DE60213230T2 - Verwendung von NF-Kappa.B Inhibitoren zur Behandlung von Augentrockenheit - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf die Behandlung von Leiden in Zusammenhang mit trockenem Auge. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf die Verwendung von NF-κB-Inhibitoren bei der Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die das Benetzen des Auges bei Säugetieren erfordern.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Trockenes Auge, allgemein auch bekannt als Keratoconjunctivitis sicca, ist ein häufiges ophthalmologisches Leiden, das Millionen von Amerikanern jedes Jahr befällt. Der Zustand ist besonders weit verbreitet bei Frauen in der Postmenopause aufgrund von hormonellen Veränderungen nach Ende der Fruchtbarkeit. Ein trockenes Auge kann auch ein Individuum mit verschiedenem Schweregrad befallen. In milden Fällen fühlt der Patient ein Brennen, ein Gefühl von Trockenheit und eine fortdauernde Reizung, wie sie oft durch kleine Fremdkörper verursacht wird, die sich zwischen Augenlid und Augenoberfläche einnisten. In schweren Fällen kann die Sicht wesentlich beeinträchtigt sein. Andere Krankheiten, wie Sjögren-Krankheit und narbiges Pemphigoid manifestieren Komplikationen des trockenen Auges.
  • Obwohl es scheint, dass das trockene Auge aus einer Anzahl nicht miteinander verwandter pathogener Gründe entsteht, teilen alle Arten des Auftretens der Komplikation einen gemeinsamen Effekt, das ist das Zusammenbrechen des präokularen Tränenfilms, was zur Dehydratisierung der freigelegten äußeren Oberfläche führt und zu vielen der oben aufgeführten Symptome (Lemp, Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, Bd. 21, Nr. 4, Seiten 221–231 (1995)).
  • Praktiker haben verschiedene Ansätze für die Behandlung von trockenem Auge unternommen. Ein häufiger Ansatz bestand darin, den Augentränenfilm zu ergänzen und zu stabilisieren unter Verwendung von so genannten künstlichen Tränen, die den Tag über eingetropft werden. Andere Ansätze schließen die Verwendung von Augeneinsätzen ein, die einen Tränenersatz liefern oder die Stimulierung der endogenen Tränenproduktion.
  • Beispiele des Ansatzes der Tränensubstitution schließen die Verwendung von gepufferten, isotonischen Kochsalzlösungen, wässrigen Lösungen, die wasserlösliche Polymere enthalten, die die Lösungen viskoser machen und damit weniger leicht vom Auge abgestoßen werden, ein. Die Tränenrekonstitution wird auch versucht, indem eine oder mehrere Komponenten des Tränenfilms, wie Phospholipide und Öle, bereitgestellt werden. Es wurde gezeigt, dass Phospholipidzusammensetzungen zur Behandlung von trockenem Auge nützlich sind; siehe z.B. McCulley und Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, Bd. 20(4), Seiten 145–49 (1998); und Shine und McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology, Bd. 116(7), Seiten 849–52 (1998). Beispiele für Phospholipidzusammensetzungen zur Behandlung von trockenem Auge werden in den U.S.-Patenten Nr. 4 131 651 (Shah et al.), 4 370 325 (Packman), 4 409 205 (Shively), 4 744 980 und 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.) und 5 578 586 (Glonek et al.) offenbart. U.S.-Patent Nr. 5 174 988 (Mautone et al.) offenbart Phospholipidwirkstoffabgabesysteme mit Phospholipiden, Treibmitteln und einer aktiven Substanz.
  • Ein weiterer Ansatz betrifft die Bereitstellung von schmierenden Substanzen anstelle von künstlichen Tränen. Z.B. offenbart U.S.-Patent Nr. 4 818 537 (Guo) die Verwendung einer schmierenden auf Liposomen basierenden Zusammensetzung und U.S.-Patent Nr. 5 800 807 (Hu et al.) offenbart Zusammensetzungen, die Glycerin in Propylenglycol enthalten, zur Behandlung von trockenem Auge.
  • Obwohl diese Ansätze mit einigem Erfolg verwendet wurden, bleiben Probleme bei der Behandlung von trockenem Auge nichtsdestotrotz bestehen. Die Verwendung von Tränenersatzmitteln erfordert, obwohl sie vorübergehend wirksam ist, im Allgemeinen eine wiederholte Anwendung im Verlauf der Wachstunden eines Patienten. Es ist nicht ungewöhnlich, dass ein Patient die künstliche Tränenlösung zehn- bis zwanzigmal im Verlauf des Tages anwenden muss. Ein solches Unternehmen ist nicht nur mühsam und zeitaufwändig, sondern potenziell sehr teuer. Es wurde berichtet, dass vorübergehende Symptome von trockenem Auge, die mit refraktiver Chirurgie verbunden sind, in manchen Fällen 6 Wochen bis 6 Monate oder mehr nach der Chirurgie andauerten.
  • Außer Bemühungen, die hauptsächlich auf die Linderung der Symptome, die mit trockenem Auge verbunden sind, gerichtet waren, wurden auch Methoden und Zusammensetzungen, die auf die Behandlung des Zustandes von trockenem Auge gerichtet waren, verfolgt. Z.B. offenbart U.S.-Patent Nr. 5 041 434 (Lubkin) die Verwendung von Geschlechtssteroiden, wie konjugierten Östrogenen, um den Zustand des trockenen Auges bei Frauen in der Postmenopause zu behandeln; U.S.-Patent Nr. 5 290 572 (MacKeen) offenbart die Verwendung von fein verteilten Calciumionenzusammensetzungen, um die präokulare Tränenfilmproduktion zu stimulieren und U.S.-Patent Nr. 4 966 773 (Gressel et al.) offenbart die Verwendung von mikrofeinen Teilchen von einem oder mehreren Retinoiden zur Normalisierung des Augengewebes.
  • Einige kürzlich erschienene Literaturstellen schlagen vor, dass Patienten, die unter dem Syndrom des trockenen Auges leiden, disproportional die Hinweise auf eine übermäßige Entzündung im relevanten Augengewebe zeigen, wie den Tränen- und Meibom-Drüsen. Die Verwendung verschiedener Verbindungen, um Patienten mit trockenem Auge zu behandeln, wie Steroide [siehe U.S.-Patent Nr. 5 958 912; Marsh et al., Topical nonpreserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjogren syndrome, Ophthalmology, 106(4): 811–816 (1999); Pflugfelder et al. U.S.-Patent Nr. 6 153 607], Cytokinfreisetzungsinhibitoren (J.M. Yanni et al., WO 0003705 A1), Cyclosporin A [J. Tauber, Adv. Exp. Med. Biol. 1998, 438 (Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2), 969] und 15-HETE (Yanni et al., U.S.-Patent Nr. 5 696 166) wurden offenbart.
  • Es ist bekannt, dass entzündliche Prozesse an der Hinaufregulierung verschiedener Genprodukte durch den nuklearen Transkriptionsfaktor NF-κB beteiligt sind. Im Ruhezustand liegt NF-κB als Heterodimer mit dem Protein Iκ-Bα vor, das die Kernlokalisierungssignale und die DNA-Bindungsdomäne des ersteren Proteins maskiert. Unter entzündlichen Bedingungen wird Iκ-Bα phosphoryliert, was eine Konformationsänderung verursacht, die dazu führt, dass es mit vielen Kopien des Ubiquitinproteins markiert wird. Ubiquiniertes Iκ-Bα wird von dem Proteasom, das NF-κB freisetzt, erkannt und abgebaut. Das freie Protein wird in den Kern überführt, wo es an die geeignete DNA-Sequenz bindet und die Produktion von verschiedenen Entzündungsmediatoren, wie COX-2, iNOS, IL-1 und TNF-α hinaufreguliert. Inhibitoren der Synthese, Aktivierung, Translokation oder DNA-Bindungsaktivität von NF-κB könnten daher die Entzündung reduzieren und für Patienten mit trockenem Auge einen therapeutischen Nutzen liefern.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern, einschließlich von Symptomen von trockenem Auge, die mit der refraktiven Chirurgie, wie LASIK-Chirurgie, verbunden sind, gerichtet. Erfindungsgemäß werden NF-κB-Inhibitoren an einen Patienten verabreicht, der unter trockenem Auge oder anderen Leiden, die ein Benetzen des Auges erfordern, leidet. Die NF-κB-Inhibitoren werden bevorzugt topisch in das Auge verabreicht.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Der Ausdruck "NF-κB-Inhibitoren", wie er hier verwendet wird, bedeutet Verbindungen, die die Synthese, Aktivierung, Translokation und/oder DNA-Bindungsaktivität von NF-κB verhindern. Obwohl einige Steroide als NF-κB-Inhibitoren wirken, schließt für die Zwecke der vorliegenden Erfindung der Ausdruck "NF-κB-Inhibitor" Steroide nicht ein.
  • NF-κB-Inhibitoren sind bekannt. Beispiele für NF-κB-Inhibitoren, die für die Methoden der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen 2-Chlor-N-[3,5-di(trifluormethyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)pyrimidin-5-carboxamid (auch bekannt als SP-100030); 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1,2-benzoselenazin (auch bekannt als BXT-51072); Declopramid (auch bekannt als Oxi-104) und Dexlipotam ein.
  • Gemäß den Methoden der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung, die einen oder mehrere NF-κB-Inhibitoren und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger für die topisch ophthalmische Verabreichung oder Implantation in den Bindehautsack oder die vordere Kammer des Auges aufweist, an ein Säugetier, das dies benötigt, verabreicht. Die Zusammensetzungen werden mit Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, für den jeweils gewünschten Verabreichungsweg formuliert.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung verabreichten Zusammensetzungen enthalten eine pharmazeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer NF-κB-Inhibitoren. Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, ist eine Menge, die ausreicht, um Zeichen oder Symptome von trockenem Auge oder anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern, zu reduzieren oder auszuräumen. Allgemein ist für Zusammensetzungen, die dafür vorgesehen sind, topisch in das Auge in Form von Augentropfen oder Augensalbe verabreicht zu werden, die Gesamtmenge an NF-κB-Inhibitor etwa 0,001 bis 1,0% (G/V).
  • Bevorzugt werden die erfindungsgemäß verabreichten Zusammensetzungen als Lösungen, Suspensionen und andere Dosierungsformen für die topische Verabreichung formuliert. Wässrige Lösungen sind allgemein bevorzugt wegen der Leichtigkeit der Formulierung, ebenso wie der Fähigkeit des Patienten, solche Zusammensetzungen leicht mithilfe des Eintropfens von 1 oder 2 Tropfen der Lösungen in die betroffenen Augen verabreichen zu können. Die Zusammensetzungen können jedoch auch Suspensionen, viskose oder halbviskose Gele oder andere Arten von festen oder halbfesten Zusammensetzungen sein. Suspensionen können für NF-κB-Inhibitoren bevorzugt sein, die in Wasser kaum löslich sind.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung verabreichten Zusammensetzungen können auch verschiedene andere Inhaltsstoffe enthalten, was Tenside, die Tonizität einstellende Mittel, Puffer, Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel und die Viskosität beeinflussende Mittel einschließt, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Verschiedene die Tonizität beeinflussende Mittel können angewendet werden, um die Tonizität der Zusammensetzung einzustellen, bei ophthalmischen Zusammensetzungen bevorzugt auf die der natürlichen Tränen. Z.B. können Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Dextrose und/oder Mannit der Zusammensetzung zugefügt werden, um sich der physiologischen Tonizität anzunähern. Die Menge an Tonizitätsmittel variiert abhängig von dem jeweiligen Mittel, das zugegeben werden soll. Im Allgemeinen enthalten die Zusammensetzungen jedoch ein Tonizitätsmittel in einer Menge, die ausreicht, damit die fertige Zusammensetzung eine ophthalmisch annehmbare Osmolalität hat (im Allgemeinen etwa 150 bis 450 mOsm, bevorzugt 250 bis 350 mOsm).
  • Ein geeignetes Puffersystem (z.B. Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Borsäure) kann den Zusammensetzungen zugefügt werden, um unter Lagerbedingungen eine pH-Verschiebung zu verhindern. Die jeweilige Konzentration variiert abhängig von dem angewendeten Mittel. Bevorzugt wird der Puffer jedoch so ausgewählt, dass der Ziel-pH-Wert in einem Bereich von 6 bis 7,5 gehalten wird.
  • Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Krankheiten und Leiden des Typs trockenes Auge formuliert werden, können auch wässrige Träger enthalten, die dazu vorgesehen sind, sofortige, kurzzeitige Linderung des Zustands vom Typ trockenes Auge zu liefern. Solche Träger können als Phospholipidträger oder künstliche Tränenträger oder Mischungen der beiden formuliert werden. Die Ausdrücke "Phospholipidträger" und "künstlicher Tränenträger", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf wässrige Zusammensetzungen, die: (i) ein oder mehrere Phospholipide (im Fall der Phospholipidträger) oder andere Verbindungen enthalten, die schmieren, "benetzen", sich der Konsistenz der endogenen Tränen annähern, den natürlichen Tränenaufbau fördern oder in sonstiger Weise vorübergehende Linderung von Symptomen und Zuständen des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge liefern; (ii) sicher sind und (iii) das geeignete Abgabevehikel für die topische Verabreichung einer wirksamen Menge eines oder mehrerer NF-κB-Inhibitoren bereitstellen. Beispiele für künstliche Tränenzusammensetzunge, die als künstliche Tränenträger nützlich sind, schließen kommerzielle Produkte, wie Tears Naturale®, Tears Natu rale II®, Tears Naturale Free® und Bion Tears® (Alcon Laboratories Inc., Fort Worth, Texas) ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Beispiele für Phospholipidträgerformulierungen schließen solche ein, die in den U.S.-Patenten Nr. 4 804 539 (Guo et al.), 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.), 5 578 586 (Glonek et al.) offenbart werden; die vorhergehenden Patente werden hier durch Bezugnahme in dem Ausmaß miteingeschlossen, in dem sie Phospholipidzusammensetzungen offenbaren, die als Phospholipidträger für die vorliegende Erfindung nützlich sind.
  • Weitere Verbindungen, die dazu vorgesehen sind, zu schmieren, "zu benetzen", sich der Konsistenz endogener Tränen anzunähern, den natürlichen Tränenaufbau zu fördern oder in sonstiger weise vorübergehende Linderung der Symptome und Zustände des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge zu liefern, sind im Stand der Technik bekannt. Solche Verbindungen können die Viskosität der Zusammensetzung verbessern und schließen monomere Polyole, wie Glycerin, Propylenglycol, Ethylenglycol; polymere Polyole, wie Polyethylenglycol, Hydroxypropylmethylcellulose ("HPMC"), Carboxymethylcellulosenatrium, Hydroxypropylcellulose ("HPC"), Dextrane, wie Dextran 70; wasserlösliche Proteine, wie Gelatine; und Vinylpolymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Povidone und Carbomere, wie Carbomer 934P, Carbomer 941, Carbomer 940, Carbomer 974P ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Weitere Verbindungen können den ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch zugegeben werden, um die Viskosität des Trägers zu erhöhen. Beispiele für die Viskosität verbessernde Mittel schließen Polysaccharide, wie Hyaluronsäure und ihre Salze, Chondroitinsulfate und seine Salze, Dextrane, verschiedene Polymere der Cellulosefamilie; Vinylpolymere und Acrylsäurepolymere ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Im Allgemeinen haben Zusammensetzungen mit Phospholipidträger oder künstlichem Tränenträger eine Viskosität von 1 bis 400 centipoise ("cps").
  • Topische ophthalmische Produkte werden typischerweise in Mehrdosisform verpackt. Konservierungsmittel sind daher erforderlich, um eine mikrobielle Kontaminierung während der Verwendung zu verhüten. Geeignete Konservierungsmittel schließen Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Benzododeciniumbromid, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure, Polyquaternium-1 oder andere Mittel, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, ein. Solche Konservierungsmittel werden typischerweise in einem Anteil von 0,001 bis 1,0% G/V angewendet. Einheitsdosierungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind steril, aber typischerweise unkon serviert. Solche Zusammensetzungen enthalten daher im Allgemeinen keine Konservierungsmittel.
  • Die bevorzugten Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zur Verabreichung an einen menschlichen Patienten, der unter trockenem Auge oder den Symptomen von trockenem Auge leidet, vorgesehen. Bevorzugt werden solche Zusammensetzungen topisch verabreicht. Im Allgemeinen variieren die für die oben beschriebenen Zwecke verwendeten Dosen, sind aber in einer wirksamen Menge vorhanden, um den Zustand des trockenen Auges auszuräumen oder zu verbessern. Im Allgemeinen werden 1 bis 2 Tropfen solcher Zusammensetzungen ein bis mehrere Male am Tag verabreicht.
  • Eine repräsentative Augentropfenformulierung wird in Beispiel 1 unten angegeben. Beispiel 1
    Figure 00070001
  • Die obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt. Die Chargenmengen an Borsäure, Natriumchlorid, Dinatriumedetat und Polyquaternium-1 werden eingewogen und gelöst, indem sie in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gerührt werden. Der pH-Wert wird mit NaOH und/oder HCl auf 7,4 ± 0,1 eingestellt. Die Chargenmenge des NF-κB-Inhibitors als Vorratslösung wird abgemessen und zugefügt. Gereinigtes Wasser wird auf 100% zugefügt. Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, um sie zu homogenisieren, und dann durch eine sterilisierende Filtermembran in ein steriles Aufnahmegefäß filtriert.
  • Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben; es versteht sich jedoch, dass sie in anderen spezifischen Formen oder Variationen davon ausgeführt sein kann, ohne von ihren speziellen oder wichtigen Eigenschaften abzuweichen. Die oben beschriebenen Ausführungsformen werden daher nur als erläuternd in jeder Hinsicht und nicht als beschränkend angesehen, wobei der Schutzbereich der Erfindung durch die beigefügten Ansprüche und nicht durch die vorhergehende Beschreibung bestimmt wird.

Claims (5)

  1. Verwendung einer Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer NF-κB-Inhibitoren enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer NF-κB-Inhibitoren 0,001 bis 1,0% (G/V) ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der NF-κB-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Chlor-N-(3,5-di(trifluormethyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)pyrimidin-5-carboxamid; 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1,2-benzoselenazin; Declopramid und Dexlipotam.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung topisch in das Auge verabreicht wird.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das trockene Auge und andere Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern, Symptome von trockenem Auge sind, die mit refraktiver Chirurgie in Zusammenhang stehen.
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