular y la angiogénesis
modulando los niveles de PGE_{2} y sus efectos sobre la expresión
de VEGF y la actividad. Los trabajos llevados a cabo con modelos
tumorales animales refuerzan esta teoría, demostrando que la
administración sistémica de inhibidores de COX-2
disminuye los niveles de PGE_{2} y VEGF en tejidos y, de este
modo, previene la angiogénesis inducida por tumor. En dichos
modelos, la actividad del VEGF y la angiogénesis se restablecen
añadiendo PGE_{2} exógeno durante el bloqueo continuado de
COX-2. Sin embargo, los NSAID parecen tener una
actividad variable en los modelos animales de neovascularización
(NV) ocular, ya que los inhibidores selectivos de COX no parecen
inhibir la neovascularización coroidal. De hecho, estos estudios han
puesto en cuestión el papel de COX-1 y/o
COX-2 en el desarrollo de la CNV.
Tal como se describe en la solicitud de patente
en cotitularidad US 09/929.381, se ha puesto de manifiesto que
determinados ácidos 3-benzoilfenilacéticos y
derivados, que son NSAID, resultan útiles para tratar los trastornos
relacionados con la angiogénesis.
Lee et al. han dado a conocer el hecho de
que los compuestos 1 y 2 inhiben la quimiotaxis inducida por
LTB_{4} de neutrófilos de un modo tan potente como la lipoxina
A_{4} [Lee et al., Biochemical and Biophysical Research
Communications 1991, 180(3), 1416-21], No
está claro si 1 y 2 actúan a través de la activación del receptor de
lipoxina A_{4} (ALXR), ya que los autores no intentaron invertir
su inhibición de la quimiotaxis utilizando un anticuerpo de ALXR o
un antagonista funcional de molécula pequeña. No han aparecido en la
técnica otros datos biológicos para los compuestos 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha puesto de manifiesto que la lipoxina
A_{4} y ciertos análogos de la misma son agentes antiinflamatorios
(véase, por ejemplo, Serhan et al., patente US nº 5.441.951).
Se ha puesto de manifiesto que el tratamiento con aspirina de
leucocitos activados induce la biosíntesis de
15-epi-lipoxina A_{4} (lipoxina
activada por la aspirina o ATL) a partir de ácido araquidóníco,
convirtiendo la actividad ciclooxigenasa de la isozima
COX-2 en actividad lipooxigenasa [Serhan, Charles N.
et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 287, 779; Serhan,
Charles N. et al., Clin. Chem. Lab. Med. 1999, 37, 299].
La aspirina también se ha asociado a efectos
anticáncer [Current Topics in Pharmacology 2002, 6,
25-39; Nature Medicine (Nueva York) 1999,
5(12), 1348-1349] y antiangiogénesis, que
pueden darse en parte a través de la intermediación de ATL
[Anticancer Research 2001, 21 (6A), 3829-3837; JP
08268886 A2 (CAN 126:65396); la utilización de aspirina en
combinación con el ácido difenilcianopentenoico, satigrel, para
tratar la retinopatía diabética, también se da a conocer en la
presente solicitud]. Se ha puesto de manifiesto que el análogo 3 de
lipoxina inhibe la quimiotaxis celular endotelial inducida por VEGF
y leucotrieno D_{4} y la proliferación in vitro, e inhibe
la angiogénesis inducida por VEGF en un modelo de bolsa de aire
murino de granulomatosis crónica in vivo [Fierro et
al., J. Pharm. Expt. Ther. 2002, 300(2),
385-392].
Se ha dado a conocer la utilización de lipoxina
A_{4} y determinados análogos, incluyendo el análogo 3, para
tratar las enfermedades dependientes de angiogénesis, incluyendo
enfermedades neovasculares oculares, tales como la degeneración
macular asociada a la edad y la retinopatía diabética (Serhan y
Fierro, patente US nº 6.627.658 B1). Sin embargo, no existe
constancia de que se haya reivindicado ningún compuesto de fórmula I
para trastornos oculares del segmento posterior tales como la AMD y
la retinopatía diabética, o para enfermedades celulares
hiperproliferativas y dependientes de angiogénesis, tales como
cáncer, artritis reumatoide y restenosis arterial coronaria tras
angioplastia con balón.
La presente invención se refiere a la
utilización del ácido 5,6,7-trihidroxiheptanoico y
los análogos para tratar personas que padecen trastornos oculares
del segmento posterior, tales como AMD seca; trastornos
neovasculares y edematosos del segmento posterior ocular, tales como
retinopatía diabética y AMD húmeda; y enfermedades caracterizadas
por hiperproliferación celular o angiogénesis excesiva, tales como
artritis reumatoide, cáncer y restenosis vascular secundaria a un
procedimiento de angioplastia coronaria transluminal percutánea.
Los compuestos según la presente invención son
útiles para el tratamiento de la AMD seca y como inhibidores de la
hiperproliferación celular, tal como ocurre durante la angiogénesis
patológica. Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos
para la prevención, reducción o inhibición de la angiogénesis. El
método se lleva a cabo mediante la administración de una cantidad
eficaz de uno o más compuestos del tipo del ácido
5,6,7-trihidroxiheptanoico, y sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas o profármacos del
mismo, a un sujeto que lo necesita. Como consecuencia de la acción
del agente terapéutico, se previene o inhibe en dicho sujeto la AMD
seca o la angiogénesis.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al tratamiento de un paciente que padece AMD seca con uno o más
análogos del ácido 5,6,7-trihidroxiheptanoico según
la presente invención. Dichos compuestos resultan también útiles
para frenar el progreso de la AMD seca a AMD húmeda.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al tratamiento de un trastorno ocular neovascular o edematoso
mediante el tratamiento del paciente afectado con uno o más análogos
del ácido 5,6,7-trihidroxiheptanoico según la
presente invención. Los compuestos según la presente invención son
particularmente útiles para tratar la AMD húmeda y la retinopatía
diabética, así como sus secuelas asociadas, tales como el edema
macular diabético. Otras enfermedades oculares dependientes de la
neovascularización que pueden ser tratadas en un paciente humano con
uno o más análogos del ácido
5,6,7-trihidroxiheptanoico según la presente
invención incluyen glaucoma crónico, desprendimiento de retina,
retinopatía de células falciformes, degeneración macular asociada a
la edad, rubeosis iridis, uveitis, neoplasmas, iridociclitis
heterocrómica de Fuch, glaucoma neovascular, neovascularización de
la córnea, neovascularización resultante de vitrectomía y
lensectomía combinadas, isquemia retiniana, insuficiencia vascular
coroidea, trombosis coroidea, isquemia de arteria carótida, lesión
ocular contusa, retinopatía de la prematuridad, obstrucción de vena
retiniana, vitreoretinopatía proliferativa, angiogénesis de la
córnea y microvasculopatía retiniana.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al tratamiento y la prevención de artritis reumatoide y
osteoartritis mediante el tratamiento del paciente afectado con uno
o más análogos del ácido 5,6,7-trihidroxiheptanoico
según la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a métodos para la prevención o inhibición del crecimiento de tejidos
de tumor sólido que experimentan neovascularización en un sujeto. El
método se lleva a cabo mediante la administración de una cantidad
eficaz de uno o más compuestos del tipo del ácido
5,6,7-trihidroxiheptanoico, y sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas o profármacos del
mismo, a un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a la inhibición, reducción o prevención de la estenosis o restenosis
vascular secundaria a un procedimiento de angioplastia coronaria
transluminal percutánea mediante el tratamiento del paciente
afectado con uno o más análogos del ácido
5,6,7-trihidroxiheptanoico según la presente
invención. Para la prevención de la restenosis, dichos compuestos se
pueden administrar preferentemente por vía oral, mediante inyección
intravenosa o utilizando un stent impregnado con el fármaco. Para la
administración oral o intravenosa, el tratamiento del paciente
afectado puede empezar diversos días antes de la intervención o
después del procedimiento de angioplastia, desde aproximadamente 2 a
aproximadamente 28 días, y más típicamente desde aproximadamente los
primeros 14 días siguientes a la intervención.
Los análogos del ácido
5,6,7-trihidroxiheptanoico útiles para los métodos
según la presente invención son los que presentan la fórmula I:
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en la
que
- R^{1} es C_{2}H_{5}, CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4} o CH_{2}NR^{5}R^{6};
- R es H, un alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, un alquenilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, un alquinilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, un cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o fenilo; o R^{1} es una sal de carboxilato de fórmula CO_{2}^{-}R^{+}, en la que R^{+} es Li^{+}, Na^{+}, K^{+} o un resto amonio de fórmula ^{+}NR^{10}R^{11}R^{12}R^{13}, en el que R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, presentando opcionalmente cada grupo alquilo un sustituyente OH o OCH_{3};
- R^{2}, R^{3} son independientemente H, un alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, un alquenilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, un alquinilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, un cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, fenilo, OH, OCH_{3} o OC_{2}H_{5}, siempre que, como máximo, solo uno de entre R^{2}, R^{3} sea OH, OCH_{3} o OC_{2}H_{5};
- R^{4} es H, C(O)R^{14}, alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, alquenilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, alquinilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, cicloalquilbencilo C_{3}-C_{6}, o fenilo;
- R^{5}, R^{6} son independientemente H, C(O)R^{14} alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, alquenilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, alquinilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, fenilo, OH, OCH_{3} o OC_{2}H_{5}, siempre que, como máximo, solo uno de entre R^{5}, R^{6} sea OH, OCH_{3} o OC_{2}H_{5};
- X es O, CH_{2} o S;
- R^{7}, R^{8} y R^{9} son independientemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C(O)R^{14}, C(O)NR^{14}R^{15} o CO_{2}R^{15};
- o R^{7} y R^{8} o R^{8} y R^{9} juntos constituyen un grupo carbonilo (C=O), formando de este modo un carbonato cíclico;
- o OR^{8}R^{1} juntos forman un éster cíclico (una lactona);
- R^{14} y R^{15} son H, alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, alquenilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, alquinilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, o fenilo; y
-
100 indica que el sustituyente OR^{9} se puede disponer con el fin de proporcionar la configuración absoluta R o S en dicha posición:
\vskip1.000000\baselineskip
Resultan preferidos para los métodos según la
presente invención los compuestos de fórmula I en los que:
- R^{1} es C_{2}H_{5}, CO_{2}R, CH_{2}OR^{4}, o una sal de carboxilato de fórmula CO_{2}^{-}R^{+};
- R^{+} es Li^{+}, Na^{+}, K^{+} o NH_{4}^{+};
- R es H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-C_{3}H_{7}, o i-C_{3}H_{7}X es CH_{2},
- X es CH_{2};
- R^{4} es H, COCH_{3} o CH_{3}; y
- R^{7}, R^{8}, R^{9} son independientemente H, CH_{3}, CH_{3}CO; o
- R^{7} y R^{8} o R^{8} y R^{9} juntos constituyen un grupo carbonilo (C=O), formando así un carbonato cíclico; o
- OR^{8}R^{1} juntos forman un éster cíclico (una lactona).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos particularmente preferidos
se encuentran los compuestos 1-6. El compuesto 1
está comercializado por Biomol Research Laboratories, Plymouth
Meeting, PA, y el compuesto 2 se puede preparar tal como se indica
en Lee et al., Biochemical and Biophysical Research
Communications 1991, 180(3), 1416-21. Los
compuestos 3-6 se pueden preparar tal como se
describe en los siguientes ejemplos 1-4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes se incluyen a efectos de
demostrar formas de realización preferentes de la presente
invención. Los expertos en la materia deben tener en cuenta que las
técnicas dadas a conocer en los siguientes ejemplos representan
técnicas descubiertas por el inventor con un buen funcionamiento en
la práctica de la presente invención, y por ello se pueden
considerar modos preferidos para dicha práctica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Una solución de éster de metilo 1 (20 mg, 0,104
mmol) en MeOH (2,1 ml) que contiene LiOH 1 M (0,5 ml, 0,5 mmol) se
calentó en un horno microondas a 120ºC durante 6 minutos. La
reacción se concentró y el residuo se cromatografió en una columna
C18 de silicagel de fase inversa de 10 mm de diámetro x 18 cm de
altura eluyendo con 7:3 v:v de HCl 0,05 M:acetonitrilo a efectos de
obtener un sólido blanco crudo tras la concentración (40,9 mg).
Dicho sólido se lavó con CH_{3}CN caliente (2x2 ml) y el filtrado
se concentró a efectos de obtener lactona 3 (7,8 mg, 47%). ^{13}C
RMN (150 MHz, dmso-d_{6}) \delta 171,12 (C),
79,86 (CH), 72,44 (CH), 62,03 (CH_{2}), 29,39 (CH_{2}), 21,67
(CH_{2}), 17,55 (CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster de metilo 1 en MeOH acuoso
se calienta a reflujo en presencia de 3 equivalentes de hidróxido de
litio. Tras 6 h, la reacción se enfría a temperatura ambiente y el
pH de la solución se ajusta a 6 mediante la adición de resina de
ácido sulfónico MP de malla 70-9 (comercialmente
disponible a través de Novabiochem/EMD Biosciences, 10394 Pacific
Center Court, San Diego, CA 92121). La solución se filtra a través
de un filtro de jeringa de poli-terfluoroetileno 0,2
\muM y se concentra a efectos de obtener el carboxilato de litio 4
en forma de sólido blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta
3,69-3,64 (m, 1H), 3,55-3,47 (m,
3H), 2,16-2,12 (m, 2H), 1,67-1,64
(m, 1H), 1,54-1,48 (m, 2H),
1,38-1,34 (m, 1H). ^{13}C RMN (D_{2}O, 100 MHz)
\delta 183,46 (C), 74,61 (CH), 71,67 (CH), 62,49 (CH_{2}), 37,26
(CH_{2}), 31,55 (CH_{2}), 22,04 (CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se convierte
2-desoxi-D-ribosa en
el lactol 10 protegido por acetónido mediante tratamiento con
2-metoxipropeno y p-toluensulfonato de
piridinio catalítico (PPTS) en acetato de etilo. Mediante reacción
de Wittig con Ph_{3}P=CHCO_{2}Et en THF en presencia de ácido
benzoico catalítico se obtiene el enoato 11, que se reduce a 12 bajo
atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd/C catalítico en etanol.
Mediante la desprotección de 12 utilizando HCl 0,1 N en etanol
durante 5 minutos, seguido de enfriamiento rápido con NaHCO_{3}
acuoso, se obtiene 8 tras la purificación cromatográfica en
silicagel.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante reacción de Wittig de lactol 10 con
Ph_{3}P=CHCO_{2}Et en THF en presencia de ácido benzoico
catalítico se obtiene el enoato 13, que se reduce a 14 bajo
atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd/C catalítico en
isopropanol. Mediante la desprotección de 14 utilizando HCl 0,1 N en
isopropanol durante 5 minutos, seguido de enfriamiento rápido con
NaHCO_{3} acuoso, se obtiene 9 tras la purificación cromatográfica
en silicagel.
La presente invención se refiere asimismo a
composiciones que contienen ácido
5,6,7-trihidroxiheptanoico y análogos, y a los
métodos para su utilización. Según los métodos de la presente
invención, una composición que comprende uno o más compuestos según
la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable para
la administración sistémica o local se administra a un mamífero que
lo necesita. Las composiciones se formulan de acuerdo con los
métodos conocidos en la técnica para la ruta particular de
administración deseada.
Los compuestos según la presente invención se
pueden administrar sistémica o localmente. La administración
sistémica incluye: oral, transdérmica, subdérmica, intraperitoneal,
subcutánea, transnasal, sublingual o rectal. La administración local
para la administración ocular incluye: tópica, intravitreal,
periocular, transescleral, retrobulbar, sub-Tenon, o
a través de un dispositivo intraocular. La vía de administración
preferida depende del tipo de afección neovascular ocular o
enfermedad que se deba tratar.
Las composiciones administradas según la
presente invención comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz
de uno o más compuestos. Tal como se utiliza en el presente
documento, una "cantidad farmacéuticamente eficaz" es la
cantidad suficiente para reducir o prevenir la neovascularización
y/o el edema. Habitualmente, para las composiciones que se pretende
administrar sistémicamente para el tratamiento de la
neovascularización o el edema oculares, cáncer, artritis o
restenosis vascular secundaria a una angioplastia cardíaca, la
cantidad total de compuesto será de aproximadamente
0,01-100 mg/kg.
Están comprendidos dentro del alcance de la
presente invención los enantiómeros individuales de los compuestos
del título, así como sus mezclas racémicas y no racémicas.
Habitualmente, los enantiómeros individuales se pueden obtener
mediante una variedad de métodos, incluyendo, aunque sin limitarse a
los mismos: síntesis enantioselectiva a partir del material de
partida enantioméricamente puro o enriquecido; síntesis a partir de
los materiales de partida racémicos/no racémicos o aquirales
utilizando un reactivo, un catalizador, un disolvente, etc., quiral.
(Véase, por ejemplo: Asymmetric Synthesis, J. D. Morrison y J. W.
Scott, Eds. Academic Press Publishers, (Nueva York) 1985), volúmenes
1-5; Principies of Asymmetric Synthesis, R. E.
Gawley y J. Aube, Eds.; Elsevier Publishers (Amsterdam 1996)); y
aislamiento a partir de mezclas racémicas y no racémicas mediante
diversos métodos conocidos, por ejemplo, por purificación de una
muestra por HPLC quiral (A Practical Guide to Chiral Separations by
HPLC, G. Subramanian, Ed., VCH Publishers, (Nueva York 1994); Chiral
Separations by HPLC, A. M. Krstulovic, Ed., Ellis Horwood Ltd.
Publishers (1989)), o por hidrólisis enantioselectiva de una muestra
de un éster de ácido carboxílico mediante una enzima (Ohno, M.;
Otsuka, M., Organic Reactions, 37:1 (1989)). Los expertos en la
materia apreciarán que las mezclas racémicas y no racémicas se
pueden obtener mediante diversos medios, incluyendo sin limitación
síntesis no enantioselectiva, resolución parcial, o incluso
mezclando muestras con diferentes relaciones enantioméricas. Se
pueden introducir modificaciones de estos detalles dentro del
alcance de las reivindicaciones adjuntas sin apartarse de los
principios de la presente invención y sin renunciar a sus ventajas.
También están incluidos dentro del alcance de la presente invención
los isómeros individuales sustancialmente libres de sus enantiómeros
respectivos.
Las formulaciones tópicas oftálmicas y
sistémicas siguientes son útiles según la presente invención
administradas 1-4 veces por día, de acuerdo con el
criterio del médico experto.
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Las composiciones preferidas según la presente
invención están destinadas a la administración a un paciente humano
que padece: AMD seca; una enfermedad o trastorno ocular NV o
edematoso, tales como retinopatía diabética, glaucoma crónico,
desprendimiento de retina, retinopatía de células falciformes,
degeneración macular asociada a la edad, rubeosis iridis, uveitis,
neoplasmas, iridociclitis heterocrómica de Fuch, glaucoma
neovascular, neovascularización de la córnea, neovascularización
resultante de vitrectomía y lensectomía combinadas, isquemia
retiniana, insuficiencia vascular coroidea, trombosis coroidea,
isquemia de arteria carótida, lesión ocular contusa, retinopatía de
la prematuridad, obstrucción de vena retiniana, vitreoretinopatía
proliferativa, angiogénesis de la córnea, microvasculopatía
retiniana y edema (macular) retiniano; cáncer; artritis; y
restenosis vascular secundaria a un procedimiento de angioplastia
coronaria transluminal percutánea.
Claims (21)
1. Utilización en la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de personas que padecen una
enfermedad ocular del segmento posterior o un trastorno celular
hiperproliferativo, de uno o más compuestos de fórmula I:
en la
que
- R^{1} es C_{2}H_{5}, CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4} o CH_{2}NR^{5}R^{6};
- R es H, alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, o alquenilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, alquinilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o fenilo; o R^{1} es una sal de carboxilato de fórmula CO_{2}^{-}R^{+}, en la que R^{+} es Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, o un resto amonio de fórmula ^{+}NR^{10}R^{11}R^{12}R^{13}, en la que R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, presentando opcionalmente cada grupo alquilo un sustituyente OH o OCH_{3};
- R^{2}, R^{3} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, alquenilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, alquinilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, fenilo, OH, OCH_{3}, u OC_{2}H_{5}, siempre que a lo sumo sólo uno de entre R^{2}, R^{3} sea OH, OCH_{3}, u OC_{2}H_{5};
- R^{4} es H, C(O)R^{14}, alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, alquenilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, alquinilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, cicloalquilbencilo C_{3}-C_{6}, o fenilo;
- R^{5}, R^{6} son independientemente H, C(O)R^{14} alquilo C_{1}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, alquenilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, alquinilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, fenilo, OH, OCH_{3}, u OC_{2}H_{5}, siempre que, a lo sumo, sólo uno de entre R^{5}, R^{6} sea OH, OCH_{3} u OC_{2}H_{5};
- X es O, CH_{2} o S;
- R^{7}, R^{8} y R^{9} son independientemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C(O)R^{14}, C(O)NR^{14}R^{15} o CO_{2}R^{15}; o
- R^{7} y R^{8} o R^{8} y R^{9} juntos constituyen un grupo carbonilo (C=O), formando así un carbonato cíclico; o
- OR^{8}R^{1} juntos forman un éster cíclico (una lactona);
- R^{14} y R^{15} son H, alquilo C_{1}-C_{8} ramificado o de cadena lineal, alquenilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, alquinilo C_{3}-C_{6} ramificado o de cadena lineal, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, bencilo, o fenilo; y
-
100 indica que el sustituyente OR^{9} se puede disponer para proporcionar la configuración absoluta R o S en esa posición:
\vskip1.000000\baselineskip
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la enfermedad ocular del segmento posterior es la AMD seca o una
enfermedad edematosa o neovascular ocular del segmento
posterior.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en
la que para el compuesto o los compuestos de fórmula I:
- R^{1} es C_{2}H_{5}, CO_{2}R, CH_{2}OR^{4}, o una sal de carboxilato de fórmula CO_{2}^{-}R^{+};
- R^{+} es Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, o NH_{4}^{+};
- R es H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-C_{3}H_{7}, o i-C_{3}H_{7};
- X es CH_{2};
- R^{4} es H, COCH_{3} o CH_{3}; y
- R^{7}, R^{8}, R^{9} son independientemente H, CH_{3}, CH_{3}CO; o
- R^{7} y R^{8} o R^{8} y R^{9} juntos constituyen un grupo carbonilo (C=O), formando así un carbonato cíclico; o
- OR^{6}R^{1} juntos forman un éster cíclico (una lactona).
\vskip1.000000\baselineskip
4. Utilización según las reivindicaciones 1 a 3,
en la que el compuesto o los compuestos se seleccionan de entre el
grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
5. Utilización según las reivindicaciones 2 a 4,
en la que la enfermedad edematosa o neovascular ocular del segmento
posterior se selecciona de entre el grupo constituido por
retinopatía diabética, AMD húmeda, microvasculopatía retiniana y
edema (macular) retiniano.
6. Composición que comprende una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1,
para su utilización en el tratamiento de una enfermedad ocular del
segmento posterior o un trastorno celular hiperproliferativo.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que dicha composición es una composición oftálmica.
8. Composición según la reivindicación 6 ó 7,
que comprende de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg
del compuesto según la reivindicación 1.
9. Composición según las reivindicaciones 6 a 8,
que comprende un compuesto de fórmula I:
en la que para el compuesto o los
compuestos de fórmula
I:
- R^{1} es C_{2}H_{5}, CO_{2}R, CH_{2}OR^{4}, o una sal de carboxilato de fórmula CO_{2}^{-}R^{+};
- R^{+} es Li^{+}, Na^{+}, K^{+} o NH_{4}^{+};
- R es H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-C_{3}H_{7} o i-C_{3}H_{7};
- X es CH_{2};
- R^{4} es H, COCH_{3} o CH_{3}; y
- R^{7}, R^{8}, R^{9} son independientemente H, CH_{3}, CH_{3}CO; o
- R^{7} y R^{8} o R^{8} y R^{9} juntos constituyen un grupo carbonilo (C=O), formando así un carbonato cíclico; o
- OR^{8}R^{1} juntos forman un éster cíclico (una lactona).
\vskip1.000000\baselineskip
10. Composición según las reivindicaciones 6 a
9, en la que el compuesto se selecciona de entre el grupo
constituido por:
11. Composición según las reivindicaciones 6 a
10, en la que el porcentaje en peso del compuesto en la composición
es de 0,01 a 2 por ciento.
12. Composición según las reivindicaciones 6 a
11, en la que la composición es una solución.
13. Composición según las reivindicaciones 6 a
12, en la que la concentración del compuesto en la solución es de
aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,5% p/v.
14. Composición según las reivindicaciones 6 a
13, en la que el compuesto se selecciona de entre el grupo
constituido por:
en la que R es CH_{3} o CO_{2}R
forma una sal de carboxilato de litio de fórmula
CO_{2}^{-}Li^{+}.
15. Composición según las reivindicaciones 6 a
14, en la que la composición es una cápsula.
16. Composición según las reivindicaciones 6 a
15, en la que la cápsula comprende de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 10 mg de compuesto.
17. Composición según la reivindicación 16, en
la que la cápsula comprende aproximadamente 5 mg de compuesto.
18. Composición según las reivindicaciones 7 a
17, en la que la composición es una pomada oftálmica.
19. Composición según las reivindicaciones 14 a
18, en la que la concentración del compuesto es de aproximadamente
0,01 por ciento a aproximadamente 2 por ciento.
20. Composición según las reivindicaciones 6 a
13, en la que el compuesto es
21. Utilización según las reivindicaciones 1 a
5, en la que el trastorno celular hiperproliferativo es cáncer o
artritis o restenosis vascular secundaria a un procedimiento de
angioplastia coronaria transluminal percutánea.
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