ES2263785T3 - Uso de inhibidores de nf-kappa-b para tratar trastornos del ojo seco. - Google Patents

Uso de inhibidores de nf-kappa-b para tratar trastornos del ojo seco.

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ES2263785T3 ES02736994T ES02736994T ES2263785T3 ES 2263785 T3 ES2263785 T3 ES 2263785T3 ES 02736994 T ES02736994 T ES 02736994T ES 02736994 T ES02736994 T ES 02736994T ES 2263785 T3 ES2263785 T3 ES 2263785T3
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Abstract

Uso de una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o múltiples inhibidores de NF-B para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del ojo seco y de otros trastornos que requieren la humectación del ojo.

Description

Uso de inhibidores de NF-\kappaB para tratar trastornos del ojo seco.
La presente invención está dirigida al tratamiento de trastornos del ojo seco. En particular, la presente invención está dirigida al uso de inhibidores de NF-\kappaB en el tratamiento del ojo seco y otros trastornos que requieren la humectación ocular en mamíferos.
Antecedentes de la invención
El ojo seco, conocido también de forma genérica como queratoconjuntivitis seca, es un trastorno oftalmológico común que afecta a millones de ciudadanos de EE.UU. cada año. La afección está especialmente diseminada entre mujeres post-menopáusicas, debido a los cambios hormonales asociados con el final de la fertilidad. El ojo seco puede afectar a un individuo con diversos grados de gravedad. En los casos leves, el paciente puede experimentar ardor, una sensación de sequedad, e irritación persistente similar a la causada habitualmente por pequeños cuerpos extraños que se alojan entre el párpado y la superficie ocular. En casos graves, la visión puede resultar sustancialmente alterada. Otras enfermedades, tales como la enfermedad de Sjögren y el penfigoide cicatricial, muestran complicaciones de ojo seco.
Aunque aparentemente el ojo seco es consecuencia de una serie de causas patogénicas no relacionadas entre sí, todas las presentaciones de la complicación comparten un efecto común, que es la degradación de la película de lágrimas pre-ocular, que tiene como consecuencia la deshidratación de la superficie exterior expuesta, y muchos de los síntomas anteriormente señalados (Lemp, Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, volumen 21, número 4, páginas 221-231 (1995)).
Los médicos han adoptado diversos métodos para el tratamiento del ojo seco. Un método frecuente ha sido el de suplementar y estabilizar la película de lágrimas ocular utilizando la instilación de las llamadas lágrimas artificiales a lo largo de todo el día. Otros métodos incluyen el uso de insertos oculares que proporcionan un sustituto de las lágrimas, o la estimulación de la producción endógena de lágrimas.
Ejemplos del método de sustitución de lágrimas incluyen el uso de soluciones salinas isotónicas, tamponadas, soluciones acuosas que contienen polímeros hidrosolubles que tornan las soluciones más viscosas y, por consiguiente, dificultan su expulsión desde el ojo. También se ha intentado la reconstitución de lágrimas, proporcionando uno o múltiples componentes de la película de lágrimas, tales como fosfolípidos y aceites. Se ha demostrado que las composiciones de fosfolípidos son útiles en el tratamiento del ojo seco; véanse, por ejemplo, McCulley y Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, volumen 20(4), páginas 145-49 (1998); y Shine y McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophtalmology, volumen 116(7), páginas 849-52 (1998). En las patentes de EE.UU. números 4.131.651 (Shah et al.), 4.370.325 (Packman), 4.409.205 (Shively), 4.744.980 y 4.883.658 (Holly), 4.914.088 (Glonek), 5.075.104 (Gressel et al.), 5.278.151 (Korb et al.), 5.294.607 (Glonek et al.), 5.371.108 (Korb et al.), y 5.578.586 (Glonek et al.), se describen ejemplos de composiciones de fosfolípidos para el tratamiento del ojo seco. La patente de EE.UU. Nº 5.174.988 (Mautone et al.) describe sistemas de suministro de medicamentos fosfolipídicos que comprenden fosfolípidos, propelentes y una sustancia activa.
Otro método adicional comprende el suministro de sustancias lubricantes en lugar de lágrimas artificiales. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 4.818.537 (Guo) describe el uso de una composición lubricante, con base de liposomas, y la patente de EE.UU. Nº 5.800.807 (Hu et al.) describe composiciones que contienen glicerina y propilenglicol para tratar el ojo seco.
Aun cuando estos métodos han tenido cierto éxito, persisten, no obstante, los problemas en el tratamiento del ojo seco. El uso de sustitutos de lágrimas, aunque es eficaz temporalmente, requiere por lo general la aplicación repetida en el transcurso de las horas de vigilia del paciente. No es infrecuente que un paciente deba aplicarse la solución de lágrimas artificiales de diez a veinte veces a lo largo del día. Una obligación de este tipo no sólo resulta molesta y quita tiempo, sino que, potencialmente, es muy cara. Se ha comunicado que los síntomas pasajeros de ojo seco asociados con la cirugía refractiva duran, en algunos casos, desde 6 semanas hasta 6 meses, o más, después de la intervención.
Además de los esfuerzos dirigidos principalmente al alivio de los síntomas asociados con el ojo seco, también se han estudiado métodos y composiciones dirigidos al tratamiento del trastorno del ojo seco. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 5.041.434 (Lubkin) describe el uso de esteroides sexuales, tales como estrógenos conjugados, para tratar los trastornos del ojo seco en la mujer post-menopáusica; la patente de EE.UU. Nº 5.290.572 (MacKeen) describe el uso de composiciones de iones de calcio finamente divididos para estimular la producción de la película de lágrimas pre-ocular; y la patente de EE.UU. Nº 4.966.773 (Gressel et al.) describe el uso de partículas microfinas de uno o múltiples retinoides para normalizar el tejido ocular.
Algunos informes recientes aparecidos en la bibliografía señalan que los pacientes afectos del síndrome del ojo seco exhiben, de forma desproporcionada, características de una inflamación excesiva de tejidos oculares relevantes tales como las glándulas lagrimales y de Meibomio. Se ha descrito el uso de distintos compuestos para tratar a los pacientes con ojo seco, tales como esteroides [por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 5.958.912; Marsh et al., Topical nonpreserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjögren syndrome, Ophtalmology, 106(4): 811-816 (1999); Pflugfelder et al, patente de EE.UU. Nº 6.153.607], inhibidores de la liberación de citoquinas (Yanni, J.M. et al., documento WO 0003705 A1), ciclosporina A [Tauber, J., Adv. Exp. Med. Biol. 1998, 438 (Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2), 969], y 15-HETE (Yanni et al., patente de EE.UU. Nº 5.696.166).
Se sabe que los procesos inflamatorios comportan el incremento de diversos productos génicos por medio del factor de trascripción nuclear, NF-\kappaB. En su forma quiescente, el NF-\kappaB existe como heterodímero con la proteína I\kappa-B\alpha, que enmascara las señales de localización nuclear y el dominio de fijación de ADN de la citada proteína. Bajo condiciones inflamatorias, se produce la fosforilación de I\kappa-B\alpha, lo que determina un cambio conformacional que tiene como resultado su marcación ("tagging") con múltiples copias de la proteína ubiquitina. El proteasoma reconoce y degrada la I\kappa-B\alpha asociada a la ubiquitina, de donde se libera NF-\kappaB. La proteína libre se trasloca al núcleo, en donde se fija a la secuencia de ADN apropiada, e incrementa la producción de varios mediadores de la inflamación tales como COX-2, iNOS, IL-1, y TNF-\alpha. Por lo tanto, los inhibidores de la síntesis, activación, traslocación o de la actividad de fijación a ADN de NF-\kappaB podrían reducir la inflamación y ofrecer beneficios terapéuticos a los pacientes afectos de ojo seco.
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida al tratamiento del ojo seco y otros trastornos que requieren la humectación del ojo, incluidos los síntomas de ojo seco asociados con la cirugía refractiva tal como la cirugía LASIK. De acuerdo con la presente invención, se administran inhibidores de NF-\kappaB a un paciente afecto de ojo seco o de otros trastornos que requieren la humectación del ojo. Preferentemente, los inhibidores de NF-\kappaB se administran al ojo por vía
tópica.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en este documento, la expresión "inhibidores de NF-\kappaB" significa compuestos que impiden la síntesis, activación, traslocación y/o la actividad de fijación al ADN de NF-\kappaB. Aunque algunos esteroides actúan como inhibidores de NF-\kappaB, a los efectos de la presente invención, los "inhibidores de NF-\kappaB" no incluyen ningún esteroide.
Los inhibidores de NF-\kappaB son conocidos. Ejemplos de inhibidores de NF-\kappaB útiles en los métodos de la presente invención incluyen 2-cloro-N-[3,5-di(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxamida (conocida también como SP-100030); 3,4-dihidro-4,4-dimetil-2H-1,2-benzoselenazina (conocida también como BXT-51072); declopramida (conocida también como Oxi-104); y dexlipotam.
De acuerdo con los métodos de la presente invención, se administra una composición que comprende uno o múltiples inhibidores de NF-\kappaB, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la administración o implantación oftálmica tópica en el saco conjuntival o cámara anterior del ojo, a un mamífero que tiene necesidad de ella. Las composiciones están formuladas de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para la vía de administración particular deseada.
Las composiciones administradas según la presente invención comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o múltiples inhibidores de NF-\kappaB. Como se usa en este documento, una "cantidad farmacéuticamente eficaz" es aquella que es suficiente para reducir o eliminar los signos o síntomas de ojo seco u otros trastornos que requieren la humectación del ojo. En general, para composiciones previstas para administrar por vía tópica en el ojo, en forma de gotas oftálmicas o ungüentos oftálmicos, la cantidad total de inhibidor de NF-\kappaB será de aproximadamente 0,001 hasta 1,0% (peso/volumen).
Preferentemente, las composiciones administradas según la presente invención se formularán como soluciones, suspensiones y otras formas de dosificación para administración tópica. En general, se prefieren soluciones acuosas, debido a la facilidad de formulación, así como a la capacidad del paciente para administrar fácilmente estas composiciones mediante la instilación de una o dos gotas en los ojos afectados. Sin embargo, las composiciones pueden ser también suspensiones, geles viscosos o semiviscosos, u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas. Pueden ser preferibles las suspensiones para inhibidores de NF-\kappaB que son escasamente solubles en agua.
Las composiciones administradas de acuerdo con la presente invención pueden incluir, igualmente, otros diversos ingredientes adicionales, que incluyen, pero no están limitados a, tensioactivos, agentes de tonicidad, tampones, conservantes, co-disolventes y agentes que incrementan la viscosidad.
Se pueden emplear varios agentes de tonicidad para ajustar la tonicidad de la composición, preferentemente a la de las lágrimas naturales para composiciones oftálmicas. Por ejemplo, se pueden agregar a la composición cloruro sódico, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, dextrosa y/o manitol para aproximarla a la tonicidad fisiológica. La cantidad de agente de tonicidad variará en función del agente particular que se agrega. En general, sin embargo, las composiciones tendrán un agente de tonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la composición final tenga una osmolalidad oftálmicamente aceptable (por lo general, aproximadamente 150 - 450 mOsm, preferentemente 250 - 350 mOsm).
Se puede agregar a las composiciones un sistema tampón apropiado (por ejemplo, fosfato sódico, acetato sódico, citrato sódico, borato sódico, o ácido bórico), con el fin de evitar que el pH varíe bajo las condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará en función del agente utilizado. Preferentemente, sin embargo, se seleccionará el tampón para mantener el pH diana dentro del intervalo de pH 6-7,5.
Las composiciones formuladas para el tratamiento de enfermedades y trastornos de tipo ojo seco pueden comprender, asimismo, vehículos acuosos diseñados para proporcionar un alivio inmediato y a corto plazo de las molestias de tipo ojo seco. Estos vehículos se pueden formular como un vehículo fosfolipídico o un vehículo de lágrimas artificiales, o mezclas de ambos. Como se usa en este documento, "vehículo fosfolipídico" y "vehículo de lágrimas artificiales" se refieren a composiciones acuosas que: (i) comprenden uno o múltiples fosfolípidos (en el caso de vehículos fosfolipídicos) u otros compuestos, que lubrican, "humedecen", aproximan la consistencia de las lágrimas endógenas, ayudan en la generación de lágrimas naturales, u ofrecen de alguna otra forma un alivio temporal de los síntomas y trastornos asociados con el ojo seco tras su administración ocular; (ii) son seguras; y (iii) proporcionan el vehículo de suministro apropiado para la administración tópica de una cantidad eficaz de uno o múltiples inhibidores de NF-\kappaB. Ejemplos de composiciones de lágrimas artificiales útiles como vehículos de lágrimas artificiales incluyen, pero no están limitados a, productos comerciales tales como Tears Naturale®, Tears Naturale II®, Tears Naturale Free®, y Bion Tears® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas). Ejemplos de formulaciones de vehículos fosfolipídicos incluyen las descritas en las patentes de EE.UU. números 4.804.539 (Guo et al.), 4.883.658 (Holly), 4.914.088 (Glonek), 5.075.104 (Gressel et al.), 5.278.151 (Korb et al.), 5.294.607 (Glonek et al.), 5.371.108 (Korb et al.), 5.578.586 (Glonek et al.); las citadas patentes se incorporan por referencia al presente documento en la medida que describen composiciones fosfolipídicas útiles como vehículos fosfolipídicos según la presente invención.
En la técnica se conocen otros compuestos diseñados para lubricar, "humedecer", aproximar la consistencia de las lágrimas endógenas, ayudar a la generación de lágrimas naturales, o proporcionar de alguna otra forma alivio temporal de los síntomas y trastornos asociados con el ojo seco tras su administración ocular. Estos compuestos pueden potenciar la viscosidad de la composición, e incluyen, pero no están limitados a: polioles mónomeros tales como glicerol, propilenglicol, etilenglicol; polioles polímeros tales como polietilenglicol, hidroxipropil-metilcelulosa ("HPMC"), carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa ("HPC"), dextranos tales como dextrano 70; proteínas hidrosolubles tales como gelatina; y polímeros vinílicos tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, povidona, y carbómeros tales como carbómero 941, carbómero 940, carbómero 974P.
De la misma forma, se pueden agregar otros compuestos a las composiciones oftálmicas según la presente invención para aumentar la viscosidad del vehículo. Ejemplos de agentes potenciadores de la viscosidad incluyen, pero no están limitados a: polisacáridos tales como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, dextranos, diversos polímeros de la familia de la celulosa; polímeros vinílicos; y polímeros de ácido acrílico. En general, las composiciones del vehículo fosfolipídico o del vehículo de lágrimas artificiales tendrán una viscosidad de 1 a 400 centipoises ("cps").
Los productos oftálmicos tópicos se envasan, típicamente, en forma multidosis. Por lo tanto, se requieren conservantes para prevenir la contaminación microbiana durante su uso. Conservantes adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, metil-parabeno, propil-parabeno, alcohol fenil-etílico, edetato disódico, ácido sórbico, policuaternio-1, u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Estos conservantes se utilizan, típicamente, en un nivel de 0,001 hasta 1,0% peso/volumen. Las composiciones de dosis unitaria según la presente invención serán estériles, pero típicamente, estarán exentas de conservantes. Por consiguiente, estas composiciones no contendrán conservantes por lo general.
Las composiciones preferidas de la presente invención están previstas para ser administradas a un paciente humano afecto de ojo seco o de síntomas de ojo seco. Preferentemente, estas composiciones se administrarán por vía tópica. En general, las dosis utilizadas con los propósitos anteriormente mencionados variarán, pero se encontrarán dentro de una cantidad eficaz para eliminar o mejorar los trastornos asociados al ojo seco. Por lo general, se administrarán 1 a 2 gotas de estas composiciones, desde una hasta múltiples veces al día.
En el siguiente Ejemplo 1 se ofrece una formulación representativa de gotas oftálmicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Ingrediente Cantidad (% peso/volumen)
Inhibidor de NF-\kappaB 0,001 - 1,0
Estearato de polioxilo 40 0,1
Ácido bórico 0,25
Cloruro sódico 0,75
(Continuación)
Ingrediente Cantidad (% peso/volumen)
Edetato disódico 0,01
Policuaternio-1 0,001
NaOH/HCl c.s., pH = 7,4
Agua purificada c.s. 100% 
\vskip1.000000\baselineskip
La composición anterior se prepara por el método siguiente. Se pesan y disuelven las cantidades de lote de ácido bórico, cloruro sódico, edetato disódico, y Policuaternio-1, agitándolas en 90% de la cantidad de lote de agua purificada. El pH se ajusta a 7,4 \pm 0,1 con NaOH y/o HCl. Se mide y agrega la cantidad de lote del inhibidor de NF-\kappaB en forma de solución madre. Se agrega agua purificada en cantidad suficiente (c.s.) hasta 100%. La mezcla se agita durante 5 min para homogeneizarla y, a continuación, se filtra a través de una membrana de filtro de esterilización en un envase estéril.
Esta invención se ha descrito haciendo referencia a ciertas realizaciones preferidas; sin embargo, se debe entender que se puede realizar de otras formas específicas, o variaciones de las mismas, sin alejarse de sus características especiales o esenciales. Por lo tanto, las realizaciones anteriormente descritas se consideran ilustrativas en todos sus aspectos y no restrictivas, y el alcance de la invención se define por las reivindicaciones adjuntas y no por la anterior descripción.

Claims (5)

1. Uso de una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o múltiples inhibidores de NF-\kappaB para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del ojo seco y de otros trastornos que requieren la humectación del ojo.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o múltiples inhibidores de NF-\kappaB es 0,001 a 1,0% (peso/volumen).
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de NF-\kappaB se selecciona del grupo consistente en: 2-cloro-N-[3,5-di(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometil)-pirimidina-5-carboxamida; 3,4-dihidro-4,4-dimetil-2H-1,2-benzoselenazina; declopramida; y dexlipotam.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que la composición se administra al ojo por vía tópica.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que el ojo seco y otros trastornos que requieren la humectación del ojo, son síntomas de ojo seco asociados con cirugía refractiva.
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