DE2708152A1

DE2708152A1 - Pharmazeutisches traegermaterial und dessen verwendung

Info

Publication number: DE2708152A1
Application number: DE19772708152
Authority: DE
Inventors: Joseph Zenon Krezanoski
Original assignee: Flow Pharma Inc
Current assignee: Flow Pharma Inc
Priority date: 1976-02-26
Filing date: 1977-02-25
Publication date: 1977-09-08
Also published as: AU2794977A; DE2708152B2; CH629385A5; AU515420B2; FR2400903A1; CA1090252A; GB1571832A; US4100271A; NL7709273A; FR2400903B1; JPS5748049B2; JPS52125619A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues pharmazeutisches Trägermaterial oder Vehikel für ein pharmazeutisch aktives Material, d.h. einen Wirkstoff bzw. ein Medikament, und dieser Träger gibt den Wirkstoff an Schleimhäute ab. Spezieller betrifft die Erfindung ein klares flüssiges, mit Wasser mischbares pharmazeutisches Vehikel, das sich bei den Temperaturen des menschlichen Körpers zu einem Gel verdickt. Nach anderen Aspekten betrifft die Erfindung ein pharmazeutisches Präparat, das für therapeutische oder prophylaktische Aufbringung auf Schleimhäute geeignet ist und eine pharmakologisch wirksame Menge eines Wirkstoffes oder Arzneimittels, gelöst in dem genannten pharmazeutischen Vehikel umfaßt, sowie ein Verfahren zur Abgabe eines Wirkstoffes oder Medikaments an eine Schleimhaut durch Aufbringung des pharmazeutischen Präparates auf der zu behandelnden Stelle.

Es gibt viele Arzneimittel, die bekanntermaßen brauchbar für die Behandlung von Leiden oder Krankheiten oder zum Schutz von Schleimhäuten, wie für Augenkrankheiten, sind. Ein praktisches Problem in Verbindung mit der therapeutischen oder prophylaktischen Aufbringung pharmazeutisch aktiver Chemikalien auf kranken Schleimhäuten besteht in der Abgabe der Chemikalie oder des Wirkstoffes an den kranken Bereich, der zu behandeln ist. Verschiedene Präparate und Techniken wurden versucht, um Medikamente an Schleimhäute abzugeben, doch besteht ein Bedarf an verbesserten pharmazeutischen Vehikeln für die Abgabe von Wirkstoffen oder Arzneimitteln, und es ist dieser Bedarf, mit dem sich die vorliegende Erfindung befaßt.

709836/0746

Beispielsweise wurden Arzneimittel in wäßrige Lösungen gebracht. Die flüchtige Anwesenheit und der schlechte Kontakt wäßriger Lösungen, die auf Schleimhäute aufgebracht werden, war aber ein Nachteil. Die einzige geeignete Aufbringung eines Medikamentes in Lösungsform auf Schleimhäuten ist gewöhnlich die eines kontinuierlichen Waschens oder einer unterbrochenen Spülung. Diese Methode ist oftmals verschwenderisch in Bezug auf teure Arzneimittel und bedeutet ein größeres Problem in Bezug auf Unbequemlichkeit. So erfordert die Behandlung von starker Keratokonjunktivitis sicca mit isotonischen Salzlösungen ein Einträufeln in die Augen alle 15 bis 30 Minuten.

Die Verwendung viskoser wäßriger Lösungen ist gewöhnlich bequemer. Beispielsweise können die oben erwähnten isotonischen Salzlösungen oftmals alle 1 bis 2 Stunden aufgebracht werden und ergeben den gleichen therapeutischen Effekt, wenn die Lösung viskos gemacht wird. Arzneimittel wurden in wäßrige Suspensionen eingearbeitet, die mit Hilfe von Pflanzengummis oder cellulosemodifizierten synthetischen Derivaten viskos gemacht wurden, oder sie wurden in ölartige Vehikel oder Grundlagen eingearbeitet, die aus natürlichen Pflanzen- oder Tierfetten oder modifizierten Derivaten derselben oder Erdölkohlenwasserstoffen bestanden.

In der Tat sind wäßrige Vehikel, wie durch Zugabe ausgewählte Pflanzengummis oder Cellulosederivate, die viskositätserhöhende Mittel sind, vielleicht die am üblichsten verwendeten Medien für die Abgabe von Wirkstoffen oder Medikamenten an Schleimhäute. Im allgemeinen liegt die Viskosität eines solchen Präparates bei etwa 25 cps bis zu unendlichen Werten in steifen

709836/0746

Gelen. Eine nahezu gleichmäßige Wirkstoffabgabe ist mit solchen Vehikeln oder Trägern möglich, und diese ergeben häufig einen erwünschten Schutz der Schleimhäute.

Im Gegensatz dazu haben nicht viskose wäßrige Suspensionen zahlreiche Nachteile und werden nicht typischerweise verwendet. Ein größeres Problem ist das schnelle Absetzen des suspendierten Wirkstoffes. Dies führt zu der unerwünschten Notwendigkeit eines kontinuierlichen Rührens während der Verabreichung, um eine gleichmäßige Dosis zu ergeben.

Während dicke Gele am besten in der Lage zu sein scheinen, prophylaktisch zu wirken, was das Halten an den erwünschten Stellen und die Wirkstoffabgabe betrifft, haben sie doch einige Nachteile. In einigen Fällen sind sie schwierig aus ihren betreffenden handelsüblichen Behältern aufzubringen. Außerdem verteilen sich dicke Gele nicht leicht über die zu behandelnde Fläche, und möglicherweise ist ein schmerzerzeugendes Verteilen und Einreiben erforderlich. Auch führt Verdampfen des Wassers aus dem Vehikel oftmals an der Stelle der Aufbringung zu einem kosmetisch nicht entfernbaren harten körnigen oder flockigen Rückstand.

Versuche, ölige Vehikel zu verwenden, um die Wirkstoffabgabe zu erhöhen und die pharmakolgische Wirkung zu verlängern, hatten keinen gleichbleibenden Erfolg. Die Verwendung ölartiger Vehikel, ob nun wasserfrei oder in Emulsionsform (öl-in-Wasser oder Wasser-in-öl) können Vorteile für bestimmte therapeutische Indikationen haben, wenn das Vehikel anhaftet. Da aber die normalen Schleimhäute immer mit wäßrigen Gewebeflüssigkeiten befeuchtet sind und sich Wasser nicht leicht mit ölgrundlagen

709836/0746

mischt, wird die Aufbringung, die gleichförmige Verteilung und die Zurückhaltung immer schwierig. Vielleicht ist die einzige Zeit, in der ölige oder emulsionsartige Vehikel oder Träger mit Erfolg verwendet werden, die, wenn das Schleimhautgewebe wegen der Krankheit anomal trocken ist.

Ein anderer Weg der Abgabe von Wirkstoffen oder Medikamenten an Schleimhäute ist die jüngste Entwicklung von Siliconkunststoffen, die Wirkstoffe mit vorbestimmten, nahezu gleichförmigen Geschwindigkeiten in der Größenordnung Null in einer Zeit von wenigen Tagen bis mehreren Jahren abgeben. Die Brauchbarkeit solcher Einrichtungen hängt jedoch von einer konstanten Zufuhr von Gewebeflüssigkeit oder Sekretion ab, und in Abwesenheit von Flüssigkeiten arbeiten solche Kunststoffeinrichtungen nicht. Solche Einrichtungen sind nicht dazu bestimmt, irgendeinen Schutz für eine entzündete Schleimhaut zu bieten. Mit diesen Einrichtungen sind auch oft Unbequemlichkeiten verbunden, und Verlust solcher Einrichtungen aus Nachlässigkeit ist ein weiteres Problem.

Das Vorhandensein aller dieser ungleichartigen Wege zur Arzneimittelabgabe an Schleimhäute zeigt den Bedarf an neuen pharmazeutischen Trägern oder Vehikeln. Auf dem Hintergrund dieser Aufstellung von Arzneimittelpräparaten und -einrichtungen mit all den mit ihnen verbundenen Problemen erfüllt die vorliegende Erfindung einen echten Bedarf.

In ihrem weitesten Sinne betrifft die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Vehikel oder Trägermaterial, das für die Abgabe einer verträglichen, pharmakologisch aktiven Chemikalie, d.h. eines Wirkstoffes oder Medikaments, an eine Schleimhaut

709836/0746

geeignet ist und eine klare, mit Wasser mischbare, physiologisch verträgliche Flüssigkeit ist, die bei der Temperatur des menschlichen Körpers zu einer verdickten, nicht fließenden und anhaftenden Konsistenz geliert. Pharmazeutische Vehikel oder Träger nach der Erfindung sind bei Umgebungs- oder Raumtemperatur unterhalb etwa 30° C, vorzugsweise bei etwa 25° C und darunter, flüssig. Sie haben eine Sol-Gel-Übergangstemperatur im Bereich von etwa 25 bis etwa 40 C, vorzugsweise bei etwa 25 bis etwa 35° C und am meisten bevorzugt bei etwa 29 bis etwa 31° C.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß wäßrige Lösungen bestimmter Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockmischpolymere brauchbare pharmazeutische Vehikel oder Träger mit den oben bezeichneten Eigenschaften sind. Insbesondere liefert die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Vehikel oder Trägermaterial bzw. ein Grundmaterial für ein pharmazeutisch aktives Material, d.h. einen Wirkstoff oder ein Arzneimittel, und dieses Vehikel umfaßt

a) etwa 10 bis 26 Gewichts-%, vorzugsweise etwa 17 bis 26 Gewichts-% eines Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockmischpolymers, worin die Zahl der Polyoxyäthyleneinheiten wenigstens etwa 50 %, vorzugsweise etwa 70 % der Gesamtzahl der Monomereinheiten in dem gesamten Molekül beträgt und das Blockmischpolymer ein mittleres Molekulargewicht von etwa 7 500 bis etwa 15 500, vorzugsweise von etwa 11 500 besitzt, bei Raumtemperatur eine Löslichkeit in Wasser größer als etwa 10 g/100 ml Wasser hat und einen Trübungspunkt in einer 1 %-igen wäßrigen Lösung von wenigstens etwa 100 C aufweist, und

709836/0746

- 1C -

27Ü8152

b) etwa 74 bis 90 Gewichts-% Wasser, wobei das Vehikel eine Sol-Gel- oder eine Gelübergangstemperatur im Bereich von etwa 25 bis 40° C, vorzugsweise von etwa 25 bis 35 C und besonders von etwa 29 bis 31° C hat.

Das pharmazeutische Vehikel oder Trägermaterial kann auch verschiedene Additive, wie nichtionische oberflächenaktive Stoffe, Salze zur Einstellung des osmotischen Druckes, Puffersysteme zur Einstellung des pH-Wertes und Schutzstoffe enthalten. Vorzugseise enthält das Vehikel wenigstens ein wasserlösliches verträgliches Salz für die Einstellung des osmotischen Druckes in ausreichender Menge, um einen Lösungssalzgehalt entsprechend etwa 0,1 bis etwa 10,0, vorzugseise etwa O,5 bis etwa 6,0, besonders etwa 0,5 bis etwa 5,0 Gewichts-% Natriumchlorid zu bekommen. Es ist auch bevorzugt, daß das Vehikel einen verträglichen Konservierungsstoff oder ein Germicid in wirksamer Menge enthält, um einen Schutz des Vehikels gegen Bakterienverunreinigung zu bekommen.

Gemäß der Erfindung hat das pharmazeutische Vehikel oder Trägermaterial vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 3,5 bis 9,5, vorzugsweise von 4,0 bis 9,5. Besonders bevorzugt ist ein pH-Wert im Bereich von etwa 6,0 bis etwa 8,5 und besonders von etwa 6,2 bis etwa 7,8.

Nach dem Konzept der vorliegenden Erfindung bekommt man auch ein pharmazeutisches Präparat, das zum Schutz oder zur therapeutischen Behandlung von Schleimhäuten geeignet ist, und dieses Mittel umfaßt eine Lösung einer pharmakologisch wirksamen Menge eines pharmazeutisch aktiven Materials, d.h. eines Wirkstoffes oder Medikamentes, in einem pharmazeutischen Vehikel

709836/0746

oder Trägermaterial, wie es oben beschrieben wurde. Der Erfindungsgedanke ist nicht von der Natur des Wirkstoffes oder Medikamentes abhängig, und es kann irgendein verträgliches pharmazeutisch aktives Material verwendet werden. Vorzugsweise ist der Wirkstoff wasserlöslich. Doch können auch Wirkstoffe verwendet werden, die gewöhnlich nicht in Wasser löslich sind, und wenn erforderlich können nichtionische oberflächenaktive Mittel, die typisch gut von Schleimhäuten toleriert werden, als Hilfsstoffe zugesetzt werden, um die Lösungsmittelwirkung zu erhöhen, während die Vehikelgel-Übergangstemperatur in dem erforderlichen Bereich gehalten wird.

Es wurde festgestellt, daß eine große Vielzahl brauchbarer Arzneimittel, die gewöhnlich nicht in Wasser löslich sind und derzeit nur in Suspensionsform auf dem Markt sind, tatsächlich in den Polyoxyäthylenpolyoxypropylenvehikeln nach der vorliegenden Erfindung gelöst werden können. In einigen Fällen erwies sich die Zugabe von nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln als Hilfsstoffe als erforderlich. Die kritische Gelübergangstemperatur wird aber beibehalten.

Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die pharmazeutischen Vehikel und Zusammensetzungen bei Umgebungs- bzw. Raumtemperatur flüssig sind und auf dem angegriffenen Schleimhautbereich mit herkömmlichen Flüssigkeitsaufbringeinrichtungen aufgebracht werden können, wie durch Abgabe aus üblichen Kunststoffausdrucktlaschen oder in Tropfenform auf den Behandlungsflächen. Bei Körpertemperaturen oberhalb 30 C durchschreitet das Vehikel oder Trägermaterial die Sol-Gel-Ubergangsternperatur und werden zu Gelen einer eingedickten, nicht flie-

709836/0746

ßenden und anhaftenden Konsistenz, die das Medikament nach Erfordernis und über längere Zeiträume hält und abgibt.

So bekommt man nach der vorliegenden Erfindung auch ein Verfahren zur Abgabe eines Wirkstoffs oder Medikaments an eine Schleimhaut, indem man eine pharmazeutische Zusammensetzung vorsieht, die eine Lösung des pharmazeutisch aktiven Materials in dem pharmazeutischen Vehikel umfaßt, und diese pharmazeutische Zusammensetzung auf den Schleimhäuten aufbringt. Die Zusammensetzung wird auf der Schleimhaut in ausreichender Menge aufgebracht, um eine nichtgiftige, pharmakologisch wirksame Menge des Wirkstoffes oder Arzneimittels auf die beabsichtigte Behandlungsstelle zu geben.

Gemäß der Erfindung besteht das pharmazeutische Vehikel oder Trägermaterial aus einem klaren, mit Wasser mischbaren, physiologisch verträglichen Medium, das bei Umgebungstemperatur unterhalb etwa 30° C flüssig ist und sich bei Körpertemperaturen oberhalb etwa 30 C zu einem Gel verdickt. In der Praxis wurde gefunden, daß ein Vehikel mit einer Sol-Gel-Ubergangstemperatur im Bereich von etwa 25 bis 40° C diesem Erfordernis genügt und bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung brauchbar ist. Vorzugsweise liegt die Sol-Gel-Ubergangstemperatur im Bereich von etwa 25 bis 35° C, und ausgezeichnete Ergebnisse wurden unter Verwendung von Vehikeln erhalten, die eine Sol-Gel-Ubergangstemperatur im Bereich von etwa 29 bis 31° C besitzen.

Die Fähigkeit des flüssigen pharmazeutischen Vehikels oder Trägermaterials, bei menschlichen Körpertemperaturen zu gelieren, ist das kritische Merkmal der Erfindung; denn es ist diese Eigenschaft, die viele der Nachteile der früheren Lösungswege

709836/0746

überwindet. So wird die Verschwendung durch wäßrige Lösungen vermieden, da die Vehikel nach der Erfindung an der Behandlungsstelle gelieren. Außerdem werden die Probleme der Herstellung, Handhabung und Aufbringung viskoser wäßriger Vehikel oder Gele überwunden, da zum Zeitpunkt der Aufbringung des vorliegenden pharmazeutischen Vehikels und der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung freifließende Flüssigkeiten sind.

Die pharmazeutischen Vehikel nach der Erfindung sind klar und mit Wasser mischbar. Dies ^ind besonders wichtige Erfordernisse für die Brauchbarkeit bei therapeutischen und prophylaktischen Anwendungen gegen Augenkrankheiten. Die Mischbarkeit des Vehikels oder Trägermaterials mit Wasser überwindet die Hauptprobleme, die bei den Versuchen einer Verwendung öliger Vehikel auftraten.

Das Vehikel nach der Erfindung muß physiologisch annehmbar sein, so daß keine nachteilige Reaktion auftritt, wenn das pharmazeutische Präparat in Berührung mit menschlichem Gewebe oder Körperflüssigkeiten kommt. So müssen die Vehikel inert sein, wenn sie bezüglich der Augenverträglichkeit in Menschenaugen und Kaninchenaugen getestet werden.

Ein geeignetes pharmazeutisches Vehikel gemäß der Erfindung umfaßt eine wäßrige Lösung eines ausgewählten Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockmischpolymers. Es wurde gefunden, daß PoIyoxyäthylenpolyoxypropylenblockmischpolymere, in denen die Zahl der Polyoxyäthyleneinheiten kleiner als etwa 50 % der Zahl der Einheiten in dem Gesamtmolekül ist, wobei das Blockcopolymer ein mittleres Molekulargewicht von etwa 7500 bis etwa 15 500, eine Löslichkeit bei Raumtemperatur in Wasser von mehr als etwa

709836/0746

10 g/100 ml Wasser und einen Trübungspunkt in einer 1 %-igen wäßrigen Lösung von wenigstens etwa 100 C besitzt, verwendet werden können, um eine Vehikelzusammensetzung mit einer Sol-Gel-Ubergangstemperatur im Bereich von etwa 25 bis etwa 40° C zu bilden.

Solche Blockmischpolymere sind in einer Reihe von nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln enthalten, die unter der Handelsbezeichnung "Pluronic" von der Wyandotte Chemical Corp. vertrieben werden. Die "Pluronics" sind eng verwandte Blockmischpolymere, die allgemein als Polyoxypropylenpolyoxyäthylenkondensate mit primären Hydroxylendgruppen bezeichnet werden können. Sie werden durch Kondensation von Propylenoxid in einem Propylenglycolkern und anschließende Kondensation von Äthylenoxid auf beide Enden der Polyoxypropylengrundsubstanz gebildet. Die hydrophilen Polyoxyäthylengruppen an den Enden des Moleküls werden hinsichtlich der Länge so eingestellt, daß sie insgesamt 10 bis 80 Gewichts-% des fertigen Moleküls ausmachen.

Die "Pluronic"-Produktreihe kann empirisch durch die folgende Formel wiedergegeben werden:

HO (CH₉CH₉O₃(CHCH₉O). (CH₉CH₉O) H CH₃

worin a und c statistisch gesehen gleich sind. Sie sind verfügbar mit mittleren Molekulargewichten von etwa 1100 bis etwa 15 500.

Ei bevorzugtes Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockmischpolymer für die Verwendung in dem pharmazeutischen Vehikel nach der Erfindung ist ein solches, in welchem die Zahl der Polyoxyäthylen-

709836/0746

einheiten etwa 70 % der Gesamtzahl der Monomereinheiten im Molekül ausmacht und wo das Mischpolymer ein mittleres Molekulargewicht von etwa 11 500 besitzt. "Pluronic F-127" ist ein solches Material, und es hat eine größere Löslichkeit als 10 g/100 ml Wasser sowie einen Trübungspunkt in 1 %-iger wäßriger Lösung höher als 10O° C.

Die Konzentration des Polyoxyäthylenpolyoxypropylenkondensates ist ein wichtiger Parameter. Durch richtige Einstellung der Konzentration des Copolymers, um es an andere in dem Vehikel vorhandene gelöste Stoffe anzupassen, kann irgendeine gewünschte Gelübergangstemperatur in dem kritischen Bereich von oberhalb Umgebungstemperatur und unterhalb der Körpertemperatur angenommen werden. So ist die Hauptbetrachtung die Auswahl einer Konzentration, die in Verbindung mit allen Bestandteilen der Vehikelzusammensetzung eine Sol-Gel-Ubergangstemperatur in dem erforderlichen Bereich liefert.

Es wurde gefunden, daß eine brauchbare Blockmischpolymerkonzentration bei etwa 10 bis etwa 26 Gewichts-%, besonders bei etwa 17 bis 26 Gewichts-% liegt. Ausgezeichnete Ergebnisse wurden unter Verwendung wäßriger Lösungen mit etwa 17 bis etwa 26 Gewichts-% "Pluronic F-127" erhalten. Der Wassergehalt liegt allgemein bei etwa 64 bis etwa 90, besonders etwa 74 bis etwa 90 Gewichts-% der Vehikelzusammensetzung, und typischerweise liegt er bei etwa 74 bis etwa 85, besonders bei etwa 78 bis 82 Gewichts-%. Das zur Gewinnung der wäßrigen Lösung verwendete Wasser wird vorzugsweise gereinigt, wie durch Destillation, Filtration, Ionenaustausch usw.

709836/0746

Die pharmazeutischen Polyoxyäthylenpolyoxypropylenvehikel nach der Erfindung steigern überraschenderweise die Wirkstoffabsorption durch die Schleimhaut. Außerdem wurde auch gefunden, daß das pharmakologische Ansprechen überraschenderweise verlängert wird. Die Arzneiwirkung wird typischerweise um einen Faktor von 2 oder mehr erhöht und verlängert. Gleichzeitig wird ein Schutz auf die betreffenden Gewebe ausgeübt.

Ein anderer Vorteil besteht darin, daß sie mit den therapeutischen halbharten (Silicon) und weichen oder flexiblen Kontaktlinsen verträglich sind. Im Gegensatz zu Arzneimittelsuspensionen, in welchen suspendierte Teilchen in die Oberflächen der Linsen eingelagert werden konnten, was Ausgangspunkte für Reizungen oder unscharfes Sehen schuf, und im Gegensatz zu öligen Vehikeln oder Trägersubstanzen, die die Linsenklarheit, den Hydratationsgrad und die physikalischen Parameter der therapeutischen Linsen nachteilig beeinflussen konnten, steigerten die vorliegenden Vehikel bei der Verwendung in Verbindung mit therapeutischen Kontaktlinsen sehr erheblich die Tragebequemlichkeit, lieferten reinere Linsen und ergaben ein schnelleres Ausheilen als ohne das Vehikel.

Die flüssigen pharmazeutischen Vehikel oder Trägersubstanzen nach der Erfindung enthalten vorzugsweise wenigstens ein wasserlösliches verträgliches Salz, um den osmotischen Druck einzustellen. Häufig wird das Vehikel so eingestellt, daß es mit menschlichem Serum und Tränenflüssigkeit isotonisch ist, deren normale Tonizität 0,9 % (9,0 g Natriumchlorid je Liter Vehikel) beträgt. Isotonische Lösungen enthalten etwa 0,9 % Natriumchlorid oder ein anderes Salz oder Salzgemisch mit einem Salzgehalt

709836/0746

entsprechend etwa 0,9 % Natriumchlorid in ihrem osmotischen Effekt.

Im allgemeinen können die Vehikel oder Träger eine ausreichende Menge wenigstens eines Salzes enthalten, um bis zu etwa 10 %, besonders etwa 0,5 bis etwa 6,0, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5,0 % Natriumchloridaquivalente Salzgehalt zu liefern. Polyoxyäthylenpolyoxypropylenvehikel mit einem Salzgehalt so hoch wie 10 Natriumchloridaquivalente können gemäß der Erfindung mit der erforderlichen Gelübergangstemperatur hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen sind stark hypertonisch und können mit Vorteil verwendet werden, wo derzeit im Handel erhältliche hypertonische Lösungen benutzt werden.

Allgemein wurde gefunden, daß jeder zusätzliche Anteil an Salz die Gelübergangstemperatur proportional senkte.

Es kann jedes lösliche Salz oder Salzgemisch, das mit dem Schleimhautgewebe verträglich ist, benutzt werden, um die erwünschte Tonizität zu bekommen. Natriumchlorid, Kaliumchlorid oder Gemische derselben sind derzeit bevorzugt. Anstelle des Natrium- oder Kaliumchlorids in den Vehikeln nach der Erfindung können jedoch auch ein oder mehrere im wesentlichen neutrale wasserlösliche Alkalisalze benutzt werden. So können andere Alkalihalogenide, wie Natriumbromid, Kaliumfluorid oder Kaliumbromid, benutzt werden. Andere Salze, wie Natriumsulfat, Kaliumsulfat, Natriumnitrat,. Natriumphosphat, Kaliumnitrat oder Kaliumphosphat, können auch benutzt werden.

Vorzugsweise enthält das pharmazeutische Vehikel einen verträglichen Konservierungsstoff oder ein Germicid in einer wirksamen

709836/0746

Menge, um einen Schutz des Vehikels gegen bakterielle Verunreinigung zu bekommen. Es kann irgendein übliches schützendes oder konservierendes System benutzt werden.

Derzeit sind quaternäre Germicide, besonders Benzalkoniumchlorid, bevorzugt. Benzalkoniumchlorid ist ein alkylsubstituiertes Dimethylbenzylammoniumchlorid, in welchem die Alkylsubstituenten ein Gemisch von C₀-C₁ g-Alkylresten umfassen. Beispiele anderer Konservierungsmittel, die erwünschtermaßen verwendet werden, sind Salze von Äthylendiamintetraessigsäure, die als Edetate bekannt sind, wie Dinatriumedetat und Trinatriumedetat, Sorbinsäure, Salze von Sorbinsäure, Borsäure und Borsäuresalze, wie Natriumborat. Noch andere brauchbare Schutzstoffe oder Konservierungsstoffe oder Germicide sind Thimerosalnatrium, Phenylquecksilberacetat, Methyläthyl- und Propyl-para-aminobenzoesäureester und dergleichen.

Die Konservierungsmittel können einzeln oder in Kombination miteinander verwendet werden. Sie werden in einer wirksamen Menge benutzt, um einen Schutz gegen Verunreinigung zu bilden. Beispielsweise sind bekanntermaßen Mengen von etwa 0,001 bis etwa 0,03 Gewichts-% eines quaternären oder organischen Quecksilbergermicids wirksam und können nach der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Sorbinsäre NF XIII ist bekanntermaßen brauchbar in Mengen von etwa O,01 bis etwa 0,5 Gewichts-% und kann in den vorliegenden Vehikeln benutzt werden.

Der pH-Wert der pharmazeutischen Vehikel nach der Erfindung kann gegebenenfalls eingestellt werden. Im allgemeinen kann der pH-Wert im Bereich von etwa 3,5 bis etwa 9,5, vorzugsweise von

709836/0746

2703152

etwa 4,0 bis 9,5 liegen. Besonders bevorzugt liegt der pH-Wert bei etwa 6,0 bis etwa 8,5 und besonders bei etwa 6,2 bis etwa 7,8, dem Bereich der menschlichen Tränenflüssigkeit. In einigen Fällen wird die Stabilität bestimmter Konservierungsmittel durch pH-Einstellung maximiert. Beispielsweise ist saurer bis neutraler pH-Wert optimal für die Alkyl-rpara-aminobenzoesäureester.

Verträgliche übliche Puffer, wie schwache Säuren, schwache Basen und ihre entsprechenden Salze, können verwendet werden, um den pH-Wert einzustellen, wenn dies erwünscht ist. Ein Natriumbiphosphat/Dinatriumphosphatsystem ist ein Beispiel für brauchbare Puffersysteme. Eine wirksame Puffermenge wird verwendet, um den erwünschten pH-Wert zu erreichen. Beispielsweise kann eine Kombination von etwa 0,2 bis etwa 0,6 % Natriumbiphosphat und von etwa 0,2 bis etwa 0,7 % Dinatriumphosphat verwendet werden, um einen pH-Wert im Bereich von 6,2 bis 7,2 einzustellen. Bestimmte Konservierungsmittel beeinflussen auch den pH-Wert, wie Trinatriumedetat. Durch Auswahl und einfache Zusammenstellung der erwünschten Additive kann ein Durchschnittsfachmann leicht den pH-Wert nach Wunsch einstellen, während er die Gelübergangstemperatur in dem erforderlichen Bereich hält.

Verträgliche und physiologisch annehmbare nicht ionische oberflächenaktive Stoffe können gegebenenfalls verwendet werden, um die Löslichmachung des Wirkstoffes oder Medikamentes zu verbessern. Beispielsweise können als übliche oberflächenaktive Stoffe Polysorbat 80 und Polyoxyl-40-stearat in herkömmlichen Mengen benutzt werden.

709836/0746

Es kann irgendein pharmazeutisch aktives Material in einer pharmakologisch wirksamen Menge mit dem pharmazeutischen Vehikel unter Bildung der pharmazeutischen Präparate nach der Erfindung vermischt werden. Vorzugsweise ist der Wirkstoff wasserlöslich. Wirkstoffe, die gewöhnlich nicht in Wasser löslich sind, können aber auch verwendet werden, und es wurde gefunden, daß eine große Vielzahl brauchbarer Wirkstoffe oder Arzneimittel, die derzeit in Suspensionsform auf dem Markt sind, in den Polyoxyäthylenpolyoxypropylenvehikeln nach der vorliegenden Erfindung gelöst werden können. Wenn notwendig oder erwünscht, können nichtionische oberflächenaktive Mittel in die pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden.

Der Wirkstoff bzw. das Medikament wird auf der Grundlage der für den Patienten bestimmten Behandlung ausgewählt. Beispiele von Wirkstoffen, die in Verbindung mit den pharmazeutischen Vehikeln hier verwendet wurden, sind Pilocarpin'HCl für grünen Star, Phenylephrin für rote Augen und Dexamethason USP für Augenentzündungen. Verschiedene antimikrobielle Pharmazeutika für die Behandlung von Pilz- und Viruserkrankungen der Schleimhäute können verwendet werden, wie Clofazimin, Pimaricin, Aphotericin, Neomycinsulfat, Chloramphenicol, Bacitracin, SuIfatacetamid, Gentamycin, Polymixin-B-sulfat usw.

Die pharmazeutischen Vehikel und Zusammensetzungen nach der Erfindung können leicht hergestellt werden. Es kann im wesentlichen jede lösungsbildende Methode angewendet werden. Das Vehikel kann getrennt hergestellt und das pharmazeutische Mittel dann ihm zugesetzt werden, oder vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung ohne getrennte Herstellung des Vehi-

709836/0746

kels zusammengemischt. Beispielsweise bei der Verwendung der Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockmischpolymervehikel wird die pharmazeutische Zusammensetzung erwünschtermaßen so hergestellt, daß man das Blockcopolymer schmilzt, das pharmazeutisch aktive Material zu dem geschmolzenen Copolymer zusetzt und das Arzneimittel durch einfaches Rühren auflöst. Eine Wasserlösung der restlichen Bestandteile wird hergestellt, und die Lösung des Arzneimittels in dem Blockcopolymer wird mit der wäßrigen Lösung unter Bildung einer Lösung aller Komponenten vermischt. Der pH-Wert kann dann gegebenenfalls eingestellt werden, wie beispielsweise durch Zugabe einer basischen oder sauren Lösung, wenn dies erwünscht ist. Es ist allgemein bevorzugt, Copolymer oder eine Lösung eines pharmazeutisch aktiven Matriais in dem Copolymer zu dem Wasser oder der wäßrigen Lösung zuzusetzen und nicht das Wasser oder die wäßrige Lösung zu dem Copolymer oder Gemisch von Copolymer und Arzneimittel zuzugeben.

Die pharmazeutische Zusammensetzung ist bei Umgebungstemperatur eine Flüssigkeit und kann daher in irgendeiner herkömmlichen Weise benutzt werden, wie sie bereits bisher verwendet wurde, um freifließende flüssige Arzneimittel auf Schleimhäuten aufzubringen. Vorzugsweise erfolgt die Aufbringung in Tropfenform in der Art, die typischerweise etwa zur Aufbringung von Augentropfen angewendet wird. So sind normale Einrichtungen zur Flüssigkeitstropfenaufbringung durch Ausdrücken hervorragend geeignet für die Aufbringung der pharmazeutischen Zusammensetzungen nach der Erfindung auf der für die Behandlung bestimmten Stelle. Die Menge an pharmazeutischer Zusammensetzung sollte ausreichen, um eine pharmakologisch wirksame Menge des aktiven

709836/0746

Arzneimittels auf der Schleimhautbehandlungsstelle aufzubringen.

Außer der Überwindung größerer Nachteile bisheriger Methoden zur Abgabe von Wirkstoffen und Medikamenten an Schleimhäute zeigte sich, daß die vorliegende Erfindung die Arzneimittelbzw. Wirkstoffabsorption durch das betreffende Gewebe erhöht und die pharmakologische Wirkung verlängert. Viele andere Vorteile liegen für den Fachmann auf der Hand.

Die folgenden Beispiele erläutern die Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung und ihre Herstellung und Brauchbarkeit, dienen aber nicht zur Beschränkung des Erfindungsgegenstandes. Alle Prozentsätze sind als Gewicht pro Volumen (W/V) ausgedrückt. In jedem Fall wurden die Zusammensetzungen durch übliche Erhitzungs- und Druckmethoden und durch aseptische Methoden steril gemacht.

Beispiel 1

Das pharmazeutische Vehikel nach der Erfindung hatte folgende Zusammensetzung:

Pluronic F-127 18 %

Natriumchlorid 0,75 %

Kaliumchlorid 0,25 %

Dinatriumedetat 0,025 %

Benzalkoniumchlorid O,OO4 %

gereinigtes Wasser, auf 100 % (Einstellung des pH-Werte auf 7,4 mit verdünnnter Natriumhydroxidlösung)

709836/0746

Es wird am leichtesten durch Vermischen aller Bestandteile in 95 % des erforderlichen Wassers hergestellt, wobei man das
Polyoxyäthylenpolyoxypropylencopolymer (Pluronic F-127) über
Nacht unter mildem Rühren bei Temperaturen unterhalb 20° C
hydratisieren und sich vollständig lösen läßt. Wenn man eine klare Lösung erhalten hat, wird der pH-Wert auf pH 7,4 eingestellt, und der Rest des Wassers wird zugesetzt. Die Sol-Gel-Ubergangstemperatur lag bei 29 bis 30° C.

Diese Vehikelzusammensetzung wurde an Kaninchenaugen nach der Draize-Markierungsmethode bewertet. Auf einer Skala mit maximal 110 möglichen Einheiten für eine Reizung oder Augenverlötzung waren experimentelle Werte bei oder nahe Null diejenigen, die anzeigten, daß das Vehikel keine nachteiligen Wirkungen auf
die Augen hatte.

Das Vehikel selbst hatte pharmakologische Brauchbarkeit. Es wurde für die Verwendung zur Erleichterung der Symptome von Sjogren-Syndrom am Auge getestet. Zwei Ophthalmologen behandelten elf Patienten und berichteten, daß fast augenblickliche Linderung eintrat.

Beispiel 2

Eine Abwandlung der Zusammensetzung des Beispiels 1 wurde zum Testen bei blasiger Hornhauterkrankung folgendermaßen hergestellt:

Pluronic F-127 17 %

Benzalkoniumchlorid 0,0075 %

Dinatriumedetat 0,0125 %

Trinatriumedetat 0,025 %

709836/0746

Natriumchlorid 3,75 %

Kaliumchlorid 1,0 %

gereinigtes Wasser auf 100 %

Der erwünschte pH-Wert wurde durch Verwendung der sauren und basischen Salze von Äthylendiamintetraessigsäure erreicht und aufrechterhalten. Die Zusammensetzung enthielt etwa die fünffache Menge Salz, die in isotonischer Natriumchloridlösung enthalten ist. Die Sol-Gel-Übergangstemperatur betrug etwa 30° C.

Wenn die Zusammensetzung an sechs Patienten mit und ohne weiche Kontaktlinsen untersucht wurde, wobei alle Patienten Hornhautödem verbunden mit blasiger Hornhauterkrankung hatten, wurde eine sehr bedeutsame Verbesserung festgestellt. In einigen anderen Fällen, wo Hornhautquellung mit dem längeren Tragen harter Kontaktlinsen verbunden war und andere ödemartige Symptome ungewisser Ursache auftraten, erwies sich das Produkt als wirksam. Im Vergleich mit Adsorbonac 5 (Burton Parsons, Inc., Washington, D.C.), einer handelsüblichen hypertonischen Lösung, waren die Produkte nach der Erfindung in allen Fällen bevorzugt. Das Testpräparat verursachte wesentlich weniger Unannehmlichkeiten beim Einträufeln in das Auge.

Beispiel 3

Das folgende Vehikel wurde hergestellt:

Pluronic F-127 16 %

Sorbinsäure 0,1 %

Dinatriumedetat 0,1 %

Natriumborat 0,23 %

709836/0746

^708152

Natriumchlorid 0,5 %

Kaliumchlorid 0,2 %

gereinigtes Wasser auf 100 %

Der pH-Wert lag bei 7,5, und die Sol-Gel-Übergangstemperatur
betrug 34 C. Mit dem beständigen Tragen therapeutischer weicher Kontaktlinsen und häufiger noch mit dem ständigen Tragen
kosmetischer Linsen ist häufig die Notwendigkeit von unschädlichen Augentropfen verbunden, die die angesammelten Schleimablagerungen auf den Linsen lösen, die Linsen wieder äquilibrieren und die Annehmlichkeit des Tragens der Linsen insgesamt erhöhen. Die Zusammensetzung dieses Beispiels wurde von einem
Ophthalmologen für diesen Zweck durch Anwendung von Augentropfen bei vierzehn Patienten bewertet. Ohne Ausnahme fanden alle Patienten, daß diese Augentropfen das beste Produkt waren, das sie jemals benutzt hatten. Der Ophthalmologe war auch durch die klinische Reaktion beeindruckt.

Die Beispeile 1, 2 und 3 erläutern Zusammensetzungen, die als
pharmazeutische Vehikel nach der Erfindung verwendet werden
können und wichtigerweise prophylaktische und therapeutische
Brauchbarkeit als solche ohne weitere Zugabe von Wirkstoffen
oder Medikamenten besitzen. Die folgenden Beispiele demonstrieren die Herstellung und Brauchbarkeit pharmazeutischer Präparate nach der Erfindung.

Beispiel 4

Die folgende pharmazeutische Zusammensetzung, die den Wirkstoff Dexamethasone als zugesetztes aktives pharmazeutisches Material enthielt, wurde hergestellt, um die corticosteroide entzündungshemmende Löslichmachung und Stabilität zu testen:

709836/0746

Dexamethason USP 0,05 %

Pluronic F-127 19 %

Thimerosalnatrium USP O,OO5 %

Dinatriumedetat USP 0,1 %

Natriumchlorid USP 0,9 %

gereinigtes Wasser USP auf 1OO %

Um diese Zusammensetzung herzustellen, wurde zunächst das Pluronic F-127 bei etwa 50 bis 60° C geschmolzen, und an diesem Punkt wurde das Dexamethason zugesetzt und durch einfaches Rühren gelöst. Der Rest der Bestandteile wurde in Waser gelöst und zugegeben. Sodann wurde der pH-Wert auf 7,0 mit einer verdünnten Lösung von Natriumhydroxid eingestellt. Die Lösung, die während einer Zeit von 5 Monaten beobachtet wurde, blieb kristallklar. Die Sol-Gel-Übergangstemperatur lag bei etwa 26° C. An warmen Tagen war ein Kühlen erforderlich, um das Produkt im flüssigen Zustand zu halten. Dies erwies sich jedoch als vorteilhaft, wenn das gekühlte Produkt an zwei Patienten mit ernsthafter Augenentzündung von chemischen Verbrennungen probiert wurde, da das Kühlempfinden beim Eintröpfeln zusätzliche Linderung verschaffte. Andere klinische Versuche dieser Zusammensetzung zeigten ihre Brauchbarkeit und demonstrierten, daß die darin verwendete Konzentration, die halb so große wie die normalerweise in dem handelsüblichen Produkt Decadron (Merck, Shapre & Dohme) war, wenigstens so wirksam war. Die Verwendung von nur halb so viel eines teuren Rohmaterials ist eine wesentliche Einsparung für den Patienten.

709836/0746

- 27 -

Beispiel 5

Die folgende pharmazeutische Zusammensetzung, die Pilocarpinhydrochlorid als zugesetzten aktiven pharmazeutischen Wirkstoff enthielt, wurde für die Behandlung von grünem Star folgendermaßen hergestellt:

Pilocarpin HCl 0,5 %

Pluronic F-127 18 %

Natriumchlorid 0,3 %

Kaliumchlorid 0,1 %

Dinatriumphosphat 0,5 %

Natriumbiphosphat 0,08 %

Benzalkoniumchlorid 0,01 %

gereinigtes Wasser auf 100 % pH = 6,8

Diese Zusammensetzung wurde mit 2 %-igem Pilocarpin (handelsüblich in wäßriger Lösung), das normalerweise für grünen Star vorgeschrieben wird, bei vier Patienten verglichen. In allen Fällen erwies sich die Verminderung des intraokularen Druckes durch Behandlung mit der vorliegenden Zusammensetzung als so gut wie oder besser als bei dem Produkt mit der vierfachen Konzentration.

Beispiel 6

Die folgende Zusammensetzung mit einem Gehalt an Phenylephrin hydrochlorid als pharmazeutisch aktives Material wurde folgendermaßen hergestellt:

Phenylephrinhydrochlorid 0,1 %

Pluronic F-127 18 %

709836/0746

Natriumchlorid	2708	1	52	1	O	,9
Benzalkoniumchlorid				O	,008
gereinigtes Wasser auf			OO

Diese Zusammensetzung wurde mit einer wäßrigen 0,5 %-igen Lösung bei einer kleinen Reihe von Patienten mit roten Augen verglichen. Die Geschwindigkeit der Gefäßverengung (Hellwerden der Lederhaut des Auges) war in beiden Fällen etwa gleich. Zwei der drei freiwilligen Patienten berichteten, daß die Behandlung des Auges mit der vorliegenden Zusammensetzung angenehmer war. Bei allen drei Patienten sahen die mit diesem Produkt behandelten Augenpaare viel besser aus als die mit 0,5 %-iger Phenylephrinlösung behandelten Augen, wenn man 20 Minuten nach der Behandlung mit einer Schlitzlampe prüfte. Restliche Mengen des pharmazeutischen Vehikels waren in den behandelten Augen noch vorhanden, während die gesamte konzentriertere 0,5 %-ige wäßrige Lösung in den Augen verbraucht war. Diese Beobachtung demonstriert den zusätzlichen Augenschutz und die Dauerhaftigkeit der neuen Arzneimittelform nach der Erfindung.

Beispiel 7

Die folgende pharmazeutische Lösung, die das antimikrobielle Clofazimin enthielt, wurde aus folgender Rezeptur hergestellt:

Clofazimin 0,1 %

Pluronic F-127 12 %

Polysorbat 80 20 %

Natriumchlorid 0,6 %

Benzalkoniumchlorid 0,1 %

gereinigtes Wasser auf 1OO % pH =6,8, Sol-Gel-Übergangstemperatur = 35° C

709836/074S

Diese pharmazeutische Zusammensetzung wurde in vitro getestet, wobei man eine gute Aktivität fand.

Beispiel 8

Die folgende pharmazeutische Lösung mit einem Gehalt des antimikrobiellen Mittels Pimaricin wurde folgendermaßen hergestellt:

Pimaricin 0,3 %

Pluronic F-125 (mittleres Molekulargewicht etwa 8000, Polyoxyäthyleneinheiten etwa 50 % der Gesamteinheiten im Molekül) 10 %

Polyoxyl-40-stearat 20 %

Natriumchlorid 0,6 %

Benzalkoniumchlorid 0,1 %

gereinigtes Wasser auf 100 % pH = 6,5, Sol-Gel-Übergangstemperatur = 31° C.

Diese Zusammensetzung wurde auch in vitro getestet, wobei man fand, daß sie gute Aktivität besaß.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die andere antimikrobielle Mittel als jene der Beispiele 7 und 8 enthielten, wurden in ähnlicher Weise hergestellt und mit Erfolg getestet. Geeigente Vehikel für antimikrobielle Mittel waren als Problem erkannt worden, und die Brauchbarkeit der Vehikel oder Träger nach der Erfindung in Verbindung mit antimikrobiellen Mitteln stellt einen besonders wichtigen und vorteilhaften Aspekt der Erfindung dar.

709836/07A6

Claims

Dr. Hans-Heinrich Willrath t Dr. Dieter Weber Dipl.-Phys. Klaus Seiifert PATENTANWÄLTE d-62 Wiesbaden 22. Feb. 1977 Giiitav-Freyug-Stra&e 15 Telegrammadresse: WILLPATENT Telex : 4-186 247 Dr.We/Wh FLP~10 Flow Pharmaceuticals, Inc. , 3780 Fabian Way, Palo Alto, Kalifornien 94 303, USA Pharmazeutisches Trägermaterial und dessen Verwendung Priorität: Serial No. 661 612 vom 26. Februar 1976 in USA Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Vehikel oder Trägermaterial für die Abgabe eines pharmakologisch wirksamen chemischen Materials an Schleimhäute, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer klaren, mit Wasser mischbaren, physiologisch verträglichen Flüssigkeit besteht, die bei der Temperatur des menschlichen Körpers zu einer verdickten, nicht fließenden, anhaftenden Konsistenz geliert.

709836/0746

ORIGINAL INSPECTED

2. Vehikel oder Trägermaterial nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Gelübergangstemperatur im Bereich von etwa 25 bis 40, vorzugsweise von etwa 25 bis 35° C besitzt.

3. Vehikel oder Trägermaterial nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wäßrige Lösung ist, die ein Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockcopolymer enthält.

4. Vehikel oder Trägermaterial nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wäßrige Lösung mit einem Gehalt von etwa 10 bis 26 Gewichts-% eines Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockcopolymers, worin die Zahl der Polyoxyäthyleneinheiten wenigstens etwa 50 % der Gesamtzahl der Einheiten in dem Copolymer ausmacht, umfaßt, wobei das Copolymer ein mittleres Molekulargewicht von etwa 7500 bis etwa 15 500 hat und das Vehikel oder Trägermaterial eine Gelübergangstemperatur im Bereich von etwa 25 bis 40° C besitzt.

5. Vehikel oder Trägermaterial nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 12 bis 26 Gewichts-% des Copolymers mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 11 500 enthält, wobei die Zahl der Polyoxyäthyleneinheiten in dem Copolymer etwa 70 % des Gesamtmoleküls ausmacht, und die Gelübergangstemperatur im Bereich von etwa 25 bis 35° C liegt.

6. Vehikel oder Trägermaterial nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung etwa 17 bis 26 Gewichts-% des Copolymers mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa

11 500, mit einer Löslichkeit bei Raumtemperatur in Wasser größer als etwa 10 g/100 ml Wasser und mit einem Trübungspunkt in einer 1 %-igen wäßrigen Lösung von wenigstens etwa 100° C ent-

709836/0746

hält, wobei die Zahl der Polyoxyäthyleneinheiten etwa 70 % der Gesamtzahl der Einheiten in dem Molekül ausmacht.

7. Vehikel oder Trägermaterial nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung zusätzlich eine ausreichende Menge wenigstens eines wasserlöslichen verträglichen Salzes enthält, die der Lösung einen Salzgehalt äquivalent bis zu

etwa 10 %, vorzugsweise äquivalent zu etwa 0,5 bis etwa 6,5,
besonders zu etwa 0,5 bis etwa 5,0 % Natriumchlorid verleiht.

8. Vehikel oder Trägermaterial nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung zusätzlich ein verträgliches Konservierungsmittel bzw. einen verträglichen Schutzstoff in einer Menge enthält, die das Vehikel bzw. Trägermaterial
gegen bakterielle Verunreinigung schützt.

9. Vehikel oder Trägermaterial nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es

a) etwa 10 bis 26 Gewichts-% eines Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockcopolymers, worin die Zahl der Polyoxyäthyleneinheiten wenigstens etwa 50 % der Gesamtzahl der Monomereinheiten in dem Gesamtmolekül ausmacht, das Blockcopolymer ein mittleres Molekulargewicht von etwa 7500 bis etwa 15 500, eine Löslichkeit bei Raumtemperatur in Wasser von mehr als etwa 10 g je 100 ml Wasser sowie einen Trübungspunkt in einer 1 %-igen wäßrigen Lösung von wenigstens etwa 100 C besitzt,

b) wenigstens ein wasserlösliches verträgliches Salz aus der
Gruppe der Natriumhalogenide, Natriumsulfat, Natriumnitrat, Natriumphosphat, der Kaliumhalogenide, Kaliumsulfat, Kaliumnitrat, Kaliumphosphat oder der Gemische dieser Salze in
einer Menge entsprechend etwa 10 Gewichts-% Natriumchlorid,

709836/0746

⁴ " 27Q8152

c) eine wirksame Menge eines Schutzstoffes oder Konservierungsmittels, die das Vehikel oder Trägermaterial gegen bakterielle Verunreinigung schützt und aus der Gruppe Benzalkoniumchlorid, eines Natriumsalzes von Äthylendiamintetraessigsäure, Sorbinsäure, eines Alkalimetallsalzes von Sorbinsäure, Borsäure, eines Alkalimetallsalzes von Borsäure, Thimerosalnatrium, Phenylquecksilberacetat, eines Alkylesters von para-Aminobenzoesäure oder Gemischen hiervon ausgewählt ist, und

d) etwa 64 bis 90 Gewichts-% Wasser enthält, wobei das Vehikel oder Trägermaterial einen pH-Wert von etwa 6,0 bis etwa 8,5 besitzt und eine Gelübergangstempratur im Bereich von etwa 25 bis etwa 40° C aufweist.

10. Verwendung eines Vehikels oder Trägermaterials nach Anspruch 1 bis 9 für Arzneimittel, insbesondere in Verbindung mit Hexametason, Pilocarpinhydrochlorid, Phenylephrinhydrochlorid und/oder eines antimikrobiellen Mittels als pharmakologisch aktive Wirkstoffe.

709836/0746